Champix 0,5 mg + 1 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet van 4 mm x 8 mm
Witte, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk “Pfizer” en aan de andere
kant “CHX 0.5”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
CHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende
manier:
Dag 1 - 3:
0,5 mg eenmaal per dag
Dag 4 - 7:
0,5 mg tweemaal per dag
Dag 8 - einde van de behandeling: 1 mg tweemaal per dag
De patiënt dient een datum vast te stellen waarop hij/zij stopt met roken. De toediening van
CHAMPIX dient gewoonlijk 1-2 weken voor die datum te beginnen (zie rubriek 5.1). Patiënten dienen
gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.
Voor patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken
behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag worden overwogen voor het volhouden van de
onthouding (zie rubriek 5.1).
Een geleidelijke benadering voor het stoppen met roken met CHAMPIX dient te worden overwogen
bij patiënten die niet in staat zijn of niet bereid zijn om abrupt te stoppen. De patiënt dient het roken te
minderen gedurende de eerste 12 weken van de behandeling en te stoppen aan het einde van die
behandelperiode. Patiënten dienen vervolgens CHAMPIX te blijven nemen gedurende 12 aanvullende
weken voor een totale behandelduur van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen en die er niet in geslaagd zijn te stoppen met roken
tijdens een eerdere behandeling met CHAMPIX of die een terugval kenden na de behandeling kunnen
baat hebben bij een nieuwe poging om te stoppen met behulp van CHAMPIX (zie rubriek 5.1).
Patiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen, kunnen de dosis tijdelijk of
blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.
2
Bij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de
periode direct na het beëindigen van de behandeling. Bij patiënten met een hoog risico op terugval kan
het afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2). Omdat oudere
patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, dienen voorschrijvers rekening te houden met de
nierstatus van een oudere patiënt.
Nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte (geschatte creatinineklaring
>50 ml/min en ≤80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min en ≤ 50 ml/min)
nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis die ongewenste voorvallen vertonen die niet te
verdragen zijn, kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal per dag.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een
dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags. De dosering moet beginnen met 0,5 mg
eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen. Daarna moet de dosering worden verhoogd tot 1 mg
eenmaal daags. Wegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een
terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen, omdat de werkzaamheid in deze
populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
CHAMPIX is voor oraal gebruik en de tabletten dienen in hun geheel met water te worden ingeslikt.
CHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Effect van stoppen met roken
Fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX,
kunnen de farmacokinetische of de farmacodynamische eigenschappen van een aantal geneesmiddelen
veranderen. Hiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline,
warfarine en insuline). Aangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een
toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.
Neuropsychiatrische symptomen
Veranderingen in gedrag of denken, angst, psychose, stemmingswisselingen, agressief gedrag,
depressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit
postmarketingervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.
3
Er is een groot gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam middel en met placebo gecontroleerd
onderzoek uitgevoerd om het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen te vergelijken. Dit is
gedaan bij patiënten met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening, die werden
behandeld om te stoppen met roken met behulp van varenicline, bupropion, nicotinevervangende
pleister (NRT) of placebo. Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van
neuropsychiatrische bijwerkingen die zijn gemeld als postmarketingervaring.
Voor het samengestelde primaire eindpunt ging het gebruik van varenicline bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening niet gepaard met een verhoogd risico op ernstige
neuropsychiatrische voorvallen vergeleken met placebo (zie rubriek 5.1
Farmacodynamische
eigenschappen
Onderzoek bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening).
Een terneergeslagen stemming, in zeldzame gevallen gepaard gaand met zelfmoordgedachten en
zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.
Artsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van ernstige neuropsychiatrische symptomen bij
patiënten die proberen te stoppen met roken met of zonder behandeling. Als er tijdens de behandeling
met varenicline ernstige neuropsychiatrische symptomen optreden, dienen patiënten het gebruik van
varenicline onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met een zorgverlener voor een
herevaluatie van de behandeling.
Voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen
Stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, is in verband gebracht met verergering van een
onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).
CHAMPIX-onderzoeken naar stoppen met roken hebben gegevens opgeleverd bij patiënten met een
voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen (zie rubriek 5.1).
In een klinisch onderzoek naar stoppen met roken werden neuropsychiatrische bijwerkingen vaker
gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen dan bij degenen
zonder voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, ongeacht de behandeling (zie rubriek 5.1).
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.
Insulten
Tijdens klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van insulten bij
patiënten met of zonder voorgeschiedenis van insulten die werden behandeld met CHAMPIX.
CHAMPIX dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van
insulten of andere aandoeningen die de insultdrempel kunnen verlagen.
Staken van de behandeling
Aan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in
geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.
De voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de
dosis te bespreken of te overwegen.
Cardiovasculaire voorvallen
Patiënten die CHAMPIX gebruiken, dienen geïnstrueerd te worden hun arts te informeren over nieuwe
of verergerende cardiovasculaire symptomen en dienen direct medische verzorging in te roepen indien
zij klachten en symptomen van een myocardinfarct of beroerte opmerken (zie rubriek 5.1).
4
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn postmarketingmeldingen van overgevoeligheidsreacties, waaronder angio-oedeem, bij met
varenicline behandelde patiënten. Klinische symptomen omvatten zwelling van het gezicht, de mond
(tong, lippen en tandvlees), de hals (keel en strottenhoofd) en de ledematen. Meldingen van
levensbedreigend angio-oedeem waarbij spoedeisende medische hulp nodig was wegens bemoeilijkte
ademhaling zijn zeldzaam. Patiënten die deze verschijnselen ondervinden, dienen de behandeling met
varenicline te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een zorgverlener.
Huidreacties
Er zijn ook postmarketingmeldingen van zeldzame, maar ernstige huidreacties, waaronder syndroom
van Stevens-Johnson en erythema multiforme, bij patiënten die varenicline gebruiken. Aangezien deze
huidreacties levensbedreigend kunnen zijn, dienen patiënten de behandeling bij de eerste symptomen
van huiduitslag of een huidreactie te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een
zorgverlener.
Informatie hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft
CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties. Er wordt geen dosisaanpassing van
CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.
In vitro
studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van
verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.
Voorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van zijn klaring uitmaakt,
wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450-
systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal
een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.
Uit
in-vitro-onderzoeken
blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke
niertransporteiwitten niet remt. Het is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden
geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine – zie hieronder) worden beïnvloed door
varenicline.
Metformine
Varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet. Metformine had geen effect op de
farmacokinetiek van varenicline.
Cimetidine
Gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van
varenicline met 29%. Dit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van
varenicline. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij
patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie. Bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te
worden vermeden.
5
Digoxine
Varenicline veranderde de
steady-state
farmacokinetiek van digoxine niet.
Warfarine
Varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet. De protrombinetijd (INR) werd niet
beïnvloed door varenicline. Het stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de
farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).
Alcohol
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke potentiële interacties tussen
alcohol en varenicline. Er zijn postmarketingmeldingen over een verhoogd intoxicerend effect van
alcohol bij patiënten die behandeld werden met varenicline. Een causaal verband tussen deze
voorvallen en het gebruik van varenicline is niet vastgesteld.
Gebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken
Bupropion
Varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.
Nicotinevervangers (NRT)
Wanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende
12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk
(gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek. In dit onderzoek traden
misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie
dan bij NRT alleen.
De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het
stoppen met roken zijn niet onderzocht.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen duidt erop dat varenicline niet misvormend
of foetaal/neonataal toxisch is (zie rubriek 5.1).
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de
voorkeur het gebruik van varenicline te vermijden tijdens de zwangerschap (zie rubriek 5.1).
Borstvoeding
Het is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens. Dierstudies
suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk. Een beslissing om de borstvoeding
voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten/ te staken dient te
worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel
van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van varenicline op de vruchtbaarheid.
Niet-klinische gegevens afkomstig uit standaard vruchtbaarheidsstudies met mannelijke en
vrouwelijke ratten hebben uitgewezen dat er geen risico is voor mensen (zie rubriek 5.3).
6
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
CHAMPIX kan duizeligheid, slaperigheid en voorbijgaand verlies van bewustzijn veroorzaken en dus
de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Patiënten wordt geadviseerd
om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te
vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen
beïnvloedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Stoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen. Onder meer
dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst;
concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename
worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken. Er is geen poging
ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te
maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotine-ontwenning. Voor de
bijwerkingen wordt uitgegaan van gegevens verzameld uit fase 2-3-onderzoeken vóór het op de markt
brengen, aangevuld met gegevens verzameld uit 18 placebogecontroleerde onderzoeken voor en na het
op de markt brengen, waarin ongeveer 5000 patiënten met varenicline werden behandeld.
Bij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal per dag na een initiële
titratieperiode was misselijkheid het meest gemelde ongewenste voorval (28,6%). Meestal deed de
misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en
leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.
Getabelleerde samenvatting van de bijwerkingen
In de onderstaande tabel worden alle bijwerkingen die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd
per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000,
<1/100) en zelden (≥1/10.000, <1/1.000)). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen
gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Vaak
Bronchitis, sinusitis
Soms
Schimmelinfectie, virusinfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden
Verminderd aantal bloedplaatjes
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Gewichtstoename, verminderde eetlust, toegenomen eetlust
Soms
Hyperglykemie
Zelden
Diabetes mellitus, polydipsie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Abnormale dromen, insomnia
Soms
Zelfmoordgedachten, agressie, paniekaanval, abnormaal denken,
rusteloosheid, stemmingswisselingen, depressie*, angst*, hallucinaties*,
toegenomen libido, verminderd libido
Zelden
Psychose, slaapwandelen, abnormaal gedrag, dysforie, bradyfrenie
7
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Oogaandoeningen
Soms
Zelden
Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie
Insult, tremor, lethargie, hypo-esthesie
Cerebrovasculair accident, hypertonie, dysartrie, coördinatiestoornissen,
hypogeusie, circadiane slaapritmestoornis
Voorbijgaand verlies van bewustzijn
Conjunctivitis, oogpijn
Scotoom, scleraverkleuring, mydriase, fotofobie, myopie, verhoogde
traanproductie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Tinnitus
Hartaandoeningen
Soms
Hartinfarct, angina pectoris, tachycardie, hartkloppingen, verhoogde
hartfrequentie
Zelden
Atriumfibrillatie, ST-segmentdepressie op het elektrocardiogram, verlaagde
T-golfamplitude op het elektrocardiogram
Bloedvataandoeningen
Soms
Verhoogde bloeddruk, opvlieger
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, hoesten
Soms
Ontsteking van de bovenste luchtwegen, congestie van de luchtwegen,
dysfonie, allergische rinitis, keelirritatie, congestie van de sinus,
hoestsyndroom van de bovenste luchtwegen, rinorroe
Zelden
Laryngeale pijn, snurken
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid
Vaak
Gastro-oesofageale refluxziekte, braken, constipatie, diarree, maagzwelling,
buikpijn, tandpijn, dyspepsie, flatulentie, droge mond
Soms
Hematochezia, gastritis, verandering in darmgedrag, oprispingen, afteuze
stomatitis, pijn aan het tandvlees
Zelden
Hematemese, abnormale feces, beslagen tong
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag, pruritus
Soms
Erytheem, acne, hyperhidrose, nachtzweten
Zelden
Ernstige huidreacties, waaronder syndroom van Stevens-Johnson en
erythema multiforme, angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Artralgie, myalgie, rugpijn
Soms
Spierspasmen, musculoskeletale pijn in de borstkas
Zelden
Stijve gewrichten, costochondritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Pollakisurie, nycturie
Zelden
Glycosurie, polyurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
Menorragie
Zelden
Vaginale afscheiding, seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst, moeheid
Soms
Borstklachten, griepachtige ziekte, pyrexie, asthenie, malaise
Zelden
Koudegevoel, cyste
8
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
Onderzoeken
Vaak
Abnormaal leverfunctieonderzoek
Zelden
Abnormale sperma-analyse, verhoogd C-reactief eiwit, verlaagd calcium in
het bloed
*De frequenties zijn bepaald op basis van een postmarketing, observationele cohortstudie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering
gerapporteerd.
In het geval van een overdosis dienen de nodige standaard ondersteunende maatregelen te worden
genomen.
Het is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie
rubriek 5.2). Er is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen werkzaam op het zenuwstelsel;
geneesmiddelen gebruikt bij verslavingsaandoeningen; geneesmiddelen gebruikt bij
nicotineafhankelijkheid, ATC-code: N07BA03
Werkingsmechanisme
Varenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de α4β2 neuronale nicotinerge
acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische
werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in
aanwezigheid van nicotine.
In vitro
elektrofysiologische onderzoeken en
in vivo
neurochemische onderzoeken hebben aangetoond
dat varenicline zich bindt aan de α4β2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de
receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine. Nicotine
gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane α4β2 nAChR bindingsplaats, waarvoor
varenicline een grotere affiniteit bezit. Daarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine
blokkeren om de α4β2 receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren. Dit is
het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij
het roken. Varenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het α4β2-receptorsubtype (Ki = 0,15
nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3400
nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren: Ki =
350 nM).
Farmacodynamische effecten
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële
agonistische werking van varenicline bij de α4β2-nicotinereceptor waar de binding een effect
produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te
9
verlichten. Gelijktijdig resulteert dit in een vermindering van de belonende en versterkende effecten
van roken doordat verhinderd wordt dat nicotine zich bindt aan α4β2-receptoren (antagonistische
werking).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd
zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken
waarbij chronische rokers (≥ 10 sigaretten per dag) waren betrokken.
Tweeduizendzeshonderdnegentien (2619) patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags
toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal
daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.
Vergelijkende klinische onderzoeken
Twee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1
mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het
stoppen met roken. In deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende
12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over
4 weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12. De resultaten van
CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion
en placebo.
Na de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide
onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52. CA werd gedefinieerd als het aantal
behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met
week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van > 10 ppm.
De 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn
opgenomen in de volgende tabel:
Onderzoek 1 (n = 1022)
4W CQR
CA wk 9-52
44,4%
22,1%
29,5%
16,4%
17,7%
8,4%
3,91
3,13
p < 0,0001
p < 0,0001
1,96
1,45
p < 0,0001
p = 0,0640
Onderzoek 2 (n = 1023)
4W CQR
CA wk 9-52
44,0%
23,0%
30,0%
15,0%
17,7%
10,3%
3,85
2,66
p < 0,0001
p < 0,0001
1,89
1,72
p < 0,0001
p = 0,0062
CHAMPIX
Bupropion
Placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs bupropion
Door patiënt gemeld verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken
In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de
ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op
CHAMPIX in vergelijking met placebo. CHAMPIX verminderde ook significant de verslavende
effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de
behandeling in vergelijking met placebo. Het effect van varenicline op het verlangen, de
ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de
langdurige follow-upfase zonder behandeling.
Onderzoek naar het volhouden van onthouding
In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met
CHAMPIX op het volhouden van de onthouding. Patiënten in dit onderzoek (n=1927) kregen
gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag. Patiënten die in week 12 gestopt
10
waren met roken, werden vervolgens gerandomiseerd zodat zij of CHAMPIX (1 mg tweemaal per dag)
of placebo kregen gedurende 12 extra weken. De totale onderzoeksduur was 52 weken.
Het primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en
met week 24 in de dubbelblinde behandelfase. Een belangrijk secundair eindpunt was het Continuous
Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.
Dit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met
CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met
placebo; superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52. De
belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Verschil
Odds ratio
n=602
n=604
(95% BI)
(95% BI)
CA* wk 13-24
70,6%
49,8%
20,8%
2,47
(15,4%; 26,2%) (1,95; 3,15)
CA* wk 13-52
44,0%
37,1%
6,9%
1,35
(1,4%; 12,5%)
(1,07; 1,70)
*CA: Continuous Abstinence Rate
Er is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde
afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.
Flexibele stopzettingdatum tussen week 1 en 5
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werd geëvalueerd bij rokers die de flexibiliteit van
stoppen met roken tussen week 1 en 5 hadden. In dit 24 weken durende onderzoek werden de
patiënten gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-upfase van 12 weken zonder
behandeling. De 4-weekse (week 9-12) CQR voor varenicline en placebo was respectievelijk 53,9% en
19,4% (verschil=34,5%, 95% BI: 27,0%-42,0%) en het CA-percentage (week 9-24) was 35,2%
(varenicline) versus 12,7% (placebo) (verschil=22,5%, 95% BI: 15,8%-29,1%). Aan patiënten die niet
willen of niet in staat zijn om zich binnen 1-2 weken de stopzettingdatum ten doel te stellen, wordt
aangeboden de behandeling te starten en hun eigen stopzettingdatum binnen 5 weken te kiezen.
Onderzoek bij patiënten die opnieuw werden behandeld met CHAMPIX
CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 494 patiënten
die eerder hadden geprobeerd te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX en er of niet in
geslaagd zijn te stoppen met roken of een terugval kenden na de behandeling. Patiënten die een
zorgwekkende bijwerking ervoeren tijdens de eerdere behandeling werden uitgesloten. Patiënten
werden 1:1 gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (N=249) of placebo (N=245)
gedurende 12 weken behandeling en werden tot maximaal 40 weken na de behandeling gevolgd.
Patiënten die in dit onderzoek werden opgenomen, hadden in het verleden geprobeerd te stoppen met
roken met behulp van CHAMPIX (met een totale behandelduur van minimaal twee weken), ten minste
drie maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek en hadden gedurende minstens vier weken
gerookt.
Patiënten die werden behandeld met CHAMPIX hadden een hoger percentage van CO-bevestigde
onthouding van week 9 tot en met week 12 en van week 9 tot en met week 52 in vergelijking met
patiënten die werden behandeld met placebo. De belangrijkste resultaten worden samengevat in de
onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=249
n=245
p-waarde
CA* wk 9-12
45,0%
11,8%
7,08 (4,34 - 11,55),
p<0,0001
CA* wk 9-52
20,1%
3,3%
9,00 (3,97 - 20,41),
11
p<0,0001
*CA: Continuous Abstinence Rate
Geleidelijke benadering van stoppen met roken
CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken met
1.510 patiënten die niet in staat waren of niet wilden stoppen met roken binnen vier weken, maar die
wel bereid waren geleidelijk te minderen met roken gedurende een periode van 12 weken voorafgaand
aan het stoppen. De patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (n=760)
of placebo (n=750) gedurende 24 weken en werden gevolgd na de behandeling tot en met week 52. De
patiënten kregen de instructie om het aantal gerookte sigaretten met minstens 50 procent te
verminderen tegen het einde van de eerste vier weken van de behandeling, gevolgd door een verdere
vermindering van 50 procent vanaf week vier tot week acht van de behandeling, met als doel volledige
onthouding tegen week 12. Na de aanvankelijke verminderingsfase van 12 weken vervolgden de
patiënten de behandeling gedurende 12 aanvullende weken. Patiënten die met CHAMPIX werden
behandeld hadden een significant hogere Continuous Abstinence Rate in vergelijking met placebo; de
belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=760
n=750
p-waarde
CA* wk 15-24
32,1%
6,9%
8,74 (6,09, 12,53),
p<0,0001
CA* wk 21-52
27,0%
9,9%
4,02 (2,94, 5,50),
p<0,0001
*CA: Continuous Abstinence Rate
In dit onderzoek was het veiligheidsprofiel van CHAMPIX consistent met dat uit pre-
marketingonderzoeken.
Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen
CHAMPIX werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
bij patiënten met een stabiele cardiovasculaire ziekte (anders dan, of naast, hypertensie), waarvan de
diagnose meer dan 2 maanden geleden was gesteld. Patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX
1 mg tweemaal daags (n=353) of placebo (n=350) gedurende 12 weken en werden vervolgens nog
40 weken na de behandeling gevolgd. De CQR na 4 weken voor varenicline en placebo was
respectievelijk 47,3% en 14,3% en het CA-percentage (week 9 t/m 52) was 19,8% (varenicline) versus
7,4% (placebo).
Overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen werden door een geblindeerd comité beoordeeld.
De volgende beoordeelde voorvallen deden zich met een frequentie van ≥ 1% voor in een van beide
behandelgroepen tijdens de behandeling (of in de periode van 30 dagen na de behandeling): niet-fataal
myocardinfarct (1,1% versus 0,3% voor respectievelijk CHAMPIX en placebo) en ziekenhuisopname
voor angina pectoris (0,6% versus 1,1%). Tijdens de follow-up tot 52 weken zonder behandeling
bestonden de beoordeelde voorvallen onder andere uit noodzaak tot coronaire revascularisatie (2,0%
versus 0,6%), ziekenhuisopname voor angina pectoris (1,7% versus 1,1%) en een nieuwe diagnose van
perifere vaatziekte (PVZ) of opname voor een PVZ-ingreep (1,4% versus 0,6%). Een aantal patiënten
bij wie coronaire revascularisatie nodig was, onderging de ingreep als onderdeel van de behandeling
van een niet-fataal myocardinfarct en ziekenhuisopname voor angina pectoris. 0,3% van de patiënten
in de CHAMPIX-groep en 0,6% van de patiënten in de placebogroep overleed als gevolg van een
cardiovasculaire aandoening tijdens het onderzoek van 52 weken.
Een meta-analyse van 15 klinische onderzoeken, met een behandelduur van ≥ 12 weken over 7002
patiënten (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), werd uitgevoerd om de cardiovasculaire veiligheid van
CHAMPIX op systematische wijze vast te stellen. Het onderzoek onder patiënten met een stabiele
cardiovasculaire ziekte zoals hierboven beschreven werd opgenomen in de meta-analyse.
12
De belangrijkste analyse van cardiovasculaire veiligheid had betrekking op het optreden en de timing
van een samengesteld eindpunt van ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse
Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct
en niet-fatale beroerte. De voorvallen die zijn opgenomen in het eindpunt, werden beoordeeld door een
geblindeerde, onafhankelijke commissie. In totaal deed zich maar een klein aantal MACE voor tijdens
de behandeling in de onderzoeken die zijn opgenomen in de meta-analyse (CHAMPIX 7 [0,17%];
placebo 2 [0,07%]). Daarnaast trad een klein aantal MACE tot 30 dagen na de behandeling op
(CHAMPIX 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).
De meta-analyse heeft uitgewezen dat blootstelling aan CHAMPIX leidde tot een hazard ratio
van 2,83 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,76 tot 10,55; p=0,12) voor patiënten
gedurende de behandeling en 1,95 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,79 tot 4,82;
p=0,15) voor patiënten tot 30 dagen na behandeling. Dit is equivalent aan een geschatte toename
van 6,5 MACE en 6,3 MACE per 1000 patiëntenjaren naargelang de blootstelling. De hazard ratio
voor MACE was hoger bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren die roken dan bij patiënten
zonder cardiovasculaire risicofactoren die roken. De meta-analyse leverde voor mortaliteit door alle
oorzaken (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) en cardiovasculaire mortaliteit (CHAMPIX 2
[0,05%]; placebo 2 [0,07%]) in de CHAMPIX-armen percentages op die vergelijkbaar waren met die
van de placebo-armen.
Onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid bij proefpersonen met en zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening
De cardiovasculaire (CV) veiligheid van CHAMPIX werd beoordeeld in het onderzoek bij
proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening (hoofdonderzoek;
zie rubriek 5.1 –
Neuropsychiatrische veiligheid)
en in het extensieonderzoek zonder behandeling, het
onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid, waarin 4595 van de 6293 proefpersonen
die het hoofdonderzoek hadden voltooid werden opgenomen (N=8058) en werden gevolgd tot en met
week 52. Van alle in het hoofdonderzoek behandelde proefpersonen, hadden er 1749 (21,7%) een
matig CV risico en 644 (8,0%) een hoog CV risico, zoals vastgesteld aan de hand van de Framingham-
score.
Het primaire CV eindpunt was de tijd tot ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse
Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct
of niet-fatale beroerte tijdens de behandeling. Overlijden en cardiovasculaire voorvallen werden
beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke commissie.
In de volgende tabel wordt de incidentie van MACE en hazard ratio’s versus placebo weergegeven
voor alle behandelgroepen tijdens de behandeling en cumulatief voor behandeling plus 30 dagen en tot
en met het einde van het onderzoek.
CHAMPIX
N=2016
Tijdens de behandeling
MACE, n (%)
1 (0,05)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,68)
(95% BI) vs.
placebo
Tijdens de behandeling plus 30 dagen
MACE, n (%)
1 (0,05)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,70)
(95% BI) vs.
placebo
Tot het einde van het onderzoek
MACE, n (%)
3 (0,15)
Hazard ratio
0,39 (0,12; 1,27)
(95% BI) vs.
Bupropion
N=2006
2 (0,10)
0,50 (0,10; 2,50)
NRT
N=2022
1 (0,05)
0,29 (0,05; 1,70)
Placebo
N=2014
4 (0,20)
2 (0,10)
0,51 (0,10; 2,51)
2 (0,10)
0,50 (0,10; 2,48)
4 (0,20)
9 (0,45)
1,09 (0,42; 2,83)
6 (0,30)
0,75 (0,26; 2,13)
8 (0,40)
13
placebo
Het gebruik van CHAMPIX, bupropion en NRT is niet in verband gebracht met een verhoogd risico
op cardiovasculaire bijwerkingen in vergelijking met placebo bij rokers die gedurende maximaal
12 weken werden behandeld en tot 1 jaar na de behandeling werden gevolgd, hoewel vanwege het
relatief lage aantal voorvallen in het algemeen, een verband niet helemaal kan worden uitgesloten.
Patiënten met milde tot matige chronisch obstructieve longziekte (COPD)
De werkzaamheid en veiligheid van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags) voor het stoppen met roken
bij patiënten met milde tot matige COPD zijn aangetoond in een gerandomiseerde dubbelblinde
placebogecontroleerde klinische studie. Tijdens deze studie die 52 weken duurde, werden patiënten
gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-up fase van 40 weken zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de studie was de CO-bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit
Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12 en een belangrijk secundair eindpunt was de
Continuous Abstinence (CA) van week 9 tot en met week 52. Het veiligheidsprofiel van varenicline,
waaronder pulmonale veiligheid, was vergelijkbaar met hetgeen gemeld was in ander onderzoek onder
de algemene populatie. De resultaten voor de 4W-CQR (week 9 tot en met 12) en CA percentage
(week 9 tot en met 52) zijn weergegeven in de volgende tabel:
4W CQR
CHAMPIX, (n = 248)
Placebo, (n = 251)
Odds ratio
(CHAMPIX vs Placebo)
42,3%
8,8%
8,40
p < 0,0001
CA Wk 9-52
18,5%
5,6%
4,04
p < 0,0001
Onderzoek bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstig depressieve stoornis
De werkzaamheid van varenicline werd bevestigd in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde
studie met 525 proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige depressie in de afgelopen 2 jaar
of momenteel onder stabiele behandeling. Het onthoudingspercentage in deze populatie was gelijk aan
wat gerapporteerd is voor de algemene populatie. Het percentage continue onthouding tussen week 9
en 12 was 35,9% in de varenicline behandelgroep versus 15,6% in de placebo groep (OR 3,35 (95%
BI 2,16 – 5,21)) en tussen week 9 en 52 was dit respectievelijk 20,3% versus 10,4% (OR 2,36 (95% BI
1,40 – 3,98)). De vaakst optredende bijwerkingen (≥ 10%) bij proefpersonen die varenicline
gebruikten, waren misselijkheid (27,0% vs. 10,4% op placebo), hoofdpijn (16,8% vs. 11,2%),
abnormale dromen (11,3% vs. 8,2%), slapeloosheid (10,9% vs. 4,8%) en geïrriteerdheid (10,9% vs.
8,2%). Psychiatrische testresultaten toonden geen verschillen aan tussen de varenicline- en de
placebogroep en toonden in beide behandelgroepen geen totale verslechtering aan van de depressie, of
andere psychiatrische symptomen tijdens het onderzoek.
Onderzoek bij proefpersonen met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis
De veiligheid en verdraagbaarheid van varenicline werden beoordeeld in een dubbelblind onderzoek
met 128 rokers met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis die antipsychotica gebruikten,
gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar varenicline (1 mg tweemaal daags) of placebo
gedurende 12 weken met een follow-upperiode zonder geneesmiddel van 12 weken.
De meest gemelde bijwerkingen bij proefpersonen die varenicline gebruikten, waren misselijkheid
(23,8% versus 14,0% voor placebo), hoofdpijn (10,7% versus 18,6% voor placebo) en braken (10,7%
versus 9,3% voor placebo). Voor de gemelde neuropsychiatrische bijwerkingen was slapeloosheid de
enige bijwerking die werd gemeld in beide behandelgroepen door ≥ 5% van de proefpersonen en
waarvan de frequentie in de vareniclinegroep hoger was dan in de placebogroep (9,5% versus 4,7%).
In het algemeen was er geen verslechtering in de schizofrenie in beide behandelgroepen, gemeten op
de psychiatrische schalen, en waren er geen algehele veranderingen in de extrapiramidale symptomen.
In de vareniclinegroep meldde een hoger aandeel proefpersonen zelfmoordgedachten of -gedrag dan in
de placebogroep, zowel vóór deelname (voorgeschiedenis) als na het einde van de actieve
14
behandelperiode (dag 33 tot 85 na de laatste dosis van de behandeling). Tijdens de actieve
behandelperiode was het optreden van zelfmoordgerelateerde voorvallen vergelijkbaar tussen de
proefpersonen die met varenicline en met placebo werden behandeld (respectievelijk 11 versus 9,3%).
Het percentage proefpersonen met zelfmoordgerelateerde voorvallen in de actieve behandelfase in
vergelijking met de fase na de behandeling was onveranderd in de vareniclinegroep; in de
placebogroep was dit percentage lager in de fase na de behandeling. Hoewel er geen zelfmoord is
geslaagd, was er één poging tot zelfmoord bij een proefpersoon die met varenicline werd behandeld en
in wiens voorgeschiedenis verscheidene vergelijkbare pogingen stonden vermeld. De beperkte
gegevens die beschikbaar zijn gekomen door dit ene onderzoek naar het stoppen met roken zijn niet
voldoende om definitieve conclusies te trekken over de veiligheid bij patiënten met schizofrenie of een
schizoaffectieve stoornis.
Onderzoek naar de neuropsychiatrische veiligheid bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis
van een psychiatrische aandoening
Varenicline werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam geneesmiddel en
placebo gecontroleerd onderzoek met proefpersonen met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening (psychiatrische cohort, N=4074) en proefpersonen zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening (niet-psychiatrische cohort, N=3984). Proefpersonen in de leeftijd van
18-75 jaar, die 10 of meer sigaretten per dag rookten, werden gerandomiseerd in een verhouding van
1:1:1:1 naar varenicline 1 mg tweemaal daags, bupropion met verlengde afgifte 150 mg tweemaal
daags, een nicotinevervangende pleister (NRT) 21 mg/dag met afbouw of placebo gedurende een
behandelperiode van 12 weken. Daarna werden ze na de behandeling nog eens 12 weken gevolgd.
Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van de volgende neuropsychiatrische (NPS)
voorvallen: ernstige voorvallen van angst, depressie, zich abnormaal voelen, of vijandigheid, en/of
matige of ernstige voorvallen van agitatie, agressie, wanen, hallucinaties, moordgedachten, manie,
paniek, paranoia, psychose, zelfmoordgedachten, zelfmoordgedrag of geslaagde zelfmoord.
In de volgende tabel worden de resultaten voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen per behandelgroep weergegeven en de risicoverschillen (risk differences, RD’s) (95%
BI) vs. placebo in de
niet-psychiatrische cohort.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE’s) van ernstige intensiteit vermeld:
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Bupropion
NRT
989
1006
22 (2,2)
-0,08
(-1,37; 1,21)
25 (2,5)
-0,21
(-1,54; 1,12)
5 (0,5)
Aantal behandelde patiënten
Samengesteld primair
eindpunt van NPS AE’s,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo
Varenicline
990
13 (1,3)
-1,28
(-2,40; -0,15)
Placebo
999
24 (2,4)
Samengesteld eindpunt van
NPS AE’s van ernstige
1 (0,1)
4 (0,4)
3 (0,3)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval); NRT = Nicotine replacement therapy patch
(nicotinevervangende pleister)
De percentages voorvallen van het samengestelde eindpunt die voorkwamen, waren in alle
behandelgroepen laag en waren voor elke van de actieve behandelingen vergelijkbaar of lager dan
placebo. Het gebruik van varenicline, bupropion en NRT in de niet-psychiatrische cohort ging niet
gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het samengestelde
primaire eindpunt, in vergelijking met placebo (95% BI’s waren lager dan of gelijk aan nul).
15
Het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of –gedrag, gebaseerd op de Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), was vergelijkbaar in de vareniclinegroep en de
placebogroep gedurende de behandeling en in de follow-up zonder behandeling, zoals weergegeven
in de volgende tabel:
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Bupropion
NRT
N = 989
n (%)
N = 1006
n (%)
Varenicline
N = 990
n (%)
Placebo
N = 999
n (%)
995
7 (0,7)
1 (0,1)
6 (0,6)
805
4 (0,5)
0
4 (0,5)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
988
983
996
Zelfmoordgedrag
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
en/of –gedachten
Zelfmoordgedrag
0
0
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
Tijdens de follow-up
Beoordeeld aantal
807
816
800
Zelfmoordgedrag
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
en/of –gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
0
Zelfmoordgedachten
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er was één geslaagde zelfmoord tijdens de behandeling bij een proefpersoon behandeld met placebo in
de niet-psychiatrische cohort.
In de volgende tabel worden de percentages voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen weergegeven per behandelgroep en de RD’s (95% BI) vs. placebo in de
psychiatrische cohort.
De aparte onderdelen van het eindpunt worden ook weergegeven.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE’s) van ernstige intensiteit vermeld:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Bupropion
NRT
1017
68 (6,7)
1,78
(-0,24; 3,81)
1016
53 (5,2)
0,37
(-1,53; 2,26)
Varenicline
Aantal behandelde
patiënten
Samengesteld primair
eindpunt van NPS AE’s,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo
Onderdelen van primair
eindpunt van NPS AE’s, n
(%):
Angst
a
Depressie
a
Zich abnormaal voelen
a
Vijandigheid
a
Agitatie
b
Agressie
b
Wanen
b
Hallucinaties
b
1026
67 (6,5)
1,59
(-0,42; 3,59)
Placebo
1015
50 (4,9)
5 (0,5)
6 (0,6)
0
0
25 (2,4)
14 (1,4)
1 (0,1)
5 (0,5)
16
4 (0,4)
4 (0,4)
1 (0,1)
0
29 (2,9)
9 (0,9)
1 (0,1)
4 (0,4)
6 (0,6)
7 (0,7)
0
0
21 (2,1)
7 (0,7)
1 (0,1)
2 (0,2)
2 (0,2)
6 (0,6)
0
0
22 (2,2)
8 (0,8)
0
2 (0,2)
Moordgedachten
b
0
0
0
0
b
Manie
7 (0,7)
9 (0,9)
3 (0,3)
6 (0,6)
b
Paniek
7 (0,7)
16 (1,6)
13 (1,3)
7 (0,7)
b
Paranoia
1 (0,1)
0
0
2 (0,2)
b
Psychose
4 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,1)
b
Zelfmoordgedrag
1 (0,1)
1 (0,1)
0
1 (0,1)
b
Zelfmoordgedachten
5 (0,5)
2 (0,2)
3 (0,3)
2 (0,2)
b
Geslaagde zelfmoord
0
0
0
0
Samengesteld eindpunt
van NPS AE’s van ernstige
14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval);
a
Graad = ernstige intensiteit;
b
Graad = matige en ernstige
intensiteit; NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er werden meer voorvallen gemeld bij patiënten in de psychiatrische cohort in elke behandelgroep
dan in de niet-psychiatrische cohort en de incidentie van voorvallen van het samengestelde
eindpunt was hoger voor elk van de actieve behandelingen, dan voor placebo. Het gebruik van
varenicline, bupropion en NRT in de psychiatrische cohort ging in vergelijking met placebo echter
niet gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het
samengestelde primaire eindpunt (95% BI’s inclusief nul).
In de psychiatrische cohort was het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of -
gedrag, gebaseerd op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), in de vareniclinegroep
en de placebogroep vergelijkbaar gedurende de behandeling en in de follow-up zonder behandeling,
zoals weergegeven in de volgende tabel:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Bupropion
NRT
N = 1017
n (%)
N = 1016
n (%)
Varenicline
N = 1026
n (%)
Placebo
N = 1015
n (%)
1006
25 (2,5)
2 (0,2)
25 (2,5)
791
11 (1,4)
1 (0,1)
11 (1,4)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
1017
1012
1006
Zelfmoordgedrag
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
en/of –gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
0
Zelfmoordgedachten
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
Tijdens de follow up
Beoordeeld aantal
833
836
824
Zelfmoordgedrag
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
en/of –gedachten
Zelfmoordgedrag
1 (0,1)
0
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er werden geen geslaagde zelfmoorden gemeld in de psychiatrische cohort.
De vaakst gemelde ongewenste voorvallen bij proefpersonen die in dit onderzoek met varenicline
werden behandeld, waren vergelijkbaar met de voorvallen die werden waargenomen in
premarketingonderzoeken.
In beide cohorten werd voor proefpersonen behandeld met varenicline een statistisch superieure CO-
bevestigde onthouding aangetoond gedurende week 9 tot en met week 12 en week 9 tot en met
week 24 vergeleken met proefpersonen behandeld met bupropion, nicotinepleister en placebo (zie
onderstaande tabel).
17
De belangrijkste werkzaamheidsresultaten worden samengevat in de volgende tabel:
Niet-psychiatrische cohort
Psychiatrische cohort
CA 9-12
n/N (%)
Varenicline
382/1005 (38,0%)
301/1032 (29,2%)
Bupropion
261/1001 (26,1%)
199/1033 (19,3%)
NRT
267/1013 (26,4%)
209/1025 (20,4%)
Placebo
138/1009 (13,7%)
117/1026 (11,4%)
Vergelijkingen tussen behandelingen:
odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
4,00 (3,20; 5,00); P < 0,0001
3,24 (2,56; 4,11); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,26 (1,80; 2,85); P < 0,0001
1,87 (1,46; 2,39); P < 0,0001
NRT vs. Placebo
2,30 (1,83; 2,90); P < 0,0001
2,00 (1,56; 2,55); P < 0,0001
Varenicline vs. bupropion
1,77 (1,46; 2,14); P < 0,0001
1,74 (1,41; 2,14); P < 0,0001
Varenicline vs. NRT
1,74 (1,43; 2,10); P < 0,0001
1,62 (1,32; 1,99); P < 0,0001
CA 9-24
n/N (%)
Varenicline
256/1005 (25,5%)
189/1032 (18,3%)
Bupropion
188/1001 (18,8%)
142/1033 (13,7%)
NRT
187/1013 (18,5%)
133/1025 (13,0%)
Placebo
106/1009 (10,5%)
85/1026 (8,3%)
Vergelijkingen tussen behandelingen:
odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
2,99 (2,33; 3,83); P < 0,0001
2,50 (1,90; 3,29); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,00 (1,54; 2,59); P < 0,0001
1,77 (1,33; 2,36); P < 0,0001
NRT vs. Placebo
1,96 (1,51; 2,54); P < 0,0001
1,65 (1,24; 2,20); P = 0,0007
Varenicline vs. bupropion
1,49 (1,20; 1,85); P = 0,0003
1,41 (1,11; 1,79); P = 0,0047
Varenicline vs. NRT
1,52 (1,23; 1,89); P = 0,0001
1,51 (1,19; 1,93); P = 0,0008
CA = continuous abstinence rate (percentage continue onthouding); BI = betrouwbaarheidsinterval;
NRT = Nicotine replacement therapy (nicotinevervangende pleister)
Meta-analyses en observationele onderzoeken naar de neuropsychiatrische veiligheid
Analyses van klinische onderzoeksgegevens leverden geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen met varenicline in vergelijking met placebo. Daarnaast
leverden onafhankelijke observationele studies geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen bij patiënten die behandeld werden met varenicline in
vergelijking met patiënten aan wie een nicotinevervangingstherapie (NRT) of bupropion was
voorgeschreven.
Staken van de behandeling
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg
11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen. In deze groep
waren de percentages voor de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten
van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid
(2,7% vs. 0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6% vs. 1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs. 1,2% bij
placebo) en abnormale dromen (0,2% vs. 0,2% bij placebo).
Analyses van klinische onderzoeken
Een meta-analyse van 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij 1907
patiënten (1130 varenicline, 777 placebo) werd uitgevoerd ter beoordeling van zelfmoordgedachten en
-gedrag zoals vermeld op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Deze meta-analyse
omvatte één onderzoek (n=127) bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie of
schizoaffectieve stoornis en een ander onderzoek (n=525) bij patiënten met een voorgeschiedenis van
depressie. De resultaten toonden geen toename van de incidentie van zelfmoordgedachten en/of -
gedrag bij patiënten die behandeld werden met varenicline in vergelijking met patiënten die behandeld
werden met placebo, zoals blijkt uit onderstaande tabel. Van de 55 patiënten die melding maakten van
zelfmoordgedachten of -gedrag, waren 48 (24 varenicline, 24 placebo) afkomstig uit de twee
onderzoeken bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie/schizoaffectieve stoornis, of
18
depressie. Slechts een paar patiënten uit de andere drie onderzoeken rapporteerden deze voorvallen (4
varenicline, 3 placebo).
Aantal patiënten en risicoratio voor zelfmoordgedachten en/of -gedrag vermeld op de C-SSRS
uit een meta-analyse van 5 klinische onderzoeken die varenicline met placebo vergeleken:
Varenicline
Placebo
(n=1130)
(n=777)
Patiënten met zelfmoordgedachten en/of -gedrag* [n (%)]**
28 (2,5)
27 (3,5)
Patiëntjaren van blootstelling
325
217
#
risicoratio (RR; 95% BI)
0,79 (0,46, 1,36)
* Waarvan één patiënt in elke behandelarm suïcidaal gedrag rapporteerde
** Patiënten met voorvallen tot 30 dagen na behandeling; % niet gewogen door onderzoek
# RR van voorvallen per 100 patiëntjaren
Een meta-analyse van 18 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische
onderzoeken werd uitgevoerd ter beoordeling van de neuropsychiatrische veiligheid van varenicline.
Deze onderzoeken omvatten de 5 hierboven beschreven onderzoeken waarbij C-SSRS werd gebruikt,
en een totaal aantal van 8521 patiënten (5072 varenicline, 3449 placebo), van wie enkelen met
psychiatrische aandoeningen. De resultaten toonden bij patiënten behandeld met varenicline in
vergelijking met patiënten behandeld met placebo een vergelijkbare incidentie van gecombineerde
neuropsychiatrische bijwerkingen, anders dan slaapstoornissen, met een risicoratio (RR) van 1,01
(95% BI: 0.89-1,15). Verzamelde gegevens uit deze 18 onderzoeken toonden een vergelijkbaar
incidentiepercentage van individuele categorieën van psychiatrische voorvallen bij patiënten
behandeld met varenicline in vergelijking met patiënten behandeld met placebo. De onderstaande tabel
beschrijft de meest frequent (≥ 1%) gemelde categorieën van bijwerkingen met betrekking tot
psychiatrische veiligheid anders dan slaapstoornissen en -afwijkingen.
Psychiatrische bijwerkingen die voorkwamen bij ≥ 1% van de patiënten uit verzamelde
gegevens van 18 klinische onderzoeken:
Varenicline
Placebo
(n=5072)
(n=3449)
Angststoornissen en –symptomen
253 (5,0)
206 (6,0)
Depressieve stemmingsstoornissen en –afwijkingen
179 (3,5)
108 (3,1)
Stemmingsstoornissen en -afwijkingen NEG*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NEG = Niet elders geclassificeerd
Aantallen (percentages) corresponderen met het aantal patiënten dat het voorval heeft gemeld
Observationele studies
Vier observationele studies, elk met 10.000 tot 30.000 gebruikers van varenicline in de aangepaste
analyses, vergeleken het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen, waaronder
neuropsychiatrische hospitalisaties en fatale en niet-fatale automutilaties, bij patiënten behandeld met
varenicline versus patiënten aan wie NRT of bupropion was voorgeschreven. Alle studies waren
retrospectieve cohortonderzoeken en betroffen patiënten met en zonder een psychiatrische
voorgeschiedenis. Alle studies gebruikten statistische methoden om te controleren op verstorende
factoren, waaronder preferentieel voorschrijven van varenicline aan gezondere patiënten, hoewel de
mogelijkheid van resterende verstoring bestaat.
In twee studies werd geen verschil aangetoond in het risico op neuropsychiatrische hospitalisaties
tussen gebruikers van varenicline en de nicotinepatch (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95%
betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,56-2,34 in de eerste studie, en 0,76; 95% BI: 0,40-1,46 in de tweede
studie). De mogelijkheid om verschillen in deze twee studies aan te tonen was beperkt. De derde
studie toonde geen verschil in risico op psychiatrische bijwerkingen gediagnosticeerd tijdens een
bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp of een ziekenhuisopname tussen gebruikers van varenicline
en bupropion (HR 0,85; 95% BI: 0,55-1,30). Gebaseerd op postmarketingmeldingen wordt bupropion
mogelijk geassocieerd met neuropsychiatrische bijwerkingen.
19
De vierde studie toonde geen hoger risico op fatale en niet-fatale zelfmutilatie aan (HR van 0,88; 95%
BI: 0,52-1,49) bij patiënten aan wie varenicline was voorgeschreven in vergelijking met patiënten aan
wie NRT was voorgeschreven. Het optreden van gedetecteerde zelfmoord was zeldzaam gedurende de
drie maanden na het begin van behandeling met een geneesmiddel (twee gevallen bij 31.260
gebruikers van varenicline en zes gevallen bij 81.545 gebruikers van NRT).
Zwangerschap cohortonderzoek
Een populatiecohortonderzoek vergeleek zuigelingen die werden blootgesteld aan CHAMPIX
in utero
(N=335) met zuigelingen van moeders die rookten tijdens de zwangerschap (N=78.412) en
zuigelingen van niet-rokende moeders (N=806.438). In dit onderzoek hadden zuigelingen die werden
blootgesteld aan CHAMPIX
in utero
in vergelijking met zuigelingen van moeders die rookten tijdens
de zwangerschap lagere percentages congenitale misvormingen (3,6% vs. 4,3%), doodgeboorte (0,3%
vs. 0,5%), premature geboorte (7,5% vs. 7,9%), klein voor de zwangerschapsduur (12,5% vs. 17,1%)
en voortijdige vliesbreuk (3,6% vs. 5,4%).
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 312 patiënten in de leeftijd van 12 tot 19 jaar, die
gedurende de 30 dagen voorafgaand aan werving gemiddeld minimaal 5 sigaretten per dag rookten, en
een score van minimaal 4 hadden op de schaal van de Fagerström-test voor nicotineafhankelijkheid.
Patiënten werden gestratificeerd per leeftijdsgroep (leeftijd 12-16 jaar en leeftijd 17-19 jaar) en per
lichaamsgewicht (≤ 55 kg en > 55 kg). Na een twee weken durende titratie kregen patiënten die waren
gerandomiseerd naar varenicline en een lichaamsgewicht > 55 kg hadden, tweemaal daags 1 mg
(hogedosisgroep) of tweemaal daags 0,5 mg (lagedosisgroep), terwijl patiënten met een
lichaamsgewicht ≤ 55 kg tweemaal daags 0,5 mg (hogedosisgroep) of eenmaal daags 0,5 mg
(lagedosisgroep) kregen. Patiënten werden gedurende 12 weken behandeld, waarna een periode van
40 weken zonder behandeling volgde. Daarnaast kregen zij gedurende het gehele onderzoek op hun
leeftijd afgestemde begeleiding.
De volgende tabel uit het hierboven beschreven onderzoek met kinderen toont een vergelijking van het
abstinentiepercentage (CAR,
continuous abstinence rate)
in week 9-12, bevestigd met urine-
cotininetest, voor de volledige analyseset van de totale onderzoekspopulatie en van de populatie van
12-17 jaar oud.
CAR 9-12 (%)
Hoge dosis varenicline
Lage dosis varenicline
Placebo
Vergelijkingen van behandelingen
Hoge dosis varenicline vs placebo
Lage dosis varenicline vs placebo
Totaal
12-17-jarigen
n/N (%)
n/N (%)
22/109 (20,2%)
15/80 (18,8%)
28/103 (27,2%)
25/78 (32,1%)
18/100 (18,0%)
13/76 (17,1%)
Odds ratio in CAR 9-12 (95% BI) [p-waarde]
1,18 (0,59; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]
1,73 (0,88; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*
* Deze p-waarde wordt niet als statistisch significant beschouwd. De vooraf gespecificeerde statistische testprocedures
stopten de tests nadat de vergelijking van de behandeling met een hoge dosis varenicline vs placebo in het totale
onderzoek geen statistische significantie bereikte.
BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal gerandomiseerde proefpersonen; n=het aantal proefpersonen dat bij elk bezoek
van week 9 t/m 12 meldde dat ze niet hadden gerookt en geen andere nicotinebevattende producten hadden gebruikt sinds
het laatste bezoek of contact (op de lijst nicotinegebruik), en van wie bij alle bezoeken met urine-cotininetests werd
bevestigd dat ze echt gestopt waren.
20
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale
toediening. Na de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen
4 dagen steady-state omstandigheden bereikt. Absorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de
systemische beschikbaarheid is hoog. Orale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet
beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.
Distributie
Varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen. Het schijnbare
distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state. De plasma-eiwitbinding
van varenicline is laag (≤ 20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie. Bij knaagdieren
gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Biotransformatie
Varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in
de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten. Kleinere metabolieten in de urine zijn
varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline. In de circulatie vertegenwoordigt
varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal. Kleinere metabolieten in de circulatie
zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.
In vitro
studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen niet inhibeert (IC50 > 6400
ng/ml). De P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19
2D6, 2E1 en 3A4/5. Tevens blijkt dat varenicline
in vitro
in humane hepatocyten de werking van de
cytochroom P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet induceert. Daarom is het onwaarschijnlijk dat varenicline
de farmacokinetiek zal wijzigen van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door de
cytochroom P450 enzymen.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur. Renale eliminatie van varenicline
vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie
via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).
Lineariteit/non-lineariteit
Varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of
herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.
Farmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot
leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt
aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.
Leverfunctiestoornis
Doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet
beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte
nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ≤ 80 ml/min). Bij patiënten met
matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min en ≤ 50 ml/min) was de
21
blootstelling aan varenicline 1,5 keer zo groot in vergelijking met proefpersonen met een normale
nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 80 ml/min). Bij proefpersonen met ernstige
nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) was de blootstelling aan varenicline
2,1 keer zo groot. Bij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) werd varenicline
efficiënt verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75
jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2). Voor oudere patiënten met een
verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.
Pediatrische patiënten
De enkele en meervoudige-doses farmacokinetiek van varenicline zijn onderzocht bij pediatrische
patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar en waren ongeveer dosisproportioneel tussen de bestudeerde
dagelijkse doses van 0,5 mg tot 2 mg. Steady-state systemische blootstelling bij adolescenten met een
lichaamsgewicht > 55 kg, zoals beoordeeld aan de hand van de AUC (0-24), was vergelijkbaar met die,
zoals waargenomen met dezelfde doses bij de volwassen populatie. Wanneer 0,5 mg tweemaal daags
werd gegeven, was de steady-state dagelijkse blootstelling van varenicline bij adolescente patiënten
met een lichaamsgewicht ≤ 55 kg, gemiddeld genomen hoger (met ongeveer 40%) vergeleken met die,
zoals waargenomen bij de volwassen populatie. CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij
kinderen, omdat de werkzaamheid in deze populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 4.2 en 5.1).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Bij
mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde
toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel). Bij de jongen van zwangere
ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op
geluiden (zie rubriek 4.6). Deze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die
beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig
belang voor het klinisch gebruik wijst. Niet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline
versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine. Bij klinische studies in mensen
vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Natriumcroscarmellose
Colloïdaal watervrij silica
Magnesiumstearaat
Filmlaag
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Triacetine
22
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
Houdbaarheid
Flacons: 2 jaar.
Blisterverpakkingen: 3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisters: Bewaren beneden 30°C
HDPE-fles: Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Onderhoudsverpakking
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 0,5 mg
filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 0,5 mg
filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 0,5 mg filmomhulde
tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 0,5 mg filmomhulde
tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
HDPE-fles met een kindveilige polypropyleen sluiting en verzegeld door inductie met
aluminiumfolie/polyethyleen met 56 x 0,5 mg filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/001
EU/1/06/360/006
EU/1/06/360/007
EU/1/06/360/017
EU/1/06/360/018
23
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu/.
24
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet van 5 mm x 10 mm
Lichtblauwe, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk “Pfizer” en aan de
andere kant “CHX 1.0”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
CHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende
manier:
Dag 1 - 3:
0,5 mg eenmaal per dag
Dag 4 - 7:
0,5 mg tweemaal per dag
Dag 8 - einde van de behandeling: 1 mg tweemaal per dag
De patiënt dient een datum vast te stellen waarop hij/zij stopt met roken. De toediening van
CHAMPIX dient gewoonlijk 1-2 weken voor die datum te beginnen (zie rubriek 5.1).
Patiënten dienen gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.
Voor patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken
behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag worden overwogen voor het volhouden van de
onthouding (zie rubriek 5.1).
Een geleidelijke benadering voor het stoppen met roken met CHAMPIX dient te worden overwogen
bij patiënten die niet in staat zijn of niet bereid zijn om abrupt te stoppen. De patiënt dient het roken te
minderen gedurende de eerste 12 weken van de behandeling en te stoppen aan het einde van die
behandelperiode. Patiënten dienen vervolgens CHAMPIX te blijven nemen gedurende 12 aanvullende
weken voor een totale behandelduur van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen en die er niet in geslaagd zijn te stoppen met roken
tijdens een eerdere behandeling met CHAMPIX of die een terugval kenden na de behandeling kunnen
baat hebben bij een nieuwe poging om te stoppen met behulp van CHAMPIX (zie rubriek 5.1).
25
Patiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen, kunnen de dosis tijdelijk of
blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.
Bij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de
periode direct na het beëindigen van de behandeling. Bij patiënten met een hoog risico op terugval kan
het afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2). Omdat oudere
patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, dienen voorschrijvers rekening te houden met de
nierstatus van een oudere patiënt.
Nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte (geschatte creatinineklaring
>50 ml/min en ≤80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min en ≤ 50 ml/min)
nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis die ongewenste voorvallen vertonen die niet te
verdragen zijn, kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal per dag.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een
dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags. De dosering dient te beginnen met 0,5 mg
eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen. Daarna dient de dosering te worden verhoogd tot 1 mg
eenmaal daags. Wegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een
terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen, omdat de werkzaamheid in deze
populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
CHAMPIX is voor oraal gebruik en de tabletten moeten in hun geheel met water worden ingeslikt.
CHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Effect van stoppen met roken
Fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX,
kunnen de farmacokinetische of de farmacodynamische eigenschappen van een aantal geneesmiddelen
veranderen. Hiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline,
warfarine en insuline). Aangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een
toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.
Neuropsychiatrische symptomen
Veranderingen in gedrag of denken, angst, psychose, stemmingswisselingen, agressief gedrag,
depressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit post-
marketingervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.
26
Er is een groot gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam middel en met placebo gecontroleerd
onderzoek uitgevoerd om het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen te vergelijken. Dit is
gedaan bij patiënten met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening, die werden
behandeld om te stoppen met roken met behulp van varenicline, bupropion, nicotinevervangende
pleister (NRT) of placebo. Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van
neuropsychiatrische bijwerkingen die zijn gemeld als postmarketingervaring.
Voor het samengestelde primaire eindpunt ging het gebruik van varenicline bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening niet gepaard met een verhoogd risico op ernstige
neuropsychiatrische voorvallen vergeleken met placebo (zie rubriek 5.1
Farmacodynamische
eigenschappen
Onderzoek bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening).
Een terneergeslagen stemming, in zeldzame gevallen gepaard gaand met zelfmoordgedachten en
zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.
Artsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van ernstige neuropsychiatrische symptomen bij
patiënten die proberen te stoppen met roken met of zonder behandeling. Als er tijdens de behandeling
met varenicline ernstige neuropsychiatrische symptomen optreden, dienen patiënten het gebruik van
varenicline onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met een zorgverlener voor een
herevaluatie van de behandeling.
Voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen
Stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, is in verband gebracht met verergering van een
onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).
CHAMPIX-onderzoeken naar stoppen met roken hebben gegevens opgeleverd bij patiënten met een
voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen (zie rubriek 5.1).
In een klinisch onderzoek naar stoppen met roken werden neuropsychiatrische bijwerkingen vaker
gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, dan bij degenen
zonder voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, ongeacht de behandeling (zie rubriek 5.1).
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.
Insulten
Tijdens klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van insulten bij
patiënten met of zonder voorgeschiedenis van insulten die werden behandeld met CHAMPIX.
CHAMPIX dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van
insulten of andere aandoeningen die de insultdrempel kunnen verlagen.
Staken van de behandeling
Aan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in
geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.
De voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de
dosis te bespreken of te overwegen.
Cardiovasculaire voorvallen
Patiënten die CHAMPIX gebruiken, dienen geïnstrueerd te worden hun arts te informeren over nieuwe
of verergerende cardiovasculaire symptomen en dienen direct medische verzorging in te roepen indien
zij klachten en symptomen van een myocardinfarct of beroerte opmerken (zie rubriek 5.1).
27
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn postmarketingmeldingen van overgevoeligheidsreacties, waaronder angio-oedeem, bij met
varenicline behandelde patiënten. Klinische symptomen omvatten zwelling van het gezicht, de mond
(tong, lippen en tandvlees), de hals (keel en strottenhoofd) en de ledematen. Meldingen van
levensbedreigend angio-oedeem waarbij spoedeisende medische hulp nodig was wegens bemoeilijkte
ademhaling zijn zeldzaam. Patiënten die deze verschijnselen ondervinden, dienen de behandeling met
varenicline te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een zorgverlener.
Huidreacties
Er zijn ook postmarketingmeldingen van zeldzame, maar ernstige huidreacties, waaronder syndroom
van Stevens-Johnson en erythema multiforme, bij patiënten die varenicline gebruiken. Aangezien deze
huidreacties levensbedreigend kunnen zijn, dienen patiënten de behandeling bij de eerste symptomen
van huiduitslag of een huidreactie te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een
zorgverlener.
Informatie hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft
CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties. Er wordt geen dosisaanpassing van
CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.
In vitro
studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van
verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.
Voorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van zijn klaring uitmaakt,
wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450-
systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal
een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.
Uit
in-vitro-onderzoeken
blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke
niertransporteiwitten niet remt. Het is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden
geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine – zie hieronder) worden beïnvloed door
varenicline.
Metformine
Varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet. Metformine had geen effect op de
farmacokinetiek van varenicline.
Cimetidine
Gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van
varenicline met 29%. Dit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van
varenicline. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij
patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie. Bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te
worden vermeden.
28
Digoxine
Varenicline veranderde de
steady-state
farmacokinetiek van digoxine niet.
Warfarine
Varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet. De protrombinetijd (INR) werd niet
beïnvloed door varenicline. Het stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de
farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).
Alcohol
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke potentiële interacties tussen
alcohol en varenicline. Er zijn postmarketingmeldingen over een verhoogd intoxicerend effect van
alcohol bij patiënten die behandeld werden met varenicline. Een causaal verband tussen deze
voorvallen en het gebruik van varenicline is niet vastgesteld.
Gebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken
Bupropion
Varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.
Nicotinevervangers (NRT)
Wanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende
12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk
(gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek. In dit onderzoek traden
misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie
dan bij NRT alleen.
De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het
stoppen met roken zijn niet onderzocht.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen duidt erop dat varenicline niet misvormend
of foetaal/neonataal toxisch is (zie rubriek 5.1).
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de
voorkeur het gebruik van varenicline te vermijden tijdens de zwangerschap (zie rubriek 5.1).
Borstvoeding
Het is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens. Dierstudies
suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk. Een beslissing om de borstvoeding
voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten/ te staken dient te
worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel
van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van varenicline op de vruchtbaarheid.
Niet-klinische gegevens afkomstig uit standaard vruchtbaarheidsstudies met mannelijke en
vrouwelijke ratten hebben uitgewezen dat er geen risico is voor mensen (zie rubriek 5.3).
29
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
CHAMPIX kan duizeligheid, slaperigheid en voorbijgaand verlies van bewustzijn veroorzaken en dus
de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Patiënten wordt geadviseerd
om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te
vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen
beïnvloedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Stoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen. Onder meer
dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst;
concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename
worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken. Er is geen poging
ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te
maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotine-ontwenning. Voor de
bijwerkingen wordt uitgegaan van gegevens verzameld uit fase 2-3-onderzoeken vóór het op de markt
brengen, aangevuld met gegevens verzameld uit 18 placebogecontroleerde onderzoeken voor en na het
op de markt brengen, waarin ongeveer 5000 patiënten met varenicline werden behandeld.
Bij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal per dag na een initiële
titratieperiode was misselijkheid het meest gemelde ongewenste voorval (28,6%). Meestal deed de
misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en
leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.
Getabelleerde samenvatting van de bijwerkingen
In de onderstaande tabel worden alle bijwerkingen die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd
per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000,
<1/100) en zelden (≥1/10.000, <1/1.000)). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen
gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Vaak
Bronchitis, sinusitis
Soms
Schimmelinfectie, virusinfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden
Verminderd aantal bloedplaatjes
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Gewichtstoename, verminderde eetlust, toegenomen eetlust
Soms
Hyperglykemie
Zelden
Diabetes mellitus, polydipsie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Abnormale dromen, insomnia
Soms
Zelfmoordgedachten, agressie, paniekaanval, abnormaal denken,
rusteloosheid, stemmingswisselingen, depressie*, angst*, hallucinaties*,
toegenomen libido, verminderd libido
Zelden
Psychose, slaapwandelen, abnormaal gedrag, dysforie, bradyfrenie
30
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie
Soms
Insult, tremor, lethargie, hypo-esthesie
Zelden
Cerebrovasculair accident, hypertonie, dysartrie, coördinatiestoornissen,
hypogeusie, circadiane slaapritmestoornis
Niet bekend
Voorbijgaand verlies van bewustzijn
Oogaandoeningen
Soms
Conjunctivitis, oogpijn
Zelden
Scotoom, scleraverkleuring, mydriase, fotofobie, myopie, verhoogde
traanproductie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Tinnitus
Hartaandoeningen
Soms
Hartinfarct, angina pectoris, tachycardie, hartkloppingen, verhoogde
hartfrequentie
Zelden
Atriumfibrillatie, ST-segmentdepressie op het elektrocardiogram, verlaagde
T-golfamplitude op het elektrocardiogram
Bloedvataandoeningen
Soms
Verhoogde bloeddruk, opvlieger
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, hoesten
Soms
Ontsteking van de bovenste luchtwegen, congestie van de luchtwegen,
dysfonie, allergische rinitis, keelirritatie, congestie van de sinus,
hoestsyndroom van de bovenste luchtwegen, rinorroe
Zelden
Laryngeale pijn, snurken
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid
Vaak
Gastro-oesofageale refluxziekte, braken, constipatie, diarree, maagzwelling,
buikpijn, tandpijn, dyspepsie, flatulentie, droge mond
Soms
Hematochezia, gastritis, verandering in darmgedrag, oprispingen, afteuze
stomatitis, pijn aan het tandvlees
Zelden
Hematemese, abnormale feces, beslagen tong
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag, pruritus
Soms
Erytheem, acne, hyperhidrose, nachtzweten
Zelden
Ernstige huidreacties, waaronder syndroom van Stevens-Johnson en
erythema multiforme, angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Artralgie, myalgie, rugpijn
Soms
Spierspasmen, musculoskeletale pijn in de borstkas
Zelden
Stijve gewrichten, costochondritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Pollakisurie, nycturie
Zelden
Glycosurie, polyurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
Menorragie
Zelden
Vaginale afscheiding, seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst, moeheid
Soms
Borstklachten, griepachtige ziekte, pyrexie, asthenie, malaise
Zelden
Koudegevoel, cyste
Onderzoeken
Vaak
Abnormaal leverfunctieonderzoek
Zelden
Abnormale sperma-analyse, verhoogd C-reactief eiwit, verlaagd calcium in
het bloed
31
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
*De frequenties zijn bepaald op basis van een postmarketing, observationele cohortstudie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering
gerapporteerd.
In het geval van een overdosis dienen de nodige standaard ondersteunende maatregelen te worden
genomen.
Het is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie
rubriek 5.2). Er is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen werkzaam op het zenuwstelsel;
geneesmiddelen gebruikt bij verslavingsaandoeningen; geneesmiddelen gebruikt bij
nicotineafhankelijkheid, ATC-code: N07BA03
Werkingsmechanisme
Varenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de α4β2 neuronale nicotinerge
acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische
werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in
aanwezigheid van nicotine.
In vitro
elektrofysiologische onderzoeken en
in vivo
neurochemische onderzoeken hebben aangetoond
dat varenicline zich bindt aan de α4β2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de
receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine. Nicotine
gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane α4β2 nAChR bindingsplaats, waarvoor
varenicline een grotere affiniteit bezit. Daarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine
blokkeren om de α4β2 receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren. Dit is
het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij
het roken. Varenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het α4β2-receptorsubtype (Ki = 0,15
nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3400
nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren: Ki =
350 nM).
Farmacodynamische effecten
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële
agonistische werking van varenicline bij de α4β2-nicotinereceptor waar de binding een effect
produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te
verlichten. Gelijktijdig resulteert dit in een vermindering van de belonende en versterkende effecten
van roken doordat verhinderd wordt dat nicotine zich bindt aan α4β2-receptoren (antagonistische
werking).
32
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd
zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken
waarbij chronische rokers (≥ 10 sigaretten per dag) waren betrokken.
Tweeduizendzeshonderdnegentien (2619) patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags
toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal
daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.
Vergelijkende klinische onderzoeken
Twee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1
mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het
stoppen met roken. In deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende
12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over 4
weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12. De resultaten van
CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion
en placebo.
Na de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide
onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52. CA werd gedefinieerd als het aantal
behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met
week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van > 10 ppm.
De 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn
opgenomen in de volgende tabel:
Onderzoek 1 (n = 1022)
4W CQR
CA wk 9-52
44,4%
22,1%
29,5%
16,4%
17,7%
8,4%
3,91
3,13
p < 0,0001
p < 0,0001
1,96
1,45
p < 0,0001
p = 0,0640
Onderzoek 2 (n = 1023)
4W CQR
CA wk 9-52
44,0%
23,0%
30,0%
15,0%
17,7%
10,3%
3,85
2,66
p < 0,0001
p < 0,0001
1,89
1,72
p < 0,0001
p = 0,0062
CHAMPIX
Bupropion
Placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs bupropion
Door patiënt gemeld verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken
In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de
ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op
CHAMPIX in vergelijking met placebo. CHAMPIX verminderde ook significant de verslavende
effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de
behandeling in vergelijking met placebo. Het effect van varenicline op het verlangen, de
ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de
langdurige follow-upfase zonder behandeling.
Onderzoek naar het volhouden van onthouding
In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met
CHAMPIX op het volhouden van de onthouding. Patiënten in dit onderzoek (n = 1927) kregen
gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag. Patiënten die in week 12 gestopt
waren met roken, werden vervolgens gerandomiseerd zodat zij of CHAMPIX (1 mg tweemaal per dag)
of placebo kregen gedurende 12 extra weken. De totale onderzoeksduur was 52 weken.
33
Het primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en
met week 24 in de dubbelblinde behandelfase. Een belangrijk secundair eindpunt was het Continuous
Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.
Dit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met
CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met
placebo; superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52. De
belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Verschil
Odds ratio
n=602
n=604
(95% BI)
(95% BI)
CA* wk 13-24
70,6%
49,8%
20,8%
2,47
(15,4%; 26,2%) (1,95; 3,15)
CA* wk 13-52
44,0%
37,1%
6,9%
1,35
(1,4%; 12,5%)
(1,07; 1,70)
*CA: Continuous Abstinence Rate
Er is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde
afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.
Flexibele stopzettingdatum tussen week 1 en 5
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werd geëvalueerd bij rokers die de flexibiliteit van
stoppen met roken tussen week 1 en week 5 hadden. In dit 24 weken durende onderzoek werden de
patiënten gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-upfase van 12 weken zonder
behandeling. De 4-weekse (week 9-12) CQR voor varenicline en placebo was respectievelijk 53,9% en
19,4% (verschil = 34,5%, 95% BI: 27,0% - 42,0%) en het CA-percentage (week 9-24) was 35,2%
(varenicline) versus 12,7% (placebo) (verschil = 22,5%, 95% BI: 15,8% - 29,1%). Aan patiënten die
niet willen of niet in staat zijn zich binnen 1-2 weken de stopzettingdatum ten doel te stellen, wordt
aangeboden de behandeling te starten en hun eigen stopzettingdatum binnen 5 weken te kiezen.
Onderzoek bij patiënten die opnieuw werden behandeld met CHAMPIX
CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 494 patiënten
die eerder hadden geprobeerd te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX en er of niet in
geslaagd zijn te stoppen met roken of een terugval kenden na de behandeling. Patiënten die een
zorgwekkende bijwerking ervoeren tijdens de eerdere behandeling werden uitgesloten. Patiënten
werden 1:1 gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (N=249) of placebo (N=245)
gedurende 12 weken behandeling en werden tot maximaal 40 weken na de behandeling gevolgd.
Patiënten die in dit onderzoek werden opgenomen, hadden in het verleden geprobeerd te stoppen met
roken met behulp van CHAMPIX (met een totale behandelduur van minimaal twee weken), ten minste
drie maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek en hadden gedurende minstens vier weken
gerookt.
Patiënten die werden behandeld met CHAMPIX hadden een hoger percentage van CO-bevestigde
onthouding van week 9 tot en met week 12 en van week 9 tot en met week 52 in vergelijking met
patiënten die werden behandeld met placebo. De belangrijkste resultaten worden samengevat in
onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=249
n=245
p-waarde
CA* wk 9-12
45,0%
11,8%
7,08 (4,34 - 11,55),
p<0,0001
CA* wk 9-52
20,1%
3,3%
9,00 (3,97 - 20,41),
p<0,0001
*CA: Continuous Abstinence Rate
34
Geleidelijke benadering van stoppen met roken
CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken met
1.510 patiënten die niet in staat waren of niet wilden stoppen met roken binnen vier weken, maar die
wel bereid waren geleidelijk te minderen met roken gedurende een periode van 12 weken voorafgaand
aan het stoppen. De patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (n=760)
of placebo (n=750) gedurende 24 weken en werden gevolgd na de behandeling tot en met week 52. De
patiënten kregen de instructie om het aantal gerookte sigaretten met minstens 50 procent te
verminderen tegen het einde van de eerste vier weken van de behandeling, gevolgd door een verdere
vermindering van 50 procent vanaf week vier tot week acht van de behandeling, met als doel volledige
onthouding tegen week 12. Na de aanvankelijke verminderingsfase van 12 weken vervolgden de
patiënten de behandeling gedurende 12 aanvullende weken. Patiënten die met CHAMPIX werden
behandeld, hadden een significant hogere Continuous Abstinence Rate in vergelijking met placebo; de
belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=760
n=750
p-waarde
CA* wk 15-24
32,1%
6,9%
8,74 (6,09, 12,53)
p<0,0001
CA* wk 21-52
27,0%
9,9%
4,02 (2,94, 5,50)
p<0,0001
*CA: Continuous Abstinence Rate
In dit onderzoek was het veiligheidsprofiel van CHAMPIX consistent met dat uit pre-
marketingonderzoeken.
Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen
CHAMPIX werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
bij patiënten met een stabiele cardiovasculaire ziekte (anders dan, of naast, hypertensie), waarvan de
diagnose meer dan 2 maanden geleden was gesteld. Patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX
1 mg tweemaal daags (n = 353) of placebo (n = 350) gedurende 12 weken en werden vervolgens nog
40 weken na de behandeling gevolgd. De CQR na 4 weken voor varenicline en placebo was
respectievelijk 47,3% en 14,3% en het CA-percentage (week 9 t/m 52) was 19,8% (varenicline) versus
7,4% (placebo).
Overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen werden door een geblindeerd comité beoordeeld.
De volgende beoordeelde voorvallen deden zich met een frequentie van ≥ 1% voor in een van beide
behandelgroepen tijdens de behandeling (of in de periode van 30 dagen na de behandeling): niet-fataal
myocardinfarct (1,1% versus 0,3% voor respectievelijk CHAMPIX en placebo) en ziekenhuisopname
voor angina pectoris (0,6% versus 1,1%). Tijdens de follow-up tot 52 weken zonder behandeling
bestonden de beoordeelde voorvallen onder andere uit noodzaak tot coronaire revascularisatie (2,0%
versus 0,6%), ziekenhuisopname voor angina pectoris (1,7% versus 1,1%) en een nieuwe diagnose van
perifere vaatziekte (PVZ) of opname voor een PVZ-ingreep (1,4% versus 0,6%). Een aantal patiënten
bij wie coronaire revascularisatie nodig was, onderging de ingreep als onderdeel van de behandeling
van een niet-fataal myocardinfarct en ziekenhuisopname voor angina pectoris. 0,3% van de patiënten
in de CHAMPIX-groep en 0,6% van de patiënten in de placebogroep overleed als gevolg van een
cardiovasculaire aandoening tijdens het onderzoek van 52 weken.
Een meta-analyse van 15 klinische onderzoeken, met een behandelduur van ≥ 12 weken over 7002
patiënten (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), werd uitgevoerd om de cardiovasculaire veiligheid van
CHAMPIX op systematische wijze vast te stellen. Het onderzoek onder patiënten met een stabiele
cardiovasculaire ziekte zoals hierboven beschreven werd opgenomen in de meta-analyse.
De belangrijkste analyse van cardiovasculaire veiligheid had betrekking op het optreden en de timing
van een samengesteld eindpunt van ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse
Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct
en niet-fatale beroerte. De voorvallen die zijn opgenomen in het eindpunt, werden beoordeeld door een
35
geblindeerde, onafhankelijke commissie. In totaal deed zich maar een klein aantal MACE voor tijdens
de behandeling in de onderzoeken die zijn opgenomen in de meta-analyse (CHAMPIX 7 [0,17%];
placebo 2 [0,07%]). Daarnaast trad een klein aantal MACE tot 30 dagen na de behandeling op
(CHAMPIX 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).
De meta-analyse heeft uitgewezen dat blootstelling aan CHAMPIX leidde tot een hazard ratio van
2,83 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,76 tot 10,55; p = 0,12) voor patiënten
gedurende de behandeling en 1,95 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,79 tot 4,82; p =
0,15) voor patiënten tot 30 dagen na behandeling. Dit is equivalent aan een geschatte toename van 6,5
MACE en 6,3 MACE per 1000 patiëntenjaren naargelang de blootstelling. De hazard ratio voor
MACE was hoger bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren die roken dan bij patiënten zonder
cardiovasculaire risicofactoren die roken. De meta-analyse leverde voor mortaliteit door alle oorzaken
(CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) en cardiovasculaire mortaliteit (CHAMPIX 2 [0,05%];
placebo 2 [0,07%]) in de CHAMPIX-armen percentages op die vergelijkbaar waren met die van de
placebo-armen.
Onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid bij proefpersonen met en zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening
De cardiovasculaire (CV) veiligheid van CHAMPIX werd beoordeeld in het onderzoek bij
proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening (hoofdonderzoek;
zie rubriek 5.1 –
Neuropsychiatrische veiligheid)
en in het extensieonderzoek zonder behandeling, het
onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid, waarin 4595 van de 6293 proefpersonen
die het hoofdonderzoek hadden voltooid werden opgenomen (N=8058) en werden gevolgd tot en met
week 52. Van alle in het hoofdonderzoek behandelde proefpersonen, hadden er 1749 (21,7%) een
matig CV risico en 644 (8,0%) een hoog CV risico, zoals vastgesteld aan de hand van de Framingham-
score.
Het primaire CV eindpunt was de tijd tot ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse
Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct
of niet-fatale beroerte tijdens de behandeling. Overlijden en cardiovasculaire voorvallen werden
beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke commissie.
In de volgende tabel wordt de incidentie van MACE en hazard ratio’s versus placebo weergegeven
voor alle behandelgroepen tijdens de behandeling en cumulatief voor behandeling plus 30 dagen en tot
en met het einde van het onderzoek.
CHAMPIX
N=2016
Tijdens de behandeling
MACE, n (%)
1 (0,05)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,68)
(95% BI) vs.
placebo
Tijdens de behandeling plus 30 dagen
MACE, n (%)
1 (0,05)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,70)
(95% BI) vs.
placebo
Tot het einde van het onderzoek
MACE, n (%)
3 (0,15)
Hazard ratio
0,39 (0,12; 1,27)
(95% BI) vs.
placebo
Bupropion
N=2006
2 (0,10)
0,50 (0,10; 2,50)
NRT
N=2022
1 (0,05)
0,29 (0,05; 1,70)
Placebo
N=2014
4 (0,20)
2 (0,10)
0,51 (0,10; 2,51)
2 (0,10)
0,50 (0,10; 2,48)
4 (0,20)
9 (0,45)
1,09 (0,42; 2,83)
6 (0,30)
0,75 (0,26; 2,13)
8 (0,40)
Het gebruik van CHAMPIX, bupropion en NRT is niet in verband gebracht met een verhoogd risico
op cardiovasculaire bijwerkingen in vergelijking met placebo bij rokers die gedurende maximaal
36
12 weken werden behandeld en tot 1 jaar na de behandeling werden gevolgd, hoewel vanwege het
relatief lage aantal voorvallen in het algemeen, een verband niet helemaal kan worden uitgesloten.
Patiënten met milde tot matige chronisch obstructieve longziekte (COPD)
De werkzaamheid en veiligheid van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags) voor het stoppen met roken
bij patiënten met milde tot matige COPD zijn aangetoond in een gerandomiseerde dubbelblinde
placebogecontroleerde klinische studie. Tijdens deze studie die 52 weken duurde, werden patiënten
gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-up fase van 40 weken zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de studie was de CO-bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit
Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12 en een belangrijk secundair eindpunt was de
Continuous Abstinence (CA) van week 9 tot en met week 52. Het veiligheidsprofiel van varenicline,
waaronder pulmonale veiligheid, was vergelijkbaar met hetgeen gemeld was in ander onderzoek onder
de algemene populatie.
De resultaten voor de 4W-CQR (week 9 tot en met 12) en CA percentage (week 9 tot en met 52) zijn
weergegeven in de volgende tabel:
4W CQR
CHAMPIX, (n = 248)
Placebo, (n = 251)
Odds ratio
(CHAMPIX vs Placebo)
42,3%
8,8%
8,40
p < 0,0001
CA Wk 9-52
18,5%
5,6%
4,04
p < 0,0001
Onderzoek bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstig depressieve stoornis
De werkzaamheid van varenicline werd bevestigd in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde
studie met 525 proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige depressie in de afgelopen 2 jaar
of momenteel onder stabiele behandeling. Het onthoudingspercentage in deze populatie was gelijk aan
wat gerapporteerd is voor de algemene populatie. Het percentage continue onthouding tussen week 9
en 12 was 35,9% in de varenicline behandelgroep versus 15,6% in de placebo groep (OR 3,35 (95%
BI 2,16 – 5,21)) en tussen week 9 en 52 was dit respectievelijk 20,3% versus 10,4% (OR 2,36 (95% BI
1,40 – 3,98)). De vaakst optredende bijwerkingen (≥ 10%) bij proefpersonen die varenicline
gebruikten, waren misselijkheid (27,0% vs. 10,4% op placebo), hoofdpijn (16,8% vs. 11,2%),
abnormale dromen (11,3% vs. 8,2%), slapeloosheid (10,9% vs. 4,8%) en geïrriteerdheid (10,9% vs.
8,2%). Psychiatrische testresultaten toonden geen verschillen aan tussen de varenicline- en de
placebogroep en toonden in beide behandelgroepen geen totale verslechtering aan van de depressie, of
andere psychiatrische symptomen tijdens het onderzoek.
Onderzoek bij proefpersonen met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis
De veiligheid en verdraagbaarheid van varenicline werden beoordeeld in een dubbelblind onderzoek
met 128 rokers met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis die antipsychotica gebruikten,
gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar varenicline (1 mg tweemaal daags) of placebo
gedurende 12 weken met een follow-upperiode zonder geneesmiddel van 12 weken.
De meest gemelde bijwerkingen bij proefpersonen die varenicline gebruikten, waren misselijkheid
(23,8% versus 14,0% voor placebo), hoofdpijn (10,7% versus 18,6% voor placebo) en braken (10,7%
versus 9,3% voor placebo). Voor de gemelde neuropsychiatrische bijwerkingen was slapeloosheid de
enige bijwerking die werd gemeld in beide behandelgroepen door ≥ 5% van de proefpersonen en
waarvan de frequentie in de vareniclinegroep hoger was dan in de placebogroep (9,5% versus 4,7%).
In het algemeen was er geen verslechtering in de schizofrenie in beide behandelgroepen, gemeten op
de psychiatrische schalen, en waren er geen algehele veranderingen in de extrapiramidale symptomen.
In de vareniclinegroep meldde een hoger aandeel proefpersonen zelfmoordgedachten of -gedrag dan in
de placebogroep, zowel vóór deelname (voorgeschiedenis) als na het einde van de actieve
behandelperiode (dag 33 tot 85 na de laatste dosis van de behandelingen). Tijdens de actieve
behandelperiode was het optreden van zelfmoordgerelateerde voorvallen vergelijkbaar tussen de
37
proefpersonen die met varenicline en met placebo werden behandeld (respectievelijk 11 versus 9,3%).
Het percentage proefpersonen met zelfmoordgerelateerde voorvallen in de actieve behandelfase in
vergelijking met de fase na de behandeling was onveranderd in de vareniclinegroep; in de
placebogroep was dit percentage lager in de fase na de behandeling. Hoewel er geen zelfmoord is
geslaagd, was er één poging tot zelfmoord bij een proefpersoon die met varenicline werd behandeld en
in wiens voorgeschiedenis verscheidene vergelijkbare pogingen stonden vermeld. De beperkte
gegevens die beschikbaar zijn gekomen door dit ene onderzoek naar het stoppen met roken zijn niet
voldoende om definitieve conclusies te trekken over de veiligheid bij patiënten met schizofrenie of een
schizoaffectieve stoornis.
Onderzoek naar de neuropsychiatrische veiligheid bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis
van een psychiatrische aandoening:
Varenicline werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam geneesmiddel en
placebo gecontroleerd onderzoek met proefpersonen met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening (psychiatrische cohort, N=4074) en proefpersonen zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening (niet-psychiatrische cohort, N=3984). Proefpersonen in de leeftijd van
18-75 jaar, die 10 of meer sigaretten per dag rookten, werden gerandomiseerd in een verhouding van
1:1:1:1 naar varenicline 1 mg tweemaal daags, bupropion met verlengde afgifte 150 mg tweemaal
daags, een nicotinevervangende pleister (NRT) 21 mg/dag met afbouw of placebo gedurende een
behandelperiode van 12 weken. Daarna werden ze na de behandeling nog eens 12 weken gevolgd.
Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van de volgende neuropsychiatrische (NPS)
voorvallen: ernstige voorvallen van angst, depressie, zich abnormaal voelen, of vijandigheid, en/of
matige of ernstige voorvallen van agitatie, agressie, wanen, hallucinaties, moordgedachten, manie,
paniek, paranoia, psychose, zelfmoordgedachten, zelfmoordgedrag of geslaagde zelfmoord.
In de volgende tabel worden de resultaten voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen per behandelgroep weergegeven en de risicoverschillen (risk differences, RD’s) (95%
BI) vs. placebo in de
niet-psychiatrische cohort.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE’s) van ernstige intensiteit vermeld:
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Bupropion
NRT
989
1006
22 (2,2)
-0,08
(-1,37; 1,21)
25 (2,5)
-0,21
(-1,54; 1,12)
5 (0,5)
Aantal behandelde patiënten
Samengesteld primair
eindpunt van NPS AE’s,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo
Varenicline
990
13 (1,3)
-1,28
(-2,40; -0,15)
Placebo
999
24 (2,4)
Samengesteld eindpunt van
NPS AE’s van ernstige
1 (0,1)
4 (0,4)
3 (0,3)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval); NRT = Nicotine replacement therapy patch
(nicotinevervangende pleister)
De percentages voorvallen van het samengestelde eindpunt die voorkwamen, waren in alle
behandelgroepen laag en waren voor elke van de actieve behandelingen vergelijkbaar of lager dan
placebo. Het gebruik van varenicline, bupropion en NRT in de niet-psychiatrische cohort ging niet
gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het samengestelde
primaire eindpunt, in vergelijking met placebo (95% BI’s waren lager dan of gelijk aan nul).
Het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of -gedrag, gebaseerd op de Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), was vergelijkbaar in de vareniclinegroep en de
38
placebogroep gedurende de behandeling en in de follow-up zonder behandeling, zoals weergegeven
in de volgende tabel:
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Bupropion
NRT
N = 989
n (%)
N = 1006
n (%)
Varenicline
N = 990
n (%)
Placebo
N = 999
n (%)
995
7 (0,7)
1 (0,1)
6 (0,6)
805
4 (0,5)
0
4 (0,5)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
988
983
996
Zelfmoordgedrag
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
en/of -gedachten
Zelfmoordgedrag
0
0
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
Tijdens de follow-up
Beoordeeld aantal
807
816
800
Zelfmoordgedrag
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
en/of -gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
0
Zelfmoordgedachten
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er was één geslaagde zelfmoord tijdens de behandeling bij een proefpersoon behandeld met placebo in
de niet-psychiatrische cohort.
In de volgende tabel worden de percentages voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen weergegeven per behandelgroep en de RD’s (95% BI) vs. placebo in de
psychiatrische cohort.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE’s) van ernstige intensiteit vermeld:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Bupropion
NRT
1017
68 (6,7)
1,78
(-0,24; 3,81)
1016
53 (5,2)
0,37
(-1,53; 2,26)
Varenicline
Aantal behandelde
patiënten
Samengesteld primair
eindpunt van NPS AE’s,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo
Onderdelen van primair
eindpunt van NPS AE’s, n
(%):
Angst
a
Depressie
a
Zich abnormaal voelen
a
Vijandigheid
a
Agitatie
b
Agressie
b
Wanen
b
Hallucinaties
b
Moordgedachten
b
Manie
b
1026
67 (6,5)
1,59
(-0,42; 3,59)
Placebo
1015
50 (4,9)
5 (0,5)
6 (0,6)
0
0
25 (2,4)
14 (1,4)
1 (0,1)
5 (0,5)
0
7 (0,7)
39
4 (0,4)
4 (0,4)
1 (0,1)
0
29 (2,9)
9 (0,9)
1 (0,1)
4 (0,4)
0
9 (0,9)
6 (0,6)
7 (0,7)
0
0
21 (2,1)
7 (0,7)
1 (0,1)
2 (0,2)
0
3 (0,3)
2 (0,2)
6 (0,6)
0
0
22 (2,2)
8 (0,8)
0
2 (0,2)
0
6 (0,6)
Paniek
b
7 (0,7)
16 (1,6)
13 (1,3)
7 (0,7)
b
Paranoia
1 (0,1)
0
0
2 (0,2)
b
Psychose
4 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,1)
b
Zelfmoordgedrag
1 (0,1)
1 (0,1)
0
1 (0,1)
b
Zelfmoordgedachten
5 (0,5)
2 (0,2)
3 (0,3)
2 (0,2)
b
Geslaagde zelfmoord
0
0
0
0
Samengesteld eindpunt
van NPS AE’s van ernstige
14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval);
a
Graad = ernstige intensiteit;
b
Graad = matige en ernstige
intensiteit; NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er werden meer voorvallen gemeld bij patiënten in de psychiatrische cohort in elke behandelgroep
dan in de niet-psychiatrische cohort en de incidentie van voorvallen van het samengestelde
eindpunt was hoger voor elk van de actieve behandelingen dan voor placebo. Het gebruik van
varenicline, bupropion en NRT in de psychiatrische cohort ging in vergelijking met placebo echter
niet gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het
samengestelde primaire eindpunt (95% BI’s inclusief nul).
In de psychiatrische cohort was het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of -
gedrag, gebaseerd op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), in de vareniclinegroep
en de placebogroep vergelijkbaar gedurende de behandeling en in de follow-up zonder behandeling,
zoals weergegeven in de volgende tabel:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Bupropion
NRT
N = 1017
n (%)
N = 1016
n (%)
1006
20 (2,0)
0
20 (2,0)
824
9 (1,1)
1 (0,1)
9 (1,1)
Varenicline
N = 1026
n (%)
Placebo
N = 1015
n (%)
1006
25 (2,5)
2 (0,2)
25 (2,5)
791
11 (1,4)
1 (0,1)
11 (1,4)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
1017
1012
Zelfmoordgedrag
27 (2,7)
15 (1,5)
en/of -gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
27 (2,7)
15 (1,5)
Tijdens de follow up
Beoordeeld aantal
833
836
Zelfmoordgedrag
14 (1,7)
4 (0,5)
en/of -gedachten
Zelfmoordgedrag
1 (0,1)
0
Zelfmoordgedachten
14 (1,7)
4 (0,5)
NRT = Nicotine replacement therapy (nicotinevervangende pleister)
Er werden geen geslaagde zelfmoorden gemeld in de psychiatrische cohort.
De vaakst gemelde ongewenste voorvallen bij proefpersonen die in dit onderzoek met varenicline
werden behandeld, waren vergelijkbaar met de voorvallen die werden waargenomen in
premarketingonderzoeken.
In beide cohorten werd voor proefpersonen behandeld met varenicline een statistisch superieure CO-
bevestigde onthouding aangetoond gedurende week 9 tot en met week 12 en week 9 tot en met
week 24 vergeleken met proefpersonen behandeld met bupropion, nicotinepleister en placebo (zie
onderstaande tabel).
40
De belangrijkste werkzaamheidseindpunten worden samengevat in de volgende tabel:
Niet-psychiatrische cohort
Psychiatrische cohort
CA 9-12
n/N (%)
Varenicline
382/1005 (38,0%)
301/1032 (29,2%)
Bupropion
261/1001 (26,1%)
199/1033 (19,3%)
NRT
267/1013 (26,4%)
209/1025 (20,4%)
Placebo
138/1009 (13,7%)
117/1026 (11,4%)
Vergelijkingen tussen behandelingen:
odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
4,00 (3,20; 5,00); P < 0,0001
3,24 (2,56; 4,11); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,26 (1,80; 2,85); P < 0,0001
1,87 (1,46; 2,39); P < 0,0001
NRT vs. placebo
2,30 (1,83; 2,90); P < 0,0001
2,00 (1,56; 2,55); P < 0,0001
Varenicline vs. bupropion
1,77 (1,46; 2,14); P < 0,0001
1,74 (1,41; 2,14); P < 0,0001
Varenicline vs. NRT
1,74 (1,43; 2,10); P < 0,0001
1,62 (1,32; 1,99); P < 0,0001
CA 9-24
n/N (%)
Varenicline
256/1005 (25,5%)
189/1032 (18,3%)
Bupropion
188/1001 (18,8%)
142/1033 (13,7%)
NRT
187/1013 (18,5%)
133/1025 (13,0%)
Placebo
106/1009 (10,5%)
85/1026 (8,3%)
Vergelijkingen tussen behandelingen:
odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
2,99 (2,33; 3,83); P < 0,0001
2,50 (1,90; 3,29); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,00 (1,54; 2,59); P < 0,0001
1,77 (1,33; 2,36); P < 0,0001
NRT vs. placebo
1,96 (1,51; 2,54); P < 0,0001
1,65 (1,24; 2,20); P = 0,0007
Varenicline vs. bupropion
1,49 (1,20; 1,85); P = 0,0003
1,41 (1,11; 1,79); P = 0,0047
Varenicline vs. NRT
1,52 (1,23; 1,89); P = 0,0001
1,51 (1,19; 1,93); P = 0,0008
CA = continuous abstinence rate (percentage continue onthouding); BI = betrouwbaarheidsinterval;
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Meta-analyses en observationele onderzoeken naar de neuropsychiatrische veiligheid
Analyses van klinische onderzoeksgegevens leverden geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen met varenicline in vergelijking met placebo. Daarnaast
leverden onafhankelijke observationele studies geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen bij patiënten die behandeld werden met varenicline in
vergelijking met patiënten aan wie een nicotinevervangingstherapie (NRT) of bupropion was
voorgeschreven.
Staken van de behandeling
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg
11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen. In deze groep
waren de percentages voor de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten
van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid
(2,7% vs. 0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6% vs. 1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs. 1,2% bij
placebo) en abnormale dromen (0,2% vs. 0,2% bij placebo).
Analyses van klinische onderzoeken:
Een meta-analyse van 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij 1907
patiënten (1130 varenicline, 777 placebo) werd uitgevoerd ter beoordeling van zelfmoordgedachten en
