Coaprovel 300 mg - 25 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 26,65 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het
nummer 2775.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat
behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden
aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden
overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet
adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden
niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubrieken
4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
2
Vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt de voorkeur
gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met
een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥
30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Verminderde leverfunctie
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica
dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten
met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden
aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een
sulfonamidederivaat).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.
Het gelijktijdig gebruik van CoAprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-
indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Hypotensie – Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren
voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of
natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van
CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een
stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en
nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten. Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect
rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een
verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en
3
serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij
patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. CoAprovel dient niet te worden gebruikt
door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met
nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij
wie de creatinineklaring ≥
30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiënten met een licht tot matig
verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥
30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste
dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met
een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met
CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Een latent
aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Irbesartan kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten behandeld met
insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen worden; een dosis-
aanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (see rubriek 4.5).
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling
met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er
slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan
jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een
periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de
elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte,
lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie,
tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige
behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij
4
patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met
corticosteroïden of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel,
hyperkaliëmie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij
diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen
dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen
of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe
verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het
calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente
hyperparathyreoïdie. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het
gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen
kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat
geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een
dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van
thiazidediuretica.
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien
fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te
stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te
raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Choroïdale effusie, acute myopie en secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom:
sulfonamidegeneesmiddelen of sulfonamidederivaatgeneesmiddelen kunnen een anidiosyncratische
reactie veroorzaken, wat leidt tot choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, voorbijgaande myopie en
acuut geslotenkamerhoekglaucoom. Hoewel hydrochloorthiazide een sulfonamide is, zijn er tot dusver
alleen geïsoleerde gevallen van acuut geslotenkamerhoekglaucoom gemeld met hydrochloorthiazide.
5
Symptomen, waaronder acuut optreden van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn treden meestal
op binnen uren of weken na starten met het geneesmiddel. Onbehandeld acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire
behandeling is het zo snel mogelijk stoppen met innemen van het geneesmiddel. Overweging van
directe medicamenteuze of operatieve behandelingen kan nodig zijn als de intraoculaire druk niet
onder controle te brengen is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie
zijn (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablet bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium
(23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies
onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan
zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te
worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies
moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van
biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook
worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder ‘acute respiratory
distress’-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met CoAprovel te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door
gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot
300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva
waaronder calciumantagonisten en bètablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde
diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de
behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de
volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
6
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door
thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen. De
combinatie van lithium en CoAprovel wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide
wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op
het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in
verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia,
amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring
met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het
gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiënten wordt
adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van
het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met
geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed
(b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2-
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de C
max
en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen
de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol:
potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
7
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines):
het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te
passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen:
de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid
van anionenuitwisselende harsen. CoAprovel dient tenminste een uur voor of vier uur na gebruik van
deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
Corticosteroïden, ACTH:
elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden:
de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie
kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen:
de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire
middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van
thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine):
het effect van bloeddrukverhogende aminen kan
afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine):
hydrochloorthiazide kan het effect van
niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen:
omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het
nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of
sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van
overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten:
thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde
excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten
worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de
calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Carbamazepine:
gelijktijdig gebruik van carbamazepine en hydrochloorthiazide is geassocieerd met
het risico op symptomatische hyponatriëmie. Elektrolyten moeten worden gemonitord tijdens het
gelijktijdig gebruik van deze middelen. Indien mogelijk, moet een diureticum van een andere klasse
worden gebruikt.
Andere interacties:
het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden
door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische
beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de
ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door
amantadine verhogen. Thiazidediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische
geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking
versterken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
8
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide
Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste
trimester. Dierstudies bieden niet voldoende informatie. Hydrochloorthiazide passeert de placenta.
Gebaseerd op het het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide, kan het gebruik
ervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentrale perfusie in gevaar brengen en kan het
foetale en neonatale effecten tot gevolg hebben, zoals icterus, verstoring van de
elektrolytenhuishouding en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor gestationeel oedeem, gestationele hypertensie of
pre-eclampsie vanwege het risico op verminderd plasmavolume en placentale hypoperfusie, zonder
gunstig effect op het verloop van de aandoening.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in uitzonderlijke situaties waar geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de
zwangerschap. Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte
alternatieve behandeling.
Borstvoeding
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van CoAprovel tijdens het
geven van borstvoeding wordt CoAprovel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve
behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het
geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Hydrochloorthiazide
9
Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Hooggedoseerde
thiaziden die intense diurese veroorzaken, kunnen de melkproductie remmen. Het gebruik van
CoAprovel tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als CoAprovel toch gebruikt
wordt tijdens de borstvoeding, moet de dosering zo laag mogelijk worden gehouden.
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel een
invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms
duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8
Bijwerkingen
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
Van de 898 hypertensiepatiënten die verschillende doseringen van irbesartan/hydrochloorthiazide
(variërend van: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg) ontvingen tijdens placebogecontroleerde
onderzoeken, ondervond 29,5% van de patiënten bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen
waren duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (4,9%), misselijkheid/braken (1,8%), en abnormaal plassen
(1,4%). Daarnaast werden verhogingen van serumureum (2,3%), creatinekinase (1,7%) en creatinine
(1,1%) ook vaak waargenomen tijdens de onderzoeken.
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van
placebogecontroleerde onderzoeken.
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende
conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100 tot <
1/10); soms (≥
1/1.000 tot < 1/100); zelden
(≥
1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen
Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en
creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Hartaandoeningen:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
duizeligheid
Soms:
orthostatische duizeligheid
Niet
hoofdpijn
bekend:
Evenwichtsorgaan- en
Niet
tinnitus
ooraandoeningen:
bekend:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Niet
hoesten
en mediastinumaandoeningen:
bekend:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree
Niet
dyspepsie, dysgeusia
bekend:
Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Niet
verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen
bekend:
van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Soms:
gezwollen ledematen
10
Bot-, skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Lever- en galaandoeningen:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Soms:
Vaak:
Niet
bekend:
Soms:
Niet
bekend:
Soms:
artralgie, myalgie
hyperkaliëmie
blozen
vermoeidheid
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals
angio-oedeem, rash, urticaria
geelzucht
hepatitis, abnormale leverfunctie
seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde
bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een
van individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij
CoAprovel. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de
individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
irbesartan
alleen
Bloed- en lymfestelsel-
Niet
anemie, trombocytopenie
aandoeningen
bekend:
Algemene aandoeningen en
Soms:
pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
anafylactische reactie inclusief anafylactische
bekend:
shock
Voedings- en
Niet
hypoglykemie
Stofwisselingsstoornissen:
Bekend:
Tabel 3:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
hydrochloorthiazide
alleen.
Onderzoeken:
Niet
elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en
bekend:
hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie,
glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol
en triglyceriden
Hartaandoeningen:
Niet
hartritmestoornissen
bekend:
Bloed- en
Niet
aplastische anemie, beenmergremming,
lymfestelselaandoeningen:
bekend:
neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie,
leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Niet
vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd,
bekend:
rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Niet
tijdelijk wazig zien, xanthopsia, acute myopie en
bekend:
secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom,
choroïdale effusie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Zeer
‘acute respiratory distress’-syndroom (ARDS) (zie
en mediastinumaandoeningen:
zelden:
rubriek 4.4)
Niet
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en
bekend:
pulmonaal oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen:
Niet
pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie,
bekend:
maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
Nier- en
Niet
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
urinewegaandoeningen:
bekend:
Huid- en
Niet
anafylactische reacties, toxische epidermale
onderhuidaandoeningen:
bekend:
necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane
11
Bot-, skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
Lever- en galaandoeningen:
Psychische stoornissen:
Neoplasmata, benigne, maligne
en niet-gespecifieerd (inclusief
cysten en poliepen):
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
vasculitis), lupus erythematodes-achtige
huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus
erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash,
urticaria
zwakheid, spierspasmen
orthostatische hypotensie
koorts
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
depressie, slaapstoornissen
niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
plaveiselcelcarcinoom)
Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken
werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek
4.4 en 5.1).
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen)
kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
CoAprovel. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient
symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die
verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het
opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van
overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als
hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht
te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting
hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie
(hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De
meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie
kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig
gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt
verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
12
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04
Werkingsmechanisme
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een
thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief
antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component
afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT
1
-subtype)-
antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de
AT
1
-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme
van de angiotensine-2 (AT
1
)-receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de
angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen
doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie
rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het
ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire
mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van
natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van
hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de
aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en
een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door
deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer
4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een
dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg
hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld
konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde,
verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg. De
combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor
placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld
worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar
300 mg/25 mg. Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de
systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg
irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde,
systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van
12,9/6,9 mm Hg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf
éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide
een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo-
gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg. Tijdens ambulatoire
bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met
een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68%
en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24 uurseffecten werden gezien zonder excessieve
13
bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve
bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen,
resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging
van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de
eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar
werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd ‘re-bound’-hypertensie niet
gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet
onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met
hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is
met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde
hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige
toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert
het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie
(gedefiniëerd als
SeDBP ≥
110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-
blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiënten werden in totaal
gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide
150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de
reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide
300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan
13% ≥
65 jaar oud waren en slechts
2% ≥
75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiënten had
diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep
was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde
SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van
de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op
irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in
beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en
21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren
vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie. Gedurende
de 8 weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope
gemeld. 0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking
duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
14
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een
populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld
aan respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (≥50 000
mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor
BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk
cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk
verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden
gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie.
Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95%
BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor
de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek
van de afzonderlijke middelen.
Absorptie
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om
werkzaam te worden. Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische
beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen
invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel. Na orale toediening treden de maximale
plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van
hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
Lineariteit/non-lineariteit
15
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de
klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-plasmaconcentraties worden
bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte
cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties
gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven
geen dosisaanpassing. De AUC- en C
max
-waarden
van irbesartan waren in oudere personen (≥
65 jaar)
iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk
gewijzigd. Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd
van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Biotransformatie
Na orale en intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet
door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken
in vitro
tonen aan dat irbesartan voornamelijk
geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een
verwaarloosbaar effect.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt
snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd
uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en
wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de
eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide
In onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen
toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook
16
gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de
bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen):
veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en
serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct
gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem;
geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet);
maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten
in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide
90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet
gezien bij makaken;
verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden
voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking
van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting,
met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze
bevindingen blijken niet relevant te zijn voor het gebruik van therapeutische doseringen
irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en
hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van
irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen
bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel
irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2-
antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze
bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen
werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van
mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en
hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan
Er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
(≥
250
mg/kg/dag in ratten en ≥
100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥
500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals
interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en
creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve
effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde
irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten
bij doses ≥
90 mg/kg/dag,
in makaken bij doses ≥
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden
veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen
lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
17
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte,
hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij
konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke
toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en
konijnen.
Hydrochloorthiazide
Hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of
carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit
enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulose-natrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Voorverstijfseld maïszetmeel
Rood en geel ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis
blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
18
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/001-003
EU/1/98/086/007
EU/1/98/086/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 1998
Datum van laatste hernieuwing: 15 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
19
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 65,8 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het
nummer 2776.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat
behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden
aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden
overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet
adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden
niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubrieken
4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
20
Vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt de voorkeur
gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met
een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥
30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Verminderde leverfunctie
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica
dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten
met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden
aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de in rubriek 6.1vermelde
hulpstoffen of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een
sulfonamidederivaat).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.
Het gelijktijdig gebruik van CoAprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-
indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Hypotensie – Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren
voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of
natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van
CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een
stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en
nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten. Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect
rekening te worden gehouden.
21
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een
verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en
serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij
patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. CoAprovel dient niet te worden gebruikt
door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met
nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij
wie de creatinineklaring ≥
30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiënten met een licht tot matig
verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥
30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste
dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met
een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met
CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Een latent
aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Irbesartan kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten behandeld met
insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen worden; een
dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie rubriek 4.5).
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling
met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er
slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan
jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een
periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de
elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte,
lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie,
tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid of braken.
22
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige
behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij
patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met
corticosteroïden of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel,
hyperkaliëmie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij
diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen
dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen
of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe
verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het
calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente
hyperparathyreoïdie. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het
gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen
kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat
geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een
dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van
thiazidediuretica.
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien
fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te
stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te
raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Choroïdale effusie, acute myopie en secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom:
sulfonamidegeneesmiddelen of sulfonamidederivaatgeneesmiddelen kunnen een anidiosyncratische
23
reactie veroorzaken, wat leidt tot choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, voorbijgaande myopie en
acuut geslotenkamerhoekglaucoom. Hoewel hydrochloorthiazide een sulfonamide is, zijn er tot dusver
alleen geïsoleerde gevallen van acuut geslotenkamerhoekglaucoom gemeld met hydrochloorthiazide.
Symptomen, waaronder acuut optreden van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn treden meestal
op binnen uren of weken na starten met het geneesmiddel. Onbehandeld acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire
behandeling is het zo snel mogelijk stoppen met innemen van het geneesmiddel. Overweging van
directe medicamenteuze of operatieve behandelingen kan nodig zijn als de intraoculaire druk niet
onder controle te brengen is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie
zijn (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium
(23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies
onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan
zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te
worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies
moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van
biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook
worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder ‘acute respiratory
distress’-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met CoAprovel te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door
gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot
300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva
waaronder calciumantagonisten en bètablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde
diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de
behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de
volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
24
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door
thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen. De
combinatie van lithium en CoAprovel wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide
wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op
het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in
verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia,
amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring
met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het
gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiënten wordt
adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van
het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met
geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed
(b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2-
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de C
max
en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
25
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen
de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol:
potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines):
het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te
passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen:
de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid
van anionenuitwisselende harsen. CoAprovel dient tenminste een uur voor of vier uur na gebruik van
deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
Corticosteroïden, ACTH:
elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden:
de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie
kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen:
de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire
middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van
thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine):
het effect van bloeddrukverhogende aminen kan
afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine):
hydrochloorthiazide kan het effect van
niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen:
omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het
nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of
sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van
overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten:
thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde
excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten
worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de
calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Carbamazepine:
gelijktijdig gebruik van carbamazepine en hydrochloorthiazide is geassocieerd met
het risico op symptomatische hyponatriëmie. Elektrolyten moeten worden gemonitord tijdens het
gelijktijdig gebruik van deze middelen. Indien mogelijk, moet een diureticum van een andere klasse
worden gebruikt.
Andere interacties:
het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden
door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische
beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de
ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door
amantadine verhogen. Thiazidediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische
geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking
versterken.
26
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide
Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste
trimester. Dierstudies bieden niet voldoende informatie. Hydrochloorthiazide passeert de placenta.
Gebaseerd op het het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide, kan het gebruik
ervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentrale perfusie in gevaar brengen en kan het
foetale en neonatale effecten tot gevolg hebben, zoals icterus, verstoring van de
elektrolytenhuishouding en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor gestationeel oedeem, gestationele hypertensie of
pre-eclampsie vanwege het risico op verminderd plasmavolume en placentale hypoperfusie, zonder
gunstig effect op het verloop van de aandoening.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in uitzonderlijke situaties waar geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de
zwangerschap. Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte
alternatieve behandeling.
27
Borstvoeding
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van CoAprovel tijdens het
geven van borstvoeding wordt CoAprovel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve
behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het
geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Hooggedoseerde
thiaziden die intense diurese veroorzaken, kunnen de melkproductie remmen. Het gebruik van
CoAprovel tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als CoAprovel toch gebruikt
wordt tijdens de borstvoeding, moet de dosering zo laag mogelijk worden gehouden.
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel een
invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms
duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8
Bijwerkingen
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie
Van de 898 hypertensiepatiënten die verschillende doseringen van irbesartan/hydrochloorthiazide
(variërend van: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg) ontvingen tijdens placebogecontroleerde
onderzoeken, ondervond 29,5% van de patiënten bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen
waren duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (4,9%), misselijkheid/braken (1,8%), en abnormaal plassen
(1,4%). Daarnaast werden verhogingen van serumureum (2,3%), creatinekinase (1,7%) en creatinine
(1,1%) ook vaak waargenomen tijdens de onderzoeken.
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van
placebogecontroleerde onderzoeken.
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende
conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100 tot < 1/10);
soms (≥
1/1.000 tot < 1/100); zelden
(≥
1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen
Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en
creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
28
Hartaandoeningen:
Zenuwstelselaandoeningen:
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Nier- en
urinewegaandoeningen:
Bot-, skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Lever- en galaandoeningen:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen:
Soms:
Vaak:
Soms:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Vaak:
Soms:
Niet
bekend:
Vaak:
Niet
bekend:
Soms:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Soms:
Vaak:
Niet
bekend:
Soms:
Niet
bekend:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem
duizeligheid
orthostatische duizeligheid
hoofdpijn
tinnitus
hoesten
misselijkheid/braken
diarree
dyspepsie, dysgeusia
abnormaal plassen
verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen
van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
gezwollen ledematen
artralgie, myalgie
hyperkaliëmie
blozen
vermoeidheid
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals
angio-oedeem, rash, urticaria
geelzucht
hepatitis, abnormale leverfunctie
seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde
bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een
van individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij
CoAprovel. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de
individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
irbesartan
alleen
Bloed- en lymfestelsel-
Niet
anemie, trombocytopenie
aandoeningen
bekend:
Algemene aandoeningen en
Soms:
pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
anafylactische reactie inclusief anafylactische
bekend:
shock
Voedings- en
Niet
hypoglykemie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Tabel 3:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
hydrochloorthiazide
alleen.
Onderzoeken:
Niet
elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en
bekend:
hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie,
glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol
en triglyceriden
Hartaandoeningen:
Niet
hartritmestoornissen
bekend:
29
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen:
Zenuwstelselaandoeningen:
Oogaandoeningen:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Zeer
zelden:
Niet
bekend:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Niet
bekend:
Nier- en
Niet
urinewegaandoeningen:
bekend:
Huid- en
Niet
onderhuidaandoeningen:
bekend:
aplastische anemie, beenmergremming,
neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie,
leukopenie, trombocytopenie
vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd,
rusteloosheid
tijdelijk wazig zien, xanthopsia, acute myopie en
secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom,
choroïdale effusie
‘acute respiratory distress’-syndroom (ARDS) (zie
rubriek 4.4)
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en
pulmonaal oedeem)
pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie,
maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
anafylactische reacties, toxische epidermale
necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane
vasculitis), lupus erythematodes-achtige
huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus
erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash,
urticaria
zwakheid, spierspasmen
orthostatische hypotensie
koorts
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
depressie, slaapstoornissen
niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
plaveiselcelcarcinoom)
Bot-, skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
Lever- en galaandoeningen:
Psychische stoornissen:
Neoplasmata, benigne, maligne
en niet-gespecifieerd (inclusief
cysten en poliepen):
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken
werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek
4.4 en 5.1).
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen)
kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
CoAprovel. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient
symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die
verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het
opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van
overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als
30
hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht
te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting
hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie
(hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De
meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie
kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig
gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt
verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04
Werkingsmechanisme
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een
thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief
antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component
afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT
1
-subtype)-
antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de
AT
1
-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme
van de angiotensine-2 (AT
1
)-receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de
angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen
doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie
rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het
ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire
mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van
natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van
hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de
aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en
een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door
deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer
4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een
dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg
hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld
konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde,
verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg. De
combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor
placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.
31
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld
worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar
300 mg/25 mg. Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de
systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg
irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde,
systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van
12,9/6,9 mm Hg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf
éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide
een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo-
gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg. Tijdens ambulatoire
bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met
een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68%
en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24 uurseffecten werden gezien zonder excessieve
bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve
bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen,
resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging
van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de
eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar
werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd ‘re-bound’-hypertensie niet
gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet
onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met
hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is
met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde
hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige
toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert
het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie
(gedefiniëerd als SeDBP
110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-
blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiënten werden in totaal
gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide
150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de
reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide
300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan
13% ≥
65
jaar oud waren en slechts 2% ≥
75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiënten had
diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep
was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde
SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van
de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op
32
irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in
beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en
21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren
vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie. Gedurende
de 8 weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope
gemeld. 0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking
duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een
populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld
aan respectievelijk
1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (≥50 000
mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor
BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk
cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk
verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden
gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie.
Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95%
BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor
de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).
33
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek
van de afzonderlijke middelen.
Absorptie
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om
werkzaam te worden. Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische
beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen
invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel. Na orale toediening treden de maximale
plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van
hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de
klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-plasmaconcentraties worden
bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte
cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties
gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven
geen dosisaanpassing. De AUC- en C
max
-waarden van irbesartan waren
in oudere personen (≥
65 jaar)
iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk
gewijzigd. Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd
van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Biotransformatie
Na orale en intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet
door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken
in vitro
tonen aan dat irbesartan voornamelijk
geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een
verwaarloosbaar effect.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt
snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd
uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en
wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie
34
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de
eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide
In onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen
toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook
gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de
bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen):
veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en
serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct
gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem;
geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet);
maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten
in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide
90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet
gezien bij makaken;
verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden
voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking
van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting,
met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze
bevindingen blijken niet relevant te zijn voor het gebruik van therapeutische doseringen
irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en
hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van
irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen
bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel
irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2-
antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze
bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen
werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van
mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en
hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan
Er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
(≥
250
mg/kg/dag in ratten en ≥
100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
35
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge
doses (≥
500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals
interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en
creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve
effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde
irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥
90 mg/kg/dag,
in makaken
bij doses ≥
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden
veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen
lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte,
hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij
konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke
toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en
konijnen.
Hydrochloorthiazide
Hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of
carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit
enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulose-natrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Voorverstijfseld maïszetmeel
Rood en geel ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
36
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis
blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/004-006
EU/1/98/086/008
EU/1/98/086/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 1998
Datum van laatste hernieuwing: 15 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu).
37
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 38,5 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het
nummer 2875.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat
behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden
aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden
overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet
adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden
niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubrieken
4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
38
Vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt de voorkeur
gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met
een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥
30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Verminderde leverfunctie
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica
dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten
met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden
aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten. De veiligheid en werkzaamheid bij
kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een
sulfonamidederivaat)
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min)
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase
Het gelijktijdig gebruik van CoAprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-
indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Hypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren
voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of
natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van
CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een
stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en
nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten. Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect
rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een
verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en
39
serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij
patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. CoAprovel dient niet te worden gebruikt
door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met
nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij
wie de creatinineklaring ≥
30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiënten met een licht tot matig
verminderde
nierfunctie (creatinineklaring ≥
30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste
dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) :
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met
een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met
CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmenEen latent
aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Irbesartan kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten behandeld met
insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen worden; een
dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie rubriek 4.5).
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling
met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er
slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan
jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een
periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de
elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte,
lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie,
tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige
behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij
40
patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met
corticosteroïden of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel,
hyperkaliëmie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij
diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen
dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen
of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe
verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het
calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente
hyperparathyreoïdie. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het
gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen
kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat
geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een
dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van
thiazidediuretica.
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien
fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te
stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te
raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Choroïdale effusie, acute myopie en secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom:
sulfonamidegeneesmiddelen of sulfonamidederivaatgeneesmiddelen kunnen een anidiosyncratische
reactie veroorzaken, wat leidt tot choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, voorbijgaande myopie en
acuut geslotenkamerhoekglaucoom. Hoewel hydrochloorthiazide een sulfonamide is, zijn er tot dusver
alleen geïsoleerde gevallen van acuut geslotenkamerhoekglaucoom gemeld met hydrochloorthiazide.
Symptomen, waaronder acuut optreden van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn treden meestal
op binnen uren of weken na starten met het geneesmiddel. Onbehandeld acuut
41
geslotenkamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire
behandeling is het zo snel mogelijk stoppen met innemen van het geneesmiddel. Overweging van
directe medicamenteuze of operatieve behandelingen kan nodig zijn als de intraoculaire druk niet
onder controle te brengen is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie
zijn (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol
natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies
onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan
zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te
worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies
moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van
biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook
worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder ‘acute respiratory
distress’-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met CoAprovel te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door
gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot
300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva
waaronder calciumantagonisten en bètablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde
diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de
behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de
volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
42
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door
thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen. De
combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide
wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op
het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in
verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia,
amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring
met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het
gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiënten wordt adequate
monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van
het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met
geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed
(b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2-
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de C
max
en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen
de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol:
potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
43
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines):
het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te
passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen:
de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid
van anionenuitwisselende harsen. CoAprovel dient tenminste een uur voor of vier uur na gebruik van
deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
Corticosteroïden, ACTH:
elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden:
de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie
kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen:
de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire
middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van
thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine):
het effect van bloeddrukverhogende aminen kan
afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine):
hydrochloorthiazide kan het effect van
niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen:
omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het
nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of
sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van
overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten:
thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde
excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten
worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de
calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Carbamazepine:
gelijktijdig gebruik van carbamazepine en hydrochloorthiazide is geassocieerd met
het risico op symptomatische hyponatriëmie. Elektrolyten moeten worden gemonitord tijdens het
gelijktijdig gebruik van deze middelen. Indien mogelijk, moet een diureticum van een andere klasse
worden gebruikt.
Andere interacties:
het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden
door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische
beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de
ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door
amantadine verhogen. Thiazidediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische
geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking
versterken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
44
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide
Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste
trimester. Dierstudies bieden niet voldoende informatie. Hydrochloorthiazide passeert de placenta.
Gebaseerd op het het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide, kan het gebruik
ervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentale perfusie in gevaar brengen en kan het
foetale en neonatale effecten tot gevolg hebben, zoals icterus, verstoring van de
elektrolytenhuishouding en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor gestationeel oedeem, gestationele hypertensie of
pre-eclampsie vanwege het risico op verminderd plasmavolume en placentale hypoperfusie, zonder
gunstig effect op het verloop van de aandoening.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in uitzonderlijke situaties waar geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de
zwangerschap. Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte
alternatieve behandeling.
Borstvoeding
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van CoAprovel tijdens het
geven van borstvoeding wordt CoAprovel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve
behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het
geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Hydrochloorthiazide
45
Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Hooggedoseerde
thiaziden die intense diurese veroorzaken, kunnen de melkproductie remmen. Het gebruik van
