Aubagio 14 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN



NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 7 mg teriflunomide.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 72 mg lactose (als monohydraat).
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 14 mg teriflunomide.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 72 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten
Zeer licht groenblauw-achtig grijze tot lichtblauwe, hexagonale filmomhulde tabletten van 7,5 mm met
opschrift ('7') aan de ene zijde en het bedrijfslogo aan de andere zijde.
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten
Lichtblauwe tot pastelblauwe, pentagonale filmomhulde tabletten van 7,5 mm met opschrift ('14') aan de ene
zijde en een bedrijfslogo aan de andere zijde.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
AUBAGIO is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 10 jaar
en ouder met relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS). Zie rubriek 5.1 voor belangrijke informatie over
de patiëntengroep waarvoor de werkzaamheid is vastgesteld.

4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder supervisie van een arts die ervaring heeft met de behandeling van
multiple sclerose.
Dosering
Volwassenen
Bij volwassenen is de aanbevolen dosis teriflunomide 14 mg eenmaal per dag.
Bij pediatrische patiënten (10 jaar en ouder) is de aanbevolen dosis afhankelijk van het lichaamsgewicht:
- Pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht > 40 kg: 14 mg eenmaal daags.
- Pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht 40 kg: 7 mg eenmaal daags.
Pediatrische patiënten die een stabiel lichaamsgewicht van meer dan 40 kg bereiken, dienen over te stappen
naar 14 mg eenmaal daags.
De filmomhulde tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Bijzondere patiëntengroepen
Ouderen
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van AUBAGIO bij patiënten van 65 jaar en ouder, omdat
onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over veiligheid en werkzaamheid.
Nierfunctiestoornis
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige
nierfunctiestoornis die geen dialyse ondergaan.
Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die wel dialyse ondergaan, zijn niet geëvalueerd. Om die reden
is teriflunomide gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Leverfunctiestoornis
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis.
Teriflunomide is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten (jonger dan 10 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van teriflunomide bij kinderen jonger dan 10 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De filmomhulde tabletten zijn bedoeld voor oraal gebruik. De tabletten dienen in hun geheel met wat water
te worden doorgeslikt.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
Zwangere vrouwen, of vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen betrouwbare anticonceptie
gebruiken tijdens de behandeling met teriflunomide, en daarna zo lang de plasmaconcentraties hoger zijn dan
0,02 mg/l (zie rubriek 4.6). Zwangerschap moet worden uitgesloten voor het begin van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
Patiënten met een ernstige vorm van immunodeficiëntie, zoals verworven immuundeficiëntiesyndroom
(AIDS).
Patiënten met een significant verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie
of trombocytopenie.
Patiënten met een ernstige actieve infectie totdat deze is verdwenen (zie rubriek 4.4).
ervaring beschikbaar is in deze patiëntengroep.
Patiënten met ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Controle
Voorafgaand aan de behandeling
Alvorens met de behandeling met teriflunomide te beginnen, moet het volgende worden beoordeeld:
·
Bloeddruk
·
Alanineaminotransferase/serum glutamine pyruvine transaminase (ALAT/SGPT)
·
Volledig bloedbeeld inclusief gedifferentieerde leukocyten- en trombocytentelling.
Tijdens de behandeling
Tijdens de behandeling met teriflunomide moet het volgende regelmatig worden gecontroleerd:
·
Bloeddruk
o Controleer regelmatig
·
Alanineaminotransferase/serum glutamine pyruvine transaminase (ALAT/SGPT)
o Leverenzymen moeten minstens om de vier weken beoordeeld worden gedurende de eerste
6 maanden van de behandeling en regelmatig daarna.
o Overweeg extra controle wanneer AUBAGIO aan patiënten met pre-existente
leveraandoeningen gegeven wordt, samen met andere mogelijk hepatotoxische
geneesmiddelen of zoals aangewezen bij klinische klachten en symptomen zoals
onverklaarde nausea, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia of geelzucht en/of donkere
urine. Leverenzymen moeten om de twee weken beoordeeld worden tijdens de eerste
6 maanden van de behandeling, en daarna ten minste elke 8 weken gedurende minstens
2 jaar na de start van de behandeling.
o Bij stijgingen van ALAT (SGPT) tussen 2 en 3 maal de bovenste limiet van de normale
waarde, moet de controle wekelijks uitgevoerd worden.
·
Volledig bloedbeeld moet worden uitgevoerd op basis van klinische klachten en symptomen (zoals
infecties) tijdens de behandeling.
Versnelde eliminatieprocedure
Teriflunomide wordt langzaam uit het plasma geëlimineerd. Zonder een versnelde eliminatieprocedure duurt
het gemiddeld 8 maanden voordat de plasmaconcentraties van teriflunomide lager worden dan 0,02 mg/l,
hoewel dit als gevolg van individuele variatie in klaring van stoffen tot maximaal 2 jaar kan duren. Een
versnelde eliminatieprocedure kan worden gebruikt op elk gewenst moment na stopzetting van het gebruik
van teriflunomide (zie rubrieken 4.6 en 5.2 voor meer informatie over de procedure).
Hepatische effecten
Verhogingen van leverenzymen zijn waargenomen bij patiënten die teriflunomide toegediend kregen (zie
rubriek 4.8). Deze verhogingen deden zich voornamelijk voor in de eerste 6 maanden van de behandeling.
Gevallen van geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel (drug-induced liver injury, DILI) werden waargenomen
tijdens de behandeling met teriflunomide, soms levensbedreigend. De meeste gevallen van DILI traden op na
een aantal weken of enkele maanden na de start van de behandeling met teriflunomide, maar DILI kan ook
bij langdurig gebruik optreden.
Het risico op leverenzymverhogingen en DILI met teriflunomide kan hoger zijn bij patiënten met een pre-
existente leveraandoening, gelijktijdige behandeling met andere hepatotoxische geneesmiddelen en/of het
nuttigen van aanzienlijke hoeveelheden alcohol. Patiënten moeten nauwgezet gecontroleerd worden op
tekenen en symptomen van leverletsel.
overwogen worden als leverletsel vermoed wordt. Indien toegenomen leverenzymen (meer dan 3 keer de
normale bovenlimiet) bevestigd worden, moet de behandeling met teriflunomide gestopt worden.
In geval van stopzetting van de behandeling moeten levertests voortgezet worden tot normalisatie van de
transaminasewaarden.
Hypoproteïnemie
Aangezien teriflunomide sterk proteïnegebonden is en de binding afhankelijk is van de concentraties van
albumine, worden verhoogde ongebonden plasma-teriflunomideconcentraties verwacht bij patiënten met
hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom. Teriflunomide dient niet te worden gebruikt bij
patiënten met aandoeningen met ernstige hypoproteïnemie.
Bloeddruk
Verhoging van de bloeddruk kan optreden tijdens de behandeling met teriflunomide (zie rubriek 4.8). De
bloeddruk moet worden gecontroleerd voor het begin van de behandeling met teriflunomide en vervolgens
regelmatig tijdens de behandeling. Een verhoogde bloeddruk dient adequaat te worden behandeld
voorafgaand aan en tijdens de behandeling met teriflunomide.
Infecties
De aanvang van de behandeling met teriflunomide moet worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige
actieve infectie totdat de infectie is verdwenen.
In placebogecontroleerde onderzoeken is geen toename van ernstige infecties waargenomen bij teriflunomide
(zie rubriek 4.8). Als een patiënt echter een ernstige infectie ontwikkelt, moet op basis van de
immunomodulaire werking van teriflunomide worden overwogen de behandeling met teriflunomide te staken
en moeten de voordelen en risico's opnieuw worden beoordeeld voordat de therapie opnieuw wordt
begonnen. Vanwege de langdurige halfwaardetijd kan versnelde eliminatie met colestyramine of
geactiveerde kool worden overwogen.
Patiënten die AUBAGIO krijgen toegediend, moeten worden geïnstrueerd symptomen van infecties te
melden aan een arts. Patiënten met actieve acute of chronische infecties mogen niet beginnen met de
behandeling met AUBAGIO totdat de infectie(s) zijn verdwenen.
De veiligheid van AUBAGIO bij personen met een latente tuberculose-infectie is onbekend, aangezien
tuberculosescreening niet systematisch werd uitgevoerd in klinisch onderzoek. Patiënten die positief getest
werden bij een tuberculosescreening moeten voorafgaand aan de behandeling volgens de standaard medische
praktijk worden behandeld.
Ademhalingsreacties
Interstitiële longziekte (ILD) en gevallen van pulmonale hypertensie zijn gemeld met teriflunomide in de
postmarketingfase. Het risico is mogelijk verhoogd bij patiënten met een voorgeschiedenis van ILD.
ILD kan acuut en op elk tijdstip gedurende de behandeling optreden met een variabele klinische presentatie.
ILD kan fataal zijn. Nieuwe onset of verergering van pulmonaire symptomen, zoals aanhoudende hoest en
dyspneu, kunnen een reden vormen voor stopzetting van de behandeling en voor nader onderzoek, indien
nodig. Indien staken van het geneesmiddel nodig is, dient het opstarten van een versnelde
eliminatieprocedure overwogen te worden.
Hematologische effecten
Een gemiddelde daling van de leukocytentelling (WBC) (<15% ten opzichte van baseline) werd
waargenomen (zie rubriek 4.8). Als voorzorgsmaatregel moet een recent volledig bloedbeeld, inclusief
gedifferentieerde leukocyten- en trombocytentelling, beschikbaar zijn voor het begin van de behandeling en
moet het volledige bloedbeeld worden beoordeeld gedurende de therapie zoals geïndiceerd door klinische
klachten en symptomen (zoals infecties).
verminderde beenmergfunctie of patiënten met een risico op beenmergonderdrukking, is het risico op
hematologische aandoeningen verhoogd. Als dergelijke effecten optreden, dient de versnelde
eliminatieprocedure (zie hierboven) om de plasmaconcentraties van teriflunomide te verlagen te worden
overwogen.
In gevallen van ernstige hematologische reacties, waaronder pancytopenie, moet behandeling met
AUBAGIO en eventuele gelijktijdig toegediende myelosuppressieve behandeling worden stopgezet en moet
een versnelde eliminatieprocedure voor teriflunomide worden overwogen.
Huidreacties
Gevallen van ernstige huidreacties, soms fataal met inbegrip van Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)
werden gemeld met AUBAGIO.
Als huid- en/of spierreacties (ulceratieve stomatitis) worden waargenomen waardoor vermoedens ontstaan
van ernstige, over het gehele lichaam verspreide huidreacties (Stevens-Johnson-syndroom, Lyell-syndroom,
of geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen), moet de behandeling met
teriflunomide en eventuele andere mogelijk gerelateerde behandelingen worden stopgezet, en moet
onmiddellijk een versnelde procedure worden begonnen. In dergelijke gevallen mogen de patiënten niet
opnieuw worden blootgesteld aan teriflunomide (zie rubriek 4.3).
Het ontstaan van psoriasis (inclusief pustulaire psoriasis) en verergering van reeds bestaande psoriasis zijn
gemeld tijdens het gebruik van teriflunomide. Beëindiging van de behandeling en toepassing van een
versnelde eliminatieprocedure kunnen worden overwogen, rekening houdend met de ziekte en de medische
voorgeschiedenis van de patiënt.
Perifere neuropathie
Er zijn gevallen van perifere neuropathie gemeld bij patiënten die AUBAGIO toegediend kregen (zie
rubriek 4.8). De meeste patiënten herstelden na stopzetting van AUBAGIO. Er werden echter veel
verschillende resultaten waargenomen na stopzetting; bij sommige patiënten herstelde de neuropathie
volledig en bij anderen hielden de symptomen aan. Als een patiënt die AUBAGIO krijgt toegediend een
bevestigde perifere neuropathie ontwikkelt, dient stopzetting van de AUBAGIO-therapie en uitvoering van
de versnelde eliminatieprocedure te worden overwogen.
Vaccinatie
Twee klinische studies hebben aangetoond dat vaccinaties tegen geïnactiveerd neo-antigen (eerste
vaccinatie), of 'recall'-antigen (hernieuwde blootstelling), veilig en effectief waren gedurende behandeling
met AUBAGIO. Het gebruik van levende verzwakte vaccins kan een risico op infecties met zich meebrengen
en zou daarom moeten vermeden worden.
Immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën
Aangezien teriflunomide een afgeleide is van leflunomide, wordt gelijktijdige toediening van teriflunomide
en leflunomide niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met antineoplastische of immunosuppressieve therapieën voor de behandeling van
MS is niet geëvalueerd. Veiligheidsonderzoeken, waarin teriflunomide gelijktijdig werd toegediend met
interferon-bèta of met glatirameer-acetaat gedurende maximaal één jaar, hebben geen specifieke
veiligheidsoverwegingen aan het licht gebracht, maar een groter aantal bijwerkingen in vergelijking met
teriflunomide-monotherapie werd waargenomen. De veiligheid op de lange termijn van deze combinaties bij
de behandeling van multiple sclerose is niet vastgesteld.
Overstappen op of van AUBAGIO
interferon-bèta of met glatirameer-acetaat is geen wachttijd vereist voor het beginnen met teriflunomide na
interferon-bèta of glatirameer-acetaat of voor het beginnen met interferon-bèta of glatirameer-acetaat na
teriflunomide.
Vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab kunnen zich gelijktijdige blootstelling en daardoor
gelijktijdige immuuneffecten voordoen gedurende maximaal 2-3 maanden na stopzetting van natalizumab als
