Cabometyx 20 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten
CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten
CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 20 mg cabozantinib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 15,54 mg lactose.
CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 40 mg cabozantinib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 31,07 mg lactose.
CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 60 mg cabozantinib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 46,61 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten
De tabletten zijn geel en rond zonder breukstreep en hebben aan de ene zijde 'XL' gegraveerd en aan
de andere zijde van de tablet '20'.
CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten
De tabletten zijn geel en driehoekig van vorm zonder breukstreep en hebben aan de ene zijde 'XL'
gegraveerd en aan de andere zijde van de tablet '40'.
CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten
De tabletten zijn geel en ovaal van vorm zonder breukstreep en hebben aan de ene zijde 'XL'
gegraveerd en aan de andere zijde van de tablet '60'.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties

Niercelcarcinoom (RCC, renal cell carcinoma)
CABOMETYX is geïndiceerd als monotherapie voor gevorderd niercelcarcinoom
- als eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met intermediate of poor risk (zie rubriek
5.1),
- bij volwassenen volgend op voorgaand vasculair endotheliale groeifactor (VEGF, vascular
endothelial growth factor) gerichte therapie (zie rubriek 5.1).
CABOMETYX in combinatie met nivolumab is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
gevorderd niercelcarcinoom bij volwassenen (zie rubriek 5.1).
Hepatocellulair carcinoom (HCC)
CABOMETYX is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom
(HCC) bij volwassenen die voordien behandeld werden met sorafenib.

Gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC)
CABOMETYX is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met
lokaal gevorderd of gemetastaseerd gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC), refractair of niet in
aanmerking komend voor radioactief jodium (RAI) die progressie hebben vertoond tijdens of na
eerdere systemische behandeling.
4.2
Dosering en wijze van toediening

Behandeling met CABOMETYX dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de toediening
van antikankergeneesmiddelen.

Dosering
CABOMETYX tabletten en cabozantinib capsules zijn niet bio-equivalent en mogen niet onderling
worden verwisseld (zie rubriek 5.2).
CABOMETYX als monotherapie
De aanbevolen dosis voor RCC, HCC en DTC van CABOMETYX is 60 mg eenmaal daags. De
behandeling dient voortgezet te worden tot de patiënt geen klinisch voordeel meer heeft van de
behandeling of tot onacceptabele toxiciteit optreedt.
CABOMETYX in combinatie met nivolumab in eerstelijns gevorderd RCC
De aanbevolen dosis CABOMETYX is 40 mg eenmaal daags in combinatie met nivolumab,
intraveneus toegediend in ofwel 240 mg elke 2 weken
of 480 mg elke 4 weken. De behandeling moet
worden voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Nivolumab dient te worden
voortgezet tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, of tot 24 maanden bij patiënten zonder
ziekteprogressie (zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) voor de dosering van
nivolumab).
Aanpassing van de behandeling
Voor behandeling van vermoedelijke bijwerkingen van het geneesmiddel kan mogelijk tijdelijke
behandeling onderbreking en/of dosisverlaging nodig zijn (zie Tabel 1). Wanneer dosisverlaging
nodig is in monotherapie, is het raadzaam te verlagen tot dagelijks 40 mg en daarna tot dagelijks
20 mg.
Als CABOMETYX wordt toegediend in combinatie met nivolumab, wordt aanbevolen om de dosis te
verlagen naar 20 mg CABOMETYX eenmaal daags en vervolgens tot 20 mg om de dag (raadpleeg de
SmPC van nivolumab voor aanbevolen aanpassing van de behandeling voor nivolumab).
Dosisonderbrekingen worden aanbevolen in geval van CTCAE graad 3 of hogere toxiciteit of
ondraaglijke graad 2 toxiciteit. Dosisverlagingen worden aanbevolen voor gevallen die, indien
persistent, ernstig of ondraaglijk zouden kunnen worden.
Wanneer een patiënt een dosis mist, dient de gemiste dosis niet te worden ingenomen wanneer het
minder dan 12 uur vóór de volgende dosis is.
Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen van CABOMETYX
dosis in geval van bijwerkingen
Bijwerking en ernst
Aanpassing van behandeling
Graad 1 en graad 2 bijwerkingen
Gewoonlijk is een dosisaanpassing niet nodig.
die draaglijk en gemakkelijk te
Verleen ondersteunende zorg, zoals aangewezen is.
behandelen zijn
Graad 2 bijwerkingen die
Onderbreek de behandeling tot de bijwerking is verminderd tot
ondraaglijk zijn en niet kunnen
graad 1.
worden behandeld met een
Verleen ondersteunende zorg, zoals aangewezen is.
dosisverlaging of ondersteunende
Neem in overweging om behandeling te hervatten bij een
zorg
verlaagde dosis.
Graad 3 bijwerkingen (met
Onderbreek de behandeling tot de bijwerking is verminderd tot
uitzondering van klinisch niet-
graad 1.
relevante afwijkingen in
Verleen ondersteunende zorg, zoals aangewezen is.
laboratoriumwaarden)
Hervat de behandeling bij een verlaagde dosis.
Graad 4 bijwerkingen (met
Onderbreek de behandeling.
uitzondering van klinisch niet-
Stel de aangewezen medische zorg in.
relevante afwijkingen in
Indien de bijwerking vermindert tot graad 1, hervat dan de
laboratoriumwaarden)
behandeling bij een verlaagde dosis.
Indien de bijwerking niet vermindert, zet de behandeling
definitief stop.
Verhogingen van leverenzymen
voor RCC-patiënten die worden
behandeld met CABOMETYX in
combinatie met nivolumab
ALAT of ASAT > 3 keer ULN
Onderbreek CABOMETYX en nivolumab totdat deze
maar 10 keer ULN zonder
bijwerkingen zijn verminderd tot graad 1
gelijktijdige totale bilirubine 2
Behandeling met corticosteroïden kan worden overwogen als
keer ULN
immuungemedieerde reactie wordt vermoed (raadpleeg de
SmPC van nivolumab).
Opnieuw starten met een enkel geneesmiddel of opeenvolgend
opnieuw starten met beide geneesmiddelen na herstel kan
worden overwogen. Raadpleeg de SmPC van nivolumab als u
opnieuw begint met nivolumab.
ALAT of ASAT > 10 keer ULN of Zet de behandeling met CABOMETYX en nivolumab
> 3 keer ULN met gelijktijdige
definitief stop.
totale bilirubine 2 keer ULN
Behandeling met corticosteroïden kan worden overwogen als
immuungemedieerde reactie wordt vermoed (raadpleeg de
SmPC van nivolumab).

Opmerking: Graad van toxiciteit in overeenstemming met National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Gelijktijdige geneesmiddelen
Men dient voorzichtig te zijn met het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterke remmers van
CYP3A4 zijn en gelijktijdig chronisch gebruik van geneesmiddelen die sterke inductoren van
CYP3A4 zijn, dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdig gebruik van een alternatief geneesmiddel zonder of met minimaal potentieel voor het
induceren of remmen van CYP3A4 dient te worden overwogen.
Speciale populaties
Ouderen
Er wordt geen specifieke dosisaanpassing voor het gebruik van cabozantinib bij oudere patiënten
( 65 jaar) aanbevolen.
Ras
Er is geen dosisaanpassing vereist op basis van etniciteit (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn met het
gebruik van cabozantinib.
Cabozantinib wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis
aangezien de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze populatie.
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is er geen dosisaanpassing vereist. Aangezien er
slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn voor patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh B), kan er geen doseringsadvies worden gegeven. Strikte monitoring van de algehele
veiligheid wordt aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.2). Er is geen klinische ervaring
bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), zodat cabozantinib niet aanbevolen
wordt voor gebruik bij deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Hartaandoening
Er zijn beperkte gegevens over patiënten met een hartaandoening. Er kunnen geen specifieke
dosisaanbevelingen worden gedaan.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van cabozantinib bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn
nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er
kunnen geen dosisaanbevelingen worden gedaan.
Wijze van toediening
CABOMETYX is voor oraal gebruik. De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt en
mogen niet worden geplet. Patiënten dienen te worden geïnstrueerd gedurende ten minste 2 uur vóór,
tot 1 uur na, het innemen van CABOMETYX niets te eten.
4.3
Contra-
indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Aangezien de meeste bijwerkingen in het begin van de behandeling optreden, dient de arts de patiënt
nauwlettend te volgen tijdens de eerste acht weken van de behandeling om te bepalen of
dosisaanpassingen nodig zijn. Bijwerkingen die zich gewoonlijk in het begin voordoen, omvatten
hypocalciëmie, hypokaliëmie, trombocytopenie, hypertensie, palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom (PPES), proteïnurie en gastro-intestinale (GI) effecten (buikpijn,
slijmvliesontsteking, constipatie, diarree, braken).
Voor de behandeling van vermoedelijke bijwerkingen kan een tijdelijke onderbreking of
dosisverlaging van de behandeling met cabozantinib nodig zijn (zie rubriek 4.2):
Bij niercelcarcinoom volgend op voorgaand vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) gerichte
therapie, kwamen dosisverlagingen en dosisonderbrekingen te wijten aan een vermoedelijke
bijwerking voor in respectievelijk 59,8% en 70% van de patiënten onder behandeling van cabozantinib
in de pivotale klinische studie (METEOR). Twee dosisverlagingen waren nodig in 19,3% van de
patiënten. De mediane tijd tot de eerste dosisverlaging was 55 dagen en tot de eerste
dosisonderbreking 38 dagen.
Bij therapie-naïef niercelcarcinoom kwamen dosisverlagingen en dosisonderbrekingen voor bij
respectievelijk 46% en 73% van de patiënten behandeld met cabozantinib in de klinische studie
(CABOSUN).
Wanneer cabozantinib werd toegediend in combinatie met nivolumab bij eerstelijns gevorderd
niercelcarcinoom, kwam verlaging of onderbreking van de dosis als gevolg van een bijwerking voor
in respectievelijk 54,1% en 73,4% van de patiënten in de klinische studie (CA2099ER). Twee
dosisverlagingen waren nodig bij 9,4% van de patiënten. De mediane tijd tot de eerste dosisverlaging
was 106 dagen en tot de eerste dosisonderbreking was 68 dagen.
Bij hepatocellulair carcinoom volgend op voorgaande systemische behandeling, kwamen
dosisverlagingen en dosisonderbrekingen voor in respectievelijk 62% en 84% van de patiënten
behandeld met cabozantinib in de klinische studie (CELESTIAL). Twee dosisverlagingen waren nodig
in 33% van de patiënten. De mediane tijd tot de eerste dosisverlaging was 38 dagen en tot de eerste
dosisonderbreking 28 dagen. Striktere monitoring wordt aanbevolen bij patiënten met een lichte of
matig ernstige leverfunctiestoornis.
Bij gedifferentieerd schildklier carcinoom traden dosisverlagingen en dosisonderbrekingen op bij
respectievelijk 56% en 72% van de met cabozantinib behandelde patiënten in de klinische studie
(COSMIC-311). Bij 22% van de patiënten waren twee dosisverlagingen nodig. De mediane tijd tot de
eerste dosisverlaging was 57 dagen en tot de eerste dosisonderbreking 30 dagen.

Hepatotoxiciteit
Afwijkingen in de leverfunctietesten (verhogingen van alanineaminotransferase [ALAT],
aspartaataminotransferase [ASAT] en bilirubine) werden vaak waargenomen bij patiënten die met
cabozantinib werden behandeld. Het wordt aanbevolen om leverfunctietesten (ALAT, ASAT en
bilirubine) uit te voeren voor de start van de behandeling met cabozantinib en om nauwgezet te
monitoren tijdens de behandeling. Bij patiënten met verslechterende leverfunctietesten waarbij wordt
aangenomen dat dit gerelateerd is aan de behandeling met cabozantinib (d.w.z. waarbij geen andere
oorzaak evident is), moeten de aanbevelingen voor dosisaanpassing in Tabel 1 worden gevolgd (zie
rubriek 4.2).
Wanneer cabozantinib werd gegeven in combinatie met nivolumab, zijn hogere frequenties van graad
3 en 4 ALAT- en ASAT-verhogingen gemeld in vergelijking met cabozantinib monotherapie bij
patiënten met gevorderd RCC (zie rubriek 4.8). Leverenzymen moeten vóór aanvang van en periodiek
tijdens de behandeling worden gecontroleerd. De richtlijnen voor medisch beheer voor beide
geneesmiddelen moeten worden gevolgd (zie rubriek 4.2 en raadpleeg de SmPC van nivolumab).
Cabozantinib wordt voornamelijk geëlimineerd via de lever. Striktere monitoring van de algehele
veiligheid wordt aanbevolen bij patiënten met een lichte of matig ernstige leverfunctiestoornis (zie ook
rubriek 4.2 en 5.2). Een hoger relatief aantal patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh B) ontwikkelde hepatische encefalopathie bij behandeling met cabozantinib.
Cabozantinib wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh C, zie rubriek 4.2).
Hepatische encefalopathie
In de HCC-studie (CELESTIAL) werd hepatische encefalopathie vaker gemeld in de cabozantinib-
arm dan in de placebo-arm. Cabozantinib werd in verband gebracht met diarree, braken, verminderde
eetlust en elektrolytenstoornissen. Bij HCC-patiënten met een aangetaste lever kunnen deze niet-
hepatische effecten precipiterende factoren zijn voor het ontwikkelen van hepatische encefalopathie.
Patiënten moeten gemonitord worden op aanwijzingen en symptomen van hepatische encefalopathie.
Perforaties en fistels
Bij cabozantinib zijn ernstige GI-perforaties en fistels, soms fataal, waargenomen. Patiënten die
inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, peritonitis, diverticulitis of
appendicitis) hebben, tumorinfiltratie in het maagdarmkanaal hebben, of complicaties van eerdere GI-
chirurgie hebben (in het bijzonder in geval van vertraagde of onvolledige genezing), dienen zorgvuldig
te worden geëvalueerd alvorens aan te vangen met de behandeling met cabozantinib en vervolgens
dienen zij nauwlettend gemonitord te worden op symptomen van perforaties en fistels, met inbegrip
van abcessen en sepsis. Persisterende of recidiverende diarree tijdens de behandeling kan een
risicofactor zijn voor de ontwikkeling van anale fistels. Cabozantinib dient te worden gestopt bij
patiënten die een GI-perforatie of een fistel ondervinden die niet toereikend kan worden behandeld.
Gastro-intestinale (GI) stoornissen
Diarree, misselijkheid/braken, verminderde eetlust, en stomatitis/mondpijn waren enkele van de vaakst
gemelde GI-incidenten (zie rubriek 4.8). Direct medisch ingrijpen, met inbegrip van ondersteunende
zorg met anti-emetica, anti-diarreemiddelen of antacida, moet ingesteld worden om dehydratie,
elektrolytenverstoring en gewichtsverlies te voorkomen. Dosisonderbreking of dosisverlaging of
permanente stopzetting van cabozantinib moeten worden overwogen in geval van persisterende of
recidiverende significante GI-bijwerkingen (zie Tabel 1).
Trombo-embolische incidenten
Bij cabozantinib zijn gevallen van veneuze trombo-embolie, waaronder longembolie, en arteriële
trombo-embolie, soms fataal, waargenomen. Men dient voorzichtig te zijn met het gebruik van
cabozantinib bij patiënten die risico lopen op, of die een voorgeschiedenis hebben van, deze
voorvallen. In de HCC-studie (CELESTIAL) werd venaportatrombose waargenomen met
cabozantinib, waaronder één fataal voorval. Patiënten met een voorgeschiedenis van invasie van de
vena porta bleken een hoger risico te hebben op de ontwikkeling van venaportatrombose.
Cabozantinib dient te worden gestopt bij patiënten die een acuut myocardinfarct of enige andere
klinisch relevante trombo-embolische complicatie ontwikkelen.
Hemorragie
Ernstige hemorragie, soms fataal, is waargenomen bij cabozantinib. Patiënten met een
voorgeschiedenis van ernstige bloeding voordat met behandeling wordt gestart, moeten zorgvuldig
worden geëvalueerd voordat behandeling met cabozantinib wordt gestart. Cabozantinib dient niet te
worden toegediend aan patiënten die een ernstige hemorragie hebben of risico lopen daarop.
In de HCC-studie (CELESTIAL) werden fatale hemorragische voorvallen met een hogere incidentie
gemeld met cabozantinib dan met placebo. Predisponerende risicofactoren voor ernstige hemorragie in
de gevorderde HCC-populatie kunnen omvatten: tumorinvasie van grote bloedvaten en de
aanwezigheid van onderliggende levercirrose, resulterend in slokdarmvarices, portale hypertensie en
trombocytopenie. De CELESTIAL-studie sloot patiënten uit die gelijktijdig behandeld werden met
anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers. Proefpersonen met onbehandelde, of onvolledig
behandelde, varices met bloeding of hoog risico op bloeding werden ook uitgesloten uit deze studie.
De studie van cabozantinib in combinatie met nivolumab in eerstelijns gevorderd RCC (CA2099ER)
sloot patiënten met anticoagulantia in therapeutische doses uit.
Aneurysma's en arteriële dissecties
Het gebruik van remmers van de VEGF-route bij patiënten met of zonder hypertensie kan de vorming
van aneurysma's en / of arteriële dissecties bevorderen. Voordat een behandeling met cabozantinib
wordt gestart, moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen bij patiënten met risicofactoren zoals
hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.
Trombocytopenie
In de HCC-studie (CELESTIAL) en in de DTC-studie (COSMIC-311) werden trombocytopenie en
een gedaald aantal bloedplaatjes gemeld. Het aantal bloedplaatjes moet gemonitord worden tijdens
behandeling met cabozantinib en de dosis moet aangepast worden naargelang de ernst van de
trombocytopenie (zie Tabel 1).
Wondcomplicaties
Bij cabozantinib zijn wondcomplicaties waargenomen. Indien mogelijk, dient behandeling met
cabozantinib ten minste 28 dagen vóór een geplande chirurgische ingreep te worden gestopt, met
inbegrip van een tandheelkundige ingreep of invasieve gebitsprocedures. De beslissing om de
behandeling met cabozantinib te hervatten na een chirurgische ingreep dient te zijn gebaseerd op
klinisch oordeel van adequate wondgenezing. Cabozantinib dient te worden gestopt bij patiënten met
wondgenezingscomplicaties waarvoor medische interventie nodig is.
Hypertensie
Hypertensie, inclusief hypertensieve crisis is waargenomen bij cabozantinib. De bloeddruk moet goed
onder controle zijn voordat cabozantinib wordt ingesteld. Tijdens behandeling met cabozantinib
dienen alle patiënten te worden gemonitord op hypertensie en indien nodig te worden behandeld met
standaard antihypertensieve therapie. In het geval van aanhoudende hypertensie ondanks gebruik van
antihypertensiva, dient de cabozantinib-dosis te worden onderbroken totdat de bloeddruk onder
controle is, waarna cabozantinib kan worden hervat in een verlaagde dosis.
Cabozantinib dient te worden gestopt wanneer hypertensie ernstig en hardnekkig is ondanks
antihypertensieve therapie en dosisverlaging van cabozantinib. In geval van hypertensieve crisis, dient
gestopt te worden met cabozantinib.
Osteonecrose
Gevallen van osteonecrose van de kaak (ONJ) zijn waargenomen bij cabozantinib. Vóór aanvang met
cabozantinib en periodiek tijdens de behandeling met cabozantinib dient een oraal onderzoek te
worden uitgevoerd. Patiënten dienen geadviseerd te worden met betrekking tot mondhygiëne. Indien
mogelijk dient behandeling met cabozantinib ten minste 28 dagen voor een geplande tandheelkundige
ingreep of invasieve gebitsprocedures te worden gestopt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die
middelen ontvangen geassocieerd met ONJ, zoals bisfosfonaten. Stop met cabozantinib bij patiënten
die ONJ ondervinden.
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (PPES) is waargenomen bij cabozantinib. Bij ernstige PPES
dient onderbreking van behandeling met cabozantinib te worden overwogen. Nadat PPES is
verminderd tot graad 1, dient cabozantinib opnieuw te worden gestart met een lagere dosis.
Proteïnurie
Proteïnurie is waargenomen bij cabozantinib. Urineproteïne dient regelmatig gecontroleerd te worden
tijdens behandeling met cabozantinib. Cabozantinib dient gestopt te worden bij patiënten die
nefrotisch syndroom ontwikkelen.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES), is waargenomen bij cabozantinib. Met dit
syndroom moet rekening worden gehouden bij elke patiënt die meerdere symptomen vertoont,
waaronder convulsies, hoofdpijn, visuele stoornissen, verwardheid of een veranderde mentale functie.
Behandeling met cabozantinib dient gestopt te worden bij patiënten met PRES.
Verlenging van het QT-interval
Cabozantinib dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica nemen of bij patiënten met relevante bekende
hartziekte, bradycardie of elektrolytenstoornissen. Wanneer cabozantinib gebruikt wordt, dient
periodieke monitoring overwogen te worden door middel van ECG's en elektrolytenbepaling (serum
calcium, kalium en magnesium) tijdens de behandeling.
Schildklierdisfunctie
Bij alle patiënten wordt aanbevolen om de schildklierfunctie bij basislijn te meten. Patiënten met reeds
bestaande hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie moeten worden behandeld volgens de standaard
medische praktijk voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart. Alle patiënten moeten
tijdens de behandeling met cabozantinib nauwlettend worden geobserveerd op tekenen en symptomen
van schildklierdisfunctie. De schildklierfunctie moet periodiek worden gecontroleerd tijdens de
behandeling met cabozantinib. Patiënten die een schildklierdisfunctie ontwikkelen, moeten worden
behandeld volgens de standaard medische praktijk.
Afwijkingen van biochemische laboratoriumtesten
Cabozantinib werd in verband gebracht met een verhoogde incidentie van elektrolytenstoornissen
(waaronder hypo- en hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hyponatriëmie).
Hypocalciëmie is met cabozantinib waargenomen met een hogere frequentie en/of toegenomen ernst
(inclusief graad 3 en 4) bij patiënten met schildklierkanker in vergelijking met patiënten met andere
vormen van kanker. Het wordt aanbevolen om de biochemische parameters te monitoren tijdens
behandeling met cabozantinib en om, indien nodig, aangepaste substitutietherapie in te stellen
conform de standaard klinische praktijk. Gevallen van hepatische encefalopathie bij HCC-patiënten
kunnen toegeschreven worden aan de ontwikkeling van elektrolytenstoornissen. Dosisonderbreking of
dosisverlaging, of permanente stopzetting van cabozantinib moeten worden overwogen in geval van
persisterende of recidiverende significante afwijkingen (zie Tabel 1).
CYP3A4-inductoren en -remmers
Cabozantinib is een CYP3A4-substraat. Gelijktijdige toediening van cabozantinib met de sterke
CYP3A4-remmer ketoconazol resulteerde in een verhoging van cabozantinib plasmablootstelling.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van cabozantinib met middelen die sterke CYP3A4-
remmers zijn. Gelijktijdige toediening van cabozantinib met de sterke CYP3A4-inductor rifampicine
resulteerde in een verlaging van cabozantinib plasmablootstelling. Daarom dient chronische
toediening van middelen die sterke CYP3A4-inductoren zijn met cabozantinib te worden vermeden
(zie rubrieken 4.2 en 4.5).
P-glycoproteïnesubstraten
Cabozantinib was een remmer (IC50 = 7,0 M) maar geen substraat van P-glycoproteïne (P-gp)
transportactiviteiten in een bi-directioneel assaysysteem met behulp van MDCK-MDR1-cellen.
Daarom kan cabozantinib potentieel plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende substraten van
P-gp verhogen. Patiënten dienen gewaarschuwd te worden met betrekking tot het innemen van een P-
gp-substraat (bijv. fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilaat, digoxine, colchicine,
maraviroc, posaconazol, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) wanneer zij
cabozantinib krijgen (zie rubriek 4.5).
MRP2-remmers
Toediening van MRP2-remmers kan resulteren in verhogingen van cabozantinib plasmaconcentraties.
Daarom dient men voorzichtig te zijn met gelijktijdig gebruik van MRP2-remmers (bijv. ciclosporine,
efavirenz, emtricitabine) (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen
Lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie
of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van andere geneesmiddelen op cabozantinib
CYP3A4-remmers en -inductoren
Toediening van de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol (400 mg per dag gedurende 27 dagen) aan
gezonde vrijwilligers verminderde de cabozantinib-klaring (met 29%) en verhoogde de cabozantinib
plasmablootstelling (AUC) bij eenmalige dosis met 38%. Daarom dient gelijktijdige toediening van
sterke CYP3A4-remmers (bijv. ritonavir, itraconazol, erytromycine, claritromycine, grapefruitsap) met
cabozantinib voorzichtig benaderd te worden.
Toediening van de sterke CYP3A4-inductor rifampicine (600 mg per dag gedurende 31 dagen) aan
gezonde vrijwilligers verhoogde de cabozantinib-klaring (4,3-voudig) en verlaagde de cabozantinib
plasmablootstelling (AUC) bij eenmalige dosis met 77%. Chronische gelijktijdige toediening van
sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of
kruidenpreparaten die sint-janskruid [Hypericum perforatum] bevatten) met cabozantinib dient
daarom te worden vermeden.
Maag-pH-modificatoren
Gelijktijdige toediening van de protonpompremmer (PPI) esomeprazol (40 mg per dag gedurende
6 dagen) met een eenmalige dosis van 100 mg cabozantinib aan gezonde vrijwilligers resulteerde in
geen klinisch relevant effect op de cabozantinib plasmablootstelling (AUC). Wanneer maag-pH-
modificatoren (d.w.z. PPI's, H2-receptorantagonisten en antacida) gelijktijdig met cabozantinib
worden toegediend, is er geen dosisaanpassing geïndiceerd.
MRP2-remmers
In vitro gegevens tonen aan dat cabozantinib een substraat is van MRP2. Daarom kan toediening van
MRP2-remmers resulteren in verhoogde cabozantinib plasmaconcentraties.
Galzuurbinders (chelatoren)
Galzuurbindende middelen zoals colestyramine en cholestagel kunnen interactie geven met
cabozantinib en kunnen invloed hebben op de absorptie (of reabsorptie), resulterend in een potentieel
verlaagde blootstelling (zie rubriek 5.2). De klinische relevantie van deze mogelijke interacties is niet
bekend.
Effect van cabozantinib op andere geneesmiddelen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van cabozantinib op de farmacokinetiek van
anticonceptiesteroïden. Aangezien onveranderd anticonceptie-effect niet kan worden gegarandeerd,
wordt een aanvullende anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode, aanbevolen.
Het effect van cabozantinib op de farmacokinetiek van warfarine is niet onderzocht. Een interactie met
warfarine is mogelijk. In geval van een dergelijke combinatie dienen INR-waarden gemonitord te
worden.

P-glycoproteïnesubstraten
Cabozantinib was een remmer (IC50 = 7,0 M) maar geen substraat van P-gp transportactiviteiten in
een bi-directioneel assaysysteem met behulp van MDCK-MDR1-cellen. Daarom kan cabozantinib
potentieel plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende substraten van P-gp verhogen. Patiënten
dienen gewaarschuwd te worden met betrekking tot het innemen van een P-gp-substraat (bijv.
fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilaat, digoxine, colchicine, maraviroc,
posaconazol, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) wanneer zij cabozantinib
krijgen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Men dient vrouwen die zwanger kunnen worden te adviseren zwangerschap te vermijden tijdens het
gebruik van cabozantinib. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten die cabozantinib gebruiken,
moeten ook zwangerschap vermijden. Mannelijke en vrouwelijke patiënten en hun partners dienen
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na voltooiing van de behandeling
effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Doordat orale anticonceptiva mogelijk niet als
'effectieve anticonceptiemethoden' mogen worden beschouwd, dienen zij samen met een andere
methode, zoals een barrièremethode, te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen onderzoeken met betrekking tot zwangere vrouwen die cabozantinib gebruiken. Uit
dieronderzoek zijn embryo-foetale en teratogene effecten gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. Cabozantinib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt,
tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met cabozantinib noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of cabozantinib en/of de metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. In
verband met mogelijk risico voor de baby moeten moeders tijdens de behandeling met cabozantinib en
gedurende ten minste 4 maanden na voltooiing van de behandeling stoppen met het geven van
borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de vruchtbaarheid bij de mens. Op basis van niet-klinische
veiligheidsbevindingen lijkt dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan worden aangetast
door behandeling met cabozantinib (zie rubriek 5.3). Men dient zowel mannen als vrouwen te
adviseren advies in te winnen en vóór behandeling na te denken over behoud van de vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Cabozantinib heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen zoals vermoeidheid en zwakte zijn in verband gebracht met cabozantinib. Daarom dient
geadviseerd te worden voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van
machines.
4.8
Bijwerkingen

Cabozantinib als monotherapie
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen in de RCC-populatie (incidentie 1%) zijn abdominale
pijn, diarree, misselijkheid, hypertensie, embolie, hyponatriëmie, longembolie, braken, dehydratie,
vermoeidheid, asthenie, verminderde eetlust, diepe veneuze trombose, duizeligheid, hypomagnesiëmie
en palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (PPES),
De vaakst voorkomende bijwerkingen van ongeacht welke graad (ervaren door ten minste 25% van de
patiënten) in de RCC-populatie omvatten diarree, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust,
PPES, hypertensie, gewichtsvermindering, braken, dysgeusie, obstipatie en verhoogde ASAT.
Hypertensie werd vaker waargenomen in de therapie-naïeve RCC-populatie (67%) vergeleken met
patiënten met RCC volgend op voorgaande VEGF-gerichte therapie (37%).
De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen in de HCC-populatie (incidentie 1%) zijn hepatische
encefalopathie, asthenie, vermoeidheid, PPES, diarree, hyponatriëmie, braken, abdominale pijn en
trombocytopenie.
De vaakst voorkomende bijwerkingen van ongeacht welke graad (ervaren door minstens 25% van de
patiënten) in de HCC-populatie omvatten diarree, verminderde eetlust, PPES, vermoeidheid,
misselijkheid, hypertensie en braken.
De meest voorkomende ernstige bijwerkingen bij de DTC-populatie (incidentie 1%) zijn diarree,
longembolie, dyspneu, diep-veneuze trombose, hypertensie en hypocalciëmie.
De meest voorkomende bijwerkingen van ongeacht welke graad (ervaren door ten minste 25% van de
patiënten) in de DTC-populatie omvatten diarree, PPES, hypertensie en vermoeidheid.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen, waargenomen in de gepoolde database van patiënten behandeld met cabozantinib
monotherapie bij RCC, HCC en DTC (n=1043) of gerapporteerd na postmarketinggebruik van
cabozantinib, worden in Tabel 2 vermeld. De bijwerkingen zijn opgesomd volgens MedDRA
systeem/orgaanklasse en frequentiecategorieën. Frequenties zijn gebaseerd op alle graden en
gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de
bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld in klinische studies of na postmarketinggebruik bij patiënten
behandeld met cabozantinib in monotherapie

Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
abces
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
anemie, trombocytopenie
Vaak
neutropenie, lymfopenie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
hypothyreoïdie*
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust, hypomagnesiëmie, hypokaliëmie, hypoalbuminemie
dehydratie, hypofosfatemie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hyperkaliëmie,
Vaak
hyperbilirubinemie, hyperglykemie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
dysgeusie, hoofdpijn, duizeligheid
Vaak
perifere neuropathiea
Soms
convulsie, cerebrovasculair accident
Niet bekend
posterior reversibel encefalopathiesyndroom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Hartaandoeningen
Niet bekend
myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
hypertensie, bloedingb*
Vaak
veneuze trombosec, arteriële trombose
Soms
hypertensieve crisis
Niet bekend
aneurysma's en arteriële dissecties
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
dysfonie, dyspneu, hoesten
Vaak
longembolie
Maagdarmstelselaandoeningen
diarree*, misselijkheid, braken, stomatitis, constipatie, abdominale pijn,
Zeer vaak
dyspepsie
gastro-intestinale perforatie*, pancreatitis, fistel*, gastro-oesofageale
Vaak
refluxziekte, hemorroïden, mondpijn, droge mond, dysfagie, glossodynie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatische encefalopathie*
Soms
hepatitis cholestatisch
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, huiduitslag
pruritus, alopecia, droge huid, acneïforme dermatitis, verandering van
Vaak
haarkleur, hyperkeratose, erytheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn in extremiteit
Vaak
spierspasmen, artralgie
Soms
osteonecrose van kaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
proteïnurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, slijmvliesontsteking, asthenie, perifeer oedeem
Onderzoekend
Zeer vaak
gewichtsverlies, serum ALAT verhoogd, ASAT verhoogd
AF (alkalische fosfatase) in bloed verhoogd, GGT verhoogd, creatinine in
Vaak
bloed verhoogd, amylase verhoogd, lipase verhoogd, bloedcholesterol
verhoogd, bloed triglyceriden verhoogd
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak
Wondcomplicatiese
* Zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor verdere karakterisering.
a Met inbegrip van polyneuropathie; perifere neuropathie is hoofdzakelijk sensorieel
b Inclusief epistaxis als de meest gemelde bijwerking
c Alle gevallen van veneuze trombose inclusief diep veneuze trombose
d Gebaseerd op gerapporteerde bijwerkingen
e Verstoorde heling, complicaties op de incisieplaats en wonddehiscentie
Cabozantinib in combinatie met nivolumab in eerstelijns gevorderd RCC
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Als cabozantinib wordt toegediend in combinatie met nivolumab, raadpleeg dan de SmPC van
nivolumab voordat de behandeling wordt gestart. Raadpleeg de SmPC van nivolumab voor
aanvullende informatie over het veiligheidsprofiel van nivolumab als monotherapie.
In de dataset van cabozantinib 40 mg eenmaal daags in combinatie met nivolumab 240 mg elke twee
weken in RCC (n = 320), met een minimale follow-up van 16 maanden, waren de meest voorkomende
ernstige bijwerkingen ( 1% incidentie) diarree, pneumonitis, longembolie, hyponatriëmie,
pneumonie, pyrexie, bijnierinsufficiëntie, braken en uitdroging.
De meest voorkomende bijwerkingen ( 25%) waren diarree, vermoeidheid, palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom, stomatitis, musculoskeletale pijn, hypertensie, huiduitslag,
hypothyreoïdie, verminderde eetlust, misselijkheid en buikpijn. De meeste bijwerkingen waren mild
tot matig (graad 1 of 2).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die in de klinische studie van cabozantinib in combinatie met nivolumab zijn
vastgesteld, worden in Tabel 3 vermeld volgens MedDRA systeem/orgaanklassen en
frequentiecategorieën. Frequenties zijn gebaseerd op alle graden en gedefinieerd als: zeer vaak
( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Tabel 3: Bijwerkingen met cabozantinib in combinatie met nivolumab
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infectie van de bovenste luchtwegen
Vaak
longontsteking
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
eosinofilie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
overgevoeligheid (inclusief anafylactische reactie)
Soms
infusiegerelateerde overgevoeligheidsreactie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie
Vaak
bijnierinsufficiëntie
Soms
hypofysitis, thyreoïditis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust
Vaak
uitdroging
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
dysgeusie, duizeligheid, hoofdpijn
Vaak
perifere neuropathie
Soms
auto-immune encefalitis, syndroom van Guillain-Barré, myasthenisch syndroom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Oogaandoeningen
Vaak
droge ogen, wazig zien
Soms
uveïtis
Hartaandoeningen
Vaak
boezemfibrilleren, tachycardie
Soms
myocarditis
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
hypertensie
Vaak
trombosea
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
dysfonie, dyspneu, hoesten
Vaak
pneumonitis, longembolie, epistaxis, pleurale effusie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, constipatie, stomatitis, buikpijn, dyspepsie
Vaak
colitis, gastritis, orale pijn, droge mond, aambeien
Soms
pancreatitis, perforatie van de dunne darmb, glossodynie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, huiduitslagc, pruritus
Vaak
alopecia, droge huid, erytheem, haarkleurverandering
Soms
psoriasis, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
musculoskeletale pijnd, artralgie, spierspasmen
Vaak
artritis
Soms
myopathie, osteonecrose van de kaak, fistel
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak
proteïnurie
Vaak
nierfalen, acuut nierletsel
Soms
nefritis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, pyrexie, oedeem
Vaak
pijn, pijn op de borst
Onderzoekene
Zeer vaak
verhoogde ALAT, verhoogde ASAT, hypofosfatemie, hypocalciëmie,
hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hyperglykemie, lymfopenie, verhoogde
alkalische fosfatase, verhoogde lipase, verhoogde amylase, trombocytopenie,
verhoogde creatinine, anemie, leukopenie, hyperkaliëmie, neutropenie,
hypercalciëmie, hypoglykemie, hypokaliëmie, verhoogde totale bilirubine,
hypermagnesiëmie, hypernatriëmie, gewichtsverlies
Vaak
bloedcholesterol verhoogd, hypertriglyceridemie
De in Tabel 3 weergegeven frequenties van bijwerkingen zijn mogelijk niet volledig toe te schrijven aan
cabozantinib alleen, de onderliggende ziekte of nivolumab dat in combinatie wordt gebruikt kunnen hebben
bijgedragen.
a Trombose is een samengestelde term die portale veneuze trombose, pulmonale veneuze trombose, pulmonale
trombose, aortatrombose, arteriële trombose, diepe veneuze trombose, bekkenvenetrombose, vena cava
trombose, veneuze trombose en veneuze trombose in de ledematen omvat.
b Er zijn fatale gevallen gemeld.
c Uitslag is een samengestelde term die dermatitis, acneïforme dermatitis, bulleuze dermatitis, exfoliatieve
uitslag, erythemateuze uitslag, folliculaire uitslag, maculaire uitslag, maculo-papulaire uitslag, papulaire uitslag,
pruritische uitslag en geneesmiddeleneruptie omvat.
d Musculoskeletale pijn is een samengestelde term die rugpijn, botpijn, musculoskeletale pijn op de borst,
musculoskeletaal ongemak, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten en spinale pijn omvat.
e Frequenties van laboratoriumtermen weerspiegelen het percentage patiënten dat een verslechtering ervoer ten
opzichte van de uitgangswaarde bij laboratoriummetingen met uitzondering van gewichtsverlies,
bloedcholesterol verhoogd en hypertriglyceridemie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Gegevens voor de volgende bijwerkingen zijn gebaseerd op patiënten die CABOMETYX 60 mg
eenmaal daags oraal kregen als monotherapie in de pivotale studies bij RCC volgend op voorgaande
VEGF-gerichte therapie en bij therapie-naïef RCC, bij HCC volgend op voorafgaande systemische
therapie en bij DTC bij patiënten die refractair zijn of niet in aanmerking komen voor radioactief
jodium (RAI) en die ziekteprogressie hebben vertoond tijdens of na voorgaande systemische
behandeling of op patiënten die CABOMETYX 40 mg eenmaal daags oraal kregen in combinatie met
nivolumab in eerstelijns gevorderd RCC (rubriek 5.1).
Gastro-intestinale (GI) perforatie (zie rubriek 4.4)
In de studie bij RCC volgend op voorgaande VEGF-gerichte therapie (METEOR) zijn GI-perforaties
gemeld bij 0,9% (3/331) van de met cabozantinib behandelde RCC-patiënten. De voorvallen waren
graad 2 of 3. De mediane tijd tot optreden bedroeg 10,0 weken.
In de studie bij therapie-naïef RCC (CABOSUN) zijn GI-perforaties gemeld bij 2,6% (2/78) van de
met cabozantinib behandelde patiënten. De voorvallen waren graad 4 en 5.
In de HCC-studie (CELESTIAL) zijn GI-perforaties gemeld bij 0,9% (4/467) van de met cabozantinib
behandelde patiënten. Alle voorvallen waren graad 3 of 4. De mediane tijd tot optreden bedroeg 5,9
weken.
In de DTC-studie (COSMIC-311) werd GI-perforatie graad 4 gemeld bij één patiënt (0,8%) van de
met cabozantinib behandelde patiënten en deze trad op na 14 weken behandeling.
In combinatie met nivolumab bij gevorderd RCC als eerstelijnsbehandeling (CA2099ER) was de
incidentie van GI-perforaties 1,3% (4/320) van de behandelde patiënten. Eén voorval was graad 3,
twee voorvallen waren graad 4 en één voorval was graad 5 (fataal).
Fatale perforaties zijn voorgekomen in het klinische programma met cabozantinib.
Hepatische encefalopathie (zie rubriek 4.4)
In de HCC-studie (CELESTIAL) is hepatische encefalopathie (hepatische encefalopathie,
encefalopathie, hyperammoniëmische encefalopathie) gemeld bij 5,6% (26/467) van de met
cabozantinib behandelde patiënten; graad 3-4 voorvallen bij 2,8%, en één (0,2%) graad 5 voorval. De
mediane tijd tot optreden bedroeg 5,9 weken.
Er zijn geen gevallen van hepatische encefalopathie gemeld in de RCC-studies (METEOR,
CABOSUN en CA2099ER) en in de DTC-studie (COSMIC-311).
Diarree (zie rubriek 4.4)
In de studie bij RCC volgend op voorgaande VEGF-gerichte therapie (METEOR) is diarree gemeld
bij 74% (245/331) van de met cabozantinib behandelde RCC-patiënten; graad 3-4 voorvallen bij 11%.
De mediane tijd tot optreden bedroeg 4,9 weken.
In de studie bij therapie-naïef RCC (CABOSUN) is diarree gemeld bij 73% (57/78) van de met
cabozantinib behandelde patiënten (57/78); graad 3-4 voorvallen bij 10%.
In de HCC-studie (CELESTIAL) is diarree gemeld bij 54% (251/467) van de met cabozantinib
behandelde patiënten; graad 3-4 voorvallen bij 9,9%. De mediane tijd tot optreden van alle voorvallen
bedroeg 4,1 weken. Diarree leidde tot dosisaanpassingen, onderbrekingen en stopzettingen bij
respectievelijk 84/467 (18%), 69/467 (15%) en 5/467 (1%) van de proefpersonen.
In de DTC-studie (COSMIC-311) werd diarree gemeld bij 51% van de met cabozantinib behandelde
patiënten (64/125); graad 3-4 voorvallen bij 7,2%. Diarree leidde tot dosisreductie en -onderbreking
bij respectievelijk 13/125 (10%) en 20/125 (16%) van de proefpersonen.
In combinatie met nivolumab bij gevorderd RCC als eerstelijnsbehandeling (CA2099ER) werd diarree
gemeld bij 64,7% (207/320) van de behandelde patiënten; graad 3-4 voorvallen bij 8,4% (27/320). De
mediane tijd tot aanvang van alle voorvallen was 12,9 weken. De dosis werd vertraagd of verlaagd bij
26,3% (84/320) en stopgezet bij 2,2% (7/320) van de patiënten met diarree.
Fistels (zie rubriek 4.4)
In de studie bij RCC volgend op voorgaande VEGF-gerichte therapie (METEOR) zijn fistels gemeld
bij 1,2% (4/331) van de met cabozantinib behandelde patiënten en deze omvatten anale fistels bij 0,6%
(2/331) van de met cabozantinib behandelde patiënten. Eén voorval was graad 3; de overige waren
graad 2. De mediane tijd tot optreden bedroeg 30,3 weken.
In de studie bij therapie-naïef RCC (CABOSUN) zijn geen gevallen van fistels gemeld.
In de HCC-studie (CELESTIAL) zijn fistels gemeld bij 1,5% (7/467) van de HCC-patiënten. De
mediane tijd tot optreden bedroeg 14 weken.
In de DTC-studie (COSMIC-311) werden geen gevallen van fistels gemeld bij met cabozantinib
behandelde patiënten.
In combinatie met nivolumab bij gevorderd RCC als eerstelijnsbehandeling (CA2099ER) werden bij
0,9% (3/320) van de behandelde patiënten fistels gemeld en was de ernst graad 1. Fatale gevallen van
fistels zijn voorgekomen in het klinische programma met cabozantinib.

Hemorragie (zie rubriek 4.4)
In de studie bij RCC volgend op voorgaande VEGF-gerichte therapie (METEOR) was de incidentie
van ernstige hemorragische voorvallen (graad 3) 2,1% (7/331) bij de met cabozantinib behandelde
RCC-patiënten. De mediane tijd tot optreden bedroeg 20,9 weken.
In de studie bij therapie-naïef RCC (CABOSUN) was de incidentie van ernstige hemorragische -
voorvallen (graad 3) 5,1% (4/78) bij de met cabozantinib behandelde RCC-patiënten.
In de HCC-studie (CELESTIAL) was de incidentie van ernstige hemorragische voorvallen (graad 3)
7,3% (34/467) bij de met cabozantinib behandelde patiënten. De mediane tijd tot optreden bedroeg 9,1
weken.
In combinatie met nivolumab bij gevorderd RCC als eerstelijnsbehandeling (CA2099ER) was de
incidentie van graad 3 bloeding 1,9% (6/320) van de behandelde patiënten.
In de DTC-studie (COMIC-311) was de incidentie van ernstige hemorragische voorvallen (graad 3)
2,4% bij met cabozantinib behandelde patiënten (3/125). De mediane tijd tot optreden bedroeg 14
weken.
Fatale gevallen van hemorragie zijn voorgekomen in het klinische programma met cabozantinib.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) (zie rubriek 4.4)
Er zijn geen gevallen van PRES gemeld in de METEOR-, CABOSUN-, CA2099ER- of CELESTIAL-
studies, maar PRES is bij één patiënt in de DTC-studie (COSMIC-311) gemeld en wel zelden in
andere klinische proeven (bij 2/4872 proefpersonen; 0,04%).
Verhoogde leverenzymen wanneer cabozantinib wordt gecombineerd met nivolumab in RCC
In een klinische studie met niet eerder behandelde patiënten met RCC die cabozantinib in combinatie
met nivolumab kregen, werd een hogere incidentie van graad 3 en 4 verhoogde ALAT (10,1%) en
verhoogde ASAT (8,2%) waargenomen ten opzichte van monotherapie met cabozantinib bij patiënten
met gevorderd RCC (verhoogde ALAT van 3,6% en verhoogde ASAT van 3,3% in METEOR-studie).
De mediane tijd tot aanvang van een graad > 2 verhoogde ALAT of ASAT was 10,1 weken (bereik: 2
tot 106,6 weken; n = 85). Bij patiënten met graad 2 verhoogde ALAT of ASAT verdwenen de
verhogingen tot graad 0-1 in 91% van de gevallen met een mediane tijd tot herstel van 2,29 weken
(bereik: 0,4 tot 108,1 weken).
Van de 45 patiënten met graad 2 verhoogde ALAT of ASAT die opnieuw werden blootgesteld aan
ofwel cabozantinib (n = 10) ofwel nivolumab (n = 10) als monotherapie of met beide (n = 25), werd
een recidief van graad 2 geobserveerd bij 4 patiënten die cabozantinib kregen, bij 3 patiënten die
nivolumab kregen en bij 8 patiënten die zowel cabozantinib als nivolumab kregen.
Hypothyreoïdie
In de studie bij RCC volgend op voorgaande VEGF-gerichte therapie (METEOR) was de incidentie
van hypothyreoïdie 21% (68/331).
In de studie bij therapie-naïef RCC (CABOSUN) was de incidentie van hypothyreoïdie 23% (18/78)
bij de met cabozantinib behandelde patiënten.
In de HCC-studie (CELESTIAL) was de incidentie van hypothyreoïdie 8,1% (36/467) bij de met
cabozantinib behandelde patiënten en graad 3 voorvallen in 0,4% (2/467).
In de DTC-studie (COSMIC-311) was de incidentie van hypothyreoïdie 2,4% (3/125), alle graad 1-2;
geen van de gevallen vereiste wijziging van de behandeling.
In combinatie met nivolumab in gevorderd RCC als eerstelijnsbehandeling (CA2099ER) was de
incidentie van hypothyreoïdie 35,6% (114/320) van de behandelde patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering

Er is geen specifieke behandeling voor overdosering met cabozantinib en er zijn geen mogelijke
symptomen van overdosering vastgesteld.
In geval van vermoedelijke overdosering dient behandeling met cabozantinib gestopt en
ondersteunende zorg gegeven te worden. Metabole klinische laboratoriumparameters dienen ten
minste wekelijks te worden gecontroleerd of zoals klinisch passend geacht voor het evalueren van alle
mogelijke veranderende trends. Bijwerkingen in verband met overdosering dienen symptomatisch te
worden behandeld.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel, proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01EX07.
Werkingsmechanisme
Cabozantinib is een kleine molecule die meerdere receptortyrosinekinasen (RTK's) remt die betrokken
zijn bij tumorgroei en angiogenese, pathologische bot remodellering, geneesmiddelresistentie en
metastatische progressie van kanker. Cabozantinib werd geëvalueerd op zijn remmende werking tegen
een verscheidenheid aan kinasen en werd geïdentificeerd als een remmer van MET
(hepatocytgroeifactorreceptorproteïne) en VEGF-receptoren (vasculaire endotheliale groeifactor).
Bovendien remt cabozantinib andere tyrosinekinasen inclusief de GAS6 receptor (AXL), RET, ROS1,
TYRO3, MER, de stamcelfactorreceptor (KIT), TRKB, Fms-achtige tyrosinekinase-3 (FLT3) en TIE-
2.
Farmacodynamische effecten
Cabozantinib vertoonde dosisgerelateerde tumorgroeiremming, tumorregressie en/of geremde
metastase in een groot aantal preklinische tumormodellen.
Elektrofysiologie van het hart
Een verhoging vanaf basislijn in gecorrigeerd QT-interval door Fridericia (QTcF) van 10-15 ms op
dag 29 (maar niet op dag 1) na initiëring van behandeling met cabozantinib (bij een dosis van 140 mg
eenmaal daags) werd waargenomen bij een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met
medullair schildkliercarcinoom. Dit effect werd niet in verband gebracht met een verandering in
cardiale golfvormmorfologie of nieuwe ritmes. Geen enkele met cabozantinib behandelde
proefpersoon in dit onderzoek had een bevestigd QTcF > 500 ms, evenmin zo bij de met cabozantinib
behandelde proefpersonen in de RCC- of HCC-onderzoeken (bij een dosis van 60 mg).




Klinische werkzaamheid en veiligheid

Niercelcarcinoom
Gerandomiseerde studie bij RCC-patiënten die eerder een vasculaire endotheliale groeifactor
(VEGF)-gerichte therapie hebben gekregen (METEOR)
De veiligheid en werkzaamheid van CABOMETYX voor de behandeling van niercelcarcinoom
volgend op voorgaand vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) gerichte therapie werden
geëvalueerd in een gerandomiseerd, open-label, multicenter fase 3-onderzoek (METEOR). Patiënten
(N=658) met gevorderd RCC met een clear cell-component die eerder ten minste 1 voorafgaande
VEGF-receptortyrosinekinaseremmer (VEGFR TKI) hadden gekregen, werden gerandomiseerd (1:1)
naar cabozantinib (N=330) of everolimus (N=328). Patiënten konden andere voorafgaande
behandelingen hebben gekregen, inclusief cytokines en antilichamen gericht tegen VEGF, de
programmed death 1 (PD-1)-receptor, of de liganden ervan. Patiënten met behandelde
hersenmetastasen werden toegestaan. Progressievrije overleving (PFS) werd geëvalueerd door een
geblindeerde, onafhankelijke radiologie-beoordelingscommissie en de primaire analyse werd
uitgevoerd bij de eerste 375 gerandomiseerde proefpersonen. Secundaire werkzaamheidseindpunten
waren objectief responspercentage (ORR) en totale overleving (overall survival, OS).
Tumorbeoordelingen werden gedurende de eerste 12 maanden om de 8 weken uitgevoerd, daarna om
de 12 weken.
De basislijn demografische en ziektekenmerken waren vergelijkbaar tussen de cabozantinib groep en
de everolimus groep. De meeste van de patiënten waren mannen (75%), met een mediane leeftijd van
62 jaar. Eenenzeventig procent (71%) had slechts één voorafgaande VEGFR TKI gekregen; 41% van
de patiënten had sunitinib gekregen als hun enige voorafgaande VEGFR TKI. Volgens de criteria van
het Memorial Sloan Kettering Cancer Center voor prognostische risicocategorie was 46% favourable
(0 risicofactoren), 42% intermediate (1 risicofactor) en 13% poor (2 of 3 risicofactoren). Vierenvijftig
procent (54%) van de patiënten had 3 of meer organen met metastatische ziekte, waaronder longen
(63%), lymfeklieren (62%), lever (29%) en bot (22%). De mediane duur van behandeling was
7,6 maanden (tussen 0,3 en 20,5) voor patiënten die cabozanitib kregen en 4,4 maanden (tussen 0,21
en 18,9) voor patiënten die everolimus kregen.
Een statistisch significante verbetering in PFS werd aangetoond voor cabozantinib in vergelijking met
everolimus (Figuur 1 en Tabel 4). Een geplande tussentijdse analyse van OS werd uitgevoerd op het
moment van de PFS-analyse en bereikte niet de tussentijdse grens voor statistische significantie (202
gevallen, HR=0,68 [0,51; 0,90]; p=0,006). In een volgende niet-geplande tussentijdse analyse van OS
werd een statistisch significante verbetering aangetoond voor patiënten die werden gerandomiseerd
naar cabozantinib in vergelijking met everolimus (320 gevallen, mediaan van 21,4 maanden versus
16,5 maanden; HR=0,66 [0,53; 0,83]; p=0,0003; Figuur 2). Vergelijkbare resultaten voor OS werden
waargenomen met een follow-up analyse (descriptief) bij 430 gevallen.
Verkennende analyses van PFS en OS in de ITT-populatie hebben ook consistente resultaten
aangetoond in het voordeel van cabozantinib in vergelijking met everolimus over verschillende
subgroepen volgens leeftijd (< 65 versus 65, geslacht, MSKCC-risicogroep (favourable,
intermediate, poor), ECOG-status (0 versus 1), tijd vanaf diagnose tot randomisatie (< 1 jaar versus
1 jaar), MET-status van de tumor (hoog versus laag versus onbekend), botmetastasen (afwezig
versus aanwezig), viscerale metastasen (afwezig versus aanwezig), viscerale en botmetastasen
(afwezig versus aanwezig), aantal voorafgaande VEGFR-TKI's (1 versus 2), duur van eerste
VEGFR-TKI ( 6 maanden versus > 6 maanden).
De bevindingen van objectief responspercentage worden samengevat in Tabel 5.

Figuur 1: Kaplan-
Meier-
curve voor progressievrije overleving van onafhankelijke radiologie-
beoordelingscommissie, bij RCC-proefpersonen volgend op voorgaand vasculair endotheliale
groeifactor (VEGF) gerichte therapie (eerste 375 proefpersonen gerandomiseerd) (METEOR)



ije
r
1,0
ev

si
0,9
es

r
0,8
g
o

r

p
0,7


an
ing 0,6
v

ev
l
r
eid
0,5
ve
o 0,4

ijnlijkh
0,3
h

sc
r
0,2
CABOMETYX

aa
0,1
W
Everolimus
0,0
Maanden
Aantal patiënten dat risico loopt:
CABOMETYX
Everolimus

Tabel 4: Samenvatting van PFS-bevindingen door onafhankelijke radiologie-beoordelings-
commissie, bij RCC-proefpersonen volgend op voorgaand vasculair endotheliale groeifactor
(VEGF) gerichte therapie (METEOR)


Populatie primaire PFS-
analyse

Intent-
to-
treat-
populatie
Eindpunt
CABOMETYX
Everolimus
CABOMETYX
Everolimus
N = 187
N = 188
N = 330
N = 328
Mediane PFS (95%
7,4 (5,6; 9,1)
3,8 (3,7; 5,4)
7,4 (6,6; 9,1)
3,9 (3,7; 5,1)
BI), maanden
HR (95% BI),
0,58 (0,45; 0,74); p<0,0001
0,51 (0,41; 0,62); p<0,0001
p-waarde1
1 gestratificeerde log-rangorde-toets
Figuur 2: Kaplan-
Meier-
curve van totale overleving bij RCC-patiënten volgend op voorgaand
vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) gerichte therapie (METEOR)
1,0

0,9
ving

le
0,8
r

ve
o

0,7

ale
t
0,6
o
t


an
0,5
v


eid
0,4
0,3
CABOMETYX

ijnlijkh
h
0,2
Everolimus
sc

r
0,1
aa
W
0,0
Aantal patiënten dat risico loopt:
Maanden
CABOMETYX
Everolimus

Tabel 5: Samenvatting van ORR-bevindingen middels beoordeling door onafhankelijke
radiologie-commissie (IRC) en beoordeling door onderzoeker, bij RCC-proefpersonen volgend
op voorgaand vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) gerichte therapie


Primaire analyse ORR intent-
to-
ORR volgens beoordeling

treat-
populatie (IRC)
onderzoeker van intent-
to-
treat-
populatie
Eindpunt
CABOMETYX
Everolimus
CABOMETYX
Everolimus
N = 330
N = 328
N = 330
N = 328
ORR (alleen partiële 17% (13%; 22%)
3% (2%; 6%)
24% (19%; 29%)
4% (2%; 7%)
responsen) (95% BI)
p-waarde1
p<0,0001
p<0,0001
Partiële respons
17%
3%
24%
4%
Mediane tijd tot
1,91 (1,6; 11,0)
2,14 (1,9; 9,2)
1,91 (1,3; 9,8)
3,50 (1,8; 5,6)
eerste respons,
maanden (95% BI)
Stabiele ziekte als
65%
62%
63%
63%
beste respons
Progressieve ziekte
12%
27%
9%
27%
als beste respons
1 chi-kwadraat-toets

Gerandomiseerde studie bij niet eerder behandelde niercelcarcinoompatiënten (CABOSUN)
De veiligheid en de werkzaamheid van CABOMETYX voor de behandeling van therapie-naïef
niercelcarcinoom werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, open-label, multi-center onderzoek
(CABOSUN).
Patiënten
(N=157)
met
vooraf
onbehandeld,
lokaal
gevorderd
of
gemetastaseerd RCC met een clear cell component werden gerandomiseerd (1:1) naar cabozantinib
(N=79) of sunitinib (N=78). De patiënten moesten ziekte met intermediate of poor risk hebben zoals
gedefinieerd volgens de risicogroepcategorieën van de International Metastatic RCC Database
Consortium (IMDC). De patiënten werden gestratificeerd volgens IMDC-risicogroep en aanwezigheid
van botmetastasen (ja/neen). Ongeveer 75% van de patiënten had een nefrectomie ondergaan voor de
aanvang van de behandeling.
Bij intermediate risk ziekte werd voldaan aan één of twee van de volgende risicofactoren, terwijl bij
poor risk werd voldaan aan drie of meer factoren: tijd vanaf de diagnose van RCC tot aan systemische
behandeling < 1 jaar, Hb < ondergrens van de normaalwaarde (LLN, lower limit of normal),
gecorrigeerd calcium > bovengrens van de normaalwaarde (ULN, upper limit of normal), KPS < 80%,
aantal neutrofielen > ULN en aantal bloedplaatjes > ULN.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS). Secundaire werkzaamheidseindpunten
waren objectief responspercentage (ORR) en totale overleving (OS). Tumorbeoordelingen werden om
de 12 weken uitgevoerd.
De basislijn demografische en ziektekenmerken waren gelijkaardig tussen de cabozantinib- en
sunitinib-armen. De meeste van de patiënten waren mannen (78%), met een mediane leeftijd van 62
jaar. De distributie van de patiënten volgens IMDC-risicogroepen was 81% intermediate risk (1-2
risicofactoren) en 19% poor risk ( 3 risicofactoren). De meeste patiënten (87%) hadden een ECOG
performance status van 0 of 1; 13% had een ECOG performance status van 2. Zesendertig percent
(36%) van de patiënten had botmetastasen.
Een statistisch significante verbetering in PFS, zoals retrospectief geëvalueerd door een geblindeerde
onafhankelijke radiologie-beoordelingscommissie (IRC), werd aangetoond voor cabozantinib in
vergelijking met sunitinib (Figuur 3 en Tabel 6). De PFS-bevindingen middels beoordeling door de
onderzoeker en beoordeling door de IRC waren consistent.

Patiënten met zowel positieve als negatieve MET-status toonden een gunstig effect met cabozantinib in
vergelijking met sunitinib, met een grotere activiteit bij de patiënten met een positieve MET-status in
vergelijking met de patiënten met een negatieve MET-status (HR=0,32 (0,16; 0,63) versus 0,67 (0,37;
1,23)) respectievelijk.
De behandeling met cabozantinib was geassocieerd met een trend tot langere overleving in vergelijking
met sunitinib (Tabel 6). De studie was niet gepowerd voor de OS-analyse en de gegevens zijn immatuur.
De ORR-bevindingen zijn samengevat in Tabel 6.