CoAprovel tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als CoAprovel toch gebruikt
wordt tijdens de borstvoeding, moet de dosering zo laag mogelijk worden gehouden.
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel een
invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms
duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8
Bijwerkingen
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
Van de 898 hypertensiepatiënten die verschillende doseringen van irbesartan/hydrochloorthiazide
(variërend van: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg) ontvingen tijdens placebogecontroleerde
onderzoeken, ondervond 29,5% van de patiënten bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen
waren duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (4,9%), misselijkheid/braken (1,8%), en abnormaal plassen
(1,4%). Daarnaast werden verhogingen van serumureum (2,3%), creatinekinase (1,7%) en creatinine
(1,1%) ook vaak waargenomen tijdens de onderzoeken.
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van
placebogecontroleerde onderzoeken.
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende
conventie: zeer vaak (≥
1/10);
vaak (≥
1/100 tot <
1/10); soms (≥
1/1.000 tot < 1/100); zelden
(≥
1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen
Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en
creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Hartaandoeningen:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
duizeligheid
Soms:
orthostatische duizeligheid
Niet
hoofdpijn
bekend:
Evenwichtsorgaan- en
Niet
tinnitus
ooraandoeningen:
bekend:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Niet
hoesten
en mediastinumaandoeningen:
bekend:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree
Niet
dyspepsie, dysgeusia
bekend:
Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Niet
verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen
bekend:
van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Soms:
gezwollen ledematen
46
Bot-, skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Lever- en galaandoeningen:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Soms:
Vaak:
Niet
bekend:
Soms:
Niet
bekend:
Soms:
artralgie, myalgie
hyperkaliëmie
blozen
vermoeidheid
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals
angio-oedeem, rash, urticaria
geelzucht
hepatitis, abnormale leverfunctie
seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde
bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een
van de individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij
CoAprovel. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de
individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
irbesartan
alleen
Bloed- en lymfestelsel-
Niet
anemie, trombocytopenie
aandoeningen
bekend:
Algemene aandoeningen en
Soms:
pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
anafylactische reactie inclusief anafylactische shock
bekend:
Voedings- en
Niet
hypoglykemie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Tabel 3:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
hydrochloorthiazide
alleen.
Onderzoeken:
Niet
elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en
bekend:
hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie,
glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en
triglyceriden
Hartaandoeningen:
Niet
hartritmestoornissen
bekend:
Bloed- en
Niet
aplastische anemie, beenmergremming,
lymfestelselaandoeningen:
bekend:
neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie,
leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Oogaandoeningen:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Nier- en
urinewegaandoeningen:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Zeer
zelden:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd,
rusteloosheid
tijdelijk wazig zien, xanthopsia, acute myopie en
secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom,
choroïdale effusie
‘acute respiratory distress’-syndroom (ARDS) (zie
rubriek 4.4)
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en
pulmonaal oedeem)
pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie,
sialoadenitis, verlies van eetlust
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
47
Huid- en
onderhuidaandoeningen:
Niet
bekend:
Bot-, skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
Lever- en galaandoeningen:
Psychische stoornissen:
Neoplasmata, benigne, maligne
en niet-gespecifieerd (inclusief
cysten en poliepen):
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse,
necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis),
lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen,
heractivering van cutane lupus erythematodes,
lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
zwakheid, spierspasmen
orthostatische hypotensie
koorts
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
depressie, slaapstoornissen
niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
plaveiselcelcarcinoom)
Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken
werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek
4.4 en 5.1).
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen)
kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
CoAprovel. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient
symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die
verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het
opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van
overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als
hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht
te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting
hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie
(hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De
meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie
kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig
gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt
verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
48
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04
Werkingsmechanisme
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een
thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief
antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component
afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT
1
-subtype)-
antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de
AT
1
-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme
van de angiotensine-2 (AT
1
)-receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de
angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen
doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie
rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het
ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire
mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van
natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van
hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de
aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en
een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door
deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer
4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een
dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg
hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld
konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde,
verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De
combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor
placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld
worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar
300 mg/25 mg. Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de
systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg
irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde,
systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van
12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf
éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide
een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo-
gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire
bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met
een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68%
en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24 uurseffecten werden gezien zonder excessieve
49
bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve
bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen,
resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging
van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de
eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar
werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd ‘re-bound’-hypertensie niet
gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet
onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met
hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is
met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde
hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige
toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert
het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie
(gedefiniëerd als SeDBP
110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-
blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiënten werden in totaal
gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide
150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de
reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide
300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan
13% ≥ 65 jaar oud waren en slechts 2% ≥
75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiënten had
diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep
was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde
SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van
de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op
irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in
beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en
21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren
vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie. Gedurende
de 8 weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope
gemeld. 0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking
duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
50
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een
populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld
aan respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog
gebruik van HCTZ (≥50 000
mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor
BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk
cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk
verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden
gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie.
Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95%
BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor
de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek
van de afzonderlijke middelen.
Absorptie
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om
werkzaam te worden. Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische
beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen
invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel. Na orale toediening treden de maximale
plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van
hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
51
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de
klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-plasmaconcentraties worden
bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte
cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties
gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven
geen dosisaanpassing. De AUC- en C
max
-waarden
van irbesartan waren in oudere personen (≥
65 jaar)
iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk
gewijzigd. Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd
van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Biotransformatie
Na orale en intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet
door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken
in vitro
tonen aan dat irbesartan voornamelijk
geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een
verwaarloosbaar effect.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt
snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd
uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en
wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de
eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide
In onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen
toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook
52
gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de
bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen):
veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en
serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct
gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem;
geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet);
maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten
in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide
90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet
gezien bij makaken;
verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden
voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking
van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting,
met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze
bevindingen blijken niet relevant te zijn voor het gebruik van therapeutische doseringen
irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en
hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van
irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen
bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel
irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2-
antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze
bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen
werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van
mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en
hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan
Er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
(≥
250
mg/kg/dag in ratten en ≥
100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine,
hematocriet). Bij zeer hoge doses (≥
500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals
interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en
creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve
effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde
irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses
90 mg/kg/dag,
in makaken bij doses ≥
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden
veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen
lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
53
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte,
hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij
konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke
toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en
konijnen.
Hydrochloorthiazide
Hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of
carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit
enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulose-natrium
Hypromellose
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide
Macrogol 3000
Rood en geel ijzeroxiden
Cera carnauba.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 30 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis
blisterverpakkingen.
54
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/011-015
EU/1/98/086/021
EU/1/98/086/029
EU/1/98/086/032
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 1998
Datum van laatste hernieuwing: 15 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
55
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 89,5 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het
nummer 2876.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat
behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden
aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden
overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet
adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden
niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubrieken
4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
56
Vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt de voorkeur
gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met
een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥
30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Verminderde leverfunctie
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica
dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten
met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden
aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten. De veiligheid en werkzaamheid bij
kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een
sulfonamidederivaat)
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min)
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase
Het gelijktijdig gebruik van CoAprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-
indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Hypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren
voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of
natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van
CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een
stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en
nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten. Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect
rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een
verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en
57
serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij
patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. CoAprovel dient niet te worden gebruikt
door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met
nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij
wie de creatinineklaring ≥
30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiënten met een licht tot matig
verminderde nierfunctie
(creatinineklaring ≥
30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste
dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met
een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met
CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Een latent
aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Irbesartan kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten behandeld met
insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen worden; een
dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie rubriek 4.5).
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling
met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er
slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan
jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een
periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de
elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte,
lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie,
tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige
behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
58
hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij
patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met
corticosteroïden of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel,
hyperkaliëmie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij
diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen
dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen
of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe
verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het
calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente
hyperparathyreoïdie. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het
gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen
kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat
geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een
dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van
thiazidediuretica.
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien
fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te
stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te
raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Choroïdale effusie acute myopie en secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom:
sulfonamidegeneesmiddelen of sulfonamidederivaatgeneesmiddelen kunnen een anidiosyncratische
reactie veroorzaken, wat leidt tot choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, voorbijgaande myopie en
acuut geslotenkamerhoekglaucoom. Hoewel hydrochloorthiazide een sulfonamide is, zijn er tot dusver
59
alleen geïsoleerde gevallen van acuut geslotenkamerhoekglaucoom gemeld met hydrochloorthiazide.
Symptomen, waaronder acuut optreden van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn treden meestal
op binnen uren of weken na starten met het geneesmiddel. Onbehandeld acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire
behandeling is het zo snel mogelijk stoppen met innemen van het geneesmiddel. Overweging van
directe medicamenteuze of operatieve behandelingen kan nodig zijn als de intraoculaire druk niet
onder controle te brengen is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie
zijn (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol
natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies
onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan
zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te
worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies
moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van
biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook
worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder ‘acute respiratory
distress’-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met CoAprovel te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door
gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot
300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva
waaronder calciumantagonisten en bètablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde
diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de
behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de
volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
60
serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-
remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale
klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou
kunnen toenemen. De combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Lithium: reversibele toenames van de
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide
wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op
het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in
verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia,
amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring
met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het
gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiënten wordt adequate
monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van
het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met
geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed
(b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2-
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de C
max
en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen
de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol:
potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
61
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines):
het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te
passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen:
de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid
van anionenuitwisselende harsen. CoAprovel dient tenminste een uur voor of vier uur na gebruik van
deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
Corticosteroïden, ACTH:
elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden:
de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie
kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen:
de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire
middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van
thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine):
het effect van bloeddrukverhogende aminen kan
afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine):
hydrochloorthiazide kan het effect van
niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen:
omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het
nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of
sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van
overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten:
thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde
excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten
worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de
calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Carbamazepine:
gelijktijdig gebruik van carbamazepine en hydrochloorthiazide is geassocieerd met
het risico op symptomatische hyponatriëmie. Elektrolyten moeten worden gemonitord tijdens het
gelijktijdig gebruik van deze middelen. Indien mogelijk, moet een diureticum van een andere klasse
worden gebruikt.
Andere interacties:
het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden
door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische
beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de
ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door
amantadine verhogen. Thiazidediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische
geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking
versterken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
62
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder
angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op
hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide:
Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste
trimester. Dierstudies bieden niet voldoende informatie. Hydrochloorthiazide passeert de placenta.
Gebaseerd op het het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide, kan het gebruik
ervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentale perfusie in gevaar brengen en kan het
foetale en neonatale effecten tot gevolg hebben, zoals icterus, verstoring van de
elektrolytenhuishouding en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor gestationeel oedeem, gestationele hypertensie of
pre-eclampsie vanwege het risico op verminderd plasmavolume en placentale hypoperfusie, zonder
gunstig effect op het verloop van de aandoening.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in uitzonderlijke situaties waar geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de
zwangerschap. Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte
alternatieve behandeling.
Borstvoeding
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van CoAprovel tijdens het
geven van borstvoeding wordt CoAprovel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve
behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het
geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Hooggedoseerde
thiaziden die intense diurese veroorzaken, kunnen de melkproductie remmen. Het gebruik van
63
CoAprovel tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als CoAprovel toch gebruikt
wordt tijdens de borstvoeding, moet de dosering zo laag mogelijk worden gehouden.
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel een
invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms
duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8
Bijwerkingen
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
Van de 898 hypertensiepatiënten die verschillende doseringen van irbesartan/hydrochloorthiazide
(variërend van: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg) ontvingen tijdens placebogecontroleerde
onderzoeken, ondervond 29,5% van de patiënten bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen
waren duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (4,9%), misselijkheid/braken (1,8%), en abnormaal plassen
(1,4%). Daarnaast werden verhogingen van serumureum (2,3%), creatinekinase (1,7%) en creatinine
(1,1%) ook vaak waargenomen tijdens de onderzoeken.
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van
placebogecontroleerde onderzoeken.
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende
conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100 tot <
1/10); soms (≥
1/1.000 tot < 1/100); zelden
(≥
1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen
Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en
creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en –natrium
Hartaandoeningen:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Duizeligheid
Soms:
orthostatische duizeligheid
Niet
Hoofdpijn
bekend:
Evenwichtsorgaan- en
Niet
Tinnitus
ooraandoeningen:
bekend:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Niet
Hoesten
en mediastinumaandoeningen:
bekend:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
Diarree
Niet
dyspepsie, dysgeusia
bekend:
Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Niet
verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen
bekend:
van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Bot-, skeletspierstelsel- en
Soms:
gezwollen ledematen
bindweefselaandoeningen:
Niet
artralgie, myalgie
bekend:
64
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Lever- en galaandoeningen:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen:
Niet
bekend:
Soms:
Vaak:
Niet
bekend:
Soms:
Niet
bekend:
Soms:
Hyperkaliëmie
Blozen
Vermoeidheid
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals
angio-oedeem, rash, urticaria
geelzucht
hepatitis, abnormale leverfunctie
seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde
bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een
van de individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij
CoAprovel. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de
individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
irbesartan
alleen
Bloed- en lymfestelsel-
Niet
anemie, trombocytopenie
aandoeningen
bekend:
Algemene aandoeningen en
Soms:
pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
anafylactische reactie inclusief anafylactische shock
bekend:
Voedings- en
Niet
hypoglykemie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Tabel 3:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
hydrochloorthiazide
alleen.
Onderzoeken:
Niet
elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en
bekend:
hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie,
glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en
triglyceriden
Hartaandoeningen:
Niet
Hartritmestoornissen
bekend:
Bloed- en
Niet
aplastische anemie, beenmergremming,
lymfestelselaandoeningen:
bekend:
neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie,
leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Niet
vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd,
bekend:
rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Nier- en
urinewegaandoeningen:
Huid- en
onderhuidaandoeningen:
Niet
bekend:
Zeer
zelden:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
tijdelijk wazig zien, xanthopsia, acute myopie en
secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom,
choroïdale effusie
‘acute respiratory distress’-syndroom (ARDS) (zie
rubriek 4.4)
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en
pulmonaal oedeem)
pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie,
sialoadenitis, verlies van eetlust
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse,
necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis),
lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen,
65
Bot-, skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
Lever- en galaandoeningen:
Psychische stoornissen:
Neoplasmata, benigne, maligne
en niet-gespecifieerd (inclusief
cysten en poliepen):
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
heractivering van cutane lupus erythematodes,
lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
zwakheid, spierspasmen
orthostatische hypotensie
Koorts
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
depressie, slaapstoornissen
niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
plaveiselcelcarcinoom)
Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken
werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek
4.4 en 5.1).
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen)
kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
CoAprovel. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient
symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die
verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het
opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van
overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als
hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht
te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting
hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie
(hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De
meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie
kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig
gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt
verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
66
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04
Werkingsmechanisme
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een
thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief
antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component
afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT
1
-subtype)-
antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de
AT
1
-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme
van de angiotensine-2 (AT
1
)-receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de
angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen
doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie
rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het
ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire
mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van
natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van
hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de
aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en
een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door
deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer
4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een
dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg
hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld
konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde,
verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De
combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor
placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld
worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar
300 mg/25 mg. Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de
systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg
irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde,
systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van
12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf
éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide
een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo-
gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire
bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met
een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68%
en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24 uurseffecten werden gezien zonder excessieve
67
bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve
bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen,
resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging
van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de
eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar
werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd ‘re-bound’-hypertensie niet
gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet
onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met
hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is
met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde
hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige
toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert
het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie
(gedefiniëerd als SeDBP
110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-
blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiënten werden in totaal
gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide
150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de
reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide
300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan
13% ≥ 65 jaar oud waren en slechts 2% ≥
75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiënten had
diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep
was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde
SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van
de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op
irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in
beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en
21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren
vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie. Gedurende
de 8 weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope
gemeld. 0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking
duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
68
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een
populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld
aan respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (≥50 000
mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor
BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk
cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk
verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden
gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie.
Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95%
BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor
de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek
van de afzonderlijke middelen.
Absorptie
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om
werkzaam te worden. Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische
beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen
invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel. Na orale toediening treden de maximale
plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van
hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
69
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de
klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-plasmaconcentraties worden
bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte
cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties
gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven
geen dosisaanpassing. De AUC- en C
max
-waarden van irbesartan
waren in oudere personen (≥
65 jaar)
iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk
gewijzigd. Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd
van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Biotransformatie
Na orale en intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet
door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken
in vitro
tonen aan dat irbesartan voornamelijk
geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een
verwaarloosbaar effect.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt
snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd
uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en
wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de
eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide
In onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen
toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook
70
gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de
bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen):
veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en
serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct
gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem;
geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet);
maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten
in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide
90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet
gezien bij makaken;
verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden
voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking
van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting,
met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze
bevindingen blijken niet relevant te zijn voor het gebruik van therapeutische doseringen
irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en
hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van
irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen
bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel
irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2-
antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze
bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen
werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van
mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en
hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan
Er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
(≥
250
mg/kg/dag in ratten en ≥
100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij
zeer hoge doses (≥
500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals
interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en
creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve
effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde
irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥
90 mg/kg/dag,
in
makaken bij doses ≥
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden
veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen
lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte,
hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij
konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke
71
toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en
konijnen.
Hydrochloorthiazide
Hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of
carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit
enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulose-natrium
Hypromellose
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide
Macrogol 3000
Rood en geel ijzeroxiden
Cera carnauba.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 30 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis
blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
72
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/016-020
EU/1/98/086/022
EU/1/98/086/030
EU/1/98/086/033
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 1998
Datum van laatste hernieuwing: 15 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
73
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 53,3 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Roze, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2788.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat
behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden
aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden
overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet
adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden
niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubrieken
4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
74
Vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt de voorkeur
gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met
een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥
30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Verminderde leverfunctie
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica
dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten
met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden
aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten. De veiligheid en werkzaamheid bij
kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een
sulfonamidederivaat)
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min)
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase
Het gelijktijdig gebruik van CoAprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-
indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Hypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren
voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of
natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van
CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een
stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en
nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten. Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect
rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een
verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en
serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij
75
patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. CoAprovel dient niet te worden gebruikt
door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met
nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij
wie de creatinineklaring ≥
30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiënten met een licht tot matig
verminderde nierfunctie (creatinineklaring
30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste
dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met
een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met
CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Een latent
aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Irbesartan kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten behandeld met
insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen worden; een
dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie rubriek 4.5).
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling
met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er
slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan
jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een
periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de
elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte,
lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie,
tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige
behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij
patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met
76
corticosteroïden of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel,
hyperkaliëmie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij
diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen
dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen
of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe
verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het
calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente
hyperparathyreoïdie. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het
gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen
kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat
geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een
dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van
thiazidediuretica.
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien
fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te
stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te
raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Choroïdale effusie, acute myopie en secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom:
sulfonamidegeneesmiddelen of sulfonamidederivaatgeneesmiddelen kunnen een anidiosyncratische
reactie veroorzaken, wat leidt tot choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, voorbijgaande myopie en
acuut geslotenkamerhoekglaucoom. Hoewel hydrochloorthiazide een sulfonamide is, zijn er tot dusver
alleen geïsoleerde gevallen van acuut geslotenkamerhoekglaucoom gemeld met hydrochloorthiazide.
Symptomen, waaronder acuut optreden van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn treden meestal
77
op binnen uren of weken na starten met het geneesmiddel. Onbehandeld acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire
behandeling is het zo snel mogelijk stoppen met innemen van het geneesmiddel. Overweging van
directe medicamenteuze of operatieve behandelingen kan nodig zijn als de intraoculaire druk niet
onder controle te brengen is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie
zijn (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol
natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies
onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan
zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te
worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies
moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van
biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook
worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder ‘acute respiratory
distress’-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met CoAprovel te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door
gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot
300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva
waaronder calciumantagonisten en bètablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde
diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de
behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de
volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
78
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door
thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen. De
combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide
wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op
het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in
verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia,
amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring
met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het
gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiënten wordt adequate
monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van
het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met
geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed
(b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de C
max
en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen
de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol:
potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
79
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines):
het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te
passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen:
de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid
van anionenuitwisselende harsen. CoAprovel dient tenminste een uur voor of vier uur na gebruik van
deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
Corticosteroïden, ACTH:
elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden:
de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie
kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen:
de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire
middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van
thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine):
het effect van bloeddrukverhogende aminen kan
afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine):
hydrochloorthiazide kan het effect van
niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen:
omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het
nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of
sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van
overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten:
thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde
excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten
worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de
calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Carbamazepine:
gelijktijdig gebruik van carbamazepine en hydrochloorthiazide is geassocieerd met
het risico op symptomatische hyponatriëmie. Elektrolyten moeten worden gemonitord tijdens het
gelijktijdig gebruik van deze middelen. Indien mogelijk, moet een diureticum van een andere klasse
worden gebruikt.
Andere interacties:
het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden
door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische
beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de
ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door
amantadine verhogen. Thiazidediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische
geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking
versterken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
80
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder
angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op
hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide
Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste
trimester. Dierstudies bieden niet voldoende informatie. Hydrochloorthiazide passeert de placenta.
Gebaseerd op het het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide, kan het gebruik
ervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentale perfusie in gevaar brengen en kan het
foetale en neonatale effecten tot gevolg hebben, zoals icterus, verstoring van de
elektrolytenhuishouding en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor gestationeel oedeem, gestationele hypertensie of
pre-eclampsie vanwege het risico op verminderd plasmavolume en placentale hypoperfusie, zonder
gunstig effect op het verloop van de aandoening.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in uitzonderlijke situaties waar geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de
zwangerschap. Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte
alternatieve behandeling.
Borstvoeding
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’s)
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van CoAprovel tijdens het
geven van borstvoeding wordt CoAprovel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve
behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het
geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Hooggedoseerde
thiaziden die intense diurese veroorzaken, kunnen de melkproductie remmen. Het gebruik van
81
CoAprovel tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als CoAprovel toch gebruikt
wordt tijdens de borstvoeding, moet de dosering zo laag mogelijk worden gehouden.
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel een
invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms
duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8
Bijwerkingen
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie
Van de 898 hypertensiepatiënten die verschillende doseringen van irbesartan/hydrochloorthiazide
(variërend van: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg) ontvingen tijdens placebogecontroleerde
onderzoeken, ondervond 29,5% van de patiënten bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen
waren duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (4,9%), misselijkheid/braken (1,8%), en abnormaal plassen
(1,4%). Daarnaast werden verhogingen van serumureum (2,3%), creatinekinase (1,7%) en creatinine
(1,1%) ook vaak waargenomen tijdens de onderzoeken.
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van
placebogecontroleerde onderzoeken.
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende
conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100 tot <
1/10); soms (≥
1/1.000 tot < 1/100); zelden
(≥
1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen
Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en
creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Hartaandoeningen:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
duizeligheid
Soms:
orthostatische duizeligheid
Niet
hoofdpijn
bekend:
Evenwichtsorgaan- en
Niet
tinnitus
ooraandoeningen:
bekend:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Niet
hoesten
en mediastinumaandoeningen:
bekend:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree
Niet
dyspepsie, dysgeusia
bekend:
Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Niet
verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen
bekend:
van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Soms:
gezwollen ledematen
82
Bot-, skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Lever- en galaandoeningen:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Soms:
Vaak:
Niet
bekend:
Soms:
Niet
bekend:
Soms:
artralgie, myalgie
hyperkaliëmie
blozen
vermoeidheid
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals
angio-oedeem, rash, urticaria
geelzucht
hepatitis, abnormale leverfunctie
seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde
bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een
van de individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij
CoAprovel. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de
individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
irbesartan
alleen
Bloed- en lymfestelsel-
Niet
anemie, trombocytopenie
aandoeningen
bekend:
Algemene aandoeningen en
Soms:
pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
anafylactische reactie inclusief anafylactische shock
bekend:
Voedings- en
Niet
hypoglykemie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Tabel 3:
Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
hydrochloorthiazide
alleen.
Onderzoeken:
Niet
elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en
bekend:
hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie,
glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en
triglyceriden
Hartaandoeningen:
Niet
hartritmestoornissen
bekend:
Bloed- en
Niet
aplastische anemie, beenmergremming,
lymfestelselaandoeningen:
bekend:
neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie,
leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Oogaandoeningen:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Nier- en
urinewegaandoeningen:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Zeer
zelden:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd,
rusteloosheid
tijdelijk wazig zien, xanthopsia, acute myopie en
secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom,
choroïdale effusie
‘acute respiratory distress’-syndroom (ARDS) (zie
rubriek 4.4)
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en
pulmonaal oedeem)
pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie,
sialoadenitis, verlies van eetlust
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
83
Huid- en
onderhuidaandoeningen:
Niet
bekend:
Bot-, skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
Lever- en galaandoeningen:
Psychische stoornissen:
Neoplasmata, benigne, maligne
en niet-gespecifieerd (inclusief
cysten en poliepen):
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
Niet
bekend:
anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse,
necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis),
lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen,
heractivering van cutane lupus erythematodes,
lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
zwakheid, spierspasmen
orthostatische hypotensie
koorts
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
depressie, slaapstoornissen
niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
plaveiselcelcarcinoom)
Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken
werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek
4.4 en 5.1).
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen)
kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
CoAprovel. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient
symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die
verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het
opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van
overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als
hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht
te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting
hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie
(hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De
meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie
kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig
gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt
verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
84
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04
Werkingsmechanisme
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een
thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief
antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component
afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT
1
-subtype)-
antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de
AT
1
-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme
van de angiotensine-2 (AT
1
)-receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de
angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen
doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie
rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het
ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire
mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van
natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van
hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de
aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en
een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door
deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer
4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een
dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg
hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld
konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde,
verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De
combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor
placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld
worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar
300 mg/25 mg. Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de
systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg
irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde,
systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van
12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf
éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide
een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo-
gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire
bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met
een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68%
85
en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24 uurseffecten werden gezien zonder excessieve
bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve
bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen,
resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging
van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de
eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar
werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd ‘re-bound’-hypertensie niet
gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet
onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met
hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is
met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde
hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige
toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert
het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie
(gedefiniëerd als SeDBP
110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-
blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiënten werden in totaal
gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide
150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de
reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide
300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan
13% ≥
65
jaar oud waren en slechts 2% ≥
75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiënten had
diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep
was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde
SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van
de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op
irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in
beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en
21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren
vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie. Gedurende
de 8 weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope
gemeld. 0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking
duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
86
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een
populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld
aan respectievelijk
1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (≥50 000
mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor
BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk
cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk
verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden
gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie.
Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95%
BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor
de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek
van de afzonderlijke middelen.
Absorptie
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om
werkzaam te worden. Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische
beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen
invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel. Na orale toediening treden de maximale
plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van
hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
87
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de
klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-plasmaconcentraties worden
bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte
cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties
gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven
geen dosisaanpassing. De AUC- en C
max
-waarden van irbesartan waren in
oudere personen (≥
65 jaar)
iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk
gewijzigd. Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd
van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Biotransformatie
Na orale en intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet
door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken
in vitro
tonen aan dat irbesartan voornamelijk
geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een
verwaarloosbaar effect.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt
snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd
uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en
wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de
eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide
In onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen
toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
88
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook
gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de
bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen):
veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en
serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct
gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem;
geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet);
maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten
in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide
90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet
gezien bij makaken;
verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden
voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking
van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting,
met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze
bevindingen blijken niet relevant te zijn voor het gebruik van therapeutische doseringen
irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en
hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van
irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen
bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel
irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2-
antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze
bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen
werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van
mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en
hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan
Er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
(≥
250
mg/kg/dag in ratten en ≥
100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge
doses (≥
500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals
interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en
creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve
effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde
irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥
90 mg/kg/dag,
in makaken
bij doses ≥
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden
veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen
lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
89
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte,
hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij
konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke
toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en
konijnen.
Hydrochloorthiazide
Hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of
carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit
enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulose-natrium
Voorverstijfseld zetmeel
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Rood en geel ijzeroxiden
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide
Macrogol 3350
Rood en zwart ijzeroxide
Cera carnauba.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 30 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
90
Doosjes met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis
blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/023-028
EU/1/98/086/031
EU/1/98/086/034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 1998
Datum van laatste hernieuwing: 15 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
91
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN -
GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
92
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie
1 rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
Frankrijk
Sanofi Winthrop Industrie
30-36, avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours
Frankrijk
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
93
Beschrijving
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat de productieprocessen van de
werkzame stoffen die voor zijn eindproducten worden gebruikt, worden
beoordeeld op het mogelijke risico op vorming van N-nitrosaminen en zo nodig
worden gewijzigd om nitrosamineverontreinigingen zoveel mogelijk te beperken,
in lijn met de op 25 juni 2020 door het Comité voor geneesmiddelen voor
menselijk gebruik uitgebrachte aanbevelingen in het kader van de procedure
krachtens artikel 5, lid 3, van Verordening (EG) nr. 726/2004 betreffende
nitrosamine-onzuiverheden in geneesmiddelen voor menselijk gebruik (artikel 5,
lid 3-procedure).
Uiterste
datum
26 september
2022
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
94
A. ETIKETTERING
95
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN HET BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
96
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F- 75008 Paris - Frankrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/007 - 14 tabletten
EU/1/98/086/001 - 28 tabletten
EU/1/98/086/002 - 56 tabletten
EU/1/98/086/009 - 56 x 1 tabletten
EU/1/98/086/003 - 98 tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 150 mg/12,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
97
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
14-28-56-98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
56 x 1 tabletten
98
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN HET BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
99
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/008 - 14 tabletten
EU/1/98/086/004 - 28 tabletten
EU/1/98/086/005 - 56 tabletten
EU/1/98/086/010 - 56 x 1 tabletten
EU/1/98/086/006 - 98 tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/12,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
100
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
14-28-56-98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
56 x 1 tabletten
101
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
102
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/011 - 14 tabletten
EU/1/98/086/012 - 28 tabletten
EU/1/98/086/029 - 30 tabletten
EU/1/98/086/013 - 56 tabletten
EU/1/98/086/014 - 56 x 1 tabletten
EU/1/98/086/021 - 84 tabletten
EU/1/98/086/032 - 90 tabletten
EU/1/98/086/015 - 98 tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 150 mg/12,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
103
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
SN:
NN:
104
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten
105
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
106
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/016 - 14 tabletten
EU/1/98/086/017 - 28 tabletten
EU/1/98/086/030 - 30 tabletten
EU/1/98/086/018 - 56 tabletten
EU/1/98/086/019 - 56 x 1 tabletten
EU/1/98/086/022 - 84 tabletten
EU/1/98/086/033 - 90 tabletten
EU/1/98/086/020 - 98 tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/12,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
107
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
SN:
NN:
108
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten
109
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 25 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
110
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/023 - 14 tabletten
EU/1/98/086/024 - 28 tabletten
EU/1/98/086/031 - 30 tabletten
EU/1/98/086/025 - 56 tabletten
EU/1/98/086/028 - 56 x 1 tabletten
EU/1/98/086/026 - 84 tabletten
EU/1/98/086/034 - 90 tabletten
EU/1/98/086/027 - 98 tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
111
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
SN:
NN:
112
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/25 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten
113
B. BIJSLUITER
114
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en
zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een
stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze
receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die
de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de
bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk
als behandeling met irbesartan
of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
allergisch
(overgevoelig) voor hydrochloorthiazide of voor enig ander
sulfonamidederivaat.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger.
(Het is ook beter om CoAprovel te vermijden tijdens
de beginfase van de zwangerschap – zie de rubriek zwangerschap)
U heeft
ernstige lever- of nierproblemen.
U produceert
moeilijk urine.
Uw arts heeft vastgesteld dat u
aanhoudend hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in
uw bloed heeft.
U heeft
diabetes of een nierfunctiestoornis
en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
115
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van onderstaande
situaties op u van toepassing is:
u lijdt aan
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
of bij een
niertransplantatie
u lijdt aan
hartproblemen
u lijdt aan
leverproblemen
u lijdt aan
suikerziekte
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel
(tekenen zijn onder meer zweten, zwakte,
honger, duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u lijdt aan
lupus erythematodes
(ook bekend als lupus of SLE)
u lijdt aan
primair aldosteronisme
(een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie
van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename
van de bloeddruk)
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o
een “ACE-remmer” (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o
aliskiren.
als u
huidkanker
heeft gehad
of
als u tijdens de behandeling
een verdachte huidafwijking
krijgt.
Behandeling met hydrochloorthiazide, vooral langdurig gebruik met hoge doses, kan het
risico op sommige soorten huid- en lipkanker (niet-melanome huidkanker) vergroten. Bescherm
uw huid tegen blootstelling aan de zon en uv-stralen terwijl u dit middel inneemt.
als u in het verleden last heeft gehad van ademhalings- of longproblemen (waaronder ontsteking
of vocht in de longen) na inname van hydrochloorthiazide. Als u na het innemen van CoAprovel
ernstige kortademigheid of moeite met ademhalen krijgt, roep dan onmiddellijk medische hulp
in.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van
CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden
ingenomen indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan
hebben voor uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u:
een zoutarm dieet volgt
symptomen zoals
abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn
of spierkramp, misselijkheid, braken,
of een
abnormaal snelle hartslag
heeft; deze kunnen
wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel),
merkt dat
uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon
met kenmerken die lijken op
verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren).
geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
last hebt van
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in één of beide ogen
krijgt terwijl u
CoAprovel gebruikt. Dit kunnen symptomen zijn van vochtophoping in de vasculaire laag van
het oog (choroïdale effusie) of een verhoogde druk in uw oog (glaucoom) die binnen uren tot
een week nadat u CoAprovel hebt ingenomen, kunnen optreden. Indien niet behandeld kan dit
permanent verlies van het gezichtsvermogen veroorzaken. Als u eerder een allergie voor
penicilline of een sulfonamide had, loopt u mogelijk een groter risico om deze aandoeningen te
ontwikkelen. U moet stoppen met het nemen van CoAprovel en onmiddellijk contact opnemen
met een arts.
De hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.
116
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar te worden gegeven.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast CoAprovel nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de
werking van andere middelen beïnvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet
gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
Controle van uw bloed kan nodig zijn als u één van de volgende middelen gebruikt:
kaliumsupplementen
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen
kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen
sommige laxeermiddelen
middelen tegen jicht
vitamine D supplementen op medisch voorschrift
geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen
geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten zoals repaglinide of insulines)
carbamazepine (een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie).
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te
verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers, geneesmiddelen tegen
gewrichtsontstekingen, of colestyramine en colestipol harsen die gebruikt worden voor verlaging van
het cholesterol in uw bloed.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in
bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met CoAprovel voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent
en hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van CoAprovel. CoAprovel
wordt afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik na de derde maand van de zwangerschap kan ernstige
nadelige effecten hebben voor uw baby.
Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. CoAprovel
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
117
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet
verminderd door CoAprovel. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe
duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u
een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
CoAprovel bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
CoAprovel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen dosering is één of twee tabletten CoAprovel per dag. Gewoonlijk zal CoAprovel
worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen onvoldoende bloeddrukdaling
gaven. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar
CoAprovel.
Wijze van inname
CoAprovel is voor
oraal gebruik.
De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv.
een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt CoAprovel met of zonder voedsel innemen. Probeer om
uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk
dat u doorgaat met het innemen van CoAprovel totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling
bereikt te worden.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten
inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In zeldzame gevallen zijn allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het
gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
118
Als u een dergelijke bovengenoemde reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop
dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
Gemelde bijwerkingen in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij patiënten die behandeld waren met
CoAprovel waren:
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kan
bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen)
misselijkheid/braken
abnormaal plassen
vermoeidheid
duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding)
bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een
aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van
stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt,
raadpleeg dan uw arts.
Soms voorkomende bijwerkingen
(kan
bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen)
diarree
lage bloeddruk
zwakheid
versnelde hartslag
overmatig blozen
zwelling
seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren)
bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt,
raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen die gemeld zijn sinds het op de markt brengen van CoAprovel
Sommige bijwerkingen zijn gemeld na het op de markt brengen van CoAprovel. Bijwerkingen,
waarvan de frequentie onbekend is, zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring
van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en
verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische
reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Soms zijn
er ook gevallen van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in
verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bijwerkingen met betrekking tot irbesartan alleen
Naast de hierboven genoemde bijwerkingen werden ook pijn op de borst, ernstige allergische reacties
(anafylactische shock), verminderd aantal rode bloedcellen (anemie – klachten zijn bijvoorbeeld
vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en bleekheid), daling van het
aantal bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling) en een lage
bloedsuikerspiegel gemeld.
Bijwerkingen met betrekking tot hydrochloorthiazide alleen
Verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang
(obstipatie), geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit); alvleesklierontsteking gekenmerkt
door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen,
depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequente infecties, koorts,
afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode
bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten,
duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inclusief longontsteking of ophoping van
vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de
119
bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilferen van de huid over het gehele
lichaam, cutane lupus erythematodes gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid,
allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het
wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker
in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen
veroorzaken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
(kan bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten voorkomen):
opeens ademnood krijgen (klachten omvatten ernstige kortademigheid, koorts, zwakte en
verwardheid).
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): huid- en lipkanker
(niet-melanome huidkanker),
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in uw ogen als gevolg van
hoge druk (mogelijke tekenen van vochtophoping in de vasculaire laag van het oog [choroïdale
effusie] of acuut nauwe-kamerhoekglaucoom).
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere
doses hydrochloorthiazide.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke tablet
CoAprovel 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld
maïszetmeel, rood en geel ijzeroxide (E172). Zie ook rubriek 2 “CoAprovel bevat lactose”.
Hoe ziet CoAprovel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2775 ingegraveerd aan de andere zijde.
120
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in
doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Geschikte (EAG) verpakking van 56 x 1 tabletten voor
levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
Fabrikant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
121
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
122
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en
zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een
stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze
receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die
de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de
bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk
als behandeling met irbesartan
of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
allergisch
(overgevoelig) voor hydrochloorthiazide of voor enig ander
sulfonamidederivaat.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger.
(Het is ook beter om CoAprovel te vermijden tijdens
de beginfase van de zwangerschap – zie de rubriek zwangerschap)
U heeft
ernstige lever- of nierproblemen.
U produceert
moeilijk urine.
Uw arts heeft vastgesteld dat u
aanhoudend hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in
uw bloed heeft.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis
en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
123
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van onderstaande
situaties op u van toepassing is:
u lijdt aan
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
of bij een
niertransplantatie
u lijdt aan
hartproblemen
u lijdt aan
leverproblemen
u lijdt aan
suikerziekte
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel
(tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u lijdt aan
lupus erythematodes
(ook bekend als lupus of SLE)
u lijdt aan
primair aldosteronisme
(een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie
van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename
van de bloeddruk)
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o
een “ACE-remmer” (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o
aliskiren.
als u
huidkanker
heeft gehad
of
als u tijdens de behandeling
een verdachte huidafwijking
krijgt.
Behandeling met hydrochloorthiazide, vooral langdurig gebruik met hoge doses, kan het
risico op sommige soorten huid- en lipkanker (niet-melanome huidkanker) vergroten. Bescherm
uw huid tegen blootstelling aan de zon en uv-stralen terwijl u dit middel inneemt.
als u in het verleden last heeft gehad van ademhalings- of longproblemen (waaronder ontsteking
of vocht in de longen) na inname van hydrochloorthiazide. Als u na het innemen van CoAprovel
ernstige kortademigheid of moeite met ademhalen krijgt, roep dan onmiddellijk medische hulp
in.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van
CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden
ingenomen indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan
hebben voor uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u:
een zoutarm dieet volgt
symptomen zoals
abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn
of spierkramp, misselijkheid, braken,
of een
abnormaal snelle hartslag
heeft; deze kunnen
wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel),
merkt dat
uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon
met kenmerken die lijken op
verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren).
geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
last hebt van
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in één of beide ogen
krijgt terwijl u
CoAprovel gebruikt. Dit kunnen symptomen zijn van vochtophoping in de vasculaire laag van
het oog (choroïdale effusie) of een verhoogde druk in uw oog (glaucoom) die binnen uren tot
een week nadat u CoAprovel hebt ingenomen, kunnen optreden. Indien niet behandeld kan dit
permanent verlies van het gezichtsvermogen veroorzaken. Als u eerder een allergie voor
penicilline of een sulfonamide had, loopt u mogelijk een groter risico om deze aandoeningen te
ontwikkelen. U moet stoppen met het nemen van CoAprovel en onmiddellijk contact opnemen
met een arts.
De hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.
124
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten en jongeren tot 18 jaar te worden gegeven.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast CoAprovel nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de
werking van andere middelen beïnvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet
gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
Controle van uw bloed kan nodig zijn als u één van de volgende middelen gebruikt:
kaliumsupplementen
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen
kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen
sommige laxeermiddelen
middelen tegen jicht
vitamine D supplementen op medisch voorschrift
geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen
geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten zoals repaglinide of insulines)
carbamazepine (een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie).
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te
verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers, geneesmiddelen tegen
gewrichtsontstekingen, of colestyramine en colestipol harsen die gebruikt worden voor verlaging van
het cholesterol in uw bloed.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in
bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met CoAprovel voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent
en hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van CoAprovel. CoAprovel
wordt afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik na de derde maand van de zwangerschap kan ernstige
nadelige effecten hebben voor uw baby.
Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. CoAprovel
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
125
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet
verminderd door CoAprovel. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe
duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u
een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
CoAprovel bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
CoAprovel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen dosering is één tablet CoAprovel per dag. Gewoonlijk zal CoAprovel worden
voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen onvoldoende bloeddrukdaling gaven. Uw
arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.
Wijze van inname
CoAprovel is voor
oraal gebruik.
De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv.
een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt CoAprovel met of zonder voedsel innemen. Probeer om
uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk
dat u doorgaat met het innemen van CoAprovel totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling
bereikt te worden.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten
inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In zeldzame gevallen zijn allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het
gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
126
Als u een dergelijke bovengenoemde reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop
dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
Gemelde bijwerkingen in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij patiënten die behandeld waren met
CoAprovel waren:
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen)
misselijkheid/braken
abnormaal plassen
vermoeidheid
duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding)
bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een
aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van
stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt,
raadpleeg dan uw arts.
Soms voorkomende bijwerkingen
(kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen)
diarree
lage bloeddruk
zwakheid
versnelde hartslag
overmatig blozen
zwelling
seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren)
bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt,
raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen die gemeld zijn sinds het op de markt brengen van CoAprovel
Sommige bijwerkingen zijn gemeld na het op de markt brengen van CoAprovel. Bijwerkingen,
waarvan de frequentie onbekend is, zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring
van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en
verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische
reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Soms zijn
er ook gevallen van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in
verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bijwerkingen met betrekking tot irbesartan alleen
Naast de hierboven genoemde bijwerkingen werden ook pijn op de borst, ernstige allergische reacties
(anafylactische shock), verminderd aantal rode bloedcellen (anemie – klachten zijn bijvoorbeeld
vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en bleekheid), daling van het
aantal bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling) en een lage
bloedsuikerspiegel gemeld.
Bijwerkingen met betrekking tot hydrochloorthiazide alleen
Verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang
(obstipatie), geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit); alvleesklierontsteking gekenmerkt
door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen,
depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequente infecties, koorts,
afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode
bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten,
duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inclusief longontsteking of ophoping van
127
vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de
bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilferen van de huid over het gehele
lichaam, cutane lupus erythematodes gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid,
allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het
wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker
in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen
veroorzaken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kan
bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten voorkomen):
opeens ademnood krijgen (klachten omvatten ernstige kortademigheid, koorts, zwakte en
verwardheid).
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): huid- en lipkanker
(niet-melanome huidkanker),
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in uw ogen als gevolg van
hoge druk (mogelijke tekenen van vochtophoping in de vasculaire laag van het oog [choroïdale
effusie] of acuut nauwe-kamerhoekglaucoom).
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere
doses hydrochloorthiazide.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke tablet
CoAprovel 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel,
rood en geel ijzeroxide (E172). Zie ook rubriek 2 “CoAprovel bevat lactose”.
Hoe ziet CoAprovel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2776 ingegraveerd aan de andere zijde.
128
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in
doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Geschikte (EAG) verpakking van 56 x 1 tabletten voor
levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
Fabrikant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
129
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd.T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
130
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en
zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een
stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze
receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die
de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de
bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk
als behandeling met irbesartan
of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
allergisch
voor hydrochloorthiazide of voor enig ander sulfonamidederivaat.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger.
(Het is ook beter om CoAprovel te vermijden tijdens
de beginfase van de zwangerschap – zie de rubriek zwangerschap).
U heeft
ernstige lever- of nierproblemen.
U produceert
moeilijk urine.
Uw arts heeft vastgesteld dat u
aanhoudend hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in
uw bloed heeft.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis
en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
131
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van onderstaande
situaties op u van toepassing is:
u lijdt aan
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
of bij een
niertransplantatie
u lijdt aan
hartproblemen
u lijdt aan
leverproblemen
u lijdt aan
suikerziekte
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel
(tekenen zijn onder meer zweten, zwakte,
honger, duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u lijdt aan
lupus erythematodes
(ook bekend als lupus of SLE)
u lijdt aan
primair aldosteronisme
(een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie
van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename
van de bloeddruk).
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o
een “ACE-remmer” (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o
aliskiren.
als u
huidkanker
heeft gehad
of
als u tijdens de behandeling
een verdachte huidafwijking
krijgt.
Behandeling met hydrochloorthiazide, vooral langdurig gebruik met hoge doses, kan het
risico op sommige soorten huid- en lipkanker (niet-melanome huidkanker) vergroten. Bescherm
uw huid tegen blootstelling aan de zon en uv-stralen terwijl u dit middel inneemt.
als u in het verleden last heeft gehad van ademhalings- of longproblemen (waaronder ontsteking
of vocht in de longen) na inname van hydrochloorthiazide. Als u na het innemen van CoAprovel
ernstige kortademigheid of moeite met ademhalen krijgt, roep dan onmiddellijk medische hulp
in.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van
CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden
ingenomen indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan
hebben voor uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u:
een zoutarm dieet volgt
symptomen zoals
abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn
of spierkramp, misselijkheid, braken,
of een
abnormaal snelle hartslag
heeft; deze kunnen
wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel)
merkt dat
uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon
met kenmerken die lijken op
verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren).
geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
last hebt van
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in één of beide ogen
krijgt terwijl u
CoAprovel gebruikt. Dit kunnen symptomen zijn van vochtophoping in de vasculaire laag van
het oog (choroïdale effusie) of een verhoogde druk in uw oog (glaucoom) die binnen uren tot
een week nadat u CoAprovel hebt ingenomen, kunnen optreden. Indien niet behandeld kan dit
permanent verlies van het gezichtsvermogen veroorzaken. Als u eerder een allergie voor
penicilline of een sulfonamide had, loopt u mogelijk een groter risico om deze aandoeningen te
ontwikkelen. U moet stoppen met het nemen van CoAprovel en onmiddellijk contact opnemen
met een arts.
De hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.
132
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar te worden gegeven.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast CoAprovel nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de
werking van andere middelen beïnvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet
gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
Controle van uw bloed kan nodig zijn als u één van de volgende middelen gebruikt:
kaliumsupplementen
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen
kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten)
sommige laxeermiddelen
middelen tegen jicht
vitamine D supplementen op medisch voorschrift
geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen
geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten zoals repaglinide of insulines)
carbamazepine (een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie).
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te
verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers, geneesmiddelen tegen
gewrichtsontstekingen, of colestyramine en colestipol harsen die gebruikt worden voor verlaging van
het cholesterol in uw bloed.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in
bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.. Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met CoAprovel voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent
en hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van CoAprovel. CoAprovel
wordt afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik na de derde maand van de zwangerschap kan ernstige
nadelige effecten hebben voor uw baby.
Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. CoAprovel
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
133
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet
verminderd door CoAprovel. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe
duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u
een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
CoAprovel bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
CoAprovel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen dosering is één of twee tabletten CoAprovel per dag. Gewoonlijk zal CoAprovel
worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen onvoldoende bloeddrukdaling
gaven. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar
CoAprovel.
Wijze van inname
CoAprovel is voor
oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht
(bijv. een glas water). U kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse
dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat
met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling
bereikt te worden.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten
inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In zeldzame gevallen zijn allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het
gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
134
Als u een dergelijke bovengenoemde reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop
dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
Gemelde bijwerkingen in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij patiënten die behandeld waren met
CoAprovel waren:
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen)
misselijkheid/braken
abnormaal plassen
vermoeidheid
duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding)
bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een
aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van
stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt,
raadpleeg dan uw arts.
Soms voorkomende bijwerkingen
(kan
bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen)
diarree
lage bloeddruk
zwakheid
versnelde hartslag
overmatig blozen
zwelling
seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren)
bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt,
raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen die gemeld zijn sinds het op de markt brengen van CoAprovel
Sommige bijwerkingen zijn gemeld na het op de markt brengen van CoAprovel. Bijwerkingen,
waarvan de frequentie onbekend is, zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring
van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en
verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische
reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Soms zijn
er ook gevallen van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in
verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bijwerkingen met betrekking tot irbesartan alleen
Naast de hierboven genoemde bijwerkingen werden ook pijn op de borst, ernstige allergische reacties
(anafylactische shock), verminderd aantal rode bloedcellen (anemie – klachten zijn bijvoorbeeld
vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en bleekheid), daling van het
aantal bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling) en een lage
bloedsuikerspiegel gemeld.
Bijwerkingen met betrekking tot hydrochloorthiazide alleen
Verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang
(obstipatie), geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit); alvleesklierontsteking gekenmerkt
door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen,
depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequente infecties, koorts,
afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode
bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten,
duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inclusief longontsteking of ophoping van
135
vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de
bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilferen van de huid over het gehele
lichaam, cutane lupus erythematodes gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid,
allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het
wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker
in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen
veroorzaken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kan
bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten voorkomen):
opeens ademnood krijgen (klachten omvatten ernstige kortademigheid, koorts, zwakte en
verwardheid).
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): huid- en lipkanker
(niet-melanome huidkanker),
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in uw ogen als gevolg van
hoge druk (mogelijke tekenen van vochtophoping in de vasculaire laag van het oog [choroïdale
effusie] of acuut nauwe-kamerhoekglaucoom).
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere
doses hydrochloorthiazide.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde
tablet CoAprovel 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba. Zie ook rubriek 2
“CoAprovel bevat lactose”.
Hoe ziet CoAprovel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met
een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2875 ingegraveerd aan de andere zijde.
136
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30,
56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Geschikte (EAG) verpakking van
56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
Fabrikant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
SANOFI-AVENTIS, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Ssanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
137
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd.T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22
741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
138
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en
zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een
stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze
receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die
de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de
bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk
als behandeling met irbesartan
of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
allergisch
voor hydrochloorthiazide of voor enig ander sulfonamidederivaat.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger.
(Het is ook beter om CoAprovel te vermijden tijdens
de beginfase van de zwangerschap – zie de rubriek zwangerschap).
U heeft
ernstige lever- of nierproblemen.
U produceert
moeilijk urine.
Uw arts heeft vastgesteld dat u
aanhoudend hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in
uw bloed heeft.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis
en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
139
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van onderstaande
situaties op u van toepassing is:
u lijdt aan
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
of bij een
niertransplantatie
u lijdt aan
hartproblemen
u lijdt aan
leverproblemen
u lijdt aan
suikerziekte
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel
(tekenen zijn onder meer zweten, zwakte,
honger, duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u lijdt aan
lupus erythematodes
(ook bekend als lupus of SLE)
u lijdt aan
primair aldosteronisme
(een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie
van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename
van de bloeddruk)
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o
een “ACE-remmer” (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o
aliskiren.
als u
huidkanker
heeft gehad
of
als u tijdens de behandeling
een verdachte huidafwijking
krijgt.
Behandeling met hydrochloorthiazide, vooral langdurig gebruik met hoge doses, kan het
risico op sommige soorten huid- en lipkanker (niet-melanome huidkanker) vergroten. Bescherm
uw huid tegen blootstelling aan de zon en uv-stralen terwijl u dit middel inneemt.
als u in het verleden last heeft gehad van ademhalings- of longproblemen (waaronder ontsteking
of vocht in de longen) na inname van hydrochloorthiazide. Als u na het innemen van CoAprovel
ernstige kortademigheid of moeite met ademhalen krijgt, roep dan onmiddellijk medische hulp
in.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van
CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden
ingenomen indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan
hebben voor uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u:
een zoutarm dieet volgt
symptomen zoals
abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn
of spierkramp, misselijkheid, braken,
of een
abnormaal snelle hartslag
heeft; deze kunnen
wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel)
merkt dat
uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon
met kenmerken die lijken op
verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren).
geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
last hebt van
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in één of beide ogen
krijgt terwijl u
CoAprovel gebruikt. Dit kunnen symptomen zijn van vochtophoping in de vasculaire laag van
het oog (choroïdale effusie) of een verhoogde druk in uw oog (glaucoom) die binnen uren tot
een week nadat u CoAprovel hebt ingenomen, kunnen optreden. Indien niet behandeld kan dit
permanent verlies van het gezichtsvermogen veroorzaken. Als u eerder een allergie voor
penicilline of een sulfonamide had, loopt u mogelijk een groter risico om deze aandoeningen te
ontwikkelen. U moet stoppen met het nemen van CoAprovel en onmiddellijk contact opnemen
met een arts.
De hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.
140
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar te worden gegeven.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast CoAprovel nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de
werking van andere middelen beïnvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet
gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
Controle van uw bloed kan nodig zijn als u één van de volgende middelen gebruikt:
kaliumsupplementen
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen
kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten)
sommige laxeermiddelen
middelen tegen jicht
vitamine D supplementen op medisch voorschrift
geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen
geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten zoals repaglinide of insulines)
carbamazepine (een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie).
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te
verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers, geneesmiddelen tegen
gewrichtsontstekingen, of colestyramine en colestipol harsen die gebruikt worden voor verlaging van
het cholesterol in uw bloed.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in
bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.. Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met CoAprovel voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent
en hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van CoAprovel. CoAprovel
wordt afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik na de derde maand van de zwangerschap kan ernstige
nadelige effecten hebben voor uw baby.
Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. CoAprovel
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
141
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet
verminderd door CoAprovel. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe
duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u
een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
CoAprovel bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
CoAprovel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen dosering is één tablet CoAprovel per dag. Gewoonlijk zal CoAprovel worden
voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen onvoldoende bloeddrukdaling gaven. Uw
arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.
Wijze van inname
CoAprovel is voor
oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht
(bijv. een glas water). U kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse
dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat
met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling
bereikt te worden.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten
inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In zeldzame gevallen zijn allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het
gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
142
Als u een dergelijke bovengenoemde reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop
dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
Gemelde bijwerkingen in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij patiënten die behandeld waren met
CoAprovel waren:
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen)
misselijkheid/braken
abnormaal plassen
vermoeidheid
duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding)
bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een
aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van
stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt,
raadpleeg dan uw arts.
Soms voorkomende bijwerkingen
(kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen)
diarree
lage bloeddruk
zwakheid
versnelde hartslag
overmatig blozen
zwelling
seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren)
bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt,
raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen die gemeld zijn sinds het op de markt brengen van CoAprovel
Sommige bijwerkingen zijn gemeld na het op de markt brengen van CoAprovel. Bijwerkingen,
waarvan de frequentie onbekend is, zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring
van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en
verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische
reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Soms zijn
er ook gevallen van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in
verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bijwerkingen met betrekking tot irbesartan alleen
Naast de hierboven genoemde bijwerkingen werden ook pijn op de borst, ernstige allergische reacties
(anafylactische shock), verminderd aantal rode bloedcellen (anemie – klachten zijn bijvoorbeeld
vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en bleekheid), daling van het
aantal bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling) en een lage
bloedsuikerspiegel gemeld.
Bijwerkingen met betrekking tot hydrochloorthiazide alleen
Verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang
(obstipatie), geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit); alvleesklierontsteking gekenmerkt
door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen,
depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequente infecties, koorts,
afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode
bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten,
duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inclusief longontsteking of ophoping van
143
vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de
bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilferen van de huid over het gehele
lichaam, cutane lupus erythematodes gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid,
allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het
wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker
in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen
veroorzaken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kan
bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten voorkomen):
opeens ademnood krijgen (klachten omvatten ernstige kortademigheid, koorts, zwakte en
verwardheid).
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): huid- en lipkanker
(niet-melanome huidkanker),
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in uw ogen als gevolg van
hoge druk (mogelijke tekenen van vochtophoping in de vasculaire laag van het oog [choroïdale
effusie] of acuut nauwe-kamerhoekglaucoom).
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere
doses hydrochloorthiazide.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde
tablet CoAprovel 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba. Zie ook rubriek 2
“CoAprovel bevat lactose”.
Hoe ziet CoAprovel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met
een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2876 ingegraveerd aan de andere zijde.
144
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30,
56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Geschikte (EAG) verpakking van
56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
Fabrikant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
SANOFI-AVENTIS, S.A.Ctra.
C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
145
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd.T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
146
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en
zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een
stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze
receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die
de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de
bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk
als behandeling met irbesartan
of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
allergisch
voor hydrochloorthiazide of voor enig ander sulfonamidederivaat.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger.
(Het is ook beter om CoAprovel te vermijden tijdens
de beginfase van de zwangerschap – zie de rubriek zwangerschap).
U heeft
ernstige lever- of nierproblemen.
U produceert
moeilijk urine.
Uw arts heeft vastgesteld dat u
aanhoudend hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in
uw bloed heeft.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis
en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
147
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van onderstaande
situaties op u van toepassing is:
u lijdt aan
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
of bij een
niertransplantatie
u lijdt aan
hartproblemen
u lijdt aan
leverproblemen
u lijdt aan
suikerziekte
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel
(tekenen zijn onder meer zweten, zwakte,
honger, duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u lijdt aan
lupus erythematodes
(ook bekend als lupus of SLE)
u lijdt aan
primair aldosteronisme
(een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie
van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename
van de bloeddruk)
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o
een “ACE-remmer” (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o
aliskiren.
als u
huidkanker
heeft gehad
of
als u tijdens de behandeling
een verdachte huidafwijking
krijgt.
Behandeling met hydrochloorthiazide, vooral langdurig gebruik met hoge doses, kan het
risico op sommige soorten huid- en lipkanker (niet-melanome huidkanker) vergroten. Bescherm
uw huid tegen blootstelling aan de zon en uv-stralen terwijl u dit middel inneemt.
als u in het verleden last heeft gehad van ademhalings- of longproblemen (waaronder ontsteking
of vocht in de longen) na inname van hydrochloorthiazide. Als u na het innemen van CoAprovel
ernstige kortademigheid of moeite met ademhalen krijgt, roep dan onmiddellijk medische hulp
in.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van
CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden
ingenomen indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan
hebben voor uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u:
een zoutarm dieet volgt
symptomen zoals
abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn
of spierkramp, misselijkheid, braken,
of een
abnormaal snelle hartslag
heeft; deze kunnen
wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel)
merkt dat
uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon
met kenmerken die lijken op
verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren).
geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
last hebt van
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in één of beide ogen
krijgt terwijl u
CoAprovel gebruikt. Dit kunnen symptomen zijn van vochtophoping in de vasculaire laag van
het oog (choroïdale effusie) of een verhoogde druk in uw oog (glaucoom) die binnen uren tot
een week nadat u CoAprovel hebt ingenomen, kunnen optreden. Indien niet behandeld kan dit
permanent verlies van het gezichtsvermogen veroorzaken. Als u eerder een allergie voor
penicilline of een sulfonamide had, loopt u mogelijk een groter risico om deze aandoeningen te
ontwikkelen. U moet stoppen met het nemen van CoAprovel en onmiddellijk contact opnemen
met een arts.
De hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.
148
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar te worden gegeven.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast CoAprovel nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de
werking van andere middelen beïnvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet
gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
Controle van uw bloed kan nodig zijn als u één van de volgende middelen gebruikt:
kaliumsupplementen
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen
kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten)
sommige laxeermiddelen
middelen tegen jicht
vitamine D supplementen op medisch voorschrift
geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen
geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten zoals repaglinide of insulines)
carbamazepine (een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie).
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te
verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers, geneesmiddelen tegen
gewrichtsontstekingen, of colestyramine en colestipol harsen die gebruikt worden voor verlaging van
het cholesterol in uw bloed.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in
bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.. Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met CoAprovel voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent
en hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van CoAprovel. CoAprovel
wordt afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik na de derde maand van de zwangerschap kan ernstige
nadelige effecten hebben voor uw baby.
Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. CoAprovel
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
149
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet
verminderd door CoAprovel. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe
duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u
een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
CoAprovel bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
CoAprovel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen dosering is één tablet CoAprovel per dag. Gewoonlijk zal CoAprovel worden
voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen onvoldoende bloeddrukdaling gaven. Uw
arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.
Wijze van inname
CoAprovel is voor
oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht
(bijv. een glas water). U kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse
dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat
met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling
bereikt te worden.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten
inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In zeldzame gevallen zijn allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het
gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
150
Als u een dergelijke bovengenoemde reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop
dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
Gemelde bijwerkingen in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij patiënten die behandeld waren met
CoAprovel waren:
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen)
misselijkheid/braken
abnormaal plassen
vermoeidheid
duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding)
bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een
aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van
stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt,
raadpleeg dan uw arts.
Soms voorkomende bijwerkingen
(kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen)
diarree
lage bloeddruk
zwakheid
versnelde hartslag
overmatig blozen
zwelling
seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren)
bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt,
raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen die gemeld zijn sinds het op de markt brengen van CoAprovel
Sommige bijwerkingen zijn gemeld na het op de markt brengen van CoAprovel. Bijwerkingen,
waarvan de frequentie onbekend is, zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring
van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en
verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische
reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Soms zijn
er ook gevallen van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in
verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bijwerkingen met betrekking tot irbesartan alleen
Naast de hierboven genoemde bijwerkingen werden ook pijn op de borst, ernstige allergische reacties
(anafylactische shock), verminderd aantal rode bloedcellen (anemie – klachten zijn bijvoorbeeld
vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en bleekheid), daling van het
aantal bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling) en een lage
bloedsuikerspiegel gemeld.
Bijwerkingen met betrekking tot hydrochloorthiazide alleen
Verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang
(obstipatie), geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit); alvleesklierontsteking gekenmerkt
door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen,
depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequente infecties, koorts,
afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode
bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten,
151
duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inclusief longontsteking of ophoping van
vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de
bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilferen van de huid over het gehele
lichaam, cutane lupus erythematodes gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid,
allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het
wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker
in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen
veroorzaken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kan
bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten voorkomen):
opeens ademnood krijgen (klachten omvatten ernstige kortademigheid, koorts, zwakte en
verwardheid).
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): huid- en lipkanker
(niet-melanome huidkanker),
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in uw ogen als gevolg van
hoge druk (mogelijke tekenen van vochtophoping in de vasculaire laag van het oog [choroïdale
effusie] of acuut nauwe-kamerhoekglaucoom).
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere
doses hydrochloorthiazide.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde
tablet CoAprovel 300 mg/25 mg bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3350, rood, geel en zwart ijzeroxide, voorverstijfseld zetmeel, cera
carnauba. Zie ook rubriek 2 “CoAprovel bevat lactose”.
Hoe ziet CoAprovel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten zijn roze, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2788 ingegraveerd aan de andere zijde.
152
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56,
84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Geschikte (EAG) verpakking van
56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
Fabrikant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
153
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
154