direct wordt begonnen met de toediening van AUBAGIO. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer
patiënten overstappen van natalizumab op AUBAGIO.
Op basis van de halfwaardetijd van fingolimod is een interval van 6 weken zonder therapie vereist voor
klaring uit de circulatie en is een periode van 1 tot 2 maanden vereist om de lymfocytenconcentratie te laten
terugkeren naar normale waarden na stopzetting van fingolimod. Wanneer tijdens dit interval met de
toediening van AUBAGIO wordt begonnen, zal dit leiden tot gelijktijdige blootstelling aan fingolimod. Dit
kan leiden tot een additief effect op het immuunsysteem en daarom is voorzichtigheid geboden.
Bij MS-patiënten was de mediane t1/2z ongeveer 19 dagen na herhaalde doses van 14 mg. Als wordt besloten
te stoppen met de behandeling met AUBAGIO, tijdens het interval van 5 halfwaardetijden (ongeveer
3,5 maanden, maar kan bij sommige patiënten langer zijn), zal het beginnen met andere therapieën leiden tot
gelijktijdige blootstelling aan AUBAGIO. Dit kan leiden tot een additief effect op het immuunsysteem en
daarom is voorzichtigheid geboden.
Interferentie bij de bepaling van geïoniseerde calciumgehaltes
Er kunnen ten onrechte geringere waarden van geïoniseerde calciumgehaltes worden gemeten bij
patiënten die behandeld worden met leflunomide en/of teriflunomide (de actieve metaboliet van
leflunomide), afhankelijk van het type analyseapparaat dat daarvoor wordt gebruikt (bv.
bloedgasanalyseerder). Daarom moet de aannemelijkheid van het waargenomen verlaagde
geïoniseerde calciumgehalte nader worden onderzocht bij patiënten die met leflunomide of
teriflunomide worden behandeld. In geval van twijfelachtige metingen wordt aangeraden de totale
albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie te bepalen.
Pediatrische populatie
Pancreatitis
In het pediatrisch klinisch onderzoek zijn gevallen van pancreatitis gemeld, sommige acuut, bij patiënten die
teriflunomide kregen (zie rubriek 4.8). Tot de klinische symptomen behoorden buikpijn, misselijkheid en/of
braken. Amylase en lipase in het serum waren bij deze patiënten verhoogd. De tijd tot optreden varieerde van
een paar maanden tot drie jaar. Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de kenmerkende
symptomen van pancreatitis. Als er pancreatitis wordt vermoed, dienen pancreatische enzymen en
gerelateerde laboratoriumparameters te worden bepaald. Als pancreatitis wordt bevestigd, dient
teriflunomide te worden stopgezet en dient er een versnelde eliminatieprocedure te worden gestart (zie
rubriek 5.2).
Lactose
AUBAGIO-tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De voornaamste biotransformatieweg voor teriflunomide is hydrolyse, waarbij oxidatie een ondergeschikte
rol speelt.
Krachtige inductoren van cytochroom P450 (CYP) en transporteiwitten
Gelijktijdige toediening van herhaalde doses (600 mg eenmaal per dag gedurende 22 dagen) rifampicine (een
inductor van CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), en een inductor van de effluxtransporteiwitten P-glycoproteïne
(P-gp) en borstkankerresistentieproteïne (BCRP) met teriflunomide (70 mg enkele dosis) resulteerde in een
daling van ongeveer 40% van de blootstelling aan teriflunomide. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik
van rifampicine en andere bekende krachtige inductoren van CYP en transporteiwitten zoals carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid tijdens de behandeling met teriflunomide.
Colestyramine of geactiveerde kool
Aanbevolen wordt patiënten die teriflunomide toegediend krijgen, niet te behandelen met colestyramine of
geactiveerde kool omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie, tenzij een
versnelde eliminatie is gewenst. Het mechanisme wordt toegeschreven aan onderbreking van de
enterohepatische cyclus en/of gastro-intestinale dialyse van teriflunomide.
Farmacokinetische interacties van teriflunomide met andere stoffen
Effect van teriflunomide op CYP2C8-substraat: repaglinide
Er was een stijging van de gemiddelde repaglinide Cmax en AUC (respectievelijk 1,7- en 2,4-voudig) na
herhaalde doses van teriflunomide, wat suggereert dat teriflunomide een remmer van CYP2C8 in vivo is.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door
CYP2C8, zoals repaglinide, paclitaxel, pioglitazon of rosiglitazon, tijdens de behandeling met teriflunomide.
Effect van teriflunomide op orale anticonceptiva: 0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel
Er was een stijging van de gemiddelde ethinylestradiol Cmax en AUC0-24 (respectievelijk 1,58- en 1,54-
voudig) en levonorgestrel Cmax en AUC0-24 (respectievelijk 1,33- en 1,41-voudig) na herhaalde doses van
teriflunomide. Hoewel deze interactie van teriflunomide naar verwachting geen nadelige invloed op de
werkzaamheid van orale anticonceptiva heeft, moet hier aandacht aan worden besteedbij de selectie of de
aanpassing van de orale anticonceptie die wordt gebruikt in combinatie met teriflunomide.
Effect van teriflunomide op CYP1A2-substraat: cafeïne
Herhaalde doses teriflunomide verlaagden de gemiddelde Cmax en AUC van cafeïne (CYP1A2-substraat) met
respectievelijk 18% en 55%, wat suggereert dat teriflunomide een zwakke inductor van CYP1A2 in vivo is.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door
CYP1A2 (zoals duloxetine, alosetron, theofylline en tizanidine) tijdens de behandeling met teriflunomide,
omdat het kan leiden tot een afname van de werkzaamheid van geneesmiddelen.
Effect van teriflunomide op warfarine
Herhaalde doses van teriflunomide hadden geen effect op de farmacokinetiek van S-warfarine, wat erop
duidt dat teriflunomide geen remmer of inductor van CYP2C9 is. Een daling van 25% in de piekwaarde van
de internationale genormaliseerde ratio (INR) werd echter waargenomen wanneer teriflunomide gelijktijdig
werd toegediend met warfarine in vergelijking met alleen warfarine. Daarom wordt een nauwgezette follow-
up en controle van INR aanbevolen wanneer warfarine gelijktijdig wordt toegediend met teriflunomide.
Effect van teriflunomide op substraten van organisch anion transporteiwit 3 (OAT3)
Er was een stijging van de gemiddelde cefaclor Cmax en AUC (respectievelijk 1,43- en 1,54-voudig) na
herhaalde doses van teriflunomide, wat suggereert dat teriflunomide een remmer van OAT3 in vivo is.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer teriflunomide gelijktijdig wordt toegediend met substraten van
OAT3, zoals cefaclor, penicilline G, ciprofloxacine, indomethacine, ketoprofen, furosemide, cimetidine,
methotrexaat en zidovudine.
B3 (OATP1B1/B3)
Er was een stijging van de gemiddelde rosuvastatine Cmax en AUC (respectievelijk 2,65- en 2,51-voudig) na
herhaalde doses van teriflunomide. Deze stijging van blootstelling aan plasma-rosuvastatine was schijnbaar
echter niet van invloed op de activiteit van het HMG-CoA-reductase. Voor rosuvastatine wordt een
dosisverlaging van 50% aanbevolen voor gelijktijdige toediening met teriflunomide. Voor andere substraten
van BCRP (zoals methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en de OATP-familie,
vooral remmers van HMG-Co-reductase (zoals simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexaat,
nateglinide, repaglinide, rifampicine), is eveneens voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van
teriflunomide. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op klachten en symptomen van
overmatige blootstelling aan de geneesmiddelen en een verlaging van de dosis van deze geneesmiddelen
moet worden overwogen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Gebruik bij mannen
Het risico van door de vader overgebrachte embryo-foetale toxiciteit door de teriflunomidebehandeling
wordt laag geacht (zie rubriek 5.3).
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van teriflunomide bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Teriflunomide kan ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken bij toediening tijdens de zwangerschap.
Teriflunomide is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en
na de behandeling zo lang de teriflunomide-plasmaconcentratie hoger is dan 0,02 mg/l. Gedurende deze
periode moeten vrouwen eventuele plannen voor het stopzetten of wijzigen van de anticonceptiva bespreken
met de behandelende arts. Meisjes en/of ouders/zorgverleners van meisjes moeten worden geïnformeerd over
de noodzaak om contact op te nemen met de behandelend arts zodra het meisje onder behandeling met
AUBAGIO menstrueert. Er moet advies worden gegeven aan de nieuwe patiënten die kinderen kunnen
krijgen over anticonceptie en het mogelijke risico voor de foetus. Verwijzing naar een gynaecoloog moet
overwogen worden.
De patiënt moet worden geadviseerd dat als de menstruatie is uitgesteld of als er een andere reden is om
zwangerschap te vermoeden, AUBAGIO moet worden stopgezet en onmiddellijk contact moet worden
opgenomen met de arts voor een zwangerschapstest. Indien deze zwangerschapstest positief is, moeten de
arts en de patiënt het risico voor de zwangerschap bespreken. Het is mogelijk dat het versneld verlagen van
het teriflunomidegehalte in het bloed, door de hieronder beschreven versnelde eliminatieprocedure in te
stellen bij de eerste uitgestelde menstruatie, het risico voor de foetus kan verlagen.
Voor vrouwen die een teriflunomidebehandeling ondergaan en die zwanger willen worden, moet de
toediening van het geneesmiddel worden stopgezet en wordt een versnelde eliminatieprocedure aanbevolen
om de concentratie sneller lager dan 0,02 mg/l te krijgen (zie hieronder):
Als geen versnelde eliminatieprocedure wordt gebruikt, blijven de teriflunomide-plasmaconcentraties naar
verwachting gedurende gemiddeld 8 maanden hoger dan 0,02 mg/l. Bij sommige patiënten kan het echter tot
maximaal 2 jaar duren voordat de plasmaconcentratie lager dan 0,02 mg/l is. Daarom moeten de
teriflunomide-plasmaconcentraties worden gemeten voordat een vrouw begint met proberen zwanger te
worden. Zodra is vastgesteld dat de teriflunomide-plasmaconcentratie lager is dan 0,02 mg/l, moet de
plasmaconcentratie opnieuw worden vastgesteld na een interval van ten minste 14 dagen. Als beide
plasmaconcentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, wordt er geen risico voor de foetus verwacht.
Neem voor meer informatie over de testprocedure contact op met de vergunninghouder of zijn lokale
vertegenwoordiger (zie rubriek 7).
Versnelde eliminatieprocedure
·
kan colestyramine 8 g driemaal per dag worden toegediend gedurende een periode van 11 dagen, of
colestyramine 4 g driemaal per dag, indien colestyramine 8 g driemaal per dag niet goed wordt
verdragen;
·
kan als alternatief 50 g geactiveerde kool in poedervorm worden toegediend elke 12 uur gedurende 11
dagen.
Daarnaast is echter, na een van de twee versnelde eliminatieprocedures, verificatie vereist door 2
afzonderlijke testen met een interval van ten minste 14 dagen en dient een wachttijd van anderhalve maand
aangehouden te worden tussen de eerste plasmaconcentratie die lager is dan 0,02 mg/l en de bevruchting.
Zowel colestyramine als geactiveerde kool in poedervorm kunnen van invloed zijn op de absorptie van
oestrogenen en progestagenen waardoor betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva mogelijk niet is
gegarandeerd tijdens de versnelde eliminatieprocedure met colestyramine of geactiveerde kool in
poedervorm. Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aanbevolen.
Borstvoeding
Uit dieronderzoek is gebleken dat teriflunomide in de melk wordt uitgescheiden. Teriflunomide is gecontra-
indiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3)?.
Vruchtbaarheid
De resultaten van dieronderzoek hebben geen effect op de vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3).
Hoewel er onvoldoende gegevens bij de mens zijn, wordt er geen effect op de mannelijke en vrouwelijke
vruchtbaarheid verwacht.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
AUBAGIO heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
In het geval van bijwerkingen zoals duizeligheid, wat is gemeld voor leflunomide, waarvan teriflunomide is
afgeleid, kan het concentratie- en reactievermogen van de patiënt zijn verminderd. In deze gevallen dienen
patiënten af te zien van rijden en het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen bij de patiënten behandeld met teriflunomide (7 mg en 14 mg)
waren: hoofdpijn (17,8%, 15,7%), diarree (13,1%, 13,6%), verhoogde ALAT (13%, 15%), nausea (8%,
10,7%) en verminderde haardichtheid (9,8%, 13,5%). Over het algemeen waren hoofdpijn, diarree, nausea en
verminderde haardichtheid licht tot matig-ernstig en van voorbijgaande aard en leidden deze soms tot het
stopzetten van de behandeling.
Teriflunomide is de belangrijkste metaboliet van leflunomide. Het veiligheidsprofiel van leflunomide in
patiënten die lijden aan reumatoïde artritis of psoriatische artritis kan blijvend zijn wanneer teriflunomide in
MS patiënten wordt voorgeschreven.
Tabel met bijwerkingen
In totaal werden 2.267 patiënten blootgesteld aan teriflunomide (1.155 aan teriflunomide 7 mg en 1.112 aan
teriflunomide 14 mg) eenmaal per dag gedurende een mediane duur van ongeveer 672 dagen in vier
placebogecontroleerde onderzoeken (respectievelijk 1.045 en 1.002 patiënten voor teriflunomide 7 mg en
14 mg) en één onderzoek met vergelijkende actieve geneesmiddelen (110 patiënten in elke
behandelingsgroep met teriflunomide) bij volwassen patiënten met recidiverende vormen van MS (relapsing
remitting multiple sclerosis, RMS). Hieronder vermeld: bijwerkingen gemeld voor AUBAGIO in
klinische onderzoeken bij volwassen patiënten. De frequentie was als volgt gedefinieerd: zeer vaak (1/10);
vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De bijwerkingen zijn binnen elke
frequentiegroep gerangschikt in aflopende volgorde van ernst.
Systeem/orgaanklasse Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden Zeer
Niet
n
zelde
bekend
n
Infecties en parasitaire
Griep,
Ernstige

