Arava 10 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg leflunomide.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 78 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte tot bijna witte, ronde filmomhulde tablet, opdruk met ZBN op één zijde
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
Actieve reumatoïde artritis als een "disease modifying antirheumatic drug" (DMARD),
Actieve artritis psoriatica.
Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v.
methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Derhalve dient het starten
met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot
baten/risicoverhouding.
Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out
procedure te volgen (zie rubriek 4.4), mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs
gedurende lange tijd na het overschakelen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met
de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
Alanine aminotransferase (ALT) of serum glutamopyruvaattransferase (SGPT) en het complete
bloedbeeld (inclusief leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig
gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie:
vóór het starten van de behandeling met leflunomide
elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling
daarna elke acht weken (zie rubriek 4.4).
Dosering
Bij reumatoïde artritis: de behandeling met leflunomide wordt gewoonlijk gestart met een
oplaaddosis van 100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen. Het weglaten van de oplaaddosis
kan het risico op bijwerkingen verminderen (zie rubriek 5.1).
2
De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 10 mg tot 20 mg eenmaal per dag afhankelijk
van de ernst (activiteit) van de ziekte.
Bij artritis psoriatica: de behandeling met leflunomide wordt gestart met een oplaaddosis van
100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen.
De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 20 mg eenmaal per dag (zie rubriek 5.1).
Het therapeutische effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en kan verder toenemen tot na 4 tot 6
maanden.
Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.
Pediatrische patiënten
Arava wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar wegens een gebrek aan
gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) (zie rubriek 5.1 en
5.2).
Wijze van toediening
Arava tabletten zijn voor oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen met
voldoende vloeistof. De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel
wordt ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid (met name bij een eerder Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale
necrolyse of erythema multiforme) voor de werkzame stof voor de belangrijkste werkzame
metaboliet teriflunomide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met leverinsufficiëntie.
Patiënten met een ernstige mate van immunodeficiëntie, b.v. AIDS.
Patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie,
neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of
artritis psoriatica.
Patiënten met ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is
in deze patiëntengroep.
Patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom.
Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie
toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van
de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie rubriek 4.6). Zwangerschap dient te worden
uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt
niet aangeraden.
3
De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot
4 weken. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of
allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt. Daarom
moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te
worden geklaard, de washout-procedure worden gevolgd. De procedure kan herhaald worden indien
dit klinisch nodig wordt geacht.
Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij een gewenste of onbedoelde
zwangerschap, zie rubriek 4.6.
Leverreacties
Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder ook gevallen met een fatale afloop,
zijn tijdens de behandeling met leflunomide gerapporteerd. De meeste van deze gevallen traden
binnen de eerste zes maanden van de behandeling op. In veel gevallen was er sprake van co-
medicatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen. Het wordt echter noodzakelijk geacht de
aanbevelingen voor controle strikt te volgen.
ALT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en
met dezelfde frequentie als de bepaling van het complete bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de
eerste 6 maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken.
Bij ALT (SGPT) verhogingen van twee- tot driemaal de bovengrens van de normaalwaarden, kan een
dosisverlaging van 20 mg naar 10 mg overwogen worden en moet een wekelijkse controle uitgevoerd
worden. Als ALT (SGPT) verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de
normaalwaarden aanhouden of als ALT waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de
normaalwaarden zijn, moet met leflunomide worden gestopt en een wash-out procedure worden
gestart. Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van
leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels genormaliseerd zijn.
In verband met de mogelijkheid van additieve hepatotoxische effecten wordt aanbevolen om
alcoholgebruik te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide.
Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en
uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de
plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie. Arava is
gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Hematologische reacties
Tegelijkertijd met ALT, moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal
leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten
van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de
behandeling en iedere 8 weken daarna.
Bij patiënten met een reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie alsook bij patiënten
met een verminderde beenmergwerking of diegene met kans op beenmergsuppressies, is het risico
van het optreden van hematologische effecten verhoogd. Als dergelijke effecten zich voordoen, dient
een wash-out (zie hierboven) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen, in overweging
genomen te worden.
In het geval van ernstige hematologische reacties, inclusief pancytopenie, moet Arava en iedere
andere beenmergremmende behandeling gestaakt worden en een leflunomide wash-out-procedure
gestart worden.
Combinaties met andere behandelingen
4
Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische
aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen,
D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen waaronder TNF-remmers
werd tot nu toe onvoldoende bestudeerd in gerandomiseerde studies (met uitzondering van
methotrexaat, zie rubriek 4.5). Het risico dat gepaard gaat met een combinatietherapie met name bij
langdurige behandeling is onbekend. Omdat een dergelijke behandeling kan leiden tot additieve of
zelfs synergistische toxiciteit (zoals hepato- of hematotoxiciteit), wordt combinatie met een andere
DMARD (b.v. methotrexaat) niet aangeraden.
Een gelijktijdige toediening van teriflunomide met leflunomide wordt niet aanbevolen, aangezien
leflunomide de uitgangsverbinding van teriflunomide is.
Overschakelen op andere behandelingen
Aangezien leflunomide lang in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere
DMARD (b.v. methotrexaat) zonder een wash-out procedure uit te voeren (zie hieronder) mogelijk
leiden tot additieve risico’s zelfs gedurende een lange tijd na het overschakelen (d.i. een kinetische
interactie, orgaantoxiciteit).
Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (b.v.
methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen. Derhalve dient het starten met een leflunomidebehande-
ling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot de baten/risicoverhouding en wordt
zorgvuldiger controleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden.
Huidreacties
In geval van ulceratieve stomatitis, dient de toediening van leflunomide te worden gestaakt.
Zeer zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse en
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gerapporteerd bij
patiënten die met leflunomide behandeld werden. Zodra er huid en/of mucosale reacties gezien
worden die deze ernstige reacties doen vermoeden, moet Arava en alle andere mogelijk gerelateerde
behandeling gestaakt worden en onmiddellijk een leflunomide wash-out-procedure gestart worden.
Een volledige wash-out-procedure is dan essentieel. In dergelijke gevallen is hernieuwde
blootstelling aan leflunomide gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Pustulaire psoriasis en verergering van psoriasis werden gerapporteerd na behandeling met
leflunomide.
Het stoppen van de behandeling kan overwogen worden rekening houdend met het ziektebeeld van
de patiënt en diens voorgeschiedenis.
Tijdens behandeling met leflunomide kunnen bij patiënten huidulcera optreden. Als een met
leflunomide geassocieerde huidulcus wordt vermoed, of als huidulcera niet verdwijnen ondanks de
aangewezen behandeling, moet men stopzetting van leflunomide en een complete wash-out-procedure
overwegen. De beslissing om de leflunomidebehandeling te hervatten na huidulcera moet gebaseerd
zijn op de klinische beoordeling van toereikende wondgenezing.
Infecties
Het is bekend dat geneesmiddelen die immunosuppressieve eigenschappen bezitten zoals
leflunomide een patiënt vatbaarder kunnen maken voor infecties, inclusief opportunistische infecties.
Infecties kunnen ernstiger van aard zijn en derhalve een vroegtijdige en grondige behandeling
vereisen. Indien er ernstige infecties optreden die niet onder controle zijn, kan het noodzakelijk zijn
om leflunomidebehandeling te onderbreken en een wash-out procedure toe te dienen zoals hieronder
beschreven wordt.
5
Zeldzame gevallen van Progressieve Multifocale Leukencefalopathie (PML) zijn gerapporteerd bij
patiënten die naast andere immunosuppressiva leflunomide krijgen.
Voordat de behandeling wordt opgestart, moeten alle patiënten beoordeeld worden op actieve en
inactieve (‘latente’) tuberculose, volgens de plaatselijke aanbevelingen. Dit kan het volgende
omvatten: medische voorgeschiedenis, mogelijk vorig contact met tuberculose, en/of de aangewezen
screenings zoals röntgenfoto’s van de longen, tuberculinetest en/of een IGRA-test (interferon-gamma
release assay), waar van toepassing. De voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-
negatieve uitslagen van de tuberculinehuidtest, vooral bij patiënten die ernstig ziek of
immuungecompromitteerd zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van tuberculose moeten
nauwkeurig worden gevolgd omdat de infectie opnieuw geactiveerd kan worden.
Ademhalingsreacties
Interstitiële longaandoeningen alsook zeldzame gevallen van pulmonale hypertensie zijn gemeld
tijdens de behandeling met leflunomide (zie rubriek 4.8).
Het risico op het optreden ervan kan verhoogd zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van een
interstitiële longaandoening.
Interstitiële longaandoening is een potentieel fatale aandoening, welke acuut kan optreden tijdens de
behandeling. Pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspnoe, kunnen een reden zijn voor het
staken van de behandeling en voor verder onderzoek, waar gepast.
Perifere neuropathie
Er werden gevallen van perifere neuropathie gemeld bij patiënten die Arava kregen. De meeste
patiënten herstelden na stopzetting van Arava. Studieresultaten vertoonden echter een brede
variabiliteit, d.w.z. bij sommige patiënten was de neuropathie volledig verdwenen en sommige
patiënten hadden persisterende symptomen. Bij een leeftijd boven de 60 jaar kunnen gelijktijdige
neurotoxische geneesmiddelen en diabetes het risico op perifere neuropathie verhogen. Als een patiënt
perifere neuropathie ontwikkelt tijdens de behandeling met Arava, moet stopzetting van Arava en
uitvoering van een wash-out procedure overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Colitis
Bij met leflunomide behandelde patiënten is melding gemaakt van colitis, waaronder microscopische
colitis. Bij met leflunomide behandelde patiënten die zich met onverklaarde chronische diarree
presenteren, dienen passende diagnostische procedures te worden uitgevoerd.
Bloeddruk
De bloeddruk moet worden gecontroleerd aan het begin van de leflunomidebehandeling en daarna
periodiek.
Voortplanting (aanbevelingen voor mannen)
Mannelijke patiënten dienen zich bewust te zijn van mogelijke foetale toxiciteit die door de vader
wordt overgebracht. Betrouwbare anticonceptie dient gedurende de behandeling met leflunomide
gegarandeerd te zijn.
Er zijn geen specifieke gegevens over een verhoogd risico op foetale toxiciteit die door de vader
wordt overgebracht. Er zijn echter geen speciale dierproeven gedaan om dit risico te onderzoeken.
Om enig mogelijk risico te minimaliseren, dienen mannen die vader willen worden te overwegen het
gebruik van leflunomide te staken en driemaal per dag 8 g colestyramine te nemen gedurende een
periode van 11 dagen, of viermaal per dag 50 g actieve kool in poedervorm gedurende een periode
van 11 dagen.
6
In beide gevallen wordt de A771726 plasma concentratie dan voor de eerste keer gemeten. Daarna
dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten
minste 14 dagen. Als beide plasma concentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, en na een wachttijd van ten
minste 3 maanden is het risico van foetale toxiciteit erg laag.
Washout-procedure
Colestyramine 8 g wordt 3 maal daags toegediend. Als alternatief kan 50 g actieve kool in
poedervorm 4 maal daags worden toegediend. De duur van de volledige wash-out is doorgaans
11 dagen. De duur kan worden aangepast afhankelijk van klinische- of laboratoriumvariabelen.
Lactose
Arava bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp
lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken
Interferentie bij de bepaling van geïoniseerde calciumgehaltes
Er kunnen ten onrechte geringere waarden van geïoniseerde calciumgehaltes worden gemeten bij
patiënten die behandeld worden met leflunomide en/of teriflunomide (de actieve metaboliet van
leflunomide), afhankelijk van het type analyseapparaat dat daarvoor wordt gebruikt (bv.
bloedgasanalyseerder). Daarom moet de aannemelijkheid van het waargenomen verlaagde
geïoniseerde calciumgehalte nader worden onderzocht bij patiënten die met leflunomide of
teriflunomide worden behandeld. In geval van twijfelachtige metingen wordt aangeraden de totale
albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie te bepalen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Meer bijwerkingen kunnen optreden in het geval van recentelijk of gelijktijdig gebruik van
hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer een leflunomidebehandeling wordt
gevolgd door een behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder een wash-out periode (zie ook
aanwijzingen voor de combinatie met andere behandelingen, rubriek 4.4). Daarom wordt aangeraden
leverenzymen en hematologische parameters zorgvuldiger te contoleren in de eerste fase na de
overschakeling.
Methotrexaat
In een kleine studie (n=30) waarin leflunomide (10 tot 20 mg per dag) tezamen werd gebruikt met
methotrexaat (10 tot 25 mg per week) werd een 2- tot 3-voudige verhoging van de leverenzymen
waargenomen bij 5 van de 30 patiënten. Alle verhogingen verdwenen, twee bij voortzetting van het
gebruik van beide geneesmiddelen en drie na het staken van leflunomide. Een meer dan 3-voudige
verhoging werd waargenomen bij 5 andere patiënten. Deze verhogingen verdwenen ook allemaal,
twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en 3 na het staken van leflunomide.
Bij patiënten met reumatoïde artritis, werd geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen
leflunomide (10-20 mg/dag) en methotrexaat (10-25 mg/week).
Vaccinaties
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties
tijdens de behandeling met leflunomide. Vaccinatie met vaccins verkregen uit levende verzwakte
micro-organismen wordt echter niet aanbevolen. De lange halfwaardetijd van leflunomide dient in
aanmerking te worden genomen wanneer toediening van een vaccin verkregen uit levende verzwakte
micro-organismen na het stoppen met Arava wordt overwogen.
Warfarine en andere coumarine-anticoagulantia
7
Er zijn gevallen gemeld van een verlengde protrombinetijd, toen leflunomide en warfarine samen
werden toegediend. Er werd een farmacodynamische interactie met warfarine vastgesteld met
A771726 in een klinisch farmacologisch onderzoek (zie hierna). Daarom wordt aanbevolen de
internationale genormaliseerde ratio (international normalised ratio, INR), wanneer warfarine of een
ander coumarine anticoagulans op hetzelfde moment wordt toegediend, nauwgezet te controleren.
NSAID’s/Corticosteroïden
Indien de patiënt reeds met NSAID’s en/of corticosteroïden wordt behandeld, dan mag deze
behandeling worden voortgezet na met leflunomide gestart te zijn.
Effect van andere geneesmiddelen op leflunomide:
Colestyramine of actieve kool
Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve
kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de
plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5). Het
veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro-
intestinale dialyse van A771726.
CYP450-remmers en -inductoren
In vitro
remmingsonderzoeken bij microsomen uit de menselijke lever wijzen erop dat cytochroom
P450 (CYP) 1A2, 2C19 en 3A4 betrokken zijn bij de stofwisseling van leflunomide.Een
in vivo
interactiestudie met leflunomide en cimetidine (een niet-specifieke zwakke remmer van cytochroom
P450 (CYP)) heeft laten zien dat er geen significante impact was op de blootstelling aan A771726.
Na gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die meervoudige
doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) kregen, waren de
maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet significant was
veranderd. Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.
Effect van leflunomide op andere geneesmiddelen:
Orale anticonceptiva
In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met
een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve
werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het
voorspelde bereik. Met orale anticonceptie werd er een farmacokinetische interactie waargenomen met
A771726 (zie hierna).
De volgende farmacokinetische en farmacodynamische interactieonderzoeken werden uitgevoerd met
A771726 (belangrijkste actieve metaboliet van leflunomide). Aangezien vergelijkbare
geneesmiddeleninteracties niet uitgesloten kunnen worden voor leflunomide in de aanbevolen doses,
moet rekening worden gehouden met de volgende onderzoeksresultaten en aanbevelingen bij patiënten
die met leflunomide worden behandeld:
Effect op repaglinide (CYP2C8-substraat)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC van repaglinide (met respectievelijk 1,7 en 2,4
maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van CYP2C8
in vivo.
Daarom wordt aanbevolen patiënten die gelijktijdig door CYP2C8 gemetaboliseerde geneesmiddelen,
zoals repaglinide, paclitaxel, pioglitazon of rosiglitazon, innemen, te controleren aangezien ze in
grotere mate kunnen worden blootgesteld.
8
Effect op cafeïne (CYP1A2-substraat)
Herhaalde doses A771726 veroorzaakten een daling van de gemiddelde C
max
en AUC van cafeïne
(CYP1A2-substraat) met respectievelijk 18% en 55%, wat erop wijst dat A771726 een zwakke
inductor kan zijn van CYP1A2
in vivo.
Daarom moeten geneesmiddelen die door CYP1A2
gemetaboliseerd worden (zoals duloxetine, alosetron, theofylline en tizanidine) met voorzichtigheid
worden gebruikt tijdens de behandeling, aangezien dit kan leiden tot een daling van de werkzaamheid
van deze producten.
Effect op substraten van organische aniontransporters 3 (OAT3)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC van cefaclor (met respectievelijk 1,43 en 1,54
maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van OAT3
in vivo.
Daarom is voorzichtigheid aanbevolen bij een gelijktijdige toediening met substraten van OAT3, zoals
cefaclor, benzylpenicilline, ciprofloxacine, indomethacine, ketoprofen, furosemide, cimetidine,
methotrexaat, zidovudine.
Effect op substraten van BCRP (Breast
Cancer Resistance Protein
[borstkankerresistentie-eiwit])
en/of de organisch aniontransporterende polypeptide B1 en B3 (OATP1B1/B3)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC van rosuvastatine (met respectievelijk 2,65 en
2,51 maal) na herhaalde doses A771726. Er was echter geen duidelijke impact van deze stijging in de
blootstelling aan rosuvastatine in het plasma op de HMG-CoA-reductasewerking. Indien samen
gebruikt, mag de dosis rosuvastatine niet hoger zijn dan 10 mg eenmaal daags. Voor andere substraten
van BCRP (bijv. methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en de OATP-
familie met in de eerste plaats HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. simvastatine, atorvastatine,
pravastatine, methotrexaat, nateglinide, repaglinide, rifampicine) is ook voorzichtigheid geboden bij
een gelijktijdige toediening. De patiënten moeten nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en
symptomen van een te grote blootstelling aan de geneesmiddelen, en een daling van de dosis van deze
geneesmiddelen moet worden overwogen.
Effect op orale anticonceptiva (0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC
0-24
van ethinylestradiol (met respectievelijk 1,58
en 1,54 maal), en van de C
max
and AUC
0-24
van levonorgestrel (met respectievelijk 1,33 en 1,41 maal)
na herhaalde doses A771726. Hoewel deze interactie naar verwachting geen negatieve invloed zal
hebben op de werkzaamheid van orale anticonceptiva, moet toch goed worden nagedacht over de soort
orale anticonceptiva die worden gebruikt.
Effect op warfarine (CYP2C9-substraat)
Herhaalde doses A771726 hadden geen effect op de farmacokinetiek van S-warfarine, wat erop wijst
dat A771726 geen remmer of inductor van CYP2C9 is. Er werd echter een daling met 25%
waargenomen in de piekwaarden van de internationale genormaliseerde ratio (international
normalised ratio, INR) toen A771726 samen met warfarine werd toegediend in vergelijking met
enkel warfarine. Daarom moet de INR, als eveneens warfarine wordt toegediend, nauwgezet worden
gecontroleerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De actieve metaboliet van leflunomide A771726 veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren
afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap. Arava is gecontraindiceerd tijdens de
zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling
(zie “wachttijd” hieronder) of tot 11 dagen na behandeling (zie “wash-out procedure” hieronder).
9
De patiënt dient het advies te krijgen dat zij, als de menses te laat is of er een andere reden is een
zwangerschap te vermoeden, onmiddellijk contact moet opnemen met de arts voor een
zwangerschapstest en indien deze positief is, moeten de arts en de patiënt het risico van de
zwangerschap bespreken. Het is mogelijk dat het snel omlaag brengen van de bloedspiegel van de
actieve metaboliet, door de uitvoering van een eliminatieprocedure als hierna beschreven, meteen als
de menses te laat is het risico voor de foetus door leflunomide kan verlagen.
In een kleine prospectieve studie bij vrouwen (n=64) die per ongeluk zwanger werden terwijl ze
gedurende maximaal 3 weken na de bevruchting leflunomide hadden ingenomen en die een
eliminatieprocedure ondergingen, werden geen significante verschillen (p=0,13) in het totale
percentage majeure structurele afwijkingen (5.4%) waargenomen in vergelijking met elk van de twee
vergelijkingsgroepen (4,2% in de groep aangepast volgens ziekte [n=108] en 4,2% bij gezonde
zwangere vrouwen [n=78]).
Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de
volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische
concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l).
Wachttijd
A771726 plasma spiegels kunnen boven 0,02 mg/l zijn voor een langere periode. De concentratie
neemt naar verwachting af tot onder 0,02 mg/l ongeveer 2 jaar na het stoppen met de behandeling
met leflunomide.
Na een wachttijd van 2 jaar, wordt de A771726 concentratie voor het eerst gemeten. Daarna dient de
A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten minste
14 dagen. Als beide plasma concentraties lager dan 0,02 mg/l zijn, wordt er geen teratogeen risico
verwacht.
Voor meer informatie over de testen, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of de lokale
vertegenwoordiger (zie rubriek 7).
Washout-procedure
Nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt:
wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,
of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm
ingenomen.
Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een
tussenperiode van ten minste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste
voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na
stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar
wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en
progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet
gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in
poedervorm. Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aangeraden.
10
Borstvoeding
Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk. In verband
hiermee mogen vrouwen die borstvoeding geven niet met leflunomide worden behandeld.
Vruchtbaarheid
De resultaten van vruchtbaarheidsstudies bij dieren hebben geen effect op de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid aangetoond, maar er werden ongewenste effecten waargenomen op de
mannelijke voortplantingsorganen in herhaalde-dosis toxiciteitsstudies (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In geval van bijwerkingen zoals duizeligheid kan het vermogen van de patiënt om zich te
concentreren en goed te reageren zijn verminderd. In dergelijke gevallen dienen patiënten af te zien
van autorijden en het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen die gerapporteerd werden bij leflunomide zijn: lichte
bloeddrukstrijging, leukopenie, paresthesieën, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken,
stoornissen van het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondulceratie), buikpijn, toegenomen
haarverlies, eczeem, rash (inclusief maculo-papulaire rash), pruritus, droge huid, tenosynovitis,
gestegen CPK, anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie, lichte allergische
reacties en stijging van de leverparameters (transaminasen (in het bijzonder ALT), minder vaak
gamma-GT, alkalisch fosfatase, bilirubine)).
Classificatie van verwachte frequenties:
Zeer vaak (1/10); vaak ( 1/100, <1/10); soms (1/1000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1000);
zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden: ernstige infecties, waaronder sepsis met mogelijk fatale afloop
Zoals andere immunosuppressieve geneesmiddelen zou leflunomide de gevoeligheid voor infecties,
waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen (zie ook rubriek 4.4). De totale incidentie van
infecties kan toenemen (in het bijzonder rhinitis, bronchitis en pneumonie).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Het risico op maligniteiten, in het bijzonder lymfoproliferatieve stoornissen, is toegenomen bij het
gebruik van sommige immunosuppressieve geneesmiddelen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
leukopenie (leukocyten > 2 G/l)
Soms:
anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)
Zelden:
pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie
(leukocyten < 2 G/l), eosinofilie
Zeer zelden:
agranulocytose
Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen
kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.
11
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
lichte allergische reacties
Zeer zelden:
ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende
cutane vasculitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
CPK gestegen
Soms:
hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Zelden:
LDH gestegen
Niet bekend:
hypo-uricemie
Psychische stoornissen
Soms:
angst
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie
Hartaandoeningen
Vaak:
lichte verhoging van de bloeddruk
Zelden:
ernstige stijging van de bloeddruk
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden:
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan
zijn
Niet bekend:
pulmonale hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
colitis waaronder microscopische colitis zoals lymfocytaire colitis, collageneuze
colitis, diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies
(bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn
Soms:
smaakstoornissen
Zeer zelden:
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name
ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)
Zelden:
hepatitis, geelzucht / cholestase
Zeer zelden:
ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan
zijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag),
pruritus, droge huid
Soms:
urticaria
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme
Niet bekend:
cutane lupus erythematosus, pustulaire psoriasis of verergering van psoriasis,
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
huidulcus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
tenosynovitis
Soms:
peesruptuur
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
nierinsufficiëntie
12
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Niet bekend:
marginale (reversibele) afnamen van de spermaconcentratie, het totaal aantal
spermacellen en de snelle progressieve motiliteit
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak:
anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9
Overdosering
Symptomen
Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten tot op 5 maal de
aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld. Gemelde bijwerkingen kwamen
overeen met het veiligheidsprofiel van Arava: de meest voorkomende was diarree, buikpijn,
leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.
Behandeling
In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om
eliminatie te versnellen. Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur
oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels
van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een
maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve
metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.
Deze washout-procedures kunnen worden herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat
A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA13.
Humane farmacologie
Leflunomide is een "disease modifying antirheumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.
Farmacologie bij dieren
Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en
bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase. Het heeft
immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en
vertoont ontstekingsremmende eigenschappen.
13
Leflunomide heeft het beste beschermende effect in diermodellen van auto-immuunziekten wanneer
het gegeven wordt in de vroege fase van de progressie van de ziekte.
Het wordt
in vivo
snel en bijna volledig gemetaboliseerd tot A771726, dat
in vitro
werkzaam is en
wordt als verantwoordelijk beschouwd voor het therapeutisch effect.
Werkingsmechanisme
A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het menselijke enzym dihydro-orotaat
dehydrogenase (DHODH) en vertoont antiproliferatieve activiteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Arava bij de behandeling van reumatoïde artritis werd aangetoond in 4
gecontroleerde onderzoeken (1 in fase II en 3 in fase III). Het fase II onderzoek, studie YU203,
werden 402 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met placebo
(n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) of 25 mg/dag (n=104). De behandelingsduur was
6 maanden.
Alle leflunomide-patiënten in het fase III onderzoek gebruikten een startdosering van 100 mg
gedurende 3 dagen. In studie MN301 werden 358 patiënten met actieve reumatoïde artritis
gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=133), sulfasalazine 2 g/dag (n=133), of
placebo (n=92). De behandelingsduur was 6 maanden. Studie MN303 was een optionele
geblindeerde continuering van 6 maanden van MN301 zonder de placebo-arm, resulterend in een
vergelijking van leflunomide met sulfasalazine gedurende 12 maanden.
In studie MN302 werden 999 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen
met leflunomide 20 mg/dag (n=501) of 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week
(n=498). Aanvulling met folaat was optioneel en werd alleen bij 10% van de patiënten gebruikt. De
behandelingsduur was 12 maanden.
In studie US301 werden 482 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met
leflunomide 20 mg/dag (n=182), 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=182), of
placebo (n=118). Alle patiënten kregen twee maal daags 1 mg folaat. De behandelingsduur was
12 maanden.
Leflunomide was, met een dagelijkse dosis van ten minste 10 mg (10 tot 25 mg in studie YU203,
20 mg in studies MN301 en US301), statistisch significant beter dan placebo in het verminderen van
de kenmerken en symptomen van reumatoïde artritis in alle 3 placebo-gecontroleerde onderzoeken.
De ACR (American College of Rheumatology) response scores in studie YU203 waren 27,7% voor
placebo, 31,9% voor 5 mg, 50,5% voor 10 mg en 54,5% voor 25 mg/dag. In de fase III onderzoeken
waren de ACR response scores voor leflunomide 20 mg/dag versus placebo 54,6% versus 28,6%
(studie MN301) en 49,4% versus 26,3% (studie US301). Na 12 maanden actieve behandeling waren
de ACR response-scores in leflunomide-patiënten 52,3% (studies MN301/303), 50,5% (studie
MN302) en 49,4% (studie US301) vergeleken met 52,3% (studies MN301/303) in sulfasalazine-
patiënten, 64,8% (studie MN302) en 43,9% (studie US301) in methotrexaat-patiënten. In studie
MN302 was leflunomide significant minder effectief dan methotrexaat. Desalniettemin werden in
studie US301 geen significante verschillen gezien tussen leflunomide en methotrexaat in de primaire
werkzaamheidparameters. Er werd geen verschil waargenomen tussen leflunomide en sulfasalazine
(studie MN301). Het effect van de leflunomide behandeling was duidelijk bij 1 maand, stabiliseerde
bij 3 tot 6 maanden en zette voort gedurende de gehele behandeling.
Een gerandomiseerde, dubbel blinde, parallel groep non-inferiority studie vergeleek de relatieve
werkzaamheid van twee verschillende dagelijkse onderhoudsdoseringen van leflunomide, 10 & 20
mg. Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat de effectiviteit van de 20 mg
onderhoudsdosering beter was, aan de andere kant waren de veiligheidsresultaten in het voordeel van
de 10 mg dagelijkse onderhoudsdosering.
Pediatrische patiënten
14
Leflunomide werd bestudeerd in een enkelvoudig, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd
onderzoek in meerdere onderzoekscentra bij 94 patiënten (47 per arm) met polyarticulair verlopende
juveniele reumatoide artritis. Patiënten waren 3-17 jaar oud met actieve polyarticulair verlopende JRA
onafhankelijk van het type beginoorzaak en metotrexaat of leflunomide naïef. In dit onderzoek,
werden begin- en onderhoudsdosering van leflunomide gebaseerd op drie gewichtscategorieën: <20kg,
20-40 kg, en >40kg. Na 16 weken behandeling was het verschil in respons score statistisch significant
in het voordeel van metotrexaat voor de JRA Definition of Improvement (DOI)
30
% (p=0,02). Bij
responders hield dit effect aan gedurende 48 weken. (zie rubriek 4.2).
Het patroon van bijwerkingen van leflunomide en methotrexaat lijkt vergelijkbaar te zijn, maar de
dosering gebruikt bij lichtere patiënten resulteerde in een relatief lage blootstelling (zie rubriek 5.2).
Deze gegevens staan geen effectieve en veilige dosisaanbeveling toe.
Artritis psoriatica
De werkzaamheid van Arava is aangetoond in een gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbel blinde
studie 3L01 bij 188 patiënten met artritis psoriatica, welke behandeld werden met 20 mg/dag. De duur
van de behandeling was 6 maanden.
Leflunomide 20mg/dag was significant superieur ten opzichte van placebo bij het reduceren van de
symptomen van artritis bij patiënten met artritis psoriatica: de PsARC (Psoriatic Arthritis treatment
Response Criteria) responders waren 59% in de leflunomide groep en 29,7% in de placebo groep na 6
maanden (p<0,0001). Het effect van leflunomide op de functieverbetering en op reductie van
huidlaesies was bescheiden.
Postmarketing studies
Een gerandomiseerde studie evalueerde het responspercentage van klinische werkzaamheid bij
DMARD-naïeve patiënten (n=121) met beginnende RA die 20 mg of 100 mg leflunomide kregen in
twee parallelle groepen gedurende de initiële dubbelblinde periode van drie dagen. De initiële
periode werd gevolgd door een open-label onderhoudsperiode van 3 maanden waarin beide groepen
leflunomide 20 mg per dag kregen. Er werd geen incrementeel globaal voordeel waargenomen in de
bestudeerde populatie bij gebruik van een schema met oplaaddosis. De veiligheidsgegevens die in
beide behandelingsgroepen werden verkregen, stemden overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van leflunomide; de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen en verhoogde leverenzymen
neigde echter hoger te zijn bij de patiënten die de oplaaddosis van 100 mg leflunomide hadden
gekregen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Leflunomide wordt in de darmwand en de lever snel omgezet in de actieve metaboliet A771726 via
first-pass-metabolisme ("ring-opening").
In een studie met radioactief gemerkt (
14
C)-leflunomide bij drie gezonde vrijwilligers werd geen
onveranderd leflunomide aangetoond in plasma, urine of feces. In andere studies werden echter
zelden plasmaspiegels van onveranderd leflunomide gevonden in het ng/ml-
bereik. De enige radioactief gemerkte metaboliet die in plasma werd aangetoond was A771726. Deze
metaboliet is in wezen verantwoordelijk voor alle
in vivo
activiteit van Arava.
Absorptie
Gegevens over uitscheiding uit de studie met (
14
C)-leflunomide geven aan dat ten minste 82 tot 95%
van de dosis geabsorbeerd wordt. De tijd om de maximale plasmaconcentraties A771726 te bereiken
is zeer variabel; piekplasmaspiegels kunnen optreden tussen 1 en 24 uur na een eenmalige
toediening. Leflunomide kan met voedsel worden gegeven, aangezien de mate van absorptie
vergelijkbaar is met eten en in nuchtere toestand. Ten gevolge van de lange halfwaardetijd van
A771726 (ongeveer 2 weken), werd een oplaaddosis van 100 mg gedurende 3 dagen gebruikt in de
klinische studies om te bewerkstelligen dat de steady-state-spiegels van A771726 snel worden
15
bereikt. Zonder oplaaddosis, zou naar schatting bijna 2 maanden doseren nodig zijn om de steady-
state plasmaconcentraties te bereiken. In studies met herhaalde doseringen bij patiënten met
reumatoïde artritis waren de farmacokinetische parameters van A771726 lineair over het
doseringsgebied van 5 tot 25 mg. In deze studies vertoonde het klinische effect een nauwe relatie met
de plasmaconcentratie van A771726 en met de dagdosering leflunomide. Bij een dosering van
20 mg/dag, is de gemiddelde steady-state plasmaconcentratie van A771726 ongeveer
35 microgram/ml. In de steady-state-situatie vertonen de plasmaspiegels een accumulatie van 33 tot
35 maal ten opzichte van de enkelvoudige dosering.
Distributie
In menselijk plasma, is A771726 in grote mate gebonden aan eiwit (albumine). De niet-gebonden
fractie van A771726 is ongeveer 0,62%. De binding van A771726 is lineair over het therapeutische
concentratiebereik. De binding van A771726 schijnt licht verminderd te zijn en meer variabel in
plasma van patiënten met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen. De hoge eiwitbinding van
A771726 kan tot verdringing leiden van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding. In vitro
interactiestudies naar plasma-eiwitbinding met warfarine bij klinisch relevante concentraties toonde
echter geen interactie. Vergelijkbare studies toonden aan dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet
verdrongen, terwijl de niet-gebonden fractie A771726 2 tot 3 maal verhoogd wordt in de
aanwezigheid van tolbutamide.A771726 verdrong ibuprofen, diclofenac en tolbutamide, maar de
niet-gebonden fractie van deze geneesmiddelen wordt slechts met 10% tot 50% verhoogd. Er zijn
geen aanwijzingen dat deze effecten klinisch relevant zijn. In overeenstemming met de hoge
eiwitbinding, heeft A771726 een laag schijnbaar verdelingsvolume (ongeveer 11 liter). Er is geen
bijzondere opname in de erytrocyten.
Biotransformatie
Leflunomide wordt gemetaboliseerd tot een primaire (A771726) en minder belangrijke metabolieten,
inclusief TFMA (4-trifluoromethylaniline). De metabole biotransformatie van leflunomide tot
A771726 en vervolgens het metaboliseren van A771726 wordt niet door een enkel enzym bepaald en
het is aangetoond dat het plaatsvindt in de microsomale en cytosol-celfracties. Interactiestudies met
cimetidine(een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) en rifampicine (een stof die
cytochroom P450 niet-specifiek induceert) geven aan dat
in vivo
CYP enzymen enigszins betrokken
zijn bij het metabolisme van leflunomide.
Eliminatie
Eliminatie van A771726 is langzaam en wordt gekarakteriseerd door een schijnbare klaring van 31
ml/uur. De eliminatiehalfwaardetijd in patiënten is ongeveer 2 weken. Na toediening van een dosis
radioactief gemerkt leflunomide, werd de radioactiviteit gelijkelijk uitgescheiden in de feces,
waarschijnlijk door uitscheiding via de gal, en in de urine. A771726 kon 36 dagen na een
enkelvoudige toediening nog in de urine en in de feces worden aangetoond. De voornaamste
metabolieten in de urine waren glucuronide producten afgeleid van leflunomide (voornamelijk in de
monsters van 0 tot 24 uur) en een oxanylzuur-derivaat van A771726. De voornaamste component in
de feces was A771726.
Bij de mens is aangetoond dat toediening van een orale suspensie van actieve kool in poedervorm of
colestyramine een snelle en significante stijging van de mate van eliminatie van A771726
veroorzaakt en een verlaging van de plasmaconcentraties (zie de rubriek 4.9). Dit wordt
toegeschreven aan een gastro-intestinaal dialysemechanisme en/of een onderbreking van de
enterohepatische kringloop.
16
Nierfunctiestoornis
Leflunomide werd als enkelvoudige orale dosis van 100 mg toegediend aan 3 hemodialysepatiënten
en aan 3 patiënten die met continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) werden behandeld. De
pharmacokinetiek van A771726 bij CAPD patiënten was gelijk aan die bij gezonde vrijwilligers. Een
snellere klaring van A771726 werd gezien bij hemodialyse patiënten, welke echter niet veroorzaakt
werd door extractie van het geneesmiddelin het dialysaat.
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten met een verminderde
leverfunctie.
De actieve metaboliet A771726 is in hoge mate eiwitgebonden en wordt geklaard door omzetting in
de lever en secretie via de gal. Deze processen kunnen door een leverinsufficiëntie worden beïnvloed.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van A771726 na orale toediening van leflunomide is onderzocht bij 73
pediatrische patiënten met polyarticulair verlopende Juveniele Reumatoïde Artritis (JRA) met
leeftijden tussen 3 en 17 jaar. De resultaten van een populatie-farmacokinetische analyse van deze
onderzoeken hebben aangetoond dat, in vergelijking met volwassen reumatoïde artritis patiënten,
pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht
40
kg een verminderde systemische blootstelling
hebben (gemeten aan C
ss
) van A771726 (zie rubriek 4.2).
Ouderen
Farmacokinetische gegevens bij ouderen (> 65 jaar) zijn beperkt, maar komen overeen met die bij
jonge volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies naar de acute toxiciteit is leflunomide, oraal en intraperitoneaal toegediend, bestudeerd bij
muizen en ratten.
Herhaalde orale toediening van leflunomide aan muizen gedurende maximaal 3 maanden, ratten en
honden gedurende maximaal 6 maanden en aan apen gedurende maximaal 1 maand toonde aan dat de
voornaamste doelorganen voor toxiciteit het beenmerg, het bloed, het maagdarmkanaal, de huid, de
milt, de thymus en de lymfeklieren zijn. De voornaamste effecten waren anemie, leukopenie,
verminderde aantallen bloedplaatjes en panmyelopathie en deze zijn een weerspiegeling van het
basale werkingsmechanisme van het middel (remming van de DNA-synthese). In ratten en honden
werden Heinz-lichaampjes en /of Howell-Jolly-lichaampjes gevonden. Andere effecten welke
gevonden werden op het hart, de lever, de cornea en de luchtwegen, konden verklaard worden als
infecties ten gevolge van de immunosuppressie. Toxiciteit in dieren werd gevonden in doses welke
equivalent zijn aan therapeutische doses in de mens.
Leflunomide was niet mutageen.De minder belangrijke metaboliet TFMA (4-trifluormethylaniline)
veroorzaakte echter
in vitro
clastogeniciteit en puntmutaties, terwijl er onvoldoende informatie
beschikbaar was over het vermogen om dit effect ook
in vivo
te geven.
Tijdens een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten vertoonde leflunomide geen
carcinogeniteit. In een carcinogeniteitsstudie bij muizen was sprake van een verhoogde incidentie
van maligne lymfomen bij mannelijke dieren uit de groep die de hoogste dosering kreeg, hetgeen
werd toegeschreven aan de immunosuppressieve werking van leflunomide. Bij vrouwelijke muizen
werd een verhoogde incidentie van dosisafhankelijke bronchiolo-alveolaire adenomen en
longcarcinomen geconstateerd. De betekenis van de bevindingen in muizen in relatie tot het klinische
gebruik van leflunomide bij de mens is niet bekend.
17
Leflunomide was niet antigeen in diermodellen.
Leflunomide was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen bij doseringen zoals in het
therapeutisch bereik bij de mens en het gaf negatieve effecten op de mannelijke
voortplantingsorganen in toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen. De fertiliteit werd niet
verminderd.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Maïszetmeel
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Colloïdaal siliciumdioxide
Magnesiumstearaat (E470b)
Lactosemonohydraat
Film-coating:
Talk (E553b)
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 8000
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Fles:
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium / aluminium blisterverpakking. Verpakkingsgrootte: 30 en
filmomhulde 100 tabletten.
Fles van 100 ml van HDPE met brede hals en schroefdop voorzien van
droogmiddel, bevat of 30 of 100 filmomhulde tabletten.
Blisterverpakking:
Fles:
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
18
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/001-004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 september1999
Datum van laatste verlenging: 2 september 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
19