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 26,65 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het
nummer 2775.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat
behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden
aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden
overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet
adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden
niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubrieken
4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt de voorkeur
gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met
een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Verminderde leverfunctie
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica
dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten
met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden
aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.

4.3 Contra-indicaties


Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een
sulfonamidederivaat).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.
Het gelijktijdig gebruik van CoAprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-
indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hypotensie ­ Patiënten met volumedepletie
: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren
voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of
natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van
CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie
: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een
stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en
nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten. Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect
rekening te worden gehouden.

Verminderde nierfunctie en niertransplantatie
: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een
verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en
patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. CoAprovel dient niet te worden gebruikt
door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met
nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij
wie de creatinineklaring 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiënten met een licht tot matig
verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste
dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Verminderde leverfunctie
: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met
een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met
CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.

Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
: zoals bij andere
vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.

Primair hyperaldosteronisme
: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.

Metabole en endocriene effecten
: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Een latent
aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Irbesartan kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten behandeld met
insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen worden; een dosis-
aanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (see rubriek 4.5).
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling
met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er
slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan
jicht acuut worden.

Elektrolytverstoringen
: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een
periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de
elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte,
lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie,
tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige
behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij
corticosteroïden of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel,
hyperkaliëmie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij
diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen
dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen
of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe
verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het
calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente
hyperparathyreoïdie. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het
gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen
kan resulteren in hypomagnesiëmie.