-gedrag zoals vermeld op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Deze meta-analyse
omvatte één onderzoek (n=127) bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie of
schizoaffectieve stoornis en een ander onderzoek (n=525) bij patiënten met een voorgeschiedenis van
depressie. De resultaten toonden geen toename van de incidentie van zelfmoordgedachten en/of -
gedrag bij patiënten die behandeld werden met varenicline in vergelijking met patiënten die behandeld
werden met placebo zoals blijkt uit onderstaande tabel. Van de 55 patiënten die melding maakten van
zelfmoordgedachten of -gedrag, waren 48 (24 varenicline, 24 placebo) afkomstig uit de twee
onderzoeken bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie/schizoaffectieve stoornis, of
41
depressie. Slechts een paar patiënten uit de andere drie onderzoeken rapporteerden deze voorvallen (4
varenicline, 3 placebo).
Aantal patiënten en risicoratio voor zelfmoordgedachten en/of -gedrag vermeld op de C-SSRS
uit een meta-analyse van 5 klinische onderzoeken die varenicline met placebo vergeleken:
Varenicline
Placebo
(n=1130)
(n=777)
Patiënten met zelfmoordgedachten en/of -gedrag* [n (%)]**
28 (2,5)
27 (3,5)
Patiëntjaren van blootstelling
325
217
#
risicoratio (RR; 95% BI)
0,79 (0,46, 1,36)
* Waarvan één patiënt in elke behandelarm suïcidaal gedrag rapporteerde
** Patiënten met voorvallen tot 30 dagen na behandeling; % niet gewogen door onderzoek
# RR van voorvallen per 100 patiëntjaren
Een meta-analyse van 18 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische
onderzoeken werd uitgevoerd ter beoordeling van de neuropsychiatrische veiligheid van varenicline.
Deze onderzoeken omvatten de 5 hierboven beschreven onderzoeken waarbij C-SSRS werd gebruikt,
en een totaal aantal van 8521 patiënten (5072 varenicline, 3449 placebo), van wie enkelen met
psychiatrische aandoeningen. De resultaten toonden bij patiënten behandeld met varenicline in
vergelijking met patiënten behandeld met placebo een vergelijkbare incidentie van gecombineerde
neuropsychiatrische bijwerkingen, anders dan slaapstoornissen, met een risicoratio (RR) van 1,01
(95% BI: 0.89-,1,15). Verzamelde gegevens uit deze 18 onderzoeken toonden een vergelijkbaar
incidentiepercentage van individuele categorieën van psychiatrische voorvallen bij patiënten
behandeld met varenicline in vergelijking met patiënten behandeld met placebo. De onderstaande tabel
beschrijft de meest frequent (≥ 1%) gemelde categorieën van bijwerkingen met betrekking tot
psychiatrische veiligheid anders dan slaapstoornissen en -afwijkingen.
Psychiatrische bijwerkingen die voorkwamen bij ≥ 1% van de patiënten uit verzamelde
gegevens van 18 klinische onderzoeken:
Varenicline
Placebo
(n=5072)
(n=3449)
Angststoornissen en –symptomen
253 (5,0)
206 (6,0)
Depressieve stemmingsstoornissen en –afwijkingen
179 (3,5)
108 (3,1)
Stemmingsstoornissen en -afwijkingen NEG*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NEG = Niet elders geclassificeerd
Aantallen (percentages) corresponderen met het aantal patiënten dat het voorval heeft gemeld
Observationele studies
Vier observationele studies, elk met 10.000 tot 30.000 gebruikers van varenicline in de aangepaste
analyses, vergeleken het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen, waaronder
neuropsychiatrische hospitalisaties en fatale en niet-fatale automutilaties, bij patiënten behandeld met
varenicline versus patiënten aan wie NRT of bupropion was voorgeschreven. Alle studies waren
retrospectieve cohortonderzoeken en betroffen patiënten met en zonder een psychiatrische
voorgeschiedenis. Alle studies gebruikten statistische methoden om te controleren op verstorende
factoren, waaronder preferentieel voorschrijven van varenicline aan gezondere patiënten, hoewel de
mogelijkheid van resterende verstoring bestaat.
In twee studies werd geen verschil aangetoond in het risico op neuropsychiatrische hospitalisaties
tussen gebruikers van varenicline en de nicotinepatch (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95%
betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,56-2,34 in de eerste studie, en 0,76; 95% BI: 0,40-1,46 in de tweede
studie). De mogelijkheid om verschillen in deze twee studies aan te tonen was beperkt. De derde
studie toonde geen verschil in risico op psychiatrische bijwerkingen gediagnosticeerd tijdens een
bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp of een ziekenhuisopname tussen gebruikers van varenicline
en bupropion (HR 0,85; 95% BI: 0,55-1,30). Gebaseerd op postmarketingmeldingen wordt bupropion
mogelijk geassocieerd met neuropsychiatrische bijwerkingen.
42
De vierde studie toonde geen hoger risico op fatale en niet-fatale zelfmutilatie aan (HR van 0,88; 95%
BI: 0,52-1,49) bij patiënten aan wie varenicline was voorgeschreven in vergelijking met patiënten aan
wie NRT was voorgeschreven. Het optreden van gedetecteerde zelfmoord was zeldzaam gedurende de
drie maanden na het begin van behandeling met een geneesmiddel (twee gevallen bij 31.260
gebruikers van varenicline en zes gevallen bij 81.545 gebruikers van NRT).
Zwangerschap cohortonderzoek
Een populatiecohortonderzoek vergeleek zuigelingen die werden blootgesteld aan CHAMPIX
in utero
(N=335) met zuigelingen van moeders die rookten tijdens de zwangerschap (N=78.412) en
zuigelingen van niet-rokende moeders (N=806.438). In dit onderzoek hadden zuigelingen die werden
blootgesteld aan CHAMPIX
in utero
in vergelijking met zuigelingen van moeders die rookten tijdens
de zwangerschap lagere percentages congenitale misvormingen (3,6% vs. 4,3%), doodgeboorte (0,3%
vs. 0,5%), premature geboorte (7,5% vs. 7,9%), klein voor de zwangerschapsduur (12,5% vs. 17,1%)
en voortijdige vliesbreuk (3,6% vs 5,4%).
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 312 patiënten in de leeftijd van 12 tot 19 jaar, die
gedurende de 30 dagen voorafgaand aan werving gemiddeld minimaal 5 sigaretten per dag rookten, en
een score van minimaal 4 hadden op de schaal van de Fagerström-test voor nicotineafhankelijkheid.
Patiënten werden gestratificeerd per leeftijdsgroep (leeftijd 12-16 jaar en leeftijd 17-19 jaar) en per
lichaamsgewicht (≤ 55 kg en > 55 kg). Na een twee weken durende titratie kregen patiënten die waren
gerandomiseerd naar varenicline en een lichaamsgewicht > 55 kg hadden, tweemaal daags 1 mg
(hogedosisgroep) of tweemaal daags 0,5 mg (lagedosisgroep), terwijl patiënten met een
lichaamsgewicht ≤ 55 kg tweemaal daags 0,5 mg (hogedosisgroep) of eenmaal daags 0,5 mg
(lagedosisgroep) kregen. Patiënten werden gedurende 12 weken behandeld, waarna een periode van
40 weken zonder behandeling volgde. Daarnaast kregen zij gedurende het gehele onderzoek op hun
leeftijd afgestemde begeleiding.
De volgende tabel uit het hierboven beschreven onderzoek met kinderen toont een vergelijking van het
abstinentiepercentage (CAR,
continuous abstinence rate)
in week 9-12, bevestigd met urine-
cotininetest, voor de volledige analyseset van de totale onderzoekspopulatie en van de populatie van
12-17 jaar oud.
CAR 9-12 (%)
Hoge dosis varenicline
Lage dosis varenicline
Placebo
Vergelijkingen van behandelingen
Hoge dosis varenicline vs placebo
Lage dosis varenicline vs placebo
Totaal
12-17-jarigen
n/N (%)
n/N (%)
22/109 (20,2%)
15/80 (18,8%)
28/103 (27,2%)
25/78 (32,1%)
18/100 (18,0%)
13/76 (17,1%)
Odds ratio in CAR 9-12 (95% BI) [p-waarde]
1,18 (0,59; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]
1,73 (0,88; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*
* Deze p-waarde wordt niet als statistisch significant beschouwd. De vooraf gespecificeerde statistische testprocedures
stopten de tests nadat de vergelijking van de behandeling met een hoge dosis varenicline vs placebo in het totale
onderzoek geen statistische significantie bereikte.
BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal gerandomiseerde proefpersonen; n=het aantal proefpersonen dat bij elk bezoek
van week 9 t/m 12 meldde dat ze niet hadden gerookt en geen andere nicotinebevattende producten hadden gebruikt sinds
het laatste bezoek of contact (op de lijst nicotinegebruik), en van wie bij alle bezoeken met urine-cotininetests werd
bevestigd dat ze echt gestopt waren.
43
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale
toediening. Na de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen
4 dagen steady-state omstandigheden bereikt. Absorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de
systemische beschikbaarheid is hoog. Orale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet
beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.
Distributie
Varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen. Het schijnbare
distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state. De plasma-eiwitbinding
van varenicline is laag (≤ 20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie. Bij knaagdieren
gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Biotransformatie
Varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in
de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten. Kleinere metabolieten in de urine zijn
varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline. In de circulatie vertegenwoordigt
varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal. Kleinere metabolieten in de circulatie
zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.
In vitro
studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen niet inhibeert (IC50 > 6400
ng/ml). De P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19
2D6, 2E1 en 3A4/5. Tevens blijkt dat varenicline
in vitro
in humane hepatocyten de werking van de
cytochroom P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet te induceren. Daarom is het onwaarschijnlijk dat
varenicline de farmacokinetiek zal wijzigen van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd
worden door de cytochroom P450 enzymen.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur. Renale eliminatie van varenicline
vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie
via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).
Lineariteit/non-lineariteit
Varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of
herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.
Farmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot
leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt
aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.
Leverfunctiestoornis
Doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet
beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte
nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ≤ 80 ml/min). Bij patiënten met
matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min en ≤ 50 ml/min) was de
44
blootstelling aan varenicline 1,5 keer zo groot in vergelijking met proefpersonen met een normale
nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 80 ml/min). Bij proefpersonen met ernstige
nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) was de blootstelling aan varenicline
2,1 keer zo groot. Bij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) werd varenicline
efficiënt verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75
jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2). Voor oudere patiënten met een
verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.
Pediatrische patiënten
De enkele en meervoudige-doses farmacokinetiek van varenicline zijn onderzocht bij pediatrische
patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar en waren ongeveer dosisproportioneel tussen de bestudeerde
dagelijkse doses van 0,5 mg tot 2 mg. Steady-state systemische blootstelling bij adolescenten met een
lichaamsgewicht > 55 kg, zoals beoordeeld aan de hand van de AUC (0-24), was vergelijkbaar met die,
zoals waargenomen met dezelfde doses bij de volwassen populatie. Wanneer 0,5 mg tweemaal daags
werd gegeven, was de steady-state dagelijkse blootstelling van varenicline bij adolescente patiënten
met een lichaamsgewicht ≤ 55 kg, gemiddeld genomen hoger (met ongeveer 40%) vergeleken met die,
zoals waargenomen bij de volwassen populatie. CHAMPIX wordt niet aanbevolen bij kinderen, omdat
de werkzaamheid in deze populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 4.2 en 5.1).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Bij
mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde
toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel). Bij de jongen van zwangere
ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op
geluiden (zie rubriek 4.6). Deze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die
beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig
belang voor het klinisch gebruik wijst. Niet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline
versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine. Bij klinische studies in mensen
vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Natriumcroscarmellose
Colloïdaal watervrij silica
Magnesiumstearaat
Filmlaag
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Indigokarmijn aluminiumlak E132
Triacetine
45
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
Houdbaarheid
Flacons: 2 jaar.
Blisterverpakkingen: 3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisters: Bewaren beneden 30°C
HDPE-fles: Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Onderhoudsverpakking
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg
filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg
filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg
filmomhulde tabletten in een doosje.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg
filmomhulde tabletten in een doosje.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 112 x 1 mg
filmomhulde tabletten in een doosje.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 140 x 1 mg
filmomhulde tabletten in een doosje.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg filmomhulde
tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg filmomhulde
tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg filmomhulde
tabletten in een doosje.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg filmomhulde
tabletten in een doosje.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 112 x 1 mg filmomhulde
tabletten in een doosje.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 140 x 1 mg filmomhulde
tabletten in een doosje.
HDPE-fles met een kindveilige polypropyleen sluiting en verzegeld door inductie met aluminiumfolie
/ polyethyleen met 56 x 1 mg filmomhulde tabletten.
46
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/002
EU/1/06/360/004
EU/1/06/360/005
EU/1/06/360/009
EU/1/06/360/010
EU/1/06/360/011
EU/1/06/360/013
EU/1/06/360/015
EU/1/06/360/016
EU/1/06/360/020
EU/1/06/360/021
EU/1/06/360/022
EU/1/06/360/024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
47
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke 0,5 mg filmomhulde tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
Elke 1 mg filmomhulde tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
0,5 mg filmomhulde tabletten van 4 mm x 8 mm: witte, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan
de ene kant de opdruk “Pfizer” en aan de andere kant “CHX 0.5”.
1 mg filmomhulde tabletten van 5 mm x 10 mm: lichtblauwe, capsulevormige, biconvexe tabletten
met aan de ene kant de opdruk “Pfizer” en aan de andere kant “CHX 1.0”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
CHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal daags na een titratie van een week op de volgende
manier:
Dag 1 - 3:
0,5 mg eenmaal daags
Dag 4 - 7:
0,5 mg tweemaal daags
Dag 8 - einde van de behandeling: 1 mg tweemaal daags
De patiënt dient een datum vast te stellen waarop hij/zij stopt met roken. De toediening van
CHAMPIX dient gewoonlijk 1-2 weken voor die datum te beginnen (zie rubriek 5.1).
Patiënten dienen gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.
Voor patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken
behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal daags worden overwogen voor het volhouden van de
onthouding (zie rubriek 5.1).
Een geleidelijke benadering voor het stoppen met roken met CHAMPIX dient te worden overwogen
bij patiënten die niet in staat zijn of niet bereid zijn om abrupt te stoppen. De patiënt dient het roken te
minderen gedurende de eerste 12 weken van de behandeling en te stoppen aan het einde van die
behandelperiode. Patiënten dienen vervolgens CHAMPIX te blijven nemen gedurende 12 aanvullende
weken voor een totale behandelduur van 24 weken (zie rubriek 5.1).
48
Patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen en die er niet in geslaagd zijn te stoppen met roken
tijdens een eerdere behandeling met CHAMPIX of die een terugval kenden na de behandeling kunnen
baat hebben bij een nieuwe poging om te stoppen met behulp van CHAMPIX (zie rubriek 5.1).
Patiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen kunnen de dosis tijdelijk of
blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.
Bij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de
periode direct na het beëindigen van de behandeling. Bij patiënten met een hoog risico op terugval kan
afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2). Omdat oudere
patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, dienen voorschrijvers rekening te houden met de
nierstatus van een oudere patiënt.
Nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met lichte (geschatte creatinineklaring >50
ml/min en ≤80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min en ≤ 50 ml/min)
nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis bij wie bijwerkingen optreden die niet te verdragen zijn,
kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal daags.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een
dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags. De dosering moet beginnen met 0,5 mg
eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen. Daarna moet de dosering worden verhoogd tot 1 mg
eenmaal daags. Wegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een
terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen, omdat de werkzaamheid in deze
populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
CHAMPIX is bestemd voor oraal gebruik en de tabletten moeten in hun geheel met water worden
ingeslikt. CHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Effect van stoppen met roken
Fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX,
kunnen de farmacokinetische of de farmacodynamische eigenschappen van een aantal geneesmiddelen
veranderen. Hiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline,
warfarine en insuline). Aangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een
toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.
49
Neuropsychiatrische symptomen
Veranderingen in gedrag of denken, angst, psychose, stemmingswisselingen, agressief gedrag,
depressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit
postmarketingervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.
Er is een groot gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam middel en met placebo gecontroleerd
onderzoek uitgevoerd om het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen te vergelijken. Dit is
gedaan bij patiënten met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening, die werden
behandeld om te stoppen met roken met behulp van varenicline, bupropion, nicotinevervangende
pleister (NRT) of placebo. Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van
neuropsychiatrische bijwerkingen die zijn gemeld als postmarketingervaring.
Voor het samengestelde primaire eindpunt ging het gebruik van varenicline bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening niet gepaard met een verhoogd risico op ernstige
neuropsychiatrische voorvallen vergeleken met placebo (zie rubriek 5.1
Farmacodynamische
eigenschappen
Onderzoek bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening).
Een terneergeslagen stemming, in zeldzame gevallen gepaard gaand met zelfmoordgedachten en
zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.
Artsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van ernstige neuropsychiatrische symptomen bij
patiënten die proberen te stoppen met roken met of zonder behandeling. Als er tijdens de behandeling
met varenicline ernstige neuropsychiatrische symptomen optreden, dienen patiënten het gebruik van
varenicline onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met een zorgverlener voor een
herevaluatie van de behandeling.
Voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen
Stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, is in verband gebracht met verergering van een
onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).
CHAMPIX-onderzoeken naar stoppen met roken hebben gegevens opgeleverd bij patiënten met een
voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen (zie rubriek 5.1).
In een klinisch onderzoek naar stoppen met roken werden neuropsychiatrische bijwerkingen vaker
gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen dan bij degenen
zonder voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, ongeacht de behandeling (zie rubriek 5.1).
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.
Insulten
Tijdens klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van insulten bij
patiënten met of zonder voorgeschiedenis van insulten die werden behandeld met CHAMPIX.
CHAMPIX dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van
insulten of andere aandoeningen die de insultdrempel kunnen verlagen.
Staken van de behandeling
Aan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in
geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.
De voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de
dosis te bespreken of te overwegen.
50
Cardiovasculaire voorvallen
Patiënten die CHAMPIX gebruiken, dienen geïnstrueerd te worden hun arts te informeren over nieuwe
of verergerende cardiovasculaire symptomen en dienen direct medische verzorging in te roepen indien
zij klachten en symptomen van een myocardinfarct of beroerte opmerken (zie rubriek 5.1).
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn postmarketingmeldingen van overgevoeligheidsreacties, waaronder angio-oedeem, bij met
varenicline behandelde patiënten. Klinische symptomen omvatten zwelling van gezicht, mond (tong,
lippen en tandvlees), hals (keel en strottenhoofd) en ledematen. Meldingen van levensbedreigend
angio-oedeem waarbij spoedeisende medische hulp nodig was wegens bemoeilijkte ademhaling zijn
zeldzaam. Patiënten die deze verschijnselen ondervinden, dienen de behandeling met varenicline te
stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een zorgverlener.
Huidreacties
Er zijn ook postmarketingmeldingen van zeldzame, maar ernstige huidreacties, waaronder syndroom
van Stevens-Johnson en erythema multiforme, bij patiënten die varenicline gebruiken. Aangezien deze
huidreacties levensbedreigend kunnen zijn, dienen patiënten de behandeling bij de eerste symptomen
van huiduitslag of een huidreactie te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een
zorgverlener.
Informatie hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft
CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties. Er wordt geen dosisaanpassing van
CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.
In vitro
studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van
verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.
Voorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van de klaring ervan uitmaakt,
wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450-
systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal
een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.
Uit
in-vitro-onderzoeken
blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke
niertransporteiwitten niet remt. Het is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden
geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine – zie hieronder) worden beïnvloed door
varenicline.
Metformine
Varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet. Metformine had geen effect op de
farmacokinetiek van varenicline.
Cimetidine
Gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van
varenicline met 29%. Dit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van
varenicline. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij
51
patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie. Bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te
worden vermeden.
Digoxine
Varenicline veranderde de
steady-state
farmacokinetiek van digoxine niet.
Warfarine
Varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet. De protrombinetijd (INR) werd niet
beïnvloed door varenicline. Het stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de
farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).
Alcohol
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke interacties tussen alcohol en
varenicline. Er zijn postmarketingmeldingen over een verhoogd intoxicerend effect van alcohol bij
patiënten die behandeld werden met varenicline. Een causaal verband tussen deze voorvallen en het
gebruik van varenicline is niet vastgesteld.
Gebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken
Bupropion
Varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.
Nicotinevervangers (NRT)
Wanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende
12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk
(gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek. In dit onderzoek traden
misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie
dan bij NRT alleen.
De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het
stoppen met roken zijn niet onderzocht.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen duidt erop dat varenicline niet misvormend
of foetaal/neonataal toxisch is (zie rubriek 5.1).
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de
voorkeur het gebruik van varenicline te vermijden tijdens de zwangerschap (zie rubriek 5.1).
Borstvoeding
Het is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens. Dierstudies
suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk. Een beslissing om de borstvoeding
voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten/ te staken dient te
worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel
van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van varenicline op de vruchtbaarheid.
52
Niet-klinische gegevens afkomstig uit standaard vruchtbaarheidsstudies met mannelijke en
vrouwelijke ratten hebben uitgewezen dat er geen risico is voor de mens (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
CHAMPIX kan duizeligheid, slaperigheid en voorbijgaand verlies van bewustzijn veroorzaken en dus
de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Patiënten wordt geadviseerd
om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te
vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen
beïnvloedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Stoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen. Onder meer
dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst;
concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename
worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken. Er is geen poging
ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te
maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotineontwenning. Voor de
bijwerkingen wordt uitgegaan van gegevens verzameld uit fase 2-3-onderzoeken vóór het op de markt
brengen, aangevuld met gegevens verzameld uit 18 placebogecontroleerde onderzoeken voor en na het
op de markt brengen, waarin ongeveer 5000 patiënten met varenicline werden behandeld.
Bij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal daags na een initiële
titratieperiode was misselijkheid de meest gemelde ongewenste voorval (28,6%). Meestal deed de
misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en
leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.
Getabelleerde samenvatting van de bijwerkingen
In de onderstaande tabel worden alle bijwerkingen die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd
per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000,
<1/100) en zelden (≥1/10.000, <1/1.000)). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen
gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Vaak
Bronchitis, sinusitis
Soms
Schimmelinfectie, virusinfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden
Verminderd aantal bloedplaatjes
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Gewichtstoename, verminderde eetlust, toegenomen eetlust
Soms
Hyperglykemie
Zelden
Diabetes mellitus, polydipsie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Abnormale dromen, insomnia
Soms
Zelfmoordgedachten, agressie, paniekaanval, abnormaal denken,
rusteloosheid, stemmingswisselingen, depressie*, angst*, hallucinaties*,
toegenomen libido, verminderd libido
Zelden
Psychose, slaapwandelen, abnormaal gedrag, dysforie, bradyfrenie
53
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie
Soms
Insult, tremor, lethargie, hypo-esthesie
Zelden
Cerebrovasculair accident, hypertonie, dysartrie, coördinatiestoornissen,
hypogeusie, circadiane slaapritmestoornis
Niet bekend
Voorbijgaand verlies van bewustzijn
Oogaandoeningen
Soms
Conjunctivitis, oogpijn
Zelden
Scotoom, scleraverkleuring, mydriase, fotofobie, myopie, verhoogde
traanproductie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Tinnitus
Hartaandoeningen
Soms
Hartinfarct, angina pectoris, tachycardie, hartkloppingen, verhoogde
Zelden
hartfrequentie
Atriumfibrillatie, ST-segmentdepressie op het elektrocardiogram, verlaagde
T-golfamplitude op het elektrocardiogram
Bloedvataandoeningen
Soms
Verhoogde bloeddruk, opvlieger
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, hoesten
Soms
Ontsteking van de bovenste luchtwegen, congestie van de luchtwegen,
dysfonie, allergische rinitis, keelirritatie, congestie van de sinus,
hoestsyndroom van de bovenste luchtwegen, rinorroe
Zelden
Laryngeale pijn, snurken
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid
Vaak
Gastro-oesofageale refluxziekte, braken, constipatie, diarree, maagzwelling,
buikpijn, tandpijn, dyspepsie, flatulentie, droge mond
Soms
Hematochezia, gastritis, verandering in darmgedrag, oprispingen, afteuze
stomatitis, pijn aan het tandvlees
Zelden
Hematemese, abnormale feces, beslagen tong
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag, pruritus
Soms
Erytheem, acne, hyperhidrose, nachtzweten
Zelden
Ernstige huidreacties, waaronder syndroom van Stevens-Johnson en
erythema multiforme, angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Artralgie, myalgie, rugpijn
Soms
Spierspasmen, musculoskeletale pijn in de borstkas
Zelden
Stijve gewrichten, costochondritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Pollakisurie, nycturie
Zelden
Glycosurie, polyurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
Menorragie
Zelden
Vaginale afscheiding, seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst, moeheid
Soms
Borstklachten, griepachtige ziekte, pyrexie, asthenie, malaise
Zelden
Koudegevoel, cyste
54
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
Onderzoeken
Vaak
Abnormaal leverfunctieonderzoek
Zelden
Abnormale sperma-analyse, verhoogd C-reactief eiwit, verlaagd calcium in
het bloed
*De frequenties zijn bepaald op basis van een postmarketing, observationele cohortstudie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering
gerapporteerd.
In het geval van een overdosis dienen de nodige standaard ondersteunende maatregelen te worden
genomen.
Het is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie
rubriek 5.2). Er is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen werkzaam op het zenuwstelsel;
geneesmiddelen gebruikt bij verslavingsaandoeningen; geneesmiddelen gebruikt bij
nicotineafhankelijkheid, ATC-code: N07BA03
Werkingsmechanisme
Varenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de α4β2 neuronale nicotinerge
acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische
werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in
aanwezigheid van nicotine.
In vitro
elektrofysiologische onderzoeken en
in vivo
neurochemische onderzoeken hebben aangetoond
dat varenicline zich bindt aan de α4β2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de
receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine. Nicotine
gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane α4β2 nAChR bindingsplaats, waarvoor
varenicline een grotere affiniteit bezit. Daarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine
blokkeren om de α4β2-receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren. Dit is
het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij
het roken. Varenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het α4β2-receptorsubtype (Ki = 0,15
nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3400
nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren: Ki =
350 nM).
Farmacodynamische effecten
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële
agonistische werking van varenicline bij de α4β2-nicotinereceptor waar de binding een effect
produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te
55
verlichten. Gelijktijdig resulteert dit in een vermindering van de belonende en versterkende effecten
van roken doordat verhinderd wordt dat nicotine zich bindt aan α4β2-receptoren (antagonistische
werking).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd
zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken
waarbij chronische rokers (≥ 10 sigaretten per dag) waren betrokken.
Tweeduizendzeshonderdnegentien (2619) patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags
toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal
daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.
Vergelijkende klinische onderzoeken
Twee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1
mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het
stoppen met roken. In deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende
12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over
4 weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12. De resultaten van
CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion
en placebo.
Na de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide
onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52. CA werd gedefinieerd als het aantal
behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met
week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van > 10 ppm.
De 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn
opgenomen in de volgende tabel:
Onderzoek 1 (n = 1022)
4W CQR
CA wk 9-52
44,4%
22,1%
29,5%
16,4%
17,7%
8,4%
3,91
3,13
p < 0,0001
p < 0,0001
1,96
1,45
p < 0,0001
p = 0,0640
Onderzoek 2 (n = 1023)
4W CQR
CA wk 9-52
44,0%
23,0%
30,0%
15,0%
17,7%
10,3%
3,85
2,66
p < 0,0001
p < 0,0001
1,89
1,72
p < 0,0001
p = 0,0062
CHAMPIX
Bupropion
Placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs bupropion
Door patiënt gemeld verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken
In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de
ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op
CHAMPIX in vergelijking met placebo. CHAMPIX verminderde ook significant de verslavende
effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de
behandeling in vergelijking met placebo. Het effect van varenicline op het verlangen, de
ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de
langdurige follow-upfase zonder behandeling.
Onderzoek naar het volhouden van onthouding
In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met
CHAMPIX op het volhouden van de onthouding. Patiënten in dit onderzoek (n = 1927) kregen
gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal daags. Patiënten die in week 12 gestopt
56
waren met roken, werden vervolgens gerandomiseerd zodat zij of CHAMPIX (1 mg tweemaal daags)
of placebo kregen gedurende 12 extra weken. De totale onderzoeksduur was 52 weken.
Het primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en
met week 24 in de dubbelblinde behandelfase. Een belangrijk secundair eindpunt was het Continuous
Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.
Dit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met
CHAMPIX 1 mg tweemaal daags voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met
placebo; superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52. De
belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Verschil
Odds ratio
n = 602
n = 604
(95% BI)
(95% BI)
CA* wk 13-24
70,6%
49,8%
20,8%
2,47
(15,4%; 26,2%) (1,95; 3,15)
CA* wk 13-52
44,0%
37,1%
6,9%
1,35
(1,4%; 12,5%)
(1,07; 1,70)
*CA: Continuous Abstinence Rate
Er is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde
afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.
Flexibele stopzettingdatum tussen week 1 en 5
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werd geëvalueerd bij rokers die de flexibiliteit van
stoppen met roken tussen week 1 en 5 hadden. In dit 24 weken durende onderzoek werden de
patiënten gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-upfase van 12 weken zonder
behandeling. De 4-weekse (week 9-12) CQR voor varenicline en placebo was respectievelijk 53,9% en
19,4% (verschil = 34,5%, 95% BI: 27,0%-42,0%) en het CA-percentage (week 9-24) was 35,2%
(varenicline) versus 12,7% (placebo) (verschil = 22,5%, 95% BI: 15,8%-29,1%). Aan patiënten die
niet willen of niet in staat zijn om zich binnen 1-2 weken de stopzettingdatum ten doel te stellen,
wordt aangeboden de behandeling te starten en hun eigen stopzettingdatum binnen 5 weken te kiezen.
Onderzoek bij patiënten die opnieuw werden behandeld met CHAMPIX
CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 494 patiënten
die eerder hadden geprobeerd te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX en er of niet in
geslaagd zijn te stoppen met roken of een terugval kenden na de behandeling. Patiënten die een
zorgwekkende bijwerking ervoeren tijdens de eerdere behandeling werden uitgesloten. Patiënten
werden 1:1 gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (N=249) of placebo (N=245)
gedurende 12 weken behandeling en werden tot maximaal 40 weken na de behandeling gevolgd.
Patiënten die in dit onderzoek werden opgenomen, hadden in het verleden geprobeerd te stoppen met
roken met behulp van CHAMPIX (met een totale behandelduur van minimaal twee weken), ten minste
drie maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek en hadden gedurende minstens vier weken
gerookt.
Patiënten die werden behandeld met CHAMPIX hadden een hoger percentage van CO-bevestigde
onthouding van week 9 tot en met week 12 en van week 9 tot en met week 52 in vergelijking met
patiënten die werden behandeld met placebo. De belangrijkste resultaten worden samengevat in
onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=249
n=245
p-waarde
CA* wk 9-12
45,0%
11,8%
7,08 (4,34 - 11,55),
p<0,0001
CA* wk 9-52
20,1%
3,3%
9,00 (3,97 - 20,41),
57
p<0,0001
*CA: Continuous Abstinence Rate
Geleidelijke benadering van stoppen met roken
CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken met
1.510 patiënten die niet in staat waren of niet wilden stoppen met roken binnen vier weken, maar die
wel bereid waren geleidelijk te minderen met roken gedurende een periode van 12 weken voorafgaand
aan het stoppen. De patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (n=760)
of placebo (n=750) gedurende 24 weken en werden gevolgd na de behandeling tot en met week 52. De
patiënten kregen de instructie om het aantal gerookte sigaretten met minstens 50 procent te
verminderen tegen het einde van de eerste vier weken van de behandeling, gevolgd door een verdere
vermindering van 50 procent vanaf week vier tot week acht van de behandeling, met als doel volledige
onthouding tegen week 12. Na de aanvankelijke verminderingsfase van 12 weken vervolgden de
patiënten de behandeling gedurende 12 aanvullende weken. Patiënten die met CHAMPIX werden
behandeld hadden een significant hogere Continuous Abstinence Rate in vergelijking met placebo; de
belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=760
n=750
p-waarde
CA* wk 15-24
32,1%
6,9%
8,74 (6,09, 12,53)
p<0,0001
CA* wk 21-52
27,0%
9,9%
4,02 (2,94, 5,50)
p<0,0001
*CA: Continuous Abstinence Rate
In dit onderzoek was het veiligheidsprofiel van CHAMPIX consistent met dat uit pre-
marketingonderzoeken.
Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen
CHAMPIX werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
bij patiënten met een stabiele cardiovasculaire ziekte (anders dan, of naast, hypertensie), waarvan de
diagnose meer dan 2 maanden geleden was gesteld. Patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX
1 mg tweemaal daags (n = 353) of placebo (n = 350) gedurende 12 weken en werden vervolgens nog
40 weken na de behandeling gevolgd. De CQR na 4 weken voor varenicline en placebo was
respectievelijk 47,3% en 14,3% en het CA-percentage (week 9 t/m 52) was 19,8% (varenicline) versus
7,4% (placebo).
Overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen werden door een geblindeerd comité beoordeeld.
De volgende beoordeelde voorvallen deden zich met een frequentie van ≥ 1% voor een van beide
behandelgroepen tijdens de behandeling (of in de periode van 30 dagen na de behandeling): niet-fataal
myocardinfarct (1,1% versus 0,3% voor respectievelijk CHAMPIX en placebo) en ziekenhuisopname
voor angina pectoris (0,6% versus 1,1%). Tijdens de follow-up tot 52 weken zonder behandeling
bestonden de beoordeelde voorvallen onder andere uit noodzaak tot coronaire revascularisatie (2,0%
versus 0,6%), ziekenhuisopname voor angina pectoris (1,7% versus 1,1%) en een nieuwe diagnose van
perifere vaatziekte (PVZ) of opname voor een PVZ-ingreep (1,4% versus 0,6%). Een aantal patiënten
bij wie coronaire revascularisatie nodig was, onderging de ingreep als onderdeel van de behandeling
van een niet-fataal myocardinfarct en ziekenhuisopname voor angina pectoris. 0,3% van de patiënten
in de CHAMPIX-groep en 0,6% van de patiënten in de placebogroep overleed als gevolg van een
cardiovasculaire aandoening tijdens het onderzoek van 52 weken.
Een meta-analyse van 15 klinische onderzoeken, met een behandelduur van ≥ 12 weken over 7002
patiënten (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), werd uitgevoerd om de cardiovasculaire veiligheid van
CHAMPIX op systematische wijze vast te stellen. Het onderzoek onder patiënten met een stabiele
cardiovasculaire ziekte zoals hierboven beschreven werd opgenomen in de meta-analyse.
58
De belangrijkste analyse van cardiovasculaire veiligheid had betrekking op het optreden en de timing
van een samengesteld eindpunt van ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse
Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct
en niet-fatale beroerte. De voorvallen die zijn opgenomen in het eindpunt, werden beoordeeld door een
geblindeerde, onafhankelijke commissie. In totaal deed zich maar een klein aantal MACE voor tijdens
de behandeling in de onderzoeken die zijn opgenomen in de meta-analyse (CHAMPIX 7 [0,17%];
placebo 2 [0,07%]). Daarnaast trad een klein aantal MACE tot 30 dagen na de behandeling op
(CHAMPIX 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).
De meta-analyse heeft uitgewezen dat blootstelling aan CHAMPIX leidde tot een hazard ratio
van 2,83 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,76 tot 10,55; p = 0,12) voor patiënten
gedurende de behandeling en 1,95 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,79 tot 4,82; p =
0,15) voor patiënten tot 30 dagen na behandeling. Dit is equivalent aan een geschatte toename
van 6,5 MACE en 6,3 MACE per 1000 patiëntenjaren naargelang de blootstelling. De hazard ratio
voor MACE was hoger bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren die roken dan bij patiënten
zonder cardiovasculaire risicofactoren die roken. De meta-analyse leverde voor mortaliteit door alle
oorzaken (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) en cardiovasculaire mortaliteit (CHAMPIX 2
[0,05%]; placebo 2 [0,07%]) in de CHAMPIX-armen percentages op die vergelijkbaar waren met die
van de placebo-armen.
Onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid bij proefpersonen met en zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening
De cardiovasculaire (CV) veiligheid van CHAMPIX werd beoordeeld in het onderzoek bij
proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening (hoofdonderzoek;
zie rubriek 5.1 –
Neuropsychiatrische veiligheid)
en in het extensieonderzoek zonder behandeling, het
onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid, waarin 4595 van de 6293 proefpersonen
die het hoofdonderzoek hadden voltooid werden opgenomen (N=8058) en werden gevolgd tot en met
week 52. Van alle in het hoofdonderzoek behandelde proefpersonen, hadden er 1749 (21,7%) een
matig CV risico en 644 (8,0%) een hoog CV risico, zoals vastgesteld aan de hand van de Framingham-
score.
Het primaire CV eindpunt was de tijd tot ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse
Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct
of niet-fatale beroerte tijdens de behandeling. Overlijden en cardiovasculaire voorvallen werden
beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke commissie.
In de volgende tabel wordt de incidentie van MACE en hazard ratio’s versus placebo weergegeven
voor alle behandelgroepen tijdens de behandeling en cumulatief voor behandeling plus 30 dagen en tot
en met het einde van het onderzoek.
CHAMPIX
N=2016
Tijdens de behandeling
MACE, n (%)
1 (0,05)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,68)
(95% BI) vs.
placebo
Tijdens de behandeling plus 30 dagen
MACE, n (%)
1 (0,05)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,70)
(95% BI) vs.
placebo
Tot het einde van het onderzoek
MACE, n (%)
3 (0,15)
Hazard ratio
0,39 (0,12; 1,27)
(95% BI) vs.
Bupropion
N=2006
2 (0,10)
0,50 (0,10; 2,50)
NRT
N=2022
1 (0,05)
0,29 (0,05; 1,70)
Placebo
N=2014
4 (0,20)
2 (0,10)
0,51 (0,10; 2,51)
2 (0,10)
0,50 (0,10; 2,48)
4 (0,20)
9 (0,45)
1,09 (0,42; 2,83)
6 (0,30)
0,75 (0,26; 2,13)
8 (0,40)
59
placebo
Het gebruik van CHAMPIX, bupropion en NRT is niet in verband gebracht met een verhoogd risico
op cardiovasculaire bijwerkingen in vergelijking met placebo bij rokers die gedurende maximaal
12 weken werden behandeld en tot 1 jaar na de behandeling werden gevolgd, hoewel vanwege het
relatief lage aantal voorvallen in het algemeen, een verband niet helemaal kan worden uitgesloten.
Patiënten met milde tot matige chronische obstructieve longziekte (COPD)
De werkzaamheid en veiligheid van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags) voor het stoppen met roken
bij patiënten met milde tot matige COPD zijn aangetoond in een gerandomiseerde dubbelblinde
placebogecontroleerde klinische studie. Tijdens deze studie die 52 weken duurde, werden patiënten
gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-up fase van 40 weken zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de studie was de CO-bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit
Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12 en een belangrijk secundair eindpunt was de
Continuous Abstinence (CA) van week 9 tot en met week 52. Het veiligheidsprofiel van varenicline,
waaronder pulmonale veiligheid, was vergelijkbaar met hetgeen gemeld was in ander onderzoek onder
de algemene populatie. De resultaten voor de 4W-CQR (week 9 tot en met 12) en CA percentage
(week 9 tot en met 52) zijn weergegeven in de volgende tabel:
4W CQR
CHAMPIX, (n = 248)
Placebo, (n = 251)
Odds ratio
(CHAMPIX vs Placebo)
42,3%
8,8%
8,40
p < 0,0001
CA Wk 9-52
18,5%
5,6%
4,04
p < 0,0001
Onderzoek bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstig depressieve stoornis
De werkzaamheid van varenicline werd bevestigd in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde
studie met 525 proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige depressie in de afgelopen 2 jaar
of momenteel onder stabiele behandeling. Het onthoudingspercentage in deze populatie was gelijk aan
wat gerapporteerd is voor de algemene populatie. Het percentage continue onthouding tussen week 9
en 12 was 35,9% in de varenicline behandelgroep versus 15,6% in de placebo groep (OR 3,35 (95%
BI 2,16 – 5,21)) en tussen week 9 en 52 was dit respectievelijk 20,3% versus 10,4% (OR 2,36 (95% BI
1,40 – 3,98)). De vaakst optredende bijwerkingen (≥ 10%) bij proefpersonen die varenicline
gebruikten, waren misselijkheid (27,0% vs. 10,4% op placebo), hoofdpijn (16,8% vs. 11,2%),
abnormale dromen (11,3% vs. 8,2%), slapeloosheid (10,9% vs. 4,8%) en geïrriteerdheid (10,9% vs.
8,2%). Psychiatrische testresultaten toonden geen verschillen aan tussen de varenicline- en de
placebogroep en toonden in beide behandelgroepen geen totale verslechtering aan van de depressie, of
andere psychiatrische symptomen tijdens het onderzoek.
Onderzoek bij proefpersonen met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis
De veiligheid en verdraagbaarheid van varenicline werden beoordeeld in een dubbelblind onderzoek
met 128 rokers met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis die antipsychotica gebruikten,
gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar varenicline (1 mg tweemaal daags) of placebo
gedurende 12 weken met een follow-upperiode zonder geneesmiddel van 12 weken.
De meest gemelde bijwerkingen bij proefpersonen die varenicline gebruikten, waren misselijkheid
(23,8% versus 14,0% voor placebo), hoofdpijn (10,7% versus 18,6% voor placebo) en braken (10,7%
versus 9,3% voor placebo). Voor de gemelde neuropsychiatrische bijwerkingen was slapeloosheid de
enige bijwerking die werd gemeld in beide behandelgroepen door ≥ 5% van de proefpersonen en
waarvan de frequentie in de vareniclinegroep hoger was dan in de placebogroep (9,5% versus 4,7%).
In het algemeen was er geen verslechtering in de schizofrenie in beide behandelgroepen, gemeten op
de psychiatrische schalen, en waren er geen algehele veranderingen in de extrapiramidale symptomen.
In de vareniclinegroep meldde een hoger aandeel proefpersonen zelfmoordgedachten of -gedrag dan in
de placebogroep, zowel vóór deelname (voorgeschiedenis) als na het einde van de actieve
60
behandelperiode (dag 33 tot 85 na de laatste dosis van de behandelingen). Tijdens de actieve
behandelperiode was het optreden van zelfmoordgerelateerde voorvallen vergelijkbaar tussen de
proefpersonen die met varenicline en met placebo werden behandeld (respectievelijk 11 versus 9,3%).
Het percentage proefpersonen met zelfmoordgerelateerde voorvallen in de actieve behandelfase in
vergelijking met de fase na de behandeling was onveranderd in de vareniclinegroep; in de
placebogroep was dit percentage lager in de fase na de behandeling. Hoewel er geen zelfmoord is
geslaagd, was er één poging tot zelfmoord bij een proefpersoon die met varenicline werd behandeld en
in wiens voorgeschiedenis verscheidene vergelijkbare pogingen stonden vermeld. De beperkte
gegevens die beschikbaar zijn gekomen door dit ene onderzoek naar het stoppen met roken zijn niet
voldoende om definitieve conclusies te trekken over de veiligheid bij patiënten met schizofrenie of een
schizoaffectieve stoornis.
Onderzoek naar de neuropsychiatrische veiligheid bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis
van een psychiatrische aandoening:
Varenicline werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam geneesmiddel en
placebo gecontroleerd onderzoek met proefpersonen met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening (psychiatrische cohort, N=4074) en proefpersonen zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening (niet-psychiatrische cohort, N=3984). Proefpersonen in de leeftijd van
18-75 jaar, die 10 of meer sigaretten per dag rookten, werden gerandomiseerd in een verhouding van
1:1:1:1 naar varenicline 1 mg tweemaal daags, bupropion met verlengde afgifte 150 mg tweemaal
daags, een nicotinevervangende pleister (NRT) 21 mg/dag met afbouw of placebo gedurende een
behandelperiode van 12 weken. Daarna werden ze na de behandeling nog eens 12 weken gevolgd.
Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van de volgende neuropsychiatrische (NPS)
voorvallen: ernstige voorvallen van angst, depressie, zich abnormaal voelen, of vijandigheid, en/of
matige of ernstige voorvallen van agitatie, agressie, wanen, hallucinaties, moordgedachten, manie,
paniek, paranoia, psychose, zelfmoordgedachten, zelfmoordgedrag of geslaagde zelfmoord.
In de volgende tabel worden de resultaten voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen per behandelgroep weergegeven en de risicoverschillen (risk differences, RD’s) (95%
BI) vs. placebo in de
niet-psychiatrische cohort.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE’s) van ernstige intensiteit vermeld:
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Bupropion
NRT
989
1006
22 (2,2)
-0,08
(-1,37; 1,21)
25 (2,5)
-0,21
(-1,54; 1,12)
5 (0,5)
Aantal behandelde patiënten
Samengesteld primair
eindpunt van NPS AE’s,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo
Varenicline
990
13 (1,3)
-1,28
(-2,40; -0,15)
Placebo
999
24 (2,4)
Samengesteld eindpunt van
NPS AE’s van ernstige
1 (0,1)
4 (0,4)
3 (0,3)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval); NRT = Nicotine replacement therapy patch
(nicotinevervangende pleister)
De percentages voorvallen van het samengestelde eindpunt die voorkwamen, waren in alle
behandelgroepen laag en waren voor elke van de actieve behandelingen vergelijkbaar of lager dan
placebo. Het gebruik van varenicline, bupropion en NRT in de niet-psychiatrische cohort ging niet
gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het samengestelde
primaire eindpunt, in vergelijking met placebo (95% BI’s waren lager dan of gelijk aan nul).
61
Het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of –gedrag, gebaseerd op de Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), was vergelijkbaar in de vareniclinegroep en de
placebogroep vergelijkbaar gedurende de behandeling en in de follow-up zonder behandeling, zoals
weergegeven in de volgende tabel:
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Bupropion
NRT
N = 989
n (%)
N = 1006
n (%)
Varenicline
N = 990
n (%)
Placebo
N = 999
n (%)
995
7 (0,7)
1 (0,1)
6 (0,6)
805
4 (0,5)
0
4 (0,5)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
988
983
996
Zelfmoordgedrag en/of
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
–gedachten
Zelfmoordgedrag
0
0
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
Tijdens de follow-up
Beoordeeld aantal
807
816
800
Zelfmoordgedrag en/of
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
–gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
0
Zelfmoordgedachten
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er was één geslaagde zelfmoord tijdens de behandeling bij een proefpersoon behandeld met placebo in
de niet-psychiatrische cohort.
In de volgende tabel worden de percentages voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen weergegeven per behandelgroep en de RD’s (95% BI) vs. placebo in de
psychiatrische cohort.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE’s) van ernstige intensiteit vermeld:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Bupropion
NRT
1017
68 (6,7)
1,78
(-0,24; 3,81)
1016
53 (5,2)
0,37
(-1,53; 2,26)
Varenicline
Aantal behandelde
patiënten
Samengesteld primair
eindpunt van NPS AE’s,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo
Onderdelen van primair
eindpunt van NPS AE’s, n
(%):
Angst
a
Depressie
a
Zich abnormaal voelen
a
Vijandigheid
a
Agitatie
b
Agressie
b
Wanen
b
Hallucinaties
b
1026
67 (6,5)
1,59
(-0,42; 3,59)
Placebo
1015
50 (4,9)
5 (0,5)
6 (0,6)
0
0
25 (2,4)
14 (1,4)
1 (0,1)
5 (0,5)
62
4 (0,4)
4 (0,4)
1 (0,1)
0
29 (2,9)
9 (0,9)
1 (0,1)
4 (0,4)
6 (0,6)
7 (0,7)
0
0
21 (2,1)
7 (0,7)
1 (0,1)
2 (0,2)
2 (0,2)
6 (0,6)
0
0
22 (2,2)
8 (0,8)
0
2 (0,2)
Moordgedachten
b
0
0
0
0
b
Manie
7 (0,7)
9 (0,9)
3 (0,3)
6 (0,6)
b
Paniek
7 (0,7)
16 (1,6)
13 (1,3)
7 (0,7)
b
Paranoia
1 (0,1)
0
0
2 (0,2)
b
Psychose
4 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,1)
b
Zelfmoordgedrag
1 (0,1)
1 (0,1)
0
1 (0,1)
b
Zelfmoordgedachten
5 (0,5)
2 (0,2)
3 (0,3)
2 (0,2)
b
Geslaagde zelfmoord
0
0
0
0
Samengesteld eindpunt
van NPS AE’s van ernstige
14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval);
a
Graad = ernstige intensiteit;
b
Graad = matige en ernstige
intensiteit; NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er werden meer voorvallen gemeld bij patiënten in de psychiatrische cohort in elke behandelgroep
dan in de niet-psychiatrische cohort en de incidentie van voorvallen van het samengestelde
eindpunt was hoger voor elk van de actieve behandelingen, dan voor placebo. Het gebruik van
varenicline, bupropion en NRT in de psychiatrische cohort ging in vergelijking met placebo echter
niet gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het
samengestelde primaire eindpunt (95% BI’s inclusief nul).
In de psychiatrische cohort was het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of -
gedrag, gebaseerd op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), in de vareniclinegroep
en de placebogroep vergelijkbaar gedurende de behandeling en in de follow-up zonder behandeling,
zoals weergegeven in de volgende tabel:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Bupropion
NRT
N = 1017
n (%)
N = 1016
n (%)
Varenicline
N = 1026
n (%)
Placebo
N = 1015
n (%)
1006
25 (2,5)
2 (0,2)
25 (2,5)
791
11 (1,4)
1 (0,1)
11 (1,4)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
1017
1012
1006
Zelfmoordgedrag
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
en/of –gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
0
Zelfmoordgedachten
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
Tijdens de follow up
Beoordeeld aantal
833
836
824
Zelfmoordgedrag
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
en/of –gedachten
Zelfmoordgedrag
1 (0,1)
0
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er werden geen geslaagde zelfmoorden gemeld in de psychiatrische cohort.
De vaakst gemelde ongewenste voorvallen bij proefpersonen die in dit onderzoek met varenicline
werden behandeld waren vergelijkbaar met de voorvallen die werden waargenomen in
premarketingonderzoeken.
In beide cohorten werd voor proefpersonen behandeld met varenicline een statistisch superieure CO-
bevestigde onthouding aangetoond gedurende week 9 tot en met week 12 en week 9 tot en met
week 24 vergeleken met proefpersonen behandeld met bupropion, nicotinepleister en placebo (zie
onderstaande tabel).
63
De belangrijkste werkzaamheidsresultaten worden samengevat in de volgende tabel:
Niet-psychiatrische cohort
Psychiatrische cohort
CA 9-12
n/N (%)
Varenicline
382/1005 (38,0%)
301/1032 (29,2%)
Bupropion
261/1001 (26,1%)
199/1033 (19,3%)
NRT
267/1013 (26,4%)
209/1025 (20,4%)
Placebo
138/1009 (13,7%)
117/1026 (11,4%)
Vergelijkingen tussen behandelingen:
odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
4,00 (3,20; 5,00); P < 0,0001
3,24 (2,56; 4,11); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,26 (1,80; 2,85); P < 0,0001
1,87 (1,46; 2,39); P < 0,0001
NRT vs. Placebo
2,30 (1,83; 2,90); P < 0,0001
2,00 (1,56; 2,55); P < 0,0001
Varenicline vs. bupropion
1,77 (1,46; 2,14); P < 0,0001
1,74 (1,41; 2,14); P < 0,0001
Varenicline vs. NRT
1,74 (1,43; 2,10); P < 0,0001
1,62 (1,32; 1,99); P < 0,0001
CA 9-24
n/N (%)
Varenicline
256/1005 (25,5%)
189/1032 (18,3%)
Bupropion
188/1001 (18,8%)
142/1033 (13,7%)
NRT
187/1013 (18,5%)
133/1025 (13,0%)
Placebo
106/1009 (10,5%)
85/1026 (8,3%)
Vergelijkingen tussen behandelingen:
odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
2,99 (2,33; 3,83); P < 0,0001
2,50 (1,90; 3,29); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,00 (1,54; 2,59); P < 0,0001
1,77 (1,33; 2,36); P < 0,0001
NRT vs. Placebo
1,96 (1,51; 2,54); P < 0,0001
1,65 (1,24; 2,20); P = 0,0007
Varenicline vs. bupropion
1,49 (1,20; 1,85); P = 0,0003
1,41 (1,11; 1,79); P = 0,0047
Varenicline vs. NRT
1,52 (1,23; 1,89); P = 0,0001
1,51 (1,19; 1,93); P = 0,0008
CA = continuous abstinence rate (percentage continue onthouding); BI = betrouwbaarheidsinterval;
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Meta-analyses en observationele onderzoeken naar de neuropsychiatrische veiligheid
Analyses van klinische onderzoeksgegevens leverden geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen met varenicline in vergelijking met placebo. Daarnaast
leverden onafhankelijke observationele studies geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen bij patiënten die behandeld werden met varenicline in
vergelijking met patiënten aan wie een nicotinevervangingstherapie (NRT) of bupropion was
voorgeschreven.
Staken van de behandeling
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg
11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen. In deze groep
waren de percentages voor de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten
van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid
(2,7% vs. 0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6% vs. 1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs. 1,2% bij
placebo) en abnormale dromen (0,2% vs. 0,2% bij placebo).
Analyses van klinische onderzoeken:
Een meta-analyse van 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij 1907
patiënten (1130 varenicline, 777 placebo) werd uitgevoerd ter beoordeling van zelfmoordgedachten en
-gedrag zoals vermeld op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Deze meta-analyse
omvatte één onderzoek (n=127) bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie of
schizoaffectieve stoornis en een ander onderzoek (n=525) bij patiënten met een voorgeschiedenis van
depressie. De resultaten toonden geen toename van de incidentie van zelfmoordgedachten en/of -
gedrag bij patiënten die behandeld werden met varenicline in vergelijking met patiënten die behandeld
werden met placebo, zoals blijkt uit onderstaande tabel. Van de 55 patiënten die melding maakten van
zelfmoordgedachten of -gedrag, waren 48 (24 varenicline, 24 placebo) afkomstig uit de twee
64
onderzoeken bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie/schizoaffectieve stoornis, of
depressie. Slechts een paar patiënten uit de andere drie onderzoeken rapporteerden deze voorvallen (4
varenicline, 3 placebo).
Aantal patiënten en risicoratio voor zelfmoordgedachten en/of -gedrag vermeld op de C-SSRS
uit een meta-analyse van 5 klinische onderzoeken die varenicline met placebo vergeleken:
Varenicline
Placebo
(n=1130)
(n=777)
Patiënten met zelfmoordgedachten en/of -gedrag* [n (%)]**
28 (2,5)
27 (3,5)
Patiëntjaren van blootstelling
325
217
#
risicoratio (RR; 95% BI)
0,79 (0,46, 1,36)
* Waarvan één patiënt in elke behandelarm suïcidaal gedrag rapporteerde
** Patiënten met voorvallen tot 30 dagen na behandeling; % niet gewogen door onderzoek
# RR van voorvallen per 100 patiëntjaren
Een meta-analyse van 18 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische
onderzoeken werd uitgevoerd ter beoordeling van de neuropsychiatrische veiligheid van varenicline.
Deze onderzoeken omvatten de 5 hierboven beschreven onderzoeken waarbij C-SSRS werd gebruikt,
en een totaal aantal van 8521 patiënten (5072 varenicline, 3449 placebo), van wie enkelen met
psychiatrische aandoeningen. De resultaten toonden bij patiënten behandeld met varenicline in
vergelijking met patiënten behandeld met placebo een vergelijkbare incidentie van gecombineerde
neuropsychiatrische bijwerkingen, anders dan slaapstoornissen, met een risicoratio (RR) van 1,01
(95% BI: 0.89-1,15). Verzamelde gegevens uit deze 18 onderzoeken toonden een vergelijkbaar
incidentiepercentage van individuele categorieën van psychiatrische voorvallen bij patiënten
behandeld met varenicline in vergelijking met patiënten behandeld met placebo. De onderstaande tabel
beschrijft de meest frequent (≥ 1%) gemelde categorieën van bijwerkingen met betrekking tot
psychiatrische veiligheid anders dan slaapstoornissen en -afwijkingen.
Psychiatrische bijwerkingen die voorkwamen bij ≥ 1% van de patiënten uit verzamelde
gegevens van 18 klinische onderzoeken:
Varenicline
Placebo
(n=5072)
(n=3449)
Angststoornissen en –symptomen
253 (5,0)
206 (6,0)
Depressieve stemmingsstoornissen en –afwijkingen
179 (3,5)
108 (3,1)
Stemmingsstoornissen en -afwijkingen NEG*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NEG = Niet elders geclassificeerd
Aantallen (percentages) corresponderen met het aantal patiënten dat het voorval heeft gemeld
Observationele studies
Vier observationele studies, elk met 10.000 tot 30.000 gebruikers van varenicline in de aangepaste
analyses, vergeleken het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen, waaronder
neuropsychiatrische hospitalisaties en fatale en niet-fatale automutilaties, bij patiënten behandeld met
varenicline versus patiënten aan wie NRT of bupropion was voorgeschreven. Alle studies waren
retrospectieve cohortonderzoeken en betroffen patiënten met en zonder een psychiatrische
voorgeschiedenis. Alle studies gebruikten statistische methoden om te controleren op verstorende
factoren, waaronder preferentieel voorschrijven van varenicline aan gezondere patiënten, hoewel de
mogelijkheid van resterende verstoring bestaat.
In twee studies werd geen verschil aangetoond in het risico op neuropsychiatrische hospitalisaties
tussen gebruikers van varenicline en de nicotinepatch (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95%
betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,56-2,34 in de eerste studie, en 0,76; 95% BI: 0,40-1,46 in de tweede
studie). De mogelijkheid om verschillen in deze twee studies aan te tonen was beperkt. De derde
studie toonde geen verschil in risico op psychiatrische bijwerkingen gediagnosticeerd tijdens een
bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp of een ziekenhuisopname tussen gebruikers van varenicline
65
en bupropion (HR 0,85; 95% BI: 0,55-1,30). Gebaseerd op postmarketingmeldingen wordt bupropion
mogelijk geassocieerd met neuropsychiatrische bijwerkingen.
De vierde studie toonde geen hoger risico op fatale en niet-fatale zelfmutilatie aan (HR van 0,88; 95%
BI: 0,52-1,49) bij patiënten aan wie varenicline was voorgeschreven in vergelijking met patiënten aan
wie NRT was voorgeschreven. Het optreden van gedetecteerde zelfmoord was zeldzaam gedurende de
drie maanden na het begin van behandeling met een geneesmiddel (twee gevallen bij 31.260
gebruikers van varenicline en zes gevallen bij 81.545 gebruikers van NRT).
Zwangerschap cohortonderzoek
Een populatiecohortonderzoek vergeleek zuigelingen die werden blootgesteld aan CHAMPIX
in utero
(N=335) met zuigelingen van moeders die rookten tijdens de zwangerschap (N=78.412) en
zuigelingen van niet-rokende moeders (N=806.438). In dit onderzoek hadden zuigelingen die werden
blootgesteld aan CHAMPIX
in utero
in vergelijking met zuigelingen van moeders die rookten tijdens
de zwangerschap lagere percentages congenitale misvormingen (3,6% vs. 4,3%), doodgeboorte (0,3%
vs. 0,5%), premature geboorte (7,5% vs. 7,9%), klein voor de zwangerschapsduur (12,5% vs. 17,1%)
en voortijdige vliesbreuk (3,6% vs. 5,4%).
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 312 patiënten in de leeftijd van 12 tot 19 jaar, die
gedurende de 30 dagen voorafgaand aan werving gemiddeld minimaal 5 sigaretten per dag rookten, en
een score van minimaal 4 hadden op de schaal van de Fagerström-test voor nicotineafhankelijkheid.
Patiënten werden gestratificeerd per leeftijdsgroep (leeftijd 12-16 jaar en leeftijd 17-19 jaar) en per
lichaamsgewicht (≤ 55 kg en > 55 kg). Na een twee weken durende titratie kregen patiënten die waren
gerandomiseerd naar varenicline en een lichaamsgewicht > 55 kg hadden, tweemaal daags 1 mg
(hogedosisgroep) of tweemaal daags 0,5 mg (lagedosisgroep), terwijl patiënten met een
lichaamsgewicht ≤ 55 kg tweemaal daags 0,5 mg (hogedosisgroep) of eenmaal daags 0,5 mg
(lagedosisgroep) kregen. Patiënten werden gedurende 12 weken behandeld, waarna een periode van
40 weken zonder behandeling volgde. Daarnaast kregen zij gedurende het gehele onderzoek op hun
leeftijd afgestemde begeleiding.
De volgende tabel uit het hierboven beschreven onderzoek met kinderen toont een vergelijking van het
abstinentiepercentage (CAR,
continuous abstinence rate)
in week 9-12, bevestigd met urine-
cotininetest, voor de volledige analyseset van de totale onderzoekspopulatie en van de populatie van
12-17 jaar oud.
CAR 9-12 (%)
Hoge dosis varenicline
Lage dosis varenicline
Placebo
Vergelijkingen van behandelingen
Hoge dosis varenicline vs placebo
Lage dosis varenicline vs placebo
Totaal
12-17-jarigen
n/N (%)
n/N (%)
22/109 (20,2%)
15/80 (18,8%)
28/103 (27,2%)
25/78 (32,1%)
18/100 (18,0%)
13/76 (17,1%)
Odds ratio in CAR 9-12 (95% BI) [p-waarde]
1,18 (0,59; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]
1,73 (0,88; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*
* Deze p-waarde wordt niet als statistisch significant beschouwd. De vooraf gespecificeerde statistische testprocedures
stopten de tests nadat de vergelijking van de behandeling met een hoge dosis varenicline vs placebo in het totale
onderzoek geen statistische significantie bereikte.
BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal gerandomiseerde proefpersonen; n=het aantal proefpersonen dat bij elk bezoek
van week 9 t/m 12 meldde dat ze niet hadden gerookt en geen andere nicotinebevattende producten hadden gebruikt sinds
het laatste bezoek of contact (op de lijst nicotinegebruik), en van wie bij alle bezoeken met urine-cotininetests werd
bevestigd dat ze echt gestopt waren.
66
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale
toediening. Na de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen
4 dagen steady-state omstandigheden bereikt. Absorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de
systemische beschikbaarheid is hoog. Orale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet
beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.
Distributie
Varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen. Het schijnbare
distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state. De plasma-eiwitbinding
van varenicline is laag (≤ 20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie. Bij knaagdieren
gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Biotransformatie
Varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in
de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten. Kleinere metabolieten in de urine zijn
varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline. In de circulatie vertegenwoordigt
varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal. Kleinere metabolieten in de circulatie
zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.
In vitro
studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen niet remt (IC50 > 6400 ng/ml).
De P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 2D6, 2E1
en 3A4/5. Tevens blijkt dat varenicline
in vitro
in humane hepatocyten de werking van de cytochroom
P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet induceert. Daarom is het onwaarschijnlijk dat varenicline de
farmacokinetiek zal wijzigen van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door de
cytochroom P450 enzymen.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur. Renale eliminatie van varenicline
vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie
via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).
Lineariteit/non-lineariteit
Varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of
herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.
Farmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot
leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt
aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.
Leverfunctiestoornis
Doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet
beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte
nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ≤ 80 ml/min). Bij patiënten met
matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min en ≤ 50 ml/min) was de
67
blootstelling aan varenicline 1,5 keer zo groot in vergelijking met proefpersonen met een normale
nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 80 ml/min). Bij proefpersonen met ernstige
nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) was de blootstelling aan varenicline
2,1 keer zo groot. Bij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) werd varenicline
efficiënt verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75
jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2). Voor oudere patiënten met een
verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.
Pediatrische patiënten
De enkele en meervoudige-doses farmacokinetiek van varenicline zijn onderzocht bij pediatrische
patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar en waren ongeveer dosisproportioneel tussen de bestudeerde
dagelijkse doses van 0,5 mg tot 2 mg. Steady-state systemische blootstelling bij adolescenten met een
lichaamsgewicht > 55 kg, zoals beoordeeld aan de hand van de AUC (0-24), was vergelijkbaar met die,
zoals waargenomen met dezelfde doses bij de volwassen populatie. Wanneer 0,5 mg tweemaal daags
werd gegeven, was de steady-state dagelijkse blootstelling van varenicline bij adolescente patiënten
met een lichaamsgewicht ≤ 55 kg, gemiddeld genomen hoger (met ongeveer 40%) vergeleken met die,
zoals waargenomen bij de volwassen populatie. CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij
kinderen, omdat de werkzaamheid in deze populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 4.2 en 5.1).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Bij
mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde
toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel). Bij de jongen van zwangere
ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op
geluiden (zie rubriek 4.6). Deze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die
beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig
belang voor het klinisch gebruik wijst. Niet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline
versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine. Bij klinische studies in mensen
vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
0,5 mg en 1 mg tabletten
Microkristallijne cellulose
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Natriumcroscarmellose
Colloïdaal watervrij silica
Magnesiumstearaat
Filmlaag
0,5 mg tablet
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Triacetine
68
1 mg tablet
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Indigokarmijn aluminiumlak E132
Macrogol 400
Triacetine
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
Houdbaarheid
Blisterverpakkingen: 3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Startbehandelingsverpakking
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van
11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede doorzichtige blister van 14 x 1 mg filmomhulde
tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van
11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede doorzichtige blister van 14 x 1 mg filmomhulde
tabletten in een doosje.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van
11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige
blisters van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van 11 x
0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede doorzichtige blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten
in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van 11 x
0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede doorzichtige blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten
in een doosje.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van 11 x
0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige blisters
van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
Eén kartonnen buitenverpakking met:
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één doorzichtige blister van
11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige
blisters van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in één secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking en
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in twee secundaire hitteverzegelde
kaartverpakkingen die elk 56 x 1 mg filmomhulde tabletten bevatten.
69
Eén kartonnen buitenverpakking met:
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één doorzichtige blister van
11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige
blisters van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in één secundaire hitteverzegelde kaartverpakking en
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in twee secundaire hitteverzegelde
kaartverpakkingen die elk 56 x 1 mg filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Startbehandelingsverpakking:
EU/1/06/360/003
EU/1/06/360/008
EU/1/06/360/012
EU/1/06/360/014
EU/1/06/360/019
EU/1/06/360/023
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu/.
70
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN.WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
71
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen
Duitsland
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Pfizer Italia S.r.l.
Località Marino del Tronto, 63100
Ascoli Piceno (AP)
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
72
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
Niet van toepassing
73
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
74
A. ETIKETTERING
75
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Onderhoudsverpakking
Hitteverzegelde kaartverpakking met 2 of 4 blisterverpakkingen van 14 x 0,5 mg varenicline
filmomhulde tabletten of 2 blisterverpakkingen van 28 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten –
tekst aan de binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderhoudsverpakking met
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Nummers 1 tot 14
Nummers 1 tot 28
zon als symbool
maan als symbool
Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
76
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/006
EU/1/06/360/007
EU/1/06/360/017
EU/1/06/360/018
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 0,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
77
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
78
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 14 x 0,5 mg en 28 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde
kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
79
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Onderhoudsverpakking
Hitteverzegelde kaartverpakking met 2 of 4 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline
filmomhulde tabletten of 2 blisterverpakkingen van 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten –
tekst aan de binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderhoudsverpakking met
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Nummers 1 tot 14
Nummers 1 tot 28
zon als symbool
maan als symbool
Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
80
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/004
EU/1/06/360/005
EU/1/06/360/015
EU/1/06/360/016
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
81
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
82
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 14 x 1 mg en 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde
kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
83
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Onderhoudsverpakking
Kartonnen verpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten of 4 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 8
blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 10 blisterverpakkingen van 14
x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
140 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet gebruiken als de doos al is geopend.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
84
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/009
EU/1/06/360/010
EU/1/06/360/011
EU/1/06/360/013
EU/1/06/360/020
EU/1/06/360/021
EU/1/06/360/022
EU/1/06/360/024
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
85
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
86
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 14 x 1mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
zon als symbool
maan als symbool
87
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Startbehandelingsverpakking voor 2 weken
Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde
tabletten en 1 blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
-
tekst aan de
binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startbehandelingsverpakking met
Filmomhulde tabletten
11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Begin met dag 1
De dag waarop u stopt met roken, ligt gewoonlijk tussen dag 8 en dag 14.
Als u geleidelijk gaat stoppen, raadpleeg dan de bijsluiter voor doseringsinstructies.
Week 1
Week 2
Nummers 1 tot 14
zon als symbool
maan als symbool
Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact.
Bevat geen tablet
88
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/003
EU/1/06/360/014
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
89
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
90
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
91
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
92
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Startbehandelingsverpakking
Kartonnen verpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten en 1
blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet gebruiken als de doos al is geopend
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
93
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/008
EU/1/06/360/019
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
94
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
zon als symbool
maan als symbool
95
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
zon als symbool
maan als symbool
96
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Startbehandelingsverpakking voor 4 weken
Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline
filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg
varenicline filmomhulde tabletten
-
tekst aan de binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startbehandelingsverpakking voor 4 weken met:
11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten
en
42 x 1 mg filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Begin met dag 1
De dag waarop u stopt met roken, ligt gewoonlijk tussen dag 8 en dag 14.
Als u geleidelijk gaat stoppen, raadpleeg dan de bijsluiter voor doseringsinstructies.
Week 1
Week 2 - 4
Nummers 1 tot 28
zon als symbool
maan als symbool
Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact.
Bevat geen tabletten
97
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/YYYY
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/012
EU/1/06/360/023
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
98
1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
99
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde
kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/YYYY
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
100
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Eén blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/YYYY
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
101
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Startbehandelingsverpakking voor 12 weken
Eén kartonnen buitenverpakking met:
1 x hitteverzegelde kaartverpakking met 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
en 1 blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten en 2 x hitteverzegelde kaartverpakkingen die elk 2 blisterverpakkingen van 28 of
4 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten bevatten – tekst aan de binnen-
en buitenkant.
Met blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startbehandelingsverpakking voor 12 weken
met:
11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten
en
154 x 1 mg filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Begin met dag 1
De dag waarop u stopt met roken, ligt gewoonlijk tussen dag 8 en dag 14.
Als u geleidelijk gaat stoppen, raadpleeg dan de bijsluiter voor doseringsinstructies.
Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact.
102
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
Lot:
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
103
1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
104
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TUSSENDOOS
Startbehandelingsverpakking voor 4 weken
Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline
filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg
varenicline filmomhulde tabletten
-
tekst aan de binnen- en buitenkant.
Zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startbehandelingsverpakking voor 4 weken met:
11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten
en
42 x 1 mg filmomhulde tabletten
Mag niet los worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Begin met dag 1
De dag waarop u stopt met roken, ligt gewoonlijk tussen dag 8 en dag 14.
Als u geleidelijk gaat stoppen, raadpleeg dan de bijsluiter voor doseringsinstructies.
Week 1
Week 2 - 4
Nummers 1 tot 28
zon als symbool
maan als symbool
Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact
105
Bevat geen tabletten
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
Lot:
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
106
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing
107
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde
kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
108
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Eén blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
109
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TUSSENDOOS
Onderhoudsverpakking
Hitteverzegelde kaartverpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 28 of 4 blisterverpakkingen
van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten – tekst aan de binnen- en buitenkant
Zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderhoudsverpakking met
56 filmomhulde tabletten
Mag niet los worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Nummers 1 tot 14
Nummers 1 tot 28
zon als symbool
maan als symbool
Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
110
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
111
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing
112
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Eén blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
113
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flaconverpakking voor 56 x 0,5 mg varenicline filmomhulde
tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
114
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/001
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 0,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
115
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flacon label voor 56 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
116
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/001
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
117
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flaconverpakking voor 56 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
118
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/002
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
119
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flacon label voor 56 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
120
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/002
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
121
B. BIJSLUITER
122
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
varenicline
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is CHAMPIX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is CHAMPIX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CHAMPIX bevat de actieve stof varenicline. CHAMPIX is een geneesmiddel dat volwassenen kan
helpen bij het stoppen met roken.
CHAMPIX kan het verlangen naar een sigaret en de ontwenningsverschijnselen die gepaard gaan met
het stoppen met roken verlichten.
CHAMPIX kan ook het genot tijdens het roken van sigaretten verlagen wanneer u rookt tijdens de
behandeling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Er zijn meldingen van depressie, zelfmoordgedachten en –gedrag en zelfmoordpogingen bij patiënten
die CHAMPIX gebruiken. Als u CHAMPIX gebruikt en u ontwikkelt onrust (agitatie), gedeprimeerde
stemming of gedragsveranderingen waarover u of uw familie zich zorgen maken, moet u met het
gebruik van CHAMPIX stoppen en onmiddellijk contact opnemen met uw arts voor een beoordeling
van de behandeling. Dit geldt ook als u CHAMPIX gebruikt en zelfmoordgedachten of –gedragingen
ontwikkelt.
123
De effecten van stoppen met roken
De veranderingen in uw lichaam die worden veroorzaakt doordat u stopt met roken, met of zonder
behandeling met CHAMPIX, kunnen de manier waarop andere geneesmiddelen werken veranderen.
Daarom kan in sommige gevallen een aanpassing van de dosering nodig zijn. Raadpleeg voor details
de rubriek ’Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’ hieronder.
Bij sommige mensen is stoppen met roken, met of zonder behandeling, in verband gebracht met een
verhoogd risico op het ervaren van veranderingen in denken of gedrag, gevoelens van depressie en
angst en kan het in verband gebracht worden met het verergeren van een psychiatrische ziekte. Als u
een voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte heeft, moet u dit met uw arts bespreken.
Hartsymptomen
Nieuwe of verergerde bestaande problemen van het hart of de bloedvaten (cardiovasculaire problemen)
zijn voornamelijk gemeld bij mensen die al cardiovasculaire problemen hebben. Vertel het uw arts als
u veranderingen in uw klachten hebt tijdens de behandeling met CHAMPIX. Roep direct medische
spoedhulp in als u symptomen krijgt die bij een hartaanval of beroerte horen.
Epileptische aanvallen (insulten)
Vertel uw arts als u epileptische aanvallen (insulten) hebt of hebt gehad voordat u start met de
CHAMPIX-behandeling. Sommige mensen hebben melding gemaakt van epileptische aanvallen
(insulten) tijdens het gebruik van CHAMPIX.
Overgevoeligheidsreacties
Stop met het gebruik van CHAMPIX en breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u een van de
volgende tekenen en symptomen krijgt die kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie: zwelling
van het gezicht, de lippen, de tong, het tandvlees, de keel of het lichaam en/of moeite met ademhalen,
piepende ademhaling.
Huidreacties
Mogelijk levensbedreigende huiduitslag (syndroom van Stevens-Johnson en erythema multiforme)
zijn gemeld bij het gebruik van CHAMPIX. Als u huiduitslag krijgt of als uw huid begint te schilferen
of blaarvorming vertoont, moet u stoppen met het gebruik van CHAMPIX en moet u dringend
medische hulp inroepen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen, omdat de werkzaamheid niet werd
aangetoond.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast CHAMPIX nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u ibinnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In sommige gevallen kan als gevolg van het stoppen met roken, met of zonder CHAMPIX, een
aanpassing van de dosis van andere geneesmiddelen vereist zijn. Voorbeelden hiervan zijn theofylline
(een geneesmiddel voor de behandeling van ademhalingsproblemen), warfarine (een geneesmiddel om
bloedstolling te verminderen) en insuline (een geneesmiddel voor de behandeling van diabetes).
Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt.
Als u een ernstige nieraandoening heeft, moet u gelijktijdig gebruik van cimetidine (een geneesmiddel
voor de behandeling van maagproblemen) en CHAMPIX vermijden, aangezien dit hoge bloedspiegels
van CHAMPIX kan veroorzaken.
124
Het gebruik van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen om te stoppen met roken
Raadpleeg uw arts voordat u CHAMPIX gaat gebruiken in combinatie met andere behandelingen om
te stoppen met roken.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Er zijn enkele meldingen gedaan van een verhoogd vergiftigend effect van alcohol bij patienten die
CHAMPIX gebruiken. Het is echter niet bekend of CHAMPIX daadwerkelijk alcoholvergiftiging
verergert.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het heeft de voorkeur het gebruik van CHAMPIX te vermijden wanneer u zwanger bent. Raadpleeg
uw arts als u zwanger wilt worden.
Alhoewel het niet is onderzocht, kan CHAMPIX uitgescheiden worden in de moedermelk. U moet uw
arts of apotheker om advies vragen voordat u CHAMPIX inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
CHAMPIX kan in verband worden gebracht met duizeligheid, slaperigheid en voorbijgaand verlies
van bewustzijn. U mag niet rijden, geen ingewikkelde machines bedienen of andere mogelijk
gevaarlijke activiteiten uitvoeren totdat u weet of dit geneesmiddel uw vermogen om deze activiteiten
uit te oefenen, beïnvloedt.
CHAMPIX bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
U heeft een grotere kans om te stoppen met roken als u gemotiveerd bent om te stoppen. Uw arts en
uw apotheker kunnen u adviseren, ondersteunen of verdere informatie verschaffen om ervoor te
zorgen dat uw poging om te stoppen met roken succesvol zal zijn.
Voordat u met uw CHAMPIX-kuur begint, moet u gewoonlijk een datum in de tweede behandelweek
kiezen (tussen dag 8 en dag 14) waarop u zult stoppen met roken. Als u niet wilt of in staat bent een
geplande stopdatum binnen 2 weken vast te stellen, kunt u uw eigen geplande stopdatum binnen 5
weken na het starten van de behandeling kiezen. Schrijf deze datum op de verpakking als
geheugensteuntje.
CHAMPIX wordt geleverd in witte tabletten (0,5 mg) en lichtblauwe tabletten (1 mg). U begint met de
witte tabletten en stapt dan meestal over op de lichtblauwe tabletten. De doseringsinstructies die u
vanaf Dag 1 moet volgen staan in de tabel hieronder.
Week 1
Dag 1 - 3
Dag 4 - 7
Dosering
Van dag 1 tot en met dag 3 moet u eenmaal per dag één witte filmomhulde CHAMPIX-
tablet van 0,5 mg innemen.
Van dag 4 tot en met dag 7 moet u tweemaal per dag één witte filmomhulde CHAMPIX-
125
tablet van 0,5 mg innemen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, elke dag op
ongeveer dezelfde tijd.
Week 2
Dag 8 - 14
Van dag 8 tot en met dag 14 moet u tweemaal per dag één lichtblauwe filmomhulde
CHAMPIX-tablet van 1 mg innemen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, elke
dag op ongeveer dezelfde tijd.
Van dag 15 tot het einde van de behandeling moet u tweemaal per dag één lichtblauwe
filmomhulde CHAMPIX-tablet van 1 mg innemen, één keer ’s ochtends en één keer ’s
avonds, elke dag op ongeveer dezelfde tijd.
Week 3 - 12
Dag 15 -
einde van de
behandeling
Als u na 12 weken behandeling gestopt bent met roken, kan uw arts u aanraden om nog eens 12 weken
een behandeling met filmomhulde CHAMPIX-tabletten van 1 mg tweemaal daags te ondergaan om te
helpen voorkomen dat u weer begint met roken.
Als u niet meteen kunt of wilt stoppen met roken moet u de eerste 12 weken van de behandeling
minderen met roken en aan het einde van die behandelperiode stoppen. U moet dan nogmaals 12
weken tweemaal daags één filmomhulde CHAMPIX-tablet van 1 mg innemen voor een totale
behandelduur van 24 weken.
Als u bijwerkingen krijgt die u niet kunt verdragen, dan kan uw arts besluiten uw dosis tijdelijk of
blijvend te verlagen naar tweemaal daags 0,5 mg.
Als u nierproblemen heeft, moet u dit met uw arts bespreken voordat u CHAMPIX gaat gebruiken.
Misschien heeft u een lagere dosering nodig.
CHAMPIX is voor oraal gebruik.
De tabletten moeten in hun geheel met water worden ingeslikt en kunnen met of zonder voedsel
worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk meer CHAMPIX heeft ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, moet u
onmiddellijk medische hulp inroepen of naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis
gaan. Neem de doos met tabletten mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Het is belangrijk dat u CHAMPIX
regelmatig op hetzelfde tijdstip van de dag inneemt. Als u een dosis vergeet in te nemen, neem deze
dan alsnog in zodra u er aan denkt. Als het nog 3-4 uur duurt voor u uw volgende dosis moet innemen,
neemt u de tablet die u gemist heeft niet meer in.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
In klinische onderzoeken is bewezen dat uw kansen om te stoppen met roken verhogen wanneer u alle
doseringen van uw geneesmiddel op de juiste tijdstippen en gedurende de aanbevolen duur van de
behandeling inneemt zoals hierboven beschreven. Daarom is het belangrijk CHAMPIX te blijven
innemen volgens de instructies die in de tabel hierboven staan beschreven, behalve als uw arts u vertelt
te stoppen met de behandeling.
Bij de behandeling voor het stoppen met roken kan het risico op terugval naar het roken verhoogd zijn
in de periode direct na het beëindigen van de behandeling. U kunt tijdelijk verhoogde prikkelbaarheid,
neiging om te roken, depressie en/of slaapstoornissen ervaren als u stopt met het innemen van
126
CHAMPIX. Uw arts kan besluiten om aan het einde van de behandeling uw CHAMPIX-dosering
geleidelijk te verlagen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Het stoppen met roken, met of zonder behandeling, kan verschillende symptomen veroorzaken. Deze
symptomen kunnen bestaan uit stemmingswisselingen (zoals zich depressief, geïrriteerd, gefrustreerd
of angstig voelen), slapeloosheid, moeite met concentreren, verlaagde hartslag en toegenomen eetlust
of gewichtstoename.
U moet zich bewust zijn van het mogelijke optreden van ernstige neuropsychiatrische symptomen
zoals onrust (agitatie), gedeprimeerde stemming of gedragsveranderingen tijdens een poging tot
stoppen met of zonder CHAMPIX, en u moet contact opnemen met uw arts of apotheker als u deze
symptomen ervaart.
Ernstige bijwerkingen kwamen soms of zelden voor bij mensen die probeerden te stoppen met roken
met CHAMPIX: epileptische aanval, beroerte, hartaanval, zelfmoordgedachten, verlies van contact
met de werkelijkheid en niet helder kunnen denken of oordelen (psychose), veranderingen in denken
of gedrag (zoals agressie en abnormaal gedrag). Er zijn ook ernstige huidreacties gemeld zoals
erythema multiforme (een type huiduitslag) en het syndroom van Stevens-Johnson (een ernstige ziekte
met blaarvorming op de huid, mond, rond de ogen of geslachtsdelen) en ernstige allergische reacties
waaronder angio-oedeem (zwelling van het gezicht, de mond of keel).
-
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
-
-
-
Ontsteking van neus en keel, abnormale dromen, slaapproblemen, hoofdpijn
Misselijkheid
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
-
-
-
-
-
-
-
Borstkasinfectie, ontsteking van de neusbijholten (sinusitis)
Gewichtstoename, verminderde eetlust, toegenomen eetlust
Slaperigheid, duizeligheid, veranderingen in smaak
Kortademigheid, hoesten
Brandend maagzuur, braken, verstopping, diarree, opgeblazen gevoel, buikpijn, tandpijn,
spijsverteringsstoornis, winderigheid, droge mond
Huiduitslag, jeuk
Gewrichtspijn, spierpijn, rugpijn
Pijn op de borst, vermoeidheid
-
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
-
-
-
-
-
-
Schimmelinfectie, virale infectie
Paniekaanval, moeite met denken, rusteloosheid, stemmingswisselingen, depressie, angst,
hallucinaties, veranderingen in zin in seks (libidoveranderingen)
Epileptische aanval (insult), beven (tremor), traagheid, minder gevoelig voor aanraking
Conjunctivitis, oogpijn
Oorsuizen
Beklemmend, pijnlijk gevoel op de borst (angina pectoris), snelle hartslag,
hartkloppingen, versneld hartritme
127
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Verhoogde bloeddruk, opvlieger
Ontsteking van de neus, bijholten en keel, verstopte neus, keel en longen, heesheid,
hooikoorts, keelirritatie, verstopte bijholten, sterke slijmafscheiding uit de neus wat
hoesten veroorzaakt, loopneus
Rood bloed in ontlasting, geïrriteerde maag, verandering in stoelganggewoonte, boeren,
mondzweren, pijnlijk tandvlees
Roodheid van de huid, acne, toegenomen transpiratie, nachtzweet
Spierkrampen, pijnlijke borstwand
Abnormaal vaak plassen, ’s nachts plassen
Verhoogd menstruatievolume
Borstklachten, griepachtige ziekte, koorts, zich zwak of onwel voelen
Hoge bloedsuikerspiegel
Hartaanval
Zelfmoordgedachten
Veranderingen in denken of gedrag (zoals agressie)
Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Overmatige dorst
Zich onwel of ongelukkig voelen, vertraagd denken
Beroerte
Verhoogde spierspanning, moeite met spreken, moeite met coördinatie, verminderde
smaak, veranderd slaappatroon
Verstoord gezichtsvermogen, verkleuring van de oogbol, verwijde pupillen, gevoeligheid
voor licht, kortzichtigheid, waterige ogen
Onregelmatige hartslag of hartritmestoornissen
Keelpijn, snurken
Bloed in braaksel, abnormale ontlasting, beslagen tong
Stijve gewrichten, pijn ter hoogte van de ribben
Suiker in de urine, meer en vaker plassen
Vaginale afscheiding, verandering in seksuele prestaties
Koudegevoel, cyste
Diabetes
Slaapwandelen
Verlies van contact met de werkelijkheid en niet helder kunnen denken of oordelen
(psychose)
Abnormaal gedrag
Ernstige huidreacties zoals erythema multiforme (een type huiduitslag) en syndroom van
Stevens-Johnson (een ernstige ziekte met blaarvorming op de huid, de mond, rond de
ogen of geslachtsdelen)
Ernstige allergische reacties waaronder angio-oedeem (zwelling van het gezicht, de mond
of keel)
Niet bekend:
-
Voorbijgaand verlies van bewustzijn
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
128
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
kaartverpakking of doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Blisters: Bewaren beneden 30°C.
Flacon: Dit geneesmiddel vereist geen bijzondere bewaaromstandigheden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
-
-
De werkzame stof in dit middel is varenicline.
Elke filmomhulde tablet van 0,5 mg bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
Elke filmomhulde tablet van 1 mg bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern – CHAMPIX 0,5 mg en 1 mg filmomhulde tabletten
Microkristallijne cellulose
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 ‘CHAMPIX bevat
natrium’)
Watervrij colloïdaal silica
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling – CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Triacetine
Tabletomhulling – CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
Triacetine
Hoe ziet CHAMPIX eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
-
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten zijn witte, filmomhulde, gemodificeerde
capsulevormige tabletten, gemarkeerd met “Pfizer" en “CHX 0,5”
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauwe, filmomhulde, gemodificeerde
capsulevormige tabletten, gemarkeerd met “Pfizer” en “CHX 1,0”
129
CHAMPIX is beschikbaar in de volgende verpakkingen:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 doorzichtige blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg
filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
in kaartverpakking.
Startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 doorzichtige blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg en
14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige
blisters van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
Startbehandelingsverpakking in een kartonnen buitenverpakking met 1 verpakking met
1 doorzichtige blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg en 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige blisters van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde
tabletten in kaartverpakking en 2 verpakkingen die elk 2 doorzichtige blisters van 28 of
4 doorzichtige blisters van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking
bevatten.
Vervolgverpakkingen (onderhoudsdosis) met 2 of 4 doorzichtige blisters van 14 of
2 doorzichtige blisters van 28 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
Vervolgverpakkingen (onderhoudsdosis) met 2 of 4 doorzichtige blisters van 14 of
2 doorzichtige blisters van 28 CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
Startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 doorzichtige blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg
filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
in een doosje.
Vervolgverpakkingen (onderhoudsdosis) met 2, 4, 8 of 10 doorzichtige blisters van 14
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.
Verzegelde witte HDPE-flacon, met een kindveilige schroefdop met 56 CHAMPIX 1 mg
filmomhulde tabletten, in een doos.
Verzegelde witte HDPE-flacon, met een kindveilige schroefdop met 56 CHAMPIX 0,5 mg
filmomhulde tabletten, in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen
Duitsland
of
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
of
130
Pfizer Italia S.r.l.
Località Marino del Tronto, 63100
Ascoli Piceno (AP),
Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Pfizer S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: + 420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: + 45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε.,
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Tel: + 34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0) 1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +370 5 2514000
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +356 21344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel.: +43 (0) 1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za
svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,
Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
131
Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH),
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: + 371 670 35 775
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: + 358 (0)9 43 00 40
Sverige
Pfizer AB
Tel: + 46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland
)
Pfizer Limited
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/YYYY}>
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
132

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet van 4 mm x 8 mm
Witte, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk 'Pfizer' en aan de andere
kant 'CHX 0.5'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
CHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende
manier:
Dag 1 - 3:
0,5 mg eenmaal per dag
Dag 4 - 7:
0,5 mg tweemaal per dag
Dag 8 - einde van de behandeling: 1 mg tweemaal per dag
De patiënt dient een datum vast te stellen waarop hij/zij stopt met roken. De toediening van
CHAMPIX dient gewoonlijk 1-2 weken voor die datum te beginnen (zie rubriek 5.1). Patiënten dienen
gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.
Voor patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken
behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag worden overwogen voor het volhouden van de
onthouding (zie rubriek 5.1).
Een geleidelijke benadering voor het stoppen met roken met CHAMPIX dient te worden overwogen
bij patiënten die niet in staat zijn of niet bereid zijn om abrupt te stoppen. De patiënt dient het roken te
minderen gedurende de eerste 12 weken van de behandeling en te stoppen aan het einde van die
behandelperiode. Patiënten dienen vervolgens CHAMPIX te blijven nemen gedurende 12 aanvullende
weken voor een totale behandelduur van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen en die er niet in geslaagd zijn te stoppen met roken
tijdens een eerdere behandeling met CHAMPIX of die een terugval kenden na de behandeling kunnen
baat hebben bij een nieuwe poging om te stoppen met behulp van CHAMPIX (zie rubriek 5.1).
Patiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen, kunnen de dosis tijdelijk of
blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2). Omdat oudere
patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, dienen voorschrijvers rekening te houden met de
nierstatus van een oudere patiënt.
Nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte (geschatte creatinineklaring
>50 ml/min en 80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring 30 ml/min en 50 ml/min)
nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis die ongewenste voorvallen vertonen die niet te
verdragen zijn, kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal per dag.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een
dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags. De dosering moet beginnen met 0,5 mg
eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen. Daarna moet de dosering worden verhoogd tot 1 mg
eenmaal daags. Wegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een
terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen, omdat de werkzaamheid in deze
populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
CHAMPIX is voor oraal gebruik en de tabletten dienen in hun geheel met water te worden ingeslikt.
CHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Effect van stoppen met roken
Fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX,
kunnen de farmacokinetische of de farmacodynamische eigenschappen van een aantal geneesmiddelen
veranderen. Hiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline,
warfarine en insuline). Aangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een
toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.
Neuropsychiatrische symptomen
Veranderingen in gedrag of denken, angst, psychose, stemmingswisselingen, agressief gedrag,
depressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit
postmarketingervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.
Voor het samengestelde primaire eindpunt ging het gebruik van varenicline bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening niet gepaard met een verhoogd risico op ernstige
neuropsychiatrische voorvallen vergeleken met placebo (zie rubriek 5.1
Farmacodynamische
eigenschappen
­ Onderzoek bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening
).
Een terneergeslagen stemming, in zeldzame gevallen gepaard gaand met zelfmoordgedachten en
zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.
Artsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van ernstige neuropsychiatrische symptomen bij
patiënten die proberen te stoppen met roken met of zonder behandeling. Als er tijdens de behandeling
met varenicline ernstige neuropsychiatrische symptomen optreden, dienen patiënten het gebruik van
varenicline onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met een zorgverlener voor een
herevaluatie van de behandeling.
Voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen
Stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, is in verband gebracht met verergering van een
onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).
CHAMPIX-onderzoeken naar stoppen met roken hebben gegevens opgeleverd bij patiënten met een
voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen (zie rubriek 5.1).
In een klinisch onderzoek naar stoppen met roken werden neuropsychiatrische bijwerkingen vaker
gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen dan bij degenen
zonder voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, ongeacht de behandeling (zie rubriek 5.1).
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.
Insulten
Tijdens klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van insulten bij
patiënten met of zonder voorgeschiedenis van insulten die werden behandeld met CHAMPIX.
CHAMPIX dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van
insulten of andere aandoeningen die de insultdrempel kunnen verlagen.
Staken van de behandeling
Aan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in
geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.
De voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de
dosis te bespreken of te overwegen.
Cardiovasculaire voorvallen
Patiënten die CHAMPIX gebruiken, dienen geïnstrueerd te worden hun arts te informeren over nieuwe
of verergerende cardiovasculaire symptomen en dienen direct medische verzorging in te roepen indien
zij klachten en symptomen van een myocardinfarct of beroerte opmerken (zie rubriek 5.1).
Er zijn postmarketingmeldingen van overgevoeligheidsreacties, waaronder angio-oedeem, bij met
varenicline behandelde patiënten. Klinische symptomen omvatten zwelling van het gezicht, de mond
(tong, lippen en tandvlees), de hals (keel en strottenhoofd) en de ledematen. Meldingen van
levensbedreigend angio-oedeem waarbij spoedeisende medische hulp nodig was wegens bemoeilijkte
ademhaling zijn zeldzaam. Patiënten die deze verschijnselen ondervinden, dienen de behandeling met
varenicline te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een zorgverlener.
Huidreacties
Er zijn ook postmarketingmeldingen van zeldzame, maar ernstige huidreacties, waaronder syndroom
van Stevens-Johnson en erythema multiforme, bij patiënten die varenicline gebruiken. Aangezien deze
huidreacties levensbedreigend kunnen zijn, dienen patiënten de behandeling bij de eerste symptomen
van huiduitslag of een huidreactie te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een
zorgverlener.
Informatie hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft
CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties. Er wordt geen dosisaanpassing van
CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.
In vitro studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van
verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.
Voorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van zijn klaring uitmaakt,
wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450-
systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal
een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.
Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke
niertransporteiwitten niet remt. Het is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden
geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine ­ zie hieronder) worden beïnvloed door
varenicline.
Metformine
Varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet. Metformine had geen effect op de
farmacokinetiek van varenicline.
Cimetidine
Gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van
varenicline met 29%. Dit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van
varenicline. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij
patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie. Bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te
worden vermeden.
Varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van digoxine niet.
Warfarine
Varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet. De protrombinetijd (INR) werd niet
beïnvloed door varenicline. Het stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de
farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).
Alcohol
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke potentiële interacties tussen
alcohol en varenicline. Er zijn postmarketingmeldingen over een verhoogd intoxicerend effect van
alcohol bij patiënten die behandeld werden met varenicline. Een causaal verband tussen deze
voorvallen en het gebruik van varenicline is niet vastgesteld.
Gebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken
Bupropion
Varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.
Nicotinevervangers (NRT)
Wanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende
12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk
(gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek. In dit onderzoek traden
misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie
dan bij NRT alleen.
De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het
stoppen met roken zijn niet onderzocht.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen duidt erop dat varenicline niet misvormend
of foetaal/neonataal toxisch is (zie rubriek 5.1).
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de
voorkeur het gebruik van varenicline te vermijden tijdens de zwangerschap (zie rubriek 5.1).
Borstvoeding
Het is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens. Dierstudies
suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk. Een beslissing om de borstvoeding
voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten/ te staken dient te
worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel
van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van varenicline op de vruchtbaarheid.
Niet-klinische gegevens afkomstig uit standaard vruchtbaarheidsstudies met mannelijke en
vrouwelijke ratten hebben uitgewezen dat er geen risico is voor mensen (zie rubriek 5.3).
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
CHAMPIX kan duizeligheid, slaperigheid en voorbijgaand verlies van bewustzijn veroorzaken en dus
de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Patiënten wordt geadviseerd
om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te
vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen
beïnvloedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Stoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen. Onder meer
dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst;
concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename
worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken. Er is geen poging
ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te
maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotine-ontwenning. Voor de
bijwerkingen wordt uitgegaan van gegevens verzameld uit fase 2-3-onderzoeken vóór het op de markt
brengen, aangevuld met gegevens verzameld uit 18 placebogecontroleerde onderzoeken voor en na het
op de markt brengen, waarin ongeveer 5000 patiënten met varenicline werden behandeld.
Bij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal per dag na een initiële
titratieperiode was misselijkheid het meest gemelde ongewenste voorval (28,6%). Meestal deed de
misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en
leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.
Getabelleerde samenvatting van de bijwerkingen
In de onderstaande tabel worden alle bijwerkingen die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd
per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000,
<1/100) en zelden (1/10.000, <1/1.000)). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen
gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Vaak
Bronchitis, sinusitis
Soms
Schimmelinfectie, virusinfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden
Verminderd aantal bloedplaatjes
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Gewichtstoename, verminderde eetlust, toegenomen eetlust
Soms
Hyperglykemie
Zelden
Diabetes mellitus, polydipsie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Abnormale dromen, insomnia
Soms
Zelfmoordgedachten, agressie, paniekaanval, abnormaal denken,
rusteloosheid, stemmingswisselingen, depressie*, angst*, hallucinaties*,
toegenomen libido, verminderd libido
Zelden
Psychose, slaapwandelen, abnormaal gedrag, dysforie, bradyfrenie
Hoofdpijn
Vaak
Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie
Soms
Insult, tremor, lethargie, hypo-esthesie
Zelden
Cerebrovasculair accident, hypertonie, dysartrie, coördinatiestoornissen,
hypogeusie, circadiane slaapritmestoornis
Niet bekend
Voorbijgaand verlies van bewustzijn
Oogaandoeningen
Soms
Conjunctivitis, oogpijn
Zelden
Scotoom, scleraverkleuring, mydriase, fotofobie, myopie, verhoogde
traanproductie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Tinnitus
Hartaandoeningen
Soms
Hartinfarct, angina pectoris, tachycardie, hartkloppingen, verhoogde
hartfrequentie
Zelden
Atriumfibrillatie, ST-segmentdepressie op het elektrocardiogram, verlaagde
T-golfamplitude op het elektrocardiogram
Bloedvataandoeningen
Soms
Verhoogde bloeddruk, opvlieger
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, hoesten
Soms
Ontsteking van de bovenste luchtwegen, congestie van de luchtwegen,
dysfonie, allergische rinitis, keelirritatie, congestie van de sinus,
hoestsyndroom van de bovenste luchtwegen, rinorroe
Zelden
Laryngeale pijn, snurken
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid
Vaak
Gastro-oesofageale refluxziekte, braken, constipatie, diarree, maagzwelling,
buikpijn, tandpijn, dyspepsie, flatulentie, droge mond
Soms
Hematochezia, gastritis, verandering in darmgedrag, oprispingen, afteuze
stomatitis, pijn aan het tandvlees
Zelden
Hematemese, abnormale feces, beslagen tong
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag, pruritus
Soms
Erytheem, acne, hyperhidrose, nachtzweten
Zelden
Ernstige huidreacties, waaronder syndroom van Stevens-Johnson en
erythema multiforme, angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Artralgie, myalgie, rugpijn
Soms
Spierspasmen, musculoskeletale pijn in de borstkas
Zelden
Stijve gewrichten, costochondritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Pollakisurie, nycturie
Zelden
Glycosurie, polyurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
Menorragie
Zelden
Vaginale afscheiding, seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst, moeheid
Soms
Borstklachten, griepachtige ziekte, pyrexie, asthenie, malaise
Zelden
Koudegevoel, cyste
Abnormaal leverfunctieonderzoek
Zelden
Abnormale sperma-analyse, verhoogd C-reactief eiwit, verlaagd calcium in
het bloed
*De frequenties zijn bepaald op basis van een postmarketing, observationele cohortstudie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering
gerapporteerd.
In het geval van een overdosis dienen de nodige standaard ondersteunende maatregelen te worden
genomen.
Het is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie
rubriek 5.2). Er is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen werkzaam op het zenuwstelsel;
geneesmiddelen gebruikt bij verslavingsaandoeningen; geneesmiddelen gebruikt bij
nicotineafhankelijkheid, ATC-code: N07BA03
Werkingsmechanisme
Varenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de 42 neuronale nicotinerge
acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische
werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in
aanwezigheid van nicotine.
In vitro elektrofysiologische onderzoeken en in vivo neurochemische onderzoeken hebben aangetoond
dat varenicline zich bindt aan de 42 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de
receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine. Nicotine
gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane 42 nAChR bindingsplaats, waarvoor
varenicline een grotere affiniteit bezit. Daarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine
blokkeren om de 42 receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren. Dit is
het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij
het roken. Varenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het 42-receptorsubtype (Ki = 0,15
nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (34 Ki = 84 nM, 7 Ki = 620 nM, 1 Ki = 3400
nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren: Ki =
350 nM).
Farmacodynamische effecten
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële
agonistische werking van varenicline bij de 42-nicotinereceptor waar de binding een effect
produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd
zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken
waarbij chronische rokers ( 10 sigaretten per dag) waren betrokken.
Tweeduizendzeshonderdnegentien (2619) patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags
toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal
daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.
Vergelijkende klinische onderzoeken
Twee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1
mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het
stoppen met roken. In deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende
12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over
4 weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12. De resultaten van
CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion
en placebo.
Na de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide
onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52. CA werd gedefinieerd als het aantal
behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met
week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van > 10 ppm.
De 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn
opgenomen in de volgende tabel:
Onderzoek 1 (n = 1022)
Onderzoek 2 (n = 1023)
4W CQR
CA wk 9-52
4W CQR
CA wk 9-52
CHAMPIX
44,4%
22,1%
44,0%
23,0%
Bupropion
29,5%
16,4%
30,0%
15,0%
Placebo
17,7%
8,4%
17,7%
10,3%
Odds ratio
3,91
3,13
3,85
2,66
CHAMPIX vs placebo
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
Odds ratio
1,96
1,45
1,89
1,72
CHAMPIX vs bupropion
p < 0,0001
p = 0,0640
p < 0,0001
p = 0,0062
Door patiënt gemeld verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken
In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de
ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op
CHAMPIX in vergelijking met placebo. CHAMPIX verminderde ook significant de verslavende
effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de
behandeling in vergelijking met placebo. Het effect van varenicline op het verlangen, de
ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de
langdurige follow-upfase zonder behandeling.
Onderzoek naar het volhouden van onthouding
In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met
CHAMPIX op het volhouden van de onthouding. Patiënten in dit onderzoek (n=1927) kregen
gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag. Patiënten die in week 12 gestopt
Het primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en
met week 24 in de dubbelblinde behandelfase. Een belangrijk secundair eindpunt was het Continuous
Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.
Dit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met
CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met
placebo; superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52. De
belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Verschil
Odds ratio
n=602
n=604
(95% BI)
(95% BI)
CA* wk 13-24
70,6%
49,8%
20,8%
2,47
(15,4%; 26,2%)
(1,95; 3,15)
CA* wk 13-52
44,0%
37,1%
6,9%
1,35
(1,4%; 12,5%)
(1,07; 1,70)
*CA: Continuous Abstinence Rate
Er is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde
afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.
Flexibele stopzettingdatum tussen week 1 en 5
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werd geëvalueerd bij rokers die de flexibiliteit van
stoppen met roken tussen week 1 en 5 hadden. In dit 24 weken durende onderzoek werden de
patiënten gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-upfase van 12 weken zonder
behandeling. De 4-weekse (week 9-12) CQR voor varenicline en placebo was respectievelijk 53,9% en
19,4% (verschil=34,5%, 95% BI: 27,0%-42,0%) en het CA-percentage (week 9-24) was 35,2%
(varenicline) versus 12,7% (placebo) (verschil=22,5%, 95% BI: 15,8%-29,1%). Aan patiënten die niet
willen of niet in staat zijn om zich binnen 1-2 weken de stopzettingdatum ten doel te stellen, wordt
aangeboden de behandeling te starten en hun eigen stopzettingdatum binnen 5 weken te kiezen.
Onderzoek bij patiënten die opnieuw werden behandeld met CHAMPIX
CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 494 patiënten
die eerder hadden geprobeerd te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX en er of niet in
geslaagd zijn te stoppen met roken of een terugval kenden na de behandeling. Patiënten die een
zorgwekkende bijwerking ervoeren tijdens de eerdere behandeling werden uitgesloten. Patiënten
werden 1:1 gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (N=249) of placebo (N=245)
gedurende 12 weken behandeling en werden tot maximaal 40 weken na de behandeling gevolgd.
Patiënten die in dit onderzoek werden opgenomen, hadden in het verleden geprobeerd te stoppen met
roken met behulp van CHAMPIX (met een totale behandelduur van minimaal twee weken), ten minste
drie maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek en hadden gedurende minstens vier weken
gerookt.
Patiënten die werden behandeld met CHAMPIX hadden een hoger percentage van CO-bevestigde
onthouding van week 9 tot en met week 12 en van week 9 tot en met week 52 in vergelijking met
patiënten die werden behandeld met placebo. De belangrijkste resultaten worden samengevat in de
onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=249
n=245
p-waarde
CA* wk 9-12
45,0%
11,8%
7,08 (4,34 - 11,55),
p<0,0001
CA* wk 9-52
20,1%
3,3%
9,00 (3,97 - 20,41),
*CA: Continuous Abstinence Rate
Geleidelijke benadering van stoppen met roken
CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken met
1.510 patiënten die niet in staat waren of niet wilden stoppen met roken binnen vier weken, maar die
wel bereid waren geleidelijk te minderen met roken gedurende een periode van 12 weken voorafgaand
aan het stoppen. De patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (n=760)
of placebo (n=750) gedurende 24 weken en werden gevolgd na de behandeling tot en met week 52. De
patiënten kregen de instructie om het aantal gerookte sigaretten met minstens 50 procent te
verminderen tegen het einde van de eerste vier weken van de behandeling, gevolgd door een verdere
vermindering van 50 procent vanaf week vier tot week acht van de behandeling, met als doel volledige
onthouding tegen week 12. Na de aanvankelijke verminderingsfase van 12 weken vervolgden de
patiënten de behandeling gedurende 12 aanvullende weken. Patiënten die met CHAMPIX werden
behandeld hadden een significant hogere Continuous Abstinence Rate in vergelijking met placebo; de
belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=760
n=750
p-waarde
CA* wk 15-24
32,1%
6,9%
8,74 (6,09, 12,53),
p<0,0001
CA* wk 21-52
27,0%
9,9%
4,02 (2,94, 5,50),
p<0,0001
*CA: Continuous Abstinence Rate
In dit onderzoek was het veiligheidsprofiel van CHAMPIX consistent met dat uit pre-
marketingonderzoeken.
Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen
CHAMPIX werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
bij patiënten met een stabiele cardiovasculaire ziekte (anders dan, of naast, hypertensie), waarvan de
diagnose meer dan 2 maanden geleden was gesteld. Patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX
1 mg tweemaal daags (n=353) of placebo (n=350) gedurende 12 weken en werden vervolgens nog
40 weken na de behandeling gevolgd. De CQR na 4 weken voor varenicline en placebo was
respectievelijk 47,3% en 14,3% en het CA-percentage (week 9 t/m 52) was 19,8% (varenicline) versus
7,4% (placebo).
Overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen werden door een geblindeerd comité beoordeeld.
De volgende beoordeelde voorvallen deden zich met een frequentie van 1% voor in een van beide
behandelgroepen tijdens de behandeling (of in de periode van 30 dagen na de behandeling): niet-fataal
myocardinfarct (1,1% versus 0,3% voor respectievelijk CHAMPIX en placebo) en ziekenhuisopname
voor angina pectoris (0,6% versus 1,1%). Tijdens de follow-up tot 52 weken zonder behandeling
bestonden de beoordeelde voorvallen onder andere uit noodzaak tot coronaire revascularisatie (2,0%
versus 0,6%), ziekenhuisopname voor angina pectoris (1,7% versus 1,1%) en een nieuwe diagnose van
perifere vaatziekte (PVZ) of opname voor een PVZ-ingreep (1,4% versus 0,6%). Een aantal patiënten
bij wie coronaire revascularisatie nodig was, onderging de ingreep als onderdeel van de behandeling
van een niet-fataal myocardinfarct en ziekenhuisopname voor angina pectoris. 0,3% van de patiënten
in de CHAMPIX-groep en 0,6% van de patiënten in de placebogroep overleed als gevolg van een
cardiovasculaire aandoening tijdens het onderzoek van 52 weken.
Een meta-analyse van 15 klinische onderzoeken, met een behandelduur van 12 weken over 7002
patiënten (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), werd uitgevoerd om de cardiovasculaire veiligheid van
CHAMPIX op systematische wijze vast te stellen. Het onderzoek onder patiënten met een stabiele
cardiovasculaire ziekte zoals hierboven beschreven werd opgenomen in de meta-analyse.
De meta-analyse heeft uitgewezen dat blootstelling aan CHAMPIX leidde tot een hazard ratio
van 2,83 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,76 tot 10,55; p=0,12) voor patiënten
gedurende de behandeling en 1,95 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,79 tot 4,82;
p=0,15) voor patiënten tot 30 dagen na behandeling. Dit is equivalent aan een geschatte toename
van 6,5 MACE en 6,3 MACE per 1000 patiëntenjaren naargelang de blootstelling. De hazard ratio
voor MACE was hoger bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren die roken dan bij patiënten
zonder cardiovasculaire risicofactoren die roken. De meta-analyse leverde voor mortaliteit door alle
oorzaken (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) en cardiovasculaire mortaliteit (CHAMPIX 2
[0,05%]; placebo 2 [0,07%]) in de CHAMPIX-armen percentages op die vergelijkbaar waren met die
van de placebo-armen.
Onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid bij proefpersonen met en zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening
De cardiovasculaire (CV) veiligheid van CHAMPIX werd beoordeeld in het onderzoek bij
proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening (hoofdonderzoek;
zie rubriek 5.1 ­ Neuropsychiatrische veiligheid) en in het extensieonderzoek zonder behandeling, het
onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid, waarin 4595 van de 6293 proefpersonen
die het hoofdonderzoek hadden voltooid werden opgenomen (N=8058) en werden gevolgd tot en met
week 52. Van alle in het hoofdonderzoek behandelde proefpersonen, hadden er 1749 (21,7%) een
matig CV risico en 644 (8,0%) een hoog CV risico, zoals vastgesteld aan de hand van de Framingham-
score.
Het primaire CV eindpunt was de tijd tot ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse
Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct
of niet-fatale beroerte tijdens de behandeling. Overlijden en cardiovasculaire voorvallen werden
beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke commissie.
In de volgende tabel wordt de incidentie van MACE en hazard ratio's versus placebo weergegeven
voor alle behandelgroepen tijdens de behandeling en cumulatief voor behandeling plus 30 dagen en tot
en met het einde van het onderzoek.
CHAMPIX
Bupropion
NRT
Placebo
N=2016
N=2006
N=2022
N=2014

Tijdens de behandeling
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
1 (0,05)
4 (0,20)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,68)
0,50 (0,10; 2,50)
0,29 (0,05; 1,70)
(95% BI) vs.
placebo
Tijdens de behandeling plus 30 dagen
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
2 (0,10)
4 (0,20)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,70)
0,51 (0,10; 2,51)
0,50 (0,10; 2,48)
(95% BI) vs.
placebo
Tot het einde van het onderzoek
MACE, n (%)
3 (0,15)
9 (0,45)
6 (0,30)
8 (0,40)
Hazard ratio
0,39 (0,12; 1,27)
1,09 (0,42; 2,83)
0,75 (0,26; 2,13)
(95% BI) vs.
Het gebruik van CHAMPIX, bupropion en NRT is niet in verband gebracht met een verhoogd risico
op cardiovasculaire bijwerkingen in vergelijking met placebo bij rokers die gedurende maximaal
12 weken werden behandeld en tot 1 jaar na de behandeling werden gevolgd, hoewel vanwege het
relatief lage aantal voorvallen in het algemeen, een verband niet helemaal kan worden uitgesloten.
Patiënten met milde tot matige chronisch obstructieve longziekte (COPD)
De werkzaamheid en veiligheid van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags) voor het stoppen met roken
bij patiënten met milde tot matige COPD zijn aangetoond in een gerandomiseerde dubbelblinde
placebogecontroleerde klinische studie. Tijdens deze studie die 52 weken duurde, werden patiënten
gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-up fase van 40 weken zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de studie was de CO-bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit
Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12 en een belangrijk secundair eindpunt was de
Continuous Abstinence (CA) van week 9 tot en met week 52. Het veiligheidsprofiel van varenicline,
waaronder pulmonale veiligheid, was vergelijkbaar met hetgeen gemeld was in ander onderzoek onder
de algemene populatie. De resultaten voor de 4W-CQR (week 9 tot en met 12) en CA percentage
(week 9 tot en met 52) zijn weergegeven in de volgende tabel:
4W CQR
CA Wk 9-52
CHAMPIX, (n = 248)
42,3%
18,5%
Placebo, (n = 251)
8,8%
5,6%
Odds ratio
8,40
4,04
(CHAMPIX vs Placebo)
p < 0,0001
p < 0,0001
Onderzoek bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstig depressieve stoornis
De werkzaamheid van varenicline werd bevestigd in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde
studie met 525 proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige depressie in de afgelopen 2 jaar
of momenteel onder stabiele behandeling. Het onthoudingspercentage in deze populatie was gelijk aan
wat gerapporteerd is voor de algemene populatie. Het percentage continue onthouding tussen week 9
en 12 was 35,9% in de varenicline behandelgroep versus 15,6% in de placebo groep (OR 3,35 (95%
BI 2,16 ­ 5,21)) en tussen week 9 en 52 was dit respectievelijk 20,3% versus 10,4% (OR 2,36 (95% BI
1,40 ­ 3,98)). De vaakst optredende bijwerkingen ( 10%) bij proefpersonen die varenicline
gebruikten, waren misselijkheid (27,0% vs. 10,4% op placebo), hoofdpijn (16,8% vs. 11,2%),
abnormale dromen (11,3% vs. 8,2%), slapeloosheid (10,9% vs. 4,8%) en geïrriteerdheid (10,9% vs.
8,2%). Psychiatrische testresultaten toonden geen verschillen aan tussen de varenicline- en de
placebogroep en toonden in beide behandelgroepen geen totale verslechtering aan van de depressie, of
andere psychiatrische symptomen tijdens het onderzoek.
Onderzoek bij proefpersonen met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis
De veiligheid en verdraagbaarheid van varenicline werden beoordeeld in een dubbelblind onderzoek
met 128 rokers met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis die antipsychotica gebruikten,
gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar varenicline (1 mg tweemaal daags) of placebo
gedurende 12 weken met een follow-upperiode zonder geneesmiddel van 12 weken.
De meest gemelde bijwerkingen bij proefpersonen die varenicline gebruikten, waren misselijkheid
(23,8% versus 14,0% voor placebo), hoofdpijn (10,7% versus 18,6% voor placebo) en braken (10,7%
versus 9,3% voor placebo). Voor de gemelde neuropsychiatrische bijwerkingen was slapeloosheid de
enige bijwerking die werd gemeld in beide behandelgroepen door 5% van de proefpersonen en
waarvan de frequentie in de vareniclinegroep hoger was dan in de placebogroep (9,5% versus 4,7%).
In het algemeen was er geen verslechtering in de schizofrenie in beide behandelgroepen, gemeten op
de psychiatrische schalen, en waren er geen algehele veranderingen in de extrapiramidale symptomen.
In de vareniclinegroep meldde een hoger aandeel proefpersonen zelfmoordgedachten of -gedrag dan in
de placebogroep, zowel vóór deelname (voorgeschiedenis) als na het einde van de actieve
Onderzoek naar de neuropsychiatrische veiligheid bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis
van een psychiatrische aandoening
Varenicline werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam geneesmiddel en
placebo gecontroleerd onderzoek met proefpersonen met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening (psychiatrische cohort, N=4074) en proefpersonen zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening (niet-psychiatrische cohort, N=3984). Proefpersonen in de leeftijd van
18-75 jaar, die 10 of meer sigaretten per dag rookten, werden gerandomiseerd in een verhouding van
1:1:1:1 naar varenicline 1 mg tweemaal daags, bupropion met verlengde afgifte 150 mg tweemaal
daags, een nicotinevervangende pleister (NRT) 21 mg/dag met afbouw of placebo gedurende een
behandelperiode van 12 weken. Daarna werden ze na de behandeling nog eens 12 weken gevolgd.
Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van de volgende neuropsychiatrische (NPS)
voorvallen: ernstige voorvallen van angst, depressie, zich abnormaal voelen, of vijandigheid, en/of
matige of ernstige voorvallen van agitatie, agressie, wanen, hallucinaties, moordgedachten, manie,
paniek, paranoia, psychose, zelfmoordgedachten, zelfmoordgedrag of geslaagde zelfmoord.
In de volgende tabel worden de resultaten voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen per behandelgroep weergegeven en de risicoverschillen (risk differences, RD's) (95%
BI) vs. placebo in de
niet-psychiatrische cohort.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE's) van ernstige intensiteit vermeld:
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
Aantal behandelde patiënten
990
989
1006
999
Samengesteld primair
13 (1,3)
22 (2,2)
25 (2,5)
24 (2,4)
eindpunt van NPS AE's,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo

-1,28
-0,08
-0,21
(-2,40; -0,15)
(-1,37; 1,21)
(-1,54; 1,12)
Samengesteld eindpunt van
NPS AE's van ernstige

1 (0,1)
4 (0,4)
3 (0,3)
5 (0,5)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval); NRT = Nicotine replacement therapy patch
(nicotinevervangende pleister)
De percentages voorvallen van het samengestelde eindpunt die voorkwamen, waren in alle
behandelgroepen laag en waren voor elke van de actieve behandelingen vergelijkbaar of lager dan
placebo. Het gebruik van varenicline, bupropion en NRT in de niet-psychiatrische cohort ging niet
gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het samengestelde
primaire eindpunt, in vergelijking met placebo (95% BI's waren lager dan of gelijk aan nul).
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
N = 990
N = 989
N = 1006
N = 999
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
988
983
996
995
Zelfmoordgedrag
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
7 (0,7)
en/of ­gedachten
Zelfmoordgedrag
0
0
1 (0,1)
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
6 (0,6)
Tijdens de follow-up
Beoordeeld aantal
807
816
800
805
Zelfmoordgedrag
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
en/of ­gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
0
0
Zelfmoordgedachten
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er was één geslaagde zelfmoord tijdens de behandeling bij een proefpersoon behandeld met placebo in
de niet-psychiatrische cohort.
In de volgende tabel worden de percentages voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen weergegeven per behandelgroep en de RD's (95% BI) vs. placebo in de
psychiatrische cohort. De aparte onderdelen van het eindpunt worden ook weergegeven.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE's) van ernstige intensiteit vermeld:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
Aantal behandelde
1026
1017
1016
1015
patiënten
Samengesteld primair

67 (6,5)
68 (6,7)
53 (5,2)
50 (4,9)
eindpunt van NPS AE's,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo

1,59
1,78
0,37
(-0,42; 3,59)
(-0,24; 3,81)
(-1,53; 2,26)
Onderdelen van primair
eindpunt van NPS AE's, n
(%):

Angsta
5 (0,5)
4 (0,4)
6 (0,6)
2 (0,2)
Depressiea
6 (0,6)
4 (0,4)
7 (0,7)
6 (0,6)
Zich abnormaal voelena
0
1 (0,1)
0
0
Vijandigheida
0
0
0
0
Agitatieb
25 (2,4)
29 (2,9)
21 (2,1)
22 (2,2)
Agressieb
14 (1,4)
9 (0,9)
7 (0,7)
8 (0,8)
Wanenb
1 (0,1)
1 (0,1)
1 (0,1)
0
Hallucinatiesb
5 (0,5)
4 (0,4)
2 (0,2)
2 (0,2)
0
0
0
0
Manieb
7 (0,7)
9 (0,9)
3 (0,3)
6 (0,6)
Paniekb
7 (0,7)
16 (1,6)
13 (1,3)
7 (0,7)
Paranoiab
1 (0,1)
0
0
2 (0,2)
Psychoseb
4 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,1)
Zelfmoordgedragb
1 (0,1)
1 (0,1)
0
1 (0,1)
Zelfmoordgedachtenb
5 (0,5)
2 (0,2)
3 (0,3)
2 (0,2)
Geslaagde zelfmoordb
0
0
0
0
Samengesteld eindpunt
van NPS AE's van ernstige

14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval); aGraad = ernstige intensiteit; bGraad = matige en ernstige
intensiteit; NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er werden meer voorvallen gemeld bij patiënten in de psychiatrische cohort in elke behandelgroep
dan in de niet-psychiatrische cohort en de incidentie van voorvallen van het samengestelde
eindpunt was hoger voor elk van de actieve behandelingen, dan voor placebo. Het gebruik van
varenicline, bupropion en NRT in de psychiatrische cohort ging in vergelijking met placebo echter
niet gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het
samengestelde primaire eindpunt (95% BI's inclusief nul).
In de psychiatrische cohort was het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of -
gedrag, gebaseerd op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), in de vareniclinegroep
en de placebogroep vergelijkbaar gedurende de behandeling en in de follow-up zonder behandeling,
zoals weergegeven in de volgende tabel:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
N = 1026
N = 1017
N = 1016
N = 1015
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
1017
1012
1006
1006
Zelfmoordgedrag
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
en/of ­gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
0
2 (0,2)
Zelfmoordgedachten
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
Tijdens de follow up
Beoordeeld aantal
833
836
824
791
Zelfmoordgedrag
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
en/of ­gedachten
Zelfmoordgedrag
1 (0,1)
0
1 (0,1)
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er werden geen geslaagde zelfmoorden gemeld in de psychiatrische cohort.
De vaakst gemelde ongewenste voorvallen bij proefpersonen die in dit onderzoek met varenicline
werden behandeld, waren vergelijkbaar met de voorvallen die werden waargenomen in
premarketingonderzoeken.
In beide cohorten werd voor proefpersonen behandeld met varenicline een statistisch superieure CO-
bevestigde onthouding aangetoond gedurende week 9 tot en met week 12 en week 9 tot en met
week 24 vergeleken met proefpersonen behandeld met bupropion, nicotinepleister en placebo (zie
onderstaande tabel).
Niet-psychiatrische cohort
Psychiatrische cohort
CA 9-12 n/N (%)
Varenicline
382/1005 (38,0%)
301/1032 (29,2%)
Bupropion
261/1001 (26,1%)
199/1033 (19,3%)
NRT
267/1013 (26,4%)
209/1025 (20,4%)
Placebo
138/1009 (13,7%)
117/1026 (11,4%)
Vergelijkingen tussen behandelingen: odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
4,00 (3,20; 5,00); P < 0,0001
3,24 (2,56; 4,11); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,26 (1,80; 2,85); P < 0,0001
1,87 (1,46; 2,39); P < 0,0001
NRT vs. Placebo
2,30 (1,83; 2,90); P < 0,0001
2,00 (1,56; 2,55); P < 0,0001
Varenicline vs. bupropion
1,77 (1,46; 2,14); P < 0,0001
1,74 (1,41; 2,14); P < 0,0001
Varenicline vs. NRT
1,74 (1,43; 2,10); P < 0,0001
1,62 (1,32; 1,99); P < 0,0001
CA 9-24 n/N (%)
Varenicline
256/1005 (25,5%)
189/1032 (18,3%)
Bupropion
188/1001 (18,8%)
142/1033 (13,7%)
NRT
187/1013 (18,5%)
133/1025 (13,0%)
Placebo
106/1009 (10,5%)
85/1026 (8,3%)
Vergelijkingen tussen behandelingen: odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
2,99 (2,33; 3,83); P < 0,0001
2,50 (1,90; 3,29); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,00 (1,54; 2,59); P < 0,0001
1,77 (1,33; 2,36); P < 0,0001
NRT vs. Placebo
1,96 (1,51; 2,54); P < 0,0001
1,65 (1,24; 2,20); P = 0,0007
Varenicline vs. bupropion
1,49 (1,20; 1,85); P = 0,0003
1,41 (1,11; 1,79); P = 0,0047
Varenicline vs. NRT
1,52 (1,23; 1,89); P = 0,0001
1,51 (1,19; 1,93); P = 0,0008
CA = continuous abstinence rate (percentage continue onthouding); BI = betrouwbaarheidsinterval;
NRT = Nicotine replacement therapy (nicotinevervangende pleister)
Meta-analyses en observationele onderzoeken naar de neuropsychiatrische veiligheid
Analyses van klinische onderzoeksgegevens leverden geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen met varenicline in vergelijking met placebo. Daarnaast
leverden onafhankelijke observationele studies geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen bij patiënten die behandeld werden met varenicline in
vergelijking met patiënten aan wie een nicotinevervangingstherapie (NRT) of bupropion was
voorgeschreven.
Staken van de behandeling
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg
11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen. In deze groep
waren de percentages voor de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten
van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid
(2,7% vs. 0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6% vs. 1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs. 1,2% bij
placebo) en abnormale dromen (0,2% vs. 0,2% bij placebo).
Analyses van klinische onderzoeken
Een meta-analyse van 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij 1907
patiënten (1130 varenicline, 777 placebo) werd uitgevoerd ter beoordeling van zelfmoordgedachten en
-gedrag zoals vermeld op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Deze meta-analyse
omvatte één onderzoek (n=127) bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie of
schizoaffectieve stoornis en een ander onderzoek (n=525) bij patiënten met een voorgeschiedenis van
depressie. De resultaten toonden geen toename van de incidentie van zelfmoordgedachten en/of -
gedrag bij patiënten die behandeld werden met varenicline in vergelijking met patiënten die behandeld
werden met placebo, zoals blijkt uit onderstaande tabel. Van de 55 patiënten die melding maakten van
zelfmoordgedachten of -gedrag, waren 48 (24 varenicline, 24 placebo) afkomstig uit de twee
onderzoeken bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie/schizoaffectieve stoornis, of
Aantal patiënten en risicoratio voor zelfmoordgedachten en/of -gedrag vermeld op de C-SSRS
uit een meta-analyse van 5 klinische onderzoeken die varenicline met placebo vergeleken:

Varenicline
Placebo
(n=1130)
(n=777)
Patiënten met zelfmoordgedachten en/of -gedrag* [n (%)]**
28 (2,5)
27 (3,5)
Patiëntjaren van blootstelling
325
217
risicoratio # (RR; 95% BI)
0,79 (0,46, 1,36)
* Waarvan één patiënt in elke behandelarm suïcidaal gedrag rapporteerde
** Patiënten met voorvallen tot 30 dagen na behandeling; % niet gewogen door onderzoek
# RR van voorvallen per 100 patiëntjaren
Een meta-analyse van 18 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische
onderzoeken werd uitgevoerd ter beoordeling van de neuropsychiatrische veiligheid van varenicline.
Deze onderzoeken omvatten de 5 hierboven beschreven onderzoeken waarbij C-SSRS werd gebruikt,
en een totaal aantal van 8521 patiënten (5072 varenicline, 3449 placebo), van wie enkelen met
psychiatrische aandoeningen. De resultaten toonden bij patiënten behandeld met varenicline in
vergelijking met patiënten behandeld met placebo een vergelijkbare incidentie van gecombineerde
neuropsychiatrische bijwerkingen, anders dan slaapstoornissen, met een risicoratio (RR) van 1,01
(95% BI: 0.89-1,15). Verzamelde gegevens uit deze 18 onderzoeken toonden een vergelijkbaar
incidentiepercentage van individuele categorieën van psychiatrische voorvallen bij patiënten
behandeld met varenicline in vergelijking met patiënten behandeld met placebo. De onderstaande tabel
beschrijft de meest frequent ( 1%) gemelde categorieën van bijwerkingen met betrekking tot
psychiatrische veiligheid anders dan slaapstoornissen en -afwijkingen.
Psychiatrische bijwerkingen die voorkwamen bij 1% van de patiënten uit verzamelde
gegevens van 18 klinische onderzoeken:

Varenicline
Placebo
(n=5072)
(n=3449)
Angststoornissen en ­symptomen
253 (5,0)
206 (6,0)
Depressieve stemmingsstoornissen en ­afwijkingen
179 (3,5)
108 (3,1)
Stemmingsstoornissen en -afwijkingen NEG*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NEG = Niet elders geclassificeerd
Aantallen (percentages) corresponderen met het aantal patiënten dat het voorval heeft gemeld
Observationele studies
Vier observationele studies, elk met 10.000 tot 30.000 gebruikers van varenicline in de aangepaste
analyses, vergeleken het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen, waaronder
neuropsychiatrische hospitalisaties en fatale en niet-fatale automutilaties, bij patiënten behandeld met
varenicline versus patiënten aan wie NRT of bupropion was voorgeschreven. Alle studies waren
retrospectieve cohortonderzoeken en betroffen patiënten met en zonder een psychiatrische
voorgeschiedenis. Alle studies gebruikten statistische methoden om te controleren op verstorende
factoren, waaronder preferentieel voorschrijven van varenicline aan gezondere patiënten, hoewel de
mogelijkheid van resterende verstoring bestaat.
In twee studies werd geen verschil aangetoond in het risico op neuropsychiatrische hospitalisaties
tussen gebruikers van varenicline en de nicotinepatch (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95%
betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,56-2,34 in de eerste studie, en 0,76; 95% BI: 0,40-1,46 in de tweede
studie). De mogelijkheid om verschillen in deze twee studies aan te tonen was beperkt. De derde
studie toonde geen verschil in risico op psychiatrische bijwerkingen gediagnosticeerd tijdens een
bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp of een ziekenhuisopname tussen gebruikers van varenicline
en bupropion (HR 0,85; 95% BI: 0,55-1,30). Gebaseerd op postmarketingmeldingen wordt bupropion
mogelijk geassocieerd met neuropsychiatrische bijwerkingen.
Zwangerschap cohortonderzoek
Een populatiecohortonderzoek vergeleek zuigelingen die werden blootgesteld aan CHAMPIX in utero
(N=335) met zuigelingen van moeders die rookten tijdens de zwangerschap (N=78.412) en
zuigelingen van niet-rokende moeders (N=806.438). In dit onderzoek hadden zuigelingen die werden
blootgesteld aan CHAMPIX in utero in vergelijking met zuigelingen van moeders die rookten tijdens
de zwangerschap lagere percentages congenitale misvormingen (3,6% vs. 4,3%), doodgeboorte (0,3%
vs. 0,5%), premature geboorte (7,5% vs. 7,9%), klein voor de zwangerschapsduur (12,5% vs. 17,1%)
en voortijdige vliesbreuk (3,6% vs. 5,4%).
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 312 patiënten in de leeftijd van 12 tot 19 jaar, die
gedurende de 30 dagen voorafgaand aan werving gemiddeld minimaal 5 sigaretten per dag rookten, en
een score van minimaal 4 hadden op de schaal van de Fagerström-test voor nicotineafhankelijkheid.
Patiënten werden gestratificeerd per leeftijdsgroep (leeftijd 12-16 jaar en leeftijd 17-19 jaar) en per
lichaamsgewicht ( 55 kg en > 55 kg). Na een twee weken durende titratie kregen patiënten die waren
gerandomiseerd naar varenicline en een lichaamsgewicht > 55 kg hadden, tweemaal daags 1 mg
(hogedosisgroep) of tweemaal daags 0,5 mg (lagedosisgroep), terwijl patiënten met een
lichaamsgewicht 55 kg tweemaal daags 0,5 mg (hogedosisgroep) of eenmaal daags 0,5 mg
(lagedosisgroep) kregen. Patiënten werden gedurende 12 weken behandeld, waarna een periode van
40 weken zonder behandeling volgde. Daarnaast kregen zij gedurende het gehele onderzoek op hun
leeftijd afgestemde begeleiding.
De volgende tabel uit het hierboven beschreven onderzoek met kinderen toont een vergelijking van het
abstinentiepercentage (CAR, continuous abstinence rate) in week 9-12, bevestigd met urine-
cotininetest, voor de volledige analyseset van de totale onderzoekspopulatie en van de populatie van
12-17 jaar oud.
CAR 9-12 (%)
Totaal
12-17-jarigen
n/N (%)
n/N (%)
Hoge dosis varenicline
22/109 (20,2%)
15/80 (18,8%)
Lage dosis varenicline
28/103 (27,2%)
25/78 (32,1%)
Placebo
18/100 (18,0%)
13/76 (17,1%)
Vergelijkingen van behandelingen
Odds ratio in CAR 9-12 (95% BI) [p-waarde]
Hoge dosis varenicline vs placebo
1,18 (0,59; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]
Lage dosis varenicline vs placebo
1,73 (0,88; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*
* Deze p-waarde wordt niet als statistisch significant beschouwd. De vooraf gespecificeerde statistische testprocedures
stopten de tests nadat de vergelijking van de behandeling met een hoge dosis varenicline vs placebo in het totale
onderzoek geen statistische significantie bereikte.

BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal gerandomiseerde proefpersonen; n=het aantal proefpersonen dat bij elk bezoek
van week 9 t/m 12 meldde dat ze niet hadden gerookt en geen andere nicotinebevattende producten hadden gebruikt sinds
het laatste bezoek of contact (op de lijst nicotinegebruik), en van wie bij alle bezoeken met urine-cotininetests werd
bevestigd dat ze echt gestopt waren.
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale
toediening. Na de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen
4 dagen steady-state omstandigheden bereikt. Absorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de
systemische beschikbaarheid is hoog. Orale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet
beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.
Distributie
Varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen. Het schijnbare
distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state. De plasma-eiwitbinding
van varenicline is laag ( 20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie. Bij knaagdieren
gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Biotransformatie
Varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in
de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten. Kleinere metabolieten in de urine zijn
varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline. In de circulatie vertegenwoordigt
varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal. Kleinere metabolieten in de circulatie
zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.
In vitro studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen niet inhibeert (IC50 > 6400
ng/ml). De P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19
2D6, 2E1 en 3A4/5. Tevens blijkt dat varenicline in vitro in humane hepatocyten de werking van de
cytochroom P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet induceert. Daarom is het onwaarschijnlijk dat varenicline
de farmacokinetiek zal wijzigen van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door de
cytochroom P450 enzymen.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur. Renale eliminatie van varenicline
vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie
via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).
Lineariteit/non-lineariteit
Varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of
herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.
Farmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot
leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt
aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.
Leverfunctiestoornis
Doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet
beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte
nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en 80 ml/min). Bij patiënten met
matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring 30 ml/min en 50 ml/min) was de
Ouderen
De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75
jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2). Voor oudere patiënten met een
verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.
Pediatrische patiënten
De enkele en meervoudige-doses farmacokinetiek van varenicline zijn onderzocht bij pediatrische
patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar en waren ongeveer dosisproportioneel tussen de bestudeerde
dagelijkse doses van 0,5 mg tot 2 mg. Steady-state systemische blootstelling bij adolescenten met een
lichaamsgewicht > 55 kg, zoals beoordeeld aan de hand van de AUC (0-24), was vergelijkbaar met die,
zoals waargenomen met dezelfde doses bij de volwassen populatie. Wanneer 0,5 mg tweemaal daags
werd gegeven, was de steady-state dagelijkse blootstelling van varenicline bij adolescente patiënten
met een lichaamsgewicht 55 kg, gemiddeld genomen hoger (met ongeveer 40%) vergeleken met die,
zoals waargenomen bij de volwassen populatie. CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij
kinderen, omdat de werkzaamheid in deze populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 4.2 en 5.1).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Bij
mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde
toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel). Bij de jongen van zwangere
ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op
geluiden (zie rubriek 4.6). Deze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die
beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig
belang voor het klinisch gebruik wijst. Niet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline
versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine. Bij klinische studies in mensen
vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Natriumcroscarmellose
Colloïdaal watervrij silica
Magnesiumstearaat
Filmlaag
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Triacetine
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
Houdbaarheid
Flacons: 2 jaar.
Blisterverpakkingen: 3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisters: Bewaren beneden 30°C
HDPE-fles: Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Onderhoudsverpakking
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 0,5 mg
filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 0,5 mg
filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 0,5 mg filmomhulde
tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 0,5 mg filmomhulde
tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
HDPE-fles met een kindveilige polypropyleen sluiting en verzegeld door inductie met
aluminiumfolie/polyethyleen met 56 x 0,5 mg filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/001
EU/1/06/360/006
EU/1/06/360/007
EU/1/06/360/017
EU/1/06/360/018
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet van 5 mm x 10 mm
Lichtblauwe, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk 'Pfizer' en aan de
andere kant 'CHX 1.0'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
CHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende
manier:
Dag 1 - 3:
0,5 mg eenmaal per dag
Dag 4 - 7:
0,5 mg tweemaal per dag
Dag 8 - einde van de behandeling: 1 mg tweemaal per dag
De patiënt dient een datum vast te stellen waarop hij/zij stopt met roken. De toediening van
CHAMPIX dient gewoonlijk 1-2 weken voor die datum te beginnen (zie rubriek 5.1).
Patiënten dienen gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.
Voor patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken
behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag worden overwogen voor het volhouden van de
onthouding (zie rubriek 5.1).
Een geleidelijke benadering voor het stoppen met roken met CHAMPIX dient te worden overwogen
bij patiënten die niet in staat zijn of niet bereid zijn om abrupt te stoppen. De patiënt dient het roken te
minderen gedurende de eerste 12 weken van de behandeling en te stoppen aan het einde van die
behandelperiode. Patiënten dienen vervolgens CHAMPIX te blijven nemen gedurende 12 aanvullende
weken voor een totale behandelduur van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen en die er niet in geslaagd zijn te stoppen met roken
tijdens een eerdere behandeling met CHAMPIX of die een terugval kenden na de behandeling kunnen
baat hebben bij een nieuwe poging om te stoppen met behulp van CHAMPIX (zie rubriek 5.1).
Bij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de
periode direct na het beëindigen van de behandeling. Bij patiënten met een hoog risico op terugval kan
het afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2). Omdat oudere
patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, dienen voorschrijvers rekening te houden met de
nierstatus van een oudere patiënt.
Nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte (geschatte creatinineklaring
>50 ml/min en 80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring 30 ml/min en 50 ml/min)
nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis die ongewenste voorvallen vertonen die niet te
verdragen zijn, kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal per dag.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een
dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags. De dosering dient te beginnen met 0,5 mg
eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen. Daarna dient de dosering te worden verhoogd tot 1 mg
eenmaal daags. Wegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een
terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen, omdat de werkzaamheid in deze
populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
CHAMPIX is voor oraal gebruik en de tabletten moeten in hun geheel met water worden ingeslikt.
CHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Effect van stoppen met roken
Fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX,
kunnen de farmacokinetische of de farmacodynamische eigenschappen van een aantal geneesmiddelen
veranderen. Hiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline,
warfarine en insuline). Aangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een
toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.
Neuropsychiatrische symptomen
Veranderingen in gedrag of denken, angst, psychose, stemmingswisselingen, agressief gedrag,
depressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit post-
marketingervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.
Voor het samengestelde primaire eindpunt ging het gebruik van varenicline bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening niet gepaard met een verhoogd risico op ernstige
neuropsychiatrische voorvallen vergeleken met placebo (zie rubriek 5.1
Farmacodynamische
eigenschappen
­ Onderzoek bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening
).
Een terneergeslagen stemming, in zeldzame gevallen gepaard gaand met zelfmoordgedachten en
zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.
Artsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van ernstige neuropsychiatrische symptomen bij
patiënten die proberen te stoppen met roken met of zonder behandeling. Als er tijdens de behandeling
met varenicline ernstige neuropsychiatrische symptomen optreden, dienen patiënten het gebruik van
varenicline onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met een zorgverlener voor een
herevaluatie van de behandeling.
Voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen
Stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, is in verband gebracht met verergering van een
onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).
CHAMPIX-onderzoeken naar stoppen met roken hebben gegevens opgeleverd bij patiënten met een
voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen (zie rubriek 5.1).
In een klinisch onderzoek naar stoppen met roken werden neuropsychiatrische bijwerkingen vaker
gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, dan bij degenen
zonder voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, ongeacht de behandeling (zie rubriek 5.1).
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.
Insulten
Tijdens klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van insulten bij
patiënten met of zonder voorgeschiedenis van insulten die werden behandeld met CHAMPIX.
CHAMPIX dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van
insulten of andere aandoeningen die de insultdrempel kunnen verlagen.
Staken van de behandeling
Aan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in
geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.
De voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de
dosis te bespreken of te overwegen.
Cardiovasculaire voorvallen
Patiënten die CHAMPIX gebruiken, dienen geïnstrueerd te worden hun arts te informeren over nieuwe
of verergerende cardiovasculaire symptomen en dienen direct medische verzorging in te roepen indien
zij klachten en symptomen van een myocardinfarct of beroerte opmerken (zie rubriek 5.1).
Er zijn postmarketingmeldingen van overgevoeligheidsreacties, waaronder angio-oedeem, bij met
varenicline behandelde patiënten. Klinische symptomen omvatten zwelling van het gezicht, de mond
(tong, lippen en tandvlees), de hals (keel en strottenhoofd) en de ledematen. Meldingen van
levensbedreigend angio-oedeem waarbij spoedeisende medische hulp nodig was wegens bemoeilijkte
ademhaling zijn zeldzaam. Patiënten die deze verschijnselen ondervinden, dienen de behandeling met
varenicline te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een zorgverlener.
Huidreacties
Er zijn ook postmarketingmeldingen van zeldzame, maar ernstige huidreacties, waaronder syndroom
van Stevens-Johnson en erythema multiforme, bij patiënten die varenicline gebruiken. Aangezien deze
huidreacties levensbedreigend kunnen zijn, dienen patiënten de behandeling bij de eerste symptomen
van huiduitslag of een huidreactie te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een
zorgverlener.
Informatie hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft
CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties. Er wordt geen dosisaanpassing van
CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.
In vitro studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van
verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.
Voorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van zijn klaring uitmaakt,
wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450-
systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal
een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.
Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke
niertransporteiwitten niet remt. Het is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden
geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine ­ zie hieronder) worden beïnvloed door
varenicline.
Metformine
Varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet. Metformine had geen effect op de
farmacokinetiek van varenicline.
Cimetidine
Gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van
varenicline met 29%. Dit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van
varenicline. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij
patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie. Bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te
worden vermeden.
Varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van digoxine niet.
Warfarine
Varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet. De protrombinetijd (INR) werd niet
beïnvloed door varenicline. Het stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de
farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).
Alcohol
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke potentiële interacties tussen
alcohol en varenicline. Er zijn postmarketingmeldingen over een verhoogd intoxicerend effect van
alcohol bij patiënten die behandeld werden met varenicline. Een causaal verband tussen deze
voorvallen en het gebruik van varenicline is niet vastgesteld.
Gebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken
Bupropion
Varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.
Nicotinevervangers (NRT)
Wanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende
12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk
(gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek. In dit onderzoek traden
misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie
dan bij NRT alleen.
De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het
stoppen met roken zijn niet onderzocht.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen duidt erop dat varenicline niet misvormend
of foetaal/neonataal toxisch is (zie rubriek 5.1).
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de
voorkeur het gebruik van varenicline te vermijden tijdens de zwangerschap (zie rubriek 5.1).
Borstvoeding
Het is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens. Dierstudies
suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk. Een beslissing om de borstvoeding
voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten/ te staken dient te
worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel
van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van varenicline op de vruchtbaarheid.
Niet-klinische gegevens afkomstig uit standaard vruchtbaarheidsstudies met mannelijke en
vrouwelijke ratten hebben uitgewezen dat er geen risico is voor mensen (zie rubriek 5.3).
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
CHAMPIX kan duizeligheid, slaperigheid en voorbijgaand verlies van bewustzijn veroorzaken en dus
de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Patiënten wordt geadviseerd
om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te
vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen
beïnvloedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Stoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen. Onder meer
dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst;
concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename
worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken. Er is geen poging
ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te
maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotine-ontwenning. Voor de
bijwerkingen wordt uitgegaan van gegevens verzameld uit fase 2-3-onderzoeken vóór het op de markt
brengen, aangevuld met gegevens verzameld uit 18 placebogecontroleerde onderzoeken voor en na het
op de markt brengen, waarin ongeveer 5000 patiënten met varenicline werden behandeld.
Bij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal per dag na een initiële
titratieperiode was misselijkheid het meest gemelde ongewenste voorval (28,6%). Meestal deed de
misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en
leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.
Getabelleerde samenvatting van de bijwerkingen
In de onderstaande tabel worden alle bijwerkingen die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd
per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000,
<1/100) en zelden (1/10.000, <1/1.000)). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen
gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Vaak
Bronchitis, sinusitis
Soms
Schimmelinfectie, virusinfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden
Verminderd aantal bloedplaatjes
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Gewichtstoename, verminderde eetlust, toegenomen eetlust
Soms
Hyperglykemie
Zelden
Diabetes mellitus, polydipsie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Abnormale dromen, insomnia
Soms
Zelfmoordgedachten, agressie, paniekaanval, abnormaal denken,
rusteloosheid, stemmingswisselingen, depressie*, angst*, hallucinaties*,
toegenomen libido, verminderd libido
Zelden
Psychose, slaapwandelen, abnormaal gedrag, dysforie, bradyfrenie
Hoofdpijn
Vaak
Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie
Soms
Insult, tremor, lethargie, hypo-esthesie
Zelden
Cerebrovasculair accident, hypertonie, dysartrie, coördinatiestoornissen,
hypogeusie, circadiane slaapritmestoornis
Niet bekend
Voorbijgaand verlies van bewustzijn
Oogaandoeningen
Soms
Conjunctivitis, oogpijn
Zelden
Scotoom, scleraverkleuring, mydriase, fotofobie, myopie, verhoogde
traanproductie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Tinnitus
Hartaandoeningen
Soms
Hartinfarct, angina pectoris, tachycardie, hartkloppingen, verhoogde
hartfrequentie
Zelden
Atriumfibrillatie, ST-segmentdepressie op het elektrocardiogram, verlaagde
T-golfamplitude op het elektrocardiogram
Bloedvataandoeningen
Soms
Verhoogde bloeddruk, opvlieger
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, hoesten
Soms
Ontsteking van de bovenste luchtwegen, congestie van de luchtwegen,
dysfonie, allergische rinitis, keelirritatie, congestie van de sinus,
hoestsyndroom van de bovenste luchtwegen, rinorroe
Zelden
Laryngeale pijn, snurken
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid
Vaak
Gastro-oesofageale refluxziekte, braken, constipatie, diarree, maagzwelling,
buikpijn, tandpijn, dyspepsie, flatulentie, droge mond
Soms
Hematochezia, gastritis, verandering in darmgedrag, oprispingen, afteuze
stomatitis, pijn aan het tandvlees
Zelden
Hematemese, abnormale feces, beslagen tong
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag, pruritus
Soms
Erytheem, acne, hyperhidrose, nachtzweten
Zelden
Ernstige huidreacties, waaronder syndroom van Stevens-Johnson en
erythema multiforme, angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Artralgie, myalgie, rugpijn
Soms
Spierspasmen, musculoskeletale pijn in de borstkas
Zelden
Stijve gewrichten, costochondritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Pollakisurie, nycturie
Zelden
Glycosurie, polyurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
Menorragie
Zelden
Vaginale afscheiding, seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst, moeheid
Soms
Borstklachten, griepachtige ziekte, pyrexie, asthenie, malaise
Zelden
Koudegevoel, cyste
Onderzoeken
Vaak
Abnormaal leverfunctieonderzoek
Zelden
Abnormale sperma-analyse, verhoogd C-reactief eiwit, verlaagd calcium in
het bloed
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering
gerapporteerd.
In het geval van een overdosis dienen de nodige standaard ondersteunende maatregelen te worden
genomen.
Het is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie
rubriek 5.2). Er is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen werkzaam op het zenuwstelsel;
geneesmiddelen gebruikt bij verslavingsaandoeningen; geneesmiddelen gebruikt bij
nicotineafhankelijkheid, ATC-code: N07BA03
Werkingsmechanisme
Varenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de 42 neuronale nicotinerge
acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische
werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in
aanwezigheid van nicotine.
In vitro elektrofysiologische onderzoeken en in vivo neurochemische onderzoeken hebben aangetoond
dat varenicline zich bindt aan de 42 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de
receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine. Nicotine
gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane 42 nAChR bindingsplaats, waarvoor
varenicline een grotere affiniteit bezit. Daarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine
blokkeren om de 42 receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren. Dit is
het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij
het roken. Varenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het 42-receptorsubtype (Ki = 0,15
nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (34 Ki = 84 nM, 7 Ki = 620 nM, 1 Ki = 3400
nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren: Ki =
350 nM).
Farmacodynamische effecten
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële
agonistische werking van varenicline bij de 42-nicotinereceptor waar de binding een effect
produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te
verlichten. Gelijktijdig resulteert dit in een vermindering van de belonende en versterkende effecten
van roken doordat verhinderd wordt dat nicotine zich bindt aan 42-receptoren (antagonistische
werking).
Behandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd
zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken
waarbij chronische rokers ( 10 sigaretten per dag) waren betrokken.
Tweeduizendzeshonderdnegentien (2619) patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags
toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal
daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.
Vergelijkende klinische onderzoeken
Twee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1
mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het
stoppen met roken. In deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende
12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over 4
weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12. De resultaten van
CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion
en placebo.
Na de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide
onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52. CA werd gedefinieerd als het aantal
behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met
week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van > 10 ppm.
De 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn
opgenomen in de volgende tabel:
Onderzoek 1 (n = 1022)
Onderzoek 2 (n = 1023)
4W CQR
CA wk 9-52
4W CQR
CA wk 9-52
CHAMPIX
44,4%
22,1%
44,0%
23,0%
Bupropion
29,5%
16,4%
30,0%
15,0%
Placebo
17,7%
8,4%
17,7%
10,3%
Odds ratio
3,91
3,13
3,85
2,66
CHAMPIX vs placebo
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
Odds ratio
1,96
1,45
1,89
1,72
CHAMPIX vs bupropion
p < 0,0001
p = 0,0640
p < 0,0001
p = 0,0062
Door patiënt gemeld verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken
In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de
ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op
CHAMPIX in vergelijking met placebo. CHAMPIX verminderde ook significant de verslavende
effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de
behandeling in vergelijking met placebo. Het effect van varenicline op het verlangen, de
ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de
langdurige follow-upfase zonder behandeling.
Onderzoek naar het volhouden van onthouding
In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met
CHAMPIX op het volhouden van de onthouding. Patiënten in dit onderzoek (n = 1927) kregen
gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag. Patiënten die in week 12 gestopt
waren met roken, werden vervolgens gerandomiseerd zodat zij of CHAMPIX (1 mg tweemaal per dag)
of placebo kregen gedurende 12 extra weken. De totale onderzoeksduur was 52 weken.
Dit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met
CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met
placebo; superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52. De
belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Verschil
Odds ratio
n=602
n=604
(95% BI)
(95% BI)
CA* wk 13-24
70,6%
49,8%
20,8%
2,47
(15,4%; 26,2%)
(1,95; 3,15)
CA* wk 13-52
44,0%
37,1%
6,9%
1,35
(1,4%; 12,5%)
(1,07; 1,70)
*CA: Continuous Abstinence Rate
Er is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde
afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.
Flexibele stopzettingdatum tussen week 1 en 5
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werd geëvalueerd bij rokers die de flexibiliteit van
stoppen met roken tussen week 1 en week 5 hadden. In dit 24 weken durende onderzoek werden de
patiënten gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-upfase van 12 weken zonder
behandeling. De 4-weekse (week 9-12) CQR voor varenicline en placebo was respectievelijk 53,9% en
19,4% (verschil = 34,5%, 95% BI: 27,0% - 42,0%) en het CA-percentage (week 9-24) was 35,2%
(varenicline) versus 12,7% (placebo) (verschil = 22,5%, 95% BI: 15,8% - 29,1%). Aan patiënten die
niet willen of niet in staat zijn zich binnen 1-2 weken de stopzettingdatum ten doel te stellen, wordt
aangeboden de behandeling te starten en hun eigen stopzettingdatum binnen 5 weken te kiezen.
Onderzoek bij patiënten die opnieuw werden behandeld met CHAMPIX
CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 494 patiënten
die eerder hadden geprobeerd te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX en er of niet in
geslaagd zijn te stoppen met roken of een terugval kenden na de behandeling. Patiënten die een
zorgwekkende bijwerking ervoeren tijdens de eerdere behandeling werden uitgesloten. Patiënten
werden 1:1 gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (N=249) of placebo (N=245)
gedurende 12 weken behandeling en werden tot maximaal 40 weken na de behandeling gevolgd.
Patiënten die in dit onderzoek werden opgenomen, hadden in het verleden geprobeerd te stoppen met
roken met behulp van CHAMPIX (met een totale behandelduur van minimaal twee weken), ten minste
drie maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek en hadden gedurende minstens vier weken
gerookt.
Patiënten die werden behandeld met CHAMPIX hadden een hoger percentage van CO-bevestigde
onthouding van week 9 tot en met week 12 en van week 9 tot en met week 52 in vergelijking met
patiënten die werden behandeld met placebo. De belangrijkste resultaten worden samengevat in
onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=249
n=245
p-waarde
CA* wk 9-12
45,0%
11,8%
7,08 (4,34 - 11,55),
p<0,0001
CA* wk 9-52
20,1%
3,3%
9,00 (3,97 - 20,41),
p<0,0001
*CA: Continuous Abstinence Rate
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=760
n=750
p-waarde
CA* wk 15-24
32,1%
6,9%
8,74 (6,09, 12,53)
p<0,0001
CA* wk 21-52
27,0%
9,9%
4,02 (2,94, 5,50)
p<0,0001
*CA: Continuous Abstinence Rate
In dit onderzoek was het veiligheidsprofiel van CHAMPIX consistent met dat uit pre-
marketingonderzoeken.
Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen
CHAMPIX werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
bij patiënten met een stabiele cardiovasculaire ziekte (anders dan, of naast, hypertensie), waarvan de
diagnose meer dan 2 maanden geleden was gesteld. Patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX
1 mg tweemaal daags (n = 353) of placebo (n = 350) gedurende 12 weken en werden vervolgens nog
40 weken na de behandeling gevolgd. De CQR na 4 weken voor varenicline en placebo was
respectievelijk 47,3% en 14,3% en het CA-percentage (week 9 t/m 52) was 19,8% (varenicline) versus
7,4% (placebo).
Overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen werden door een geblindeerd comité beoordeeld.
De volgende beoordeelde voorvallen deden zich met een frequentie van 1% voor in een van beide
behandelgroepen tijdens de behandeling (of in de periode van 30 dagen na de behandeling): niet-fataal
myocardinfarct (1,1% versus 0,3% voor respectievelijk CHAMPIX en placebo) en ziekenhuisopname
voor angina pectoris (0,6% versus 1,1%). Tijdens de follow-up tot 52 weken zonder behandeling
bestonden de beoordeelde voorvallen onder andere uit noodzaak tot coronaire revascularisatie (2,0%
versus 0,6%), ziekenhuisopname voor angina pectoris (1,7% versus 1,1%) en een nieuwe diagnose van
perifere vaatziekte (PVZ) of opname voor een PVZ-ingreep (1,4% versus 0,6%). Een aantal patiënten
bij wie coronaire revascularisatie nodig was, onderging de ingreep als onderdeel van de behandeling
van een niet-fataal myocardinfarct en ziekenhuisopname voor angina pectoris. 0,3% van de patiënten
in de CHAMPIX-groep en 0,6% van de patiënten in de placebogroep overleed als gevolg van een
cardiovasculaire aandoening tijdens het onderzoek van 52 weken.
Een meta-analyse van 15 klinische onderzoeken, met een behandelduur van 12 weken over 7002
patiënten (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), werd uitgevoerd om de cardiovasculaire veiligheid van
CHAMPIX op systematische wijze vast te stellen. Het onderzoek onder patiënten met een stabiele
cardiovasculaire ziekte zoals hierboven beschreven werd opgenomen in de meta-analyse.
De belangrijkste analyse van cardiovasculaire veiligheid had betrekking op het optreden en de timing
van een samengesteld eindpunt van ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse
Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct
en niet-fatale beroerte. De voorvallen die zijn opgenomen in het eindpunt, werden beoordeeld door een
De meta-analyse heeft uitgewezen dat blootstelling aan CHAMPIX leidde tot een hazard ratio van
2,83 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,76 tot 10,55; p = 0,12) voor patiënten
gedurende de behandeling en 1,95 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,79 tot 4,82; p =
0,15) voor patiënten tot 30 dagen na behandeling. Dit is equivalent aan een geschatte toename van 6,5
MACE en 6,3 MACE per 1000 patiëntenjaren naargelang de blootstelling. De hazard ratio voor
MACE was hoger bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren die roken dan bij patiënten zonder
cardiovasculaire risicofactoren die roken. De meta-analyse leverde voor mortaliteit door alle oorzaken
(CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) en cardiovasculaire mortaliteit (CHAMPIX 2 [0,05%];
placebo 2 [0,07%]) in de CHAMPIX-armen percentages op die vergelijkbaar waren met die van de
placebo-armen.
Onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid bij proefpersonen met en zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening
De cardiovasculaire (CV) veiligheid van CHAMPIX werd beoordeeld in het onderzoek bij
proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening (hoofdonderzoek;
zie rubriek 5.1 ­ Neuropsychiatrische veiligheid) en in het extensieonderzoek zonder behandeling, het
onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid, waarin 4595 van de 6293 proefpersonen
die het hoofdonderzoek hadden voltooid werden opgenomen (N=8058) en werden gevolgd tot en met
week 52. Van alle in het hoofdonderzoek behandelde proefpersonen, hadden er 1749 (21,7%) een
matig CV risico en 644 (8,0%) een hoog CV risico, zoals vastgesteld aan de hand van de Framingham-
score.
Het primaire CV eindpunt was de tijd tot ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse
Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct
of niet-fatale beroerte tijdens de behandeling. Overlijden en cardiovasculaire voorvallen werden
beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke commissie.
In de volgende tabel wordt de incidentie van MACE en hazard ratio's versus placebo weergegeven
voor alle behandelgroepen tijdens de behandeling en cumulatief voor behandeling plus 30 dagen en tot
en met het einde van het onderzoek.
CHAMPIX
Bupropion
NRT
Placebo
N=2016
N=2006
N=2022
N=2014

Tijdens de behandeling
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
1 (0,05)
4 (0,20)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,68)
0,50 (0,10; 2,50)
0,29 (0,05; 1,70)
(95% BI) vs.
placebo
Tijdens de behandeling plus 30 dagen
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
2 (0,10)
4 (0,20)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,70)
0,51 (0,10; 2,51)
0,50 (0,10; 2,48)
(95% BI) vs.
placebo
Tot het einde van het onderzoek
MACE, n (%)
3 (0,15)
9 (0,45)
6 (0,30)
8 (0,40)
Hazard ratio
0,39 (0,12; 1,27)
1,09 (0,42; 2,83)
0,75 (0,26; 2,13)
(95% BI) vs.
placebo

Het gebruik van CHAMPIX, bupropion en NRT is niet in verband gebracht met een verhoogd risico
op cardiovasculaire bijwerkingen in vergelijking met placebo bij rokers die gedurende maximaal
Patiënten met milde tot matige chronisch obstructieve longziekte (COPD)
De werkzaamheid en veiligheid van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags) voor het stoppen met roken
bij patiënten met milde tot matige COPD zijn aangetoond in een gerandomiseerde dubbelblinde
placebogecontroleerde klinische studie. Tijdens deze studie die 52 weken duurde, werden patiënten
gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-up fase van 40 weken zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de studie was de CO-bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit
Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12 en een belangrijk secundair eindpunt was de
Continuous Abstinence (CA) van week 9 tot en met week 52. Het veiligheidsprofiel van varenicline,
waaronder pulmonale veiligheid, was vergelijkbaar met hetgeen gemeld was in ander onderzoek onder
de algemene populatie.
De resultaten voor de 4W-CQR (week 9 tot en met 12) en CA percentage (week 9 tot en met 52) zijn
weergegeven in de volgende tabel:
4W CQR
CA Wk 9-52
CHAMPIX, (n = 248)
42,3%
18,5%
Placebo, (n = 251)
8,8%
5,6%
Odds ratio
8,40
4,04
(CHAMPIX vs Placebo)
p < 0,0001
p < 0,0001
Onderzoek bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstig depressieve stoornis
De werkzaamheid van varenicline werd bevestigd in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde
studie met 525 proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige depressie in de afgelopen 2 jaar
of momenteel onder stabiele behandeling. Het onthoudingspercentage in deze populatie was gelijk aan
wat gerapporteerd is voor de algemene populatie. Het percentage continue onthouding tussen week 9
en 12 was 35,9% in de varenicline behandelgroep versus 15,6% in de placebo groep (OR 3,35 (95%
BI 2,16 ­ 5,21)) en tussen week 9 en 52 was dit respectievelijk 20,3% versus 10,4% (OR 2,36 (95% BI
1,40 ­ 3,98)). De vaakst optredende bijwerkingen ( 10%) bij proefpersonen die varenicline
gebruikten, waren misselijkheid (27,0% vs. 10,4% op placebo), hoofdpijn (16,8% vs. 11,2%),
abnormale dromen (11,3% vs. 8,2%), slapeloosheid (10,9% vs. 4,8%) en geïrriteerdheid (10,9% vs.
8,2%). Psychiatrische testresultaten toonden geen verschillen aan tussen de varenicline- en de
placebogroep en toonden in beide behandelgroepen geen totale verslechtering aan van de depressie, of
andere psychiatrische symptomen tijdens het onderzoek.
Onderzoek bij proefpersonen met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis
De veiligheid en verdraagbaarheid van varenicline werden beoordeeld in een dubbelblind onderzoek
met 128 rokers met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis die antipsychotica gebruikten,
gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar varenicline (1 mg tweemaal daags) of placebo
gedurende 12 weken met een follow-upperiode zonder geneesmiddel van 12 weken.
De meest gemelde bijwerkingen bij proefpersonen die varenicline gebruikten, waren misselijkheid
(23,8% versus 14,0% voor placebo), hoofdpijn (10,7% versus 18,6% voor placebo) en braken (10,7%
versus 9,3% voor placebo). Voor de gemelde neuropsychiatrische bijwerkingen was slapeloosheid de
enige bijwerking die werd gemeld in beide behandelgroepen door 5% van de proefpersonen en
waarvan de frequentie in de vareniclinegroep hoger was dan in de placebogroep (9,5% versus 4,7%).
In het algemeen was er geen verslechtering in de schizofrenie in beide behandelgroepen, gemeten op
de psychiatrische schalen, en waren er geen algehele veranderingen in de extrapiramidale symptomen.
In de vareniclinegroep meldde een hoger aandeel proefpersonen zelfmoordgedachten of -gedrag dan in
de placebogroep, zowel vóór deelname (voorgeschiedenis) als na het einde van de actieve
behandelperiode (dag 33 tot 85 na de laatste dosis van de behandelingen). Tijdens de actieve
behandelperiode was het optreden van zelfmoordgerelateerde voorvallen vergelijkbaar tussen de
Onderzoek naar de neuropsychiatrische veiligheid bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis
van een psychiatrische aandoening:
Varenicline werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam geneesmiddel en
placebo gecontroleerd onderzoek met proefpersonen met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening (psychiatrische cohort, N=4074) en proefpersonen zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening (niet-psychiatrische cohort, N=3984). Proefpersonen in de leeftijd van
18-75 jaar, die 10 of meer sigaretten per dag rookten, werden gerandomiseerd in een verhouding van
1:1:1:1 naar varenicline 1 mg tweemaal daags, bupropion met verlengde afgifte 150 mg tweemaal
daags, een nicotinevervangende pleister (NRT) 21 mg/dag met afbouw of placebo gedurende een
behandelperiode van 12 weken. Daarna werden ze na de behandeling nog eens 12 weken gevolgd.
Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van de volgende neuropsychiatrische (NPS)
voorvallen: ernstige voorvallen van angst, depressie, zich abnormaal voelen, of vijandigheid, en/of
matige of ernstige voorvallen van agitatie, agressie, wanen, hallucinaties, moordgedachten, manie,
paniek, paranoia, psychose, zelfmoordgedachten, zelfmoordgedrag of geslaagde zelfmoord.
In de volgende tabel worden de resultaten voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen per behandelgroep weergegeven en de risicoverschillen (risk differences, RD's) (95%
BI) vs. placebo in de
niet-psychiatrische cohort.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE's) van ernstige intensiteit vermeld:
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
Aantal behandelde patiënten
990
989
1006
999
Samengesteld primair
13 (1,3)
22 (2,2)
25 (2,5)
24 (2,4)
eindpunt van NPS AE's,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo

-1,28
-0,08
-0,21
(-2,40; -0,15)
(-1,37; 1,21)
(-1,54; 1,12)
Samengesteld eindpunt van
NPS AE's van ernstige

1 (0,1)
4 (0,4)
3 (0,3)
5 (0,5)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval); NRT = Nicotine replacement therapy patch
(nicotinevervangende pleister)
De percentages voorvallen van het samengestelde eindpunt die voorkwamen, waren in alle
behandelgroepen laag en waren voor elke van de actieve behandelingen vergelijkbaar of lager dan
placebo. Het gebruik van varenicline, bupropion en NRT in de niet-psychiatrische cohort ging niet
gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het samengestelde
primaire eindpunt, in vergelijking met placebo (95% BI's waren lager dan of gelijk aan nul).
Het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of -gedrag, gebaseerd op de Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), was vergelijkbaar in de vareniclinegroep en de
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
N = 990
N = 989
N = 1006
N = 999
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
988
983
996
995
Zelfmoordgedrag
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
7 (0,7)
en/of -gedachten
Zelfmoordgedrag
0
0
1 (0,1)
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
6 (0,6)
Tijdens de follow-up
Beoordeeld aantal
807
816
800
805
Zelfmoordgedrag
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
en/of -gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
0
0
Zelfmoordgedachten
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er was één geslaagde zelfmoord tijdens de behandeling bij een proefpersoon behandeld met placebo in
de niet-psychiatrische cohort.
In de volgende tabel worden de percentages voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen weergegeven per behandelgroep en de RD's (95% BI) vs. placebo in de
psychiatrische cohort.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE's) van ernstige intensiteit vermeld:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
Aantal behandelde
1026
1017
1016
1015
patiënten
Samengesteld primair

67 (6,5)
68 (6,7)
53 (5,2)
50 (4,9)
eindpunt van NPS AE's,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo

1,59
1,78
0,37
(-0,42; 3,59)
(-0,24; 3,81)
(-1,53; 2,26)
Onderdelen van primair
eindpunt van NPS AE's, n
(%):

Angsta
5 (0,5)
4 (0,4)
6 (0,6)
2 (0,2)
Depressiea
6 (0,6)
4 (0,4)
7 (0,7)
6 (0,6)
Zich abnormaal voelena
0
1 (0,1)
0
0
Vijandigheida
0
0
0
0
Agitatieb
25 (2,4)
29 (2,9)
21 (2,1)
22 (2,2)
Agressieb
14 (1,4)
9 (0,9)
7 (0,7)
8 (0,8)
Wanenb
1 (0,1)
1 (0,1)
1 (0,1)
0
Hallucinatiesb
5 (0,5)
4 (0,4)
2 (0,2)
2 (0,2)
Moordgedachtenb
0
0
0
0
Manieb
7 (0,7)
9 (0,9)
3 (0,3)
6 (0,6)
7 (0,7)
16 (1,6)
13 (1,3)
7 (0,7)
Paranoiab
1 (0,1)
0
0
2 (0,2)
Psychoseb
4 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,1)
Zelfmoordgedragb
1 (0,1)
1 (0,1)
0
1 (0,1)
Zelfmoordgedachtenb
5 (0,5)
2 (0,2)
3 (0,3)
2 (0,2)
Geslaagde zelfmoordb
0
0
0
0
Samengesteld eindpunt
van NPS AE's van ernstige