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 20 mg leflunomide.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 72 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Gelig tot oker driehoekige filmomhulde tablet, opdruk met ZBO op één zijde
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
Actieve reumatoïde artritis als een "disease antirheumatic modifying drug" (DMARD),
Actieve artritis psoriatica
Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v.
methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Derhalve dient het starten
met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot
baten/risicoverhouding.
Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out
procedure te volgen (zie rubriek 4.4) mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs
gedurende lange tijd na het overschakelen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met
de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
Alanine aminotransferase (ALT) of serum glutamopyruvaattransferase (SGPT) en het complete
bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig
gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie:
vóór het starten van de behandeling met leflunomide
elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling
daarna elke acht weken (zie rubriek 4.4).
Dosering
Bij reumatoïde artritis: de behandeling met leflunomide wordt gewoonlijk gestart met een
oplaaddosis van 100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen. Het weglaten van de oplaaddosis
kan het risico op bijwerkingen verminderen (zie rubriek 5.1).
20
De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 10 mg tot 20 mg eenmaal per dag afhankelijk
van de ernst (activiteit) van de ziekte.
Bij artritis psoriatica: de behandeling met leflunomide wordt gestart met een oplaaddosis van
100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen.
De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 20 mg eenmaal per dag (zie rubriek 5.1).
Het therapeutische effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en na 4 tot 6 maanden.
Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.
Pediatrische patiënten
Arava wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar wegens een gebrek aan
gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) (zie rubrieken 5.1
en 5.2).
Wijze van toediening
Arava tabletten zijn voor oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen met
voldoende vloeistof. De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel
wordt ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid (met name bij een eerder Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale
necrolyse of erythema multiforme) voor de werkzame stof voor de belangrijkste werkzame
metaboliet teriflunomide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met leverinsufficiëntie.
Patiënten met een ernstige mate van immunodeficiëntie, b.v. AIDS.
Patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie,
neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of
artritis psoriatica.
Patiënten met ernstige infecties (zie rubriek 4.4)
Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is
in deze patiëntengroep.
Patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom.
Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie
toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van
de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie rubriek 4.6). Zwangerschap dient te worden
uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6.)
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt
niet aangeraden.
21
De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot
4 weken. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of
allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt. Daarom
moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te
worden geklaard, de washout-procedure worden gevolgd. De procedure kan herhaald worden indien
dit klinisch nodig wordt geacht.
Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij een gewenste of onbedoelde
zwangerschap, zie rubriek 4.6.
Leverreacties
Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder ook gevallen met een fatale afloop,
zijn tijdens de behandeling met leflunomide gerapporteerd. De meeste van deze gevallen traden
binnen de eerste zes maanden van de behandeling op. In veel gevallen was er sprake van comedicatie
met andere hepatotoxische geneesmiddelen. Het wordt echter noodzakelijk geacht de aanbevelingen
voor controle strikt te volgen.
ALT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en
met dezelfde frequentie als de bepaling van het complete bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de
eerste zes maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken.
Bij ALT (SGPT) verhogingen van twee- tot driemaal de bovengrens van de normaalwaarden, kan een
dosisverlaging van 20 mg naar 10 mg overwogen worden en moet een wekelijkse controle uitgevoerd
worden. Als ALT (SGPT) verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de
normaalwaarden aanhouden of als ALT waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de
normaalwaarden zijn, moet met leflunomide worden gestopt en een wash-out procedure worden
gestart. Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van
leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels zijn genormaliseerd.
In verband met de mogelijkheid van additieve hepatotoxische effecten wordt aanbevolen om
alcoholgebruik te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide.
Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en
uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de
plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie.
Arava is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie (zie
rubriek 4.3).
Hematologische reacties
Tegelijkertijd met ALT, moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal
leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten
van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de
behandeling en iedere 8 weken daarna.
Bij patiënten met een reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie alsook bij patiënten
met een verminderde beenmergwerking of diegene met kans op beenmergsuppressies, is het risico
van het optreden van hematologische effecten verhoogd. Als dergelijke effecten zich voordoen, dient
een wash-out (zie hierboven) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen, in overweging
genomen te worden.
In het geval van ernstige hematologische reacties, inclusief pancytopenie, moet Arava en iedere
andere beenmergremmende behandeling gestaakt worden en een leflunomide wash-out-procedure
gestart worden.
Combinaties met andere behandelingen
22
Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische
aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen,
D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen waaronder TNF-remmers
werd tot nu toe onvoldoende bestudeerd in gerandomiseerde studies
(met uitzondering van methotrexaat, zie rubriek 4.5. Het risico dat gepaard gaat met een
combinatietherapie met name bij langdurige behandeling is onbekend. Omdat een dergelijke
behandeling kan leiden tot additieve of zelfs synergistische toxiciteit (zoals hepato- of
hematotoxiciteit), wordt combinatie met een andere DMARD (b.v. methotrexaat) niet aangeraden.
Een gelijktijdige toediening van teriflunomide met leflunomide wordt niet aanbevolen, aangezien
leflunomide de uitgangsverbinding van teriflunomide is.
Overschakelen op andere behandelingen
Aangezien leflunomide lang in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere
DMARD (b.v. methotrexaat) zonder een wash-out procedure uit te voeren (zie hieronder) mogelijk
leiden tot additieve risico’s zelfs gedurende een lange tijd na het overschakelen (d.i. een kinetische
interactie, orgaantoxiciteit).
Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (b.v.
methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen. Derhalve dient het starten met een leflunomidebehande-
ling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking de baten/risicoverhouding en wordt
zorgvuldiger contoleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden.
Huidreacties
In geval van ulceratieve stomatitis, dient de toediening van leflunomide te worden gestaakt.
Zeer zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse en
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gerapporteerd bij
patiënten die met leflunomide behandeld werden. Zodra er huid en/of mucosale reacties gezien
worden die deze ernstige reacties doen vermoeden, moet Arava en alle andere mogelijk gerelateerde
behandeling gestaakt worden en onmiddellijk een leflunomide wash-out-procedure gestart worden.
Een volledige wash-out-procedure is dan essentieel. In dergelijke gevallen is hernieuwde
blootstelling aan leflunomide gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Pustulaire psoriasis en verergering van psoriasis werden gerapporteerd na behandeling met
leflunomide.
Het stoppen van de behandeling kan overwogen worden rekening houdend met het ziektebeeld van
de patiënt en diens voorgeschiedenis.
Tijdens behandeling met leflunomide kunnen bij patiënten huidulcera optreden. Als een met
leflunomide geassocieerde huidulcus wordt vermoed, of als huidulcera niet verdwijnen ondanks de
aangewezen behandeling, moet men stopzetting van leflunomide en een complete wash-out-procedure
overwegen. De beslissing om de leflunomidebehandeling te hervatten na huidulcera moet gebaseerd
zijn op de klinische beoordeling van toereikende wondgenezing.
Infecties
Het is bekend dat geneesmiddelen die immunosuppressieve eigenschappen bezitten zoals
leflunomide een patiënt vatbaarder kunnen maken voor infecties, inclusief opportunistische infecties.
Infecties kunnen ernstiger van aard zijn en derhalve een vroegtijdige en grondige behandeling
vereisen. Indien er ernstige infecties optreden die niet onder controle zijn, kan het noodzakelijk zijn
om leflunomidebehandeling te onderbreken en een wash-out procedure toe te dienen zoals hieronder
beschreven wordt.
23
Zeldzame gevallen van Progressieve Multifocale Leukencefalopathie (PML) zijn gerapporteerd bij
patiënten die naast andere immunosuppressiva leflunomide krijgen.
Voordat de behandeling wordt opgestart, moeten alle patiënten beoordeeld worden op actieve en
inactieve (‘latente’) tuberculose, volgens de plaatselijke aanbevelingen. Dit kan het volgende
omvatten: medische voorgeschiedenis, mogelijk vorig contact met tuberculose, en/of de aangewezen
screenings zoals röntgenfoto’s van de longen, tuberculinetest en/of een IGRA-test (interferon-gamma
release assay), waar van toepassing. De voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-
negatieve uitslagen van de tuberculinehuidtest, vooral bij patiënten die ernstig ziek of
immuungecompromitteerd zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van tuberculose moeten
nauwkeurig worden gevolgd omdat de infectie opnieuw geactiveerd kan worden.
Ademhalingsreacties
Interstitiële longaandoeningen alsook zeldzame gevallen van pulmonale hypertensie zijn gemeld
tijdens de behandeling met leflunomide (zie rubriek 4.8). Het risico op het optreden ervan kan
verhoogd zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van een interstitiële longaandoening.
Interstitiële longaandoening is een potentieel fatale aandoening, welke acuut kan optreden tijdens de
behandeling. Pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspnoe, kunnen een reden zijn voor het
staken van de behandeling en voor verder onderzoek, waar gepast.
Perifere neuropathie
Er werden gevallen van perifere neuropathie gemeld bij patiënten die Arava kregen. De meeste
patiënten herstelden na stopzetting van Arava. Studieresultaten vertoonden echter een brede
variabiliteit, d.w.z. bij sommige patiënten was de neuropathie volledig verdwenen en sommige
patiënten hadden persisterende symptomen. Bij een leeftijd boven de 60 jaar kunnen gelijktijdige
neurotoxische geneesmiddelen en diabetes het risico op perifere neuropathie verhogen. Als een patiënt
perifere neuropathie ontwikkelt tijdens de behandeling met Arava, moet stopzetting van Arava en de
uitvoering van een wash-out procedure overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Colitis
Bij met leflunomide behandelde patiënten is melding gemaakt van colitis, waaronder microscopische
colitis. Bij met leflunomide behandelde patiënten die zich met onverklaarde chronische diarree
presenteren, dienen passende diagnostische procedures te worden uitgevoerd.
Bloeddruk
De bloeddruk moet worden gecontroleerd aan het begin van de leflunomidebehandeling en daarna
periodiek.
Voortplanting (aanbevelingen voor mannen)
Mannelijke patiënten dienen zich bewust te zijn van mogelijke foetale toxiciteit die door de vader
wordt overgebracht. Betrouwbare anticonceptie dient gedurende de behandeling met leflunomide
gegarandeerd te zijn.
Er zijn geen specifieke gegevens over een verhoogd risico op foetale toxiciteit die door de vader
wordt overgebracht. Er zijn echter geen speciale dierproeven gedaan om dit risico te onderzoeken.
Om enig mogelijk risico te minimaliseren, dienen mannen die vader willen worden te overwegen het
gebruik van leflunomide te staken en driemaal per dag 8 g colestyramine te nemen gedurende een
periode van 11 dagen, of viermaal per dag 50 g actieve kool in poedervorm gedurende een periode
van 11 dagen.
24
In beide gevallen wordt de A771726 plasma concentratie dan voor de eerste keer gemeten. Daarna
dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten
minste 14 dagen. Als beide plasma concentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, en na een wachttijd van ten
minste 3 maanden is het risico van foetale toxiciteit erg laag.
Washout-procedure
Colestyramine 8 g wordt 3 maal daags toegediend. Als alternatief kan 50 g actieve kool in
poedervorm 4 maal daags worden toegediend. De duur van de volledige wash-out is doorgaans
11 dagen. De duur kan worden aangepast afhankelijk van klinische- of laboratorium-variabelen.
Lactose
Arava bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp
lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken
Interferentie bij de bepaling van geïoniseerde calciumgehaltes
Er kunnen ten onrechte geringere waarden van geïoniseerde calciumgehaltes worden gemeten bij
patiënten die behandeld worden met leflunomide en/of teriflunomide (de actieve metaboliet van
leflunomide), afhankelijk van het type analyseapparaat dat daarvoor wordt gebruikt (bv.
bloedgasanalyseerder). Daarom moet de aannemelijkheid van het waargenomen verlaagde
geïoniseerde calciumgehalte nader worden onderzocht bij patiënten die met leflunomide of
teriflunomide worden behandeld. In geval van twijfelachtige metingen wordt aangeraden de totale
albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie te bepalen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Meer bijwerkingen kunnen optreden in het geval van recentelijk of gelijktijdig gebruik van
hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer een leflunomidebehandeling wordt
gevolgd door een behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder een wash-out periode (zie ook
aanwijzingen voor de combinatie met andere behandelingen, rubriek 4.4). Daarom wordt aangeraden
leverenzymen en hematologische parameters zorgvuldiger te controleren in de eerste fase na de
overschakeling.
Methotrexaat
In een kleine studie (n=30) waarin leflunomide (10 tot 20 mg per dag) tezamen werd gebruikt met
methotrexaat (10 tot 25 mg per week) werd een 2- tot 3-voudige verhoging van de leverenzymen
waargenomen bij 5 van de 30 patiënten. Alle verhogingen verdwenen, twee bij voortzetting van het
gebruik van beide geneesmiddelen en drie na het staken van leflunomide. Een meer dan 3-voudige
verhoging werd waargenomen bij 5 andere patiënten. Deze verhogingen verdwenen ook allemaal,
twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en 3 na het staken van leflunomide.
Bij patiënten met reumatoïde artritis, werd geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen
leflunomide (10-20 mg/dag) en methotrexaat (10-25 mg/week).
Vaccinaties
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties
tijdens de behandeling met leflunomide. Vaccinatie met vaccins verkregen uit levende verzwakte
micro-organismen wordt echter niet aanbevolen. De lange halfwaardetijd van leflunomide dient in
aanmerking te worden genomen wanneer toediening van een vaccin verkregen uit levende verzwakte
micro-organismen na het stoppen met Arava wordt overwogen.
Warfarine en andere coumarine-anticoagulantia
25
Er zijn gevallen gemeld van een verlengde protrombinetijd, toen leflunomide en warfarine samen
werden toegediend. Er werd een farmacodynamische interactie met warfarine vastgesteld met
A771726 in een klinisch farmacologisch onderzoek (zie hierna). Daarom wordt aanbevolen de
internationale genormaliseerde ratio (international normalised ratio, INR), wanneer warfarine of een
ander coumarine-anticoagulans op hetzelfde moment wordt toegediend, nauwgezet te controleren.
NSAID’s/Corticosteroïden
Indien de patiënt reeds met NSAID’s en/of corticosteroïden wordt behandeld, dan mag deze
behandeling worden voortgezet na leflunomide gestart te zijn.
Effect van andere geneesmiddelen op leflunomide:
Colestyramine of actieve kool
Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve
kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de
plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5). Het
veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro-
intestinale dialyse van A771726.
CYP450-remmers en inductoren
In vitro
remmingsonderzoeken bij microsomen uit de menselijke lever wijzen erop dat cytochroom
P450 (CYP) 1A2, 2C19 en 3A4 betrokken zijn bij de stofwisseling van leflunomide.
Een
in vivo
interactiestudie met leflunomide en cimetidine (een niet-specifieke zwakke remmer van
cytochroom P450 (CYP)) heeft laten zien dat er geen significante impact was op de blootstelling aan
A771726. Na gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die
meervoudige doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert)
kregen, waren de maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet
significant was veranderd. Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.
Effect van leflunomide op andere geneesmiddelen:
Orale anticonceptiva
In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met
een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve
werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het
voorspelde bereik. Met orale anticonceptiva werd er een farmacokinetische interactie waargenomen
met A771726 (zie hierna).
De volgende farmacokinetische en farmacodynamische interactieonderzoeken werden uitgevoerd met
A771726 (belangrijkste actieve metaboliet van leflunomide). Aangezien vergelijkbare
geneesmiddeleninteracties niet uitgesloten kunnen worden voor leflunomide in de aanbevolen doses,
moet rekening worden gehouden met de volgende onderzoeksresultaten en aanbevelingen bij patiënten
die met leflunomide worden behandeld:
Effect op repaglinide (CYP2C8-substraat)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC van repaglinide (met respectievelijk 1,7 en 2,4
maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van CYP2C8
in vivo.
Daarom wordt aanbevolen patiënten die gelijktijdig door CYP2C8 gemetaboliseerde geneesmiddelen,
zoals repaglinide, paclitaxel, pioglitazon of rosiglitazon, innemen, te controleren aangezienze in
grotere mate kunnen worden blootgesteld.
Effect op cafeïne (CYP1A2-substraat)
26
Herhaalde doses A771726 veroorzaakten een daling van de gemiddelde C
max
en AUC van cafeïne
(CYP1A2-substraat) met respectievelijk 18% en 55%, wat erop wijst dat A771726 een zwakke
inductor kan zijn van CYP1A2
in vivo.
Daarom moeten geneesmiddelen die door CYP1A2
gemetaboliseerd worden (zoals duloxetine, alosetron, theofylline en tizanidine) met voorzichtigheid
worden gebruikt tijdens de behandeling, aangezien dit kan leiden tot een daling van de werkzaamheid
van deze producten.
Effect op substraten van organische aniontransporters 3 (OAT3)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC van cefaclor (met respectievelijk 1,43 en 1,54
maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van OAT3
in vivo.
Daarom is voorzichtigheid aanbevolen bij een gelijktijdige toediening met substraten van OAT3, zoals
cefaclor, benzylpenicilline, ciprofloxacine, indomethacine, ketoprofen, furosemide, cimetidine,
methotrexaat, zidovudine.
Effect op substraten van BCRP (Breast
Cancer Resistance Protein
[borstkankerresistentie-eiwit])
en/of de organisch aniontransporterende polypeptide B1 en B3 (OATP1B1/B3)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC van rosuvastatine (met respectievelijk 2,65 en
2,51 maal) na herhaalde doses A771726. Er was echter geen duidelijke impact van deze stijging in de
blootstelling aan rosuvastatine in het plasma op de HMG-CoA-reductasewerking. Indien samen
gebruikt, mag de dosis rosuvastatine niet hoger zijn dan 10 mg eenmaal daags. Voor andere substraten
van BCRP (bijv. methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en de OATP-
familie met in de eerste plaats HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. simvastatine, atorvastatine,
pravastatine, methotrexaat, nateglinide, repaglinide, rifampicine) is ook voorzichtigheid geboden bij
een gelijktijdige toediening. De patiënten moeten nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en
symptomen van een te grote blootstelling aan de geneesmiddelen, en een daling van de dosis van deze
geneesmiddelen moet worden overwogen.
Effect op orale anticonceptiva (0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC
0-24
van ethinylestradiol (met respectievelijk 1,58
en 1,54 maal), en van de C
max
and AUC
0-24
van levonorgestrel (met respectievelijk 1,33 en 1,41 maal)
na herhaalde doses et A771726. Hoewel deze interactie naar verwachting geen negatieve invloed zal
hebben op de werkzaamheid van orale anticonceptiva, moet toch goed worden nagedacht over de soort
orale anticonceptiva die worden gebruikt.
Effect op warfarine (CYP2C9-substraat)
Herhaalde doses A771726 hadden geen effect op de farmacokinetiek van S-warfarine, wat erop wijst
dat A771726 geen remmer of inductor van CYP2C9 is. Er werd echter een daling met 25%
waargenomen in de piekwaarden van de internationale genormaliseerde ratio (international
normalised ratio, INR) toen A771726 samen met warfarine werd toegediend in vergelijking met
enkel warfarine. Daarom moet de INR, als eveneens warfarine wordt toegediend, nauwgezet worden
gecontroleerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De actieve metaboliet van leflunomide A771726 veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren
afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap. Arava is gecontraindiceerd tijdens de
zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling
(zie “wachttijd” hieronder) of tot 11 dagen na behandeling (zie “wash-out procedure” hieronder).
27
De patiënt dient het advies te krijgen dat zij, als de menses te laat is of er een andere reden is een
zwangerschap te vermoeden, onmiddellijk contact moet opnemen met de arts voor een
zwangerschapstest en indien deze positief is, moeten de arts en de patiënt het risico van de
zwangerschap bespreken. Het is mogelijk dat het snel omlaag brengen van de bloedspiegel van de
actieve metaboliet, door de uitvoering van een eliminatieprocedure als hierna beschreven, meteen als
de menses te laat is het risico voor de foetus door leflunomide kan verlagen.
In een kleine prospectieve studie bij vrouwen (n=64) die per ongeluk zwanger werden terwijl ze
gedurende maximaal 3 weken na de bevruchting leflunomide hadden ingenomen en die een
eliminatieprocedure ondergingen, werden geen significante verschillen (p=0,13) in het totale
percentage majeure structurele afwijkingen (5.4%) waargenomen in vergelijking met elk van de twee
vergelijkingsgroepen (4,2% in de groep aangepast volgens ziekte [n=108] en 4,2% bij gezonde
zwangere vrouwen [n=78]).
Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de
volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische
concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l)
Wachttijd
A771726 plasma spiegels kunnen boven 0,02 mg/l zijn voor een langere periode. De concentratie
neemt naar verwachting af tot onder 0,02 mg/l ongeveer 2 jaar na het stoppen met de behandeling
met leflunomide.
Na een wachttijd van 2 jaar, wordt de A771726 concentratie voor het eerst gemeten. Daarna dient de
A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten minste
14 dagen. Als beide plasma concentraties lager dan 0,02 mg/l zijn, wordt er geen teratogeen risico
verwacht.
Voor meer informatie over de testen, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of de lokale
vertegenwoordiger (zie rubriek 7).
Washout-procedure
Nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt:
wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,
of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm
ingenomen.
Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een
tussenperiode van ten minste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste
voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na
stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar
wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en
progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet
gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in
poedervorm. Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aangeraden.
28
Borstvoeding
Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk. In verband
hiermee mogen vrouwen die borstvoeding geven niet met leflunomide worden behandeld.
Vruchtbaarheid
De resultaten van vruchtbaarheidsstudies bij dieren, hebben geen effect op de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid aangetoond, maar er werden ongewenste effecten waargenomen op de
mannelijke voortplantingsorganen in herhaalde-dosis toxiciteitsstudies (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In geval van bijwerkingen zoals duizeligheid kan het vermogen van de patiënt om zich te
concentreren en goed te reageren zijn verminderd. In dergelijke gevallen dienen patiënten af te zien
van autorijden en het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen die gerapporteerd werden bij leflunomide zijn: lichte
bloeddrukstrijging, leukopenie, paresthesieën, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken,
stoornissen van het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondulceratie), buikpijn, toegenomen
haarverlies, eczeem, rash (inclusief maculo-papulaire rash), pruritus, droge huid, tenosynovitis,
gestegen CPK, anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie, lichte allergische
reacties en stijging van de leverparameters (transaminasen (in het bijzonder ALT), minder vaak
gamma-GT, alkalisch fosfatase, bilirubine)).
Classificatie van verwachte frequenties:
Zeer vaak (1/10); vaak ( 1/100, <1/10); soms (1/1000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1000);
zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden: ernstige infecties, waaronder sepsis met mogelijk fatale afloop
Zoals andere immunosuppressieve geneesmiddelen zou leflunomide de gevoeligheid voor infecties,
waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen (zie ook rubriek 4.4). De totale incidentie van
infecties kan toenemen (in het bijzonder rhinitis, bronchitis en pneumonie).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Het risico op maligniteiten, in het bijzonder lymfoproliferatieve stoornissen, is toegenomen bij het
gebruik van sommige immunosuppressieve geneesmiddelen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
leukopenie (leukocyten > 2 G/l)
Soms:
anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)
Zelden:
pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie
(leukocyten < 2 G/l), eosinofilie
Zeer zelden:
agranulocytose
Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen
kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.
29
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
lichte allergische reacties
Zeer zelden:
ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende
cutane vasculitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
CPK gestegen
Soms:
hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Zelden:
LDH gestegen
Niet bekend:
hypo-uricemie
Psychische stoornissen
Soms:
angst
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie
Hartaandoeningen
Vaak:
lichte verhoging van de bloeddruk
Zelden:
ernstige stijging van de bloeddruk
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden:
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan
zijn
Niet bekend:
pulmonale hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
colitis waaronder microscopische colitis zoals lymfocytaire colitis, collageneuze
colitis, diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies
(bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn
Soms:
smaakstoornissen
Zeer zelden:
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name
ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)
Zelden:
hepatitis, geelzucht / cholestase
Zeer zelden:
ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan
zijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag),
pruritus, droge huid
Soms:
urticaria
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Niet bekend:
cutane lupus erythematosus, pustulaire psoriasis of verergering van psoriasis,
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
huidulcus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
tenosynovitis
Soms:
peesruptuur
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
nierinsufficiëntie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
30
Niet bekend:
marginale (reversibele) afnamen van de spermaconcentratie, het totaal aantal
spermacellen en de snelle progressieve motiliteit
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak:
anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9
Overdosering
Symptomen
Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten tot op 5 maal de
aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld. Gemelde bijwerkingen kwamen
overeen met het veiligheidsprofiel van Arava: de meest voorkomende was diarree, buikpijn,
leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.
Behandeling
In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om
eliminatie te versnellen. Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur
oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels
van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een
maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve
metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.
Deze washout-procedures kunnen worden herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat
A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA13.
Humane farmacologie
Leflunomide is een "disease modifying antirheumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.
Farmacologie bij dieren
Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en
bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase. Het heeft
immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en
vertoont ontstekingsremmende eigenschappen. Leflunomide heeft het beste beschermende effect in
diermodellen van auto-immuunziekten, wanneer het gegeven wordt in de vroege fase van de
progressie van de ziekte.
31
Het wordt
in vivo
snel en bijna volledig gemetaboliseerd tot A771726, dat
in vitro
werkzaam is en
wordt als verantwoordelijk beschouwd voor het therapeutisch effect.
Werkingsmechanisme
A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het menselijke enzym dihydro-orotaat
dehydrogenase(DHODH) en vertoont antiproliferatieve activiteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Arava bij de behandeling van reumatoïde artritis werd aangetoond in
4 gecontroleerde onderzoeken (1 in fase II en 3 in fase III). Het fase II onderzoek, studie YU203,
werden 402 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met placebo
(n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) of 25 mg/dag (n=104). De behandelingsduur was
6 maanden.
Alle leflunomide-patiënten in het fase III onderzoek gebruikten een startdosering van 100 mg
gedurende 3 dagen. In studie MN301 werden 358 patiënten met actieve reumatoïde artritis
gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=133), sulfasalazine 2 g/dag (n=133), of
placebo (n=92). De behandelingsduur was 6 maanden. Studie MN303 was een optionele
geblindeerde continuering van 6 maanden van MN301 zonder de placebo-arm, resulterend in een
vergelijking van leflunomide met sulfasalazine gedurende 12 maanden.
In studie MN302 werden 999 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen
met leflunomide 20 mg/dag (n=501) of 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week
(n=498). Aanvulling met folaat was optioneel en werd alleen bij 10% van de patiënten gebruikt. De
behandelingsduur was 12 maanden.
In studie US301 werden 482 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met
leflunomide 20 mg/dag (n=182), 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=182), of
placebo (n=118). Alle patiënten kregen twee maal daags 1 mg folaat. De behandelingsduur was
12 maanden.
Leflunomide was, met een dagelijkse dosis van ten minste 10 mg (10 tot 25 mg in studie YU203,
20 mg in studies MN301 en US301), statistisch significant beter dan placebo in het verminderen van
de kenmerken en symptomen van reumatoïde artritis in alle 3 placebo-gecontroleerde onderzoeken.
De ACR (American College of Rheumatology) response scores in studie YU203 waren 27,7% voor
placebo, 31,9% voor 5 mg, 50,5% voor 10 mg en 54,5% voor 25 mg/dag. In de fase III onderzoeken
waren de ACR response scores voor leflunomide 20 mg/dag versus placebo 54,6% versus 28,6%
(studie MN301) en 49,4% versus 26,3% (studie US301). Na 12 maanden actieve behandeling waren
de ACR response scores in leflunomide-patiënten 52,3% (studies MN301/303), 50,5% (studie
MN302) en 49,4% (studie US301) vergeleken met 52,3% (studies MN301/303) in sulfasalazine-
patiënten, 64,8% (studie MN302) en 43,9% (studie US301) in methotrexaat-patiënten. In studie
MN302 was leflunomide significant minder effectief dan methotrexaat. Desalniettemin werden in
studie US301 geen significante verschillen gezien tussen leflunomide en methotrexaat in de primaire
werkzaamheidsparameters. Er werd geen verschil waargenomen tussen leflunomide en sulfasalazine
(studie MN301). Het effect van de leflunomide behandeling was duidelijk bij 1 maand, stabiliseerde
bij 3 tot 6 maanden en zette voort gedurende de gehele behandeling.
Een gerandomiseerde, dubbel blinde, parallel groep non-inferiority studie vergeleek de relatieve
werkzaamheid van twee verschillende dagelijkse onderhoudsdoseringen van leflunomide, 10 & 20
mg. Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat de effectiviteit van de 20 mg
onderhoudsdosering beter was, aan de andere kant waren de veiligheidsresultaten in het voordeel van
de 10 mg dagelijkse onderhoudsdosering.
Pediatrische patiënten
32
Leflunomide werd bestudeerd in een enkelvoudig, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd
onderzoek in meerdere onderzoekscentra bij 94 patiënten (47 per arm) met polyarticulair verlopende
juveniele reumatoide artritis. Patiënten waren 3-17 jaar oud met actieve polyarticulair verlopende JRA
onafhankelijk van het type beginoorzaak en metotrexaat of leflunomide naïef. In dit onderzoek,
werden begin- en onderhoudsdosering van leflunomide gebaseerd op drie gewichtscategorieën: <20kg,
20-40 kg, en >40kg. Na 16 weken behandeling was het verschil in respons score statistisch significant
in het voordeel van metotrexaat voor de JRA Definition of Improvement (DOI)
30
% (p=0,02). Bij
responders hield dit effect aan gedurende 48 weken. (zie rubriek 4.2).
Het patroon van bijwerkingen van leflunomide en methotrexaat lijkt vergelijkbaar te zijn, maar de
dosering gebruikt bij lichtere patiënten resulteerde in een relatief lage blootstelling (zie rubriek 5.2).
Deze gegevens staan geen effectieve en veilige dosisaanbeveling toe.
Artritis psoriatica
De werkzaamheid van Arava is aangetoond in een gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbel blinde
studie 3L01 bij 188 patiënten met artritis psoriatica, welke behandeld werden met 20 mg/dag. De duur
van de behandeling was 6 maanden.
Leflunomide 20mg/dag was significant superieur ten opzichte van placebo bij het reduceren van de
symptomen van artritis bij patiënten met artritis psoriatica: de PsARC (Psoriatic Arthritis treatment
Response Criteria) responders waren 59% in de leflunomide groep en 29,7% in de placebo groep na
6 maanden (p<0,0001). Het effect van leflunomide op de functieverbetering en op reductie van
huidlaesies was bescheiden.
Postmarketing studies
Een gerandomiseerde studie evalueerde het responspercentage van klinische werkzaamheid bij
DMARD-naïeve patiënten (n=121) met beginnende RA die 20 mg of 100 mg leflunomide kregen in
twee parallelle groepen gedurende de initiële dubbelblinde periode van drie dagen. De initiële
periode werd gevolgd door een open-label onderhoudsperiode van 3 maanden waarin beide groepen
leflunomide 20 mg per dag kregen. Er werd geen incrementeel globaal voordeel waargenomen in de
bestudeerde populatie bij gebruik van een schema met oplaaddosis. De veiligheidsgegevens die in
beide behandelingsgroepen werden verkregen, stemden overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van leflunomide; de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen en verhoogde leverenzymen
neigde echter hoger te zijn bij de patiënten die de oplaaddosis van 100 mg leflunomide hadden
gekregen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Leflunomide wordt in de darmwand en de lever snel omgezet in de actieve metaboliet A771726 via
first-pass-metabolisme ("ring-opening").
In een studie met radioactief gemerkt (
14
C)-leflunomide bij drie gezonde vrijwilligers werd geen
onveranderd leflunomide aangetoond in plasma, urine of feces. In andere studies werden echter
zelden plasmaspiegels van onveranderd leflunomide gevonden in het ng/ml bereik. De enige
radioactief gemerkte metaboliet die in plasma werd aangetoond was A771726. Deze metaboliet is in
wezen verantwoordelijk voor alle in vivo activiteit van Arava.
33
Absorptie
Gegevens over uitscheiding uit de studie met (
14
C)-leflunomide geven aan dat ten minste 82 tot 95%
van de dosis geabsorbeerd wordt. De tijd om de maximale plasmaconcentraties A771726 te bereiken
is zeer variabel; piekplasmaspiegels kunnen optreden tussen 1 en 24 uur na een eenmalige
toediening. Leflunomide kan met voedsel worden gegeven, aangezien de mate van absorptie
vergelijkbaar is met eten en in nuchtere toestand. Ten gevolge van de lange halfwaardetijd van
A771726 (ongeveer 2 weken), werd een oplaaddosis van 100 mg gedurende 3 dagen gebruikt in de
klinische studies om te bewerkstelligen dat de steady-state spiegels van A771726 snel worden
bereikt. Zonder oplaaddosis, zou naar schatting bijna 2 maanden doseren nodig zijn om de steady-
state plasmaconcentraties te bereiken. In studies met herhaalde doseringen bij patiënten met
reumatoïde artritis waren de farmacokinetische parameters van A771726 lineair over het
doseringsgebied van 5 tot 25 mg. In deze studies vertoonde het klinische effect een nauwe relatie met
de plasmaconcentratie van A771726 en met de dagdosering leflunomide. Bij een dosering van
20 mg/dag, is de gemiddelde steady-state plasmaconcentratie van A771726 ongeveer
35 microgram/ml. In de steady-state situatie vertonen de plasmaspiegels een accumulatie van 33 tot
35 maal ten opzichte van de enkelvoudige dosering.
Distributie
In menselijk plasma, is A771726 in grote mate gebonden aan eiwit (albumine). De niet-gebonden
fractie van A771726 is ongeveer 0,62%. De binding van A771726 is lineair over het therapeutische
concentratiebereik. De binding van A771726 schijnt licht verminderd te zijn en meer variabel in
plasma van patiënten met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen. De hoge eiwitbinding van
A771726 kan tot verdringing leiden van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding. In vitro
interactiestudies naar plasma-eiwitbinding met warfarine bij klinisch relevante concentraties toonde
echter geen interactie. Vergelijkbare studies toonden aan dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet
verdrongen, terwijl de niet-gebonden fractie A771726 2 tot 3 maal verhoogd wordt in de
aanwezigheid van tolbutamide. A771726 verdrong ibuprofen, diclofenac en tolbutamide, maar de
niet-gebonden fractie van deze geneesmiddelen wordt slechts met 10% tot 50% verhoogd. Er zijn
geen aanwijzingen dat deze effecten klinisch relevant zijn. In overeenstemming met de hoge
eiwitbinding, heeft A771726 een laag schijnbaar verdelingsvolume (ongeveer 11 liter). Er is geen
bijzondere opname in de erytrocyten.
Biotransformatie
Leflunomide wordt gemetaboliseerd tot een primaire (A771726) en minder belangrijke metabolieten,
inclusief TFMA (4-trifluoromethylaniline). De metabole biotransformatie van leflunomide tot
A771726 en vervolgens het metaboliseren van A771726 wordt niet door een enkel enzym bepaald en
het is aangetoond dat het plaatsvindt in de microsomale en cytosolcelfracties. Interactiestudies met
cimetidine(een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) en rifampicine (een stof die
cytochroom P450 niet-specifiek induceert) geven aan dat
in vivo
CYP enzymen enigszins betrokken
zijn bij het metabolisme van leflunomide.
Eliminatie
Eliminatie van A771726 is langzaam en wordt gekarakteriseerd door een schijnbare klaring van
31 ml/uur. De eliminatiehalfwaardetijd in patiënten is ongeveer 2 weken. Na toediening van een
dosis radioactief gemerkt leflunomide, werd de radioactiviteit gelijkelijk uitgescheiden in de feces,
waarschijnlijk door uitscheiding via de gal, en in de urine. A771726 kon 36 dagen na een
enkelvoudige toediening nog in de urine en in de feces worden aangetoond. De voornaamste
metabolieten in de urine waren glucuronide producten afgeleid van leflunomide (voornamelijk in de
monsters van 0 tot 24 uur) en een oxanylzuur-derivaat van A771726. De voornaamste component in
de feces was A771726.
34
Bij de mens is aangetoond dat toediening van een orale suspensie van actieve kool in poedervorm of
colestyramine een snelle en significante stijging van de mate van eliminatie van A771726
veroorzaakt en een verlaging van de plasmaconcentraties (zie de rubriek 4.9). Dit wordt
toegeschreven aan een gastro-intestinaal dialysemechanisme en/of een onderbreking van de
enterohepatische kringloop.
Nierfunctiestoornis
Leflunomide werd als enkelvoudige orale dosis van 100 mg toegediend aan 3 hemodialysepatiënten
en aan 3 patiënten die met continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) werden behandeld. De
pharmacokinetiek van A771726 bij CAPD patiënten was gelijk aan die bij gezonde vrijwilligers. Een
snellere klaring van A771726 werd gezien bij hemodialyse patiënten, welke echter niet veroorzaakt
werd door extractie van het geneesmiddelin het dialysaat.
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten met een verminderde
leverfunctie.
De actieve metaboliet A771726 is in hoge mate eiwitgebonden en wordt geklaard door omzetting in
de lever en secretie via de gal. Deze processen kunnen door een leverinsufficiëntie worden beïnvloed.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van A771726 na orale toediening van leflunomide is onderzocht bij 73
pediatrische patiënten met polyarticulair verlopende Juveniele Reumatoïde Artritis (JRA) met
leeftijden tussen 3 en 17 jaar. De resultaten van een populatie-farmacokinetische analyse van deze
onderzoeken hebben aangetoond dat, in vergelijking met volwassen reumatoïde artritis patiënten,
pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht
40
kg een verminderde systemische blootstelling
hebben (gemeten aan C
ss
) van A771726 (zie rubriek 4.2).
Ouderen
Farmacokinetische gegevens bij ouderen (> 65 jaar) zijn beperkt, maar komen overeen met die bij
jonge volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies naar de acute toxiciteit is leflunomide, oraal en intraperitoneaal toegediend, bestudeerd bij
muizen en ratten.
Herhaalde orale toediening van leflunomide aan muizen gedurende maximaal 3 maanden, ratten en
honden gedurende maximaal 6 maanden en aan apen gedurende maximaal 1 maand toonde aan dat de
voornaamste doelorganen voor toxiciteit het beenmerg, het bloed, het maagdarmkanaal, de huid, de
milt, de thymus en de lymfeklieren zijn. De voornaamste effecten waren anemie, leukopenie,
verminderde aantallen bloedplaatjes en panmyelopathie en deze zijn een weerspiegeling van het
basale werkingsmechanisme van het middel (remming van de DNA-synthese). In ratten en honden
werden Heinz-lichaampjes en/of Howell-Jolly-lichaampjes gevonden. Andere effecten welke
gevonden werden op het hart, de lever, de cornea en de luchtwegen, konden verklaard worden als
infecties ten gevolge van de immunosuppressie. Toxiciteit in dieren werd gevonden in doses welke
equivalent zijn aan therapeutische doses in de mens.
Leflunomide was niet mutageen.De minder belangrijke metaboliet TFMA (4-trifluormethylaniline)
veroorzaakte echter
in vitro
clastogeniciteit en puntmutaties, terwijl er onvoldoende informatie
beschikbaar was over het vermogen om dit effect ook
in vivo
te geven.
35
Tijdens een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten vertoonde leflunomide geen
carcinogeniteit. In een carcinogeniteitsstudie bij muizen was sprake van een verhoogde incidentie
van maligne lymfomen bij mannelijke dieren uit de groep die de hoogste dosering kreeg, hetgeen
werd toegeschreven aan de immunosuppressieve werking van leflunomide. Bij vrouwelijke muizen
werd een verhoogde incidentie van dosis-afhankelijke bronchiolo-alveolaire adenomen en
longcarcinomen geconstateerd. De betekenis van de bevindingen in muizen in relatie tot het klinische
gebruik van leflunomide bij de mens is niet bekend.
Leflunomide was niet antigeen in diermodellen.
Leflunomide was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen bij doseringen zoals in het
therapeutisch bereik bij de mens en het gaf negatieve effecten op de mannelijke
voortplantingsorganen in toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen. De fertiliteit werd niet
verminderd.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Maïszetmeel
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Colloïdaal siliciumdioxide
Magnesiumstearaat (E470b)
Lactosemonohydraat
Film-coating:
Talk (E553b)
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 8000
Geel ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Fles:
6.5
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking: Aluminium / aluminium blisterverpakking. Verpakkingsgrootte: 30 en
100 filmomhulde tabletten.
Fles
Fles van 100 ml van HDPE met brede hals en schroefdop voorzien van
droogmiddel, bevat 30, 50 of 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
36
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/005-008
EU/1/99/118/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 september 1999
Datum van laatste verlenging: 2 september 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