Lithium
: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Anti-dopingtest
: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat
geven in een anti-doping- test.

Algemeen
: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een
dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van
thiazidediuretica.
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien
fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te
stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te
raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Choroïdale effusie, acute myopie en secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom:
sulfonamidegeneesmiddelen of sulfonamidederivaatgeneesmiddelen kunnen een anidiosyncratische
reactie veroorzaken, wat leidt tot choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, voorbijgaande myopie en
acuut geslotenkamerhoekglaucoom. Hoewel hydrochloorthiazide een sulfonamide is, zijn er tot dusver
alleen geïsoleerde gevallen van acuut geslotenkamerhoekglaucoom gemeld met hydrochloorthiazide.
op binnen uren of weken na starten met het geneesmiddel. Onbehandeld acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire
behandeling is het zo snel mogelijk stoppen met innemen van het geneesmiddel. Overweging van
directe medicamenteuze of operatieve behandelingen kan nodig zijn als de intraoculaire druk niet
onder controle te brengen is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie
zijn (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablet bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium
(23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies
onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan
zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te
worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies
moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van
biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook
worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder `acute respiratory
distress'-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met CoAprovel te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Andere antihypertensiva
: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door
gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot
300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva
waaronder calciumantagonisten en bètablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde
diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de
behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de
volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).

Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door
thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen. De
combinatie van lithium en CoAprovel wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden
: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide
wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op
het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in
verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia,
amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring
met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het
gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiënten wordt
adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium
: periodieke controle van
het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met
geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed
(b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2-
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de Cmax en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).

Aanvullende informatie over interacties met irbesartan
: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide
: bij gelijktijdige toediening kunnen
de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid
van anionenuitwisselende harsen. CoAprovel dient tenminste een uur voor of vier uur na gebruik van
deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie
kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire
middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van
thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan
afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van
niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het
nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of
sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van
overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde
excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten
worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de
calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Carbamazepine: gelijktijdig gebruik van carbamazepine en hydrochloorthiazide is geassocieerd met
het risico op symptomatische hyponatriëmie. Elektrolyten moeten worden gemonitord tijdens het
gelijktijdig gebruik van deze middelen. Indien mogelijk, moet een diureticum van een andere klasse
worden gebruikt.
Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden
door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische
beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de
ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door
amantadine verhogen. Thiazidediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische
geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking
versterken.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's)
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).

naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide

Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste
trimester. Dierstudies bieden niet voldoende informatie. Hydrochloorthiazide passeert de placenta.
Gebaseerd op het het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide, kan het gebruik
ervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentrale perfusie in gevaar brengen en kan het
foetale en neonatale effecten tot gevolg hebben, zoals icterus, verstoring van de
elektrolytenhuishouding en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor gestationeel oedeem, gestationele hypertensie of
pre-eclampsie vanwege het risico op verminderd plasmavolume en placentale hypoperfusie, zonder
gunstig effect op het verloop van de aandoening.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in uitzonderlijke situaties waar geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de
zwangerschap. Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte
alternatieve behandeling.
Borstvoeding
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's)
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van CoAprovel tijdens het
geven van borstvoeding wordt CoAprovel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve
behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het
geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Hydrochloorthiazide

thiaziden die intense diurese veroorzaken, kunnen de melkproductie remmen. Het gebruik van
CoAprovel tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als CoAprovel toch gebruikt
wordt tijdens de borstvoeding, moet de dosering zo laag mogelijk worden gehouden.
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel een
invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms
duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.

4.8 Bijwerkingen

Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
Van de 898 hypertensiepatiënten die verschillende doseringen van irbesartan/hydrochloorthiazide
(variërend van: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg) ontvingen tijdens placebogecontroleerde
onderzoeken, ondervond 29,5% van de patiënten bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen
waren duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (4,9%), misselijkheid/braken (1,8%), en abnormaal plassen
(1,4%). Daarnaast werden verhogingen van serumureum (2,3%), creatinekinase (1,7%) en creatinine
(1,1%) ook vaak waargenomen tijdens de onderzoeken.
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van
placebogecontroleerde onderzoeken.
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende
conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100); zelden
( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 1: Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen
Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en
creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Hartaandoeningen:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
duizeligheid
Soms:
orthostatische duizeligheid
Niet
hoofdpijn
bekend:
Evenwichtsorgaan- en
Niet
tinnitus
ooraandoeningen:
bekend:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Niet
hoesten
en mediastinumaandoeningen:
bekend:
Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree
Niet
dyspepsie, dysgeusia
bekend:
Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Niet
verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen
bekend:
van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Soms:
gezwollen ledematen
Niet
artralgie, myalgie
bindweefselaandoeningen:
bekend:
Voedings- en
Niet
hyperkaliëmie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Bloedvataandoeningen:
Soms:
blozen
Algemene aandoeningen en
Vaak:
vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals
bekend:
angio-oedeem, rash, urticaria
Lever- en galaandoeningen:
Soms:
geelzucht
Niet
hepatitis, abnormale leverfunctie
bekend:
Voortplantingsstelsel- en
Soms:
seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
borstaandoeningen:
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen
: als toevoeging tot de bovengenoemde
bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een
van individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij
CoAprovel. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de
individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
irbesartan alleen
Bloed- en lymfestelsel- Niet anemie, trombocytopenie
aandoeningen bekend:
Algemene aandoeningen en
Soms:
pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
anafylactische reactie inclusief anafylactische
bekend:
shock
Voedings- en
Niet
hypoglykemie
Stofwisselingsstoornissen:
Bekend:
Tabel 3: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
hydrochloorthiazide alleen.
Onderzoeken:
Niet
elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en
bekend:
hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie,
glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol
en triglyceriden
Hartaandoeningen:
Niet
hartritmestoornissen
bekend:
Bloed- en
Niet
aplastische anemie, beenmergremming,
lymfestelselaandoeningen:
bekend:
neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie,
leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Niet
vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd,
bekend:
rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Niet
tijdelijk wazig zien, xanthopsia, acute myopie en
bekend:
secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom,
choroïdale effusie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Zeer
`acute respiratory distress'-syndroom (ARDS) (zie
en mediastinumaandoeningen:
zelden:
rubriek 4.4)
Niet
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en
bekend:
pulmonaal oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen: Niet
pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie,
bekend:
maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
Nier- en
Niet
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
urinewegaandoeningen:
bekend:
Huid- en
Niet
anafylactische reacties, toxische epidermale
onderhuidaandoeningen:
bekend:
necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane
huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus
erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash,
urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en
Niet
zwakheid, spierspasmen
bindweefselaandoeningen:
bekend:
Bloedvataandoeningen:
Niet
orthostatische hypotensie
bekend:
Algemene aandoeningen en
Niet
koorts
toedieningsplaatsstoornissen:
bekend:
Lever- en galaandoeningen:
Niet
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
bekend:
Psychische stoornissen:
Niet
depressie, slaapstoornissen
bekend:
Neoplasmata, benigne, maligne Niet
niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
en niet-gespecifieerd (inclusief
bekend:
plaveiselcelcarcinoom)
cysten en poliepen):

Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken
werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek
4.4 en 5.1).
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen)
kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.


4.9 Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
CoAprovel. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient
symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die
verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het
opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van
overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als
hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht
te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting
hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie
(hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De
meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie
kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig
gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt
verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen


Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04
Werkingsmechanisme
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een
thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief
antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component
afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)-
antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de
AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme
van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de
angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen
doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie
rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het
ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire
mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van
natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van
hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de
aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en
een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door
deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer
4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een
dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg
hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld
konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde,
verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg. De
combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor
placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld
worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar
300 mg/25 mg. Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de
systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg
irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde,
systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van
12,9/6,9 mm Hg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf
éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide
een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo-
gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg. Tijdens ambulatoire
bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met
een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68%
en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24 uurseffecten werden gezien zonder excessieve
bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen,
resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging
van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de
eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar
werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd `re-bound'-hypertensie niet
gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet
onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met
hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is
met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde
hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige
toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert
het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie
(gedefiniëerd als SeDBP 110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-
blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiënten werden in totaal
gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide
150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de
reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide
300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan
13% 65 jaar oud waren en slechts 2% 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiënten had
diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep
was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde
SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van
de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op
irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in
beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en
21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren
vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie. Gedurende
de 8 weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope
gemeld. 0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking
duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een
populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld
aan respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (50 000
mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor
BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk
cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk
verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden
gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie.
Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95%
BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor
de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek
van de afzonderlijke middelen.
Absorptie
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om
werkzaam te worden. Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische
beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen
invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel. Na orale toediening treden de maximale
plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van
hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
Lineariteit/non-lineariteit
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de
klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. `Steady state'-plasmaconcentraties worden
bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte
cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties
gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven
geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen ( 65 jaar)
iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk
gewijzigd. Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd
van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Biotransformatie
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet
door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk
geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een
verwaarloosbaar effect.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt
snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd
uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en
wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de
eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Irbesartan/hydrochloorthiazide
In onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen
toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook
bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen):
veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en
serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct
gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem;
geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet);
maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten
in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide
90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet
gezien bij makaken;
verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden
voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking
van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting,
met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze
bevindingen blijken niet relevant te zijn voor het gebruik van therapeutische doseringen
irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en
hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van
irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen
bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel
irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2-
antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze
bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen
werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van
mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en
hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan
Er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
( 250 mg/kg/dag in ratten en 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses ( 500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals
interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en
creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve
effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde
irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses 90 mg/kg/dag,
in makaken bij doses 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden
veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen
lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.

hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij
konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke
toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en
konijnen.
Hydrochloorthiazide
Hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of
carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit
enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen


Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulose-natrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Voorverstijfseld maïszetmeel
Rood en geel ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doosjes met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis
blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/086/001-003
EU/1/98/086/007
EU/1/98/086/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 1998
Datum van laatste hernieuwing: 15 oktober 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 65,8 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het
nummer 2776.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat
behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden
aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden
overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet
adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden
niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubrieken
4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt de voorkeur
gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met
een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Verminderde leverfunctie
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica
dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten
met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden
aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.

4.3 Contra-indicaties


Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de in rubriek 6.1vermelde
hulpstoffen of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een
sulfonamidederivaat).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.
Het gelijktijdig gebruik van CoAprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-
indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hypotensie ­ Patiënten met volumedepletie
: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren
voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of
natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van
CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie
: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een
stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en
nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten. Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect
rekening te worden gehouden.

verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en
serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij
patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. CoAprovel dient niet te worden gebruikt
door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met
nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij
wie de creatinineklaring 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiënten met een licht tot matig
verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste
dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Verminderde leverfunctie
: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met
een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met
CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.

Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
: zoals bij andere
vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.

Primair hyperaldosteronisme
: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.

Metabole en endocriene effecten
: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Een latent
aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Irbesartan kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten behandeld met
insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen worden; een
dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie rubriek 4.5).
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling
met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er
slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan
jicht acuut worden.

Elektrolytverstoringen
: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een
periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de
elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte,
lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie,
tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid of braken.

behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij
patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met
corticosteroïden of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel,
hyperkaliëmie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij
diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen
dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen
of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe
verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het
calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente
hyperparathyreoïdie. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het
gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen
kan resulteren in hypomagnesiëmie.

Lithium
: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Anti-dopingtest
: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat
geven in een anti-doping- test.

Algemeen
: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een
dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van
thiazidediuretica.
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien
fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te
stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te
raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Choroïdale effusie, acute myopie en secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom:
sulfonamidegeneesmiddelen of sulfonamidederivaatgeneesmiddelen kunnen een anidiosyncratische
acuut geslotenkamerhoekglaucoom. Hoewel hydrochloorthiazide een sulfonamide is, zijn er tot dusver
alleen geïsoleerde gevallen van acuut geslotenkamerhoekglaucoom gemeld met hydrochloorthiazide.
Symptomen, waaronder acuut optreden van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn treden meestal
op binnen uren of weken na starten met het geneesmiddel. Onbehandeld acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire
behandeling is het zo snel mogelijk stoppen met innemen van het geneesmiddel. Overweging van
directe medicamenteuze of operatieve behandelingen kan nodig zijn als de intraoculaire druk niet
onder controle te brengen is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie
zijn (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium
(23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies
onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan
zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te
worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies
moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van
biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook
worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder `acute respiratory
distress'-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met CoAprovel te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Andere antihypertensiva
: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door
gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot
300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva
waaronder calciumantagonisten en bètablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde
diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de
behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de
volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).

Lithium
: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door
thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen. De
combinatie van lithium en CoAprovel wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden
: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide
wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op
het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in
verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia,
amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring
met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het
gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiënten wordt
adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium
: periodieke controle van
het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met
geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed
(b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2-
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de Cmax en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).

Aanvullende informatie over interacties met irbesartan
: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.

de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te
passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid
van anionenuitwisselende harsen. CoAprovel dient tenminste een uur voor of vier uur na gebruik van
deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie
kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire
middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van
thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan
afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van
niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het
nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of
sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van
overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde
excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten
worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de
calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Carbamazepine: gelijktijdig gebruik van carbamazepine en hydrochloorthiazide is geassocieerd met
het risico op symptomatische hyponatriëmie. Elektrolyten moeten worden gemonitord tijdens het
gelijktijdig gebruik van deze middelen. Indien mogelijk, moet een diureticum van een andere klasse
worden gebruikt.
Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden
door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische
beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de
ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door
amantadine verhogen. Thiazidediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische
geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking
versterken.


Zwangerschap
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's)
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide

Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste
trimester. Dierstudies bieden niet voldoende informatie. Hydrochloorthiazide passeert de placenta.
Gebaseerd op het het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide, kan het gebruik
ervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentrale perfusie in gevaar brengen en kan het
foetale en neonatale effecten tot gevolg hebben, zoals icterus, verstoring van de
elektrolytenhuishouding en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor gestationeel oedeem, gestationele hypertensie of
pre-eclampsie vanwege het risico op verminderd plasmavolume en placentale hypoperfusie, zonder
gunstig effect op het verloop van de aandoening.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in uitzonderlijke situaties waar geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de
zwangerschap. Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte
alternatieve behandeling.

Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's)
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van CoAprovel tijdens het
geven van borstvoeding wordt CoAprovel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve
behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het
geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Hooggedoseerde
thiaziden die intense diurese veroorzaken, kunnen de melkproductie remmen. Het gebruik van
CoAprovel tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als CoAprovel toch gebruikt
wordt tijdens de borstvoeding, moet de dosering zo laag mogelijk worden gehouden.
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel een
invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms
duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.

4.8 Bijwerkingen

Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie
Van de 898 hypertensiepatiënten die verschillende doseringen van irbesartan/hydrochloorthiazide
(variërend van: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg) ontvingen tijdens placebogecontroleerde
onderzoeken, ondervond 29,5% van de patiënten bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen
waren duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (4,9%), misselijkheid/braken (1,8%), en abnormaal plassen
(1,4%). Daarnaast werden verhogingen van serumureum (2,3%), creatinekinase (1,7%) en creatinine
(1,1%) ook vaak waargenomen tijdens de onderzoeken.
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van
placebogecontroleerde onderzoeken.
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende
conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100); zelden
( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.

Tabel 1: Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen
Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en
creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
duizeligheid
Soms:
orthostatische duizeligheid
Niet
hoofdpijn
bekend:
Evenwichtsorgaan- en
Niet
tinnitus
ooraandoeningen:
bekend:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Niet
hoesten
en mediastinumaandoeningen:
bekend:
Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree
Niet
dyspepsie, dysgeusia
bekend:
Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Niet
verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen
bekend:
van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Bot-, skeletspierstelsel- en
Soms:
gezwollen ledematen
bindweefselaandoeningen:
Niet
artralgie, myalgie
bekend:
Voedings- en
Niet
hyperkaliëmie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Bloedvataandoeningen:
Soms:
blozen
Algemene aandoeningen en
Vaak:
vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals
bekend:
angio-oedeem, rash, urticaria
Lever- en galaandoeningen:
Soms:
geelzucht
Niet
hepatitis, abnormale leverfunctie
bekend:
Voortplantingsstelsel- en
Soms:
seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
borstaandoeningen:
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen
: als toevoeging tot de bovengenoemde
bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een
van individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij
CoAprovel. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de
individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
irbesartan alleen
Bloed- en lymfestelsel- Niet anemie, trombocytopenie
aandoeningen bekend:
Algemene aandoeningen en
Soms:
pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
anafylactische reactie inclusief anafylactische
bekend:
shock
Voedings- en
Niet
hypoglykemie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Tabel 3: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
hydrochloorthiazide alleen.
Onderzoeken:
Niet
elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en
bekend:
hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie,
glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol
en triglyceriden
Hartaandoeningen:
Niet
hartritmestoornissen
bekend:
Niet
aplastische anemie, beenmergremming,
lymfestelselaandoeningen:
bekend:
neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie,
leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Niet
vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd,
bekend:
rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Niet
tijdelijk wazig zien, xanthopsia, acute myopie en
bekend:
secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom,
choroïdale effusie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Zeer
`acute respiratory distress'-syndroom (ARDS) (zie
en mediastinumaandoeningen:
zelden:
rubriek 4.4)
Niet
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en
bekend:
pulmonaal oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen: Niet
pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie,
bekend:
maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
Nier- en
Niet
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
urinewegaandoeningen:
bekend:
Huid- en
Niet
anafylactische reacties, toxische epidermale
onderhuidaandoeningen:
bekend:
necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane
vasculitis), lupus erythematodes-achtige
huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus
erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash,
urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en
Niet
zwakheid, spierspasmen
bindweefselaandoeningen:
bekend:
Bloedvataandoeningen:
Niet
orthostatische hypotensie
bekend:
Algemene aandoeningen en
Niet
koorts
toedieningsplaatsstoornissen:
bekend:
Lever- en galaandoeningen:
Niet
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
bekend:
Psychische stoornissen:
Niet
depressie, slaapstoornissen
bekend:
Neoplasmata, benigne, maligne Niet
niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
en niet-gespecifieerd (inclusief
bekend:
plaveiselcelcarcinoom)
cysten en poliepen):

Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken
werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek
4.4 en 5.1).
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen)
kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.


4.9 Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
CoAprovel. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient
symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die
verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het
opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van
overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als
te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting
hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie
(hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De
meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie
kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig
gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt
verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen


Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04
Werkingsmechanisme
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een
thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief
antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component
afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)-
antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de
AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme
van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de
angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen
doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie
rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het
ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire
mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van
natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van
hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de
aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en
een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door
deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer
4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een
dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg
hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld
konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde,
verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg. De
combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor
placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.
worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar
300 mg/25 mg. Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de
systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg
irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde,
systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van
12,9/6,9 mm Hg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf
éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide
een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo-
gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg. Tijdens ambulatoire
bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met
een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68%
en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24 uurseffecten werden gezien zonder excessieve
bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve
bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen,
resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging
van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de
eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar
werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd `re-bound'-hypertensie niet
gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet
onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met
hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is
met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde
hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige
toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert
het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie
(gedefiniëerd als SeDBP 110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-
blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiënten werden in totaal
gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide
150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de
reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide
300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan
13% 65 jaar oud waren en slechts 2% 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiënten had
diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep
was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde
SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van
de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op
beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en
21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren
vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie. Gedurende
de 8 weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope
gemeld. 0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking
duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een
populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld
aan respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (50 000
mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor
BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk
cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk
verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden
gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie.
Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95%
BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor
de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).


Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek
van de afzonderlijke middelen.
Absorptie
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om
werkzaam te worden. Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische
beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen
invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel. Na orale toediening treden de maximale
plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van
hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de
klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. `Steady state'-plasmaconcentraties worden
bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte
cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties
gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven
geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen ( 65 jaar)
iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk
gewijzigd. Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd
van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Biotransformatie
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet
door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk
geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een
verwaarloosbaar effect.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt
snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd
uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en
wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie

parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de
eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Irbesartan/hydrochloorthiazide
In onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen
toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook
gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de
bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen):
veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en
serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct
gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem;
geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet);
maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten
in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide
90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet
gezien bij makaken;
verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden
voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking
van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting,
met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze
bevindingen blijken niet relevant te zijn voor het gebruik van therapeutische doseringen
irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en
hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van
irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen
bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel
irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2-
antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze
bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen
werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van
mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en
hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan
Er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
( 250 mg/kg/dag in ratten en 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals
interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en
creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve
effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde
irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses 90 mg/kg/dag,
in makaken bij doses 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden
veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen
lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte,
hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij
konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke
toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en
konijnen.
Hydrochloorthiazide
Hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of
carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit
enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen


Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulose-natrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Voorverstijfseld maïszetmeel
Rood en geel ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.


Doosjes met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis
blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/086/004-006
EU/1/98/086/008
EU/1/98/086/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 1998
Datum van laatste hernieuwing: 15 oktober 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 38,5 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het
nummer 2875.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat
behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden
aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden
overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet
adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden
niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubrieken
4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt de voorkeur
gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met
een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Verminderde leverfunctie
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica
dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten
met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden
aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten. De veiligheid en werkzaamheid bij
kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.