14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval); aGraad = ernstige intensiteit; bGraad = matige en ernstige
intensiteit; NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er werden meer voorvallen gemeld bij patiënten in de psychiatrische cohort in elke behandelgroep
dan in de niet-psychiatrische cohort en de incidentie van voorvallen van het samengestelde
eindpunt was hoger voor elk van de actieve behandelingen dan voor placebo. Het gebruik van
varenicline, bupropion en NRT in de psychiatrische cohort ging in vergelijking met placebo echter
niet gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het
samengestelde primaire eindpunt (95% BI's inclusief nul).
In de psychiatrische cohort was het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of -
gedrag, gebaseerd op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), in de vareniclinegroep
en de placebogroep vergelijkbaar gedurende de behandeling en in de follow-up zonder behandeling,
zoals weergegeven in de volgende tabel:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
N = 1026
N = 1017
N = 1016
N = 1015
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
1017
1012
1006
1006
Zelfmoordgedrag
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
en/of -gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
0
2 (0,2)
Zelfmoordgedachten
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
Tijdens de follow up
Beoordeeld aantal
833
836
824
791
Zelfmoordgedrag
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
en/of -gedachten
Zelfmoordgedrag
1 (0,1)
0
1 (0,1)
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
NRT = Nicotine replacement therapy (nicotinevervangende pleister)
Er werden geen geslaagde zelfmoorden gemeld in de psychiatrische cohort.
De vaakst gemelde ongewenste voorvallen bij proefpersonen die in dit onderzoek met varenicline
werden behandeld, waren vergelijkbaar met de voorvallen die werden waargenomen in
premarketingonderzoeken.
In beide cohorten werd voor proefpersonen behandeld met varenicline een statistisch superieure CO-
bevestigde onthouding aangetoond gedurende week 9 tot en met week 12 en week 9 tot en met
week 24 vergeleken met proefpersonen behandeld met bupropion, nicotinepleister en placebo (zie
onderstaande tabel).
Niet-psychiatrische cohort
Psychiatrische cohort
CA 9-12 n/N (%)
Varenicline
382/1005 (38,0%)
301/1032 (29,2%)
Bupropion
261/1001 (26,1%)
199/1033 (19,3%)
NRT
267/1013 (26,4%)
209/1025 (20,4%)
Placebo
138/1009 (13,7%)
117/1026 (11,4%)
Vergelijkingen tussen behandelingen: odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
4,00 (3,20; 5,00); P < 0,0001
3,24 (2,56; 4,11); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,26 (1,80; 2,85); P < 0,0001
1,87 (1,46; 2,39); P < 0,0001
NRT vs. placebo
2,30 (1,83; 2,90); P < 0,0001
2,00 (1,56; 2,55); P < 0,0001
Varenicline vs. bupropion
1,77 (1,46; 2,14); P < 0,0001
1,74 (1,41; 2,14); P < 0,0001
Varenicline vs. NRT
1,74 (1,43; 2,10); P < 0,0001
1,62 (1,32; 1,99); P < 0,0001
CA 9-24 n/N (%)
Varenicline
256/1005 (25,5%)
189/1032 (18,3%)
Bupropion
188/1001 (18,8%)
142/1033 (13,7%)
NRT
187/1013 (18,5%)
133/1025 (13,0%)
Placebo
106/1009 (10,5%)
85/1026 (8,3%)
Vergelijkingen tussen behandelingen: odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
2,99 (2,33; 3,83); P < 0,0001
2,50 (1,90; 3,29); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,00 (1,54; 2,59); P < 0,0001
1,77 (1,33; 2,36); P < 0,0001
NRT vs. placebo
1,96 (1,51; 2,54); P < 0,0001
1,65 (1,24; 2,20); P = 0,0007
Varenicline vs. bupropion
1,49 (1,20; 1,85); P = 0,0003
1,41 (1,11; 1,79); P = 0,0047
Varenicline vs. NRT
1,52 (1,23; 1,89); P = 0,0001
1,51 (1,19; 1,93); P = 0,0008
CA = continuous abstinence rate (percentage continue onthouding); BI = betrouwbaarheidsinterval;
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Meta-analyses en observationele onderzoeken naar de neuropsychiatrische veiligheid
Analyses van klinische onderzoeksgegevens leverden geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen met varenicline in vergelijking met placebo. Daarnaast
leverden onafhankelijke observationele studies geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen bij patiënten die behandeld werden met varenicline in
vergelijking met patiënten aan wie een nicotinevervangingstherapie (NRT) of bupropion was
voorgeschreven.
Staken van de behandeling
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg
11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen. In deze groep
waren de percentages voor de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten
van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid
(2,7% vs. 0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6% vs. 1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs. 1,2% bij
placebo) en abnormale dromen (0,2% vs. 0,2% bij placebo).
Analyses van klinische onderzoeken:
Een meta-analyse van 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij 1907
patiënten (1130 varenicline, 777 placebo) werd uitgevoerd ter beoordeling van zelfmoordgedachten en
-gedrag zoals vermeld op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Deze meta-analyse
omvatte één onderzoek (n=127) bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie of
schizoaffectieve stoornis en een ander onderzoek (n=525) bij patiënten met een voorgeschiedenis van
depressie. De resultaten toonden geen toename van de incidentie van zelfmoordgedachten en/of -
gedrag bij patiënten die behandeld werden met varenicline in vergelijking met patiënten die behandeld
werden met placebo zoals blijkt uit onderstaande tabel. Van de 55 patiënten die melding maakten van
zelfmoordgedachten of -gedrag, waren 48 (24 varenicline, 24 placebo) afkomstig uit de twee
onderzoeken bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie/schizoaffectieve stoornis, of
Aantal patiënten en risicoratio voor zelfmoordgedachten en/of -gedrag vermeld op de C-SSRS
uit een meta-analyse van 5 klinische onderzoeken die varenicline met placebo vergeleken:

Varenicline
Placebo
(n=1130)
(n=777)
Patiënten met zelfmoordgedachten en/of -gedrag* [n (%)]**
28 (2,5)
27 (3,5)
Patiëntjaren van blootstelling
325
217
risicoratio # (RR; 95% BI)
0,79 (0,46, 1,36)
* Waarvan één patiënt in elke behandelarm suïcidaal gedrag rapporteerde
** Patiënten met voorvallen tot 30 dagen na behandeling; % niet gewogen door onderzoek
# RR van voorvallen per 100 patiëntjaren
Een meta-analyse van 18 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische
onderzoeken werd uitgevoerd ter beoordeling van de neuropsychiatrische veiligheid van varenicline.
Deze onderzoeken omvatten de 5 hierboven beschreven onderzoeken waarbij C-SSRS werd gebruikt,
en een totaal aantal van 8521 patiënten (5072 varenicline, 3449 placebo), van wie enkelen met
psychiatrische aandoeningen. De resultaten toonden bij patiënten behandeld met varenicline in
vergelijking met patiënten behandeld met placebo een vergelijkbare incidentie van gecombineerde
neuropsychiatrische bijwerkingen, anders dan slaapstoornissen, met een risicoratio (RR) van 1,01
(95% BI: 0.89-,1,15). Verzamelde gegevens uit deze 18 onderzoeken toonden een vergelijkbaar
incidentiepercentage van individuele categorieën van psychiatrische voorvallen bij patiënten
behandeld met varenicline in vergelijking met patiënten behandeld met placebo. De onderstaande tabel
beschrijft de meest frequent ( 1%) gemelde categorieën van bijwerkingen met betrekking tot
psychiatrische veiligheid anders dan slaapstoornissen en -afwijkingen.
Psychiatrische bijwerkingen die voorkwamen bij 1% van de patiënten uit verzamelde
gegevens van 18 klinische onderzoeken:

Varenicline
Placebo
(n=5072)
(n=3449)
Angststoornissen en ­symptomen
253 (5,0)
206 (6,0)
Depressieve stemmingsstoornissen en ­afwijkingen
179 (3,5)
108 (3,1)
Stemmingsstoornissen en -afwijkingen NEG*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NEG = Niet elders geclassificeerd
Aantallen (percentages) corresponderen met het aantal patiënten dat het voorval heeft gemeld
Observationele studies
Vier observationele studies, elk met 10.000 tot 30.000 gebruikers van varenicline in de aangepaste
analyses, vergeleken het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen, waaronder
neuropsychiatrische hospitalisaties en fatale en niet-fatale automutilaties, bij patiënten behandeld met
varenicline versus patiënten aan wie NRT of bupropion was voorgeschreven. Alle studies waren
retrospectieve cohortonderzoeken en betroffen patiënten met en zonder een psychiatrische
voorgeschiedenis. Alle studies gebruikten statistische methoden om te controleren op verstorende
factoren, waaronder preferentieel voorschrijven van varenicline aan gezondere patiënten, hoewel de
mogelijkheid van resterende verstoring bestaat.
In twee studies werd geen verschil aangetoond in het risico op neuropsychiatrische hospitalisaties
tussen gebruikers van varenicline en de nicotinepatch (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95%
betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,56-2,34 in de eerste studie, en 0,76; 95% BI: 0,40-1,46 in de tweede
studie). De mogelijkheid om verschillen in deze twee studies aan te tonen was beperkt. De derde
studie toonde geen verschil in risico op psychiatrische bijwerkingen gediagnosticeerd tijdens een
bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp of een ziekenhuisopname tussen gebruikers van varenicline
en bupropion (HR 0,85; 95% BI: 0,55-1,30). Gebaseerd op postmarketingmeldingen wordt bupropion
mogelijk geassocieerd met neuropsychiatrische bijwerkingen.
Zwangerschap cohortonderzoek
Een populatiecohortonderzoek vergeleek zuigelingen die werden blootgesteld aan CHAMPIX in utero
(N=335) met zuigelingen van moeders die rookten tijdens de zwangerschap (N=78.412) en
zuigelingen van niet-rokende moeders (N=806.438). In dit onderzoek hadden zuigelingen die werden
blootgesteld aan CHAMPIX in utero in vergelijking met zuigelingen van moeders die rookten tijdens
de zwangerschap lagere percentages congenitale misvormingen (3,6% vs. 4,3%), doodgeboorte (0,3%
vs. 0,5%), premature geboorte (7,5% vs. 7,9%), klein voor de zwangerschapsduur (12,5% vs. 17,1%)
en voortijdige vliesbreuk (3,6% vs 5,4%).
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 312 patiënten in de leeftijd van 12 tot 19 jaar, die
gedurende de 30 dagen voorafgaand aan werving gemiddeld minimaal 5 sigaretten per dag rookten, en
een score van minimaal 4 hadden op de schaal van de Fagerström-test voor nicotineafhankelijkheid.
Patiënten werden gestratificeerd per leeftijdsgroep (leeftijd 12-16 jaar en leeftijd 17-19 jaar) en per
lichaamsgewicht ( 55 kg en > 55 kg). Na een twee weken durende titratie kregen patiënten die waren
gerandomiseerd naar varenicline en een lichaamsgewicht > 55 kg hadden, tweemaal daags 1 mg
(hogedosisgroep) of tweemaal daags 0,5 mg (lagedosisgroep), terwijl patiënten met een
lichaamsgewicht 55 kg tweemaal daags 0,5 mg (hogedosisgroep) of eenmaal daags 0,5 mg
(lagedosisgroep) kregen. Patiënten werden gedurende 12 weken behandeld, waarna een periode van
40 weken zonder behandeling volgde. Daarnaast kregen zij gedurende het gehele onderzoek op hun
leeftijd afgestemde begeleiding.
De volgende tabel uit het hierboven beschreven onderzoek met kinderen toont een vergelijking van het
abstinentiepercentage (CAR, continuous abstinence rate) in week 9-12, bevestigd met urine-
cotininetest, voor de volledige analyseset van de totale onderzoekspopulatie en van de populatie van
12-17 jaar oud.
CAR 9-12 (%)
Totaal
12-17-jarigen
n/N (%)
n/N (%)
Hoge dosis varenicline
22/109 (20,2%)
15/80 (18,8%)
Lage dosis varenicline
28/103 (27,2%)
25/78 (32,1%)
Placebo
18/100 (18,0%)
13/76 (17,1%)
Vergelijkingen van behandelingen
Odds ratio in CAR 9-12 (95% BI) [p-waarde]
Hoge dosis varenicline vs placebo
1,18 (0,59; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]
Lage dosis varenicline vs placebo
1,73 (0,88; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*
* Deze p-waarde wordt niet als statistisch significant beschouwd. De vooraf gespecificeerde statistische testprocedures
stopten de tests nadat de vergelijking van de behandeling met een hoge dosis varenicline vs placebo in het totale
onderzoek geen statistische significantie bereikte.

BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal gerandomiseerde proefpersonen; n=het aantal proefpersonen dat bij elk bezoek
van week 9 t/m 12 meldde dat ze niet hadden gerookt en geen andere nicotinebevattende producten hadden gebruikt sinds
het laatste bezoek of contact (op de lijst nicotinegebruik), en van wie bij alle bezoeken met urine-cotininetests werd
bevestigd dat ze echt gestopt waren.
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale
toediening. Na de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen
4 dagen steady-state omstandigheden bereikt. Absorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de
systemische beschikbaarheid is hoog. Orale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet
beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.
Distributie
Varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen. Het schijnbare
distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state. De plasma-eiwitbinding
van varenicline is laag ( 20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie. Bij knaagdieren
gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Biotransformatie
Varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in
de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten. Kleinere metabolieten in de urine zijn
varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline. In de circulatie vertegenwoordigt
varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal. Kleinere metabolieten in de circulatie
zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.
In vitro studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen niet inhibeert (IC50 > 6400
ng/ml). De P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19
2D6, 2E1 en 3A4/5. Tevens blijkt dat varenicline in vitro in humane hepatocyten de werking van de
cytochroom P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet te induceren. Daarom is het onwaarschijnlijk dat
varenicline de farmacokinetiek zal wijzigen van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd
worden door de cytochroom P450 enzymen.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur. Renale eliminatie van varenicline
vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie
via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).
Lineariteit/non-lineariteit
Varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of
herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.
Farmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot
leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt
aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.
Leverfunctiestoornis
Doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet
beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte
nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en 80 ml/min). Bij patiënten met
matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring 30 ml/min en 50 ml/min) was de
Ouderen
De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75
jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2). Voor oudere patiënten met een
verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.
Pediatrische patiënten
De enkele en meervoudige-doses farmacokinetiek van varenicline zijn onderzocht bij pediatrische
patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar en waren ongeveer dosisproportioneel tussen de bestudeerde
dagelijkse doses van 0,5 mg tot 2 mg. Steady-state systemische blootstelling bij adolescenten met een
lichaamsgewicht > 55 kg, zoals beoordeeld aan de hand van de AUC (0-24), was vergelijkbaar met die,
zoals waargenomen met dezelfde doses bij de volwassen populatie. Wanneer 0,5 mg tweemaal daags
werd gegeven, was de steady-state dagelijkse blootstelling van varenicline bij adolescente patiënten
met een lichaamsgewicht 55 kg, gemiddeld genomen hoger (met ongeveer 40%) vergeleken met die,
zoals waargenomen bij de volwassen populatie. CHAMPIX wordt niet aanbevolen bij kinderen, omdat
de werkzaamheid in deze populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 4.2 en 5.1).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Bij
mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde
toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel). Bij de jongen van zwangere
ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op
geluiden (zie rubriek 4.6). Deze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die
beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig
belang voor het klinisch gebruik wijst. Niet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline
versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine. Bij klinische studies in mensen
vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Natriumcroscarmellose
Colloïdaal watervrij silica
Magnesiumstearaat
Filmlaag
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Indigokarmijn aluminiumlak E132
Triacetine
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
Houdbaarheid
Flacons: 2 jaar.
Blisterverpakkingen: 3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisters: Bewaren beneden 30°C
HDPE-fles: Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Onderhoudsverpakking
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg
filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg
filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg
filmomhulde tabletten in een doosje.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg
filmomhulde tabletten in een doosje.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 112 x 1 mg
filmomhulde tabletten in een doosje.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 140 x 1 mg
filmomhulde tabletten in een doosje.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg filmomhulde
tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg filmomhulde
tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg filmomhulde
tabletten in een doosje.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg filmomhulde
tabletten in een doosje.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 112 x 1 mg filmomhulde
tabletten in een doosje.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 140 x 1 mg filmomhulde
tabletten in een doosje.
HDPE-fles met een kindveilige polypropyleen sluiting en verzegeld door inductie met aluminiumfolie
/ polyethyleen met 56 x 1 mg filmomhulde tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/002
EU/1/06/360/004
EU/1/06/360/005
EU/1/06/360/009
EU/1/06/360/010
EU/1/06/360/011
EU/1/06/360/013
EU/1/06/360/015
EU/1/06/360/016
EU/1/06/360/020
EU/1/06/360/021
EU/1/06/360/022
EU/1/06/360/024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke 0,5 mg filmomhulde tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
Elke 1 mg filmomhulde tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
0,5 mg filmomhulde tabletten van 4 mm x 8 mm: witte, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan
de ene kant de opdruk 'Pfizer' en aan de andere kant 'CHX 0.5'.
1 mg filmomhulde tabletten van 5 mm x 10 mm: lichtblauwe, capsulevormige, biconvexe tabletten
met aan de ene kant de opdruk 'Pfizer' en aan de andere kant 'CHX 1.0'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
CHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal daags na een titratie van een week op de volgende
manier:
Dag 1 - 3:
0,5 mg eenmaal daags
Dag 4 - 7:
0,5 mg tweemaal daags
Dag 8 - einde van de behandeling: 1 mg tweemaal daags
De patiënt dient een datum vast te stellen waarop hij/zij stopt met roken. De toediening van
CHAMPIX dient gewoonlijk 1-2 weken voor die datum te beginnen (zie rubriek 5.1).
Patiënten dienen gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.
Voor patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken
behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal daags worden overwogen voor het volhouden van de
onthouding (zie rubriek 5.1).
Een geleidelijke benadering voor het stoppen met roken met CHAMPIX dient te worden overwogen
bij patiënten die niet in staat zijn of niet bereid zijn om abrupt te stoppen. De patiënt dient het roken te
minderen gedurende de eerste 12 weken van de behandeling en te stoppen aan het einde van die
behandelperiode. Patiënten dienen vervolgens CHAMPIX te blijven nemen gedurende 12 aanvullende
weken voor een totale behandelduur van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Patiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen kunnen de dosis tijdelijk of
blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.
Bij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de
periode direct na het beëindigen van de behandeling. Bij patiënten met een hoog risico op terugval kan
afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2). Omdat oudere
patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, dienen voorschrijvers rekening te houden met de
nierstatus van een oudere patiënt.
Nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met lichte (geschatte creatinineklaring >50
ml/min en 80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring 30 ml/min en 50 ml/min)
nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis bij wie bijwerkingen optreden die niet te verdragen zijn,
kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal daags.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een
dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags. De dosering moet beginnen met 0,5 mg
eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen. Daarna moet de dosering worden verhoogd tot 1 mg
eenmaal daags. Wegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een
terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen, omdat de werkzaamheid in deze
populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
CHAMPIX is bestemd voor oraal gebruik en de tabletten moeten in hun geheel met water worden
ingeslikt. CHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Effect van stoppen met roken
Fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX,
kunnen de farmacokinetische of de farmacodynamische eigenschappen van een aantal geneesmiddelen
veranderen. Hiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline,
warfarine en insuline). Aangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een
toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.
Veranderingen in gedrag of denken, angst, psychose, stemmingswisselingen, agressief gedrag,
depressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit
postmarketingervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.
Er is een groot gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam middel en met placebo gecontroleerd
onderzoek uitgevoerd om het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen te vergelijken. Dit is
gedaan bij patiënten met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening, die werden
behandeld om te stoppen met roken met behulp van varenicline, bupropion, nicotinevervangende
pleister (NRT) of placebo. Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van
neuropsychiatrische bijwerkingen die zijn gemeld als postmarketingervaring.
Voor het samengestelde primaire eindpunt ging het gebruik van varenicline bij patiënten met of zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening niet gepaard met een verhoogd risico op ernstige
neuropsychiatrische voorvallen vergeleken met placebo (zie rubriek 5.1
Farmacodynamische
eigenschappen
­ Onderzoek bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening
).
Een terneergeslagen stemming, in zeldzame gevallen gepaard gaand met zelfmoordgedachten en
zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.
Artsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van ernstige neuropsychiatrische symptomen bij
patiënten die proberen te stoppen met roken met of zonder behandeling. Als er tijdens de behandeling
met varenicline ernstige neuropsychiatrische symptomen optreden, dienen patiënten het gebruik van
varenicline onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met een zorgverlener voor een
herevaluatie van de behandeling.
Voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen
Stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, is in verband gebracht met verergering van een
onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).
CHAMPIX-onderzoeken naar stoppen met roken hebben gegevens opgeleverd bij patiënten met een
voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen (zie rubriek 5.1).
In een klinisch onderzoek naar stoppen met roken werden neuropsychiatrische bijwerkingen vaker
gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen dan bij degenen
zonder voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, ongeacht de behandeling (zie rubriek 5.1).
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.
Insulten
Tijdens klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van insulten bij
patiënten met of zonder voorgeschiedenis van insulten die werden behandeld met CHAMPIX.
CHAMPIX dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van
insulten of andere aandoeningen die de insultdrempel kunnen verlagen.
Staken van de behandeling
Aan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in
geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.
De voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de
dosis te bespreken of te overwegen.
Patiënten die CHAMPIX gebruiken, dienen geïnstrueerd te worden hun arts te informeren over nieuwe
of verergerende cardiovasculaire symptomen en dienen direct medische verzorging in te roepen indien
zij klachten en symptomen van een myocardinfarct of beroerte opmerken (zie rubriek 5.1).
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn postmarketingmeldingen van overgevoeligheidsreacties, waaronder angio-oedeem, bij met
varenicline behandelde patiënten. Klinische symptomen omvatten zwelling van gezicht, mond (tong,
lippen en tandvlees), hals (keel en strottenhoofd) en ledematen. Meldingen van levensbedreigend
angio-oedeem waarbij spoedeisende medische hulp nodig was wegens bemoeilijkte ademhaling zijn
zeldzaam. Patiënten die deze verschijnselen ondervinden, dienen de behandeling met varenicline te
stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een zorgverlener.
Huidreacties
Er zijn ook postmarketingmeldingen van zeldzame, maar ernstige huidreacties, waaronder syndroom
van Stevens-Johnson en erythema multiforme, bij patiënten die varenicline gebruiken. Aangezien deze
huidreacties levensbedreigend kunnen zijn, dienen patiënten de behandeling bij de eerste symptomen
van huiduitslag of een huidreactie te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een
zorgverlener.
Informatie hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft
CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties. Er wordt geen dosisaanpassing van
CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.
In vitro studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van
verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.
Voorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van de klaring ervan uitmaakt,
wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450-
systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal
een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.
Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke
niertransporteiwitten niet remt. Het is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden
geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine ­ zie hieronder) worden beïnvloed door
varenicline.
Metformine
Varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet. Metformine had geen effect op de
farmacokinetiek van varenicline.
Cimetidine
Gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van
varenicline met 29%. Dit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van
varenicline. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij
Digoxine
Varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van digoxine niet.
Warfarine
Varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet. De protrombinetijd (INR) werd niet
beïnvloed door varenicline. Het stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de
farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).
Alcohol
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke interacties tussen alcohol en
varenicline. Er zijn postmarketingmeldingen over een verhoogd intoxicerend effect van alcohol bij
patiënten die behandeld werden met varenicline. Een causaal verband tussen deze voorvallen en het
gebruik van varenicline is niet vastgesteld.
Gebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken
Bupropion
Varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.
Nicotinevervangers (NRT)
Wanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende
12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk
(gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek. In dit onderzoek traden
misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie
dan bij NRT alleen.
De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het
stoppen met roken zijn niet onderzocht.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen duidt erop dat varenicline niet misvormend
of foetaal/neonataal toxisch is (zie rubriek 5.1).
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de
voorkeur het gebruik van varenicline te vermijden tijdens de zwangerschap (zie rubriek 5.1).
Borstvoeding
Het is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens. Dierstudies
suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk. Een beslissing om de borstvoeding
voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten/ te staken dient te
worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel
van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van varenicline op de vruchtbaarheid.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
CHAMPIX kan duizeligheid, slaperigheid en voorbijgaand verlies van bewustzijn veroorzaken en dus
de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Patiënten wordt geadviseerd
om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te
vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen
beïnvloedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Stoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen. Onder meer
dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst;
concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename
worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken. Er is geen poging
ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te
maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotineontwenning. Voor de
bijwerkingen wordt uitgegaan van gegevens verzameld uit fase 2-3-onderzoeken vóór het op de markt
brengen, aangevuld met gegevens verzameld uit 18 placebogecontroleerde onderzoeken voor en na het
op de markt brengen, waarin ongeveer 5000 patiënten met varenicline werden behandeld.
Bij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal daags na een initiële
titratieperiode was misselijkheid de meest gemelde ongewenste voorval (28,6%). Meestal deed de
misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en
leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.
Getabelleerde samenvatting van de bijwerkingen
In de onderstaande tabel worden alle bijwerkingen die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd
per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000,
<1/100) en zelden (1/10.000, <1/1.000)). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen
gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Vaak
Bronchitis, sinusitis
Soms
Schimmelinfectie, virusinfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden
Verminderd aantal bloedplaatjes
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Gewichtstoename, verminderde eetlust, toegenomen eetlust
Soms
Hyperglykemie
Zelden
Diabetes mellitus, polydipsie
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Abnormale dromen, insomnia
Soms
Zelfmoordgedachten, agressie, paniekaanval, abnormaal denken,
rusteloosheid, stemmingswisselingen, depressie*, angst*, hallucinaties*,
toegenomen libido, verminderd libido
Zelden
Psychose, slaapwandelen, abnormaal gedrag, dysforie, bradyfrenie
Hoofdpijn
Vaak
Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie
Soms
Insult, tremor, lethargie, hypo-esthesie
Zelden
Cerebrovasculair accident, hypertonie, dysartrie, coördinatiestoornissen,
hypogeusie, circadiane slaapritmestoornis
Niet bekend
Voorbijgaand verlies van bewustzijn
Oogaandoeningen
Soms
Conjunctivitis, oogpijn
Zelden
Scotoom, scleraverkleuring, mydriase, fotofobie, myopie, verhoogde
traanproductie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Tinnitus
Hartaandoeningen
Soms
Hartinfarct, angina pectoris, tachycardie, hartkloppingen, verhoogde
Zelden
hartfrequentie
Atriumfibrillatie, ST-segmentdepressie op het elektrocardiogram, verlaagde
T-golfamplitude op het elektrocardiogram
Bloedvataandoeningen
Soms
Verhoogde bloeddruk, opvlieger
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, hoesten
Soms
Ontsteking van de bovenste luchtwegen, congestie van de luchtwegen,
dysfonie, allergische rinitis, keelirritatie, congestie van de sinus,
hoestsyndroom van de bovenste luchtwegen, rinorroe
Zelden
Laryngeale pijn, snurken
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid
Vaak
Gastro-oesofageale refluxziekte, braken, constipatie, diarree, maagzwelling,
buikpijn, tandpijn, dyspepsie, flatulentie, droge mond
Soms
Hematochezia, gastritis, verandering in darmgedrag, oprispingen, afteuze
stomatitis, pijn aan het tandvlees
Zelden
Hematemese, abnormale feces, beslagen tong
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag, pruritus
Soms
Erytheem, acne, hyperhidrose, nachtzweten
Zelden
Ernstige huidreacties, waaronder syndroom van Stevens-Johnson en
erythema multiforme, angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Artralgie, myalgie, rugpijn
Soms
Spierspasmen, musculoskeletale pijn in de borstkas
Zelden
Stijve gewrichten, costochondritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Pollakisurie, nycturie
Zelden
Glycosurie, polyurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
Menorragie
Zelden
Vaginale afscheiding, seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst, moeheid
Soms
Borstklachten, griepachtige ziekte, pyrexie, asthenie, malaise
Zelden
Koudegevoel, cyste
Abnormaal leverfunctieonderzoek
Zelden
Abnormale sperma-analyse, verhoogd C-reactief eiwit, verlaagd calcium in
het bloed
*De frequenties zijn bepaald op basis van een postmarketing, observationele cohortstudie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering
gerapporteerd.
In het geval van een overdosis dienen de nodige standaard ondersteunende maatregelen te worden
genomen.
Het is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie
rubriek 5.2). Er is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen werkzaam op het zenuwstelsel;
geneesmiddelen gebruikt bij verslavingsaandoeningen; geneesmiddelen gebruikt bij
nicotineafhankelijkheid, ATC-code: N07BA03
Werkingsmechanisme
Varenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de 42 neuronale nicotinerge
acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische
werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in
aanwezigheid van nicotine.
In vitro elektrofysiologische onderzoeken en in vivo neurochemische onderzoeken hebben aangetoond
dat varenicline zich bindt aan de 42 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de
receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine. Nicotine
gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane 42 nAChR bindingsplaats, waarvoor
varenicline een grotere affiniteit bezit. Daarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine
blokkeren om de 42-receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren. Dit is
het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij
het roken. Varenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het 42-receptorsubtype (Ki = 0,15
nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (34 Ki = 84 nM, 7 Ki = 620 nM, 1 Ki = 3400
nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren: Ki =
350 nM).
Farmacodynamische effecten
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële
agonistische werking van varenicline bij de 42-nicotinereceptor waar de binding een effect
produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd
zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.
De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken
waarbij chronische rokers ( 10 sigaretten per dag) waren betrokken.
Tweeduizendzeshonderdnegentien (2619) patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags
toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal
daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.
Vergelijkende klinische onderzoeken
Twee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1
mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het
stoppen met roken. In deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende
12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over
4 weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12. De resultaten van
CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion
en placebo.
Na de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide
onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52. CA werd gedefinieerd als het aantal
behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met
week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van > 10 ppm.
De 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn
opgenomen in de volgende tabel:
Onderzoek 1 (n = 1022)
Onderzoek 2 (n = 1023)
4W CQR
CA wk 9-52
4W CQR
CA wk 9-52
CHAMPIX
44,4%
22,1%
44,0%
23,0%
Bupropion
29,5%
16,4%
30,0%
15,0%
Placebo
17,7%
8,4%
17,7%
10,3%
Odds ratio
3,91
3,13
3,85
2,66
CHAMPIX vs placebo
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
Odds ratio
1,96
1,45
1,89
1,72
CHAMPIX vs bupropion
p < 0,0001
p = 0,0640
p < 0,0001
p = 0,0062
Door patiënt gemeld verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken
In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de
ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op
CHAMPIX in vergelijking met placebo. CHAMPIX verminderde ook significant de verslavende
effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de
behandeling in vergelijking met placebo. Het effect van varenicline op het verlangen, de
ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de
langdurige follow-upfase zonder behandeling.
Onderzoek naar het volhouden van onthouding
In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met
CHAMPIX op het volhouden van de onthouding. Patiënten in dit onderzoek (n = 1927) kregen
gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal daags. Patiënten die in week 12 gestopt
Het primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en
met week 24 in de dubbelblinde behandelfase. Een belangrijk secundair eindpunt was het Continuous
Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.
Dit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met
CHAMPIX 1 mg tweemaal daags voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met
placebo; superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52. De
belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Verschil
Odds ratio
n = 602
n = 604
(95% BI)
(95% BI)
CA* wk 13-24
70,6%
49,8%
20,8%
2,47
(15,4%; 26,2%)
(1,95; 3,15)
CA* wk 13-52
44,0%
37,1%
6,9%
1,35
(1,4%; 12,5%)
(1,07; 1,70)
*CA: Continuous Abstinence Rate
Er is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde
afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.
Flexibele stopzettingdatum tussen week 1 en 5
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werd geëvalueerd bij rokers die de flexibiliteit van
stoppen met roken tussen week 1 en 5 hadden. In dit 24 weken durende onderzoek werden de
patiënten gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-upfase van 12 weken zonder
behandeling. De 4-weekse (week 9-12) CQR voor varenicline en placebo was respectievelijk 53,9% en
19,4% (verschil = 34,5%, 95% BI: 27,0%-42,0%) en het CA-percentage (week 9-24) was 35,2%
(varenicline) versus 12,7% (placebo) (verschil = 22,5%, 95% BI: 15,8%-29,1%). Aan patiënten die
niet willen of niet in staat zijn om zich binnen 1-2 weken de stopzettingdatum ten doel te stellen,
wordt aangeboden de behandeling te starten en hun eigen stopzettingdatum binnen 5 weken te kiezen.
Onderzoek bij patiënten die opnieuw werden behandeld met CHAMPIX
CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 494 patiënten
die eerder hadden geprobeerd te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX en er of niet in
geslaagd zijn te stoppen met roken of een terugval kenden na de behandeling. Patiënten die een
zorgwekkende bijwerking ervoeren tijdens de eerdere behandeling werden uitgesloten. Patiënten
werden 1:1 gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (N=249) of placebo (N=245)
gedurende 12 weken behandeling en werden tot maximaal 40 weken na de behandeling gevolgd.
Patiënten die in dit onderzoek werden opgenomen, hadden in het verleden geprobeerd te stoppen met
roken met behulp van CHAMPIX (met een totale behandelduur van minimaal twee weken), ten minste
drie maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek en hadden gedurende minstens vier weken
gerookt.
Patiënten die werden behandeld met CHAMPIX hadden een hoger percentage van CO-bevestigde
onthouding van week 9 tot en met week 12 en van week 9 tot en met week 52 in vergelijking met
patiënten die werden behandeld met placebo. De belangrijkste resultaten worden samengevat in
onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=249
n=245
p-waarde
CA* wk 9-12
45,0%
11,8%
7,08 (4,34 - 11,55),
p<0,0001
CA* wk 9-52
20,1%
3,3%
9,00 (3,97 - 20,41),
*CA: Continuous Abstinence Rate
Geleidelijke benadering van stoppen met roken
CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken met
1.510 patiënten die niet in staat waren of niet wilden stoppen met roken binnen vier weken, maar die
wel bereid waren geleidelijk te minderen met roken gedurende een periode van 12 weken voorafgaand
aan het stoppen. De patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (n=760)
of placebo (n=750) gedurende 24 weken en werden gevolgd na de behandeling tot en met week 52. De
patiënten kregen de instructie om het aantal gerookte sigaretten met minstens 50 procent te
verminderen tegen het einde van de eerste vier weken van de behandeling, gevolgd door een verdere
vermindering van 50 procent vanaf week vier tot week acht van de behandeling, met als doel volledige
onthouding tegen week 12. Na de aanvankelijke verminderingsfase van 12 weken vervolgden de
patiënten de behandeling gedurende 12 aanvullende weken. Patiënten die met CHAMPIX werden
behandeld hadden een significant hogere Continuous Abstinence Rate in vergelijking met placebo; de
belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:
Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (95% BI),
n=760
n=750
p-waarde
CA* wk 15-24
32,1%
6,9%
8,74 (6,09, 12,53)
p<0,0001
CA* wk 21-52
27,0%
9,9%
4,02 (2,94, 5,50)
p<0,0001
*CA: Continuous Abstinence Rate
In dit onderzoek was het veiligheidsprofiel van CHAMPIX consistent met dat uit pre-
marketingonderzoeken.
Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen
CHAMPIX werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
bij patiënten met een stabiele cardiovasculaire ziekte (anders dan, of naast, hypertensie), waarvan de
diagnose meer dan 2 maanden geleden was gesteld. Patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX
1 mg tweemaal daags (n = 353) of placebo (n = 350) gedurende 12 weken en werden vervolgens nog
40 weken na de behandeling gevolgd. De CQR na 4 weken voor varenicline en placebo was
respectievelijk 47,3% en 14,3% en het CA-percentage (week 9 t/m 52) was 19,8% (varenicline) versus
7,4% (placebo).
Overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen werden door een geblindeerd comité beoordeeld.
De volgende beoordeelde voorvallen deden zich met een frequentie van 1% voor een van beide
behandelgroepen tijdens de behandeling (of in de periode van 30 dagen na de behandeling): niet-fataal
myocardinfarct (1,1% versus 0,3% voor respectievelijk CHAMPIX en placebo) en ziekenhuisopname
voor angina pectoris (0,6% versus 1,1%). Tijdens de follow-up tot 52 weken zonder behandeling
bestonden de beoordeelde voorvallen onder andere uit noodzaak tot coronaire revascularisatie (2,0%
versus 0,6%), ziekenhuisopname voor angina pectoris (1,7% versus 1,1%) en een nieuwe diagnose van
perifere vaatziekte (PVZ) of opname voor een PVZ-ingreep (1,4% versus 0,6%). Een aantal patiënten
bij wie coronaire revascularisatie nodig was, onderging de ingreep als onderdeel van de behandeling
van een niet-fataal myocardinfarct en ziekenhuisopname voor angina pectoris. 0,3% van de patiënten
in de CHAMPIX-groep en 0,6% van de patiënten in de placebogroep overleed als gevolg van een
cardiovasculaire aandoening tijdens het onderzoek van 52 weken.
Een meta-analyse van 15 klinische onderzoeken, met een behandelduur van 12 weken over 7002
patiënten (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), werd uitgevoerd om de cardiovasculaire veiligheid van
CHAMPIX op systematische wijze vast te stellen. Het onderzoek onder patiënten met een stabiele
cardiovasculaire ziekte zoals hierboven beschreven werd opgenomen in de meta-analyse.
De meta-analyse heeft uitgewezen dat blootstelling aan CHAMPIX leidde tot een hazard ratio
van 2,83 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,76 tot 10,55; p = 0,12) voor patiënten
gedurende de behandeling en 1,95 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,79 tot 4,82; p =
0,15) voor patiënten tot 30 dagen na behandeling. Dit is equivalent aan een geschatte toename
van 6,5 MACE en 6,3 MACE per 1000 patiëntenjaren naargelang de blootstelling. De hazard ratio
voor MACE was hoger bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren die roken dan bij patiënten
zonder cardiovasculaire risicofactoren die roken. De meta-analyse leverde voor mortaliteit door alle
oorzaken (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) en cardiovasculaire mortaliteit (CHAMPIX 2
[0,05%]; placebo 2 [0,07%]) in de CHAMPIX-armen percentages op die vergelijkbaar waren met die
van de placebo-armen.
Onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid bij proefpersonen met en zonder
voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening
De cardiovasculaire (CV) veiligheid van CHAMPIX werd beoordeeld in het onderzoek bij
proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening (hoofdonderzoek;
zie rubriek 5.1 ­ Neuropsychiatrische veiligheid) en in het extensieonderzoek zonder behandeling, het
onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid, waarin 4595 van de 6293 proefpersonen
die het hoofdonderzoek hadden voltooid werden opgenomen (N=8058) en werden gevolgd tot en met
week 52. Van alle in het hoofdonderzoek behandelde proefpersonen, hadden er 1749 (21,7%) een
matig CV risico en 644 (8,0%) een hoog CV risico, zoals vastgesteld aan de hand van de Framingham-
score.
Het primaire CV eindpunt was de tijd tot ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse
Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct
of niet-fatale beroerte tijdens de behandeling. Overlijden en cardiovasculaire voorvallen werden
beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke commissie.
In de volgende tabel wordt de incidentie van MACE en hazard ratio's versus placebo weergegeven
voor alle behandelgroepen tijdens de behandeling en cumulatief voor behandeling plus 30 dagen en tot
en met het einde van het onderzoek.
CHAMPIX
Bupropion
NRT
Placebo
N=2016
N=2006
N=2022
N=2014

Tijdens de behandeling
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
1 (0,05)
4 (0,20)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,68)
0,50 (0,10; 2,50)
0,29 (0,05; 1,70)
(95% BI) vs.
placebo
Tijdens de behandeling plus 30 dagen
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
2 (0,10)
4 (0,20)
Hazard ratio
0,29 (0,05; 1,70)
0,51 (0,10; 2,51)
0,50 (0,10; 2,48)
(95% BI) vs.
placebo
Tot het einde van het onderzoek
MACE, n (%)
3 (0,15)
9 (0,45)
6 (0,30)
8 (0,40)
Hazard ratio
0,39 (0,12; 1,27)
1,09 (0,42; 2,83)
0,75 (0,26; 2,13)
(95% BI) vs.
Het gebruik van CHAMPIX, bupropion en NRT is niet in verband gebracht met een verhoogd risico
op cardiovasculaire bijwerkingen in vergelijking met placebo bij rokers die gedurende maximaal
12 weken werden behandeld en tot 1 jaar na de behandeling werden gevolgd, hoewel vanwege het
relatief lage aantal voorvallen in het algemeen, een verband niet helemaal kan worden uitgesloten.
Patiënten met milde tot matige chronische obstructieve longziekte (COPD)
De werkzaamheid en veiligheid van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags) voor het stoppen met roken
bij patiënten met milde tot matige COPD zijn aangetoond in een gerandomiseerde dubbelblinde
placebogecontroleerde klinische studie. Tijdens deze studie die 52 weken duurde, werden patiënten
gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-up fase van 40 weken zonder behandeling.
Het primaire eindpunt van de studie was de CO-bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit
Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12 en een belangrijk secundair eindpunt was de
Continuous Abstinence (CA) van week 9 tot en met week 52. Het veiligheidsprofiel van varenicline,
waaronder pulmonale veiligheid, was vergelijkbaar met hetgeen gemeld was in ander onderzoek onder
de algemene populatie. De resultaten voor de 4W-CQR (week 9 tot en met 12) en CA percentage
(week 9 tot en met 52) zijn weergegeven in de volgende tabel:
4W CQR
CA Wk 9-52
CHAMPIX, (n = 248)
42,3%
18,5%
Placebo, (n = 251)
8,8%
5,6%
Odds ratio
8,40
4,04
(CHAMPIX vs Placebo)
p < 0,0001
p < 0,0001
Onderzoek bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstig depressieve stoornis
De werkzaamheid van varenicline werd bevestigd in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde
studie met 525 proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige depressie in de afgelopen 2 jaar
of momenteel onder stabiele behandeling. Het onthoudingspercentage in deze populatie was gelijk aan
wat gerapporteerd is voor de algemene populatie. Het percentage continue onthouding tussen week 9
en 12 was 35,9% in de varenicline behandelgroep versus 15,6% in de placebo groep (OR 3,35 (95%
BI 2,16 ­ 5,21)) en tussen week 9 en 52 was dit respectievelijk 20,3% versus 10,4% (OR 2,36 (95% BI
1,40 ­ 3,98)). De vaakst optredende bijwerkingen ( 10%) bij proefpersonen die varenicline
gebruikten, waren misselijkheid (27,0% vs. 10,4% op placebo), hoofdpijn (16,8% vs. 11,2%),
abnormale dromen (11,3% vs. 8,2%), slapeloosheid (10,9% vs. 4,8%) en geïrriteerdheid (10,9% vs.
8,2%). Psychiatrische testresultaten toonden geen verschillen aan tussen de varenicline- en de
placebogroep en toonden in beide behandelgroepen geen totale verslechtering aan van de depressie, of
andere psychiatrische symptomen tijdens het onderzoek.
Onderzoek bij proefpersonen met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis
De veiligheid en verdraagbaarheid van varenicline werden beoordeeld in een dubbelblind onderzoek
met 128 rokers met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis die antipsychotica gebruikten,
gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar varenicline (1 mg tweemaal daags) of placebo
gedurende 12 weken met een follow-upperiode zonder geneesmiddel van 12 weken.
De meest gemelde bijwerkingen bij proefpersonen die varenicline gebruikten, waren misselijkheid
(23,8% versus 14,0% voor placebo), hoofdpijn (10,7% versus 18,6% voor placebo) en braken (10,7%
versus 9,3% voor placebo). Voor de gemelde neuropsychiatrische bijwerkingen was slapeloosheid de
enige bijwerking die werd gemeld in beide behandelgroepen door 5% van de proefpersonen en
waarvan de frequentie in de vareniclinegroep hoger was dan in de placebogroep (9,5% versus 4,7%).
In het algemeen was er geen verslechtering in de schizofrenie in beide behandelgroepen, gemeten op
de psychiatrische schalen, en waren er geen algehele veranderingen in de extrapiramidale symptomen.
In de vareniclinegroep meldde een hoger aandeel proefpersonen zelfmoordgedachten of -gedrag dan in
de placebogroep, zowel vóór deelname (voorgeschiedenis) als na het einde van de actieve
Onderzoek naar de neuropsychiatrische veiligheid bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis
van een psychiatrische aandoening:
Varenicline werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam geneesmiddel en
placebo gecontroleerd onderzoek met proefpersonen met een voorgeschiedenis van een psychiatrische
aandoening (psychiatrische cohort, N=4074) en proefpersonen zonder voorgeschiedenis van een
psychiatrische aandoening (niet-psychiatrische cohort, N=3984). Proefpersonen in de leeftijd van
18-75 jaar, die 10 of meer sigaretten per dag rookten, werden gerandomiseerd in een verhouding van
1:1:1:1 naar varenicline 1 mg tweemaal daags, bupropion met verlengde afgifte 150 mg tweemaal
daags, een nicotinevervangende pleister (NRT) 21 mg/dag met afbouw of placebo gedurende een
behandelperiode van 12 weken. Daarna werden ze na de behandeling nog eens 12 weken gevolgd.
Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van de volgende neuropsychiatrische (NPS)
voorvallen: ernstige voorvallen van angst, depressie, zich abnormaal voelen, of vijandigheid, en/of
matige of ernstige voorvallen van agitatie, agressie, wanen, hallucinaties, moordgedachten, manie,
paniek, paranoia, psychose, zelfmoordgedachten, zelfmoordgedrag of geslaagde zelfmoord.
In de volgende tabel worden de resultaten voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen per behandelgroep weergegeven en de risicoverschillen (risk differences, RD's) (95%
BI) vs. placebo in de
niet-psychiatrische cohort.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE's) van ernstige intensiteit vermeld:
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
Aantal behandelde patiënten
990
989
1006
999
Samengesteld primair
13 (1,3)
22 (2,2)
25 (2,5)
24 (2,4)
eindpunt van NPS AE's,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo

-1,28
-0,08
-0,21
(-2,40; -0,15)
(-1,37; 1,21)
(-1,54; 1,12)
Samengesteld eindpunt van
NPS AE's van ernstige

1 (0,1)
4 (0,4)
3 (0,3)
5 (0,5)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval); NRT = Nicotine replacement therapy patch
(nicotinevervangende pleister)
De percentages voorvallen van het samengestelde eindpunt die voorkwamen, waren in alle
behandelgroepen laag en waren voor elke van de actieve behandelingen vergelijkbaar of lager dan
placebo. Het gebruik van varenicline, bupropion en NRT in de niet-psychiatrische cohort ging niet
gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het samengestelde
primaire eindpunt, in vergelijking met placebo (95% BI's waren lager dan of gelijk aan nul).
Niet-psychiatrische cohort
N = 3984
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
N = 990
N = 989
N = 1006
N = 999
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
988
983
996
995
Zelfmoordgedrag en/of
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
7 (0,7)
­gedachten
Zelfmoordgedrag
0
0
1 (0,1)
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
6 (0,6)
Tijdens de follow-up
Beoordeeld aantal
807
816
800
805
Zelfmoordgedrag en/of
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
­gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
0
0
Zelfmoordgedachten
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er was één geslaagde zelfmoord tijdens de behandeling bij een proefpersoon behandeld met placebo in
de niet-psychiatrische cohort.
In de volgende tabel worden de percentages voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste
NPS voorvallen weergegeven per behandelgroep en de RD's (95% BI) vs. placebo in de
psychiatrische cohort.
Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen
(adverse events, AE's) van ernstige intensiteit vermeld:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
Aantal behandelde
1026
1017
1016
1015
patiënten
Samengesteld primair

67 (6,5)
68 (6,7)
53 (5,2)
50 (4,9)
eindpunt van NPS AE's,
n (%)
RD (95% BI) vs. placebo

1,59
1,78
0,37
(-0,42; 3,59)
(-0,24; 3,81)
(-1,53; 2,26)
Onderdelen van primair
eindpunt van NPS AE's, n
(%):

Angsta
5 (0,5)
4 (0,4)
6 (0,6)
2 (0,2)
Depressiea
6 (0,6)
4 (0,4)
7 (0,7)
6 (0,6)
Zich abnormaal voelena
0
1 (0,1)
0
0
Vijandigheida
0
0
0
0
Agitatieb
25 (2,4)
29 (2,9)
21 (2,1)
22 (2,2)
Agressieb
14 (1,4)
9 (0,9)
7 (0,7)
8 (0,8)
Wanenb
1 (0,1)
1 (0,1)
1 (0,1)
0
Hallucinatiesb
5 (0,5)
4 (0,4)
2 (0,2)
2 (0,2)
0
0
0
0
Manieb
7 (0,7)
9 (0,9)
3 (0,3)
6 (0,6)
Paniekb
7 (0,7)
16 (1,6)
13 (1,3)
7 (0,7)
Paranoiab
1 (0,1)
0
0
2 (0,2)
Psychoseb
4 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,1)
Zelfmoordgedragb
1 (0,1)
1 (0,1)
0
1 (0,1)
Zelfmoordgedachtenb
5 (0,5)
2 (0,2)
3 (0,3)
2 (0,2)
Geslaagde zelfmoordb
0
0
0
0
Samengesteld eindpunt
van NPS AE's van ernstige

14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
intensiteit n (%)
AE, adverse event (ongewenst voorval); aGraad = ernstige intensiteit; bGraad = matige en ernstige
intensiteit; NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er werden meer voorvallen gemeld bij patiënten in de psychiatrische cohort in elke behandelgroep
dan in de niet-psychiatrische cohort en de incidentie van voorvallen van het samengestelde
eindpunt was hoger voor elk van de actieve behandelingen, dan voor placebo. Het gebruik van
varenicline, bupropion en NRT in de psychiatrische cohort ging in vergelijking met placebo echter
niet gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het
samengestelde primaire eindpunt (95% BI's inclusief nul).
In de psychiatrische cohort was het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of -
gedrag, gebaseerd op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), in de vareniclinegroep
en de placebogroep vergelijkbaar gedurende de behandeling en in de follow-up zonder behandeling,
zoals weergegeven in de volgende tabel:
Psychiatrische cohort
N = 4074
Varenicline
Bupropion
NRT
Placebo
N = 1026
N = 1017
N = 1016
N = 1015
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Tijdens de behandeling
Beoordeeld aantal
1017
1012
1006
1006
Zelfmoordgedrag
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
en/of ­gedachten
Zelfmoordgedrag
0
1 (0,1)
0
2 (0,2)
Zelfmoordgedachten
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
Tijdens de follow up
Beoordeeld aantal
833
836
824
791
Zelfmoordgedrag
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
en/of ­gedachten
Zelfmoordgedrag
1 (0,1)
0
1 (0,1)
1 (0,1)
Zelfmoordgedachten
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Er werden geen geslaagde zelfmoorden gemeld in de psychiatrische cohort.
De vaakst gemelde ongewenste voorvallen bij proefpersonen die in dit onderzoek met varenicline
werden behandeld waren vergelijkbaar met de voorvallen die werden waargenomen in
premarketingonderzoeken.
In beide cohorten werd voor proefpersonen behandeld met varenicline een statistisch superieure CO-
bevestigde onthouding aangetoond gedurende week 9 tot en met week 12 en week 9 tot en met
week 24 vergeleken met proefpersonen behandeld met bupropion, nicotinepleister en placebo (zie
onderstaande tabel).
Niet-psychiatrische cohort
Psychiatrische cohort
CA 9-12 n/N (%)
Varenicline
382/1005 (38,0%)
301/1032 (29,2%)
Bupropion
261/1001 (26,1%)
199/1033 (19,3%)
NRT
267/1013 (26,4%)
209/1025 (20,4%)
Placebo
138/1009 (13,7%)
117/1026 (11,4%)
Vergelijkingen tussen behandelingen: odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
4,00 (3,20; 5,00); P < 0,0001
3,24 (2,56; 4,11); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,26 (1,80; 2,85); P < 0,0001
1,87 (1,46; 2,39); P < 0,0001
NRT vs. Placebo
2,30 (1,83; 2,90); P < 0,0001
2,00 (1,56; 2,55); P < 0,0001
Varenicline vs. bupropion
1,77 (1,46; 2,14); P < 0,0001
1,74 (1,41; 2,14); P < 0,0001
Varenicline vs. NRT
1,74 (1,43; 2,10); P < 0,0001
1,62 (1,32; 1,99); P < 0,0001
CA 9-24 n/N (%)
Varenicline
256/1005 (25,5%)
189/1032 (18,3%)
Bupropion
188/1001 (18,8%)
142/1033 (13,7%)
NRT
187/1013 (18,5%)
133/1025 (13,0%)
Placebo
106/1009 (10,5%)
85/1026 (8,3%)
Vergelijkingen tussen behandelingen: odds ratio (95% BI), p-waarde
Varenicline vs. placebo
2,99 (2,33; 3,83); P < 0,0001
2,50 (1,90; 3,29); P < 0,0001
Bupropion vs. placebo
2,00 (1,54; 2,59); P < 0,0001
1,77 (1,33; 2,36); P < 0,0001
NRT vs. Placebo
1,96 (1,51; 2,54); P < 0,0001
1,65 (1,24; 2,20); P = 0,0007
Varenicline vs. bupropion
1,49 (1,20; 1,85); P = 0,0003
1,41 (1,11; 1,79); P = 0,0047
Varenicline vs. NRT
1,52 (1,23; 1,89); P = 0,0001
1,51 (1,19; 1,93); P = 0,0008
CA = continuous abstinence rate (percentage continue onthouding); BI = betrouwbaarheidsinterval;
NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)
Meta-analyses en observationele onderzoeken naar de neuropsychiatrische veiligheid
Analyses van klinische onderzoeksgegevens leverden geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen met varenicline in vergelijking met placebo. Daarnaast
leverden onafhankelijke observationele studies geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op
ernstige neuropsychiatrische voorvallen bij patiënten die behandeld werden met varenicline in
vergelijking met patiënten aan wie een nicotinevervangingstherapie (NRT) of bupropion was
voorgeschreven.
Staken van de behandeling
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg
11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen. In deze groep
waren de percentages voor de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten
van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid
(2,7% vs. 0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6% vs. 1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs. 1,2% bij
placebo) en abnormale dromen (0,2% vs. 0,2% bij placebo).
Analyses van klinische onderzoeken:
Een meta-analyse van 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij 1907
patiënten (1130 varenicline, 777 placebo) werd uitgevoerd ter beoordeling van zelfmoordgedachten en
-gedrag zoals vermeld op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Deze meta-analyse
omvatte één onderzoek (n=127) bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie of
schizoaffectieve stoornis en een ander onderzoek (n=525) bij patiënten met een voorgeschiedenis van
depressie. De resultaten toonden geen toename van de incidentie van zelfmoordgedachten en/of -
gedrag bij patiënten die behandeld werden met varenicline in vergelijking met patiënten die behandeld
werden met placebo, zoals blijkt uit onderstaande tabel. Van de 55 patiënten die melding maakten van
zelfmoordgedachten of -gedrag, waren 48 (24 varenicline, 24 placebo) afkomstig uit de twee
Aantal patiënten en risicoratio voor zelfmoordgedachten en/of -gedrag vermeld op de C-SSRS
uit een meta-analyse van 5 klinische onderzoeken die varenicline met placebo vergeleken:

Varenicline
Placebo
(n=1130)
(n=777)
Patiënten met zelfmoordgedachten en/of -gedrag* [n (%)]**
28 (2,5)
27 (3,5)
Patiëntjaren van blootstelling
325
217
risicoratio # (RR; 95% BI)
0,79 (0,46, 1,36)
* Waarvan één patiënt in elke behandelarm suïcidaal gedrag rapporteerde
** Patiënten met voorvallen tot 30 dagen na behandeling; % niet gewogen door onderzoek
# RR van voorvallen per 100 patiëntjaren
Een meta-analyse van 18 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische
onderzoeken werd uitgevoerd ter beoordeling van de neuropsychiatrische veiligheid van varenicline.
Deze onderzoeken omvatten de 5 hierboven beschreven onderzoeken waarbij C-SSRS werd gebruikt,
en een totaal aantal van 8521 patiënten (5072 varenicline, 3449 placebo), van wie enkelen met
psychiatrische aandoeningen. De resultaten toonden bij patiënten behandeld met varenicline in
vergelijking met patiënten behandeld met placebo een vergelijkbare incidentie van gecombineerde
neuropsychiatrische bijwerkingen, anders dan slaapstoornissen, met een risicoratio (RR) van 1,01
(95% BI: 0.89-1,15). Verzamelde gegevens uit deze 18 onderzoeken toonden een vergelijkbaar
incidentiepercentage van individuele categorieën van psychiatrische voorvallen bij patiënten
behandeld met varenicline in vergelijking met patiënten behandeld met placebo. De onderstaande tabel
beschrijft de meest frequent ( 1%) gemelde categorieën van bijwerkingen met betrekking tot
psychiatrische veiligheid anders dan slaapstoornissen en -afwijkingen.
Psychiatrische bijwerkingen die voorkwamen bij 1% van de patiënten uit verzamelde
gegevens van 18 klinische onderzoeken:

Varenicline
Placebo
(n=5072)
(n=3449)
Angststoornissen en ­symptomen
253 (5,0)
206 (6,0)
Depressieve stemmingsstoornissen en ­afwijkingen
179 (3,5)
108 (3,1)
Stemmingsstoornissen en -afwijkingen NEG*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NEG = Niet elders geclassificeerd
Aantallen (percentages) corresponderen met het aantal patiënten dat het voorval heeft gemeld
Observationele studies
Vier observationele studies, elk met 10.000 tot 30.000 gebruikers van varenicline in de aangepaste
analyses, vergeleken het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen, waaronder
neuropsychiatrische hospitalisaties en fatale en niet-fatale automutilaties, bij patiënten behandeld met
varenicline versus patiënten aan wie NRT of bupropion was voorgeschreven. Alle studies waren
retrospectieve cohortonderzoeken en betroffen patiënten met en zonder een psychiatrische
voorgeschiedenis. Alle studies gebruikten statistische methoden om te controleren op verstorende
factoren, waaronder preferentieel voorschrijven van varenicline aan gezondere patiënten, hoewel de
mogelijkheid van resterende verstoring bestaat.
In twee studies werd geen verschil aangetoond in het risico op neuropsychiatrische hospitalisaties
tussen gebruikers van varenicline en de nicotinepatch (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95%
betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,56-2,34 in de eerste studie, en 0,76; 95% BI: 0,40-1,46 in de tweede
studie). De mogelijkheid om verschillen in deze twee studies aan te tonen was beperkt. De derde
studie toonde geen verschil in risico op psychiatrische bijwerkingen gediagnosticeerd tijdens een
bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp of een ziekenhuisopname tussen gebruikers van varenicline
De vierde studie toonde geen hoger risico op fatale en niet-fatale zelfmutilatie aan (HR van 0,88; 95%
BI: 0,52-1,49) bij patiënten aan wie varenicline was voorgeschreven in vergelijking met patiënten aan
wie NRT was voorgeschreven. Het optreden van gedetecteerde zelfmoord was zeldzaam gedurende de
drie maanden na het begin van behandeling met een geneesmiddel (twee gevallen bij 31.260
gebruikers van varenicline en zes gevallen bij 81.545 gebruikers van NRT).
Zwangerschap cohortonderzoek
Een populatiecohortonderzoek vergeleek zuigelingen die werden blootgesteld aan CHAMPIX in utero
(N=335) met zuigelingen van moeders die rookten tijdens de zwangerschap (N=78.412) en
zuigelingen van niet-rokende moeders (N=806.438). In dit onderzoek hadden zuigelingen die werden
blootgesteld aan CHAMPIX in utero in vergelijking met zuigelingen van moeders die rookten tijdens
de zwangerschap lagere percentages congenitale misvormingen (3,6% vs. 4,3%), doodgeboorte (0,3%
vs. 0,5%), premature geboorte (7,5% vs. 7,9%), klein voor de zwangerschapsduur (12,5% vs. 17,1%)
en voortijdige vliesbreuk (3,6% vs. 5,4%).
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 312 patiënten in de leeftijd van 12 tot 19 jaar, die
gedurende de 30 dagen voorafgaand aan werving gemiddeld minimaal 5 sigaretten per dag rookten, en
een score van minimaal 4 hadden op de schaal van de Fagerström-test voor nicotineafhankelijkheid.
Patiënten werden gestratificeerd per leeftijdsgroep (leeftijd 12-16 jaar en leeftijd 17-19 jaar) en per
lichaamsgewicht ( 55 kg en > 55 kg). Na een twee weken durende titratie kregen patiënten die waren
gerandomiseerd naar varenicline en een lichaamsgewicht > 55 kg hadden, tweemaal daags 1 mg
(hogedosisgroep) of tweemaal daags 0,5 mg (lagedosisgroep), terwijl patiënten met een
lichaamsgewicht 55 kg tweemaal daags 0,5 mg (hogedosisgroep) of eenmaal daags 0,5 mg
(lagedosisgroep) kregen. Patiënten werden gedurende 12 weken behandeld, waarna een periode van
40 weken zonder behandeling volgde. Daarnaast kregen zij gedurende het gehele onderzoek op hun
leeftijd afgestemde begeleiding.
De volgende tabel uit het hierboven beschreven onderzoek met kinderen toont een vergelijking van het
abstinentiepercentage (CAR, continuous abstinence rate) in week 9-12, bevestigd met urine-
cotininetest, voor de volledige analyseset van de totale onderzoekspopulatie en van de populatie van
12-17 jaar oud.
CAR 9-12 (%)
Totaal
12-17-jarigen
n/N (%)
n/N (%)
Hoge dosis varenicline
22/109 (20,2%)
15/80 (18,8%)
Lage dosis varenicline
28/103 (27,2%)
25/78 (32,1%)
Placebo
18/100 (18,0%)
13/76 (17,1%)
Vergelijkingen van behandelingen
Odds ratio in CAR 9-12 (95% BI) [p-waarde]
Hoge dosis varenicline vs placebo
1,18 (0,59; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]
Lage dosis varenicline vs placebo
1,73 (0,88; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*
* Deze p-waarde wordt niet als statistisch significant beschouwd. De vooraf gespecificeerde statistische testprocedures
stopten de tests nadat de vergelijking van de behandeling met een hoge dosis varenicline vs placebo in het totale
onderzoek geen statistische significantie bereikte.

BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal gerandomiseerde proefpersonen; n=het aantal proefpersonen dat bij elk bezoek
van week 9 t/m 12 meldde dat ze niet hadden gerookt en geen andere nicotinebevattende producten hadden gebruikt sinds
het laatste bezoek of contact (op de lijst nicotinegebruik), en van wie bij alle bezoeken met urine-cotininetests werd
bevestigd dat ze echt gestopt waren.
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale
toediening. Na de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen
4 dagen steady-state omstandigheden bereikt. Absorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de
systemische beschikbaarheid is hoog. Orale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet
beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.
Distributie
Varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen. Het schijnbare
distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state. De plasma-eiwitbinding
van varenicline is laag ( 20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie. Bij knaagdieren
gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Biotransformatie
Varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in
de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten. Kleinere metabolieten in de urine zijn
varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline. In de circulatie vertegenwoordigt
varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal. Kleinere metabolieten in de circulatie
zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.
In vitro studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen niet remt (IC50 > 6400 ng/ml).
De P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 2D6, 2E1
en 3A4/5. Tevens blijkt dat varenicline in vitro in humane hepatocyten de werking van de cytochroom
P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet induceert. Daarom is het onwaarschijnlijk dat varenicline de
farmacokinetiek zal wijzigen van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door de
cytochroom P450 enzymen.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur. Renale eliminatie van varenicline
vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie
via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).
Lineariteit/non-lineariteit
Varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of
herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.
Farmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot
leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt
aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.
Leverfunctiestoornis
Doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet
beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte
nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en 80 ml/min). Bij patiënten met
matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring 30 ml/min en 50 ml/min) was de
Ouderen
De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75
jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2). Voor oudere patiënten met een
verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.
Pediatrische patiënten
De enkele en meervoudige-doses farmacokinetiek van varenicline zijn onderzocht bij pediatrische
patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar en waren ongeveer dosisproportioneel tussen de bestudeerde
dagelijkse doses van 0,5 mg tot 2 mg. Steady-state systemische blootstelling bij adolescenten met een
lichaamsgewicht > 55 kg, zoals beoordeeld aan de hand van de AUC (0-24), was vergelijkbaar met die,
zoals waargenomen met dezelfde doses bij de volwassen populatie. Wanneer 0,5 mg tweemaal daags
werd gegeven, was de steady-state dagelijkse blootstelling van varenicline bij adolescente patiënten
met een lichaamsgewicht 55 kg, gemiddeld genomen hoger (met ongeveer 40%) vergeleken met die,
zoals waargenomen bij de volwassen populatie. CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij
kinderen, omdat de werkzaamheid in deze populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 4.2 en 5.1).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Bij
mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde
toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel). Bij de jongen van zwangere
ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op
geluiden (zie rubriek 4.6). Deze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die
beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig
belang voor het klinisch gebruik wijst. Niet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline
versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine. Bij klinische studies in mensen
vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
0,5 mg en 1 mg tabletten
Microkristallijne cellulose
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Natriumcroscarmellose
Colloïdaal watervrij silica
Magnesiumstearaat
Filmlaag
0,5 mg tablet
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Triacetine
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
Houdbaarheid
Blisterverpakkingen: 3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Startbehandelingsverpakking
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van
11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede doorzichtige blister van 14 x 1 mg filmomhulde
tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van
11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede doorzichtige blister van 14 x 1 mg filmomhulde
tabletten in een doosje.
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van
11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige
blisters van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van 11 x
0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede doorzichtige blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten
in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van 11 x
0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede doorzichtige blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten
in een doosje.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit 1 doorzichtige blister van 11 x
0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige blisters
van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.
Eén kartonnen buitenverpakking met:
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één doorzichtige blister van
11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige
blisters van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in één secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking en
PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in twee secundaire hitteverzegelde
kaartverpakkingen die elk 56 x 1 mg filmomhulde tabletten bevatten.
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één doorzichtige blister van
11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige
blisters van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in één secundaire hitteverzegelde kaartverpakking en
PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in twee secundaire hitteverzegelde
kaartverpakkingen die elk 56 x 1 mg filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Startbehandelingsverpakking:
EU/1/06/360/003
EU/1/06/360/008
EU/1/06/360/012
EU/1/06/360/014
EU/1/06/360/019
EU/1/06/360/023
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN.WORDEN
NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen
Duitsland
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Pfizer Italia S.r.l.
Località Marino del Tronto, 63100
Ascoli Piceno (AP)
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
Niet van toepassing
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Onderhoudsverpakking
Hitteverzegelde kaartverpakking met 2 of 4 blisterverpakkingen van 14 x 0,5 mg varenicline
filmomhulde tabletten of 2 blisterverpakkingen van 28 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten ­
tekst aan de binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderhoudsverpakking met
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Nummers 1 tot 14
Nummers 1 tot 28
zon als symbool
maan als symbool

Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/006
EU/1/06/360/007
EU/1/06/360/017
EU/1/06/360/018
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 0,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking van 14 x 0,5 mg en 28 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde
kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Onderhoudsverpakking
Hitteverzegelde kaartverpakking met 2 of 4 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline
filmomhulde tabletten of 2 blisterverpakkingen van 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten ­
tekst aan de binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderhoudsverpakking met
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Nummers 1 tot 14
Nummers 1 tot 28
zon als symbool
maan als symbool

Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/004
EU/1/06/360/005
EU/1/06/360/015
EU/1/06/360/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking van 14 x 1 mg en 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde
kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Onderhoudsverpakking
Kartonnen verpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten of 4 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 8
blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 10 blisterverpakkingen van 14
x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
140 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet gebruiken als de doos al is geopend.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/009
EU/1/06/360/010
EU/1/06/360/011
EU/1/06/360/013
EU/1/06/360/020
EU/1/06/360/021
EU/1/06/360/022
EU/1/06/360/024
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking van 14 x 1mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
zon als symbool
maan als symbool

Startbehandelingsverpakking voor 2 weken
Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde
tabletten en 1 blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
- tekst aan de
binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startbehandelingsverpakking met
Filmomhulde tabletten
11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Begin met dag 1
De dag waarop u stopt met roken, ligt gewoonlijk tussen dag 8 en dag 14.
Als u geleidelijk gaat stoppen, raadpleeg dan de bijsluiter voor doseringsinstructies.
Week 1
Week 2
Nummers 1 tot 14
zon als symbool
maan als symbool

Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact.
Bevat geen tablet
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/003
EU/1/06/360/014
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Startbehandelingsverpakking
Kartonnen verpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten en 1
blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet gebruiken als de doos al is geopend
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/008
EU/1/06/360/019
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
zon als symbool
maan als symbool

Blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
zon als symbool
maan als symbool

Startbehandelingsverpakking voor 4 weken
Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline
filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg
varenicline filmomhulde tabletten
- tekst aan de binnen- en buitenkant
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startbehandelingsverpakking voor 4 weken met:
11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten
en
42 x 1 mg filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Begin met dag 1
De dag waarop u stopt met roken, ligt gewoonlijk tussen dag 8 en dag 14.
Als u geleidelijk gaat stoppen, raadpleeg dan de bijsluiter voor doseringsinstructies.
Week 1
Week 2 - 4
Nummers 1 tot 28
zon als symbool
maan als symbool

Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact.
Bevat geen tabletten
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/YYYY
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/012
EU/1/06/360/023
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde
kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/YYYY
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Eén blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/YYYY
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Startbehandelingsverpakking voor 12 weken
Eén kartonnen buitenverpakking met:
1 x hitteverzegelde kaartverpakking met 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
en 1 blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten en 2 x hitteverzegelde kaartverpakkingen die elk 2 blisterverpakkingen van 28 of
4 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten bevatten ­ tekst aan de binnen-
en buitenkant.
Met blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startbehandelingsverpakking voor 12 weken
met:
11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten
en
154 x 1 mg filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Begin met dag 1
De dag waarop u stopt met roken, ligt gewoonlijk tussen dag 8 en dag 14.
Als u geleidelijk gaat stoppen, raadpleeg dan de bijsluiter voor doseringsinstructies.
Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
TUSSENDOOS
Startbehandelingsverpakking voor 4 weken
Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline
filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg
varenicline filmomhulde tabletten
- tekst aan de binnen- en buitenkant.
Zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startbehandelingsverpakking voor 4 weken met:
11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten
en
42 x 1 mg filmomhulde tabletten
Mag niet los worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Begin met dag 1
De dag waarop u stopt met roken, ligt gewoonlijk tussen dag 8 en dag 14.
Als u geleidelijk gaat stoppen, raadpleeg dan de bijsluiter voor doseringsinstructies.
Week 1
Week 2 - 4
Nummers 1 tot 28
zon als symbool
maan als symbool

Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing
Blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde
kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Eén blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
TUSSENDOOS
Onderhoudsverpakking
Hitteverzegelde kaartverpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 28 of 4 blisterverpakkingen
van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten ­ tekst aan de binnen- en buitenkant
Zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderhoudsverpakking met
56 filmomhulde tabletten
Mag niet los worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Nummers 1 tot 14
Nummers 1 tot 28
zon als symbool
maan als symbool

Niet gebruiken als de doos al is geopend.
Houd de verpakking intact
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing
Eén blisterverpakking van 28 of 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
varenicline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flaconverpakking voor 56 x 0,5 mg varenicline filmomhulde
tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 0,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flacon label voor 56 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 0,5 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flaconverpakking voor 56 x 1 mg varenicline filmomhulde
tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flacon label voor 56 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CHAMPIX 1 mg
Filmomhulde tabletten
varenicline
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG (als MAH logo)
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/360/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
varenicline
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.

- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CHAMPIX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CHAMPIX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CHAMPIX bevat de actieve stof varenicline. CHAMPIX is een geneesmiddel dat volwassenen kan
helpen bij het stoppen met roken.
CHAMPIX kan het verlangen naar een sigaret en de ontwenningsverschijnselen die gepaard gaan met
het stoppen met roken verlichten.
CHAMPIX kan ook het genot tijdens het roken van sigaretten verlagen wanneer u rookt tijdens de
behandeling.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Er zijn meldingen van depressie, zelfmoordgedachten en ­gedrag en zelfmoordpogingen bij patiënten
die CHAMPIX gebruiken. Als u CHAMPIX gebruikt en u ontwikkelt onrust (agitatie), gedeprimeerde
stemming of gedragsveranderingen waarover u of uw familie zich zorgen maken, moet u met het
gebruik van CHAMPIX stoppen en onmiddellijk contact opnemen met uw arts voor een beoordeling
van de behandeling. Dit geldt ook als u CHAMPIX gebruikt en zelfmoordgedachten of ­gedragingen
ontwikkelt.
Bij sommige mensen is stoppen met roken, met of zonder behandeling, in verband gebracht met een
verhoogd risico op het ervaren van veranderingen in denken of gedrag, gevoelens van depressie en
angst en kan het in verband gebracht worden met het verergeren van een psychiatrische ziekte. Als u
een voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte heeft, moet u dit met uw arts bespreken.
Hartsymptomen
Nieuwe of verergerde bestaande problemen van het hart of de bloedvaten (cardiovasculaire problemen)
zijn voornamelijk gemeld bij mensen die al cardiovasculaire problemen hebben. Vertel het uw arts als
u veranderingen in uw klachten hebt tijdens de behandeling met CHAMPIX. Roep direct medische
spoedhulp in als u symptomen krijgt die bij een hartaanval of beroerte horen.
Epileptische aanvallen (insulten)
Vertel uw arts als u epileptische aanvallen (insulten) hebt of hebt gehad voordat u start met de
CHAMPIX-behandeling. Sommige mensen hebben melding gemaakt van epileptische aanvallen
(insulten) tijdens het gebruik van CHAMPIX.
Overgevoeligheidsreacties
Stop met het gebruik van CHAMPIX en breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u een van de
volgende tekenen en symptomen krijgt die kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie: zwelling
van het gezicht, de lippen, de tong, het tandvlees, de keel of het lichaam en/of moeite met ademhalen,
piepende ademhaling.
Huidreacties
Mogelijk levensbedreigende huiduitslag (syndroom van Stevens-Johnson en erythema multiforme)
zijn gemeld bij het gebruik van CHAMPIX. Als u huiduitslag krijgt of als uw huid begint te schilferen
of blaarvorming vertoont, moet u stoppen met het gebruik van CHAMPIX en moet u dringend
medische hulp inroepen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen, omdat de werkzaamheid niet werd
aangetoond.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast CHAMPIX nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u ibinnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In sommige gevallen kan als gevolg van het stoppen met roken, met of zonder CHAMPIX, een
aanpassing van de dosis van andere geneesmiddelen vereist zijn. Voorbeelden hiervan zijn theofylline
(een geneesmiddel voor de behandeling van ademhalingsproblemen), warfarine (een geneesmiddel om
bloedstolling te verminderen) en insuline (een geneesmiddel voor de behandeling van diabetes).
Raadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt.
Als u een ernstige nieraandoening heeft, moet u gelijktijdig gebruik van cimetidine (een geneesmiddel
voor de behandeling van maagproblemen) en CHAMPIX vermijden, aangezien dit hoge bloedspiegels
van CHAMPIX kan veroorzaken.
Raadpleeg uw arts voordat u CHAMPIX gaat gebruiken in combinatie met andere behandelingen om
te stoppen met roken.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Er zijn enkele meldingen gedaan van een verhoogd vergiftigend effect van alcohol bij patienten die
CHAMPIX gebruiken. Het is echter niet bekend of CHAMPIX daadwerkelijk alcoholvergiftiging
verergert.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het heeft de voorkeur het gebruik van CHAMPIX te vermijden wanneer u zwanger bent. Raadpleeg
uw arts als u zwanger wilt worden.
Alhoewel het niet is onderzocht, kan CHAMPIX uitgescheiden worden in de moedermelk. U moet uw
arts of apotheker om advies vragen voordat u CHAMPIX inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
CHAMPIX kan in verband worden gebracht met duizeligheid, slaperigheid en voorbijgaand verlies
van bewustzijn. U mag niet rijden, geen ingewikkelde machines bedienen of andere mogelijk
gevaarlijke activiteiten uitvoeren totdat u weet of dit geneesmiddel uw vermogen om deze activiteiten
uit te oefenen, beïnvloedt.
CHAMPIX bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
U heeft een grotere kans om te stoppen met roken als u gemotiveerd bent om te stoppen. Uw arts en
uw apotheker kunnen u adviseren, ondersteunen of verdere informatie verschaffen om ervoor te
zorgen dat uw poging om te stoppen met roken succesvol zal zijn.
Voordat u met uw CHAMPIX-kuur begint, moet u gewoonlijk een datum in de tweede behandelweek
kiezen (tussen dag 8 en dag 14) waarop u zult stoppen met roken. Als u niet wilt of in staat bent een
geplande stopdatum binnen 2 weken vast te stellen, kunt u uw eigen geplande stopdatum binnen 5
weken na het starten van de behandeling kiezen. Schrijf deze datum op de verpakking als
geheugensteuntje.
CHAMPIX wordt geleverd in witte tabletten (0,5 mg) en lichtblauwe tabletten (1 mg). U begint met de
witte tabletten en stapt dan meestal over op de lichtblauwe tabletten. De doseringsinstructies die u
vanaf Dag 1 moet volgen staan in de tabel hieronder.
Week 1
Dosering
Dag 1 - 3
Van dag 1 tot en met dag 3 moet u eenmaal per dag één witte filmomhulde CHAMPIX-
tablet van 0,5 mg innemen.
Dag 4 - 7
Van dag 4 tot en met dag 7 moet u tweemaal per dag één witte filmomhulde CHAMPIX-
Week 2
Dag 8 - 14
Van dag 8 tot en met dag 14 moet u tweemaal per dag één lichtblauwe filmomhulde
CHAMPIX-tablet van 1 mg innemen, één keer 's ochtends en één keer 's avonds, elke
dag op ongeveer dezelfde tijd.
Week 3 - 12
Dag 15 -
Van dag 15 tot het einde van de behandeling moet u tweemaal per dag één lichtblauwe
einde van de
filmomhulde CHAMPIX-tablet van 1 mg innemen, één keer 's ochtends en één keer 's
behandeling
avonds, elke dag op ongeveer dezelfde tijd.
Als u na 12 weken behandeling gestopt bent met roken, kan uw arts u aanraden om nog eens 12 weken
een behandeling met filmomhulde CHAMPIX-tabletten van 1 mg tweemaal daags te ondergaan om te
helpen voorkomen dat u weer begint met roken.
Als u niet meteen kunt of wilt stoppen met roken moet u de eerste 12 weken van de behandeling
minderen met roken en aan het einde van die behandelperiode stoppen. U moet dan nogmaals 12
weken tweemaal daags één filmomhulde CHAMPIX-tablet van 1 mg innemen voor een totale
behandelduur van 24 weken.
Als u bijwerkingen krijgt die u niet kunt verdragen, dan kan uw arts besluiten uw dosis tijdelijk of
blijvend te verlagen naar tweemaal daags 0,5 mg.
Als u nierproblemen heeft, moet u dit met uw arts bespreken voordat u CHAMPIX gaat gebruiken.
Misschien heeft u een lagere dosering nodig.
CHAMPIX is voor oraal gebruik.
De tabletten moeten in hun geheel met water worden ingeslikt en kunnen met of zonder voedsel
worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk meer CHAMPIX heeft ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, moet u
onmiddellijk medische hulp inroepen of naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis
gaan. Neem de doos met tabletten mee.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Het is belangrijk dat u CHAMPIX
regelmatig op hetzelfde tijdstip van de dag inneemt. Als u een dosis vergeet in te nemen, neem deze
dan alsnog in zodra u er aan denkt. Als het nog 3-4 uur duurt voor u uw volgende dosis moet innemen,
neemt u de tablet die u gemist heeft niet meer in.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
In klinische onderzoeken is bewezen dat uw kansen om te stoppen met roken verhogen wanneer u alle
doseringen van uw geneesmiddel op de juiste tijdstippen en gedurende de aanbevolen duur van de
behandeling inneemt zoals hierboven beschreven. Daarom is het belangrijk CHAMPIX te blijven
innemen volgens de instructies die in de tabel hierboven staan beschreven, behalve als uw arts u vertelt
te stoppen met de behandeling.
Bij de behandeling voor het stoppen met roken kan het risico op terugval naar het roken verhoogd zijn
in de periode direct na het beëindigen van de behandeling. U kunt tijdelijk verhoogde prikkelbaarheid,
neiging om te roken, depressie en/of slaapstoornissen ervaren als u stopt met het innemen van
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Het stoppen met roken, met of zonder behandeling, kan verschillende symptomen veroorzaken. Deze
symptomen kunnen bestaan uit stemmingswisselingen (zoals zich depressief, geïrriteerd, gefrustreerd
of angstig voelen), slapeloosheid, moeite met concentreren, verlaagde hartslag en toegenomen eetlust
of gewichtstoename.
U moet zich bewust zijn van het mogelijke optreden van ernstige neuropsychiatrische symptomen
zoals onrust (agitatie), gedeprimeerde stemming of gedragsveranderingen tijdens een poging tot
stoppen met of zonder CHAMPIX, en u moet contact opnemen met uw arts of apotheker als u deze
symptomen ervaart.
Ernstige bijwerkingen kwamen soms of zelden voor bij mensen die probeerden te stoppen met roken
met CHAMPIX: epileptische aanval, beroerte, hartaanval, zelfmoordgedachten, verlies van contact
met de werkelijkheid en niet helder kunnen denken of oordelen (psychose), veranderingen in denken
of gedrag (zoals agressie en abnormaal gedrag). Er zijn ook ernstige huidreacties gemeld zoals
erythema multiforme (een type huiduitslag) en het syndroom van Stevens-Johnson (een ernstige ziekte
met blaarvorming op de huid, mond, rond de ogen of geslachtsdelen) en ernstige allergische reacties
waaronder angio-oedeem (zwelling van het gezicht, de mond of keel).
- Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- Ontsteking van neus en keel, abnormale dromen, slaapproblemen, hoofdpijn
- Misselijkheid
- Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
- Borstkasinfectie, ontsteking van de neusbijholten (sinusitis)
- Gewichtstoename, verminderde eetlust, toegenomen eetlust
- Slaperigheid, duizeligheid, veranderingen in smaak
- Kortademigheid, hoesten
- Brandend maagzuur, braken, verstopping, diarree, opgeblazen gevoel, buikpijn, tandpijn,
spijsverteringsstoornis, winderigheid, droge mond
- Huiduitslag, jeuk
- Gewrichtspijn, spierpijn, rugpijn
- Pijn op de borst, vermoeidheid
- Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
- Schimmelinfectie, virale infectie
- Paniekaanval, moeite met denken, rusteloosheid, stemmingswisselingen, depressie, angst,
hallucinaties, veranderingen in zin in seks (libidoveranderingen)
- Epileptische aanval (insult), beven (tremor), traagheid, minder gevoelig voor aanraking
- Conjunctivitis, oogpijn
- Oorsuizen
- Beklemmend, pijnlijk gevoel op de borst (angina pectoris), snelle hartslag,
hartkloppingen, versneld hartritme
Verhoogde bloeddruk, opvlieger
- Ontsteking van de neus, bijholten en keel, verstopte neus, keel en longen, heesheid,
hooikoorts, keelirritatie, verstopte bijholten, sterke slijmafscheiding uit de neus wat
hoesten veroorzaakt, loopneus
- Rood bloed in ontlasting, geïrriteerde maag, verandering in stoelganggewoonte, boeren,
mondzweren, pijnlijk tandvlees
- Roodheid van de huid, acne, toegenomen transpiratie, nachtzweet
- Spierkrampen, pijnlijke borstwand
- Abnormaal vaak plassen, 's nachts plassen
- Verhoogd menstruatievolume
- Borstklachten, griepachtige ziekte, koorts, zich zwak of onwel voelen
- Hoge bloedsuikerspiegel
- Hartaanval
- Zelfmoordgedachten
- Veranderingen in denken of gedrag (zoals agressie)
- Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
- Overmatige dorst
- Zich onwel of ongelukkig voelen, vertraagd denken
- Beroerte
- Verhoogde spierspanning, moeite met spreken, moeite met coördinatie, verminderde
smaak, veranderd slaappatroon
- Verstoord gezichtsvermogen, verkleuring van de oogbol, verwijde pupillen, gevoeligheid
voor licht, kortzichtigheid, waterige ogen
- Onregelmatige hartslag of hartritmestoornissen
- Keelpijn, snurken
- Bloed in braaksel, abnormale ontlasting, beslagen tong
- Stijve gewrichten, pijn ter hoogte van de ribben
- Suiker in de urine, meer en vaker plassen
- Vaginale afscheiding, verandering in seksuele prestaties
- Koudegevoel, cyste
- Diabetes
- Slaapwandelen
- Verlies van contact met de werkelijkheid en niet helder kunnen denken of oordelen
(psychose)
- Abnormaal gedrag
- Ernstige huidreacties zoals erythema multiforme (een type huiduitslag) en syndroom van
Stevens-Johnson (een ernstige ziekte met blaarvorming op de huid, de mond, rond de
ogen of geslachtsdelen)
- Ernstige allergische reacties waaronder angio-oedeem (zwelling van het gezicht, de mond
of keel)
- Niet bekend:
- Voorbijgaand verlies van bewustzijn
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
kaartverpakking of doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Blisters: Bewaren beneden 30°C.
Flacon: Dit geneesmiddel vereist geen bijzondere bewaaromstandigheden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is varenicline.
- Elke filmomhulde tablet van 0,5 mg bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).
- Elke filmomhulde tablet van 1 mg bevat 1 mg varenicline (als tartraat).
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern ­ CHAMPIX 0,5 mg en 1 mg filmomhulde tabletten
Microkristallijne cellulose
Watervrij calciumwaterstoffosfaat
Natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 `CHAMPIX bevat
natrium')
Watervrij colloïdaal silica
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling ­ CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Triacetine
Tabletomhulling ­ CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
Triacetine
Hoe ziet CHAMPIX eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
- CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten zijn witte, filmomhulde, gemodificeerde
capsulevormige tabletten, gemarkeerd met 'Pfizer" en 'CHX 0,5'
- CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauwe, filmomhulde, gemodificeerde
capsulevormige tabletten, gemarkeerd met 'Pfizer' en 'CHX 1,0'
- Startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 doorzichtige blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg
filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
in kaartverpakking.
- Startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 doorzichtige blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg en
14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige
blisters van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
- Startbehandelingsverpakking in een kartonnen buitenverpakking met 1 verpakking met
1 doorzichtige blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg en 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
en 1 doorzichtige blister van 28 of 2 doorzichtige blisters van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde
tabletten in kaartverpakking en 2 verpakkingen die elk 2 doorzichtige blisters van 28 of
4 doorzichtige blisters van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking
bevatten.
- Vervolgverpakkingen (onderhoudsdosis) met 2 of 4 doorzichtige blisters van 14 of
2 doorzichtige blisters van 28 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
- Vervolgverpakkingen (onderhoudsdosis) met 2 of 4 doorzichtige blisters van 14 of
2 doorzichtige blisters van 28 CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.
- Startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 doorzichtige blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg
filmomhulde tabletten en 1 doorzichtige blister van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten
in een doosje.
- Vervolgverpakkingen (onderhoudsdosis) met 2, 4, 8 of 10 doorzichtige blisters van 14
CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.
- Verzegelde witte HDPE-flacon, met een kindveilige schroefdop met 56 CHAMPIX 1 mg
filmomhulde tabletten, in een doos.
- Verzegelde witte HDPE-flacon, met een kindveilige schroefdop met 56 CHAMPIX 0,5 mg
filmomhulde tabletten, in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen
Duitsland
of
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
of
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Pfizer S.A./N.V.
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11
Tel. +370 5 2514000

Luxembourg/Luxemburg
,
Pfizer S.A.
Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11
.: +359 2 970 4333
Ceská republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: + 420 283 004 111
Tel.: +36 1 488 37 00
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: + 45 44 20 11 00
Tel: +356 21344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Eesti
Norge
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer AS
Tel: +372 666 7500
Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich
PFIZER ..,
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +43 (0) 1 521 15-0
España
Polska
Pfizer, S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: + 34 91 490 99 00
Tel.: + 48 22 335 61 00
France
Portugal
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 5500
Hrvatska
România
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: + 385 1 3908 777
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland
Slovenija
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica za
Tel: 1800 633 363 (toll free)
svetovanje s podrocja farmacevtske dejavnosti,
+44 (0) 1304 616161
Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Icepharma hf.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: + 354 540 8000
Tel: +421-2-3355 5500
Italia
Suomi/Finland
Pfizer S.r.l.
Pfizer Oy
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: + 358 (0)9 43 00 40

Sverige
PFIZER .. (CYPRUS BRANCH),
Pfizer AB
: +357 22 817690
Tel: + 46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel: + 371 670 35 775
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/YYYY}>
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Heb je dit medicijn gebruikt? Champix 0,5 mg + 1 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Champix 0,5 mg + 1 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Champix 0,5 mg + 1 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG