Bortezomib hospira 2,5 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie.
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie.
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie.
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 1 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 2,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 3 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen: zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Witte tot gebroken witte massa of poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Bortezomib Hospira als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine
of dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met progressief
multipel myeloom, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een
hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking
komen.
Bortezomib Hospira in combinatie met melfalan en prednison is geïndiceerd voor de behandeling
van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking
komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie.
Bortezomib Hospira in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, is
geïndiceerd voor de inductiebehandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld
multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een
hematopoëtische stamceltransplantatie.
2
Bortezomib Hospira in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison is
geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld
mantelcellymfoom die niet in aanmerking komen voor een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Bortezomib Hospira moet worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die
ervaring heeft met behandeling van patiënten met kanker. Bortezomib Hospira mag echter worden
toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaring heeft met gebruik van
chemotherapeutica. Bortezomib Hospira moet worden gereconstitueerd door een beroepsbeoefenaar in
de gezondheidszorg (zie rubriek 6.6).
Dosering bij behandeling van progressief multipel myeloom (patiënten die minstens 1 eerdere
behandeling hebben gehad)
Monotherapie
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie
weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Aanbevolen wordt om patiënten te behandelen
met 2 Bortezomib Hospira-cycli na het vaststellen van een complete remissie. Ook wordt
aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met
8 Bortezomib Hospira-cycli te behandelen. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib Hospira
moet minstens 72 uur zitten.
Dosisaanpassingen tijdens behandeling en hernieuwde start van de behandeling bij monotherapie
De Bortezomib Hospira-behandeling moet onderbroken worden als niet-hematologische graad-3-
toxiciteit of hematologische graad-4-toxiciteit optreedt, met uitzondering van neuropathie, zoals
hieronder wordt toegelicht (zie ook rubriek 4.4). Wanneer de symptomen van de toxiciteit zijn
verdwenen, mag weer met de behandeling worden begonnen, zij het met een 25% lagere dosis
(1,3 mg/m
2
verlaagd tot 1,0 mg/m
2
, 1,0 mg/m
2
verlaagd tot 0,7 mg/m
2
). Als de toxiciteit niet
verdwijnt of als de symptomen bij de laagste dosis terugkeren, moet worden overwogen met
Bortezomib Hospira te stoppen, tenzij het voordeel van de behandeling duidelijk opweegt tegen
het risico.
Neuropathische pijn en/of perifere neuropathie
Patiënten die bortezomib-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere neuropathie krijgen,
moeten worden behandeld zoals aangegeven in tabel 1 (zie rubriek 4.4). Patiënten met reeds
bestaande, ernstige neuropathie mogen alleen met Bortezomib Hospira worden behandeld na
zorgvuldige afweging van het risico en de te verwachten voordelen.
3
Tabel 1: Aanbevolen* doseringsaanpassingen voor bortezomib-gerelateerde neuropathie
Ernst van de neuropathie
Aanpassing van de dosering
Geen
Graad 1 (asymptomatisch; uitval van
diepepeesreflexen of paresthesie)
zonder pijn of functieverlies
Graad 1 met pijn of graad 2 (matige
Verlaag Bortezomib Hospira tot 1,0 mg/m
2
symptomen, die instrumentele
of
activiteiten van het dagelijks leven
Verander het behandelschema van Bortezomib
(ADL) beperken**)
Hospira in 1,3 mg/m
2
eenmaal per week
Graad 2 met pijn of graad 3 (ernstige
symptomen, die de zelfverzorgende
ADL beperken***)
Onderbreek de Bortezomib Hospira-behandeling tot
de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen. Als
de toxiciteit is verdwenen, opnieuw beginnen met de
Bortezomib Hospira-behandeling, waarbij de dosis
verlaagd wordt tot 0,7mg/m2 één keer per week.
Stoppen met Bortezomib Hospira
Graad 4 (levensbedreigende gevolgen;
dringend interventie aangewezen)
en/of ernstige autonome neuropathie
*
Op basis van doseringsaanpassingen tijdens Fase II- en III-studies bij multipel myeloom en
postmarketingervaring. Gradering gebaseerd op de NCI
Common Toxicity Criteria
CTCAE v 4.0.
**
Instrumentele ADL
(activities
of daily living):
betreft bereiden van maaltijden, naar de winkel gaan
voor levensmiddelen of kleding, telefoon gebruiken, geldzaken beheren, enz.;
***
Zelfverzorgende ADL:
betreft zich wassen, aan- en uitkleden, zelf eten, naar het toilet gaan,
geneesmiddelen innemen en niet bedlegerig zijn.
Combinatietherapie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie
weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib
Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt op dag 4 van de Bortezomib Hospira-
behandelcyclus toegediend na de Bortezomib Hospira-injectie via een 1 uur durend intraveneus
infuus, in een dosis van 30 mg/m².
Van deze combinatietherapie kunnen maximaal 8 cycli worden toegediend, zo lang de patiënt
geen progressie vertoont en de behandeling verdraagt. Patiënten die een complete respons
bereiken, kunnen de behandeling gedurende minstens 2 cycli na de eerste tekenen van complete
respons voortzetten, zelfs als dit meer dan 8 cycli vereist. Patiënten bij wie de
paraproteïnespiegels na 8 cycli blijven dalen kunnen ook doorgaan met de behandeling zo lang
deze wordt verdragen en zij respons blijven vertonen.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot gepegyleerd liposomaal doxorubicine, zie de
betreffende Samenvatting van de Productkenmerken.
Combinatie met dexamethason
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie
weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib
Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 20 mg op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en
4
12 van de Bortezomib Hospira-behandelcyclus.
Patiënten die na 4 cycli van deze combinatietherapie een respons of stabiliteit bereiken, kunnen
dezelfde combinatie blijven ontvangen gedurende maximaal 4 extra cycli.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot dexamethason, zie de betreffende Samenvatting
van de Productkenmerken.
Dosisaanpassingen voor combinatietherapie voor patiënten met progressief multipel myeloom
Volg voor dosisaanpassingen van Bortezomib Hospira voor combinatietherapie de richtlijnen
voor dosisaanpassing beschreven onder monotherapie hierboven.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking
komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie
Combinatietherapie met melfalan en prednison
Bortezomib Hospira wordt toegediend via intraveneuze of subcutane injectie in combinatie met
oraal melfalan en oraal prednison, zoals getoond in Tabel 2. Een periode van 6 weken wordt
beschouwd als één behandelcyclus. In cycli 1-4 wordt Bortezomib Hospira tweemaal per week
toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt Bortezomib Hospira
éénmaal per week toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Tussen opeenvolgende doses van
Bortezomib Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Melfalan en prednison dienen beiden oraal te worden gegeven op de dagen 1, 2, 3 en 4 van de
eerste week van elke Bortezomib Hospira-behandelcyclus.
Er worden negen cycli van deze combinatiebehandeling toegediend.
Tabel 2:
Aanbevolen doseringsschema van Bortezomib Hospira in combinatie met melfalan
en prednison
Bortezomib Hospira tweemaal per week (cycli 1-4)
Week
1
2
3
4
5
6
Dag 1 --
-- Dag 4 Dag Dag 11 Rust- Dag 22 Dag 25 Dag Dag
Rust-
B
8
periode
29
32 periode
(1,3 mg/m
2
)
M (9 mg/m
2
) Dag 1 Dag Dag 3 Dag 4 --
P (60 mg/m
2
)
2
--
Rust-
periode
--
--
--
--
Rust-
periode
Week
B (1,3 mg/m
2
) Dag 1
Eénmaal per week Bortezomib Hospira (cycli 5-9)
1
2
3
4
--
--
--
Dag 8
Rust-
Dag 22
periode
--
Rust-
periode
--
5
Dag 29
--
6
Rust-
periode
Rust-
periode
M (9 mg/m
2
) Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4
P (60 mg/m
2
)
B = Bortezomib Hospira; M = melfalan, P = prednison
Dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling voor
combinatietherapie met melfalan en prednison
Vóór het begin van een nieuwe behandelcyclus:
het aantal plaatjes moet ≥ 70 x 10
9
/l en het absolute aantal neutrofielen moet ≥ 1,0 x 10
9
/l
zijn
de niet-hematologische toxiciteit moet verminderd zijn tot graad 1 of baseline.
5
Tabel 3: Wijziging van de dosering in opeenvolgende cycli van Bortezomib Hospira-therapie in
combinatie met melfalan en prednison
Toxiciteit
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit in een cyclus
Overweeg vermindering van de dosis melfalan
Indien langdurige neutropenie of
met 25% in de volgende cyclus.
trombocytopenie van graad 4 of
trombocytopenie met bloeding werd
waargenomen in de vorige cyclus
Indien aantal plaatjes ≤ 30 x 10
9
/l of ANC ≤ De Bortezomib Hospira-behandeling moet
0,75 x 10
9
/l op een dag waarop Bortezomib onderbroken worden.
Hospira wordt toegediend (behalve dag 1)
De dosis Bortezomib Hospira moet verminderd
Indien verschillende dosissen van
worden met één dosisniveau (van 1,3 mg/m
2
tot
Bortezomib Hospira in een cyclus
1 mg/m
2
, of van 1 mg/m
2
tot 0,7 mg/m
2
).
achterwege blijven (≥ 3 dosissen bij
toediening tweemaal per week of ≥ 2
dosissen bij toediening éénmaal per week)
Niet-hematologische toxiciteit van graad ≥ 3
De behandeling met Bortezomib Hospira moet
onderbroken worden tot de symptomen of de
toxiciteit verminderd zijn tot graad 1 of
baseline.
Bortezomib Hospira mag dan opnieuw
toegediend worden met één niveau van
dosisvermindering (van 1,3 mg/m
2
tot 1 mg/m
2
,
of van 1 mg/m
2
tot 0,7 mg/m
2
). Bij Bortezomib
Hospira-gerelateerde neuropathische pijn en/of
perifere neuropathie, moet de dosis Bortezomib
Hospira onderbroken en/of gewijzigd worden
zoals aangegeven in Tabel 1.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot melfalan en prednison, zie de betreffende
Samenvatting van de Productkenmerken.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen
voor een hematopoëtische stamceltransplantatie (inductiebehandeling)
Combinatietherapie met dexamethason
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie
weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib
Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10
en 11 van de Bortezomib Hospira-behandelcyclus.
Er worden vier behandelcycli van deze combinatietherapie toegediend.
6
Combinatietherapie met dexamethason en thalidomide
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 28 dagen. Deze periode van vier
weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib
Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10
en 11 van de Bortezomib Hospira-behandelcyclus.
Thalidomide wordt oraal toegediend in een dosering van 50 mg per dag op de dagen 1-14 en
als het wordt verdragen, wordt de dosis daarna verhoogd tot 100 mg per dag op de dagen 15-
28. Vervolgens kan het verder worden verhoogd tot 200 mg per dag van cyclus 2 (zie Tabel 4).
Er worden vier behandelcycli van deze combinatie toegediend. Aanbevolen wordt dat
patiënten met ten minste een partiële respons twee extra cycli ontvangen.
Tabel 4: Dosering van combinatietherapie met Bortezomib Hospira bij patiënten met een niet
eerder behandeld multipel myeloom die in aanmerking komen voor een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
Cycli 1 tot en met 4
Week
1
2
3
B+ Dx
<b (1,3 mg/m
2
)
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Dx 40 mg
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
Cyclus 1
Week
B (1,3 mg/m
2
)
T 50 mg
B+Dx+T
T 100 mg
a
Dx 40 mg
1
Dag 1, 4
Dagelijks
-
Dag 1, 2, 3, 4
2
Dag 8, 11
Dagelijks
-
Dag 8, 9, 10, 11
3
4
-
Rustperiode Rustperiode
-
Dagelijks
-
-
Dagelijks
-
Cycli 2 tot en met 4
b
B (1,3 mg/m
2
)
T 200 mg
a
Dx 40 mg
Dag 1, 4
Dagelijks
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 11
Dagelijks
Dag 8, 9, 10, 11
Rustperiode Rustperiode
Dagelijks
-
Dagelijks
-
b
B = Bortezomib Hospira; Dx = dexamethason; T = thalidomide
a
De dosis thalidomide wordt alleen verhoogd tot 100 mg vanaf week 3 van cyclus 1 indien 50 mg wordt
verdragen en tot 200 mg vanaf cyclus 2 indien 100 mg wordt verdragen.
Tot 6 cycli kunnen worden gegeven aan patiënten die ten minste een partiële respons bereiken na 4 cycli.
Dosisaanpassingen bij patiënten die in aanmerking komen voor een transplantatie
Voor dosisaanpassingen van Bortezomib Hospira moeten de richtlijnen voor dosisaanpassingen
zoals beschreven monotherapie gevolgd worden.
Als Bortezomib Hospira wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen
bovendien geschikte dosisverlagingen voor deze middelen overwogen te worden in het geval van
7
toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de Samenvatting van de Productkenmerken.
Dosering voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Combinatietherapie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (BR-CAP)
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een rustperiode van 10 dagen van dag 12 t/m dag
21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Zes cycli met
Bortezomib Hospira worden aanbevolen, hoewel voor patiënten met een respons die voor het
eerst in cyclus 6 werd vastgesteld, twee bijkomende cycli met Bortezomib Hospira kunnen
worden gegeven. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib Hospira moet minstens 72 uur
zitten.
De volgende geneesmiddelen worden toegediend op dag 1 van elke behandelcyclus van 3 weken
met Bortezomib Hospira in de vorm van intraveneuze infusen: rituximab in een dosis van
375 mg/m
2
, cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m
2
en doxorubicine in een dosis van
50 mg/m
2
.
Prednison wordt oraal toegediend in een dosis van 100 mg/m
2
op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van elke
behandelcyclus met Bortezomib Hospira.
Dosisaanpassingen tijdens behandeling voor patiënten met niet eerder behandeld
mantelcellymfoom
Vóór het begin van een nieuwe behandelcyclus:
het aantal bloedplaatjes moet ≥ 100.000 cellen/µl en het absolute aantal neutrofielen (ANC)
moet ≥ 1.500 cellen/µl zijn
het aantal bloedplaatjes moet ≥ 75.000 cellen/μl zijn bij patiënten met beenmerginfiltratie
of miltsekwestratie
hemoglobine ≥ 8 g/dl
niet-hematologische toxiciteiten moeten verminderd zijn tot graad 1 of tot baseline.
De Bortezomib Hospira-behandeling moet onderbroken worden als niet-hematologische ≥ graad-
3-toxiciteiten optreden die gerelateerd zijn aan Bortezomib Hospira (met uitzondering van
neuropathie) of hematologische ≥ graad-3-toxiciteiten (zie ook rubriek 4.4). Voor
dosisaanpassingen, zie Tabel 5 hieronder.
Granulocyten-koloniestimulerende factoren kunnen worden toegediend voor een hematologische
toxiciteit in overeenstemming met de lokale standaardpraktijk. Profylactisch gebruik van
granulocyten-koloniestimulerende factoren dient overwogen te worden in geval van herhaald
uitstel van cyclische toediening. Een transfusie met bloedplaatjes voor de behandeling van
trombocytopenie dient te worden overwogen wanneer die klinisch aangewezen is.
8
Tabel 5: Dosisaanpassingen tijdens behandeling voor patiënten met niet eerder behandeld
mantelcellymfoom
Toxiciteit
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit
Neutropenie van ≥ graad 3 met koorts,
Bortezomib Hospira-behandeling moet
neutropenie van graad 4 die langer dan 7
gedurende maximaal 2 weken onderbroken
dagen duurt, aantal bloedplaatjes
worden tot de patiënt een ANC heeft van
< 10.000 cellen/μl
≥ 750 cellen/μl en een aantal bloedplaatjes van ≥
25.000 cellen/μl.
Als, na het uitstel van Bortezomib Hospira,
de toxiciteit niet is verdwenen, zoals
hierboven gedefinieerd, moet met
Bortezomib Hospira worden gestopt.
Als de toxiciteit is verdwenen, d.w.z. de
patiënt heeft een ANC van ≥ 750 cellen/μl
en een aantal bloedplaatjes van ≥
25.000 cellen/μl, dan kan opnieuw worden
gestart met Bortezomib Hospira in een
dosis die verminderd is met één
dosisniveau (van 1,3 mg/m
2
tot 1 mg/m
2
, of
van 1 mg/m
2
tot 0,7 mg/m
2
).
De Bortezomib Hospira-behandeling moet
Indien aantal bloedplaatjes
< 25.000 cellen/µl of ANC < 750 cellen/µl onderbroken worden.
op een dag waarop Bortezomib Hospira
wordt toegediend (behalve dag 1 van elke
cyclus)
Niet-hematologische toxiciteiten van graad ≥ 3
De behandeling met Bortezomib Hospira moet
waarvan geacht wordt dat ze verband houden
onderbroken worden tot de symptomen van de
met Bortezomib Hospira
toxiciteit verminderd zijn tot graad 2 of lager.
Bortezomib Hospira mag dan opnieuw
toegediend worden met één niveau van
dosisvermindering (van 1,3 mg/m
2
tot 1 mg/m
2
,
of van 1 mg/m
2
tot 0,7 mg/m
2
). Bij Bortezomib
Hospira-gerelateerde neuropathische pijn en/of
perifere neuropathie, moet Bortezomib Hospira
onderbroken en/of gewijzigd worden zoals
aangegeven in Tabel 1.
Als Bortezomib Hospira wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen
bovendien geschikte dosisverlagingen voor deze geneesmiddelen overwogen te worden in het
geval van toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de betreffende Samenvattingen van de
Productkenmerken.
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat bij patiënten ouder dan 65 jaar met multipel myeloom
of met mantelcellymfoom dosisaanpassingen nodig zijn.
Er zijn geen studies naar het gebruik van bortezomib bij oudere patiënten met niet eerder
9
behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor hooggedoseerde chemotherapie met
een hematopoëtische stamceltransplantatie. Daarom kunnen voor deze populatie geen
doseringsaanbevelingen worden gedaan.
In een studie bij niet eerder behandelde patiënten met mantelcellymfoom vielen 42,9% en 10,4%
van de patiënten die aan bortezomib werden blootgesteld in het bereik van respectievelijk 65-
74 jaar en ≥ 75 jaar. Bij patiënten in de leeftijd van ≥ 75 jaar werden beide regimes, zowel BR-
CAP als R-CHOP, minder goed verdragen (zie rubriek 4.8).
Leverinsufficiëntie
Voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast en deze
patiënten dienen met de aanbevolen dosering te worden behandeld. Patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie dienen met Bortezomib Hospira te starten in een verlaagde dosis van
0,7 mg/m
2
per injectie tijdens de eerste behandelcyclus. Vervolgens kan een dosisverhoging tot
1,0 mg/m
2
of een verdere dosisverlaging tot 0,5 mg/m
2
worden overwogen, afhankelijk van de
tolerantie bij de patiënt (zie Tabel 6 en de rubrieken 4.4 en 5.2).
Tabel 6: Aanbevolen aanpassing van de startdosis van Bortezomib Hospira bij patiënten met
leverinsufficiëntie
Graad van
SGOT (ASAT)-
lever-
Bilirubineconcentratie
Aanpassing van de startdosis
waarden
insufficiëntie*
≤ 1,0x ULN
> ULN
Geen
Licht
> 1,0x -1,5 x ULN
Elke
Geen
Matig
Elke
Verlaag Bortezomib Hospira tot
> 1,5x -3 x ULN
0,7 mg/m
2
in de eerste
Ernstig
> 3x ULN
Elke
behandelcyclus. Overweeg de dosis
te verhogen tot 1,0 mg/m
2
of verder
te verlagen tot 0,5 mg/m
2
in de
volgende cycli, afhankelijk van de
tolerantie bij de patiënt.
Afkortingen: SGOT = Serum-glutamaat-oxaalacetaat-transaminase;
ASAT = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van de normaalwaarde (upper
limit of the
normal range).
*
Gebaseerd op de NCI
Organ Dysfunction Working Group
classificatie voor het
categoriseren van leverinsufficiëntie (licht, matig, ernstig).
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van bortezomib wordt niet beïnvloed bij patiënten met een lichte tot matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m
2
); derhalve zijn
dosisaanpassingen niet nodig voor deze patiënten. Het is onbekend of de farmacokinetiek van
bortezomib wordt beïnvloed bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse
ondergaan (CrCL < 20 ml/min/1,73 m
2
). Aangezien dialyse de concentraties van bortezomib kan
verlagen, dient Bortezomib Hospira na de dialyse te worden toegediend (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en de werkzaamheid van bortezomib bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld (zie de rubrieken 5.1 en 5.2). Huidig beschikbare gegevens worden beschreven in
rubriek 5.1 maar er kan geen aanbeveling over een dosering worden gemaakt.
10
Wijze van toediening
Bortezomib Hospira is beschikbaar voor intraveneuze of subcutane toediening.
Bortezomib Hospira mag niet via andere wegen worden toegediend. Intrathecale toediening heeft
geleid tot overlijden.
Intraveneuze injectie
Bortezomib Hospira gereconstitueerde oplossing wordt toegediend als een intraveneuze
bolusinjectie (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een
spoeling met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie. Tussen opeenvolgende
doses van Bortezomib Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Subcutane injectie
Bortezomib Hospira gereconstitueerde oplossing wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of
links) of de buik (rechts of links). De oplossing moet subcutaan worden geïnjecteerd, onder een
hoek van 45- 90°.
De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties.
Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met Bortezomib
Hospira, kan ofwel een minder geconcentreerde Bortezomib Hospira-oplossing subcutaan worden
toegediend (Bortezomib Hospira gereconstitueerd tot 1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) of wordt
aanbevolen over te schakelen op intraveneuze injectie.
Als Bortezomib Hospira wordt gegeven in combinatie met andere geneesmiddelen, raadpleeg dan
de Samenvatting van de Productkenmerken van deze producten voor instructies over toediening.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor borium of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening.
Als Bortezomib Hospira in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, raadpleeg dan
de Samenvatting van de Productkenmerken van die geneesmiddelen voor additionele contra-
indicaties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Als Bortezomib Hospira in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, dient de
Samenvatting van de Productkenmerken van die andere geneesmiddelen te worden geraadpleegd
voordat een behandeling met Bortezomib Hospira wordt gestart. Als thalidomide wordt gebruikt,
zijn speciale aandacht voor testen op zwangerschap en preventiemaatregelen vereist (zie rubriek
4.6).
Intrathecale toediening
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van Bortezomib
Hospira. Bortezomib Hospira is voor intraveneus of subcutaan gebruik. Bortezomib Hospira mag
niet intrathecaal toegediend worden.
11
Gastro-intestinale toxiciteit
Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder nausea, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak
voor tijdens een behandeling met bortezomib. Gevallen van ileus zijn soms gemeld (zie rubriek
4.8). Daarom dienen patiënten die last hebben van obstipatie nauwgezet gecontroleerd te worden.
Hematologische toxiciteit
De bortezomib-behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit
(trombocytopenie, neutropenie en anemie). In studies bij patiënten met recidiverend multipel
myeloom die met bortezomib werden behandeld en bij patiënten met niet eerder behandeld MCL
die met bortezomib werden behandeld in combinatie met rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison (BR-CAP) was voorbijgaande trombocytopenie één van de vaakst
optredende hematologische toxiciteiten. Het aantal bloedplaatjes was het laagst op dag 11 van
elke cyclus van de bortezomib-behandeling en herstelde doorgaans tot
baseline
tegen de volgende
cyclus. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve trombocytopenie. De laagst gemeten
waarde voor het aantal bloedplaatjes was gemiddeld ongeveer 40% van
baseline
in de studies met
monotherapie bij multipel myeloom en 50% in de studie bij MCL. Bij patiënten met gevorderd
myeloom was de ernst van de trombocytopenie gerelateerd aan het aantal bloedplaatjes vóór de
behandeling: bij een initiële bloedplaatjestelling van < 75.000/µl had 90% van de 21 patiënten
een telling van ≤ 25.000/µl tijdens de studie, inclusief 14% < 10.000/µl; in tegenstelling daarmee
had slechts 14% van de 309 patiënten tijdens de studie een telling van ≤ 25.000/µl, bij een initiële
bloedplaatjestelling van > 75.000/µl.
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was er een hogere incidentie (56,7% versus 5,8%)
van trombocytopenie van graad ≥ 3 in de bortezomib-behandelgroep (BR-CAP) in vergelijking
met de niet-bortezomib-behandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en
prednison [R-CHOP]). De twee behandelgroepen waren vergelijkbaar met betrekking tot de totale
incidentie van bloedingsvoorvallen van alle graden (6,3% in de BR-CAP-groep en 5,0% in de R-
CHOP-groep) alsook bloedingsvoorvallen van graad 3 en hoger (BR-CAP: 4 patiënten [1,7%]; R-
CHOP: 3 patiënten [1,2%]). In de B-CAP-groep kreeg 22,5% van de patiënten een
bloedplaatjestransfusie in vergelijking met 2,9% van de patiënten in de R-CHOP-groep.
Gastro-intestinale hemorragie en intracerebrale hemorragie zijn gemeld in verband met een
bortezomib-behandeling. Daarom moet vóór elke dosis Bortezomib Hospira het aantal
bloedplaatjes worden bepaald. Als het aantal bloedplaatjes lager is dan 25.000/μl of, in het geval
van een combinatie met melfalan en prednison, als het aantal bloedplaatjes lager of gelijk is aan
30.000/μl, moet de behandeling met Bortezomib Hospira onderbroken worden (zie rubriek 4.2).
Het potentiële voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico’s,
in het bijzonder in geval van matige tot ernstige trombocytopenie en risicofactoren voor
bloedingen.
Tijdens de behandeling met Bortezomib Hospira dient regelmatig het volledige bloedbeeld
gecontroleerd te worden, met differentiële telling, en inclusief bloedplaatjestellingen. Een
bloedplaatjestransfusie moet overwogen worden indien die klinisch aangewezen is (zie rubriek
4.2).
Bij patiënten met MCL werd voorbijgaande neutropenie waargenomen die omkeerbaar was
tussen twee cycli. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve neutropenie. Het aantal
neutrofielen was het laagst op dag 11 van elke cyclus van de bortezomib-behandeling en herstelde
doorgaans tot
baseline
tegen de volgende cyclus. In studie LYM-3002 werd ondersteuning
gegeven met koloniestimulerende factor aan 78% van de patiënten in de BR-CAP-groep en 61%
van de patiënten in de R-CHOP-groep. Aangezien patiënten met neutropenie een groter risico
lopen op infecties, moeten ze worden gecontroleerd op klachten en symptomen van infectie, en
onmiddellijk worden behandeld. Granulocyten-koloniestimulerende factoren kunnen worden
toegediend voor een hematologische toxiciteit in overeenstemming met de lokale
12
standaardpraktijk. Profylactisch gebruik van granulocyten-koloniestimulerende factoren dient
overwogen te worden in geval van herhaald uitstel van cyclische toediening (zie rubriek 4.2).
Reactivatie van het herpes zoster virus
Bij patiënten die worden behandeld met Bortezomib Hospira wordt antivirale profylaxe
aanbevolen.
In de Fase III-studie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom was de totale
incidentie van herpes zoster-reactivatie groter bij patiënten behandeld met
bortezomib+melfalan+prednison dan bij patiënten behandeld met melfalan+prednison
(respectievelijk 14% versus 4%).
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was de incidentie van herpes zoster-infectie 6,7% in
de BR-CAP-groep en 1,2% in de R-CHOP-groep (zie rubriek 4.8).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Wanneer rituximab wordt gebruikt in combinatie met Bortezomib Hospira, moet altijd een
screening op HBV plaatsvinden bij patiënten die een risico lopen op infectie met HBV voordat
een behandeling wordt gestart. Dragers van hepatitis B en patiënten met een voorgeschiedenis
van hepatitis B moeten nauwgezet worden gecontroleerd op klinische en
laboratoriumaanwijzingen van actieve HBV-infectie tijdens en na een combinatietherapie van
rituximab met Bortezomib Hospira. Antivirale profylaxe moet worden overwogen. Raadpleeg de
Samenvatting van de Productkenmerken van rituximab voor bijkomende informatie.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Bij patiënten die werden behandeld met bortezomib zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van een
infectie met het John Cunningham (JC) virus, leidend tot PML en overlijden. Patiënten bij wie
PML werd vastgesteld, waren eerder of gelijktijdig behandeld met immunosuppressieve therapie.
De meeste gevallen van PML werden vastgesteld binnen 12 maanden na de eerste toediening van
bortezomib. Als onderdeel van de differentiaaldiagnose van problemen met het centrale
zenuwstelsel dienen patiënten op gezette tijden gecontroleerd te worden op nieuwe of
verergerende neurologische symptomen of klachten die kunnen wijzen op PML. Als PML wordt
vermoed, dienen patiënten naar een PML-specialist te worden verwezen en moeten de juiste
diagnostische maatregelen voor PML worden genomen. Stop met Bortezomib Hospira wanneer
PML wordt gediagnosticeerd.
Perifere neuropathie
De behandeling met bortezomib is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die
hoofdzakelijk sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met
of zonder sensorische perifere neuropathie gemeld. De incidentie van perifere neuropathie stijgt
in het begin van de behandeling en is het hoogst tijdens cyclus 5.
Aanbevolen wordt om patiënten zorgvuldig te controleren op symptomen van neuropathie, zoals
een branderig gevoel, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, onaangenaam gevoel,
neuropathische pijn of zwakte.
In de Fase III-studie waarin bortezomib intraveneuze toediening werd vergeleken met subcutane
toediening, was de incidentie van voorvallen van ≥ graad 2 perifere neuropathie 24% in de groep
met subcutane injectie en 41% in de groep met intraveneuze injectie (p = 0,0124). Perifere
neuropathie van ≥ graad 3 kwam voor bij 6% van de patiënten in de subcutaan behandelde groep,
tegenover 16% in de intraveneus behandelde groep (p = 0,0264). De incidentie van alle graden
van perifere neuropathie met bortezomib intraveneus toegediend was in de eerdere studies met
13
bortezomib intraveneus toegediend lager dan in studie MMY-3021.
Patiënten met nieuwe of verergerde perifere neuropathie moeten een neurologisch onderzoek
ondergaan en het kan nodig zijn de dosis of het toedieningsschema te veranderen of de
toedieningsweg naar subcutaan te veranderen (zie rubriek 4.2). Neuropathie werd behandeld met
ondersteunende zorg en andere therapieën.
Vroegtijdig en regelmatig controleren op symptomen van neuropathie ontstaan tijdens de
behandeling, door middel van neurologische evaluatie, dient te worden overwogen bij patiënten
die Bortezomib Hospira krijgen in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze
geassocieerd zijn met neuropathie (bijvoorbeeld thalidomide) en een geschikte dosisverlaging of
beëindiging van de behandeling dient te worden overwogen.
Naast perifere neuropathie kan ook autonome neuropathie bijdragen aan sommige bijwerkingen,
zoals houdingsafhankelijke hypotensie en ernstige obstipatie met ileus. Er is slechts weinig
informatie beschikbaar over autonome neuropathie en de bijdrage ervan aan deze bijwerkingen.
Epileptische aanvallen
Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis
hadden van zulke aanvallen of van epilepsie. Speciale voorzorgen zijn daarom vereist wanneer
men patiënten behandelt met een risicofactor voor epileptische aanvallen.
Hypotensie
Bortezomib-behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke
hypotensie. De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig ernstig van aard en worden tijdens de
hele behandeling gezien. Patiënten die op bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) orthostatische
hypotensie ontwikkelden, hadden vóór de behandeling met bortezomib geen tekenen van
orthostatische hypotensie. De meeste patiënten moesten worden behandeld voor hun
orthostatische hypotensie. Bij een minderheid van de patiënten met orthostatische hypotensie
kwamen syncope-achtige voorvallen voor. Orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie was
niet acuut gerelateerd aan de bolusinfusie van bortezomib. Het mechanisme van deze voorvallen
is niet bekend, hoewel autonome neuropathie mogelijk een van de componenten is. De autonome
neuropathie kan samenhangen met bortezomib of bortezomib verergert wellicht een
onderliggende aandoening, zoals diabetische neuropathie of neuropathie ten gevolge van
amyloïdose. Voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten met syncope in de
voorgeschiedenis en die geneesmiddelen krijgen toegediend die bekend staan om hun relatie met
hypotensie of van patiënten die gedehydrateerd zijn vanwege recidiverende diarree of braken. De
behandeling van orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie kan bestaan uit aanpassing van
de antihypertensieve medicatie, rehydratie of toediening van mineraalcorticosteroïden en/of
sympathicomimetica. De patiënten dienen medisch advies in te winnen als ze symptomen
ontwikkelen als duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd of syncope.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
Er zijn meldingen geweest van PRES bij patiënten die bortezomib toegediend kregen. PRES is
een zeldzame, vaak reversibele, zich snel ontwikkelende neurologische aandoening, die zich kan
uiten door convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele
en neurologische stoornissen. Beeldvormend onderzoek van de hersenen, bij voorkeur magnetic
resonance imaging (MRI), wordt gebruikt om de diagnose te bevestigen. Bij patiënten die PRES
ontwikkelen, dient de behandeling met Bortezomib Hospira te worden gestopt.
Hartfalen
Het plotseling ontstaan of verergeren van congestief hartfalen, en/of het ontstaan van een
14
verminderde linkerventrikel ejectiefractie is gemeld tijdens de behandeling met bortezomib.
Vochtretentie kan een voorteken zijn voor tekenen en symptomen van hartfalen. Patiënten met
risicofactoren of een bestaande hartaandoening moeten nauwgezet opgevolgd worden.
Elektrocardiografische onderzoeken
Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies.
Hierbij werd geen oorzakelijk verband aangetoond.
Longaandoeningen
Zelden werd acute, diffuse longziekte met infiltraten van onbekende etiologie zoals pneumonitis,
interstitiële pneumonie, longinfiltratie en acute respiratory distress syndrome (ARDS) gemeld bij
patiënten die behandeld werden met bortezomib (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen verliep de
longziekte fataal. Radiografie van de thorax vóór de behandeling wordt aanbevolen om te dienen
als vergelijkingsbasis (baseline) voor mogelijke pulmonale veranderingen na de behandeling.
In het geval van nieuwe of verergering van symptomen van longaandoeningen (bijv. hoesten,
dyspneu) dient direct een diagnostische evaluatie plaats te vinden en dienen de patiënten op een
geschikte wijze behandeld te worden. De risico-batenverhouding moet worden afgewogen
voordat de behandeling met Bortezomib Hospira wordt voortgezet.
In een klinische studie stierven twee patiënten (van de 2) aan het begin van de behandeling aan
ARDS; de studie werd gestopt. Deze patiënten kregen een hoge dosis cytarabine (2 g/m
2
per dag)
via een continu infuus met daunorubicine en bortezomib gedurende 24 uur voor recidiverende
acute myeloïde leukemie. Daarom wordt dit specifieke behandelingsschema met gelijktijdige
toediening van een hoge dosis cytarabine (2 g/m
2
per dag) via een continu infuus gedurende 24
uur niet aanbevolen.
Nierinsufficiëntie
Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten met
nierinsufficiëntie moeten nauwkeurig worden gevolgd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Bortezomib wordt gemetaboliseerd door leverenzymen. Bij patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie is de blootstelling aan bortezomib verhoogd. Deze patiënten dienen met
Bortezomib Hospira te worden behandeld in verlaagde doses en nauwgezet te worden
gecontroleerd op toxiciteit (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverreacties
Zeldzame gevallen van leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige onderliggende
medische aandoeningen en die gelijktijdig bortezomib en andere geneesmiddelen kregen. Andere
gemelde leverreacties zijn een verhoging van de leverenzymen, hyperbilirubinemie, en hepatitis.