4.3 Contra-indicaties


Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een
sulfonamidederivaat)
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min)
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase
Het gelijktijdig gebruik van CoAprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-
indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hypotensie - Patiënten met volumedepletie
: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren
voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of
natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van
CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie
: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een
stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en
nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten. Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect
rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie
: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een
verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en
patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. CoAprovel dient niet te worden gebruikt
door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met
nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij
wie de creatinineklaring 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiënten met een licht tot matig
verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste
dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) :
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Verminderde leverfunctie
: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met
een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met
CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
: zoals bij andere
vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme
: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten
: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmenEen latent
aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Irbesartan kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten behandeld met
insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen worden; een
dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie rubriek 4.5).
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling
met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er
slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan
jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen
: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een
periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de
elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte,
lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie,
tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige
behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij
corticosteroïden of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel,
hyperkaliëmie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij
diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen
dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen
of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe
verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het
calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente
hyperparathyreoïdie. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het
gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen
kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium
: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest
: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat
geven in een anti-doping- test.
Algemeen
: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een
dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van
thiazidediuretica.
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien
fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te
stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te
raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Choroïdale effusie, acute myopie en secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom:
sulfonamidegeneesmiddelen of sulfonamidederivaatgeneesmiddelen kunnen een anidiosyncratische
reactie veroorzaken, wat leidt tot choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, voorbijgaande myopie en
acuut geslotenkamerhoekglaucoom. Hoewel hydrochloorthiazide een sulfonamide is, zijn er tot dusver
alleen geïsoleerde gevallen van acuut geslotenkamerhoekglaucoom gemeld met hydrochloorthiazide.
Symptomen, waaronder acuut optreden van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn treden meestal
op binnen uren of weken na starten met het geneesmiddel. Onbehandeld acuut
behandeling is het zo snel mogelijk stoppen met innemen van het geneesmiddel. Overweging van
directe medicamenteuze of operatieve behandelingen kan nodig zijn als de intraoculaire druk niet
onder controle te brengen is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie
zijn (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol
natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies
onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan
zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te
worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies
moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van
biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook
worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder `acute respiratory
distress'-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met CoAprovel te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Andere antihypertensiva
: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door
gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot
300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva
waaronder calciumantagonisten en bètablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde
diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de
behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de
volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).

gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door
thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen. De
combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden
: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide
wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op
het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in
verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia,
amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring
met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het
gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiënten wordt adequate
monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium
: periodieke controle van
het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met
geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed
(b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's)
: wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2-
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de Cmax en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan
: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide
: bij gelijktijdige toediening kunnen
de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;

passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid
van anionenuitwisselende harsen. CoAprovel dient tenminste een uur voor of vier uur na gebruik van
deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie
kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire
middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van
thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan
afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van
niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het
nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of
sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van
overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde
excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten
worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de
calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Carbamazepine: gelijktijdig gebruik van carbamazepine en hydrochloorthiazide is geassocieerd met
het risico op symptomatische hyponatriëmie. Elektrolyten moeten worden gemonitord tijdens het
gelijktijdig gebruik van deze middelen. Indien mogelijk, moet een diureticum van een andere klasse
worden gebruikt.
Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden
door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische
beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de
ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door
amantadine verhogen. Thiazidediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische
geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking
versterken.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's)

Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).

naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide

Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste
trimester. Dierstudies bieden niet voldoende informatie. Hydrochloorthiazide passeert de placenta.
Gebaseerd op het het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide, kan het gebruik
ervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentale perfusie in gevaar brengen en kan het
foetale en neonatale effecten tot gevolg hebben, zoals icterus, verstoring van de
elektrolytenhuishouding en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor gestationeel oedeem, gestationele hypertensie of
pre-eclampsie vanwege het risico op verminderd plasmavolume en placentale hypoperfusie, zonder
gunstig effect op het verloop van de aandoening.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in uitzonderlijke situaties waar geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de
zwangerschap. Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte
alternatieve behandeling.
Borstvoeding
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's)
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van CoAprovel tijdens het
geven van borstvoeding wordt CoAprovel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve
behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het
geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Hydrochloorthiazide

thiaziden die intense diurese veroorzaken, kunnen de melkproductie remmen. Het gebruik van
CoAprovel tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als CoAprovel toch gebruikt
wordt tijdens de borstvoeding, moet de dosering zo laag mogelijk worden gehouden.
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel een
invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms
duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.

4.8 Bijwerkingen

Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
Van de 898 hypertensiepatiënten die verschillende doseringen van irbesartan/hydrochloorthiazide
(variërend van: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg) ontvingen tijdens placebogecontroleerde
onderzoeken, ondervond 29,5% van de patiënten bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen
waren duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (4,9%), misselijkheid/braken (1,8%), en abnormaal plassen
(1,4%). Daarnaast werden verhogingen van serumureum (2,3%), creatinekinase (1,7%) en creatinine
(1,1%) ook vaak waargenomen tijdens de onderzoeken.
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van
placebogecontroleerde onderzoeken.
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende
conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100); zelden
( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 1: Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen
Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en
creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Hartaandoeningen:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
duizeligheid
Soms:
orthostatische duizeligheid
Niet
hoofdpijn
bekend:
Evenwichtsorgaan- en
Niet
tinnitus
ooraandoeningen:
bekend:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Niet
hoesten
en mediastinumaandoeningen:
bekend:
Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree
Niet
dyspepsie, dysgeusia
bekend:
Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Niet
verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen
bekend:
van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Soms:
gezwollen ledematen
Niet
artralgie, myalgie
bindweefselaandoeningen:
bekend:
Voedings- en
Niet
hyperkaliëmie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Bloedvataandoeningen:
Soms:
blozen
Algemene aandoeningen en
Vaak:
vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals
bekend:
angio-oedeem, rash, urticaria
Lever- en galaandoeningen:
Soms:
geelzucht
Niet
hepatitis, abnormale leverfunctie
bekend:
Voortplantingsstelsel- en
Soms:
seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
borstaandoeningen:
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen
: als toevoeging tot de bovengenoemde
bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een
van de individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij
CoAprovel. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de
individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
irbesartan alleen
Bloed- en lymfestelsel- Niet anemie, trombocytopenie
aandoeningen bekend:
Algemene aandoeningen en
Soms:
pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
anafylactische reactie inclusief anafylactische shock
bekend:
Voedings- en
Niet
hypoglykemie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Tabel 3: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
hydrochloorthiazide alleen.
Onderzoeken:
Niet
elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en
bekend:
hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie,
glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en
triglyceriden
Hartaandoeningen:
Niet
hartritmestoornissen
bekend:
Bloed- en
Niet
aplastische anemie, beenmergremming,
lymfestelselaandoeningen:
bekend:
neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie,
leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Niet
vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd,
bekend:
rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Niet
tijdelijk wazig zien, xanthopsia, acute myopie en
bekend:
secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom,
choroïdale effusie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Zeer
`acute respiratory distress'-syndroom (ARDS) (zie
en mediastinumaandoeningen:
zelden:
rubriek 4.4)
Niet
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en
bekend:
pulmonaal oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen: Niet
pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie,
bekend:
sialoadenitis, verlies van eetlust
Nier- en
Niet
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
urinewegaandoeningen:
bekend:
Niet
anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse,
onderhuidaandoeningen:
bekend:
necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis),
lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen,
heractivering van cutane lupus erythematodes,
lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en
Niet
zwakheid, spierspasmen
bindweefselaandoeningen:
bekend:
Bloedvataandoeningen:
Niet
orthostatische hypotensie
bekend:
Algemene aandoeningen en
Niet
koorts
toedieningsplaatsstoornissen:
bekend:
Lever- en galaandoeningen:
Niet
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
bekend:
Psychische stoornissen:
Niet
depressie, slaapstoornissen
bekend:
Neoplasmata, benigne, maligne Niet
niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
en niet-gespecifieerd (inclusief
bekend:
plaveiselcelcarcinoom)
cysten en poliepen):

Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken
werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek
4.4 en 5.1).
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen)
kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.


4.9 Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
CoAprovel. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient
symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die
verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het
opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van
overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als
hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht
te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting
hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie
(hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De
meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie
kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig
gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt
verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen


Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04
Werkingsmechanisme
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een
thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief
antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component
afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)-
antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de
AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme
van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de
angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen
doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie
rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het
ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire
mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van
natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van
hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de
aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en
een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door
deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer
4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een
dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg
hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld
konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde,
verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De
combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor
placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld
worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar
300 mg/25 mg. Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de
systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg
irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde,
systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van
12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf
éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide
een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo-
gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire
bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met
een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68%
en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24 uurseffecten werden gezien zonder excessieve
bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen,
resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging
van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de
eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar
werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd `re-bound'-hypertensie niet
gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet
onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met
hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is
met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde
hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige
toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert
het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie
(gedefiniëerd als SeDBP 110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-
blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiënten werden in totaal
gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide
150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de
reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide
300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan
13% 65 jaar oud waren en slechts 2% 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiënten had
diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep
was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde
SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van
de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op
irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in
beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en
21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren
vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie. Gedurende
de 8 weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope
gemeld. 0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking
duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een
populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld
aan respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (50 000
mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor
BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk
cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk
verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden
gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie.
Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95%
BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor
de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek
van de afzonderlijke middelen.
Absorptie
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om
werkzaam te worden. Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische
beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen
invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel. Na orale toediening treden de maximale
plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van
hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de
klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. `Steady state'-plasmaconcentraties worden
bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte
cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties
gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven
geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen ( 65 jaar)
iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk
gewijzigd. Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd
van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Biotransformatie
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet
door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk
geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een
verwaarloosbaar effect.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt
snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd
uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en
wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de
eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Irbesartan/hydrochloorthiazide
In onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen
toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook
bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen):
veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en
serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct
gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem;
geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet);
maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten
in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide
90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet
gezien bij makaken;
verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden
voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking
van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting,
met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze
bevindingen blijken niet relevant te zijn voor het gebruik van therapeutische doseringen
irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en
hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van
irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen
bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel
irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2-
antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze
bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen
werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van
mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en
hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan
Er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
( 250 mg/kg/dag in ratten en 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses ( 500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals
interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en
creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve
effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde
irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses 90 mg/kg/dag,
in makaken bij doses 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden
veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen
lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.

hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij
konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke
toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en
konijnen.
Hydrochloorthiazide
Hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of
carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit
enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen


Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulose-natrium
Hypromellose
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide
Macrogol 3000
Rood en geel ijzeroxiden
Cera carnauba.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doosjes met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 30 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis
blisterverpakkingen.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/086/011-015
EU/1/98/086/021
EU/1/98/086/029
EU/1/98/086/032
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 1998
Datum van laatste hernieuwing: 15 oktober 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 89,5 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het
nummer 2876.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat
behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden
aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden
overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet
adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden
niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubrieken
4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt de voorkeur
gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met
een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Verminderde leverfunctie
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica
dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten
met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden
aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten. De veiligheid en werkzaamheid bij
kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.

4.3 Contra-indicaties


Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een
sulfonamidederivaat)
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min)
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase
Het gelijktijdig gebruik van CoAprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-
indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hypotensie - Patiënten met volumedepletie
: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren
voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of
natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van
CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie
: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een
stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en
nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten. Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect
rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie
: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een
verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en
patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. CoAprovel dient niet te worden gebruikt
door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met
nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij
wie de creatinineklaring 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiënten met een licht tot matig
verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste
dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Verminderde leverfunctie
: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met
een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met
CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
: zoals bij andere
vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme
: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten
: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Een latent
aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Irbesartan kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten behandeld met
insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen worden; een
dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie rubriek 4.5).
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling
met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er
slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan
jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen
: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een
periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de
elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte,
lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie,
tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige
behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met
corticosteroïden of ACTH. Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel,
hyperkaliëmie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij
diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen
dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen
of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe
verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het
calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente
hyperparathyreoïdie. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het
gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen
kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium
: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest
: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat
geven in een anti-doping- test.
Algemeen
: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een
dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van
thiazidediuretica.
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien
fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te
stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te
raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Choroïdale effusie acute myopie en secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom:
sulfonamidegeneesmiddelen of sulfonamidederivaatgeneesmiddelen kunnen een anidiosyncratische
reactie veroorzaken, wat leidt tot choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, voorbijgaande myopie en
acuut geslotenkamerhoekglaucoom. Hoewel hydrochloorthiazide een sulfonamide is, zijn er tot dusver
Symptomen, waaronder acuut optreden van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn treden meestal
op binnen uren of weken na starten met het geneesmiddel. Onbehandeld acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire
behandeling is het zo snel mogelijk stoppen met innemen van het geneesmiddel. Overweging van
directe medicamenteuze of operatieve behandelingen kan nodig zijn als de intraoculaire druk niet
onder controle te brengen is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie
zijn (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol
natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies
onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan
zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te
worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies
moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van
biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook
worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder `acute respiratory
distress'-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met CoAprovel te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Andere antihypertensiva
: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door
gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot
300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva
waaronder calciumantagonisten en bètablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde
diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de
behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de
volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-
remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale
klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou
kunnen toenemen. De combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden
: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide
wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op
het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in
verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia,
amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring
met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het
gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiënten wordt adequate
monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium
: periodieke controle van
het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met
geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed
(b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's)
: wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2-
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de Cmax en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan
: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide
: bij gelijktijdige toediening kunnen
de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;

passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid
van anionenuitwisselende harsen. CoAprovel dient tenminste een uur voor of vier uur na gebruik van
deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie
kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire
middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van
thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan
afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van
niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het
nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of
sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van
overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde
excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten
worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de
calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Carbamazepine: gelijktijdig gebruik van carbamazepine en hydrochloorthiazide is geassocieerd met
het risico op symptomatische hyponatriëmie. Elektrolyten moeten worden gemonitord tijdens het
gelijktijdig gebruik van deze middelen. Indien mogelijk, moet een diureticum van een andere klasse
worden gebruikt.
Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden
door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische
beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de
ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door
amantadine verhogen. Thiazidediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische
geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking
versterken.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's)

Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).

naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder
angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op
hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide:

Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste
trimester. Dierstudies bieden niet voldoende informatie. Hydrochloorthiazide passeert de placenta.
Gebaseerd op het het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide, kan het gebruik
ervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentale perfusie in gevaar brengen en kan het
foetale en neonatale effecten tot gevolg hebben, zoals icterus, verstoring van de
elektrolytenhuishouding en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor gestationeel oedeem, gestationele hypertensie of
pre-eclampsie vanwege het risico op verminderd plasmavolume en placentale hypoperfusie, zonder
gunstig effect op het verloop van de aandoening.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in uitzonderlijke situaties waar geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de
zwangerschap. Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte
alternatieve behandeling.
Borstvoeding
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's)
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van CoAprovel tijdens het
geven van borstvoeding wordt CoAprovel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve
behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het
geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Hooggedoseerde
thiaziden die intense diurese veroorzaken, kunnen de melkproductie remmen. Het gebruik van
wordt tijdens de borstvoeding, moet de dosering zo laag mogelijk worden gehouden.
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel een
invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms
duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.

4.8 Bijwerkingen

Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
Van de 898 hypertensiepatiënten die verschillende doseringen van irbesartan/hydrochloorthiazide
(variërend van: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg) ontvingen tijdens placebogecontroleerde
onderzoeken, ondervond 29,5% van de patiënten bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen
waren duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (4,9%), misselijkheid/braken (1,8%), en abnormaal plassen
(1,4%). Daarnaast werden verhogingen van serumureum (2,3%), creatinekinase (1,7%) en creatinine
(1,1%) ook vaak waargenomen tijdens de onderzoeken.
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van
placebogecontroleerde onderzoeken.
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende
conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100); zelden
( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 1: Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen
Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en
creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en ­natrium
Hartaandoeningen:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Duizeligheid
Soms:
orthostatische duizeligheid
Niet
Hoofdpijn
bekend:
Evenwichtsorgaan- en
Niet
Tinnitus
ooraandoeningen:
bekend:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Niet
Hoesten
en mediastinumaandoeningen:
bekend:
Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
Diarree
Niet
dyspepsie, dysgeusia
bekend:
Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Niet
verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen
bekend:
van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Bot-, skeletspierstelsel- en
Soms:
gezwollen ledematen
bindweefselaandoeningen:
Niet
artralgie, myalgie
bekend:
Niet
Hyperkaliëmie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Bloedvataandoeningen:
Soms:
Blozen
Algemene aandoeningen en
Vaak:
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals
bekend:
angio-oedeem, rash, urticaria
Lever- en galaandoeningen:
Soms:
geelzucht
Niet
hepatitis, abnormale leverfunctie
bekend:
Voortplantingsstelsel- en
Soms:
seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
borstaandoeningen:
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen
: als toevoeging tot de bovengenoemde
bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een
van de individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij
CoAprovel. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de
individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
irbesartan alleen
Bloed- en lymfestelsel- Niet anemie, trombocytopenie
aandoeningen bekend:
Algemene aandoeningen en
Soms:
pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
anafylactische reactie inclusief anafylactische shock
bekend:
Voedings- en
Niet
hypoglykemie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Tabel 3: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
hydrochloorthiazide alleen.
Onderzoeken:
Niet
elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en
bekend:
hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie,
glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en
triglyceriden
Hartaandoeningen:
Niet
Hartritmestoornissen
bekend:
Bloed- en
Niet
aplastische anemie, beenmergremming,
lymfestelselaandoeningen:
bekend:
neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie,
leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Niet
vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd,
bekend:
rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Niet
tijdelijk wazig zien, xanthopsia, acute myopie en
bekend:
secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom,
choroïdale effusie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Zeer
`acute respiratory distress'-syndroom (ARDS) (zie
en mediastinumaandoeningen:
zelden:
rubriek 4.4)
Niet
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en
bekend:
pulmonaal oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen: Niet
pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie,
bekend:
sialoadenitis, verlies van eetlust
Nier- en
Niet
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
urinewegaandoeningen:
bekend:
Huid- en
Niet
anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse,
onderhuidaandoeningen:
bekend:
necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis),
lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen,
lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en
Niet
zwakheid, spierspasmen
bindweefselaandoeningen:
bekend:
Bloedvataandoeningen:
Niet
orthostatische hypotensie
bekend:
Algemene aandoeningen en
Niet
Koorts
toedieningsplaatsstoornissen:
bekend:
Lever- en galaandoeningen:
Niet
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
bekend:
Psychische stoornissen:
Niet
depressie, slaapstoornissen
bekend:
Neoplasmata, benigne, maligne Niet
niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
en niet-gespecifieerd (inclusief
bekend:
plaveiselcelcarcinoom)
cysten en poliepen):

Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken
werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek
4.4 en 5.1).
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen)
kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.


4.9 Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
CoAprovel. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient
symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die
verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het
opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van
overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als
hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht
te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting
hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie
(hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De
meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie
kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig
gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt
verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen


Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04
Werkingsmechanisme
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een
thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief
antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component
afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)-
antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de
AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme
van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de
angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen
doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie
rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het
ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire
mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van
natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van
hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de
aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en
een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door
deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer
4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een
dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg
hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld
konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde,
verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De
combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor
placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld
worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar
300 mg/25 mg. Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de
systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg
irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde,
systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van
12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf
éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide
een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo-
gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire
bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met
een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68%
en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%. Deze 24 uurseffecten werden gezien zonder excessieve
bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen,
resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging
van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de
eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar
werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd `re-bound'-hypertensie niet
gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet
onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met
hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is
met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde
hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige
toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert
het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie
(gedefiniëerd als SeDBP 110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-
blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiënten werden in totaal
gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide
150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de
reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide
300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan
13% 65 jaar oud waren en slechts 2% 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiënten had
diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep
was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde
SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van
de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op
irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in
beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en
21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren
vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie. Gedurende
de 8 weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope
gemeld. 0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking
duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een
populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld
aan respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (50 000
mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor
BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk
cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk
verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden
gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie.
Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95%
BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor
de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek
van de afzonderlijke middelen.
Absorptie
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om
werkzaam te worden. Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische
beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen
invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel. Na orale toediening treden de maximale
plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van
hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de
klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. `Steady state'-plasmaconcentraties worden
bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte
cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties
gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven
geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen ( 65 jaar)
iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk
gewijzigd. Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd
van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Biotransformatie
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet
door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk
geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een
verwaarloosbaar effect.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt
snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd
uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en
wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de
eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Irbesartan/hydrochloorthiazide
In onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen
toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook
bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen):
veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en
serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct
gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem;
geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet);
maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten
in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide
90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet
gezien bij makaken;
verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden
voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking
van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting,
met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze
bevindingen blijken niet relevant te zijn voor het gebruik van therapeutische doseringen
irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en
hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van
irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen
bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel
irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2-
antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze
bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen
werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van
mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en
hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan
Er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
( 250 mg/kg/dag in ratten en 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses ( 500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals
interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en
creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve
effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde
irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses 90 mg/kg/dag,
in makaken bij doses 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden
veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen
lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte,
hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij
konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke
konijnen.
Hydrochloorthiazide
Hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of
carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit
enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen


Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulose-natrium
Hypromellose
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide
Macrogol 3000
Rood en geel ijzeroxiden
Cera carnauba.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doosjes met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 30 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis
blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.


Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/086/016-020
EU/1/98/086/022
EU/1/98/086/030
EU/1/98/086/033
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 1998
Datum van laatste hernieuwing: 15 oktober 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 53,3 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tabletten.
Roze, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2788.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat
behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
CoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden
aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden
overwogen:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet
adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld
kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden
niet aanbevolen.
Indien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubrieken
4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie

ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt de voorkeur
gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met
een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Verminderde leverfunctie
CoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Thiazidediuretica
dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten
met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden
aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten
CoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten. De veiligheid en werkzaamheid bij
kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.

4.3 Contra-indicaties


Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een
sulfonamidederivaat)
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min)
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase
Het gelijktijdig gebruik van CoAprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-
indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hypotensie - Patiënten met volumedepletie
: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren
voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of
natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking,
diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van
CoAprovel begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie
: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een
stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en
nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten. Hoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect
rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie
: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een
verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en
serumurinezuurspiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij
door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3). Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met
nierfunctieverlies. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij
wie de creatinineklaring 30 ml/min bedraagt. Echter, bij patiënten met een licht tot matig
verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste
dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Verminderde leverfunctie
: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met
een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren. Er is geen klinische ervaring met
CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
: zoals bij andere
vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme
: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten
: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen. Een latent
aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Irbesartan kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten behandeld met
insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen worden; een
dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie rubriek 4.5).
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling
met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er
slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan
jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen
: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een
periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de
elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte,
lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie,
tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige
behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op
hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij
patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met
hyperkaliëmie optreden. Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij
diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen
dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen
of doen voorkomen. Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe
verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het
calciummetabolisme bekend is. Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente
hyperparathyreoïdie. Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het
gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen
kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium
: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest
: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat
geven in een anti-doping- test.
Algemeen
: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een
dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van
thiazidediuretica.
Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8). Indien
fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te
stoppen. Indien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te
raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Choroïdale effusie, acute myopie en secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom:
sulfonamidegeneesmiddelen of sulfonamidederivaatgeneesmiddelen kunnen een anidiosyncratische
reactie veroorzaken, wat leidt tot choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, voorbijgaande myopie en
acuut geslotenkamerhoekglaucoom. Hoewel hydrochloorthiazide een sulfonamide is, zijn er tot dusver
alleen geïsoleerde gevallen van acuut geslotenkamerhoekglaucoom gemeld met hydrochloorthiazide.
Symptomen, waaronder acuut optreden van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn treden meestal
geslotenkamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire
behandeling is het zo snel mogelijk stoppen met innemen van het geneesmiddel. Overweging van
directe medicamenteuze of operatieve behandelingen kan nodig zijn als de intraoculaire druk niet
onder controle te brengen is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut
geslotenkamerhoekglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie
zijn (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol
natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
Niet-melanome huidkanker
Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en
plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis
hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het
Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als
een mogelijk mechanisme voor NMSC.
Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden
geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies
onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan
zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te
worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies
moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van
biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook
worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).
Acute respiratoire toxiciteit
Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder `acute respiratory
distress'-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich
doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de
symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS
wordt vermoed, dient de behandeling met CoAprovel te worden gestaakt en een passende behandeling
te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder
ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Andere antihypertensiva
: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door
gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot
300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva
waaronder calciumantagonisten en bètablokkers. Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde
diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de
behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de
volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).

gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door
thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen. De
combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden
: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide
wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan. Dit effect van hydrochloorthiazide op
het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in
verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia,
amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)). Daarentegen kan op grond van de ervaring
met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het
gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden. Bij risicopatiënten wordt adequate
monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium
: periodieke controle van
het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met
geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed
(b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's)
: wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de Cmax en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan
: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide
: bij gelijktijdige toediening kunnen
de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;

passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid
van anionenuitwisselende harsen. CoAprovel dient tenminste een uur voor of vier uur na gebruik van
deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie
kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire
middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van
thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan
afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van
niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het
nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen. Verhoging van de dosis van probenicide of
sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van
overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde
excretie. Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten
worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de
calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
Carbamazepine: gelijktijdig gebruik van carbamazepine en hydrochloorthiazide is geassocieerd met
het risico op symptomatische hyponatriëmie. Elektrolyten moeten worden gemonitord tijdens het
gelijktijdig gebruik van deze middelen. Indien mogelijk, moet een diureticum van een andere klasse
worden gebruikt.
Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden
door thiazidediuretica. Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische
beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de
ledigingssnelheid van de maag. Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door
amantadine verhogen. Thiazidediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische
geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking
versterken.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's)

Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).

naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder
angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op
hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide

Er is beperkte ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste
trimester. Dierstudies bieden niet voldoende informatie. Hydrochloorthiazide passeert de placenta.
Gebaseerd op het het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide, kan het gebruik
ervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentale perfusie in gevaar brengen en kan het
foetale en neonatale effecten tot gevolg hebben, zoals icterus, verstoring van de
elektrolytenhuishouding en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor gestationeel oedeem, gestationele hypertensie of
pre-eclampsie vanwege het risico op verminderd plasmavolume en placentale hypoperfusie, zonder
gunstig effect op het verloop van de aandoening.
Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in uitzonderlijke situaties waar geen andere behandeling kan worden gebruikt.
Omdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de
zwangerschap. Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte
alternatieve behandeling.
Borstvoeding
Angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's)
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van CoAprovel tijdens het
geven van borstvoeding wordt CoAprovel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve
behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het
geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Hooggedoseerde
thiaziden die intense diurese veroorzaken, kunnen de melkproductie remmen. Het gebruik van
wordt tijdens de borstvoeding, moet de dosering zo laag mogelijk worden gehouden.
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel een
invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms
duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.

4.8 Bijwerkingen

Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie
Van de 898 hypertensiepatiënten die verschillende doseringen van irbesartan/hydrochloorthiazide
(variërend van: 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg) ontvingen tijdens placebogecontroleerde
onderzoeken, ondervond 29,5% van de patiënten bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen
waren duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (4,9%), misselijkheid/braken (1,8%), en abnormaal plassen
(1,4%). Daarnaast werden verhogingen van serumureum (2,3%), creatinekinase (1,7%) en creatinine
(1,1%) ook vaak waargenomen tijdens de onderzoeken.
Tabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van
placebogecontroleerde onderzoeken.
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende
conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100); zelden
( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 1: Bijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen
Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van serumureum, creatinine en
creatinekinase
Soms:
verlagingen van serumkalium en -natrium
Hartaandoeningen:
Soms:
syncope, hypotensie, tachycardie, oedeem
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
duizeligheid
Soms:
orthostatische duizeligheid
Niet
hoofdpijn
bekend:
Evenwichtsorgaan- en
Niet
tinnitus
ooraandoeningen:
bekend:
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Niet
hoesten
en mediastinumaandoeningen:
bekend:
Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree
Niet
dyspepsie, dysgeusia
bekend:
Nier- en
Vaak:
abnormaal plassen
urinewegaandoeningen:
Niet
verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen
bekend:
van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Soms:
gezwollen ledematen
Niet
artralgie, myalgie
bindweefselaandoeningen:
bekend:
Voedings- en
Niet
hyperkaliëmie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Bloedvataandoeningen:
Soms:
blozen
Algemene aandoeningen en
Vaak:
vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals
bekend:
angio-oedeem, rash, urticaria
Lever- en galaandoeningen:
Soms:
geelzucht
Niet
hepatitis, abnormale leverfunctie
bekend:
Voortplantingsstelsel- en
Soms:
seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
borstaandoeningen:
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen
: als toevoeging tot de bovengenoemde
bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een
van de individuele bestanddelen zijn gemeld. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij
CoAprovel. De tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de
individuele bestanddelen van CoAprovel.
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
irbesartan alleen
Bloed- en lymfestelsel- Niet anemie, trombocytopenie
aandoeningen bekend:
Algemene aandoeningen en
Soms:
pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen:
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet
anafylactische reactie inclusief anafylactische shock
bekend:
Voedings- en
Niet
hypoglykemie
stofwisselingsstoornissen
bekend:
Tabel 3: Bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van
hydrochloorthiazide alleen.
Onderzoeken:
Niet
elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en
bekend:
hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie,
glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en
triglyceriden
Hartaandoeningen:
Niet
hartritmestoornissen
bekend:
Bloed- en
Niet
aplastische anemie, beenmergremming,
lymfestelselaandoeningen:
bekend:
neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie,
leukopenie, trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen:
Niet
vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd,
bekend:
rusteloosheid
Oogaandoeningen:
Niet
tijdelijk wazig zien, xanthopsia, acute myopie en
bekend:
secundair acuut geslotenkamerhoekglaucoom,
choroïdale effusie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Zeer
`acute respiratory distress'-syndroom (ARDS) (zie
en mediastinumaandoeningen:
zelden:
rubriek 4.4)
Niet
respiratoire problemen (waaronder pneumonie en
bekend:
pulmonaal oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen: Niet
pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie,
bekend:
sialoadenitis, verlies van eetlust
Nier- en
Niet
interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
urinewegaandoeningen:
bekend:
Niet
anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse,
onderhuidaandoeningen:
bekend:
necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis),
lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen,
heractivering van cutane lupus erythematodes,
lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en
Niet
zwakheid, spierspasmen
bindweefselaandoeningen:
bekend:
Bloedvataandoeningen:
Niet
orthostatische hypotensie
bekend:
Algemene aandoeningen en
Niet
koorts
toedieningsplaatsstoornissen:
bekend:
Lever- en galaandoeningen:
Niet
geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
bekend:
Psychische stoornissen:
Niet
depressie, slaapstoornissen
bekend:
Neoplasmata, benigne, maligne Niet
niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en
en niet-gespecifieerd (inclusief
bekend:
plaveiselcelcarcinoom)
cysten en poliepen):

Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken
werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek
4.4 en 5.1).
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen)
kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.


4.9 Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
CoAprovel. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient
symptomatisch en ondersteunend te zijn. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die
verstreken is na inname en de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het
opwekken van braken en/of maagspoelen. Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van
overdosering. Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Als
hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht
te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting
hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie
(hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese. De
meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie
kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig
gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De mate waarin hydrochloorthiazide wordt
verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen


Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code: C09DA04
Werkingsmechanisme
CoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een
thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief
antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component
afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)-
antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de
AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme
van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de
angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen
doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie
rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het
ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van
thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire
mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van
natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Het diuretisch effect van
hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume. Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de
aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en
een afname van het serumkalium. Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door
deze diuretica, tegen te gaan. Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer
4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een
dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk. De toevoeging van 12,5 mg
hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld
konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde,
verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg. De
combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor
placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld
worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar
300 mg/25 mg. Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de
systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg
irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde,
systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van
12,9/6,9 mmHg. Maximale effecten traden na 3-6 uur op. Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf
éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide
een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo-
gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg. Tijdens ambulatoire
bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%. Bij meting met
een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68%
bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve
bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen,
resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging
van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de
eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar
werkzaam. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd `re-bound'-hypertensie niet
gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet
onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met
hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Zoals ook het geval is
met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde
hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan. Bij gelijktijdige
toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) benadert
het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie
(gedefiniëerd als SeDBP 110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-
blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek. 697 patiënten werden in totaal
gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide
150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg. Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de
reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide
300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan
13% 65 jaar oud waren en slechts 2% 75 jaar oud. Twaalf procent (12%) van de patiënten had
diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep
was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde
SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5. Zevenenveertig procent (47,2%) van
de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op
irbesartan alleen (p = 0,0005). Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in
beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en
21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren
vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie. Gedurende
de 8 weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope
gemeld. 0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking
duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Niet-melanome huidkanker
Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief
dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een
populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld
aan respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (50 000
mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor
BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk
cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk
verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden
gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie.
Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95%
BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor
de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek
van de afzonderlijke middelen.
Absorptie
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om
werkzaam te worden. Na orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische
beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%. Voedsel had geen
invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel. Na orale toediening treden de maximale
plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter. De plasma-eiwitbinding van
hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend. De totale lichaamsklaring en de
klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min. De terminale
eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. `Steady state'-plasmaconcentraties worden
bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte
cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties
gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Vrouwen behoeven
geen dosisaanpassing. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen ( 65 jaar)
iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk
gewijzigd. Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd
van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Biotransformatie
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. Irbesartan wordt in de lever omgezet
door glucuronideconjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ongeveer 6%). Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk
geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een
verwaarloosbaar effect.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als onveranderd irbesartan. Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt
snel door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd
uitgescheiden. Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en
wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd. Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de
eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Irbesartan/hydrochloorthiazide
In onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie
irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken. Er werden geen
toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook
gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de
bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen):
veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en
serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct
gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem;
geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet);
maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten
in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide
90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag. Deze lesies werden niet
gezien bij makaken;
verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden
voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking
van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting,
met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers. Deze
bevindingen blijken niet relevant te zijn voor het gebruik van therapeutische doseringen
irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en
hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten. Het effect van
irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen
bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel
irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie. Daarentegen had een andere angiotensine-2-
antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters. Deze
bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen
werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van
mutageniciteit of clastogeniciteit. De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en
hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan
Er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
( 250 mg/kg/dag in ratten en 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses ( 500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals
interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en
creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve
effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde
irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses 90 mg/kg/dag,
in makaken bij doses 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden
veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen
lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte,
hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij
konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke
toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en
konijnen.
Hydrochloorthiazide
Hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of
carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit
enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen


Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulose-natrium
Voorverstijfseld zetmeel
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Rood en geel ijzeroxiden
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide
Macrogol 3350
Rood en zwart ijzeroxide
Cera carnauba.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doosjes met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 30 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis
blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/086/023-028
EU/1/98/086/031
EU/1/98/086/034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 1998
Datum van laatste hernieuwing: 15 oktober 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A. FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN -
GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL


Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie
1 rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
Frankrijk
Sanofi Winthrop Industrie
30-36, avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours
Frankrijk
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT

EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL


Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing

Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:

Uiterste
datum
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat de productieprocessen van de
26 september
werkzame stoffen die voor zijn eindproducten worden gebruikt, worden
2022
beoordeeld op het mogelijke risico op vorming van N-nitrosaminen en zo nodig
worden gewijzigd om nitrosamineverontreinigingen zoveel mogelijk te beperken,
in lijn met de op 25 juni 2020 door het Comité voor geneesmiddelen voor
menselijk gebruik uitgebrachte aanbevelingen in het kader van de procedure
krachtens artikel 5, lid 3, van Verordening (EG) nr. 726/2004 betreffende
nitrosamine-onzuiverheden in geneesmiddelen voor menselijk gebruik (artikel 5,
lid 3-procedure).













BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN HET BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F- 75008 Paris - Frankrijk
12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/007 - 14 tabletten
EU/1/98/086/001 - 28 tabletten
EU/1/98/086/002 - 56 tabletten
EU/1/98/086/009 - 56 x 1 tabletten
EU/1/98/086/003 - 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 150 mg/12,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
56 x 1 tabletten


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN HET BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/008 - 14 tabletten
EU/1/98/086/004 - 28 tabletten
EU/1/98/086/005 - 56 tabletten
EU/1/98/086/010 - 56 x 1 tabletten
EU/1/98/086/006 - 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/12,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
56 x 1 tabletten


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/011 - 14 tabletten
EU/1/98/086/012 - 28 tabletten
EU/1/98/086/029 - 30 tabletten
EU/1/98/086/013 - 56 tabletten
EU/1/98/086/014 - 56 x 1 tabletten
EU/1/98/086/021 - 84 tabletten
EU/1/98/086/032 - 90 tabletten
EU/1/98/086/015 - 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 150 mg/12,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
NN:

WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/016 - 14 tabletten
EU/1/98/086/017 - 28 tabletten
EU/1/98/086/030 - 30 tabletten
EU/1/98/086/018 - 56 tabletten
EU/1/98/086/019 - 56 x 1 tabletten
EU/1/98/086/022 - 84 tabletten
EU/1/98/086/033 - 90 tabletten
EU/1/98/086/020 - 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/12,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
NN:

WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 25 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk
12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/086/023 - 14 tabletten
EU/1/98/086/024 - 28 tabletten
EU/1/98/086/031 - 30 tabletten
EU/1/98/086/025 - 56 tabletten
EU/1/98/086/028 - 56 x 1 tabletten
EU/1/98/086/026 - 84 tabletten
EU/1/98/086/034 - 90 tabletten
EU/1/98/086/027 - 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/25 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
NN:

WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CoAprovel 300 mg/25 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten

B. BIJSLUITER

CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en
zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een
stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze
receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die
de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de
bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.

CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk als behandeling met irbesartan
of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
allergisch (overgevoelig) voor hydrochloorthiazide of voor enig ander
sulfonamidederivaat.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om CoAprovel te vermijden tijdens
de beginfase van de zwangerschap ­ zie de rubriek zwangerschap)
U heeft
ernstige lever- of nierproblemen.
U produceert
moeilijk urine.
Uw arts heeft vastgesteld dat u
aanhoudend hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in
uw bloed heeft.
U heeft
diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.

Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van onderstaande
situaties op u van toepassing is:
u lijdt aan
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen of bij een
niertransplantatie
u lijdt aan
hartproblemen
u lijdt aan
leverproblemen
u lijdt aan
suikerziekte
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel (tekenen zijn onder meer zweten, zwakte,
honger, duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u lijdt aan
lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE)
u lijdt aan
primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie
van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename
van de bloeddruk)
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o aliskiren.
als u
huidkanker heeft gehad
of als u tijdens de behandeling
een verdachte huidafwijking
krijgt. Behandeling met hydrochloorthiazide, vooral langdurig gebruik met hoge doses, kan het
risico op sommige soorten huid- en lipkanker (niet-melanome huidkanker) vergroten. Bescherm
uw huid tegen blootstelling aan de zon en uv-stralen terwijl u dit middel inneemt.
als u in het verleden last heeft gehad van ademhalings- of longproblemen (waaronder ontsteking
of vocht in de longen) na inname van hydrochloorthiazide. Als u na het innemen van CoAprovel
ernstige kortademigheid of moeite met ademhalen krijgt, roep dan onmiddellijk medische hulp
in.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van
CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden
ingenomen indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan
hebben voor uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).

U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u:
een zoutarm dieet volgt
symptomen zoals
abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn
of spierkramp, misselijkheid, braken, of een
abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen
wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel),
merkt dat
uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op
verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren).
geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
last hebt van
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in één of beide ogen krijgt terwijl u
CoAprovel gebruikt. Dit kunnen symptomen zijn van vochtophoping in de vasculaire laag van
het oog (choroïdale effusie) of een verhoogde druk in uw oog (glaucoom) die binnen uren tot
een week nadat u CoAprovel hebt ingenomen, kunnen optreden. Indien niet behandeld kan dit
permanent verlies van het gezichtsvermogen veroorzaken. Als u eerder een allergie voor
penicilline of een sulfonamide had, loopt u mogelijk een groter risico om deze aandoeningen te
ontwikkelen. U moet stoppen met het nemen van CoAprovel en onmiddellijk contact opnemen
met een arts.
De hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.

CoAprovel dient niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar te worden gegeven.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast CoAprovel nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de
werking van andere middelen beïnvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet
gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken 'Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').

Controle van uw bloed kan nodig zijn als u één van de volgende middelen gebruikt:
kaliumsupplementen
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen
kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen
sommige laxeermiddelen
middelen tegen jicht
vitamine D supplementen op medisch voorschrift
geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen
geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten zoals repaglinide of insulines)
carbamazepine (een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie).
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te
verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers, geneesmiddelen tegen
gewrichtsontstekingen, of colestyramine en colestipol harsen die gebruikt worden voor verlaging van
het cholesterol in uw bloed.

Waarop moet u letten met eten en drinken?

CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in
bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met CoAprovel voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent
en hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van CoAprovel. CoAprovel
wordt afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik na de derde maand van de zwangerschap kan ernstige
nadelige effecten hebben voor uw baby.

Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. CoAprovel
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.

Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet
verminderd door CoAprovel. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe
duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u
een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.

CoAprovel bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

CoAprovel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

3.
Hoe neemt u dit middel in?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Dosering
De aanbevolen dosering is één of twee tabletten CoAprovel per dag. Gewoonlijk zal CoAprovel
worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen onvoldoende bloeddrukdaling
gaven. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar
CoAprovel.

Wijze van inname
CoAprovel is voor
oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv.
een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt CoAprovel met of zonder voedsel innemen. Probeer om
uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk
dat u doorgaat met het innemen van CoAprovel totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling
bereikt te worden.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten
inslikt, waarschuw dan direct uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In zeldzame gevallen zijn allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het
gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
Gemelde bijwerkingen in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij patiënten die behandeld waren met
CoAprovel waren:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen)
misselijkheid/braken
abnormaal plassen
vermoeidheid
duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding)
bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een
aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van
stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt, raadpleeg dan uw arts.

Soms voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen)
diarree
lage bloeddruk
zwakheid
versnelde hartslag
overmatig blozen
zwelling
seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren)
bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt, raadpleeg dan uw arts.

Bijwerkingen die gemeld zijn sinds het op de markt brengen van CoAprovel
Sommige bijwerkingen zijn gemeld na het op de markt brengen van CoAprovel. Bijwerkingen,
waarvan de frequentie onbekend is, zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring
van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en
verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische
reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Soms zijn
er ook gevallen van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in
verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.

Bijwerkingen met betrekking tot irbesartan al een

Naast de hierboven genoemde bijwerkingen werden ook pijn op de borst, ernstige allergische reacties
(anafylactische shock), verminderd aantal rode bloedcellen (anemie ­ klachten zijn bijvoorbeeld
vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en bleekheid), daling van het
aantal bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling) en een lage
bloedsuikerspiegel gemeld.

Bijwerkingen met betrekking tot hydrochloorthiazide alleen
Verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang
(obstipatie), geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit); alvleesklierontsteking gekenmerkt
door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen,
depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequente infecties, koorts,
afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode
bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten,
duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inclusief longontsteking of ophoping van
vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de
lichaam, cutane lupus erythematodes gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid,
allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het
wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker
in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen
veroorzaken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten voorkomen):
opeens ademnood krijgen (klachten omvatten ernstige kortademigheid, koorts, zwakte en
verwardheid).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): huid- en lipkanker
(niet-melanome huidkanker), een verminderd gezichtsvermogen of pijn in uw ogen als gevolg van
hoge druk (mogelijke tekenen van vochtophoping in de vasculaire laag van het oog [choroïdale
effusie] of acuut nauwe-kamerhoekglaucoom).

Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere
doses hydrochloorthiazide.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stoffen in dit middel zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke tablet
CoAprovel 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld
maïszetmeel, rood en geel ijzeroxide (E172). Zie ook rubriek 2 'CoAprovel bevat lactose'.

Hoe ziet CoAprovel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2775 ingegraveerd aan de andere zijde.

doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Geschikte (EAG) verpakking van 56 x 1 tabletten voor
levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk

Fabrikant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131


Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0


Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23


Hrvatska

România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en
zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een
stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze
receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die
de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de
bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.

CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk als behandeling met irbesartan
of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
allergisch (overgevoelig) voor hydrochloorthiazide of voor enig ander
sulfonamidederivaat.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om CoAprovel te vermijden tijdens
de beginfase van de zwangerschap ­ zie de rubriek zwangerschap)
U heeft
ernstige lever- of nierproblemen.
U produceert
moeilijk urine.
Uw arts heeft vastgesteld dat u
aanhoudend hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in
uw bloed heeft.

U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.

Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van onderstaande
situaties op u van toepassing is:
u lijdt aan
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen of bij een
niertransplantatie
u lijdt aan
hartproblemen
u lijdt aan
leverproblemen
u lijdt aan
suikerziekte
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel (tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u lijdt aan
lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE)
u lijdt aan
primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie
van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename
van de bloeddruk)
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o aliskiren.
als u
huidkanker heeft gehad
of als u tijdens de behandeling
een verdachte huidafwijking
krijgt. Behandeling met hydrochloorthiazide, vooral langdurig gebruik met hoge doses, kan het
risico op sommige soorten huid- en lipkanker (niet-melanome huidkanker) vergroten. Bescherm
uw huid tegen blootstelling aan de zon en uv-stralen terwijl u dit middel inneemt.
als u in het verleden last heeft gehad van ademhalings- of longproblemen (waaronder ontsteking
of vocht in de longen) na inname van hydrochloorthiazide. Als u na het innemen van CoAprovel
ernstige kortademigheid of moeite met ademhalen krijgt, roep dan onmiddellijk medische hulp
in.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van
CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden
ingenomen indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan
hebben voor uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).

U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u:
een zoutarm dieet volgt
symptomen zoals
abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn
of spierkramp, misselijkheid, braken, of een
abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen
wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel),
merkt dat
uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op
verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren).
geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
last hebt van
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in één of beide ogen krijgt terwijl u
CoAprovel gebruikt. Dit kunnen symptomen zijn van vochtophoping in de vasculaire laag van
het oog (choroïdale effusie) of een verhoogde druk in uw oog (glaucoom) die binnen uren tot
een week nadat u CoAprovel hebt ingenomen, kunnen optreden. Indien niet behandeld kan dit
permanent verlies van het gezichtsvermogen veroorzaken. Als u eerder een allergie voor
penicilline of een sulfonamide had, loopt u mogelijk een groter risico om deze aandoeningen te
ontwikkelen. U moet stoppen met het nemen van CoAprovel en onmiddellijk contact opnemen
met een arts.
De hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.

CoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten en jongeren tot 18 jaar te worden gegeven.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast CoAprovel nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de
werking van andere middelen beïnvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet
gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken 'Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').

Controle van uw bloed kan nodig zijn als u één van de volgende middelen gebruikt:
kaliumsupplementen
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen
kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen
sommige laxeermiddelen
middelen tegen jicht
vitamine D supplementen op medisch voorschrift
geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen
geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten zoals repaglinide of insulines)
carbamazepine (een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie).
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te
verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers, geneesmiddelen tegen
gewrichtsontstekingen, of colestyramine en colestipol harsen die gebruikt worden voor verlaging van
het cholesterol in uw bloed.

Waarop moet u letten met eten en drinken?

CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in
bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met CoAprovel voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent
en hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van CoAprovel. CoAprovel
wordt afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik na de derde maand van de zwangerschap kan ernstige
nadelige effecten hebben voor uw baby.

Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. CoAprovel
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.

Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet
verminderd door CoAprovel. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe
duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u
een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.

CoAprovel bevat lactose

Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

CoAprovel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Dosering
De aanbevolen dosering is één tablet CoAprovel per dag. Gewoonlijk zal CoAprovel worden
voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen onvoldoende bloeddrukdaling gaven. Uw
arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.

Wijze van inname
CoAprovel is voor
oraal gebruik. De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv.
een glas water) doorgeslikt te worden. U kunt CoAprovel met of zonder voedsel innemen. Probeer om
uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk
dat u doorgaat met het innemen van CoAprovel totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling
bereikt te worden.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten
inslikt, waarschuw dan direct uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In zeldzame gevallen zijn allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het
gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
Gemelde bijwerkingen in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij patiënten die behandeld waren met
CoAprovel waren:

Vaak voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen)
misselijkheid/braken
abnormaal plassen
vermoeidheid
duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding)
bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een
aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van
stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt, raadpleeg dan uw arts.

Soms voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen)
diarree
lage bloeddruk
zwakheid
versnelde hartslag
overmatig blozen
zwelling
seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren)
bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt, raadpleeg dan uw arts.

Bijwerkingen die gemeld zijn sinds het op de markt brengen van CoAprovel
Sommige bijwerkingen zijn gemeld na het op de markt brengen van CoAprovel. Bijwerkingen,
waarvan de frequentie onbekend is, zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring
van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en
verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische
reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Soms zijn
er ook gevallen van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in
verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.

Bijwerkingen met betrekking tot irbesartan al een

Naast de hierboven genoemde bijwerkingen werden ook pijn op de borst, ernstige allergische reacties
(anafylactische shock), verminderd aantal rode bloedcellen (anemie ­ klachten zijn bijvoorbeeld
vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en bleekheid), daling van het
aantal bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling) en een lage
bloedsuikerspiegel gemeld.

Bijwerkingen met betrekking tot hydrochloorthiazide alleen
Verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang
(obstipatie), geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit); alvleesklierontsteking gekenmerkt
door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen,
depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequente infecties, koorts,
afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode
bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten,
duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inclusief longontsteking of ophoping van
bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilferen van de huid over het gehele
lichaam, cutane lupus erythematodes gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid,
allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het
wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker
in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen
veroorzaken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten voorkomen):
opeens ademnood krijgen (klachten omvatten ernstige kortademigheid, koorts, zwakte en
verwardheid).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): huid- en lipkanker
(niet-melanome huidkanker), een verminderd gezichtsvermogen of pijn in uw ogen als gevolg van
hoge druk (mogelijke tekenen van vochtophoping in de vasculaire laag van het oog [choroïdale
effusie] of acuut nauwe-kamerhoekglaucoom).

Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere
doses hydrochloorthiazide.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stoffen in dit middel zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke tablet
CoAprovel 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel,
rood en geel ijzeroxide (E172). Zie ook rubriek 2 'CoAprovel bevat lactose'.

Hoe ziet CoAprovel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2776 ingegraveerd aan de andere zijde.

doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Geschikte (EAG) verpakking van 56 x 1 tabletten voor
levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk

Fabrikant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131



Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0


Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23


Hrvatska

România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd.T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en
zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een
stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze
receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die
de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de
bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.

CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk als behandeling met irbesartan
of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
allergisch voor hydrochloorthiazide of voor enig ander sulfonamidederivaat.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om CoAprovel te vermijden tijdens
de beginfase van de zwangerschap ­ zie de rubriek zwangerschap).
U heeft
ernstige lever- of nierproblemen.
U produceert
moeilijk urine.
Uw arts heeft vastgesteld dat u
aanhoudend hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in
uw bloed heeft.

U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.

Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van onderstaande
situaties op u van toepassing is
:
u lijdt aan
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen of bij een
niertransplantatie
u lijdt aan
hartproblemen
u lijdt aan
leverproblemen
u lijdt aan
suikerziekte
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel (tekenen zijn onder meer zweten, zwakte,
honger, duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u lijdt aan
lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE)
u lijdt aan
primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie
van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename
van de bloeddruk).
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o aliskiren.
als u
huidkanker heeft gehad
of als u tijdens de behandeling
een verdachte huidafwijking
krijgt. Behandeling met hydrochloorthiazide, vooral langdurig gebruik met hoge doses, kan het
risico op sommige soorten huid- en lipkanker (niet-melanome huidkanker) vergroten. Bescherm
uw huid tegen blootstelling aan de zon en uv-stralen terwijl u dit middel inneemt.
als u in het verleden last heeft gehad van ademhalings- of longproblemen (waaronder ontsteking
of vocht in de longen) na inname van hydrochloorthiazide. Als u na het innemen van CoAprovel
ernstige kortademigheid of moeite met ademhalen krijgt, roep dan onmiddellijk medische hulp
in.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van
CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden
ingenomen indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan
hebben voor uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).

U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u:
een zoutarm dieet volgt
symptomen zoals
abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn
of spierkramp, misselijkheid, braken, of een
abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen
wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel)
merkt dat
uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op
verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren).
geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
last hebt van
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in één of beide ogen krijgt terwijl u
CoAprovel gebruikt. Dit kunnen symptomen zijn van vochtophoping in de vasculaire laag van
het oog (choroïdale effusie) of een verhoogde druk in uw oog (glaucoom) die binnen uren tot
een week nadat u CoAprovel hebt ingenomen, kunnen optreden. Indien niet behandeld kan dit
permanent verlies van het gezichtsvermogen veroorzaken. Als u eerder een allergie voor
penicilline of een sulfonamide had, loopt u mogelijk een groter risico om deze aandoeningen te
ontwikkelen. U moet stoppen met het nemen van CoAprovel en onmiddellijk contact opnemen
met een arts.
De hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.

CoAprovel dient niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar te worden gegeven.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast CoAprovel nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de
werking van andere middelen beïnvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet
gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken 'Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').

Controle van uw bloed kan nodig zijn als u één van de volgende middelen gebruikt:
kaliumsupplementen
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen
kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten)
sommige laxeermiddelen
middelen tegen jicht
vitamine D supplementen op medisch voorschrift
geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen
geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten zoals repaglinide of insulines)
carbamazepine (een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie).
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te
verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers, geneesmiddelen tegen
gewrichtsontstekingen, of colestyramine en colestipol harsen die gebruikt worden voor verlaging van
het cholesterol in uw bloed.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in
bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met CoAprovel voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent
en hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van CoAprovel. CoAprovel
wordt afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik na de derde maand van de zwangerschap kan ernstige
nadelige effecten hebben voor uw baby.

Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. CoAprovel
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.

Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet
verminderd door CoAprovel. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe
duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u
een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.

CoAprovel bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

CoAprovel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Dosering
De aanbevolen dosering is één of twee tabletten CoAprovel per dag. Gewoonlijk zal CoAprovel
worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen onvoldoende bloeddrukdaling
gaven. Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar
CoAprovel.

Wijze van inname
CoAprovel is voor
oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht
(bijv. een glas water). U kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse
dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat
met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling
bereikt te worden.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten
inslikt, waarschuw dan direct uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In zeldzame gevallen zijn allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het
gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
Gemelde bijwerkingen in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij patiënten die behandeld waren met
CoAprovel waren:

Vaak voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen)
misselijkheid/braken
abnormaal plassen
vermoeidheid
duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding)
bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een
aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van
stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt, raadpleeg dan uw arts.

Soms voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen)
diarree
lage bloeddruk
zwakheid
versnelde hartslag
overmatig blozen
zwelling
seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren)
bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt, raadpleeg dan uw arts.

Bijwerkingen die gemeld zijn sinds het op de markt brengen van CoAprovel
Sommige bijwerkingen zijn gemeld na het op de markt brengen van CoAprovel. Bijwerkingen,
waarvan de frequentie onbekend is, zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring
van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en
verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische
reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Soms zijn
er ook gevallen van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in
verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.

Bijwerkingen met betrekking tot irbesartan al een

Naast de hierboven genoemde bijwerkingen werden ook pijn op de borst, ernstige allergische reacties
(anafylactische shock), verminderd aantal rode bloedcellen (anemie ­ klachten zijn bijvoorbeeld
vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en bleekheid), daling van het
aantal bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling) en een lage
bloedsuikerspiegel gemeld.

Bijwerkingen met betrekking tot hydrochloorthiazide alleen

Verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang
(obstipatie), geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit); alvleesklierontsteking gekenmerkt
door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen,
depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequente infecties, koorts,
afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode
bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten,
duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inclusief longontsteking of ophoping van
bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilferen van de huid over het gehele
lichaam, cutane lupus erythematodes gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid,
allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het
wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker
in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen
veroorzaken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten voorkomen):
opeens ademnood krijgen (klachten omvatten ernstige kortademigheid, koorts, zwakte en
verwardheid).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): huid- en lipkanker
(niet-melanome huidkanker), een verminderd gezichtsvermogen of pijn in uw ogen als gevolg van
hoge druk (mogelijke tekenen van vochtophoping in de vasculaire laag van het oog [choroïdale
effusie] of acuut nauwe-kamerhoekglaucoom).


Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere
doses hydrochloorthiazide.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stoffen in dit middel zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde
tablet CoAprovel 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba. Zie ook rubriek 2
'CoAprovel bevat lactose'.
Hoe ziet CoAprovel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met
een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2875 ingegraveerd aan de andere zijde.

56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Geschikte (EAG) verpakking van
56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk

Fabrikant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
SANOFI-AVENTIS, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Ssanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23


Hrvatska

România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd.T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en
zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een
stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze
receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die
de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de
bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.

CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk als behandeling met irbesartan
of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
allergisch voor hydrochloorthiazide of voor enig ander sulfonamidederivaat.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om CoAprovel te vermijden tijdens
de beginfase van de zwangerschap ­ zie de rubriek zwangerschap).
U heeft
ernstige lever- of nierproblemen.
U produceert
moeilijk urine.
Uw arts heeft vastgesteld dat u
aanhoudend hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in
uw bloed heeft.

U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.

Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt
en indien een of meer van onderstaande
situaties op u van toepassing is:
u lijdt aan
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen of bij een
niertransplantatie
u lijdt aan
hartproblemen
u lijdt aan
leverproblemen
u lijdt aan
suikerziekte
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel (tekenen zijn onder meer zweten, zwakte,
honger, duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u lijdt aan
lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE)
u lijdt aan
primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie
van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename
van de bloeddruk)
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o aliskiren.
als u
huidkanker heeft gehad
of als u tijdens de behandeling
een verdachte huidafwijking
krijgt. Behandeling met hydrochloorthiazide, vooral langdurig gebruik met hoge doses, kan het
risico op sommige soorten huid- en lipkanker (niet-melanome huidkanker) vergroten. Bescherm
uw huid tegen blootstelling aan de zon en uv-stralen terwijl u dit middel inneemt.
als u in het verleden last heeft gehad van ademhalings- of longproblemen (waaronder ontsteking
of vocht in de longen) na inname van hydrochloorthiazide. Als u na het innemen van CoAprovel
ernstige kortademigheid of moeite met ademhalen krijgt, roep dan onmiddellijk medische hulp
in.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van
CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden
ingenomen indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan
hebben voor uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).

U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u:
een zoutarm dieet volgt
symptomen zoals
abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn
of spierkramp, misselijkheid, braken, of een
abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen
wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel)
merkt dat
uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op
verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren).
geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
last hebt van
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in één of beide ogen krijgt terwijl u
CoAprovel gebruikt. Dit kunnen symptomen zijn van vochtophoping in de vasculaire laag van
het oog (choroïdale effusie) of een verhoogde druk in uw oog (glaucoom) die binnen uren tot
een week nadat u CoAprovel hebt ingenomen, kunnen optreden. Indien niet behandeld kan dit
permanent verlies van het gezichtsvermogen veroorzaken. Als u eerder een allergie voor
penicilline of een sulfonamide had, loopt u mogelijk een groter risico om deze aandoeningen te
ontwikkelen. U moet stoppen met het nemen van CoAprovel en onmiddellijk contact opnemen
met een arts.
De hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.

CoAprovel dient niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar te worden gegeven.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast CoAprovel nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de
werking van andere middelen beïnvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet
gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken 'Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').

Controle van uw bloed kan nodig zijn als u één van de volgende middelen gebruikt:
kaliumsupplementen
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen
kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten)
sommige laxeermiddelen
middelen tegen jicht
vitamine D supplementen op medisch voorschrift
geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen
geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten zoals repaglinide of insulines)
carbamazepine (een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie).
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te
verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers, geneesmiddelen tegen
gewrichtsontstekingen, of colestyramine en colestipol harsen die gebruikt worden voor verlaging van
het cholesterol in uw bloed.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in
bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met CoAprovel voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent
en hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van CoAprovel. CoAprovel
wordt afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik na de derde maand van de zwangerschap kan ernstige
nadelige effecten hebben voor uw baby.

Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. CoAprovel
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.

Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet
verminderd door CoAprovel. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe
duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u
een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.

CoAprovel bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

CoAprovel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Dosering
De aanbevolen dosering is één tablet CoAprovel per dag. Gewoonlijk zal CoAprovel worden
voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen onvoldoende bloeddrukdaling gaven. Uw
arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.

Wijze van inname
CoAprovel is voor
oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht
(bijv. een glas water). U kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse
dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat
met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling
bereikt te worden.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten
inslikt, waarschuw dan direct uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In zeldzame gevallen zijn allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het
gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
Gemelde bijwerkingen in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij patiënten die behandeld waren met
CoAprovel waren:

Vaak voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen)
misselijkheid/braken
abnormaal plassen
vermoeidheid
duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding)
bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een
aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van
stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt, raadpleeg dan uw arts.

Soms voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen)
diarree
lage bloeddruk
zwakheid
versnelde hartslag
overmatig blozen
zwelling
seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren)
bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt, raadpleeg dan uw arts.

Bijwerkingen die gemeld zijn sinds het op de markt brengen van CoAprovel
Sommige bijwerkingen zijn gemeld na het op de markt brengen van CoAprovel. Bijwerkingen,
waarvan de frequentie onbekend is, zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring
van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en
verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische
reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Soms zijn
er ook gevallen van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in
verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.

Bijwerkingen met betrekking tot irbesartan al een

Naast de hierboven genoemde bijwerkingen werden ook pijn op de borst, ernstige allergische reacties
(anafylactische shock), verminderd aantal rode bloedcellen (anemie ­ klachten zijn bijvoorbeeld
vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en bleekheid), daling van het
aantal bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling) en een lage
bloedsuikerspiegel gemeld.

Bijwerkingen met betrekking tot hydrochloorthiazide alleen

Verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang
(obstipatie), geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit); alvleesklierontsteking gekenmerkt
door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen,
depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequente infecties, koorts,
afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode
bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten,
duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inclusief longontsteking of ophoping van
bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilferen van de huid over het gehele
lichaam, cutane lupus erythematodes gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid,
allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het
wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker
in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen
veroorzaken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten voorkomen):
opeens ademnood krijgen (klachten omvatten ernstige kortademigheid, koorts, zwakte en
verwardheid).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): huid- en lipkanker
(niet-melanome huidkanker), een verminderd gezichtsvermogen of pijn in uw ogen als gevolg van
hoge druk (mogelijke tekenen van vochtophoping in de vasculaire laag van het oog [choroïdale
effusie] of acuut nauwe-kamerhoekglaucoom).


Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere
doses hydrochloorthiazide.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stoffen in dit middel zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde
tablet CoAprovel 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba. Zie ook rubriek 2
'CoAprovel bevat lactose'.

Hoe ziet CoAprovel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met
een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2876 ingegraveerd aan de andere zijde.

56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Geschikte (EAG) verpakking van
56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - Frankrijk

Fabrikant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
SANOFI-AVENTIS, S.A.Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0


Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23


Hrvatska

România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd.T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten
irbesartan/hydrochloorthiazide

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CoAprovel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

CoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
angiotensine-II-receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en
zich bindt aan receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een
stijging van de bloeddruk tot gevolg. Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze
receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die
de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de
bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.

CoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk als behandeling met irbesartan
of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
allergisch voor hydrochloorthiazide of voor enig ander sulfonamidederivaat.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om CoAprovel te vermijden tijdens
de beginfase van de zwangerschap ­ zie de rubriek zwangerschap).
U heeft
ernstige lever- of nierproblemen.
U produceert
moeilijk urine.
Uw arts heeft vastgesteld dat u
aanhoudend hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in
uw bloed heeft.

U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.

Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van onderstaande
situaties op u van toepassing is:
u lijdt aan
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen of bij een
niertransplantatie
u lijdt aan
hartproblemen
u lijdt aan
leverproblemen
u lijdt aan
suikerziekte
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel (tekenen zijn onder meer zweten, zwakte,
honger, duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u lijdt aan
lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE)
u lijdt aan
primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie
van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename
van de bloeddruk)
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o aliskiren.
als u
huidkanker heeft gehad
of als u tijdens de behandeling
een verdachte huidafwijking
krijgt. Behandeling met hydrochloorthiazide, vooral langdurig gebruik met hoge doses, kan het
risico op sommige soorten huid- en lipkanker (niet-melanome huidkanker) vergroten. Bescherm
uw huid tegen blootstelling aan de zon en uv-stralen terwijl u dit middel inneemt.
als u in het verleden last heeft gehad van ademhalings- of longproblemen (waaronder ontsteking
of vocht in de longen) na inname van hydrochloorthiazide. Als u na het innemen van CoAprovel
ernstige kortademigheid of moeite met ademhalen krijgt, roep dan onmiddellijk medische hulp
in.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van
CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden
ingenomen indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan
hebben voor uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).

U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u:
een zoutarm dieet volgt
symptomen zoals
abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn
of spierkramp, misselijkheid, braken, of een
abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen
wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel)
merkt dat
uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op
verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren).
geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen
last hebt van
een verminderd gezichtsvermogen of pijn in één of beide ogen krijgt terwijl u
CoAprovel gebruikt. Dit kunnen symptomen zijn van vochtophoping in de vasculaire laag van
het oog (choroïdale effusie) of een verhoogde druk in uw oog (glaucoom) die binnen uren tot
een week nadat u CoAprovel hebt ingenomen, kunnen optreden. Indien niet behandeld kan dit
permanent verlies van het gezichtsvermogen veroorzaken. Als u eerder een allergie voor
penicilline of een sulfonamide had, loopt u mogelijk een groter risico om deze aandoeningen te
ontwikkelen. U moet stoppen met het nemen van CoAprovel en onmiddellijk contact opnemen
met een arts.
De hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.
CoAprovel dient niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar te worden gegeven.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast CoAprovel nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de
werking van andere middelen beïnvloeden. Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet
gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken 'Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').

Controle van uw bloed kan nodig zijn als u één van de volgende middelen gebruikt:
kaliumsupplementen
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen
kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten)
sommige laxeermiddelen
middelen tegen jicht
vitamine D supplementen op medisch voorschrift
geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen
geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten zoals repaglinide of insulines)
carbamazepine (een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie).
Ook is het belangrijk uw arts te vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te
verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers, geneesmiddelen tegen
gewrichtsontstekingen, of colestyramine en colestipol harsen die gebruikt worden voor verlaging van
het cholesterol in uw bloed.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in
bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met CoAprovel voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent
en hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van CoAprovel. CoAprovel
wordt afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik na de derde maand van de zwangerschap kan ernstige
nadelige effecten hebben voor uw baby.

Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. CoAprovel
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.

Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet
verminderd door CoAprovel. Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe
duizeligheid of vermoeidheid optreden. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u
een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.

CoAprovel bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

CoAprovel bevat natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Dosering
De aanbevolen dosering is één tablet CoAprovel per dag. Gewoonlijk zal CoAprovel worden
voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen onvoldoende bloeddrukdaling gaven. Uw
arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.

Wijze van inname
CoAprovel is voor
oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht
(bijv. een glas water). U kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse
dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat
met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling
bereikt te worden.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Als een kind enkele tabletten
inslikt, waarschuw dan direct uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In zeldzame gevallen zijn allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het
gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
Gemelde bijwerkingen in klinisch geneesmiddelenonderzoek bij patiënten die behandeld waren met
CoAprovel waren:

Vaak voorkomende bijwerkingen
(kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen)
misselijkheid/braken
abnormaal plassen
vermoeidheid
duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding)
bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een
aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van
stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt, raadpleeg dan uw arts.

Soms voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen)
diarree
lage bloeddruk
zwakheid
versnelde hartslag
overmatig blozen
zwelling
seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren)
bloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.
Als een van deze bijwerkingen bij u voorkomt, raadpleeg dan uw arts.

Bijwerkingen die gemeld zijn sinds het op de markt brengen van CoAprovel
Sommige bijwerkingen zijn gemeld na het op de markt brengen van CoAprovel. Bijwerkingen,
waarvan de frequentie onbekend is, zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring
van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en
verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische
reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel. Soms zijn
er ook gevallen van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in
verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.

Bijwerkingen met betrekking tot irbesartan al een

Naast de hierboven genoemde bijwerkingen werden ook pijn op de borst, ernstige allergische reacties
(anafylactische shock), verminderd aantal rode bloedcellen (anemie ­ klachten zijn bijvoorbeeld
vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en bleekheid), daling van het
aantal bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling) en een lage
bloedsuikerspiegel gemeld.

Bijwerkingen met betrekking tot hydrochloorthiazide alleen

Verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang
(obstipatie), geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit); alvleesklierontsteking gekenmerkt
door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen,
depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequente infecties, koorts,
afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode
bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten,
vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de
bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilferen van de huid over het gehele
lichaam, cutane lupus erythematodes gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid,
allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het
wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker
in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen
veroorzaken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kan bij maximaal 1 op de 10.000 patiënten voorkomen):
opeens ademnood krijgen (klachten omvatten ernstige kortademigheid, koorts, zwakte en
verwardheid).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): huid- en lipkanker
(niet-melanome huidkanker), een verminderd gezichtsvermogen of pijn in uw ogen als gevolg van
hoge druk (mogelijke tekenen van vochtophoping in de vasculaire laag van het oog [choroïdale
effusie] of acuut nauwe-kamerhoekglaucoom).

Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere
doses hydrochloorthiazide.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stoffen in dit middel zijn irbesartan en hydrochloorthiazide. Elke filmomhulde
tablet CoAprovel 300 mg/25 mg bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3350, rood, geel en zwart ijzeroxide, voorverstijfseld zetmeel, cera
carnauba. Zie ook rubriek 2 'CoAprovel bevat lactose'.

Hoe ziet CoAprovel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten zijn roze, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2788 ingegraveerd aan de andere zijde.

84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Geschikte (EAG) verpakking van
56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk

Fabrikant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0


Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23


Hrvatska

România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.









Heb je dit medicijn gebruikt? CoAprovel 300 mg - 25 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van CoAprovel 300 mg - 25 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over CoAprovel 300 mg - 25 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG