Zavesca 100 mg

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
Zavesca 100 mg, gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 100 mg de miglustat.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Les gélules de Zavesca sont blanches et portent la référence 'OGT 918' imprimée en noir sur la coiffe
et le nombre '100' imprimé en noir sur le corps de la gélule.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Zavesca est indiqué pour le traitement par voie orale des patients adultes atteints de la maladie de
Gaucher de type 1 légère à modérée. Zavesca ne doit être utilisé que pour le traitement des patients
chez lesquels la thérapie de remplacement enzymatique ne convient pas (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Zavesca est indiqué pour le traitement des manifestations neurologiques progressives des patients
adultes et des enfants atteints de maladie de Niemann-Pick type C (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
La thérapie doit être suivie par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la maladie de
Gaucher ou de la maladie de Niemann-Pick type C, selon le cas.
Posologie
Posologie dans la maladie de Gaucher de type 1
Adultes
La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultes souffrant de la maladie de
Gaucher de type I est d'une gélule de 100 mg trois fois par jour.
Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la dose à une gélule de 100 mg une ou deux fois par
jour chez certains patients chez qui survient une diarrhée.
Population pédiatrique
L'efficacité de Zavesca chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans atteints de la maladie de
Gaucher de type 1 n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible.
Posologie dans la maladie de Niemann ­Pick type C.
Adultes
Population pédiatrique
La posologie recommandée pour le traitement des patients adolescents (âgés de 12 ans et plus)
souffrant de maladie de Niemann-Pick type C est de 200 mg trois fois par jour.
La posologie chez les patients âgés de moins de 12 ans doit être adaptée en fonction de la surface
corporelle comme illustré ci-dessous :
Surface corporelle (m²)
Posologie recommandée
>1,25
200 mg trois fois par jour
>0,88-1,25
200 mg deux fois par jour
>0,73-0,88
100 mg trois fois par jour
>0,47-0,73
100 mg deux fois par jour
0,47
100 mg une fois par jour
Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la posologie chez certains patients chez qui survient
une diarrhée.
Le bénéfice d'un traitement par Zavesca pour le patient doit être évalué sur une base régulière (voir
rubrique 4.4).
L'expérience de l'utilisation de Zavesca chez les enfants de moins de 4 ans atteints de maladie de
Niemann-Pick type C est limitée.
Populations à risque
Sujets âgés
Il n'y a pas d'expérience avec l'utilisation de Zavesca chez les patients de plus de 70 ans.
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation de l'exposition systémique au miglustat
chez les insuffisants rénaux. Chez les patients dont la clairance de la créatinine ajustée est comprise
entre 50 et 70 mL/min/1,73m2, l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose de 100 mg deux
fois par jour chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et à la dose de 200 mg deux
fois par jour (ajustée à la surface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez les
patients atteints de la maladie de Niemmann-Pick de type C.
Chez les patients avec clairance de la créatinine ajustée comprise entre 30 et 50 mL/min/1,73m2,
l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose d'une gélule de 100 mg par jour chez les patients
atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et à la dose de 100 mg deux fois par jour (adaptée en
fonction de la surface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez les patients atteints de
la maladie de Niemann-Pick de type C. Son utilisation est déconseillée chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m2 ; voir rubriques 4.4 et
5.2).
Insuffisance hépatique
Zavesca n'a pas été évalué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
Mode d'administration
Zavesca peut être pris avec ou sans nourriture.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Tremblement
Environ 37 % des patients dans les essais cliniques dans la maladie de Gaucher de type 1 et 58% des
patients dans un essai clinique dans la maladie de Niemann-Pick de type C ont rapporté des
tremblements sous traitement. Dans la maladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits
comme un tremblement physiologique exagéré des mains. Les tremblements commençaient
généralement au cours du premier mois du traitement et, dans de nombreux cas, étaient résolus après
un à trois mois de traitement continu. La diminution de la dose peut généralement améliorer les
tremblements en quelques jours, mais il est parfois nécessaire d'arrêter le traitement.
Troubles gastro-intestinaux
Des troubles gastro-intestinaux, principalement des diarrhées, ont été observés chez plus de 80% des
patients au début du traitement ou de manière intermittente au cours du traitement (voir rubrique 4.8).
Le mécanisme est le plus probablement une inhibition des disaccharidases intestinales telles que la
sucrase isomaltase dans le tractus gastro-intestinal conduisant à réduire l'absorption des disaccharides
alimentaires. Dans la pratique clinique, il a été observé que les manifestations gastro-intestinales
induites par le miglustat répondaient à une modification du régime alimentaire individualisé (par
exemple réduction de la consommation de saccharose, lactose et autres hydrates de carbone), à la prise
de Zavesca entre les repas et/ou à un médicament anti-diarrhéique tel que le lopéramide. Chez certains
patients, une réduction temporaire de la posologie peut être nécessaire. Les patients souffrant de
diarrhée chronique ou d'autres troubles gastro-intestinaux persistants qui ne répondent pas à ces
mesures doivent être examinés selon la pratique médicale. Zavesca n'a pas été évalué chez les patients
avec des antécédents de pathologie gastro-intestinale significative, y compris les pathologies
inflammatoires intestinales.
Effets sur la spermatogénése
Une méthode de contraception fiable doit être maintenue chez les patients de sexe masculin pendant le
traitement par Zavesca et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Le traitement par Zavesca devra
être arrêté et une contraception fiable devra être maintenue pendant 3 mois avant de planifier une
grossesse (voir rubriques 4.6 et 5.3). Des études chez le rat ont montré un effet délétère du miglustat
sur la spermatogenèse et les caractéristiques du sperme, ainsi qu'une diminution de la fertilité (voir
rubriques 4.6 et 5.3).
Populations à risque
En raison de l'expérience limitée chez ces patients, Zavesca doit être utilisé avec prudence chez les
patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique. Il y a une relation étroite entre la fonction rénale
et la clairance du miglustat et l'exposition au miglustat est considérablement accrue chez les patients
souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2). A ce jour, l'expérience clinique chez ces
patients est trop limitée pour permettre des recommandations posologiques spécifiques. L'utilisation
de Zavesca est déconseillée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine < 30 mL/min/1,73 m2).
Maladie de Gaucher de type 1
Bien qu'aucune comparaison directe avec la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) n'ait été
réalisée chez les patients naïfs atteints de la maladie de Gaucher de type 1, il n'y a aucune preuve que
Zavesca apporte un bénéfice en termes d'efficacité ou de sécurité par rapport à la TRE. La TRE est le
Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations en vitamine B12 en raison de la
grande prévalence des déficits en vitamine B 12 chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de
type 1.
Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez des patients traités par Zavesca,
accompagnées ou non d'une carence en vitamine B12 ou d'une gammapathie monoclonale. Chez les
patients atteints de maladie de Gaucher de type 1, les neuropathies périphériques semblent être plus
fréquentes que dans la population générale. Un bilan neurologique doit être pratiqué chez tous les
patients à l'initiation du traitement puis de façon répétée.
Chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, la surveillance de la numération
plaquettaire est recommandée. Des réductions légères de la numération plaquettaire non associées à
des saignements ont été observées chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 pour
lesquels un traitement par Zavesca a été substitué à un traitement par TRE.
Maladie de Niemann-Pick type C
Le bénéfice d'un traitement par Zavesca dans les manifestations neurologiques des patients atteints de
maladie de Niemann-Pick type C doit être évalué sur une base régulière, par exemple tous les 6 mois ;
la poursuite du traitement doit être ré-évaluée après au moins 1 an de traitement par Zavesca.
Des réductions légères de la numération des plaquettes non associées à des saignements ont été
observées chez certains patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C traités par Zavesca.
Parmi les patients inclus dans l'essai clinique, 40 à 50% avaient une numération des plaquettes
inférieure à la limite basse de la normale à l'entrée dans l'essai. La surveillance de la numération
plaquettaire est recommandée chez ces patients.
Population pédiatrique
Une diminution de la croissance a été rapportée chez certains enfants atteints de maladie de Niemann-
Pick type C en début de traitement par le miglustat. La diminution de prise de poids initiale peut- être
accompagnée ou suivie d'une diminution de gain de taille. La croissance doit être surveillée chez les
enfants et les adolescents pendant le traitement par Zavesca ; le rapport bénéfice/risque doit être ré-
évalué sur une base individuelle pour la poursuite du traitement.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Des données limitées semblent indiquer que la co-administration de Zavesca et de l'imiglucérase en
remplacement enzymatique, chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1, peut entraîner
une réduction de l'exposition au miglustat (des réductions d'environ 22% de la Cmax et de 14% de
l'ASC ont été observées dans un essai de petite taille en groupes parallèles). Cette étude indiquait
également que Zavesca n'a pas ou peu d'effet sur la pharmacocinétique de l'imiglucérase.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du miglustat chez la
femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité maternelle et
Allaitement
En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, Zavesca ne doit pas être pris chez les
femmes qui allaitent.
Fertilité
Des études chez le rat ont montré que le miglustat modifiait les caractéristiques du sperme (motilité et
morphologie) réduisant ainsi la fertilité (voir rubriques 4.4 et 5.3).
Contraception masculine et féminine
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées. Des
méthodes de contraception fiables doivent être maintenues chez les patients de sexe masculin pendant
le traitement par Zavesca et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. (voir rubriques 4.4 et 5.3)
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zavesca n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des sensations vertigineuses ont été rapportées comme étant l'un des effets indésirables fréquents ; les
patients souffrant de sensations vertigineuses ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les événements indésirables les plus fréquents, rapportés dans les essais cliniques avec Zavesca
étaient la diarrhée, la flatulence, les douleurs abdominales, la perte de poids et les tremblements (voir
rubrique 4.4). L'événement indésirable grave le plus fréquent rapporté dans les essais cliniques avec
Zavesca était la neuropathie périphérique (voir rubrique 4.4).
Dans 11 essais cliniques, 247 patients ont été traités pour différentes indications par Zavesca à des
posologies de 50 à 200 mg 3 fois par jour pendant une durée moyenne de 2,1 ans. Parmi ces patients,
132 présentaient la maladie de Gaucher de type 1, et 40 avaient une maladie de Niemann-Pick type C.
Les événements indésirables étaient, en général, de sévérité légère à modérée et survenaient avec une
fréquence similaire quelles que soient l'indication et la posologie étudiées.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables rapportés à partir des études cliniques et des notifications spontanées, survenant
chez plus de 1 % des patients, sont présentés dans le tableau ci- dessous, par classe de systèmes
d'organes et fréquence (très fréquent: 1/10, fréquent 1/100 à < 1/10, peu fréquent 1/1000 à
<1/100, rare 1/10 000 à <1/1000, très rare <1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents
Thrombocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents
Perte de poids, appétit diminué
Affections psychiatriques
Fréquents
Dépression, insomnie, diminution de la libido
Tremblements
Fréquents
Neuropathie périphérique, ataxie, amnésie, paresthésie, hypoesthésie,
céphalée, sensation vertigineuse
Affections gastro-intestinales
Très fréquents
Diarrhée, flatulence, douleur abdominale
Fréquents
Nausées, vomissements, distension/trouble abdominal(e), constipation,
dyspepsie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Spasmes musculaires, faiblesse musculaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents
Fatigue, asthénie, frissons et malaise
Investigations
Fréquents
Etudes de la conduction nerveuse anormales
Description de certains effets indésirables
Une perte pondérale a été rapportée chez 55% des patients. La prévalence maximale a été observée
entre 6 et 12 mois.
Zavesca a été étudié dans des indications pour lesquelles certains événements rapportés comme effets
indésirables, tels que des symptômes/signes neurologiques et neuropsychologiques, des troubles
cognitifs et des thrombocytopénies pourraient également être dus aux conditions sous-jacentes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Symptômes
Aucun symptôme aigu de surdosage n'a été identifié. Zavesca a été administré à des doses allant
jusqu'à 3000 mg/jour pendant six mois chez des patients VIH positifs au cours des essais cliniques.
Parmi les effets indésirables observés, ont été notés une granulocytopénie, des sensations vertigineuses
et une paresthésie. Une leucopénie et une neutropénie ont également été observées dans un groupe
similaire de patients recevant une dose de 800 mg/jour ou plus.
Prise en charge
En cas de surdosage une prise en charge médicale générale est recommandée.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le tube digestif et le métabolisme, Code ATC :
A16AX06
Maladie de Gaucher de type 1
L'étude pivot avec Zavesca a été conduite chez des patients ne pouvant ou ne voulant pas recevoir de
TRE. Parmi les raisons responsables de la non administration de la TRE, on note l'influence des
perfusions intraveineuses et les difficultés de l'accès aux veines. Vingt-huit patients atteints de
maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée, ont été inclus dans cette étude non comparative de
12 mois, et 22 patients ont achevé l'étude. Après 12 mois, la diminution moyenne du volume du foie
était de 12,1% et la diminution moyenne du volume de la rate de 19,0%. Une augmentation moyenne
de la concentration en hémoglobine de 0,26 g/dL et une augmentation moyenne de la numération
plaquettaire de 8,29 x 109/L ont été observées. Dix-huit patients ont ensuite continué à recevoir
Zavesca conformément à un protocole thérapeutique optionnel d'extension. Le bénéfice clinique a été
évalué chez 13 patients après 24 et 36 mois. Après 3 ans d'un traitement continu par Zavesca, les
diminutions moyennes du volume du foie et de la rate étaient respectivement de 17,5% et de 29,6%.
On a relevé une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de 22,2 x 109/L et une
augmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0,95 g/dL.
Une deuxième étude ouverte contrôlée a inclus 36 patients auxquels un traitement par TRE avait été
administré pendant au moins 2 ans ; ils ont été randomisés en trois groupes de traitement : poursuite
par l'imiglucérase, association de l'imiglucérase et Zavesca, et substitution de l'imiglucérase par
Zavesca. Cette étude randomisée a été réalisée pendant une période de comparaison de 6 mois, suivie
d'une extension d'une période de 18 mois au cours de laquelle tous les patients recevaient du Zavesca
en monothérapie. Au cours des 6 premiers mois, chez les patients dont le traitement a été substitué par
Zavesca, le volume du foie et de la rate et le taux d'hémoglobine sont restés inchangés. Chez certains
patients, les diminutions de la numération plaquettaire et les augmentations de l'activité de la
chitotriosidase ont indiqué que la monothérapie avec Zavesca pouvait ne pas maintenir le même
contrôle de l'activité de la maladie chez tous les patients. Vingt neuf patients ont poursuivi le
traitement dans la période d'extension. En comparaison des valeurs à 6 mois, le contrôle de la maladie
était inchangé après 18 et 24 mois de traitement en monothérapie par Zavesca (20 et 6 patients,
respectivement). Aucun patient n'a montré une détérioration rapide de la maladie de Gaucher de type
1 après la substitution par Zavesca en monothérapie.
Une dose quotidienne totale de 300 mg de Zavesca répartie en trois doses a été utilisée dans les deux
études ci-dessus. Une étude complémentaire de monothérapie par Zavesca a été réalisée chez
18 patients avec une dose quotidienne totale de 150 mg et les résultats indiquent une efficacité réduite
par rapport à une dose journalière totale de 300 mg.
Une étude en ouvert, non comparative, d'une durée de 2 ans, a inclus 42 patients atteints de la maladie
de Gaucher de type 1 qui avaient reçu une TRE pendant au moins 3 ans et qui répondaient aux critères
de stabilisation de la maladie depuis au moins 2 ans. Les patients ont été mis sous monothérapie de
miglustat à la posologie de 100 mg 3 fois par jour. Le volume du foie (critère principal d'efficacité) est
resté inchangé entre le moment de l'initiation du traitement et la fin du traitement. Le traitement par
Zavesca a été arrêté prématurément chez 6 patients en raison d'un risque potentiel d'aggravation de la
maladie, comme défini dans le protocole de l'étude. Treize patients ont arrêté leur traitement en raison
d'un événement indésirable. De légères diminutions moyennes du taux d'hémoglobine [- 0,95 g/dL
(IC 95%: ­1,38, ­0,53)] et de la numération plaquettaire [-44,1 × 109/L (IC 95%: ­57,6, ­30,7] ont été
observées entre l'initiation du traitement et la fin de l'étude.Vingt et un patients ont terminé les 24
mois de traitement par miglustat. Parmi ces patients, 18 patients répondaient, à l'initiation du
traitement, aux objectifs thérapeutiques pour ce qui concerne le volume du foie et de la rate, le taux
Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de 3 essais
cliniques en ouvert chez des patients traités par 100 mg de miglustat 3 fois par jour pendant une
période allant jusqu'à 2 ans (n=72). Dans une analyse poolée de données non contrôlées, la valeur du
Z-score évaluant la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire et au niveau du col du
fémur a augmenté de plus de 0,1 unité par rapport à la valeur initiale chez 27 (57%) et 28 (65%) des
patients ayant eu des mesures longitudinales de la densité osseuse. Pendant la période de traitement,
aucun cas de crise osseuse, de nécrose avasculaire ou de fracture n'a été observé.
Maladie de Niemann-Pick type C
La maladie de Niemann-Pick de type C est une maladie neuro -dégénérative, très rare, toujours
progressive et pouvant être létale, caractérisée par une circulation lipidique intracellulaire altérée. Les
manifestations neurologiques sont considérées comme secondaires à une accumulation anormale de
glycosphingolipides dans les cellules neuronales et gliales.
Les données pour supporter la sécurité d'emploi et l'efficacité de Zavesca dans la maladie de
Niemann-Pick de type C proviennent d'un essai clinique, prospectif, en ouvert et d'une étude
rétrospective. L'essai clinique a inclus 29 patients adultes et jeunes patients pendant une période
contrôlée de 12 mois suivie d'une extension de traitement d'une durée totale moyenne de 3,9 ans et
jusqu'à 5,6 ans. De plus, 12 enfants ont été inclus dans une sous-étude, non contrôlée pendant une
durée totale moyenne de 3,1 ans et jusqu'à 4,4 ans. Parmi les 41 patients inclus dans l'essai 14 patients
ont été traités par Zavesca pendant plus de 3 ans. L'étude rétrospective a inclus une série de 66 cas de
patients traités par Zavesca hors essais cliniques pendant une durée moyenne de 1,5 an. Les données
des 2 séries ont inclus des enfants, des adolescents et des adultes âgés de 1 an à 43 ans. La posologie
usuelle de Zavesca chez les patients adultes étaient de 200 mg 3 fois par jour, et cette posologie était
ajustée à la surface corporelle chez les enfants.
Pour conclure, les données montrent que le traitement par Zavesca peut réduire la progression des
symptômes neurologiques cliniquement pertinents chez les patients atteints de la maladie de Niemann-
Pick type C.
Le bénéfice d'un traitement par Zavesca pour les manifestations neurologiques chez les patients
atteints de maladie de Niemann-Pick type C doit être évalué sur une base régulière, par exemple tous
les 6 mois ; la poursuite de la thérapie doit être ré-évaluée après au moins un an de traitement par
Zavesca (voir rubrique 4.4).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été évalués chez les volontaires sains, un petit
nombre de patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1, de maladie de Fabry, de patients
atteints d'une affection par le VIH, et chez des adultes, adolescents, et enfants atteints de la maladie de
Niemann-Pick de type C ou de maladie de Gaucher de type 3.
La cinétique du miglustat semble linéaire par rapport à la dose et non temps-dépendante.
Chez les volontaires sains, le miglustat est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques
maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration de la dose. La biodisponibilité absolue
n'a pas été déterminée. L'administration concomitante de nourriture réduit le taux d'absorption (la
Cmax a diminué de 36% et le tmax retardé de 2 heures) mais n'a aucun effet statistiquement significatif
sur le niveau d'absorption du miglustat (l'ASC a diminué de 14%).
Le volume apparent de distribution du miglustat est de 83 L. Le miglustat ne se lie pas aux protéines
plasmatiques. Le miglustat est principalement éliminé par excrétion rénale, avec une élimination dans
les urines de médicament sous forme inchangée de 70 à 80% de la dose administrée.
Après administration d'une dose unique de 100 mg de miglustat marqué au C14 chez des volontaires
sains, 83% de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 12% dans les fèces. Plusieurs
métabolites ont été identifiés dans l'urine et les fèces. Le métabolite retrouvé en plus grande quantité
dans l'urine était le miglustat glucuronide avec une quantité de 5% de la dose administrée. La demi-
vie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 heures suggérant la présence d'un ou
plusieurs métabolites avec une très longue demi-vie. Ce métabolite n'a pas encore été identifié, mais
peut s'accumuler et atteindre des concentrations excédant celles du miglustat à l'état d'équilibre.
Le profil de pharmacocinétique du miglustat est similaire chez les patients adultes atteints de maladie
de Gaucher de type 1 et les patients adultes atteints de maladie de Niemann-Pick de type C, comparé
aux volontaires sains.
Population pédiatrique
Des données de pharmacocinétiques ont été obtenues chez des enfants atteints de maladie de Gaucher
de type 3 âgés de 3 à 15 ans, et chez des patients atteints de maladie de Nieman-Pick type C âgés de 5
à 16 ans. Une posologie chez l'enfant de 200 mg 3 fois par jour ajustée à la surface corporelle a
montré des valeurs de Cmax et d'ASC qui étaient approximativement deux fois celles obtenues après
l'administration de 100 mg 3 fois par jour chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1,
ce qui est en accord avec la pharmacocinétique dose-linéaire du miglustat.Au point d'équilibre, la
concentration du miglustat dans le liquide cérébrospinal de 6 patients atteints de la maladie de
Gaucher de type 3 était de 31,4% à 67,2% de celle dans le plasma.
Des données limitées chez des patients souffrant de la maladie de Fabry et d'insuffisance rénale ont
indiqué que la CL/F diminuait de manière inversement proportionnelle au degré d'insuffisance rénale.
Malgré les très petits nombres de sujets souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée, les données
suggèrent une diminution approximative de la CL/F de respectivement 40% et 60%, chez les
insuffisants rénaux légers et modérés (voir rubrique 4.2). Les données chez l'insuffisant rénal sévère
sont limitées à deux patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 18 et 29 mL/min et ne
peuvent être extrapolées pour des valeurs inférieures. Ces données semblent indiquer une diminution
de la CL/F d'au moins 70% chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.
Parmi toutes les données disponibles, aucun rapport significatif ni aucune tendance n'ont été observés
entre les paramètres pharmacocinétiques du miglustat et les variables démographiques (âge, IMC, sexe
ou race).
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients souffrant d'insuffisance
hépatique, ni chez les personnes âgées (> 70 ans).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les principaux effets communs à toutes les espèces étaient une perte de poids et une diarrhée et, à des
doses plus élevées, une atteinte de la muqueuse gastrointestinale (érosions et ulcération). En outre, les
effets observés chez des animaux à des doses entraînant un niveau d'exposition similaire ou
légèrement supérieur à celui de l'exposition en clinique étaient : des changements au niveau des
organes lymphoïdes chez toutes les espèces testées, des variations des transaminases, une
vacuolisation de la thyroïde et du pancréas, des cataractes, des néphropathies et des atteintes
myocardiques chez le rat. Ces effets ont été considérés comme étant secondaires à la débilitation.
L'administration de miglustat par gavage oral à des rats Sprague Dawley mâles et femelles pendant
2 ans à des doses de 30, 60 et 180 mg/kg/j a entraîné une augmentation de l'incidence d'hyperplasie
des cellules interstitielles testiculaires (cellules de Leydig) et d'adénomes chez les rats mâles à toutes
les doses. L'exposition systémique à la plus faible dose était inférieure ou comparable à celle observée
chez l'Homme (selon l'AUC 0-) à la posologie recommandée. Il n'a pas été établi de niveau sans
effet observé (NOEL) et l'effet n'était pas dose-dépendant. Il n'y a eu aucune autre augmentation
L'administration de miglustat par gavage oral à des souris CD1 mâles et femelles à des doses de 210,
420 et 840/500 mg/kg/j (réduction de dose après 6 mois) pendant 2 ans a entraîné une augmentation de
l'incidence des lésions inflammatoires et hyperplasiques dans le gros intestin des animaux des deux
sexes. Sur la base de la dose en mg /kg/j et en corrigeant pour tenir compte des différences d'excrétion
fécale, les doses correspondaient à 8, 16 et 33/19 fois la dose la plus haute recommandée chez
l'Homme (200 mg 3 fois par jour). Des carcinomes du gros intestin sont apparus occasionnellement à
toutes les doses avec une augmentation statistiquement significative dans le groupe recevant la dose la
plus élevée. La pertinence de ces observations chez l'Homme ne peut pas être exclue. Il n'y a eu
aucune augmentation d'incidence des tumeurs liée au médicament dans aucun autre organe.
Le miglustat n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les batteries de tests standard
sur la génotoxicité.
Des études de toxicité en doses répétées chez les rats ont montré une dégénérescence et une atrophie
des tubes séminifères. D'autres études ont révélé des modifications des caractéristiques du sperme
(concentration du sperme, motilité et morphologie) qui concordent avec la réduction observée de la
fertilité. Ces effets se sont manifestés à des niveaux de dose ajustés à la surface corporelle similaires à
ceux des patients mais se sont révélés réversibles. Le miglustat a entraîné une diminution de la survie
de l'embryon et du foetus chez les rats et les lapins. Une parturition prolongée at été rapportée, les
pertes post- implantatoires ont été augmentées et une incidence accrue d'anomalies vasculaires chez
les lapins a été observée. Ces effets peuvent être, en partie, liés à une toxicité maternelle.
Dans une étude d'un an chez la rate, des changements au niveau de la lactation ont été observés. Le
mécanisme responsable de cet effet est inconnu.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu des gélules
Glycolate d'amidon de sodium,
Povidone (K30),
Stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule
Gélatine,
Dioxyde de titane (E171).
Encre d'impression
Oxyde ferrique noir (E172),
Gomme laque.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
5 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules sont vendues en boîtes de 4 plaquettes thermoformées en ACLAR/ALU contenant chacune
21 gélules, soit un total de 84 gélules.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/02/238/001
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 novembre 2002
Date du dernier renouvellement : 08 décembre 2012
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2)
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zavesca 100 mg gélules
miglustat
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg de miglustat
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélules
84 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/02/238/001
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Zavesca
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zavesca 100 mg gélules
miglustat
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Janssen-Cilag Int
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
Zavesca 100 mg, gélules
miglustat
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes, il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Zavesca et dans quels cas est-il utilisé.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zavesca.
3.
Comment prendre Zavesca.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels.
5.
Comment conserver Zavesca.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations.
1.
Qu'est-ce que Zavesca et dans quels cas est-il utilisé ?
Zavesca contient la substance active miglustat qui appartient à un groupe de médicaments agissant sur
le métabolisme. Il est utilisé pour traiter deux maladies :

Zavesca est utilisé pour traiter la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée chez les
adultes.
Dans la maladie de Gaucher de type I, une substance appelée glucosyl-céramide n'est pas éliminée de
votre corps. Ce produit va commencer à s'accumuler dans certaines cellules du système immunitaire
du corps. Ceci peut entraîner une augmentation du volume du foie et de la rate, des changements au
niveau du sang, et une maladie des os.
Le traitement habituel de la maladie de Gaucher de type 1 est la thérapie de remplacement
enzymatique. Zavesca n'est utilisé que lorsque l'on estime que la thérapie de remplacement
enzymatique ne convient pas à un patient.

Zavesca est également utilisé pour traiter les symptômes neurologiques progressifs de la
maladie de Niemann-Pick type C chez les adultes et les enfants.
Si vous avez une maladie de Niemann-Pick type C, des graisses telles que les glycosphingolipides
s'accumulent dans les cellules de votre cerveau. Ceci peut provoquer des troubles neurologiques tels
qu'un ralentissement des mouvements des yeux, des troubles de l'équilibre, de la déglutition, de la
mémoire, et des crises d'épilepsie.
Zavesca agit en inhibant l'enzyme appelé « glucosyl-céramide synthétase » qui est responsable de la
première étape de la synthèse de la majorité des glycosphingolipides.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zavesca ?
Ne prenez jamais Zavesca
si vous êtes allergique au miglustat ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zavesca
-
si vous souffrez d'une maladie des reins,
- si vous souffrez d'une maladie du foie,
Votre médecin pratiquera les tests suivants avant le traitement et pendant le traitement par Zavesca:
-
un examen pour vérifier les nerfs de vos bras et de vos jambes
- Le dosage de votre taux en vitamine B12.
- La surveillance de votre croissance si vous êtes un enfant ou un adolescent atteint de maladie de
Niemann-Pick type C.
- La surveillance de la numération de vos plaquettes sanguines.
Ces tests doivent être réalisés car certains patients sous Zavesca souffrent parfois de picotements ou
d'engourdissement des mains et des pieds, ou d'une diminution de leur poids corporel. Les tests
aideront le médecin à déterminer si ces effets sont dus à votre maladie ou à d'autres conditions
existantes ou à des effets indésirables du Zavesca (voir rubrique 4 pour de plus amples détails).
Si vous avez la diarrhée, votre médecin peut vous demander de modifier votre régime alimentaire pour
diminuer votre consommation de lactose et d'hydrates de carbone tels que le saccharose (sucre de
canne), ou de ne pas prendre Zavesca avec de la nourriture, ou de réduire temporairement la posologie
de votre médicament. Dans certains cas le médecin peut prescrire un médicament anti-diarrhéique tel
que le lopéramide. Si votre diarrhée ne répond pas à ces mesures ou si vous souffrez de l'abdomen
consultez votre médecin. Dans un tel cas, votre médecin peut décider de faire des examens
complémentaires.
Les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes fiables de contraception pendant leur
traitement par Zavesca et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement.
Enfants et adolescents
Ne pas donner ce médicament aux enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans) atteints de la
maladie de Gaucher de type 1 car on ne sait pas s'il est actif dans cette maladie pour ce type de
patients.
Autres médicaments et Zavesca
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Indiquez à votre médecin si vous recevez des médicaments contenant de l'imiglucérase, qui sont
quelquefois utilisés en même temps que Zavesca. Ils peuvent diminuer la quantité de Zavesca dans
votre corps.
Grossesse, allaitement et fertilité
Vous ne devez pas prendre Zavesca si vous êtes enceinte ou désirez le devenir. Votre médecin vous
donnera de plus amples informations. Vous devez utiliser des méthodes efficaces de contraception
pendant votre traitement par Zavesca.Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez Zavesca.
Les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes fiables de contraception pendant tout leur
traitement par Zavesca, et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Zavesca contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre ZAVESCA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Pour la maladie de Gaucher de type 1 :
Chez l'adulte, la dose habituelle est une gélule (100 mg) trois fois par jour (matin, après-midi et
soir), soit une dose quotidienne maximale de trois gélules (300 mg).

Pour la maladie de Niemann-Pick type C :
Chez l'adulte et l'adolescent (âgés de plus de 12 ans), la dose habituelle est deux gélules
(200 mg) 3 fois par jour (matin, après-midi et soir), soit une dose quotidienne maximale de six
gélules (600 mg).
Pour les enfants
âgés de moins de 12 ans, votre médecin adaptera la posologie pour la maladie de
Niemann-pick type C.
Si vous avez un problème avec vos reins vous êtes susceptible de recevoir une dose plus faible à
l'initiation du traitement.Votre médecin pourra réduire votre posologie, par exemple, à une gélule
(100 mg) une ou deux fois par jour, si vous souffrez de diarrhées quand vous prenez du Zavesca (voir
rubrique 4). Votre médecin vous précisera combien de temps votre traitement durera.
Pour retirer la gélule :
1. Séparer le long des perforations
2. Décoller le papier à hauteur des flèches
3. Pousser la gélule à travers le papier aluminium
Zavesca peut être pris au cours d'un repas ou non. Vous devez avaler la gélule de Zavesca entière avec
un verre d'eau.
Si vous avez pris plus de Zavesca que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de gélules que vous ne deviez prendre, consultez votre médecin immédiatement.
Zavesca a été utilisé dans des essais cliniques jusqu'à 3 000 mg : ceci entraîne une diminution du
nombre des globules blancs et d'autres effets indésirables similaires à ceux décrits dans la rubrique 4.
Si vous avez oublié de prendre Zavesca
Prenez la prochaine gélule au moment habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose
que vous avez oublié de prendre.
N'arrêter pas de prendre Zavesca sans en avoir parlé avec votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'information à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les éffets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables les plus graves :
Quelques patients ont ressenti des picotements ou un engourdissement des mains et des pieds
(observés fréquemment). Ces effets peuvent être des signes de neuropathies périphériques, dues à des
effets secondaires de Zavesca ou ils peuvent être dus à une affection déjà présente. Votre médecin
vous fera faire des tests avant et pendant votre traitement par Zavesca pour l'évaluer (voir rubrique 2).
Si vous ressentez un de ces effets, veuillez consulter votre médecin dès que possible.
Si vous ressentez un léger tremblement, généralement des mains,
consultez dès que possible
votre médecin. Les tremblements disparaissent souvent sans avoir besoin d'arrêter le traitement.
Quelquefois, votre médecin aura besoin de diminuer la dose de Zavesca ou d'arrêter Zavesca pour
mettre fin aux tremblements.
Effets très fréquents - pouvant toucher plus de 1 personne sur 10
Les effets les plus fréquents sont la diarrhée, les flatulences (gaz), la douleur abdominale (à
l'estomac), la perte de poids et la diminution d'appétit.
Si vous perdez du poids au début de votre traitement par Zavesca ne vous inquiétez pas.
Habituellement, les personnes arrêtent de perdre du poids lorsque le traitement continue.
Effets fréquents - pouvant toucher jusqu'à une personne sur 10
Les effets indésirables fréquents du traitement incluent maux de tête, sensations vertigineuses,
paresthésie (sensation de picotement ou engourdissement), coordination anormale, hypoesthésie
(diminution de la sensibilité), dyspepsie (brûlures d'estomac), nausées, constipation et vomissements,
ballonnement ou troubles de l'abdomen (estomac), et thrombocytopénie (diminution du taux de
plaquettes dans le sang). Les symptômes neurologiques et la thrombocytopénie peuvent être dus à la
maladie sous-jacente.
Les autres effets indésirables potentiels sont les spasmes musculaires ou faiblesse, la fatigue, les
frissons et malaise, la dépression, les difficultés à dormir, la perte de mémoire et une baisse de la
libido.
La plupart des patients présentent un ou plusieurs de ces effets secondaires, généralement au
commencement du traitement ou par intermittence pendant le traitement. La plupart des effets sont
d'intensité légère et disparaissent assez rapidement. Si un de ces effets entraîne des problèmes,
consultez votre médecin. Il ou elle, pourra décider de réduire la dose de Zavesca ou recommander
d'autres médicaments pour soulager les effets indésirables.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez- en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Zavesca
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption qui est indiquée sur la boîte après « EXP ».
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas conserver à une température supérieure à 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Zavesca
La substance active est le miglustat (100 mg).
Les autres composants sont :
Glycolate d'amidon de sodium,
Povidone (K30)
Stéarate de magnésium
Gélatine,
Dioxyde de titane (E171).
Oxyde ferrique noir (E 172),
Gomme laque.
Comment se présente Zavesca et contenu de l'emballage extérieur
Zavesca est une gélule blanche de 100 mg portant la référence « OGT 918 » imprimée en noir sur la
coiffe et le nombre « 100 » imprimé en noir sur le corps de la gélule.
Boîte de 4 plaquettes thermoformées, chaque plaquette thermoformée contient 21 gélules soit un total
de 84 gélules.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://ema.europa.eu/. Il existe aussi des liens à d'autres sites concernant
les maladies rares et leur traitement.