37
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 100 mg leflunomide
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 138,42 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot bijna witte ronde filmomhulde tablet, opdruk met ZBP op één zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
Actieve reumatoïde artritis als een "disease modifying antirheumatic drug" (DMARD),
Active artritis psoriatica
Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v.
methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Derhalve dient het starten
met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot
baten/risicoverhouding.
Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out
procedure te volgen (zie rubriek 4.4) mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs
gedurende lange tijd na het overschakelen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met
de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
Alanine aminotransferase (ALT) of serum glutamopyruvaattransferase (SGPT) en het complete
bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig
gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie:
vóór het starten van de behandeling met leflunomide
elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling
daarna elke acht weken (zie rubriek 4.4).
Dosering
Bij reumatoïde artritis: de behandeling met leflunomide wordt gewoonlijk gestart met een
oplaaddosis van 100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen. Het weglaten van de oplaaddosis
kan het risico op bijwerkingen verminderen (zie rubriek 5.1).
38
De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 10 mg tot 20 mg eenmaal per dag afhankelijk
van de ernst (activiteit) van de ziekte.
Bij artritis psoriatica: de behandeling met leflunomide wordt gestart met een oplaaddosis van
100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen.
De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 20 mg eenmaal per dag (zie rubriek 5.1).
Het therapeutische effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en na 4 tot 6 maanden.
Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.
Pediatrische patiënten
Arava wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar wegens een gebrek aan
gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) (zie rubrieken 5.1
en 5.2).
Wijze van toediening
Arava tabletten zijn voor oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen met
voldoende vloeistof. De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel
wordt ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid (met name bij een eerder Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale
necrolyse of erythema multiforme) voor de werkzame stof voor de belangrijkste werkzame
metaboliet teriflunomide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met leverinsufficiëntie.
Patiënten met een ernstige mate van immunodeficiëntie, b.v. AIDS.
Patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie,
neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of
artritis psoriatica.
Patiënten met ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is
in deze patiëntengroep.
Patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom.
Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie
toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van
de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie rubriek 4.6). Zwangerschap dient te worden
uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6.).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt
niet aangeraden.
39
De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot
4 weken. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of
allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt. Daarom
moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te
worden geklaard, de washout- procedure worden gevolgd. De procedure kan herhaald worden indien
dit klinisch nodig wordt geacht.
Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij een gewenste of onbedoelde
zwangerschap, zie rubriek 4.6.
Leverreacties
Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder ook gevallen met een fatale afloop,
zijn tijdens de behandeling met leflunomide gerapporteerd. De meeste van deze gevallen traden
binnen de eerste zes maanden van de behandeling op. In veel gevallen was er sprake van comedicatie
met andere hepatotoxische geneesmiddelen. Het wordt echter noodzakelijk geacht de aanbevelingen
voor controle strikt te volgen.
ALT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en
met dezelfde frequentie als het totale bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de eerste 6 maanden van
de behandeling en daarna iedere 8 weken.
Bij ALT (SGPT) verhogingen van twee- tot driemaal de bovengrens van de normaalwaarden, kan een
dosisverlaging van 20 mg naar 10 mg overwogen worden en moet een wekelijkse controle uitgevoerd
worden. Als ALT (SGPT) verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de
normaalwaarden aanhouden of als ALT waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de
normaalwaarden zijn, moet met leflunomide worden gestopt en een wash-out procedure worden
gestart. Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van
leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels genormaliseerd zijn.
In verband met de mogelijkheid van additieve hepatotoxische effecten wordt aanbevolen om
alcoholgebruik te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide.
Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en
uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de
plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie.
Arava is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie (zie
rubriek 4.3).
Hematologische reacties
Tegelijkertijd met ALT moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal
leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten
van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de
behandeling en iedere 8 weken daarna.
Bij patiënten met een reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie alsook bij patiënten
met een verminderde beenmergwerking of diegene met kans op beenmergsuppressies, is het risico
van het optreden van hematologische effecten verhoogd. Als dergelijke effecten zich voordoen, dient
een wash-out (zie hierboven) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen, in overweging
genomen te worden.
In het geval van ernstige hematologische reacties, inclusief pancytopenie, moet Arava en iedere
andere beenmergremmende behandeling gestaakt worden en een leflunomide wash-out-procedure
gestart worden.
Combinaties met andere behandelingen
40
Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische
aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen,
D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen waaronder TNF-remmers
werd tot nu toe onvoldoende bestudeerd in gerandomiseerde studies (met uitzondering van
methotrexaat, zie rubriek 4.5). Het risico dat gepaard gaat met een combinatietherapie met name bij
langdurige behandeling is onbekend. Omdat een dergelijke behandeling kan leiden tot additieve of
zelfs synergistische toxiciteit (zoals hepato- of hematotoxiciteit), wordt combinatie met een andere
DMARD (b.v. methotrexaat) niet aangeraden.
Een gelijktijdige toediening van teriflunomide met leflunomide wordt niet aanbevolen, aangezien
leflunomide de uitgangsverbinding van teriflunomide is.
Overschakelen op andere behandelingen
Aangezien leflunomide lang in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere
DMARD (b.v. methotrexaat) zonder een wash-out procedure uit te voeren (zie hieronder) mogelijk
leiden tot additieve risico’s zelfs gedurende een lange tijd na het overschakelen (d.i. een kinetische
interactie, orgaantoxiciteit).
Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (b.v.
methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen. Derhalve dient het starten met een leflunomidebehande-
ling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot de baten/risicoverhouding en wordt
zorgvuldiger contoleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden..
Huidreacties
In geval van ulceratieve stomatitis, dient de toediening van leflunomide te worden gestaakt.
Zeer zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse en
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gerapporteerd bij
patiënten die met leflunomide behandeld werden. Zodra er huid en/of mucosale reacties gezien
worden die deze ernstige reacties doen vermoeden, moet Arava en alle andere mogelijk gerelateerde
behandeling gestaakt worden en onmiddellijk een leflunomide wash-out-procedure gestart worden.
Een volledige wash-out-procedure is dan essentieel. In dergelijke gevallen is hernieuwde
blootstelling aan leflunomide gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Pustulaire psoriasis en verergering van psoriasis werden gerapporteerd na behandeling met
leflunomide.
Het stoppen van de behandeling kan overwogen worden rekening houdend met het ziektebeeld van
de patiënt en diens voorgeschiedenis.
Tijdens behandeling met leflunomide kunnen bij patiënten huidulcera optreden. Als een met
leflunomide geassocieerde huidulcus wordt vermoed, of als huidulcera niet verdwijnen ondanks de
aangewezen behandeling, moet men stopzetting van leflunomide en een complete wash-out-procedure
overwegen. De beslissing om de leflunomidebehandeling te hervatten na huidulcera moet gebaseerd
zijn op de klinische beoordeling van toereikende wondgenezing.
Infecties
Het is bekend dat geneesmiddelen die immunosuppressieve eigenschappen bezitten zoals
leflunomide een patiënt vatbaarder kunnen maken voor infecties, inclusief opportunistische infecties.
Infecties kunnen ernstiger van aard zijn en derhalve een vroegtijdige en grondige behandeling
vereisen. Indien er ernstige infecties optreden die niet onder controle zijn, kan het noodzakelijk zijn
om leflunomidebehandeling te onderbreken en een wash-out procedure toe te dienen zoals hieronder
beschreven wordt.
41
Zeldzame gevallen van Progressieve Multifocale Leukencefalopathie (PML) zijn gerapporteerd bij
patiënten die naast andere immunosuppressiva leflunomide krijgen.
Voordat de behandeling wordt opgestart, moeten alle patiënten beoordeeld worden op actieve en
inactieve (‘latente’) tuberculose, volgens de plaatselijke aanbevelingen. Dit kan het volgende
omvatten: medische voorgeschiedenis, mogelijk vorig contact met tuberculose, en/of de aangewezen
screenings zoals röntgenfoto’s van de longen, tuberculinetest en/of een IGRA-test (interferon-gamma
release assay), waar van toepassing. De voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-
negatieve uitslagen van de tuberculinehuidtest, vooral bij patiënten die ernstig ziek of
immuungecompromitteerd zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van tuberculose moeten
nauwkeurig opgevolgd worden omdat de infectie opnieuw geactiveerd kan worden.
Ademhalingsreacties
Interstitiële longaandoeningen alsook zeldzame gevallen van pulmonale hypertensie zijn gemeld
tijdens de behandeling met leflunomide (zie rubriek 4.8). Het risico op het optreden ervan kan
verhoogd zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van een interstitiële longaandoening.
Interstitiële longaandoening is een potentieel fatale aandoening, welke acuut kan optreden tijdens de
behandeling. Pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspnoe, kunnen een reden zijn voor het
staken van de behandeling en voor verder onderzoek, waar gepast.
Perifere neuropathie
Er werden gevallen van perifere neuropathie gemeld bij patiënten die Arava kregen. De meeste
patiënten herstelden na stopzetting van Arava. Studieresultaten vertoonden echter een brede
variabiliteit, bij sommige patiënten was de neuropathie volledig verdwenen en sommige patiënten
hadden persisterende symptomen. Bij een leeftijd boven de 60 jaar kunnen gelijktijdige neurotoxische
geneesmiddelen en diabetes het risico op perifere neuropathie verhogen. Als een patiënt perifere
neuropathie ontwikkelt tijdens de behandeling met Arava, moet stopzetting van Arava en de uitvoering
van een wash-out procedure overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Colitis
Bij met leflunomide behandelde patiënten is melding gemaakt van colitis, waaronder microscopische
colitis. Bij met leflunomide behandelde patiënten die zich met onverklaarde chronische diarree
presenteren, dienen passende diagnostische procedures te worden uitgevoerd.
Bloeddruk
De bloeddruk moet worden gecontroleerd aan het begin van de leflunomidebehandeling en daarna
periodiek.
Voortplanting (aanbevelingen voor mannen)
Mannelijke patiënten dienen zich bewust te zijn van mogelijke foetale toxiciteit die door de vader
wordt overgebracht. Betrouwbare anticonceptie dient gedurende de behandeling met leflunomide
gegarandeerd te zijn.
Er zijn geen specifieke gegevens over een verhoogd risico op foetale toxiciteit die door de vader
wordt overgebracht. Er zijn echter geen speciale dierproeven gedaan om dit risico te onderzoeken.
Om enig mogelijk risico te minimaliseren, dienen mannen die vader willen worden te overwegen het
gebruik van leflunomide te staken en driemaal per dag 8 g colestyramine te nemen gedurende een
periode van 11 dagen, of viermaal per dag 50 g actieve kool in poedervorm gedurende een periode
van 11 dagen.
42
In beide gevallen wordt de A771726 plasma concentratie dan voor de eerste keer gemeten. Daarna
dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten
minste 14 dagen. Als beide plasma concentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, en na een wachttijd van ten
minste 3 maanden is het risico van foetale toxiciteit erg laag.
Washout-procedure
Colestyramine 8 g wordt 3 maal daags toegediend. Als alternatief kan 50 g actieve kool in
poedervorm 4 maal daags worden toegediend. De duur van de volledige wash-out is doorgaans
11 dagen. De duur kan worden aangepast afhankelijk van klinische- of laboratorium variabelen.
Lactose
Arava bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp
lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken
Interferentie bij de bepaling van geïoniseerde calciumgehaltes
Er kunnen ten onrechte geringere waarden van geïoniseerde calciumgehaltes worden gemeten bij
patiënten die behandeld worden met leflunomide en/of teriflunomide (de actieve metaboliet van
leflunomide), afhankelijk van het type analyseapparaat dat daarvoor wordt gebruikt (bv.
bloedgasanalyseerder). Daarom moet de aannemelijkheid van het waargenomen verlaagde
geïoniseerde calciumgehalte nader worden onderzocht bij patiënten die met leflunomide of
teriflunomide worden behandeld. In geval van twijfelachtige metingen wordt aangeraden de totale
albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie te bepalen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Meer bijwerkingen kunnen optreden in het geval van recentelijk of gelijktijdig gebruik van
hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer een leflunomidebehandeling wordt
gevolgd door een behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder een wash-out periode (zie ook
aanwijzingen voor de combinatie met andere behandelingen, zie rubriek 4.4). Daarom wordt
aangeraden leverenzymen en hematologische parameters zorgvuldiger te controleren in de eerste fase
na overschakeling.
Methotrexaat
In een kleine studie (n=30) waarin leflunomide (10 tot 20 mg per dag) tezamen werd gebruikt met
methotrexaat (10 tot 25 mg per week) werd een 2- tot 3-voudige verhoging van de leverenzymen
waargenomen bij 5 van de 30 patiënten. Alle verhogingen verdwenen, twee bij voortzetting van het
gebruik van beide geneesmiddelen en drie na het staken van leflunomide. Een meer dan 3-voudige
verhoging werd waargenomen bij 5 andere patiënten. Deze verhogingen verdwenen ook allemaal,
twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en 3 na het staken van leflunomide.
Bij patiënten met reumatoïde artritis, werd geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen
leflunomide (10-20 mg/dag) en methotrexaat (10-25 mg/week).
Vaccinaties
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties
tijdens de behandeling met leflunomide. Vaccinatie met vaccins verkregen uit levende verzwakte
micro-organismen wordt echter niet aanbevolen. De lange halfwaardetijd van leflunomide dient in
aanmerking te worden genomen wanneer toediening van een vaccin verkregen uit levende verzwakte
micro-organismen na het stoppen met Arava wordt overwogen.
Warfarine en andere coumarine anti-coagulantia
43
Er zijn gevallen gemeld van een verlengde protrombinetijd, toen leflunomide en warfarine samen
werden toegediend. Er werd een farmacodynamische interactie met warfarine vastgesteld met
A771726 in een klinisch farmacologisch onderzoek (zie hierna). Daarom wordt aanbevolen de
internationale genormaliseerde ratio (
international normalised ratio,
INR), wanneer warfarine of een
ander coumarine-anticoagulans op hetzelfde moment wordt toegediend, nauwgezet te controleren.
NSAID’s/Corticosteroïden
Indien de patiënt reeds met NSAID’s en/of corticosteroïden wordt behandeld, dan mag deze
behandeling worden voortgezet na met leflunomide gestart te zijn.
Effect van andere geneesmiddelen op leflunomide:
Colestyramine of actieve kool
Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve
kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de
plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5). Het
veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro-
intestinale dialyse van A771726.
CYP450-remmers en inductoren
In vitro
remmingsonderzoeken bij microsomen uit de menselijke lever wijzen erop dat cytochroom
P450 (CYP) 1A2, 2C19 en 3A4 betrokken zijn bij de stofwisseling van leflunomide. Een
in vivo
interactiestudie met leflunomide en cimetidine (een niet-specifieke zwakke remmer van cytochroom
P450 (CYP)) heeft laten zien dat er geen significante impact was op de blootstelling aan A771726. Na
gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die meervoudige
doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) kregen, waren de
maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet significant was
veranderd. Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.
Effect van leflunomide op andere geneesmiddelen:
Orale anticonceptiva
In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met
een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve
werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het
voorspelde bereik. Met orale anticonceptiva werd er een farmacokinetische interactie waargenomen
met A771726 (zie hierna).
De volgende farmacokinetische en farmacodynamische interactieonderzoeken werden uitgevoerd met
A771726 (belangrijkste actieve metaboliet van leflunomide). Aangezien vergelijkbare
geneesmiddeleninteracties niet uitgesloten kunnen worden voor leflunomide in de aanbevolen doses,
moet rekening worden gehouden met de volgende onderzoeksresultaten en aanbevelingen bij patiënten
die met leflunomide worden behandeld:
Effect op repaglinide (CYP2C8-substraat)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC van repaglinide (met respectievelijk 1,7 en
2,4 maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van CYP2C8
in
vivo.
Daarom wordt aanbevolen patiënten die gelijktijdig door CYP2C8 gemetaboliseerde
geneesmiddelen, zoals repaglinide, paclitaxel, pioglitazon of rosiglitazon, innemen, te controleren
aangezien ze in grotere mate kunnen worden blootgesteld.
Effect op cafeïne (CYP1A2-substraat)
44
Herhaalde doses met A771726 veroorzaakten een daling van de gemiddelde C
max
en AUC van cafeïne
(CYP1A2-substraat) respectievelijk 18% en 55%, wat erop wijst dat A771726 een zwakke inductor
kan zijn van CYP1A2
in vivo.
Daarom moeten geneesmiddelen die door CYP1A2 gemetaboliseerd
worden (zoals duloxetine, alosetron, theofylline en tizanidine) met voorzichtigheid worden gebruikt
tijdens de behandeling, aangezien dit kan leiden tot een daling van de werkzaamheid van deze
producten.
Effect op substraten van organische aniontransporters 3 (OAT3)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC van cefaclor (met respectievelijk 1,43 en
1,54 maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van OAT3
in
vivo.
Daarom is voorzichtigheid aanbevolen bij een gelijktijdige toediening met substraten van OAT3,
zoals cefaclor, benzylpenicilline, ciprofloxacine, indomethacine, ketoprofen, furosemide, cimetidine,
methotrexaat, zidovudine.
Effect op substraten van BCRP (Breast
Cancer Resistance Protein
[borstkankerresistentie-eiwit])
en/of de organisch aniontransporterende polypeptide B1 en B3 (OATP1B1/B3)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC van rosuvastatine (met respectievelijk 2,65 en
2,51 maal) na herhaalde doses A771726. Er was echter geen duidelijke impact van deze stijging in de
blootstelling aan rosuvastatine in het plasma op de HMG-CoA-reductasewerking. Indien samen
gebruikt, mag de dosis rosuvastatine niet hoger zijn dan 10 mg eenmaal daags. Voor andere substraten
van BCRP (bijv. methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en de OATP-
familie met in de eerste plaats HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. simvastatine, atorvastatine,
pravastatine, methotrexaat, nateglinide, repaglinide, rifampicine) is ook voorzichtigheid geboden bij
een gelijktijdige toediening. De patiënten moeten nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en
symptomen van een te grote blootstelling aan de geneesmiddelen, en een daling van de dosis van deze
geneesmiddelen moet worden overwogen.
Effect op orale anticonceptieva (0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel)
Er was een stijging van de gemiddelde C
max
en AUC
0-24
van ethinylestradiol (met respectievelijk 1,58
en 1,54 maal), en van de C
max
and AUC
0-24
van levonorgestrel (met respectievelijk 1,33 en 1,41 maal)
na herhaalde doses A771726. Hoewel deze interactie naar verwachting geen negatieve invloed zal
hebben op de werkzaamheid van orale anticonceptiva, moet toch goed worden nagedacht over de soort
orale anticonceptiva die worden gebruikt.
Effect op warfarine (CYP2C9-substraat)
Herhaalde doses A771726 hadden geen effect op de farmacokinetiek van S-warfarine, wat erop wijst
dat A771726 geen remmer of inductor van CYP2C9 is. Er werd echter een daling met 25%
waargenomen in de piekwaarden van de internationale genormaliseerde ratio (international normalised
ratio, INR) toen A771726 samen met warfarine werd toegediend in vergelijking met enkel warfarine.
Daarom moet de INR, als eveneens warfarine wordt toegediend, nauwgezet worden gecontroleerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De actieve metaboliet van leflunomide A771726 veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren
afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap. Arava is gecontraindiceerd tijdens de
zwangerschap (zie rubriek 4.3.).
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling
(zie “wachttijd” hieronder) of tot 11 dagen na behandeling (zie “wash-out procedure” hieronder).
45
De patiënt dient het advies te krijgen dat zij, als de menses te laat is of er een andere reden is een
zwangerschap te vermoeden, onmiddellijk contact moet opnemen met de arts voor een
zwangerschapstest en indien deze positief is, moeten de arts en de patiënt het risico van de
zwangerschap bespreken. Het is mogelijk dat het snel omlaag brengen van de bloedspiegel van de
actieve metaboliet, door de uitvoering van een eliminatieprocedure als hierna beschreven, meteen als
de menses te laat is het risico voor de foetus door leflunomide kan verlagen.
In een kleine prospectieve studie bij vrouwen (n=64) die per ongeluk zwanger werden terwijl ze
gedurende maximaal 3 weken na de bevruchting leflunomide hadden ingenomen en die een
eliminatieprocedure ondergingen, werden geen significante verschillen (p=0,13) in het totale
percentage majeure structurele afwijkingen (5.4%) waargenomen in vergelijking met elk van de twee
vergelijkingsgroepen (4,2% in de groep aangepast volgens ziekte [n=108] en 4,2% bij gezonde
zwangere vrouwen [n=78]).
Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de
volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische
concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l).
Wachttijd
A771726 plasma spiegels kunnen boven 0,02 mg/l zijn voor een langere periode. De concentratie
neemt naar verwachting af tot onder 0,02 mg/l ongeveer 2 jaar na het stoppen met de behandeling
met leflunomide.
Na een wachttijd van 2 jaar, wordt de A771726 concentratie voor het eerst gemeten. Daarna dient de
A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten minste
14 dagen. Als beide plasma concentraties lager dan 0,02 mg/l zijn, wordt er geen teratogeen risico
verwacht.
Voor meer informatie over de testen, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of de lokale
vertegenwoordiger (zie rubriek 7).
Washout-procedure
Nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt:
wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,
of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm
ingenomen.
Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een
tussenperiode van ten minste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste
voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na
stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar
wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en
progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet
gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in
poedervorm. Het gebruik van alternatieve anticonceptie-methoden wordt aangeraden.
46
Borstvoeding
Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk. In verband
hiermee mogen vrouwen die borstvoeding geven niet met leflunomide worden behandeld.
Vruchtbaarheid
De resultaten van vruchtbaarheidsstudies bij dieren, hebben geen effect op de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid aangetoond, maar er werden ongewenste effecten waargenomen op de
mannelijke voortplantingsorganen in herhaalde-dosis toxiciteitsstudies (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In geval van bijwerkingen zoals duizeligheid kan het vermogen van de patiënt om zich te
concentreren en goed te reageren zijn verminderd. In dergelijke gevallen dienen patiënten af te zien
van autorijden en het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen die gerapporteerd werden bij leflunomide zijn: lichte
bloeddrukstrijging, leukopenie, paresthesieën, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken,
stoornissen van het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondulceratie), buikpijn, toegenomen
haarverlies, eczeem, rash (inclusief maculo-papulaire rash), pruritus, droge huid, tenosynovitis,
gestegen CPK, anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie, lichte allergische
reacties en stijging van de leverparameters (transaminasen (in het bijzonder ALT), minder vaak
gamma-GT, alkalisch fosfatase, bilirubine)).
Classificatie van verwachte frequenties:
Zeer vaak (1/10); vaak ( 1/100, <1/10); soms (1/1000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1000);
zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden: ernstige infecties, waaronder sepsis met mogelijk fatale afloop
Zoals andere immunosuppressieve geneesmiddelen zou leflunomide de gevoeligheid voor infecties,
waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen (zie ook rubriek 4.4). De totale incidentie van
infecties kan toenemen (in het bijzonder rhinitis, bronchitis en pneumonie).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Het risico op maligniteiten, in het bijzonder lymfoproliferatieve stoornissen, is toegenomen bij het
gebruik van sommige immunosuppressieve geneesmiddelen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
leukopenie (leukocyten > 2 G/l)
Soms:
anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)
Zelden:
pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie
(leukocyten < 2 G/l), eosinofilie
Zeer zelden:
agranulocytose
Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen
kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.
47
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
lichte allergische reacties
Zeer zelden:
ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende
cutane vasculitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
CPK gestegen
Soms:
hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Zelden:
LDH gestegen
Niet bekend:
hypo-uricemie
Psychische stoornissen
Soms:
angst
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie
Hartaandoeningen
Vaak:
lichte verhoging van de bloeddruk
Zelden:
ernstige stijging van de bloeddruk
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden:
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan
zijn
Niet bekend:
pulmonale hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
colitis waaronder microscopische colitis zoals lymfocytaire colitis, collageneuze
colitis, diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies
(bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn
Soms:
smaakstoornissen
Zeer zelden:
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name
ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)
Zelden:
hepatitis, geelzucht / cholestase
Zeer zelden:
ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan
zijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag),
pruritus, droge huid
Soms:
urticaria
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Niet bekend:
cutane lupus erythematosus, pustulaire psoriasis of verergering van psoriasis,
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
huidulcus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
tenosynovitis
Soms:
peesruptuur
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
nierinsufficiëntie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
48
Niet bekend:
marginale (reversibele) afnamen van de spermaconcentratie, het totaal aantal
spermacellen en de snelle progressieve motiliteit
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak:
anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9
Overdosering
Symptomen
Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten tot op 5 maal de
aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld. Gemelde bijwerkingen kwamen
overeen met het veiligheidsprofiel van Arava: de meest voorkomende was diarree, buikpijn,
leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.
Behandeling
In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om
eliminatie te versnellen. Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur
oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels
van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een
maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve
metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.
Deze washout-procedures kunnen worden herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat
A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA13.
Humane farmacologie
Leflunomide is een "disease modifying antirheumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.
Farmacologie bij dieren
Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en
bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase. Het heeft
immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en
vertoont ontstekingsremmende eigenschappen. Leflunomide heeft het beste beschermende effect in
diermodellen van auto-immuunziekten, wanneer het gegeven wordt in de vroege fase van de
progressie van de ziekte.
49
Het wordt
in vivo
snel en bijna volledig gemetaboliseerd tot A771726, dat
in vitro
werkzaam is en
wordt als verantwoordelijk beschouwd voor het therapeutisch effect.
Werkingsmechanisme
A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het menselijke enzym dihydro-orotaat
dehydrogenase(DHODH) en vertoont antiproliferatieve activiteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Arava bij de behandeling van reumatoïde artritis werd aangetoond in 4
gecontroleerde onderzoeken (1 in fase II en 3 in fase III). Het fase II onderzoek, studie YU203,
werden 402 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met placebo
(n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) of 25 mg/dag (n=104). De behandelingsduur was
6 maanden.
Alle leflunomide-patiënten in het fase III onderzoek gebruikten een startdosering van 100 mg
gedurende 3 dagen. In studie MN301 werden 358 patiënten met actieve reumatoïde artritis
gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=133), sulfasalazine 2 g/dag (n=133), of
placebo (n=92). De behandelingsduur was 6 maanden. Studie MN303 was een optionele
geblindeerde continuering van 6 maanden van MN301 zonder de placebo-arm, resulterend in een
vergelijking van leflunomide met sulfasalazine gedurende 12 maanden.
In studie MN302 werden 999 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen
met leflunomide 20 mg/dag (n=501) of 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week
(n=498). Aanvulling met folaat was optioneel en werd alleen bij 10% van de patiënten gebruikt. De
behandelingsduur was 12 maanden.
In studie US301 werden 482 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met
leflunomide 20 mg/dag (n=182), 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=182), of
placebo (n=118). Alle patiënten kregen twee maal daags 1 mg folaat. De behandelingsduur was
12 maanden.
Leflunomide was, met een dagelijkse dosis van ten minste 10 mg (10 tot 25 mg in studie YU203,
20 mg in studies MN301 en US301), statistisch significant beter dan placebo in het verminderen van
de kenmerken en symptomen van reumatoïde artritis in alle 3 placebo-gecontroleerde onderzoeken.
De ACR (American College of Rheumatology) response scores in studie YU203 waren 27,7% voor
placebo, 31,9% voor 5 mg, 50,5% voor 10 mg en 54,5% voor 25 mg/dag. In de fase III onderzoeken
waren de ACR response scores voor leflunomide 20 mg/dag versus placebo 54,6% versus 28,6%
(studie MN301) en 49,4% versus 26,3% (studie US301). Na 12 maanden actieve behandeling waren
de ACR response scores in leflunomide-patiënten 52,3% (studies MN301/303), 50,5% (studie
MN302) en 49,4% (studie US301) vergeleken met 52,3% (studies MN301/303) in sulfasalazine-
patiënten, 64,8% (studie MN302) en 43,9% (studie US301) in methotrexaat-patiënten. In studie
MN302 was leflunomide significant minder effectief dan methotrexaat. Desalniettemin werden in
studie US301 geen significante verschillen gezien tussen leflunomide en methotrexaat in de primaire
werkzaamheidsparameters. Er werd geen verschil waargenomen tussen leflunomide en sulfasalazine
(studie MN301). Het effect van de leflunomide behandeling was duidelijk bij 1 maand, stabiliseerde
bij 3 tot 6 maanden en zette voort gedurende de gehele behandeling.
Een gerandomiseerde, dubbel blinde, parallel groep non-inferiority studie vergeleek de relatieve
werkzaamheid van twee verschillende dagelijkse onderhoudsdoseringen van leflunomide, 10 & 20
mg. Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat de effectiviteit van de 20 mg
onderhoudsdosering beter was, aan de andere kant waren de veiligheidsresultaten in het voordeel van
de 10 mg dagelijkse onderhoudsdosering.
Pediatrische patiënten
50
Leflunomide werd bestudeerd in een enkelvoudig, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd
onderzoek in meerdere onderzoekscentra bij 94 patiënten (47 per arm) met polyarticulair verlopende
juveniele reumatoide artritis. Patiënten waren 3-17 jaar oud met actieve polyarticulair verlopende JRA
onafhankelijk van het type beginoorzaak en metotrexaat of leflunomide naïef. In dit onderzoek,
werden begin- en onderhoudsdosering van leflunomide gebaseerd op drie gewichtscategorieën: <20kg,
20-40 kg, en >40kg. Na 16 weken behandeling was het verschil in respons score statistisch significant
in het voordeel van metotrexaat voor de JRA Definition of Improvement (DOI)
30
% (p=0,02). Bij
responders hield dit effect aan gedurende 48 weken. (zie rubriek 4.2).
Het patroon van bijwerkingen van leflunomide en methotrexaat lijkt vergelijkbaar te zijn, maar de
dosering gebruikt bij lichtere patiënten resulteerde in een relatief lage blootstelling (zie rubriek 5.2).
Deze gegevens staan geen effectieve en veilige dosisaanbeveling toe.
Artritis psoriatica
De werkzaamheid van Arava is aangetoond in een gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbel blinde
studie 3L01 bij 188 patiënten met artritis psoriatica, welke behandeld werden met 20 mg/dag. De duur
van de behandeling was 6 maanden.
Leflunomide 20mg/dag was significant superieur ten opzichte van placebo bij het reduceren van de
symptomen van artritis bij patiënten met artritis psoriatica: de PsARC (Psoriatic Arthritis treatment
Response Criteria) responders waren 59% in de leflunomide groep en 29,7% in de placebo groep na
6 maanden (p<0,0001). Het effect van leflunomide op de functieverbetering en op reductie van
huidlaesies was bescheiden.
Postmarketing studies
Een gerandomiseerde studie evalueerde het responspercentage van klinische werkzaamheid bij
DMARD-naïeve patiënten (n=121) met beginnende RA die 20 mg of 100 mg leflunomide kregen in
twee parallelle groepen gedurende de initiële dubbelblinde periode van drie dagen. De initiële
periode werd gevolgd door een open-label onderhoudsperiode van 3 maanden waarin beide groepen
leflunomide 20 mg per dag kregen. Er werd geen incrementeel globaal voordeel waargenomen in de
bestudeerde populatie bij gebruik van een schema met oplaaddosis. De veiligheidsgegevens die in
beide behandelingsgroepen werden verkregen, stemden overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van leflunomide; de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen en verhoogde leverenzymen
neigde echter hoger te zijn bij de patiënten die de oplaaddosis van 100 mg leflunomide hadden
gekregen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Leflunomide wordt in de darmwand en de lever snel omgezet in de actieve metaboliet A771726 via
first-pass-metabolisme ("ring-opening").
In een studie met radioactief gemerkt (
14
C)-leflunomide bij drie gezonde vrijwilligers werd geen
onveranderd leflunomide aangetoond in plasma, urine of feces. In andere studies werden echter
zelden plasmaspiegels van onveranderd leflunomide gevonden in het ng/ml bereik. De enige
radioactief gemerkte metaboliet die in plasma werd aangetoond was A771726. Deze metaboliet is in
wezen verantwoordelijk voor alle in vivo activiteit van Arava.
51
Absorptie
Gegevens over uitscheiding uit de studie met (
14
C)-leflunomide geven aan dat ten minste 82 tot 95%
van de dosis geabsorbeerd wordt. De tijd om de maximale plasmaconcentraties A771726 te bereiken
is zeer variabel; piekplasmaspiegels kunnen optreden tussen 1 en 24 uur na een eenmalige
toediening. Leflunomide kan met voedsel worden gegeven, aangezien de mate van absorptie
vergelijkbaar is met eten en in nuchtere toestand. Ten gevolge van de lange halfwaardetijd van
A771726 (ongeveer 2 weken), werd een oplaaddosis van 100 mg gedurende 3 dagen gebruikt in de
klinische studies om te bewerkstelligen dat de steady-state spiegels van A771726 snel worden
bereikt. Zonder oplaaddosis, zou naar schatting bijna 2 maanden doseren nodig zijn om de steady-
state plasmaconcentraties te bereiken. In studies met herhaalde doseringen bij patiënten met
reumatoïde artritis waren de farmacokinetische parameters van A771726 lineair over het
doseringsgebied van 5 tot 25 mg. In deze studies vertoonde het klinische effect een nauwe relatie met
de plasmaconcentratie van A771726 en met de dagdosering leflunomide. Bij een dosering van
20 mg/dag, is de gemiddelde steady-state plasmaconcentratie van A771726 ongeveer
35 microgram/ml. In de steady-state situatie vertonen de plasmaspiegels een accumulatie van 33 tot
35 maal ten opzichte van de enkelvoudige dosering.
Distributie
In menselijk plasma, is A771726 in grote mate gebonden aan eiwit (albumine). De niet-gebonden
fractie van A771726 is ongeveer 0,62%. De binding van A771726 is lineair over het therapeutische
concentratiebereik. De binding van A771726 schijnt licht verminderd te zijn en meer variabel in
plasma van patiënten met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen. De hoge eiwitbinding van
A771726 kan tot verdringing leiden van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding. In vitro
interactiestudies naar plasma-eiwitbinding met warfarine bij klinisch relevante concentraties toonde
echter geen interactie. Vergelijkbare studies toonden aan dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet
verdrongen, terwijl de niet-gebonden fractie A771726 2 tot 3 maal verhoogd wordt in de
aanwezigheid van tolbutamide. A771726 verdrong ibuprofen, diclofenac en tolbutamide, maar de
niet-gebonden fractie van deze geneesmiddelen wordt slechts met 10% tot 50% verhoogd. Er zijn
geen aanwijzingen dat deze effecten klinisch relevant zijn. In overeenstemming met de hoge
eiwitbinding, heeft A771726 een laag schijnbaar verdelingsvolume (ongeveer 11 liter). Er is geen
bijzondere opname in de erytrocyten.
Biotransformatie
Leflunomide wordt gemetaboliseerd tot een primaire (A771726) en minder belangrijke metabolieten,
inclusief TFMA (4-trifluoromethylaniline). De metabole biotransformatie van leflunomide tot
A771726 en vervolgens het metaboliseren van A771726 wordt niet door een enkel enzym bepaald en
het is aangetoond dat het plaatsvindt in de microsomale en cytosolcelfracties. Interactiestudies met
cimetidine(een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) en rifampicine (een stof die
cytochroom P450 niet-specifiek induceert) geven aan dat
in vivo
CYP enzymen enigszins betrokken
zijn bij het metabolisme van leflunomide.
Eliminatie
Eliminatie van A771726 is langzaam en wordt gekarakteriseerd door een schijnbare klaring van
31 ml/uur. De eliminatiehalfwaardetijd in patiënten is ongeveer 2 weken. Na toediening van een
dosis radioactief gemerkt leflunomide, werd de radioactiviteit gelijkelijk uitgescheiden in de feces,
waarschijnlijk door uitscheiding via de gal, en in de urine. A771726 kon 36 dagen na een
enkelvoudige toediening nog in de urine en in de feces worden aangetoond. De voornaamste
metabolieten in de urine waren glucuronide producten afgeleid van leflunomide (voornamelijk in de
monsters van 0 tot 24 uur) en een oxanylzuur-derivaat van A771726. De voornaamste component in
de feces was A771726.
52
Bij de mens is aangetoond dat toediening van een orale suspensie van actieve kool in poedervorm of
colestyramine een snelle en significante stijging van de mate van eliminatie van A771726
veroorzaakt en een verlaging van de plasmaconcentraties (zie de rubriek 4.9). Dit wordt
toegeschreven aan een gastro-intestinaal dialysemechanisme en/of een onderbreking van de
enterohepatische kringloop.
Nierfunctiestoornis
Leflunomide werd als enkelvoudige orale dosis van 100 mg toegediend aan 3 hemodialysepatiënten
en aan 3 patiënten die met continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) werden behandeld. De
pharmacokinetiek van A771726 bij CAPD patiënten was gelijk aan die bij gezonde vrijwilligers. Een
snellere klaring van A771726 werd gezien bij hemodialyse patiënten, welke echter niet veroorzaakt
werd door extractie van het geneesmiddel in het dialysaat.
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten met een verminderde
leverfunctie.
De actieve metaboliet A771726 is in hoge mate eiwitgebonden en wordt geklaard door omzetting in
de lever en secretie via de gal. Deze processen kunnen door een leverinsufficiëntie worden beïnvloed.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van A771726 na orale toediening van leflunomide is onderzocht bij 73
pediatrische patiënten met polyarticulair verlopende Juveniele Reumatoïde Artritis (JRA) met
leeftijden tussen 3 en 17 jaar. De resultaten van een populatie-farmacokinetische analyse van deze
onderzoeken hebben aangetoond dat, in vergelijking met volwassen reumatoïde artritis patiënten,
pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht
40
kg een verminderde systemische blootstelling
hebben (gemeten aan C
ss
) van A771726 (zie rubriek 4.2).
Ouderen
Farmacokinetische gegevens bij ouderen (> 65 jaar) zijn beperkt, maar komen overeen met die bij
jonge volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies naar de acute toxiciteit is leflunomide, oraal en intraperitoneaal toegediend, bestudeerd bij
muizen en ratten.
Herhaalde orale toediening van leflunomide aan muizen gedurende maximaal 3 maanden, ratten en
honden gedurende maximaal 6 maanden en aan apen gedurende maximaal 1 maand toonde aan dat de
voornaamste doelorganen voor toxiciteit het beenmerg, het bloed, het maagdarmkanaal, de huid, de
milt, de thymus en de lymfeklieren zijn. De voornaamste effecten waren anemie, leukopenie,
verminderde aantallen bloedplaatjes en panmyelopathie en deze zijn een weerspiegeling van het
basale werkingsmechanisme van het middel (remming van de DNA-synthese). In ratten en honden
werden Heinz-lichaampjes en /of Howell-Jolly-lichaampjes gevonden. Andere effecten welke
gevonden werden op het hart, de lever, de cornea en de luchtwegen, konden verklaard worden als
infecties ten gevolge van de immunosuppressie. Toxiciteit in dieren werd gevonden in doses welke
equivalent zijn aan therapeutische doses in de mens.
Leflunomide was niet mutageen. De minder belangrijke metaboliet TFMA (4-trifluormethylaniline)
veroorzaakte echter
in vitro
clastogeniciteit en puntmutaties, terwijl er onvoldoende informatie
beschikbaar was over het vermogen om dit effect ook
in vivo
te geven.
53
Tijdens een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten vertoonde leflunomide geen
carcinogeniteit. In een carcinogeniteitsstudie bij muizen was sprake van een verhoogde incidentie
van maligne lymfomen bij mannelijke dieren uit de groep die de hoogste dosering kreeg, hetgeen
werd toegeschreven aan de immunosuppressieve werking van leflunomide. Bij vrouwelijke muizen
werd een verhoogde incidentie van dosis-afhankelijke bronchiolo-alveolaire adenomen en
longcarcinomen geconstateerd. De betekenis van de bevindingen in muizen in relatie tot het klinische
gebruik van leflunomide bij de mens is niet bekend.
Leflunomide was niet antigeen in diermodellen.
Leflunomide was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen bij doseringen zoals in het
therapeutisch bereik bij de mens en het gaf negatieve effecten op de mannelijke
voortplantingsorganen in toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen. De fertiliteit werd niet
verminderd.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Maïszetmeel
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Talk (E553b)
Colloïdaal siliciumdioxide
Magnesiumstearaat (E470b)
Lactosemonohydraat
Film-coating:
Talk (E553b)
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 8000
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium / aluminium blisterverpakking. Verpakkingsgrootte: 3 filmomhulde tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
54
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 september 1999
Datum van laatste verlenging: 2 september 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
55
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR
DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET
IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
56
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BERPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal verzekeren dat alle artsen van wie verwacht wordt dat ze Arava zullen
voorschrijven/gebruiken een educatief pakket voor artsen zullen ontvangen dat het volgende bevat:
De Samenvatting van de Productkenmerken
Een Brochure voor Artsen
De Brochure voor Artsen moet de volgende kernboodschappen bevatten:
Dat er een risico op ernstige leverletsels bestaat en dat het bijgevolg belangrijk is om de ALT
(SGPT)-spiegels regelmatig te meten om de leverfunctie te controleren. De informatie die
57
gegeven wordt in de Brochure voor Artsen moet informatie bevatten over dosisverlaging,
stopzetting en wash-out procedures.
Het geïdentificeerde risico op synergetische hepato- of hematotoxiciteit bij combinatietherapie
met andere DMARD’s (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (bijv. methotrexaat)
Dat er een risico op teratogeniciteit bestaat en dat een zwangerschap bijgevolg vermeden moet
worden tot de plasmaspiegels van leflunomide een aangepast niveau hebben bereikt. Artsen en
patiënten moeten ingelicht worden dat er een ad hoc adviesdienst beschikbaar is om
informatie te geven over de laboratoriumtest voor bepaling van de plasmaspiegels van
leflunomide.
Het risico op infecties, met inbegrip van opportunistische infecties, en de contra-indicatie voor
gebruik bij immunodepressieve patiënten.
De noodzaak om patiënten te adviseren over de belangrijke risico’s in associatie met de
behandeling met Leflunomide en over aangepaste voorzorgen bij gebruik van het
geneesmiddel.
58
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
59
A.
ETIKETTERING
60
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/ BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
61
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/001 30 tabletten
EU/1/99/118/002 100 tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Arava 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
62
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Sanofi-Aventis
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
5.
PARTIJNUMMER
OVERIGE
63
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING/ FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden.
64
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/003 30 tabletten
EU/1/99/118/004 100 tabletten
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Arava 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
65
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
66
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/003 30 tabletten
EU/1/99/118/004 100 tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
67
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING/ BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
68
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/005 30 tabletten
EU/1/99/118/006 100 tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Arava 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
69
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Sanofi-Aventis
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
OVERIGE
70
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING/ FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden.
71
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/007 30 tabletten
EU/1/99/118/010 50 tabletten
EU/1/99/118/008 100 tabletten
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Arava 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
72
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET FLESVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 20 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
73
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/007 30 tabletten
EU/1/99/118/010 50 tabletten
EU/1/99/118/008 100 tabletten
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
74
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING/ BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 100 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg leflunomide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
75
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/009 3 tabletten
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Arava 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
76
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 100 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Sanofi-Aventis
3.
EXP
4.
Lot
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
77
B.
BIJSLUITER
78
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Arava, 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Arava behoort tot een groep van geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden genoemd. De
werkzame stof in Arava is leflunomide.
Arava wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of actieve artritis
psoriatica te behandelen.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker
bewegen en pijn. Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts,
verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling,
moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U heeft ooit een allergische reactie gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige huidreactie
heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de huid, of blaren
(Stevens-Johnson-syndroom) of op een van de andere stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6), of indien u allergisch bent voor teriflunomide (gebruikt om multipele
sclerose te behandelen).
U heeft
leverproblemen.
U heeft matig-ernstige tot ernstige
nierproblemen.
U heeft een zeer laag aantal
eiwitten in uw bloed
(hypoproteïnemie).
U lijdt aan een aandoening die uw
immuunsysteem
aantast (b.v. AIDS).
U heeft problemen met uw
beenmerg
of u heeft een laag aantal rode of witte bloedcellen of een
verminderd aantal bloedplaatjes.
79
-
-
-
-
-
-
-
U lijdt aan een
ernstige infectie.
U bent
zwanger,
denkt dat u zwanger kan zijn, of u geeft borstvoeding.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
-
als u ooit
een inflammatie ter hoogte van de longen
(interstitiële longaandoening) heeft
gehad;
-
als u ooit tuberculose heeft gehad of in nauw contact bent geweest met iemand die tuberculose
heeft of heeft gehad. Uw arts kan testen uitvoeren om na te gaan of u tuberculose heeft;.
-
als u een
man
bent en een kind wil verwekken. Aangezien het niet uitgesloten kan worden dat
Arava overgaat in het sperma, moet een betrouwbare anticonceptiemethode gebruikt worden
tijdens de behandeling met Arava. Mannen die een kind willen verwekken, moeten contact
opnemen met hun arts die hen kan adviseren te stoppen met de inname van Arava en bepaalde
geneesmiddelen in te nemen om Arava snel en in voldoende mate uit hun lichaam te
verwijderen. U zult dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat Arava voldoende
uit uw lichaam is verwijderd en daarna moet u nog ten minste 3 maanden wachten voor u een
kind gaat verwekken.
-
als bij u een specifiek bloedonderzoek moet worden uitgevoerd (bepaling van het
calciumgehalte). Er kan ten onrechte een laag calciumgehalte worden vastgesteld.
Arava kan soms problemen met uw bloed, lever, longen of zenuwen in uw armen of benen
veroorzaken. Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken (inclusief
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)), of de kans op een
ernstige infectie verhogen. Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Initieel komt DRESS voor als griep-achtige symptomen en huiduitslag op het gezicht; gevolgd door
meer verspreide huiduitslag en hoge temperatuur, verhoogde waarden van leverenzymen in het bloed,
een verhoging van het aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen (eosinofilie) en vergrote
lymfeknopen.
Uw arts zal regelmatig
bloedtesten
uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Arava, om uw
bloedcellen en uw lever te controleren. Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk controleren
aangezien Arava een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Vertel het uw arts als u onverklaarde chronische diarree heeft. Uw arts kan besluiten aanvullende tests
uit te voeren om de oorzaak vast te stellen.
Vertel het uw arts als u een huidzweer krijgt tijdens de behandeling met Arava (zie ook rubriek 4).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arava nog andere geneesmiddelen of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit omvat ook vrij verkrijgbare geneesmiddelen.
Dit is bijzonder belangrijk als u:
-
andere geneesmiddelen voor reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen, D-
penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. methotrexaat)
aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn;
-
warfarine en andere orale geneesmiddelen die gebruikt worden om het bloed te verdunnen, want
controle is nodig om het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel te verminderen;
-
teriflunomide voor multipele sclerose;
-
repaglinide, pioglitazon, nateglinide of rosiglitazon voor diabetes;
-
daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel of topotecan voor kanker;
80
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
duloxetine voor depressie, urine-incontinentie of een nierziekte bij diabetici;
alosetron voor de behandeling van ernstige diarree;
theofylline voor astma;
tizanidine, een spierontspanner;
orale anticonceptiemiddelen (met ethinylestradiol en levonorgestrel);
cefaclor, benzylpenicilline (penicilline G), ciprofloxacine voor infecties;
indomethacine, ketoprofen voor pijn of ontsteking;
furosemide voor hartaandoeningen (diureticum, plasmiddel);
zidovudine voor een hiv-infectie;
rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine voor hypercholesterolemie (hoge
cholesterol);
sulfasalazine voor inflammatoire darmziekte of reumatoïde artritis;
het geneesmiddel genoemd colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te verlagen)
of actieve kool gebruikt aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid Arava die geabsorbeerd
wordt door het lichaam, kunnen verminderen.
Als u reeds een niet-steroïdaal
anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID)
en/of
corticosteroïden
inneemt, mag u deze blijven innemen nadat u met Arava bent gestart.
Vaccinaties
Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies. Sommige vaccinaties mogen niet
toegediend worden terwijl u Arava inneemt, en gedurende een bepaalde periode na het stoppen van de
behandeling.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Arava kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Arava. Het drinken
van alcohol tijdens de behandeling met Arava kan het risico op leverbeschadiging verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Arava niet
als u zwanger bent of denkt dat u
zwanger
zou kunnen zijn. Als u zwanger bent
of zwanger wordt terwijl u Arava inneemt, is het risico op een baby met ernstige geboorteafwijkingen
verhoogd.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Arava niet nemen zonder betrouwbare voorbehoedsmiddelen
te gebruiken.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Arava, aangezien u zeker
moet weten dat alle sporen van Arava uit uw lichaam verwijderd zijn vóór u probeert zwanger te
worden. Dit kan tot 2 jaar duren. Deze wachtperiode kan verkort worden tot enkele weken door
bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit uw lichaam versnellen.
In beide gevallen moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Arava in voldoende
mate uit het lichaam is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te wachten om zwanger te
mogen worden.
Voor meer informatie over de tests, kunt u contact opnemen met uw arts.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Arava gebruikt of in de twee jaar na het stoppen met de
behandeling, dient u
onmiddellijk
contact op te nemen met uw arts voor een zwangerschapstest. Als
de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met bepaalde geneesmiddelen
voorstellen om Arava snel en in voldoende mate uit uw lichaam te verwijderen, aangezien dat het
risico voor uw baby kan verkleinen.
Gebruik Arava niet
als u
borstvoeding geeft,
aangezien leflunomide wordt uitgescheiden in de
moedermelk.
81
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Arava kan u een duizelig gevoel geven, wat uw concentratie- en reactievermogen kan beïnvloeden.
Rijd geen auto en bedien geen machines als u hier last van hebt.
Arava bevat lactose
Als uw arts u heeft medegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen aanvangsdosis van Arava is 100 mg leflunomide eenmaal per dag gedurende de eerste
drie dagen. Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van:
voor reumatoïde artritis: 10 of 20 mg Arava dagelijks, afhankelijk van de ernst van de ziekte
voor artritis psoriatica: 20 mg Arava dagelijks.
Slik
de tablet
in zijn geheel door
met voldoende
water.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voor u een verbetering van uw toestand opmerkt. Sommige
patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
Arava wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer van Arava heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts en vraag
medisch advies. Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het doosje mee om aan uw
arts te laten zien.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan in zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is
voor de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts
onmiddellijk
en stop de inname van Arava:
-
als u een
zwakte
ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u
ademhalingsmoeilijkheden
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
-
als u
huiduitslag
of
mondzweren
ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
levensbedreigende reacties (bijv. Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse,
erythema multiforme, geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zie rubriek 2.
Raadpleeg uw arts
onmiddellijk
als u één van de volgende symptomen vertoont:
-
een bleke huid, vermoeidheid,
of
blauwe plekken
aangezien dit kan wijzen op
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit het
bloed is samengesteld,
-
vermoeidheid, buikpijn
of
geelzucht
(gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien dit
kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn.
82
-
-
-
symptomen van een
infectie
zoals
koorts, keelpijn
of
hoest,
aangezien Arava het risico op een
ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen,
hoest
of
ademhalingsproblemen
aangezien dit kan wijzen op problemen met de longen
(interstitiële longaandoening of pulmonale hypertensie),
ongewone tinteling, zwakte of pijn in uw handen of voeten, aangezien deze kunnen wijzen op
problemen met uw zenuwen (perifere neuropathie).
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
een lichte afname van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie),
lichte allergische reacties,
verlies van eetlust, gewichtsverlies (meestal onbetekenend),
vermoeidheid (asthenie),
hoofdpijn, duizeligheid,
abnormale gewaarwordingen op de huid zoals tintelingen (paresthesie),
lichte verhoging van de bloeddruk,
colitis
diarree,
misselijkheid, overgeven,
ontsteking van de mond of mondzweren,
buikpijn,
een verhoging van de uitslagen van sommige levertesten,
toegenomen haaruitval,
eczeem, droge huid, huiduitslag, jeuk,
tendinitis (pijn veroorzaakt door ontsteking van het membraan rond de pezen, gewoonlijk in de
voeten of de handen),
een stijging van sommige enzymen in het bloed (creatine fosfokinase),
problemen met de zenuwen van de armen of benen (perifere neuropathie).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):
een afname van aantal rode bloedlichaampjes (bloedarmoede) en een afname van het aantal
bloedplaatjes (trombocytopenie),
een daling van de kaliumspiegel in het bloed,
angst,
smaakstoornissen,
urticaria (netelroos),
scheuren van een pees,
een stijging van de vetspiegels in het bloed (cholesterol en triglyceriden),
een daling van de fosfaatspiegels in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1000 mensen):
een toename van het aantal bloedcellen, eosinofielen genoemd (eosinofilie); een lichte
vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie); een daling van het aantal van
alle bloedlichaampjes (pancytopenie),
ernstige verhoging van de bloeddruk,
longontsteking (interstitiële longaandoening),
een toename van de uitslagen van sommige levertesten, welke zich kunnen ontwikkelen tot
ernstige aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht,
ernstige infecties, sepsis genoemd, welke fataal kunnen zijn,
een stijging van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
een duidelijke verlaging van sommige witte bloedlichaampjes (agranulocytose),
hevige en mogelijk ernstige allergische reacties,
ontsteking van de bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende vasculitis van de huid),
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
ernstige leverletsels, zoals leverinsufficiëntie of necrose die fataal kan zijn,
83
ernstige, soms levensbedreigende reacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale
necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierfalen, een verlaging van de urinezuurspiegels in uw bloed, pulmonale
hypertensie, mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met dit middel
wordt gestopt), lupus ter hoogte van de huid (gekarakteriseerd door huiduitslag/rode vlekken van delen
van de huid die aan licht worden blootgesteld), psoriasis (eerste optreden of verergering ervan),
DRESS en een huidzweer (ronde, open wond in de huid waar doorheen men onderliggend weefsel kan
zien) kunnen ook optreden met een onbekende frequentie.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.Door
bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Fles:
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Die is te vinden op de
verpakking na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
De werkzame stof in dit middel is leflunomide. Eén filmomhulde tablet bevat 10 mg
leflunomide.
De andere stoffen in dit middel zijn: maïszetmeel, povidon (E1201), crospovidon (E1202),
colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E470b) en lactosemonohydraat in de tabletkern,
en talk (E553b), hypromellose (E464), titaandioxide (E171) en macrogol 8000 in het tablet-
omhulsel.
Hoe ziet dit middel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Arava 10 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot bijna wit en rond. Opdruk op één zijde: ZBN.
De tabletten zijn verpakt in blisters of flessen.
Er zijn verpakkingen van 30 en 100 tabletten verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
84
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
Fabrikant
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
85
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
86
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Arava behoort tot een groep van geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden genoemd. De
werkzame stof in ARAVA is leflunomide.
Arava wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of actieve artritis
psoriatica te behandelen.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker
bewegen en pijn. Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts,
verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling,
moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U heeft ooit een allergische reactie gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige huidreactie
heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de huid, of blaren
(Stevens-Johnsonsyndroom) of op een van de andere stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6), of indien u allergisch bent voor teriflunomide (gebruikt om
multipele sclerose te behandelen).
U heeft
leverproblemen.
U heeft matig-ernstige tot ernstige
nierproblemen.
U heeft een zeer laag aantal
eiwitten in uw bloed
(hypoproteïnemie).
U lijdt aan een aandoening die uw
immuunsysteem
aantast (b.v. AIDS).
U heeft problemen met uw
beenmerg
of u heeft een laag aantal rode of witte bloedcellen of een
verminderd aantal bloedplaatjes.
87
-
-
-
-
-
-
-
-
U lijdt aan een
ernstige infectie.
U bent
zwanger,
denkt dat u zwanger kan zijn of u geeft borstvoeding.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
-
als u ooit
een inflammatie ter hoogte van de longen
(interstitiële longaandoening) heeft
gehad;
-
als u ooit tuberculose heeft gehad of in nauw contact bent geweest met iemand die tuberculose
heeft of heeft gehad. Uw arts kan testen uitvoeren om na te gaan of u tuberculose heeft;
-
als u een
man
bent en u wilt een kind verwekken. Aangezien het niet uitgesloten kan worden
dat Arava overgaat in het sperma, moet een betrouwbare anticonceptiemethode gebruikt worden
tijdens de behandeling met Arava. Mannen die een kind willen verwekken, moeten contact
opnemen met hun arts die hen kan adviseren te stoppen met de inname van Arava en bepaalde
geneesmiddelen in te nemen om Arava snel en in voldoende mate uit hun lichaam te
verwijderen. U zal dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat Arava voldoende
uit uw lichaam is verwijderd, en daarna moet u nog ten minste 3 maanden wachten tot u een
kind gaat verwekken.
-
als bij u een specifiek bloedonderzoek moet worden uitgevoerd (bepaling van het
calciumgehalte). Er kan ten onrechte een laag calciumgehalte worden vastgesteld.
Arava kan soms problemen met uw bloed, lever, longen of zenuwen in uw armen of benen
veroorzaken. Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken (inclusief
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)), of de kans op een
ernstige infectie verhogen. Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Initieel komt DRESS voor als griep-achtige symptomen en huiduitslag op het gezicht, gevolgd door
meer verspreide huiduitslag en hoge temperatuur, verhoogde waarden van leverenzymen in het bloed,
een verhoging van het aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen (eosinofilie) en vergrote
lymfeknopen.
Uw arts zal regelmatig
bloedtesten
uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Arava, om uw
bloedcellen en uw lever te controleren. Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk controleren
aangezien Arava een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Vertel het uw arts als u onverklaarde chronische diarree heeft. Uw arts kan besluiten aanvullende tests
uit te voeren om de oorzaak vast te stellen.
Vertel het uw arts als u een huidzweer krijgt tijdens de behandeling met Arava (zie ook rubriek 4).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arava nog andere geneesmiddelen of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit omvat ook vrij verkrijgbare geneesmiddelen.
Dit is bijzonder belangrijk als u:
-
andere geneesmiddelen voor reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen. D-
penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. methotrexaat)
aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn;
-
warfarine en andere orale geneesmiddelen die gebruikt worden om het bloed te verdunnen, want
controle is nodig om het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel te verminderen;
-
teriflunomide voor multipele sclerose;
-
repaglinide, pioglitazon, nateglinide of rosiglitazon voor diabetes;
88
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel of topotecan voor kanker;
duloxetine voor depressie, urine-incontinentie of een nierziekte bij diabetici;
alosetron voor de behandeling van ernstige diarree;
theofylline voor astma;
tizanidine, een spierontspanner;
orale anticonceptiemiddelen (met ethinylestradiol en levonorgestrel);
cefaclor, benzylpenicilline (penicilline G), ciprofloxacine voor infecties;
indomethacine, ketoprofen voor pijn of ontsteking;
furosemide voor hartaandoeningen (diureticum, plasmiddel);
zidovudine voor een hiv-infectie;
rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine voor hypercholesterolemie (hoge
cholesterol);
sulfasalazine voor inflammatoire darmziekte of reumatoïde artritis;het geneesmiddel genoemd
colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te verlagen) of actieve kool gebruikt
aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid Arava die geabsorbeerd wordt door het lichaam,
kunnen verminderen.
Als u reeds een niet-steroïdaal
anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID)
en/of
corticosteroïden
inneemt, mag u deze blijven innemen nadat u met Arava bent gestart.
Vaccinaties
Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies. Sommige vaccinaties mogen niet
toegediend worden terwijl u Arava inneemt, en gedurende een bepaalde periode na het stoppen van de
behandeling.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Arava kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Arava. Het drinken
van alcohol tijdens de behandeling met Arava kan het risico op leverbeschadiging verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Arava niet
als u zwanger bent of denkt dat u
zwanger
zou kunnen zijn. Als u zwanger bent
of zwanger wordt terwijl u Arava inneemt, is het risico op een baby met ernstige geboorteafwijkingen
verhoogd.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Arava niet nemen zonder betrouwbare voorbehoedsmiddelen
te gebruiken.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Arava, aangezien u zeker
moet weten dat alle sporen van Arava uit uw lichaam verwijderd zijn vóór u probeert zwanger te
worden.
Dit kan tot 2 jaar duren. Deze wachtperiode kan verkort worden tot enkele weken door bepaalde
geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit uw lichaam versnellen. In beide gevallen
moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Arava in voldoende mate uit het lichaam
is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te wachten om zwanger te mogen worden.
Voor meer informatie over de tests, kunt u contact opnemen met uw arts.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Arava gebruikt of in de twee jaar na het stoppen met de
behandeling, dient u
onmiddellijk
contact op te nemen met uw arts voor een zwangerschapstest. Als
de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met bepaalde geneesmiddelen
voorstellen om Arava snel en in voldoende mate uit uw lichaam te verwijderen, aangezien dat het
risico voor uw baby kan verkleinen.
.
Gebruik Arava niet
als u
borstvoeding geeft,
aangezien leflunomide wordt uitgescheiden in de
moedermelk.
89
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Arava kan u een duizelig gevoel geven, wat uw concentratie- en reactievermogen beïnvloeden.
Rijd geen auto en bedien geen machines als u hier last van hebt.
Arava bevat lactose
Als uw arts u heeft medegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen aanvangsdosis van Arava is 100 mg leflunomide eenmaal per dag gedurende de eerste
drie dagen. Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van:
voor reumatoïde artritis: 10 of 20 mg Arava dagelijks, afhankelijk van de ernst van de ziekte
voor artritis psoriatica: 20 mg Arava dagelijks.
Slik
de tablet
in zijn geheel door
met voldoende
water.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voor u een verbetering van uw toestand opmerkt. Sommige
patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
Arava wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer van Arava heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts en vraag
medisch advies. Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het doosje mee om aan uw
arts te laten zien.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan in zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is
voor de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts
onmiddellijk
en stop de inname van Arava:
-
als u een
zwakte
ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u
ademhalingsmoeilijkheden
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
-
als u
huiduitslag
of
mondzweren
ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
levensbedreigende reacties (bijv. Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse,
erythema multiforme, geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS)), zie rubriek 2.
Raadpleeg uw arts
onmiddellijk
als u één van de volgende symptomen vertoont:
-
een bleke huid, vermoeidheid,
of
blauwe plekken
aangezien dit kan wijzen op
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit het
bloed is samengesteld,
90
-
-
-
-
vermoeidheid, buikpijn
of
geelzucht
(gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien dit
kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn.
symptomen van een
infectie
zoals
koorts, keelpijn
of
hoest,
aangezien Arava het risico op een
ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen,
hoest
of
ademhalingsproblemen
aangezien dit kan wijzen problemen met de longen
(interstitiële longaandoening of pulmonale hypertensie).
ongewone tinteling, zwakte of pijn in uw handen of voeten, aangezien deze kunnen wijzen op
problemen met uw zenuwen (perifere neuropathie).
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
een lichte afname van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie),
lichte allergische reacties,
verlies van eetlust, gewichtsverlies (meestal onbetekenend),
vermoeidheid (asthenie),
hoofdpijn, duizeligheid,
abnormale gewaarwordingen op de huid zoals tintelingen (paresthesie),
lichte verhoging van de bloeddruk,
colitis
diarree,
misselijkheid, overgeven,
ontsteking van de mond of mondzweren,
buikpijn,
een verhoging van de uitslagen van sommige levertesten,
toegenomen haaruitval,
eczeem, droge huid, huiduitslag, jeuk,
tendinitis (pijn veroorzaakt door ontsteking van het membraan rond de pezen, gewoonlijk in de
voeten of de handen),
een stijging van sommige enzymen in het bloed (creatine fosfokinase),
problemen met de zenuwen van de armen of benen (perifere neuropathie).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):
een afname van het aantal rode bloedlichaampjes (bloedarmoede) en een afname van het aantal
bloedplaatjes(trombocytopenie),
een daling van de kaliumspiegel in het bloed,
angst,
smaakstoornissen,
urticaria (netelroos),
scheuren van een pees,
een stijging van de vetspiegels in het bloed (cholesterol en triglyceriden),
een daling van de fosfaatspiegels in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1000 mensen):
een toename van het aantal bloedcellen, eosinofielen genoemd (eosinofilie); een lichte
vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie) een daling van het aantal van
alle bloedlichaampjes (pancytopenie),
ernstige verhoging van de bloeddruk,
longontsteking (interstitiële longaandoening),
een toename van de uitslagen van sommige levertesten, welke zich kunnen ontwikkelen tot
ernstige aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht,
ernstige infecties, sepsis genoemd, welke fataal kunnen zijn,
een stijging van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
een duidelijke verlaging van sommige witte bloedlichaampjes (agranulocytose),
hevige en mogelijk ernstige allergische reacties,
ontsteking van de bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende vasculitis van de huid),
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
91
ernstige leverletsels, zoals leverinsufficiëntie of necrose die fataal kan zijn,
ernstige, soms levensbedreigende reacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale
necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierfalen, een verlaging van de urinezuurspiegels in uw bloed, pulmonale
hypertensie, mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met dit middel
wordt gestopt), lupus ter hoogte van de huid (gekarakteriseerd door huiduitslag/rode vlekken van delen
van de huid die aan licht worden blootgesteld), psoriasis (eerste optreden of verergering ervan),
DRESS, en een huidzweer (ronde, open wonde in de huid waar doorheen men onderliggend weefsel
kan zien) kunnen ook optreden met een onbekende frequentie.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Fles:
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Die is te vinden op de doos
na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen zo niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
De werkzame stof in dit middel is leflunomide. Eén filmomhulde tablet bevat 20 mg
leflunomide.
De andere stoffen in dit middel zijn: maïszetmeel, povidon (E1201), crospovidon (E1202),
colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E470b) en lactosemonohydraat in de tabletkern,
en talk (E553b), hypromellose (E464), titaandioxide (E171), macrogol 8000 en geel ijzeroxide
(E172) in het tablet-omhulsel.
Hoe ziet dit middel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Arava 20 mg filmomhulde tabletten zijn gelig tot oker driehoekig.
Opdruk op één zijde: ZBO.
De tabletten zijn verpakt in blisters of flessen.
Er zijn verpakkingen van 30, 50 en 100 tabletten verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
92
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
Fabrikant
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
93
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
94
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Arava 100 mg filmomhulde tabletten
leflunomide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Arava behoort tot een groep van geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden genoemd. De
werkzame stof in ARAVA is leflunomide.
Arava wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of actieve artritis
psoriatica te behandelen.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker
bewegen en pijn. Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts,
verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling,
moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U heeft ooit een allergische reactie gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige huidreactie
heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de huid, of blaren
(Stevens-Johnsonsyndroom) of op een van de andere stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6), of indien u allergisch bent voor teriflunomide (gebruikt om multipele
sclerose te behandelen).
-
.
-
U heeft
leverproblemen.
-
U heeft matig-ernstige tot ernstige
nierproblemen.
-
U heeft een zeer laag aantal
eiwitten in uw bloed
(hypoproteïnemie).
-
U lijdt aan een aandoening die uw
immuunsysteem
aantast (b.v. AIDS). Anders kan de
vermindering van uw immuunafweer erger worden.
95
-
-
-
U heeft problemen met uw
beenmerg,
of u heeft een laag aantal rode of witte bloedcellen of
een verminderd aantal bloedplaatjes.
U lijdt aan een
ernstige
infectie.
U bent
zwanger,
denkt dat u zwanger kan zijn of u geeft borstvoeding.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
-
als u ooit
een inflammatie ter hoogte van de longen
(interstitiële longaandoening) heeft gehad;
-
als u ooit tuberculose heeft gehad of in nauw contact bent geweest met iemand die tuberculose
heeft of heeft gehad. Uw arts kan testen uitvoeren om na te gaan of u tuberculose heeft;
-
als u een
man
bent en u wilt een kind verwekken. Aangezien het niet uitgesloten kan worden
dat Arava overgaat in het sperma, moet een betrouwbare anticonceptiemethode gebruikt worden
tijdens de behandeling met Arava. Mannen die een kind willen verwekken, moeten contact
opnemen met hun arts die hen kan adviseren te stoppen met de inname van Arava en bepaalde
geneesmiddelen in te nemen om Arava snel en in voldoende mate uit hun lichaam te
verwijderen. U zal dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat Arava voldoende
uit uw lichaam is verwijderd, en daarna moet u nog ten minste 3 maanden wachten tot u een
kind gaat verwekken.
-
als bij u een specifiek bloedonderzoek moet worden uitgevoerd (bepaling van het
calciumgehalte). Er kan ten onrechte een laag calciumgehalte worden vastgesteld.
Arava kan soms problemen met uw bloed, lever, longen of zenuwen in uw armen of benen
veroorzaken. Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken (inclusief
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)), of de kans op een
ernstige infectie verhogen. Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Initieel komt DRESS voor als griep-achtige symptomen en huiduitslag op het gezicht, gevolgd door
meer verspreide huiduitslag en hoge temperatuur, verhoogde waarden van leverenzymen in het bloed,
een verhoging van het aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen (eosinofilie) en vergrote
lymfeknopen.
Uw arts zal regelmatig
bloedtesten
uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Arava, om uw
bloedcellen en uw lever te controleren. Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk controleren
aangezien Arava een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Vertel het uw arts als u onverklaarde chronische diarree heeft. Uw arts kan besluiten aanvullende tests
uit te voeren om de oorzaak vast te stellen.
Vertel het uw arts als u een huidzweer krijgt tijdens de behandeling met Arava (zie ook rubriek 4).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arava nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit omvat ook vrij verkrijgbare geneesmiddelen.
Dit is bijzonder belangrijk als u:
-
andere geneesmiddelen voor reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen. D-
penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. methotrexaat)
aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn;
-
warfarine en andere orale geneesmiddelen die gebruikt worden om het bloed te verdunnen,
want controle is nodig om het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel te verminderen;
-
teriflunomide voor multipele sclerose;
96
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
repaglinide, pioglitazon, nateglinide of rosiglitazon voor diabetes;
daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel of topotecan voor kanker;
duloxetine voor depressie, urine-incontinentie of een nierziekte bij diabetici;
alosetron voor de behandeling van ernstige diarree;
theofylline voor astma;
tizanidine, een spierontspanner;
orale anticonceptiemiddelen (met ethinylestradiol en levonorgestrel);
cefaclor, benzylpenicilline (penicilline G), ciprofloxacine voor infecties;
indomethacine, ketoprofen voor pijn of ontsteking;
furosemide voor hartaandoeningen (diureticum, plasmiddel);
zidovudine voor een hiv-infectie;
rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine voor hypercholesterolemie (hoge
cholesterol);
sulfasalazine voor inflammatoire darmziekte of reumatoïde artritis;het geneesmiddel genoemd
colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te verlagen) of actieve kool gebruikt
aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid Arava die geabsorbeerd wordt door het lichaam,
kunnen verminderen.
Als u reeds een niet-steroïdaal
anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID)
en/of
corticosteroïden
inneemt, mag u deze blijven innemen nadat u met Arava bent gestart.
Vaccinaties
Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies. Sommige vaccinaties mogen niet
toegediend worden terwijl u Arava inneemt, en gedurende een bepaalde periode na het stoppen van de
behandeling.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Arava kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Arava. Het drinken
van alcohol tijdens de behandeling met Arava kan het risico op leverbeschadiging verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Arava niet
als u zwanger bent of denkt dat u
zwanger
zou kunnen zijn. Als u zwanger bent
of zwanger wordt terwijl u Arava inneemt, is het risico op een baby met ernstige geboorteafwijkingen
verhoogd.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Arava niet nemen zonder betrouwbare voorbehoedsmiddelen
te gebruiken.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Arava, aangezien u zeker
moet weten dat alle sporen van Arava uit uw lichaam verwijderd zijn vóór u probeert zwanger te
worden.
Dit kan tot 2 jaar duren. Deze wachtperiode kan verkort worden tot enkele weken door bepaalde
geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit uw lichaam versnellen. In beide gevallen
moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Arava in voldoende mate uit het lichaam
is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te wachten om zwanger te mogen worden.
Voor meer informatie over de tests, kunt u contact opnemen met uw arts.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Arava gebruikt of in de twee jaar na het stoppen met de
behandeling, dient u
onmiddellijk
contact op te nemen met uw arts voor een zwangerschapstest. Als
de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met bepaalde geneesmiddelen
voorstellen om Arava snel en in voldoende mate uit uw lichaam te verwijderen, aangezien dat het
risico voor uw baby kan verkleinen.
Gebruik Arava niet
als u
borstvoeding geeft,
aangezien leflunomide wordt uitgescheiden in de
moedermelk.
97
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Arava kan u een duizelig gevoel geven, wat uw concentratie- en reactievermogen beïnvloeden.
Rijd geen auto en bedien geen machines als u hier last van hebt.
Arava bevat lactose
Als uw arts u heeft medegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen aanvangsdosis van Arava is 100 mg leflunomide eenmaal per dag gedurende de eerste
drie dagen. Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van:
voor reumatoïde artritis: 10 of 20 mg Arava dagelijks, afhankelijk van de ernst van de ziekte
voor artritis psoriatica: 20 mg Arava dagelijks.
Slik
de tablet
in zijn geheel door
met voldoende
water.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voor u een verbetering van uw toestand opmerkt. Sommige
patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
Arava wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Arava heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts en vraag
medisch advies. Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het doosje mee om aan uw
arts te laten zien.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan in zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is
voor de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts
onmiddellijk
en stop de inname van Arava:
-
als u een
zwakte
ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u
ademhalingsmoeilijkheden
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
-
als u
huiduitslag
of
mondzweren
ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
levensbedreigende reacties (bijv. Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse,
erythema multiforme, geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS)), zie rubriek 2.
Raadpleeg uw arts
onmiddellijk
als u één van de volgende symptomen vertoont:
-
een bleke huid, vermoeidheid,
of
blauwe plekken
aangezien dit kan wijzen op
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit het
bloed is samengesteld,
98
-
-
-
-
vermoeidheid, buikpijn
of
geelzucht
(gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien dit
kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn.
symptomen van een
infectie
zoals
koorts, keelpijn
of
hoest,
aangezien Arava het risico op een
ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen,
hoest
of
ademhalingsproblemen
aangezien dit kan wijzen op problemen met de longen
(interstitiële longaandoening of pulmonale hypertensie).
ongewone tinteling, zwakte of pijn in uw handen of voeten, aangezien deze kunnen wijzen op
problemen met uw zenuwen (perifere neuropathie).
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
een lichte afname van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie),
lichte allergische reacties,
verlies van eetlust, gewichtsverlies (meestal onbetekenend),
vermoeidheid (asthenie),
hoofdpijn, duizeligheid,
abnormale gewaarwordingen op de huid zoals tintelingen (paresthesie),
lichte verhoging van de bloeddruk,
colitis
diarree,
misselijkheid, overgeven,
ontsteking van de mond of mondzweren,
buikpijn,
een verhoging van de uitslagen van sommige levertesten
toegenomen haaruitval,
eczeem, droge huid, huiduitslag, jeuk,
tendinitis (pijn veroorzaakt door ontsteking van het membraan rond de pezen, gewoonlijk in de
voeten of de handen),
een stijging van sommige enzymen in het bloed (creatine fosfokinase),
problemen met de zenuwen van de armen of benen (perifere neuropathie).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):
een afname van het aantal rode bloedlichaampjes (bloedarmoede) en een afname van het aantal
bloedplaatjes(trombocytopenie),
een daling van de kaliumspiegel in het bloed,
angst,
smaakstoornissen,
urticaria (netelroos),
scheuren van een pees,
een stijging van de vetspiegels in het bloed (cholesterol en triglyceriden),
een daling van de fosfaatspiegels in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1000 mensen):
een toename van het aantal bloedcellen, eosinofielen genoemd (eosinofilie); een lichte
vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie); een daling van het aantal van
alle bloedlichaampjes (pancytopenie),
ernstige verhoging van de bloeddruk,
longontsteking (interstitiële longaandoening),
een toename van de uitslagen van sommige levertesten, welke zich kunnen ontwikkelen tot
ernstige aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht,
ernstige infecties, sepsis genoemd, welke fataal kunnen zijn,
een stijging van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
een duidelijke verlaging van sommige witte bloedlichaampjes (agranulocytose),
hevige en mogelijk ernstige allergische reacties,
ontsteking van de bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende vasculitis van de huid),
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
99
ernstige leverletsels, zoals leverinsufficiëntie of necrose die fataal kan zijn,
ernstige, soms levensbedreigende reacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale
necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierfalen, een verlaging van de urinezuurspiegels in uw bloed, pulmonale
hypertensie, mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met dit middel
wordt gestopt), lupus ter hoogte van de huid (gekarakteriseerd door huiduitslag/rode vlekken van delen
van de huid die aan licht worden blootgesteld), psoriasis (eerste optreden of verergering ervan),
DRESS en een huidzweer (ronde, open wonde in de huid waar doorheen men onderliggend weefsel
kan zien) kunnen ook optreden met een onbekende frequentie.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Die is te vinden op de
verpakking na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
De werkzame stof in dit middel is leflunomide. Eén filmomhulde tablet bevat 100 mg
leflunomide.
De andere stoffen in dit middel zijn: maïszetmeel, povidon (E1201), crospovidon (E1202), talk
(E553b), colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E470b) en lactosemonohydraat in de
tabletkern, en talk (E553b), hypromellose (E464), titaandioxide (E171) en macrogol 8000 in het
tablet-omhulsel.
Hoe ziet Arava eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Arava 100 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot bijna wit en rond. Opdruk op één zijde: ZBP.
De tabletten zijn verpakt in blisters.
Verpakking van 3 tabletten zijn beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
100
Fabrikant
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
101
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
102

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg leflunomide.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 78 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte tot bijna witte, ronde filmomhulde tablet, opdruk met ZBN op één zijde

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
Actieve reumatoïde artritis als een "disease modifying antirheumatic drug" (DMARD),
Actieve artritis psoriatica.
Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v.
methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Derhalve dient het starten
met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot
baten/risicoverhouding.
Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out
procedure te volgen (zie rubriek 4.4), mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs
gedurende lange tijd na het overschakelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met
de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
Alanine aminotransferase (ALT) of serum glutamopyruvaattransferase (SGPT) en het complete
bloedbeeld (inclusief leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig
gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie:
·
vóór het starten van de behandeling met leflunomide
·
elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling
·
daarna elke acht weken (zie rubriek 4.4).

Dosering
·
Bij reumatoïde artritis: de behandeling met leflunomide wordt gewoonlijk gestart met een
oplaaddosis van 100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen. Het weglaten van de oplaaddosis
kan het risico op bijwerkingen verminderen (zie rubriek 5.1).
·
Bij artritis psoriatica: de behandeling met leflunomide wordt gestart met een oplaaddosis van
100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen.
De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 20 mg eenmaal per dag (zie rubriek 5.1).
Het therapeutische effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en kan verder toenemen tot na 4 tot 6
maanden.
Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.
Pediatrische patiënten
Arava wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar wegens een gebrek aan
gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) (zie rubriek 5.1 en
5.2).
Wijze van toediening
Arava tabletten zijn voor oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen met
voldoende vloeistof. De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel
wordt ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

·
Overgevoeligheid (met name bij een eerder Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale
necrolyse of erythema multiforme) voor de werkzame stof voor de belangrijkste werkzame
metaboliet teriflunomide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Patiënten met leverinsufficiëntie.
·
Patiënten met een ernstige mate van immunodeficiëntie, b.v. AIDS.
·
Patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie,
neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of
artritis psoriatica.
·
Patiënten met ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
·
Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is
in deze patiëntengroep.
·
Patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom.
·
Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie
toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van
de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie rubriek 4.6). Zwangerschap dient te worden
uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
·
Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt
niet aangeraden.
Colestyramine of actieve kool
Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve
kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de
plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5). Het
veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro-
intestinale dialyse van A771726.

CYP450-remmers en -inductoren
In vitro remmingsonderzoeken bij microsomen uit de menselijke lever wijzen erop dat cytochroom
P450 (CYP) 1A2, 2C19 en 3A4 betrokken zijn bij de stofwisseling van leflunomide.Een in vivo
interactiestudie met leflunomide en cimetidine (een niet-specifieke zwakke remmer van cytochroom
P450 (CYP)) heeft laten zien dat er geen significante impact was op de blootstelling aan A771726.
Na gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die meervoudige
doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) kregen, waren de
maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet significant was
veranderd. Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.

Effect van leflunomide op andere geneesmiddelen:
Orale anticonceptiva

In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met
een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve
werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het
voorspelde bereik. Met orale anticonceptie werd er een farmacokinetische interactie waargenomen met
A771726 (zie hierna).
De volgende farmacokinetische en farmacodynamische interactieonderzoeken werden uitgevoerd met
A771726 (belangrijkste actieve metaboliet van leflunomide). Aangezien vergelijkbare
geneesmiddeleninteracties niet uitgesloten kunnen worden voor leflunomide in de aanbevolen doses,
moet rekening worden gehouden met de volgende onderzoeksresultaten en aanbevelingen bij patiënten
die met leflunomide worden behandeld:
Effect op repaglinide (CYP2C8-substraat)
Er was een stijging van de gemiddelde Cmax en AUC van repaglinide (met respectievelijk 1,7 en 2,4
maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van CYP2C8 in vivo.
Daarom wordt aanbevolen patiënten die gelijktijdig door CYP2C8 gemetaboliseerde geneesmiddelen,
zoals repaglinide, paclitaxel, pioglitazon of rosiglitazon, innemen, te controleren aangezien ze in
grotere mate kunnen worden blootgesteld.
wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,
·
of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm
ingenomen.
Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een
tussenperiode van ten minste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste
voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na
stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar
wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en
progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet
gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in
poedervorm. Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aangeraden.
leukopenie (leukocyten > 2 G/l)
Soms:
anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)
Zelden:
pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie
(leukocyten < 2 G/l), eosinofilie
Zeer zelden:
agranulocytose
Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen
kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.
lichte allergische reacties
Zeer zelden:
ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende
cutane vasculitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
CPK gestegen
Soms:
hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Zelden:
LDH gestegen
Niet bekend:
hypo-uricemie

Psychische stoornissen
Soms:
angst

Zenuwstelselaandoeningen


Vaak:
paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie
Hartaandoeningen
Vaak:
lichte verhoging van de bloeddruk
Zelden:
ernstige stijging van de bloeddruk

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden:
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan
zijn
Niet bekend:
pulmonale hypertensie

Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
colitis waaronder microscopische colitis zoals lymfocytaire colitis, collageneuze
colitis, diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies
(bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn
Soms:
smaakstoornissen
Zeer zelden:
pancreatitis

Lever- en galaandoeningen
Vaak:
verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name
ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)
Zelden:
hepatitis, geelzucht / cholestase
Zeer zelden:
ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan
zijn

Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag),
pruritus, droge huid
Soms:
urticaria
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme
Niet bekend:
cutane lupus erythematosus, pustulaire psoriasis of verergering van psoriasis,
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
huidulcus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
tenosynovitis
Soms:
peesruptuur

Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend: nierinsufficiëntie
spermacellen en de snelle progressieve motiliteit
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
:
Vaak:
anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9 Overdosering

Symptomen
Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten tot op 5 maal de
aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld. Gemelde bijwerkingen kwamen
overeen met het veiligheidsprofiel van Arava: de meest voorkomende was diarree, buikpijn,
leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.
Behandeling
In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om
eliminatie te versnellen. Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur
oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels
van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een
maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve
metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.
Deze washout-procedures kunnen worden herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat
A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA13.

Humane farmacologie
Leflunomide is een "disease modifying antirheumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.

Farmacologie bij dieren
Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en
bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase. Het heeft
immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en
vertoont ontstekingsremmende eigenschappen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:
Maïszetmeel
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Colloïdaal siliciumdioxide
Magnesiumstearaat (E470b)
Lactosemonohydraat
Film-coating:
Talk (E553b)
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 8000
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid

3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Fles:
De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakking:
Aluminium / aluminium blisterverpakking. Verpakkingsgrootte: 30 en
filmomhulde 100 tabletten.
Fles:

Fles van 100 ml van HDPE met brede hals en schroefdop voorzien van
droogmiddel, bevat of 30 of 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/001-004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 september1999
Datum van laatste verlenging: 2 september 2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 20 mg leflunomide.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 72 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Gelig tot oker driehoekige filmomhulde tablet, opdruk met ZBO op één zijde

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
·
Actieve reumatoïde artritis als een "disease antirheumatic modifying drug" (DMARD),
·
Actieve artritis psoriatica
Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v.
methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Derhalve dient het starten
met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot
baten/risicoverhouding.
Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out
procedure te volgen (zie rubriek 4.4) mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs
gedurende lange tijd na het overschakelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met
de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
Alanine aminotransferase (ALT) of serum glutamopyruvaattransferase (SGPT) en het complete
bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig
gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie:
·
vóór het starten van de behandeling met leflunomide
·
elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling
·
daarna elke acht weken (zie rubriek 4.4).
Dosering

·
Bij reumatoïde artritis: de behandeling met leflunomide wordt gewoonlijk gestart met een
oplaaddosis van 100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen. Het weglaten van de oplaaddosis
kan het risico op bijwerkingen verminderen (zie rubriek 5.1).
·
Bij artritis psoriatica: de behandeling met leflunomide wordt gestart met een oplaaddosis van
100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen.
De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 20 mg eenmaal per dag (zie rubriek 5.1).
Het therapeutische effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en na 4 tot 6 maanden.
Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.
Pediatrische patiënten
Arava wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar wegens een gebrek aan
gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) (zie rubrieken 5.1
en 5.2).
Wijze van toediening


Arava tabletten zijn voor oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen met
voldoende vloeistof. De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel
wordt ingenomen.
4.3 Contra-indicaties

·
Overgevoeligheid (met name bij een eerder Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale
necrolyse of erythema multiforme) voor de werkzame stof voor de belangrijkste werkzame
metaboliet teriflunomide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Patiënten met leverinsufficiëntie.
·
Patiënten met een ernstige mate van immunodeficiëntie, b.v. AIDS.
·
Patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie,
neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of
artritis psoriatica.
·
Patiënten met ernstige infecties (zie rubriek 4.4)
·
Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is
in deze patiëntengroep.
·
Patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom.
·
Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie
toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van
de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie rubriek 4.6). Zwangerschap dient te worden
uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
·
Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6.)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt
niet aangeraden.
Colestyramine of actieve kool
Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve
kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de
plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5). Het
veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro-
intestinale dialyse van A771726.
CYP450-remmers en inductoren
In vitro remmingsonderzoeken bij microsomen uit de menselijke lever wijzen erop dat cytochroom
P450 (CYP) 1A2, 2C19 en 3A4 betrokken zijn bij de stofwisseling van leflunomide.
Een in vivo interactiestudie met leflunomide en cimetidine (een niet-specifieke zwakke remmer van
cytochroom P450 (CYP)) heeft laten zien dat er geen significante impact was op de blootstelling aan
A771726. Na gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die
meervoudige doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert)
kregen, waren de maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet
significant was veranderd. Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.
Effect van leflunomide op andere geneesmiddelen:
Orale anticonceptiva

In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met
een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve
werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het
voorspelde bereik. Met orale anticonceptiva werd er een farmacokinetische interactie waargenomen
met A771726 (zie hierna).
De volgende farmacokinetische en farmacodynamische interactieonderzoeken werden uitgevoerd met
A771726 (belangrijkste actieve metaboliet van leflunomide). Aangezien vergelijkbare
geneesmiddeleninteracties niet uitgesloten kunnen worden voor leflunomide in de aanbevolen doses,
moet rekening worden gehouden met de volgende onderzoeksresultaten en aanbevelingen bij patiënten
die met leflunomide worden behandeld:
Effect op repaglinide (CYP2C8-substraat)
Er was een stijging van de gemiddelde Cmax en AUC van repaglinide (met respectievelijk 1,7 en 2,4
maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van CYP2C8 in vivo.
Daarom wordt aanbevolen patiënten die gelijktijdig door CYP2C8 gemetaboliseerde geneesmiddelen,
zoals repaglinide, paclitaxel, pioglitazon of rosiglitazon, innemen, te controleren aangezienze in
grotere mate kunnen worden blootgesteld.
Effect op cafeïne (CYP1A2-substraat)
wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,
·
of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm
ingenomen.
Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een
tussenperiode van ten minste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste
voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na
stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar
wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en
progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet
gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in
poedervorm. Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aangeraden.
leukopenie (leukocyten > 2 G/l)
Soms:
anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)
Zelden:
pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie
(leukocyten < 2 G/l), eosinofilie
Zeer zelden:
agranulocytose
Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen
kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.
lichte allergische reacties
Zeer zelden:
ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende
cutane vasculitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
CPK gestegen
Soms:
hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Zelden:
LDH gestegen
Niet bekend:
hypo-uricemie
Psychische stoornissen
Soms:
angst
Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:
paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie
Hartaandoeningen
Vaak:
lichte verhoging van de bloeddruk
Zelden:
ernstige stijging van de bloeddruk

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden:
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan
zijn
Niet bekend:
pulmonale hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
colitis waaronder microscopische colitis zoals lymfocytaire colitis, collageneuze
colitis, diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies
(bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn
Soms:
smaakstoornissen
Zeer zelden:
pancreatitis

Lever- en galaandoeningen
Vaak:
verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name
ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)
Zelden:
hepatitis, geelzucht / cholestase
Zeer zelden:
ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan
zijn

Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag),
pruritus, droge huid
Soms:
urticaria
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Niet bekend:
cutane lupus erythematosus, pustulaire psoriasis of verergering van psoriasis,
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
huidulcus

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
tenosynovitis
Soms:
peesruptuur

Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend: nierinsufficiëntie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
spermacellen en de snelle progressieve motiliteit
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
:
Vaak:
anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V
4.9 Overdosering

Symptomen
Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten tot op 5 maal de
aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld. Gemelde bijwerkingen kwamen
overeen met het veiligheidsprofiel van Arava: de meest voorkomende was diarree, buikpijn,
leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.
Behandeling
In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om
eliminatie te versnellen. Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur
oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels
van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een
maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve
metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.
Deze washout-procedures kunnen worden herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat
A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA13.

Humane farmacologie
Leflunomide is een "disease modifying antirheumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.

Farmacologie bij dieren
Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en
bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase. Het heeft
immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en
vertoont ontstekingsremmende eigenschappen. Leflunomide heeft het beste beschermende effect in
diermodellen van auto-immuunziekten, wanneer het gegeven wordt in de vroege fase van de
progressie van de ziekte.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:
Maïszetmeel
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Colloïdaal siliciumdioxide
Magnesiumstearaat (E470b)
Lactosemonohydraat
Film-coating:
Talk (E553b)
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 8000
Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid

3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Fles:
De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakking: Aluminium / aluminium blisterverpakking. Verpakkingsgrootte: 30 en
100 filmomhulde tabletten.
Fles
Fles van 100 ml van HDPE met brede hals en schroefdop voorzien van
droogmiddel, bevat 30, 50 of 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland

8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/005-008
EU/1/99/118/010

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 september 1999
Datum van laatste verlenging: 2 september 2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 100 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 100 mg leflunomide
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 138,42 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot bijna witte ronde filmomhulde tablet, opdruk met ZBP op één zijde.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
Actieve reumatoïde artritis als een "disease modifying antirheumatic drug" (DMARD),
Active artritis psoriatica
Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v.
methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Derhalve dient het starten
met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot
baten/risicoverhouding.
Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out
procedure te volgen (zie rubriek 4.4) mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs
gedurende lange tijd na het overschakelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met
de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
Alanine aminotransferase (ALT) of serum glutamopyruvaattransferase (SGPT) en het complete
bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig
gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie:
·
vóór het starten van de behandeling met leflunomide
·
elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling
·
daarna elke acht weken (zie rubriek 4.4).
Dosering

·
Bij reumatoïde artritis: de behandeling met leflunomide wordt gewoonlijk gestart met een
oplaaddosis van 100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen. Het weglaten van de oplaaddosis
kan het risico op bijwerkingen verminderen (zie rubriek 5.1).
·
Bij artritis psoriatica: de behandeling met leflunomide wordt gestart met een oplaaddosis van
100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen.
De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 20 mg eenmaal per dag (zie rubriek 5.1).
Het therapeutische effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en na 4 tot 6 maanden.
Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.
Pediatrische patiënten
Arava wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar wegens een gebrek aan
gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) (zie rubrieken 5.1
en 5.2).
Wijze van toediening
Arava tabletten zijn voor oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen met
voldoende vloeistof. De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel
wordt ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

·
Overgevoeligheid (met name bij een eerder Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale
necrolyse of erythema multiforme) voor de werkzame stof voor de belangrijkste werkzame
metaboliet teriflunomide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Patiënten met leverinsufficiëntie.
·
Patiënten met een ernstige mate van immunodeficiëntie, b.v. AIDS.
·
Patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie,
neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of
artritis psoriatica.
·
Patiënten met ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
·
Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is
in deze patiëntengroep.
·
Patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom.
·
Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie
toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van
de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie rubriek 4.6). Zwangerschap dient te worden
uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
·
Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6.).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt
niet aangeraden.
Colestyramine of actieve kool

Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve
kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de
plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5). Het
veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro-
intestinale dialyse van A771726.
CYP450-remmers en inductoren
In vitro remmingsonderzoeken bij microsomen uit de menselijke lever wijzen erop dat cytochroom
P450 (CYP) 1A2, 2C19 en 3A4 betrokken zijn bij de stofwisseling van leflunomide. Een in vivo
interactiestudie met leflunomide en cimetidine (een niet-specifieke zwakke remmer van cytochroom
P450 (CYP)) heeft laten zien dat er geen significante impact was op de blootstelling aan A771726. Na
gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die meervoudige
doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) kregen, waren de
maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet significant was
veranderd. Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.
Effect van leflunomide op andere geneesmiddelen:
Orale anticonceptiva
In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met
een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve
werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het
voorspelde bereik. Met orale anticonceptiva werd er een farmacokinetische interactie waargenomen
met A771726 (zie hierna).
De volgende farmacokinetische en farmacodynamische interactieonderzoeken werden uitgevoerd met
A771726 (belangrijkste actieve metaboliet van leflunomide). Aangezien vergelijkbare
geneesmiddeleninteracties niet uitgesloten kunnen worden voor leflunomide in de aanbevolen doses,
moet rekening worden gehouden met de volgende onderzoeksresultaten en aanbevelingen bij patiënten
die met leflunomide worden behandeld:
Effect op repaglinide (CYP2C8-substraat)
Er was een stijging van de gemiddelde Cmax en AUC van repaglinide (met respectievelijk 1,7 en
2,4 maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van CYP2C8 in
vivo
. Daarom wordt aanbevolen patiënten die gelijktijdig door CYP2C8 gemetaboliseerde
geneesmiddelen, zoals repaglinide, paclitaxel, pioglitazon of rosiglitazon, innemen, te controleren
aangezien ze in grotere mate kunnen worden blootgesteld.
Effect op cafeïne (CYP1A2-substraat)
wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,
·
of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm
ingenomen.
Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een
tussenperiode van ten minste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste
voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na
stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar
wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en
progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet
gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in
poedervorm. Het gebruik van alternatieve anticonceptie-methoden wordt aangeraden.
leukopenie (leukocyten > 2 G/l)
Soms:
anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)
Zelden:
pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie
(leukocyten < 2 G/l), eosinofilie
Zeer zelden:
agranulocytose
Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen
kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.
lichte allergische reacties
Zeer zelden:
ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende
cutane vasculitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
CPK gestegen
Soms:
hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Zelden:
LDH gestegen
Niet bekend:
hypo-uricemie
Psychische stoornissen
Soms:
angst
Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:
paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie
Hartaandoeningen
Vaak:
lichte verhoging van de bloeddruk
Zelden:
ernstige stijging van de bloeddruk

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden:
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan
zijn
Niet bekend:
pulmonale hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
colitis waaronder microscopische colitis zoals lymfocytaire colitis, collageneuze
colitis, diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies
(bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn
Soms:
smaakstoornissen
Zeer zelden:
pancreatitis

Lever- en galaandoeningen
Vaak:
verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name
ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)
Zelden:
hepatitis, geelzucht / cholestase
Zeer zelden:
ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan
zijn

Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag),
pruritus, droge huid
Soms:
urticaria
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Niet bekend:
cutane lupus erythematosus, pustulaire psoriasis of verergering van psoriasis,
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
huidulcus

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
tenosynovitis
Soms:
peesruptuur

Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend: nierinsufficiëntie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
spermacellen en de snelle progressieve motiliteit
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
:
Vaak:
anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V
4.9 Overdosering

Symptomen
Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten tot op 5 maal de
aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld. Gemelde bijwerkingen kwamen
overeen met het veiligheidsprofiel van Arava: de meest voorkomende was diarree, buikpijn,
leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.
Behandeling
In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om
eliminatie te versnellen. Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur
oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels
van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een
maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve
metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.
Deze washout-procedures kunnen worden herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat
A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA13.

Humane farmacologie
Leflunomide is een "disease modifying antirheumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.

Farmacologie bij dieren
Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en
bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase. Het heeft
immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en
vertoont ontstekingsremmende eigenschappen. Leflunomide heeft het beste beschermende effect in
diermodellen van auto-immuunziekten, wanneer het gegeven wordt in de vroege fase van de
progressie van de ziekte.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:
Maïszetmeel
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Talk (E553b)
Colloïdaal siliciumdioxide
Magnesiumstearaat (E470b)
Lactosemonohydraat
Film-coating:
Talk (E553b)
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 8000
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid

3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium / aluminium blisterverpakking. Verpakkingsgrootte: 3 filmomhulde tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/009

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 september 1999
Datum van laatste verlenging: 2 september 2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK


C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR
DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET
IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN


D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
Frankrijk

B.
VOORWAARDEN OF BERPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN


·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.


D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen

De vergunninghouder zal verzekeren dat alle artsen van wie verwacht wordt dat ze Arava zullen
voorschrijven/gebruiken een educatief pakket voor artsen zullen ontvangen dat het volgende bevat:
· De Samenvatting van de Productkenmerken
· Een Brochure voor Artsen
De Brochure voor Artsen moet de volgende kernboodschappen bevatten:
· Dat er een risico op ernstige leverletsels bestaat en dat het bijgevolg belangrijk is om de ALT
(SGPT)-spiegels regelmatig te meten om de leverfunctie te controleren. De informatie die
· Het geïdentificeerde risico op synergetische hepato- of hematotoxiciteit bij combinatietherapie
met andere DMARD's (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (bijv. methotrexaat)
· Dat er een risico op teratogeniciteit bestaat en dat een zwangerschap bijgevolg vermeden moet
worden tot de plasmaspiegels van leflunomide een aangepast niveau hebben bereikt. Artsen en
patiënten moeten ingelicht worden dat er een ad hoc adviesdienst beschikbaar is om
informatie te geven over de laboratoriumtest voor bepaling van de plasmaspiegels van
leflunomide.
· Het risico op infecties, met inbegrip van opportunistische infecties, en de contra-indicatie voor
gebruik bij immunodepressieve patiënten.
· De noodzaak om patiënten te adviseren over de belangrijke risico's in associatie met de
behandeling met Leflunomide en over aangepaste voorzorgen bij gebruik van het
geneesmiddel.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide

2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN


Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/001 30 tabletten
EU/1/99/118/002 100 tabletten

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK


16. INFORMATIE IN BRAILLE

Arava 10 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC:
SN:
NN:

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Sanofi-Aventis

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide

2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN


Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/003 30 tabletten
EU/1/99/118/004 100 tabletten

13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK


16. INFORMATIE IN BRAILLE

Arava 10 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC:
SN:
NN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide

2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN


Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/003 30 tabletten
EU/1/99/118/004 100 tabletten

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK


16. INFORMATIE IN BRAILLE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide

2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN


Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/005 30 tabletten
EU/1/99/118/006 100 tabletten

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Arava 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC:
SN:
NN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Sanofi-Aventis

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide

2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN


Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/007 30 tabletten
EU/1/99/118/010 50 tabletten
EU/1/99/118/008 100 tabletten

13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Arava 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC:
SN:
NN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 20 mg leflunomide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN


Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/007 30 tabletten
EU/1/99/118/010 50 tabletten
EU/1/99/118/008 100 tabletten

13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 100 mg filmomhulde tabletten
leflunomide

2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg leflunomide

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN


Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)


HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/118/009 3 tabletten

13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Arava 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC:
SN:
NN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arava 100 mg filmomhulde tabletten
leflunomide

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Sanofi-Aventis

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
B.
BIJSLUITER

Arava, 10 mg filmomhulde tabletten
leflunomide


Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.

.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Arava behoort tot een groep van geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden genoemd. De
werkzame stof in Arava is leflunomide.
Arava wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of actieve artritis
psoriatica te behandelen.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker
bewegen en pijn. Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts,
verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling,
moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).

2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

- U heeft ooit een allergische reactie gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige huidreactie
heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de huid, of blaren
(Stevens-Johnson-syndroom) of op een van de andere stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6), of indien u allergisch bent voor teriflunomide (gebruikt om multipele
sclerose te behandelen).
-
U heeft
leverproblemen.
-
U heeft matig-ernstige tot ernstige
nierproblemen.
-
U heeft een zeer laag aantal
eiwitten in uw bloed (hypoproteïnemie).
-
U lijdt aan een aandoening die uw
immuunsysteem aantast (b.v. AIDS).
-
U heeft problemen met uw
beenmerg of u heeft een laag aantal rode of witte bloedcellen of een
verminderd aantal bloedplaatjes.
U lijdt aan een
ernstige infectie.
-
U bent
zwanger, denkt dat u zwanger kan zijn, of u geeft borstvoeding.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.

-
als u ooit
een inflammatie ter hoogte van de longen (interstitiële longaandoening)
heeft
gehad;
-
als u ooit tuberculose heeft gehad of in nauw contact bent geweest met iemand die tuberculose
heeft of heeft gehad. Uw arts kan testen uitvoeren om na te gaan of u tuberculose heeft;.
-
als u een
man bent en een kind wil verwekken. Aangezien het niet uitgesloten kan worden dat
Arava overgaat in het sperma, moet een betrouwbare anticonceptiemethode gebruikt worden
tijdens de behandeling met Arava. Mannen die een kind willen verwekken, moeten contact
opnemen met hun arts die hen kan adviseren te stoppen met de inname van Arava en bepaalde
geneesmiddelen in te nemen om Arava snel en in voldoende mate uit hun lichaam te
verwijderen. U zult dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat Arava voldoende
uit uw lichaam is verwijderd en daarna moet u nog ten minste 3 maanden wachten voor u een
kind gaat verwekken.
-
als bij u een specifiek bloedonderzoek moet worden uitgevoerd (bepaling van het
calciumgehalte). Er kan ten onrechte een laag calciumgehalte worden vastgesteld.
Arava kan soms problemen met uw bloed, lever, longen of zenuwen in uw armen of benen
veroorzaken. Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken (inclusief
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)), of de kans op een
ernstige infectie verhogen. Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Initieel komt DRESS voor als griep-achtige symptomen en huiduitslag op het gezicht; gevolgd door
meer verspreide huiduitslag en hoge temperatuur, verhoogde waarden van leverenzymen in het bloed,
een verhoging van het aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen (eosinofilie) en vergrote
lymfeknopen.
Uw arts zal regelmatig
bloedtesten uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Arava, om uw
bloedcellen en uw lever te controleren. Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk controleren
aangezien Arava een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Vertel het uw arts als u onverklaarde chronische diarree heeft. Uw arts kan besluiten aanvullende tests
uit te voeren om de oorzaak vast te stellen.
Vertel het uw arts als u een huidzweer krijgt tijdens de behandeling met Arava (zie ook rubriek 4).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arava nog andere geneesmiddelen of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit omvat ook vrij verkrijgbare geneesmiddelen.
Dit is bijzonder belangrijk als u:
-
andere geneesmiddelen voor reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen, D-
penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. methotrexaat)
aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn;
-
warfarine en andere orale geneesmiddelen die gebruikt worden om het bloed te verdunnen, want
controle is nodig om het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel te verminderen;
-
teriflunomide voor multipele sclerose;
-
repaglinide, pioglitazon, nateglinide of rosiglitazon voor diabetes;
-
daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel of topotecan voor kanker;
duloxetine voor depressie, urine-incontinentie of een nierziekte bij diabetici;
-
alosetron voor de behandeling van ernstige diarree;
-
theofylline voor astma;
-
tizanidine, een spierontspanner;
-
orale anticonceptiemiddelen (met ethinylestradiol en levonorgestrel);
-
cefaclor, benzylpenicilline (penicilline G), ciprofloxacine voor infecties;
-
indomethacine, ketoprofen voor pijn of ontsteking;
-
furosemide voor hartaandoeningen (diureticum, plasmiddel);
-
zidovudine voor een hiv-infectie;
-
rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine voor hypercholesterolemie (hoge
cholesterol);
-
sulfasalazine voor inflammatoire darmziekte of reumatoïde artritis;
-
het geneesmiddel genoemd colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te verlagen)
of actieve kool gebruikt aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid Arava die geabsorbeerd
wordt door het lichaam, kunnen verminderen.
Als u reeds een
niet-steroïdaal
anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) en/of
corticosteroïden
inneemt, mag u deze blijven innemen nadat u met Arava bent gestart.
Vaccinaties
Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies. Sommige vaccinaties mogen niet
toegediend worden terwijl u Arava inneemt, en gedurende een bepaalde periode na het stoppen van de
behandeling.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Arava kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Arava. Het drinken
van alcohol tijdens de behandeling met Arava kan het risico op leverbeschadiging verhogen.

Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Arava niet
als u zwanger bent of denkt dat u
zwanger zou kunnen zijn. Als u zwanger bent
of zwanger wordt terwijl u Arava inneemt, is het risico op een baby met ernstige geboorteafwijkingen
verhoogd.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Arava niet nemen zonder betrouwbare voorbehoedsmiddelen
te gebruiken.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Arava, aangezien u zeker
moet weten dat alle sporen van Arava uit uw lichaam verwijderd zijn vóór u probeert zwanger te
worden. Dit kan tot 2 jaar duren. Deze wachtperiode kan verkort worden tot enkele weken door
bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit uw lichaam versnellen.
In beide gevallen moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Arava in voldoende
mate uit het lichaam is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te wachten om zwanger te
mogen worden.
Voor meer informatie over de tests, kunt u contact opnemen met uw arts.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Arava gebruikt of in de twee jaar na het stoppen met de
behandeling, dient u
onmiddellijk contact op te nemen met uw arts voor een zwangerschapstest. Als
de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met bepaalde geneesmiddelen
voorstellen om Arava snel en in voldoende mate uit uw lichaam te verwijderen, aangezien dat het
risico voor uw baby kan verkleinen.

Gebruik Arava niet
als u
borstvoeding geeft, aangezien leflunomide wordt uitgescheiden in de
moedermelk.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

De aanbevolen aanvangsdosis van Arava is 100 mg leflunomide eenmaal per dag gedurende de eerste
drie dagen. Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van:
voor reumatoïde artritis: 10 of 20 mg Arava dagelijks, afhankelijk van de ernst van de ziekte
voor artritis psoriatica: 20 mg Arava dagelijks.

Slik de tablet
in zijn geheel
door met voldoende
water.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voor u een verbetering van uw toestand opmerkt. Sommige
patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
Arava wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer van Arava heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts en vraag
medisch advies. Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het doosje mee om aan uw
arts te laten zien.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan in zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is
voor de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

Raadpleeg uw arts
onmiddellijk en stop de inname van Arava
:
-
als u een
zwakte ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u
ademhalingsmoeilijkheden
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
-
als u
huiduitslag of
mondzweren ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
levensbedreigende reacties (bijv. Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse,
erythema multiforme, geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zie rubriek 2.

Raadpleeg uw arts
onmiddellijk als u één van de volgende symptomen vertoont:

-
een bleke huid, vermoeidheid, of
blauwe plekken aangezien dit kan wijzen op
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit het
bloed is samengesteld,
-
vermoeidheid, buikpijn of
geelzucht (gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien dit
kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn.
symptomen van een
infectie zoals
koorts, keelpijn of
hoest, aangezien Arava het risico op een
ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen,
-
hoest of
ademhalingsproblemen aangezien dit kan wijzen op problemen met de longen
(interstitiële longaandoening of pulmonale hypertensie),
-
ongewone tinteling, zwakte of pijn in uw handen of voeten, aangezien deze kunnen wijzen op
problemen met uw zenuwen (perifere neuropathie).

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):

een lichte afname van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie),

lichte allergische reacties,

verlies van eetlust, gewichtsverlies (meestal onbetekenend),

vermoeidheid (asthenie),

hoofdpijn, duizeligheid,

abnormale gewaarwordingen op de huid zoals tintelingen (paresthesie),

lichte verhoging van de bloeddruk,

colitis

diarree,

misselijkheid, overgeven,

ontsteking van de mond of mondzweren,

buikpijn,

een verhoging van de uitslagen van sommige levertesten,

toegenomen haaruitval,

eczeem, droge huid, huiduitslag, jeuk,

tendinitis (pijn veroorzaakt door ontsteking van het membraan rond de pezen, gewoonlijk in de
voeten of de handen),

een stijging van sommige enzymen in het bloed (creatine fosfokinase),

problemen met de zenuwen van de armen of benen (perifere neuropathie).

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):

een afname van aantal rode bloedlichaampjes (bloedarmoede) en een afname van het aantal
bloedplaatjes (trombocytopenie),
een daling van de kaliumspiegel in het bloed,
angst,
smaakstoornissen,
urticaria (netelroos),
scheuren van een pees,
een stijging van de vetspiegels in het bloed (cholesterol en triglyceriden),
een daling van de fosfaatspiegels in het bloed.

Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1000 mensen):

een toename van het aantal bloedcellen, eosinofielen genoemd (eosinofilie); een lichte
vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie); een daling van het aantal van
alle bloedlichaampjes (pancytopenie),
ernstige verhoging van de bloeddruk,
longontsteking (interstitiële longaandoening),
een toename van de uitslagen van sommige levertesten, welke zich kunnen ontwikkelen tot
ernstige aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht,
ernstige infecties, sepsis genoemd, welke fataal kunnen zijn,
een stijging van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):

een duidelijke verlaging van sommige witte bloedlichaampjes (agranulocytose),
hevige en mogelijk ernstige allergische reacties,
ontsteking van de bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende vasculitis van de huid),
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
ernstige leverletsels, zoals leverinsufficiëntie of necrose die fataal kan zijn,
ernstige, soms levensbedreigende reacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale
necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierfalen, een verlaging van de urinezuurspiegels in uw bloed, pulmonale
hypertensie, mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met dit middel
wordt gestopt), lupus ter hoogte van de huid (gekarakteriseerd door huiduitslag/rode vlekken van delen
van de huid die aan licht worden blootgesteld), psoriasis (eerste optreden of verergering ervan),
DRESS en een huidzweer (ronde, open wond in de huid waar doorheen men onderliggend weefsel kan
zien) kunnen ook optreden met een onbekende frequentie.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.

Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Fles:
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de
uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
verpakking na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.



6.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is leflunomide. Eén filmomhulde tablet bevat 10 mg
leflunomide.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: maïszetmeel, povidon (E1201), crospovidon (E1202),
colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E470b) en lactosemonohydraat in de tabletkern,
en talk (E553b), hypromellose (E464), titaandioxide (E171) en macrogol 8000 in het tablet-
omhulsel.

Hoe ziet dit middel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Arava 10 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot bijna wit en rond. Opdruk op één zijde: ZBN.
De tabletten zijn verpakt in blisters of flessen.
Er zijn verpakkingen van 30 en 100 tabletten verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis france
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23

Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Arava 20 mg filmomhulde tabletten
leflunomide


Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.

-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Arava behoort tot een groep van geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden genoemd. De
werkzame stof in ARAVA is leflunomide.
Arava wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of actieve artritis
psoriatica te behandelen.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker
bewegen en pijn. Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts,
verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling,
moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).

2.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U heeft ooit een allergische reactie gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige huidreactie
heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de huid, of blaren
(Stevens-Johnsonsyndroom) of op een van de andere stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6), of indien u allergisch bent voor teriflunomide (gebruikt om
multipele sclerose te behandelen).
-
U heeft
leverproblemen.
-
U heeft matig-ernstige tot ernstige
nierproblemen.
-
U heeft een zeer laag aantal
eiwitten in uw bloed (hypoproteïnemie).
-
U lijdt aan een aandoening die uw
immuunsysteem aantast (b.v. AIDS).
-
U heeft problemen met uw
beenmerg of u heeft een laag aantal rode of witte bloedcellen of een
verminderd aantal bloedplaatjes.
U lijdt aan een
ernstige infectie.
-
U bent
zwanger, denkt dat u zwanger kan zijn of u geeft borstvoeding.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
-
als u ooit
een inflammatie ter hoogte van de longen (interstitiële longaandoening) heeft
gehad;
-
als u ooit tuberculose heeft gehad of in nauw contact bent geweest met iemand die tuberculose
heeft of heeft gehad. Uw arts kan testen uitvoeren om na te gaan of u tuberculose heeft;
-
als u een
man bent en u wilt een kind verwekken. Aangezien het niet uitgesloten kan worden
dat Arava overgaat in het sperma, moet een betrouwbare anticonceptiemethode gebruikt worden
tijdens de behandeling met Arava. Mannen die een kind willen verwekken, moeten contact
opnemen met hun arts die hen kan adviseren te stoppen met de inname van Arava en bepaalde
geneesmiddelen in te nemen om Arava snel en in voldoende mate uit hun lichaam te
verwijderen. U zal dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat Arava voldoende
uit uw lichaam is verwijderd, en daarna moet u nog ten minste 3 maanden wachten tot u een
kind gaat verwekken.
-
als bij u een specifiek bloedonderzoek moet worden uitgevoerd (bepaling van het
calciumgehalte). Er kan ten onrechte een laag calciumgehalte worden vastgesteld.
Arava kan soms problemen met uw bloed, lever, longen of zenuwen in uw armen of benen
veroorzaken. Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken (inclusief
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)), of de kans op een
ernstige infectie verhogen. Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Initieel komt DRESS voor als griep-achtige symptomen en huiduitslag op het gezicht, gevolgd door
meer verspreide huiduitslag en hoge temperatuur, verhoogde waarden van leverenzymen in het bloed,
een verhoging van het aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen (eosinofilie) en vergrote
lymfeknopen.
Uw arts zal regelmatig
bloedtesten uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Arava, om uw
bloedcellen en uw lever te controleren. Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk controleren
aangezien Arava een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Vertel het uw arts als u onverklaarde chronische diarree heeft. Uw arts kan besluiten aanvullende tests
uit te voeren om de oorzaak vast te stellen.
Vertel het uw arts als u een huidzweer krijgt tijdens de behandeling met Arava (zie ook rubriek 4).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arava nog andere geneesmiddelen of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit omvat ook vrij verkrijgbare geneesmiddelen.

Dit is bijzonder belangrijk als u:
-
andere geneesmiddelen voor reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen. D-
penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. methotrexaat)
aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn;
-
warfarine en andere orale geneesmiddelen die gebruikt worden om het bloed te verdunnen, want
controle is nodig om het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel te verminderen;
-
teriflunomide voor multipele sclerose;
-
repaglinide, pioglitazon, nateglinide of rosiglitazon voor diabetes;
daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel of topotecan voor kanker;
-
duloxetine voor depressie, urine-incontinentie of een nierziekte bij diabetici;
-
alosetron voor de behandeling van ernstige diarree;
-
theofylline voor astma;
-
tizanidine, een spierontspanner;
-
orale anticonceptiemiddelen (met ethinylestradiol en levonorgestrel);
-
cefaclor, benzylpenicilline (penicilline G), ciprofloxacine voor infecties;
-
indomethacine, ketoprofen voor pijn of ontsteking;
-
furosemide voor hartaandoeningen (diureticum, plasmiddel);
-
zidovudine voor een hiv-infectie;
-
rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine voor hypercholesterolemie (hoge
cholesterol);
-
sulfasalazine voor inflammatoire darmziekte of reumatoïde artritis;het geneesmiddel genoemd
colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te verlagen) of actieve kool
gebruikt

aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid Arava die geabsorbeerd wordt door het lichaam,
kunnen verminderen.
Als u reeds een niet-steroïdaal
anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) en/of
corticosteroïden
inneemt, mag u deze blijven innemen nadat u met Arava bent gestart.
Vaccinaties
Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies. Sommige vaccinaties mogen niet
toegediend worden terwijl u Arava inneemt, en gedurende een bepaalde periode na het stoppen van de
behandeling.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Arava kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Arava. Het drinken
van alcohol tijdens de behandeling met Arava kan het risico op leverbeschadiging verhogen.

Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Arava niet
als u zwanger bent of denkt dat u
zwanger zou kunnen zijn. Als u zwanger bent
of zwanger wordt terwijl u Arava inneemt, is het risico op een baby met ernstige geboorteafwijkingen
verhoogd.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Arava niet nemen zonder betrouwbare voorbehoedsmiddelen
te gebruiken.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Arava, aangezien u zeker
moet weten dat alle sporen van Arava uit uw lichaam verwijderd zijn vóór u probeert zwanger te
worden.
Dit kan tot 2 jaar duren. Deze wachtperiode kan verkort worden tot enkele weken door bepaalde
geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit uw lichaam versnellen. In beide gevallen
moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Arava in voldoende mate uit het lichaam
is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te wachten om zwanger te mogen worden.
Voor meer informatie over de tests, kunt u contact opnemen met uw arts.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Arava gebruikt of in de twee jaar na het stoppen met de
behandeling, dient u
onmiddellijk contact op te nemen met uw arts voor een zwangerschapstest. Als
de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met bepaalde geneesmiddelen
voorstellen om Arava snel en in voldoende mate uit uw lichaam te verwijderen, aangezien dat het
risico voor uw baby kan verkleinen.

.
Gebruik Arava niet als u
borstvoeding geeft, aangezien leflunomide wordt uitgescheiden in de
moedermelk.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen aanvangsdosis van Arava is 100 mg leflunomide eenmaal per dag gedurende de eerste
drie dagen. Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van:
voor reumatoïde artritis: 10 of 20 mg Arava dagelijks, afhankelijk van de ernst van de ziekte
voor artritis psoriatica: 20 mg Arava dagelijks.

Slik de tablet
in
zijn geheel door met voldoende
water.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voor u een verbetering van uw toestand opmerkt. Sommige
patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
Arava wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer van Arava heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts en vraag
medisch advies. Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het doosje mee om aan uw
arts te laten zien.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan in zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is
voor de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

Raadpleeg uw arts
onmiddellijk en stop de inname van Arava:

-
als u een
zwakte ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u
ademhalingsmoeilijkheden
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
-
als u
huiduitslag of
mondzweren ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
levensbedreigende reacties (bijv. Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse,
erythema multiforme, geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS)), zie rubriek 2.

Raadpleeg uw arts
onmiddellijk als u één van de volgende symptomen vertoont:

-
een bleke huid, vermoeidheid, of
blauwe plekken aangezien dit kan wijzen op
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit het
bloed is samengesteld,
vermoeidheid, buikpijn of
geelzucht (gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien dit
kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn.
-
symptomen van een
infectie zoals
koorts, keelpijn of
hoest, aangezien Arava het risico op een
ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen,
-
hoest of
ademhalingsproblemen aangezien dit kan wijzen problemen met de longen
(interstitiële longaandoening of pulmonale hypertensie).
-
ongewone tinteling, zwakte of pijn in uw handen of voeten, aangezien deze kunnen wijzen op
problemen met uw zenuwen (perifere neuropathie).

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):

een lichte afname van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie),

lichte allergische reacties,

verlies van eetlust, gewichtsverlies (meestal onbetekenend),

vermoeidheid (asthenie),

hoofdpijn, duizeligheid,

abnormale gewaarwordingen op de huid zoals tintelingen (paresthesie),

lichte verhoging van de bloeddruk,

colitis

diarree,

misselijkheid, overgeven,

ontsteking van de mond of mondzweren,

buikpijn,

een verhoging van de uitslagen van sommige levertesten,

toegenomen haaruitval,

eczeem, droge huid, huiduitslag, jeuk,

tendinitis (pijn veroorzaakt door ontsteking van het membraan rond de pezen, gewoonlijk in de
voeten of de handen),

een stijging van sommige enzymen in het bloed (creatine fosfokinase),

problemen met de zenuwen van de armen of benen (perifere neuropathie).

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):

een afname van het aantal rode bloedlichaampjes (bloedarmoede) en een afname van het aantal
bloedplaatjes(trombocytopenie),
een daling van de kaliumspiegel in het bloed,
angst,
smaakstoornissen,
urticaria (netelroos),
scheuren van een pees,
een stijging van de vetspiegels in het bloed (cholesterol en triglyceriden),
een daling van de fosfaatspiegels in het bloed.

Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1000 mensen):

een toename van het aantal bloedcellen, eosinofielen genoemd (eosinofilie); een lichte
vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie) een daling van het aantal van
alle bloedlichaampjes (pancytopenie),
ernstige verhoging van de bloeddruk,
longontsteking (interstitiële longaandoening),
een toename van de uitslagen van sommige levertesten, welke zich kunnen ontwikkelen tot
ernstige aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht,
ernstige infecties, sepsis genoemd, welke fataal kunnen zijn,
een stijging van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):

een duidelijke verlaging van sommige witte bloedlichaampjes (agranulocytose),
hevige en mogelijk ernstige allergische reacties,
ontsteking van de bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende vasculitis van de huid),
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
ernstige leverletsels, zoals leverinsufficiëntie of necrose die fataal kan zijn,
ernstige, soms levensbedreigende reacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale
necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierfalen, een verlaging van de urinezuurspiegels in uw bloed, pulmonale
hypertensie, mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met dit middel
wordt gestopt), lupus ter hoogte van de huid (gekarakteriseerd door huiduitslag/rode vlekken van delen
van de huid die aan licht worden blootgesteld), psoriasis (eerste optreden of verergering ervan),
DRESS, en een huidzweer (ronde, open wonde in de huid waar doorheen men onderliggend weefsel
kan zien) kunnen ook optreden met een onbekende frequentie.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Fles:
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de
uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos
na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen zo niet in het milieu terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is leflunomide. Eén filmomhulde tablet bevat 20 mg
leflunomide.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: maïszetmeel, povidon (E1201), crospovidon (E1202),
colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E470b) en lactosemonohydraat in de tabletkern,
en talk (E553b), hypromellose (E464), titaandioxide (E171), macrogol 8000 en geel ijzeroxide
(E172) in het tablet-omhulsel.

Hoe ziet dit middel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Arava 20 mg filmomhulde tabletten zijn gelig tot oker driehoekig.
Opdruk op één zijde: ZBO.
De tabletten zijn verpakt in blisters of flessen.
Er zijn verpakkingen van 30, 50 en 100 tabletten verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis france
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23

Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525






Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Arava 100 mg filmomhulde tabletten
leflunomide


Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.


-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.
Wat is Arava en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Arava behoort tot een groep van geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden genoemd. De
werkzame stof in ARAVA is leflunomide.
Arava wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of actieve artritis
psoriatica te behandelen.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker
bewegen en pijn. Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts,
verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling,
moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).

2.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U heeft ooit een allergische reactie gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige huidreactie
heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de huid, of blaren
(Stevens-Johnsonsyndroom) of op een van de andere stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6), of indien u allergisch bent voor teriflunomide (gebruikt om multipele
sclerose te behandelen).
-
.
-
U heeft
leverproblemen.
-
U heeft matig-ernstige tot ernstige
nierproblemen.
-
U heeft een zeer laag aantal
eiwitten in uw bloed (hypoproteïnemie).
-
U lijdt aan een aandoening die uw
immuunsysteem aantast (b.v. AIDS). Anders kan de
vermindering van uw immuunafweer erger worden.
U heeft problemen met uw
beenmerg, of u heeft een laag aantal rode of witte bloedcellen of
een verminderd aantal bloedplaatjes.
-
U lijdt aan een
ernstige infectie.
-
U bent
zwanger, denkt dat u zwanger kan zijn of u geeft borstvoeding.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
-
als u ooit
een inflammatie ter hoogte van de longen (interstitiële longaandoening) heeft gehad;
-
als u ooit tuberculose heeft gehad of in nauw contact bent geweest met iemand die tuberculose
heeft of heeft gehad. Uw arts kan testen uitvoeren om na te gaan of u tuberculose heeft;
-
als u een
man bent en u wilt een kind verwekken. Aangezien het niet uitgesloten kan worden
dat Arava overgaat in het sperma, moet een betrouwbare anticonceptiemethode gebruikt worden
tijdens de behandeling met Arava. Mannen die een kind willen verwekken, moeten contact
opnemen met hun arts die hen kan adviseren te stoppen met de inname van Arava en bepaalde
geneesmiddelen in te nemen om Arava snel en in voldoende mate uit hun lichaam te
verwijderen. U zal dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat Arava voldoende
uit uw lichaam is verwijderd, en daarna moet u nog ten minste 3 maanden wachten tot u een
kind gaat verwekken.
-
als bij u een specifiek bloedonderzoek moet worden uitgevoerd (bepaling van het
calciumgehalte). Er kan ten onrechte een laag calciumgehalte worden vastgesteld.
Arava kan soms problemen met uw bloed, lever, longen of zenuwen in uw armen of benen
veroorzaken. Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken (inclusief
geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)), of de kans op een
ernstige infectie verhogen. Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Initieel komt DRESS voor als griep-achtige symptomen en huiduitslag op het gezicht, gevolgd door
meer verspreide huiduitslag en hoge temperatuur, verhoogde waarden van leverenzymen in het bloed,
een verhoging van het aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen (eosinofilie) en vergrote
lymfeknopen.
Uw arts zal regelmatig
bloedtesten uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Arava, om uw
bloedcellen en uw lever te controleren. Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk controleren
aangezien Arava een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Vertel het uw arts als u onverklaarde chronische diarree heeft. Uw arts kan besluiten aanvullende tests
uit te voeren om de oorzaak vast te stellen.
Vertel het uw arts als u een huidzweer krijgt tijdens de behandeling met Arava (zie ook rubriek 4).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar
.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arava nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit omvat ook vrij verkrijgbare geneesmiddelen.

Dit is bijzonder belangrijk als u:
-
andere geneesmiddelen voor reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen. D-
penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. methotrexaat)
aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn;
-
warfarine en andere orale geneesmiddelen die gebruikt worden om het bloed te verdunnen,
want controle is nodig om het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel te verminderen;
-
teriflunomide voor multipele sclerose;
repaglinide, pioglitazon, nateglinide of rosiglitazon voor diabetes;
-
daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel of topotecan voor kanker;
-
duloxetine voor depressie, urine-incontinentie of een nierziekte bij diabetici;
-
alosetron voor de behandeling van ernstige diarree;
-
theofylline voor astma;
-
tizanidine, een spierontspanner;
-
orale anticonceptiemiddelen (met ethinylestradiol en levonorgestrel);
-
cefaclor, benzylpenicilline (penicilline G), ciprofloxacine voor infecties;
-
indomethacine, ketoprofen voor pijn of ontsteking;
-
furosemide voor hartaandoeningen (diureticum, plasmiddel);
-
zidovudine voor een hiv-infectie;
-
rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine voor hypercholesterolemie (hoge
cholesterol);
-
sulfasalazine voor inflammatoire darmziekte of reumatoïde artritis;het geneesmiddel genoemd
colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te verlagen) of actieve kool
gebruikt

aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid Arava die geabsorbeerd wordt door het lichaam,
kunnen verminderen.
Als u reeds een niet-steroïdaal
anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) en/of
corticosteroïden
inneemt, mag u deze blijven innemen nadat u met Arava bent gestart.
Vaccinaties
Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies. Sommige vaccinaties mogen niet
toegediend worden terwijl u Arava inneemt, en gedurende een bepaalde periode na het stoppen van de
behandeling.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Arava kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Arava. Het drinken
van alcohol tijdens de behandeling met Arava kan het risico op leverbeschadiging verhogen.

Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Arava niet
als u zwanger bent of denkt dat u
zwanger zou kunnen zijn. Als u zwanger bent
of zwanger wordt terwijl u Arava inneemt, is het risico op een baby met ernstige geboorteafwijkingen
verhoogd.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Arava niet nemen zonder betrouwbare voorbehoedsmiddelen
te gebruiken.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Arava, aangezien u zeker
moet weten dat alle sporen van Arava uit uw lichaam verwijderd zijn vóór u probeert zwanger te
worden.
Dit kan tot 2 jaar duren. Deze wachtperiode kan verkort worden tot enkele weken door bepaalde
geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit uw lichaam versnellen. In beide gevallen
moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Arava in voldoende mate uit het lichaam
is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te wachten om zwanger te mogen worden.
Voor meer informatie over de tests, kunt u contact opnemen met uw arts.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Arava gebruikt of in de twee jaar na het stoppen met de
behandeling, dient u
onmiddellijk contact op te nemen met uw arts voor een zwangerschapstest. Als
de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met bepaalde geneesmiddelen
voorstellen om Arava snel en in voldoende mate uit uw lichaam te verwijderen, aangezien dat het
risico voor uw baby kan verkleinen.
Gebruik Arava niet als u
borstvoeding geeft, aangezien leflunomide wordt uitgescheiden in de
moedermelk.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen aanvangsdosis van Arava is 100 mg leflunomide eenmaal per dag gedurende de eerste
drie dagen. Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van:
voor reumatoïde artritis: 10 of 20 mg Arava dagelijks, afhankelijk van de ernst van de ziekte
voor artritis psoriatica: 20 mg Arava dagelijks.

Slik de tablet
in
zijn geheel door met voldoende
water.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voor u een verbetering van uw toestand opmerkt. Sommige
patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
Arava wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Arava heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts en vraag
medisch advies. Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het doosje mee om aan uw
arts te laten zien.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan in zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is
voor de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

Raadpleeg uw arts
onmiddellijk en stop de inname van Arava
:
-
als u een
zwakte ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u
ademhalingsmoeilijkheden
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
-
als u
huiduitslag of
mondzweren ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
levensbedreigende reacties (bijv. Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse,
erythema multiforme, geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS)), zie rubriek 2.

Raadpleeg uw arts
onmiddellijk als u één van de volgende symptomen vertoont:

-
een bleke huid, vermoeidheid, of
blauwe plekken aangezien dit kan wijzen op
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit het
bloed is samengesteld,
vermoeidheid, buikpijn of
geelzucht (gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien dit
kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn.
-
symptomen van een
infectie zoals
koorts, keelpijn of
hoest, aangezien Arava het risico op een
ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen,
-
hoest of
ademhalingsproblemen aangezien dit kan wijzen op problemen met de longen
(interstitiële longaandoening of pulmonale hypertensie).
-
ongewone tinteling, zwakte of pijn in uw handen of voeten, aangezien deze kunnen wijzen op
problemen met uw zenuwen (perifere neuropathie).

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):

een lichte afname van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie),

lichte allergische reacties,

verlies van eetlust, gewichtsverlies (meestal onbetekenend),

vermoeidheid (asthenie),

hoofdpijn, duizeligheid,

abnormale gewaarwordingen op de huid zoals tintelingen (paresthesie),

lichte verhoging van de bloeddruk,

colitis

diarree,

misselijkheid, overgeven,

ontsteking van de mond of mondzweren,

buikpijn,

een verhoging van de uitslagen van sommige levertesten

toegenomen haaruitval,

eczeem, droge huid, huiduitslag, jeuk,

tendinitis (pijn veroorzaakt door ontsteking van het membraan rond de pezen, gewoonlijk in de
voeten of de handen),

een stijging van sommige enzymen in het bloed (creatine fosfokinase),

problemen met de zenuwen van de armen of benen (perifere neuropathie).

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):

een afname van het aantal rode bloedlichaampjes (bloedarmoede) en een afname van het aantal
bloedplaatjes(trombocytopenie),
een daling van de kaliumspiegel in het bloed,
angst,
smaakstoornissen,
urticaria (netelroos),
scheuren van een pees,
een stijging van de vetspiegels in het bloed (cholesterol en triglyceriden),
een daling van de fosfaatspiegels in het bloed.

Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1000 mensen):

een toename van het aantal bloedcellen, eosinofielen genoemd (eosinofilie); een lichte
vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie); een daling van het aantal van
alle bloedlichaampjes (pancytopenie),
ernstige verhoging van de bloeddruk,
longontsteking (interstitiële longaandoening),
een toename van de uitslagen van sommige levertesten, welke zich kunnen ontwikkelen tot
ernstige aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht,
ernstige infecties, sepsis genoemd, welke fataal kunnen zijn,
een stijging van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):

een duidelijke verlaging van sommige witte bloedlichaampjes (agranulocytose),
hevige en mogelijk ernstige allergische reacties,
ontsteking van de bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende vasculitis van de huid),
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
ernstige leverletsels, zoals leverinsufficiëntie of necrose die fataal kan zijn,
ernstige, soms levensbedreigende reacties (Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale
necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierfalen, een verlaging van de urinezuurspiegels in uw bloed, pulmonale
hypertensie, mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met dit middel
wordt gestopt), lupus ter hoogte van de huid (gekarakteriseerd door huiduitslag/rode vlekken van delen
van de huid die aan licht worden blootgesteld), psoriasis (eerste optreden of verergering ervan),
DRESS en een huidzweer (ronde, open wonde in de huid waar doorheen men onderliggend weefsel
kan zien) kunnen ook optreden met een onbekende frequentie.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de
uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
verpakking na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is leflunomide. Eén filmomhulde tablet bevat 100 mg
leflunomide.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: maïszetmeel, povidon (E1201), crospovidon (E1202), talk
(E553b), colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E470b) en lactosemonohydraat in de
tabletkern, en talk (E553b), hypromellose (E464), titaandioxide (E171) en macrogol 8000 in het
tablet-omhulsel.

Hoe ziet Arava eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Arava 100 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot bijna wit en rond. Opdruk op één zijde: ZBP.
De tabletten zijn verpakt in blisters.
Verpakking van 3 tabletten zijn beschikbaar.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Duitsland
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis france
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23

Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525






Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Heb je dit medicijn gebruikt? Arava 10 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Arava 10 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Arava 10 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG