Zypadhera 405 mg

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d’olanzapine équivalent à 210 mg d'olanzapine.
Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 150 mg d'olanzapine.
ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d’olanzapine équivalent à 300 mg d'olanzapine.
Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 150 mg d'olanzapine.
ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d’olanzapine équivalent à 405 mg d'olanzapine.
Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 150 mg d'olanzapine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Poudre : jaune solide.
Solvant : solution claire incolore à légèrement jaune.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de maintien chez les patients adultes schizophrènes suffisamment stabilisés par olanzapine
orale lors de la phase initiale du traitement.
4.2
Posologie et mode d'administration
ZYPADHERA 210 mg, 300 mg ou 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération
prolongée ne doit pas être confondu avec olanzapine 10 mg, poudre pour solution injectable.
Posologie
Les patients doivent initialement être traités par olanzapine orale avant d’administrer ZYPADHERA
pour établir la tolérance et la réponse au traitement.
Se référer au schéma posologique du tableau 1 pour connaître la première dose de ZYPADHERA pour
tous les patients.
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Tableau 1. Schéma recommandé de correspondance des doses entre l’olanzapine orale et
ZYPADHERA
Dose orale cible
d’olanzapine
10 mg / jour
15 mg / jour
20 mg / jour
Dose initiale
recommandée de
ZYPADHERA
210 mg / 2 semaines ou
405 mg / 4 semaines
300 mg / 2 semaines
300 mg / 2 semaines
Dose de maintien après 2 mois de traitement par
ZYPADHERA
150 mg / 2 semaines ou 300 mg / 4 semaines
210 mg / 2 semaines ou 405 mg / 4 semaines
300 mg / 2 semaines
Adaptation posologique
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes de rechute au cours du
premier et du deuxième mois de traitement. Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration de
l’état clinique du patient peut prendre plusieurs jours à quelques semaines. Les patients doivent être
étroitement surveillés durant cette période. Pendant le traitement, la dose peut être ajustée en fonction
de l’état clinique du patient. Après ré-évaluation clinique, la dose peut être ajustée dans une fourchette
de 150 mg à 300 mg toutes les 2 semaines ou de 300 à 405 mg toutes les 4 semaines (tableau 1).
Supplémentation
Une supplémentation par olanzapine orale n’était pas autorisée lors des essais cliniques en double
aveugle. Si une supplémentation par olanzapine orale est cliniquement indiquée, alors la dose totale
combinée d’olanzapine des 2 formulations ne doit pas excéder une dose correspondant à une dose
maximum de 20 mg/jour d’olanzapine orale.
Substitution par un autre médicament antipsychotique
Il n’y a pas de données collectées de façon systématique pour évaluer spécifiquement la substitution
de ZYPADHERA par un autre traitement antipsychotique. La dissolution lente du sel de pamoate
d’olanzapine permet une libération lente continue d’olanzapine qui se termine environ 6 à 8 mois
après la dernière injection. La surveillance par un clinicien, en particulier pendant les deux premiers
mois après l’arrêt de ZYPADHERA est nécessaire lors de la substitution par un autre traitement
antipsychotique et est considérée comme médicalement appropriée.
Populations particulières
Personnes âgées
ZYPADHERA n’a pas été étudié de façon systématique chez les patients âgés (> 65 ans).
ZYPADHERA n’est pas recommandé pour le traitement des patients âgés à moins qu’un traitement
bien toléré et efficace par olanzapine orale n’ait été établi. Une dose initiale plus faible (150 mg toutes
les 4 semaines) n’est pas indiquée en routine mais doit être envisagée pour les patients de 65 ans et
plus lorsque l’état clinique le nécessite. Il n’est pas recommandé d’initier un traitement par
ZYPADHERA chez les sujets de plus de 75 ans (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale et/ou hépatique
ZYPADHERA ne doit pas être utilisé chez ces patients à moins qu’un traitement bien toléré et
efficace par olanzapine orale n’ait été établi. Une dose initiale plus faible (150 mg toutes les
4 semaines) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose,
Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 150 mg toutes les 4 semaines et ne sera
augmentée qu’avec précaution.
Fumeurs
La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les patients non fumeurs
par rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une
surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être
envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).
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L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur)
peut justifier une réduction de la dose. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite
avec précaution chez ces patients.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de ZYPADHERA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans
n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais
aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
VOIE INTRAMUSCULAIRE SEULEMENT. NE PAS ADMINISTRER PAR VOIE
INTRAVEINEUSE OU SOUS-CUTANEE.
(Voir rubrique 4.4).
ZYPADHERA doit être administré uniquement par injection intramusculaire profonde dans le muscle
fessier (glutéal) par un professionnel de santé entraîné aux techniques d’injection appropriées et dans
un lieu où une surveillance post-injection et un accès à des soins médicaux appropriés en cas de
surdosage peuvent être assurés.
Après chaque injection, les patients doivent être surveillés dans un établissement de soins par du
personnel qualifié approprié pendant au moins 3 heures afin de détecter les signes et symptômes d’un
surdosage par olanzapine. Juste avant de quitter l’établissement de soins, il faut s’assurer que le patient
est bien éveillé, orienté et ne présente pas de signes ou symptôme de surdosage. Si un surdosage est
suspecté, une prise en charge et une surveillance médicale étroites doivent être poursuivies jusqu’à ce
que l’examen clinique indique que les signes et symptômes du surdosage ont disparu (voir
rubrique 4.4). La durée de surveillance de 3 heures devra être prolongée en fonction de l’état clinique
des patients qui présentent des signes ou des symptômes compatibles avec un surdosage par
olanzapine.
Pour les instructions d’utilisation, voir rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des précautions d’emploi doivent être prises pour appliquer une technique d’injection appropriée pour
éviter une injection accidentelle intravasculaire ou sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
Utilisation chez les patients agités en phase aigüe ou dans un état psychotique sévère
ZYPADHERA ne doit pas être utilisé pour traiter les patients schizophréniques agités en phase aiguë
ou dans un état psychotique sévère nécessitant un contrôle immédiat des symptômes.
Syndrome post-injection
Lors des études cliniques conduites avant la commercialisation, des réactions présentant des signes et
symptômes compatibles avec un surdosage en olanzapine ont été rapportées chez des patients à la suite
d’une injection de ZYPADHERA. Ces réactions se sont produites dans moins de 0,1 % des injections
et chez environ 2 % des patients. La plupart de ces patients ont développé des symptômes de sédation
(allant d’une sédation légère à un coma) et/ou de delirium (incluant confusion, désorientation,
agitation, anxiété et autres troubles cognitifs). Les autres symptômes observés incluaient symptômes
extrapyramidaux, dysarthrie, ataxie, agressivité, vertiges, faiblesse, hypertension et convulsion. Dans
la plupart des cas, les signes et symptômes liés à cette réaction sont apparus dans l’heure qui a suivi
l’injection, et dans tous les cas un rétablissement complet a été rapporté dans les 24-72 heures après
l’injection. Ces réactions se sont produites rarement (< 1/1 000 injections) entre 1 à 3 heures après
injection et très rarement (< 1 /10 000 injections) plus de 3 heures après injection. Les patients doivent
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être informés de ce risque potentiel et de la nécessité de rester pendant 3 heures dans un établissement
de soins après chaque administration de ZYPADHERA. Depuis l’autorisation de mise sur le marché
de ZYPADHERA, les rapports post-commercialisation concernant le syndrome post-injection sont
généralement cohérents avec l’expérience issue des études cliniques.
Après chaque injection, les patients doivent rester sous surveillance pendant au moins 3 heures dans
un établissement de soins avec du personnel qualifié approprié afin de détecter les signes et les
symptômes compatibles avec un surdosage en olanzapine.
Juste avant de quitter l’établissement de soins, il faut s’assurer que le patient est bien éveillé, orienté et
ne présente pas de signe ou symptôme de surdosage. Si un surdosage est suspecté, une prise en charge
et une surveillance médicale étroite doivent être poursuivies jusqu’à ce que l’examen clinique indique
la disparition des signes et symptômes du surdosage. La durée de surveillance de 3 heures devra être
prolongée en fonction de l’état clinique des patients qui présentent des signes ou des symptômes
compatibles avec un surdosage par olanzapine.
Le reste de la journée après l’injection, il faut conseiller au patient d’être attentif à tout signe ou
symptôme d’un surdosage secondaire à un effet indésirable post-injection, afin d’avoir la possibilité
d’obtenir de l’aide si besoin. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines (voir
rubrique 4.7).
Si l’utilisation d’une benzodiazépine parentérale est absolument nécessaire pour la prise en charge des
réactions secondaires post-injection, le patient devra être étroitement surveillé afin de détecter une
sédation excessive et une dépression cardio-respiratoire (voir rubrique 4.5).
Effets indésirables au site d’injection
L’effet indésirable au site d’injection le plus fréquemment rapporté a été la douleur. La majorité de ces
réactions était rapportée comme étant « légère » à « modérée ». Si un effet indésirable au site
d’injection se produit, des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement
L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles
psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de
mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo
(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence
accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans
le groupe olanzapine par voie orale a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe
placebo (3,5 % versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à
la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette
population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une
déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une
utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une
augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque,
l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine par voie orale (comparativement au
placebo).
Des réactions vasculaires cérébrales (telles qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques
transitoires), dont certaines à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois
plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients
traités par olanzapine par voie orale comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 %
versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine par voie orale ou par placebo
ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge
supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs
de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de
l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.
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Maladie de Parkinson
L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses
(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la
symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon
plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine orale n’était pas plus efficace que
le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être
stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement antiparkinsonien
(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage,
pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine orale était de 2,5 mg/jour puis pouvait être
ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)
Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux
traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques
(SMN) ont également été notifiés sous olanzapine orale. Les signes cliniques du SMN sont
l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité
neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles
du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie
(rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes
évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous
les médicaments antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète
Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une
acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu
fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un
facteur prédisposant a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable
conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la
glycémie au début du traitement par olanzapine, 12 semaines après l’instauration du traitement puis
tous les ans. Les patients traités par des médicaments anti-psychotiques, incluant ZYPADHERA,
doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’une hyperglycémie (tels que
polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs
de risque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du
contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement, par exemple au début du
traitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.
Anomalies lipidiques
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais
cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge
de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et
chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles
lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant
ZYPADHERA, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur
les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.
Activité anticholinergique
Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique
in vitro,
l’incidence des effets liés à
cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de
l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est
recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d’hypertrophie
prostatique, d’iléus paralytique ou de tout autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ASAT et ALAT) ont été
fréquemment observées, notamment en début de traitement. La prudence s’impose chez les patients
présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et
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symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique, chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique
avant traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un
suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes
hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible
quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des
neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité
médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une
pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints
d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment
rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).
Arrêt du traitement
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont
été rarement rapportés
(≥
0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine
administrée par voie orale.
Intervalle QT
Au cours des essais cliniques avec olanzapine par voie orale, un allongement du QTc cliniquement
significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF]
500 millisecondes [msec] à n’importe
quel moment après l’inclusion chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été
rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans
différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés. Au cours
des essais cliniques avec olanzapine poudre pour solution injectable ou ZYPADHERA, l’olanzapine
n’a pas été associée avec une augmentation persistante du QT absolu ou du QTc. Cependant, la
prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger
l’intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long
congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou
une hypomagnésiémie.
Atteintes thrombo-emboliques
Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec
l’olanzapine
(≥
0,1 %, < 1 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces
atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des
facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-
emboliques veineuses (telle l’immobilisation) doit être identifié et des mesures préventives mises en
œuvre.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
Compte tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être
prudent lors de l’association avec d’autres médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de
son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes
directs et indirects de la dopamine.
Convulsions
L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions
ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. Des cas de
convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans
la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de
convulsions.
Dyskinésie tardive
Dans les études comparatives avec olanzapine de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des
dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine.
Cependant, le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l'exposition, la
7
réduction posologique voire l'arrêt du traitement doivent être envisagés dès l'apparition de signes de
dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt
du traitement.
Hypotension orthostatique
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques
avec olanzapine. Il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de
plus de 65 ans.
Mort subite d’origine cardiaque
Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été
rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le
risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été
environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette
étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques
inclus dans une analyse groupée.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des
patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers évènements indésirables, incluant prise de poids,
modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Utilisation chez les sujets âgés (> 75 ans)
Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de ZYPADHERA chez les patients de plus de
75 ans. En raison des modifications biochimiques et physiologiques et de la réduction de la masse
musculaire chez ces patients, cette formulation n’est pas recommandée dans ce sous-groupe de
patients.
Sodium
Après reconstitution, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-
dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction ont été conduites seulement chez l’adulte.
Il faut être prudent avec les patients traités par des médicaments susceptibles d’induire une
hypotension ou une sédation.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent
spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2
Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation
légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences
cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la
posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Inhibition du CYP1A2
Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le
métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C
max
de
l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.
L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une
posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la
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fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une
diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du
CYP1A2 est instauré.
Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)
ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de
l'olanzapine.
Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments
L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450
in vitro
(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être
vérifié lors d'études
in vivo
au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs
suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du
CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium
ou du bipéridène.
Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du
valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des
médicaments dépresseurs du système nerveux central.
L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients
atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Intervalle QTc
La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments
connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être
averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du
traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit
être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux
potentiels.
Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les
nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.
Allaitement
Dans une étude sur l’olanzapine orale chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été
retrouvée dans le lait maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg)
a été estimée à environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement
maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.
Fertilité
9
Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En
raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de
l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.
Il faut indiquer aux patients qu’ils ne doivent pas conduire ou utiliser de machines pour le restant de la
journée après chaque injection en raison de la possibilité de survenue d’un syndrome post-injection
entraînant des symptômes compatibles avec un surdosage en olanzapine (voir rubrique 4.4).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Effets indésirables observés avec le pamoate d’olanzapine
Un syndrome post-injection est apparu avec ZYPADHERA entraînant des symptômes compatibles
avec un surdosage en olanzapine (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les signes cliniques et symptômes
incluaient symptômes de sédation (allant d’une sédation légère à un coma) et/ou de delirium (incluant
confusion, désorientation, agitation, anxiété et autres troubles cognitifs). Les autres symptômes
observés incluaient symptômes extrapyramidaux, dysarthrie, ataxie, agressivité, vertiges, faiblesse,
hypertension et convulsions.
Les autres effets indésirables observés chez les patients traités par ZYPADHERA étaient similaires à
ceux observés avec l’olanzapine orale. Au cours des essais cliniques avec ZYPADHERA, le seul effet
indésirable rapporté plus souvent dans le groupe ZYPADHERA par rapport au groupe placebo avec
une différence statistiquement significative était la sédation (ZYPADHERA 8,2 %, placebo 2,0 %).
Une sédation a été rapportée chez 4,7 % de l’ensemble des patients traités par ZYPADHERA.
Au cours des essais cliniques avec ZYPADHERA, l’incidence des effets indésirables au site
d’injection était d’environ 8 %. L’effet indésirable au site d’injection le plus fréquemment rapporté
était la douleur (5 %) ; d’autres effets indésirables rapportés au site d’injection étaient (par ordre de
fréquence décroissante) : nodule, érythème, réactions non spécifiques au site d’injection, irritation,
œdème, contusion, hémorragie et anesthésie. Ces événements se sont produits chez environ 0,1 à
1,1 % des patients.
Lors d’une revue des données de sécurité issues des essais cliniques et de la notification spontanée, les
abcès au site d’injection ont été rapportés avec une fréquence rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Effets indésirables observés avec l’olanzapine
Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés après administration d’olanzapine.
Adultes
Les effets indésirables les
plus fréquemment rapportés (≥
1 % des patients) au cours des essais
cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de
cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de
l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),
dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires
asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,
phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie
augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des
évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais
10
cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi
: Très fréquent (≥
1/10), fréquent
(≥
1/100, < 1/10),
peu fréquent (≥
1/1 000, < 1/100),
rare (≥
1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10
000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Thrombopénie
11
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie
Leucopénie
10
Neutropénie
10
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
11
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise de poids
1
Augmentation de Survenue ou
la
exacerbation d’un
2,3
cholestérolémie
diabète, associée
Augmentation de parfois à une
acidocétose ou un
la glycémie
4
Augmentation de coma, avec une issue
fatale pour certains
la
2,5
triglycéridémie
cas (voir rubrique
4.4)
11
Glucosurie
Augmentation de
l'appétit
Affections du système nerveux
Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
6
Akathisie
dans la plupart des cas,
6
Parkinsonisme
des antécédents de
6
Dyskinésie
convulsions ou des
facteurs de risque de
convulsions
rapportés
11
Dystonie (incluant des
crises oculogyres)
11
Dyskinésie tardive
11
Amnésie
9
Dysarthrie
Bégaiement
11
Syndrome des jambes
sans repos
11
Affections cardiaques
Bradycardie
Allongement du QTc
(voir rubrique 4.4)
Affections vasculaires
Hypotension
orthostatique
10
Atteinte thrombo-
embolique
(comprenant embolie
pulmonaire et
thrombose veineuse
profonde) (voir
rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
9
11
Hypothermie
12
Syndrome Malin des
Neuroleptiques (voir
rubrique 4.4)
12
Symptômes à l’arrêt du
traitement
7,12
Tachycardie/fibrillation
ventriculaire
Mort subite (voir
rubrique 4.4)
11
Affections gastro-intestinales
Effets
Distension
anticholinergiques abdominale
9
légers et
Hypersécrétion
transitoires tels
salivaire
11
que constipation
et bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Elévations
transitoires et
asymptomatiques
des
aminotransférases
(ASAT, ALAT),
particulièrement
en début de
traitement (voir
rubrique 4.4)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Réaction de
photosensibilité
Alopécie
Pancréatite
11
Hépatite (comprenant
des atteintes hépatiques
cytolytiques,
cholestatiques ou
mixtes)
11
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie
9
Affections du rein et des voies urinaires
Incontinence urinaire
Rétention urinaire
Retard à la miction
11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Syndrome
d’hypersensibilité
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(DRESS)
Rhabdomyolyse
11
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonction
Aménorrhée
érectile chez les
Tension mammaire
hommes
Galactorrhée chez les
femmes
Diminution de la
libido chez les
Gynécomastie/tension
hommes et les
mammaire chez les
femmes
hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie
Fatigue
Œdème
Fièvre
10
Douleur au point
d’injection
Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir section 4.6)
Priapisme
12
Abcès au point
d’injection
12
Investigations
Augmentation de
la prolactinémie
8
Phosphatase
alcaline sanguine
augmentée
10
Créatine
phosphokinase
sanguine
augmentée
11
Gamma-
glutamyltransféra
se augmentée
10
Uricémie
augmentée
10
Augmentation de la
bilirubine totale
Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2
1
Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
3
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥
6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥
5,17- < 6,2 mmol/L)
à des valeurs élevées (≥
6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥
7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du
traitement (≥
5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées
(≥
7 mmol/L) a été très fréquente.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥
2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au
début du traitement
(≥
1,69 - < 2,26 mmol/L) à
des valeurs élevées (≥
2,26 mmol/L) a été très
fréquente.
4
5
6
Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe
olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique
significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles
parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies
comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements
anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que
l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7
Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
13
8
9
Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.
10
Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l’olanzapine.
11
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l’intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
12
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives de
la prise de poids, du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours
du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation de la
glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables
très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température
corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont
été fréquemment observés.
Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu’avec le placebo.
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de
troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate, la fréquence des neutropénies a été de
4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une
augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et
prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des
troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine
au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue
chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement
au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients
présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au
poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien
qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues
des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.
Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez
les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables
uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.
Une prise de poids
cliniquement significative (≥
7 %) surviendrait plus fréquemment chez les
adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise
de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement
significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors
d’une exposition de courte durée.
14
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi
: Très fréquent (≥
1/10), fréquent
(≥
1/100, < 1/10).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
: Prise de poids
13
, augmentation de la triglycéridémie
14
, augmentation de l'appétit.
Fréquent :
Augmentation de la cholestérolémie
15
Affections du système nerveux
Très fréquent
: Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)
Affections gastro-intestinales
Fréquent
: Bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Très fréquent
: Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).
Investigations
Très fréquent
: Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,
augmentation de la prolactinémie
16
.
Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids
supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une
augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %)
et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente
(2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une
augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure
ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à
leur poids initial.
13
14
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus
élevés
(≥ 1,467 mmol/L)
et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement
(≥ 1,016
- < 1,467 mmol/L) devenant élevée
(≥ 1,467 mmol/L).
15
Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du
traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée
(≥
5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des
taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement
(≥
4,39 -
< 5,17 mmol/L) devenant élevée
(≥
5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.
Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
16
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Si des signes et symptômes de surdosage compatibles avec un syndrome post-injection sont observés,
des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.4).
Bien qu’un surdosage soit moins probable avec un traitement par voie parentérale qu’avec un
traitement par voie orale, des informations de référence portant sur un surdosage par olanzapine orale
sont indiquées ci-dessous :
Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
15
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g
d’olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Un traitement symptomatique et une surveillance
des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l’état clinique, y compris un traitement de
l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la
dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques
peut aggraver l’hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles
arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la
guérison du patient.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
Code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM)
tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT
2A/2C
, 5-HT
3
, 5-HT
6
; dopaminergiques D
1
, D
2
, D
3
, D
4
,
D
5
; muscariniques cholinergiques M
1
-M
5
;
α
1
adrénergiques et histaminiques H
1
. Des études de
comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT, dopaminergiques et
cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études
in
vitro
que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT
2
que
pour les récepteurs dopaminergiques D
2
, et une plus grande activité
in vivo
sur les modèles 5-HT
2
, par
rapport aux modèles D
2
. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l'olanzapine réduit
de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique
(A10) alors que l'effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité.
L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité
antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d'induction de catalepsie, effet qui peut
indiquer la survenue d'effets indésirables moteurs. Contrairement à d'autres agents antipsychotiques,
l'olanzapine augmente la réponse à un test "d'anxiolyse".
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez des patients traités par
ZYPADHERA (300 mg / 4 semaines), l’occupation moyenne des récepteurs D
2
était de 60 % ou plus à
l’issue d’une période de 6 mois (niveau cohérent avec les données de l’olanzapine orale).
Efficacité clinique
L’efficacité de ZYPADHERA dans le traitement et au cours du traitement de maintien de la
schizophrénie est cohérente avec l’efficacité établie de la formulation orale d’olanzapine.
Un total de 1469 patients schizophrènes ont été inclus dans 2 études pivotales.
La première était une étude contrôlée versus placebo, de 8 semaines, conduite chez des patients
adultes (n = 404) qui souffraient de symptômes psychotiques aigus. Les patients étaient randomisés
pour recevoir des injections de ZYPADHERA 405 mg/4 semaines, 300 mg/2 semaines,
210 mg / 2 semaines ou placebo /2 semaines. Aucune supplémentation par antipsychotique oral n’était
autorisée. Le score PANSS total (Positive and Negative Symptom Scores) a montré une amélioration
16
significative entre les valeurs initiales (Score PANSS total moyen initial 101) et les valeurs finales
(modification moyenne -22,57, -26,32, -22,49 respectivement) pour chaque dose de ZYPADHERA
(405 mg/ 4 semaines, 300 mg / 2 semaines et 210 mg / 2 semaines) comparées au placebo
(modification moyenne -8,51). Le changement moyen entre les valeurs initiales et les valeurs finales
indiquait qu’au jour 3, les patients des groupes 300 mg/ 2 semaines et 405 mg / 4 semaines ont eu des
réductions plus importantes statistiquement significatives du score PANSS total par rapport au placebo
(-8,6, -8,2 et -5,2 respectivement). Les 3 groupes de traitement ZYPADHERA ont montré une
amélioration statistiquement significative supérieure au placebo dès la fin de la semaine 1. Ces
résultats montrent une efficacité de ZYPADHERA au cours des 8 semaines de traitement et un effet
dès la première semaine après initiation du traitement.
La seconde était une étude au long cours chez des patients cliniquement stables (n = 1065), score
PANSS total moyen à l’inclusion 54,33 à 57,75, initialement traités par olanzapine orale pendant 4 à
8 semaines puis dont le traitement a été modifié soit pour de l’olanzapine orale soit pour
ZYPADHERA pendant 24 semaines. Aucune supplémentation par antipsychotique oral n’était
autorisée. Les 2 groupes de traitement 150 mg et 300 mg toutes les 2 semaines (doses groupées pour
l’analyse) et 405 mg toutes les 4 semaines ont été non inférieurs aux doses combinées de 10, 15 et
20 mg d’olanzapine orale (doses groupées pour l’analyse) sur le taux d’exacerbations des symptômes
de schizophrénie (taux d’exacerbation de 10 %, 10 % et 7 % respectivement). L’exacerbation a été
mesurée par l’aggravation des items du score PANSS dérivé de l’échelle BPRS Positive ainsi que par
les hospitalisations dues à l’aggravation de symptômes psychotiques positifs. Le groupe de traitement
combinant 150 mg et 300 mg / 2 semaines a été non inférieur au groupe de traitement
405 mg / 4 semaines (taux d’exacerbation de 10 % dans chaque groupe) à 24 semaines après la
randomisation.
Population pédiatrique
ZYPADHERA n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique. Les données comparatives
d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des études à court terme avec
olanzapine orale dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de
type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine orale a été utilisée à une dose
flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par olanzapine par
voie orale, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux
adultes. L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de
cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents
que chez les adultes. Il n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la
sécurité à long terme (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme
sont principalement limitées à des données non-contrôlées en ouvert.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite
circulant est le 10-N-glucuronide. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la
formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont
montré une activité pharmacologique
in vivo
significativement plus faible que l’olanzapine dans les
études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.
Après une injection unique IM de ZYPADHERA, la lente dissolution du sel de pamoate d’olanzapine
dans le tissu musculaire débute immédiatement et permet une libération lente continue de l’olanzapine
pendant plus de quatre semaines. La libération diminue dans un délai de 8 à 12 semaines. Une
supplémentation antipsychotique n’est pas requise à l’initiation du traitement par ZYPADHERA (voir
rubrique 4.2).
La combinaison du profil de libération et de la posologie (injection IM toutes les 2 ou 4 semaines)
permet de maintenir la concentration plasmatique d’olanzapine. Les concentrations plasmatiques
restent mesurables plusieurs mois après chaque injection de ZYPADHERA. La demi-vie de
l’olanzapine après injection de ZYPADHERA est de 30 jours alors qu’après administration orale elle
17
est de 30 heures. L’absorption et l’élimination sont complètes environ six à huit mois après la dernière
injection.
Distribution
L’olanzapine orale est rapidement distribuée. Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines
plasmatiques est d’environ 93 % pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à
1 000 ng/mL. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α
1
-glycoprotéine acide.
Après injections intramusculaires répétées avec 150 à 300 mg de ZYPADHERA toutes les deux
semaines, le 10
ème
au 90
ème
percentile de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques
d’olanzapine étaient entre 4,2 et 73,2 ng/mL. Les concentrations plasmatiques de l’olanzapine
observées dans l’intervalle de dose de 150 mg / 4 semaines et 300 mg / 2 semaines ont montré une
augmentation de l’exposition systémique à l’olanzapine avec l’augmentation des doses de
ZYPADHERA. Lors des 3 premiers mois de traitement avec ZYPADHERA, l’accumulation de
l’olanzapine a été observée mais il n’y a pas eu d’accumulation supplémentaire lors d’une utilisation
au long cours (12 mois) chez les patients qui ont reçu des injections allant jusqu’à
300 mg / 2 semaines.
Elimination
La clairance plasmatique de l’olanzapine orale est plus faible chez les femmes (18,9 L/h) que chez les
hommes (27,3 L/h) et chez les non-fumeurs (18,6 L/h) par rapport aux fumeurs (27,7 L/h). Des
différences pharmacocinétiques similaires ont été observées entre les femmes et les hommes et les
fumeurs et les non-fumeurs au cours des essais cliniques avec ZYPADHERA. Toutefois, l'impact du
sexe ou du tabagisme sur la clairance de l'olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale
interindividuelle.
Sujet âgé
Il n’y a pas eu d’études spécifiques chez le sujet âgé avec ZYPADHERA. ZYPADHERA n’est pas
recommandé chez les sujets âgés (65 ans et plus) à moins qu’un schéma posologique bien toléré et
efficace ait été établi avec l’olanzapine orale. Chez le sujet âgé sain (65 ans et plus) par rapport au
sujet jeune, la demi-vie d’élimination moyenne a été prolongée (51,8 versus 33,8 h) et la clairance a
été diminuée (17,5 versus 18,2 L/h). La variabilité pharmacocinétique observée chez le sujet âgé est
du même ordre que celle du sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes de plus de 65 ans, des doses
de 5 à 20 mg/jour n’ont pas été associées avec des effets indésirables différents.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport
aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance
(21,2 vs 25,0 L/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse
ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été
excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Bien que ZYPADHERA n’ait pas
été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il est recommandé qu’un schéma
posologique bien toléré et efficace ait été établi avec l’olanzapine orale avant d’initier un traitement
par ZYPADHERA (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une
cirrhose cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger
effet sur la pharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de 2,5 –
7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance
systémique légèrement augmentée et une demi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne
présentant pas de dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant
une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).
Bien que ZYPADHERA n’ait pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, il est
recommandé qu’un schéma posologique bien toléré et efficace ait été établi avec l’olanzapine orale
avant d’initier un traitement par ZYPADHERA (voir rubrique 4.2).
18
Une étude avec l’olanzapine orale comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré
aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études de sécurité préclinique ont été réalisées avec le pamoate monohydraté d’olanzapine. Les
principaux événements retrouvés au cours de ces études de toxicité à doses répétées (rat, chien), dans
une étude de carcinogénécité de 2 ans chez le rat, et dans des études de toxicité de la reproduction (rat,
lapin) ont été limités à des réactions au site d’injection pour lesquelles aucun NOAEL (No Observed
Adverse Effect Level) n’a pu être déterminé. Aucun nouvel effet toxique résultant d’une exposition
systémique à l’olanzapine n’a pu être identifié. Cependant, les concentrations systémiques dans ces
études étaient généralement plus faibles que celles auxquelles des effets ont été vus dans les études par
voie orale, par conséquent, l’information sur l’olanzapine orale est indiquée ci-dessous pour référence.
Toxicité aiguë (dose unique)
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des
neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation,
et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et
175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans
décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et
accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des
doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures,
un état de semi-inconscience.
Toxicité à doses répétées
Dans des études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris, et jusqu'à 1 an chez le rat et le chien,
les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles
hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres
de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la
prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus, des
modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire.
Toxicité hématologique
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions
dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique
des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en
évidence. Une neutropénie réversible, une thrombopénie périphérique ou une anémie sont survenues
chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC] étant 12 à
15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens
cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a
été observé.
Toxicité de reproduction
L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité
d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit
3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez
les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les
portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution
transitoire du taux d’activité des petits ont été observés.
Mutagénicité
L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests
standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests
in vitro
et
in vivo
sur mammifères.
19
Carcinogénicité
D'après les résultats des études par voie orale chez la souris et le rat, il a été conclu que l'olanzapine
n'est pas carcinogène.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre :
Néant.
Solvant :
Carmellose sodique
Mannitol
Polysorbate 80
Eau pour injection
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
2 ans
Après reconstitution dans le flacon : 24 heures. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, il doit
être vigoureusement mélangé pour être remis en suspension. Une fois que la suspension a été
transférée du flacon dans la seringue, elle doit être utilisée immédiatement.
La stabilité physico-chimique de la suspension dans le flacon a été démontrée pendant 24 h à 20-25°C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, les conditions et la durée de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de
l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 h à 20-25°C.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ne pas réfrigérer ou congeler.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
ZYPADHERA 210 mg, poudre : flacon en verre de type I. Bouchon en bromobutyl avec joint de
couleur rouille.
ZYPADHERA 300 mg, poudre : flacon en verre de type I. Bouchon en bromobutyl avec joint de
couleur vert olive.
ZYPADHERA 405 mg, poudre : flacon en verre de type I. Bouchon en bromobutyl avec joint de
couleur bleue.
Solvant (3 mL) : flacon en verre de type I. Bouchon en butyl avec joint de couleur pourpre.
Une boîte contient un flacon de poudre et un flacon de solvant, une seringue hypodermique de 3 mL
avec une aiguille sécurisée pré-attachée de 19 gauges et de 38 mm, une aiguille sécurisée
20
hypodermique de 19 gauges et 38 mm et deux aiguilles sécurisées hypodermiques de 19 gauges et
50 mm.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
POUR INJECTION INTRAMUSCULAIRE PROFONDE DANS LE FESSIER (GLUTEAL)
SEULEMENT. NE PAS ADMINISTRER PAR VOIE INTRAVEINEUSE OU SOUS-
CUTANEE.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Reconstitution
ETAPE 1 : Préparation du matériel
Il est recommandé d’utiliser des gants car ZYPADHERA peut irriter la peau.
Reconstituer ZYPADHERA poudre pour suspension injectable à libération prolongée uniquement
avec le solvant fourni dans le conditionnement en utilisant les techniques d’asepsie standards pour la
reconstitution des produits à usage parentéral.
ETAPE 2 : Détermination du volume de solvant pour la reconstitution
Ce tableau indique les quantités nécessaires de solvant pour reconstituer ZYPADHERA poudre pour
suspension injectable à libération prolongée.
Dosage du flacon de
ZYPADHERA (mg)
210
300
405
Volume de solvant à ajouter
(mL)
1,3
1,8
2,3
Il est important de noter qu’il y a plus de solvant dans le flacon que nécessaire pour la reconstitution.
ETAPE 3 : Reconstitution de ZYPADHERA
1.
Tapoter légèrement le flacon pour « aérer » la poudre.
2.
Ouvrir la seringue hypodermique pré-emballée et l’aiguille avec le dispositif de protection de
l’aiguille. Ouvrir la plaquette et enlever le dispositif. Fixez une seringue (si elle n’est pas déjà
fixée) à la jonction du dispositif par un simple mouvement de rotation. Fixez fermement
l’aiguille sur le dispositif en appuyant tout en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre,
puis retirer le capuchon protecteur de l’aiguille. Le non respect de ces instructions peut entraîner
des blessures avec l’aiguille.
3.
Prélever dans la seringue le volume de solvant pré-déterminé (Etape 2).
4.
Injecter ce volume de solvant dans le flacon de poudre.
5.
Enlever l’air pour équilibrer la pression dans le flacon.
6.
Retirer l’aiguille, en tenant le flacon vers le haut pour éviter toute perte de solvant.
7.
Fixer le dispositif de sécurité de l’aiguille. Remettre à l'aiguille son capuchon protecteur en
utilisant la même main que celle qui tient la seringue. Appuyer DOUCEMENT la protection
contre une surface plane avec la même main. UNE FOIS QUE LA PROTECTION EST
ENFONCEE (Fig. 1), L'AIGUILLE EST FERMEMENT MAINTENUE DANS SON
CAPUCHON PROTECTEUR. (Fig. 2).
8.
Vérifier visuellement que l'aiguille est entièrement engagée dans le capuchon protecteur. Ne
retirer le dispositif de la seringue avec l’aiguille fixée que si cela est requis par une procédure
médicale spécifique. Enlevez en saisissant le centre du dispositif de protection de l’aiguille avec
le pouce et l'index, en gardant les doigts libres éloignés de l'extrémité du dispositif contenant la
pointe de l’aiguille (Fig. 3).
21
MAINTENIR
L’AIGUILLE EN VUE
9.
Taper le flacon de façon ferme et répétée sur une surface dure jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de
poudre visible. Protéger la surface pour atténuer les impacts (voir figure A)
Figure A: Taper le flacon fermement pour mélanger
10.
Vérifier visuellement le flacon pour rechercher des grumeaux. La poudre qui n’est pas en
suspension apparait jaune, les grumeaux secs accrochent au flacon. Il peut être nécessaire de
taper à nouveau le flacon si des grumeaux persistent (voir figure B).
Pas de suspension: grumeaux visibles Suspension: pas de grumeaux
Figure B: Vérifier si de la poudre n’est pas en suspension et taper à nouveau si nécessaire.
11.
Secouer vigoureusement le flacon jusqu’à ce que la suspension apparaisse homogène et
conforme au niveau de la couleur et de la texture. Le produit en suspension devient jaune et
opaque (voir figure C).
Figure C: Secouer vigoureusement le flacon
Si de la mousse apparait, laisser reposer le flacon pour qu’elle disparaisse. Si le produit n’est pas
utilisé immédiatement, il devra être secoué vigoureusement pour être remis en suspension. Après
reconstitution, ZYPADHERA reste stable jusqu’à 24 h dans le flacon.
Administration
ETAPE 1 : Injection de ZYPADHERA
Ce tableau indique les volumes finaux de suspension de ZYPADHERA à injecter. La concentration de
la suspension est de 150 mg / mL d’olanzapine.
22
Dose
(mg)
150
210
300
405
1.
Volume final à injecter
(mL)
1,0
1,4
2,0
2,7
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Choisir quelle aiguille doit être utilisée pour administrer l’injection au patient. L’aiguille de
50 mm est recommandée pour les patients obèses :
Si l’aiguille de 50 mm doit être utilisée pour l’injection, fixer l’aiguille sécurisée de
38 mm à la seringue pour prélever le volume de suspension nécessaire.
Si l’aiguille de 38 mm doit être utilisée pour l’injection, fixer l’aiguille sécurisée de
50 mm à la seringue pour prélever le volume de suspension nécessaire.
Prélever lentement le volume désiré. Un excédent de produit restera dans le flacon.
Fixer le dispositif de sécurité de l’aiguille et retirer l’aiguille de la seringue.
Fixer l’aiguille sécurisée de 50 mm ou de 38 mm sélectionnée sur la seringue avant l’injection.
Une fois que la suspension a été aspirée du flacon, elle doit être injectée immédiatement.
Choisir et préparer un site d’injection dans le muscle fessier (glutéal). NE PAS INJECTER EN
INTRAVEINEUSE OU EN SOUS-CUTANE.
Après insertion de l’aiguille, aspirer quelques secondes pour s’assurer qu’il n’y a pas de sang. Si
du sang est prélevé dans la seringue, jeter la seringue et la dose préparée et recommencer la
procédure de reconstitution et d’administration. L’injection doit être réalisée avec une pression
constante et continue.
NE PAS MASSER LE SITE D’INJECTION.
Fixer le dispositif de sécurité de l’aiguille (fig. 1 et 2).
Jeter les flacons, la seringue, les aiguilles utilisées, l’aiguille supplémentaire et tout solvant
inutilisé conformément aux procédures appropriées. Le flacon est à usage unique.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/479/001
EU/1/08/479/002
EU/1/08/479/003
9.
DATE DE PREMIÈRE
L'AUTORISATION
AUTORISATION
/
DE
RENOUVELLEMENT
DE
Date de première autorisation : 19 novembre 2008
Date du dernier renouvellement : 26 août 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
23
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
24
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Espagne.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du
PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Un programme d’éducation des professionnels de santé (Médecins, infirmières, pharmaciens) doit
répondre aux points suivants :
1) Description du syndrome de post-injection
Education à propos des 2 formulations intramusculaires d’olanzapine, incluant les différences
de conditionnement
Description de la technique de reconstitution et d’administration appropriée
Recommandation pour une surveillance sur site 3 heures après l’injection
Recommandation pour que, juste avant qu’un patient ne quitte l’établissement de soins, il faille
s’assurer qu’il est bien éveillé, orienté et ne présente pas de signe ou symptôme de surdosage
Recommandation pour prolonger la durée de surveillance au-delà des 3 heures, en fonction de
l’état clinique des patients qui présentent des signes ou des symptômes compatibles avec un
surdosage par olanzapine
25
Recommandation d’informer les patients que pour le reste de la journée de l’injection, ils ne
doivent pas conduire ou utiliser de machines, qu’ils doivent rester vigilants pour détecter les
signes ou symptômes d’un événement lié au syndrome post-injection et doivent pouvoir obtenir
une assistance si nécessaire
Description des effets les plus fréquemment rapportés avec un surdosage en olanzapine qui
correspond à la manifestation clinique d’un événement lié au syndrome post-injection
Recommandation pour une surveillance appropriée jusqu’à la disparition des événements si un
événement se produit
2) Recommandation pour le suivi du glucose, des lipides et du poids du patient
Promouvoir la connaissance d’un suivi métabolique approprié en distribuant les recommandations
publiées utilisées sur les antipsychotiques.
Une carte patient doit être distribuée à tous les patients, incluant :
Description du syndrome post-injection
Recommandation pour une surveillance sur site 3 heures après l’injection
Recommandation d’informer les patients que pour le reste de la journée de l’injection, ils ne
doivent pas conduire ou utiliser de machines, qu’ils doivent rester vigilants pour détecter les
signes ou symptômes d’un événement lié au syndrome post-injection et doivent pouvoir obtenir
une assistance si nécessaire
Description des effets les plus fréquemment rapportés avec un surdosage en olanzapine qui
correspond à la manifestation clinique d’un événement lié au syndrome post-injection
Recommandation pour une surveillance appropriée jusqu’à la disparition des événements si un
événement se produit
26
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
27
A. ÉTIQUETAGE
28
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Etui extérieur ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération
prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
olanzapine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Pamoate monohydraté d’olanzapine équivalent à 210 mg d’olanzapine. Après reconstitution :
150 mg/mL d’olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les excipients du solvant sont carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour injection, acide
chlorhydrique, hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Un flacon de poudre pour suspension injectable à libération prolongée.
Un flacon de 3 mL de solvant.
Une seringue hypodermique et une aiguille sécurisée.
Trois aiguilles sécurisées hypodermiques.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
Ne pas administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
Flacon de suspension après reconstitution : 24 heures.
Après transfert du flacon dans la seringue, la suspension doit être utilisée immédiatement.
29
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas réfrigérer ou congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/479/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale restreinte.
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
30
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Etiquette Flacon ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à
libération prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ZYPADHERA 210 mg poudre pour injection à libération prolongée
olanzapine
IM
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
210 mg
6.
AUTRE
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Etui extérieur ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération
prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
olanzapine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Pamoate monohydraté d’olanzapine équivalent à 300 mg d’olanzapine. Après reconstitution :
150 mg/mL d’olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les excipients du solvant sont carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour injection, acide
chlorhydrique, hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Un flacon de poudre pour suspension injectable à libération prolongée.
Un flacon de 3 mL de solvant.
Une seringue hypodermique et une aiguille sécurisée.
Trois aiguilles sécurisées hypodermiques.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
Ne pas administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
Flacon de suspension après reconstitution : 24 heures.
Après transfert du flacon dans la seringue, la suspension doit être utilisée immédiatement.
32
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas réfrigérer ou congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/479/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale restreinte.
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
33
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Etiquette Flacon ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à
libération prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ZYPADHERA 300 mg poudre pour injection à libération prolongée
olanzapine
IM
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
300 mg
6.
AUTRE
34
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Etui extérieur ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération
prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
olanzapine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Pamoate monohydraté d’olanzapine équivalent à 405 mg d’olanzapine. Après reconstitution :
150 mg/mL d’olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les excipients du solvant sont carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour injection, acide
chlorhydrique, hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Un flacon de poudre pour suspension injectable à libération prolongée.
Un flacon de 3 mL de solvant.
Une seringue hypodermique et une aiguille sécurisée.
Trois aiguilles sécurisées hypodermiques.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
Ne pas administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
Flacon de suspension après reconstitution : 24 heures.
Après transfert du flacon dans la seringue, la suspension doit être utilisée immédiatement.
35
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas réfrigérer ou congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/479/003
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale restreinte.
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
36
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Etiquette Flacon ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à
libération prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ZYPADHERA 405 mg poudre pour injection à libération prolongée
olanzapine
IM
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
405 mg
6.
AUTRE
37
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Etiquette Flacon
Solvant pour ZYPADHERA
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Solvant pour ZYPADHERA
IM
2.
VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
3 mL
6.
AUTRE
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
38
B. NOTICE
39
Notice : Information de l’utilisateur
ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
olanzapine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que ZYPADHERA et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant que ZYPADHERA vous soit administré
Comment ZYPADHERA est administré
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver ZYPADHERA
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que ZYPADHERA et dans quels cas est-il utilisé
ZYPADHERA contient la substance active olanzapine. ZYPADHERA appartient à une famille de
médicaments appelés antipsychotiques et est utilisé pour traiter la schizophrénie, maladie qui
s’accompagne de symptômes tels qu’entendre, voir et sentir des choses qui n’existent pas, avoir des
croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un retrait affectif et social. Les personnes qui ont
cette maladie peuvent également se sentir déprimées, anxieuses ou tendues.
ZYPADHERA est destiné aux patients adultes suffisamment stabilisés lors de leur traitement par
olanzapine orale.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que ZYPADHERA vous soit administré
ZYPADHERA ne doit jamais vous être administré si :
vous êtes allergique (hypersensible) à l’olanzapine ou à l’un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Une réaction allergique
peut prendre la forme
d’une éruption, de démangeaisons, de gonflement du visage ou des lèvres, ou de difficulté à
respirer. Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations, vous devez en informer votre
infirmier/ère ou votre médecin.
on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de glaucome
(augmentation de la pression intra-oculaire).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir ZYPADHERA.
Une réaction peu fréquente mais grave pourrait se produire après que chaque injection vous ait
été administrée.
ZYPADHERA peut parfois atteindre le système sanguin trop rapidement. Si ceci
se produit, vous pouvez ressentir les symptômes listés ci-dessous après votre injection. Dans
certains cas, ces symptômes peuvent conduire à la perte de conscience.
40
Envie de dormir intense
Confusion
Irritabilité
Agressivité
Difficulté d’élocution
Difficulté à marcher
Convulsions
Sensation vertigineuse
Désorientation
Anxiété
Augmentation de la pression artérielle
Faiblesse
Raideur et tremblements musculaires
Ces symptômes disparaissent habituellement 24 à 72 heures après votre injection. Après chaque
injection, vous resterez en observation dans votre établissement de soins pendant au moins
3 heures pour détecter les symptômes listés ci-dessus.
Bien que ce soit peu probable, vous pouvez avoir ces symptômes plus de 3 heures après l’injection.
Si ceci se produit, contactez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère. A cause de ce
risque, ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines pour le reste de la journée après chaque
injection.
Prévenez le médecin ou l’infirmier/ère si vous avez des vertiges ou si vous vous sentez faible après
l’injection. Vous aurez probablement besoin de vous allonger jusqu’à ce que vous vous sentiez
mieux. Le médecin ou l’infirmier/ère peut aussi vouloir mesurer votre pression sanguine ou votre
rythme cardiaque.
L’utilisation de ZYPADHERA chez les
patients âgés souffrant de démence
(confusion et perte
de mémoire), est déconseillée car elle peut entraîner des effets indésirables graves.
Très rarement, les médicaments de ce type peuvent provoquer des mouvements anormaux,
principalement du visage ou de la langue ou entraîner des signes associant de la fièvre, une
accélération de la respiration, une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une
envie de dormir. Si de tels effets surviennent après l’administration de ZYPADHERA, prévenez
immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.
Une prise de poids a été observée chez des patients prenant ZYPADHERA. Vous et votre
médecin devez vérifier votre poids régulièrement. Envisagez de vous orienter vers un diététicien
ou une aide avec un régime alimentaire si nécessaire.
Des taux élevés de sucre et de graisses (triglycérides et cholestérol) dans le sang ont été observés
chez des patients prenant ZYPADHERA. Votre médecin devra réaliser des tests sanguins afin de
vérifier les taux de sucre et de certaines graisses dans votre sang avant que vous ne commenciez à
prendre ZYPADHERA et régulièrement pendant le traitement.
Informez le médecin si vous ou quelqu’un d’autre dans votre famille avez des antécédents de
caillots sanguins car les médicaments de cette classe ont été associés à la formation de caillots
sanguins.
Si vous souffrez de l’une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt
possible :
Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (symptômes temporaires
d’accident vasculaire cérébral)
Maladie de Parkinson
Problèmes de prostate
Constipation importante (ileus paralytique)
Maladie du foie ou des reins
Troubles du sang
Crise cardiaque récente, maladie du cœur, trouble sinusal (rythme cardiaque anormal),
angine de poitrine instable ou pression artérielle basse
Diabète
Convulsions
Si vous pensez avoir une carence en sel résultant de diarrhées et de vomissements sévères
et prolongés ou induite par l’utilisation de traitements diurétiques.
41
A titre de précaution, si vous avez
plus de 65 ans,
votre pression artérielle peut être contrôlée par
votre médecin.
Il n’est pas recommandé d’initier un traitement par ZYPADHERA si vous avez plus de 75 ans.
Enfants et adolescents
ZYPADHERA n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.
Autres médicaments et ZYPADHERA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez :
un traitement pour la maladie de Parkinson.
de la carbamazépine (un anti-épileptique et stabilisateur de l’humeur), de la fluvoxamine (un
antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique) - il peut être nécessaire de modifier votre
dose de ZYPADHERA.
Si vous prenez déjà des antidépresseurs, un traitement pour l’anxiété ou l’insomnie (tranquillisants),
vous pouvez vous sentir somnolent si ZYPADHERA vous est administré.
ZYPADHERA avec de l’alcool
Ne buvez pas d’alcool pendant le traitement par ZYPADHERA car son association avec l’alcool peut
entraîner une somnolence.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de recevoir cette injection.
Vous ne devez pas recevoir cette injection si vous allaitez, car de faibles quantités d’olanzapine peuvent
passer dans le lait maternel.
Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveau-nés dont les mères ont utilisé
ZYPADHERA durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement,
raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problème de respiration et difficulté à
s’alimenter. Si votre bébé développe l’un de ces symptômes, vous devez contacter votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines pour le reste de la journée de chaque injection.
ZYPADHERA contient du sodium
Après reconstitution, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-
dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment ZYPADHERA est administré
Votre médecin décidera de combien de ZYPADHERA vous avez besoin et à quelle fréquence vous
avez besoin d’une injection. ZYPADHERA est administré à la dose de 150 mg à 300 mg toutes les
2 semaines ou 300 mg à 405 mg toutes les 4 semaines.
ZYPADHERA se présente sous forme de poudre que votre médecin ou votre infirmier/ère mettront en
suspension qui sera ensuite injectée dans le muscle de votre fessier.
Si vous avez reçu plus de ZYPADHERA que nécessaire
Ce médicament vous sera administré sous surveillance médicale, il est par conséquent peu probable
que vous en receviez trop.
42
Les patients qui ont reçu trop d’olanzapine ont aussi présenté les symptômes suivants :
accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d’élocution, mouvements
anormaux (particulièrement du visage et de la langue) et diminution du niveau de conscience.
Les autres symptômes peuvent être :
confusion aiguë, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, d’une accélération de la
respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou d’une envie de dormir ;
diminution de la fréquence respiratoire, « fausse route », pression artérielle élevée ou basse,
troubles du rythme cardiaque.
Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement si vous ressentez l’un de ces symptômes.
Si vous manquez une injection de ZYPADHERA
N’arrêtez pas de prendre votre traitement simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est
important que vous preniez ZYPADHERA aussi longtemps que votre médecin vous l’aura indiqué.
Si vous manquez une injection, contactez votre médecin pour prévoir votre prochaine injection dès que
possible.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin immédiatement si vous avez :
une envie de dormir intense, une sensation vertigineuse, une confusion, une désorientation, une
difficulté d’élocution, une difficulté à marcher, une raideur ou des tremblements musculaires, une
faiblesse, une irritabilité, une agressivité, une anxiété, une augmentation de la pression artérielle ou
des convulsions, qui peuvent parfois conduire à la perte de conscience. Ces signes et symptômes
peuvent parfois survenir lorsque ZYPADHERA atteint le système sanguin trop rapidement (un
effet indésirable fréquent qui peut affecter jusqu’à 1 patient sur 10) ;
des mouvements anormaux (un effet indésirable fréquent qui peut affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
particulièrement du visage et de la langue ;
des caillots sanguins dans les veines (un effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusqu’à
1 patient sur 100) en particulier dans les jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur
et rougeur de la jambe), qui peuvent se déplacer à travers les vaisseaux sanguins jusqu’aux
poumons entraînant des douleurs de la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous constatez un de
ces symptômes, consultez immédiatement un médecin ;
l’association d’une fièvre, d’une respiration plus rapide, de sueurs, d’une raideur musculaire et
d’une somnolence (la fréquence de cet effet indésirable ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Les autres effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) avec ZYPADHERA
comprennent envie de dormir et douleur au site d’injection.
Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000) avec ZYPADHERA
comprennent l’infection au site d’injection.
Les effets indésirables ci-dessous ont été observés après administration d’olanzapine orale mais peuvent
aussi se produire après administration de ZYPADHERA.
Les autres effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 patient sur 10) comprennent prise
de poids ; et augmentation des taux de prolactine dans le sang. Au début du traitement, certaines
43
personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti) en
particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent
habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.
Les autres effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) comprennent
modifications des taux de certaines lignées cellulaires sanguines, de lipides circulants et au début du
traitement, augmentation transitoire des enzymes du foie ; augmentation des taux de sucre dans le sang
et l’urine ; augmentation des taux de l’acide urique et de la créatine phosphokinase dans le sang ;
augmentation de la sensation de faim ; vertiges ; impatience (difficultés à rester immobile) ;
tremblements ; mouvements anormaux (dyskinésies) ; constipation ; bouche sèche ; éruption cutanée ;
diminution de la force ; fatigue intense ; rétention d’eau pouvant conduire à un gonflement au niveau
des mains, des chevilles ou des pieds ; fièvre ; douleurs articulaires ; et dysfonctions sexuelles telles que
diminution de la libido chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.
Les autres effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) comprennent
réactions d’hypersensibilité (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons, éruption
cutanée) ; apparition ou aggravation d’un diabète, occasionnellement associé à une acidocétose (corps
cétoniques dans le sang et dans les urines) ou un coma ; convulsions, habituellement associées à des
antécédents de convulsions (épilepsie) ; raideur ou spasmes musculaires (dont des mouvements des
yeux) ; syndrome des jambes sans repos ; problèmes d’élocution ; bégaiement ; ralentissement du
pouls ; hypersensibilité au soleil ; saignement de nez ; distension abdominale ; excès de salive ; perte de
mémoire ou moment d’inattention ; incontinence urinaire ; difficultés à uriner ; perte de cheveux ;
absence ou diminution des règles ; et modification de la poitrine chez les hommes et chez les femmes
telle qu’une production anormale de lait ou une augmentation anormale de son volume.
Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000) comprennent diminution de la
température corporelle ; anomalies du rythme cardiaque ; mort soudaine inexpliquée ; inflammation du
pancréas entraînant d’importantes douleurs à l’estomac, de la fièvre et un état de malaise général ;
maladie du foie se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire ;
atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées ; et
érection prolongée et/ou douloureuse.
Les effets indésirables très rares incluent des réactions allergiques graves telles qu’un syndrome
d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Le
syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse se présente initialement comme des symptômes
évocateurs de la grippe et une éruption sur le visage, puis une éruption étendue, avec élévation de la
température, gonflement des ganglions lymphatiques, augmentation des enzymes du foie observée dans
les examens sanguins et augmentation d’un type de globules blancs (éosinophiles).
Lors de la prise d’olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident
vasculaire cérébral (« attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême
fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une rougeur de la
peau et des troubles de la marche. Des décès ont été rapportés dans ce groupe spécifique de patients.
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, l’olanzapine orale peut aggraver les symptômes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ZYPADHERA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
44
L’injection ne doit pas être administrée après la date de péremption indiquée sur l’emballage.
Ne pas réfrigérer ou congeler.
La stabilité physico-chimique de la suspension dans le flacon a été démontrée pendant 24 h à 20-25°C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, les conditions et la durée de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de
l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 h à 20-25°C. N’utilisez pas ce médicament si
vous remarquez une décoloration ou d’autres signes visibles de détérioration.
Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement, il doit être vigoureusement secoué pour être remis
en suspension. Une fois transférée du flacon dans la seringue, la suspension doit être utilisée
immédiatement.
Ne jetez aucun médicament au-tout-à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient ZYPADHERA
La
substance active
est l’olanzapine.
ZYPADHERA 210 mg : Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d’olanzapine équivalent à
210 mg d’olanzapine.
ZYPADHERA 300 mg : Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d’olanzapine équivalent à
300 mg d’olanzapine.
ZYPADHERA 405 mg : Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d’olanzapine équivalent à
405 mg d’olanzapine.
Après reconstitution, 1 mL de suspension contient 150 mg/mL d’olanzapine.
Les
composants du solvant
sont : carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour injections,
acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium.
Comment se présente ZYPADHERA et contenu de l’emballage extérieur
ZYPADHERA poudre pour suspension injectable à libération prolongée se présente sous forme d’une
poudre jaune dans un flacon de verre transparent. Votre médecin ou votre infirmier/ère la mettront en
suspension qui vous sera injectée en utilisant le solvant du flacon qui devient une solution claire,
incolore à légèrement jaune dans un flacon de verre transparent.
ZYPADHERA est composé d’une poudre et d’un solvant pour suspension injectable à libération
prolongée. Une boîte contient un flacon de poudre pour suspension injectable à libération prolongée,
un flacon de 3 mL de solvant, une seringue avec une aiguille sécurisée (capuchon protecteur) attachée
de 19 gauges et de 38 mm et trois aiguilles sécurisées séparées : une aiguille de 19 gauges, 38 mm et
deux de 19 gauges, 50 mm.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
Fabricant
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Espagne.
45
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 548 84 84
България
ТП "Ели Лили Недерла½д" Б.В.
-
България
Тел: + 359 2 491 41 40
Česká republika
Eli Lilly
ČR,
s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Danmark
Eli Lilly Danmark A/S
Tlf: + 45 45 26 60 00
Deutschland
Lilly Deutschland GmbH
Tel: + 49 (0) 6172 273 2222
Eesti
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 372 6817 280
Ελλάδa
ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: + 30 210 629 4600
España
Lilly S.A.
Tel: + 34 91 663 50 00
France
Lilly France
Tél: + 33 (0) 1 55 49 34 34
Hrvatska
Eli Lilly Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 2350 999
Ireland
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0) 1 661 4377
Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000
Italia
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39 055 42571
Κύπρος
Phadisco Ltd
Τηλ: + 357 22 715000
Latvija
Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā
Tel: + 371 67364000
Lietuva
Eli Lilly Lietuva
Tel: + 370 (5) 2649600
Luxembourg/Luxemburg
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 548 84 84
Magyarország
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Malta
Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Nederland
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31(0) 30 6025800
Norge
Eli Lilly Norge A.S
Tlf: + 47 22 88 18 00
Österreich
Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43 (0) 1 711 780
Polska
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 440 33 00
Portugal
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351 21 412 66 00
România
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Slovenija
Eli Lilly
farmacevtska družba, d.o.o.
Tel: + 386 (0) 1 580 00 10
Slovenská republika
Eli Lilly Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Suomi/Finland
Oy Eli Lilly Finland Ab
Puh/Tel: + 358 (0) 9 8545 250
Sverige
Eli Lilly Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 7378800
United Kingdom (Northern Ireland)
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: +353-(0)16614377
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
46
INFORMATIONS DESTINEES AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTE
CARTE D’INSTRUCTIONS POUR LA RECONSTITUTION ET L’ADMINISTRATION
ZYPADHERA, poudre d’olanzapine et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
UNIQUEMENT POUR INJECTION INTRAMUSCULAIRE PROFONDE DANS LE MUSCLE
FESSIER (GLUTEAL). NE PAS ADMINISTRER PAR VOIE INTRAVEINEUSE OU SOUS-
CUTANEE.
Reconstitution
ETAPE 1 : Préparation du matériel
Le conditionnement contient :
Un flacon de ZYPADHERA poudre pour suspension injectable à libération prolongée
Un flacon de solvant pour ZYPADHERA
Une seringue hypodermique et une aiguille sécurisée (dispositif hypodermique)
Une aiguille sécurisée hypodermique de 19 gauges et 38 mm
Deux aiguilles sécurisées hypodermiques de 19 gauges et 50 mm
Une notice d’information pour le patient
Une carte d’instructions pour la reconstitution et l’administration (cette notice)
Une notice d’instructions d’utilisation et d’informations de sécurité sur le dispositif
hypodermique
Il est recommandé d’utiliser des gants car ZYPADHERA peut irriter la peau.
Reconstituer ZYPADHERA poudre pour suspension injectable à libération prolongée uniquement
avec le solvant fourni dans le conditionnement en utilisant les techniques d’asepsie standards pour la
reconstitution des produits à usage parentéral.
ETAPE 2 : Détermination du volume de solvant pour la reconstitution
Ce tableau indique les quantités nécessaires de solvant pour reconstituer ZYPADHERA poudre pour
suspension injectable à libération prolongée.
47
Dosage du flacon de
ZYPADHERA (mg)
210
300
405
Volume de solvant à ajouter
(mL)
1,3
1,8
2,3
Il est important de noter qu’il y a plus de solvant dans le flacon que nécessaire pour la reconstitution.
ETAPE 3 : Reconstitution de ZYPADHERA
1.
Tapoter légèrement le flacon pour « aérer » la poudre.
2.
Ouvrir la seringue hypodermique pré-emballée et l’aiguille avec le dispositif de protection de
l’aiguille. Ouvrir la plaquette et enlever le dispositif. Fixez une seringue (si elle n’est pas déjà
fixée) à la jonction du dispositif par un simple mouvement de rotation. Fixez fermement
l’aiguille sur le dispositif en appuyant tout en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre,
puis retirer le capuchon protecteur de l’aiguille. Le non respect de ces instructions peut entraîner
des blessures avec l’aiguille.
3.
Prélever dans la seringue le volume de solvant pré-déterminé (Etape 2).
4.
Injecter ce volume de solvant dans le flacon de poudre.
5.
Enlever l’air pour équilibrer la pression dans le flacon.
6.
Retirer l’aiguille, en tenant le flacon vers le haut pour éviter toute perte de solvant.
7.
Fixer le dispositif de sécurité de l’aiguille. Remettre à l'aiguille son capuchon protecteur en
utilisant la même main que celle qui tient la seringue. Appuyer DOUCEMENT la protection
contre une surface plane avec la même main. UNE FOIS QUE LA PROTECTION EST
ENFONCEE (Fig. 1), L'AIGUILLE EST FERMEMENT MAINTENUE DANS SON
CAPUCHON PROTECTEUR. (Fig. 2).
8.
Vérifier visuellement que l'aiguille est entièrement engagée dans le capuchon protecteur. Ne
retirer le dispositif de la seringue avec l’aiguille fixée que si cela est requis par une procédure
médicale spécifique. Enlevez en saisissant le centre du dispositif de protection de l’aiguille avec
le pouce et l'index, en gardant les doigts libres éloignés de l'extrémité du dispositif contenant la
pointe de l’aiguille (Fig. 3).
MAINTENIR
L’AIGUILLE EN
VUE
9.
Taper le flacon de façon ferme et répétée sur une surface dure jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de
poudre visible. Protéger la surface pour atténuer les impacts (voir figure A)
Figure A: Taper le flacon fermement pour mélanger
10.
Vérifier visuellement le flacon pour rechercher des grumeaux. La poudre qui n’est pas en
suspension apparait jaune, les grumeaux secs accrochent au flacon. Il peut être nécessaire de
taper à nouveau le flacon si des grumeaux persistent (voir figure B).
48
Pas de suspension: grumeaux visibles Suspension: pas de grumeaux
Figure B: Vérifier si de la poudre n’est pas en suspension et taper à nouveau si nécessaire.
11.
Secouer vigoureusement le flacon jusqu’à ce que la suspension apparaisse homogène et
conforme au niveau de la couleur et de la texture. Le produit en suspension devient jaune et
opaque (voir figure C).
Figure C: Secouer vigoureusement le flacon
Si de la mousse apparait, laisser reposer le flacon pour qu’elle disparaisse. Si le produit n’est pas
utilisé immédiatement, il devra être secoué vigoureusement pour être remis en suspension. Après
reconstitution, ZYPADHERA reste stable jusqu’à 24 h dans le flacon.
Administration
ETAPE 1 : Injection de ZYPADHERA
Ce tableau indique les volumes finaux de suspension de ZYPADHERA à injecter. La concentration de
la suspension est de 150 mg / mL d’olanzapine.
Dose
(mg)
150
210
300
405
1.
Volume final à injecter
(mL)
1,0
1,4
2,0
2,7
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Choisir quelle aiguille doit être utilisée pour administrer l’injection au patient. L’aiguille de
50 mm est recommandée pour les patients obèses :
Si l’aiguille de 50 mm doit être utilisée pour l’injection, fixer l’aiguille sécurisée de
38 mm à la seringue pour prélever le volume de suspension nécessaire.
Si l’aiguille de 38 mm doit être utilisée pour l’injection, fixer l’aiguille sécurisée de
50 mm à la seringue pour prélever le volume de suspension nécessaire.
Prélever lentement le volume désiré. Un excédent de produit restera dans le flacon.
Fixer le dispositif de sécurité de l’aiguille et retirer l’aiguille de la seringue.
Fixer l’aiguille sécurisée de 50 mm ou de 38 mm sélectionnée sur la seringue avant l’injection.
Une fois que la suspension a été aspirée du flacon, elle doit être injectée immédiatement.
Choisir et préparer un site d’injection dans le muscle fessier (glutéal). NE PAS INJECTER EN
INTRAVEINEUSE OU EN SOUS-CUTANE.
Après insertion de l’aiguille, aspirer quelques secondes pour s’assurer qu’il n’y a pas de sang. Si
du sang est prélevé dans la seringue, jeter la seringue et la dose préparée et recommencer la
procédure de reconstitution et d’administration. L’injection doit être réalisée avec une pression
constante et continue.
NE PAS MASSER LE SITE D’INJECTION.
Fixer le dispositif de sécurité de l’aiguille (fig. 1 et 2).
49
8.
Jeter les flacons, la seringue, les aiguilles utilisées, l’aiguille supplémentaire et tout solvant
inutilisé conformément aux procédures appropriées. Le flacon est à usage unique.
50