Deze wijzigingen kunnen reversibel zijn na het stoppen van de behandeling met bortezomib (zie
rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Omdat bortezomib een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen en MCL-cellen kan
doden, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. De risicopatiënten zijn zij die
vóór de behandeling een hoge tumorlast hebben. Deze patiënten dienen nauwgezet gevolgd te
worden en gepaste voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden.
15
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Patiënten die Bortezomib Hospira toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-
remmers moeten zorgvuldig gevolgd worden. Voorzichtigheid is geboden wanneer Bortezomib
Hospira wordt gecombineerd met CYP3A4- of CYP2C19-substraten (zie rubriek 4.5).
Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij
patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen (zie rubriek 4.5).
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties, zoals serumziekteachtige reactie, polyartritis
met huiduitslag en proliferatieve glomerulonefritis werden soms gerapporteerd. De behandeling
met bortezomib dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit
in-vitrostudies
is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450
(CYP)- iso-enzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Op basis van de beperkte bijdrage (7%) van
CYP2D6 aan het metabolisme van bortezomib is het niet aannemelijk dat het fenotype dat
CYP2D6 slecht metaboliseert, invloed heeft op de totale beschikbaarheid van bortezomib.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-
remmer, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd,
toonde een stijging in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 35% (BI
90%
[1,032 tot 1,772]) gebaseerd op gegevens van 12 patiënten. Daarom moeten patiënten die
bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol,
ritonavir) nauwgezet worden gecontroleerd.
In een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van omeprazol, een krachtige CYP2C19-
remmer, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd,
werd geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib vastgesteld gebaseerd op
gegevens van 17 patiënten.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van rifampicine, een krachtige CYP3A4-
inductor, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd,
toonde een daling in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 45% gebaseerd op
gegevens van 6 patiënten. Het gelijktijdig gebruik van bortezomib met krachtige CYP3A4-
inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en Sint-Janskruid)
wordt daarom niet aanbevolen, aangezien de werkzaamheid kan verminderen.
In dezelfde geneesmiddelinteractiestudie werd het effect van dexamethason, een zwakkere
CYP3A4-inductor, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd)
geëvalueerd. Er was geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib op basis van
gegevens van 7 patiënten.
Een geneesmiddelinteractiestudie naar het effect van melfalan-prednison op de farmacokinetiek
van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) toonde een toename van de gemiddelde AUC van
bortezomib van 17% op basis van gegevens van 21 patiënten. Dit wordt niet als klinisch relevant
beschouwd.
Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk soms en vaak
gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale
antidiabetica die met Bortezomib Hospira worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel
nauwgezet worden gecontroleerd en de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel
worden aangepast.
16
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie
gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens voor bortezomib beschikbaar over blootstelling tijdens
zwangerschap. Het teratogene potentieel van bortezomib is niet uitgebreid onderzocht.
In niet-klinische studies had bortezomib geen effecten op de embryonale/foetale ontwikkeling bij
ratten en konijnen in de hoogste doses die door het moederdier werden verdragen. Er werden
geen dierstudies gedaan naar de effecten van bortezomib op de geboorte en postnatale
ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Bortezomib Hospira mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met Bortezomib Hospira
noodzakelijk maakt.
Patiënten die tijdens de zwangerschap Bortezomib Hospira gebruiken of zwanger worden
terwijl ze Bortezomib Hospira gebruiken, moeten worden geïnformeerd over het mogelijke
risico voor de foetus.
Thalidomide is een bekende humane teratogene actieve stof die ernstige levensbedreigende
geboorteafwijkingen veroorzaakt. Thalidomide is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en bij
vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle voorwaarden van het thalidomide
zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Patiënten die Bortezomib Hospira in combinatie
met thalidomide krijgen, dienen te voldoen aan de voorwaarden van het
zwangerschapspreventieprogramma van thalidomide. Raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van thalidomide voor aanvullende informatie.
Borstvoeding
Het is niet bekend of bortezomib bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Wegens de
mogelijke ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
worden gestaakt tijdens behandeling met Bortezomib Hospira.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met Bortezomib Hospira uitgevoerd (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bortezomib Hospira kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Bortezomib Hospira kan geassocieerd worden met vermoeidheid (zeer
vaak), duizeligheid (vaak), syncope (soms) en orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie
(vaak) of wazig zien (vaak). Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze een auto besturen of
machines gebruiken en moet hen worden afgeraden een auto te besturen of machines te bedienen
als ze last hebben van deze symptomen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met bortezomib soms werden gemeld, zijn
17
hartfalen, tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel
encefalopathiesyndroom, acute diffuse infiltratieve longaandoeningen en zelden autonome
neuropathie.
De bijwerkingen die tijdens behandeling met bortezomib het meest werden gemeld, zijn nausea,
diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie,
perifere neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust,
dyspneu, huiduitslag, herpes zoster en myalgie.
Samenvattende tabel met bijwerkingen
Multipel myeloom
De bijwerkingen in Tabel 7 hebben volgens de onderzoekers minstens een mogelijke of
waarschijnlijke causale relatie met bortezomib. Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op een
integraal gegevensbestand van 5.476 patiënten van wie 3.996 patiënten werden behandeld met
bortezomib in een dosis van 1,3 mg/m
2
en zijn opgenomen in Tabel 7.
In totaal werd bortezomib voor de behandeling van multipel myeloom toegediend aan 3.974
patiënten.
De bijwerkingen worden hieronder per orgaansysteem en frequentie vermeld. De frequenties zijn
gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100);
zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in orde van afnemende ernst. Tabel
7 is gegenereerd met gebruik van versie 14.1 van de MedDRA.
Postmarketing-bijwerkingen die niet werden gezien in klinische studies zijn ook toegevoegd.
Tabel 7: Bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom behandeld met bortezomib in klinische
studies, en alle postmarketing-bijwerkingen ongeacht de indicatie
#
.
Systeem/
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Vaak
Soms
Herpes zoster (incl. verspreid & oftalmisch), pneumonie*,
Herpes simplex*, schimmelinfectie*
infectie*, bacteriële infecties*, virale infecties*, sepsis (incl.
septische shock)*, bronchopneumonie, herpesvirusinfectie*,
herpes-meningo-encefalitis
#
, bacteriëmie (incl.
stafylokokken), hordeolum, griep, cellulitis,
hulpmiddelgerelateerde infectie, huidinfectie*, oorinfectie*,
stafylokokkeninfectie, tandinfectie*
meningitis (incl. bacterieel), Epstein-Barr-virusinfectie,
Herpes genitalis, tonsillitis, mastoïditis, postvirale
vermoeidheidssyndroom
neoplasma maligne, plasmacytaire leukemie,
niercelcarcinoom, gezwel, mycosis fungoides, neoplasma
benigne*
Zelden
Neoplasmata,
Zelden
benigne, maligne en
niet- gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
18
Systeem/
orgaanklasse
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Incidentie
Bijwerking
Zeer vaak trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
Vaak
Soms
leukopenie*, lymfopenie*
pancytopenie*, febriele neutropenie, coagulopathie*,
leukocytose*, lymfadenopathie, hemolytische anemie
#
uitgezaaide intravasculaire stolling, trombocytose*,
hyperviscositeitssyndroom, bloedplaatjesaandoening NAO,
trombotische microangiopathie (incl. trombocytopenische
purpura)
#
, bloedziekte NAO, hemorragische diathese,
lymfocytaire infiltratie
angio-oedeem#, overgevoeligheid*
anafylactische shock, amyloïdose, immuuncomplex
gemedieerde reactie type III
Cushing-syndroom*, hyperthyreoïdie*, antidiuretisch
hormoon- secretiedeficiëntie
hypothyreoïdie
Zelden
Immuunsysteem-
aandoeningen
Soms
Zelden
Endocriene
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Soms
Zelden
Zeer vaak verminderde eetlust
Vaak
dehydratie, hypokaliëmie*, hyponatriëmie*, abonrmaal
bloedglucose*, hypocalciëmie*, enzymafwijking*
Soms
tumorlysissyndroom, niet goed groeien*, hypomagnesiëmie*,
hypofosfatemie*, hyperkaliëmie*, hypercalciëmie*,
hypernatriëmie*, abnormaal urinezuur*, diabetes mellitus*,
vochtretentie
hypermagnesiëmie*, acidose, verstoorde elektrolytbalans*,
vochtopstapeling, hypochloremie*, hypovolemie,
hyperchloremie*, hyperfosfatemie*, metabole stoornis,
vitamine-B- complex-deficiëntie, vitamine-B12-deficiëntie,
jicht, verhoogde eetlust, alcoholintolerantie
stemmingsaandoeningen en -stoornissen*, angststoornis*,
slaapaandoeningen en -stoornissen*
psychische stoornis*, hallucinatie*, psychotische stoornis*,
verwarring*, rusteloosheid
zelfmoordgedachte*, aanpassingsstoornis, delirium,
verminderd libido
Zelden
Psychische
stoornissen
Vaak
Soms
Zelden
19
Systeem/
orgaanklasse
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Incidentie
Bijwerking
Zeer vaak neuropathieën*, perifere sensorische neuropathie,
dysesthesie*, neuralgie*
Vaak
motorische neuropathie*, bewustzijnsverlies (incl. syncope),
duizeligheid*, dysgeusie*, lethargie, hoofdpijn*
Soms
tremor, perifere sensimotorische neuropathie, dyskinesie*,
cerebellaire coördinatie- en evenwichtsstoornissen*,
geheugenverlies (excl. dementie)*, encefalopathie*,
posterieur reversibel encefalopathiesyndroom
#
, neurotoxiciteit,
insultaandoeningen*, postherpetische neuralgie,
spraakstoornis*,
restless legs-syndroom,
migraine, ischias,
aandachtsstoornis, abnormale reflexen*, parosmie
Zelden
cerebrale bloeding*, intracraniale bloeding (incl.
subarachnoïdaal)*, hersenoedeem,
transient ischaemic
attack,
coma, autonoom zenuwstelsel stoornis, autonome
neuropathie, craniale verlamming*, paralyse*, parese*,
presyncope, hersenstamsyndroom, cerebrovasculaire
aandoening, zenuwwortellaesie, psychomotorische
hyperactiviteit, ruggenmergcompressie, cognitieve
aandoening NAO, motore disfunctie,
zenuwstelselaandoening NAO, radiculitis, kwijlen,
hypotonie, Guillain-Barré-syndroom
#
, demyeliniserende
polyneuropathie
#
oogzwelling*, abnormaal gezichtsvermogen*,
conjunctivitis*
oogbloeding*, ooglidinfectie*, chalazion
#
, blefaritis
#
,
oogontsteking*, diplopie, droog oog*, oogirritatie*, oogpijn,
verhoogde traanproductie, oogafscheiding
cornealetsel*, exoftalmie, retinitis, scotoma, oogaandoening
(incl. ooglid) NAO, verworven dacryoadenitis, fotofobie,
fotopsie, optische neuropathie
#
, verschillende graden van
verminderd gezichtsvermogen (t/m blindheid)*
vertigo*
dysacusis (incl. tinnitus)*, gehoor beschadigd (t/m doofheid),
oorongemak*
oorbloeding, vestibulaire neuronitis, ooraandoening NAO
harttamponade
#
, cardiopulmonale stilstand*, hartfibrilleren
(incl. atriaal), hartfalen (incl. linker- en rechterventrikel)*,
aritmie*, tachycardie*, palpitaties, angina pectoris,
pericarditis (incl. pericardeffusie)*, cardiomyopathie*,
ventriculaire dysfunctie*, bradycardie
atriale flutter, myocardinfarct*, atrioventriculair blok*, hart-
en vaataandoening (incl. cardiogene shock), torsade de
pointes, instabiele angina pectoris, aandoeningen van de
hartklep*, kransslagaderinsufficiëntie, sinusstilstand
20
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Evenwichtsorgaan
- en
ooraandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Hartaandoeningen
Soms
Zelden
Systeem/
orgaanklasse
Bloedvat-
aandoeningen
Incidentie
Vaak
Soms
Bijwerking
hypotensie*, orthostatische hypotensie, hypertensie*
cerebrovasculair accident
#
, diepe veneuze trombose*,
hemorragie*, tromboflebitis (incl. oppervlakkige), circulatoire
collaps (incl. hypovolemische shock), flebitis, overmatig
blozen*, hematoom (incl. perirenaal)*, slechte perifere
circulatie*, vasculitis, hyperemie (incl. oculair)*
perifere embolie, lymfoedeem, bleekheid, erythromelalgia,
vasodilatatie, verkleurde vene, veneuze insufficiëntie
dyspneu*, bloedneus, bovenste/onderste luchtweginfectie*,
hoesten*
longembolie, pleurale effusie, pulmonaal oedeem (incl.
acuut), alveolaire bloeding
#
, bronchospasme, chronisch
obstructieve longaandoening*, hypoxemie*,
luchtwegcongestie*, hypoxie, pleura-ontsteking*, hik,
rhinorroe, dysfonie, piepen
respiratoir falen, acuut ademhalingsnoodsyndroom, apneu,
pneumothorax, atelectase, pulmonale hypertensie,
haemoptysis, hyperventilatie, orthopnoea, pneumonitis,
respiratoire alkalose, tachypnoea, longfibrose, bronchiale
aandoening*, hypocapnie*, interstitiële longziekte,
longinfiltraat, keelbeklemming, droge keel, toegenomen
luchtweguitscheiding, keelirritatie, bovenste luchtweg
hoestsyndroom
Zelden
Ademhalingsstelsel-
, borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak misselijkheids- en braaksymptomen*, diarree*, obstipatie
Vaak
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*, dyspepsie,
stomatitis*, abdominale distensie, orofaryngeale pijn*,
abdominale pijn (incl. gastro-intestinale en miltpijn)*,
mondaandoening*, flatulentie
pancreatitis (incl. chronisch)*, hematemesis, lipzwelling*,
maagdarmstelselobstructie (incl. dunne darmobstructie,
ileus)*, abdominaal ongemak, orale ulceratie*, enteritis*,
gastritis*, gingiva-bloeding, gastro-oesofageale refluxziekte*,
colitis (incl. Clostridium difficile-colitis)*, ischemische
colitis
#
, maagdarmontsteking*, dysfagie, prikkelbare
darmsyndroom, gastro-intestinale aandoening NAO, tong
beslagen, maagdarmstelselmotiliteitsaandoening*,
speekselklieraandoening*
pancreatitis acuut, peritonitis*, tongoedeem*, ascites,
oesofagitis, cheilitis, fecale incontinentie, anussfincteratonie,
fecaloom*, maagdarmstelselulceratie en -perforatie*,
gingivale hypertrofie, megacolon, rectale afscheiding,
orofaryngeale blaarvorming*, lippijn, periodontitis, anale
fissuur, wijziging in darmgewoonte, proctalgie, abnormale
feces
Soms
Zelden
21
Systeem/
orgaanklasse
Lever- en
galaandoeningen
Incidentie
Vaak
Soms
Zelden
Bijwerking
abnormaal leverenzym*
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening), hepatitis*, cholestase
leverfalen, hepatomegalie, Budd-Chiari-syndroom,
cytomegalovirushepatitis, leverbloeding, cholelithiase
rash*, pruritus*, erytheem, droge huid
erythema multiforme, urticaria, acute febriele neutrofiele
dermatose, toxische huideruptie, toxische epidermale
necrolyse
#
, Stevens-Johnsonsyndroom
#
, dermatitis*,
haaraandoening*, petechiae, ecchymose, huidlaesie, purpura,
huidgezwel*, psoriasis, hyperhidrose, nachtzweet,
decubitusulcus
#
, acne*, blaar*, pigmentatieaandoening*
huidreactie, Jessner's lymfocytaire infiltratie, palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom, subcutane bloeding, livedo
reticularis, huidverharding, papel, fotosensitiviteitsreactie,
seborrhoea, koud zweet, huidaandoening NAO, erytrose,
huidulcus, nagelafwijking
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Zeer vaak skeletspierstelselpijn*
Vaak
spierspasmen*, pijn in extremiteiten, spierzwakte
Soms
Zelden
spiertrekkingen, gewrichtszwelling, artritis*,
gewrichtsstijfheid, myopathieën*, zwaar gevoel
rabdomyolyse, temporomandibulair gewrichtssyndroom,
fistel, vochtophoping in gewricht, pijn in kaak,
botaandoening, skeletspierstelsel- en bindweefselinfecties en
-ontstekingen*, synoviumcyste
verminderde nierfunctie*
acuut nierfalen, chronisch nierfalen*, urineweginfectie*,
urinewegtekenen en -symptomen*, hematurie*, urineretentie,
urinelozingsaandoening*, proteïnurie, azotemie, oligurie*,
pollakisurie
blaasprikkeling
vaginale bloeding, geslachtsorgaanpijn*, erectiele disfunctie
testiculaire aandoening*, prostatitis, vrouwelijke
borstaandoening, epididymisgevoeligheid, epididymitis,
bekkenpijn, vulvale ulceratie
aplasie, maagdarmstelselmisvorming, ichthyose
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Vaak
Soms
Voortplantings-
stelsel- en
borstaandoeningen
Zelden
Soms
Zelden
Congenitale,
familiale en
genetische
aandoeningen
Zelden
22
Systeem/
orgaanklasse
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Incidentie
Bijwerking
Zeer vaak pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
Vaak
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen, pijn*, malaise*
Soms
algemene verslechtering van de lichamelijke gezondheid*,
gezichtsoedeem*, injectieplaatsreactie*, slijmvliesaandoening*,
borstkaspijn, loopstoornis, het koud hebben, extravasatie*,
kathetergerelateerde complicatie*, verandering in
dorstgevoel*, borstkasongemak, gevoel van verandering in
lichaamstemperatuur*, injectieplaatspijn*
dood (incl. plotse), multi-orgaanfalen, bloeding t.h.v.
injectieplaats*, hernia (incl. hiatus)*, afgenomen genezing*,
ontsteking, injectieplaatsflebitis*, gevoeligheid, ulcus,
prikkelbaarheid, niet- cardiale pijn op de borst, pijn op de
katheterplaats, gevoel van vreemd lichaam
verlaagd gewicht
hyperbilirubinemie*, abnormale proteïneanalyses*, verhoogd
gewicht, abnormale bloedtest*, verhoogd C-reactief proteïne
abnormale bloedgassen*, abnormaal elektrocardiogram (incl.
QT-verlenging)*, abnormaal internationale genormaliseerde
ratio*, verlaagde maag-pH, verhoogde plaatjesaggregatie,
verhoogd troponine I, virusidentificatie en -serologie*,
abnormale urineanalyse*
vallen, kneuzing
transfusiereactie, breuken*, rigors*, aangezichtsletsel,
gewrichtsletsel*, brandwonden, inscheuring, procedurepijn,
bestralingsletsels*
macrofagenactivatie
Zelden
Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Letsels, intoxicaties
en verrichtingscom-
plicaties
Soms
Zelden
Chirurgische en
Zelden
medische
verrichtingen
NAO = niet anders omschreven
* Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm
# Postmarketing-bijwerking ongeacht de indicatie
Mantelcellymfoom (MCL)
Het veiligheidsprofiel van bortezomib bij 240 MCL-patiënten die werden behandeld met
bortezomib in een dosis van 1,3 mg/m
2
in combinatie met rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison (BR-CAP), versus 242 patiënten die werden behandeld met rituximab,
cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison [R-CHOP] was relatief consistent met dat
wat werd waargenomen bij patiënten met multipel myeloom; de belangrijkste verschillen worden
hieronder beschreven. Bijkomende bijwerkingen waarvan werd vastgesteld dat ze gepaard gaan
met het gebruik van de combinatietherapie (BR-CAP) waren hepatitis B-infectie (< 1%) en
myocardischemie (1,3%). De vergelijkbare incidenties van deze voorvallen in beide
behandelgroepen duidden erop dat deze bijwerkingen niet te wijten waren aan alleen bortezomib.
Opvallende verschillen tussen de patiëntenpopulatie met MCL in vergelijking met patiënten in de
studies bij multipel myeloom waren een incidentie van ≥ 5% hoger voor hematologische
23
bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), perifere
sensorische neuropathie, hypertensie, pyrexie, pneumonie, stomatitis en haaraandoeningen.
Bijwerkingen die werden vastgesteld met een incidentie van ≥ 1%, een vergelijkbare of hogere
incidentie in de BR-CAP-arm en met minstens een mogelijk of waarschijnlijk oorzakelijk
verband met de componenten van de BR-CAP-arm, worden vermeld in Tabel 8 hieronder. Ook
bijwerkingen die in de BR-CAP-arm zijn vastgesteld en die volgens de onderzoekers minstens
een mogelijk of waarschijnlijk oorzakelijk verband hebben met bortezomib zijn opgenomen.
Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op historische gegevens in de studies bij multipel myeloom.
De bijwerkingen worden hieronder per systeem/orgaanklasse en frequentie vermeld. De
frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, <
1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen
aangegeven in orde van afnemende ernst. Tabel 8 is gegenereerd met gebruik van versie 16 van
de MedDRA.
Tabel 8: Bijwerkingen bij patiënten met mantelcellymfoom behandeld met BR-CAP in een
klinische studie.
Systeem/orgaanklasse
Incidentie Bijwerking
Infecties en parasitaire
Zeer vaak pneumonie*
aandoeningen
Vaak
sepsis (incl. septische shock)*, Herpes zoster (incl.
verspreid & oftalmisch), herpesvirusinfectie*,
bacteriële infecties*, bovenste/onderste
luchtweginfectie*, schimmelinfectie*, Herpes
simplex*
Soms
hepatitis B-infectie*, bronchopneumonie
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings- stoornissen
Zeer vaak
Soms
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Psychische stoornissen
Vaak
trombocytopenie*, febriele neutropenie,
neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
pancytopenie*
overgevoeligheid*
anafylactische reactie
verminderde eetlust
hypokaliëmie*, abnormaal bloedglucose*,
hyponatriëmie*, diabetes mellitus*, vochtretentie
Tumorlysissyndroom
slaapaandoeningen en -stoornissen*
perifere sensorische neuropathie, dysesthesie*,
neuralgie*
neuropathieën*, motorische neuropathie*,
bewustzijnsverlies (incl. syncope), encefalopathie*,
perifere sensomotorische neuropathie, duizeligheid*,
dysgeusie*, autonome neuropathie
autonoom zenuwstelselstoornis
abnormaal gezichtsvermogen*
dysacusis (incl. tinnitus)*
vertigo*, beschadigd gehoor (t/m doofheid)
Zenuwstelsel- aandoeningen Zeer vaak
Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Vaak
Vaak
Soms
24
Systeem/orgaanklasse
Hartaandoeningen
Incidentie Bijwerking
Vaak
hartfibrilleren (incl. atriaal), aritmie*, hartfalen (incl.
linker- en rechterventrikel)*, myocardischemie,
ventriculaire dysfunctie*
Soms
Vaak
Vaak
Soms
hart- en vaataandoening (incl. cardiogene shock)
hypertensie*, hypotensie*, orthostatische hypotensie
dyspneu*, hoesten*, hik
acuut ademhalingsnoodsyndroom, longembolie,
pneumonitis, pulmonaire hypertensie, pulmonaal
oedeem (incl. acuut)
nausea- en braaksymptomen*, diarree*, stomatitis*,
constipatie
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*,
abdominale distensie, dyspepsie, orofaryngeale
pijn*, gastritis*, orale ulceratie*, abdominaal
ongemak, dysfagie, maagdarmontsteking*,
abdominale pijn (incl. gastro-intestinale en
miltpijn)*, mondaandoening*
colitis (incl.
Clostridium difficile)*
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening)
leverfalen
haaraandoening*
pruritus*, dermatitis*, rash*
spierspasmen*, skeletspierstelselpijn*, pijn in
extremiteit
urineweginfectie*
pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen,
injectieplaatsreactie*, malaise*
Bloedvat- aandoeningen
Ademhalings- stelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Algemene aandoeningen
en toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
hyperbilirubinemie*, abnormale proteïneanalyses*,
verlaagd gewicht, verhoogd gewicht
* Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Reactivatie van het herpes zoster-virus
Multipel myeloom
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 26% van de patiënten in de B+M+P-arm. De incidentie
van herpes zoster bij patiënten in de groep behandeld met B+M+P was 17% voor patiënten die
geen antivirale profylaxe kregen toegediend, tegenover 3% voor patiënten die wel antivirale
profylaxe kregen toegediend.
25
Mantelcellymfoom
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 137 van de 240 patiënten (57%) in de BR-CAP-arm.
De incidentie van herpes zoster bij patiënten in de BR-CAP-arm was 10,7% voor patiënten die
geen antivirale profylaxe toegediend kregen in vergelijking met 3,6% voor patiënten die wel
antivirale profylaxe toegediend kregen (zie rubriek 4.4).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Mantelcellymfoom
HBV-infectie met fatale afloop kwam voor bij 0,8% (n = 2) van de patiënten in de
niet-bortezomibbehandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en
prednison; R-CHOP) en 0,4% (n = 1) van de patiënten die bortezomib kregen in combinatie met
rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (BR-CAP). De totale incidentie van
hepatitis B-infecties was vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met BR-CAP of met
R-CHOP (respectievelijk 0,8% en 1,2%).
Perifere neuropathie bij combinatieschema’s
Multipel myeloom
In studies waarin bortezomib werd toegediend als inductiebehandeling in combinatie met
dexamethason (studie IFM-2005-01), en met dexamethason-thalidomide (studie MMY-3010),
was de incidentie van perifere neuropathie in de combinatieschema’s als in onderstaande tabel
staat weergegeven:
Tabel 9: Incidentie van perifere neuropathie tijdens inductiebehandeling, opgesplitst naar
toxiciteit en beëindiging van de behandeling als gevolg van perifere neuropathie
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
BDx
TDx
BTDx
(N=239)
(N=239)
(N=126)
(N=130)
Incidentie van PN
(%)
Alle graden van
3
15
12
45
PN
PN ≥ graad 2
1
10
2
31
PN ≥ graad 3
<1
5
0
5
Beëindiging als
<1
2
1
5
gevolg van PN (%)
VDDx = vincristine, doxorubicine, dexamethason; BDx = bortezomib, dexamethason; TDx =
thalidomide, dexamethason; BTDx = bortezomib, thalidomide, dexamethason; PN = perifere
neuropathie
N.B.: Perifere neuropathie omvatte de voorkeurstermen ‘neuropathie perifeer’, ‘perifere motorische
neuropathie’, ‘perifere sensorische neuropathie’ en ‘polyneuropathie’.
Mantelcellymfoom
In studie LYM-3002 waarin bortezomib werd toegediend met rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison (R-CAP) was de incidentie van perifere neuropathie in de
combinatieschema’s als in onderstaande tabel staat weergegeven:
26
Tabel 10: Incidentie van perifere neuropathie in studie LYM-3002, opgesplitst naar toxiciteit en
beëindiging van de behandeling als gevolg van perifere neuropathie
BR-CAP
R-CHOP
(N=240)
(N=242)
Incidentie van PN (%)
NP van alle graden
30
29
NP ≥ graad 2
18
9
NP ≥ graad 3
8
4
Beëindiging ten gevolg evan NP (%)
2
<1
BR-CAP = bortezomib, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison; R-CHOP = rituximab,
cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison; PN = perifere neuropathie
Perifere neuropathie omvatte de voorkeurstermen ‘perifere sensorische neuropathie’, ‘neuropathie
perifeer’, ‘perifere motorische neuropathie’ en ‘perifere sensomotorische neuropathie’.
Oudere MCL-patiënten
42,9% en 10,4% van de patiënten in de BR-CAP-arm vielen binnen het bereik van respectievelijk
65-74 jaar en ≥ 75 jaar. Hoewel bij patiënten in de leeftijd van ≥ 75 jaar zowel BR-CAP als R-
CHOP minder goed werd verdragen, bedroeg het percentage van ernstige bijwerkingen in de BR-
CAP-groepen 68% in vergelijking met 42% in de R-CHOP-groep.
Opvallende verschillen in het veiligheidsprofiel van bortezomib subcutaan toegediend, versus
intraveneus toegediend als monotherapie
Patiënten die bortezomib in de Fase III-studie subcutaan kregen hadden in vergelijking met
intraveneuze toediening een 13% lagere totale incidentie van bijwerkingen met een toxiciteit van
graad 3 of hoger ontstaan na het begin van de behandeling en een 5% lagere incidentie van het
stoppen met bortezomib. De totale incidentie van diarree, gastro-intestinale en abdominale pijn,
asthenie- aandoeningen, infecties van de bovenste luchtwegen en perifere neuropathieën waren in
de groep met subcutane toediening 12%-15% lager dan in de groep met intraveneuze toediening.
Bovendien was de incidentie van perifere neuropathieën van graad 3 of hoger 10% lager en het
percentage dat vanwege perifere neuropathie stopte 8% lager voor de subcutane groep dan voor
de intraveneuze groep.
Van zes procent van de patiënten werd gemeld dat ze een lokale bijwerking op de subcutane
toediening hadden, meestal roodheid. Deze gevallen gingen in een mediane tijd van 6 dagen over;
bij twee patiënten was aanpassing van de dosis nodig. Twee patiënten (1%) hadden ernstige
reacties; 1 geval van pruritus en 1 geval van roodheid.
De incidentie van overlijden tijdens de behandeling was 5% in de subcutane behandelgroep en
7% in de intraveneuze behandelgroep. Incidentie van overlijden door ‘progressieve ziekte’ was
18% in de subcutane groep en 9% in de intraveneuze groep.
Herbehandeling van patiënten met gerecidiveerd multipel myeloom
In een studie waarin herbehandeling met bortezomib werd toegepast bij 130 patiënten met
gerecidiveerd multipel myeloom, die eerder ten minste een partiële respons vertoonden op een
regime met bortezomib, waren de meest voorkomende bijwerkingen van alle graden, voorkomend
bij minstens 25% van de patiënten trombocytopenie (55%), neuropathie (40%), anemie (37%),
diarree (35%) en obstipatie (28%). Perifere neuropathie (alle graden) en perifere neuropathie ≥
graad 3 werden waargenomen bij respectievelijk 40% en 8,5% van de patiënten.
27
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden.
Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend
worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke
bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij patiënten bij wie de overdosis meer dan twee keer de aanbevolen dosis bedroeg, werd een
acute symptomatische hypotensie en trombocytopenie gezien met fatale afloop. Voor preklinische
cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies, zie rubriek 5.3.
Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosis met bortezomib. Bij een overdosis
dienen de vitale parameters van de patiënt te worden gevolgd en de nodige ondersteunende
maatregelen (zoals vloeistoffen, vasopressoren en/of inotrope middelen) te worden getroffen om
de bloeddruk en lichaamstemperatuur te behouden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, overige antineoplastische
middelen, ATC-code: L01XG01.
Werkingsmechanisme
Bortezomib is een proteasoomremmer. Het is specifiek ontworpen om de chymotrypsine-achtige
activiteit te remmen van het 26S-proteasoom in zoogdiercellen. Het 26S-proteasoom is een groot
eiwitcomplex dat geübiquitineerde eiwitten afbreekt. De ubiquitine-proteasoomroute speelt een
essentiële rol bij het reguleren van de ombouw van specifieke eiwitten, waarbij de homeostase in
de cellen gehandhaafd blijft. Remming van het 26S-proteasoom voorkomt deze gerichte
proteolyse en beïnvloedt meerdere signaleringscascades in de cel, hetgeen uiteindelijk leidt tot het
afsterven van de kankercel.
Bortezomib is zeer selectief voor het proteasoom. In een concentratie van 10 µM remt bortezomib
geen van de grote variëteit aan geteste receptoren en proteasen en is het meer dan 1.500 keer
selectiever voor het proteasoom dan voor zijn volgende voorkeursenzym. De kinetiek van de
proteasoomremming werd
in vitro
onderzocht en hierbij bleek bortezomib van het proteasoom te
dissociëren met een t
½
van 20 minuten. Dit toont aan dat de proteasoomremming door bortezomib
reversibel is.
De door bortezomib gemedieerde proteasoomremming heeft op een aantal manieren invloed op
kankercellen. Zo worden onder meer regulerende eiwitten veranderd die de voortgang van de
celcyclus en Nuclear Factor kappa B (NF-kB) activering controleren. Door remming van het
proteasoom komt de celcyclus tot stilstand en treedt apoptose op. NF-kB is een transcriptiefactor
die voor veel aspecten van de tumorgenese moet worden geactiveerd, zoals voor groei en
overleving van de cel, angiogenese, cel-cel-interacties en metastasering. Bij myeloom heeft
bortezomib invloed op het vermogen van de myeloomcellen om te interageren met het
beenmergmicromilieu.
Experimenten hebben aangetoond dat bortezomib cytotoxisch is voor allerlei typen kankercellen
en dat kankercellen gevoeliger zijn voor de proapoptotische effecten van proteasoomremming dan
normale cellen. Bortezomib veroorzaakt in veel preklinische tumormodellen, waaronder multipel
myeloom, een vermindering van de tumorgroei
in vivo.
28
Gegevens uit
in-vitro-, ex-vivo-
en diermodellen met bortezomib suggereren dat het middel de
differentiatie en activiteit van osteoblasten versterkt en de functie van osteoclasten remt. Deze
effecten werden waargenomen bij patiënten met multipel myeloom die een gevorderde
osteolytische ziekte hebben en die behandeld worden met bortezomib.
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld multipel myeloom
Een prospectieve internationale Fase III gerandomiseerde (1:1), open-label klinische studie
(MMY-3002 VISTA) met 682 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom werd
uitgevoerd om na te gaan of bortezomib (1,3 mg/m
2
intraveneus geïnjecteerd) in combinatie met
melfalan (9 mg/m
2
) en prednison (60 mg/m
2
) tot een verbetering leidde van de tijd tot progressie
(time
to progression,
TTP), in vergelijking met melfalan (9 mg/m
2
) en prednison (60 mg/m
2
). De
behandeling werd toegediend gedurende ten hoogste 9 cycli (ongeveer 54 weken) en werd
vroegtijdig stopgezet bij ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De mediane leeftijd van de
patiënten in de studie was 71 jaar, 50% was man, 88% was blank en de mediane
Karnofsky
performance status
score voor de patiënten was 80. In 63%/25%/8% van de gevallen hadden
patiënten respectievelijk IgG/IgA/lichteketen-myeloom. Het mediane hemoglobinegehalte was
105 g/l, en het mediane aantal plaatjes 221,5x10
9
/l. Vergelijkbare proporties patiënten hadden een
creatinineklaring ≤ 30 ml/min (3% in elke arm).
Op het tijdstip van een vooraf gespecificeerde interim-analyse was het primaire eindpunt, TTP,
bereikt en werd aan patiënten in de M+P-arm een behandeling met B+M+P aangeboden. De
mediane
follow-up
was 16,3 maanden. De finale actualisatie van de overlevingsanalyse werd
uitgevoerd met een mediane
follow-up-duur
van 60,1 maanden. Er werd een statistisch significant
overlevingsvoordeel waargenomen in de B+M+P behandelgroep (HR = 0,695; p = 0,00043)
ondanks daaropvolgende behandelingen waaronder regimes gebaseerd op bortezomib. De
mediane overleving voor de groep behandeld met B+M+P bedroeg 56,4 maanden in vergelijking
met 43,1 maanden voor de groep behandeld met M+P. Tabel 11 toont de resultaten van de
werkzaamheid:
Tabel 11: Resultaten van de werkzaamheid volgend op de finale actualisatie van de
overlevingsanalyse in de VISTA-studie
Eindpunt voor werkzaamheid
B+M+P
M+P
n = 344
n = 338
Tijd tot progressie
Aantal n (%)
101 (29)
152 (45)
Mediaan
a
(95% BI)
15,0 mnd
20,7 mnd
(17,6; 24,7)
Hazard ratio
b
(95% BI)
p-waarde
c
Progressievrije overleving
Aantal (%)
Mediaan
a
(95% BI)
Hazard ratio
b
(95% BI)
p-waarde
c
Totale overleving*
Aantal (sterfgevallen) n (%)
135 (39)
18,3 mnd
(16,6; 21,7)
(14,1; 17,9)
0,54 (0,42; 0,70)
0,000002
190 (56)
14,0 mnd
(11,1; 15,0)
0,61 (0,49; 0,76)
0,00001
176 (51,2)
29
211 (62,4)
Eindpunt voor werkzaamheid
Mediaan
a
(95% BI)
Hazard ratio
b
(95% BI)
p-waarde
c
Mate van respons
Populati
e
n = 668
CR
f
n (%)
PR
f
n (%)
nCR n (%)
CR+PR
f
n (%)
p-waarde
d
Daling van serumconcentratie van M-
eiwit
g
Populatieg n=667
≥ 90% n (%)
Tijd tot eerste respons in CR+PR
Mediaan
Mediane
a
responsduur
CR
f
CR+PR
f
Tijd tot volgende behandeling
Aantal n
Mediaan
a
(95% BI)
Hazard ratio
b
(95% BI)
p-waarde
c
a
b
Kaplan-Meier-schatting.
B+M+P
n = 344
56,4 mnd
(52,8; 60,9)
M+P
n = 338
43,1 mnd
(35,3; 48,3)
0,695 (0,567; 0,852)
0,00043
n = 337
102 (30)
136 (40)
5 (1)
238 (71)
< 10
-10
n = 336
151 (45)
n = 331
34 (10)
n = 331
12 (4)
103 (31)
0
115 (35)
1,4 mnd
4,2 mnd
24,0 mnd
19,9 mnd
224 (65,1)
27,0 mnd
(24,7; 31,1)
0,557
(0,462; 0,671)
< 0,000001
12,8 mnd
13,1 mnd
260 (76,9)
19,2 mnd
(17,0; 21,0)
De geraamde
hazard ratio
is gebaseerd op een
Cox proportional-hazard
model aangepast voor de
stratificatiefactoren: β
2
-microglobuline, albumine en regio. Een hazard ratio kleiner dan 1 wijst op
een voordeel voor VMP
Nominale p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-rank test aangepast voor
stratificatiefactoren: β
2
-microglobuline, albumine, en regio
2
c
d
e
f
g
*
p-waarde voor responspercentage (CR+PR) van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest
aangepast voor de stratificatiefactoren
De responspopulatie omvat patiënten met een meetbare ziekte bij
baseline
CR = Complete Respons; PR = Partiële Respons. Criteria van de EBMT
Alle gerandomiseerde patiënten met een aandoening met secretie
Actualisatie van de overleving gebaseerd op een mediane
follow-up-duur
van 60,1 maanden.
30
mnd: maanden
BI = betrouwbaarheidsinterval
Patiënten die in aanmerking komen voor stamceltransplantatie
Twee gerandomiseerde, open-label, multicentrische Fase III-studies (IFM-2005-01, MMY-3010)
werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van bortezomib in twee- en drievoudige
combinaties met andere chemotherapeutica te onderzoeken als inductietherapie voorafgaand aan
een stamceltransplantatie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom.
In studie IFM-2005-01 werd bortezomib in combinatie met dexamethason [BDx, n = 240]
vergeleken met vincristine-doxorubicine-dexamethason [VDDx, n = 242]. Patiënten in de BDx-
groep ontvingen vier cycli van 21 dagen, elk bestaand uit bortezomib (1,3 mg/m
2
tweemaal per
week intraveneus toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11), en oraal dexamethason (40 mg/dag op de
dagen 1 t/m 4 en 9 t/m 12, in de cycli 1 en 2, en op de dagen 1 t/m 4 in de cycli 3 en 4).
Van de patiënten in de VDDx- en de BDx-groep kregen respectievelijk 198 patiënten (82%) en
208 patiënten (87%) een autologe stamceltransplantatie; de meerderheid van de patiënten
onderging één enkele transplantatieprocedure. De demografische en ziektekenmerken van
patiënten op
baseline
waren in beide behandelgroepen vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de
patiënten in de studie was 57 jaar, 55% was man en 48% van de patiënten had een hoogrisico
cytogenetisch profiel. De mediane behandelduur was voor de VDDx-groep 13 weken en voor de
BDx-groep 11 weken. Beide groepen ontvingen een mediaan aantal van 4 cycli.
Het primaire eindpunt van de studie voor werkzaamheid was het responspercentage na inductie
(CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil in CR+nCR waargenomen in het voordeel
van de groep met bortezomib in combinatie met dexamethason. Secundaire eindpunten voor
werkzaamheid waren responspercentages na transplantatie (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR),
progressievrije overleving en totale overleving (overall
survival,
OS). De belangrijkste resultaten
op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in Tabel 12.
Tabel 12: Resultaten van studie IFM-2005-01 betreffende de werkzaamheid
Eindpunten
BDx
VDDx
OR; 95%-BI;
P-waarde
a
IFM-2005-01
RR (post-inductie)
*CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
(95%-BI)
RR (post-
transplantatie)
b
CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
(95%-BI)
37,5 (31,4; 44,0)
79,6 (73,9; 84,5)
23,1 (18,0; 29,0)
74,4 (68,4; 79,8)
1,98 (1,33; 2,95); 0,001
1,34 (0,87; 2,05); 0,179
N = 240 (ITT-
populatie)
14,6 (10,4; 19,7)
77,1 (71,2; 82,2)
N = 242 (ITT-
populatie)
6,2 (3,5; 10,0)
60,7 (54,3; 66,9)
2,58 (1,37; 4,85); 0,003
2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; nCR = bijna complete respons; ITT =
intent to
treat;
RR = responspercentage;
B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vincristine, doxorubicine,
dexamethason; VGPR = zeer goede partiële respons; PR = partiële respons, OR =
odds ratio
*
Primair eindpunt
a OR voor responspercentages op basis van
Mantel-Haenszel estimate of the common odds
ratio for stratified tables;
p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
31
b Verwijst naar het responspercentage na tweede transplantatie voor personen die een tweede
transplantatie kregen (42/240 [18%] in de BDx-groep en 52/242 [21%] in de VDDx-groep).
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor bortezomib-bevattende inductietherapie.
In studie MMY-3010 werd inductiebehandeling met bortezomib in combinatie met thalidomide
en dexamethason [BTDx, n = 130] vergeleken met thalidomide-dexamethason [TDx, n = 127].
Patiënten in de BTDx-groep ontvingen zes cycli van 4 weken, elk bestaand uit bortezomib
(1,3 mg/m
2
tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een
rustperiode van 17 dagen van dag 12 t/m dag 28), dexamethason (40 mg oraal toegediend op de
dagen 1 t/m 4 en de dagen 8 t/m 11), en thalidomide (oraal toegediend in een dosis van 50 mg
per dag op de dagen 1-14, verhoogd tot 100 mg op de dagen 15-28 en daarna tot 200 mg per
dag).
Van de patiënten in de BTDx- en de TDx-groep kregen respectievelijk 105 patiënten (81%) en
78 patiënten (61%) één enkele autologe stamceltransplantatie. De demografische en
ziektekenmerken van patiënten op
baseline
waren in beide groepen vergelijkbaar. De mediane
leeftijd van de patiënten in de BTDx- en de TDx-groep was respectievelijk 57 en 56 jaar,
respectievelijk 99% en 98% van de patiënten was blank (Kaukasisch) en respectievelijk 58% en
54% was man. In de BTDx-groep werd 12% van de patiënten cytogenetisch geclassificeerd als
hoogrisicopatiënt versus 16% in de TDx-groep. De mediane duur van de behandeling was 24,0
weken en het mediane aantal ontvangen behandelcycli was 6,0 en was consistent over de
behandelgroepen.
De primaire studie-eindpunten voor werkzaamheid waren responspercentages na inductie en na
transplantatie (CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil waargenomen in CR+nCR
in het voordeel van de groep behandeld met bortezomib in combinatie met dexamethason en
thalidomide.
Secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren progressievrije overleving en OS. De
belangrijkste resultaten op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in Tabel 13.
Tabel 13: Resultaten van studie MMY-3010 betreffende de werkzaamheid
Eindpunten
BTDx
TDx
OR; 95%-BI;
P-waarde
a
MMY-3010
*RR (post-inductie)
CR+nCR
CR+nCR +PR % (95%-BI)
*RR (post-transplantatie)
CR+nCR
CR+nCR +PR % (95%-BI)
N = 130 (ITT-
populatie)
49,2 (40,4; 58,1)
84,6 (77,2; 90,3)
N = 127 (ITT-
populatie)
17,3 (11,2; 25,0)
61,4 (52,4; 69,9)
4,63 (2,61; 8,22);
< 0,001
a
3,46 (1,90; 6,27);
< 0,001
a
2,34 (1,42; 3,87);
0,001
a
2,66 (1,55; 4,57);
< 0,001
a
55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)
34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; nCR = bijna complete respons; ITT =
intent
to treat;
RR = responspercentage;
B = bortezomib; BTDx = bortezomib, thalidomide, dexamethason; TDx = thalidomide,
dexamethason; PR = partiële respons, OR =
odds ratio
* Primair eindpunt
a
OR voor responspercentages op basis van
Mantel-Haenszel estimate of the common odds
ratio for stratified tables;
p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor bortezomib-bevattende inductietherapie.
32
Klinische werkzaamheid bij recidiverend of refractair multipel myeloom
De veiligheid en werkzaamheid van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) is geëvalueerd in 2
studies in de aanbevolen dosis van 1,3 mg/m
2
: een gerandomiseerde, vergelijkende Fase III-studie
(APEX) versus dexamethason (Dex), bij 669 patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel
myeloom, die 1-3 voorafgaande behandelingen hadden gekregen, en een eenarmige Fase II-studie
bij 202 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder minstens 2
behandelingen kregen en die op hun meest recente behandeling progressie vertoonden.
In de Fase III-studie leidde behandeling met bortezomib tot een significant langere TTP, een
significant verlengde overleving en een significant hoger responspercentage, vergeleken met
behandeling met dexamethason (zie Tabel 14) en dit bij alle patiënten en bij patiënten die 1
eerdere behandeling hebben gehad. Volgend op een vooraf geplande interimanalyse, werd de
dexamethason-arm gestopt op aanbeveling van de data monitoring-commissie en kregen alle
patiënten, die gerandomiseerd waren voor dexamethason, bortezomib aangeboden, ongeacht hun
ziektestatus. Door deze vroege uitwisseling, is de mediane duur van de opvolging van
overlevende patiënten 8,3 maanden. Zowel bij patiënten die refractair waren aan hun laatste,
voorafgaande behandeling als bij niet-refractaire patiënten was de OS significant langer en de
respons significant hoger in de bortezomib-arm.
Van de 669 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, waren er 245 (37%) 65 jaar of ouder.
Zowel de responsparameters als de tijd tot progressie bleven significant beter voor bortezomib,
onafhankelijk van de leeftijd. Ongeacht de β
2
-microglobulinespiegel bij aanvang van het
onderzoek waren alle werkzaamheidsparameters (zowel de TTP en de OS als het
responspercentage) significant verbeterd in de bortezomib-arm.
In de refractaire populatie van de Fase II-studie werd de respons bepaald door een
onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC) en de
responscriteria waren die van de Europese groep voor
beenmergtransplantatie (European Bone
Marrow Transplant Group).
De mediane overleving van alle patiënten die in de studie waren
opgenomen, was 17 maanden (spreiding < 1 tot 36+ maanden). Deze overleving was groter dan
de mediane overleving van zes tot negen maanden die geconsulteerde klinische onderzoekers
voor een dergelijke patiëntenpopulatie verwachtten. Door multivariabele analyse was het
responspercentage onafhankelijk van het myeloomtype, de performantiestatus, de chromosoom
13-deletiestatus, en het aantal of het type therapieën dat de patiënt eerder had gehad. De
patiënten die eerder met 2 tot 3 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons
van 32% (10/32) en de patiënten die met meer dan 7 therapeutische regimes waren behandeld,
hadden een respons van 31% (21/67).
Tabel 14: Samenvatting van de ziekte-uitkomsten voor de Fase III- (APEX) en II-studies
Fase III
Fase III
Fase III
Fase II
Alle patiënten
1 eerdere behandeling > 1 eerdere
≥ 2 eerdere
behandeling
behandelin
gen
Tijdsgebonden
gebeurtenissen
TTP, dagen
[95% BI]
B
n = 333
a
Dex
B
a
n = 336 n = 132
a
Dex
n = 119
a
B
n = 200
a
Dex
n = 217
a
B
n = 202
a
189
b
106
b
212
d
169
d
148
b
87
b
210
[148, 211] [86, 128] [188, 267] [105, 191] [129, 192] [84, 107] [154, 281]
33
1 jaar overleving,
% [95% BI]
Beste respons
(%)
CR
CR+nCR
CR+nCR+PR
CR+nCR+PR+MR
Mediane duur
Dagen (maanden)
Tijd tot respons
CR+PR (dagen)
a
b
80d
[74,85]
B
n = 315
c
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
Dex
n = 110
2 (2)
4 (4)
29 (26)
d
45 (41)
189 (6,2)
73
[64,82]
B
n = 187
12 (6)
25 (13)
64 (34)
b
80 (43)
62
[53,71]
Dex
n = 202
0 (0)
1 (< 1)
27 (13)
b
63 (31)
60
Dex
B
c
n = 312 n = 128
2 (< 1)
b
5 (2)
b
8 (6)
16 (13)
B
n = 193
(4)**
(10)**
(27)**
(35)**
385*
20 (6)
b
41 (13)
b
121 (38)
b
146 (46)
56 (18)
b
57 (45)
d
108 (35)
66 (52)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1)
238 (7,8) 126 (4,1)
43
43
44
46
41
27
38*
Intent to Treat
(ITT) populatie
p-waarde van de gestratificeerde log-ranktest; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie
naar therapeutische geschiedenis uit; p < 0,0001
c
De responspopulatie omvat de patiënten die bij aanvang van het onderzoek meetbare ziekte
hadden en minstens 1 dosis van de onderzoeksmedicatie hadden gekregen.
d
p-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel-chi-kwadraattest, gecorrigeerd voor de
stratificatiefactoren; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis
uit.
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
nvt = niet van toepassing, ntb = niet te berekenen
TTP-Tijd tot Progressie
BI = betrouwbaarheidsinterval
B = botezomib; Dex = dexamethason
CR = Complete Respons; nCR = bijna Complete Respons
PR = Partiële Respons; MR = Minimale Respons
Patiënten in de Fase II-studie die geen optimale respons hadden op behandeling met bortezomib
alleen konden tezamen met bortezomib een hoge dosis dexamethason krijgen. Het protocol stond
toe dat de patiënten dexamethason kregen toegediend als zij een minder dan optimale respons
hadden op de toediening van bortezomib alleen. In totaal 74 evalueerbare patiënten kregen
dexamethason in combinatie met bortezomib toegediend. Achttien procent van de patiënten
bereikte, of had een verbeterde respons [MR (11%) of PR (7%)] met de combinatiebehandeling.
Klinische werkzaamheid met subcutane toediening van bortezomib bij patiënten met
gerecidiveerd/refractair multipel myeloom
Een open-label-, gerandomiseerde, Fase III-, non-inferioriteitsstudie vergeleek de werkzaamheid
en veiligheid van bortezomib subcutaan toegediend versus intraveneus toegediend. In deze studie
werden 222 patiënten geïncludeerd met gerecidiveerd/refractair multipel myeloom, die in een
verhouding 2:1 werden gerandomiseerd voor de toediening van 1,3 mg/m
2
bortezomib gedurende
8 cycli via ofwel de subcutane ofwel de intraveneuze toedieningsweg. Patiënten die na 4 cycli
therapie met alleen bortezomib geen optimale respons bereikten (minder dan Complete Respons
[CR]) mochten 20 mg dexamethason krijgen op de dag van toediening van bortezomib en de dag
erna. Patiënten die op
baseline
perifere neuropathie hadden met graad ≥ 2 of een plaatjesaantal <
50.000/µl werden uitgesloten. In totaal waren er 218 patiënten evalueerbaar voor de respons.
34
Deze studie behaalde het primaire doel: het aantonen van non-inferioriteit in percentage respons
(CR+PR) na 4 cycli met bortezomib monotherapie voor zowel de subcutane als de intraveneuze
toedieningsweg, in beide groepen 42%. Bovendien vertoonden de secundaire responsgerelateerde
en tijd-tot-voorvalgerelateerde werkzaamheidseindpunten consistente resultaten voor de
subcutane en de intraveneuze toediening (Tabel 15).
Tabel 15: Samenvatting van de analyses voor werkzaamheid met vergelijking van de
subcutane en de intraveneuze toediening van bortezomib
Bortezomib
Bortezomib
intraveneuze arm
subcutane arm
Populatie evalueerbaar voor
n=73
n=145
respons
Percentage respons na 4 cycli, n(%)
ORR (CR+PR)
31 (42)
61 (42)
a
p-waarde
0,00201
CR n (%)
6 (8)
9 (6)
PR n (%)
25 (34)
52 (36)
nCR n(%)
4 (5)
9 (6)
Percentage respons na 8 cycli, n(%)
ORR (CR+PR)
38 (52)
76 (52)
a
p-waarde
0,0001
CR n (%)
9 (12)
15 (10)
PR n (%)
29 (40)
61 (42)
nCR n(%)
7 (10)
14 (10)
b
Intent-to-treat-populatie
n=74
n=148
TTP, maanden
9,4
10,4
(95% BI)
(7,6 ; 10,6)
(8,5 ;11,7)
c
Hazardratio (95% BI)
0,839 (0,574, 1,183)
d
p-waarde
0,38657
Progressievrije overleving,
8,0
10,2
maanden
(95% BI)
(6,7 ;9,8)
(8,1 ;10,8)
c
Hazardratio (95% BI)
0,824 (0,574 ;1,183)
d
p-waarde
0,295
e
76,7
72,6
Totale 1-jaarsoverleving (%)
(95% BI)
(64,1 ;85,4)
(63,1 ;80,0)
a
p-waarde voor de non-inferioriteitshypothese dat de SC-arm minstens 60% van de respons in de
intraveneuze arm behoudt.
b
c
d
e
222 personen werden in de studie opgenomen; 221 personen werden met bortezomib behandeld
Schatting van
hazards ratio
op basis van een Cox-model gecorrigeerd voor
stratificatiefactoren: ISS-stadiëring en aantal eerdere lijnen.
Log rank test
gecorrigeerd voor stratificatiefactoren: ISS-stadiëring en aantal eerdere lijnen.
Mediane duur van de follow-up is 11,8 maanden
Bortezomib combinatiebehandeling met gepegyleerd liposomaal doxorubicine (studie DOXIL
MMY-3001)
Bij 646 patiënten werd een gerandomiseerde, openlabel-, multicentrische Fase III-studie met
parallelle groepen uitgevoerd, waarin de veiligheid en werkzaamheid van bortezomib plus
gepegyleerd liposomaal doxorubicine werd vergeleken met die van bortezomib monotherapie bij
patiënten met multipel myeloom die minstens één eerdere behandeling hadden gehad en die geen
progressie vertoonden terwijl ze behandeling op basis van anthracycline kregen. Het primaire
eindpunt voor werkzaamheid was de TTP, met als secundaire eindpunten voor werkzaamheid OS
35
en ORR (CR+PR), gebruikmakend van de criteria van de
European Group for Blood and
Marrow Transplantation
(EBMT).
Een interimanalyse die in het protocol was vastgelegd (op basis van 249 TTP gevallen) gaf de
aanzet tot vroegtijdige beëindiging van de studie wat betreft de werkzaamheid. Deze
interimanalyse toonde een TTP risicoreductie van 45% (95% BI 29-57%, p < 0,0001) voor
patiënten die werden behandeld met combinatietherapie van bortezomib en gepegyleerd
liposomaal doxorubicine. De mediane TTP was 6,5 maanden voor de patiënten op bortezomib-
monotherapie, tegenover 9,3 maanden voor de patiënten op bortezomib plus gepegyleerd
liposomaal doxorubicine combinatietherapie. Hoewel dit voorlopige resultaten waren, vormden
ze de definitieve analyse, zoals gedefinieerd in het protocol.
De finale analyse van de totale overleving, uitgevoerd na een mediane
follow-up
van 8,6 jaar,
toonde geen significant verschil in totale overleving tussen de twee behandelarmen. De mediane
totale overleving was 30,8 maanden (95% BI 25,2-36,5 maanden) voor de patiënten op
bortezomib-monotherapie en 33,0 maanden (95% BI 28,9-37,1 maanden) voor de patiënten op
bortezomib plus gepegyleerd liposomaal doxorubicine combinatietherapie.
Bortezomob combinatietherapie met dexamethason
Aangezien een directe vergelijking tussen bortezomib en bortezomib in combinatie met
dexamethason bij patiënten met progessief multipel myeloom ontbreekt, werd een statistische
analyse met
matched pairs
uitgevoerd om resultaten uit de niet-gerandomiseerde arm van
bortezomib in combinatie met dexamethason (de openlabel- Fase II-studie MMY-2045) te
vergelijken met resultaten verkregen in de armen met bortezomib-monotherapie uit de diverse
gerandomiseerde Fase III-studies bij dezelfde indicatie (M34101-039 [APEX] en DOXIL
MMY-3001).
De analyse met
matched pairs
is een statistische methode waarbij patiënten in de behandelgroep
(bijvoorbeeld bortezomib in combinatie met dexamethason) en patiënten in de vergelijkingsgroep
(bijvoorbeeld bortezomib) vergelijkbaar worden gemaakt betreffende verstorende factoren, door
studiedeelnemers individueel paarsgewijs aan elkaar te koppelen. Dit beperkt de effecten van de
waargenomen verstorende factoren bij het inschatten van de behandeleffecten met niet-
gerandomiseerde gegevens tot een minimum.
Er werden 127
matched pairs
van patiënten vastgesteld. De analyse liet voor bortezomib in
combinatie met dexamethason ten opzichte van bortezomib-monotherapie een verbeterde ORR
(CR+PR) (odds
ratio
3,769; 95% BI 2,045-6,947; p < 0,001), een verbeterde PFS (hazard
ratio
0,511; 95% BI 0,309-0,845; p = 0,008) en een verbeterde TTP (hazard
ratio
0,385; 95% BI
0,212-0,698; p = 0,001) zien.
Er is beperkte informatie beschikbaar over herbehandeling met bortezomib bij gerecidiveerd
multipel myeloom.
Fase II-studie MMY-2036 (RETRIEVE), een enkelarmige, open-label studie, was uitgevoerd om
de werkzaamheid en veiligheid van herbehandeling met bortezomib vast te stellen. Honderddertig
patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met multipel myeloom die eerder ten minste een partiële respons op
een regime met bortezomib hadden, werden bij progressie opnieuw behandeld. Ten minste 6
maanden na eerdere behandeling werd met bortezomib gestart in de laatste verdragen dosis van
1,3 mg/m
2
(n = 93) of ≤ 1,0 mg/m
2
(n = 37), elke 3 weken gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11
gedurende maximaal 8 cycli, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met dexamethason, in
overeenstemming met de standaardzorg. Dexamethason werd in combinatie met bortezomib
toegediend aan 83 patiënten in cyclus 1, terwijl daarnaast nog 11 patiënten tijdens volgende
Bortezomib-herbehandelingscycli dexamethason ontvingen.
Het primaire eindpunt was de beste bevestigde respons op herbehandeling, vastgesteld met de
EBMT-criteria. Het totale beste responspercentage (CR+PR) op herbehandeling bij 130 patiënten
36
was 38,5% (95%-BI: 30,1, 47,4).
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Studie LYM-3002 was een Fase III, gerandomiseerde,
open-label
studie waarin de werkzaamheid
en veiligheid van de combinatie van bortezomib, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en
prednison (BR-CAP; n = 243) werden vergeleken met die van rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine, vincristine en prednison (R-CHOP; n = 244) bij volwassen patiënten met niet
eerder behandeld MCL (stadium II, III of IV). Patiënten in de BR-CAP-behandelgroep kregen
bortezomib (1,3 mg/m
2
; op de dagen 1, 4, 8, 11; rustperiodedagen 12-21), rituximab 375 mg/m
2
intraveneus op dag 1; cyclofosfamide 750 mg/m
2
intraveneus op dag 1; doxorubicine 50 mg/m
2
intraveneus op dag 1; en prednison 100 mg/m
2
oraal op dag 1 tot en met dag 5 van de bortezomib-
behandelcyclus van 21 dagen. Voor patiënten met een respons die voor het eerst werd vastgesteld
in cyclus 6, werden twee bijkomende behandelcycli gegeven.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was progressievrije overleving, gebaseerd op de
beoordeling van de IRC. Secundaire eindpunten omvatten TTP, tijd tot volgende
antilymfoombehandeling (time
to next anti-lymphoma treatment,
TNT), duur van behandelvrij
interval (treatment
free interval,
TFI), totaal responspercentage (overall
response rate,
ORR) en
percentage complete respons (CR/CRu), OS en duur van respons.
De demografische en ziektekenmerken op
baseline
waren in het algemeen in beide
behandelgroepen goed verdeeld: de mediane leeftijd van de patiënten was 66 jaar, 74% was man,
66% blank en 32% Aziatisch, 69% van de patiënten had een positief beenmergaspiraat en/of een
positieve beenmergbiopsie voor MCL, 54% van de patiënten had een
International Prognostic
Index
(IPI)-score van ≥ 3 en 76% had een ziekte in stadium IV. De behandelduur (mediaan = 17
weken) en duur van
follow-up
(mediaan = 40 maanden) waren vergelijkbaar in beide
behandelgroepen. Patiënten in beide behandelgroepen kregen een mediaan van 6 cycli, waarbij
14% van de personen in de BR-CAP-groep en 17% van de patiënten in de R-CHOP-groep 2
bijkomende cycli kregen. De meerderheid van de patiënten in beide groepen voltooide de
behandeling, 80% in de BR-CAP-groep en 82% in de R-CHOP-groep. Tabel 16 toont de
resultaten van de werkzaamheid.
Tabel 16: Resultaten van de werkzaamheid van studie LYM-3002
Eindpunt voor werkzaamheid
n: ITT-patiënten
a
Progressievrije overleving (IRC)
Voorvallen n (%)
c
BR-CAP
243
133 (54,7%)
R-CHOP
244
165 (67,6%)
14,4 (12; 16,9)
HR
b
(95% BI) = 0,63
(0,50; 0,79)
p-waarde < 0,001
d
Mediaan (95% BI) (maanden) 24,7 (19,8; 31,8)
Responspercentage
n: patiënten evalueerbaar voor
respons
Totale complete respons
(CR+CRu) n(%)
Totale respons
h
(CR+CRu+PR) n(%)
f
229
122 (53,3%)
228
95 (41,7%)
OR (95% BI) = 1,688
(1,148;
g
2,481)
p-waarde = 0,007
OR (95% BI) = 1,428
(0,749;
g
2,722)
p-waarde = 0,275
e
e
211 (92,1%)
204 (89,5%)
a
b
Gebaseerd op de beoordeling van de
Independent Review Committee
(IRC) (uitsluitend radiologische
gegevens).
Geraamde
hazard ratio
is gebaseerd op een Cox-model, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van
37
de ziekte. Een
hazard ratio
< 1 duidt op een voordeel voor BR-CAP.
Gebaseerd op Kaplan-Meier-productgrensschattingen.
d
Gebaseerd op log-rank test, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van de ziekte.
e
Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables
wordt gebruikt, met IPI-risico
en stadium van de ziekte als stratificatiefactoren. Een
odds ratio
(OR) > 1 duidt op een voordeel voor
BR-CAP.
f
Omvat alle CR+CRu, volgens IRC, beenmerg en LDH.
g
P-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest, met IPI en stadium van de ziekte als
stratificatiefactoren.
h
Omvat alle radiologische CR+CRu+PR volgens IRC, ongeacht de verificatie volgens beenmerg en LDH.
CR = complete respons; CRu = complete respons niet bevestigd; PR = partiële respons; BI =
betrouwbaarheidsinterval, HR =
hazard ratio;
OR =
odds ratio;
ITT =
intent to treat
c
Mediane PFS volgens het oordeel van de onderzoeker bedroeg 30,7 maanden in de BR-CAP-
groep en 16,1 maanden in de R-CHOP-groep (hazard
ratio
[HR] = 0,51; p < 0,001). Er werd een
statistisch significant voordeel (p < 0,001) waargenomen in de BR-CAP-behandelgroep ten
opzichte van de R-CHOP-groep voor TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 maanden), TNT (mediaan
44,5 versus 24,8 maanden) en TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 maanden). De mediane duur van
complete respons was 42,1 maanden in de BR-CAP-groep in vergelijking met 18 maanden in de
R-CHOP-groep. De duur van totale respons was 21,4 maanden langer in de BR-CAP-groep
(mediaan 36,5 maanden versus 15,1 maanden in de R-CHOP-groep). De finale analyse voor OS
werd uitgevoerd na een mediane follow-up van 82 maanden. De mediane OS was 90,7 maanden
voor de BR-CAP-groep, in vergelijking met 55,7 maanden voor de R-CHOP-groep (HR=0,66;
p=0,001). Het waargenomen finale mediane verschil in de OS tussen de 2 behandelgroepen was
35 maanden.
Patiënten met eerder behandelde lichte-keten-amyloïdose
Er is een open-label niet-gerandomiseerde Fase I/II-studie uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van bortezomib bij patiënten met eerder behandelde lichte-keten (AL) amyloïdose
te bepalen. Tijdens de studie werden geen nieuwe veiligheidsproblemen waargenomen. In het
bijzonder verergerde bortezomib de schade aan de getroffen organen (hart, nieren en lever) niet.
In een voorbereidende analyse naar de werkzaamheid, werd bij 49 evalueerbare patiënten die
werden behandeld met de maximaal toegelaten dosis van 1,6 mg/m
2
per week en met 1,3 mg/m
2
tweemaal per week, een hematologisch responspercentage (M-proteïne) gemeld van 67,3%
(inclusief 28,6% CR). Voor deze dosisgroepen samen was het overlevingspercentage na één jaar
88,1%.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met bortezomib in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met multipel myeloom en met mantelcellymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Een enkelarmige Fase II-studie naar de activiteit, veiligheid en farmacokinetiek, uitgevoerd door
de
Children’s Oncology Group,
evalueerde de activiteit van toevoeging van bortezomib aan
multi-agent
re-inductie-chemotherapie bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met lymfoïde
maligniteiten (pre-B-cel acute lymfoblastische leukemie [ALL], T-cel-ALL en T-cel
lymfoblastisch lymfoom [LL]). Er werd een effectief
multi-agent
re-inductie-
chemotherapieregime toegediend in 3 blokken. Bortezomib werd enkel toegediend tijdens blok 1
en blok 2, ter voorkoming van mogelijke overlappende toxiciteiten met de gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen in blok 3.
Complete respons (CR) werd beoordeeld aan het eind van blok 1. Bij B-ALL-patiënten met een
recidief binnen 18 maanden na de diagnose (n = 27) was het percentage CR 67% (95%-BI: 46,
38
84); het
event-vrije
4-maands-overlevingspercentage was 44% (95%-BI: 26, 62). Bij B-ALL-
patiënten met een recidief 18-36 maanden na de diagnose (n = 33) was het percentage CR 79%
(95%-BI: 61, 91) en het
event-vrije
4-maands-overlevingspercentage was 73% (95%-BI: 54, 85).
Het percentage CR bij de T-cel-ALL-patiënten met een eerste recidief (n = 22) was 68% (95%-
BI: 45, 86) en het
event-vrije
4-maands-overlevingspercentage was 67% (95%-BI: 42, 83). De
gemelde gegevens over werkzaamheid worden als onovertuigend beschouwd (zie rubriek 4.2).
Er werden 140 patiënten met ALL of LL geïncludeerd en op veiligheidsaspecten beoordeeld;
mediane leeftijd was 10 jaar (bereik 1 tot 26). Als bortezomib werd toegevoegd aan het standaard
pediatrische
backbone
chemotherapieregime voor pre-B-cel-ALL, werden geen nieuwe
veiligheidsproblemen waargenomen. De volgende bijwerkingen (graad ≥ 3) werden in het regime
dat bortezomib bevatte in een hogere incidentie waargenomen in vergelijking met een historische
controlestudie waarin enkel het
backbone
regime werd gegeven: in blok 1 perifere sensorische
neuropathie (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxie (8% versus 2%). Er was in deze
studie geen informatie beschikbaar over mogelijke gevolgen of de percentages waarbij de perifere
neuropathie weer verdween. Hogere incidenties werden eveneens opgemerkt betreffende infecties
met graad ≥ 3-neutropenie (24% versus 19% in blok 1 en 22% versus 11% in blok 2), verhoogd
ALAT (17% versus 8% in blok 2), hypokaliëmie (18% versus 6% in blok 1 en 21% versus 12%
in blok 2) en hyponatriëmie (12% versus
5% in blok 1 en 4% versus 0 in blok 2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze bolustoediening van een dosis van 1,0 mg/m
2
en 1,3 mg/m
2
aan 11 patiënten met
multipel myeloom en creatinineklaringswaarden hoger dan 50 ml/min, waren de gemiddelde
maximale plasmaconcentraties na de eerste dosis van bortezomib respectievelijk 57 en 112 ng/ml.
Bij opeenvolgende toedieningen varieerden de waargenomen gemiddelde maximale
plasmaconcentraties van 67 tot 106 ng/ml voor de dosis van 1,0 mg/m
2
en 89 tot 120 ng/ml voor
de dosis van 1,3 mg/m
2
.
Na intraveneuze bolustoediening of een subcutane injectie van een dosis van 1,3 mg/m
2
aan
patiënten met multipel myeloom (n = 14 in de intraveneuze groep, n = 17 in de subcutane groep),
was de totale systemische blootstelling na herhaalde dosering (AUC
last
) equivalent voor
subcutane en intraveneuze toedieningen. De C
max
na subcutane toediening (20,4 ng/ml) was lager
dan na intraveneuze toediening (223 ng/ml). De verhouding van geometrische gemiddelden van
AUC
last
was 0,99 en de 90%-betrouwbaarheidsintervallen waren 80,18% - 122,80%.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume (V
d
) van bortezomib varieerde van 1.659 l tot 3.294 l na een
eenmalige of herhaaldelijke intraveneuze toediening van 1,0 mg/m
2
of 1,3 mg/m
2
aan patiënten
met multipel myeloom. Dit wijst erop dat bortezomib uitgebreid gedistribueerd wordt naar de
perifere weefsels. Binnen een bortezomibconcentratiebereik van 0,01 tot 1,0 μg/ml bedroeg de in-
vitro-eiwitbinding in humaan plasma gemiddeld 82,9%. De fractie van bortezomib die aan
plasma-eiwitten was gebonden, was niet concentratieafhankelijk.
Biotransformatie
In-vitrostudies met humane levermicrosomen en via humaan cDNA tot expressie gebrachte
cytochroom P450 iso-enzymen wijzen erop dat bortezomib hoofdzakelijk oxidatief wordt
afgebroken via de cytochroom P450 enzymen 3A4, 2C19 en 1A2. De belangrijkste metabolische
afbraakweg is deboronatie tot twee gedeborineerde metabolieten die vervolgens gehydroxyleerd
worden tot verschillende metabolieten. Gedeborineerde bortezomibmetabolieten zijn inactief als
26S-proteasoomremmers.
39
Eliminatie
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t
1/2
) van bortezomib na herhaaldelijke dosering
varieerde van 40-193 uur. Bortezomib wordt sneller geëlimineerd na een eerste dosis dan na
opeenvolgende doses. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 102 en 112 l/uur na de
eerste dosis, voor doses van respectievelijk 1,0 mg/m
2
en 1,3 mg/m
2
, en varieerde van 15 tot
32 l/uur en 18 tot 32 l/uur na opeenvolgende toedieningen voor doses van respectievelijk
1,0 mg/m
2
en 1,3 mg/m
2
.
Speciale populaties
Leverinsufficiëntie
Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van bortezomib werd beoordeeld in een
Fase I-studie tijdens de eerste behandelcyclus, waarin 61 patiënten waren opgenomen met
voornamelijk solide tumoren en diverse stadia van leverinsufficiëntie, die werden behandeld met
bortezomib in doses variërend van 0,5 tot 1,3 mg/m
2
.
In vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie trad er bij patiënten met lichte
leverinsufficiëntie geen verandering op van de voor de dosis gecorrigeerde AUC van bortezomib.
De voor de dosis gecorrigeerde gemiddelde AUC-waarden waren echter bij patiënten met matige
of ernstige leverinsufficiëntie met ongeveer 60% verhoogd. Een lagere startdosis wordt
aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie en deze patiënten moeten
nauwgezet worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2, Tabel 6).
Nierinsufficiëntie
Er werd een farmacokinetiekstudie uitgevoerd bij patiënten met verschillende graden van
nierfunctievermindering die op basis van hun creatinineklaring (CrCL) in de volgende groepen
werden ingedeeld: normaal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m
2
, n = 12), mild (CrCL = 40-
59 ml/min/1,73 m
2
, n = 10), matig (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m
2
, n = 9), en ernstig (CrCL <
20 ml/min/1,73 m
2
, n = 3). Een groep dialysepatiënten die hun dosis na de dialyse kregen, was
ook in de studie opgenomen (n = 8). De patiënten kregen intraveneuze doses van 0,7 tot
1,3 mg/m
2
bortezomib tweemaal per week. Blootstelling aan bortezomib (voor dosis
gecorrigeerde AUC en C
max
) was tussen alle groepen vergelijkbaar (zie rubriek 4.2).
Leeftijd
De farmacokinetiek van bortezomib werd gekarakteriseerd na intraveneuze bolustoediening
tweemaal per week van doses van 1,3 mg/m
2
aan 104 pediatrische patiënten (2-16 jaar oud) met
acute lymfoblastaire leukemie (ALL) of acute myeloïde leukemie (AML). Op basis van een
populatiefarmacokinetische analyse nam de klaring van bortezomib toe met een groter
lichaamsoppervlak. Het geometrisch gemiddelde (%CV) van de klaring was 7,79 (25%) l/uur/m
2
,
het distributievolume in de
steady state
was 834 (39%) l/m
2
, en de eliminatiehalfwaardetijd was
100 (44%) uur. Na correctie voor het effect van het lichaamsoppervlak hadden andere
demografische kenmerken zoals leeftijd, lichaamsgewicht en geslacht geen klinisch significante
effecten op de klaring van bortezomib. De voor het lichaamsoppervlak genormaliseerde klaring
van bortezomib bij pediatrische patiënten was vergelijkbaar met die waargenomen bij
volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bortezomib was in de
in-vitro
chromosoomafwijkingtest waarbij ovariumcellen van Chinese
hamsters (CHO-cellen) worden gebruikt, positief voor clastogene activiteit (structurele
chromosoomafwijkingen) in een concentratie van slechts 3,125 μg/ml. Dit is de laagst
40
onderzochte concentratie. Bortezomib was niet genotoxisch in de in-vitro-mutageniciteitstest
(Ames-test) en in de in-vivo-micronucleustest bij muizen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies bij ratten en konijnen hebben embryofoetale letaliteit aangetoond
bij doses die toxisch waren voor het moederdier, maar geen directe embryofoetale toxiciteit in
lagere dan doses die toxisch waren voor het moederdier. Fertiliteitsstudies zijn niet verricht, maar
in de algemene toxiciteitstudies werden ook reproductieve weefsels geëvalueerd. In de 6-
maanden rattenstudie werden degeneratieve effecten in zowel de testes als het ovarium gezien.
Het is dan ook aannemelijk dat bortezomib potentieel effect heeft op zowel de mannelijke als
vrouwelijke vruchtbaarheid. Peri- en postnatale ontwikkelingsstudies zijn niet verricht.
In multicyclische algemene toxiciteitstudies die bij ratten en apen werden gedaan, waren de
voornaamste doelorganen het maagdarmkanaal (leidend tot braken en/of diarree),
hematopoëtische en lymfatische weefsels (leidend tot cytopenieën van het perifere bloed,
atrofie van het lymfoïde weefsel en hypocellulariteit van het hematopoëtische beenmerg),
perifere neuropathie (waargenomen bij apen, muizen en honden) waarbij de sensorische
zenuwaxonen betrokken zijn, en milde veranderingen in de nieren. Gebleken is dat al deze
doelorganen gedeeltelijk of geheel herstellen nadat de behandeling is gestopt.
Uit dierstudies blijkt dat de penetratie van bortezomib door de bloedhersenbarrière beperkt of
onbestaande is. De betekenis hiervan voor de mens is niet bekend.
Cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies bij apen en honden tonen aan dat
intraveneuze doseringen van ongeveer twee tot drie keer de aanbevolen klinische dosis (op een
mg/m
2
basis) gepaard gaan met een toename van de hartslag, verminderde contractiekracht,
hypotensie en dood. Bij honden reageerden de verminderde cardiale contractie en hypotensie
op een acute interventie met positief inotrope middelen of vasopressoren. Bovendien werd in
studies bij honden een lichte toename in het gecorrigeerd QT-interval gezien.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E 421)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld
zijn in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon:
3 jaar.
Gereconstitueerde oplossing
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Indien niet direct
gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan het gebruik
de verantwoordelijkheid van de gebruiker. De chemische en fysische stabiliteit van de
gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 5°C en 25°C
indien de oplossing voor het gebruik bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of een spuit.
De totale bewaartijd van het gereconstitueerde geneesmiddel mag niet langer zijn dan 8 uur
voorafgaand aan de toediening.
41
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen, gesiliconiseerde injectieflacon van 5 ml met een rubberen stop en een
aluminiumafsluiting, met 1 mg bortezomib.
Type I glazen injectieflacon van 10 ml met een rubberen stop en een aluminiumafsluiting, met
2,5 mg, 3 mg of 3,5 mg bortezomib.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Algemene voorzorgen
Bortezomib is een cytotoxisch middel. Daarom is voorzichtigheid geboden tijdens de verwerking
en bereiding van Bortezomib Hospira. Aanbevolen wordt handschoenen en andere beschermende
kleding te gebruiken om huidcontact te voorkomen.
Bij de verwerking van Bortezomib Hospira moet men
strikt aseptisch
te werk gaan, omdat het
middel geen conserveringsmiddel bevat.
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van Bortezomib
Hospira. Bortezomib Hospira is voor intraveneus of subcutaan gebruik.
Bortezomib Hospira mag niet intrathecaal toegediend worden.
Instructies voor de reconstitutie
Bortezomib Hospira moet gereconstitueerd worden door een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
Intraveneuze injectie
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 5 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie moet
voorzichtig worden gereconstitueerd met 1 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon te
verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing
is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet
voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van
verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de gereconstitueerde oplossing worden
weggegooid.
42
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 2,5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon
te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing
is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet
voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van
verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de gereconstitueerde oplossing worden
weggegooid.
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie moet
voorzichtig worden gereconstitueerd met 3 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon te
verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing
is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet
voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van
verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de gereconstitueerde oplossing worden
weggegooid.
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 3,5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon
te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing
is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet
voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van
verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de gereconstitueerde oplossing worden
weggegooid.
Subcutane injectie
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 5 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie moet
voorzichtig worden gereconstitueerd met 0,4 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon te
verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 2,5 mg bortezomib. De gereconstitueerde
oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde
oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In
geval dat verkleuring of vaste deeltjes worden vastgesteld, moet de gereconstitueerde oplossing
worden vernietigd.
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
43
moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 1 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon
te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 2,5 mg bortezomib. De gereconstitueerde
oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde
oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In
geval dat verkleuring of vaste deeltjes worden vastgesteld, moet de gereconstitueerde oplossing
worden vernietigd.
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie moet
voorzichtig worden gereconstitueerd met 1,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon te
verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 2,5 mg bortezomib. De gereconstitueerde
oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde
oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In
geval dat verkleuring of vaste deeltjes worden vastgesteld, moet de gereconstitueerde oplossing
worden vernietigd d.
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 1,4 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon
te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 2,5 mg bortezomib. De gereconstitueerde
oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde
oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In
geval dat verkleuring of vaste deeltjes worden vastgesteld, moet de gereconstitueerde oplossing
worden vernietigd.
Verwijdering
Bortezomib Hospira is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1114/001
EU/1/16/1114/002
EU/1/16/1114/003
EU/1/16/1114/004
44
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juli 2016.
Datum van laatste verlenging: 28 april 2021.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
45
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
C.
D.
46
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Service Company BVBA,
Hoge Wei 10,
1930 Zaventem,
België
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
B.
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
D.
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
• op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
• steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een
minimum) is bereikt.
47
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
48
A. ETIKETTERING
49
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS BORTEZOMIB Hospira 1 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 1 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg
Subcutaan gebruik:
voeg 0,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik:
voeg 1 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH, Speciale instructies voor gebruik.
8.
EXP
50
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1114/004
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
51
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS BORTEZOMIB Hospira 2,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 2,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg
Subcutaan gebruik:
voeg 1 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik:
voeg 2,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH, Speciale instructies voor gebruik.
8.
EXP
52
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1114/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
53
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS BORTEZOMIB Hospira 3 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 3 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg
Subcutaan gebruik:
voeg 1,2 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik:
voeg 3 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH, Speciale instructies voor gebruik.
54
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1114/003
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
55
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
56
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS BORTEZOMIB Hospira 3,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bortezomib Hospira 3,5 mg Poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg.
Subcutaan gebruik:
voeg 1,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik:
voeg 3,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH, Speciale instructies voor gebruik.
57
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De geconstitueerde oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1114/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
58
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
59
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 1 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend SC of IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
5.
1 mg
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg.
Subcutaan gebruik:
voeg 0,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml
Intraveneus gebruik:
voeg 1 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Hier lostrekken
60
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 2,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend SC of IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,5 mg
6.
OVERIGE
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg.
Subcutaan gebruik:
voeg 1 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml
Intraveneus gebruik:
voeg 2,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Hier lostrekken
61
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 3 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend SC of IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
5.
3 mg
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg.
Subcutaan gebruik:
voeg 1,2 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml
Intraveneus gebruik:
voeg 3 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Hier lostrekken
62
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 3,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Bortezomib Hospira 3.5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend SC of IVgebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3,5 mg
6.
OVERIGE
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg.
Subcutaan gebruik:
voeg 1,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml
Intraveneus gebruik:
voeg 3,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Hier lostrekken
63
B. BIJSLUITER
64
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Bortezomib Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Bortezomib Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Bortezomib Hospira bevat de werkzame stof bortezomib, een zogenaamde proteasoomremmer.
Proteasomen spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de celfunctie en de groei van cellen.
Door hun werking te hinderen kan bortezomib kankercellen doden.
Bortezomib wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom (een kanker van het
beenmerg) bij patiënten ouder dan 18 jaar:
-
alleen of samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal doxorubicine of
dexamethason voor patiënten bij wie de ziekte is verergerd (progressief is) na minstens één
eerdere behandeling en bij wie een transplantatie met bloedstamcellen geen succes had of
niet geschikt was.
-
in combinatie met de geneesmiddelen melfalan en prednison, bij patiënten die niet eerder
voor hun ziekte werden behandeld en voor wie een hooggedoseerde chemotherapie met een
transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
-
in combinatie met de geneesmiddelen dexamethason of dexamethason samen met
thalidomide bij patiënten die niet eerder voor hun ziekte werden behandeld en voordat ze
een hooggedoseerde chemotherapie met een transplantatie met bloedstamcellen ondergaan
(inductiebehandeling).
Bortezomib wordt gebruikt voor de behandeling van mantelcellymfoom (een type kanker van de
lymfeklieren), in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en
prednison, bij patiënten van 18 jaar of ouder bij wie de ziekte niet eerder is behandeld en voor
wie een transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel of voor borium. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U heeft bepaalde ernstige long- of hartstoornissen.
65
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Vertel het uw arts als u een van de volgende verschijnselen of aandoeningen heeft:
laag aantal rode of witte bloedcellen
bloedingsproblemen en/of een lage hoeveelheid bloedplaatjes in uw bloed
diarree, obstipatie (verstopping), misselijkheid of braken
flauwvallen, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd in het verleden
nierproblemen
matige tot ernstige leverproblemen
een verdoofd gevoel, tintelingen of pijn in de handen of voeten (neuropathie) in het
verleden
problemen met uw hart of met uw bloeddruk
kortademigheid of hoesten
epileptische aanvallen
gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
symptomen van tumorlysissyndroom zoals spierkrampen, spierzwakte, verwardheid,
verlies of stoornissen van het gezichtsvermogen en kortademigheid
geheugenverlies, moeite met denken, moeite met lopen of verlies van het
gezichtsvermogen. Dit kunnen verschijnselen zijn van een ernstige herseninfectie en uw
arts kan nader onderzoek en verdere controle voorstellen.
U zult regelmatig een bloedonderzoek moeten ondergaan voor en tijdens uw behandeling met
Bortezomib Hospira, om regelmatig de aantallen bloedcellen te laten controleren.
Als u mantelcellymfoom heeft en het geneesmiddel rituximab met Bortezomib Hospira krijgt,
moet u het uw arts vertellen:
als u denkt dat u nu een hepatitis-infectie heeft of die in het verleden heeft gehad. In
enkele gevallen kunnen patiënten die hepatitis B hebben gehad opnieuw een aanval van
hepatitis hebben, die fataal kan zijn. Als u een voorgeschiedenis van een hepatitis B-
infectie heeft, zal uw arts u zorgvuldig controleren op verschijnselen van actieve hepatitis
B.
Voor informatie over de andere geneesmiddelen die u samen met Bortezomib Hospira moet
innemen, moet u de bijsluiters van die geneesmiddelen lezen voordat u met de Bortezomib
Hospira-behandeling start. Wanneer thalidomide gebruikt wordt, is speciale aandacht vereist voor
testen op zwangerschap en preventieve maatregelen (zie Zwangerschap en borstvoeding in deze
rubriek).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bortezomib mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat niet bekend is
welke invloed het geneesmiddel op hen zal hebben.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Bortezomib Hospira nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Vertel het uw arts in het bijzonder als u geneesmiddelen gebruikt met de volgende werkzame
stoffen:
-
ketoconazol, gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
-
ritonavir, gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie
-
rifampicine, een antibioticum gebruikt voor de behandeling van infecties met bacteriën
-
carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital, gebruikt voor de behandeling van epilepsie
-
sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
gebruikt voor depressie of andere aandoeningen
-
middelen tegen suikerziekte die u via de mond moet innemen
66
Zwangerschap en borstvoeding
U mag bortezomib niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij strikt nodig.
Mannen en vrouwen die Bortezomib Hospira gebruiken, moeten een doeltreffende vorm van
anticonceptie toepassen tijdens de behandeling met Bortezomib Hospira en tijdens de 3 maanden
na de behandeling. Als er ondanks deze maatregelen zwangerschap optreedt, vertel dat dan direct
aan uw arts.
U mag geen borstvoeding geven gedurende het gebruik van bortezomib. Bespreek met uw arts
wanneer het weer veilig is om met borstvoeding te beginnen nadat uw behandeling is beëindigd.
Thalidomide veroorzaakt geboorteafwijkingen en overlijden van de foetus. Als Bortezomib in
combinatie met thalidomide wordt gegeven, moet u het zwangerschapspreventieprogramma voor
thalidomide volgen (zie de bijsluiter van thalidomide).
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bortezomib kan vermoeidheid, duizeligheid, flauwvallen of wazig zien veroorzaken. Bestuur
geen auto of ander voertuig of gebruik geen machines of gereedschap indien u dergelijke
bijwerkingen ondervindt, zelfs als u van deze bijwerkingen geen last heeft, moet u voorzichtig
zijn.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts zal uw dosis Bortezomib uitrekenen op basis van uw lengte en gewicht
(lichaamsoppervlak). De gebruikelijke begindosis van Bortezomib is 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak tweemaal per week.
Uw arts kan de dosis en het totaal aantal behandelcycli veranderen, afhankelijk van uw reactie op
de behandeling, het optreden van bepaalde bijwerkingen en uw medische toestand (bijv.
leverproblemen).
Progressief multipel myeloom
Als u alleen bortezomib krijgt, krijgt u 4 doses bortezomib intraveneus of subcutaan op de dagen
1, 4, 8 en 11, waarna 10 dagen met de behandeling wordt gestopt. Deze periode van 21 dagen (3
weken) komt overeen met één behandelcyclus. U kunt maximaal 8 cycli krijgen (24 weken).
Het kan zijn dat u bortezomib samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal
doxorubicine of dexamethason krijgt.
Als bortezomib samen met gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt gegeven, krijgt u
bortezomib intraveneus of subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en gepegyleerd liposomaal
doxorubicine 30 mg/m
2
wordt na de bortezomib-injectie als een intraveneus infuus gegeven op
dag 4 van de 21-daagse nortezomib-behandelcyclus.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Als bortezomib samen met dexamethason wordt gegeven, krijgt u bortezomib intraveneus of
subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en dexamethason 20 mg wordt oraal gegeven op de
dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de 21-daagse behandelcyclus van bortezomib.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Niet eerder behandeld multipel myeloom
Als u niet eerder voor multipel myeloom bent behandeld, en
u komt niet
in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u bortezomib intraveneus samen met twee andere
67
geneesmiddelen krijgen: melfalan en prednison.
In dit geval duurt een behandelcyclus 42 dagen (6 weken). U krijgt dan 9 cycli (54 weken).
In de cycli 1 tot en met 4 wordt bortezomib tweemaal per week toegediend op de dagen 1,
4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32.
In de cycli 5 tot en met 9 wordt bortezomib éénmaal per week toegediend op de dagen 1,
8, 22 en 29.
Melfalan (9 mg/m
2
) en prednison (60 mg/m
2
) worden beide oraal (via de mond) toegediend op de
dagen 1, 2, 3 en 4 van iedere eerste week van iedere cyclus.
Als u niet eerder bent behandeld voor multipel myeloom en
u komt
in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u bortezomib intraveneus of subcutaan samen met de
geneesmiddelen dexamethason, of dexamethason en thalidomide krijgen als inleidende
behandeling.
Als bortezomib samen met dexamethason wordt gegeven, krijgt u bortezomib intraveneus of
subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en dexamethason 40 mg wordt oraal gegeven op de
dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11 van de 21-daagse bortezomib-behandelcyclus.
U krijgt 4 cycli (12 weken).
Als bortezomib samen met thalidomide en dexamethason wordt gegeven, duurt een
behandelcyclus 28 dagen (4 weken).
Dexamethason 40 mg wordt oraal gegeven op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11 van de 28-daagse
bortezomib-behandelcyclus en thalidomide wordt iedere dag oraal gegeven in een dosis van 50
mg tot en met dag 14 van de eerste cyclus, en indien dit verdragen wordt, wordt de dosis
verhoogd tot 100 mg op de dagen 15-28 en vervolgens verder verhoogd tot 200 mg per dag vanaf
de tweede cyclus.
U kunt maximaal 6 cycli krijgen (24 weken).
Niet eerder behandeld mantelcellymfoom
Als u niet eerder bent behandeld voor mantelcellymfoom, krijgt u bortezomib intraveneus of
subcutaan toegediend in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison.
Bortezomib wordt intraveneus of subcutaan gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11, waarna een
‘rustperiode’ zonder behandeling volgt. Een behandelcyclus duurt 21 dagen (3 weken). U kunt
maximaal 8 cycli krijgen (24 weken).
De volgende geneesmiddelen worden gegeven op dag 1 van elke behandelcyclus van 21 dagen
met bortezomib in de vorm van intraveneuze infusen:
rituximab in een dosis van 375 mg/m
2
, cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m
2
en
doxorubicine in een dosis van 50 mg/m
2
. Prednison wordt oraal gegeven in een dosis van
100 mg/m
2
op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van de behandelcyclus met bortezomib.
Hoe Bortezomib Hospira wordt gegeven
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor intraveneus of subcutaan gebruik. Bortezomib zal worden
toegediend door een professionele zorgverlener die ervaren is in het gebruik van cytotoxische
geneesmiddelen.
Bortezomib-poeder moet voor de toediening worden opgelost. Dit zal gebeuren door een
professionele zorgverlener. De oplossing die ontstaat zal dan in een ader of onder de huid worden
geïnjecteerd.Injectie in een ader gaat snel in 3 tot 5 seconden. Injectie onder de huid gebeurt
68
ofwel in de dijen ofwel in de buik.
Heeft u te veel van dit middel gekregen?
Aangezien dit geneesmiddel door uw arts of verpleegkundige wordt toegediend, is het niet
waarschijnlijk dat u te veel toegediend krijgt. In het onwaarschijnlijke geval van een overdosis,
zal uw arts u controleren op het optreden van bijwerkingen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Als u bortezomib krijgt voor multipel myeloom of mantelcellymfoom, vertel het uw arts dan
onmiddellijk als u een van de volgende klachten krijgt:
-
spierverkramping, spierzwakte
-
verwardheid, verlies of stoornissen van het gezichtsvermogen, blindheid, epileptische
aanvallen, hoofdpijnen
-
kortademigheid, zwelling van uw voeten of veranderingen in uw hartslag, hoge bloeddruk,
vermoeidheid, flauwvallen
-
hoesten en problemen met ademhalen of druk op de borst.
De behandeling met bortezomib kan zeer vaak een verlaging van het aantal rode en witte
bloedcellen en bloedplaatjes in uw bloed veroorzaken. Daarom zult u regelmatig bloedonderzoek
moeten ondergaan voor en tijdens uw behandeling met bortezomib, om regelmatig de aantallen
bloedcellen te laten controleren. U kunt last hebben van een verlaging van het aantal:
-
bloedplaatjes, waardoor u gemakkelijker blauwe plekken of bloedingen zonder duidelijk
letsel kunt krijgen (bijv. bloeding in uw darmen, maag, mond en tandvlees of
hersenbloeding of bloeding in de lever)
-
rode bloedcellen, wat bloedarmoede kan veroorzaken, met symptomen zoals vermoeidheid
en bleekheid
-
witte bloedcellen, waardoor u gemakkelijker infecties of griepachtige symptomen kunt
krijgen.
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u bortezomib krijgt voor de behandeling van multipel
myeloom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of
pijn in de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Daling van het aantal rode bloedcellen en/of witte bloedcellen (zie hierboven)
Koorts
Misselijkheid of braken, verlies van eetlust
Obstipatie met of zonder opgeblazen gevoel (kan ernstig zijn)
Diarree: als die zich voordoet, is het belangrijk dat u meer water drinkt dan normaal. Uw
arts kan u een ander geneesmiddel voorschrijven voor de behandeling van diarree
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Spierpijn, botpijn
Vaak optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Lage bloeddruk, plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot
flauwvallen
Hoge bloeddruk
Verminderd functioneren van uw nieren
Hoofdpijn
Algemeen gevoel van ziek zijn, pijn, draaiduizeligheid (vertigo), licht gevoel in het hoofd,
69
een gevoel van zwakte of verlies van bewustzijn
Rillen
Infecties waaronder longontsteking, luchtweginfecties, bronchitis, schimmelinfecties,
hoesten met slijm, griepachtige ziekte
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Pijn in de borst of kortademigheid bij inspanning
Verschillende soorten huiduitslag
Jeuken van de huid, knobbeltjes op de huid of een droge huid
Blozen van het gezicht of kleine gesprongen haarvaatjes
Roodheid van de huid
Uitdrogingsverschijnselen
Maagzuur, opgezwollen gevoel, boeren, gasvorming, maagpijn, bloeden uit de darmen of
maag
Verandering in de werking van de lever
Een pijnlijke mond of lip, droge mond, mondzweren of keelpijn
Gewichtsverlies, verlies van eetlust
Spierkrampen, spierspasmen, spierzwakte, pijn in de ledematen
Wazig zien
Infectie van de buitenste laag van het oog en de binnenkant van de oogleden
(conjunctivitis)
Neusbloedingen
Moeilijk slapen of slaapstoornissen, zweten, angst, stemmingswisselingen, depressieve
stemming, rusteloosheid of opgewondenheid, veranderingen in uw geestelijke toestand,
desoriëntatie
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
Soms optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde
hartslag
Niet meer werken van uw nieren
Ontsteking van een ader, bloedstolsels in uw bloedvaten en longen
Problemen met bloedstolling
Onvoldoende bloedcirculatie
Ontsteking van het hartzakje of vocht rond het hart
Infecties waaronder urineweginfecties, griep, infecties met het herpesvirus, oorinfectie en
cellulitis
Bloederige stoelgang, bloeding in de slijmvliezen, bijv. in de mond, vagina
Aandoeningen in de bloedvaten van de hersenen
Verlamming, epileptische aanvallen, vallen, bewegingsstoornissen, abnormale of
verandering van of verminderde gewaarwording (voelen, horen, proeven, ruiken),
aandachtsstoornis, beven, stuiptrekkingen
Gewrichtsontsteking (artritis), waaronder ontsteking van de gewrichten in de vingers,
tenen en de kaak
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt.
Sommige van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood
zonder lichamelijke inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of
ademhalingsstilstand, piepende ademhaling
Hik, spraakstoornissen
Verhoogde of verlaagde urineproductie (als gevolg van letsel aan de nieren), pijnlijk
urineren of bloed/eiwitten in de urine, vocht vasthouden
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid, verslechterd geheugen of geheugenverlies
Overgevoeligheid
Gehoorverlies, doofheid of oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Hormonale afwijkingen die invloed kunnen hebben op de absorptie van zout en water
Overactieve schildklier
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale
70
insulinegehaltes
Geïrriteerde of ontstoken ogen, overmatig vochtige ogen, pijnlijke ogen, droge ogen,
ooginfecties, bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden, afscheiding uit
de ogen, abnormaal zien, bloeding in de ogen
Zwelling van de lymfeklieren
Gewrichts- of spierstijfheid, gevoel van zwaarte, pijn in de lies
Haarverlies en abnormale haartextuur
Allergische reacties
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Pijn in de mond
Infecties of ontsteking in de mond, zweren in de mond, slokdarm, maag en ingewanden,
soms gepaard met pijn of bloeding, weinig beweging van de darmen (inclusief
verstopping), vervelend gevoel in de buik of slokdarm, moeite met slikken, bloed
overgeven
Huidinfecties
Bacteriële infecties en virale infecties
Tandinfectie
Ontsteking van de pancreas, verstopping van het galkanaal
Pijnlijke geslachtsdelen, moeite om een erectie te krijgen
Gewichtstoename
Dorst
Hepatitis
Stoornissen met betrekking tot de injectieplaats of het injectiehulpmiddel
Huidreacties en –stoornissen (die ernstig en levensbedreigend kunnen zijn), huidzweren
Bloeduitstortingen, vallen en verwondingen
Ontsteking of bloeding van de bloedvaten wat eruit kan zien als kleine rode of paarse
puntjes (meestal op de benen) tot grote bloeduitstortingachtige plekken onder de huid of
weefsel
Goedaardige cysten
Een ernstige - maar wel omkeerbare - aandoening van de hersenen gepaard gaand met
stuipen, hoge bloeddruk, hoofdpijn, vermoeidheid, verwardheid, blindheid of andere
problemen met het gezichtsvermogen
Zelden optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
Hartproblemen waaronder hartaanval, pijn op de borst (angina pectoris)
Overmatig blozen
Verkleuring van de aderen
Ontsteking van de ruggenmergzenuw
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Oorproblemen, bloeden uit het oor
Uw schildklier werkt niet hard genoeg
Budd-Chiari-syndroom (de klinische symptomen die worden veroorzaakt door blokkade
van de aderen van de lever)
Verandering van of abnormale darmwerking
Hersenbloeding
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Ernstige allergische reactie (anafylactische shock), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of
keel, wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Borstaandoeningen
Vaginale scheurtjes
Gezwollen geslachtsdelen
Onvermogen om alcoholconsumptie te verdragen
Vermagering of gewichtsverlies
71
Verhoogde eetlust
Fistel
Vochtophoping in een gewricht
Cystes in het gewrichtsslijmvlies (synoviale cysten)
Botbreuken
Afbraak van spiervezels wat leidt tot andere complicaties
Zwelling van de lever, bloeden uit de lever
Nierkanker
Psoriasisachtige huidaandoening
Huidkanker
Bleke huid
Toename van bloedplaatjes of plasmacellen (een type witte bloedcellen) in het bloed
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
Abnormale reactie op bloedtransfusies
Gedeeltelijk of geheel verlies van het gezichtsvermogen
Verminderde zin in seks
Kwijlen
Uitpuilende ogen
Gevoeligheid voor licht
Snel ademen
Rectale pijn
Galstenen
Hernia
Verwondingen
Broze of zwakke nagels
Abnormale eiwitafzettingen in uw vitale organen
Coma
Zweren in de darm
Multi-orgaanfalen
Overlijden
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u bortezomib krijgt in combinatie met andere
geneesmiddelen voor de behandeling van mantelcellymfoom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Longontsteking
Verlies van eetlust
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of
pijn in de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Misselijkheid en braken
Diarree
Mondzweren
Obstipatie
Spierpijn, botpijn
Haarverlies en abnormale haartextuur
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Koorts
Vaak optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Infecties met het herpesvirus
Bacteriële infecties en virale infecties
Luchtweginfecties, bronchitis, hoesten met slijm, griepachtige ziekte
Schimmelinfecties
Overgevoeligheid (allergische reactie)
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale
72
insulinegehaltes
Vocht vasthouden
Moeilijk slapen of slaapstoornissen
Verlies van bewustzijn
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid
Zich duizelig voelen
Versnelde hartslag, hoge bloeddruk, zweten
Abnormaal zien, wazig zien
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde
hartslag
Hoge of lage bloeddruk
Plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot flauwvallen
Kortademigheid bij inspanning
Hoesten
Hik
Oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Bloeding in uw darmen of maag
Maagzuur
Maagpijn, opgezwollen gevoel
Moeite met slikken
Infectie of ontsteking in de maag en ingewanden
Maagpijn
Een pijnlijke mond of lip, keelpijn
Verandering in de werking van de lever
Jeuken van de huid
Roodheid van de huid
Huiduitslag
Spierspasmen
Urineweginfectie
Pijn in de ledematen
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
Rillen
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Algemeen gevoel van ziek zijn
Gewichtsverlies
Gewichtstoename
Soms optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Hepatitis
Ernstige allergische reactie (anafylactische reactie), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of
keel, wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Bewegingsstoornissen, verlamming, zenuwtrekkingen
Draaiduizeligheid (vertigo)
Gehoorverlies, doofheid
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt.
Sommige van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood
zonder lichamelijke inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of
ademhalingsstilstand, piepende ademhaling
Bloedstolsels in uw longen
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden
Zelden optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
73
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
injectieflacon en de doos na EXP.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Als de
gereconstitueerde oplossing niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de
omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Het
gereconstitueerde product blijft echter stabiel gedurende 8 uur bij 5°C en 25 °C bewaard in de
originele injectieflacon en/of een spuit, met een totale bewaartijd voor het gereconstitueerde
geneesmiddel die niet langer is dan 8 uur voorafgaand aan de toediening.
Bortezomib Hospira is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is bortezomib.
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 1 mg bortezomib (in de vorm van een mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 2,5 mg bortezomib (in de vorm van een mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 3 mg bortezomib (in de vorm van een mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 3,5 mg bortezomib (in de vorm van een
mannitolboronaatester).
Intraveneuze reconstitutie:
Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib.
Subcutane reconstitutie:
Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib.
74
De andere stof in dit middel is mannitol (E421).
Hoe ziet Bortezomib Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Bortezomib Hospira poeder voor oplossing voor injectie is een witte tot gebroken witte massa of
poeder.
Elke 1 mg verpakking van Bortezomib Hospira bevat een glazen, gesiliconiseerde injectieflacon
van 5 ml met een rubberen stop en een aluminium kapje.
Elke 2,5 mg, 3 mg of 3,5 mg verpakking van Bortezomib Hospira bevat een glazen injectieflacon
van 10 ml met een rubberen stop en een aluminium kapje.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA,
Hoge Wei 10,
1930 Zaventem,
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AT
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
BE
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
BG
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
CY
Pfizer Ελλάς A.E. (Cyprus Branch)
Τηλ: +357 22817690
CZ
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
DK
Pfizer ApS
Tlf: + 45 44 20 11 00
LV
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
LT
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
LU
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
HU
Pfizer Kft.
Tel: + 36 1 488 37 00
MT
Drugsales Ltd
Τel: +356 21 419 070/1/2
NL
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
75
DE
PFIZER PHARMA GmbH
Tel:+ 49 (0) 550055-51000
EE
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
EL
Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800
ES
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
FR
Pfizer
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
NO
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
PL
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 335 61 00
PT
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 55 00
RO
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
SI
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
SK
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421–2–3355 5500
FI
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
SE
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
UK (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: + 44 (0) 1304 616161
HR
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
IE
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0) 1304 616161
IS
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
IT
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
76
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
1.
RECONSTITUTIE VOOR INTRAVENEUZE INJECTIE
Let op: Bortezomib HospirA is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en
bereiding voorzichtig tewerk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van
handschoenen en andere beschermende kleding aangeraden.
BIJ DE VERWERKING VAN BORTEZOMIB HOSPIRA MOET U STRIKT ASEPTISCH TE
WERK GAAN, OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT.
1.1
Bereiding van de injectieflacon met 1 mg: voeg voorzichtig 1.0 ml
van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 2,5 mg: voeg voorzichtig 2,5 ml
van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 3 mg: voeg voorzichtig 3.0 ml
van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 3,5 mg: voeg voorzichtig 3,5 ml
van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan 2
minuten op.
De concentratie van de bereide oplossing is 1 mg/ml. De oplossing zal helder en kleurloos
zijn, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te
controleren.
1.2
Vóór de toediening dient de oplossing visueel op vaste deeltjes of verkleuring te worden
onderzocht. Indien verkleuring of vaste deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing
worden vernietigd. Bevestig de concentratie op de injectieflacon om er zeker van te zijn
dat de juiste dosis wordt gegeven voor de
intraveneuze
toedieningsweg (1 mg/ml).
De gereconstitueerde oplossing bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na
bereiding worden gebruikt. Er werd evenwel fysicochemische stabiliteit aangetoond
gedurende 8 uur bij 25°C, indien het product bewaard wordt in de originele injectieflacon
en/of een spuit. De totale bewaartijd voor het gereconstitueerde product mag niet langer
zijn dan 8 uur voorafgaand aan de toediening. Indien het gereconstitueerde product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden
en -omstandigheden vóór de toediening.
1.3
Het is niet nodig om het gereconstitueerde geneesmiddel tegen licht te beschermen.
77
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Trek, na oplossing, de juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing op, conform
de berekende dosis gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Bevestig de dosis en de concentratie in de spuit vóór toediening (controleer of de spuit is
gemerkt voor intraveneuze toediening).
Injecteer de oplossing als een intraveneuze bolusinjectie gedurende 3 tot 5 seconden via
een perifere of centraal intraveneuze katheter in een ader.
Spoel de perifere of intraveneuze katheter met een steriele, 9 mg/ml (0,9%)
natriumchlorideoplossing.
Bortezomib Hospira IS UITSLUITEND VOOR SUBCUTAAN OF INTRAVENEUS
GEBRUIK. Intrathecale toediening heeft geleid tot overlijden.
3.
VERNIETIGING
Een injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en de oplossing die over is, moet
worden vernietigd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
78
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De injectieflacon met 1 mg, 2,5 mg, 3 mg en 3,5 mg kan subcutaan worden toegediend zoals
hieronder beschreven.