aandoeningen (zie
Bovenste
infecties met
rubriek 4.4)
luchtweginfectie, inbegrip van
Urineweginfectie, sepsisa
Bronchitis,
Sinusitis,
Faryngitis,
Cystitis,
Virale gastro-
enteritis,
Orale herpes,
Tandinfectie,
Laryngitis,
Tinea pedis
Bloed- en
Neutropenieb,
Lichte

lymfestelselaan-
Anemie
trombocytopenie
doeningen
(bloedplaatjes
<100 G/l)
Immuunsysteem-
Lichte allergische Overgevoelig-

aandoeningen
reacties
heidsreacties
(onmiddellijk of
vertraagd) met
inbegrip van
anafylaxie en
angio-oedeem
Psychische stoornissen
Angst


Zenuwstelsel-
Hoofdpijn
Paresthesie
Hyperesthesie,

aandoeningen
Ischias,
Neuralgie,
Carpale
Perifere
tunnelsyndroom,
neuropathie
Hartaandoeningen
Palpitaties


Bloedvataan-doeningen
Hypertensie


Ademhalingsstelsel-,

Interstitiële

Pulmonale
borstkas- en
longziekte
hypertensie
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Diarree,
Pancreatitisb,c,
Stomatitis,

aandoeningen
nausea
Buikpijn
Colitis
(bovenste
gedeelte)
Braken,
Tandpijn
Lever- en
Verhoogde
Verhoogde
Acute
Geneesmidd
galaandoeningen
alanine
gamma-
hepati
elgeïnducee
amino
glutamyltransferas
tis
rd
transferase
e (GGT)b,
leverletsel
(ALAT)
Verhoogde
(DILI)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden Zeer
Niet
n
zelde
bekend
n
aspartaatamino
transferase b
Voedings- en

Dyslipidemie

stofwisselingsstoorniss
en
Huid- en onderhuidaan- Verminderde Rash,
Nagelafwijkingen,

doeningen
haardichtheid Acne
Psoriasis
(inclusief
pustulaire
psoriasis)a,b,
Ernstige
huidreactiesa
Skeletspierstelsel- en
Skeletspierstelsel


bindweefsel-
pijn,
aandoeningen
Myalgie,
Artralgie
Nier- en
Pollakisurie


urinewegaandoeningen
Voortplantings-stelsel-
Menorragie


en borstaandoeningen
Algemene
Pijn, Astheniea


aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Gewichtsafname,

Neutrofielentellin
g verlaagd,
Leukocytentelling
verlaagd,
Verhoogd
bloedcreatine
fosfokinase
Letsels, intoxicaties en
Posttraumatisch

verrichtings-
e pijn
complicaties
a: zie rubriek 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen'
b: zie rubriek 4.4
c: frequentie is 'vaak' bij kinderen op basis van een gecontroleerd klinisch onderzoek bij pediatrische
patiënten; frequentie is 'soms' bij volwassenen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Alopecia
Alopecia werd gemeld als het dunner worden van het haar, verminderde haardichtheid, haaruitval, al dan niet
geassocieerd met verandering van de haarstructuur bij 13,9 % van de patiënten behandeld met 14 mg
teriflunomide, versus 5,1 % bij patiënten behandeld met placebo. De meeste gevallen werden beschreven als
diffuus of algemeen verspreid over het hoofd (geen volledige haaruitval gemeld) en traden het vaakst op
tijdens de eerste 6 maanden, waarbij de klachten bij 121 van de 139 (87,1 %) patiënten spontaan verdwenen
tijdens de behandeling met teriflunomide 14 mg. Stopzetting vanwege verminderde haardichtheid was 1,3 %
in de groep met teriflunomide 14 mg, versus 0,1 % in de placebogroep.
Hepatische effecten
Tijdens placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen patiënten is het volgende aangetoond:

in placebogecontroleerde onderzoeken
placebo
Teriflunomide 14 mg

(N=997)
(N=1002)
>3 ULN
66/994 (6,6%)
80/999 (8,0%)
>5 ULN
37/994 (3,7%)
31/999 (3,1%)
>10 ULN
16/994 (1,6%)
9/999 (0,9%)
>20 ULN
4/994 (0,4%)
3/999 (0,3%)
ALAT >3 ULN en TBILI >2 ULN
5/994 (0,5%)
3/999 (0,3%)
Licht verhoogde transaminase, ALAT lager dan of gelijk aan 3 x ULN, werd vaker waargenomen in de
groepen behandeld met teriflunomide dan in de placebogroep. De frequentie van verhoogde waarden boven 3
x ULN en hoger was gelijk verdeeld over de behandelingsgroepen. Deze verhoogde transaminasewaarden
traden het vaakst op in de eerste 6 maanden van de behandeling en verdwenen spontaan na beëindiging van
de behandeling. De hersteltijd varieerde tussen maanden en jaren.
Effecten op de bloeddruk
In placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen patiënten is het volgende vastgesteld:
-
systolische bloeddruk was >140 mmHg bij 19,9 % van de patiënten die 14 mg/dag teriflunomide
kregen toegediend, in vergelijking met 15,5 % van de patiënten die een placebo kregen toegediend;
-
systolische bloeddruk was >160 mmHg bij 3,8 % van de patiënten die 14 mg/dag teriflunomide kregen
toegediend, in vergelijking met 2, 0% van de patiënten die een placebo kregen toegediend;
-
diastolische bloeddruk was >90 mmHg bij 21,4 % van de patiënten die 14 mg/dag teriflunomide
kregen toegediend, in vergelijking met 13,6 % van de patiënten die een placebo kregen toegediend.
Infecties
In placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen patiënten is geen toename van ernstige infecties
waargenomen bij teriflunomide 14 mg (2,7%) in vergelijking met de placebo (2,2%). Er traden ernstige
opportunistische infecties op in 0,2% van elke groep.
Ernstige infecties met inbegrip van, soms fatale, sepsis, werden gerapporteerd na het op de markt brengen.
Hematologische effecten
Een gemiddelde daling van de leukocytentelling (WBC) (<15% ten opzichte van baseline, voornamelijk
daling van neutrofielen en lymfocyten) werd waargenomen in placebogecontroleerde onderzoeken met
AUBAGIO bij volwassen patiënten, hoewel bij sommige patiënten een grotere daling werd waargenomen.
De daling in de gemiddelde telling ten opzichte van baseline trad op gedurende de eerste 6 weken en
stabiliseerde vervolgens na verloop van tijd tijdens de behandeling, maar in mindere mate (daling van minder
dan 15% ten opzichte van baseline). Het effect op de erytrocytentelling (RBC) (<2%) en trombocytentelling
(<10%) was minder uitgesproken.
Perifere neuropathie
In placebogecontroleerede onderzoeken bij volwassen patiënten, inclusief zowel polyneuropathie als
mononeuropatie (vb. carpaletunnelsyndroom), werd perifere neuropatie vaker gerapporteerd bij patiënten die
teriflunomide kregen dan bij patiënten die placebo kregen. In de pivotale placebogecontroleerde onderzoeken
was de incidentie van perifere neuropathie, bevestigd aan de hand van zenuwgeleidingsonderzoek, 1,9 % (17
patiënten op 898) bij patiënten op 14 mg teriflunomide, vergeleken met 0,4 % (4 patiënten op 898) bij
patiënten op placebo. De behandeling werd stopgezet bij 5 patiënten met perifere neuropathie op 14 mg
teriflunomide. Herstel na stopzetting van de behandeling werd gerapporteerd bij 4 van deze patiënten.
Benigne, maligne en niet-gespecificeerde neoplasmata (incl. cysten en poliepen)
Hoewel er geen verhoogd risico op maligniteit bij teriflunomide lijkt te zijn in de klinische onderzoeken, is
het risico op maligniteit, vooral lymfoproliferatieve aandoeningen, verhoogd bij een aantal andere
geneesmiddelen die net als teriflunomide het immuunsysteem beïnvloeden (klasse-effect).
Na het op de markt brengen, werden gevallen van ernstige huidreacties gemeld met teriflunomide (zie
rubriek 4.4).

Asthenie
In placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen patiënten waren de frequenties voor asthenie
respectievelijk 2,0%, 1,6% en 2,2% in de groepen die placebo, teriflunomide 7 mg en teriflunomide 14 mg
kregen toegediend.
Psoriasis
In placebogecontroleerde onderzoeken waren de frequenties voor psoriasis respectievelijk 0,3%, 0,3% en
0,4% in de groepen met placebo, teriflunomide 7 mg en teriflunomide 14 mg.
Maagdarmstoornissen
Na het op de markt brengen, werden bij volwassenen gevallen van pancreatitis gemeld, inclusief gevallen
van necrotiserende pancreatitis en pancreatische pseudocyste. Er kunnen op elk moment tijdens de
behandeling met teriflunomide pancreatische voorvallen optreden, die kunnen leiden tot ziekenhuisopname
en/of een corrigerende behandeling.
Pediatrische populatie
Het waargenomen veiligheidsprofiel bij pediatrische patiënten (10 tot en met 17 jaar) die dagelijks
teriflunomide kregen, was over het algemeen vergelijkbaar met het bij volwassen patiënten waargenomen
profiel. In de dubbelblinde fase van het pediatrische onderzoek (166 patiënten; 109 in de teriflunomidegroep
en 57 in de placebogroep) werden echter gevallen van pancreatitis gemeld bij 1,8% (2/109) van de met
teriflunomide behandelde patiënten, vergeleken met nul in de placebogroep. Eén van deze gevallen leidde tot
ziekenhuisopname en een corrigerende behandeling. Bij pediatrische patiënten behandeld met teriflunomide
in de open-labelfase van het onderzoek werden er 2 bijkomende gevallen van pancreatitis (het ene gemeld als
ernstig voorval, het andere als een niet-ernstig voorval van lichte intensiteit) en een geval van ernstige acute
pancreatitis (met pseudo-papilloom) gemeld. Bij 2 van deze 3 patiënten leidde pancreatitis tot
ziekenhuisopname. Tot de klinische symptomen behoorden buikpijn, nausea en/of braken en amylase en
lipase in het serum waren bij deze patiënten verhoogd. Alle patiënten herstelden na stopzetting van de
behandeling en een versnelde eliminatieprocedure (zie rubriek 4.4) en een corrigerende behandeling.
De volgende bijwerkingen werden vaker gemeld in de pediatrische populatie dan in de volwassen populatie:
·
Alopecia werd gemeld bij 22,0% van de patiënten behandeld met teriflunomide versus 12,3% van de
patiënten behandeld met placebo.
·
Infecties werden gemeld bij 66,1% van de patiënten behandeld met teriflunomide versus 45,6% van de
patiënten behandeld met placebo. Daarbij werden nasofaryngitis en infecties van de bovenste
luchtwegen vaker gemeld bij teriflunomide.
·
CPK-toename werd gemeld bij 5,5% van de patiënten behandeld met teriflunomide versus 0% van de
patiënten behandeld met placebo. De meerderheid van de gevallen werd in verband gebracht met
gedocumenteerde lichaamsbeweging.
·
Paresthesie werd gemeld bij 11,0% van de patiënten behandeld met teriflunomide versus 1,8% van de
patiënten behandeld met placebo.
·
Buikpijn werd gemeld bij 11,0% van de patiënten behandeld met teriflunomide versus 1,8% van de
patiënten behandeld met placebo.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9 Overdosering
Symptomen
Teriflunomide 70 mg per dag werd toegediend gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde personen. De
bijwerkingen waren in overeenstemming met het veiligheidsprofiel voor teriflunomide bij MS-patiënten.
Behandeling
In het geval van een relevante overdosis of toxiciteit wordt colestyramine of geactiveerde kool aanbevolen
om eliminatie te versnellen. De aanbevolen eliminatieprocedure is colestyramine 8 g driemaal per dag
gedurende 11 dagen. Indien dit niet goed wordt verdragen, kan colestyramine 4 g driemaal per dag
gedurende 11 dagen worden toegediend. Als alternatief, wanneer colestyramine niet beschikbaar is, kan ook
geactiveerde kool 50 g tweemaal per dag gedurende 11 dagen worden gebruikt. Bovendien geldt, indien de
verdraagbaarheid een probleem vormt, dat de toediening van colestyramine of geactiveerde kool niet op
opeenvolgende dagen hoeft plaats te vinden (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva. Selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA31.

Werkingsmechanisme
Teriflunomide is een immunomodulerende agens met ontstekingsremmende eigenschappen die werkt als
selectieve en omkeerbare remmer van het mitochondriale enzym dihydro-orotaatdehydrogenase (DHODH),
functioneel verbonden met de ademhalingsketen. Als gevolg van de remming vermindert teriflunomide over
het algemeen de proliferatie van snel delende cellen die van de novo-synthese van pyrimidine afhangen om
te kunnen groeien. Het exacte mechanisme waarmee teriflunomide zijn therapeutisch effect bij MS uitoefent,
wordt nog niet volledig begrepen, maar kan te maken hebben met een daling in het aantal lymfocyten.
Farmacodynamische effecten
Immuunsysteem
Invloed op het aantal immuuncellen in het bloed: in de placebogecontroleerde onderzoeken leidde
teriflunomide 14 mg eenmaal per dag tot een lichte gemiddelde afname van de lymfocytentelling, van
minder dan 0,3 x 109/l, die plaatsvond gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling en waarvoor de
waarden behouden bleven tot het einde van de behandeling.
Mogelijkheid tot verlenging van het QT-interval
In een placebogecontroleerd, diepgaand QT-onderzoek met gezonde proefpersonen werd voor teriflunomide
bij gemiddelde plateauconcentraties geen mogelijkheid voor verlenging van het QTcF-interval vertoond in
vergelijking met placebo: het grootste 'time-matched' gemiddelde verschil tussen teriflunomide en de placebo
was 3,45 ms waarbij de bovengrens van 90% BI 6,45 ms was.
Effect op niertubulusfuncties
In de placebogecontroleerde onderzoeken werden gemiddelde dalingen van serumurinezuur binnen een
bereik van 20 tot 30% waargenomen bij patiënten behandeld met teriflunomide in vergelijking met placebo.
De gemiddelde daling van serumfosfor was rond de 10% in de teriflunomidegroep in vergelijking met
placebo. Deze effecten worden beschouwd als gerelateerd aan de toename van uitscheiding van de
niertubulus en niet gerelateerd aan veranderingen in glomerulaire functies.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
en TOWER, waarin doses teriflunomide 7 mg en 14 mg eenmaal per dag werden geëvalueerd bij volwassen
patiënten met RMS.
In TEMSO werden in totaal 1.088 patiënten met RMS gerandomiseerd naar 7 mg (n=366) of 14 mg (n=359)
teriflunomide of placebo (n= 363), toegediend gedurende 108 weken. Alle patiënten hadden een definitieve
diagnose MS (gebaseerd op McDonald-criteria (2001)), vertoonden een recidiverend klinisch verloop, met of
zonder voortgang, en ondervonden ten minste 1 recidief gedurende het jaar voorafgaand aan het onderzoek
of ten minste 2 recidieven gedurende de 2 jaar voorafgaand aan het onderzoek. Bij aanvang hadden patiënten
een score van 5,5 op de EDSS (Expanded Disability Status Scale). De gemiddelde leeftijd van de
onderzoekspopulatie was 37,9 jaar. Het merendeel van de patiënten had `relapsing remitting' multiple
sclerosis (91,5%), een subgroep had secundair progressieve (4,7%) of progressieve `relapsing' multiple
sclerose (3.9%). Het gemiddelde aantal recidieven in het jaar voorafgaande aan inclusie in het onderzoek was
1,4, waarbij 36,2% van de patiënten gadolinium-aankleurende laesies had op baseline. De mediane EDSS-
score op baseline was 2,5; voor 249 patiënten (22,9%), was de EDSS-score > 3,5 op baseline. De gemiddelde
duur van de ziekte, sinds de eerste symptomen, was 8,7 jaar. Een meerderheid van de patiënten (73%) had in
de 2 jaar voor deelname aan het onderzoek geen `disease modifying drugs' ontvangen. De
onderzoeksresultaten worden weergegeven in tabel 1.
Langetermijnopvolgingsresultaten van het TEMSO langetermijnverlengingsonderzoek naar veiligheid
(algehele gemiddelde behandelingsduur ongeveer 5 jaar, maximale behandelingsduur ongeveer 8,5 jaar)
hebben geen nieuwe of onverwachte bevindingen betreffende de veiligheid aangetoond.
In TOWER werden in totaal 1.169 patiënten met RMS gerandomiseerd naar 7 mg (n=408) of 14 mg (n=372)
teriflunomide of een placebo (n= 389), toegediend gedurende een variabele behandelingsduur die 48 weken
na de laatste gerandomiseerde patiënt werd beëindigd. Alle patiënten hadden een definitieve diagnose MS
(gebaseerd op McDonald-criteria (2005)), vertoonden een recidiverend klinisch verloop, met of zonder
voortgang, en ondervonden ten minste 1 recidief gedurende het jaar voorafgaand aan het onderzoek of ten
minste 2 recidieven gedurende de 2 jaar voorafgaand aan het onderzoek. Bij aanvang hadden patiënten een
score van 5,5 op de EDSS (Expanded Disability Status Scale).
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 37,9 jaar. Het merendeel van de patiënten had
`relapsing remitting' multiple sclerosis (97,5%), een subgroep had secundair progressieve (0,8%) of
progressieve `relapsing' multiple sclerose (1,7%). Het gemiddelde aantal recidieven in het jaar voorafgaande
aan inclusie in het onderzoek was 1,4. Gadolinium-aankleurende laesies op baseline: geen gegevens. De
mediane EDSS-score op baseline was 2,5; voor 298 patiënten (25,5%), was de EDSS-score > 3,5 op
baseline. De gemiddelde duur van de ziekte, sinds de eerste symptomen, was 8,0 jaar. Een meerderheid van
de patiënten (67,2%) had in de 2 jaar voor deelname aan het onderzoek geen `disease modifying drugs'
ontvangen. De onderzoeksresultaten worden weergegeven in tabel 1.

Tabel 1 - Belangrijkste resultaten (voor de goedgekeurde dosering, ITT-populatie)

TEMSO-onderzoek
TOWER-onderzoek

Teriflunomide
14 mg
Placebo
Teriflunomide
14 mg
Placebo
N
358
363
370
388
Klinische eindpunten


Jaarlijkse
recidivepercentage
0,37
0,54
0,32
0,50
Risicoverschil (95% BI)
-0,17 (-0,26, -0,08)
-0,18 (-0,27, -0,09)
Recidiefvrij week 108
56,5%
45,6%
57,1%
46,8%
Hazard ratio (95% BI)
0,72, (0,58, 0,89)
0,63, (0,50, 0,79)
3 maanden Aanhoudende
invaliditeitsprogressie
20,2%
27,3%
15,8%
19,7%
week 108
Hazard ratio (95% BI)
0,70 (0,51, 0,97)
0,68 (0,47, 1,00)
6 maanden Aanhoudende
invaliditeitsprogressie
13,8%
18,7%
11,7%
11,9%
TEMSO-onderzoek
TOWER-onderzoek

Teriflunomide
14 mg
Placebo
Teriflunomide
14 mg
Placebo
N
358
363
370
388
week 108
Hazard ratio (95% BI)
0,75 (0,50, 1,11)
0,84 (0,53, 1,33)
MRI-eindpunten

Verandering in BOD week
(1)
108
0,72
2,21
Verandering t.o.v.
placebo
67%
Gemiddeld aantal Gd-
aankleurende laesies in
0,38
1,18
week 108
Verandering t.o.v.
placebo (95% BI)
-0,80 (-1,20, -0,39)
Niet gemeten
Aantal unieke actieve
laesies/scan
0,75
2,46
Verandering t.o.v.
placebo (95% BI)
69%, (59%; 77%)
p<0,0001 p<0,001 p<0,01 p<0,05 vergeleken met placebo
(1) BOD: burden of disease (ziektelast): totaal laesie-volume (T2- en T1-hypointense laesies) in ml

Werkzaamheid bij patiënten met hoge ziekteactiviteit:
In een subgroep van patiënten (n=127) in TEMSO met een hoge ziekteactiviteit werd een continu
behandelingseffect gezien op recidieven en de tijd tot 3 maanden `aanhoudende invaliditeitsprogressie'.
Vanwege de onderzoeksopzet werd een hoge ziekteactiviteit gedefinieerd als 2 of meer recidieven per jaar en
één of meer Gd-aankleurende laesies zichtbaar op een hersen-MRI. Een soortgelijke subgroepanalyse is niet
uitgevoerd voor TOWER aangezien er bij dit onderzoek geen MRI-gegevens verzameld zijn.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten die niet reageerden op een volledige en adequate
behandeling (normaal gesproken van ten minste één jaar) met bèta-interferon, met ten minste 1 recidief in het
voorgaande jaar gedurende de therapie en ten minste 9 T2-hyperintense laesies in een craniale MRI, of ten
minste 1 Gd-aankleurende laesie, of patiënten met een onveranderde of verhoogde relapse-rate in het
voorgaande jaar ten opzichte van de voorgaande 2 jaren.
TOPIC was een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarin eenmaaldaagse doses van 7 mg of 14 mg
teriflunomide gedurende maximaal 108 weken in patiënten met een eerste klinishc demyeliniserend event
(gemiddelde leeftijd 31,1 jaar) werden geëvalueerd. Het primaire eindpunt was de tijd tot een tweede klinische
episode (opstoot). Een totaal van 618 patiënten werd gerandomiseerd naar 7 mg (n=205) of 14 mg (n=216)
teriflunomide of placebo (n=197). Het risico op een tweede klinische opstoot binnen de 2 jaar, was 35,9% in
de placebogroep en 24,0% in de teriflunomide 14 mg behandelgingsgroep (hazard ratio: 0,57, 95%
betrouwbaarheidsinerval: 0,38 tot 0,87, p=0,0087). De resultaten van de TOPIC-studie bevestigden de
doeltreffendheid van teriflunomide in RRMS (inclusief vroege RRMS met een eerste klinische
demyeliniserende episode en MRI-laesies verspreid in tijd en plaats).
De werkzaamheid van teriflunomide werd vergeleken met die van subcutane interferon-bèta-1a (bij een
aanbevolen dosis van 44 µg driemaal per week) bij 324 gerandomiseerde patiënten in een onderzoek
(TENERE) met een minimale behandelingsduur van 48 weken (maximaal 114 weken). Het risico op
mislukken (bevestigd recidief of permanente stopzetting van de behandeling, afhankelijk van wat zich het
eerste voordeed) was het primaire eindpunt. Het aantal patiënten dat definitief de behandeling staakte was bij
de teriflunomide 14 mg groep 22 van de 111 (19,8%), met als reden bijwerkingen (10,8%), gebrek aan
werkzaamheid (3,6%), andere reden (4,5%) of niet meer te traceren (0,9%). Het aantal patiënten dat
definitief de behandeling staakte was bij de subcutane interferon beta-1a groep 30 van de 104 (28,8%), met
als reden bijwerkingen (21,2%), gebrek aan werkzaamheid (1,9%), andere reden (4,8%) of slechte naleving
van het protocol (1%). Teriflunomide 14 mg/dag was niet statistisch superieur aan interferon-bèta-1a op het
primaire eindpunt: het geschatte percentage patiënten met een mislukte behandeling na 96 weken op basis
p=0,5953).
Pediatrische populatie
Kinderen en jongeren (10 tot en met 17 jaar)
Onderzoek EFC11759/TERIKIDS was een internationaal dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij
pediatrische patiënten van 10 tot en met 17 jaar met relapsing remitting MS waarin een eenmaal daagse dosis
teriflunomide (aangepast om een blootstellingsequivalent van de dosis van 14 mg voor volwassenen te
bereiken) werd beoordeeld gedurende 96 weken, gevolgd door een open-labeluitbreiding. Alle patiënten
hadden ten minste 1 recidief gedurende 1 jaar of 2 recidieven gedurende 2 jaar ervaren voorafgaand aan het
onderzoek. Neurologische onderzoeken werden uitgevoerd bij screening en om de 24 weken tot de
beëindiging van de studie, en bij ongeplande consultaties bij vermoeden van een recidief. Om een actieve
behandeling te garanderen werden patiënten met een klinisch recidief of hoge MRI-activiteit overgeschakeld
naar de open-label uitbreiding voor het eind van de periode van 96 weken. Het primaire eindpunt was tijd tot
het eerste klinische recidief na randomisatie. Vooraf werd ook een gevoeligheidsanalyse gedefinieerd op
basis van het eerste optreden van een bevestigd klinisch recidief of een hoge MRI-activiteit, gezien beide
voorvallen in aanmerking kwamen voor overstap naar de open-labelperiode.
Er werden in totaal 166 patiënten in een verhouding 2:1 gerandomiseerd naar teriflunomide (n=109) of
placebo (n=57). Bij inschrijving hadden onderzoekspatiënten een EDSS-score 5,5; was de gemiddelde
leeftijd 14,6 jaar; was het gemiddelde gewicht 58,1 kg; was de gemiddelde ziekteduur sinds diagnose 1,4
jaar; en was het gemiddelde aantal T1 Gd-aankleurende laesies per MRI-scan 3,9 laesies op baseline. Alle
patiënten hadden relapsing remitting MS, met een mediane EDSS-score van 1,5 op baseline. De gemiddelde
behandelingstijd was 362 dagen voor placebo en 488 dagen voor teriflunomide. Overstap van de
dubbelblinde periode naar de open-labelbehandeling vanwege hoge MRI-activiteit kwam vaker voor dan
verwacht, en vaker en vroeger in de placebogroep dan in de teriflunomidegroep (26% bij placebo, 13% bij
teriflunomide).
Teriflunomide verminderde het risico op klinisch recidief met 34% in vergelijking met placebo, zonder
statistische significantie te bereiken (p = 0,29) (Tabel 2). In de vooraf gedefinieerde gevoeligheidsanalyse
bereikte teriflunomide een statistisch significante afname in het gecombineerde risico van klinisch recidief en
hoge MRI-activiteit van 43% in vergelijking met placebo (p = 0,04) (Tabel 2).
Teriflunomide verminderde significant het aantal nieuwe en vergrote T2-laesies per scan met 55%
(p=0,0006) (post-hoc-analyse ook aangepast voor aantal T2 op baseline: 34%, p=0,0446) en het aantal
gadolinium-aankleurende T1-laesies per scan met 75% (p <0,0001) (Tabel 2).

Tabel 2 ­ Klinische en MRI-resultaten van EFC11759/TERIKIDS
ITT-populatie EFC11759
Teriflunomide
Placebo
(N=109)
(N=57)
Klinische eindpunten
Tijd tot eerste bevestigd klinisch recidief

Waarschijnlijkheid (95% BI) van bevestigd recidief in week 96
0,39 (0,29, 0,48)
0,53 (0,36, 0,68)
Waarschijnlijkheid (95% BI) van bevestigd recidief in week 48
0,30 (0,21, 0,39)
0,39 (0,30, 0.52)
Hazardratio (95% BI)
0,66 (0,39, 1,11)^
Tijd tot eerste bevestigd klinisch recidief of hoge MRI-activiteit

Waarschijnlijkheid (95% BI) van bevestigd recidief of hoge MRI-
activiteit in week 96
0,51 (0,41, 0,60)
0,72 (0,58, 0,82)
Waarschijnlijkheid (95% BI) van bevestigd recidief of hoge MRI-

activiteit in week 48
0,38 (0,29, 0,47)
0,56 (0,42, 0,68)
Hazardratio (95% BI)
0,57 (0,37, 0,87)*
Belangrijkste MRI-eindpunten

Aangepast aantal nieuwe of vergrote T2-laesies,

Schatting (95% BI)
4,74 (2,12, 10,57)
10,52 (4,71, 23,50)
Schatting (95% BI), post-hoc-analyse ook aangepast voor aantal 3,57 (1,97, 6,46)
5,37 (2,84, 10,16)
T2 op baseline
Relatief risico (95% BI)
0,45 (0,29, 0,71)
Relatief risico (95% BI), post-hoc-analyse ook aangepast voor
0,67 (0,45, 0,99)*
aantal T2 op baseline
Aangepast aantal T1 Gd-aankleurende laesies,

Schatting (95% BI)
1,90 (0,66, 5,49)
7,51 (2,48, 22,70)
Relatief risico (95% BI)
0,25 (0,13, 0,51)***
^p0,05 vergeleken met placebo, p<0,05, p<0,001, p<0,0001
Waarschijnlijkheid was gebaseerd op Kaplan-Meier-schatting en week 96 was einde van onderzoeksbehandeling
(EOT).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met AUBAGIO bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot 10 jaar
met multiple sclerose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
De mediane tijd voor het bereiken van maximale plasmaconcentraties ligt tussen 1 en 4 uur na dosering na
herhaalde orale toediening van teriflunomide, met hoge biologische beschikbaarheid (ongeveer 100%).
Voedsel heeft geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van teriflunomide.
Uit de gemiddelde voorspelde farmacokinetische parameters berekend op basis van de farmacokinetische
populatieanalyse (PopPK) met gegevens van gezonde vrijwilligers en MS-patiënten blijkt dat de
plateauconcentraties) en de geschatte AUC-accumulatie ongeveer 34-voudig is.
Distributie
Teriflunomide is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwit (>99%), waarschijnlijk albumine en wordt
voornamelijk gedistribueerd in plasma. Het distributievolume is 11 l na eenmalige intraveneuze toediening
(IV). Dit is echter zeer waarschijnlijk een lage schatting aangezien een uitgebreide orgaandistributie werd
waargenomen bij ratten.
Biotransformatie
Teriflunomide wordt matig gemetaboliseerd en is het enige gedetecteerde bestanddeel in plasma. De
voornaamste biotransformatieweg voor teriflunomide is hydrolyse, waarbij oxidatie een ondergeschikte rol
speelt. Enkele andere wegen zijn oxidatie, N-acetylering en sulfaatconjugatie.
Eliminatie
Teriflunomide wordt in het maag-darmkanaal voornamelijk via de gal uitgescheiden als onveranderde
actieve stof, zeer waarschijnlijk door middel van directe secretie. Teriflunomide is een substraat van het
effluxtransporteiwit BCRP, dat mogelijk betrokken is bij directe secretie. Na 21 dagen wordt 60,1% van de
toegediende dosis uitgescheiden via de ontlasting (37,5%) en urine (22,6%). Na de snelle
eliminatieprocedure met colestyramine werd nog eens 23,1% extra aangetroffen (voornamelijk in de
ontlasting). Op basis van de individuele voorspelling van farmacokinetische parameters met het PopPK-
model van teriflunomide bij gezonde vrijwilligers en MS-patiënten was de mediane t1/2z ongeveer 19 dagen
na herhaalde doses van 14 mg. Na eenmalige IV-toediening was de totale lichaamsklaring van teriflunomide
30,5 ml/u.
Versnelde eliminatieprocedure: colestyramine en geactiveerde kool
De eliminatie van teriflunomide vanuit de circulatie kan worden versneld door toediening van colestyramine
of geactiveerde kool, waarschijnlijk door onderbreking van de reabsorptieprocessen op intestinaal niveau. De
teriflunomideconcentraties gemeten tijdens een procedure van 11 dagen voor het versnellen van
teriflunomide-eliminatie met 8 g colestyramine driemaal per dag, 4 g colestyramine driemaal per dag of 50 g
geactiveerde kool tweemaal per dag na beëindiging van de teriflunomidebehandeling hebben aangetoond dat
deze procedures effectief waren in het versnellen van de teriflunomide-eliminatie, wat leidde tot een daling
van meer dan 98% van de teriflunomide-plasmaconcentraties, waarbij colestyramine sneller werkte dan kool.
Na beëindiging van teriflunomide en toediening van colestyramine 8 g driemaal per dag is de
plasmaconcentratie van teriflunomide afgenomen met 52% aan het einde van dag 1, met 91% aan het einde
van dag 3, met 99,2% aan het einde van dag 7 en met 99,9% aan het einde van dag 11. De keuze tussen de 3
eliminatieprocedures dient te worden gemaakt op basis van de verdraagbaarheid van de patiënt. Indien
colestyramine 8 g driemaal per dag niet goed wordt verdragen, kan colestyramine 4 g driemaal per dag
worden toegediend. Als alternatief kan ook geactiveerde kool worden gebruikt (de 11 dagen hoeven niet
opeenvolgend te zijn, tenzij de teriflunomide-plasmaconcentratie snel moet worden verlaagd).
Lineariteit/non-lineariteit
Systemische blootstelling wordt dosis-proportioneel verhoogd na orale toediening van teriflunomide van 7
naar 14 mg.
Kenmerken van specifieke groepen patiënten
Geslacht en ouderen
Er werden verschillende bronnen van intrinsieke variabiliteit vastgesteld bij gezonde personen en MS-
patiënten op basis van de PopPK-analyse: leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, ras en albumine- en
bilirubinewaarden. Desondanks blijft deze invloed beperkt (31%).
Leverfunctiestoornis
teriflunomide. Daarom hoeft naar verwachting de dosis niet te worden aangepast voor patiënten met een
lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis. Teriflunomide is echter gecontra-indiceerd bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Nierfunctiestoornis
Een ernstige nierfunctiestoornis was niet van invloed op de farmacokinetiek van teriflunomide. Daarom hoeft
naar verwachting de dosis niet te worden aangepast voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige
nierfunctiestoornis.
Pediatrische populatie
Bij pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht > 40 kg die werden behandeld met 14 mg eenmaal daags
lagen de steady-state-blootstellingen in het bereik dat werd waargenomen bij volwassen patiënten die in
hetzelfde dosisregime werden behandeld.
Bij pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht 40 kg leidde behandeling met 7 mg eenmaal daags
(gebaseerd op beperkte klinische gegevens en simulaties) tot steady-state-blootstellingen in het bereik dat
werd waargenomen bij volwassen patiënten die werden behandeld met 14 mg eenmaal daags.
De geobserveerde steady-state-dalconcentraties waren sterk variabel van persoon tot persoon, net zoals is
waargenomen bij volwassen MS-patiënten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit bij herhaalde doses
Herhaalde orale toediening van teriflunomide bij muizen, ratten en honden gedurende respectievelijk
maximaal 3, 6 en 12 maanden wees uit dat de voornaamste doelwitten van toxiciteit het beenmerg, de
lymfoïde organen, de mondholte/het maag-darmkanaal, de voortplantingsorganen en de pancreas waren. Er
werden ook aanwijzingen voor een oxidatief effect op rode bloedcellen waargenomen. Anemie, een
verlaagde trombocytentelling en effecten op het immuunsysteem, waaronder leukopenie, lymfopenie en
secundaire infecties, waren gerelateerd aan de effecten op het beenmerg en/of lymfoïde organen. De meeste
effecten weerspiegelen het standaard werkingsmechanisme van de stof (remming van celdeling). Dieren zijn
gevoeliger voor de farmacologie, en dus ook voor de toxiciteit, van teriflunomide dan mensen. Als gevolg
werd toxiciteit bij dieren vastgesteld bij blootstellingen gelijk aan of lager dan therapeutische waarden voor
mensen.
Genotoxisch en carcinogeen potentieel
Teriflunomide was niet mutageen in vitro of clastogeen in vivo. Clastogeniciteit waargenomen in vitro werd
beschouwd als een indirect effect gerelateerd aan een disbalans in de nucleotidenpool als gevolg van de
farmacologie van DHODH-remming. De minder belangrijke metaboliet TFMA (4-trifluoromethylaniline)
veroorzaakte wel mutageniciteit en clastogeniciteit in vitro, maar niet in vivo.
Er zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit waargenomen bij ratten en muizen.
Reproductietoxiciteit
De vruchtbaarheid werd niet beïnvloed bij ratten, ondanks nadelige effecten van teriflunomide op de
mannelijke voortplantingsorganen, waaronder een verlaagde spermatelling. Er zijn geen uitwendige
misvormingen waargenomen bij de nakomelingen van mannelijke ratten die vóór paring met onbehandelde
vrouwelijke ratten teriflunomide kregen toegediend. Voor teriflunomide werden embryotoxische en
teratogene effecten waargenomen bij ratten en konijnen bij doses binnen het therapeutisch bereik voor
mensen. Er werden ook nadelige effecten bij de nakomelingen waargenomen na toediening van
teriflunomide bij zwangere ratten tijdens de dracht en lactatie. Het risico van door de vader overgebrachte
embryo-foetale toxiciteit door de teriflunomidebehandeling wordt laag geacht. De geschatte vrouwelijke
plasmablootstelling via het sperma van een behandelde patiënt is naar verwachting 100 keer lager dan de
plasmablootstelling na 14 mg teriflunomide via orale toediening.
Bij juveniele ratten die oraal teriflunomide kregen gedurende 7 weken, van spenen tot geslachtsrijpheid,
werden geen ongewenste effecten opgemerkt voor groei, lichamelijke of neurologische ontwikkeling,
leervermogen en geheugen, locomotorische activiteit, seksuele ontwikkeling of vruchtbaarheid. De
ongewenste effecten bestonden uit anemie, vermindering van lymfoïde responsiviteit, dosisafhankelijke
afname van de T-celafhankelijke antilichaamrespons en sterk afgenomen IgM- en IgG-concentraties, die
over het algemeen overeenkwamen met observaties in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij
volwassen ratten. De waargenomen toename van B-cellen bij juveniele ratten werd niet waargenomen bij
volwassen ratten. Het belang van dit verschil is onbekend, maar er werd complete reversibiliteit aangetoond,
net als bij de meeste andere bevindingen. Vanwege de hoge sensitiviteit van dieren voor teriflunomide
werden juveniele ratten blootgesteld aan lagere niveaus dan de maximaal aanbevolen menselijke dosis
(MRHD) voor kinderen en jongeren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
lactosemonohydraat
maïszetmeel
microkristallijne cellulose
natriumzetmeelglycolaat (type A)
hydroxypropylcellulose
magnesiumstearaat
Tabletomhulling
7 mg filmomhulde tabletten
hypromellose
titaandioxide (E171)
talk
macrogol 8000
indigokarmijn aluminiumlak (E132)
ijzeroxide geel (E172)
14 mg filmomhulde tabletten
hypromellose
titaandioxide (E171)
talk
macrogol 8000
indigokarmijn aluminiumlak (E132)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten
Polyamide/aluminium/poly(vinyl chloride)-aluminium blisterverpakkingen in een mapje (28 filmomhulde
tabletten) en verpakt in een doosje met 28 filmomhulde tabletten.
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten
Polyamide/aluminium/poly(vinyl chloride)-aluminium blisterverpakkingen in mapjes (14 en 28 filmomhulde
tabletten) en verpakt in doosjes met 14, 28, 84 (3 mapjes van 28) en 98 (7 mapjes van 14) filmomhulde
tabletten.
Polyamide/aluminium/poly(vinyl chloride)-aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen in doosjes
met 10 x 1 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Parijs
Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/838/006 28 tabletten
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/838/001 14 tabletten
EU/1/13/838/002 28 tabletten
EU/1/13/838/003 84 tabletten
EU/1/13/838/004 98 tabletten
EU/1/13/838/005 10x1 tablet
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 augustus 2013
Datum van laatste verlenging: 28 mei 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200
Compiègne
Frankrijk
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200
Compiègne
Frankrijk
Sanofi Winthrop Industrie
30-36, avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen 6
maanden na toekenning van de vergunning indienen.
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Vóór de lancering in elke lidstaat zal de vergunninghouder een opleidingsprogramma overeenkomen met de
nationale bevoegde instantie.
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat, na overleg en akkoord met de nationale bevoegde instantie in
elke lidstaat waar AUBAGIO in de handel is, bij de lancering en na de lancering, alle beroepsbeoefenaren in
de gezondheidszorg die naar verwachting AUBAGIO zullen gebruiken van de volgende zaken worden
voorzien:
·
Samenvatting van de productkenmerken (SPK)
·
Pedagogisch materiaal voor medische zorgverleners
·
Educatieve kaart voor patiënten
Het pedagogisch materiaal voor medische zorgverleners zal de volgende hoofdelementen bevatten:
1. Medische zorgverleners dienen met hun patiënten de specifieke veiligheidsproblemen van AUBAGIO te
bespreken; deze staan hieronder met inbegrip van de testen en de nodige voorzorgsmaatregelen voor een
veilig gebruik bij het initieel voorschrijven, en regelmatig gedurende de behandeling, als volgt:
·
Risico op levereffecten
o Leverfunctietests zijn nodig vóór de aanvang van de behandeling en op regelmatige basis
tijdens de behandeling
o De patiënt de klachten en symptomen van een leverziekte bijbrengen en de noodzaak om
deze aan hun medische zorgverlener te melden als ze ermee te maken krijgen
·
Mogelijk risico op teratogeniciteit
o Vrouwen die zwanger kunnen worden, met inbegrip van ouders of verzorgers van
jongeren, eraan herinneren dat AUBAGIO gecontra-indiceerd is bij zwangere vrouwen en
bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken
tijdens en na de behandeling
o Regelmatig beoordelen van de mogelijkheid tot zwangerschap bij vrouwelijke patiënten,
met inbegrip van patiënten jonger dan 18 jaar
o Meisjes en/of ouders/verzorgers van meisjes vertellen over de noodzaak van
contactopname met de voorschrijvende arts zodra het meisje tijdens de behandeling met
AUBAGIO voor het eerst menstrueert. Er dient aan de nieuwe patiënten die zwanger
kunnen worden voorlichting te worden gegeven over anticonceptie en het mogelijke risico
voor de foetus
o Controle van de zwangerschapsstatus voordat met de behandeling wordt begonnen
o Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden informeren over het verplicht gebruik
van een doeltreffend voorbehoedsmiddel tijdens en na de behandeling met teriflunomide
anticonceptie stopzetten of voordat zij hun anticonceptiemethoden wijzigen
o Indien vrouwelijke patiënten ondanks het gebruik van anticonceptiemethoden toch
zwanger worden, moeten zij het gebruik van AUBAGIO stoppen en onmiddellijk contact
opnemen met hun arts. De arts moet het volgende doen:
·
met de patiënte de versnelde eliminatieprocedure overwegen en bespreken
·
hen aanraden zich in te schrijven in een zwangerschapsregister (in landen waar
een zwangerschapsregister wordt bijgehouden)
·
Neem contact op met de coördinator van het nationale register in het betreffende
land die de inschrijving van de patiënt in het zwangerschapsregister beheert (in
landen waar een zwangerschapsregister wordt bijgehouden).
·
Risico op hypertensie
o Controle op hypertensie in het verleden en zorgen dat de bloeddruk goed onder controle
wordt gehouden tijdens de behandeling
o Verplichte bloeddrukcontroles vóór de behandeling en op regelmatige basis tijdens de
behandeling
·
Risico op hematologische effecten
o Om het risico te bespreken op een verminderd aantal bloedcellen (voornamelijk witte
bloedcellen) en de noodzaak van een volledige telling van het aantal bloedcellen vóór de
behandeling en periodiek tijdens de behandeling, op basis van tekenen en symptomen.
·
Risico op infecties/ernstige infecties
o Bespreken van de noodzaak om contact op te nemen met de arts in geval van
klachten/symptomen van een infectie, of indien de patiënt andere geneesmiddelen neemt
die een invloed hebben op het afweersysteem. Als er sprake is van een ernstige infectie,
overweeg dan de versnelde eliminatieprocedure.
2. Een herinnering om patiënten/wettelijke vertegenwoordigers de educatieve kaart voor patiënten te
overhandigen, inclusief het invullen van hun contactgegevens, en zo nodig een vervangende educatieve kaart
te voorzien;
3. Een herinnering om regelmatig de inhoud van de educatieve kaart voor patiënten te bespreken met de
patiënt/wettelijke vertegenwoordiger bij elk consult, ten minste eenmaal per jaar, tijdens de behandeling;
4. Patiënten aanmoedigen om contact op te nemen met hun MS-arts en/of huisarts indien zij één van de in de
educatieve kaart voor patiënten vermelde klachten en symptomen ondervinden;
5. Informatie over de optionele dienst voor periodieke herinneringen aan patiënten op de MS One to One-
website, over de voortdurende noodzaak van doeltreffende anticonceptie tijdens de behandeling;
6. Bij vernieuwing van de voorschriften worden bijwerkingen, lopende risico's en de preventie ervan
besproken en worden controles gedaan om ervoor te zorgen dat er voldoende monitoring plaatsvindt.
De educatieve kaart voor patiënten is in overeenstemming met de etiketinformatie en zal de volgende
hoofdelementen bevatten:
1. Een herinnering voor zowel de patiënten als alle medische zorgverleners die betrokken zijn bij hun
behandeling dat de patiënt behandeld wordt met teriflunomide, een geneesmiddel dat:
·
Niet dient te worden gebruikt bij zwangere vrouwen
·
Het gelijktijdige gebruik van doeltreffende anticonceptiemiddelen vereist bij vruchtbare vrouwen
·
Een controle van de zwangerschapsstatus vereist vóór de behandeling
·
De leverfunctie benvloedt
·
Het bloedbeeld en immuunsysteem benvloedt
2. Informatie ter opleiding van de patiënt in verband met belangrijke bijwerkingen:
·
Om aandacht te besteden aan bepaalde klachten en symptomen die op een leverziekte of -infectie
kunnen wijzen, en in voorkomend geval onmiddellijk contact op te nemen met hun arts/medische
zorgverlener
·
Om vrouwelijke patiënten eraan te herinneren hun arts op de hoogte te stellen indien zij
borstvoeding geven
·
Een herinnering voor vrouwen die zwanger kunnen worden, met inbegrip van meisjes en hun
ouders/verzorgers
o om doeltreffende anticonceptie tijdens en na de behandeling met teriflunomide te
gebruiken
noodzaak van effectieve anticonceptie
o de behandeling met teriflunomide onmiddellijk te stoppen indien zij vermoeden dat zij
zwanger zijn en ook onmiddellijk contact op te nemen met hun arts
· Een herinnering voor ouders/verzorgers of meisjes
o dat contact met de arts moet worden opgenomen als het meisje voor het eerst menstrueert,
om voorlichting te krijgen over het mogelijke risico voor de foetus en de noodzaak van
anticonceptie
· In geval van zwangerschap bij vrouwen die zwanger kunnen worden:
o zowel de patiënten als medische zorgverleners herinneren aan de versnelde
eliminatieprocedure
o zowel de patiënten als medische zorgverleners herinneren aan het zwangerschapsregister (in
landen waar een zwangerschapsregister wordt bijgehouden)
·
De patiënten eraan te herinneren hun educatieve kaart voor patiënten te tonen aan artsen/medische
zorgverleners die bij hun medische zorg betrokken zijn (vooral in medische noodgevallen en/of
indien er nieuwe artsen/medische zorgverleners bij de zorg betrokken worden).
·
De eerste datum van het voorschrijven van het geneesmiddel en de contactgegevens van de
voorschrijver te noteren;
3. De patiënten aanraden de bijsluiter aandachtig te lezen;


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER














A. ETIKETTERING

BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten
teriflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 7 mg teriflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F ­ 75008 Parijs
Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/838/006 28 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
AUBAGIO 7 MG


17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN




MAPJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten
teriflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 7 mg teriflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Kalenderdagen
Ma
Di
Woe
Don
Vrij
Zat
Zon
Meer informatie over Aubagio
QR-code toevoegen + www.qr-aubagio-sanofi.eu

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Parijs
Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE


17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING VOOR MAPJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

AUBAGIO 7 mg
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE



BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten
teriflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 14 mg teriflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
84 (3 mapjes van 28) filmomhulde tabletten
98 (7 mapjes van 14) filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F ­ 75008 Parijs
Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/838/001 14 tabletten
EU/1/13/838/002 28 tabletten
EU/1/13/838/003 84 tabletten
EU/1/13/838/004 98 tabletten
EU/1/13/838/005 10x1 tablet
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
AUBAGIO 14 MG


17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN




MAPJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten
teriflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 14 mg teriflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Kalenderdagen
Ma
Di
Woe
Don
Vrij
Zat
Zon
Meer informatie over Aubagio
QR-code toevoegen + www.qr-aubagio-sanofi.eu

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Parijs
Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE


17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

WORDEN VERMELD

EENHEIDSBLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

AUBAGIO 14 mg tabletten
teriflunomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE


WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING VOOR MAPJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

AUBAGIO 14 mg
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE



B. BIJSLUITER













AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten
teriflunomide

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is AUBAGIO en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is AUBAGIO en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
AUBAGIO bevat de werkzame stof teriflunomide, wat een immunomodulerende stof is en het
immuunsysteem aanpast om diens aanval op het zenuwstelsel te beperken.

Waarvoor wordt AUBAGIO gebruikt?
AUBAGIO wordt gebruikt bij volwassenen en bij kinderen en jongeren (10 jaar en ouder) voor de
behandeling van relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS).

Wat is multiple sclerose (MS)?
MS is een langdurige ziekte die van invloed is op het centraal zenuwstelsel (CNS). Het centraal zenuwstelsel
bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg. Bij multiple sclerose wordt de beschermende schede
(myelineschede genoemd) rond de zenuwen in het centraal zenuwstelsel door ontsteking vernietigd. Dit
wordt demyelinisatie genoemd. Hierdoor wordt de werking van zenuwen negatief beïnvloed.
Personen met een recidiverende vorm van multiple sclerose ondervinden herhaalde aanvallen (recidieven)
van fysieke symptomen doordat hun zenuwen niet goed functioneren. Deze symptomen verschillen van
patiënt tot patiënt, maar zijn doorgaans:
·
moeite met lopen
·
problemen met het gezichtsvermogen
·
evenwichtsproblemen.
De symptomen kunnen na afloop van het recidief volledig verdwijnen, maar na verloop van tijd kunnen
bepaalde problemen blijven aanhouden tussen recidieven. Dit kan fysieke handicaps veroorzaken die uw
dagelijkse activiteiten kunnen beïnvloeden.
Hoe AUBAGIO werkt
AUBAGIO beperkt de toename van bepaalde witte bloedcellen (lymfocyten) en helpt daarmee beschermen
tegen aanvallen van het immuunsysteem op het centraal zenuwstelsel. Dit vermindert de onsteking die leidt
tot zenuwschade bij MS.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
Als u ooit ernstige huiduitslag of huidafschilfering, blaarvorming en/of zweren in de mond heeft gehad
na inname van teriflunomide of leflunomide.
-
U hebt ernstige leverproblemen.
-
U bent
zwanger, denkt zwanger te zijn of geeft borstvoeding.
-
U hebt ernstige klachten die van invloed zijn op uw immuunsysteem (zoals verworven
immuniteitsdeficiëntiesyndroom (AIDS)
-
U hebt ernstige klachten van uw beenmerg, of u hebt lage aantallen rode of witte cellen in uw bloed of
een verlaagd aantal bloedplaatjes.
-
U hebt een ernstige infectie.
-
U hebt ernstige nierproblemen.
-
U hebt zeer lage aantallen eiwitten in uw bloed (hypoproteïnemie).
Als u twijfels hebt, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u leverproblemen heeft en/of als u grote hoeveelheden alcohol drinkt. Uw arts kan bloedonderzoek
doen om te controleren hoe goed uw lever functioneert, voorafgaand aan de behandeling, tijdens de
behandeling of zoals geïndiceerd door klinische aanwijzingen en symptomen. Als de
onderzoeksresultaten een probleem met uw lever aantonen, kan uw arts de behandeling met
AUBAGIO stopzetten. Lees rubriek 4.
-
als u een hoge bloeddruk (hypertensie) heeft, ongeacht of dit wordt behandeld met geneesmiddelen.
AUBAGIO kan een lichte stijging van de bloeddruk veroorzaken. Uw arts zal uw bloeddruk
controleren voorafgaand aan de start van de behandeling en regelmatig nadien. Lees rubriek 4.
-
als u een infectie heeft. Voordat u AUBAGIO inneemt, controleert uw arts of u voldoende witte
bloedcellen en bloedplaatjes in uw bloed hebt. Omdat AUBAGIO het aantal witte bloedcellen in uw
bloed verlaagt, zou dit uw afweer tegen een infectie kunnen verminderen. Uw arts zal bloedonderzoek
doen om uw witte bloedcellen te controleren als u denkt dat u een infectie hebt. Lees rubriek 4.
-
als u ernstige huidreacties heeft.
-
als u ademhalingssymptomen heeft.
-
als u zwakte, gevoelloosheid en pijn in handen en voeten heeft.
-
als u een vaccinatie gaat krijgen.
-
als u leflunomide samen met AUBAGIO neemt.
-
als u overschakelt naar of van AUBAGIO.
-
als u lactose-intolerant bent.
-
als bij u een specifiek bloedonderzoek moet worden uitgevoerd (bepaling van het calciumgehalte). Er
kan ten onrechte een laag calciumgehalte worden vastgesteld.

Ademhalingsreacties
Vertel het uw arts als u onverklaarbare hoest en kortademigheid (dyspneu) heeft. Uw arts kan aanvullende
tests uitvoeren.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
AUBAGIO is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 10 jaar, aangezien het niet is onderzocht bij
MS-patiënten in deze leeftijdsgroep.
De hierboven opgesomde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing op kinderen.
De volgende informatie is belangrijk voor kinderen en hun verzorgers:
-
er werd ontsteking van de alvleesklier waargenomen bij patiënten die teriflunomide kregen. De arts
van uw kind kan bloedtesten uitvoeren wanneer een ontsteking van de alvleesklier wordt vermoed.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast AUBAGIO nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder voorschrift zijn verkregen.
-
leflunomide, methotrexaat en andere geneesmiddelen die van invloed zijn op het immuunsysteem
(vaak immunosuppressiva of immunomodulatoren genoemd)
-
rifampicine (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om tuberculose en andere infecties te behandelen)
-
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne voor epilepsie
-
sint-janskruid (een kruidengeneesmiddel voor depressie)
-
repaglinide, pioglitazon, nateglinide of rosiglitazon voor diabetes
-
daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel, of topotecan voor kanker
-
duloxetine voor depressie, urine-incontinentie of bij nierziekte in geval van diabetes
-
alosetron voor de behandeling van ernstige diarree
-
theofylline voor astma
-
tizanidine, een spierontspanner
-
warfarine, een antistollingsmiddel dat wordt gebruikt om het bloed te verdunnen (vloeibaarder te
maken) en om bloedstolsels te voorkomen
-
orale voorbehoedsmiddelen (anticonceptiemiddelen) (met ethinylestradiol, levonorgestrel)
-
cefaclor, benzylpenicilline (penicilline-G), ciprofloxacine voor infecties
-
indomethacine, ketoprofen voor pijn of ontsteking
-
furosemide voor hartaandoeningen
-
cimetidine voor het verminderen van maagzuur
-
zidovudine voor aids
-
rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine voor hypercholesterolemie (hoog cholesterol)
-
sulfasalazine voor ontsteking van de darm (inflammatoire darmziekte) of reumatode artritis
-
cholestyramine voor hoog cholesterol of verlichting van jeuk bij leverziekte
-
geactiveerde kool om de opname van andere medicijnen of substanties te verminderen.

Zwangerschap en borstvoeding
Neem AUBAGIO niet in als u zwanger bent of denkt
zwanger te zijn. Als u zwanger bent of zwanger
wordt terwijl u AUBAGIO gebruikt, geeft dit een verhoogd risico op een baby met aangeboren afwijkingen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen dit geneesmiddel alleen innemen als zij ook betrouwbare
anticonceptie gebruiken.
Als uw dochter tijdens het gebruik van AUBAGIO begint te menstrueren, moet u de arts informeren, die
gespecialiseerd advies zal geven over anticonceptie en de mogelijke risico's in geval van zwangerschap.
Vertel het uw arts als u van plan bent om zwanger te worden na stopzetting van de behandeling met dit
geneesmiddel, omdat u er zeker van moet zijn dat het gehalte AUBAGIO in uw bloed laag genoeg is voordat
u probeert zwanger te worden. De eliminatie van de werkzame stof op natuurlijke wijze kan tot 2 jaar duren.
Deze tijdspanne kan worden verkort tot enkele weken door bepaalde geneesmiddelen in te nemen die de
verwijdering van AUBAGIO uit uw lichaam versnellen.
In beide gevallen moet met bloedonderzoek worden bevestigd dat de werkzame stof voldoende uit uw
lichaam is verdwenen en moet uw behandelend arts bevestigen dat het gehalte AUBAGIO in uw bloed laag
genoeg is om te proberen zwanger te worden.
Neem voor meer informatie over de testprocedure contact op met uw arts.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u AUBAGIO gebruikt of in de twee jaar nadat de behandeling is
stopgezet, moet u stoppen met AUBAGIO en
onmiddellijk contact opnemen met uw arts voor een
zwangerschapstest. Als uit de test blijkt dat u zwanger bent, kan uw arts een behandeling met bepaalde
geneesmiddelen voorstellen om AUBAGIO snel en voldoende uit uw lichaam te verwijderen, omdat dit het
risico voor uw baby kan verlagen.
Anticonceptie
U moet een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens en na de behandeling met AUBAGIO.
Teriflunomide blijft nog lange tijd in uw bloed nadat u bent gestopt met het gebruik. Ga door met het gebruik
van effectieve anticonceptie nadat de behandeling is stopgezet.
- Ga hiermee door totdat het gehalte AUBAGIO in uw bloed laag genoeg is. Uw arts zal dit controleren.
- Bespreek met uw arts wat de beste anticonceptiemethode voor u is en of een eventuele verandering van
anticonceptiemethode nodig is.
uitgescheiden.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
AUBAGIO kan u duizelig maken, wat uw concentratie- en reactievermogen kan verminderen. Gebruik geen
machines en bestuur geen voertuigen als u deze bijwerkingen hebt.

AUBAGIO bevat lactose
AUBAGIO bevat lactose (een soort suiker). Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt,
neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.

AUBAGIO bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
De behandeling met AUBAGIO staat onder supervisie van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van multiple sclerose.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts.

Volwassenen
De aanbevolen dosering is één tablet van 14 mg dagelijks.

Kinderen en jongeren (10 jaar en ouder)
De dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht:
- Kinderen met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg: één tablet van 14 mg dagelijks
- Kinderen met een lichaamsgewicht van 40 kg of minder: één tablet van 7 mg dagelijks
Kinderen en jongeren die een stabiel lichaamsgewicht van meer dan 40 kg bereiken, zullen van hun arts de
instructie krijgen om over te stappen naar één tablet van 14 mg dagelijks.

Toedieningsweg/wijze van toediening
AUBAGIO is bedoeld voor oraal gebruik. AUBAGIO wordt elke dag ingenomen als eenmalige dosis op elk
gewenst moment van de dag.
U moet de tablet in zijn geheel met wat water doorslikken.
AUBAGIO kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct telefonisch contact op met uw arts als u te veel van AUBAGIO hebt ingenomen.
U kunt bijwerkingen ervaren gelijk aan die in rubriek 4.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen. Neem uw volgende dosis op de vastgestelde tijd
in.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop alleen met het gebruik van AUBAGIO of wijzig uw dosering alleen na overleg met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zich voordoen bij patiënten die dit geneesmiddel gebruiken.

Ernstige bijwerkingen

Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn of ernstig worden.
Vertel het uw arts onmiddellijk wanneer u
een van deze ernstige bijwerkingen opmerkt.

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers)
- ontsteking van de alvleesklier die symptomen kan omvatten zoals pijn in de buik, misselijkheid of braken
(de frequentie is zeer vaak bij pediatrische patiënten en soms bij volwassen patiënten).

Soms (komen voor bij minder dan 1 op 100 gebruikers)
- allergische reacties die symptomen kunnen omvatten zoals uitslag, netelroos, gezwollen lippen, tong of
aangezicht of plotselinge ademhalingsmoeilijkheden
- ernstige huidreacties die symptomen kunnen omvatten zoals huiduitslag, blaarvorming, koorts of zweren
in uw mond
- ernstige infecties of sepsis (een mogelijk levensbedreigende vorm van infectie) die symptomen kan
omvatten zoals hoge koorts, beven, rillingen, verminderde urinevloed of verwardheid.
- ontsteking van de longen die symptomen kunnen omvatten zoals kortademigheid of aanhoudende hoest

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- ernstige leveraandoening die symptomen kan omvatten zoals gele verkleuring van uw huid of uw oogwit,
donkerdere urine dan normaal, onverklaarde misselijkheid en braken of buikpijn

Andere bijwerkingen kunnen zich voordoen met de volgende frequentie
Zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 personen)
-
Hoofdpijn
-
Diarree, misselijkheid
-
Stijging van ALAT (stijging van het gehalte van bepaalde leverenzymen in het bloed) aangetoond in
bloedonderzoek
-
Dunner worden van het haar

Vaak (bij maximaal 1 op 10 personen)
-
Griep, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie, bronchitis, sinusitis, zere keel en ongemakkelijk
gevoel bij het slikken, blaasontsteking (cystitis), virale gastro-enteritis, herpes simplex, tandinfectie,
ontsteking van het strottenhoofd (laryngitis), schimmelinfectie van de voet
-
Laboratoriumwaarden: een daling in het aantal rode bloedcellen (anemie), afwijkingen in testresultaten
van de lever en de witte bloedcellen (zie rubriek 2), evenals stijging in de hoeveelheid van een
spierenzym (creatine fosfokinase) werden geobserveerd.
-
Lichte allergische reacties
-
Angstig voelen
-
Spelden- en naaldenprikgevoel, gevoel van zwakte, verdoofd gevoel, tintelingen of pijn in de onderrug
of benen (ischias); verdoofd gevoel, branderig gevoel, tintelingen of pijn in de handen en vingers
(carpaletunnelsyndroom)
-
Je hartslag voelen
-
Verhoogde bloeddruk
-
Overgeven (braken), tand-/kiespijn, pijn in het bovenste gedeelte van de buik
-
Huiduitslag, acne
-
Pijn in de pezen, gewrichten, botten (skeletspierstelselpijn), spierpijn
-
Toegenomen behoefte tot urineren
-
Hevig bloeden tijdens menstruatie
-
Pijn
-
Gebrek aan energie of zich zwak voelen (asthenie)
Gewichtsverlies

Soms (bij maximaal 1 op 100 personen)
-
Daling van het aantal bloedplaatjes (lichte trombocytopenie)
-
Verhoogde gevoeligheid, vooral in de huid; stekende of kloppende pijn langs een of meer zenuwen,
problemen in de zenuwen van de armen of benen (perifere neuropathie)
-
Nagelafwijkingen, ernstige huidreacties
-
Post-traumatische pijn
-
Psoriasis
-
Ontsteking van de mond/lippen
-
Abnormale waarden van vetten (lipiden) in het bloed
-
Ontsteking van de dikke darm (colitis)

Zelden (kan optreden bij maximaal 1 op de 1.000 personen)
-
Ontsteking of letsel van de lever

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Respiratoire hypertensie

Kinderen (10 jaar en ouder) en jongeren
De hierboven opgesomde bijwerkingen zijn ook van toepassing op kinderen en jongeren. De volgende
aanvullende informatie is belangrijk voor kinderen, jongeren en hun verzorgers:


Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers)
-
Ontsteking van de alvleesklier

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
doordrukstrip na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is teriflunomide.
AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten
-
Elke tablet bevat 7 mg teriflunomide.
-
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, maïszetmeel, microkristallijne cellulose,
natriumzetmeelglycolaat (type A), hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, hypromellose,
(E172) (zie rubriek 2 'Aubagio bevat lactose').
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten
-
Elke tablet bevat 14 mg teriflunomide.
-
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, maïszetmeel, microkristallijne cellulose,
natriumzetmeelglycolaat (type A), hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, hypromellose,
titaandioxide (E171), talk, macrogol 8000, indigokarmijn aluminiumlak (E132) (zie rubriek 2
'Aubagio bevat lactose').

Hoe ziet AUBAGIO eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten (tabletten)
De filmomhulde tabletten zijn zeer licht groenblauw-achtig grijze tot lichtblauwe, hexagonale filmomhulde
tabletten met opschrift ('7') aan de ene zijde en het bedrijfslogo aan de andere zijde.
AUBAGIO 7 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in kartonnen doosjes met 28 tabletten in een mapje
met de geïntegreerde doordrukstrips.
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten (tabletten)
De filmomhulde tabletten zijn lichtblauwe tot pastelblauwe, pentagonale (vijfhoekige) filmomhulde tabletten
met opschrift ('14') aan de ene zijde en een bedrijfslogo aan de andere zijde.
AUBAGIO 14 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in kartonnen doosjes met:
-
14, 28, 84 en 98 tabletten in mapjes met geïntegreerde doordrukstrips;
-
10 x 1 tabletten in geperforeerde eenheidsdoordrukstrips.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Parijs
Frankrijk

Fabrikant:
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200
Compiègne
Frankrijk
Sanofi Winthrop Industrie
30-36, avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen:

Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tel/Tél/Tel : +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS zrt.,
Tel: +420 233 086 111
Tel: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
SanofiA/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +0800-043699645 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 04 36 996
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel: +48 22 280 00 00

France
Portugal

sanofi-aventis France
Po
Sa
rtug
nofi -
a
lP
rodutos Farmacêuticos, Lda
Portugal
Tél: 0 800 222 555
S
T a
elnof
: + i - Produ
351 2
tos F
1 35 89 arm
400 acêuticos, Lda
Sanofi - Produ
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23
T
el: +351 21 35 89 400
Tel: +351 21 3



Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0) 8 634 5000

Latvia
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Via de QR-code hieronder kan u ook een exemplaar van de bijsluiter voor de patiënt en een patiëntenkaart
met veiligheidsinformatie vinden.
QR-code toevoegen + www.qr-aubagio-sanofi.eu