Figuur 3: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving volgens onafhankelijke radiologie-
beoordelingscommissie (IRC) bij therapie-naïeve RCC-proefpersonen
1.0

0.9
ije
r
ev
0.8
si
es
0.7
r
g
o
r
0.6
p
an
ing 0.5
v

ev
l

r
eid
ve 0.4
o
0.3
ijnlijkh
h
0.2
sc
r
CABOMETYX
0.1
aa
W
Sunitinib
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Maanden
Aantal patiënten dat risico loopt:
CABOMETYX
Everolimus

Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten bij therapie-naïeve RCC-proefpersonen (ITT-populatie,
CABOSUN)

CABOMETYX
Sunitinib
(N=79)
(N=78)
Progressievrije overleving (PFS) volgens IRC a
Mediane PFS in maanden (95% BI)
8,6 (6,2; 14,0)
5,3 (3,0; 8,2)
HR (95% BI); gestratificeerd b,c
0,48 (0,32; 0,73)
Tweezijdige log-rank p-waarde: gestratificeerd b
p=0,0005
Progressievrije overleving (PFS) volgens onderzoeker
Mediane PFS in maanden (95% BI)
8,3 (6,5; 12,4)
5,4 (3,4; 8,2)
HR (95% BI); gestratificeerd b,c
0,56 (0,37; 0,83)
Tweezijdige log-rank p-waarde: gestratificeerd b
p=0,0042
Totale overleving
Mediane OS in maanden (95% BI)
30,3 (14,6; NE)
21,0 (16,3; 27,0)
HR (95% BI); gestratificeerd b,c
0,74 (0,47; 1,14)
Objectief responspercentage n (%) volgens IRC
Complete responsen
0
0
Partiële responsen
16 (20)
7 (9)
ORR (alleen partiële responsen)
16 (20)
7 (9)
Stabiele ziekte
43 (54)
30 (38)
Progressieve ziekte
14 (18)
23 (29)
Objectief responspercentage n (%) volgens onderzoeker
Complete responsen
1 (1)
0
Partiële responsen
25 (32)
9 (12)
ORR (alleen partiële responsen)
26 (33)
9 (12)
Stabiele ziekte
34 (43)
29 (37)
Progressieve ziekte
14 (18)
19 (24)
a in overeenstemming met EU censoring
b Stratificatiefactoren volgens IxRS omvatten IMDC-risicocategorieën (intermediate risk, poor risk en botmetastasen (ja, neen)
c Geschat met behulp van een regressiemodel van Cox (`Cox proportional hazards'-model) aangepast voor
stratificatiefactoren volgens IxRS. Hazard ratio < 1 wijst op progressievrije overleving in het voordeel van cabozantinib
Gerandomiseerde fase 3-studie van cabozantinib in combinatie met nivolumab vs. sunitinib
(CA2099ER)
De veiligheid en werkzaamheid van cabozantinib 40 mg eenmaal daags oraal in combinatie met
nivolumab 240 mg intraveneus elke 2 weken voor de eerstelijnsbehandeling van
gevorderd/gemetastaseerd RCC werden geëvalueerd in een fase 3, gerandomiseerde, open-label studie
(CA2099ER). De studie includeerde patiënten (18 jaar of ouder) met gevorderd of gemetastaseerd
RCC met een heldercellige component, Karnofsky Performance Status (KPS) graad 70%, en
meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 ongeacht hun PD-L1-status of IMDC-risicogroep. De studie
sloot patiënten uit met een auto-immuunziekte of andere medische aandoeningen die systemische
immunosuppressie vereisen, patiënten die eerder waren behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-,
anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam, slecht gecontroleerde hypertensie ondanks
antihypertensieve therapie, actieve hersenmetastasen en ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie.
Patiënten werden gestratificeerd op basis van IMDC-prognostische score, PD-L1-tumorexpressie en
regio.
In totaal werden 651 patiënten gerandomiseerd om ofwel cabozantinib 40 mg eenmaal daags oraal te
krijgen in combinatie met nivolumab 240 mg (n = 323) intraveneus toegediend om de 2 weken of
sunitinib (n = 328) 50 mg daags, oraal toegediend gedurende 4 weken, gevolgd door 2 weken geen
behandeling. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit bij
toediening van nivolumab tot 24 maanden. Behandeling na de initiële door de onderzoeker
beoordeelde progressie volgens de definitie van RECIST versie 1.1 was toegestaan als de patiënt een
klinisch voordeel had en het onderzoeksgeneesmiddel verdroeg, zoals bepaald door de onderzoeker.
De eerste tumorbeoordeling na de basislijn werd 12 weken (± 7 dagen) na randomisatie uitgevoerd.
Daaropvolgende tumorbeoordelingen vonden elke 6 weken (± 7 dagen) tot week 60 plaats, daarna elke
12 weken (± 14 dagen) tot radiografische progressie, bevestigd door de Blinded Independent Central
review (BICR). Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was PFS zoals bepaald door een BICR.
Aanvullende maten voor de werkzaamheid omvatten OS en ORR als belangrijkste secundaire
eindpunten.
De basislijnkenmerken waren over het algemeen gelijk verdeeld over de twee groepen. De mediane
leeftijd was 61 jaar (spreiding: 28-90), waarbij 38,4% 65 jaar en 9,5% 75 jaar. De meerderheid van
de patiënten was man (73,9%) en blank (81,9%). Acht procent van de patiënten was Aziatisch, 23,2%
en 76,5% van de patiënten had een basislijn KPS van respectievelijk 70 tot 80% en 90 tot 100%. De
distributie van de patiënten volgens IMDC-risicocategorieën was 22,6% favourable, 57,6%
intermediate en 19,7% poor. Voor PD-L1-tumorexpressie had 72,5% van de patiënten PD-L1-
expressie < 1% of onbepaald en 24,9% van de patiënten had PD-L1-expressie 1%. 11,5% van de
patiënten had tumoren met sarcomatoïde kenmerken. De mediane duur van de behandeling was 14,26
maanden (spreiding: 0,2 - 27,3 maanden) bij cabozantinib met nivolumab behandelde patiënten en was
9,23 maanden (spreiding: 0,8 - 27,6 maanden) bij met sunitinib behandelde patiënten.
De studie toonde een statistisch significant voordeel aan in PFS, OS en ORR voor patiënten die
gerandomiseerd waren naar cabozantinib in combinatie met nivolumab in vergelijking met sunitinib.
Werkzaamheidsresultaten van de primaire analyse (minimale follow-up 10,6 maanden; mediane
follow-up 18,1 maanden) zijn weergegeven in Tabel 7.
Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten (CA2099ER)

nivolumab + cabozantinib
sunitinib
(n = 323)
(n = 328)
PFS volgens BICR

Voorvallen
144 (44,6%)
191 (58,2%)
Hazard ratioa
0,51
95% BI
(0,41; 0,64)
p-waardeb, c
< 0,0001
Mediaan (95% BI)d
16,59 (12,45; 24,94)
8,31 (6,97; 9,69)
OS

Voorvallen
67 (20,7%)
99 (30,2%)
Hazard ratioa
0,60
98,89% BI
(0,40; 0,89)
p-waardeb,c,e
0,0010
Mediaan (95% BI)
N.E.
N.E. (22,6; N.E.)
Rate (95% BI)

6 maanden
93,1 (89,7; 95,4)
86,2 (81,9; 89,5)
ORR volgens BICR
180 (55,7%)
89 (27,1%)
(CR + PR)
(95% BI)f
(50,1; 61,2)
(22,4; 32,3)
Verschil in ORR (95% BI)g
28,6 (21,7; 35,6)
p-waardeh
< 0,0001
Complete responsen (CR)
26 (8,0%)
15 (4,6%)
Partiële responsen (PR)
154 (47,7%)
74 (22,6%)
Stabiele ziekte (SD)
104 (32,2%)
138 (42,1%)
Mediane duur van de

responsend
Maanden (bereik)
20,17 (17,31; N.E.)
11,47 (8,31; 18,43)
Mediane tijd tot respons

Maanden (bereik)
2,83 (1,0-19,4)
4,17 (1,7-12,3)
a Gestratificeerd `Cox proportional hazards'-model. Hazard ratio is nivolumab en cabozantinib ten opzichte van sunitinib.
b 2-zijdige p-waarden van gestratificeerde reguliere log-ranktest.
c Log-rank-test gestratificeerd naar IMDC-prognostische risicoscore (0, 1-2, 3-6), PD-L1-tumorexpressie (1% versus <1%
of onbepaald) en regio (VS / Canada / W-Europa / N-Europa, overige landen) zoals ingevoerd in de IRT.
d Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen.
e Grens voor statistische significantie p-waarde <0,0111.
f BI gebaseerd op de Clopper en Pearson-methode.
g Voor strata gecorrigeerd verschil in objectief responspercentage (nivolumab + cabozantinib ­ sunitinib) gebaseerd op
DerSimonian en Laird.
h 2-zijdige p-waarde van CMH-test.
NE = niet te schatten
De primaire analyse van PFS omvatte censurering voor nieuwe antikankerbehandeling (Tabel 7). De
resultaten voor PFS met en zonder censuur voor nieuwe antikankerbehandeling waren consistent.
PFS-voordeel werd waargenomen in de cabozantinib in combinatie met nivolumab-arm vs. sunitinib
ongeacht de tumor PD L1-expressie. De mediane PFS voor tumor PD L1-expressie 1% was 13,08
voor cabozantinib in combinatie met nivolumab en was 4,67 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,45;
95% BI: 0,29; 0,68). Voor tumor PD L1-expressie < 1% was de mediane PFS 19,84 maanden voor
cabozantinib in combinatie met nivolumab en 9,26 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,50; 95% BI:
0,38; 0,65).
PFS-voordeel werd waargenomen in de cabozantinib in combinatie met nivolumab-arm vs. sunitinib,
ongeacht de (IMDC-)risicocategorie. Mediane PFS voor de gunstige risicogroep werd niet bereikt
voor cabozantinib in combinatie met nivolumab, en was 12,81 maanden in de sunitinib-arm (HR =
0,60; 95% BI: 0,37; 0,98). De mediane PFS voor de intermediaire risicogroep was 17,71 maanden
voor cabozantinib in combinatie met nivolumab en was 8,38 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,54;
95% BI: 0,41; 0,73). De mediane PFS voor de ongunstige risicogroep was 12,29 maanden voor
cabozantinib in combinatie met nivolumab en was 4,21 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,36; 95%
BI: 0,23; 0,58).

Een bijgewerkte PFS- en OS-analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten een minimale follow-up van
16 maanden hadden en een mediane follow-up van 23,5 maanden (zie figuren 4 en 5). De PFS-hazard
ratio was 0,52 (95% BI: 0,43;0,64). De OS-hazard ratio was 0,66 (95% BI: 0,50; 0,87). Bijgewerkte
werkzaamheidsgegevens (PFS en OS) in subgroepen voor de IMDC-risicocategorieën en PD-L1-
expressieniveaus bevestigen de oorspronkelijke resultaten. Met de bijgewerkte analyse werd de
mediane PFS bereikt voor de gunstige risicogroep.

Figuur 4: Kaplan-Meier-curves voor progressievrije overleving (CA2099ER)
ng
vi
e
l
r
ove
e
j
i
vr
e
si
es
gr
o
r
p
van
d
hei
k
j
i
nl
j
i
h
sc
r
a
Wa



Progressievrije overleving volgens BICR (maanden)
Aantal patiënten dat risico loopt
Nivolumab + cabozantinib
323
280
236
201
166
145
102
56
26
5
2 0
Sunitinib
328
230
160
122
87
61
37
17
7
2
1 0
Nivolumab + cabozantinib (voorvallen: 175/323), mediaan en 95,0% BI: 16,59 (12,58; 19,38)
Sunitinib (voorvallen: 206/328), mediaan en 95,0% BI:8,31 (6,93; 9,69)


Figuur 5: Kaplan-Meier-curves voor totale overleving (CA2099ER)
ng
i
ev
l
r
ve
o
van
d
hei
k
j
i
nl
j
i
h
sc
r
a
Wa

Totale overleving (maanden)
Aantal patiënten dat risico loopt
Nivolumab + cabozantinib
323
308
295
283
269
255
220
147
84
40
10 0
Sunitinib
328
295
272
254
236
217
189
118
62
22
4 0
Nivolumab + cabozantinib (voorvallen: 86/323), mediaan en 95% BI: NE
Sunitinib (voorvallen: 116/328), mediaan en 95% BI: 29,47 (28,35; NE)
Hepatocellulair carcinoom
Gecontroleerd onderzoek bij patiënten die sorafenib hebben gekregen (CELESTIAL)
De veiligheid en werkzaamheid van CABOMETYX werden geëvalueerd in een gerandomiseerd,
dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase 3-onderzoek (CELESTIAL). Patiënten (N=707) met HCC
niet in aanmerking komend voor curatieve behandeling en die eerder sorafenib hadden ontvangen voor
gevorderde ziekte, werden gerandomiseerd (2:1) om cabozantinib (N=470) of placebo (N=237) te
ontvangen. De patiënten mochten één andere voorgaande systemische behandeling voor gevorderde
ziekte gekregen hebben naast sorafenib. De randomisatie werd gestratificeerd naar etiologie van de
ziekte (HBV [met of zonder HCV], HCV [zonder HBV], of andere), geografische regio (Azië, andere
regio's) en naar de aanwezigheid van extrahepatische uitbreiding van de ziekte of macrovasculaire
invasie (Ja, Neen).
Het primaire werkzaamheidseindpunt was totale overleving (overall survival, OS). Secundaire
werkzaamheidseindpunten waren progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) en
objectief responspercentage (objective response rate, ORR), beoordeeld door de onderzoeker op basis
van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1. Tumorbeoordelingen werden
elke 8 weken uitgevoerd. De proefpersonen continueerden de geblindeerde studiebehandeling na
radiologische progressie van de ziekte zolang ze klinisch voordeel behaalden of totdat ze een daarop
volgende systemische of levergerichte lokale antikankerbehandeling nodig hadden. Cross-over van
placebo naar cabozantinib was niet toegestaan tijdens de geblindeerde behandelingsfase.
De basislijn demografische en ziektekenmerken waren gelijkaardig tussen de cabozantinib-arm en de
placebo-arm en worden hieronder getoond voor alle 707 gerandomiseerde patiënten:
De meerderheid van de patiënten (82%) was man: de mediane leeftijd was 64 jaar. De meerderheid
van de patiënten (56%) was blank en 34% van de patiënten was Aziatisch. Drieënvijftig procent (53%)
van de patiënten had ECOG-prestatiestatus (PS) 0 en 47% had ECOG-PS 1. Bijna alle patiënten (99%)
waren Child-Pugh A en 1% was Child-Pugh B. De etiologie van HCC omvatte 38% hepatitis B-virus
(HBV), 21% hepatitis C-virus (HCV) en 40% andere (noch HBV, noch HCV). Achtenzeventig
procent (78%) had macroscopische vasculaire invasie en/of extrahepatische tumorverspreiding, 41%
had alfafoetoproteïne(AFP)-spiegels 400 g/l, 44% was behandeld met procedures voor loco-
regionale transarteriële embolisatie of chemo-infusie, 37% had radiotherapie voorafgaand aan
behandeling met cabozantinib. De mediane duur van de behandeling met sorafenib was 5,32 maanden.
Tweeënzeventig percent (72%) van de patiënten had 1 en 28% had 2 voorgaande systemische
behandelingen voor gevorderde ziekte gekregen.
Een statistisch significante verbetering in OS werd aangetoond voor cabozantinib in vergelijking met
placebo (Tabel 8 en Figuur 6).
De bevindingen voor PFS en ORR zijn samengevat in Tabel 8.

Tabel 8: Werkzaamheidsresultaten bij HCC (ITT-populatie, CELESTIAL)


CABOMETYX
Placebo
(N=470)
(N=237)
Totale overleving
Mediane OS (95% BI), maanden
10,2 (9,1; 12,0)
8,0 (6,8; 9,4)
HR (95% BI)1,2
0,76 (0,63; 0,92)
p-waarde1
p=0,0049
Progressievrije overleving (PFS)3
Mediane PFS in maanden (95% BI)
5,2 (4,0; 5,5)
1,9 (1,9; 1,9)
HR (95% BI)1
0,44 (0,36; 0,52)
p-waarde1
p<0,0001
Kaplan-Meier-landmarkschattingen

van het percentage proefpersonen die
voorvalvrij waren na 3 maanden

% (95% BI)
67,0% (62,2%; 71,3%)
33,3% (27,1%; 39,7%)
Objectief responspercentage n (%)3
Complete responsen (CR)
0
0
Partiële responsen (PR)
18 (4)
1 (0,4)
ORR (CR+PR)
18 (4)
1 (0,4)
p-waarde1,4
p=0,0086
Stabiele ziekte
282 (60)
78 (33)
Progressieve ziekte
98 (21)
131 (55)
1 2-zijdige gestratificeerde log-rank test met etiologie van ziekte (HBV [met of zonder HCV], HCV [zonder HBV] of
andere), geografische regio (Azië, andere regio's) en aanwezigheid van extrahepatische uitbreiding van de ziekte en/of
microvasculaire invasie (Ja, Neen) als stratificatiefactoren (volgens IVRS gegevens)
2 geschat met behulp van een regressiemodel van Cox (`Cox proportional hazards'-model)
3 geëvalueerd door de onderzoeker op basis van RECIST 1.1
4 gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)-test
Figuur 6: Kaplan-Meier-curve van totale overleving (CELESTIAL)
1.0
0.9
ving
le
er
0.8
v
o

0.7
an
v

0.6

eid
0.5
0.4
ijnlijkh
h
sc
0.3
r
aa
0.2
W
CABOMETYX
0.1
Placebo
0.0
0
6
12
18
24
30
36
42
Maanden
Aantal patiënten dat risico loopt:
CABOMETYX
Placebo

Figuur 7: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving (CELESTIAL)
1.0

ije
r
0.9
CABOMETYX
ev
si
0.8
Placebo
es
r
0.7
g
o
r

p
0.6

an
ing
v
ev
0.5

l

r
eid
ve
0.4
o
0.3
ijnlijkh
h
0.2
sc
r
0.1
aa
W
0.0
0
6
12
18
24
30
36
Aantal patiënten dat risico loopt:
Maanden
CABOMETYX
Placebo


De incidentie van systemische non-bestralingstherapie en lokale levergerichte systemische
antikankertherapie niet gespecificeerd in het protocol (non-protocol anticancer therapy, NPACT)
bedroeg 26% in de cabozantinib-arm en 33% in de placebo-arm. Proefpersonen die deze
behandelingen kregen, moesten de studiebehandeling stopzetten. Een exploratieve OS-analyse met
censurering voor het gebruik van NPACT ondersteunde de primaire analyse: de HR, aangepast voor
de stratificatiefactoren (volgens IxRS), was 0,66 (95% BI: 0,52; 0,84; gestratificeerde log rank p-
waarde = 0,0005). De Kaplan-Meier-schattingen voor mediane duur van OS waren 11,1 maanden in
de cabozantinib-arm versus 6,9 maanden in de placebo-arm, een geschat verschil van 4,2 maanden in
de medianen.
De niet-ziektespecifieke levenskwaliteit (Quality of Life, QoL) werd geëvalueerd met behulp van de
EuroQoL EQ-5D-5L. Een negatief effect van cabozantinib versus placebo op de EQ-5D utility index
score werd waargenomen tijdens de eerste weken van de behandeling. Er zijn slechts beperkte QoL
gegevens beschikbaar na deze periode.
Gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC)
Placebo-gecontroleerde studie bij volwassen patiënten die eerder een systemische therapie hebben
ondergaan en die refractair zijn of niet in aanmerking komen voor radioactief jodium (COSMIC-311)
De veiligheid en werkzaamheid van CABOMETYX werden geëvalueerd in COSMIC-311, een
gerandomiseerd (2:1), dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multi-center onderzoek bij volwassen
patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte met gedifferentieerd schildklierkanker die
progressie hadden vertoond na maximaal twee voorafgaande VEGFR-gerichte therapieën (waaronder,
maar niet beperkt tot, lenvatinib of sorafenib) en die refractair voor radioactief jodium waren of
hiervoor niet in aanmerking kwamen. Patiënten met meetbare ziekte en gedocumenteerde
radiologische progressie volgens RECIST 1.1 door de onderzoeker, tijdens of na behandeling met een
VEGFR-gerichte TKI, werden gerandomiseerd (N=258) naar eenmaal daags cabozantinib 60 mg oraal
(N=170) of placebo (N=88).
De randomisatie werd gestratificeerd volgens de voorafgaande inname van lenvatinib (ja vs. nee) en
leeftijd ( 65 jaar vs. > 65 jaar). In aanmerking komende patiënten die gerandomiseerd werden naar
placebo kregen toestemming om over te stappen naar cabozantinib na bevestiging van progressieve
ziekte door geblindeerde, onafhankelijke radiologie-beoordelingscommissie (BIRC). De
proefpersonen zetten de geblindeerde studiebehandeling voort zolang zij klinisch voordeel
ondervonden of totdat er sprake was van onaanvaardbare toxiciteit. De primaire uitkomstmaten voor
de werkzaamheid waren progressievrije overleving (PFS) in de ITT-populatie, en objectief
responspercentage (ORR) bij de eerste 100 gerandomiseerde patiënten, zoals beoordeeld door BIRC
volgens RECIST 1.1. Tumorbeoordelingen werden elke 8 weken na randomisatie uitgevoerd
gedurende de eerste 12 maanden van de studie, daarna elke 12 weken. Totale overleving (OS) was een
aanvullend eindpunt.
De primaire analyse van de PFS omvatte 187 gerandomiseerde patiënten, 125 voor cabozantinib en 62
voor placebo. De basislijn demografische en ziektekenmerken waren in het algemeen in evenwicht
voor beide behandelingsgroepen. De mediane leeftijd was 66 jaar (spreiding 32 tot 85 jaar), 51% was
65 jaar oud, 13% was 75 jaar oud. De meerderheid van de patiënten was blank (70%), 18% van de
patiënten was Aziatisch en 55% was vrouw. Histologisch had 55% een bevestigde diagnose van
papillair schildkliercarcinoom, 48% had folliculair schildkliercarcinoom waaronder 17% patiënten met
Hürthlecel schildklierkanker. Metastasen waren aanwezig bij 95% van de patiënten: in longen 68%, in
lymfeklieren 67%, in bot 29%, in pleura 18% en in lever 15%. Vijf patiënten hadden vooraf geen RAI
gekregen omdat ze daarvoor niet in aanmerking kwamen, 63% had voorafgaand lenvatinib, 60%
voorafgaand sorafenib en 23% zowel sorafenib als lenvatinib gekregen. De basislijn ECOG status was
0 (48%) of 1 (52%).
De mediane duur van de behandeling was 4,4 maanden in de cabozantinib-arm en 2,3 maanden in de
placebo-arm.
De resultaten van de primaire analyse (met een afsluitdatum van 19 augustus 2020 en een mediane
follow-up van 6,2 maanden voor de PFS), en de bijgewerkte analyse (met een afsluitdatum van 08
februari 2021 en een mediane follow-up van 10,1 maanden voor de PFS) worden weergegeven in tabel
9. De studie toonde geen statistisch significante verbetering van de ORR aan voor patiënten
gerandomiseerd naar cabozantinib (n=67) in vergelijking met placebo (n=33): 15% vs. 0%. De studie
toonde een statistisch significante verbetering aan van de PFS (mediane follow-up 6,2 maanden) voor
patiënten gerandomiseerd naar cabozantinib (n=125) in vergelijking met placebo (n=62).
Een geactualiseerde analyse van PFS en OS (mediane follow-up 10,1 maanden) werd uitgevoerd bij
258 gerandomiseerde patiënten, 170 bij cabozantinib en 88 bij placebo.
De totale overlevingsanalyse werd verstoord doordat met placebo behandelde proefpersonen met
bevestigde ziekteprogressie de optie hadden om over te stappen op cabozantinib.
Tabel 9: Werkzaamheidsresultaten bij COSMIC-311

Primaire Analyse1 (ITT)
Geüpdatete Analyse2 (Full ITT)
CABOMETYX
Placebo
CABOMETYX
Placebo

(n=125)
(n=62)
(n=170)
(n=88)
Progressievrije




overleving*
Aantal voorvallen, (%)
31 (25)
43 (69)
62 (36)
69 (78)
Progressieve ziekte
25 (20)
41 (66)
50 (29)
65 (74)
Overlijden
6 (4,8)
2 (3,2)
12 (7,1)
4 (4,5)
Mediane PFS in
NE (5,7; NE)
1,9 (1,8; 3,6)
11,0 (7,4; 13,8);
1,9 (1,9; 3,7)
maanden (96%-BI)
Hazard Ratio (96%-BI)3
0,22 (0,13; 0,36)
0,22 (0,15; 0,32)
p-value4
< 0,0001

Totale overleving

voorvallen, n (%)
17 (14)
14 (23)
37 (22)
21 (24)
Hazard Ratio3 (95%-BI)
0,54 (0,27; 1,11)
0,76 (0,45; 1,31)

Primaire Analyse1
CABOMETYX
Placebo

(n=67)
(n=33)
Objectief
10 (15)
0 (0)
Responspercentage
(ORR)5, (%)
Complete respons
0
0
(CR)
Partiële respons
10 (15)
0
(PR)
Stabiele ziekte (SD)
46 (69)
14 (42)
Progressieve ziekte
4 (6)
18 (55)
(PD)
* De primaire analyse van PFS includeerde censurering voor nieuwe antikankerbehandeling. De resultaten voor PFS met en
zonder censurering voor nieuwe antikankerbehandeling waren consistent.
BI, betrouwbaarheidsinterval; NE, not evaluable (niet beoordeelbaar)
1 De afsluitdatum van de primaire analyse is 19 augustus 2020.
2 De afsluitdatum van de primaire analyse is 08 februari 2021.
3 Geschat met behulp van een regressiemodel van Cox (`Cox proportional hazards'-model)
4 log-rank test gestratificeerd volgens voorafgaande toediening van lenvatinib (ja vs. nee) en leeftijd ( 65 jaar vs. > 65 jaar)
als stratificatiefactoren (volgens IxRS-gegevens)
5 Op basis van de eerste 100 geïncludeerde patiënten in de studie met een mediane follow-up van 8,9 maanden, n=67 in de
CABOMETYX-groep en n=33 in de placebogroep. De verbetering in ORR was niet statistisch significant.
Figuur 8: Kaplan-Meier-curve voor progressievrije overleving in COSMIC-311 (geüpdatete
analyse (afsluitdatum: 08 februari 2021), N=258)

ije
CABOMETYX
r
ev
si
Placebo
es
r
g
o
r

p
an
ing
v

ev
l

r
eid
ve
o
ijnlijkh
h
sc
r
aa
W
Aantal patiënten dat risico loopt:
Maanden
CABOMETYX
Placebo

Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met CABOMETYX in één of meerdere subgroepen van pediatrische
patiënten bij de behandeling van solide kwaadaardige tumoren (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Na orale toediening van cabozantinib worden 3 tot 4 uur na dosering piekplasmaconcentraties van
cabozantinib bereikt. Plasmaconcentratie-tijdprofielen tonen ongeveer 24 uur na toediening een
tweede absorptiepiek, wat suggereert dat cabozantinib enterohepatische recirculatie zou kunnen
ondergaan.
Herhaalde dagelijkse dosering van 140 mg cabozantinib gedurende 19 dagen resulteerde in een bij
benadering 4- tot 5-voudige gemiddelde cabozantinib-accumulatie (op basis van AUC) in vergelijking
met een toediening van een enkele dosis; steady state wordt ongeveer tegen dag 15 bereikt.
Een vetrijke maaltijd verhoogde Cmax- en AUC-waarden matig (respectievelijk 41% en 57%) in relatie
tot nuchtere condities bij gezonde vrijwilligers die een enkele orale dosis van 140 mg cabozantinib
toegediend kregen. Er is geen informatie over het exacte effect van voedselinname 1 uur na toediening
van cabozantinib.
Bio-equivalentie kon niet worden aangetoond tussen de capsule- en tabletformulering van
cabozantinib na een enkele dosis van 140 mg bij gezonde proefpersonen. Er werd een toename
waargenomen van 19% in de Cmax van de tabletformulering in vergelijking met de capsuleformulering.
Een verschil van minder dan 10% in de AUC werd waargenomen tussen de tablet- en de
capsuleformulering van cabozantinib.
Distributie
Cabozantinib is in vitro sterk proteïnegebonden in humaan plasma ( 99,7%). Op basis van het
populatie-farmacokinetische (PK) model is het distributievolume van het centrale compartiment
(Vc/F) geschat op 212 l.
Biotransformatie
Cabozantinib wordt in vivo gemetaboliseerd. Er waren vier metabolieten aanwezig in plasma bij
blootstellingen (AUC) van meer dan 10% van de stamverbinding: XL184-N-oxide,
XL184 amidesplitsingsproduct, XL184 monohydroxysulfaat en 6-
desmethylamidesplitsingsproductsulfaat. Twee niet-geconjugeerde metabolieten (XL184-N-oxide en
XL184 amidesplitsingsproduct), die < 1% van het on-target kinaseremmingsvermogen van de
stamverbinding cabozantinib bezitten, vertegenwoordigen elk < 10% van de totale
geneesmiddelgerelateerde plasmablootstelling.
Cabozantinib is een substraat voor CYP3A4-metabolisme in vitro, aangezien een CYP3A4
neutraliserend antilichaam de vorming van metaboliet XL184-N-oxide met > 80% verhinderde in een
NADPH-gekatalyseerde humane lever microsomale (HLM) incubatie; CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 en CYP2E1 neutraliserende antilichamen daarentegen hadden geen
effect op cabozantinib metabolietvorming. Een CYP2C9 neutraliserend antilichaam vertoonde een
miniem effect op cabozantinib metabolietvorming (d.w.z. een vermindering van < 20%).
Eliminatie
Bij een populatie PK-analyse van cabozantinib met gebruik van gegevens verzameld van
1883 patiënten en 140 gezonde vrijwilligers na orale toediening van doses in een bereik van 20 tot
140 mg is de terminale plasmahalfwaardetijd van cabozantinib ongeveer 110 uur. Gemiddelde klaring
(CL/F) tijdens steady-state werd geschat op 2,48 l/uur. Binnen een 48 dagen verzamelperiode na een
enkele dosis 14C-cabozantinib bij gezonde vrijwilligers werd ongeveer 81% van de totaal toegediende
radioactiviteit teruggevonden met 54% in feces en 27% in urine.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntenpopulaties
Nierfunctiestoornis
In een onderzoek bij nierfunctiestoornis met een enkele dosis van 60 mg cabozantinib waren de
verhoudingen van geometrische LS-gemiddelde voor totaal plasmacabozantinib, Cmax en AUC0-inf 19%
en 30% hoger voor proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis (90% BI voor Cmax 91,60% tot
155,51%; AUC0-inf 98,79% tot 171,26%) en 2% en 6-7% hoger (90% BI voor Cmax 78,64% tot
133,52%; AUC0-inf 79,61% tot 140,11%) voor proefpersonen met een matig ernstige
nierfunctiestoornis, in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. De geometrische
LS-gemiddelden voor ongebonden plasmacabozantinib AUC0-inf waren 0,2% hoger voor proefpersonen
met lichte nierinsufficiëntie (90% BI 55,9% tot 180%) en 17% hoger (90% BI 65,1% tot 209,7%) voor
proefpersonen met matige nierinsufficiëntie in vergelijking met proefpersonen met een normale
nierfunctie. Proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis zijn niet onderzocht.
Leverfunctiestoornis
Op basis van een geïntegreerde populatie-farmacokinetische analyse van cabozantinib bij gezonde
proefpersonen en oncologische patiënten (inclusief HCC) werd er geen klinisch significant verschil in
de gemiddelde cabozantinib plasmablootstelling waargenomen bij proefpersonen met een normale
leverfunctie (n=1425) en een lichte leverfunctiestoornis (n=558). Er zijn beperkte gegevens bij
patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis (n=15) volgens de NCI-ODWG (National
Cancer Institute ­ Organ Dysfunction working Group) criteria. De farmacokinetiek van cabozantinib
werd niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Ras
Een populatie PK-analyse heeft geen klinisch relevante verschillen in PK van cabozantinib vastgesteld
op basis van ras.
Pediatrische patiënten
Gegevens verkregen uit simulatie uitgevoerd met het populatie-farmacokinetische model ontwikkeld
bij zowel gezonde proefpersonen als volwassen patiënten met verschillende typen maligniteiten, tonen
aan dat bij adolescente patiënten van 12 jaar en ouder een dosis van 40 mg cabozantinib eenmaal
daags bij patiënten < 40 kg, of een dosis van 60 mg eenmaal daag bij patiënten 40 kg resulteert in
een vergelijkbare plasmablootstelling die wordt bereikt bij volwassen die worden behandeld met 60
mg cabozantinib eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bijwerkingen die niet gezien werden in klinische onderzoeken, maar bij dieren bij een
blootstellingsniveau gelijkaardig aan de klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie
voor klinische gebruik, waren:
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij ratten en honden met een duur tot 6 maanden waren
doelorganen voor toxiciteit het maagdarmkanaal, beenmerg, lymfoïde weefsels, nier, bijnier- en
voortplantingssysteem weefsels. Het niet-opgemerkte bijwerkingenniveau (No Observed Adverse
Effect Level, NOAEL) voor deze bevindingen lag onder humane klinische blootstellingsniveaus bij
beoogde therapeutische dosis.
Cabozantinib heeft geen mutageen of clastogeen potentieel in een standaardreeks
genotoxiciteitsassays. Het carcinogeen potentieel van cabozantinib werd bij twee diersoorten
geëvalueerd: rasH2 transgene muizen en Sprague-Dawley ratten. In de carcinogeniciteitsstudie over 2
jaar bij de rat bestonden cabozantinib-gerelateerde neoplastische bevindingen uit een verhoogd
voorkomen van goedaardig feochromocytoom, alleen of in combinatie met kwaadaardig
feochromocytoom/complex kwaadaardig feochromocytoom van het bijniermerg, in beide geslachten
bij een blootstelling beduidend lager dan de beoogde blootstelling bij de mens. De klinische relevantie
van de waargenomen neoplastische lesies bij de rat is onzeker, maar is naar alle waarschijnlijkheid
laag. Cabozantinib was niet carcinogeen in het rasH2-muismodel bij een licht hogere blootstelling dan
de beoogde humane therapeutische blootstelling.
Vruchtbaarheidsonderzoeken bij ratten hebben verminderde mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid
aangetoond. Verder werd hypospermatogenese waargenomen bij reuen op blootstellingsniveaus onder
humane klinische blootstellingsniveaus bij beoogde therapeutische dosis.
Bij ratten en konijnen werden embryo-foetale ontwikkelingsonderzoeken uitgevoerd. Bij ratten
veroorzaakte cabozantinib postimplantatieverlies, foetaal oedeem, gespleten verhemelte/lip, dermale
aplasie en geknikte of rudimentaire staart. Bij konijnen produceerde cabozantinib veranderingen in
foetaal zacht weefsel (kleinere milt, kleine of ontbrekende tussenlonglob) en verhoogde foetale
incidentie van totale misvormingen. NOAEL voor embryo-foetale toxiciteit en teratogene bevindingen
waren lager dan humane klinische blootstellingsniveaus bij beoogde therapeutische dosis.
Jonge ratten (vergelijkbaar met een > 2 jaar oude pediatrische populatie) die cabozantinib toegediend
kregen, vertoonden verhoogde WBC-parameters, verlaagde hematopoëse,
geslachtsrijpend/onvolgroeid vrouwelijk voortplantingsstelsel (zonder vertraagde vaginale opening),
gebitsafwijkingen, verminderd botmineraalgehalte en dichtheid, leverpigmentatie en
lymfeklierlymfoïde hyperplasie. Bevindingen in uterus/eierstokken en verminderde hematopoëse
leken tijdelijk te zijn, terwijl effecten op botparameters en leverpigmentatie langdurig waren. Jonge
ratten (vergelijkbaar met een < 2 jaar oude pediatrische populatie) vertoonden soortgelijke
behandelingsgerelateerde bevindingen, met bijkomende bevindingen in het mannelijk
voortplantingssysteem (degeneratie en/of atrofie van de zaadbuisjes in de testikels, minder
lymfesperma in de bijbal), en bleken bij vergelijkbare dosisniveaus gevoeliger te zijn voor toxiciteit in
verband cabozantinib.

6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de tablet
Microkristallijn cellulose
Watervrij lactose
Hydroxypropylcellulose
Croscarmellosenatrium
Watervrij colloïdaal silicium
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Hypromellose 2910
Titaandioxide (E171)
Triacetine
IJzeroxide geel (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking

HDPE-fles met een kindveilige sluiting van polypropyleen, drie silicagel droogmiddelcapsules en
polyester spoel. Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten.

6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Frankrijk

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1136/006

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening: 9 september 2016
Datum van laatste verlenging: 21 april 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.










BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL



A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Patheon France
40 Boulevard de Champaret
38300 Bourgoin-Jallieu
Frankrijk
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 9
4879 AC Etten-Leur
Nederland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelderstrasse 51 ­ 61
D-59320 Ennigerloh
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.


C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.













BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
















A. ETIKETTERING


GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten
cabozantinib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 20 mg cabozantinib.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig overeenkomstig lokale voorschriften.

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Frankrijk

12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1136/002

13.
PARTIJNUMMER

Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CABOMETYX 20 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten
cabozantinib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 40 mg cabozantinib.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig overeenkomstig lokale voorschriften.

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Frankrijk

12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1136/004

13.
PARTIJNUMMER

Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CABOMETYX 40 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten
cabozantinib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 60 mg cabozantinib.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig overeenkomstig lokale voorschriften.

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Frankrijk

12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1136/006

13.
PARTIJNUMMER

Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CABOMETYX 60 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

FLESETIKET


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten
cabozantinib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 20 mg cabozantinib.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Frankrijk

12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1136/002

13.
PARTIJNUMMER
Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE IN BRAILLE

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

FLESETIKET

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten
cabozantinib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 40 mg cabozantinib.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Frankrijk

12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1136/004

13.
PARTIJNUMMER
Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE IN BRAILLE

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

FLESETIKET

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten
cabozantinib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 60 mg cabozantinib.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Frankrijk

12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1136/006

13.
PARTIJNUMMER
Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE IN BRAILLE

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS














B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten
CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten
CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten
cabozantinib

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.

- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is CABOMETYX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.
Wat is CABOMETYX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is CABOMETYX?
CABOMETYX is een kankergeneesmiddel dat de werkzame stof cabozantinib bevat.
Het wordt gebruikt bij volwassenen voor het behandelen van:
- gevorderde nierkanker genaamd gevorderd niercelcarcinoom
- leverkanker wanneer een specifiek antikankergeneesmiddel (sorafenib) de progressie van de ziekte
niet langer tegenhoudt.
CABOMETYX wordt ook gebruikt voor de behandeling van lokaal gevorderde of uitgezaaide
gedifferentieerde schildklierkanker, een vorm van kanker in de schildklier, bij volwassenen wanneer
behandelingen met radioactief jodium en een eerder antikankergeneesmiddel de voortschrijding van de
ziekte niet langer tegenhoudt.
CABOMETYX kan in combinatie met nivolumab worden gegeven voor gevorderde nierkanker. Het is
belangrijk dat u ook de bijsluiter van nivolumab leest. Als u vragen heeft over deze geneesmiddelen,
raadpleeg dan uw arts.
Hoe werkt CABOMETYX?
CABOMETYX blokkeert de werking van eiwitten, receptortyrosinekinasen (RTK's) genaamd, die
betrokken zijn bij de groei van cellen en de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten die deze
bevoorraden. Deze eiwitten kunnen in grote hoeveelheden aanwezig zijn in kankercellen, en door hun
werking te blokkeren, kan dit middel de snelheid waarmee de tumor groeit vertragen en helpen de
bloedtoevoer te stoppen die de kanker nodig heeft.

2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt als u:
- een hoge bloeddruk heeft
- een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie) heeft of heeft gehad
- diarree heeft
- een recente voorgeschiedenis van ernstige bloedingen heeft
- gedurende de afgelopen maand een chirurgische ingreep heeft ondergaan (of indien er een
chirurgische ingreep is gepland), met inbegrip van tandheelkundige ingrepen
- een darmontsteking (inflammatoire darmziekte) heeft (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn of colitis
ulcerosa, diverticulitis of appendicitis)
- een recente voorgeschiedenis van een bloedstolsel in het been, beroerte of hartaanval heeft
- schildklierproblemen heeft. Uw schildklierfunctie moet worden gecontroleerd voordat u dit middel
inneemt en regelmatig tijdens de behandeling. Raadpleeg uw arts als u sneller moe wordt, zich
over het algemeen kouder voelt dan andere mensen, of als uw stem dieper wordt tijdens het
gebruik van dit geneesmiddel. Als uw schildklier niet genoeg schildklierhormoon aanmaakt, kunt
u worden behandeld met een vervangend schildklierhormoon.
- een lever- of nierziekte heeft.
Informeer uw arts wanneer een van deze van toepassing is op u. Mogelijk moet u hiervoor worden
behandeld of kan uw arts beslissen uw dosis CABOMETYX te veranderen of helemaal te stoppen met
de behandeling. Zie ook rubriek 4 'Mogelijke bijwerkingen'.
U dient ook uw tandarts te vertellen dat u dit middel inneemt. Het is belangrijk dat u een goede
mondverzorging toepast tijdens de behandeling.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
CABOMETYX wordt afgeraden voor kinderen of jongeren tot 18 jaar. De effecten van dit middel bij
jongeren tot 18 jaar zijn niet bekend.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast CABOMETYX nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft. Dit is
omdat CABOMETYX de werking van bepaalde andere geneesmiddelen kan beïnvloeden. Eveneens
kunnen sommige geneesmiddelen de werking van CABOMETYX beïnvloeden. Dit zou kunnen
betekenen dat uw arts de door u ingenomen dosis (doses) moet veranderen. U moet uw arts informeren
over elk geneesmiddel dat u gebruikt en in het bijzonder wanneer het gaat over:
- geneesmiddelen voor het behandelen van schimmelinfecties, zoals itraconazol, ketoconazol en
posaconazol
- geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties (antibiotica),
zoals erytromycine, claritromycine en rifampicine
- allergiegeneesmiddelen, zoals fexofenadine
- Geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van angina pectoris (pijn op de borst als
gevolg van onvoldoende bloedtoevoer naar het hart), zoals ranolazine
- geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van epilepsie of aanvallen, zoals
fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital
- kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten die soms worden gebruikt
voor het behandelen van depressie of depressie-gerelateerde aandoeningen zoals angst
- geneesmiddelen die worden gebruikt voor het verdunnen van het bloed, zoals warfarine en
dabigatranetexilaat
- geneesmiddelen voor het behandelen van hoge bloeddruk of andere hartaandoeningen, zoals
aliskiren, ambrisentan, digoxine, talinolol en tolvaptan
- geneesmiddelen voor diabetes, zoals saxagliptine en sitagliptine
- geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van jicht, zoals colchicine
- geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van HIV of AIDS, zoals efavirenz,
ritonavir, maraviroc en emtricitabine
- geneesmiddelen die worden gebruikt ter voorkoming van transplantaatafstoting (ciclosporine) en
behandelingen op basis van ciclosporine bij reumatoïde artritis en psoriasis.

Waarop moet u letten met eten?

Vermijd zolang u dit geneesmiddel gebruikt de inname van pompelmoesbevattende producten, omdat
zij de CABOMETYX-spiegels in uw bloed kunnen verhogen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Vermijd zwangerschap tijdens de behandeling met CABOMETYX. Gebruik, als u of uw partner
zwanger zou kunnen worden, een goed anticonceptiemiddel tijdens de behandeling en gedurende ten
minste 4 maanden na beëindiging van de behandeling. Bespreek met uw arts welke
anticonceptiemethoden geschikt zijn terwijl u dit middel inneemt (zie ook onder Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?, hierboven).
Vertel uw arts als u of uw partner zwanger raakt of van plan bent/is zwanger te worden terwijl u wordt
behandeld met dit middel.
Praat met uw arts VOORDAT u dit middel inneemt als u of uw partner na afloop van de
behandeling overweegt of van plan bent/is zwanger te worden. Het is mogelijk dat uw vruchtbaarheid
wordt beïnvloed door behandeling met dit middel.
Vrouwen die dit middel innemen, mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling en
gedurende ten minste 4 maanden na afloop van de behandeling, omdat cabozantinib en/of de
metabolieten (een stof die tijdens de stofwisseling ontstaat) ervan kunnen worden uitgescheiden in
moedermelk en schadelijk kunnen zijn voor uw kind.
Als u tijdens het gebruik van orale (d.w.z. via de mond in te nemen) anticonceptiemiddelen dit middel
inneemt, kunnen de orale anticonceptiemiddelen ineffectief zijn. U moet ook een barrière-
anticonceptiemiddel gebruiken (bijv. condoom of pessarium) terwijl u dit middel inneemt en
gedurende ten minste 4 maanden na afloop van de behandeling.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wees voorzichtig bij het besturen van een voertuig of het gebruik van machines. Vergeet niet dat u
zich door de behandeling met CABOMETYX moe en zwak kunt voelen, en dat dit invloed kan hebben
op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken.
CABOMETYX bevat lactose
Dit middel bevat lactose (een soort suiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers
niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

CABOMETYX bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
U moet dit geneesmiddel blijven innemen tot uw arts besluit te stoppen met uw behandeling. Als u
ernstige bijwerkingen krijgt, kan uw arts besluiten uw dosis te veranderen of de behandeling eerder te
stoppen dan oorspronkelijk was gepland. Uw arts zal u vertellen of uw dosis moet worden aangepast.
CABOMETYX moet eenmaal daags worden ingenomen. De gebruikelijke dosis is 60 mg, maar uw
arts zal beslissen wat de juiste dosis is voor u.
Als dit middel wordt gegeven in combinatie met nivolumab voor de behandeling van gevorderde
nierkanker, is de aanbevolen dosis CABOMETYX 40 mg eenmaal daags.
U mag CABOMETYX niet met voedsel innemen. U mag gedurende ten minste 2 uur vóór en
gedurende 1 uur na het innemen van het geneesmiddel niets eten. Slik de tablet door met een vol glas
water. De tabletten niet verkruimelen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer van dit middel heeft ingenomen dan u was voorgeschreven, praat dan met een arts of ga
meteen naar het ziekenhuis met de tabletten en deze bijsluiter.


Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als er nog 12 uur of meer zijn vóór uw volgende dosis, neem de gemiste dosis dan in zodra u
eraan denkt. Neem de volgende dosis op de normale tijd in.
-
Als uw volgende dosis binnen minder dan 12 uur moet worden ingenomen, neem de gemiste
dosis dan niet. Neem uw volgende dosis op de normale tijd in.

Als u stopt met het gebruik van CABOMETYX
Als u stopt met uw behandeling, kan het effect van het geneesmiddel afnemen. Stop de behandeling
met dit middel niet tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Als dit middel wordt gegeven in combinatie met nivolumab, krijgt u eerst nivolumab, gevolgd door
CABOMETYX.
Raadpleeg de bijsluiter van nivolumab om het gebruik van dit geneesmiddel te begrijpen. Heeft u nog
andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Als u last heeft van bijwerkingen kan uw arts u eventueel vertellen CABOMETYX
in een lagere dosis in te nemen. Uw arts kan ook andere geneesmiddelen voorschrijven om te helpen
uw bijwerkingen onder controle te houden.
Informeer onmiddellijk uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt ­ u heeft
mogelijk urgente medische behandeling nodig:
· Symptomen waaronder pijn in de buik, misselijkheid, braken, verstopping (constipatie/obstipatie)
of koorts. Dit kunnen tekenen zijn van een maagdarmperforatie, een gat dat ontstaat in uw maag of
darm dat levensbedreigend kan zijn.
· Ernstige bloeding of bloeding die niet onder controle kan worden gebracht met symptomen zoals:
bloed braken, zwarte stoelgang, bloed in urine, hoofdpijn, bloed ophoesten.
· Zwelling, pijn in uw handen en voeten, of kortademigheid.
· Een wond die niet geneest.
· Epileptische aanval (insult), hoofdpijn, verwardheid of problemen met concentratie. Dit kunnen
tekenen zijn van een aandoening die posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) wordt
genoemd. PRES komt zelden voor (treedt op bij minder dan 1 op de 1000 mensen).
· Draaierig gevoel, verward of verlies van het bewustzijn. Dit kan worden veroorzaakt door
leverproblemen.
· Pijn in de mond, het gebit en/of kaak, zwelling of zweren in de mond, verdoofd gevoel of een
zwaar gevoel in de kaak of een loszittende tand. Dit kunnen tekenen van botbeschadiging in de
kaak zijn (osteonecrose).

Andere bijwerkingen met alleen CABOMETYX zijn onder meer:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 personen)


· Maagproblemen, inclusief diarree, misselijkheid, braken, verstopping (constipatie/obstipatie),
spijsverteringsstoornis (indigestie) en buikpijn
· Blaren, pijn aan de handen of voetzolen, uitslag of roodheid van de huid
· Verminderde eetlust, gewichtsverlies, smaakverandering
· Vermoeidheid, zwakte, hoofdpijn, duizeligheid
· Hypertensie (hoge bloeddruk)
· Bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen)
· Laag aantal bloedplaatjes
· Roodheid, zwelling of pijn in de mond of keel, problemen met praten, heesheid, hoesten
· Veranderingen in bloedonderzoeken die worden gebruikt om de algemene gezondheid en de
functie van uw organen te controleren (inclusief de lever en de nieren), lage elektrolytenspiegels
(zoals magnesium of kalium)
· Kortademigheid
· Verminderde schildklieractiviteit; symptomen kunnen omvatten: vermoeidheid, gewichtstoename,
verstopping (constipatie/obstipatie), het koud hebben en droge huid
· Zwelling in uw benen en armen
· Pijn in armen, handen, benen of voeten
· Lage albuminespiegel in het bloed

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 10 personen)


· Abces (pusophoping, met zwelling en ontsteking)
· Uitdroging (dehydratatie)
· Moeite met slikken
· Oorsuizingen (tinnitus)
· Bloedstolsels in de bloedvaten en de longen
· Laag aantal witte bloedcellen
· Verhoging of verlaging van de bloedsuikerspiegel
· Daling van de spiegels van calcium, natrium en fosfaat in het bloed
· Verhoging van de kaliumspiegel in het bloed
· Verhoging van de bilirubinespiegels in het bloed (dit kan resulteren in geelzucht/gele huid of
ogen)
· Verhoging van de amylasespiegels in het bloed
· Verhoging van de lipasespiegels in het bloed
· Verhoging van de cholesterol- of triglyceridenspiegels in het bloed
· Verdoofd gevoel, tintelingen, brandend gevoel of pijn in de ledematen
· Ontsteking van de alvleesklier (pancreas)
· Een pijnlijke scheur of abnormale verbinding van de weefsels in uw lichaam (fistel)
· Gastro-oesofageale refluxziekte (terugvloeien van de zure maaginhoud in de slokdarm)
· Aambeien (hemorroïden)
· Droge mond en pijn in de mond
· Zich slaperig, verward voelen of bewustzijnsverlies als gevolg van leverproblemen
· Droge huid, ernstige jeuk aan de huid, acne
· Verdikking van de buitenste huidlaag
· Haaruitval en dunner wordend haar (alopecia), verandering van de haarkleur
· Pijn in gewrichten, spierkrampen
· Eiwit in de urine (gezien in onderzoeken)
· Een brandend of prikkend gevoel van de tong
· Wondcomplicaties
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 100 personen)


· Beroerte
· Epileptische aanval (insult)
· Ernstige hoge bloeddruk
· Verminderde galstroom vanuit de lever
· Botbeschadiging in de kaak
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

· Hartaanval
· Een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie).

De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij
CABOMETYX in combinatie met nivolumab:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op 10 personen)
· Infecties van de bovenste luchtwegen
· Verminderde schildklieractiviteit; symptomen kunnen zijn: vermoeidheid, gewichtstoename,
verstopping, een koud gevoel en een droge huid
· Verhoogde schildklieractiviteit; symptomen kunnen zijn: snelle hartslag, zweten en
gewichtsverlies
· Verminderde eetlust, veranderde smaakzin
· Hoofdpijn, duizeligheid
· Hypertensie (hoge bloeddruk)
· Moeite met spreken, heesheid (dysfonie), hoesten en kortademigheid
· Maagklachten, waaronder diarree, misselijkheid, braken, indigestie, buikpijn en constipatie
· Roodheid, zwelling of pijn in de mond of keel (stomatitis)
· Huiduitslag, soms met blaren, jeuk, pijn in de handen of voetzolen, uitslag of roodheid van de huid
· Pijn in de gewrichten (artralgie), spierspasmen, spierzwakte en spierpijn
· Eiwit in de urine (waargenomen in test)
· Zich moe of zwak voelen, koorts en oedeem (zwelling)
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 10 personen)
· Ernstige longinfectie (pneumonie)
· Verhoging van sommige witte bloedcellen, eosinofielen genaamd
· Allergische reactie (inclusief anafylactische reactie)
· Verminderde afscheiding van hormonen die worden geproduceerd door de bijnieren (klieren boven
de nieren)
· Uitdroging
· Ontsteking van de zenuwen (die gevoelloosheid, zwakte, tintelende of brandende pijn in de armen
en benen veroorzaakt)
· Oorsuizen (tinnitus)
· Droge ogen en wazig zicht
· Veranderingen in het ritme of de snelheid van de hartslag, snelle hartslag
· Bloedstolsels in de bloedvaten
· Ontsteking van de longen (pneumonitis, gekenmerkt door hoesten en ademhalingsmoeilijkheden),
bloedstolsels in de longen, vocht rond de longen
· Neusbloeding
· Ontsteking van de dikke darm (colitis), droge mond, pijn in de mond, ontsteking van de maag
(gastritis) en aambeien (hemorroïden)
· Ontsteking van de lever (hepatitis)
· Droge huid en ernstige jeuk aan de huid
· Alopecia (haaruitval en dunner wordend haar), haarkleurverandering
· Ontsteking van de gewrichten (artritis)
· Nierfalen (inclusief abrupt verlies van nierfunctie)
· Pijn, pijn op de borst

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 100 personen)
· Allergische reacties die verband houden met de infusie van het geneesmiddel nivolumab
· Ontsteking van de hypofyse aan de basis van de hersenen (hypofysitis), zwelling van de schildklier
(thyreoïditis)
· Een tijdelijke ontsteking van de zenuwen die pijn, zwakte en verlamming van de extremiteiten
veroorzaakt (syndroom van Guillain Barré); spierzwakte en vermoeidheid zonder atrofie
(myasthenisch syndroom)
· Ontsteking van de hersenen
· Ontsteking van het oog (wat pijn en roodheid veroorzaakt)
· Ontsteking van de hartspier
· Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), darmperforatie, branderig of pijnlijk gevoel in de
tong (glossodynie)
· Huidziekte met verdikte plekken rode huid, vaak met zilverachtige schilfers (psoriasis)
· Netelroos (jeukende uitslag)
· Spiergevoeligheid of zwakte, niet veroorzaakt door inspanning (myopathie), botbeschadiging in de
kaak, pijnlijke traan of abnormale verbinding van de weefsels in uw lichaam (fistel)
· Ontsteking van de nier
Veranderingen in testresultaten

CABOMETYX in combinatie met nivolumab kan veranderingen veroorzaken in de resultaten van
testen die door uw arts worden uitgevoerd. Deze omvatten:
· Abnormale leverfunctietesten (verhoogde hoeveelheden van de leverenzymen
aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase of alkalische fosfatase in uw bloed, hogere
bloedspiegels van het afvalproduct bilirubine)
· Abnormale nierfunctietesten (verhoogde hoeveelheden creatinine in uw bloed)
· Hoge (hyperglykemie) of lage (hypoglykemie) suikerspiegels in het bloed
· Een verminderd aantal rode bloedcellen (die zuurstof vervoeren), witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het bestrijden van infecties) of bloedplaatjes (cellen die het bloed helpen stollen)
· Een verhoogde concentratie van het enzym dat vetten afbreekt en van het enzym dat zetmeel
afbreekt
· Verlaging van de hoeveelheid fosfaat
· Verhoogde of verlaagde hoeveelheid calcium of kalium
· Verhoogde of verlaagde bloedspiegels van magnesium of natrium
· Afname van het lichaamsgewicht
· Verhoging van de triglyceridenwaarden in het bloed
· Verhoging van het cholesterolgehalte in het bloed

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het
flesetiket en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is cabozantinib (S)-malaat.

CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten: elke tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent
aan 20 mg cabozantinib.
CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten: elke tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent
aan 40 mg cabozantinib.
CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten: elke tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent
aan 60 mg cabozantinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Inhoud van de tablet: microkristallijne cellulose, watervrij lactose, hydroxypropylcellulose,
croscarmellosenatrium, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (zie rubriek 2
voor lactose-inhoud).
-
Filmomhulling: hypromellose, titaandioxide (E171), triacetine, ijzeroxide geel (E172).
Hoe ziet CABOMETYX eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten zijn geel, rond zonder breukstreep, en gekenmerkt met
aan de ene zijde 'XL' en aan de andere zijde '20'.
CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten zijn geel, driehoekig van vorm zonder breukstreep, en
gekenmerkt met aan de ene zijde 'XL' en aan de andere zijde '40'.
CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten zijn geel, ovaal van vorm zonder breukstreep, en
gekenmerkt met aan de ene zijde 'XL' en aan de andere zijde '60'.
CABOMETYX is verkrijgbaar in verpakkingen die één plastic fles met 30 filmomhulde tabletten
bevatten.
De flacon bevat drie kokertjes met silicagel droogmiddel. Laat de kokertjes met droogmiddel in de
flacon zitten en slik ze niet in.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Frankrijk

Fabrikant

Patheon France
40 Boulevard de Champaret
38300 Bourgoin Jallieu, Frankrijk
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 9
4879 AC Etten-Leur, Nederland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelderstrasse 51 ­ 61
D-59320 Ennigerloh, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien,
Luxembourg/Luxemburg
Italia
Ipsen NV
Ipsen SpA
België/Belgique/Belgien
Tel: + 39 02 39 22 41
Tél/Tel: +32 9 243 96 00

Latvija
PharmaSwiss EOOD
Ipsen Pharma representative office
.: +359 2 8952 110
Tel: +371 67622233

Ceská republika
Lietuva
Ipsen Pharma, s.r.o
Ipsen Pharma SAS Lietuvos filialas
Tel: + 420 242 481 821
Tel. + 370 700 33305

Danmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ísland
Magyarország
Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB
IPSEN Pharma Hungary Kft.
Sverige/Ruotsi/Svíþjóð
Tel.: +36 1 555 5930
Tlf/Puh/Tel/Sími: +46 8 451 60 00
Deutschland, Österreich
Nederland
Ipsen Pharma GmbH
Ipsen Farmaceutica B.V.
Deutschland
Tel: + 31 (0) 23 554 1600
Tel.: +49 89 2620 432 89


Eesti
Polska
Centralpharma Communications OÜ
Ipsen Poland Sp. z o.o. Al. Jana Pawla II 29
Tel: +372 60 15 540
Tel.: + 48 (0) 22 653 68 00

, , Malta
Portugal
Ipsen E
Ipsen Portugal - Produtos Farmacêuticos S.A.
Tel: + 351 21 412 3550
: + 30 210 984 3324
España
România
Ipsen Pharma, S.A.U.
Ipsen Pharma România SRL
Tel: + 34 936 858 100
Tel: + 40 21 231 27 20

France
Slovenija
Ipsen Pharma
PharmaSwiss d.o.o.
Tél: + 33 1 58 33 50 00
Tel: + 386 1 236 47 00

Hrvatska
Slovenská republika
PharmaSwiss d.o.o.
Ipsen Pharma, organizacná zlozka
Tel: +385 1 6311 833
Tel: + 420 242 481 821

Ireland, United Kingdom (Northern Ireland)
Ipsen Pharmaceuticals Limited
Tel: + 44 (0)1753 62 77 77



Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.