1.
RECONSTITUTIE VOOR SUBCUTANE INJECTIE
Let op: Bortezomib Hospira is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en
bereiding voorzichtig tewerk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van
handschoenen en andere beschermende kleding aangeraden.
BIJ DE VERWERKING VAN BORTEZOMIB HOSPIRA MOET U STRIKT ASEPTISCH TE
WERK GAAN, OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT.
1.1
Bereiding van de injectieflacon met 1 mg: voeg voorzichtig 0,4 ml
van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 2,5 mg: voeg voorzichtig 1.0 ml
van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 3 mg: voeg voorzichtig 1,2 ml
van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 3,5 mg: voeg voorzichtig 1,4 ml
van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan 2
minuten op.
De concentratie van de bereide oplossing is 2,5 mg/ml. De oplossing zal helder en
kleurloos zijn, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te
controleren.
1.2
Vóór de toediening dient de oplossing visueel op vaste deeltjes of verkleuring te worden
onderzocht. Indien verkleuring of vaste deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing
worden vernietigd. Bevestig de concentratie op de injectieflacon om er zeker van te zijn
dat de juiste dosis wordt gegeven voor de
subcutane
toedieningsweg (2,5 mg/ml).
Het gereconstitueerde product bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na
bereiding worden gebruikt. Er werd evenwel fysicochemische stabiliteit aangetoond
gedurende 8 uur bij 25°C, indien het product bewaard wordt in de originele injectieflacon
en/of een spuit. De totale bewaartijd voor het gereconstitueerde product mag niet langer
zijn dan 8 uur voorafgaand aan de toediening. Indien het gereconstitueerde product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden
en -omstandigheden vóór de toediening.
1.3
79
Het is niet nodig om het gereconstitueerde geneesmiddel tegen licht te beschermen.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Trek, na oplossing, de juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing op, conform
de berekende dosis gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Bevestig de dosis en concentratie in de spuit vóór toediening (controleer of de spuit is
gemerkt voor subcutane toediening).
Injecteer de oplossing subcutaan, onder een hoek van 45-90°.
De gereconstitueerde oplossing wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links) of
buik (rechts of links).
De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties.
Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met
Bortezomib Hospira, kan ofwel een minder geconcentreerde Bortezomib HospirA-
oplossing (1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) subcutaan worden toegediend of wordt
aanbevolen over te schakelen op intraveneuze injectie.
Bortezomib Hospira IS UITSLUITEND VOOR SUBCUTAAN OF INTRAVENEUS
GEBRUIK. Niet via andere wegen toedienen. Intrathecale toediening heeft geleid tot
overlijden.
3.
VERNIETIGING
Een injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en de oplossing die over is, moet
worden vernietigd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
80
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie.
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie.
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie.
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 1 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 2,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 3 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen: zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Witte tot gebroken witte massa of poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Bortezomib Hospira als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine
of dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met progressief
multipel myeloom, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een
hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking
komen.
Bortezomib Hospira in combinatie met melfalan en prednison is geïndiceerd voor de behandeling
van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking
komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie.
Bortezomib Hospira in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, is
geïndiceerd voor de inductiebehandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld
multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een
hematopoëtische stamceltransplantatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Bortezomib Hospira moet worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die
ervaring heeft met behandeling van patiënten met kanker. Bortezomib Hospira mag echter worden
toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaring heeft met gebruik van
chemotherapeutica. Bortezomib Hospira moet worden gereconstitueerd door een beroepsbeoefenaar in
de gezondheidszorg (zie rubriek 6.6).
Dosering bij behandeling van progressief multipel myeloom (patiënten die minstens 1 eerdere
behandeling hebben gehad)
Monotherapie
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie
weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Aanbevolen wordt om patiënten te behandelen
met 2 Bortezomib Hospira-cycli na het vaststellen van een complete remissie. Ook wordt
aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met
8 Bortezomib Hospira-cycli te behandelen. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib Hospira
moet minstens 72 uur zitten.
Dosisaanpassingen tijdens behandeling en hernieuwde start van de behandeling bij monotherapie
De Bortezomib Hospira-behandeling moet onderbroken worden als niet-hematologische graad-3-
toxiciteit of hematologische graad-4-toxiciteit optreedt, met uitzondering van neuropathie, zoals
hieronder wordt toegelicht (zie ook rubriek 4.4). Wanneer de symptomen van de toxiciteit zijn
verdwenen, mag weer met de behandeling worden begonnen, zij het met een 25% lagere dosis
(1,3 mg/m2 verlaagd tot 1,0 mg/m2, 1,0 mg/m2 verlaagd tot 0,7 mg/m2). Als de toxiciteit niet
verdwijnt of als de symptomen bij de laagste dosis terugkeren, moet worden overwogen met
Bortezomib Hospira te stoppen, tenzij het voordeel van de behandeling duidelijk opweegt tegen
het risico.
Neuropathische pijn en/of perifere neuropathie
Patiënten die bortezomib-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere neuropathie krijgen,
moeten worden behandeld zoals aangegeven in tabel 1 (zie rubriek 4.4). Patiënten met reeds
bestaande, ernstige neuropathie mogen alleen met Bortezomib Hospira worden behandeld na
zorgvuldige afweging van het risico en de te verwachten voordelen.
Aanpassing van de dosering
Graad 1 (asymptomatisch; uitval van
Geen
diepepeesreflexen of paresthesie)
zonder pijn of functieverlies
Graad 1 met pijn of graad 2 (matige
Verlaag Bortezomib Hospira tot 1,0 mg/m2
symptomen, die instrumentele
of
activiteiten van het dagelijks leven
Verander het behandelschema van Bortezomib
(ADL) beperken**)
Hospira in 1,3 mg/m2 eenmaal per week
Graad 2 met pijn of graad 3 (ernstige
Onderbreek de Bortezomib Hospira-behandeling tot
symptomen, die de zelfverzorgende
de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen. Als
ADL beperken***)
de toxiciteit is verdwenen, opnieuw beginnen met de
Bortezomib Hospira-behandeling, waarbij de dosis
verlaagd wordt tot 0,7mg/m2 één keer per week.
Graad 4 (levensbedreigende gevolgen;
Stoppen met Bortezomib Hospira
dringend interventie aangewezen)
en/of ernstige autonome neuropathie
*Op basis van doseringsaanpassingen tijdens Fase II- en III-studies bij multipel myeloom en
postmarketingervaring. Gradering gebaseerd op de NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.
**Instrumentele ADL (activities of daily living): betreft bereiden van maaltijden, naar de winkel gaan
voor levensmiddelen of kleding, telefoon gebruiken, geldzaken beheren, enz.;
***Zelfverzorgende ADL: betreft zich wassen, aan- en uitkleden, zelf eten, naar het toilet gaan,
geneesmiddelen innemen en niet bedlegerig zijn.
Combinatietherapie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie
weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib
Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt op dag 4 van de Bortezomib Hospira-
behandelcyclus toegediend na de Bortezomib Hospira-injectie via een 1 uur durend intraveneus
infuus, in een dosis van 30 mg/m².
Van deze combinatietherapie kunnen maximaal 8 cycli worden toegediend, zo lang de patiënt
geen progressie vertoont en de behandeling verdraagt. Patiënten die een complete respons
bereiken, kunnen de behandeling gedurende minstens 2 cycli na de eerste tekenen van complete
respons voortzetten, zelfs als dit meer dan 8 cycli vereist. Patiënten bij wie de
paraproteïnespiegels na 8 cycli blijven dalen kunnen ook doorgaan met de behandeling zo lang
deze wordt verdragen en zij respons blijven vertonen.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot gepegyleerd liposomaal doxorubicine, zie de
betreffende Samenvatting van de Productkenmerken.
Combinatie met dexamethason
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie
weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib
Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 20 mg op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en
Patiënten die na 4 cycli van deze combinatietherapie een respons of stabiliteit bereiken, kunnen
dezelfde combinatie blijven ontvangen gedurende maximaal 4 extra cycli.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot dexamethason, zie de betreffende Samenvatting
van de Productkenmerken.
Dosisaanpassingen voor combinatietherapie voor patiënten met progressief multipel myeloom
Volg voor dosisaanpassingen van Bortezomib Hospira voor combinatietherapie de richtlijnen
voor dosisaanpassing beschreven onder monotherapie hierboven.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking
komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie
Combinatietherapie met melfalan en prednison
Bortezomib Hospira wordt toegediend via intraveneuze of subcutane injectie in combinatie met
oraal melfalan en oraal prednison, zoals getoond in Tabel 2. Een periode van 6 weken wordt
beschouwd als één behandelcyclus. In cycli 1-4 wordt Bortezomib Hospira tweemaal per week
toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt Bortezomib Hospira
éénmaal per week toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Tussen opeenvolgende doses van
Bortezomib Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Melfalan en prednison dienen beiden oraal te worden gegeven op de dagen 1, 2, 3 en 4 van de
eerste week van elke Bortezomib Hospira-behandelcyclus.
Er worden negen cycli van deze combinatiebehandeling toegediend.
Tabel 2:
Aanbevolen doseringsschema van Bortezomib Hospira in combinatie met melfalan
en prednison
Bortezomib Hospira tweemaal per week (cycli 1-4)
Week
1
2
3
4
5
6
B
Dag 1 --
--
Dag 4 Dag Dag 11 Rust- Dag 22 Dag 25 Dag
Dag
Rust-
(1,3 mg/m2)
8
periode
29
32
periode
M (9 mg/m2) Dag 1 Dag Dag 3 Dag 4 --
--
Rust-
--
--
--
--
Rust-
P (60 mg/m2)
2
periode
periode
Eénmaal per week Bortezomib Hospira (cycli 5-9)
Week
1
2
3
4
5
6
B (1,3 mg/m2) Dag 1
--
--
--
Dag 8
Rust-
Dag 22
Dag 29
Rust-
periode
periode
M (9 mg/m2) Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4
--
Rust-
--
--
Rust-
P (60 mg/m2)
periode
periode
B = Bortezomib Hospira; M = melfalan, P = prednison
Dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling voor
combinatietherapie met melfalan en prednison
Vóór het begin van een nieuwe behandelcyclus:
het aantal plaatjes moet 70 x 109/l en het absolute aantal neutrofielen moet 1,0 x 109/l
zijn
de niet-hematologische toxiciteit moet verminderd zijn tot graad 1 of baseline.
Toxiciteit
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit in een cyclus
Indien langdurige neutropenie of
Overweeg vermindering van de dosis melfalan
trombocytopenie van graad 4 of
met 25% in de volgende cyclus.
trombocytopenie met bloeding werd
waargenomen in de vorige cyclus
Indien aantal plaatjes 30 x 109/l of ANC De Bortezomib Hospira-behandeling moet
0,75 x 109/l op een dag waarop Bortezomib onderbroken worden.
Hospira wordt toegediend (behalve dag 1)
Indien verschillende dosissen van
De dosis Bortezomib Hospira moet verminderd
Bortezomib Hospira in een cyclus
worden met één dosisniveau (van 1,3 mg/m2 tot
achterwege blijven ( 3 dosissen bij
1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2).
toediening tweemaal per week of 2
dosissen bij toediening éénmaal per week)
Niet-hematologische toxiciteit van graad 3
De behandeling met Bortezomib Hospira moet
onderbroken worden tot de symptomen of de
toxiciteit verminderd zijn tot graad 1 of
baseline. Bortezomib Hospira mag dan opnieuw
toegediend worden met één niveau van
dosisvermindering (van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2,
of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2). Bij Bortezomib
Hospira-gerelateerde neuropathische pijn en/of
perifere neuropathie, moet de dosis Bortezomib
Hospira onderbroken en/of gewijzigd worden
zoals aangegeven in Tabel 1.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot melfalan en prednison, zie de betreffende
Samenvatting van de Productkenmerken.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen
voor een hematopoëtische stamceltransplantatie (inductiebehandeling)
Combinatietherapie met dexamethason
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie
weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib
Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10
en 11 van de Bortezomib Hospira-behandelcyclus.
Er worden vier behandelcycli van deze combinatietherapie toegediend.
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 28 dagen. Deze periode van vier
weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib
Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10
en 11 van de Bortezomib Hospira-behandelcyclus.
Thalidomide wordt oraal toegediend in een dosering van 50 mg per dag op de dagen 1-14 en
als het wordt verdragen, wordt de dosis daarna verhoogd tot 100 mg per dag op de dagen 15-
28. Vervolgens kan het verder worden verhoogd tot 200 mg per dag van cyclus 2 (zie Tabel 4).
Er worden vier behandelcycli van deze combinatie toegediend. Aanbevolen wordt dat
patiënten met ten minste een partiële respons twee extra cycli ontvangen.
Tabel 4: Dosering van combinatietherapie met Bortezomib Hospira bij patiënten met een niet
eerder behandeld multipel myeloom die in aanmerking komen voor een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
Cycli 1 tot en met 4
Week
1
2
3
B+ Dx
<b (1,3 mg/m2)
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Dx 40 mg
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
-
Cyclus 1
Week
1
2
3
4
B (1,3 mg/m2)
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode Rustperiode
T 50 mg
Dagelijks
Dagelijks
- - T 100 mga
- - Dagelijks
Dagelijks
B+Dx+T
Dx 40 mg
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
- -
Cycli 2 tot en met 4b
B (1,3 mg/m2)
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode Rustperiode
T 200 mga
Dagelijks
Dagelijks
Dagelijks
Dagelijks
Dx 40 mg
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
- - B = Bortezomib Hospira; Dx = dexamethason; T = thalidomide
a
De dosis thalidomide wordt alleen verhoogd tot 100 mg vanaf week 3 van cyclus 1 indien 50 mg wordt
verdragen en tot 200 mg vanaf cyclus 2 indien 100 mg wordt verdragen.
b
Tot 6 cycli kunnen worden gegeven aan patiënten die ten minste een partiële respons bereiken na 4 cycli.
Dosisaanpassingen bij patiënten die in aanmerking komen voor een transplantatie
Voor dosisaanpassingen van Bortezomib Hospira moeten de richtlijnen voor dosisaanpassingen
zoals beschreven monotherapie gevolgd worden.
Als Bortezomib Hospira wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen
bovendien geschikte dosisverlagingen voor deze middelen overwogen te worden in het geval van
Dosering voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Combinatietherapie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (BR-CAP)
Bortezomib Hospira wordt toegediend via een intraveneuze of subcutane injectie in de
aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een rustperiode van 10 dagen van dag 12 t/m dag
21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Zes cycli met
Bortezomib Hospira worden aanbevolen, hoewel voor patiënten met een respons die voor het
eerst in cyclus 6 werd vastgesteld, twee bijkomende cycli met Bortezomib Hospira kunnen
worden gegeven. Tussen opeenvolgende doses van Bortezomib Hospira moet minstens 72 uur
zitten.
De volgende geneesmiddelen worden toegediend op dag 1 van elke behandelcyclus van 3 weken
met Bortezomib Hospira in de vorm van intraveneuze infusen: rituximab in een dosis van
375 mg/m2, cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m2 en doxorubicine in een dosis van
50 mg/m2.
Prednison wordt oraal toegediend in een dosis van 100 mg/m2 op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van elke
behandelcyclus met Bortezomib Hospira.
Dosisaanpassingen tijdens behandeling voor patiënten met niet eerder behandeld
mantelcellymfoom
Vóór het begin van een nieuwe behandelcyclus:
het aantal bloedplaatjes moet 100.000 cellen/µl en het absolute aantal neutrofielen (ANC)
moet 1.500 cellen/µl zijn
het aantal bloedplaatjes moet 75.000 cellen/l zijn bij patiënten met beenmerginfiltratie
of miltsekwestratie
hemoglobine 8 g/dl
niet-hematologische toxiciteiten moeten verminderd zijn tot graad 1 of tot baseline.
De Bortezomib Hospira-behandeling moet onderbroken worden als niet-hematologische graad-
3-toxiciteiten optreden die gerelateerd zijn aan Bortezomib Hospira (met uitzondering van
neuropathie) of hematologische graad-3-toxiciteiten (zie ook rubriek 4.4). Voor
dosisaanpassingen, zie Tabel 5 hieronder.
Granulocyten-koloniestimulerende factoren kunnen worden toegediend voor een hematologische
toxiciteit in overeenstemming met de lokale standaardpraktijk. Profylactisch gebruik van
granulocyten-koloniestimulerende factoren dient overwogen te worden in geval van herhaald
uitstel van cyclische toediening. Een transfusie met bloedplaatjes voor de behandeling van
trombocytopenie dient te worden overwogen wanneer die klinisch aangewezen is.
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit
Neutropenie van graad 3 met koorts,
Bortezomib Hospira-behandeling moet
neutropenie van graad 4 die langer dan 7
gedurende maximaal 2 weken onderbroken
dagen duurt, aantal bloedplaatjes
worden tot de patiënt een ANC heeft van
< 10.000 cellen/l
750 cellen/l en een aantal bloedplaatjes van
25.000 cellen/l.
Als, na het uitstel van Bortezomib Hospira,
de toxiciteit niet is verdwenen, zoals
hierboven gedefinieerd, moet met
Bortezomib Hospira worden gestopt.
Als de toxiciteit is verdwenen, d.w.z. de
patiënt heeft een ANC van 750 cellen/l
en een aantal bloedplaatjes van
25.000 cellen/l, dan kan opnieuw worden
gestart met Bortezomib Hospira in een
dosis die verminderd is met één
dosisniveau (van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2, of
van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2).
Indien aantal bloedplaatjes
De Bortezomib Hospira-behandeling moet
< 25.000 cellen/µl of ANC < 750 cellen/µl onderbroken worden.
op een dag waarop Bortezomib Hospira
wordt toegediend (behalve dag 1 van elke
cyclus)
Niet-hematologische toxiciteiten van graad 3 De behandeling met Bortezomib Hospira moet
waarvan geacht wordt dat ze verband houden
onderbroken worden tot de symptomen van de
met Bortezomib Hospira
toxiciteit verminderd zijn tot graad 2 of lager.
Bortezomib Hospira mag dan opnieuw
toegediend worden met één niveau van
dosisvermindering (van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2,
of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2). Bij Bortezomib
Hospira-gerelateerde neuropathische pijn en/of
perifere neuropathie, moet Bortezomib Hospira
onderbroken en/of gewijzigd worden zoals
aangegeven in Tabel 1.
Als Bortezomib Hospira wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen
bovendien geschikte dosisverlagingen voor deze geneesmiddelen overwogen te worden in het
geval van toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de betreffende Samenvattingen van de
Productkenmerken.
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat bij patiënten ouder dan 65 jaar met multipel myeloom
of met mantelcellymfoom dosisaanpassingen nodig zijn.
Er zijn geen studies naar het gebruik van bortezomib bij oudere patiënten met niet eerder
In een studie bij niet eerder behandelde patiënten met mantelcellymfoom vielen 42,9% en 10,4%
van de patiënten die aan bortezomib werden blootgesteld in het bereik van respectievelijk 65-
74 jaar en 75 jaar. Bij patiënten in de leeftijd van 75 jaar werden beide regimes, zowel BR-
CAP als R-CHOP, minder goed verdragen (zie rubriek 4.8).
Leverinsufficiëntie
Voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast en deze
patiënten dienen met de aanbevolen dosering te worden behandeld. Patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie dienen met Bortezomib Hospira te starten in een verlaagde dosis van
0,7 mg/m2 per injectie tijdens de eerste behandelcyclus. Vervolgens kan een dosisverhoging tot
1,0 mg/m2 of een verdere dosisverlaging tot 0,5 mg/m2 worden overwogen, afhankelijk van de
tolerantie bij de patiënt (zie Tabel 6 en de rubrieken 4.4 en 5.2).
Tabel 6: Aanbevolen aanpassing van de startdosis van Bortezomib Hospira bij patiënten met
leverinsufficiëntie
Graad van
SGOT (ASAT)-
lever-
Bilirubineconcentratie
Aanpassing van de startdosis
waarden
insufficiëntie*
1,0x ULN
> ULN
Geen
Licht
> 1,0x -1,5 x ULN
Elke
Geen
Matig
> 1,5x -3 x ULN
Elke
Verlaag Bortezomib Hospira tot
Ernstig
> 3x ULN
Elke
0,7 mg/m2 in de eerste
behandelcyclus. Overweeg de dosis
te verhogen tot 1,0 mg/m2 of verder
te verlagen tot 0,5 mg/m2 in de
volgende cycli, afhankelijk van de
tolerantie bij de patiënt.
Afkortingen: SGOT = Serum-glutamaat-oxaalacetaat-transaminase;
ASAT = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van de normaalwaarde (upper limit of the
normal range).
*
Gebaseerd op de NCI Organ Dysfunction Working Group classificatie voor het
categoriseren van leverinsufficiëntie (licht, matig, ernstig).
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van bortezomib wordt niet beïnvloed bij patiënten met een lichte tot matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2); derhalve zijn
dosisaanpassingen niet nodig voor deze patiënten. Het is onbekend of de farmacokinetiek van
bortezomib wordt beïnvloed bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse
ondergaan (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Aangezien dialyse de concentraties van bortezomib kan
verlagen, dient Bortezomib Hospira na de dialyse te worden toegediend (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en de werkzaamheid van bortezomib bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld (zie de rubrieken 5.1 en 5.2). Huidig beschikbare gegevens worden beschreven in
rubriek 5.1 maar er kan geen aanbeveling over een dosering worden gemaakt.
Bortezomib Hospira is beschikbaar voor intraveneuze of subcutane toediening.
Bortezomib Hospira mag niet via andere wegen worden toegediend. Intrathecale toediening heeft
geleid tot overlijden.
Intraveneuze injectie
Bortezomib Hospira gereconstitueerde oplossing wordt toegediend als een intraveneuze
bolusinjectie (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een
spoeling met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie. Tussen opeenvolgende
doses van Bortezomib Hospira moet minstens 72 uur zitten.
Subcutane injectie
Bortezomib Hospira gereconstitueerde oplossing wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of
links) of de buik (rechts of links). De oplossing moet subcutaan worden geïnjecteerd, onder een
hoek van 45- 90°.
De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties.
Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met Bortezomib
Hospira, kan ofwel een minder geconcentreerde Bortezomib Hospira-oplossing subcutaan worden
toegediend (Bortezomib Hospira gereconstitueerd tot 1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) of wordt
aanbevolen over te schakelen op intraveneuze injectie.
Als Bortezomib Hospira wordt gegeven in combinatie met andere geneesmiddelen, raadpleeg dan
de Samenvatting van de Productkenmerken van deze producten voor instructies over toediening.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor borium of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening.
Als Bortezomib Hospira in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, raadpleeg dan
de Samenvatting van de Productkenmerken van die geneesmiddelen voor additionele contra-
indicaties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Als Bortezomib Hospira in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, dient de
Samenvatting van de Productkenmerken van die andere geneesmiddelen te worden geraadpleegd
voordat een behandeling met Bortezomib Hospira wordt gestart. Als thalidomide wordt gebruikt,
zijn speciale aandacht voor testen op zwangerschap en preventiemaatregelen vereist (zie rubriek
4.6).
Intrathecale toediening
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van Bortezomib
Hospira. Bortezomib Hospira is voor intraveneus of subcutaan gebruik. Bortezomib Hospira mag
niet intrathecaal toegediend worden.
Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder nausea, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak
voor tijdens een behandeling met bortezomib. Gevallen van ileus zijn soms gemeld (zie rubriek
4.8). Daarom dienen patiënten die last hebben van obstipatie nauwgezet gecontroleerd te worden.
Hematologische toxiciteit
De bortezomib-behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit
(trombocytopenie, neutropenie en anemie). In studies bij patiënten met recidiverend multipel
myeloom die met bortezomib werden behandeld en bij patiënten met niet eerder behandeld MCL
die met bortezomib werden behandeld in combinatie met rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison (BR-CAP) was voorbijgaande trombocytopenie één van de vaakst
optredende hematologische toxiciteiten. Het aantal bloedplaatjes was het laagst op dag 11 van
elke cyclus van de bortezomib-behandeling en herstelde doorgaans tot baseline tegen de volgende
cyclus. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve trombocytopenie. De laagst gemeten
waarde voor het aantal bloedplaatjes was gemiddeld ongeveer 40% van baseline in de studies met
monotherapie bij multipel myeloom en 50% in de studie bij MCL. Bij patiënten met gevorderd
myeloom was de ernst van de trombocytopenie gerelateerd aan het aantal bloedplaatjes vóór de
behandeling: bij een initiële bloedplaatjestelling van < 75.000/µl had 90% van de 21 patiënten
een telling van 25.000/µl tijdens de studie, inclusief 14% < 10.000/µl; in tegenstelling daarmee
had slechts 14% van de 309 patiënten tijdens de studie een telling van 25.000/µl, bij een initiële
bloedplaatjestelling van > 75.000/µl.
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was er een hogere incidentie (56,7% versus 5,8%)
van trombocytopenie van graad 3 in de bortezomib-behandelgroep (BR-CAP) in vergelijking
met de niet-bortezomib-behandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en
prednison [R-CHOP]). De twee behandelgroepen waren vergelijkbaar met betrekking tot de totale
incidentie van bloedingsvoorvallen van alle graden (6,3% in de BR-CAP-groep en 5,0% in de R-
CHOP-groep) alsook bloedingsvoorvallen van graad 3 en hoger (BR-CAP: 4 patiënten [1,7%]; R-
CHOP: 3 patiënten [1,2%]). In de B-CAP-groep kreeg 22,5% van de patiënten een
bloedplaatjestransfusie in vergelijking met 2,9% van de patiënten in de R-CHOP-groep.
Gastro-intestinale hemorragie en intracerebrale hemorragie zijn gemeld in verband met een
bortezomib-behandeling. Daarom moet vóór elke dosis Bortezomib Hospira het aantal
bloedplaatjes worden bepaald. Als het aantal bloedplaatjes lager is dan 25.000/l of, in het geval
van een combinatie met melfalan en prednison, als het aantal bloedplaatjes lager of gelijk is aan
30.000/l, moet de behandeling met Bortezomib Hospira onderbroken worden (zie rubriek 4.2).
Het potentiële voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico's,
in het bijzonder in geval van matige tot ernstige trombocytopenie en risicofactoren voor
bloedingen.
Tijdens de behandeling met Bortezomib Hospira dient regelmatig het volledige bloedbeeld
gecontroleerd te worden, met differentiële telling, en inclusief bloedplaatjestellingen. Een
bloedplaatjestransfusie moet overwogen worden indien die klinisch aangewezen is (zie rubriek
4.2).
Bij patiënten met MCL werd voorbijgaande neutropenie waargenomen die omkeerbaar was
tussen twee cycli. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve neutropenie. Het aantal
neutrofielen was het laagst op dag 11 van elke cyclus van de bortezomib-behandeling en herstelde
doorgaans tot baseline tegen de volgende cyclus. In studie LYM-3002 werd ondersteuning
gegeven met koloniestimulerende factor aan 78% van de patiënten in de BR-CAP-groep en 61%
van de patiënten in de R-CHOP-groep. Aangezien patiënten met neutropenie een groter risico
lopen op infecties, moeten ze worden gecontroleerd op klachten en symptomen van infectie, en
onmiddellijk worden behandeld. Granulocyten-koloniestimulerende factoren kunnen worden
toegediend voor een hematologische toxiciteit in overeenstemming met de lokale
Reactivatie van het herpes zoster virus
Bij patiënten die worden behandeld met Bortezomib Hospira wordt antivirale profylaxe
aanbevolen.
In de Fase III-studie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom was de totale
incidentie van herpes zoster-reactivatie groter bij patiënten behandeld met
bortezomib+melfalan+prednison dan bij patiënten behandeld met melfalan+prednison
(respectievelijk 14% versus 4%).
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was de incidentie van herpes zoster-infectie 6,7% in
de BR-CAP-groep en 1,2% in de R-CHOP-groep (zie rubriek 4.8).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Wanneer rituximab wordt gebruikt in combinatie met Bortezomib Hospira, moet altijd een
screening op HBV plaatsvinden bij patiënten die een risico lopen op infectie met HBV voordat
een behandeling wordt gestart. Dragers van hepatitis B en patiënten met een voorgeschiedenis
van hepatitis B moeten nauwgezet worden gecontroleerd op klinische en
laboratoriumaanwijzingen van actieve HBV-infectie tijdens en na een combinatietherapie van
rituximab met Bortezomib Hospira. Antivirale profylaxe moet worden overwogen. Raadpleeg de
Samenvatting van de Productkenmerken van rituximab voor bijkomende informatie.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Bij patiënten die werden behandeld met bortezomib zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van een
infectie met het John Cunningham (JC) virus, leidend tot PML en overlijden. Patiënten bij wie
PML werd vastgesteld, waren eerder of gelijktijdig behandeld met immunosuppressieve therapie.
De meeste gevallen van PML werden vastgesteld binnen 12 maanden na de eerste toediening van
bortezomib. Als onderdeel van de differentiaaldiagnose van problemen met het centrale
zenuwstelsel dienen patiënten op gezette tijden gecontroleerd te worden op nieuwe of
verergerende neurologische symptomen of klachten die kunnen wijzen op PML. Als PML wordt
vermoed, dienen patiënten naar een PML-specialist te worden verwezen en moeten de juiste
diagnostische maatregelen voor PML worden genomen. Stop met Bortezomib Hospira wanneer
PML wordt gediagnosticeerd.
Perifere neuropathie
De behandeling met bortezomib is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die
hoofdzakelijk sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met
of zonder sensorische perifere neuropathie gemeld. De incidentie van perifere neuropathie stijgt
in het begin van de behandeling en is het hoogst tijdens cyclus 5.
Aanbevolen wordt om patiënten zorgvuldig te controleren op symptomen van neuropathie, zoals
een branderig gevoel, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, onaangenaam gevoel,
neuropathische pijn of zwakte.
In de Fase III-studie waarin bortezomib intraveneuze toediening werd vergeleken met subcutane
toediening, was de incidentie van voorvallen van graad 2 perifere neuropathie 24% in de groep
met subcutane injectie en 41% in de groep met intraveneuze injectie (p = 0,0124). Perifere
neuropathie van graad 3 kwam voor bij 6% van de patiënten in de subcutaan behandelde groep,
tegenover 16% in de intraveneus behandelde groep (p = 0,0264). De incidentie van alle graden
van perifere neuropathie met bortezomib intraveneus toegediend was in de eerdere studies met
Patiënten met nieuwe of verergerde perifere neuropathie moeten een neurologisch onderzoek
ondergaan en het kan nodig zijn de dosis of het toedieningsschema te veranderen of de
toedieningsweg naar subcutaan te veranderen (zie rubriek 4.2). Neuropathie werd behandeld met
ondersteunende zorg en andere therapieën.
Vroegtijdig en regelmatig controleren op symptomen van neuropathie ontstaan tijdens de
behandeling, door middel van neurologische evaluatie, dient te worden overwogen bij patiënten
die Bortezomib Hospira krijgen in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze
geassocieerd zijn met neuropathie (bijvoorbeeld thalidomide) en een geschikte dosisverlaging of
beëindiging van de behandeling dient te worden overwogen.
Naast perifere neuropathie kan ook autonome neuropathie bijdragen aan sommige bijwerkingen,
zoals houdingsafhankelijke hypotensie en ernstige obstipatie met ileus. Er is slechts weinig
informatie beschikbaar over autonome neuropathie en de bijdrage ervan aan deze bijwerkingen.
Epileptische aanvallen
Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis
hadden van zulke aanvallen of van epilepsie. Speciale voorzorgen zijn daarom vereist wanneer
men patiënten behandelt met een risicofactor voor epileptische aanvallen.
Hypotensie
Bortezomib-behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke
hypotensie. De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig ernstig van aard en worden tijdens de
hele behandeling gezien. Patiënten die op bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) orthostatische
hypotensie ontwikkelden, hadden vóór de behandeling met bortezomib geen tekenen van
orthostatische hypotensie. De meeste patiënten moesten worden behandeld voor hun
orthostatische hypotensie. Bij een minderheid van de patiënten met orthostatische hypotensie
kwamen syncope-achtige voorvallen voor. Orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie was
niet acuut gerelateerd aan de bolusinfusie van bortezomib. Het mechanisme van deze voorvallen
is niet bekend, hoewel autonome neuropathie mogelijk een van de componenten is. De autonome
neuropathie kan samenhangen met bortezomib of bortezomib verergert wellicht een
onderliggende aandoening, zoals diabetische neuropathie of neuropathie ten gevolge van
amyloïdose. Voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten met syncope in de
voorgeschiedenis en die geneesmiddelen krijgen toegediend die bekend staan om hun relatie met
hypotensie of van patiënten die gedehydrateerd zijn vanwege recidiverende diarree of braken. De
behandeling van orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie kan bestaan uit aanpassing van
de antihypertensieve medicatie, rehydratie of toediening van mineraalcorticosteroïden en/of
sympathicomimetica. De patiënten dienen medisch advies in te winnen als ze symptomen
ontwikkelen als duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd of syncope.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
Er zijn meldingen geweest van PRES bij patiënten die bortezomib toegediend kregen. PRES is
een zeldzame, vaak reversibele, zich snel ontwikkelende neurologische aandoening, die zich kan
uiten door convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele
en neurologische stoornissen. Beeldvormend onderzoek van de hersenen, bij voorkeur magnetic
resonance imaging (MRI), wordt gebruikt om de diagnose te bevestigen. Bij patiënten die PRES
ontwikkelen, dient de behandeling met Bortezomib Hospira te worden gestopt.
Hartfalen
Het plotseling ontstaan of verergeren van congestief hartfalen, en/of het ontstaan van een
Elektrocardiografische onderzoeken
Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies.
Hierbij werd geen oorzakelijk verband aangetoond.
Longaandoeningen
Zelden werd acute, diffuse longziekte met infiltraten van onbekende etiologie zoals pneumonitis,
interstitiële pneumonie, longinfiltratie en acute respiratory distress syndrome (ARDS) gemeld bij
patiënten die behandeld werden met bortezomib (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen verliep de
longziekte fataal. Radiografie van de thorax vóór de behandeling wordt aanbevolen om te dienen
als vergelijkingsbasis (baseline) voor mogelijke pulmonale veranderingen na de behandeling.
In het geval van nieuwe of verergering van symptomen van longaandoeningen (bijv. hoesten,
dyspneu) dient direct een diagnostische evaluatie plaats te vinden en dienen de patiënten op een
geschikte wijze behandeld te worden. De risico-batenverhouding moet worden afgewogen
voordat de behandeling met Bortezomib Hospira wordt voortgezet.
In een klinische studie stierven twee patiënten (van de 2) aan het begin van de behandeling aan
ARDS; de studie werd gestopt. Deze patiënten kregen een hoge dosis cytarabine (2 g/m2 per dag)
via een continu infuus met daunorubicine en bortezomib gedurende 24 uur voor recidiverende
acute myeloïde leukemie. Daarom wordt dit specifieke behandelingsschema met gelijktijdige
toediening van een hoge dosis cytarabine (2 g/m2 per dag) via een continu infuus gedurende 24
uur niet aanbevolen.
Nierinsufficiëntie
Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten met
nierinsufficiëntie moeten nauwkeurig worden gevolgd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Bortezomib wordt gemetaboliseerd door leverenzymen. Bij patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie is de blootstelling aan bortezomib verhoogd. Deze patiënten dienen met
Bortezomib Hospira te worden behandeld in verlaagde doses en nauwgezet te worden
gecontroleerd op toxiciteit (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverreacties
Zeldzame gevallen van leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige onderliggende
medische aandoeningen en die gelijktijdig bortezomib en andere geneesmiddelen kregen. Andere
gemelde leverreacties zijn een verhoging van de leverenzymen, hyperbilirubinemie, en hepatitis.
Deze wijzigingen kunnen reversibel zijn na het stoppen van de behandeling met bortezomib (zie
rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Omdat bortezomib een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen en MCL-cellen kan
doden, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. De risicopatiënten zijn zij die
vóór de behandeling een hoge tumorlast hebben. Deze patiënten dienen nauwgezet gevolgd te
worden en gepaste voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden.
Patiënten die Bortezomib Hospira toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-
remmers moeten zorgvuldig gevolgd worden. Voorzichtigheid is geboden wanneer Bortezomib
Hospira wordt gecombineerd met CYP3A4- of CYP2C19-substraten (zie rubriek 4.5).
Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij
patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen (zie rubriek 4.5).
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties, zoals serumziekteachtige reactie, polyartritis
met huiduitslag en proliferatieve glomerulonefritis werden soms gerapporteerd. De behandeling
met bortezomib dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450
(CYP)- iso-enzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Op basis van de beperkte bijdrage (7%) van
CYP2D6 aan het metabolisme van bortezomib is het niet aannemelijk dat het fenotype dat
CYP2D6 slecht metaboliseert, invloed heeft op de totale beschikbaarheid van bortezomib.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-
remmer, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd,
toonde een stijging in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 35% (BI90%
[1,032 tot 1,772]) gebaseerd op gegevens van 12 patiënten. Daarom moeten patiënten die
bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol,
ritonavir) nauwgezet worden gecontroleerd.
In een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van omeprazol, een krachtige CYP2C19-
remmer, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd,
werd geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib vastgesteld gebaseerd op
gegevens van 17 patiënten.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van rifampicine, een krachtige CYP3A4-
inductor, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd,
toonde een daling in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 45% gebaseerd op
gegevens van 6 patiënten. Het gelijktijdig gebruik van bortezomib met krachtige CYP3A4-
inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en Sint-Janskruid)
wordt daarom niet aanbevolen, aangezien de werkzaamheid kan verminderen.
In dezelfde geneesmiddelinteractiestudie werd het effect van dexamethason, een zwakkere
CYP3A4-inductor, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd)
geëvalueerd. Er was geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib op basis van
gegevens van 7 patiënten.
Een geneesmiddelinteractiestudie naar het effect van melfalan-prednison op de farmacokinetiek
van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) toonde een toename van de gemiddelde AUC van
bortezomib van 17% op basis van gegevens van 21 patiënten. Dit wordt niet als klinisch relevant
beschouwd.
Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk soms en vaak
gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale
antidiabetica die met Bortezomib Hospira worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel
nauwgezet worden gecontroleerd en de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel
worden aangepast.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie
gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens voor bortezomib beschikbaar over blootstelling tijdens
zwangerschap. Het teratogene potentieel van bortezomib is niet uitgebreid onderzocht.
In niet-klinische studies had bortezomib geen effecten op de embryonale/foetale ontwikkeling bij
ratten en konijnen in de hoogste doses die door het moederdier werden verdragen. Er werden
geen dierstudies gedaan naar de effecten van bortezomib op de geboorte en postnatale
ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Bortezomib Hospira mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met Bortezomib Hospira
noodzakelijk maakt.
Patiënten die tijdens de zwangerschap Bortezomib Hospira gebruiken of zwanger worden
terwijl ze Bortezomib Hospira gebruiken, moeten worden geïnformeerd over het mogelijke
risico voor de foetus.
Thalidomide is een bekende humane teratogene actieve stof die ernstige levensbedreigende
geboorteafwijkingen veroorzaakt. Thalidomide is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en bij
vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle voorwaarden van het thalidomide
zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Patiënten die Bortezomib Hospira in combinatie
met thalidomide krijgen, dienen te voldoen aan de voorwaarden van het
zwangerschapspreventieprogramma van thalidomide. Raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van thalidomide voor aanvullende informatie.
Borstvoeding
Het is niet bekend of bortezomib bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Wegens de
mogelijke ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
worden gestaakt tijdens behandeling met Bortezomib Hospira.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met Bortezomib Hospira uitgevoerd (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bortezomib Hospira kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Bortezomib Hospira kan geassocieerd worden met vermoeidheid (zeer
vaak), duizeligheid (vaak), syncope (soms) en orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie
(vaak) of wazig zien (vaak). Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze een auto besturen of
machines gebruiken en moet hen worden afgeraden een auto te besturen of machines te bedienen
als ze last hebben van deze symptomen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met bortezomib soms werden gemeld, zijn
De bijwerkingen die tijdens behandeling met bortezomib het meest werden gemeld, zijn nausea,
diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie,
perifere neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust,
dyspneu, huiduitslag, herpes zoster en myalgie.
Samenvattende tabel met bijwerkingen
Multipel myeloom
De bijwerkingen in Tabel 7 hebben volgens de onderzoekers minstens een mogelijke of
waarschijnlijke causale relatie met bortezomib. Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op een
integraal gegevensbestand van 5.476 patiënten van wie 3.996 patiënten werden behandeld met
bortezomib in een dosis van 1,3 mg/m2 en zijn opgenomen in Tabel 7.
In totaal werd bortezomib voor de behandeling van multipel myeloom toegediend aan 3.974
patiënten.
De bijwerkingen worden hieronder per orgaansysteem en frequentie vermeld. De frequenties zijn
gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100);
zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in orde van afnemende ernst. Tabel
7 is gegenereerd met gebruik van versie 14.1 van de MedDRA.
Postmarketing-bijwerkingen die niet werden gezien in klinische studies zijn ook toegevoegd.
Tabel 7: Bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom behandeld met bortezomib in klinische
studies, en alle postmarketing-bijwerkingen ongeacht de indicatie#.
Systeem/
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Infecties en
Vaak
Herpes zoster (incl. verspreid & oftalmisch), pneumonie*,
parasitaire
Herpes simplex*, schimmelinfectie*
aandoeningen
Soms
infectie*, bacteriële infecties*, virale infecties*, sepsis (incl.
septische shock)*, bronchopneumonie, herpesvirusinfectie*,
herpes-meningo-encefalitis#, bacteriëmie (incl.
stafylokokken), hordeolum, griep, cellulitis,
hulpmiddelgerelateerde infectie, huidinfectie*, oorinfectie*,
stafylokokkeninfectie, tandinfectie*
Zelden
meningitis (incl. bacterieel), Epstein-Barr-virusinfectie,
Herpes genitalis, tonsillitis, mastoïditis, postvirale
vermoeidheidssyndroom
Neoplasmata,
Zelden
neoplasma maligne, plasmacytaire leukemie,
benigne, maligne en
niercelcarcinoom, gezwel, mycosis fungoides, neoplasma
niet- gespecificeerd
benigne*
(inclusief cysten en
poliepen)
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Bloed- en
Zeer vaak trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
lymfestelsel-
aandoeningen
Vaak
leukopenie*, lymfopenie*
Soms
pancytopenie*, febriele neutropenie, coagulopathie*,
leukocytose*, lymfadenopathie, hemolytische anemie#
Zelden
uitgezaaide intravasculaire stolling, trombocytose*,
hyperviscositeitssyndroom, bloedplaatjesaandoening NAO,
trombotische microangiopathie (incl. trombocytopenische
purpura)#, bloedziekte NAO, hemorragische diathese,
lymfocytaire infiltratie
Immuunsysteem-
Soms
angio-oedeem#, overgevoeligheid*
aandoeningen
Zelden
anafylactische shock, amyloïdose, immuuncomplex
gemedieerde reactie type III
Endocriene
Soms
Cushing-syndroom*, hyperthyreoïdie*, antidiuretisch
aandoeningen
hormoon- secretiedeficiëntie
Zelden
hypothyreoïdie
Voedings- en
Zeer vaak verminderde eetlust
stofwisselings-
Vaak
dehydratie, hypokaliëmie*, hyponatriëmie*, abonrmaal
stoornissen
bloedglucose*, hypocalciëmie*, enzymafwijking*
Soms
tumorlysissyndroom, niet goed groeien*, hypomagnesiëmie*,
hypofosfatemie*, hyperkaliëmie*, hypercalciëmie*,
hypernatriëmie*, abnormaal urinezuur*, diabetes mellitus*,
vochtretentie
Zelden
hypermagnesiëmie*, acidose, verstoorde elektrolytbalans*,
vochtopstapeling, hypochloremie*, hypovolemie,
hyperchloremie*, hyperfosfatemie*, metabole stoornis,
vitamine-B- complex-deficiëntie, vitamine-B12-deficiëntie,
jicht, verhoogde eetlust, alcoholintolerantie
Psychische
Vaak
stemmingsaandoeningen en -stoornissen*, angststoornis*,
stoornissen
slaapaandoeningen en -stoornissen*
Soms
psychische stoornis*, hallucinatie*, psychotische stoornis*,
verwarring*, rusteloosheid
Zelden
zelfmoordgedachte*, aanpassingsstoornis, delirium,
verminderd libido
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Zenuwstelsel-
Zeer vaak neuropathieën*, perifere sensorische neuropathie,
aandoeningen
dysesthesie*, neuralgie*
Vaak
motorische neuropathie*, bewustzijnsverlies (incl. syncope),
duizeligheid*, dysgeusie*, lethargie, hoofdpijn*
Soms
tremor, perifere sensimotorische neuropathie, dyskinesie*,
cerebellaire coördinatie- en evenwichtsstoornissen*,
geheugenverlies (excl. dementie)*, encefalopathie*,
posterieur reversibel encefalopathiesyndroom#, neurotoxiciteit,
insultaandoeningen*, postherpetische neuralgie,
spraakstoornis*, restless legs-syndroom, migraine, ischias,
aandachtsstoornis, abnormale reflexen*, parosmie
Zelden
cerebrale bloeding*, intracraniale bloeding (incl.
subarachnoïdaal)*, hersenoedeem, transient ischaemic
attack, coma, autonoom zenuwstelsel stoornis, autonome
neuropathie, craniale verlamming*, paralyse*, parese*,
presyncope, hersenstamsyndroom, cerebrovasculaire
aandoening, zenuwwortellaesie, psychomotorische
hyperactiviteit, ruggenmergcompressie, cognitieve
aandoening NAO, motore disfunctie,
zenuwstelselaandoening NAO, radiculitis, kwijlen,
hypotonie, Guillain-Barré-syndroom#, demyeliniserende
polyneuropathie#
Oogaandoeningen
Vaak
oogzwelling*, abnormaal gezichtsvermogen*,
conjunctivitis*
Soms
oogbloeding*, ooglidinfectie*, chalazion#, blefaritis#,
oogontsteking*, diplopie, droog oog*, oogirritatie*, oogpijn,
verhoogde traanproductie, oogafscheiding
Zelden
cornealetsel*, exoftalmie, retinitis, scotoma, oogaandoening
(incl. ooglid) NAO, verworven dacryoadenitis, fotofobie,
fotopsie, optische neuropathie#, verschillende graden van
verminderd gezichtsvermogen (t/m blindheid)*
Evenwichtsorgaan
Vaak
vertigo*
- en
ooraandoeningen
Soms
dysacusis (incl. tinnitus)*, gehoor beschadigd (t/m doofheid),
oorongemak*
Zelden
oorbloeding, vestibulaire neuronitis, ooraandoening NAO
Hartaandoeningen
Soms
harttamponade#, cardiopulmonale stilstand*, hartfibrilleren
(incl. atriaal), hartfalen (incl. linker- en rechterventrikel)*,
aritmie*, tachycardie*, palpitaties, angina pectoris,
pericarditis (incl. pericardeffusie)*, cardiomyopathie*,
ventriculaire dysfunctie*, bradycardie
Zelden
atriale flutter, myocardinfarct*, atrioventriculair blok*, hart-
en vaataandoening (incl. cardiogene shock), torsade de
pointes, instabiele angina pectoris, aandoeningen van de
hartklep*, kransslagaderinsufficiëntie, sinusstilstand
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Bloedvat-
Vaak
hypotensie*, orthostatische hypotensie, hypertensie*
aandoeningen
Soms
cerebrovasculair accident#, diepe veneuze trombose*,
hemorragie*, tromboflebitis (incl. oppervlakkige), circulatoire
collaps (incl. hypovolemische shock), flebitis, overmatig
blozen*, hematoom (incl. perirenaal)*, slechte perifere
circulatie*, vasculitis, hyperemie (incl. oculair)*
Zelden
perifere embolie, lymfoedeem, bleekheid, erythromelalgia,
vasodilatatie, verkleurde vene, veneuze insufficiëntie
Ademhalingsstelsel-
Vaak
dyspneu*, bloedneus, bovenste/onderste luchtweginfectie*,
, borstkas- en
hoesten*
mediastinum-
Soms
longembolie, pleurale effusie, pulmonaal oedeem (incl.
aandoeningen
acuut), alveolaire bloeding#, bronchospasme, chronisch
obstructieve longaandoening*, hypoxemie*,
luchtwegcongestie*, hypoxie, pleura-ontsteking*, hik,
rhinorroe, dysfonie, piepen
Zelden
respiratoir falen, acuut ademhalingsnoodsyndroom, apneu,
pneumothorax, atelectase, pulmonale hypertensie,
haemoptysis, hyperventilatie, orthopnoea, pneumonitis,
respiratoire alkalose, tachypnoea, longfibrose, bronchiale
aandoening*, hypocapnie*, interstitiële longziekte,
longinfiltraat, keelbeklemming, droge keel, toegenomen
luchtweguitscheiding, keelirritatie, bovenste luchtweg
hoestsyndroom
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak misselijkheids- en braaksymptomen*, diarree*, obstipatie
aandoeningen
Vaak
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*, dyspepsie,
stomatitis*, abdominale distensie, orofaryngeale pijn*,
abdominale pijn (incl. gastro-intestinale en miltpijn)*,
mondaandoening*, flatulentie
Soms
pancreatitis (incl. chronisch)*, hematemesis, lipzwelling*,
maagdarmstelselobstructie (incl. dunne darmobstructie,
ileus)*, abdominaal ongemak, orale ulceratie*, enteritis*,
gastritis*, gingiva-bloeding, gastro-oesofageale refluxziekte*,
colitis (incl. Clostridium difficile-colitis)*, ischemische
colitis#, maagdarmontsteking*, dysfagie, prikkelbare
darmsyndroom, gastro-intestinale aandoening NAO, tong
beslagen, maagdarmstelselmotiliteitsaandoening*,
speekselklieraandoening*
Zelden
pancreatitis acuut, peritonitis*, tongoedeem*, ascites,
oesofagitis, cheilitis, fecale incontinentie, anussfincteratonie,
fecaloom*, maagdarmstelselulceratie en -perforatie*,
gingivale hypertrofie, megacolon, rectale afscheiding,
orofaryngeale blaarvorming*, lippijn, periodontitis, anale
fissuur, wijziging in darmgewoonte, proctalgie, abnormale
feces
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Lever- en
Vaak
abnormaal leverenzym*
galaandoeningen
Soms
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening), hepatitis*, cholestase
Zelden
leverfalen, hepatomegalie, Budd-Chiari-syndroom,
cytomegalovirushepatitis, leverbloeding, cholelithiase
Huid- en onderhuid-
Vaak
rash*, pruritus*, erytheem, droge huid
aandoeningen
Soms
erythema multiforme, urticaria, acute febriele neutrofiele
dermatose, toxische huideruptie, toxische epidermale
necrolyse#, Stevens-Johnsonsyndroom#, dermatitis*,
haaraandoening*, petechiae, ecchymose, huidlaesie, purpura,
huidgezwel*, psoriasis, hyperhidrose, nachtzweet,
decubitusulcus#, acne*, blaar*, pigmentatieaandoening*
Zelden
huidreactie, Jessner's lymfocytaire infiltratie, palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom, subcutane bloeding, livedo
reticularis, huidverharding, papel, fotosensitiviteitsreactie,
seborrhoea, koud zweet, huidaandoening NAO, erytrose,
huidulcus, nagelafwijking
Skeletspierstelsel-
Zeer vaak skeletspierstelselpijn*
en bindweefsel-
Vaak
spierspasmen*, pijn in extremiteiten, spierzwakte
aandoeningen
Soms
spiertrekkingen, gewrichtszwelling, artritis*,
gewrichtsstijfheid, myopathieën*, zwaar gevoel
Zelden
rabdomyolyse, temporomandibulair gewrichtssyndroom,
fistel, vochtophoping in gewricht, pijn in kaak,
botaandoening, skeletspierstelsel- en bindweefselinfecties en
-ontstekingen*, synoviumcyste
Nier- en urineweg-
Vaak
verminderde nierfunctie*
aandoeningen
Soms
acuut nierfalen, chronisch nierfalen*, urineweginfectie*,
urinewegtekenen en -symptomen*, hematurie*, urineretentie,
urinelozingsaandoening*, proteïnurie, azotemie, oligurie*,
pollakisurie
Zelden
blaasprikkeling
Voortplantings-
Soms
vaginale bloeding, geslachtsorgaanpijn*, erectiele disfunctie
stelsel- en
borstaandoeningen
Zelden
testiculaire aandoening*, prostatitis, vrouwelijke
borstaandoening, epididymisgevoeligheid, epididymitis,
bekkenpijn, vulvale ulceratie
Congenitale,
Zelden
aplasie, maagdarmstelselmisvorming, ichthyose
familiale en
genetische
aandoeningen
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Algemene
Zeer vaak pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
aandoeningen en
Vaak
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen, pijn*, malaise*
toedieningsplaats-
stoornissen
Soms
algemene verslechtering van de lichamelijke gezondheid*,
gezichtsoedeem*, injectieplaatsreactie*, slijmvliesaandoening*,
borstkaspijn, loopstoornis, het koud hebben, extravasatie*,
kathetergerelateerde complicatie*, verandering in
dorstgevoel*, borstkasongemak, gevoel van verandering in
lichaamstemperatuur*, injectieplaatspijn*
Zelden
dood (incl. plotse), multi-orgaanfalen, bloeding t.h.v.
injectieplaats*, hernia (incl. hiatus)*, afgenomen genezing*,
ontsteking, injectieplaatsflebitis*, gevoeligheid, ulcus,
prikkelbaarheid, niet- cardiale pijn op de borst, pijn op de
katheterplaats, gevoel van vreemd lichaam
Onderzoeken
Vaak
verlaagd gewicht
Soms
hyperbilirubinemie*, abnormale proteïneanalyses*, verhoogd
gewicht, abnormale bloedtest*, verhoogd C-reactief proteïne
Zelden
abnormale bloedgassen*, abnormaal elektrocardiogram (incl.
QT-verlenging)*, abnormaal internationale genormaliseerde
ratio*, verlaagde maag-pH, verhoogde plaatjesaggregatie,
verhoogd troponine I, virusidentificatie en -serologie*,
abnormale urineanalyse*
Letsels, intoxicaties
Soms
vallen, kneuzing
en verrichtingscom-
Zelden
transfusiereactie, breuken*, rigors*, aangezichtsletsel,
plicaties
gewrichtsletsel*, brandwonden, inscheuring, procedurepijn,
bestralingsletsels*
Chirurgische en
Zelden
macrofagenactivatie
medische
verrichtingen
NAO = niet anders omschreven
* Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm
# Postmarketing-bijwerking ongeacht de indicatie
Mantelcellymfoom (MCL)
Het veiligheidsprofiel van bortezomib bij 240 MCL-patiënten die werden behandeld met
bortezomib in een dosis van 1,3 mg/m2 in combinatie met rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison (BR-CAP), versus 242 patiënten die werden behandeld met rituximab,
cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison [R-CHOP] was relatief consistent met dat
wat werd waargenomen bij patiënten met multipel myeloom; de belangrijkste verschillen worden
hieronder beschreven. Bijkomende bijwerkingen waarvan werd vastgesteld dat ze gepaard gaan
met het gebruik van de combinatietherapie (BR-CAP) waren hepatitis B-infectie (< 1%) en
myocardischemie (1,3%). De vergelijkbare incidenties van deze voorvallen in beide
behandelgroepen duidden erop dat deze bijwerkingen niet te wijten waren aan alleen bortezomib.
Opvallende verschillen tussen de patiëntenpopulatie met MCL in vergelijking met patiënten in de
studies bij multipel myeloom waren een incidentie van 5% hoger voor hematologische
Bijwerkingen die werden vastgesteld met een incidentie van 1%, een vergelijkbare of hogere
incidentie in de BR-CAP-arm en met minstens een mogelijk of waarschijnlijk oorzakelijk
verband met de componenten van de BR-CAP-arm, worden vermeld in Tabel 8 hieronder. Ook
bijwerkingen die in de BR-CAP-arm zijn vastgesteld en die volgens de onderzoekers minstens
een mogelijk of waarschijnlijk oorzakelijk verband hebben met bortezomib zijn opgenomen.
Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op historische gegevens in de studies bij multipel myeloom.
De bijwerkingen worden hieronder per systeem/orgaanklasse en frequentie vermeld. De
frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, <
1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen
aangegeven in orde van afnemende ernst. Tabel 8 is gegenereerd met gebruik van versie 16 van
de MedDRA.
Tabel 8: Bijwerkingen bij patiënten met mantelcellymfoom behandeld met BR-CAP in een
klinische studie.
Systeem/orgaanklasse
Incidentie Bijwerking
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
pneumonie*
aandoeningen
Vaak
sepsis (incl. septische shock)*, Herpes zoster (incl.
verspreid & oftalmisch), herpesvirusinfectie*,
bacteriële infecties*, bovenste/onderste
luchtweginfectie*, schimmelinfectie*, Herpes
simplex*
Soms
hepatitis B-infectie*, bronchopneumonie
Bloed- en lymfestelsel-
Zeer vaak
trombocytopenie*, febriele neutropenie,
aandoeningen
neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Soms
pancytopenie*
Immuunsysteem-
Vaak
overgevoeligheid*
aandoeningen
Soms
anafylactische reactie
Voedings- en
Zeer vaak
verminderde eetlust
stofwisselings- stoornissen
Vaak
hypokaliëmie*, abnormaal bloedglucose*,
hyponatriëmie*, diabetes mellitus*, vochtretentie
Soms
Tumorlysissyndroom
Psychische stoornissen
Vaak
slaapaandoeningen en -stoornissen*
Zenuwstelsel- aandoeningen Zeer vaak
perifere sensorische neuropathie, dysesthesie*,
neuralgie*
Vaak
neuropathieën*, motorische neuropathie*,
bewustzijnsverlies (incl. syncope), encefalopathie*,
perifere sensomotorische neuropathie, duizeligheid*,
dysgeusie*, autonome neuropathie
Soms
autonoom zenuwstelselstoornis
Oogaandoeningen
Vaak
abnormaal gezichtsvermogen*
Evenwichtsorgaan- en
Vaak
dysacusis (incl. tinnitus)*
ooraandoeningen
Soms
vertigo*, beschadigd gehoor (t/m doofheid)
Incidentie Bijwerking
Hartaandoeningen
Vaak
hartfibrilleren (incl. atriaal), aritmie*, hartfalen (incl.
linker- en rechterventrikel)*, myocardischemie,
ventriculaire dysfunctie*
Soms
hart- en vaataandoening (incl. cardiogene shock)
Bloedvat- aandoeningen
Vaak
hypertensie*, hypotensie*, orthostatische hypotensie
Ademhalings- stelsel-,
Vaak
dyspneu*, hoesten*, hik
borstkas- en
Soms
acuut ademhalingsnoodsyndroom, longembolie,
mediastinum-
pneumonitis, pulmonaire hypertensie, pulmonaal
aandoeningen
oedeem (incl. acuut)
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
nausea- en braaksymptomen*, diarree*, stomatitis*,
aandoeningen
constipatie
Vaak
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*,
abdominale distensie, dyspepsie, orofaryngeale
pijn*, gastritis*, orale ulceratie*, abdominaal
ongemak, dysfagie, maagdarmontsteking*,
abdominale pijn (incl. gastro-intestinale en
miltpijn)*, mondaandoening*
Soms
colitis (incl. Clostridium difficile)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening)
Soms
leverfalen
Huid- en onderhuid-
Zeer vaak
haaraandoening*
aandoeningen
Vaak
pruritus*, dermatitis*, rash*
Skeletspierstelsel- en
Vaak
spierspasmen*, skeletspierstelselpijn*, pijn in
bindweefsel-
extremiteit
aandoeningen
Nier- en urineweg-
Vaak
urineweginfectie*
aandoeningen
Algemene aandoeningen
Zeer vaak
pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
en toedieningsplaats-
Vaak
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen,
stoornissen
injectieplaatsreactie*, malaise*
Onderzoeken
Vaak
hyperbilirubinemie*, abnormale proteïneanalyses*,
verlaagd gewicht, verhoogd gewicht
* Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Reactivatie van het herpes zoster-virus
Multipel myeloom
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 26% van de patiënten in de B+M+P-arm. De incidentie
van herpes zoster bij patiënten in de groep behandeld met B+M+P was 17% voor patiënten die
geen antivirale profylaxe kregen toegediend, tegenover 3% voor patiënten die wel antivirale
profylaxe kregen toegediend.
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 137 van de 240 patiënten (57%) in de BR-CAP-arm.
De incidentie van herpes zoster bij patiënten in de BR-CAP-arm was 10,7% voor patiënten die
geen antivirale profylaxe toegediend kregen in vergelijking met 3,6% voor patiënten die wel
antivirale profylaxe toegediend kregen (zie rubriek 4.4).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Mantelcellymfoom
HBV-infectie met fatale afloop kwam voor bij 0,8% (n = 2) van de patiënten in de
niet-bortezomibbehandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en
prednison; R-CHOP) en 0,4% (n = 1) van de patiënten die bortezomib kregen in combinatie met
rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (BR-CAP). De totale incidentie van
hepatitis B-infecties was vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met BR-CAP of met
R-CHOP (respectievelijk 0,8% en 1,2%).
Perifere neuropathie bij combinatieschema's
Multipel myeloom
In studies waarin bortezomib werd toegediend als inductiebehandeling in combinatie met
dexamethason (studie IFM-2005-01), en met dexamethason-thalidomide (studie MMY-3010),
was de incidentie van perifere neuropathie in de combinatieschema's als in onderstaande tabel
staat weergegeven:
Tabel 9: Incidentie van perifere neuropathie tijdens inductiebehandeling, opgesplitst naar
toxiciteit en beëindiging van de behandeling als gevolg van perifere neuropathie
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
BDx
TDx
BTDx
(N=239)
(N=239)
(N=126)
(N=130)
Incidentie van PN
(%)
Alle graden van
3
15
12
45
PN
PN graad 2
1
10
2
31
PN graad 3
<1
5
0
5
Beëindiging als
<1
2
1
5
gevolg van PN (%)
VDDx = vincristine, doxorubicine, dexamethason; BDx = bortezomib, dexamethason; TDx =
thalidomide, dexamethason; BTDx = bortezomib, thalidomide, dexamethason; PN = perifere
neuropathie
N.B.: Perifere neuropathie omvatte de voorkeurstermen `neuropathie perifeer', `perifere motorische
neuropathie', `perifere sensorische neuropathie' en `polyneuropathie'.
Mantelcellymfoom
In studie LYM-3002 waarin bortezomib werd toegediend met rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison (R-CAP) was de incidentie van perifere neuropathie in de
combinatieschema's als in onderstaande tabel staat weergegeven:
BR-CAP
R-CHOP
(N=240)
(N=242)
Incidentie van PN (%)
NP van alle graden
30
29
NP graad 2
18
9
NP graad 3
8
4
Beëindiging ten gevolg evan NP (%)
2
< 1
BR-CAP = bortezomib, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison; R-CHOP = rituximab,
cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison; PN = perifere neuropathie
Perifere neuropathie omvatte de voorkeurstermen `perifere sensorische neuropathie', `neuropathie
perifeer', `perifere motorische neuropathie' en `perifere sensomotorische neuropathie'.
Oudere MCL-patiënten
42,9% en 10,4% van de patiënten in de BR-CAP-arm vielen binnen het bereik van respectievelijk
65-74 jaar en 75 jaar. Hoewel bij patiënten in de leeftijd van 75 jaar zowel BR-CAP als R-
CHOP minder goed werd verdragen, bedroeg het percentage van ernstige bijwerkingen in de BR-
CAP-groepen 68% in vergelijking met 42% in de R-CHOP-groep.
Opvallende verschillen in het veiligheidsprofiel van bortezomib subcutaan toegediend, versus
intraveneus toegediend als monotherapie
Patiënten die bortezomib in de Fase III-studie subcutaan kregen hadden in vergelijking met
intraveneuze toediening een 13% lagere totale incidentie van bijwerkingen met een toxiciteit van
graad 3 of hoger ontstaan na het begin van de behandeling en een 5% lagere incidentie van het
stoppen met bortezomib. De totale incidentie van diarree, gastro-intestinale en abdominale pijn,
asthenie- aandoeningen, infecties van de bovenste luchtwegen en perifere neuropathieën waren in
de groep met subcutane toediening 12%-15% lager dan in de groep met intraveneuze toediening.
Bovendien was de incidentie van perifere neuropathieën van graad 3 of hoger 10% lager en het
percentage dat vanwege perifere neuropathie stopte 8% lager voor de subcutane groep dan voor
de intraveneuze groep.
Van zes procent van de patiënten werd gemeld dat ze een lokale bijwerking op de subcutane
toediening hadden, meestal roodheid. Deze gevallen gingen in een mediane tijd van 6 dagen over;
bij twee patiënten was aanpassing van de dosis nodig. Twee patiënten (1%) hadden ernstige
reacties; 1 geval van pruritus en 1 geval van roodheid.
De incidentie van overlijden tijdens de behandeling was 5% in de subcutane behandelgroep en
7% in de intraveneuze behandelgroep. Incidentie van overlijden door `progressieve ziekte' was
18% in de subcutane groep en 9% in de intraveneuze groep.
Herbehandeling van patiënten met gerecidiveerd multipel myeloom
In een studie waarin herbehandeling met bortezomib werd toegepast bij 130 patiënten met
gerecidiveerd multipel myeloom, die eerder ten minste een partiële respons vertoonden op een
regime met bortezomib, waren de meest voorkomende bijwerkingen van alle graden, voorkomend
bij minstens 25% van de patiënten trombocytopenie (55%), neuropathie (40%), anemie (37%),
diarree (35%) en obstipatie (28%). Perifere neuropathie (alle graden) en perifere neuropathie
graad 3 werden waargenomen bij respectievelijk 40% en 8,5% van de patiënten.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden.
Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend
worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke
bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij patiënten bij wie de overdosis meer dan twee keer de aanbevolen dosis bedroeg, werd een
acute symptomatische hypotensie en trombocytopenie gezien met fatale afloop. Voor preklinische
cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies, zie rubriek 5.3.
Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosis met bortezomib. Bij een overdosis
dienen de vitale parameters van de patiënt te worden gevolgd en de nodige ondersteunende
maatregelen (zoals vloeistoffen, vasopressoren en/of inotrope middelen) te worden getroffen om
de bloeddruk en lichaamstemperatuur te behouden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, overige antineoplastische
middelen, ATC-code: L01XG01.
Werkingsmechanisme
Bortezomib is een proteasoomremmer. Het is specifiek ontworpen om de chymotrypsine-achtige
activiteit te remmen van het 26S-proteasoom in zoogdiercellen. Het 26S-proteasoom is een groot
eiwitcomplex dat geübiquitineerde eiwitten afbreekt. De ubiquitine-proteasoomroute speelt een
essentiële rol bij het reguleren van de ombouw van specifieke eiwitten, waarbij de homeostase in
de cellen gehandhaafd blijft. Remming van het 26S-proteasoom voorkomt deze gerichte
proteolyse en beïnvloedt meerdere signaleringscascades in de cel, hetgeen uiteindelijk leidt tot het
afsterven van de kankercel.
Bortezomib is zeer selectief voor het proteasoom. In een concentratie van 10 µM remt bortezomib
geen van de grote variëteit aan geteste receptoren en proteasen en is het meer dan 1.500 keer
selectiever voor het proteasoom dan voor zijn volgende voorkeursenzym. De kinetiek van de
proteasoomremming werd in vitro onderzocht en hierbij bleek bortezomib van het proteasoom te
dissociëren met een t½ van 20 minuten. Dit toont aan dat de proteasoomremming door bortezomib
reversibel is.
De door bortezomib gemedieerde proteasoomremming heeft op een aantal manieren invloed op
kankercellen. Zo worden onder meer regulerende eiwitten veranderd die de voortgang van de
celcyclus en Nuclear Factor kappa B (NF-kB) activering controleren. Door remming van het
proteasoom komt de celcyclus tot stilstand en treedt apoptose op. NF-kB is een transcriptiefactor
die voor veel aspecten van de tumorgenese moet worden geactiveerd, zoals voor groei en
overleving van de cel, angiogenese, cel-cel-interacties en metastasering. Bij myeloom heeft
bortezomib invloed op het vermogen van de myeloomcellen om te interageren met het
beenmergmicromilieu.
Experimenten hebben aangetoond dat bortezomib cytotoxisch is voor allerlei typen kankercellen
en dat kankercellen gevoeliger zijn voor de proapoptotische effecten van proteasoomremming dan
normale cellen. Bortezomib veroorzaakt in veel preklinische tumormodellen, waaronder multipel
myeloom, een vermindering van de tumorgroei in vivo.
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld multipel myeloom
Een prospectieve internationale Fase III gerandomiseerde (1:1), open-label klinische studie
(MMY-3002 VISTA) met 682 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom werd
uitgevoerd om na te gaan of bortezomib (1,3 mg/m2 intraveneus geïnjecteerd) in combinatie met
melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2) tot een verbetering leidde van de tijd tot progressie
(time to progression, TTP), in vergelijking met melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2). De
behandeling werd toegediend gedurende ten hoogste 9 cycli (ongeveer 54 weken) en werd
vroegtijdig stopgezet bij ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De mediane leeftijd van de
patiënten in de studie was 71 jaar, 50% was man, 88% was blank en de mediane Karnofsky
performance status score voor de patiënten was 80. In 63%/25%/8% van de gevallen hadden
patiënten respectievelijk IgG/IgA/lichteketen-myeloom. Het mediane hemoglobinegehalte was
105 g/l, en het mediane aantal plaatjes 221,5x109/l. Vergelijkbare proporties patiënten hadden een
creatinineklaring 30 ml/min (3% in elke arm).
Op het tijdstip van een vooraf gespecificeerde interim-analyse was het primaire eindpunt, TTP,
bereikt en werd aan patiënten in de M+P-arm een behandeling met B+M+P aangeboden. De
mediane follow-up was 16,3 maanden. De finale actualisatie van de overlevingsanalyse werd
uitgevoerd met een mediane follow-up-duur van 60,1 maanden. Er werd een statistisch significant
overlevingsvoordeel waargenomen in de B+M+P behandelgroep (HR = 0,695; p = 0,00043)
ondanks daaropvolgende behandelingen waaronder regimes gebaseerd op bortezomib. De
mediane overleving voor de groep behandeld met B+M+P bedroeg 56,4 maanden in vergelijking
met 43,1 maanden voor de groep behandeld met M+P. Tabel 11 toont de resultaten van de
werkzaamheid:
Tabel 11:
Resultaten van de werkzaamheid volgend op de finale actualisatie van de
overlevingsanalyse in de VISTA-studie
Eindpunt voor werkzaamheid
B+M+P
M+P
n = 344
n = 338
Tijd tot progressie
Aantal n (%)
101 (29)
152 (45)
Mediaana (95% BI)
20,7 mnd
15,0 mnd
(17,6; 24,7)
(14,1; 17,9)
Hazard ratiob (95% BI)
0,54 (0,42; 0,70)
p-waardec
0,000002
Progressievrije overleving
Aantal (%)
135 (39)
190 (56)
Mediaana (95% BI)
18,3 mnd
14,0 mnd
(16,6; 21,7)
(11,1; 15,0)
Hazard ratiob (95% BI)
0,61 (0,49; 0,76)
p-waardec
0,00001
Totale overleving*
Aantal (sterfgevallen) n (%)
176 (51,2)
211 (62,4)
B+M+P
M+P
n = 344
n = 338
Mediaana (95% BI)
56,4 mnd
43,1 mnd
(52,8; 60,9)
(35,3; 48,3)
Hazard ratiob (95% BI)
0,695 (0,567; 0,852)
p-waardec
0,00043
Mate van respons
Populati e n = 668
n = 337
n = 331
CRf n (%)
102 (30)
12 (4)
PRf n (%)
136 (40)
103 (31)
nCR n (%)
5 (1)
0
CR+PRf n (%)
238 (71)
115 (35)
p-waarde d
< 10-10
Daling van serumconcentratie van M-
eiwit
n = 336
n = 331
g
Populatieg n=667
151 (45)
34 (10)
90% n (%)
Tijd tot eerste respons in CR+PR
Mediaan
1,4 mnd
4,2 mnd
Medianearesponsduur
CRf
24,0 mnd
12,8 mnd
CR+PRf
19,9 mnd
13,1 mnd
Tijd tot volgende behandeling
Aantal n
224 (65,1)
260 (76,9)
Mediaana (95% BI)
27,0 mnd
19,2 mnd
(24,7; 31,1)
(17,0; 21,0)
Hazard ratiob (95% BI)
0,557
(0,462; 0,671)
p-waardec
< 0,000001
a
Kaplan-Meier-schatting.
b
De geraamde hazard ratio is gebaseerd op een Cox proportional-hazard model aangepast voor de
stratificatiefactoren: 2-microglobuline, albumine en regio. Een hazard ratio kleiner dan 1 wijst op
een voordeel voor VMP
c
2
Nominale p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-rank test aangepast voor
stratificatiefactoren: 2-microglobuline, albumine, en regio
d
p-waarde voor responspercentage (CR+PR) van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest
aangepast voor de stratificatiefactoren
e
De responspopulatie omvat patiënten met een meetbare ziekte bij baseline
f
CR = Complete Respons; PR = Partiële Respons. Criteria van de EBMT
g
Alle gerandomiseerde patiënten met een aandoening met secretie
*
Actualisatie van de overleving gebaseerd op een mediane follow-up-duur van 60,1 maanden.
Patiënten die in aanmerking komen voor stamceltransplantatie
Twee gerandomiseerde, open-label, multicentrische Fase III-studies (IFM-2005-01, MMY-3010)
werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van bortezomib in twee- en drievoudige
combinaties met andere chemotherapeutica te onderzoeken als inductietherapie voorafgaand aan
een stamceltransplantatie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom.
In studie IFM-2005-01 werd bortezomib in combinatie met dexamethason [BDx, n = 240]
vergeleken met vincristine-doxorubicine-dexamethason [VDDx, n = 242]. Patiënten in de BDx-
groep ontvingen vier cycli van 21 dagen, elk bestaand uit bortezomib (1,3 mg/m2 tweemaal per
week intraveneus toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11), en oraal dexamethason (40 mg/dag op de
dagen 1 t/m 4 en 9 t/m 12, in de cycli 1 en 2, en op de dagen 1 t/m 4 in de cycli 3 en 4).
Van de patiënten in de VDDx- en de BDx-groep kregen respectievelijk 198 patiënten (82%) en
208 patiënten (87%) een autologe stamceltransplantatie; de meerderheid van de patiënten
onderging één enkele transplantatieprocedure. De demografische en ziektekenmerken van
patiënten op baseline waren in beide behandelgroepen vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de
patiënten in de studie was 57 jaar, 55% was man en 48% van de patiënten had een hoogrisico
cytogenetisch profiel. De mediane behandelduur was voor de VDDx-groep 13 weken en voor de
BDx-groep 11 weken. Beide groepen ontvingen een mediaan aantal van 4 cycli.
Het primaire eindpunt van de studie voor werkzaamheid was het responspercentage na inductie
(CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil in CR+nCR waargenomen in het voordeel
van de groep met bortezomib in combinatie met dexamethason. Secundaire eindpunten voor
werkzaamheid waren responspercentages na transplantatie (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR),
progressievrije overleving en totale overleving (overall survival, OS). De belangrijkste resultaten
op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in Tabel 12.
Tabel 12: Resultaten van studie IFM-2005-01 betreffende de werkzaamheid
Eindpunten
BDx
VDDx
OR; 95%-BI;
P-waardea
IFM-2005-01
N = 240 (ITT-
N = 242 (ITT-
populatie)
populatie)
RR (post-inductie)
*CR+nCR
14,6 (10,4; 19,7)
6,2 (3,5; 10,0)
2,58 (1,37; 4,85); 0,003
CR+nCR+VGPR+PR
77,1 (71,2; 82,2)
60,7 (54,3; 66,9)
2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
(95%-BI)
RR (post-
transplantatie)b
CR+nCR
37,5 (31,4; 44,0)
23,1 (18,0; 29,0)
1,98 (1,33; 2,95); 0,001
CR+nCR+VGPR+PR
79,6 (73,9; 84,5)
74,4 (68,4; 79,8)
1,34 (0,87; 2,05); 0,179
(95%-BI)
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; nCR = bijna complete respons; ITT = intent to
treat; RR = responspercentage;
B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vincristine, doxorubicine,
dexamethason; VGPR = zeer goede partiële respons; PR = partiële respons, OR = odds ratio
*
Primair eindpunt
a OR voor responspercentages op basis van Mantel-Haenszel estimate of the common odds
ratio for stratified tables; p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
transplantatie kregen (42/240 [18%] in de BDx-groep en 52/242 [21%] in de VDDx-groep).
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor bortezomib-bevattende inductietherapie.
In studie MMY-3010 werd inductiebehandeling met bortezomib in combinatie met thalidomide
en dexamethason [BTDx, n = 130] vergeleken met thalidomide-dexamethason [TDx, n = 127].
Patiënten in de BTDx-groep ontvingen zes cycli van 4 weken, elk bestaand uit bortezomib
(1,3 mg/m2 tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een
rustperiode van 17 dagen van dag 12 t/m dag 28), dexamethason (40 mg oraal toegediend op de
dagen 1 t/m 4 en de dagen 8 t/m 11), en thalidomide (oraal toegediend in een dosis van 50 mg
per dag op de dagen 1-14, verhoogd tot 100 mg op de dagen 15-28 en daarna tot 200 mg per
dag).
Van de patiënten in de BTDx- en de TDx-groep kregen respectievelijk 105 patiënten (81%) en
78 patiënten (61%) één enkele autologe stamceltransplantatie. De demografische en
ziektekenmerken van patiënten op baseline waren in beide groepen vergelijkbaar. De mediane
leeftijd van de patiënten in de BTDx- en de TDx-groep was respectievelijk 57 en 56 jaar,
respectievelijk 99% en 98% van de patiënten was blank (Kaukasisch) en respectievelijk 58% en
54% was man. In de BTDx-groep werd 12% van de patiënten cytogenetisch geclassificeerd als
hoogrisicopatiënt versus 16% in de TDx-groep. De mediane duur van de behandeling was 24,0
weken en het mediane aantal ontvangen behandelcycli was 6,0 en was consistent over de
behandelgroepen.
De primaire studie-eindpunten voor werkzaamheid waren responspercentages na inductie en na
transplantatie (CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil waargenomen in CR+nCR
in het voordeel van de groep behandeld met bortezomib in combinatie met dexamethason en
thalidomide.
Secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren progressievrije overleving en OS. De
belangrijkste resultaten op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in Tabel 13.
Tabel 13: Resultaten van studie MMY-3010 betreffende de werkzaamheid
Eindpunten
BTDx
TDx
OR; 95%-BI;
P-waardea
MMY-3010
N = 130 (ITT-
N = 127 (ITT-
populatie)
populatie)
*RR (post-inductie)
CR+nCR
49,2 (40,4; 58,1)
17,3 (11,2; 25,0)
4,63 (2,61; 8,22);
< 0,001a
CR+nCR +PR % (95%-BI)
84,6 (77,2; 90,3)
61,4 (52,4; 69,9)
3,46 (1,90; 6,27);
< 0,001a
*RR (post-transplantatie)
CR+nCR
55,4 (46,4; 64,1)
34,6 (26,4; 43,6)
2,34 (1,42; 3,87);
0,001a
CR+nCR +PR % (95%-BI)
77,7 (69,6; 84,5)
56,7 (47,6; 65,5)
2,66 (1,55; 4,57);
< 0,001a
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; nCR = bijna complete respons; ITT = intent
to treat; RR = responspercentage;
B = bortezomib; BTDx = bortezomib, thalidomide, dexamethason; TDx = thalidomide,
dexamethason; PR = partiële respons, OR = odds ratio
*
Primair eindpunt
a
OR voor responspercentages op basis van Mantel-Haenszel estimate of the common odds
ratio for stratified tables; p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor bortezomib-bevattende inductietherapie.
De veiligheid en werkzaamheid van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) is geëvalueerd in 2
studies in de aanbevolen dosis van 1,3 mg/m2: een gerandomiseerde, vergelijkende Fase III-studie
(APEX) versus dexamethason (Dex), bij 669 patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel
myeloom, die 1-3 voorafgaande behandelingen hadden gekregen, en een eenarmige Fase II-studie
bij 202 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder minstens 2
behandelingen kregen en die op hun meest recente behandeling progressie vertoonden.
In de Fase III-studie leidde behandeling met bortezomib tot een significant langere TTP, een
significant verlengde overleving en een significant hoger responspercentage, vergeleken met
behandeling met dexamethason (zie Tabel 14) en dit bij alle patiënten en bij patiënten die 1
eerdere behandeling hebben gehad. Volgend op een vooraf geplande interimanalyse, werd de
dexamethason-arm gestopt op aanbeveling van de data monitoring-commissie en kregen alle
patiënten, die gerandomiseerd waren voor dexamethason, bortezomib aangeboden, ongeacht hun
ziektestatus. Door deze vroege uitwisseling, is de mediane duur van de opvolging van
overlevende patiënten 8,3 maanden. Zowel bij patiënten die refractair waren aan hun laatste,
voorafgaande behandeling als bij niet-refractaire patiënten was de OS significant langer en de
respons significant hoger in de bortezomib-arm.
Van de 669 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, waren er 245 (37%) 65 jaar of ouder.
Zowel de responsparameters als de tijd tot progressie bleven significant beter voor bortezomib,
onafhankelijk van de leeftijd. Ongeacht de 2-microglobulinespiegel bij aanvang van het
onderzoek waren alle werkzaamheidsparameters (zowel de TTP en de OS als het
responspercentage) significant verbeterd in de bortezomib-arm.
In de refractaire populatie van de Fase II-studie werd de respons bepaald door een
onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC) en de
responscriteria waren die van de Europese groep voor beenmergtransplantatie (European Bone
Marrow Transplant Group). De mediane overleving van alle patiënten die in de studie waren
opgenomen, was 17 maanden (spreiding < 1 tot 36+ maanden). Deze overleving was groter dan
de mediane overleving van zes tot negen maanden die geconsulteerde klinische onderzoekers
voor een dergelijke patiëntenpopulatie verwachtten. Door multivariabele analyse was het
responspercentage onafhankelijk van het myeloomtype, de performantiestatus, de chromosoom
13-deletiestatus, en het aantal of het type therapieën dat de patiënt eerder had gehad. De
patiënten die eerder met 2 tot 3 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons
van 32% (10/32) en de patiënten die met meer dan 7 therapeutische regimes waren behandeld,
hadden een respons van 31% (21/67).
Tabel 14: Samenvatting van de ziekte-uitkomsten voor de Fase III- (APEX) en II-studies
Fase III
Fase III
Fase III
Fase II
Alle patiënten
1 eerdere behandeling
> 1 eerdere
2 eerdere
behandeling
behandelin
gen
Tijdsgebonden
B
Dex
B
Dex
B
Dex
B
gebeurtenissen
n = 333a
n = 336a n = 132a
n = 119a
a
a
n = 200
n = 217
n = 202a
TTP, dagen
189b
106b
212d
169d
148b
87b
210
[95% BI]
[148, 211] [86, 128] [188, 267] [105, 191] [129, 192] [84, 107] [154, 281]
80d
66d
89d
72d
73
62
60
% [95% BI]
[74,85]
[59,72]
[82,95]
[62,83]
[64,82]
[53,71]
Beste respons
B
Dex
B
Dex
B
Dex
B
(%)
c
n = 315
n = 312c n = 128
n = 110
n = 187
n = 202
n = 193
CR
20 (6)b
2 (< 1)b
8 (6)
2 (2)
12 (6)
0 (0)
(4)**
CR+nCR
41 (13) b
5 (2)b
16 (13)
4 (4)
25 (13)
1 (< 1)
(10)**
CR+nCR+PR
121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d
29 (26)d
64 (34)b
27 (13)b
(27)**
CR+nCR+PR+MR
146 (46)
108 (35)
66 (52)
45 (41)
80 (43)
63 (31)
(35)**
Mediane duur
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1)
189 (6,2)
238 (7,8) 126 (4,1)
385*
Dagen (maanden)
Tijd tot respons
43
43
44
46
41
27
38*
CR+PR (dagen)
a
Intent to Treat (ITT) populatie
b
p-waarde van de gestratificeerde log-ranktest; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie
naar therapeutische geschiedenis uit; p < 0,0001
c
De responspopulatie omvat de patiënten die bij aanvang van het onderzoek meetbare ziekte
hadden en minstens 1 dosis van de onderzoeksmedicatie hadden gekregen.
d
p-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel-chi-kwadraattest, gecorrigeerd voor de
stratificatiefactoren; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis
uit.
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
nvt = niet van toepassing, ntb = niet te berekenen
TTP-Tijd tot Progressie
BI = betrouwbaarheidsinterval
B = botezomib; Dex = dexamethason
CR = Complete Respons; nCR = bijna Complete Respons
PR = Partiële Respons; MR = Minimale Respons
Patiënten in de Fase II-studie die geen optimale respons hadden op behandeling met bortezomib
alleen konden tezamen met bortezomib een hoge dosis dexamethason krijgen. Het protocol stond
toe dat de patiënten dexamethason kregen toegediend als zij een minder dan optimale respons
hadden op de toediening van bortezomib alleen. In totaal 74 evalueerbare patiënten kregen
dexamethason in combinatie met bortezomib toegediend. Achttien procent van de patiënten
bereikte, of had een verbeterde respons [MR (11%) of PR (7%)] met de combinatiebehandeling.
Klinische werkzaamheid met subcutane toediening van bortezomib bij patiënten met
gerecidiveerd/refractair multipel myeloom
Een open-label-, gerandomiseerde, Fase III-, non-inferioriteitsstudie vergeleek de werkzaamheid
en veiligheid van bortezomib subcutaan toegediend versus intraveneus toegediend. In deze studie
werden 222 patiënten geïncludeerd met gerecidiveerd/refractair multipel myeloom, die in een
verhouding 2:1 werden gerandomiseerd voor de toediening van 1,3 mg/m2 bortezomib gedurende
8 cycli via ofwel de subcutane ofwel de intraveneuze toedieningsweg. Patiënten die na 4 cycli
therapie met alleen bortezomib geen optimale respons bereikten (minder dan Complete Respons
[CR]) mochten 20 mg dexamethason krijgen op de dag van toediening van bortezomib en de dag
erna. Patiënten die op baseline perifere neuropathie hadden met graad 2 of een plaatjesaantal <
50.000/µl werden uitgesloten. In totaal waren er 218 patiënten evalueerbaar voor de respons.
Tabel 15: Samenvatting van de analyses voor werkzaamheid met vergelijking van de
subcutane en de intraveneuze toediening van bortezomib
Bortezomib
Bortezomib
intraveneuze arm
subcutane arm
Populatie evalueerbaar voor
n=73
n=145
respons
Percentage respons na 4 cycli, n(%)
ORR (CR+PR)
31 (42)
61 (42)
p-waardea
0,00201
CR n (%)
6 (8)
9 (6)
PR n (%)
25 (34)
52 (36)
nCR n(%)
4 (5)
9 (6)
Percentage respons na 8 cycli, n(%)
ORR (CR+PR)
38 (52)
76 (52)
p-waardea
0,0001
CR n (%)
9 (12)
15 (10)
PR n (%)
29 (40)
61 (42)
nCR n(%)
7 (10)
14 (10)
Intent-to-treat-populatieb
n=74
n=148
TTP, maanden
9,4
10,4
(95% BI)
(7,6 ; 10,6)
(8,5 ;11,7)
Hazardratio (95% BI)c
0,839 (0,574, 1,183)
p-waarded
0,38657
Progressievrije overleving,
8,0
10,2
maanden
(95% BI)
(6,7 ;9,8)
(8,1 ;10,8)
Hazardratio (95% BI)c
0,824 (0,574 ;1,183)
p-waarded
0,295
e
Totale 1-jaarsoverleving (%)
76,7
72,6
(95% BI)
(64,1 ;85,4)
(63,1 ;80,0)
a
p-waarde voor de non-inferioriteitshypothese dat de SC-arm minstens 60% van de respons in de
intraveneuze arm behoudt.
b
222 personen werden in de studie opgenomen; 221 personen werden met bortezomib behandeld
c
Schatting van hazards ratio op basis van een Cox-model gecorrigeerd voor
stratificatiefactoren: ISS-stadiëring en aantal eerdere lijnen.
d
Log rank test gecorrigeerd voor stratificatiefactoren: ISS-stadiëring en aantal eerdere lijnen.
e
Mediane duur van de follow-up is 11,8 maanden
Bortezomib combinatiebehandeling met gepegyleerd liposomaal doxorubicine (studie DOXIL
MMY-3001)
Bij 646 patiënten werd een gerandomiseerde, openlabel-, multicentrische Fase III-studie met
parallelle groepen uitgevoerd, waarin de veiligheid en werkzaamheid van bortezomib plus
gepegyleerd liposomaal doxorubicine werd vergeleken met die van bortezomib monotherapie bij
patiënten met multipel myeloom die minstens één eerdere behandeling hadden gehad en die geen
progressie vertoonden terwijl ze behandeling op basis van anthracycline kregen. Het primaire
eindpunt voor werkzaamheid was de TTP, met als secundaire eindpunten voor werkzaamheid OS
Een interimanalyse die in het protocol was vastgelegd (op basis van 249 TTP gevallen) gaf de
aanzet tot vroegtijdige beëindiging van de studie wat betreft de werkzaamheid. Deze
interimanalyse toonde een TTP risicoreductie van 45% (95% BI 29-57%, p < 0,0001) voor
patiënten die werden behandeld met combinatietherapie van bortezomib en gepegyleerd
liposomaal doxorubicine. De mediane TTP was 6,5 maanden voor de patiënten op bortezomib-
monotherapie, tegenover 9,3 maanden voor de patiënten op bortezomib plus gepegyleerd
liposomaal doxorubicine combinatietherapie. Hoewel dit voorlopige resultaten waren, vormden
ze de definitieve analyse, zoals gedefinieerd in het protocol.
De finale analyse van de totale overleving, uitgevoerd na een mediane follow-up van 8,6 jaar,
toonde geen significant verschil in totale overleving tussen de twee behandelarmen. De mediane
totale overleving was 30,8 maanden (95% BI 25,2-36,5 maanden) voor de patiënten op
bortezomib-monotherapie en 33,0 maanden (95% BI 28,9-37,1 maanden) voor de patiënten op
bortezomib plus gepegyleerd liposomaal doxorubicine combinatietherapie.
Bortezomob combinatietherapie met dexamethason
Aangezien een directe vergelijking tussen bortezomib en bortezomib in combinatie met
dexamethason bij patiënten met progessief multipel myeloom ontbreekt, werd een statistische
analyse met matched pairs uitgevoerd om resultaten uit de niet-gerandomiseerde arm van
bortezomib in combinatie met dexamethason (de openlabel- Fase II-studie MMY-2045) te
vergelijken met resultaten verkregen in de armen met bortezomib-monotherapie uit de diverse
gerandomiseerde Fase III-studies bij dezelfde indicatie (M34101-039 [APEX] en DOXIL
MMY-3001).
De analyse met matched pairs is een statistische methode waarbij patiënten in de behandelgroep
(bijvoorbeeld bortezomib in combinatie met dexamethason) en patiënten in de vergelijkingsgroep
(bijvoorbeeld bortezomib) vergelijkbaar worden gemaakt betreffende verstorende factoren, door
studiedeelnemers individueel paarsgewijs aan elkaar te koppelen. Dit beperkt de effecten van de
waargenomen verstorende factoren bij het inschatten van de behandeleffecten met niet-
gerandomiseerde gegevens tot een minimum.
Er werden 127 matched pairs van patiënten vastgesteld. De analyse liet voor bortezomib in
combinatie met dexamethason ten opzichte van bortezomib-monotherapie een verbeterde ORR
(CR+PR) (odds ratio 3,769; 95% BI 2,045-6,947; p < 0,001), een verbeterde PFS (hazard ratio
0,511; 95% BI 0,309-0,845; p = 0,008) en een verbeterde TTP (hazard ratio 0,385; 95% BI
0,212-0,698; p = 0,001) zien.
Er is beperkte informatie beschikbaar over herbehandeling met bortezomib bij gerecidiveerd
multipel myeloom.
Fase II-studie MMY-2036 (RETRIEVE), een enkelarmige, open-label studie, was uitgevoerd om
de werkzaamheid en veiligheid van herbehandeling met bortezomib vast te stellen. Honderddertig
patiënten (leeftijd 18 jaar) met multipel myeloom die eerder ten minste een partiële respons op
een regime met bortezomib hadden, werden bij progressie opnieuw behandeld. Ten minste 6
maanden na eerdere behandeling werd met bortezomib gestart in de laatste verdragen dosis van
1,3 mg/m2 (n = 93) of 1,0 mg/m2 (n = 37), elke 3 weken gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11
gedurende maximaal 8 cycli, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met dexamethason, in
overeenstemming met de standaardzorg. Dexamethason werd in combinatie met bortezomib
toegediend aan 83 patiënten in cyclus 1, terwijl daarnaast nog 11 patiënten tijdens volgende
Bortezomib-herbehandelingscycli dexamethason ontvingen.
Het primaire eindpunt was de beste bevestigde respons op herbehandeling, vastgesteld met de
EBMT-criteria. Het totale beste responspercentage (CR+PR) op herbehandeling bij 130 patiënten
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Studie LYM-3002 was een Fase III, gerandomiseerde, open-label studie waarin de werkzaamheid
en veiligheid van de combinatie van bortezomib, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en
prednison (BR-CAP; n = 243) werden vergeleken met die van rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine, vincristine en prednison (R-CHOP; n = 244) bij volwassen patiënten met niet
eerder behandeld MCL (stadium II, III of IV). Patiënten in de BR-CAP-behandelgroep kregen
bortezomib (1,3 mg/m2; op de dagen 1, 4, 8, 11; rustperiodedagen 12-21), rituximab 375 mg/m2
intraveneus op dag 1; cyclofosfamide 750 mg/m2 intraveneus op dag 1; doxorubicine 50 mg/m2
intraveneus op dag 1; en prednison 100 mg/m2 oraal op dag 1 tot en met dag 5 van de bortezomib-
behandelcyclus van 21 dagen. Voor patiënten met een respons die voor het eerst werd vastgesteld
in cyclus 6, werden twee bijkomende behandelcycli gegeven.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was progressievrije overleving, gebaseerd op de
beoordeling van de IRC. Secundaire eindpunten omvatten TTP, tijd tot volgende
antilymfoombehandeling (time to next anti-lymphoma treatment, TNT), duur van behandelvrij
interval (treatment free interval, TFI), totaal responspercentage (overall response rate, ORR) en
percentage complete respons (CR/CRu), OS en duur van respons.
De demografische en ziektekenmerken op baseline waren in het algemeen in beide
behandelgroepen goed verdeeld: de mediane leeftijd van de patiënten was 66 jaar, 74% was man,
66% blank en 32% Aziatisch, 69% van de patiënten had een positief beenmergaspiraat en/of een
positieve beenmergbiopsie voor MCL, 54% van de patiënten had een International Prognostic
Index (IPI)-score van 3 en 76% had een ziekte in stadium IV. De behandelduur (mediaan = 17
weken) en duur van follow-up (mediaan = 40 maanden) waren vergelijkbaar in beide
behandelgroepen. Patiënten in beide behandelgroepen kregen een mediaan van 6 cycli, waarbij
14% van de personen in de BR-CAP-groep en 17% van de patiënten in de R-CHOP-groep 2
bijkomende cycli kregen. De meerderheid van de patiënten in beide groepen voltooide de
behandeling, 80% in de BR-CAP-groep en 82% in de R-CHOP-groep. Tabel 16 toont de
resultaten van de werkzaamheid.
Tabel 16: Resultaten van de werkzaamheid van studie LYM-3002
Eindpunt voor werkzaamheid
BR-CAP
R-CHOP
n: ITT-patiënten
243
244
a
Progressievrije overleving (IRC)
Voorvallen n (%)
133 (54,7%)
165 (67,6%)
HRb (95% BI) = 0,63
(0,50; 0,79)
c
d
Mediaan (95% BI) (maanden) 24,7 (19,8; 31,8)
14,4 (12; 16,9)
p-waarde < 0,001
Responspercentage
n: patiënten evalueerbaar voor
respons
229
228
e
Totale complete respons
OR (95% BI) = 1,688
f
122 (53,3%)
95 (41,7%)
(1,148; 2,481)
(CR+CRu) n(%)
g
p-waarde = 0,007
e
OR (95% BI) = 1,428
Totale respons h
211 (92,1%)
204 (89,5%)
(0,749; 2,722)
(CR+CRu+PR) n(%)
g
p-waarde = 0,275
a
Gebaseerd op de beoordeling van de Independent Review Committee (IRC) (uitsluitend radiologische
gegevens).
b
Geraamde hazard ratio is gebaseerd op een Cox-model, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van
c
Gebaseerd op Kaplan-Meier-productgrensschattingen.
d
Gebaseerd op log-rank test, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van de ziekte.
e
Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables wordt gebruikt, met IPI-risico
en stadium van de ziekte als stratificatiefactoren. Een odds ratio (OR) > 1 duidt op een voordeel voor
BR-CAP.
f
Omvat alle CR+CRu, volgens IRC, beenmerg en LDH.
g
P-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest, met IPI en stadium van de ziekte als
stratificatiefactoren.
h
Omvat alle radiologische CR+CRu+PR volgens IRC, ongeacht de verificatie volgens beenmerg en LDH.
CR = complete respons; CRu = complete respons niet bevestigd; PR = partiële respons; BI =
betrouwbaarheidsinterval, HR = hazard ratio; OR = odds ratio; ITT = intent to treat
Mediane PFS volgens het oordeel van de onderzoeker bedroeg 30,7 maanden in de BR-CAP-
groep en 16,1 maanden in de R-CHOP-groep (hazard ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Er werd een
statistisch significant voordeel (p < 0,001) waargenomen in de BR-CAP-behandelgroep ten
opzichte van de R-CHOP-groep voor TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 maanden), TNT (mediaan
44,5 versus 24,8 maanden) en TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 maanden). De mediane duur van
complete respons was 42,1 maanden in de BR-CAP-groep in vergelijking met 18 maanden in de
R-CHOP-groep. De duur van totale respons was 21,4 maanden langer in de BR-CAP-groep
(mediaan 36,5 maanden versus 15,1 maanden in de R-CHOP-groep). De finale analyse voor OS
werd uitgevoerd na een mediane follow-up van 82 maanden. De mediane OS was 90,7 maanden
voor de BR-CAP-groep, in vergelijking met 55,7 maanden voor de R-CHOP-groep (HR=0,66;
p=0,001). Het waargenomen finale mediane verschil in de OS tussen de 2 behandelgroepen was
35 maanden.
Patiënten met eerder behandelde lichte-keten-amyloïdose
Er is een open-label niet-gerandomiseerde Fase I/II-studie uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van bortezomib bij patiënten met eerder behandelde lichte-keten (AL) amyloïdose
te bepalen. Tijdens de studie werden geen nieuwe veiligheidsproblemen waargenomen. In het
bijzonder verergerde bortezomib de schade aan de getroffen organen (hart, nieren en lever) niet.
In een voorbereidende analyse naar de werkzaamheid, werd bij 49 evalueerbare patiënten die
werden behandeld met de maximaal toegelaten dosis van 1,6 mg/m2 per week en met 1,3 mg/m2
tweemaal per week, een hematologisch responspercentage (M-proteïne) gemeld van 67,3%
(inclusief 28,6% CR). Voor deze dosisgroepen samen was het overlevingspercentage na één jaar
88,1%.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met bortezomib in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met multipel myeloom en met mantelcellymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Een enkelarmige Fase II-studie naar de activiteit, veiligheid en farmacokinetiek, uitgevoerd door
de Children's Oncology Group, evalueerde de activiteit van toevoeging van bortezomib aan
multi-agent re-inductie-chemotherapie bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met lymfoïde
maligniteiten (pre-B-cel acute lymfoblastische leukemie [ALL], T-cel-ALL en T-cel
lymfoblastisch lymfoom [LL]). Er werd een effectief multi-agent re-inductie-
chemotherapieregime toegediend in 3 blokken. Bortezomib werd enkel toegediend tijdens blok 1
en blok 2, ter voorkoming van mogelijke overlappende toxiciteiten met de gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen in blok 3.
Complete respons (CR) werd beoordeeld aan het eind van blok 1. Bij B-ALL-patiënten met een
recidief binnen 18 maanden na de diagnose (n = 27) was het percentage CR 67% (95%-BI: 46,
Er werden 140 patiënten met ALL of LL geïncludeerd en op veiligheidsaspecten beoordeeld;
mediane leeftijd was 10 jaar (bereik 1 tot 26). Als bortezomib werd toegevoegd aan het standaard
pediatrische backbone chemotherapieregime voor pre-B-cel-ALL, werden geen nieuwe
veiligheidsproblemen waargenomen. De volgende bijwerkingen (graad 3) werden in het regime
dat bortezomib bevatte in een hogere incidentie waargenomen in vergelijking met een historische
controlestudie waarin enkel het backbone regime werd gegeven: in blok 1 perifere sensorische
neuropathie (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxie (8% versus 2%). Er was in deze
studie geen informatie beschikbaar over mogelijke gevolgen of de percentages waarbij de perifere
neuropathie weer verdween. Hogere incidenties werden eveneens opgemerkt betreffende infecties
met graad 3-neutropenie (24% versus 19% in blok 1 en 22% versus 11% in blok 2), verhoogd
ALAT (17% versus 8% in blok 2), hypokaliëmie (18% versus 6% in blok 1 en 21% versus 12%
in blok 2) en hyponatriëmie (12% versus
5% in blok 1 en 4% versus 0 in blok 2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze bolustoediening van een dosis van 1,0 mg/m2 en 1,3 mg/m2 aan 11 patiënten met
multipel myeloom en creatinineklaringswaarden hoger dan 50 ml/min, waren de gemiddelde
maximale plasmaconcentraties na de eerste dosis van bortezomib respectievelijk 57 en 112 ng/ml.
Bij opeenvolgende toedieningen varieerden de waargenomen gemiddelde maximale
plasmaconcentraties van 67 tot 106 ng/ml voor de dosis van 1,0 mg/m2 en 89 tot 120 ng/ml voor
de dosis van 1,3 mg/m2.
Na intraveneuze bolustoediening of een subcutane injectie van een dosis van 1,3 mg/m2 aan
patiënten met multipel myeloom (n = 14 in de intraveneuze groep, n = 17 in de subcutane groep),
was de totale systemische blootstelling na herhaalde dosering (AUClast) equivalent voor
subcutane en intraveneuze toedieningen. De Cmax na subcutane toediening (20,4 ng/ml) was lager
dan na intraveneuze toediening (223 ng/ml). De verhouding van geometrische gemiddelden van
AUClast was 0,99 en de 90%-betrouwbaarheidsintervallen waren 80,18% - 122,80%.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume (Vd) van bortezomib varieerde van 1.659 l tot 3.294 l na een
eenmalige of herhaaldelijke intraveneuze toediening van 1,0 mg/m2 of 1,3 mg/m2 aan patiënten
met multipel myeloom. Dit wijst erop dat bortezomib uitgebreid gedistribueerd wordt naar de
perifere weefsels. Binnen een bortezomibconcentratiebereik van 0,01 tot 1,0 g/ml bedroeg de in-
vitro-eiwitbinding in humaan plasma gemiddeld 82,9%. De fractie van bortezomib die aan
plasma-eiwitten was gebonden, was niet concentratieafhankelijk.
Biotransformatie
In-vitrostudies met humane levermicrosomen en via humaan cDNA tot expressie gebrachte
cytochroom P450 iso-enzymen wijzen erop dat bortezomib hoofdzakelijk oxidatief wordt
afgebroken via de cytochroom P450 enzymen 3A4, 2C19 en 1A2. De belangrijkste metabolische
afbraakweg is deboronatie tot twee gedeborineerde metabolieten die vervolgens gehydroxyleerd
worden tot verschillende metabolieten. Gedeborineerde bortezomibmetabolieten zijn inactief als
26S-proteasoomremmers.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van bortezomib na herhaaldelijke dosering
varieerde van 40-193 uur. Bortezomib wordt sneller geëlimineerd na een eerste dosis dan na
opeenvolgende doses. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 102 en 112 l/uur na de
eerste dosis, voor doses van respectievelijk 1,0 mg/m2 en 1,3 mg/m2, en varieerde van 15 tot
32 l/uur en 18 tot 32 l/uur na opeenvolgende toedieningen voor doses van respectievelijk
1,0 mg/m2 en 1,3 mg/m2.
Speciale populaties
Leverinsufficiëntie
Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van bortezomib werd beoordeeld in een
Fase I-studie tijdens de eerste behandelcyclus, waarin 61 patiënten waren opgenomen met
voornamelijk solide tumoren en diverse stadia van leverinsufficiëntie, die werden behandeld met
bortezomib in doses variërend van 0,5 tot 1,3 mg/m2.
In vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie trad er bij patiënten met lichte
leverinsufficiëntie geen verandering op van de voor de dosis gecorrigeerde AUC van bortezomib.
De voor de dosis gecorrigeerde gemiddelde AUC-waarden waren echter bij patiënten met matige
of ernstige leverinsufficiëntie met ongeveer 60% verhoogd. Een lagere startdosis wordt
aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie en deze patiënten moeten
nauwgezet worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2, Tabel 6).
Nierinsufficiëntie
Er werd een farmacokinetiekstudie uitgevoerd bij patiënten met verschillende graden van
nierfunctievermindering die op basis van hun creatinineklaring (CrCL) in de volgende groepen
werden ingedeeld: normaal (CrCL 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), mild (CrCL = 40-
59 ml/min/1,73 m2, n = 10), matig (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9), en ernstig (CrCL <
20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Een groep dialysepatiënten die hun dosis na de dialyse kregen, was
ook in de studie opgenomen (n = 8). De patiënten kregen intraveneuze doses van 0,7 tot
1,3 mg/m2 bortezomib tweemaal per week. Blootstelling aan bortezomib (voor dosis
gecorrigeerde AUC en Cmax) was tussen alle groepen vergelijkbaar (zie rubriek 4.2).
Leeftijd
De farmacokinetiek van bortezomib werd gekarakteriseerd na intraveneuze bolustoediening
tweemaal per week van doses van 1,3 mg/m2 aan 104 pediatrische patiënten (2-16 jaar oud) met
acute lymfoblastaire leukemie (ALL) of acute myeloïde leukemie (AML). Op basis van een
populatiefarmacokinetische analyse nam de klaring van bortezomib toe met een groter
lichaamsoppervlak. Het geometrisch gemiddelde (%CV) van de klaring was 7,79 (25%) l/uur/m2,
het distributievolume in de steady state was 834 (39%) l/m2, en de eliminatiehalfwaardetijd was
100 (44%) uur. Na correctie voor het effect van het lichaamsoppervlak hadden andere
demografische kenmerken zoals leeftijd, lichaamsgewicht en geslacht geen klinisch significante
effecten op de klaring van bortezomib. De voor het lichaamsoppervlak genormaliseerde klaring
van bortezomib bij pediatrische patiënten was vergelijkbaar met die waargenomen bij
volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bortezomib was in de in-vitro chromosoomafwijkingtest waarbij ovariumcellen van Chinese
hamsters (CHO-cellen) worden gebruikt, positief voor clastogene activiteit (structurele
chromosoomafwijkingen) in een concentratie van slechts 3,125 g/ml. Dit is de laagst
Ontwikkelingstoxiciteitstudies bij ratten en konijnen hebben embryofoetale letaliteit aangetoond
bij doses die toxisch waren voor het moederdier, maar geen directe embryofoetale toxiciteit in
lagere dan doses die toxisch waren voor het moederdier. Fertiliteitsstudies zijn niet verricht, maar
in de algemene toxiciteitstudies werden ook reproductieve weefsels geëvalueerd. In de 6-
maanden rattenstudie werden degeneratieve effecten in zowel de testes als het ovarium gezien.
Het is dan ook aannemelijk dat bortezomib potentieel effect heeft op zowel de mannelijke als
vrouwelijke vruchtbaarheid. Peri- en postnatale ontwikkelingsstudies zijn niet verricht.
In multicyclische algemene toxiciteitstudies die bij ratten en apen werden gedaan, waren de
voornaamste doelorganen het maagdarmkanaal (leidend tot braken en/of diarree),
hematopoëtische en lymfatische weefsels (leidend tot cytopenieën van het perifere bloed,
atrofie van het lymfoïde weefsel en hypocellulariteit van het hematopoëtische beenmerg),
perifere neuropathie (waargenomen bij apen, muizen en honden) waarbij de sensorische
zenuwaxonen betrokken zijn, en milde veranderingen in de nieren. Gebleken is dat al deze
doelorganen gedeeltelijk of geheel herstellen nadat de behandeling is gestopt.
Uit dierstudies blijkt dat de penetratie van bortezomib door de bloedhersenbarrière beperkt of
onbestaande is. De betekenis hiervan voor de mens is niet bekend.
Cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies bij apen en honden tonen aan dat
intraveneuze doseringen van ongeveer twee tot drie keer de aanbevolen klinische dosis (op een
mg/m2 basis) gepaard gaan met een toename van de hartslag, verminderde contractiekracht,
hypotensie en dood. Bij honden reageerden de verminderde cardiale contractie en hypotensie
op een acute interventie met positief inotrope middelen of vasopressoren. Bovendien werd in
studies bij honden een lichte toename in het gecorrigeerd QT-interval gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E 421)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld
zijn in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon:
3 jaar.
Gereconstitueerde oplossing
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Indien niet direct
gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan het gebruik
de verantwoordelijkheid van de gebruiker. De chemische en fysische stabiliteit van de
gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 5°C en 25°C
indien de oplossing voor het gebruik bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of een spuit.
De totale bewaartijd van het gereconstitueerde geneesmiddel mag niet langer zijn dan 8 uur
voorafgaand aan de toediening.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen, gesiliconiseerde injectieflacon van 5 ml met een rubberen stop en een
aluminiumafsluiting, met 1 mg bortezomib.
Type I glazen injectieflacon van 10 ml met een rubberen stop en een aluminiumafsluiting, met
2,5 mg, 3 mg of 3,5 mg bortezomib.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Algemene voorzorgen
Bortezomib is een cytotoxisch middel. Daarom is voorzichtigheid geboden tijdens de verwerking
en bereiding van Bortezomib Hospira. Aanbevolen wordt handschoenen en andere beschermende
kleding te gebruiken om huidcontact te voorkomen.
Bij de verwerking van Bortezomib Hospira moet men
strikt aseptisch te werk gaan, omdat het
middel geen conserveringsmiddel bevat.
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van Bortezomib
Hospira. Bortezomib Hospira is voor intraveneus of subcutaan gebruik.
Bortezomib Hospira mag niet intrathecaal toegediend worden.
Instructies voor de reconstitutie
Bortezomib Hospira moet gereconstitueerd worden door een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
Intraveneuze injectie
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 5 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie moet
voorzichtig worden gereconstitueerd met 1 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon te
verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing
is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet
voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van
verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de gereconstitueerde oplossing worden
weggegooid.
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 2,5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon
te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing
is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet
voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van
verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de gereconstitueerde oplossing worden
weggegooid.
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie moet
voorzichtig worden gereconstitueerd met 3 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon te
verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing
is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet
voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van
verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de gereconstitueerde oplossing worden
weggegooid.
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 3,5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon
te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing
is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet
voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van
verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de gereconstitueerde oplossing worden
weggegooid.
Subcutane injectie
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 5 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie moet
voorzichtig worden gereconstitueerd met 0,4 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon te
verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 2,5 mg bortezomib. De gereconstitueerde
oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde
oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In
geval dat verkleuring of vaste deeltjes worden vastgesteld, moet de gereconstitueerde oplossing
worden vernietigd.
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 2,5 mg bortezomib. De gereconstitueerde
oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde
oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In
geval dat verkleuring of vaste deeltjes worden vastgesteld, moet de gereconstitueerde oplossing
worden vernietigd.
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie moet
voorzichtig worden gereconstitueerd met 1,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon te
verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 2,5 mg bortezomib. De gereconstitueerde
oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde
oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In
geval dat verkleuring of vaste deeltjes worden vastgesteld, moet de gereconstitueerde oplossing
worden vernietigd d.
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke 10 ml injectieflacon met Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 1,4 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de injectieflacon
te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 2,5 mg bortezomib. De gereconstitueerde
oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde
oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In
geval dat verkleuring of vaste deeltjes worden vastgesteld, moet de gereconstitueerde oplossing
worden vernietigd.
Verwijdering
Bortezomib Hospira is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1114/001
EU/1/16/1114/002
EU/1/16/1114/003
EU/1/16/1114/004
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juli 2016.
Datum van laatste verlenging: 28 april 2021.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Service Company BVBA,
Hoge Wei 10,
1930 Zaventem,
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
- op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
- steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENDOOS BORTEZOMIB Hospira 1 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 1 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg
Subcutaan gebruik: voeg 0,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik: voeg 1 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH, Speciale instructies voor gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1114/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENDOOS BORTEZOMIB Hospira 2,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 2,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg
Subcutaan gebruik: voeg 1 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik: voeg 2,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH, Speciale instructies voor gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1114/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENDOOS BORTEZOMIB Hospira 3 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 3 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg
Subcutaan gebruik: voeg 1,2 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik: voeg 3 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH, Speciale instructies voor gebruik.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1114/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENDOOS BORTEZOMIB Hospira 3,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bortezomib Hospira 3,5 mg Poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg.
Subcutaan gebruik: voeg 1,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik: voeg 3,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH, Speciale instructies voor gebruik.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De geconstitueerde oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1114/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
INJECTIEFLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 1 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend SC of IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 mg
6.
OVERIGE
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg.
Subcutaan gebruik: voeg 0,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml
Intraveneus gebruik: voeg 1 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Hier lostrekken
INJECTIEFLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 2,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend SC of IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,5 mg
6.
OVERIGE
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg.
Subcutaan gebruik: voeg 1 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml
Intraveneus gebruik: voeg 2,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Hier lostrekken
INJECTIEFLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 3 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend SC of IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 mg
6.
OVERIGE
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg.
Subcutaan gebruik: voeg 1,2 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml
Intraveneus gebruik: voeg 3 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Hier lostrekken
INJECTIEFLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 3,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Bortezomib Hospira 3.5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend SC of IVgebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3,5 mg
6.
OVERIGE
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Kan dodelijk zijn indien toegediend via andere weg.
Subcutaan gebruik: voeg 1,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml
Intraveneus gebruik: voeg 3,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Hier lostrekken
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Bortezomib Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Bortezomib Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Bortezomib Hospira bevat de werkzame stof bortezomib, een zogenaamde proteasoomremmer.
Proteasomen spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de celfunctie en de groei van cellen.
Door hun werking te hinderen kan bortezomib kankercellen doden.
Bortezomib wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom (een kanker van het
beenmerg) bij patiënten ouder dan 18 jaar:
-
alleen of samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal doxorubicine of
dexamethason voor patiënten bij wie de ziekte is verergerd (progressief is) na minstens één
eerdere behandeling en bij wie een transplantatie met bloedstamcellen geen succes had of
niet geschikt was.
- in combinatie met de geneesmiddelen melfalan en prednison, bij patiënten die niet eerder
voor hun ziekte werden behandeld en voor wie een hooggedoseerde chemotherapie met een
transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
- in combinatie met de geneesmiddelen dexamethason of dexamethason samen met
thalidomide bij patiënten die niet eerder voor hun ziekte werden behandeld en voordat ze
een hooggedoseerde chemotherapie met een transplantatie met bloedstamcellen ondergaan
(inductiebehandeling).
Bortezomib wordt gebruikt voor de behandeling van mantelcellymfoom (een type kanker van de
lymfeklieren), in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en
prednison, bij patiënten van 18 jaar of ouder bij wie de ziekte niet eerder is behandeld en voor
wie een transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel of voor borium. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- U heeft bepaalde ernstige long- of hartstoornissen.
laag aantal rode of witte bloedcellen
bloedingsproblemen en/of een lage hoeveelheid bloedplaatjes in uw bloed
diarree, obstipatie (verstopping), misselijkheid of braken
flauwvallen, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd in het verleden
nierproblemen
matige tot ernstige leverproblemen
een verdoofd gevoel, tintelingen of pijn in de handen of voeten (neuropathie) in het
verleden
problemen met uw hart of met uw bloeddruk
kortademigheid of hoesten
epileptische aanvallen
gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
symptomen van tumorlysissyndroom zoals spierkrampen, spierzwakte, verwardheid,
verlies of stoornissen van het gezichtsvermogen en kortademigheid
geheugenverlies, moeite met denken, moeite met lopen of verlies van het
gezichtsvermogen. Dit kunnen verschijnselen zijn van een ernstige herseninfectie en uw
arts kan nader onderzoek en verdere controle voorstellen.
U zult regelmatig een bloedonderzoek moeten ondergaan voor en tijdens uw behandeling met
Bortezomib Hospira, om regelmatig de aantallen bloedcellen te laten controleren.
Als u mantelcellymfoom heeft en het geneesmiddel rituximab met Bortezomib Hospira krijgt,
moet u het uw arts vertellen:
als u denkt dat u nu een hepatitis-infectie heeft of die in het verleden heeft gehad. In
enkele gevallen kunnen patiënten die hepatitis B hebben gehad opnieuw een aanval van
hepatitis hebben, die fataal kan zijn. Als u een voorgeschiedenis van een hepatitis B-
infectie heeft, zal uw arts u zorgvuldig controleren op verschijnselen van actieve hepatitis
B.
Voor informatie over de andere geneesmiddelen die u samen met Bortezomib Hospira moet
innemen, moet u de bijsluiters van die geneesmiddelen lezen voordat u met de Bortezomib
Hospira-behandeling start. Wanneer thalidomide gebruikt wordt, is speciale aandacht vereist voor
testen op zwangerschap en preventieve maatregelen (zie Zwangerschap en borstvoeding in deze
rubriek).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bortezomib mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat niet bekend is
welke invloed het geneesmiddel op hen zal hebben.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Bortezomib Hospira nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Vertel het uw arts in het bijzonder als u geneesmiddelen gebruikt met de volgende werkzame
stoffen:
-
ketoconazol, gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
- ritonavir, gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie
- rifampicine, een antibioticum gebruikt voor de behandeling van infecties met bacteriën
- carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital, gebruikt voor de behandeling van epilepsie
- sint-janskruid (Hypericum perforatum), gebruikt voor depressie of andere aandoeningen
- middelen tegen suikerziekte die u via de mond moet innemen
Mannen en vrouwen die Bortezomib Hospira gebruiken, moeten een doeltreffende vorm van
anticonceptie toepassen tijdens de behandeling met Bortezomib Hospira en tijdens de 3 maanden
na de behandeling. Als er ondanks deze maatregelen zwangerschap optreedt, vertel dat dan direct
aan uw arts.
U mag geen borstvoeding geven gedurende het gebruik van bortezomib. Bespreek met uw arts
wanneer het weer veilig is om met borstvoeding te beginnen nadat uw behandeling is beëindigd.
Thalidomide veroorzaakt geboorteafwijkingen en overlijden van de foetus. Als Bortezomib in
combinatie met thalidomide wordt gegeven, moet u het zwangerschapspreventieprogramma voor
thalidomide volgen (zie de bijsluiter van thalidomide).
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bortezomib kan vermoeidheid, duizeligheid, flauwvallen of wazig zien veroorzaken. Bestuur
geen auto of ander voertuig of gebruik geen machines of gereedschap indien u dergelijke
bijwerkingen ondervindt, zelfs als u van deze bijwerkingen geen last heeft, moet u voorzichtig
zijn.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts zal uw dosis Bortezomib uitrekenen op basis van uw lengte en gewicht
(lichaamsoppervlak). De gebruikelijke begindosis van Bortezomib is 1,3 mg/m2
lichaamsoppervlak tweemaal per week.
Uw arts kan de dosis en het totaal aantal behandelcycli veranderen, afhankelijk van uw reactie op
de behandeling, het optreden van bepaalde bijwerkingen en uw medische toestand (bijv.
leverproblemen).
Progressief multipel myeloom
Als u alleen bortezomib krijgt, krijgt u 4 doses bortezomib intraveneus of subcutaan op de dagen
1, 4, 8 en 11, waarna 10 dagen met de behandeling wordt gestopt. Deze periode van 21 dagen (3
weken) komt overeen met één behandelcyclus. U kunt maximaal 8 cycli krijgen (24 weken).
Het kan zijn dat u bortezomib samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal
doxorubicine of dexamethason krijgt.
Als bortezomib samen met gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt gegeven, krijgt u
bortezomib intraveneus of subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en gepegyleerd liposomaal
doxorubicine 30 mg/m2 wordt na de bortezomib-injectie als een intraveneus infuus gegeven op
dag 4 van de 21-daagse nortezomib-behandelcyclus.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Als bortezomib samen met dexamethason wordt gegeven, krijgt u bortezomib intraveneus of
subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en dexamethason 20 mg wordt oraal gegeven op de
dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de 21-daagse behandelcyclus van bortezomib.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Niet eerder behandeld multipel myeloom
Als u niet eerder voor multipel myeloom bent behandeld, en
u komt niet in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u bortezomib intraveneus samen met twee andere
In dit geval duurt een behandelcyclus 42 dagen (6 weken). U krijgt dan 9 cycli (54 weken).
In de cycli 1 tot en met 4 wordt bortezomib tweemaal per week toegediend op de dagen 1,
4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32.
In de cycli 5 tot en met 9 wordt bortezomib éénmaal per week toegediend op de dagen 1,
8, 22 en 29.
Melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2) worden beide oraal (via de mond) toegediend op de
dagen 1, 2, 3 en 4 van iedere eerste week van iedere cyclus.
Als u niet eerder bent behandeld voor multipel myeloom en
u komt in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u bortezomib intraveneus of subcutaan samen met de
geneesmiddelen dexamethason, of dexamethason en thalidomide krijgen als inleidende
behandeling.
Als bortezomib samen met dexamethason wordt gegeven, krijgt u bortezomib intraveneus of
subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en dexamethason 40 mg wordt oraal gegeven op de
dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11 van de 21-daagse bortezomib-behandelcyclus.
U krijgt 4 cycli (12 weken).
Als bortezomib samen met thalidomide en dexamethason wordt gegeven, duurt een
behandelcyclus 28 dagen (4 weken).
Dexamethason 40 mg wordt oraal gegeven op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11 van de 28-daagse
bortezomib-behandelcyclus en thalidomide wordt iedere dag oraal gegeven in een dosis van 50
mg tot en met dag 14 van de eerste cyclus, en indien dit verdragen wordt, wordt de dosis
verhoogd tot 100 mg op de dagen 15-28 en vervolgens verder verhoogd tot 200 mg per dag vanaf
de tweede cyclus.
U kunt maximaal 6 cycli krijgen (24 weken).
Niet eerder behandeld mantelcellymfoom
Als u niet eerder bent behandeld voor mantelcellymfoom, krijgt u bortezomib intraveneus of
subcutaan toegediend in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison.
Bortezomib wordt intraveneus of subcutaan gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11, waarna een
`rustperiode' zonder behandeling volgt. Een behandelcyclus duurt 21 dagen (3 weken). U kunt
maximaal 8 cycli krijgen (24 weken).
De volgende geneesmiddelen worden gegeven op dag 1 van elke behandelcyclus van 21 dagen
met bortezomib in de vorm van intraveneuze infusen:
rituximab in een dosis van 375 mg/m2, cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m2 en
doxorubicine in een dosis van 50 mg/m2. Prednison wordt oraal gegeven in een dosis van
100 mg/m2 op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van de behandelcyclus met bortezomib.
Hoe Bortezomib Hospira wordt gegeven
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor intraveneus of subcutaan gebruik. Bortezomib zal worden
toegediend door een professionele zorgverlener die ervaren is in het gebruik van cytotoxische
geneesmiddelen.
Bortezomib-poeder moet voor de toediening worden opgelost. Dit zal gebeuren door een
professionele zorgverlener. De oplossing die ontstaat zal dan in een ader of onder de huid worden
geïnjecteerd.Injectie in een ader gaat snel in 3 tot 5 seconden. Injectie onder de huid gebeurt
Heeft u te veel van dit middel gekregen?
Aangezien dit geneesmiddel door uw arts of verpleegkundige wordt toegediend, is het niet
waarschijnlijk dat u te veel toegediend krijgt. In het onwaarschijnlijke geval van een overdosis,
zal uw arts u controleren op het optreden van bijwerkingen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Als u bortezomib krijgt voor multipel myeloom of mantelcellymfoom, vertel het uw arts dan
onmiddellijk als u een van de volgende klachten krijgt:
-
spierverkramping, spierzwakte
- verwardheid, verlies of stoornissen van het gezichtsvermogen, blindheid, epileptische
aanvallen, hoofdpijnen
- kortademigheid, zwelling van uw voeten of veranderingen in uw hartslag, hoge bloeddruk,
vermoeidheid, flauwvallen
- hoesten en problemen met ademhalen of druk op de borst.
De behandeling met bortezomib kan zeer vaak een verlaging van het aantal rode en witte
bloedcellen en bloedplaatjes in uw bloed veroorzaken. Daarom zult u regelmatig bloedonderzoek
moeten ondergaan voor en tijdens uw behandeling met bortezomib, om regelmatig de aantallen
bloedcellen te laten controleren. U kunt last hebben van een verlaging van het aantal:
-
bloedplaatjes, waardoor u gemakkelijker blauwe plekken of bloedingen zonder duidelijk
letsel kunt krijgen (bijv. bloeding in uw darmen, maag, mond en tandvlees of
hersenbloeding of bloeding in de lever)
- rode bloedcellen, wat bloedarmoede kan veroorzaken, met symptomen zoals vermoeidheid
en bleekheid
- witte bloedcellen, waardoor u gemakkelijker infecties of griepachtige symptomen kunt
krijgen.
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u bortezomib krijgt voor de behandeling van multipel
myeloom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of
pijn in de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Daling van het aantal rode bloedcellen en/of witte bloedcellen (zie hierboven)
Koorts
Misselijkheid of braken, verlies van eetlust
Obstipatie met of zonder opgeblazen gevoel (kan ernstig zijn)
Diarree: als die zich voordoet, is het belangrijk dat u meer water drinkt dan normaal. Uw
arts kan u een ander geneesmiddel voorschrijven voor de behandeling van diarree
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Spierpijn, botpijn
Vaak optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Lage bloeddruk, plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot
flauwvallen
Hoge bloeddruk
Verminderd functioneren van uw nieren
Hoofdpijn
Algemeen gevoel van ziek zijn, pijn, draaiduizeligheid (vertigo), licht gevoel in het hoofd,
Rillen
Infecties waaronder longontsteking, luchtweginfecties, bronchitis, schimmelinfecties,
hoesten met slijm, griepachtige ziekte
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Pijn in de borst of kortademigheid bij inspanning
Verschillende soorten huiduitslag
Jeuken van de huid, knobbeltjes op de huid of een droge huid
Blozen van het gezicht of kleine gesprongen haarvaatjes
Roodheid van de huid
Uitdrogingsverschijnselen
Maagzuur, opgezwollen gevoel, boeren, gasvorming, maagpijn, bloeden uit de darmen of
maag
Verandering in de werking van de lever
Een pijnlijke mond of lip, droge mond, mondzweren of keelpijn
Gewichtsverlies, verlies van eetlust
Spierkrampen, spierspasmen, spierzwakte, pijn in de ledematen
Wazig zien
Infectie van de buitenste laag van het oog en de binnenkant van de oogleden
(conjunctivitis)
Neusbloedingen
Moeilijk slapen of slaapstoornissen, zweten, angst, stemmingswisselingen, depressieve
stemming, rusteloosheid of opgewondenheid, veranderingen in uw geestelijke toestand,
desoriëntatie
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
Soms optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde
hartslag
Niet meer werken van uw nieren
Ontsteking van een ader, bloedstolsels in uw bloedvaten en longen
Problemen met bloedstolling
Onvoldoende bloedcirculatie
Ontsteking van het hartzakje of vocht rond het hart
Infecties waaronder urineweginfecties, griep, infecties met het herpesvirus, oorinfectie en
cellulitis
Bloederige stoelgang, bloeding in de slijmvliezen, bijv. in de mond, vagina
Aandoeningen in de bloedvaten van de hersenen
Verlamming, epileptische aanvallen, vallen, bewegingsstoornissen, abnormale of
verandering van of verminderde gewaarwording (voelen, horen, proeven, ruiken),
aandachtsstoornis, beven, stuiptrekkingen
Gewrichtsontsteking (artritis), waaronder ontsteking van de gewrichten in de vingers,
tenen en de kaak
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt.
Sommige van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood
zonder lichamelijke inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of
ademhalingsstilstand, piepende ademhaling
Hik, spraakstoornissen
Verhoogde of verlaagde urineproductie (als gevolg van letsel aan de nieren), pijnlijk
urineren of bloed/eiwitten in de urine, vocht vasthouden
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid, verslechterd geheugen of geheugenverlies
Overgevoeligheid
Gehoorverlies, doofheid of oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Hormonale afwijkingen die invloed kunnen hebben op de absorptie van zout en water
Overactieve schildklier
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale
Geïrriteerde of ontstoken ogen, overmatig vochtige ogen, pijnlijke ogen, droge ogen,
ooginfecties, bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden, afscheiding uit
de ogen, abnormaal zien, bloeding in de ogen
Zwelling van de lymfeklieren
Gewrichts- of spierstijfheid, gevoel van zwaarte, pijn in de lies
Haarverlies en abnormale haartextuur
Allergische reacties
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Pijn in de mond
Infecties of ontsteking in de mond, zweren in de mond, slokdarm, maag en ingewanden,
soms gepaard met pijn of bloeding, weinig beweging van de darmen (inclusief
verstopping), vervelend gevoel in de buik of slokdarm, moeite met slikken, bloed
overgeven
Huidinfecties
Bacteriële infecties en virale infecties
Tandinfectie
Ontsteking van de pancreas, verstopping van het galkanaal
Pijnlijke geslachtsdelen, moeite om een erectie te krijgen
Gewichtstoename
Dorst
Hepatitis
Stoornissen met betrekking tot de injectieplaats of het injectiehulpmiddel
Huidreacties en stoornissen (die ernstig en levensbedreigend kunnen zijn), huidzweren
Bloeduitstortingen, vallen en verwondingen
Ontsteking of bloeding van de bloedvaten wat eruit kan zien als kleine rode of paarse
puntjes (meestal op de benen) tot grote bloeduitstortingachtige plekken onder de huid of
weefsel
Goedaardige cysten
Een ernstige - maar wel omkeerbare - aandoening van de hersenen gepaard gaand met
stuipen, hoge bloeddruk, hoofdpijn, vermoeidheid, verwardheid, blindheid of andere
problemen met het gezichtsvermogen
Zelden optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
Hartproblemen waaronder hartaanval, pijn op de borst (angina pectoris)
Overmatig blozen
Verkleuring van de aderen
Ontsteking van de ruggenmergzenuw
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Oorproblemen, bloeden uit het oor
Uw schildklier werkt niet hard genoeg
Budd-Chiari-syndroom (de klinische symptomen die worden veroorzaakt door blokkade
van de aderen van de lever)
Verandering van of abnormale darmwerking
Hersenbloeding
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Ernstige allergische reactie (anafylactische shock), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of
keel, wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Borstaandoeningen
Vaginale scheurtjes
Gezwollen geslachtsdelen
Onvermogen om alcoholconsumptie te verdragen
Vermagering of gewichtsverlies
Verhoogde eetlust
Fistel
Vochtophoping in een gewricht
Cystes in het gewrichtsslijmvlies (synoviale cysten)
Botbreuken
Afbraak van spiervezels wat leidt tot andere complicaties
Zwelling van de lever, bloeden uit de lever
Nierkanker
Psoriasisachtige huidaandoening
Huidkanker
Bleke huid
Toename van bloedplaatjes of plasmacellen (een type witte bloedcellen) in het bloed
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
Abnormale reactie op bloedtransfusies
Gedeeltelijk of geheel verlies van het gezichtsvermogen
Verminderde zin in seks
Kwijlen
Uitpuilende ogen
Gevoeligheid voor licht
Snel ademen
Rectale pijn
Galstenen
Hernia
Verwondingen
Broze of zwakke nagels
Abnormale eiwitafzettingen in uw vitale organen
Coma
Zweren in de darm
Multi-orgaanfalen
Overlijden
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u bortezomib krijgt in combinatie met andere
geneesmiddelen voor de behandeling van mantelcellymfoom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Longontsteking
Verlies van eetlust
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of
pijn in de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Misselijkheid en braken
Diarree
Mondzweren
Obstipatie
Spierpijn, botpijn
Haarverlies en abnormale haartextuur
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Koorts
Vaak optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Infecties met het herpesvirus
Bacteriële infecties en virale infecties
Luchtweginfecties, bronchitis, hoesten met slijm, griepachtige ziekte
Schimmelinfecties
Overgevoeligheid (allergische reactie)
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale
Vocht vasthouden
Moeilijk slapen of slaapstoornissen
Verlies van bewustzijn
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid
Zich duizelig voelen
Versnelde hartslag, hoge bloeddruk, zweten
Abnormaal zien, wazig zien
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde
hartslag
Hoge of lage bloeddruk
Plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot flauwvallen
Kortademigheid bij inspanning
Hoesten
Hik
Oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Bloeding in uw darmen of maag
Maagzuur
Maagpijn, opgezwollen gevoel
Moeite met slikken
Infectie of ontsteking in de maag en ingewanden
Maagpijn
Een pijnlijke mond of lip, keelpijn
Verandering in de werking van de lever
Jeuken van de huid
Roodheid van de huid
Huiduitslag
Spierspasmen
Urineweginfectie
Pijn in de ledematen
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
Rillen
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Algemeen gevoel van ziek zijn
Gewichtsverlies
Gewichtstoename
Soms optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Hepatitis
Ernstige allergische reactie (anafylactische reactie), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of
keel, wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Bewegingsstoornissen, verlamming, zenuwtrekkingen
Draaiduizeligheid (vertigo)
Gehoorverlies, doofheid
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt.
Sommige van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood
zonder lichamelijke inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of
ademhalingsstilstand, piepende ademhaling
Bloedstolsels in uw longen
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden
Zelden optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
injectieflacon en de doos na EXP.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Als de
gereconstitueerde oplossing niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de
omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Het
gereconstitueerde product blijft echter stabiel gedurende 8 uur bij 5°C en 25 °C bewaard in de
originele injectieflacon en/of een spuit, met een totale bewaartijd voor het gereconstitueerde
geneesmiddel die niet langer is dan 8 uur voorafgaand aan de toediening.
Bortezomib Hospira is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is bortezomib.
Bortezomib Hospira 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 1 mg bortezomib (in de vorm van een mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 2,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 2,5 mg bortezomib (in de vorm van een mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 3 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 3 mg bortezomib (in de vorm van een mannitolboronaatester).
Bortezomib Hospira 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon met poeder bevat 3,5 mg bortezomib (in de vorm van een
mannitolboronaatester).
Intraveneuze reconstitutie:
Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib.
Subcutane reconstitutie:
Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib.
Hoe ziet Bortezomib Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Bortezomib Hospira poeder voor oplossing voor injectie is een witte tot gebroken witte massa of
poeder.
Elke 1 mg verpakking van Bortezomib Hospira bevat een glazen, gesiliconiseerde injectieflacon
van 5 ml met een rubberen stop en een aluminium kapje.
Elke 2,5 mg, 3 mg of 3,5 mg verpakking van Bortezomib Hospira bevat een glazen injectieflacon
van 10 ml met een rubberen stop en een aluminium kapje.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA,
Hoge Wei 10,
1930 Zaventem,
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AT
LV
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Tel.: + 371 670 35 775
BE
LT
Pfizer SA/NV
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
Tel. + 370 52 51 4000
BG
LU
,
Pfizer SA/NV
.: +359 2 970 4333
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
CY
HU
Pfizer A.E. (Cyprus Branch)
Pfizer Kft.
: +357 22817690
Tel: + 36 1 488 37 00
CZ
MT
Pfizer, spol. s r.o.
Drugsales Ltd
Tel: +420-283-004-111
el: +356 21 419 070/1/2
DK
NL
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: + 45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)800 63 34 636
NO
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer AS
Tel:+ 49 (0) 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
EE
PL
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +372 666 7500
Tel: +48 22 335 61 00
EL
PT
Pfizer A.E.
Laboratórios Pfizer, Lda.
.: +30 210 6785 800
Tel: +351 21 423 55 00
ES
RO
Pfizer, S.L.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +40 (0)21 207 28 00
FR
SI
Pfizer
Pfizer Luxembourg SARL
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
HR
SK
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +42123355 5500
IE
FI
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Oy
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
+44 (0) 1304 616161
IS
SE
Icepharma hf.
Pfizer AB
Sími: +354 540 8000
Tel: +46 (0)8 550 520 00
IT
UK (Northern Ireland)
Pfizer S.r.l.
Pfizer Limited
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
1.
RECONSTITUTIE VOOR INTRAVENEUZE INJECTIE
Let op: Bortezomib HospirA is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en
bereiding voorzichtig tewerk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van
handschoenen en andere beschermende kleding aangeraden.
BIJ DE VERWERKING VAN BORTEZOMIB HOSPIRA MOET U STRIKT ASEPTISCH TE
WERK GAAN, OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT.
1.1
Bereiding van de injectieflacon met 1 mg: voeg voorzichtig 1.0 ml van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 2,5 mg: voeg voorzichtig 2,5 ml van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 3 mg: voeg voorzichtig 3.0 ml van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 3,5 mg: voeg voorzichtig 3,5 ml van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan 2
minuten op.
De concentratie van de bereide oplossing is 1 mg/ml. De oplossing zal helder en kleurloos
zijn, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te
controleren.
1.2
Vóór de toediening dient de oplossing visueel op vaste deeltjes of verkleuring te worden
onderzocht. Indien verkleuring of vaste deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing
worden vernietigd. Bevestig de concentratie op de injectieflacon om er zeker van te zijn
dat de juiste dosis wordt gegeven voor de
intraveneuze toedieningsweg (1 mg/ml).
1.3
De gereconstitueerde oplossing bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na
bereiding worden gebruikt. Er werd evenwel fysicochemische stabiliteit aangetoond
gedurende 8 uur bij 25°C, indien het product bewaard wordt in de originele injectieflacon
en/of een spuit. De totale bewaartijd voor het gereconstitueerde product mag niet langer
zijn dan 8 uur voorafgaand aan de toediening. Indien het gereconstitueerde product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden
en -omstandigheden vóór de toediening.
Het is niet nodig om het gereconstitueerde geneesmiddel tegen licht te beschermen.
WIJZE VAN TOEDIENING
Trek, na oplossing, de juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing op, conform
de berekende dosis gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Bevestig de dosis en de concentratie in de spuit vóór toediening (controleer of de spuit is
gemerkt voor intraveneuze toediening).
Injecteer de oplossing als een intraveneuze bolusinjectie gedurende 3 tot 5 seconden via
een perifere of centraal intraveneuze katheter in een ader.
Spoel de perifere of intraveneuze katheter met een steriele, 9 mg/ml (0,9%)
natriumchlorideoplossing.
Bortezomib Hospira IS UITSLUITEND VOOR SUBCUTAAN OF INTRAVENEUS
GEBRUIK. Intrathecale toediening heeft geleid tot overlijden.
3.
VERNIETIGING
Een injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en de oplossing die over is, moet
worden vernietigd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
De injectieflacon met 1 mg, 2,5 mg, 3 mg en 3,5 mg kan subcutaan worden toegediend zoals
hieronder beschreven.
1.
RECONSTITUTIE VOOR SUBCUTANE INJECTIE
Let op: Bortezomib Hospira is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en
bereiding voorzichtig tewerk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van
handschoenen en andere beschermende kleding aangeraden.
BIJ DE VERWERKING VAN BORTEZOMIB HOSPIRA MOET U STRIKT ASEPTISCH TE
WERK GAAN, OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT.
1.1
Bereiding van de injectieflacon met 1 mg: voeg voorzichtig 0,4 ml van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 2,5 mg: voeg voorzichtig 1.0 ml van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 3 mg: voeg voorzichtig 1,2 ml van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan
2 minuten op.
Bereiding van de injectieflacon met 3,5 mg: voeg voorzichtig 1,4 ml van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
Bortezomib Hospira-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop
van de injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan 2
minuten op.
De concentratie van de bereide oplossing is 2,5 mg/ml. De oplossing zal helder en
kleurloos zijn, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te
controleren.
1.2
Vóór de toediening dient de oplossing visueel op vaste deeltjes of verkleuring te worden
onderzocht. Indien verkleuring of vaste deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing
worden vernietigd. Bevestig de concentratie op de injectieflacon om er zeker van te zijn
dat de juiste dosis wordt gegeven voor de
subcutane toedieningsweg (2,5 mg/ml).
1.3
Het gereconstitueerde product bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na
bereiding worden gebruikt. Er werd evenwel fysicochemische stabiliteit aangetoond
gedurende 8 uur bij 25°C, indien het product bewaard wordt in de originele injectieflacon
en/of een spuit. De totale bewaartijd voor het gereconstitueerde product mag niet langer
zijn dan 8 uur voorafgaand aan de toediening. Indien het gereconstitueerde product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden
en -omstandigheden vóór de toediening.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Trek, na oplossing, de juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing op, conform
de berekende dosis gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Bevestig de dosis en concentratie in de spuit vóór toediening (controleer of de spuit is
gemerkt voor subcutane toediening).
Injecteer de oplossing subcutaan, onder een hoek van 45-90°.
De gereconstitueerde oplossing wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links) of
buik (rechts of links).
De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties.
Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met
Bortezomib Hospira, kan ofwel een minder geconcentreerde Bortezomib HospirA-
oplossing (1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) subcutaan worden toegediend of wordt
aanbevolen over te schakelen op intraveneuze injectie.
Bortezomib Hospira IS UITSLUITEND VOOR SUBCUTAAN OF INTRAVENEUS
GEBRUIK. Niet via andere wegen toedienen. Intrathecale toediening heeft geleid tot
overlijden.
3.
VERNIETIGING
Een injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en de oplossing die over is, moet
worden vernietigd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