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d'olanzapine équivalent à 210 mg d'olanzapine.
Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 150 mg d'olanzapine.
ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d'olanzapine équivalent à 300 mg d'olanzapine.
Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 150 mg d'olanzapine.
ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d'olanzapine équivalent à 405 mg d'olanzapine.
Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 150 mg d'olanzapine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Poudre : jaune solide.
Solvant : solution claire incolore à légèrement jaune.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Traitement de maintien chez les patients adultes schizophrènes suffisamment stabilisés par olanzapine
orale lors de la phase initiale du traitement.

4.2 Posologie et mode d'administration

ZYPADHERA 210 mg, 300 mg ou 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération
prolongée ne doit pas être confondu avec olanzapine 10 mg, poudre pour solution injectable.
Posologie
Les patients doivent initialement être traités par olanzapine orale avant d'administrer ZYPADHERA
pour établir la tolérance et la réponse au traitement.
Se référer au schéma posologique du tableau 1 pour connaître la première dose de ZYPADHERA pour
tous les patients.

ZYPADHERA
Dose orale cible
Dose initiale
Dose de maintien après 2 mois de traitement par
d'olanzapine
recommandée de
ZYPADHERA
ZYPADHERA
10 mg / jour
210 mg / 2 semaines ou 150 mg / 2 semaines ou 300 mg / 4 semaines
405 mg / 4 semaines
15 mg / jour
300 mg / 2 semaines
210 mg / 2 semaines ou 405 mg / 4 semaines
20 mg / jour
300 mg / 2 semaines
300 mg / 2 semaines
Adaptation posologique
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes de rechute au cours du
premier et du deuxième mois de traitement. Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de
l'état clinique du patient peut prendre plusieurs jours à quelques semaines. Les patients doivent être
étroitement surveillés durant cette période. Pendant le traitement, la dose peut être ajustée en fonction
de l'état clinique du patient. Après ré-évaluation clinique, la dose peut être ajustée dans une fourchette
de 150 mg à 300 mg toutes les 2 semaines ou de 300 à 405 mg toutes les 4 semaines (tableau 1).
Supplémentation
Une supplémentation par olanzapine orale n'était pas autorisée lors des essais cliniques en double
aveugle. Si une supplémentation par olanzapine orale est cliniquement indiquée, alors la dose totale
combinée d'olanzapine des 2 formulations ne doit pas excéder une dose correspondant à une dose
maximum de 20 mg/jour d'olanzapine orale
.
Substitution par un autre médicament antipsychotique
Il n'y a pas de données collectées de façon systématique pour évaluer spécifiquement la substitution
de ZYPADHERA par un autre traitement antipsychotique. La dissolution lente du sel de pamoate
d'olanzapine permet une libération lente continue d'olanzapine qui se termine environ 6 à 8 mois
après la dernière injection. La surveillance par un clinicien, en particulier pendant les deux premiers
mois après l'arrêt de ZYPADHERA est nécessaire lors de la substitution par un autre traitement
antipsychotique et est considérée comme médicalement appropriée.
Populations particulières

Personnes âgées

ZYPADHERA n'a pas été étudié de façon systématique chez les patients âgés (> 65 ans).
ZYPADHERA n'est pas recommandé pour le traitement des patients âgés à moins qu'un traitement
bien toléré et efficace par olanzapine orale n'ait été établi. Une dose initiale plus faible (150 mg toutes
les 4 semaines) n'est pas indiquée en routine mais doit être envisagée pour les patients de 65 ans et
plus lorsque l'état clinique le nécessite. Il n'est pas recommandé d'initier un traitement par
ZYPADHERA chez les sujets de plus de 75 ans (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale et/ou hépatique
ZYPADHERA ne doit pas être utilisé chez ces patients à moins qu'un traitement bien toléré et
efficace par olanzapine orale n'ait été établi. Une dose initiale plus faible (150 mg toutes les
4 semaines) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose,
Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 150 mg toutes les 4 semaines et ne sera
augmentée qu'avec précaution.
Fumeurs
La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez les patients non fumeurs
par rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une
surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être
envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).
peut justifier une réduction de la dose. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite
avec précaution chez ces patients.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de ZYPADHERA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans
n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais
aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration

VOIE INTRAMUSCULAIRE SEULEMENT. NE PAS ADMINISTRER PAR VOIE
INTRAVEINEUSE OU SOUS-CUTANEE. (Voir rubrique 4.4).
ZYPADHERA doit être administré uniquement par injection intramusculaire profonde dans le muscle
fessier (glutéal) par un professionnel de santé entraîné aux techniques d'injection appropriées et dans
un lieu où une surveillance post-injection et un accès à des soins médicaux appropriés en cas de
surdosage peuvent être assurés.
Après chaque injection, les patients doivent être surveillés dans un établissement de soins par du
personnel qualifié approprié pendant au moins 3 heures afin de détecter les signes et symptômes d'un
surdosage par olanzapine. Juste avant de quitter l'établissement de soins, il faut s'assurer que le patient
est bien éveillé, orienté et ne présente pas de signes ou symptôme de surdosage. Si un surdosage est
suspecté, une prise en charge et une surveillance médicale étroites doivent être poursuivies jusqu'à ce
que l'examen clinique indique que les signes et symptômes du surdosage ont disparu (voir
rubrique 4.4). La durée de surveillance de 3 heures devra être prolongée en fonction de l'état clinique
des patients qui présentent des signes ou des symptômes compatibles avec un surdosage par
olanzapine.
Pour les instructions d'utilisation, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des précautions d'emploi doivent être prises pour appliquer une technique d'injection appropriée pour
éviter une injection accidentelle intravasculaire ou sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
Utilisation chez les patients agités en phase aigüe ou dans un état psychotique sévère
ZYPADHERA ne doit pas être utilisé pour traiter les patients schizophréniques agités en phase aiguë
ou dans un état psychotique sévère nécessitant un contrôle immédiat des symptômes.
Syndrome post-injection
Lors des études cliniques conduites avant la commercialisation, des réactions présentant des signes et
symptômes compatibles avec un surdosage en olanzapine ont été rapportées chez des patients à la suite
d'une injection de ZYPADHERA. Ces réactions se sont produites dans moins de 0,1 % des injections
et chez environ 2 % des patients. La plupart de ces patients ont développé des symptômes de sédation
(allant d'une sédation légère à un coma) et/ou de delirium (incluant confusion, désorientation,
agitation, anxiété et autres troubles cognitifs). Les autres symptômes observés incluaient symptômes
extrapyramidaux, dysarthrie, ataxie, agressivité, vertiges, faiblesse, hypertension et convulsion. Dans
la plupart des cas, les signes et symptômes liés à cette réaction sont apparus dans l'heure qui a suivi
l'injection, et dans tous les cas un rétablissement complet a été rapporté dans les 24-72 heures après
l'injection. Ces réactions se sont produites rarement (< 1/1 000 injections) entre 1 à 3 heures après
injection et très rarement (< 1 /10 000 injections) plus de 3 heures après injection. Les patients doivent
de soins après chaque administration de ZYPADHERA. Depuis l'autorisation de mise sur le marché
de ZYPADHERA, les rapports post-commercialisation concernant le syndrome post-injection sont
généralement cohérents avec l'expérience issue des études cliniques.
Après chaque injection, les patients doivent rester sous surveillance pendant au moins 3 heures dans
un établissement de soins avec du personnel qualifié approprié afin de détecter les signes et les
symptômes compatibles avec un surdosage en olanzapine.
Juste avant de quitter l'établissement de soins, il faut s'assurer que le patient est bien éveillé, orienté et
ne présente pas de signe ou symptôme de surdosage. Si un surdosage est suspecté, une prise en charge
et une surveillance médicale étroite doivent être poursuivies jusqu'à ce que l'examen clinique indique
la disparition des signes et symptômes du surdosage. La durée de surveillance de 3 heures devra être
prolongée en fonction de l'état clinique des patients qui présentent des signes ou des symptômes
compatibles avec un surdosage par olanzapine.
Le reste de la journée après l'injection, il faut conseiller au patient d'être attentif à tout signe ou
symptôme d'un surdosage secondaire à un effet indésirable post-injection, afin d'avoir la possibilité
d'obtenir de l'aide si besoin. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines (voir
rubrique 4.7).
Si l'utilisation d'une benzodiazépine parentérale est absolument nécessaire pour la prise en charge des
réactions secondaires post-injection, le patient devra être étroitement surveillé afin de détecter une
sédation excessive et une dépression cardio-respiratoire (voir rubrique 4.5).
Effets indésirables au site d'injection
L'effet indésirable au site d'injection le plus fréquemment rapporté a été la douleur. La majorité de ces
réactions était rapportée comme étant « légère » à « modérée ». Si un effet indésirable au site
d'injection se produit, des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement
L'utilisation de l'olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles
psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d'une augmentation du risque de
mortalité et d'accidents vasculaires cérébraux. Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo
(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence
accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l'incidence des décès dans
le groupe olanzapine par voie orale a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe
placebo (3,5 % versus 1,5 % respectivement). L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à
la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette
population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une
déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une
utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une
augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque,
l'incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine par voie orale (comparativement au
placebo).
Des réactions vasculaires cérébrales (telles qu'accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques
transitoires), dont certaines à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois
plus d'événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients
traités par olanzapine par voie orale comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 %
versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine par voie orale ou par placebo
ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge
supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs
de risque d'événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de
l'olanzapine n'a pas été démontrée dans ces essais.
L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses
(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d'essais cliniques, une aggravation de la
symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon
plus fréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l'olanzapine orale n'était pas plus efficace que
le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être
stabilisés en début d'étude avec la posologie minimale efficace du
traitement antiparkinsonien
(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage,
pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine orale était de 2,5 mg/jour puis pouvait être
ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)
Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux
traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques
(SMN) ont également été notifiés sous olanzapine orale. Les signes cliniques du SMN sont
l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité
neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles
du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie
(rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes
évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous
les médicaments antipsychotiques y compris l'olanzapine doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète
Des cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une
acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu
fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un
facteur prédisposant a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable
conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la
glycémie au début du traitement par olanzapine, 12 semaines après l'instauration du traitement puis
tous les ans. Les patients traités par des médicaments anti-psychotiques, incluant ZYPADHERA,
doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'une hyperglycémie (tels que
polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs
de risque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du
contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement, par exemple au début du
traitement, 4, 8 et 12 semaines après l'instauration du traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.
Anomalies lipidiques
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l'olanzapine au cours d'essais
cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge
de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et
chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles
lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant
ZYPADHERA, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur
les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l'instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.
Activité anticholinergique
Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l'incidence des effets liés à
cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de
l'olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est
recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie
prostatique, d'iléus paralytique ou de tout autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ASAT et ALAT) ont été
fréquemment observées, notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients
présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et
avant traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un
suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes
hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible
quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des
neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité
médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une
pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints
d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment
rapportées lors de l'administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).
Arrêt du traitement
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont
été rarement rapportés ( 0,01 %, < 0,1 %) lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine
administrée par voie orale.
Intervalle QT
Au cours des essais cliniques avec olanzapine par voie orale, un allongement du QTc cliniquement
significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] 500 millisecondes [msec] à n'importe
quel moment après l'inclusion chez les patients ayant à l'inclusion un QTcF < 500 msec) a été
rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans
différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés. Au cours
des essais cliniques avec olanzapine poudre pour solution injectable ou ZYPADHERA, l'olanzapine
n'a pas été associée avec une augmentation persistante du QT absolu ou du QTc. Cependant, la
prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger
l'intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long
congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou
une hypomagnésiémie.
Atteintes thrombo-emboliques
Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec
l'olanzapine ( 0,1 %, < 1 %). Il n'a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces
atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des
facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d'atteintes thrombo-
emboliques veineuses (telle l'immobilisation) doit être identifié et des mesures préventives mises en
oeuvre.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
Compte tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être
prudent lors de l'association avec d'autres médicaments à action centrale et avec l'alcool. Du fait de
son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes
directs et indirects de la dopamine.
Convulsions
L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions
ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. Des cas de
convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans
la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de
convulsions.
Dyskinésie tardive
Dans les études comparatives avec olanzapine de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des
dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine.
Cependant, le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l'exposition, la
dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt
du traitement.
Hypotension orthostatique
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques
avec olanzapine. Il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de
plus de 65 ans.
Mort subite d'origine cardiaque
Depuis la commercialisation de l'olanzapine, des cas de mort subite d'origine cardiaque ont été
rapportés chez les patients traités avec l'olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le
risque de mort subite présumée d'origine cardiaque chez les patients traités avec l'olanzapine a été
environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d'antipsychotiques. Dans cette
étude, le risque avec l'olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques
inclus dans une analyse groupée.

Population pédiatrique
L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des
patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers évènements indésirables, incluant prise de poids,
modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Utilisation chez les sujets âgés (> 75 ans)
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de ZYPADHERA chez les patients de plus de
75 ans. En raison des modifications biochimiques et physiologiques et de la réduction de la masse
musculaire chez ces patients, cette formulation n'est pas recommandée dans ce sous-groupe de
patients.
Sodium
Après reconstitution, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-
dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction ont été conduites seulement chez l'adulte.
Il faut être prudent avec les patients traités par des médicaments susceptibles d'induire une
hypotension ou une sédation.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent
spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2
Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation
légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences
cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la
posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Inhibition du CYP1A2
Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le
métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la Cmax de
l'olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.
L'augmentation moyenne de l'ASC de l'olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une
posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la
diminution de la posologie de l'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du
CYP1A2 est instauré.
Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)
ou la cimétidine il n'a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de
l'olanzapine.
Effets potentiels de l'olanzapine sur les autres médicaments
L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être
vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs
suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du
CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium
ou du bipéridène.
Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du
valproate après l'instauration d'un traitement par l'olanzapine.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l'alcool ou qui sont traités par des
médicaments dépresseurs du système nerveux central.
L'utilisation concomitante de l'olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients
atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Intervalle QTc
La prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments
connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et al aitement

Grossesse
Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être
averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du
traitement par l'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit
être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques foetaux
potentiels.
Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
l'accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l'alimentation. En conséquence, les
nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement
Dans une étude sur l'olanzapine orale chez des femmes volontaires qui allaitaient, l'olanzapine a été
retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg)
a été estimée à environ 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement
maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.
Fertilité
rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En
raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de
l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.
Il faut indiquer aux patients qu'ils ne doivent pas conduire ou utiliser de machines pour le restant de la
journée après chaque injection en raison de la possibilité de survenue d'un syndrome post-injection
entraînant des symptômes compatibles avec un surdosage en olanzapine (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Effets indésirables observés avec le pamoate d'olanzapine
Un syndrome post-injection est apparu avec ZYPADHERA entraînant des symptômes compatibles
avec un surdosage en olanzapine (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les signes cliniques et symptômes
incluaient symptômes de sédation (allant d'une sédation légère à un coma) et/ou de delirium (incluant
confusion, désorientation, agitation, anxiété et autres troubles cognitifs). Les autres symptômes
observés incluaient symptômes extrapyramidaux, dysarthrie, ataxie, agressivité, vertiges, faiblesse,
hypertension et convulsions.
Les autres effets indésirables observés chez les patients traités par ZYPADHERA étaient similaires à
ceux observés avec l'olanzapine orale. Au cours des essais cliniques avec ZYPADHERA, le seul effet
indésirable rapporté plus souvent dans le groupe ZYPADHERA par rapport au groupe placebo avec
une différence statistiquement significative était la sédation (ZYPADHERA 8,2 %, placebo 2,0 %).
Une sédation a été rapportée chez 4,7 % de l'ensemble des patients traités par ZYPADHERA.
Au cours des essais cliniques avec ZYPADHERA, l'incidence des effets indésirables au site
d'injection était d'environ 8 %. L'effet indésirable au site d'injection le plus fréquemment rapporté
était la douleur (5 %) ; d'autres effets indésirables rapportés au site d'injection étaient (par ordre de
fréquence décroissante) : nodule, érythème, réactions non spécifiques au site d'injection, irritation,
oedème, contusion, hémorragie et anesthésie. Ces événements se sont produits chez environ 0,1 à
1,1 % des patients.
Lors d'une revue des données de sécurité issues des essais cliniques et de la notification spontanée, les
abcès au site d'injection ont été rapportés avec une fréquence rare ( 1/10 000, < 1/1 000).
Effets indésirables observés avec l'olanzapine
Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés après administration d'olanzapine.
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( 1 % des patients) au cours des essais
cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de
cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de
l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),
dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires
asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,
phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie
augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et oedème.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des
évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais
gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( 1/10), fréquent
( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10
000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique

Eosinophilie
Thrombopénie11
Leucopénie10
Neutropénie10
Affections du système immunitaire

Hypersensibilité11

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise de poids1
Augmentation de Survenue ou
Hypothermie12
la
exacerbation d'un
cholestérolémie2,3 diabète, associée
Augmentation de parfois à une
la glycémie4
acidocétose ou un
Augmentation de coma, avec une issue
la
fatale pour certains
triglycéridémie2,5 cas (voir rubrique
Glucosurie
4.4)11
Augmentation de
l'appétit
Affections du système nerveux
Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
Syndrome Malin des
Akathisie6
dans la plupart des cas, Neuroleptiques (voir
Parkinsonisme6
des antécédents de
rubrique 4.4)12
Dyskinésie6
convulsions ou des
Symptômes à l'arrêt du
facteurs de risque de
traitement7,12
convulsions
rapportés11
Dystonie (incluant des
crises oculogyres)11
Dyskinésie tardive11
Amnésie9
Dysarthrie
Bégaiement11
Syndrome des jambes
sans repos11
Affections cardiaques


Bradycardie
Tachycardie/fibrillation
Allongement du QTc
ventriculaire
(voir rubrique 4.4)
Mort subite
(voir
rubrique 4.4)11
Affections vasculaires
Hypotension

Atteinte thrombo-

orthostatique10
embolique
(comprenant embolie
pulmonaire et
thrombose veineuse
profonde) (voir
rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis9


Effets
Distension
Pancréatite11
anticholinergiques abdominale9
légers et
Hypersécrétion
transitoires tels
salivaire11
que constipation
et bouche sèche

Affections hépatobiliaires
Elévations
Hépatite (comprenant
transitoires et
des atteintes hépatiques
asymptomatiques
cytolytiques,
des
cholestatiques ou
aminotransférases
mixtes)11
(ASAT, ALAT),
particulièrement
en début de
traitement (voir
rubrique 4.4)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Réaction de
Syndrome
photosensibilité
d'hypersensibilité
Alopécie
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie9
Rhabdomyolyse11

Affections du rein et des voies urinaires

Incontinence urinaire

Rétention urinaire
Retard à la miction11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales


Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir section 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonction
Aménorrhée
Priapisme12
érectile chez les
Tension mammaire
hommes
Galactorrhée chez les
Diminution de la femmes
libido chez les
Gynécomastie/tension
hommes et les
mammaire chez les
femmes
hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie
Abcès au point
Fatigue
d'injection
OEdème
Fièvre10
Douleur au point
d'injection
Augmentation de Phosphatase
Augmentation de la

la prolactinémie8 alcaline sanguine bilirubine totale
augmentée10
Créatine
phosphokinase
sanguine
augmentée11
Gamma-
glutamyltransféra
se augmentée10
Uricémie
augmentée10
1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
3Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés ( 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement ( 5,17- < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées ( 6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
4 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus
élevés ( 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du
traitement ( 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées ( 7 mmol/L) a été très fréquente.
5Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus
élevés ( 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au
début du traitement ( 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées ( 2,26 mmol/L) a été très
fréquente.
6Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe
olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique
significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles
parkinsoniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités par l'halopéridol à des posologies
comparables. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de mouvements
anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que
l'olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7 Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.
8 Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
10 Telles qu'évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l'olanzapine.
11 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
12 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l'intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives de
la prise de poids, du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours
du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la
glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables
très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température
corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont
été fréquemment observés.
Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu'avec le placebo.
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de
troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate, la fréquence des neutropénies a été de
4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une
augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et
prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des
troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine
au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue
chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement
au long cours par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients
présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au
poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique
L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien
qu'aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n'ait été réalisée, les données issues
des études réalisées chez l'adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l'adulte.
Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez
les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables
uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.
Une prise de poids cliniquement significative ( 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les
adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L'amplitude de la prise
de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement
significative ont été plus importantes lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors
d'une exposition de courte durée.
décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( 1/10), fréquent
( 1/100, < 1/10).

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Prise de poids13, augmentation de la triglycéridémie14, augmentation de l'appétit.
Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie15

Affections du système nerveux
Très fréquent : Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)
Affections gastro-intestinales
Fréquent : Bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).
Investigations
Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,
augmentation de la prolactinémie16.
13Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids
supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une
augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %)
et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente
(2,5 %). Lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une
augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure
ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à
leur poids initial.
14Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus
élevés ( 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement ( 1,016 - < 1,467 mmol/L) devenant élevée ( 1,467 mmol/L).
15Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du
traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée ( 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des
taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( 4,39 -
< 5,17 mmol/L) devenant élevée ( 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.
16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Si des signes et symptômes de surdosage compatibles avec un syndrome post-injection sont observés,
des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.4).
Bien qu'un surdosage soit moins probable avec un traitement par voie parentérale qu'avec un
traitement par voie orale, des informations de référence portant sur un surdosage par olanzapine orale
sont indiquées ci-dessous :
Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g
d'olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Un traitement symptomatique et une surveillance
des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon l'état clinique, y compris un traitement de
l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la
dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques
peut aggraver l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles
arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la
guérison du patient.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques


Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
Code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM)
tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6 ; dopaminergiques D1, D2, D3, D4,
D5 ; muscariniques cholinergiques M1-M5 ; 1 adrénergiques et histaminiques H1. Des études de
comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT, dopaminergiques et
cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in
vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 que
pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5-HT2, par
rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l'olanzapine réduit
de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique
(A10) alors que l'effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité.
L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité
antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d'induction de catalepsie, effet qui peut
indiquer la survenue d'effets indésirables moteurs. Contrairement à d'autres agents antipsychotiques,
l'olanzapine augmente la réponse à un test "d'anxiolyse".
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez des patients traités par
ZYPADHERA (300 mg / 4 semaines), l'occupation moyenne des récepteurs D2 était de 60 % ou plus à
l'issue d'une période de 6 mois (niveau cohérent avec les données de l'olanzapine orale).
Efficacité clinique
L'efficacité de ZYPADHERA dans le traitement et au cours du traitement de maintien de la
schizophrénie est cohérente avec l'efficacité établie de la formulation orale d'olanzapine.
Un total de 1469 patients schizophrènes ont été inclus dans 2 études pivotales.
La première était une étude contrôlée versus placebo, de 8 semaines, conduite chez des patients
adultes (n = 404) qui souffraient de symptômes psychotiques aigus. Les patients étaient randomisés
pour recevoir des injections de ZYPADHERA 405 mg/4 semaines, 300 mg/2 semaines,
210 mg / 2 semaines ou placebo /2 semaines. Aucune supplémentation par antipsychotique oral n'était
autorisée. Le score PANSS total (Positive and Negative Symptom Scores) a montré une amélioration
(modification moyenne -22,57, -26,32, -22,49 respectivement) pour chaque dose de ZYPADHERA
(405 mg/ 4 semaines, 300 mg / 2 semaines et 210 mg / 2 semaines) comparées au placebo
(modification moyenne -8,51). Le changement moyen entre les valeurs initiales et les valeurs finales
indiquait qu'au jour 3, les patients des groupes 300 mg/ 2 semaines et 405 mg / 4 semaines ont eu des
réductions plus importantes statistiquement significatives du score PANSS total par rapport au placebo
(-8,6, -8,2 et -5,2 respectivement). Les 3 groupes de traitement ZYPADHERA ont montré une
amélioration statistiquement significative supérieure au placebo dès la fin de la semaine 1. Ces
résultats montrent une efficacité de ZYPADHERA au cours des 8 semaines de traitement et un effet
dès la première semaine après initiation du traitement.
La seconde était une étude au long cours chez des patients cliniquement stables (n = 1065), score
PANSS total moyen à l'inclusion 54,33 à 57,75, initialement traités par olanzapine orale pendant 4 à
8 semaines puis dont le traitement a été modifié soit pour de l'olanzapine orale soit pour
ZYPADHERA pendant 24 semaines. Aucune supplémentation par antipsychotique oral n'était
autorisée. Les 2 groupes de traitement 150 mg et 300 mg toutes les 2 semaines (doses groupées pour
l'analyse) et 405 mg toutes les 4 semaines ont été non inférieurs aux doses combinées de 10, 15 et
20 mg d'olanzapine orale (doses groupées pour l'analyse) sur le taux d'exacerbations des symptômes
de schizophrénie (taux d'exacerbation de 10 %, 10 % et 7 % respectivement). L'exacerbation a été
mesurée par l'aggravation des items du score PANSS dérivé de l'échelle BPRS Positive ainsi que par
les hospitalisations dues à l'aggravation de symptômes psychotiques positifs. Le groupe de traitement
combinant 150 mg et 300 mg / 2 semaines a été non inférieur au groupe de traitement
405 mg / 4 semaines (taux d'exacerbation de 10 % dans chaque groupe) à 24 semaines après la
randomisation.
Population pédiatrique
ZYPADHERA n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique. Les données comparatives
d'efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des études à court terme avec
olanzapine orale dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de
type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L'olanzapine orale a été utilisée à une dose
flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mg par jour. Durant le traitement par olanzapine par
voie orale, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux
adultes. L'ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de
cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents
que chez les adultes. Il n'y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la
sécurité à long terme (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d'emploi à long terme
sont principalement limitées à des données non-contrôlées en ouvert.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite
circulant est le 10-N-glucuronide. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la
formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont
montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l'olanzapine dans les
études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l'olanzapine.
Après une injection unique IM de ZYPADHERA, la lente dissolution du sel de pamoate d'olanzapine
dans le tissu musculaire débute immédiatement et permet une libération lente continue de l'olanzapine
pendant plus de quatre semaines. La libération diminue dans un délai de 8 à 12 semaines. Une
supplémentation antipsychotique n'est pas requise à l'initiation du traitement par ZYPADHERA (voir
rubrique 4.2).
La combinaison du profil de libération et de la posologie (injection IM toutes les 2 ou 4 semaines)
permet de maintenir la concentration plasmatique d'olanzapine. Les concentrations plasmatiques
restent mesurables plusieurs mois après chaque injection de ZYPADHERA. La demi-vie de
l'olanzapine après injection de ZYPADHERA est de 30 jours alors qu'après administration orale elle
injection.
Distribution
L'olanzapine orale est rapidement distribuée. Le taux de fixation de l'olanzapine aux protéines
plasmatiques est d'environ 93 % pour une fourchette de concentration allant d'environ 7 à
1 000 ng/mL. L'olanzapine se lie essentiellement à l'albumine et à l'1-glycoprotéine acide.
Après injections intramusculaires répétées avec 150 à 300 mg de ZYPADHERA toutes les deux
semaines, le 10ème au 90ème percentile de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques
d'olanzapine étaient entre 4,2 et 73,2 ng/mL. Les concentrations plasmatiques de l'olanzapine
observées dans l'intervalle de dose de 150 mg / 4 semaines et 300 mg / 2 semaines ont montré une
augmentation de l'exposition systémique à l'olanzapine avec l'augmentation des doses de
ZYPADHERA. Lors des 3 premiers mois de traitement avec ZYPADHERA, l'accumulation de
l'olanzapine a été observée mais il n'y a pas eu d'accumulation supplémentaire lors d'une utilisation
au long cours (12 mois) chez les patients qui ont reçu des injections allant jusqu'à
300 mg / 2 semaines.

Elimination
La clairance plasmatique de l'olanzapine orale est plus faible chez les femmes (18,9 L/h) que chez les
hommes (27,3 L/h) et chez les non-fumeurs (18,6 L/h) par rapport aux fumeurs (27,7 L/h). Des
différences pharmacocinétiques similaires ont été observées entre les femmes et les hommes et les
fumeurs et les non-fumeurs au cours des essais cliniques avec ZYPADHERA. Toutefois, l'impact du
sexe ou du tabagisme sur la clairance de l'olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale
interindividuelle.
Sujet âgé
Il n'y a pas eu d'études spécifiques chez le sujet âgé avec ZYPADHERA. ZYPADHERA n'est pas
recommandé chez les sujets âgés (65 ans et plus) à moins qu'un schéma posologique bien toléré et
efficace ait été établi avec l'olanzapine orale. Chez le sujet âgé sain (65 ans et plus) par rapport au
sujet jeune, la demi-vie d'élimination moyenne a été prolongée (51,8 versus 33,8 h) et la clairance a
été diminuée (17,5 versus 18,2 L/h). La variabilité pharmacocinétique observée chez le sujet âgé est
du même ordre que celle du sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes de plus de 65 ans, des doses
de 5 à 20 mg/jour n'ont pas été associées avec des effets indésirables différents.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport
aux sujets sains, ni la demi-vie d'élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance
(21,2 vs 25,0 L/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse
ont montré qu'environ 57 % d'une dose d'olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été
excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Bien que ZYPADHERA n'ait pas
été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale, il est recommandé qu'un schéma
posologique bien toléré et efficace ait été établi avec l'olanzapine orale avant d'initier un traitement
par ZYPADHERA (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Une petite étude sur l'effet de l'altération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une
cirrhose cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger
effet sur la pharmacocinétique de l'olanzapine administrée par voie orale (dose unique de 2,5 ­
7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance
systémique légèrement augmentée et une demi-vie d'élimination plus rapide par rapport aux sujets ne
présentant pas de dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant
une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).
Bien que ZYPADHERA n'ait pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, il est
recommandé qu'un schéma posologique bien toléré et efficace ait été établi avec l'olanzapine orale
avant d'initier un traitement par ZYPADHERA (voir rubrique 4.2).
aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.

5.3 Données de sécurité préclinique
Des études de sécurité préclinique ont été réalisées avec le pamoate monohydraté d'olanzapine. Les
principaux événements retrouvés au cours de ces études de toxicité à doses répétées (rat, chien), dans
une étude de carcinogénécité de 2 ans chez le rat, et dans des études de toxicité de la reproduction (rat,
lapin) ont été limités à des réactions au site d'injection pour lesquelles aucun NOAEL (No Observed
Adverse Effect Level) n'a pu être déterminé. Aucun nouvel effet toxique résultant d'une exposition
systémique à l'olanzapine n'a pu être identifié. Cependant, les concentrations systémiques dans ces
études étaient généralement plus faibles que celles auxquelles des effets ont été vus dans les études par
voie orale, par conséquent, l'information sur l'olanzapine orale est indiquée ci-dessous pour référence.
Toxicité aiguë (dose unique)
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des
neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation,
et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d'environ 210 mg/kg (souris) et
175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg sans
décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et
accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des
doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures,
un état de semi-inconscience.

Toxicité à doses répétées
Dans des études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris, et jusqu'à 1 an chez le rat et le chien,
les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles
hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres
de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l'augmentation de la
prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus, des
modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire.
Toxicité hématologique
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions
dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique
des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été mis en
évidence. Une neutropénie réversible, une thrombopénie périphérique ou une anémie sont survenues
chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l'exposition totale à l'olanzapine [ASC] étant 12 à
15 fois plus élevée que celle d'un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens
cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a
été observé.

Toxicité de reproduction
L'olanzapine n'a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité
d'accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit
3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez
les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les
portées de rats ayant reçu de l'olanzapine, un retard du développement foetal et une diminution
transitoire du taux d'activité des petits ont été observés.
Mutagénicité
L'olanzapine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d'une série complète de tests
standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.
D'après les résultats des études par voie orale chez la souris et le rat, il a été conclu que l'olanzapine
n'est pas carcinogène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Poudre :
Néant.
Solvant :
Carmellose sodique
Mannitol
Polysorbate 80
Eau pour injection
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

2 ans
Après reconstitution dans le flacon : 24 heures. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, il doit
être vigoureusement mélangé pour être remis en suspension. Une fois que la suspension a été
transférée du flacon dans la seringue, elle doit être utilisée immédiatement.
La stabilité physico-chimique de la suspension dans le flacon a été démontrée pendant 24 h à 20-25°C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé
immédiatement, les conditions et la durée de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de
l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 h à 20-25°C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas réfrigérer ou congeler.

6.5 Nature et contenu de l'embal age extérieur
ZYPADHERA 210 mg, poudre : flacon en verre de type I. Bouchon en bromobutyl avec joint de
couleur rouille.
ZYPADHERA 300 mg, poudre : flacon en verre de type I. Bouchon en bromobutyl avec joint de
couleur vert olive.
ZYPADHERA 405 mg, poudre : flacon en verre de type I. Bouchon en bromobutyl avec joint de
couleur bleue.
Solvant (3 mL) : flacon en verre de type I. Bouchon en butyl avec joint de couleur pourpre.
Une boîte contient un flacon de poudre et un flacon de solvant, une seringue hypodermique de 3 mL
avec une aiguille sécurisée pré-attachée de 19 gauges et de 38 mm, une aiguille sécurisée
50 mm.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

POUR INJECTION INTRAMUSCULAIRE PROFONDE DANS LE FESSIER (GLUTEAL)

SEULEMENT. NE PAS ADMINISTRER PAR VOIE INTRAVEINEUSE OU SOUS-
CUTANEE.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Reconstitution

ETAPE 1 : Préparation du matériel
Il est recommandé d'utiliser des gants car ZYPADHERA peut irriter la peau.
Reconstituer ZYPADHERA poudre pour suspension injectable à libération prolongée uniquement
avec le solvant fourni dans le conditionnement en utilisant les techniques d'asepsie standards pour la
reconstitution des produits à usage parentéral.

ETAPE 2 : Détermination du volume de solvant pour la reconstitution
Ce tableau indique les quantités nécessaires de solvant pour reconstituer ZYPADHERA poudre pour
suspension injectable à libération prolongée.
Dosage du flacon de Volume de solvant à ajouter
ZYPADHERA (mg)
(mL)
210
1,3
300
1,8
405
2,3

Il est important de noter qu'il y a plus de solvant dans le flacon que nécessaire pour la reconstitution.

ETAPE 3 : Reconstitution de ZYPADHERA
1.
Tapoter légèrement le flacon pour « aérer » la poudre.
2.
Ouvrir la seringue hypodermique pré-emballée et l'aiguille avec le dispositif de protection de
l'aiguille. Ouvrir la plaquette et enlever le dispositif. Fixez une seringue (si elle n'est pas déjà
fixée) à la jonction du dispositif par un simple mouvement de rotation. Fixez fermement
l'aiguille sur le dispositif en appuyant tout en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre,
puis retirer le capuchon protecteur de l'aiguille. Le non respect de ces instructions peut entraîner
des blessures avec l'aiguille.
3.
Prélever dans la seringue le volume de solvant pré-déterminé (Etape 2).
4.
Injecter ce volume de solvant dans le flacon de poudre.
5.
Enlever l'air pour équilibrer la pression dans le flacon.
6.
Retirer l'aiguille, en tenant le flacon vers le haut pour éviter toute perte de solvant.
7.
Fixer le dispositif de sécurité de l'aiguille. Remettre à l'aiguille son capuchon protecteur en
utilisant la même main que celle qui tient la seringue. Appuyer DOUCEMENT la protection
contre une surface plane avec la même main. UNE FOIS QUE LA PROTECTION EST
ENFONCEE (Fig. 1), L'AIGUILLE EST FERMEMENT MAINTENUE DANS SON
CAPUCHON PROTECTEUR. (Fig. 2).
8.
Vérifier visuellement que l'aiguille est entièrement engagée dans le capuchon protecteur. Ne
retirer le dispositif de la seringue avec l'aiguille fixée que si cela est requis par une procédure
médicale spécifique. Enlevez en saisissant le centre du dispositif de protection de l'aiguille avec
le pouce et l'index, en gardant les doigts libres éloignés de l'extrémité du dispositif contenant la
pointe de l'aiguille (Fig. 3).




MAINTENIR
L'AIGUILLE EN VUE

9.
Taper le flacon de façon ferme et répétée sur une surface dure jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de
poudre visible. Protéger la surface pour atténuer les impacts (voir figure A)


Figure A: Taper le flacon fermement pour mélanger
10. Vérifier visuellement le flacon pour rechercher des grumeaux. La poudre qui n'est pas en
suspension apparait jaune, les grumeaux secs accrochent au flacon. Il peut être nécessaire de
taper à nouveau le flacon si des grumeaux persistent (voir figure B).

Pas de suspension: grumeaux visibles Suspension: pas de grumeaux
Figure B: Vérifier si de la poudre n'est pas en suspension et taper à nouveau si nécessaire.
11. Secouer vigoureusement le flacon jusqu'à ce que la suspension apparaisse homogène et
conforme au niveau de la couleur et de la texture. Le produit en suspension devient jaune et
opaque (voir figure C).

Figure C: Secouer vigoureusement le flacon
Si de la mousse apparait, laisser reposer le flacon pour qu'elle disparaisse. Si le produit n'est pas
utilisé immédiatement, il devra être secoué vigoureusement pour être remis en suspension. Après
reconstitution, ZYPADHERA reste stable jusqu'à 24 h dans le flacon.
Administration

ETAPE 1 : Injection de ZYPADHERA
Ce tableau indique les volumes finaux de suspension de ZYPADHERA à injecter. La concentration de
la suspension est de 150 mg / mL d'olanzapine.
Volume final à injecter
(mg)
(mL)
150
1,0
210
1,4
300
2,0
405
2,7
1.
Choisir quelle aiguille doit être utilisée pour administrer l'injection au patient. L'aiguille de
50 mm est recommandée pour les patients obèses :
·
Si l'aiguille de 50 mm doit être utilisée pour l'injection, fixer l'aiguille sécurisée de
38 mm à la seringue pour prélever le volume de suspension nécessaire.
·
Si l'aiguille de 38 mm doit être utilisée pour l'injection, fixer l'aiguille sécurisée de
50 mm à la seringue pour prélever le volume de suspension nécessaire.
2.
Prélever lentement le volume désiré. Un excédent de produit restera dans le flacon.
3.
Fixer le dispositif de sécurité de l'aiguille et retirer l'aiguille de la seringue.
4.
Fixer l'aiguille sécurisée de 50 mm ou de 38 mm sélectionnée sur la seringue avant l'injection.
Une fois que la suspension a été aspirée du flacon, elle doit être injectée immédiatement.
5.
Choisir et préparer un site d'injection dans le muscle fessier (glutéal). NE PAS INJECTER EN
INTRAVEINEUSE OU EN SOUS-CUTANE.
6.
Après insertion de l'aiguille, aspirer quelques secondes pour s'assurer qu'il n'y a pas de sang. Si
du sang est prélevé dans la seringue, jeter la seringue et la dose préparée et recommencer la
procédure de reconstitution et d'administration. L'injection doit être réalisée avec une pression
constante et continue.
NE PAS MASSER LE SITE D'INJECTION.
7.
Fixer le dispositif de sécurité de l'aiguille (fig. 1 et 2).
8.
Jeter les flacons, la seringue, les aiguilles utilisées, l'aiguille supplémentaire et tout solvant
inutilisé conformément aux procédures appropriées. Le flacon est à usage unique.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/479/001
EU/1/08/479/002
EU/1/08/479/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre 2008
Date du dernier renouvellement : 26 août 2013
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Espagne.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du
PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnel es de minimisation du risque
Un programme d'éducation des professionnels de santé (Médecins, infirmières, pharmaciens) doit
répondre aux points suivants :
1) Description du syndrome de post-injection
·
Education à propos des 2 formulations intramusculaires d'olanzapine, incluant les différences
de conditionnement
·
Description de la technique de reconstitution et d'administration appropriée
·
Recommandation pour une surveillance sur site 3 heures après l'injection
·
Recommandation pour que, juste avant qu'un patient ne quitte l'établissement de soins, il faille
s'assurer qu'il est bien éveillé, orienté et ne présente pas de signe ou symptôme de surdosage
·
Recommandation pour prolonger la durée de surveillance au-delà des 3 heures, en fonction de
l'état clinique des patients qui présentent des signes ou des symptômes compatibles avec un
surdosage par olanzapine
Recommandation d'informer les patients que pour le reste de la journée de l'injection, ils ne
doivent pas conduire ou utiliser de machines, qu'ils doivent rester vigilants pour détecter les
signes ou symptômes d'un événement lié au syndrome post-injection et doivent pouvoir obtenir
une assistance si nécessaire
·
Description des effets les plus fréquemment rapportés avec un surdosage en olanzapine qui
correspond à la manifestation clinique d'un événement lié au syndrome post-injection
·
Recommandation pour une surveillance appropriée jusqu'à la disparition des événements si un
événement se produit
2) Recommandation pour le suivi du glucose, des lipides et du poids du patient
· Promouvoir la connaissance d'un suivi métabolique approprié en distribuant les recommandations
publiées utilisées sur les antipsychotiques.
Une carte patient doit être distribuée à tous les patients, incluant :
·
Description du syndrome post-injection
·
Recommandation pour une surveillance sur site 3 heures après l'injection
·
Recommandation d'informer les patients que pour le reste de la journée de l'injection, ils ne
doivent pas conduire ou utiliser de machines, qu'ils doivent rester vigilants pour détecter les
signes ou symptômes d'un événement lié au syndrome post-injection et doivent pouvoir obtenir
une assistance si nécessaire
·
Description des effets les plus fréquemment rapportés avec un surdosage en olanzapine qui
correspond à la manifestation clinique d'un événement lié au syndrome post-injection
·
Recommandation pour une surveillance appropriée jusqu'à la disparition des événements si un
événement se produit

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

Etui extérieur ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération

prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
olanzapine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Pamoate monohydraté d'olanzapine équivalent à 210 mg d'olanzapine. Après reconstitution :
150 mg/mL d'olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les excipients du solvant sont carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour injection, acide
chlorhydrique, hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Un flacon de poudre pour suspension injectable à libération prolongée.
Un flacon de 3 mL de solvant.
Une seringue hypodermique et une aiguille sécurisée.
Trois aiguilles sécurisées hypodermiques.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
Ne pas administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
Flacon de suspension après reconstitution : 24 heures.
Après transfert du flacon dans la seringue, la suspension doit être utilisée immédiatement.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas réfrigérer ou congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/479/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale restreinte.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

PRIMAIRES

Etiquette Flacon ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à

libération prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ZYPADHERA 210 mg poudre pour injection à libération prolongée
olanzapine
IM
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

210 mg

6.
AUTRE

Etui extérieur ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération

prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
olanzapine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Pamoate monohydraté d'olanzapine équivalent à 300 mg d'olanzapine. Après reconstitution :
150 mg/mL d'olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les excipients du solvant sont carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour injection, acide
chlorhydrique, hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Un flacon de poudre pour suspension injectable à libération prolongée.
Un flacon de 3 mL de solvant.
Une seringue hypodermique et une aiguille sécurisée.
Trois aiguilles sécurisées hypodermiques.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
Ne pas administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
Flacon de suspension après reconstitution : 24 heures.
Après transfert du flacon dans la seringue, la suspension doit être utilisée immédiatement.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas réfrigérer ou congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/479/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale restreinte.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

PRIMAIRES

Etiquette Flacon ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à

libération prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ZYPADHERA 300 mg poudre pour injection à libération prolongée
olanzapine
IM
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

300 mg

6.

AUTRE

Etui extérieur ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération

prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
olanzapine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Pamoate monohydraté d'olanzapine équivalent à 405 mg d'olanzapine. Après reconstitution :
150 mg/mL d'olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les excipients du solvant sont carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour injection, acide
chlorhydrique, hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Un flacon de poudre pour suspension injectable à libération prolongée.
Un flacon de 3 mL de solvant.
Une seringue hypodermique et une aiguille sécurisée.
Trois aiguilles sécurisées hypodermiques.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
Ne pas administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
Flacon de suspension après reconstitution : 24 heures.
Après transfert du flacon dans la seringue, la suspension doit être utilisée immédiatement.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas réfrigérer ou congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/479/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale restreinte.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

PRIMAIRES

Etiquette Flacon ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à

libération prolongée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ZYPADHERA 405 mg poudre pour injection à libération prolongée
olanzapine
IM
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

405 mg


6.
AUTRE
PRIMAIRES

Etiquette Flacon

Solvant pour ZYPADHERA
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
Solvant pour ZYPADHERA
IM
2.
VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

3 mL
6.
AUTRE
B. NOTICE
ZYPADHERA 210 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
ZYPADHERA 300 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
ZYPADHERA 405 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
olanzapine


Veuil ez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car el e contient des

informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :

1.
Qu'est-ce que ZYPADHERA et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que ZYPADHERA vous soit administré
3.
Comment ZYPADHERA est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver ZYPADHERA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que ZYPADHERA et dans quels cas est-il utilisé
ZYPADHERA contient la substance active olanzapine. ZYPADHERA appartient à une famille de
médicaments appelés antipsychotiques et est utilisé pour traiter la schizophrénie, maladie qui
s'accompagne de symptômes tels qu'entendre, voir et sentir des choses qui n'existent pas, avoir des
croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un retrait affectif et social. Les personnes qui ont
cette maladie peuvent également se sentir déprimées, anxieuses ou tendues.
ZYPADHERA est destiné aux patients adultes suffisamment stabilisés lors de leur traitement par
olanzapine orale.

2.

Quelles sont les informations à connaître avant que ZYPADHERA vous soit administré


ZYPADHERA ne doit jamais vous être administré si :
· vous êtes allergique (hypersensible) à l'olanzapine ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Une réaction allergique peut prendre la forme
d'une éruption, de démangeaisons, de gonflement du visage ou des lèvres, ou de difficulté à
respirer. Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations, vous devez en informer votre
infirmier/ère ou votre médecin.
· on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de glaucome
(augmentation de la pression intra-oculaire).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir ZYPADHERA.

·
Une réaction peu fréquente mais grave pourrait se produire après que chaque injection vous ait

été administrée.
ZYPADHERA peut parfois atteindre le système sanguin trop rapidement. Si ceci
se produit, vous pouvez ressentir les symptômes listés ci-dessous après votre injection. Dans
certains cas, ces symptômes peuvent conduire à la perte de conscience.
Envie de dormir intense
·
Sensation vertigineuse
·
Confusion
·
Désorientation
·
Irritabilité
·
Anxiété
·
Agressivité
·
Augmentation de la pression artérielle
·
Difficulté d'élocution
·
Faiblesse
·
Difficulté à marcher
·
Raideur et tremblements musculaires
·
Convulsions

Ces symptômes disparaissent habituellement 24 à 72 heures après votre injection. Après chaque
injection, vous resterez en observation dans votre établissement de soins pendant au moins
3 heures pour détecter les symptômes listés ci-dessus.
Bien que ce soit peu probable, vous pouvez avoir ces symptômes plus de 3 heures après l'injection.
Si ceci se produit, contactez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère. A cause de ce
risque, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines pour le reste de la journée après chaque
injection.
· Prévenez le médecin ou l'infirmier/ère si vous avez des vertiges ou si vous vous sentez faible après
l'injection. Vous aurez probablement besoin de vous allonger jusqu'à ce que vous vous sentiez
mieux. Le médecin ou l'infirmier/ère peut aussi vouloir mesurer votre pression sanguine ou votre
rythme cardiaque.
· L'utilisation de ZYPADHERA chez les
patients âgés souffrant de démence (confusion et perte
de mémoire), est déconseillée car elle peut entraîner des effets indésirables graves.
· Très rarement, les médicaments de ce type peuvent provoquer des mouvements anormaux,
principalement du visage ou de la langue ou entraîner des signes associant de la fièvre, une
accélération de la respiration, une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une
envie de dormir. Si de tels effets surviennent après l'administration de ZYPADHERA, prévenez
immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.
· Une prise de poids a été observée chez des patients prenant ZYPADHERA. Vous et votre
médecin devez vérifier votre poids régulièrement. Envisagez de vous orienter vers un diététicien
ou une aide avec un régime alimentaire si nécessaire.
· Des taux élevés de sucre et de graisses (triglycérides et cholestérol) dans le sang ont été observés
chez des patients prenant ZYPADHERA. Votre médecin devra réaliser des tests sanguins afin de
vérifier les taux de sucre et de certaines graisses dans votre sang avant que vous ne commenciez à
prendre ZYPADHERA et régulièrement pendant le traitement.
· Informez le médecin si vous ou quelqu'un d'autre dans votre famille avez des antécédents de
caillots sanguins car les médicaments de cette classe ont été associés à la formation de caillots
sanguins.

Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt
possible :

·
Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (symptômes temporaires
d'accident vasculaire cérébral)
·
Maladie de Parkinson
·
Problèmes de prostate
·
Constipation importante (ileus paralytique)
·
Maladie du foie ou des reins
·
Troubles du sang
·
Crise cardiaque récente, maladie du coeur, trouble sinusal (rythme cardiaque anormal),
angine de poitrine instable ou pression artérielle basse
·
Diabète
·
Convulsions
·
Si vous pensez avoir une carence en sel résultant de diarrhées et de vomissements sévères
et prolongés ou induite par l'utilisation de traitements diurétiques.
votre médecin.
Il n'est pas recommandé d'initier un traitement par ZYPADHERA si vous avez plus de 75 ans.

Enfants et adolescents

ZYPADHERA n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

Autres médicaments et ZYPADHERA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez :
· un traitement pour la maladie de Parkinson.
· de la carbamazépine (un anti-épileptique et stabilisateur de l'humeur), de la fluvoxamine (un
antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique) - il peut être nécessaire de modifier votre
dose de ZYPADHERA.

Si vous prenez déjà des antidépresseurs, un traitement pour l'anxiété ou l'insomnie (tranquillisants),
vous pouvez vous sentir somnolent si ZYPADHERA vous est administré.

ZYPADHERA avec de l'alcool
Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par ZYPADHERA car son association avec l'alcool peut
entraîner une somnolence.

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de recevoir cette injection.
Vous ne devez pas recevoir cette injection si vous allaitez, car de faibles quantités d'olanzapine peuvent
passer dans le lait maternel.
Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveau-nés dont les mères ont utilisé
ZYPADHERA durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement,
raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problème de respiration et difficulté à
s'alimenter. Si votre bébé développe l'un de ces symptômes, vous devez contacter votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines pour le reste de la journée de chaque injection.

ZYPADHERA contient du sodium
Après reconstitution, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-
dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment ZYPADHERA est administré
Votre médecin décidera de combien de ZYPADHERA vous avez besoin et à quelle fréquence vous
avez besoin d'une injection. ZYPADHERA est administré à la dose de 150 mg à 300 mg toutes les
2 semaines ou 300 mg à 405 mg toutes les 4 semaines.
ZYPADHERA se présente sous forme de poudre que votre médecin ou votre infirmier/ère mettront en
suspension qui sera ensuite injectée dans le muscle de votre fessier.

Si vous avez reçu plus de ZYPADHERA que nécessaire
Ce médicament vous sera administré sous surveillance médicale, il est par conséquent peu probable
que vous en receviez trop.
· accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d'élocution, mouvements
anormaux (particulièrement du visage et de la langue) et diminution du niveau de conscience.
Les autres symptômes peuvent être :
· confusion aiguë, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, d'une accélération de la
respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou d'une envie de dormir ;
diminution de la fréquence respiratoire, « fausse route », pression artérielle élevée ou basse,
troubles du rythme cardiaque.
Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement si vous ressentez l'un de ces symptômes.

Si vous manquez une injection de ZYPADHERA

N'arrêtez pas de prendre votre traitement simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est
important que vous preniez ZYPADHERA aussi longtemps que votre médecin vous l'aura indiqué.
Si vous manquez une injection, contactez votre médecin pour prévoir votre prochaine injection dès que
possible.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin immédiatement si vous avez :
· une envie de dormir intense, une sensation vertigineuse, une confusion, une désorientation, une
difficulté d'élocution, une difficulté à marcher, une raideur ou des tremblements musculaires, une
faiblesse, une irritabilité, une agressivité, une anxiété, une augmentation de la pression artérielle ou
des convulsions, qui peuvent parfois conduire à la perte de conscience. Ces signes et symptômes
peuvent parfois survenir lorsque ZYPADHERA atteint le système sanguin trop rapidement (un
effet indésirable fréquent qui peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10) ;
· des mouvements anormaux (un effet indésirable fréquent qui peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
particulièrement du visage et de la langue ;
· des caillots sanguins dans les veines (un effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusqu'à
1 patient sur 100) en particulier dans les jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur
et rougeur de la jambe), qui peuvent se déplacer à travers les vaisseaux sanguins jusqu'aux
poumons entraînant des douleurs de la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous constatez un de
ces symptômes, consultez immédiatement un médecin ;
· l'association d'une fièvre, d'une respiration plus rapide, de sueurs, d'une raideur musculaire et
d'une somnolence (la fréquence de cet effet indésirable ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).

Les autres effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10) avec ZYPADHERA
comprennent envie de dormir et douleur au site d'injection.

Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1000) avec ZYPADHERA
comprennent l'infection au site d'injection.
Les effets indésirables ci-dessous ont été observés après administration d'olanzapine orale mais peuvent
aussi se produire après administration de ZYPADHERA.
Les autres effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 patient sur 10) comprennent prise
de poids ; et augmentation des taux de prolactine dans le sang. Au début du traitement, certaines
particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent
habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.
Les autres effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10) comprennent
modifications des taux de certaines lignées cellulaires sanguines, de lipides circulants et au début du
traitement, augmentation transitoire des enzymes du foie ; augmentation des taux de sucre dans le sang
et l'urine ; augmentation des taux de l'acide urique et de la créatine phosphokinase dans le sang ;
augmentation de la sensation de faim ; vertiges ; impatience (difficultés à rester immobile) ;
tremblements ; mouvements anormaux (dyskinésies) ; constipation ; bouche sèche ; éruption cutanée ;
diminution de la force ; fatigue intense ; rétention d'eau pouvant conduire à un gonflement au niveau
des mains, des chevilles ou des pieds ; fièvre ; douleurs articulaires ; et dysfonctions sexuelles telles que
diminution de la libido chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.
Les autres effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) comprennent
réactions d'hypersensibilité (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons, éruption
cutanée) ; apparition ou aggravation d'un diabète, occasionnellement associé à une acidocétose (corps
cétoniques dans le sang et dans les urines) ou un coma ; convulsions, habituellement associées à des
antécédents de convulsions (épilepsie) ; raideur ou spasmes musculaires (dont des mouvements des
yeux) ; syndrome des jambes sans repos ; problèmes d'élocution ; bégaiement ; ralentissement du
pouls ; hypersensibilité au soleil ; saignement de nez ; distension abdominale ; excès de salive ; perte de
mémoire ou moment d'inattention ; incontinence urinaire ; difficultés à uriner ; perte de cheveux ;
absence ou diminution des règles ; et modification de la poitrine chez les hommes et chez les femmes
telle qu'une production anormale de lait ou une augmentation anormale de son volume.
Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1000) comprennent diminution de la
température corporelle ; anomalies du rythme cardiaque ; mort soudaine inexpliquée ; inflammation du
pancréas entraînant d'importantes douleurs à l'estomac, de la fièvre et un état de malaise général ;
maladie du foie se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire ;
atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées ; et
érection prolongée et/ou douloureuse.
Les effets indésirables très rares incluent des réactions allergiques graves telles qu'un syndrome
d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Le
syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse se présente initialement comme des symptômes
évocateurs de la grippe et une éruption sur le visage, puis une éruption étendue, avec élévation de la
température, gonflement des ganglions lymphatiques, augmentation des enzymes du foie observée dans
les examens sanguins et augmentation d'un type de globules blancs (éosinophiles).
Lors de la prise d'olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident
vasculaire cérébral (« attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême
fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une rougeur de la
peau et des troubles de la marche. Des décès ont été rapportés dans ce groupe spécifique de patients.
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, l'olanzapine orale peut aggraver les symptômes.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver ZYPADHERA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas réfrigérer ou congeler.
La stabilité physico-chimique de la suspension dans le flacon a été démontrée pendant 24 h à 20-25°C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé
immédiatement, les conditions et la durée de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de
l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 h à 20-25°C. N'utilisez pas ce médicament si
vous remarquez une décoloration ou d'autres signes visibles de détérioration.
Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, il doit être vigoureusement secoué pour être remis
en suspension. Une fois transférée du flacon dans la seringue, la suspension doit être utilisée
immédiatement.
Ne jetez aucun médicament au-tout-à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.

Contenu de l'embal age et autres informations

Ce que contient ZYPADHERA

La
substance active est l'olanzapine.
ZYPADHERA 210 mg : Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d'olanzapine équivalent à
210 mg d'olanzapine.
ZYPADHERA 300 mg : Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d'olanzapine équivalent à
300 mg d'olanzapine.
ZYPADHERA 405 mg : Chaque flacon contient du pamoate monohydraté d'olanzapine équivalent à
405 mg d'olanzapine.
Après reconstitution, 1 mL de suspension contient 150 mg/mL d'olanzapine.
Les
composants du solvant sont : carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour injections,
acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium.

Comment se présente ZYPADHERA et contenu de l'embal age extérieur
ZYPADHERA poudre pour suspension injectable à libération prolongée se présente sous forme d'une
poudre jaune dans un flacon de verre transparent. Votre médecin ou votre infirmier/ère la mettront en
suspension qui vous sera injectée en utilisant le solvant du flacon qui devient une solution claire,
incolore à légèrement jaune dans un flacon de verre transparent.
ZYPADHERA est composé d'une poudre et d'un solvant pour suspension injectable à libération
prolongée. Une boîte contient un flacon de poudre pour suspension injectable à libération prolongée,
un flacon de 3 mL de solvant, une seringue avec une aiguille sécurisée (capuchon protecteur) attachée
de 19 gauges et de 38 mm et trois aiguilles sécurisées séparées : une aiguille de 19 gauges, 38 mm et
deux de 19 gauges, 50 mm.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.

Fabricant
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Espagne.
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Eli Lilly Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 2 548 84 84
Tel: + 370 (5) 2649600

Luxembourg/Luxemburg
" " .. -
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
: + 359 2 491 41 40
Tél/Tel: + 32 (0) 2 548 84 84
Ceská republika
Magyarország
Eli Lilly CR, s.r.o.
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 420 234 664 111
Tel: + 36 1 328 5100
Danmark
Malta
Eli Lilly Danmark A/S
Charles de Giorgio Ltd.
Tlf: + 45 45 26 60 00
Tel: + 356 25600 500
Deutschland
Nederland
Lilly Deutschland GmbH
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 49 (0) 6172 273 2222
Tel: + 31(0) 30 6025800
Eesti
Norge
Eli Lilly Nederland B.V.
Eli Lilly Norge A.S
Tel: + 372 6817 280
Tlf: + 47 22 88 18 00
a
Österreich
- ....
Eli Lilly Ges. m.b.H.
: + 30 210 629 4600
Tel: + 43 (0) 1 711 780
España
Polska
Lilly S.A.
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: + 34 91 663 50 00
Tel: + 48 22 440 33 00
France
Portugal
Lilly France
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: + 33 (0) 1 55 49 34 34
Tel: + 351 21 412 66 00
Hrvatska
România
Eli Lilly Hrvatska d.o.o.
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +385 1 2350 999
Tel: + 40 21 4023000
Ireland
Slovenija
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Eli Lilly farmacevtska druzba, d.o.o.
Tel: + 353 (0) 1 661 4377
Tel: + 386 (0) 1 580 00 10

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Eli Lilly Slovakia s.r.o.
Sími: + 354 540 8000
Tel: + 421 220 663 111
Italia
Suomi/Finland
Eli Lilly Italia S.p.A.
Oy Eli Lilly Finland Ab
Tel: + 39 055 42571
Puh/Tel: + 358 (0) 9 8545 250

Sverige
Phadisco Ltd
Eli Lilly Sweden AB
: + 357 22 715000
Tel: + 46 (0) 8 7378800
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Eli Lilly (Suisse) S.A Prstvniecba Latvij
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: + 371 67364000
Tel: +353-(0)16614377

La dernière date à laquel e cette notice a été révisée est {mois AAAA}


Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
INFORMATIONS DESTINEES AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTE


CARTE D'INSTRUCTIONS POUR LA RECONSTITUTION ET L'ADMINISTRATION

ZYPADHERA, poudre d'olanzapine et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

UNIQUEMENT POUR INJECTION INTRAMUSCULAIRE PROFONDE DANS LE MUSCLE
FESSIER (GLUTEAL). NE PAS ADMINISTRER PAR VOIE INTRAVEINEUSE OU SOUS-
CUTANEE.

Reconstitution
ETAPE 1 : Préparation du matériel
Le conditionnement contient :
·
Un flacon de ZYPADHERA poudre pour suspension injectable à libération prolongée
·
Un flacon de solvant pour ZYPADHERA
·
Une seringue hypodermique et une aiguille sécurisée (dispositif hypodermique)
·
Une aiguille sécurisée hypodermique de 19 gauges et 38 mm
·
Deux aiguilles sécurisées hypodermiques de 19 gauges et 50 mm
·
Une notice d'information pour le patient
·
Une carte d'instructions pour la reconstitution et l'administration (cette notice)
·
Une notice d'instructions d'utilisation et d'informations de sécurité sur le dispositif
hypodermique

Il est recommandé d'utiliser des gants car ZYPADHERA peut irriter la peau.
Reconstituer ZYPADHERA poudre pour suspension injectable à libération prolongée uniquement
avec le solvant fourni dans le conditionnement en utilisant les techniques d'asepsie standards pour la
reconstitution des produits à usage parentéral.

ETAPE 2 : Détermination du volume de solvant pour la reconstitution
Ce tableau indique les quantités nécessaires de solvant pour reconstituer ZYPADHERA poudre pour
suspension injectable à libération prolongée.

Dosage du flacon de Volume de solvant à ajouter
ZYPADHERA (mg)
(mL)
210
1,3
300
1,8
405
2,3
Il est important de noter qu'il y a plus de solvant dans le flacon que nécessaire pour la reconstitution.

ETAPE 3 : Reconstitution de ZYPADHERA
1.
Tapoter légèrement le flacon pour « aérer » la poudre.
2.
Ouvrir la seringue hypodermique pré-emballée et l'aiguille avec le dispositif de protection de
l'aiguille. Ouvrir la plaquette et enlever le dispositif. Fixez une seringue (si elle n'est pas déjà
fixée) à la jonction du dispositif par un simple mouvement de rotation. Fixez fermement
l'aiguille sur le dispositif en appuyant tout en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre,
puis retirer le capuchon protecteur de l'aiguille. Le non respect de ces instructions peut entraîner
des blessures avec l'aiguille.
3.
Prélever dans la seringue le volume de solvant pré-déterminé (Etape 2).
4.
Injecter ce volume de solvant dans le flacon de poudre.
5.
Enlever l'air pour équilibrer la pression dans le flacon.
6.
Retirer l'aiguille, en tenant le flacon vers le haut pour éviter toute perte de solvant.
7.
Fixer le dispositif de sécurité de l'aiguille. Remettre à l'aiguille son capuchon protecteur en
utilisant la même main que celle qui tient la seringue. Appuyer DOUCEMENT la protection
contre une surface plane avec la même main. UNE FOIS QUE LA PROTECTION EST
ENFONCEE (Fig. 1), L'AIGUILLE EST FERMEMENT MAINTENUE DANS SON
CAPUCHON PROTECTEUR. (Fig. 2).
8.
Vérifier visuellement que l'aiguille est entièrement engagée dans le capuchon protecteur. Ne
retirer le dispositif de la seringue avec l'aiguille fixée que si cela est requis par une procédure
médicale spécifique. Enlevez en saisissant le centre du dispositif de protection de l'aiguille avec
le pouce et l'index, en gardant les doigts libres éloignés de l'extrémité du dispositif contenant la
pointe de l'aiguille (Fig. 3).
MAINTENIR
L'AIGUILLE EN
VUE

9.
Taper le flacon de façon ferme et répétée sur une surface dure jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de
poudre visible. Protéger la surface pour atténuer les impacts (voir figure A)


Figure A: Taper le flacon fermement pour mélanger
10. Vérifier visuellement le flacon pour rechercher des grumeaux. La poudre qui n'est pas en
suspension apparait jaune, les grumeaux secs accrochent au flacon. Il peut être nécessaire de
taper à nouveau le flacon si des grumeaux persistent (voir figure B).



Pas de suspension: grumeaux visibles Suspension: pas de grumeaux
Figure B: Vérifier si de la poudre n'est pas en suspension et taper à nouveau si nécessaire.
11. Secouer vigoureusement le flacon jusqu'à ce que la suspension apparaisse homogène et
conforme au niveau de la couleur et de la texture. Le produit en suspension devient jaune et
opaque (voir figure C).

Figure C: Secouer vigoureusement le flacon
Si de la mousse apparait, laisser reposer le flacon pour qu'elle disparaisse. Si le produit n'est pas
utilisé immédiatement, il devra être secoué vigoureusement pour être remis en suspension. Après
reconstitution, ZYPADHERA reste stable jusqu'à 24 h dans le flacon.

Administration
ETAPE 1 : Injection de ZYPADHERA
Ce tableau indique les volumes finaux de suspension de ZYPADHERA à injecter. La concentration de
la suspension est de 150 mg / mL d'olanzapine.
Dose
Volume final à injecter
(mg)
(mL)
150
1,0
210
1,4
300
2,0
405
2,7
1.
Choisir quelle aiguille doit être utilisée pour administrer l'injection au patient. L'aiguille de
50 mm est recommandée pour les patients obèses :
·
Si l'aiguille de 50 mm doit être utilisée pour l'injection, fixer l'aiguille sécurisée de
38 mm à la seringue pour prélever le volume de suspension nécessaire.
·
Si l'aiguille de 38 mm doit être utilisée pour l'injection, fixer l'aiguille sécurisée de
50 mm à la seringue pour prélever le volume de suspension nécessaire.
2.
Prélever lentement le volume désiré. Un excédent de produit restera dans le flacon.
3.
Fixer le dispositif de sécurité de l'aiguille et retirer l'aiguille de la seringue.
4.
Fixer l'aiguille sécurisée de 50 mm ou de 38 mm sélectionnée sur la seringue avant l'injection.
Une fois que la suspension a été aspirée du flacon, elle doit être injectée immédiatement.
5.
Choisir et préparer un site d'injection dans le muscle fessier (glutéal). NE PAS INJECTER EN
INTRAVEINEUSE OU EN SOUS-CUTANE.
6.
Après insertion de l'aiguille, aspirer quelques secondes pour s'assurer qu'il n'y a pas de sang. Si
du sang est prélevé dans la seringue, jeter la seringue et la dose préparée et recommencer la
procédure de reconstitution et d'administration. L'injection doit être réalisée avec une pression
constante et continue.
NE PAS MASSER LE SITE D'INJECTION.
7.
Fixer le dispositif de sécurité de l'aiguille (fig. 1 et 2).
Jeter les flacons, la seringue, les aiguilles utilisées, l'aiguille supplémentaire et tout solvant
inutilisé conformément aux procédures appropriées. Le flacon est à usage unique.

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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS