Yervoy 5 mg/ml
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
YERVOY 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution contient 5 mg d’ipilimumab.
Un flacon de 10 ml contient 50 mg d’ipilimumab.
Un flacon de 40 ml contient 200 mg d’ipilimumab.
Ipilimumab est un anticorps monoclonal entièrement humain anti-CTLA-4 (IgG1κ) produit dans des
cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant .
Excipients à effet notoire :
Chaque ml de solution à diluer contient 0,1 mmol de sodium, soit 2,30 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).
Solution claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle qui peut contenir quelques particules, et
a un pH de 7,0 et une osmolarité de 260-300 mOsm/kg.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Mélanome
YERVOY en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes et adolescents de 12 ans
et plus atteints de mélanome avancé (non résécable ou métastatique) (voir section 4.4 pour plus
d'informations).
YERVOY en association à nivolumab est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de
mélanome avancé (non résécable ou métastatique).
Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de
la survie globale (SG) a été établie pour l’association de nivolumab à l’ipilimumab seulement chez les
patients avec une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Carcinome à cellules rénales (CCR)
YERVOY est indiqué en association à nivolumab, en première ligne, dans le traitement des patients
adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable (voir
rubrique 5.1).
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
YERVOY est indiqué en association à nivolumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de
platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à
2
petites cellules métastatique dont les tumeurs ne présentent pas la mutation sensibilisante de l’EGFR,
ni la translocation ALK.
Mésothéliome pleural malin (MPM)
YERVOY est indiqué en association à nivolumab, en première ligne, dans le traitement des patients
adultes atteints d’un mésothéliome pleural malin non résécable.
Cancer colorectal (CRC) avec déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN
(dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H)
YERVOY est indiqué en association à nivolumab, dans le traitement des patients adultes atteints d’un
cancer colorectal métastatique avec une déficience du système de réparation des mésappariements de
l’ADN ou une instabilité microsatellitaire élevée après une association antérieure de chimiothérapie à
base de fluoropyrimidine (voir rubrique 5.1).
Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO)
YERVOY est indiqué en association à nivolumab, en première ligne, dans le traitement des patients
adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou
métastatique dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 %.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement
du cancer.
Test PD-L1
Si cela est spécifié dans l'indication, la sélection des patients pour le traitement par YERVOY basée
sur l'expression tumorale de PD-L1 doit être confirmée par un test validé (voir rubriques 4.1, 4.4, et
5.1).
Posologie
YERVOY en monothérapie
Mélanome
Adultes et adolescents de 12 ans et plus
Le traitement d’induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une
période de 30-minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Sauf en cas d’intolérance, les
patients doivent recevoir l’intégralité du traitement d’induction (4 doses), sans tenir compte de
l’apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L’évaluation de la réponse
tumorale ne doit être effectuée qu’à la fin du traitement d’induction.
YERVOY en association à nivolumab
Mélanome
La dose recommandée est de 3 mg/kg d'ipilimumab en association à 1 mg/kg de nivolumab,
administrée en intraveineux toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite suivi par
une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré en intraveineux à 240
mg toutes les 2 semaines ou à 480 mg toutes les 4 semaines, comme présenté dans le Tableau 1. Pour
la phase de monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée;
3 semaines après la dernière dose de l’association de nivolumab à ipilimumab si la dose de 240 mg
toutes les 2 semaines est utilisée; ou
6 semaines après la dernière dose de l’association de nivolumab à ipilimumab si la dose de 480 mg
toutes les 4 semaines est utilisée.
3
Tableau 1:
Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration intraveineuse
d'ipilimumab en association à nivolumab
Phase en association,
toutes les 3 semaines pour
4 cycles d'administration
de doses
Phase de monothérapie
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
-
Nivolumab
Ipilimumab
1 mg/kg pendant 30 minutes
3 mg/kg pendant 30 minutes
Carcinome à cellules rénales (CCR) et cancer colorectal (CRC) dMMR ou MSI-H
La dose recommandée est de 1 mg/kg d'ipilimumab en association à 3 mg/kg de nivolumab,
administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite
suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré en intraveineux
à 240 mg toutes les 2 semaines
ou
à 480 mg toutes les 4 semaines (CCR uniquement), comme
présenté dans le Tableau 2. Pour la phase en monothérapie, la première dose de nivolumab doit être
administrée;
3 semaines après la dernière dose en association d’ipilimumab et nivolumab, en cas
d’administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ; ou
6 semaines après la dernière dose en ssociation d’ipilimumab et nivolumab, en cas
d’administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines (CCR uniquement).
Tableau 2:
Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration par voie
intraveineuse d'ipilimumab en association à nivolumab dans le CCR et le CRC
dMMR ou MSI-H
Phase en association,
toutes les 3 semaines pour
4 cycles d'administration
Nivolumab
Ipilimumab
3 mg/kg pendant 30 minutes
1 mg/kg pendant 30 minutes
Phase de monothérapie
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
(CCR
uniquement)
-
Mésothéliome pleural malin
La dose recommandée est d'1 mg/kg d'ipilimumab administrée par voie intraveineuse pendant 30
minutes toutes les 6 semaines, en association avec 360 mg de nivolumab administrée par voie
intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement est poursuivi jusqu'à 24 mois
chez les patients sans progression de la maladie.
Carcinome épidermoïde de l’œsophage
La dose recommandée est de 1 mg/kg d’ipilimumab administrée par voie intraveineuse, pendant
30 minutes toutes les 6 semaines, en association avec soit 3 mg/kg nivolumab toutes les 2 semaines,
soit 360 mg de nivolumab toutes les 3 semaines administrée par voie intraveineuse, pendant
30 minutes. Le traitement est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou
jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.
YERVOY en association à nivolumab et à une chimiothérapie
Cancer bronchique non à petites cellules
La dose recommandée est d'1 mg/kg d'ipilimumab, administré par voie intraveineuse pendant 30
minutes toutes les 6 semaines, en association avec 360 mg de nivolumab, administré par voie
4
intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines, et une chimiothérapie à base de sels de platine
administrée toutes les 3 semaines. Après 2 cycles de chimiothérapie, le traitement est poursuivi à la
dose d'1 mg/kg d'ipilimumab, administré par voie intraveineuse toutes les 6 semaines, en association
avec 360 mg de nivolumab toutes les 3 semaines. Le traitement est recommandé jusqu’à progression
de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la
maladie.
Durée du traitement
Le traitement par YERVOY, en association à nivolumab, doit être poursuivi tant qu'un bénéfice
clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. (et jusqu'à la durée
maximale du traitement si celle-ci est spécifiée pour l'indication).
Des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale transitoire de la taille de la tumeur ou
l’apparition de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois suivi de réduction de la tumeur)
ont été observées. Il est recommandé de continuer le traitement de YERVOY en association à
nivolumab chez les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la
maladie jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée.
Les fonctions hépatique et thyroïdienne doivent être évaluées avant l'instauration d'un traitement par
YERVOY et avant chaque administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d’effets
indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par
YERVOY (voir tableaux 3A, 3B et la rubrique 4.4).
Enfants de moins de 12 ans
La sécurité et l’efficacité d'ipilimumab chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies.
Arrêt définitif du traitement ou suspension de doses
La prise en charge d'effets indésirables immunologiques peut nécessiter la suspension d'une dose ou
l’arrêt définitif du traitement par YERVOY et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes
doses. Dans certains cas, l'ajout d'un traitement immunosuppresseur est à envisager (voir rubrique 4.4).
Les augmentations ou les diminutions de doses ne sont pas recommandées. Des administrations
différées ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et
l'innocuité du traitement.
Les recommandations d’arrêt définitif du traitement ou de suspension de doses sont décrites dans les
Tableaux 3A et 3B pour YERVOY en monothérapie, et dans le Tableau 3C pour YERVOY en
association à nivolumab ou pour l'administration de la seconde phase de traitement (nivolumab en
monothérapie) suivant la phase d'association. Les recommandations détaillées de la prise en charge des
effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique 4.4.
5
Tableau 3A
Quand arrêter définitivement YERVOY en monothérapie
Arrêter définitivement YERVOY chez les patients présentant les effets indésirables suivants. La
prise en charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement systémique par
corticostéroïdes à forte-dose si leur origine immunologique est avérée ou supposée (voir
rubrique 4.4 pour les recommandations de prise en charge détaillées).
Effets indésirables
Gastro-intestinal :
Symptômes sévères (douleur abdominale, diarrhée sévère ou
changement significatif du nombre de selles émises, sang dans
les selles, hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro-
intestinale)
Hépatique :
Elévation très importante des ASAT, des ALAT, ou de la
bilirubine totale ou symptômes d’hépatotoxicité
Cutané :
Eruption cutanée menaçant le pronostic vital (y compris
syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique
toxique) ou prurit sévère étendu gênant les activités de la vie
courante ou nécessitant une intervention médicale
Neurologique :
Apparition ou aggravation de neuropathie sévère sensitive ou
motrice
Autres systèmes d'organes
b
:
(par exemple : néphrite, pneumopathie inflammatoire,
pancréatite, myocardite non-infectieuse, diabète)
Grade selon le NCI-CTCAE v4
a
Diarrhée ou colite de
grade 3 ou 4
Elévation des ASAT, des
ALAT ou de la bilirubine totale
de grade 3 ou 4
Eruption cutanée de grade 4 ou
prurit de grade 3
Neuropathie sensitive ou motrice
de grade 3 ou 4
réactions d’origine
immunologique de grade ≥ 3
c
affection oculaire d’origine
immunologique de grade ≥ 2 ne
repondant PAS à un traitement
immunosuppresseur topique
diabète de grade 4
a
b
c
Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)
Tout autre effet indésirable d’origine immunologique avérée ou supposée doit être gradé selon le CTCAE. La
décision d’arrêter le traitement par YERVOY doit être basée sur la gravité de l’effet.
Les patients présentant une endocrinopathie sévère (Grade 3 ou 4) contrôlée par un traitement hormonal substitutif
peuvent poursuivre leur traitement.
6
Tableau 3B
Quand suspendre les doses de YERVOY en monothérapie
Suspendre les doses de YERVOY
a
chez les patients présentant les effets indésirables d'origine
immunologique suivants. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations de prise en charge
détaillées.
Effets indésirables
Gastro-intestinal :
Diarrhée ou colite modérée non contrôlée par le traitement
médical ou persistante (5-7 jours) ou récurrente.
Hépatique :
Elévation des ASAT, ALAT ou de bilirubine totale de grade 2
Cutané :
Eruption cutanée modérée à sévère (Grade 3)
b
ou prurit
étendu/intense (Grade 2) quelle que soit son origine
Endocrinien :
Effets indésirables sévères au niveau des glandes
endocriniennes, telles que hypophysite et thyroïdite non
suffisamment contrôlées par un traitement hormonal substitutif
ou un traitement immunosuppresseur à hautes doses.
Diabète de grade 3.
Neurologique :
Neuropathie motrice modérée (Grade 2)
b
inexpliquée, faiblesse
musculaire, ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)
Autres effets indésirables modérés
c
a
b
c
d
Action
1. Suspendre les doses jusqu’à la
résolution de l’effet indésirable à
un grade 1 ou à un grade 0 (ou
retour à l’état initial).
2. En cas de résolution de l’effet
indésirable, reprendre le
traitement.
d
3. En cas de non résolution,
poursuivre la suspension des
doses jusqu’à résolution puis
reprendre le traitement.
d
4. Arrêter YERVOY si pas de
résolution à un grade 1 ou à un
grade 0 ou si pas de retour à l'état
initial.
La diminution des doses de YERVOY n'est pas recommandée.
Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)
Tout autre effet indésirable de système d'organe considéré comme d’origine immunologique doit être classé selon le
CTCAE. La décision de suspendre les doses doit être basée sur la gravité de l’effet.
Jusqu'à administration de la totalité des 4 doses ou jusqu'à 16 semaines à compter de la première dose, quel que soit
l'événement survenant le premier.
7
Tableau 3C:
Effets indésirables
d’origine
immunologique
Pneumopathie
inflammatoire
d'origine
immunologique
Recommandations de modification du traitement par YERVOY en
association à nivolumab ou pour l'administration de la seconde phase de
traitement (nivolumab en monothérapie) suivant la phase d'association
Sévérité
Modification de traitement
Pneumopathie de Grade 2
Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la
résolution des symptômes,
l'amélioration des anomalies
radiographiques, et la fin du traitement
par corticoïdes
Arrêt définitif du traitement
Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré
nécessaire
Arrêt définitif du traitement
Suspendre la(les) dose(s) jusqu’au retour
des valeurs biologiques aux valeurs
initiales et jusqu'à la fin du traitement
par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire
Arrêt définitif du traitement
Suspendre la(les) dose(s) jusqu’au retour
de la créatininémie à la valeur initiale et
jusqu'à la fin du traitement par
corticoïdes
Arrêt définitif du traitement
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré
nécessaire pour les symptômes d'une
inflammation aiguë). Le traitement doit
être maintenu en cas de traitement
substitutif hormonal
a
tant qu'il n'y a pas
de présence de symptômes
Pneumopathie de Grade 3 ou 4
Diarrhée ou colite de Grade 2
Colite d'origine
immunologique
Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4
Elévation de Grade 2 des aspartate
aminotransférases (ASAT), des
alanine aminotransférases (ALAT),
ou de la bilirubine totale
Elévation de Grade 3 ou 4 des
ASAT, ALAT, ou de la bilirubine
totale
Elévation de la créatininémie de
Grade 2 ou 3
Hépatite d'origine
immunologique
Néphrite et
dysfonction rénale
d'origine
immunologique
Endocrinopathies
d’origine
immunologique
Elévation de la créatininémie de
Grade 4
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie,
hypophysite de Grade 2 ou 3
symptomatiques,
Insuffisance surrénalienne de Grade
2
Diabète de Grade 3
Hypothyroïdie de Grade 4
Hyperthyroïdie de Grade 4
Hypophysite de Grade 4
Insuffisance surrénalienne de Grade
3 ou 4
Diabète de Grade 4
Eruption cutanée de Grade 3
Arrêt définitif du traitement
Effets indésirables
cutanés d’origine
immunologique
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes
Arrêt définitif du traitement
Eruption cutanée de Grade 4
8
Tableau 3C:
Myocardite d'origine
immunologique
Recommandations de modification du traitement par YERVOY en
association à nivolumab ou pour l'administration de la seconde phase de
traitement (nivolumab en monothérapie) suivant la phase d'association
Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) Arrêt définitif du traitement (voir
ou nécrolyse épidermique toxique
rubrique 4.4)
(NET)
Myocardite de Grade 2
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes
b
Myocardite de Grade 3 ou 4
Grade 3 (première apparition)
Arrêt définitif du traitement
Suspendre la(les) dose(s)
Autres effets
indésirables d’origine
immunologique
Grade 4 ou Grade 3 récidivant ;
Grade 2 ou 3 persistant malgré une
modification de traitement ;
impossibilité de réduire la dose de
corticoïdes à 10 mg de prednisone
ou équivalent par jour
Arrêt définitif du traitement
Note: Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common terminology
Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a
La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique 4.4.
b
La tolérance de la reprise du traitement par ipilimumab en association à nivolumab, chez les patients
ayant présentés précédemment une myocardite d'origine immunologique, n'est pas connue.
YERVOY en association à nivolumab doit être définitivement arrêté en cas de :
•
Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants;
•
Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab, si l’un des traitements est suspendu,
l’autre traitement devra aussi être suspendu. Si l’administration est reprise après un temps différé, soit
le traitement en association ou nivolumab en monothérapie peut être repris sur la base de l’évaluation
individuelle du patient.
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de YERVOY en monothérapie chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas
été établies. Les données disponibles sont très limitées. YERVOY ne doit pas être utilisé chez les
enfants de moins de 12 ans.
La sécurité et l'efficacité de YERVOY en association à nivolumab chez les enfants âgés de moins
de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8
et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Personnes âgées
Aucune différence en termes de sécurité ou d’efficacité n’a été rapportée entre les patients âgés
(≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans) traités par YERVOY. Les données des patients âgés de
75 ans et plus en première ligne dans le CCR sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette
population (voir rubrique 5.1). Aucune adaptation posologique n’est nécessaire dans cette population
(voir rubrique 5.1).
9
Insuffisance rénale
La sécurité et l’efficacité de YERVOY chez les insuffisants rénaux n’ont pas été étudiées. D’après les
résultats pharmacocinétiques dans la population étudiée, aucune adaptation posologique n’est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
La sécurité et l’efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’ont
pas été étudiées. Sur la base des données de pharmacocinétique de population, aucun ajustement de
dose spécifique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir
rubrique 5.2). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de
transaminases sont ≥ 5 x LSN ou les taux de bilirubine sont > 3 x LSN à l’état de base (voir
rubrique 5.1).
Mode d’administration
YERVOY est pour usage intraveineux. Le temps de perfusion recommandé est de 30 minutes.
YERVOY peut être utilisé en administration intraveineuse sans dilution ou être dilué dans une solution
injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%) à des
concentrations de 1 mg/ml à 4 mg/ml.
YERVOY ne doit pas être injecté en IV directe rapide ni en bolus IV.
Lorsqu’il est administré en association à nivolumab ou en association à nivolumab et à une
chimiothérapie, nivolumab doit être administré en premier suivi par YERVOY, puis par la
chimiothérapie (si applicable) le même jour. Utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts
pour chaque perfusion.
Pour les instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant administration,
voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Evaluation du statut PD-L1
Lors de l’évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie
validée et robuste.
Ipilimumab en association à nivolumab
Lorsqu'ipilimumab est administré en association, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit
des autres composants du traitement en association avant l’initiation du traitement. Pour des
informations complémentaires sur les mises en garde et précautions d'emploi associées au traitement
nivolumab, se référer au RCP de nivolumab. La plupart des effets indésirables d’origine
immunologique s’est améliorée ou résolue avec une prise en charge appropriée, incluant l’initiation de
corticoïdes et des modifications de traitement (voir rubrique 4.2). Des effets indésirables d’origine
immunologique sont survenus à des fréquences plus élevées lorsque le nivolumab a été administré en
association à l'ipilimumab comparativement au nivolumab en monothérapie.
Des événements indésirables cardiaques et pulmonaires incluant des embolies pulmonaires ont aussi
été rapportés avec le traitement en association. Les patients doivent être surveillés en continu pour des
10
effets indésirables cardiaques et pulmonaires, ainsi que pour des signes cliniques, des symptômes et
des anomalies biologiques indiquant des troubles électrolytiques et une déshydratation, avant
l’initiation et à intervalles réguliers au cours du traitement. Ipilimumab en association à nivolumab
doit être arrêté en cas d’effets indésirables sévères cardiaques et pulmonaires récurrents ou pouvant
menacer le pronostic vital (voir rubrique 4.2).
Les patients doivent être surveillés en continu (au moins jusqu'à 5 mois après la dernière perfusion),
un effet indésirable avec ipilimumab en association à nivolumab pouvant survenir à tout moment
pendant ou après l'arrêt du traitement.
Effets indésirables d'origine immunologique
Ipilimumab est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire
élevée ou excessive (effets indésirables d'origine immunologique), vraisemblablement liée à son
mécanisme d'action. Les effets indésirables d'origine immunologique, qui peuvent être sévères ou
menaçant le pronostic vital, peuvent concerner les systèmes gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés,
nerveux, endocriniens ou d'autres systèmes d'organes. Bien que la plupart des effets indésirables
d'origine immunologique apparaissent pendant la période d’induction, leur survenue plusieurs mois
après la dernière administration d'ipilimumab a également été rapportée. La diarrhée, augmentation de
la fréquence des selles, selles sanglantes, élévation des tests hépatiques, éruption cutanée et
endocrinopathie doivent être considérés comme inflammatoires et liés à ipilimumab, sauf si une autre
étiologie a été identifiée. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour
minimiser les complications menaçant le pronostic vital.
Une corticothérapie systémique à forte dose avec ou sans traitement immunosuppresseur additionnel
peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables sévères d'origine immunologique.
Les recommandations de prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique observés
avec ipilimumab en monothérapie ou en association à nivolumab sont décrites ci-dessous:
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être
effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet
indésirable, le traitement par ipilimumab, ou ipilimumab en association au nivolumab doit être
suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour
traiter un effet indésirable relié à une thérapie combinée, une décroissance progressive des doses sur
une période d’au moins un mois doit être initiée à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des
doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements
immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d’aggravation ou d’absence
d’amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.
Le traitement par ipilimumab en association au nivolumab ne doit pas être repris tant que le patient
reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs.
Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les
patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.
Ipilimumab en association au nivolumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable
sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique
mettant en jeu le pronostic vital.
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à des effets indésirables gastro-intestinaux graves d'origine immunologique.
Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été rapportés lors des essais cliniques (voir
rubrique 4.8).
Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours d’une étude clinique de
Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (étude MDX010-20, voir
11
rubrique 5.1), le délai moyen d'apparition des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux
sévères ou fatals (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En
suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une
amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l’état de départ) est survenue dans la
plupart des cas (90%) avec un délai moyen de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) entre l'apparition et la
résolution.
Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux
évocateurs d’une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d’origine immunologique. Les signes
cliniques peuvent inclure une diarrhée, une augmentation de la fréquence de la motilité intestinale, une
douleur abdominale, ou une hématochézie avec ou sans fièvre. Dans les essais cliniques, les colites
d’origine immunologique étaient associées à des signes d’inflammation de la muqueuse, avec ou sans
ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles. Des cas d'infection à
cytomégalovirus/réactivation du cytomégalovirus ont été signalés après la commercialisation du
produit chez des patients atteints de colite réfractaire aux corticostéroïdes d’origine immunologique.
Un bilan infectieux des selles doit être effectué en cas de survenue d'une diarrhée ou d'une colite pour
exclure une étiologie infectieuse ou autre.
Les recommandations de prise en charge d’une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la
gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v4). Les patients présentant une
diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 – augmentation du nombre des selles jusqu’à 6 par jour) ou
une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles),
peuvent poursuivre le traitement par ipilimumab. Un traitement symptomatique (par exemple
lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à
modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, les doses prévues d'ipilimumab doivent être
suspendues et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une
fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0-1 ou retour à l’état
initial, le traitement par ipilimumab peut être repris (voir rubrique 4.2).
Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées
ou colites sévères (Grade 3 ou 4) (voir rubrique 4.2), et l’administration de fortes doses systémiques de
corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été
utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l’initiation
de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Au cours des essais
cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes < 1 mois) a abouti à la récidive
des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Des signes de perforation gastro-intestinale ou de
péritonite doivent être recherchés.
L’expérience issue des essais cliniques sur la prise en charge des diarrhées ou colites réfractaires aux
corticostéroïdes est limitée. L'ajout d’un autre agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes doit être
envisagé dans les cas de colite d’origine immunologique réfractaire aux corticoïdes, si d’autres causes
sont exclues (y compris l’infection à cytomégalovirus/la réactivation du cytomégalovirus évaluée par
PCR virale lors d’une biopsie, et toute autre étiologie virale, bactérienne et parasitaire). Au cours des
essais cliniques, une dose unique d’infliximab 5 mg/kg était ajoutée sauf contre-indication.
L’infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis
(voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’infliximab).
Colite d'origine immunologique
Ipilimumab en association à nivolumab
Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab
(voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de diarrhées et
d’autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang
dans les selles. Une étiologie infectieuse ou liée à la maladie doit être éliminée.
En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté
définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou
équivalent doit être débutée.
12
La survenue de diarrhée ou colite de Grade 3 avec ipilimumab en association à nivolumab nécessite
aussi un arrêt définitif du traitement et l’initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent.
En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu.
Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à
1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, ipilimumab en association à
nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes. En cas
d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de
corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et
ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement.
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Ipilimumab en association à nivolumab
Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été
observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être
surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que
des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et
hypoxie. Une étiologie infectieuse ou liée à la maladie doit être éliminée.
En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, ipilimumab en association à nivolumab doit
être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone
ou équivalent doit être débutée.
En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, ipilimumab en association à
nivolumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone
ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être
repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration
malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 2 à
4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association à nivolumab doit être
arrêté définitivement.
Hépatotoxicités d’origine immunologique
Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à de graves hépatotoxicités d'origine-immunologique incluant des cas
d’insuffisance hépatique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir rubrique 4.8).
Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20,
le délai d’apparition d'une hépatotoxicité modérée à sévère ou fatale (Grade 2-5) était de 3
à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées
dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines.
Les taux de transaminases et de bilirubine doivent être évalués avant chaque administration
d'ipilimumab, car des changements précoces des paramètres biologiques peuvent être les prémices
d’une hépatite d’origine immunologique (voir rubrique 4.2). Des élévations des tests hépatiques
peuvent apparaître en l'absence de symptômes cliniques. L'élévation des transaminases (ALAT et
ASAT) ou de la bilirubine totale doit être évaluée de façon à exclure d'autres causes d’atteinte
hépatique, dont infection, progression tumorale ou médication concomitante et surveillée jusqu’à
résolution. Les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d’origine
immunologique ont montré des signes d’inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et
macrophages).
13
Chez les patients présentant une élévation des transaminases ou de la bilirubine totale de grade 2, la
dose programmée doit être suspendue et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu’à résolution.
Après amélioration, le traitement par ipilimumab peut être repris (voir rubrique 4.2).
Chez les patients présentant des élévations des transaminases ou de la bilirubine totale de grade 3 ou 4,
le traitement doit être définitivement arrêté (voir rubrique 4.2), et l’administration systémique de
corticostéroïdes à haute-dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent)
doit être initié immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu’à
normalisation. Après résolution des symptômes et amélioration durable ou retour à l'état initial des
paramètres de la fonction hépatique, l’initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée
sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d’au moins 1 mois. Une
élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de
corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.
Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux
corticostéroïdes, l’ajout d’un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au
cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au
traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques
pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de
corticostéroïdes (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit du mycophénolate mofétil).
Ipilimumab en association à nivolumab
Des hépatites sévères ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique
4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes d’hépatite,
tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse ou
liée à la maladie doit être éliminée.
En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, ipilimumab en
association à nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2
mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, ipilimumab en association à
nivolumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise
en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris si nécessaire après
réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré
l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour
de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté
définitivement.
Effets indésirables cutanés d’origine-immunologique
L'utilisation d'ipilimumab ou d'ipilimumab en association à nivolumab doit être considérée avec
précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le
pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité.
Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique.
De rares cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) (incluant le syndrome de Stevens-Johnson) ont
été observés, dont des cas d'issue fatale. De rares cas de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS : Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ont
aussi été rapportés dans les essais cliniques et lors du suivi post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Le DRESS se manifeste par une éruption cutanée avec éosinophilie, associée à une ou plusieurs des
caractéristiques suivantes: fièvre, lymphadénopathie, oedème du visage et atteinte viscérale
(hépatique, rénale, pulmonaire). Le DRESS peut se caractériser par une longue période de latence
(deux à huit semaines) entre l'exposition au médicament et la survenue de la maladie.
14
Les éruptions cutanées et prurits induits par ipilimumab étaient d'une manière prédominante légers ou
modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Chez les patients qui ont reçu
ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai moyen d'apparition
d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2-5) était de 3 semaines
(0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge
spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai
moyen de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) entre l'apparition et la résolution.
Les éruptions cutanées et prurits induits par ipilimumab doivent être pris en charge en fonction de leur
gravité. Les patients présentant une éruption cutanée légère à modérée (Grade 1 ou 2) peuvent
poursuivre le traitement par ipilimumab avec un traitement symptomatique (par exemple, des
antihistaminiques). En cas d’éruptions cutanées légères à modérées ou de prurit léger qui persistent
pendant 1 à 2 semaines et ne s’améliorent pas avec un traitement par dermocorticoïdes, un traitement
par corticostéroïdes per os doit être initié (par exemple, prednisone 1 mg/kg une fois par jour ou
équivalent).
Chez les patients présentant une éruption cutanée sévère (Grade 3), la dose prévue d'ipilimumab doit
être suspendue. Si les symptômes initiaux régressent vers un grade 1 ou se résolvent, le traitement par
ipilimumab peut être repris (voir rubrique 4.2).
Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une éruption
cutanée très sévère (Grade 4) ou un prurit sévère (Grade 3) (voir rubrique 4.2), et un traitement
systémique par corticostéroïdes IV à hautes doses (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour)
doit immédiatement être initié. Une fois l’éruption cutanée ou le prurit contrôlé, l’initiation de la
diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être
réalisée sur une période d’au moins 1 mois.
Ipilimumab en association à nivolumab
Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir
rubrique 4.8). Ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu en cas d’éruption cutanée de
Grade 3, et il doit être arrêté définitivement en cas d’éruption cutanée de Grade 4. Les éruptions
cutanées sévères doivent être pris en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour
de méthylprednisolone ou équivalent.
De rares cas de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de
signes ou symptômes de SJS ou de NET, le traitement par ipilimumab en association à nivolumab doit
être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient a
développé un SJS ou une NET lors de l'utilisation d'ipilimumab en association à nivolumab, l’arrêt
définitif du traitement est recommandé (voir rubrique 4.2).
Effets indésirables neurologiques d’origine-immunologique
Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine-immunologique. Un
syndrome de Guillain-Barré fatal a été rapporté lors des essais cliniques. Des symptômes de type
myasthénique ont également été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients peuvent présenter une
faiblesse musculaire ou une neuropathie sensitive.
Les neuropathies motrices inexpliquées, faiblesses musculaires, ou neuropathies sensitives durant plus
de 4 jours doivent être explorées, et une origine non-inflammatoire, tels que progression de la maladie,
infections, syndromes métaboliques et médication concomitante, doit être exclue. Chez les patients
présentant une neuropathie modérée (Grade 2) (motrice avec ou sans sensibilité) vraisemblablement
liée à ipilimumab, la dose prévue doit être suspendue. Si les symptômes neurologiques régressent vers
l’état initial, le patient peut reprendre le traitement par ipilimumab (voir rubrique 4.2).
15
Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une
neuropathie sensitive sévère (Grade 3 ou 4) suspectée d'être liée à ipilimumab (voir rubrique 4.2). Les
patients doivent être traités selon les recommandations en vigueur pour la prise en charge de la
neuropathie sensitive, et l’administration de corticostéroïdes IV (par exemple, méthylprednisolone
2 mg/kg/jour) doit être initié immédiatement.
Les signes d'une neuropathie motrice évolutive doivent être considérés comme étant
d'origine-immunologique et pris en charge en conséquence. Le traitement par ipilimumab doit être
définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie motrice sévère (Grade 3 ou 4) quelle
qu'en soit la cause (voir rubrique 4.2).
Néphrite et atteinte rénale d'origine immunologique
Ipilimumab en association à nivolumab
Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement ipilimumab en
association à nivolumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler
l’apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont
présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la
maladie doit être écartée.
En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, ipilimumab en association à nivolumab doit être
arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou
équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, ipilimumab en association à nivolumab
doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou
équivalent doit être débutée. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être
repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration
malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2
mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association à nivolumab doit être
arrêté définitivement.
Endocrinopathies d’origine-immunologique
Ipilimumab en monothérapie
Le traitement par ipilimumab peut provoquer une inflammation du système endocrinien, pouvant se
manifester par une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénalienne, une
hypothyroïdie, un diabète sucré de type 1 et une acidocétose diabétique (voir rubriques 4.2 et 4.8), et
les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques pouvant faire penser à d'autres causes
telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous-jacente. Les manifestations cliniques les
plus fréquentes sont des maux de tête et une fatigue. Les symptômes peuvent aussi inclure une
altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une
hypotension. L’insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue.
L’expérience clinique des endocrinopathies associées à ipilimumab est limitée.
Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20,
le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine-immunologique modérée à très sévère (Grade 2-4)
était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies
d’origine-immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par
un traitement immunosuppresseur et un traitement hormonal substitutif.
En cas de signes d’insuffisance surrénale aiguë tels que déshydratation sévère, hypotension, ou choc,
l’administration immédiate de corticostéroïdes IV à activité minéralocorticoïde est recommandée et
une infection ou un sepsis doit être recherché chez le patient. En cas de signes d’insuffisance
surrénale, sans crise aiguë, des examens complémentaires doivent être envisagés comprenant
notamment une évaluation biologique et de l'imagerie. Une évaluation de la fonction endocrinienne via
les résultats des tests biologiques doit être effectuée avant d’initier un traitement par corticostéroïdes.
16
Si l’imagerie pituitaire ou si les tests biologiques de la fonction endocrinienne sont anormaux, la dose
programmée d'ipilimumab doit être suspendue et un court traitement par corticostéroïdes à hautes
doses (par exemple, dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures ou équivalent) est recommandé pour
traiter l’inflammation de la glande affectée (voir rubrique 4.2). L’action du traitement par
corticostéroïdes sur le dysfonctionnement de la glande est actuellemnt inconnu. Un traitement
hormonal substitutif approprié doit également être initié. Un traitement hormonal substitutif au long
cours peut s'avérer nécessaire.
En cas de diabète symptomatique, ipilimumab doit être suspendu et un traitement substitutif par
insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de
s'assurer que le traitement substitutif par insuline utilisé est approprié. Ipilimumab doit être arrêté
définitivement en cas de diabète menaçant le pronostic vital.
Une fois les symptômes ou les anomalies biologiques contrôlés et que l’amélioration de l’état général
du patient est patent, le traitement par ipilimumab peut être repris et l’initiation de la diminution des
doses de corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée
sur une période d’au moins 1 mois.
Ipilimumab en association à nivolumab
Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne
(incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l’hypopituitarisme),
diabète sucré, et acidocétose diabétique ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab
(voir rubrique 4.8).
Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes
d'endocrinopathie, d’hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du
traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients
peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs
abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques
qui peuvent faire penser à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous-
jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie
doivent être considérés comme d'origine immunologique.
En cas d'hypothyroïdie symptomatique, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et
un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas
d'hyperthyroïdie symptomatique, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et un
traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2
mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion
d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab
peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes. La surveillance de la fonction
thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal utilisé est
approprié. Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas
d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital.
En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, ipilimumab en association à
nivolumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être
débutée, si nécessaire. Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas
d’insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La
surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer
que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.
En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, ipilimumab en association à nivolumab doit
être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion
d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, ipilimumab en
association à nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes.
Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d’hypophysite menaçant
17
le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être
poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive utilisée est appropriée.
En cas de diabète symptomatique, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et un
traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit
être poursuivie afin d'assurer que le traitement substitutif par insuline utilisé est approprié. Ipilimumab
en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète menaçant le pronostic
vital.
Réactions à la perfusion
Ipilimumab en monothérapie ou en association à nivolumab
Des réactions liées à la perfusion sévères ont été rapportées dans les essais cliniques d'ipilimumab ou
d'ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique 4.8). En cas de réaction à la perfusion sévère
ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion d'ipilimumab ou d'ipilimumab en association à
nivolumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients
présentant une réaction à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir ipilimumab ou
ipilimumab en association à nivolumab sous surveillance étroite et avec l’utilisation d’une
prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions
liées à la perfusion.
Autres effets indésirables d’origine-immunologique
Ipilimumab en monothérapie
Les effets indésirables suivants, dont l’origine-immunologique est suspectée, ont été rapportés chez les
patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX01020: uvéite,
éosinophilie, élévation du taux de lipase et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, d'anémie
hémolytique, d'élévation des taux d’amylase, de défaillance multiviscérale et de pneumopathie
inflammatoire ont été rapportés chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg + vaccin peptidique
gp100, dans l'étude MDX010-20. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, des décollements
séreux de la rétine, et de cystite non infectieuse ont été rapportés post-commercialisation (voir
rubriques 4.2 et 4.8).
Si ces effets sont sévères (Grade 3 ou 4), ils peuvent nécessiter un traitement immédiat par
corticostéroïdes systémiques à hautes doses et l’arrêt du traitement par ipilimumab (voir rubrique 4.2).
Pour les uvéites, iritis, décollement séreux de la rétine ou épisclérites liées à un traitement par
ipilimumab, un traitement par corticostéroïdes en collyre doit être prescrit. Une perte de vision
transitoire a été rapportée chez des patients présentant une inflammation oculaire liée à ipilimumab.
Un rejet de greffe d'organe solide a été rapporté dans le suivi post-commercialisation chez des patients
traités par ipilimumab. Le traitement par ipilimumab peut augmenter le risque de rejet chez les
receveurs de greffe d'organe solide. Le bénéfice du traitement par ipilimumab par rapport au risque
d'un possible rejet d'organe doit être pris en considération chez ces patients.
Ipilimumab en monothérapie ou en association avec un inhibiteur du PD-1 ou PD-L1
On a observé une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) avec ipilimumab en monothérapie et
ipilimumab en association avec un inhibiteur PD-1 ou PD-L1 (y compris avec nivolumab) Des
précautions doivent être prises lorsqu'ipilimumab est administré en monothérapie ou en association
avec un inhibiteur PD-1 ou PD-L1. Si la LHH est confirmée, l'administration d'ipilimumab ou
ipilimumab en association avec un inhibiteur PD-1 ou PD-L1 doit être interrompue et un traitement de
la LHH doit être initié.
Ipilimumab en association à nivolumab
Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des
patients traités par ipilimumab en association à nivolumab dans les essais cliniques quels que soient la
dose et le type de tumeur : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie autoimmune (incluant
parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome
18
myasthénique, méningite aseptique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite
et rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, des décollements séreux de la
rétine, et de cystite non infectieuse ont été rapportés après commercialisation (voir rubriques 4.2 et
4.8). Une perte de vision transitoire a été rapportée chez des patients présentant une inflammation
oculaire liée à ipilimumab.
En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être
effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet
indésirable, le traitement par ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu et des
corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut
être repris après réduction progressive des corticoïdes. Ipilimumab en association au nivolumab doit
être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour
tout effet indésirable d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été
rapportés avec ipilimumab en association à nivolumab. Si un patient développe des signes et
symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être
adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la
myotoxicité, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique 4.2), et
un traitement approprié instauré.
Le diagnostic de myocardite exige un haut degré de suspicion. Les patients présentant des symptômes
cardiaques ou cardio-pulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. Si une
myocardite est suspectée, l'administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1 à 2
mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie
avec un bilan diagnostique selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un
diagnostic de myocardite est établi, le traitement par ipilimumab en association à nivolumab doit être
suspendu ou définitivement interrompu (voir rubrique 4.2).
Précautions spécifiques à la maladie
Mélanome
Les patients atteints de mélanome oculaire, de mélanome primitif du SNC et de métastases cérébrales
actives n'ont pas été inclus dans l'étude MDX010-20 (voir rubrique 5.1).
Les patients avec un mélanome oculaire n'ont pas été inclus dans l'étude clinique CA184-169.
Cependant, les patients avec des métastases cérébrales ont été inclus dans cette étude, s'ils n'avaient
pas de symptomes neurologiques liés aux lésions cérébrales métastatiques et s'ils ne nécessitaient pas
ou ne recevaient pas de corticothérapie dans les 10 jours précédent le début du traitement par
ipilimumab (voir rubrique 5.1).
Les patients atteints de mélanome oculaire, de métastases cérébrales actives et ayant préalablement
reçu de l'ipilimumab n'ont pas été inclus dans l'étude pédiatrique CA184-070 (voir section 5.1).
Les patients atteints de mélanome oculaire, de métastases cérébrales actives et ayant préalablement
reçu un traitement ciblant le CTLA-4, le PD-1, le PD-L1, ou le CD137 n'ont pas été inclus dans l'étude
pédiatrique CA184-178 (voir section 5.1).
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou une
maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur par
voie systémique avant l'entrée dans l'étude ont été exclus des études cliniques d'ipilimumab en
association à nivolumab. Les patients ayant un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études
cliniques conduites dans le mélanome. En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec
précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la SSP pour l’association
d'ipilimumab à nivolumab a été établie uniquement chez les patients avec une expression tumorale
faible de PD-L1. L’amélioration de la SG était similaire entre ipilimumab en association à nivolumab
19
et nivolumab en monothérapie chez les patients avec une expression tumorale élevée de PD-L1 (PD-
L1 ≥ 1 %). Avant l’initiation du traitement avec l’association, les médecins sont invités à évaluer avec
précaution les caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur, en prenant en considération les
bénéfices observés et la toxicité de l’association par rapport à nivolumab en monothérapie (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Utilisation de nivolumab chez les patients atteints de mélanome rapidement progressif.
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant
d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie rapidement progressive (voir rubrique
5.1).
Carcinome à cellules rénales
Les patients présentant des antécédents de métastases cérébrales, une maladie autoimmune active, ou
des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais
cliniques portant sur ipilimumab en association à nivolumab (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence
de données, ipilimumab en association à nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces
populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Cancer bronchique non à petites cellules
Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle
symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, des
métastases cérébrales actives (non traitées), qui ont reçu un traitement systémique préalable pour une
maladie avancée, ou qui présentent des mutations sensibilisantes de l’EGFR ou des translocations
ALK, ont été exclus de l’étude pivot conduite en première ligne du traitement du CBNPC (voir
rubriques 4.5 et 5.1). Les données disponibles chez les patients âgés (≥ 75 ans) sont limitées (voir
rubrique 5.1). Chez ces patients, l'ipilimumab en association au nivolumab et à une chimiothérapie
doit être utilisé avec précaution après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Mésothéliome pleural malin
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la
tunique vaginale, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, des
conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à
moins d’une résection chirurgicale ou d’une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3
mois précédant l’inclusion dans l’étude) ont été exclus de l’étude pivot dans le traitement de première
ligne du MPM (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, ipilimumab en association à
nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du
bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Cancer colorectal dMMR ou MSI-H
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des
métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active, ou un contexte médical nécessitant le
recours à une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique dans le cancer
colorectal métastatique dMMR ou MSI-H (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données,
ipilimumab en association à nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après
évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Carcinome épidermoïde de l’œsophage
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des antécédents de métastases cérébrales,
une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie
systémique, ou à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans
les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l’essai clinique conduit dans le CEO
(voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, ipilimumab en association à nivolumab doit être
utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au
cas par cas.
Dans l’essai clinique en première ligne du CEO, un nombre plus élevé de décès a été observé dans les
4 premiers mois avec ipilimumab en association à nivolumab comparé à la chimiothérapie. Les
20
médecins doivent prendre en considération l’apparition retardée de l’effet d’ipilimumab en association
à nivolumab avant d’initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon
pronostic et/ou une maladie agressive (voir rubrique 5.1).
Patients atteints de maladie auto-immune
Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo
et de déficiences endocriniennes correctement contrôlées tel qu'une hypothyroidie), y compris ceux
devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto-
immune pré-existante ou suite à une greffe d’organe n’ont pas été étudiés lors des essais cliniques.
Ipilimumab est un potentialisateur des cellules-T qui stimule la réponse immunitaire (voir
rubrique 5.1) et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entrainant une exacerbation de la
pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. Ipilimumab doit être évité
chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation
immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic
vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, ipilimumab doit être
utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport bénéfice-risque individuel
potentiel.
Patients sous régime hyposodé contrôlé
Ce médicament contient 23 mg de sodium par flacon de 10 ml et 92 mg de sodium par flacon de
40 ml, équivalent respectivement à 1,15% et 4,60% de l'apport quotidien maximal recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte. A prendre en compte lors du traitement des patients suivant
un régime hyposodé contrôlé.
Administration concomitante avec vémurafénib
Dans une étude de Phase I, des augmentations asymptomatiques de grade 3 des transaminases
(ALAT/ASAT > 5 x LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale > 3 x LSN) ont été rapportées lors de
l'administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg deux fois par jour
ou 720 mg deux fois par jour). Sur base de ces données préliminaires, l'administration concomitante
d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée.
Administration séquentielle avec le vémurafénib
Dans une étude de Phase 2, chez les patients présentant un mélanome métastatique avec une mutation
BRAF, il a été observé une incidence plus élevée des effets indésirables cutanés de grade 3 et plus
après l'administration séquentielle de vémurafénib suivi par 10 mg/kg d'ipilimumab, comparativement
à un traitement par ipilimumab seul. Des précautions sont à prendre lorsque l'ipilimumab est
administré après une administration antérieure de vémurafénib.
Population pédiatrique
Des données limitées de tolérance, mais pas à long terme, sont disponibles sur l'utilisation
d'ipilimumab chez les adolescents de 12 ans et plus.
Les données disponibles sont très limitées chez les enfants de moins de 12 ans. Ainsi, ipilimumab ne
doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Avant d'initier un traitement par ipilimumab en monothérapie chez les adolescents de 12 ans et plus,
les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient, en
prenant en considération les données limitées disponibles, les bénéfices observés et la toxicité
d'ipilimumab en monothérapie dans la population pédiatrique (voir sections 4.8 et 5.1).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
21
Ipilimumab est un anticorps monoclonal humain qui n’est pas métabolisé par les enzymes du
cytochrome P450 (CYPs) ou d’autres enzymes métabolisant les médicaments.
Une étude d'interaction médicamenteuse menée chez les adultes avec ipilimumab administré seul et en
association avec une chimiothérapie (dacarbazine ou paclitaxel/carboplatine) a été conduite pour
évaluer l'interaction avec les isoenzymes CYP (particulièrement CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 et
CYP3A4) chez des patients atteints d'un mélanome avancé naïfs de traitement. Aucune interaction
pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été observée entre ipilimumab et
paclitaxel/carboplatine, dacarbazine ou son métabolite, le 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC).
Autres formes d'interaction
Corticostéroïdes
Avant l'instauration d'un traitement par ipilimumab, l'utilisation de corticostéroïdes systémiques doit
être évitée car ils pourraient interférer avec l’activité pharmacodynamique et l'efficacité d'ipilimumab.
Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés
après l'instauration d'un traitement par ipilimumab pour traiter les effets indésirables
d'origine-immunologique. L'utilisation de corticostéroïdes systémiques après l'instauration d'un
traitement par ipilimumab ne paraît pas altérer l'efficacité d'ipilimumab.
Anticoagulants
L'utilisation d'anticoagulants est connue pour augmenter le risque d'hémorragie gastrointestinale. Etant
donné que l'hémorragie gastrointestinale est un effet indésirable d'ipilimumab (voir section 4.8), les
patients nécessitant un traitement anticoagulant concomitant doivent être surveillés étroitement.
4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de YERVOY chez la femme enceinte. Les études de
reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). L'IgG1 humaine traverse la barrière placentaire. Le risque potentiel du traitement pour
le fœtus en cours de développement n'est pas connu. YERVOY ne doit pas être utilisé pendant la
grossesse ou chez les femmes susceptibles de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception
efficace, à moins que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque potentiel.
Allaitement
De très faibles concentrations d'ipilimumab ont été retrouvées dans le lait maternel chez des singes
Cynomolgus traités pendant la grossesse. On ignore si ipilimumab est excrété dans le lait humain. La
sécrétion des l'IgGs dans le lait humain est généralement limitée et les IgGs ont une faible
biodisponibilité par voie orale. Une exposition systémique importante du nourrisson n'est pas attendue
et aucun effet de l'allaitement sur le nouveau-né/nourrisson n'est anticipé. Cependant, étant donné le
risque potentiel d'effet indésirable pour l'enfant allaité, il faudra décider soit d'arrêter l'allaitement soit
d'arrêter le traitement par YERVOY, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du
bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’effet d’ipilimumab sur la fertilité. Par conséquent, l’effet
d'ipilimumab sur la fertilité masculine ou féminine n'est pas connu.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
YERVOY a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
22
Du fait des effets indésirables possibles tels que la fatigue (voir rubrique 4.8), les patients doivent être
avisés d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines tant qu'ils ne sont pas certains
qu'ipilimumab n'altère pas leur vigilance.
4.8
Effets indésirables
Ipilimumab en monothérapie (voir section 4.2)
a. Résumé du profil de sécurité
Ipilimumab a été administré chez environ 10 000 patients, dans le cadre d'un programme clinique
évaluant son utilisation à différentes doses et sur différents types de tumeur. Sauf précision contraire,
les données ci-dessous reflètent l'exposition à ipilimumab à la dose de 3 mg/kg dans les essais
cliniques sur le mélanome. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir rubrique 5.1),
les patients ont reçu une moyenne de 4 doses (1-4).
Ipilimumab est le plus souvent associé à des effets indésirables resultant d'une activité immunitaire
augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un
traitement médical approprié ou l'arrêt d'ipilimumab (voir rubrique 4.4 pour la prise en charge des
effets indésirables d'origine immunologique).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10% des patients), chez les patients qui ont
reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants :
diarrhée, éruption cutanée, prurit, fatigue, nausée, vomissement, diminution de l’appétit et douleur
abdominale. La plupart étaient d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).
Ipilimumab
a été arrêté
suite à des effets indésirables chez 10% des patients.
b. Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités
par ipilimumab 3 mg/kg au cours des essais cliniques (n = 767) et issus de la surveillance post-
commercialisation sont présentés dans le Tableau 4.
Ces effets sont présentés par système classe organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont
définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à
< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les taux
d'effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu
ipilimumab au cours de l'étude MDX010-20 étaient similaires à ceux observés dans l'ensemble du
programme clinique.
Le profil de tolérance d'ipilimumab à 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie poolé au
travers des études cliniques de Phase 2 et 3 (N = 75; traités) chez des patients naïfs de traitement dans
deux études observationnelles rétrospectives (N = 273 et N = 157), et dans l'étude CA184-169
(N=362) était similaire à celui observé chez les patients atteints d'un mélanome avancé ayant déjà reçu
un traitement.
Les données de tolérance pour des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique,
traités par ipilimumab (3mg/kg avec un suivi minimum de 3 ans) et inclus dans une étude
internationale, prospective, observationnelle, CA184-143 (N=1151) étaient similaires à ce qui avait été
rapporté dans les études cliniques avec ipilimumab dans le mélanome avancé.
23
Tableau 4 : Effets indésirables observés chez les patients présentant un mélanome avancé, traités
par ipilimumab 3 mg/kg
a
Infections et infestations
Peu fréquent
sepsis
b
, choc septique
b
, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires,
pneumonie
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquent
douleur tumorale
Peu fréquent
syndrome paranéoplasique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
anémie, lymphopénie
Peu fréquent
anémie hémolytique
b
, thrombocytopénie, éosinophilie, neutropénie
Fréquence
lymphohistiocytose hémophagocytaire
e
indéterminée
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
hypersensibilité
Très rare
réaction anaphylactique
Fréquence
rejet de greffe d'organe solide
e
indéterminée
Affections endocriniennes
Fréquent
Hypopituitarisme (y compris hypophysite)
c
, hypothyroïdie
c
Peu fréquent
insuffisance surrénale
c
, insuffisance corticosurrénalienne secondaire
d
hyperthyroïdie
c
,
hypogonadisme
Rare
thyroïdite auto immune
d
, thyroïdite
d
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l’appétit
Fréquent
déshydratation, hypokaliémie, diminution du poids
Peu fréquent
hyponatrémie, alkalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale,
hypocalcémie
d
Rare
Diabète sucré de type 1 (incluant acidocétose diabétique)
h
Affections psychiatriques
Fréquent
état confusionnel
Peu fréquent
modifications de l’état mental, dépression, baisse de la libido
Affections du système nerveux
Fréquent
neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, céphalées, léthargie
Peu fréquent
syndrome de Guillain-Barré
b,c
, méningite (aseptique), neuropathie centrale auto-
immune (encéphalite)
d
, syncope, neuropathie crânienne, oedème cérébral,
neuropathie périphérique, ataxie, tremblement, myoclonies, dysarthrie
Rare
myasthénie grave
d
Fréquence
myélite
indéterminée
Affections oculaires
Fréquent
vision trouble, douleur oculaire
Peu fréquent
uvéite
c
, hémorragie vitreuse, iritis
c
, oedème oculaire
d
, blépharite
d
, diminution de
l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les yeux, conjonctivite
Rare
syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
e
, décollement séreux de la rétine
Affections cardiaques
Peu fréquent
arythmie, fibrillation auriculaire
Affections vasculaires
Fréquent
hypotension, flush, bouffées de chaleur
Peu fréquent
vascularite, angiopathie
b
, ischémie périphérique, hypotension orthostatique
Rare
artérite temporale
d
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
24
Fréquent
Peu fréquent
dyspnée, toux
insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aigüe
b
, infiltration
pulmonaire, oedème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, rhinite allergique
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée
c
, vomissement, nausée
Fréquent
hémorragie gastro-intestinale, colite
b,c
, constipation, reflux gastro-œsophagien,
douleur abdominale, inflamation des muqueuses
d
Peu fréquent
perforation gastro-intestinale
b,c
, perforation du gros intestin
b,c
, perforation intestinale
b,c
, péritonite
b
, gastroentérite, diverticulite, pancréatite, entérocolite, ulcère gastrique,
ulcère du gros intestin, stomatite, œsophagite, iléus
d
Rare
proctite
d
Affections hépatobiliaires
Fréquent
anomalies de la fonction hépatique
Peu fréquent
insuffisance hépatique
b,c
, hépatite, hépatomégalie, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Eruption cutanée
c
, prurit
c
Fréquent
dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, eczéma
d
, alopécie, sueurs nocturnes, peau
sèche
Peu fréquent
nécrolyse épidermique toxique
b,c
, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la
peau, changement de la couleur des cheveux
d
,
Rare
érythème polymorphe
d
, psoriasis
d
, réactions médicamenteuses avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS)
d
Fréquence
pemphigoïde
indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
f
, spasmes musculaires
Peu fréquent
pseudo polyarthrite rhizomélique, myosite
d
, arthrite, faiblesse musculaire
d
Rare
polymiosite
d
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
insuffisance rénale
b
, glomérulonéphrite
c
, néphrite auto-immune
d
, acidose tubulaire
rénale, hématurie
d
, cystite non infectieuse
g
Rare
protéinurie
d
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
aménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue, réaction au site d’injection, fièvre
Fréquent
frissons, asthénie, œdème, douleur, état grippal
d
Peu fréquent
défaillance multiviscérale
b,c
, syndrome de réponse inflammatoire systémique
d
,
réaction liée à la perfusion
25
Investigations
Fréquent
Peu fréquent
Rare
a
b
c
augmentation du taux d’ALAT
c
, augmentation du taux d’ASAT
c
, augmentation des
phosphatases alcalines sanguines
d
, augmentation de la bilirubinémie
augmentation des gamma-glutamyltransférases
d
, augmentation de la créatininémie,
augmentation du taux sanguin de TSH, diminution du taux sanguin de cortisol,
diminution du taux sanguin de corticotrophine, augmentation du taux de lipase
c
,
augmentation du taux sanguin d'amylase
c
, anticorps antinucléaires positifs
d
,
diminution du taux sanguin de testostérone
diminution du taux sanguin de TSH
d
, diminution de la thyroxine
d
, prolactine
sanguine anormale
d
d
e
f
g
h
Les fréquences sont basées sur les données poolées de 9 essais clinique évaluant ipilimumab à la dose de 3 mg/kg
dans le traitement du mélanome.
Dont des issues fatales.
Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section
"Description de certains effets indésirables" et dans la rubrique 4.4. Les données présentées dans ces rubriques
reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.
Des données en dehors des 9 essais cliniques achevés dans le mélanome ont été incluses pour la déterminations des
fréquences.
Evènement rapporté post-commercialisation (voir aussi rubrique 4.4)
Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-
squelettique du thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur
rachidienne.
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
Diabète sucré de type 1 pouvant être associé à une acidocétose diabétique
Des effets indésirables supplémentaires, non listés dans le Tableau 4, ont été rapportés chez des
patients qui ont reçu d'autres doses (soit < ou > 3 mg/kg) d'ipilimumab au cours des essais cliniques
sur le mélanome. Ces effets supplémentaires sont survenus à une fréquence < 1% sauf indication
contraire : méningisme, myocardite, épanchement péricardique, cardiomyopathie, hépatite auto-
immune, érythème noueux, pancréatite auto-immune, hyperpituitarisme, hypoparathyroïdisme,
péritonite infectieuse, épisclérite, sclérite, syndrome de Raynaud, syndrome d’érythrodysesthésie
palmo-plantaire, syndrome de libération de cytokines, sarcoïdose, diminution du taux sanguin de
gonadotrophine, leucopénie, polyglobulie, lymphocytose, myosite occulaire et hypoacousie
neurosensitive.
Le profil général de tolérance de ipilimumab à 3 mg/kg dans l'étude clinique CA184-169 (N=362) était
cohérent avec celui établi pour ipilimumab chez les patients traités pour un mélanome avancé.
Ipilimumab en association à nivolumab (voir section 4.2)
a. Résumé du profil de sécurité
Lorsqu'ipilimumab est administré en association à nivolumab, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de nivolumab avant l’initiation du traitement. Pour des informations
complémentaires sur les mises en garde et précautions d'emploi associées au traitement nivolumab, se
référer au RCP de nivolumab.
Mélanome
Dans l'ensemble des données poolées d’ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans
le mélanome (n = 448) avec un suivi minimum compris entre 6 et 28 mois, les effets indésirables les
plus fréquents (≥ 10% des patients) ont été : éruption cutanée (52%), fatigue (46%), diarrhées (43%),
prurit (36%), nausées (26%), fièvre (19%), diminution de l’appétit (16%), hypothyroïdie (16%), colite
(15%), vomissement (14%), arthralgie (13%), douleur abdominale (13%), céphalées (11%) et dyspnée
(10%). La plupart étaient d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).
Parmi les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans l’étude
CA209067, 154/313 (49%) ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou 4 pour la première fois
pendant la phase initiale en association. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le
traitement dans la phase en monothérapie, 47 (32%) ont présenté au moins un effet indésirable de
26
Grade 3ou 4 pendant la phase en monothérapie. Avec un suivi minimum de 60 mois de l'étude
CA209067, aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.
CCR et CRC dMMR ou MSI-H
Dans l’ensemble des données poolées d’ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans
différents types de tumeurs (n = 666), avec un suivi minimum allant de 17,5 à 27,6 mois, les effets
indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont été : fatigue (58%), diarrhée (41%), douleurs
musculosquelettiques (39%), éruption cutanée (38%), prurit (35%), nausée (30%), toux (29%), fièvre
(29%), douleurs abdominales (22%), arthralgie (22%), diminution de l’appétit (22%), infection des
voies aériennes supérieures (21%), vomissements (21%), céphalée (19%), dyspnée (19%),
hypothyroïdie (18%), constipation (18%), œdème (incluant œdème périphérique) (16%), sensation
vertigineuse (14%), hyperthyroïdie (12%), peau sèche (11%), hypertension (10%). La plupart des
effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).
Parmi les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg, 194/666 (29%)
ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou 4 pour la première fois pendant la phase initiale en
association. Parmi les 474 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement dans la phase
nivolumab en monothérapie, 168 (35%) ont présenté au moins un effet indésirable de Grade 3ou 4
pendant la phase en monothérapie.
Avec un minimum de 60 mois de suivi dans l’étude CA209214 dans le CCR, aucun nouveau signal de
sécurité n’a été identifié.
CEO et MPM
Dans l’ensemble des données poolées d'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans
différents types de tumeurs (n = 622), avec un suivi minimum allant de 20 à 22,1 mois, les effets
indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont été : fatigue (32%), éruption cutanée (31%), diarrhée
(27%), nausée (23%), fièvre (21%), diminution de l’appétit (20%), constipation (20%), douleur
musculosquelettique (19%), prurit (19%),hypothyroïdie (14%) et pneumonie (11%). La majorité des
effets indésirables était d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). L’incidence des effets
indésirables de Grades 3 à 5 était de 62% pour ipilimumab en association à nivolumab et de 52% pour
la chimiothérapie seule, dont 1,0% de cas d’effets indésirables d’issue fatale attribués à ipilimumab
plus nivolumab, incluant des cas de pneumopathie inflammatoire. La durée médiane de traitement était
de 3,79 mois (IC 95% : 3,52 ; 4,60) pour ipilimumab en association à nivolumab et de 3,48 mois
(IC 95% : 3,45 ; 3,48) pour la chimiothérapie.
b. Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l’ensemble des données poolées chez les patients traités par
ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le mélanome (n = 448), chez les
patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR et le CRC
dMMR ou MSI-H (n = 666), et chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à
nivolumab 3 mg/kg dans le CEO et le MPM (n = 622) sont présentés dans le Tableau 5. Ces effets sont
présentés par système classe organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme
suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare
(≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
27
Tableau 5 :
Effets indésirables d’ipilimumab en association à nivolumab
Ipilimumab 1 mg/kg en
Ipilimumab 3 mg/kg en
Ipilimumab 1 mg/kg en
association à nivolumab association à nivolumab association à nivolumab
3 mg/kg dans le CEO et
1 mg/kg dans le
3 mg/kg dans le CCR et
mélanome
le CRC dMMR ou MSI- le MPM
H
Infections et infestations
Très
infection des voies
pneumonie
c
fréquent
aériennes supérieures
Fréquent
pneumonie, infection des
pneumonie, bronchite,
infection des voies
voies aériennes
conjonctivite
aériennes supérieures
supérieures
Peu fréquent bronchite
méningite aseptique
Affections hématologiques et du système lymphatique
lymphopénie
b
,
anémie
b,c,j
,
Très
lymphopénie
b
,
fréquent
leucopénie
b
, neutropénie
b
, leucopénie
b
,
lymphopénie
b
,
thrombocytopénie
b
,
neutropénie
b,c
,
thrombocytopénie
b
anémie
b,j
thrombocytopénie
b
,
anémie
b,j
Fréquent
éosinophilie
neutropénie
b,c
,
leucopénie
b
,
Peu fréquent
éosinophilie
Fréquence
lymphohistiocytose
lymphohistiocytose
g
indéterminée hémophagocytaire
hémophagocytaire
g
Affections du système immunitaire
Fréquent
réaction liée à la
réaction liée à la
réaction liée à la
perfusion, hypersensibilité perfusion, hypersensibilité perfusion, hypersensibilité
Peu fréquent sarcoïdose
sarcoïdose
Fréquence
rejet de greffe d’organe
indéterminée solide
g
Affections endocriniennes
Très
hypothyroïdie
hypothyroïdie,
hypothyroïdie
fréquent
hyperthyroïdie
Fréquent
insuffisance
insuffisance
hyperthyroïdie,
c
surrénalienne,
surrénalienne ,
insuffisance
c
hypopituitarisme,
surrénalienne
c
,
hypophysite , thyroïdite,
hypophysite,
diabète sucré
c
hypopituitarisme,
hyperthyroïdie, thyroïdite
hypophysite, diabète
sucré, thyroïdite
c
c
acidocétose diabétique ,
Peu fréquent acidocétose diabétique ,
c
diabète sucré
hypopituitarisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très
diminution de l’appétit,
diminution de l’appétit,
diminution de l’appétit,
b,c
b,c
fréquent
hyperglycémie ,
hyperglycémie ,
hyperglycémie
b,c
,
hypoglycémie
b
hypoglycémie
b
hypoglycémie
b
Fréquent
Déshydratation,
déshydratation,
diminution du poids
diminution du poids
Peu fréquent
acidose métabolique
Fréquence
syndrome de lyse
indéterminée tumorale
h
Affections du système nerveux
Très
céphalée
céphalée, sensation
fréquent
vertigineuse
Fréquent
neuropathie périphérique, neuropathie périphérique
sensation vertigineuse
28
Peu fréquent
syndrome de Guillain-
polyneuropathie,
Barré, polyneuropathie,
neuropathie auto-immune
névrite, paralysie du nerf
(incluant parésie des nerfs
péronier, neuropathie
facial et abducens),
autoimmune (incluant
myasthénie grave
c
,
parésie des nerfs facial et
encéphalite
c
abducens), encéphalite
Rare
myélite
myélite
Affections oculaires
Fréquent
uvéite, vision trouble
vision trouble
Peu fréquent
uvéite
Fréquence
Syndrome de Vogt-
indéterminée Koyanagi-Harada
g
Rare
décollement séreux de la
décollement séreux de la
rétine
rétine
Affections cardiaques
Fréquent
tachycardie
tachycardie
Peu fréquent arythmie (incluant
arythmie (incluant
a
arythmie ventriculaire) ,
arythmie ventriculaire),
myocardite
c
fibrillation auriculaire,
myocardite
a,e
Fréquence
Affections du péricarde
i
indéterminée
Affections vasculaires
Très
hypertension
fréquent
Fréquent
hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très
dyspnée
dyspnée, toux
fréquent
Fréquent
pneumopathie
pneumopathie
a,c
inflammatoire , embolie
inflammatoire,
a
pulmonaire , toux
épanchement pleural
Peu fréquent épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très
colite
a
, diarrhée,
diarrhée, vomissement,
fréquent
vomissement, nausée,
nausée, douleur
douleur abdominale
abdominale, constipation
Fréquent
stomatite, pancréatite,
colite, stomatite,
constipation, sécheresse
pancréatite, sécheresse
buccale
buccale, gastrite
a
Peu fréquent perforation intestinale ,
gastrite, duodénite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
hépatite
c
hépatite
c
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très
fréquent
Fréquent
éruption cutanée
d
, prurit
vitiligo, peau sèche,
érythème, alopécie,
urticaire
éruption cutanée
d
, prurit,
peau sèche
érythème, alopécie,
urticaire
encéphalite
myélite
uvéite
myocardite
pneumopathie
inflammatoire
a,c
diarrhée, nausée,
constipation
colite, pancréatite
hépatite
éruption cutanée
d
, prurit
29
Peu fréquent
psoriasis
syndrome de Stevens-
Johnson, vitiligo,
érythème polymorphe,
psoriasis
nécrolyse épidermique
toxique
a,e,
syndrome de
Stevens-Johnson
e
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très
arthralgie
douleur musculo-
fréquent
squelettique
f
, arthralgie
Fréquent
douleur musculo-
arthrite, spasmes
f
squelettique
musculaires, faiblesse
musculaire
Peu fréquent spondyloarthropathie,
pseudopolyarthrite
syndrome de Sjögren,
rhizomélique, myosite
arthrite, myopathie,
(notamment polymyosite),
myosite (notamment
rhabdomyolyse
a,d
polymyosite) ,
rhabdomyolyse
a,e
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
insuffisance rénale
insuffisance rénale
(incluant atteinte rénale
(incluant atteinte rénale
a,c
aiguë)
aiguë)
c
Peu fréquent néphrite tubulo-
néphrite tubulo-
interstitielle, cystite non
interstitielle, cystite non
h
infectieuse
infectieuse
h
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très
fatigue, fièvre
fatigue, fièvre, œdème
fréquent
(incluant œdème
périphérique)
Fréquent
œdème (incluant oedème
douleur, douleur
périphérique), douleur
thoracique, frissons
Peu fréquent douleur thoracique
Investigations
b
Très
augmentation du taux
augmentation du taux
fréquent
d’ASAT, augmentation du d’ASAT, augmentation du
taux d’ALAT,
taux d’ALAT,
augmentation du taux de
augmentation du taux de
bilirubine totale,
bilirubine totale,
augmentation du taux de
augmentation du taux de
phosphatases alcalines,
phosphatases alcalines,
augmentation de la lipase, augmentation de la lipase,
augmentation de
augmentation de
l'amylase, augmentation
l'amylase, augmentation
du taux de créatinine,
du taux de créatinine,
hypocalcémie,
hypercalcémie,
hyperkaliémie,
hypocalcémie,
hypokaliémie,
hyperkaliémie,
hypomagnésémie,
hypokaliémie,
hyponatrémie
hypomagnésémie,
hyponatrémie
Fréquent
hypercalcémie,
hypermagnésémie,
hypermagnésémie,
hypernatrémie
hypernatrémie
a
Rare
douleur musculo-
squelettique
f
arthrite
myosite
insuffisance rénale
(incluant insuffisance
rénale aiguë)
cystite non infectieuse
h
Fatigue, fièvre
hyponatrémie,
augmentation du taux
d’ASAT, augmentation du
taux d’ALAT,
augmentation du taux de
phosphatases alcalines,
hypocalcémie,
hyperkaliémie,
hypomagnésémie,
augmentation du taux de
créatinine, hypokaliémie,
hypercalcémie,
augmentation du taux de
bilirubine totale,
augmentation de la lipase,
augmentation de l'amylase
hypernatrémie,
hypermagnésémie
Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours
30
b
c
d
e
f
g
h
i
j
Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs
biologiques par rapport aux valeurs à l’inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables
sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».
Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en
cours.
Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée macropapuleuse, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire,
éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée
papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée
exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse,
dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.
Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur
l'exposition dans l'ensemble du programme.
Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur
de type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale,
douleur des extrémités et douleur rachidienne.
Evènement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique 4.4)
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation
Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique,
tamponnade cardiaque, et syndrome de Dressler.
Anémie est un terme composite incluant, parmi d’autres causes, l’anémie hémolytique et l’anémie auto-
immune.
Ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie (voir rubrique 4.2)
a. Résumé du profil de sécurité
Lorsqu'ipilimumab est administré en association, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit
des composants respectifs du traitement en association, avant l’initiation du traitement.
Dans l’ensemble des données concernant ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à
nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie dans le CBNPC (n = 358),
avec un suivi minimum de 6,5 mois, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue (36%),
les nausées (26 %), l’éruption cutanée (25 %), la diarrhée (20 %), le prurit (18 %), la diminution de
l’appétit (16 %), l’hypothyroïdie (15 %) et les vomissements (13 %). La majorité des effets
indésirables étaient légers à modérés (grade 1 ou 2). La durée médiane du traitement était de 6,1 mois
(IC à 95 % : 4,93 ; 7,06) pour ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie, et de
2,4 mois (IC à 95 % : 2,30 ; 2,83) pour la chimiothérapie.
b. Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données disponibles chez les patients traités par
ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines et
à 2 cycles de chimiothérapie dans le CBNPC (n = 358), sont présentés dans le Tableau 6. Ces effets
sont présentés par classe de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies
comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
31
Tableau 6:
Effets indésirables avec ipilimumab en association à nivolumab et à une
chimiothérapie
Infections et infestations
Fréquent
conjonctivite, pneumonie, infection des voies aériennes
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
anémie
c,d
, thrombocytopénie
c
, leucopénie
c
, lymphopénie
c
, neutropénie
c
Fréquent
neutropénie fébrile
Peu fréquent
éosinophilie
Affections du système immunitaire
Fréquent
réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
Affections endocriniennes
Très fréquent
hypothyroïdie
Fréquent
hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne, hypophysite, thyroïdite
Peu fréquent
hypopituitarisme, hypoparathyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l’appétit
Fréquent
déshydratation, hypoalbuminémie, hypophosphatémie
Affections du système nerveux
Fréquent
neuropathie périphérique, sensation vertigineuse
Peu fréquent
polyneuropathie, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial
et abducens), encéphalite
Rare
myélite
Affections oculaires
Fréquent
sécheresse oculaire
Peu fréquent
vision trouble, épisclérite
Affections cardiaques
Peu fréquent
tachycardie, fibrillation auriculaire, bradycardie
Affections vasculaires
Peu fréquent
hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
pneumopathie inflammatoire, dyspnée, toux
Peu fréquent
épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, nausée, vomissement
Fréquent
constipation, stomatite, douleur abdominale, colite, sécheresse buccale,
pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruption cutanée
a
, prurit
Fréquent
alopécie, peau sèche, érythème, urticaire
Peu fréquent
psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson, vitiligo
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
douleur musculo-squelettique
b
, arthralgie, arthrite
Peu fréquent
faiblesse musculaire, spasmes musculaires, pseudopolyarthrite rhizomélique
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
insuffisance rénale (incluant atteinte rénale aiguë)
Peu fréquent
néphrite, cystitis noninfective
e
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue
Fréquent
fièvre, œdème (incluant œdème périphérique)
Peu fréquent
frissons, douleur thoracique
32
Investigations
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
a
augmentation du taux de phosphatases alcalines
c
, augmentation du taux des
transaminases
c
, augmentation du taux de créatinine
c
, augmentation de
l'amylase
c
, augmentation de la lipase
c
, hypokaliémie
c
, hypomagnésémie
c
,
hyponatrémie
c
augmentation du taux de bilirubine totale
c
, augmentation du taux de la
thyréostimuline
augmentation du taux de la gamma-glutamyltransférase
b
c
d
e
Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée macropapuleuse, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme,
éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée généralisée, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite
allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, et toxidermie.
Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur
de type musculosquelettique dans la poitrine, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et
douleur rachidienne.
Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs
biologiques par rapport aux valeurs à l’inclusion.
Anémie est un terme composite incluant l’anémie ferriprive et la diminution du taux d’hémoglobine.
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
Description de certains effets indésirables sélectionnés
Sauf précision contraire, les données liées à ipilimumab en monothérapie proviennent de patients qui
ont reçu soit ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie (n = 131) ou ipilimumab 3 mg/kg en association au
gp100 (n = 380) lors d'une étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé
(MDX010-20, voir rubrique 5.1).
Ipilimumab en association est associé à des effets indésirables d’origine immunologique. Avec un
traitement médical approprié, les effets indésirables d’origine immunologique ont été résolus dans la
plupart des cas. L’arrêt définitif du traitement a été nécessaire chez une plus grande proportion de
patients recevant ipilimumab en association à nivolumab que chez ceux recevant nivolumab en
monothérapie. Le Tableau 7 présente le pourcentage de patients ayant eu des effets indésirables
d’origine immunologique et qui ont définitivement arrêté le traitement, en fonction du schéma
posologique. De plus, pour les patients ayant eu un évènement, le Tableau 7 présente le pourcentage
de patients ayant nécessité des corticoides à haute dose (au moins 40 mg d'équivalent prednisone par
jour), en fonction du schéma posologique. Les recommandations de prise en charge de ces effets
indésirables sont décrites au niveau de la rubrique 4.4.
Tableau 7:
Effets indésirables d'origine immunologique ayant conduit à l'arrêt définitif du
traitement ou à la prise de corticoïdes à forte dose conformément au schéma posologique.
Ipilimumab
3 mg/kg en
association à
nivolumab
1 mg/kg dans
le mélanome
%
Effets indésirables
d'origine immunologique
ayant conduit à l'arrêt
définitif du traitement
Pneumonie
Colite
Hépatite
Ipilimumab
1 mg/kg en
association à
nivolumab
3 mg/kg dans
le CCR et le
CRC dMMR
ou MSI-H
%
Ipilimumab
1 mg/kg en
association à
nivolumab
3 mg/kg dans
le CEO et le
MPM
%
Ipilimumab 1
mg/kg en
association à
nivolumab 360
mg et à une
chimiothérapie
dans le
CBNPC
%
2,0
16
9
2,3
3,6
4,5
3,2
3,1
3,4
2,2
4,2
3,4
33
Néphrite et dysfonction
1,1
1,4
1,0
1,4
rénale
Endocrinopathies
2,7
2,9
1,9
2,0
Cutané
0,9
1,2
0,8
1,1
Hypersensibilité/Réaction
0
0
0,8
0,6
à la perfusion
Effets indésirables
d'origine immunologique
ayant conduit à la prise de
corticoïdes à forte dose
a,b
Pneumopathie
63
58
52
68
inflammatoire
Colite
46
24
28
20
Hépatite
46
36
33
29
Néphrite et dysfonction
17
26
39
24
rénale
Endocrinopathies
27
24
13
8
Cutané
7
8
9
10
Hypersensibilité/Réaction
6
12
16
29
à la perfusion
a
au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour
b
la fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont eu un effet indésirable d'origine
immunologique
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
Ipilimumab est associé à des effets immunologiques gastro intestinaux graves, incluant des cas de
perforation gastro intestinale fatale rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg
en association au gp100.
Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur
gravité, ont été rapportées chez respectivement 27% et 8% des patients. La fréquence des diarrhées
sévères (Grade 3 ou 4) et des colites sévères (Grade 3 ou 4) était chacune de 5%. Le délai moyen
d'apparition des effets gastro-intestinaux sévères ou fatals d'origine immunologique (Grade 3-5) était
de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en
charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou
inférieur ou vers un retour à l’état initial) est survenue dans la plupart des cas (90%), avec un délai
médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution. Au cours des essais
cliniques, les colites d’origine-immunologique étaient associées à des signes d’inflammation de la
muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.
Colite d'origine immunologique
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des diarrhées ou colites était de 46,7% (209/448). Des cas de Grade 2, Grade 3
et Grade 4 ont été rapportés chez 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) et 0,4% (2/448) des patients,
respectivement. Le délai médian de survenue était de 1,2 mois (de 0,0 à 22,6 mois). Une résolution est
survenue chez 186 patients (89,4%) avec un délai médian de résolution de 3,0 semaines (de 0,1 à
159,4
+
semaines); “
+
” indique une donnée censurée.
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l'incidence des diarrhées ou colites était de 27,9% (186/666). Des cas de
Grade 2 et Grade 3 ont été respectivement rapportés chez 9,6% (64/666) et 4,7% (31/666) des patients.
Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 48,9 mois). Une résolution est survenue chez
170 patients (92,4%) avec un délai médian de résolution de 2,2 semaines (de 0,1 à 117,0
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l’incidence des diarrhées ou des colites était de 16,7% (104/622). Des cas de Grade 2 et
Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 5,5% (34/622) et 3,4% (21/622) des patients. Le délai
34
médian de survenue était de 3,3 mois (de 0,0 à 21,7 mois). Une résolution est survenue chez 98
patients (94,2%) avec un délai médian de résolution de 3,1 semaines (de 0,1 à 109,3
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab 360
mg toutes les 3 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des diarrhées ou colites
était de 22,3 % (80/358). Des cas de Grade 2, Grade 3, Grade 4 et Grade 5 ont été rapportés chez
respectivement 7 % (25/358), 5 % (18/358), 0,3 % (1/358) et 0,3 % (1/358) des patients. Le délai
médian de survenue était de 5,1 semaines (de 0,1 à 53,6 semaines). Une résolution est survenue chez
70 patients (87,5 %) avec un délai médian de résolution de 1,4 semaine (de 0,1 à 76,9
+
semaines).
Pneumopathie d'origine immunologique
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles,
était de 7,8% (35/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 4,7% (21/448),
1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Un des cas de pneumopathies de Grade 3
s’est aggravé durant 11 jours avec une issue fatale. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de
0,7 à 12,6 mois). Une résolution est survenue chez 33 patients (94,3%) avec un délai médian de
résolution de 6,1 semaines (de 0,3 à 35,1 semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies
interstitielles, était de 6,5% (43/666). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été respectivement rapportés
chez 3,3% (22/666) et 1,1% (7/666) des patients. Le délai médian de survenue était de 2,7 mois (de
0,25 à 56,8 mois). Une résolution est survenue chez 39 patients (90,7%) avec un délai médian de
résolution de 6,1 semaines (de 0,7 à 110,3
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles,
était de 7,7% (48/622). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement
3,7% (23/622), 1,3% (8/622) et 0,6% (4/622) des patients. Le délai médian de survenue était de 2,7
mois (de 0,3 à 20,8 mois). Une résolution est survenue chez 34 patients (70,8%) avec un délai médian
de résolution de 7,1 semaines (de 0,1
+
à 149,3
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab
360 mg toutes les 3 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des pneumopathies
inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 5,3 % (19/358). Des cas de
Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 2,2% (8/358), 1,1% (4/358) et 0,6%
(2/358) des patients. Le délai médian de survenue était de 18,1 semaines (de 0,6 à 52,4 semaines). Une
résolution est survenue chez 14 patients (74%) avec un délai médian de résolution de 4,3 semaines (de
0,7 à 27,9
+
semaines).
Hépatotoxicités d’origine immunologique
Ipilimumab est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique, incluant des cas
d’insuffisance hépatique fatale rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en
monothérapie.
Des élévations des ASAT et ALAT, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez
respectivement 1% et 2% des patients. Il n’y a pas eu de cas sévères (Grade 3 ou 4) d’élévation
d’ASAT ou ALAT. Le délai d’apparition d’hépatotoxicité modérée à sévère ou fatal (grade 2 à 5)
d’origine immunologique était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les
instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était
de 0,7 à 2 semaines. Au cours des essais cliniques, les biopsies hépatiques de patients ayant présenté
une hépatotoxicité d’origine immunologique ont montré des signes d’inflammation aiguë
(neutrophiles, lymphocytes et macrophages).
35
Les hépatotoxicités d’origine-immunitaire ont été plus fréquentes chez les patients recevant
ipilimumab à des doses plus élevées que les doses recommandées en association avec dacarbazine, que
chez les patients recevant ipilimumab à 3 mg/kg en monothérapie.
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 29,5% (132/448). Des cas de
Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) et 1,8% (8/448) des
patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 1,5 mois (de 0,0 à 30,1 mois). Une
résolution est survenue chez 124 patients (93,9%) avec un délai médian de résolution de 5,1 semaines
(de 0,1 à 106,9 semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 19,8%
(132/666). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été respectivement rapportés chez 4,8%
(32/666), 7,4% (49/666) et 1,5% (10/666) des patients. Le délai médian de survenue était de 2,1 mois
(de 0,3 à 36,6 mois). Une résolution est survenue chez 112 patients (84,8%) avec un délai médian de
résolution de 6,3 semaines (de 0,1
+
à 175,9
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 12,9% (80/622). Des cas de Grade
2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 2,3% (14/622), 4,5% (28/622) et 0,5%
(3/622) des patients. Le délai médian de survenue était de 1,6 mois (de 0,2 à 20,3 mois). Une
résolution est survenue chez 70 patients (87,5%) avec un délai médian de résolution de 4,1 semaines
(de 1,0 à 78,3
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab
360 mg toutes les 3 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des anomalies de la
fonction hépatique était de 13,4 % (48/358). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés
chez respectivement 3,1% (11/358), 3,4% (12/358) et 1,1% (4/358) des patients. Le délai médian de
survenue était de 10,6 semaines (de 1,1 à 68,3 semaines). Une résolution est survenue chez 37 patients
(80,4%) avec un délai médian de résolution de 5 semaines (de 0,3
+
à 45,0
+
semaines).
Effets indésirables cutanés d’origine-immunologique
Ipilimumab est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique,
Des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale (incluant SJS) ont été rapportés chez < 1% des
patients qui ont reçu ipilimumab en association au gp100 (voir rubrique 5.1). Des réactions
médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rarement rapportés
avec Ipilimumab dans les essais cliniques et lors du suivi post-commercialisation. Des cas reliés de
pemphigoïde ont été rapportés sur la base des données post-commercialisation.
Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, les éruptions cutanées et prurits, quelle que soit
leur gravité, ont été chacun rapportés chez 26% des patients. Les éruptions cutanées et prurits induits
par ipilimumab étaient d'une manière prédominante légers (Grade 1) ou modérés (Grade 2) et
répondaient à un traitement symptomatique. Le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané
modéré à sévère ou fatal (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du
traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution
est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines)
entre l'apparition et la résolution.
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des éruptions cutanées était de 65,0% (291/448). Des cas de Grade 2 et Grade 3
ont été rapportés chez 20,3% (91/448) et 7,6% (34/448) des patients, respectivement. Le délai médian
de survenue était de 0,5 mois (de 0,0 à 19,4 mois). Une résolution est survenue chez 191 patients
(65,9%) avec un délai médian de résolution de 11,4 semaines (de 0,1 à 150,1
+
semaines). De rares cas
de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés (voir sections 4.2 et 4.4).
36
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l'incidence des éruptions cutanées était de 47,7% (318/666). Des cas de
Grade 2 et Grade 3 ont été respectivement rapportés chez 13,7% (91/666) et 3,9% (26/666) des
patients. Le délai médian de survenue était de 1,0 mois (de 0,0 à 33,8 mois). Une résolution est
survenue chez 228 patients (71,9%) avec un délai médian de résolution de 12,1 semaines (de 0,1 à
268,7
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l'incidence des éruptions cutanées était de 35,0% (218/622). Des cas de Grade 2, de Grade 3
et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 11,3% (70/622), 3,4% (21/622) et 0,2% (1/622) des
patients. Le délai médian de survenue était de 1,1 mois (de 0,0 à 22,3 mois). Une résolution est
survenue chez 150 patients (69,1%) avec un délai médian de résolution de 11,9 semaines (de 0,3 à
176,9
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab
360 mg toutes les 3 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des éruptions
cutanées était de 37,7 % (135/358). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés
respectivement chez 11,5% (41/358), 4,2% (14/358) et 0,3% (2/358) des patients. Le délai médian de
survenue était de 3,3 semaines (de 0,1 à 83,1 semaines). Une résolution est survenue chez 96 patients
(71,6%) avec un délai médian de résolution de 9,4 semaines (de 0,1
+
à 84,1
+
semaines).
Effets indésirables neurologiques d’origine-immunologique
Ipilimumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Un
syndrome de Guillain-Barré fatal a été rapporté chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab
3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez < 1% des
patients qui ont reçu des doses de ipilimumab plus élevées au cours des essais cliniques.
Néphrite et atteinte rénale d'origine immunologique
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 5,1% (23/448). Des cas de
Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des
patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,5 à 21,8 mois). Une
résolution est survenue chez 21 patients (91,3%) avec un délai médian de résolution de 2,1 semaines
(de 0,1 à 125,1
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 8,6%
(57/666). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été respectivement rapportés chez 3,8%
(25/666), 0,6% (4/666) et 0,8% (5/666) des patients. Le délai médian de survenue était de 2,1 mois (de
0,0 à 34,8 mois). Une résolution est survenue chez 45 patients (78,9%) avec un délai médian de
résolution de 10,0 semaines (de 0,1
+
à 106,0
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l’incidence des dysfonctions rénales était de 3,7% (23/622). Des cas de Grade 2 et Grade 3
ont été rapportés chez respectivement 1,4% (9/622) et 1,0% (6/622) des patients. Le délai médian de
survenue était de 2,8 mois (de 0,3 à 14,4 mois). Une résolution est survenue chez 17 patients (73,9%)
avec un délai médian de résolution de 9,6 semaines (de 0,7 à 172,1
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab
360 mg toutes les 3 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des néphrites ou des
dysfonctions rénales était de 7 % (25/358). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés
respectivement chez 2,2% (8/358), 1,7% (6/358), et 0,6 (2/358) des patients. Le délai médian de
survenue était de 10,6 semaines (de 0,1 à 51,3 semaines). Une résolution est survenue chez 14 patients
(56%) avec un délai médian de résolution de 6,3 semaines (de 0,1
+
à 82,9
+
semaines).
37
Endocrinopathies d’origine-immunologique
Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, un hypopituitarisme, quelle que soit sa gravité,
a été rapporté chez 4% des patients. Une insuffisance surrénale, un hyperthyroïdisme et un
hypothyroïdisme, quelle que soit leur gravité, ont été rapportés chacun chez 2% des patients. Un
hypopituitarisme sévère (Grade 3 ou 4) a été rapporté chez 3% des patients. Le délai d'apparition d'une
endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de
20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d’origine immunologique observées au
cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement hormonal substitutif.
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 25,2% (113/448). Des troubles thyroïdiens de
Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients,
respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire)
sont survenues chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients, respectivement. Des
hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des
patients, respectivement. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4
(incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 1,6% (7/448), 1,3%
(6/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré de Grade 1, de Grade 2,
de Grade 3 et de Grade 4 et une acidocétose diabétique de Grade 4 ont été chacun rapportés chez 0,2%
(1/448) des patients. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (de 0,0 à
28,1 mois). Une résolution est survenue chez 64 patients (45,4%). Le délai de résolution allait de 0,4 à
155,4
+
semaines.
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 26,9% (179/666). Des troubles
thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été respectivement rapportés chez 15,3% (102/666) et 1,7%
(11/666) des patients. Des hypophysites ont été rapportés chez 3,9% (26/666) des patients. Des cas de
Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 0,8% (5/666), 2,3% (15/666) et 0,3% (2/666) des
patients, respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 sont survenus chez 0,5% (3/666) des
patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une
insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 3,5% (23/666), 2,0% (13/666) et
0,3% (2/666) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré, notamment des cas de diabète
sucré de type 1 (2 de Grade 2, 1 de Grade 3 et 2 de Grade 4) et une acidocétose diabétique (1 de Grade
4) ont été rapportés. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 2,1 mois (de 0,0 à
27,2 mois). Une résolution est survenue chez 89 patients (41,4%). Le délai de résolution allait de 0,4 à
257,1
+
semaines.
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 18,2% (113/622). Des troubles thyroïdiens de
Grade 2 et Grade 3 ont été respectivement rapportés chez 8,0% (50/622) et 0,5% (3/622) des patients.
Des hypophysites sont survenues chez 2,3% (14/622) des patients. Des cas de Grade 2 ont été
rapportés chez 1,1% (7/622) des patients. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont
survenus chez respectivement 1,6% (10/622) et 1,3% (8/622) des patients. Des insuffisances
surrénaliennes (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) de Grade 2, de Grade 3 et
de Grade 4 sont survenues chez respectivement 2,1% (13/622), 1,3% (8/622) et 0,2% (1/622) des
patients. Des cas de diabète sucré, notamment de diabète sucré de type 1 et de diabète sucré fulminant
de type 1 (3 de Grade 2 et 2 de Grade 3) ont été rapportés. Le délai médian de survenue de ces
endocrinopathies était de 2,4 mois (de 0,4 à 20,8 mois). Une résolution est survenue chez 43 patients
(30,7%). Le délai de résolution allait de 0,3 à 185,1
+
semaines.
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab
360 mg toutes les 3 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des troubles
thyroïdiens était de 24 % (86/358). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés
respectivement chez 12,3% (44/358) et 0,3% (1/358) des patients. Des hypophysites sont survenues
chez 1,4% (5/358) des patients. Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés respectivement chez
0,6% (2/358) et 0,8% (3/358) des patients. Des hypopituitarismes de Grade 2 sont survenus chez 0,3%
(1/358) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenues
38
respectivement chez 1,7% (6/358) et 1,4% (5/358) des patients. Des cas de diabète sucré, notamment
de type 1 n’ont pas été rapportés. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 12,1
semaines (de 1,9 à 58,3 semaines). Une résolution est survenue chez 30 patients (35,3%). Le délai de
résolution allait de 1,4 à 72,4
+
semaines.
Réactions à la perfusion
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 3,8% (17/448) ; toutes
étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 2,2% (10/448) des
patients.
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 3,8%
(25/666) ; toutes étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 2,4%
(16/666) des patients. Le délai médian de survenue était de 0,7 mois (de 0,0 à 22,6 mois). Une
résolution est survenue chez 23 patients (92,0%) avec un délai médian de résolution de 0,1 semaines
(de 0,1 à 79,1
+
semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 7,2% (45/622) ; des cas de
Grade 1, de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 3,4% (21/622), 3,2%
(20/622) et 0,6% (4/622) des patients.
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab 360
mg toutes les 3 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des
hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,7 % (17/358). Des cas de Grade 2, Grade 3 et
Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 2,2% (8/358), 0,3% (1/358) et 0,3% (1/358) des
patients.
Immunogénicité
Moins de 2% des patients atteints de mélanome avancé ayant reçu ipilimumab au cours des essais
cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n’a présenté
d’hypersensibilité liée à la perfusion (pendant ou après), ni de réactions anaphylactiques. Aucun
anticorps neutralisant anti-ipilimumab n’a été détecté. D’une façon générale, aucune association
apparente entre le développement d’anticorps et les effets indésirables n’a été observée.
Chez les patients traités par ipilimumab en association à nivolumab et évaluables pour la présence
d’anticorps anti-ipilimumab, l’incidence des anticorps anti-ipilimumab allait de 6,3 à 13,7%.
L’incidence des anticorps neutralisants dirigés contre l'ipilimumab allait de 0 à 0,4%. Chez les patients
traités par ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie et évaluables pour la
présence d'anticorps anti-ipilimumab ou d’anticorps neutralisants dirigés contre l’ipilimumab,
l’incidence des anticorps anti-ipilimumab était de 7,5% et celle des anticorps neutralisants dirigés
contre ipilimumab était de 1,6 %. Chez les patients dont il est possible d’évaluer la présence des
anticorps anti-nivolumab, l’incidence des anticorps anti-nivolumab était de 26% avec nivolumab
3mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 24,9% avec nivolumab 3mg/kg toutes les 2
semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, 37,8% avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab
3 mg/kg toutes les 3 semaines et 33,8% avec nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à
ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie. L’incidence des anticorps
neutralisants dirigés contre nivolumab était de 0,8% avec nivolumab 3mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg
toutes les 3 semaines, 1,5% avec nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg
toutes les 6 semaines, 4,6% avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3mg/kg toutes les 3 semaines et
2,6% avec nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6
semaines et à une chimiothérapie.
39
Lorsqu’administré en association à nivolumab, la clairance d’ipilimumab était inchangée en présence
des anticorps anti-ipilimumab et il n’avait pas été mis en évidence d’altération du profil de tolérance.
Anomalies des valeurs biologiques avec ipilimumab en association à nivolumab
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le
mélanome, la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par
rapport à l‘inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 2,8% pour les anémies
(toutes de Grade 3), 1,2% pour les thrombocytopénies, 0,5% pour les leucopénies, 6,7% pour les
lymphopénies, 0,7% pour les neutropénies, 4,3% pour les augmentations du taux de phosphatases
alcalines, 12,4% pour les augmentations du taux d’ASAT, 15,3% pour les augmentations du taux
d’ALAT, 1,2% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 2,4% pour les augmentations du
taux de créatinine, 5,3% pour les hyperglycémies, 8,7% pour les augmentations de l’amylase, 19,5%
pour l’augmentation de la lipase, 1,2% pour les hypocalcémies, 0,2% chacune pour les hypernatrémies
et les hypercalcémies, 0,5% pour les hyperkaliémies, 0,3% pour les hypermagnésémies 4,8% pour les
hypokaliémies et 9,5% pour les hyponatrémies.
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres
biologiques par rapport à l‘inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 4,3% pour
les anémies (toutes de Grade 3), 0,8% pour les thrombocytopénies, 0,5% pour les leucopénies, 5,3%
pour les lymphopénies, 1,1% pour les neutropénies, 2,8% pour les augmentations du taux de
phosphatases alcalines, 6,7% pour les augmentations du taux d’ASAT, 7,8% pour les augmentations
du taux d’ALAT, 1,8% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 2,3% pour les
augmentations du taux de créatinine, 7,2% pour les hyperglycémies, 2,2% pour les hypoglycémies,
11,1% pour l’augmentation de l’amylase, 20,2% pour l’augmentation de la lipase, 0,5% pour les
hypocalcémies, 1,2% pour les hypercalcémies, 2,2% pour les hyperkaliémies, 0,9% pour les
hypermagnésémies, 0,3% pour les hypomagnésémies, 2,2% pour les hypokaliémies et 9,2% pour les
hyponatrémies.
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CEO et
le MPM, la proportion de patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par
rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 4,6% pour les anémies, 1,0%
pour les thrombocytopénies, 1,2% pour les leucopénies, 10,6% pour les lymphopénies, 1,3% pour les
neutropénies, 3,2% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 6,5% pour les
augmentations du taux d’ASAT, 6,7% pour les augmentations du taux d’ALAT, 1,2% pour les
augmentations du taux de bilirubine totale, 0,5% pour les augmentations du taux de créatinine, 3,6%
pour les hyperglycémies, 1,1% pour les hypoglycémies, 5,6% pour les augmentations de l’amylase,
12,5% pour l’augmentation de la lipase, 0,7% pour les hypernatrémies, 10,0% pour les hyponatrémies,
2,8% pour les hyperkaliémies, 3,7% pour les hypokaliémies,1,0% pour les hypercalcémies, 0,3%
chacune pour les hypocalcémies et les hypermagnésémies.
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab 360
mg toutes les 3 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, la proportion de patients ayant
présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l’inclusion jusqu'à une anomalie de
Grade 3 ou 4 a été la suivante : 9,2 % pour les anémies, 4,3 % pour les thrombocytopénies, 9,8 % pour
les leucopénies, 5,8 % pour les lymphopénies, 14,7 % pour les neutropénies, 1,2 % pour les
augmentations du taux de phosphatases alcalines, 3,5 % pour les augmentations du taux d’ASAT, 4,3
% pour les augmentations du taux d’ALAT, 0 % pour les augmentations du taux de bilirubine totale,
1,2 % pour les augmentations du taux de créatinine, 7,1 % pour les hyperglycémies, 0 % pour les
hypoglycémies, 6,7 % pour les augmentations de l’amylase, 11,9 % pour l’augmentation de la lipase,
1,4 % pour les hypocalcémies, 1,2 % pour les hypercalcémies, 1,7 % pour les hyperkaliémies, 0,3 %
pour les hypermagnésémies, 1,2 % pour les hypomagnésémies, 3,5 % pour les hypokaliémies et 10,7
% pour les hyponatrémies.
Population pédiatrique
Ipilimumab en monothérapie
40
Aucun nouvel effet indésirable n'a été reporté chez les adolescents de 12 ans et plus.
Dans l'étude CA184-070, aucun effet indésirable d'origine immunologique (irEI) de Grade 3 n' a été
rapporté chez le seul patient âgé de 12 ans et plus qui avait été traité par ipilimumab à 3 mg/kg. Deux
(25,0%) des 8 patients traités à 5 mg/kg et 1 (11,1%) des 9 patients traités à 10 mg/kg ont rapportés
des évènements de Grade 3-4. Aucun évènement n'était fatal. Les types d'irEI étaient cohérents avec
ceux observés chez les adultes, les plus fréquemment rapportés parmi tous les groupes de patients
étant des évènements gastro-intestinaux (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] et 44,4% [10 mg/kg], des
troubles de la fonction hépatique (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg] et 33,3% [10 mg/kg], et des
évènements cutanés (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg] et 33,3% [10 mg/kg]. Aucun irEI inconnu ou
inattendu n'a été observé dans cette étude. Aucune différence n'a été mise en évidence dans le spectre
des irEI rapportés chez les adultes et dans la population pédiatrique .
Dans l'étude CA184-178, aucun irEI inconnu ou attendu n'a été observé, et les irEI observés étaient
similaires en terme de fréquence, d'intensité et d'organe cible, à ceux qui ont été rapportés dans les
études menées chez l'adulte. Deux patients du groupe recevant 10 mg/kg ont présenté un évènement
endocrinien d'origine immunologique d'hyperglycémie de Grade 1 de Grade 3. Aucune autre anomalie
endocrinienne n'a été rapportée.
Un résumé des effets indésirables chez les adolescents de 12 ans et plus, ainsi que les adultes, est
présenté dans le Tableau 8.
Tableau 8:
Résumé des effets indésirables après quatre doses de 3; 5 et 10 mg/kg,
tout patient traité
Nombre de patients (%)
Age
≥
12 à 21 ans
Mélanome avancé et tumeurs
solides autres que mélanome
CA184-070
3 mg/kg
n=1
5 mg/kg
n=8
10
mg/kg
n=9
2
(22.2)
0
4 ( 44.4)
4 ( 44.4)
Age 12 à < 18 ans
Mélanome avancé
Adultes
Mélanome avancé
CA184004/
022 poolé
3 mg/kg
n = 111
CA184004/007
/008/022 poolé
10 mg/kg
n = 325
71 (21.8)
6 (1.8)
168 (51.7)
95 (29.2)
CA184-178
3 mg/kg
n=4
10 mg/kg
n=8
3 (37.5)
0
6 (75.0)
5 (62.5)
Tout décès, n (%)
Décès lié au traitement, n (%)
EI sévères, n (%)
EI sévères liés au traitement,
n (%)
EI sévères conduisant à
l'arrêt du traitement, n
(%)
EI liés au traitement et
conduisant à l'arrêt du
traitement, n (%)
irEI, n (%)
EI, n (%)
EI liés au traitement, n (%)
1 (100.0)
0
1 (100.0)
1 (100.0)
4 (50.0)
0
7 ( 87.5)
5 ( 62.5)
2 (50.0)
0
1 (25.0)
1 (25.0)
26 (23.4)
2 (1.8)
50 (45.0)
19 (17.1)
0
3 ( 37.5)
2 ( 22.2)
1 (25.0)
5 (62.5)
12 (10.8)
88 (27.1)
0
1 (100.0)
1 (100.0)
1 (100.0)
3 ( 37.5)
7 ( 87.5)
8 (100.0)
7 ( 87.5)
2 ( 22.2)
7 ( 77.8)
9 (100.0)
9 (100.0)
1 (25.0)
2 (50.0)
4 (100.0)
2 (50.0)
5 (62.5)
4 (50.0)
8 (100.0)
7 (87.5)
9 (8.1)
68 (61.3)
108 (97.3)
88 (79.3)
61 (18.8)
234 (72.0)
315 (96.9)
274 (84.3)
MedDRA v.17.0 pour CA184-070, v.19.0 pour CA184-178, et V.12.1 pour les données de tolérance poolées chez
l'adulte. NA = non évalué
Pour les adultes, les décès rapportés dans le tableau sont survenus dans les 70 jours suivant la dernière dose,
indépendamment de son lien de causalité. Les décès rapportés dans la population pédiatrique sont ceux qui ont été
rapportés dans les 30 jours suivant la dernière dose, excepté pour la catégorie « tout décès » qui ont pu survenir >30
41
jours suivant la dernière dose. Dans l'étude CA184-178, les décès étaient rapportés au moins 90 jours après la
dernière dose.
L'imputabilité à ipilimumab a été rapportée comme possible, probable, certaine ou manquante dans l'étude CA184-
178 et dans les données de sécurité poolées chez les adultes; et reliée ou manquante pour l'étude CA184-070.
Abréviations: EIs = effets indésirables; irEIs = effets indésirables d'origine immunologique
Ipilimumab en association à nivolumab
Seules des données limitées de sécurité d’ipilimumab en association à nivolumab chez les enfants âgés
de moins de 18 ans sont disponibles (voir rubrique 5.1). Aucun nouveau signal de sécurité n’a été
identifié dans l’étude clinique CA209908 sur les 74 patients pédiatriques présentant des tumeurs
primitives du système nerveux central (SNC) de haut grade comparé aux données disponibles dans les
études menées dans toutes les indications chez l’adulte.
Personnes âgées
Chez les patients atteints de MPM, il y a eu un taux plus important d’effets indésirables graves et
d’arrêts de traitement dûs à des effets indésirables chez les patients âgés de 75 ans ou plus (68% et
35% respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu ipilimumab en association à nivolumab
(54% et 28% respectivement). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le CRC dMMR
ou MSI-H sont limitées (voir rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
La dose maximale tolérée d'ipilimumab n’a pas été déterminée. Dans les essais cliniques, les patients
ont reçu jusqu’à 20 mg/kg sans effet toxique apparent.
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou
symptômes évocateurs d’effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être
instauré.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués
anticorps-médicaments, autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, code
ATC : L01FX04.
Mécanisme d’action
L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur majeur de l’activité des
cellules T. Ipilimumab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire CTLA-4 qui bloque les
signaux inhibiteurs des cellules T induits par la voie du CTLA-4, en augmentant le nombre de cellules
T-effectrices réactives qui se mobilisent pour augmenter l'attaque immunologique directe des cellules
T contre les cellules tumorales. Le blocage du CTLA-4 peut également réduire la fonction des
cellules T régulatrices, ce qui peut contribuer à une réponse immunitaire anti-tumorale. Ipilimumab
peut réduire sélectivement les cellules T régulatrices au niveau du site de la tumeur, conduisant à une
augmentation du ratio intratumoral cellules T effectrices / cellules T régulatrices, qui entraîne la mort
des cellules tumorales.
Effets pharmacodynamiques
42
Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu ipilimumab, le taux moyen de lymphocytes dans le
sang circulant a augmenté au cours de la période d’induction. Au cours des études de Phase 2, cette
augmentation était dose-dépendante. Au cours de l’étude MDX010-20 (voir rubrique 5.1),
l’administration d'ipilimumab à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une
augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d’induction, tandis
qu’aucun changement significatif de ce taux n’a été observé dans le groupe de patients contrôle ne
recevant que le vaccin peptidique expérimental gp100 seul.
Dans le sang périphérique des patients atteints de mélanome, une augmentation moyenne du
pourcentage de cellules T activées HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après traitement par
ipilimumab, ce qui est en accord avec son mécanisme d’action. Une hausse moyenne du pourcentage
de cellules T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ et CD8+ T et une augmentation moyenne
plus faible, mais significative, du pourcentage de cellules T à mémoire effectrice (CCR7- CD45RA-)
CD8+ ont également été observées après traitement par ipilimumab.
Efficacité et sécurité clinique
YERVOY en association à nivolumab
Pour plus d'informations sur l'efficacité et la sécurité clinique associées aux recommandations
posologiques de nivolumab en monothérapie administré à la suite d'un traitement en association à
l'ipilimumab, se référer au RCP de nivolumab.
Sur la base d’un modèle de relations dose/réponse de l’efficacité et de la tolérance, il n’y a pas de
différences cliniquement significatives en termes d’efficacité et de tolérance entre la posologie de
nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines. De plus, sur la base de
ces relations, il n’y a pas eu de différences cliniquement significatives entre la posologie de nivolumab
à 480 mg toutes les 4 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines dans le mélanome avancé et le CCR.
Essais cliniques avec ipilimumab en monothérapie
Mélanome
Le bénéfice en survie globale (SG) d'ipilimumab à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients
atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant reçu un traitement antérieur a été
démontré dans une étude de Phase 3 (MDX010-20). Les patients atteints d'un mélanome oculaire, d'un
mélanome primitif du SNC, de métastases cérébrales actives non traitées par radiothérapie, du virus de
l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C n'ont pas été inclus dans l'étude
clinique MDX010-20. Les patients présentant un statut de performance ECOG > 1 et un mélanome
muqueux ont été exclus des essais cliniques. Ont également été exclus les patients sans métastase
hépatique présentant un taux initial d’ASAT > 2,5 x LSN, les patients avec métastases hépatiques
présentant un taux initial d’ASAT > 5 x LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine
totale ≥ 3 x LSN.
Pour les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, voir aussi rubrique 4.4.
MDX010-20
Etude de Phase 3, en double aveugle ayant inclus des patients atteints de mélanome (non résécable ou
métastatique) avancé ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements parmi les suivants : IL-2,
dacarbazine, témozolomide, fotémustine, ou carboplatine. Les patients étaient randomisés (3:1:1) pour
recevoir respectivement ipilimumab 3 mg/kg en association avec un vaccin peptidique expérimental
(gp100), ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, ou le gp100 seul. Tous les patients de cette étude
étaient de type HLA-A *0201; ce type HLA permettant la présentation immunologique du gp100. Les
patients ont éte inclus quel que soit leur statut mutationnel BRAF initial. Les patients ont reçu 4 doses
d'ipilimumab au rythme d’une injection toutes les 3 semaines sauf intolérance (traitement d’induction).
Les patients ayant présenté une augmentation apparente de la masse tumorale avant la fin de la période
d’induction ont été maintenus sous traitement sauf intolérance et s’ils présentaient un état général
satisfaisant. La réponse tumorale à ipilimumab a été évaluée approximativement à la Semaine 12,
après la fin du traitement d’induction.
43
Un traitement supplémentaire par ipilimumab (retraitement) était possible chez les patients dont la
maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après
une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l’OMS) pendant plus de
3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale. Le critère principal était la SG dans le
bras ipilimumab + gp100
vs.
le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans
le bras ipilimumab + gp100
vs.
ipilimumab en monothérapie et dans le bras ipilimumab en
monothérapie
vs
le bras gp100 seul.
Au total, 676 patients ont été randomisés : 137 dans le bras ipilimumab en monothérapie, 403 dans le
bras ipilimumab + gp100, et 136 dans le bras gp100 seul. La majorité des patients a reçu l’ensemble
des 4 doses pendant l’induction. Trente-deux patients ont reçu un retraitement: 8 dans le bras
ipilimumab en monothérapie, 23 dans le bras ipilimumab + gp100, et 1 dans le bras gp100 seul. La
durée de suivi allait jusqu’à 55 mois. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient
comparables entre les trois groupes de traitement. L’âge médian était de 57 ans. La majeure partie
(71-73%) des patients présentait une maladie de grade M1c et 37-40% des patients avaient un taux de
lactate déshydrogénase (LDH) élevé à l’inclusion. Soixante-dix-sept patients avaient des antécédents
de métastases cérébrales traitées.
Les bras de traitement contenant ipilimumab ont démontré un avantage statistiquement significatif en
termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les
bras ipilimumab en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0,66 (IC 95% : 0,51, 0,87; p = 0,0026).
Dans les analyses en sous-groupes, la SG observée était homogène parmi la plupart des sous-groupes
de patients (grade M[métastases], traitement préalable par interleukine-2, taux initial de LDH, âge,
sexe, type et nombre de traitements antérieurs). Cependant les données supportant un bénéfice en SG
d'ipilimumab chez les femmes de plus de 50 ans étaient limitées. Etant-donné que l'analyse en sous-
groupe inclut seulement un faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée
de ces données.
La médiane et les taux de survie globale (SG) estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 9.
Tableau 9:
Survie Globale au cours de l’étude MDX010-20
Ipilimumab 3 mg/kg
n = 137
10 mois
(8,0; 13,8)
46% (37,0; 54,1)
24% (16,0; 31,5)
gp100
a
n = 136
6 mois
(5,5; 8,7)
25% (18,1; 32,9)
14% (8,0; 20,0)
Survie Médiane en mois
(IC 95%)
Survie globale à 1 an
% (IC 95%)
Survie globale à 2 ans
% (IC 95%)
a
le vaccin peptidique gp100 est un traitement de contrôle expérimental
Dans le bras ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, la SG médiane était respectivement de 22 mois et
de 8 mois pour les patients ayant présenté une maladie stable ou une progression. Au moment de cette
analyse, la survie médiane n’était pas atteinte pour les patients en réponse complète ou partielle.
Chez les patients ayant nécessité un retraitement, la meilleure réponse objective (BORR) était de 38%
(3 patients sur 8) dans le bras ipilimumab en monothérapie, et 0% dans le bras gp100 seul. Le taux de
contrôle de la maladie (DCR) (défini par la somme des réponses complètes, partielles et de
stabilisations de la maladie) était de 75% (6 patients sur 8), et 0%, respectivement. Etant donné le
faible nombre de patients dans ces analyses, aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à
l'efficacité du retraitement par ipilimumab.
Le développement ou la persistance de l’effet clinique consécutif au traitement par ipilimumab était
similaire avec ou sans l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique.
44
CA184-169.
Etude de Phase 3, en double aveugle, ayant inclus des patients atteints de mélanome non résécable de
stade III ou IV ayant été préalablement traités ou non. Au total, 727 patients ont été randomisés : 362
recevant de l'ipilimumab à 3 mg/kg et 365 recevant de l'ipilimumab à 10 mg/kg toutes les 3 semaines
pour un total de 4 doses. Dans le bras de traitement ipilimumab à 10 mg/kg, la médiane de survie
globale (IC 95%) était de 16 mois (11,63; 17,84) et dans le bras de traitement ipilimumab à 3 mg/kg,
la médiane de survie globale (IC 95%) était de 12 mois (9,86; 13,27). La survie globale comparée
entre les deux bras de traitements ipilimumab à 10 mg/kg et à 3 mg/kg montrait un HR = 0,84 (IC95%
: 0,70, 0,99; p = 0,04). Aucune différence statistiquement significative en survie sans progression n'a
été observée entre les bras à 10 mg/kg et 3 mg/kg. (HR 0,89 avec un IC 95% de 0,76 - 1,04 et un p =
0,1548). La BORR était similaire dans les bras à 10 mg/kg et 3 mg/kg. La BORR dans le bras à 10
mg/kg était de 15,3% (IC95% : 11,8 - 19,5) et dans le bras à 3 mg/kg était de 12,2% (IC95% : 9,0 -
16,0). Ipilimumab à 10 mg/kg a été associé à un plus grand taux d'effets indésirables comparé à la dose
de 3 mg/kg. La fréquence des effets indésirables sérieux dans le bras à 10 mg/kg et à 3 mg/kg était
respectivement de 37% et 18%, avec les trois effets indésirables sérieux les plus communs : diarrhée
(10,7% vs 5,5%), colite (8,0% vs 3,0%), et hypophysite (4,4% vs 1,9%). Les effets indésirables
conduisant à l'arrêt du traitement dans le bras à 10 mg/kg et 3 mg/kg ont été observés chez 31% et
19% des patients, avec un effet indésirable menant à la mort observé chez 4 et 2 patients
respectivement.
A la dose recommandée de 3 mg/kg, la médiane de survie globale était similaire dans les sous-groupes
de femmes âgée de 50 ans ou plus comparé à la population globale: (11,40 vs 11,53 mois). La médiane
de survie globale dans le sous-groupe avec des métastases cérébrales à l'état initial était de 5,67 mois à
la dose recommandée de 3 mg/kg.
Autres études avec ipilimumab en monothérapie
Mélanome
CA184-332 et CA184-338
La SG d'ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie chez des patients naïfs de chimiothérapie poolée au
travers d'études cliniques de Phase 2 et 3 (N = 78; randomisée) et chez les patients naïfs de traitement
dans deux études observationnelles rétrospectives (N = 273 et N = 157) était globalement homogène.
Dans les deux études observationnelles, 12,1% et 33,1% des patients présentaient des métastases
cérébrales au moment du diagnostic de mélanome avancé. La médiane et les taux de survie globale
(SG) estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans et 4 ans sont présentés dans le Tableau 10. Les taux de survie estimés
à 1-an, 2-ans et 3-ans chez les patients naïfs de chimiothérapie (N = 78), poolés au travers des études
cliniques de Phase 2 et 3 étaient de 54,1% (IC 95% : [42,5 - 65,6], 31,6% (IC 95% : [20,7 - 42,9]) et
23,7% (IC 95% : 14,3 - 34,4) respectivement.
Tableau 10:
Survie globale dans les études observationnelles
CA184-338
n = 273
14 mois
Médiane de SG en mois (IC 95%)
(12,8; 18,7)
Survie globale à 1 an % (IC 95%) 59% (52,5; 64,3)
Survie globale à 2 ans %
39% (33,1; 44,8)
(IC 95%)
Survie globale à 3 ans %
31% (25,5 ; 36,7)
(IC 95%)
Survie globale à 4 ans %
26% (20,4 ; 31,3)
(IC 95%)
CA184-332
n = 157
10 mois
(7,0 ; 12,8)
44% (35,5; 51,4)
26% (18,9; 33,3)
22% (15,5 ; 29,2)
22% (15,5 ; 29,2)
45
Les patients inclus dans l’étude CA184-332 présentant des métastases cérébrales avaient une médiane
de SG de 7 mois (IC 95%: 5,06-; 12,81) et les patients ne présentant pas de métastases cérébrales
avaient une médiane de SG de 14,1 mois (IC 95%: 9,96- ; non atteinte).
Les patients inclus dans l’étude CA184-338 présentant des métastases cérébrales avaient une médiane
de SG de 6,3 mois (IC 95%: 3,2- ; 12,0) et les patients ne présentant pas de métastases cérébrales
avaient une médiane de SG de 17,7 mois (IC 95%: 13,6 ; 12,1).
Le bénéfice sur la survie à long terme du traitement par ipilimumab (à 3 mg/kg) est démontré par une
analyse poolée des données de SG des essais cliniques chez les patients atteints d'un mélanome avancé
prétraités et naïfs de traitement (N = 965). La courbe de Kaplan-Meier de la SG révèle un plateau
commençant vers 3 ans (taux de SG = 21% [CI 95% : 17-24]) qui se prolonge jusqu'à 10 ans chez
certains patients (voir Figure 1).
Figure 1 : Survie globale sous ipilimumab à 3 mg/kg dans les analyses poolées
3,0 mg/k
g
Survie Globale
(proportion)
Temps (mois)
Nombre de Sujets à Risque
3,0 mg/kg 965 429
127
73
41
29
28
12
8
4
0
Essais cliniques avec ipilimumab en combinaison avec nivolumab
Mélanome
Etude de phase 3 randomisée avec ipilimumab en association à nivolumab ou nivolumab en
monothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067)
La tolérance et l’efficacité d'ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg ou de
nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé
(non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double
aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées
de façon descriptive. L’étude a inclus des patients adultes avec un mélanome non-résécable confirmé
de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les
patients n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non
résécable ou métastatique ont été inclus. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé
si il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie
autoimmune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées
actives ont été exclus de l’étude.
46
Un total de 945 patients ont été randomisés pour recevoir soit ipilimumab en association à nivolumab
(n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316), ou ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les
patients dans le bras d’association ont reçu nivolumab à la dose de 1 mg/kg sur 60 minutes et
ipilimumab à la dose de 3 mg/kg sur 90 minutes, administrés par voie intraveineuse toutes les 3
semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie toutes
les 2 semaines. Les patients dans le bras de nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab à la dose
de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras comparateur ont reçu ipilimumab à la dose
de 3 mg/kg et le placebo correspondant au nivolumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines
pour 4 doses, suivi du placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon
l’expression de PD-L1 (≥ 5% vs < 5% d’expression sur la membrane de la cellule tumorale), le statut
BRAF et le stade métastatique d’après le système des stades de l’AJCC (American Joint Committee
on Cancer). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le
patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées 12 semaines
après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12
semaines par la suite. Les critères principaux d’évaluation étaient la survie sans progression et la SG.
L’ORR et la durée de réponse étaient également évalués.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les trois bras de traitement. L'âge médian
était de 61 ans (de 18 à 90 ans), 65% des patients étaient des hommes et 97% étaient de type
caucasien. Le statut de performance ECOG était de 0 (73%) ou 1 (27%). La majorité des patients
(93%) avait une maladie à un Stade IV selon l’AJCC ; 58% avaient un stade métastatique M1c à
l’entrée dans l’étude. Vingt-deux pourcent des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur.
Trente-deux pourcent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive ;
26,5% des patients avaient ≥ 5% d'expression de PD-L1 sur la membrane de la cellule tumorale.
Quatre pourcent de patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales, et 36% des patients
présentaient un niveau de LDH à l’inclusion plus important que la LSN à l’entrée de l’étude. Parmi les
patients avec une expression tumorale quantifiable de PD-L1, la distribution des patients était
comparable entre les trois groupes de traitement. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en
utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Lors de l'analyse primaire (suivi minimum de 9-mois), la médiane de SSP était de 6,9 mois dans le
bras nivolumab versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,57 ; IC à 99,5%: 0,43 ; 0,76; p
<0,0001). La médiane de SSP était de 11,5 mois dans le bras ipilimumab en association à nivolumab,
versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,42 ; IC à 99,5%: 0,31 ; 0,57 ; p <0,0001).
Les résultats de SSP de l'analyse descriptive (avec un suivi minimum de 60 mois) sont présentés dans
la Figure 2 (toute la population randomisée), la Figure 3 (au seuil de 5% d’expression de PD-L1) et la
Figure 4 (au seuil de 1% d’expression de PD-L1).
47
Figure 2 :
Survie sans progression (CA209067)
Probabilité de survie sans-progression
Survie sans progression évaluée par l'investigateur (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314
174 136
124
Nivolumab
316
151 120
106
Ipilimumab
315
78
46
34
110
97
31
101
84
28
95
78
21
90
73
18
82
68
17
76
65
15
45
40
11
2
1
1
0
0
0
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
Nivolumab+ipilimumab (événements :182/314), médiane et IC 95% : 11,50 (8,74 ; 19,32).
Taux de SSP à 12 mois et IC à 95% : 49% (44 ; 55), taux de SSP à 60 mois et IC à 95% : 36% (32 ;
42)
Nivolumab (événements : 203/316), médiane et IC 95% : 6,93 (5,13 ; 10,18).
Taux de SSP à 12 mois et IC 95% : 42% (36 ; 47), taux de SSP à 60 mois et IC 95% : 29% (24 ;
35)
Ipilimumab (évènements : 261/315), médiane et IC 95% : 2,86 (2,79 ; 3,15).
Taux de SSP à 12 mois et IC 95% : 18% (14 ; 23), taux de SSP à 60 mois et IC 95% : 8% (5 ; 12)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,35 ; 0,51)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,53 (0,44 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,79 (0,64 ; 0,96)
48
Figure 3 :
Survie sans progression selon l’expression de PD-L1 : seuil de 5% (CA209067)
Expression de PD-L1 < 5%
Probabilité de survie sans-progression
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
210 113 87
78
Nivolumab
208
91
73
66
Ipilimumab
202
45
26
19
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
71
60
18
64
50
16
59
48
14
55
45
13
52
40
12
49
38
10
33
23
6
2
1
0
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (événements :123/210), médiane et IC 95% : 11,17 (7,98 ; 17,51).
Nivolumab (événements : 136/208), médiane et IC 95% : 5,39 (2,96 ; 7,13).
Ipilimumab (événements : 171/202), médiane et IC 95% : 2,83 (2,76 ; 3,02)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,33 ; 0,53)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,54 (0,43 ; 0,68)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,77 (0,60 ; 0,98)
Expression de PD-L1 ≥ 5%
Probabilité de survie sans-progression
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
68
44
35 33
Nivolumab
80
52
41 36
Ipilimumab
75
21
14 10
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
28
33
10
27
30
9
26
27
5
25
25
5
22
25
5
19
24
5
7
15
5
0
0
1
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (événements :36/68), médiane et IC 95% : 22,11 (9,72 ; N.A.)
Nivolumab (événements : 46/80), médiane et IC 95% : 22,34 (9,46 ; 40,02).
Ipilimumab (événements : 60/75), médiane et IC 95% : 3,94 (2,79 ; 4,21)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,37 (0,24 ; 0,56)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,28 ; 0,62)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,89 (0,57 ; 1,37)
49
Figure 4 :
Survie sans progression selon l’expression de PD-L1 : seuil de 1% (CA209067)
Expression de PD-L1 < 1%
Probabilité de survie sans-progression
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
123
65 51
46
Nivolumab
117
44 35
33
Ipilimumab
113
20 12
9
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
41
30
9
38
25
7
36
23
5
33
20
5
30
17
4
28
15
3
21
8
3
1
0
0
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (événements :73/123), médiane et IC 95% : 11,17 (6,93 ; 22,18).
Nivolumab (événements : 82/117), médiane et IC 95% : 2,83 (2,76 ; 5,62).
Ipilimumab (événements : 94/113), médiane et IC 95% : 2,76 (2,66 ; 2,86)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,39 (0,29 ; 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,59 (0,44 ; 0,80)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,66 (0,48 ; 0,91)
Expression de PD-L1 ≥ 1%
Probabilité de survie sans-progression
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
155
92 71
65
Nivolumab
171
99 79
69
Ipilimumab
164
46 28
20
58
63
19
53
55
18
49
52
14
47
50
13
44
48
13
40
47
12
19
30
8
1
1
1
0
0
0
- - -*- - - Nivolumab+ipilimumab (événements :86/155), médiane et IC 95% : 16,13 (8,90 ; 39,06)
──∆───
Nivolumab (événements : 100/171), médiane et IC 95% : 16,20 (8,11 ; 27,66).
- - -
- - -
Ipilimumab (événements : 137/164), médiane et IC 95% : 3,48 (2,83 ; 4,17)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,41 (0,31 ; 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,45 (0,35 ; 0,58)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,91 (0,68 ; 1,22)
50
L’analyse finale (primaire) de la SG a été effectuée lorsque tous les patients avaient un suivi minimum
de-28 mois. A 28 mois, la médiane de SG n'était pas atteinte dans le bras nivolumab versus 19,98 mois
dans le bras ipilimumab (HR = 0,63 ; IC à 98% : 0,48 ; 0,81 ; p-value : <0,0001). La médiane de SG
n'était pas atteinte dans le bras ipilimumab en association à nivolumab comparé au bras ipilimumab
(HR = 0,55 ; IC à 98% : 0,42 ; 0,72 ; p-value : <0,0001).
Les résultats de SG lors d’une analyse descriptive complémentaire avec un suivi minimum de 60 mois
montrent des résultats cohérents avec l’analyse primaire initiale. Les résultats de SG de cette analyse
de suivi sont présentés dans la Figure 5 (ensemble de la population randomisée), dans les Figures 6 et
7 (aux seuils de 5% et 1% d’expression de PD--L1).
L’analyse de la SG n’a pas été ajustée pour tenir compte des traitements reçus ultérieurement. Dans les
bras ayant reçu l’association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 34,7%,
48,1%, et 65,7% des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur. Dans les bras ayant reçu
l’association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 17,5%, 33,2%, et 47,3% des
patients ont reçu une immunothérapie ultérieure (incluant un traitement anti-PD1, un anticorps anti-
CTLA-4 ou une autre immunothérapie).
Figure 5
Survie globale (CA209067) – Suivi minimum de 60 mois
Probabilité de survie globale
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314
Nivolumab
316
Ipilimumab
315
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
87
81
73
12
0
253
203
163
135
113
100
94
Nivolumab+ipilimumab (événements :152/314), médiane et IC 95% : N.A. (38,18 ; N.A.)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois : 73% (68 ; 78), à 24 mois : 64% (59 ; 69), à 36 mois : 58% (52 ; 63), et à 60
mois : 52% (46 ; 57)
Nivolumab (évènements : 176/316), médiane et IC 95% : 36,93 mois (28,25 ; 58,71)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois : 74% (69 ; 79), à 24 mois : 59% (53 ; 64), à 36 mois : 52% (46 ; 57), et à 60
mois : 44% (39 ; 50)
Ipilimumab (évènements: 230/315), médiane et IC 95% : 19,94 mois (16,85 ; 24,61)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois : 67% (61 ; 72), à 24 mois : 45% (39 ; 50), à 36 mois : 34% (29 ; 39), et à 60
mois : 26% (22 ; 31)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95% ): 0,63 (0,52 ; 0,76) ;
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,52 (0,42 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab- HR (IC 95% ): 0,83 (0,67 ; 1,03)
266
231
201
181
171
158
145
141
137
130
14
0
265
227
210
199
187
179
169
163
157
150
14
0
51
Figure 6 :
Survie globale selon l’expression de PD-L1 : seuil de 5% (CA209067) - suivi
minimum de 60 mois
Expression de PD-L1 < 5%
Probabilité de survie globale
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
210
178
146
139
Nivolumab
208
169
144
123
Ipilimumab
202
158
124
99
130
112
80
123
108
69
116
102
59
109
92
57
106
90
55
103
88
50
101
82
45
9
9
5
0
0
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (événements :103/210), médiane et IC 95% : N.A. (32.72, N.A.)
──∆─── Nivolumab (évènements : 117/208), médiane et IC 95% : 35,94 mois (23,06 ; 59,24)
Ipilimumab (évènements 154/202), médiane et IC 95% : 18,40 mois (13,70 ; 22,51)
- - -
- - -
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95% ) : 0,50 (0,39 ; 0,65)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%) : 0,62 (0,49 ; 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95% ) : 0,81 (0,62 ; 1,06)
Expression de PD-L1 ≥ 5%
Probabilité de survie globale
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
68
56
52
45
45
43
43
41
40
37
33
2
Nivolumab
80
76
69
61
57
53
47
44
43
41
41
5
Ipilimumab
75
66
60
46
40
34
32
29
25
24
22
5
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (événements :30/68), médiane et IC 95% : N.A. (39,06 ; N.A.)
──∆─── Nivolumab (événements : 41/80), médiane et IC 95% : 61,57 mois (33,64 ; N.A.)
Ipilimumab (évènements 50/75), médiane et IC 95% : 28,88 mois (18,10 ; 44,16)
- - -
- - -
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95% ) : 0,58 (0,37 ; 0,91)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%) : 0,63 (0,42 ; 0,96)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95% ) : 0,91 (0,657 ; 1,46)
52
0
0
0
Figure 7:
Survie globale selon l’expression de PD-L1 : seuil de 1% (CA209067) - suivi
minimum de 60 mois
Expression de PD-L1 < 1%
Probabilité de survie globale
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
123
102
82
79
74
70
65
63
62
61
59
6
Nivolumab
117
86
73
62
57
53
49
43
43
42
41
5
Ipilimumab
113
87
71
57
44
36
33
32
31
28
27
3
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (évènements : 62/123), médiane et IC 95% : 61.44 (26.45, N.A.)
──∆─── Nivolumab (évènements : 74/117), médiane et IC 95% : 23,46 mois (13,01 ; 36,53)
Ipilimumab (évènements 86/113), médiane et IC 95% : 18,56 mois (13,67 ; 23,20)
- - -
- - -
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95% ) : 0,53 (0,38 ; 0,74)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%) : 0,77 (0,56 ; 1,05)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95% ) : 0,69 (0,50 ; 0,97)
0
0
0
Expression de PD-L1 ≥ 1%
Probabilité de survie globale
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
155
132
116
Nivolumab
171
159
140
Ipilimumab
164
137
113
105
122
88
101
112
76
96
108
67
94
100
58
87
93
54
84
90
49
79
87
46
75
82
40
5
9
7
0
0
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (évènements : 71/155), médiane et IC 95% : N.A. (39.06, N.A.)
──∆─── Nivolumab (événements : 84/171), médiane et IC 95% : 66,99 mois (39,00 ; N.A.)
Ipilimumab (évènements 118/164), médiane et IC 95% : 21,49 mois (16,85 ; 29,08)
- - -
- - -
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95% ) : 0,51 (0,38 ; 0,69)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%) : 0,53 (0,40 ; 0,70)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95% ) : 0,97 (0,70 ; 1,32)
53
Le suivi minimum pour l’analyse de l’ORR était de 60 mois.
Les réponses sont résumées dans le
Tableau 11.
Tableau 11:
Réponse objective (CA209067)
nivolumab +
ipilimumab
(n=314)
183 (58%)
(52,6 ; 63,8)
6,35
(4,38 ; 9,22)
69 (22%)
114 (36%)
38 (12%)
N.A.
(0-65.2)
67%
57%
56% (48,7 ; 62,5)
n = 210
72% (59,9 ; 82,3)
n = 68
54% (44,4 ; 62,7)
n = 123
65% (56,4 ; 72)
n = 155
nivolumab
(n=316)
141 (45%)
(39,1 ; 50,3)
3,5
(2,46 ; 5,10)
60 (19%)
81 (26%)
30 (10%)
N.A.
(0-63.3)
71%
55%
43% (36 ; 49,8)
n = 208
58% (45,9 ; 68,5)
n = 80
36% (27,2 ; 45,3)
n = 117
54% (46,6 ; 62)
n = 171
18 (46%)
42 (13%)
69 (22%)
14,39
(0-61.9)
47%
36%
18% (12,8 ; 23,8)
n = 202
21% (12,7 ; 32,3)
n = 75
18% (11,2 ; 26,0)
n = 113
20% (13,7 ; 26,4)
n = 164
ipilimumab
(n=315)
60 (19%)
(14,9 ; 23,8)
Réponse objective
(IC 95%)
Odds ratio (vs ipilimumab)
(IC 95%)
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée de réponse
Médiane (intervalle), mois
Proportion ≥12 mois en durée
Proportion ≥24 mois en durée
ORR (IC 95%) selon l’expression tumorale de PD-L1
<5%
≥5%
<1%
≥1%
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP et en SG significatif et un
ORR plus important comparé à ipilimumab seul. Les résultats de SSP observés à 18 mois de suivi et
les résultats d’ORR et de SG à 28 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les sous
groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le stade
métastatique, l’âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion.
Cette observation a été maintenue pour les résultats de SG avec un suivi minimum de 60 mois.
Parmi les 131 patients ayant arrêté l’association pour cause d’effet indésirable après 28 mois de suivi,
l’ORR était de 71% (93/131) avec 20% (26/131) atteignant une réponse complète, et la SG médiane
n’était pas atteinte.
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants
qu’avec l’ipilimumab, indépendamment des niveaux d’expression de PD-L1. Les ORR étaient plus
élevés pour l’association du nivolumab et de l’ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie
pour tous les niveaux d’expression tumorale de PD-L1 (Tableau 11) après 60 mois de suivi, avec une
meilleure réponse globale de la réponse complète coïncidant avec un meilleur taux de survie.
Après 60 mois de suivi, les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d’expression
tumorale de PD-L1 ≥ 5% n’ont pas été atteintes (de 18,07-à N.A.) dans le bras en association, non
atteintes (de 26,71 à-N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 31,28 mois (de 6,08 à-N.A.)
dans le bras ipilimumab. Pour une expression tumorale de PD-L1< 5%, les durées médianes de
réponses n’étaient pas atteintes (de 40,08-à N.A.) dans le bras en association, étaient non atteintes (de
50,43-à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 12,75 mois (de 5,32-à 53,65) dans le bras
ipilimumab en monothérapie.
54
Aucun seuil pour l’expression de PD-L1 ne peut être établi de manière fiable en considérant les
critères pertinents de réponse tumorale, de SSP et de SG. Les résultats des analyses exploratoires
multivariées ont identifié des caractéristiques du patient et de la tumeur (statut de performance ECOG,
stade métastatique, LDH à l’inclusion, statut BRAF, statut PD-L1 et sexe) susceptibles de contribuer
au résultat en termes de survie.
Efficacité par statut BRAF :
Après 60 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un
statut BRAF sauvage ayant reçu de l'ipilimumab en association à nivolumab présentaient une SSP
médiane de 16,76 mois (IC 95% : 8,28 ; 32,0) et 11,17 mois (IC 95% : 7,0 ; 18,14), tandis que les
patients du bras nivolumab en monothérapie présentaient une SSP médiane de 5,6 mois (IC 95% : 2,79
; 9,46) et de 8,18 mois (IC 95% : 5,13 ; 19,55), respectivement. Les patients avec une mutation
BRAF-[V600] positive et les patients avec un statut BRAF-sauvage randomisés dans le bras
ipilimumab en monothérapie avaient une médiane de PFS de 3,38 mois (IC à 95%: 2,79 ; 5,19) et de
2,83 mois (IC à 95%: 2,76 ; 3,06), respectivement.
Après 60 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un
statut BRAF sauvage ayant reçu de l'ipilimumab en association à nivolumab présentaient un ORR de
67,0% (IC 95% : 57,0 ; 75,9 ; n = 103) et 54,0% (IC 95% : 47,1 ; 60,9 ; n = 211), alors que ceux du
bras nivolumab en monothérapie présentaient un ORR de 37,87% (IC 95% : 28,2 ; 48,1 ; n = 98) et
47,7% (IC 95% : 40,9 ; 54,6 ; n = 218), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF-[V600]
positive et les patients avec un statut BRAF-sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en
monothérapie avaient un ORR de 23,0% (IC à 95%: 15,2 ; 32,5 ; n = 100) et de 17,2% (IC à 95% :
12,4 ; 22,9 ; n = 215).
Après 60 mois de suivi, chez les patients avec une mutation BRAF [V600] positive, la médiane de SG
n'était pas atteinte dans le bras en association et de 45,5 mois dans le bras nivolumab en monothérapie.
La médiane de SG pour les patients avec une mutation BRAF [V600] positive dans le bras ipilimumab
en monothérapie était de 24,6 mois. Chez les patients avec un statut BRAF sauvage, la médiane de SG
était de 39,06 mois dans le bras en association, de 34,37 mois dans le bras nivolumab en monothérapie
et de 18,5 mois dans le bras ipilimumab en monothérapie. Les HR de SG pour ipilimumab en
association à nivolumab vs. nivolumab en monothérapie étaient de 0,70 (IC 95% : 0,46 ; 1,05) pour les
patients avec une mutation BRAF[V600] positive, et de 0,89 (IC 95% : 0,69 ; 1,15) pour les patients
avec un statut BRAF sauvage.
Etude de phase 2 randomisée avec ipilimumab en association à nivolumab et ipilimumab (CA209069)
L’étude CA209069 était une étude randomisée, de Phase 2, en double-aveugle comparant l’association
de nivolumab et d’ipilimumab avec l’ipilimumab seul chez 142 patients atteints d'un mélanome
avancé (non résécable ou métastatique) avec des critères d’inclusion similaires à ceux de l’étude
CA209067 et l’analyse principale chez les patients atteints d’un mélanome de type BRAF sauvage
(77% des patients). L’ORR évalué par l’investigateur était de 61% (IC 95% : 48,9 ; 72,4) dans le bras
en association (n=72) versus 11% (IC 95% : 3,0 ; 25,4) pour le bras ipilimumab (n = 37). Les taux
estimés de SG à 2 et 3 ans étaient de 68% (IC 95% : 56 ; 78) et 61% (IC 95% : 49 ; 71),
respectivement pour l’association (n = 73) et de 53% (IC 95% : 36 ; 68) et 44% (IC 95% : 28 ; 60),
respectivement pour ipilimumab (n = 37).
Carcinome à cellules rénales (CCR)
Etude de phase 3 randomisée avec ipilimumab en association à nivolumab versus sunitinib
ipilimumab (CA209214)
La tolérance et l’efficacité d'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le
traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en
ouvert (CA209214). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d’un carcinome à
cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, non précédemment
traité. La population évaluée dans le cadre du critère principal d’efficacité était composée de patients
de pronostic intermédiaire/défavorable présentant au moins 1 des 6 facteurs de risque pronostique
selon les critères de l’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (intervalle de moins
d’un an entre le diagnostic initial de carcinome à cellules rénales et la randomisation, indice de
55
performance de Karnofsky < 80%, taux d’hémoglobine sous la limite inférieure à la normale, taux de
calcium corrigé supérieur à 10 mg/dl, numération plaquettaire supérieure à la limite supérieure de la
normale et numération absolue des neutrophiles plus élevée que la limite supérieure de la normale).
Cette étude a inclus les patients indépendamment du statut d’expression de PD-L1 de la tumeur. Les
patients dont l’indice de performance de Karnofsky était < 70% et les patients ayant des antécédents
de métastases cérébrales ou des métastases cérébrales concomitantes, une maladie auto-immune active
ou une pathologie médicale nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude.
Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique IMDC et de la région.
Un total de 1096 patients ont été randomisés dans l’étude, dont 847 présentaient un CCR de pronostic
intermédiaire/défavorable et ont reçu soit ipilimumab 1 mg/kg (n = 425) administré par voie
intraveineuse sur 30 minutes en association à nivolumab administré par voie intraveineuse sur 60
minutes toutes les 3 semaines pendant 4 cycles suivis par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes
les 2 semaines, soit du sunitinib (n = 422) à raison de 50 mg par jour, administré par voie orale
pendant 4 semaines suivi d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, par cycle. Le traitement était
poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer
le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été menées 12 semaines après la randomisation
et ont été poursuivies toutes les 6 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines
jusqu’à progression ou arrêt du traitement, selon ce qui survient le plus tard. Le traitement au-delà de
la progression initiale évaluée par l’investigateur selon la définition RECIST, version 1.1 était autorisé
tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient avait un bénéfice clinique et tolérait le
traitement à l’étude. Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la SG, l’ORR et la SSP
chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable, déterminée par une revue centralisée
indépendante en aveugle (RCIA).
Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L’âge médian
était de 61 ans (de 21 à 85 ans) dont 38%
≥
65 ans et 8%
≥
75 ans. La majorité des patients était de
sexe masculin (73%) et de type caucasien (87%), et 31% et 69% des patients avaient un score KPS
initial de 70 à 80% et de 90 à 100%, respectivement. La durée médiane du délai entre le diagnostic
initial et la randomisation était de 0,4 an dans les deux groupes ipilimumab 1 mg/kg en association à
nivolumab 3 mg/kg et sunitinib. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (de 1 jour à 21,4+
mois) chez les patients traités par ipilimumab et nivolumab et de 7,8 mois (de 1 jour à 20,2+ mois)
chez les patients traités par sunitinib. 29% des patients traités dans le bras ipilimumab en association à
nivolumab ont poursuivis leur traitement au-delà de la progression.
Les résultats d’efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable sont illustrés dans le
Tableau 12 (analyse principale avec un suivi minimum de 17,5 mois et avec un suivi minimum de 60
mois) et dans la Figure 8 (suivi minimum de 60 mois).
Les résultats de SG de l’analyse descriptive additionnelle réalisée avec un suivi minimum de 60 mois
montrent des résultats cohérents avec l’analyse principale initiale.
Tableau 12 :
(CA209214)
Résultats d’efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable
nivolumab + ipilimumab
(n=425)
Analyse principale
suivi minimum de 17,5 mois
sunitinib
(n = 422)
Survie Globale
Evènements
Hazard ratio
a
IC à 99,8%
p-value
b, c
Médiane (IC à 95%)
Taux (IC à 95%)
A 6 mois
140 (33%)
0,63
(0,44 ; 0,89)
< 0.0001
NE (28,2 ; NE)
89,5 (86,1 ; 92,1)
56
188 (45%)
25,9 (22,1 ; NE)
86,2 (82,4 ; 89,1)
A 12 mois
Survie sans progression
Evènements
Hazard ratio
a
IC à 99,1%
p-value
b,h
Médiane (IC à 95%)
Réponse objective confirmée
(RCIA)
(IC 95%)
Différence d’ORR (IC à 95%)
d
p-value
e,f
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée médiane de réponse
g
Mois (intervalle)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
80,1 (75,9 ; 83,6)
228 (53,6%)
0,82
(0,64 ; 1,05)
0,0331
11,6 (8,71 ; 15,51)
177 (41,6%)
(36,9 ; 46,5)
16.0 (9.8, 22.2)
< 0.0001
40 (9,4%)
137 (32,2%)
133 (31,3%)
NE (1,4
+
; 25,5
+
)
2,8 (0,9 ; 11,3)
Analyse actualisée*
suivi minimum : 60 mois
72,1 (67,4 ; 76,2)
228 (54,0%)
8,4 (7,03 ; 10,81)
112 (26,5%)
(22,4 ; 31,0)
5 (1,2%)
107 (25,4%)
188 (44,5%)
18,17 (1,3 ; 23,6)
3,0 (0,6 ; 15,0)
Survie globale
Evènements
Hazard ratio
a
IC à 95%
Médiane (IC à 95%)
Taux (IC à 95%)
A 24 mois
A 36 mois
A 48 mois
A 60 mois
Survie sans progression
Evènements
Hazard ratio
a
IC à 95%
Médiane (IC à 95%)
Réponse objective confirmée
(RCIA)
(IC à 95%)
Différence d’ORR (IC à 95%)
d,e
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée médiane de réponse
g
Mois (intervalle)
242 (57%)
0,68
(0,58 ; 0,81)
46,95 (35,35 ; 57,43)
66,3 (61,5 ; 70,6)
54,6 (49,7 ; 59,3)
49,9 (44,9 ; 54,6)
43,0 (38,1 ; 47,7)
245 (57,6%)
0,73
(0,61 ; 0,87)
11,6 (8,44 ; 16,63)
179 (42,1%)
(37,4 ; 47,0)
16,2 (10,0 ; 22,5)
48 (11,3%)
131 (30,8%)
131 (30,8%)
NE (50,89 ; NE)
9 (2,1%)
104 (24,6%)
187 (44,3%)
19,38 (15,38 ; 25,10)
8,3 (7,03 ; 10,41)
113 (26,8%)
(22,6 ; 31,3)
26,64 (22,08 ; 33,54)
52,4 (47,4 ; 57,1)
43,7 (38,7 ; 48,5)
35,8 (31,1 ; 40,5)
31,3 (26,8 ; 35,9)
253 (60,0%)
282 (67%)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,8 (0,9 ; 35,0)
3,1 (0,6 ; 23,6)
a
Sur la base d’un modèle stratifié à risques proportionnels.
b
Sur la base d’un test du log-rank stratifié.
c
La p-value est comparée à l’alpha 0,002 pour atteindre la significativité statistique.
d
Différence ajustée sur les strates.
e
Sur la base du test stratifié selon DerSimonian-Laird.
57
f
La p-value est comparée à l’alpha 0,001 pour atteindre la significativité statistique.
Calculé selon de la méthode de Kaplan-Meier.
h
La p-value est comparée à l’alpha 0,009 pour atteindre la significativité statistique.
+
“ ” indique une donnée censurée.
NE = non estimable
* Analyse descriptive (cut-off des données 26 février 2021).
g
Figure 8:
Courbes de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de pronostic
intermédiaire/défavorable (CA209214) - Suivi minimum de 60 mois.
Probabilité de survie globale
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
425
372 332 306 270
Sunitinib
422
353 291 237 206
241
184
220
169
207
151
196
137
181
125
163
112
79
58
2
3
0
0
Nivolumab + ipilimumab (événements : 242/425), médiane et IC à 95,0% : 46,95 (35,35 ; 57,43)
Sunitinib (événements : 282/422), médiane et IC à 95,0% : 26,64 (22,08 ; 33,54)
Une analyse descriptive actualisée de la SG a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un
suivi minimum de 24 mois. Au moment de l’analyse, le
hazard ratio
était de 0,66 (IC à 99,8% de 0,48
à 0,91) avec 166/425 événements dans le bras en association et 209/422 évènements dans le bras
sunitinib. Chez les patients de pronostic intermédiaire/ défavorable, un bénéfice en termes de SG a été
observé dans le bras ipilimumab en association à nivolumab
versus
sunitinib, indépendamment de
l’expression de PD-L1 de la tumeur. La médiane de SG chez les patients dont l’expression tumorale de
PD-L1 ≥ 1% n’était pas atteinte dans le bras ipilimumab en association à nivolumab et était de
19,61 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,52 ; IC à 95% de 0,34 à 0,78). Chez les patients dont
l’expression tumorale de PD-L1 < 1%, la médiane de SG était de 34,7 mois dans le bras ipilimumab en
association à nivolumab et de 32,2 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,70 ; IC à 95% de 0,54 à 0,92).
249 patients de pronostic favorable selon les critères IMDC ont également été randomisés dans l’étude
58
CA209214 pour recevoir ipilimumab plus nivolumab (n = 125) ou sunitinib (n = 124). Ces patients
n’ont pas été pris en compte dans le cadre de la population évaluée dans le critère principal
d’efficacité. Avec un suivi minimum de 24 mois, le
hazard ratio
de la SG chez les patients de
pronostic favorable recevant ipilimumab plus nivolumab, par comparaison au bras sunitinib, était de
1,13 (IC à 95% de 0,64 à 1,99 ; p = 0,6710). Avec un suivi minimum de 60 mois, le
hazard ratio
de la
SG était de 0,94 (IC à 95% de 0,65 à 1,37).
Il n’y a pas de données sur l’utilisation en première ligne d’ipilimumab en association à nivolumab
chez les patients présentant seulement une histologie non à cellules claires dans le CCR.
Les patients ayant ≥ 75 ans représentaient 8% des patients de pronostic intermédiaire/défavorable dans
l’étude CA209214, et l’association de ipilimumab et nivolumab a montré numériquement un effet
moindre sur la SG (HR 0,97 ; IC à 95% de 0,48 à 1,95) dans ce sous-groupe que dans la population
générale avec un suivi minimum de 17,5 mois. En raison du faible effectif de ce sous-groupe, aucun
conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.
Traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules
Étude randomisée de phase 3 comparant ipilimumab en association à nivolumab et à 2 cycles de
chimiothérapie à base de sels de platine versus 4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine
(CA2099LA).
La tolérance et l’efficacité d'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab 360
mg toutes les 3 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées dans
une étude, randomisée de phase 3, en ouvert (CA2099LA). L’étude a inclus des patients (âgés de 18
ans et plus) atteints d’un CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde histologiquement confirmé, de
stade IV ou récurrent (selon la 7
e
classification de l’International Association for the Study of Lung
Cancer (IASLC)), présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et n’ayant reçu aucun
traitement anticancéreux antérieur (y compris inhibiteurs de l’EGFR et d’ALK). Les patients ont été
inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur.
Les patients présentant des mutations sensibilisantes de l’EGFR ou des translocations ALK, des
métastases cérébrales actives (non traitées), une méningite carcinomateuse, une maladie auto-immune
active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de
l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état
neurologique était revenu à l’état initial 2 semaines au moins avant l'inclusion, et que soit ils ne
recevaient plus de corticoïdes soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la
corticothérapie à une dose de < 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent. La randomisation a été
stratifiée en fonction de l’histologie (épidermoïde ou non épidermoïde), du taux d’expression de PD-
L1 de la tumeur (≥ 1 % versus < 1 %) et du sexe (masculin versus féminin).
Un total de 719 patients a été randomisé pour recevoir soit ipilimumab en association à nivolumab et à
une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 361) ou une chimiothérapie à base de sels de platine
(n = 358). Les patients du bras ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie à base
de sels de platine ont reçu ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes
toutes les 6 semaines en association à nivolumab 360 mg, administré par voie intraveineuse pendant 30
minutes toutes les 3 semaines et à une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3
semaines pour 2 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels
de platine administrée toutes les 3 semaines pour 4 cycles ; les patients atteints de CBNPC non
épidermoïde pouvaient recevoir, de façon optionnelle, un traitement de maintenance par pémétrexed.
La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait : carboplatine (ASC de 5 ou 6) et pémétrexed
500 mg/m², ou cisplatine 75 mg/m² et pémétrexed 500 mg/m² dans le CBNPC non épidermoïde, ou
carboplatine (ASC de 6) et paclitaxel 200 mg/m² dans le CBNPC épidermoïde.
Le traitement était poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24
mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement
stable et que l’investigateur considérait qu’il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté le
59
traitement en association en raison d’un événement indésirable attribué à ipilimumab ont été autorisés à
poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6
semaines après la première dose du traitement à l’étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12
semaines et ce jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l’étude.
Les caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude CA2099LA étaient généralement équilibrées
entre les différents bras de traitement. L’âge médian était de 65 ans (de 26 à 86 ans), dont 51% ≥ 65 ans
et 10% ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (89 %) et de sexe masculin (70 %).
Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (31%) ou de 1 (68%), 57 % des patients
présentaient un statut PD-L1
≥
1% et 37% des patients présentaient un statut PD-L1 < 1 %, 31%
présentaient une histologie épidermoïde et 69% présentaient une histologie non épidermoïde, 17%
présentaient des métastases cérébrales et 86% étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs. Aucun patient
n’avait reçu d’immunothérapie antérieure.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité de l’étude CA2099LA était la SG. Les critères
additionnels d’évaluation de l’efficacité étaient la SSP, l’ORR et la durée de la réponse évalués par une
revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA).
L’étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif pour la SG, la SSP et l’ORR chez les patients
randomisés dans le bras ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie à base de sels
de platine par rapport au bras chimiothérapie à base de sels de platine seule lors de l’analyse
intermédiaire prédéfinie, lorsque 351 événements ont été observés (87 % du nombre d’événements
prévus pour l’analyse finale). Le suivi minimal pour la SG était de 8,1 mois.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans la Figure 9 (analyse de la SG mise à jour avec un suivi
minimal de 12,7 mois) et dans le Tableau 13 (analyse principale avec un suivi minimal de 8,1 mois).
Une analyse actualisée de l’efficacité a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi
minimum de 12,7 mois (voir Figure 9). Au moment de l'analyse, le hazard ratio pour la SG était de 0,66
(IC à 95% : 0,55 ; 0,80) et le hazard ratio pour la SSP était de 0,68 (IC à 95% : 0,57 ; 0,82).
60
Figure 9 :
Courbe de Kaplan-Meier de la SG (CA2099LA)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie
361
326
292
250
227
Chimiothérapie
358
319
260
208
166
153
116
86
67
33
26
10
11
1
0
0
0
Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie (événements : 190/361), médiane et IC 95% : 15,64
(13,93 ; 19,98).
Chimiothérapie (événements : 242/358), médiane et IC à 95% : 10,91 (9,46 ; 12,55).
Tableau 13 :
Résultats d’efficacité (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chimiothérapie
(n = 361)
Survie Globale
Evènements
Hazard ratio
(IC à 96.71%)
a
Valeur de p log-rank stratifié
b
Médiane (mois)
(IC à 95%)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois
Survie sans progression
Evènements
Hazard ratio
(IC à 97.48%)
a
Valeur de p log-rank stratifié
c
chimiothérapie
(n = 358)
156 (43,2%)
0,69
(0,55 ; 0,87)
0,0006
14,1
(13,24 ; 16,16)
80,9 (76,4 ; 84,6)
195 (54,5%)
10,7
(9,46 ; 12,45)
72,3 (67,4 ; 76,7)
232 (64,3%)
0,70
(0,57 ; 0,86)
0,0001
249 (69,6%)
61
Tableau 13 :
Résultats d’efficacité (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chimiothérapie
(n = 361)
chimiothérapie
(n = 358)
4,96
(4,27 ; 5,55)
35,9 (30,5 ; 41,3)
90 (25,1%)
(20,7 ; 30,0)
0,0003
7 (1,9%)
129 (35,7%)
3 (0,8%)
87 (24,3%)
Médiane (mois)
d
(IC à 95% )
Taux (IC à 95 %) à 6 mois
Taux de réponse global
e
(IC à 95%)
Valeur de p test CMH stratifié
f
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
6,83
(5,55 ; 7,66)
51,7 (46,2 ; 56,8)
136 (37,7%)
(32,7 ; 42,9)
Durée de réponse
10,02
5,09
Médiane (mois)
d
(8,21 ; 13,01)
(4,34 ; 7,00)
(IC à 95%)
g
74
41
% avec durée ≥ 6 mois
a
Sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié.
b
La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,0329 pour cette analyse intermédiaire.
c
La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,0252 pour cette analyse intermédiaire.
d
Estimation de Kaplan-Meier.
e
Proportion avec réponse complète ou partielle; IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
f
La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,025 pour cette analyse intermédiaire.
g
Sur la base des estimation de Kaplan-Meier de la durée de la réponse.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Un traitement systémique subséquent a été administré à 28,8 % et 41,1 % des patients du bras
d’association et du bras chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie subséquente
(notamment anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA4) a été administrée à 3,9% et 27,9% des patients du
bras d’association et du bras chimiothérapie, respectivement.
Dans l’analyse descriptive en sous-groupes relative à la chimiothérapie de l’étude CA2099LA, un
bénéfice en SG a été démontré chez les patients traités par ipilimumab en association à nivolumab et à
une chimiothérapie avec une histologie épidermoïde (HR [IC à 95%] 0,65 [0,46 ; 0,93], n = 227) et
chez les patients avec une histologie non épidermoïde (HR [IC à 95%] 0,72 [0,55 ; 0,93], n = 492).
Le tableau 14 résume les résultats d’efficacité de SG, de SSP et d’ORR selon l’expression tumorale de
PD-L1 dans les analyses de sous-groupe pré-spécifiées au protocole.
Tableau 14:
Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA2099LA)
ipilimumab
ipilimumab
ipilimumab
ipilimumab
+
+
+
+
Chimioth
Nivolumab chimiothér
Nivolumab
Chimiothé
Nivolumab
Chimiothé
Nivolumab
érapie
+
apie
+
rapie
+
rapie
+
Chimiothérap
Chimiothérap
Chimiothérapi
Chimiothérapie
ie
ie
e
PD-L1 < 1%
PD-L1 ≥ 1%
PD-L1 ≥ 1% à 49%
PD-L1 ≥ 50%
(n=264)
(n = 406)
(n = 233)
(n = 173)
Hazard
Ratio de SG
(IC à
a
95%)
Hazard
Ratio de
SSP
(IC à
a
95%)
0.65 (0.46, 0.92)
0.67 (0.51, 0.89)
0.69 (0.48, 0.98)
0.64 (0.41, 1.02)
0.77 (0.57, 1.03)
0.67 (0.53, 0.85)
0.71 (0.52, 0.97)
0.59 (0.40, 0.86)
62
ORR %
a
31,1
20,9
41,9
27,6
37,8
24,5
48,7
30,9
Hazard ratio basé sur un modèle de Cox proportionnel non stratifié.
Un total de 70 patients atteints d’un CBNPC âgés de ≥ 75 ans a été inclus dans l’étude CA2099LA (37
patients dans le bras ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie et 33 patients dans
le bras chimiothérapie). Un HR de 1,36 en SG (IC à 95 % : 0,74, 2,52) et un HR de 1,12 en SSP (IC à
95 % : 0,64, 1,96) ont été observés pour ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie
versus chimiothérapie dans ce sous-groupe de patients. L’ORR était de 27,0 % dans le bras ipilimumab
en association à nivolumab et à une chimiothérapie et de 15,2 % dans le bras chimiothérapie. Quarante-
trois pour-cent des patients âgés de ≥ 75 ans ont arrêté le traitement par ipilimumab en association à
nivolumab et à une chimiothérapie. Les données d’efficacité et de tolérance d'ipilimumab en association
à nivolumab et à une chimiothérapie étaient limitées pour cette population de patients.
Dans une analyse en sous-groupe, un bénéfice en survie moindre a été observé pour ipilimumab en
association à nivolumab et à une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie pour les patients qui
n’ont jamais fumé. Toutefois, en raison du faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne
peut être tirée de ces données.
Mésothéliome pleural malin
Etude randomisée de phase 3 avec ipilimumab en association à nivolumab versus chimiothérapie
(CA209743)
La tolérance et l’efficacité d’ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab
3 mg/kg toutes les 2 semaines ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert
(CA209743). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un mésothéliome pleural
malin histologiquement confirmé et non préalablement traité, d'histologie épithélioïde ou non-
épithélioïde, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et sans radiothérapie palliative dans les
14 jours précédant le premier traitement à l’étude. Les patients ont été inclus indépendamment du
statut PD-L1 de leur tumeur.
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la
tunique vaginale, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, des
conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique , et des métastases cérébrales (à
moins d’une résection chirurgicale ou d’une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3
mois précédant l’inclusion dans l’étude) ont été exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée en
fonction de l’histologie (sous-types épithélioïdes vs. sarcomatoïdes ou histologie mixte) et du sexe
(masculin vs. féminin).
Un total de 605 patients a été randomisé pour recevoir ipilimumab en association à nivolumab
(n = 303) ou une chimiothérapie (n = 302). Les patients du bras ipilimumab en association à
nivolumab ont reçu ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes
les 6 semaines en association à nivolumab 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30
minutes toutes les 2 semaines pour une durée maximale de 2 ans. Les patients du bras chimiothérapie
ont reçu une chimiothérapie pendant un maximum de 6 cycles (chaque cycle était de 21 jours). La
chimiothérapie comprenait du cisplatine 75 mg/m
2
et du pémétrexed 500 mg/m
2
, ou du carboplatine
(ASC de 5) et du pémétrexed 500 mg/m
2
.
Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24
mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était
cliniquement stable et que l’investigateur considérait qu’il en tirait un bénéfice clinique. Les patients
qui ont arrêté la double immunothérapie en raison d’un évènement indésirable attribué à l'ipilimumab
ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été
réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l’étude pendant les 12 premiers
mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement à
l’étude.
63
Les caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude CA209743 étaient généralement équilibrées
entre les différents bras de traitement. L’âge médian était de 69 ans (de 25 à 89 ans), dont 72% ≥ 65
ans et 26% ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (85%) et de sexe masculin (77%).
Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (40%) ou de 1 (60%), 80% des patients
présentaient un statut PD-L1 ≥ 1% et 20% un statut PD-L1 < 1%, 75% présentaient une histologie
épithélioïde et 25% non épithélioïde.
Le critère d’évaluation principal d'efficacité de l’étude CA209743 était la SG. Les principaux critères
secondaires d'efficacité étaient la SSP, l’ORR, et la durée de réponse, évalués par un comité de revue
centralisé indépendant en aveugle (RCIA), en utilisant les critères RECIST modifiés pour le
mésothéliome pleural. Des analyses descriptives de ces critères secondaires sont présentées dans le
Tableau 15.
L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG des patients randomisés
dans le bras ipilimumab en association à nivolumab comparé à la chimiothérapie, lors de l’analyse
intermédiaire pré-spécifiée, après l’observation d’au moins 419 événements (89% du nombre prévu
d’événements pour l’analyse finale). Le suivi minimum pour la SG était de 22 mois.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans la Figure 10 et dans le Tableau 15.
Figure 10 :
Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209743)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
303
273
251
Chimiothérapie
302
268
233
226
190
200
162
173
136
143
113
124
95
101
62
65
38
30
20
11
11
2
1
0
0
--○-- Nivolumab + ipilimumab (événements : 200/303), médiane et IC 95% : 18,07 (16,82 ; 21,45)
--+-- Chimiothérapie (événements : 219/302), médiane et IC 95% : 14,09 (12,45 ; 16,23)
64
Tableau 15:
Résultats d'efficacité (CA209743)
ipilimumab + nivolumab
(n = 303)
chimiothérapie
(n = 302)
219 (73%)
0,74
(0,60 ; 0,91)
0,002
18,1
(16,8 ; 21,5)
41% (35,1 ; 46,5)
14,1
(12,5 ; 16,2)
27% (21,9 ; 32,4)
Survie Globale
Evènements
Hazard ratio
(IC 96.6%)
a
Valeur de p log-rank stratifié
b
Médiane (mois)
c
(IC 95%)
Taux (IC 95%) à 24 mois
c
Survie sans progression
Evènements
Hazard ratio
(IC 95%)
a
Médiane (mois)
c
(IC 95%)
Taux de réponse objective
(IC 95%)
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Durée de réponse
Médiane (mois)
c
(IC 95%)
a
b
c
200 (66%)
218 (72%)
1,0
(0,82 ; 1,21)
6,8
(5,6 ; 7,4)
40%
(34,1 ; 45,4)
1,7%
38%
209 (69%)
7,2
(6,9 ; 8,1)
43%
(37,1 ; 48,5)
0
43%
11,0
(8,1 ; 16,5)
6,7
(5,3 ; 7,1)
Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,0345 pour cette analyse intermédiaire.
Estimation de Kaplan-Meier.
44,2% et 40,7% des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur dans les bras en association et
chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie ultérieure (incluant anti-PD-1, anti-PD-L1 et
anti-CTLA-4) a été reçue par 3,3% et 20,2% des patients dans les bras en association et
chimiothérapie, respectivement.
Le tableau 16 résume les résultats d’efficacité de SG, la SSP et l’ORR par histologie dans les analyses
pré-spécifiées en sous-groupes.
Tableau 16:
Résultats d’efficacité par histologie (CA209743)
Epithélioïde
(n = 471)
chimiothérapie
ipilimumab
(n = 235)
+
Nivolumab
(n = 236)
Survie Globale
Evènements
Hazard ratio
(IC 95%)
a
Médiane (mois)
(IC 95%)
Taux (IC 95%) à 24
mois
Survie sans progression
Hazard ratio
1,14
65
Non-épithélioïde
(n = 134)
chimiothérapie
ipilimumab
(n = 67)
+
Nivolumab
(n = 67)
43
0,46
(0,31 ; 0,70)
16,89
(11,83 ; 25,20)
39,5
(27,5 ; 51,2)
8,80
(7,62 ; 11,76)
9,7
(3,8 ; 18,9)
55
157
0,85
(0,68 ; 1,06)
18,73
(17,05 ; 21,72)
41,2
(34,7 ; 47,6)
164
16,23
(14,09 ; 19,15)
31,8
(25,7 ; 38,1)
0,58
(IC 95%)
a
Médiane (mois)
(IC 95%)
Taux de réponse
objective
(IC 95%)
b
Durée de réponse
Médiane (mois)
(IC 95%)
c
a
b
c
(0,92 ; 1,41)
6,18
(5,49 ; 7,03)
38,6%
(32,3 ; 45,1)
8,44
(7,16 ; 14,59)
7,66
(7,03 ; 8,31)
47,2%
(40,7 ; 53,8)
6,83
(5,59 ; 7,13)
8,31
(3,84 ; 11,01)
43,3%
(31,2 ; 56,0)
24,02
(8.31 ; N.A.)
(0,38 ; 0,90)
5,59
(5,13 ; 7,16)
26,9%
(16,8 ; 39,1)
4,21
(2,79 ; 7,03)
Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson
Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier
Le tableau 17 résume les résultats d’efficacité de SG, la SSP et l’ORR selon l’expression tumorale de
PD-L1 à l’inclusion dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.
Tableau 17:
Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209743)
PD-L1 < 1%
PD-L1 ≥ 1%
(n = 135)
chimiothérapie
ipilimumab
(n = 78)
+
Nivolumab
(n = 57)
Survie Globale
Evènements
Hazard ratio
(IC 95%)
a
Médiane (mois)
(IC 95%)
b
Taux (IC 95%) à 24
mois
Survie sans progression
Hazard ratio
(IC 95%)
a
Médiane (mois)
(IC 95%)
b
Taux de réponse
objective
(IC 95%)
c
a
b
c
ipilimumab
+
Nivolumab
(n = 232)
150
(n = 451)
chimiothérapie
(n = 219)
40
0,94
(0,62 ; 1,40)
17,3
(10,1 ; 24,3)
38,7
(25,9 ; 51,3)
58
16,5
(13,4 ; 20,5)
24,6
(15,5 ; 35,0)
157
0,69
(0,55 ; 0,87)
13,3
(11,6 ; 15,4)
28,3
(22,1 ; 34,7)
18,0
(16,8 ; 21,5)
40,8
(34,3 ; 47,2)
1,79
(1,21 ; 2,64)
4,1
(2,7 ; 5,6)
21,1%
(11,4 ; 33,9)
8,3
(7,0 ; 11,1)
38,5%
(27,7 ; 50,2)
7,0
(5,8 ; 8,5)
43,5%
(37,1 ; 50,2)
0,81
(0,64 ; 1,01)
7,1
(6,2 ; 7,6)
44,3%
(37,6 ; 51,1)
Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier.
Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
Un total de 157 patients atteints de MPM et âgés de ≥ 75 ans ont été inclus dans l’étude CA209743 (78
dans le bras ipilimumab en association à nivolumab et 79 dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,02
(IC 95% : 0,70 ; 1,48) en SG a été observé pour ipilimumab en association à nivolumab vs.
chimiothérapie au sein de ce sous-groupe d’étude. Un taux plus élevé d’effets indésirables graves et
d’arrêt de traitement dû à des effets indésirables a été montré chez les patients âgés de 75 ans ou plus
comparé à l’ensemble des patients ayant reçu de l'ipilimumab en association à nivolumab (voir
rubrique 4.8). Cependant, compte tenu de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe,
aucune conclusion définitive ne peut être tirée.
66
Cancer colorectal dMMR ou MSI-H
La tolérance et l’efficacité de l'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le
traitement du CRC métastatique dMMR ou MSI-H ont été évaluées dans une étude de phase 2,
multicentrique, en ouvert avec un seul bras de traitement (CA209142).
L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H localement
déterminé, présentant une progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur associant
la fluoropyrimidine et l’oxaliplatine ou l’irinotécan, ou qui ont été intolérants à ce traitement. Les
patients ayant reçu leur traitement antérieur le plus récent en situation adjuvante devaient avoir
progressé pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Les patients
présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et ont été inclus indépendamment du statut
PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-
immune active, ou toute maladie nécessitant le recours à une immunosuppression systémique ont été
exclus de l’étude.
Un total de 119 patients a été traité par ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant
90 minutes en association avec nivolumab 3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 60
minutes toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2
semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le
patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères
RECIST version 1.1, toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, et toutes les 12
semaines par la suite. Le critère principal était l’ORR évalué par l’investigateur. Les critères
secondaires étaient l’ORR évalué par un comité de revue indépendant centralisé en aveugle (Blinded
Independent Central Review BICR) et le taux de contrôle de la maladie. L’analyse de l’ORR incluait
la durée et le temps de réponse. Les critères exploratoires incluaient la SSP et la SG.
L’âge médian était de 58 ans (de 21 à 88 ans) dont 32% ≥ 65 ans et 9% ≥ 75 ans, 59% étaient de sexe
masculin et 92% étaient de type caucasien. Le score de performance ECOG à l’inclusion était de
0 (45%) ou 1 (55%), 25% des patients présentaient des mutations BRAF, 37% des mutations KRAS,
et 12% avaient un statut inconnu. Parmi les 119 patients traités, 109 ont reçu une chimiothérapie
antérieure à base de fluoropyrimidine en situation métastatique et 9 en situation adjuvante. Avant leur
inclusion dans l'étude, parmi les 119 patients traités 118 (99%) avaient reçu du fluorouracile, 111
(93%) avaient reçu de l’oxaliplatine, 87 (73%) avaient reçu de l’irinotécan lors de traitements
antérieurs ; 82 (69%) avaient reçu un traitement antérieur par fluoropyrimidine, oxaliplatine et
irinotécan. Vingt trois pourcent, 36%, 24% et 16% avaient reçu respectivement 1, 2, 3 ou 4 ou plus de
traitements antérieurs, et 29% des patients avaient reçu un traitement par inhibiteur de l’EGFR.
Les résultats d’efficacité (suivi minimum de 46,9 mois, suivi médian de 51,1 mois) sont présentés dans
le Tableau 18.
Tableau 18 : Résultats d’efficacité (CA209142) chez les patients atteints de CRC dMMR ou
MSI-H *
ipilimumab + nivolumab
(n = 119)
Réponse objective confirmée, n (%)
77 (64.7)
(IC 95%)
(55,4 ; 73,2)
Réponse complète (RC), n (%)
15 (12,6)
Réponse partielle (RP), n (%)
62 (52,1)
Maladie stable (MS), n (%)
25 (21,0)
Durée de réponse
Médiane (intervalle), mois
NA (1,4 ; 58,0+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,8 (1,1 ; 37,1)
* selon l'évaluation de l'investigateur
“
+
” indique une donnée censurée.
NA = non atteint
67
L’ORR évalué par le BICR était de 61,3% (IC 95% : 52,0 ; 70,1), incluant un taux de réponse
complète de 20,2% (IC 95% : 13,4 ; 28,5), un taux de réponse partielle de 41,2% (IC 95% : 32,2 ;
50,6) et une maladie stable rapportée dans 22,7% des cas. Les évaluations du BICR étaient
généralement cohérentes avec celles de l’investigateur. Des réponses confirmées ont été observées
indépendamment du statut de mutation BRAF ou KRAS, et des niveaux d’expression tumorale de PD-
L1.
Parmi les 119 patients, 11 (9,2%) étaient âgés de ≥ 75 ans. L’ORR évalué par l’investigateur chez les
patients âgés de ≥ 75 ans était de 45,5% (IC 95% : 16,7 ; 76,6).
Carcinome épidermoïde de l’œsophage
Étude de phase 3 randomisée avec ipilimumab en association à nivolumab versus chimiothérapie en
première ligne (CA209648)
La tolérance et l’efficacité d’ipilimumab en association à nivolumab ont été évaluées dans une étude
randomisée, contrôlée versus traitement actif, en ouvert (CA209648). L’étude a inclus des patients
adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints d’un CEO avancé non résécable, récurrent ou métastatique,
non précédemment traités. Les patients étaient inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur
tumeur, et l’expression de PD-L1 des cellules tumorales était déterminée en utilisant le test PD-
L1 IHC 28-8 pharmDx. Les patients devaient présenter un carcinome épidermoïde ou un carcinome
adénosquameux de l’œsophage,
non éligible
à une radiochimiothérapie et/ou une chirurgie. Un
traitement antérieur adjuvant, néoadjuvant, ou une chimiothérapie définitive, une radiothérapie ou une
radiochimiothérapie étaient permis s’ils avaient été administrés dans le cadre d’un schéma à visée
curative avant l’inclusion dans l’essai. Les patients qui avaient un score de performance ECOG
initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, utilisaient des
corticoïdes ou des immunosuppresseurs systémiques, ou les patients ayant un risque élevé de
saignement ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les organes adjacents à la tumeur
œsophagienne ont été exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de
PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé), selon la région (Asie de l’Est versus le reste de l’Asie
versus le reste du monde), le statut de performance ECOG (0 versus 1), et le nombre d’organes
présentant des métastases (≤ 1 versus ≥ 2).
Un total de 649 patients a été randomisé pour recevoir soit ipilimumab en association à nivolumab
(n = 325), soit une chimiothérapie (n = 324), respectivement. Parmi ces patients, 315 présentaient une
expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, 158 dans le bras ipilimumab plus nivolumab et 157 dans le bras
chimiothérapie. Les patients du bras ipilimumab plus nivolumab ont reçu ipilimumab à la dose de
1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines.
Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile à la dose de 800 mg/m
2
/jour par voie
intraveineuse aux jours 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à 80 mg/m
2
par voie intraveineuse le
jour 1 (d’un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie,
toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en
raison d’un effet indésirable attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en
monothérapie.
Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement.
Parmi les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, l’âge médian était de 63 ans (de 26 à
85 ans), 8,2 % étaient âgés de
≥
75 ans, 81,8 % étaient de sexe masculin, 73,1 % étaient asiatiques, et
23,3 % étaient de type caucasien. Les patients avaient une confirmation histologique de carcinome
épidermoïde (98,9 %) ou de carcinome adénosquameux (1,1 %) de l’œsophage. Le statut de
performance ECOG initial était de 0 (45,2 %) ou 1 (54,8 %).
Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients
présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les critères d’évaluation secondaires selon les
tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l’ORR (évalué
par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères
68
RECIST v1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 48 incluse, puis toutes les
12 semaines par la suite.
Lors de l’analyse primaire pré-spécifiée avec un minimum de suivi de 13,1 mois, l’étude a démontré
une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients présentant une expression
tumorale de PD-L1 ≥ 1%. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 19.
Tableau 19 : Résultats d’efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de
PD-L1 ≥ 1% (CA209648)
ipilimumab + nivolumab
chimiothérapie
a
(n = 158)
(n = 157)
Survie globale
Évènements
106 (67,1%)
121 (77,1%)
b
0,64 (0,46 ; 0,90)
Hazard ratio (IC 98,6%)
c
0,0010
p-value
d
13,70 (11,24 ; 17,02)
9,07 (7,69 ; 9,95)
Médiane (IC 95%) (mois)
57,1 (49,0 ; 64,4)
37,1 (29,2 ; 44,9)
Taux (IC 95%) à 12 mois
d
Survie sans progression
e
Évènements
123 (77,8%)
100 (63,7%)
b
1,02 (0,73 ; 1,43)
Hazard ratio (IC 98,5%)
c
0,8958
p-value
4,04 (2,40 ; 4,93)
4,44 (2,89 ; 5,82)
Médiane (IC 95%) (mois)
d
d
26,4 (19,5 ; 33,9)
10,5 (4,7 ; 18,8)
Taux (IC 95%) à 12 mois
Taux de réponse globale,
56 (35,4)
31 (19,7)
n(%)
e
(IC 95%)
(28,0 ; 43,4)
(13,8 ; 26,8)
Réponse complète
28 (17,7)
8 (5,1)
Réponse partielle
28 (17,7)
23 (14,6)
Durée de réponse
e
11,83 (7,10 ; 27,43)
5,68 (4,40 ; 8,67)
Médiane (IC 95%) (mois)
d
+
+
1,4
+
; 31,8
+
Intervalle
1,4 ; 34,5
a
b
c
d
e
Fluorouracile et cisplatine.
Hazard ratio calculé à partir d’un modèle de Cox à risque proportionnel.
Sur la base d’un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
Évalué par le BICR.
Lors d’une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la
SG étaient cohérentes avec l’analyse primaire. La médiane de SG était de 13,70 mois (IC à 95% :
11,24 ; 17,41) pour ipilimumab plus nivolumab versus 9,07 mois (IC à 95% : 7,69 ; 10,02) pour la
chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC à 95% : 0,49 ; 0,82). La médiane de la SSP était de 4,04 mois (IC
à 95% : 2,40 ; 4,93) pour ipilimumab plus nivolumab versus 4,44 mois (IC à 95% : 2,89 ; 5,82) pour la
chimiothérapie (HR = 1,02 ; IC à 95% : 0,77 ; 1,34). L’ORR était de 35,4% (IC à 95% : 28,0 ; 43,4)
pour ipilimumab plus nivolumab versus 19,7% (IC à 95% : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG avec un suivi minimum de 20 mois sont présentées dans la
Figure 11.
69
Figure 11: Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une
expression tumorale de PD-L1 ≥ 1% (CA209648)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98 89
Chimiothérapie
157 137 107 73 53
72
40
63
30
55 43
21 15
31
12
20
8
16
6
10
3
9
2
4
1
2
0
0
0
──── Nivolumab + ipilimumab (évènements : 119/158), médiane et IC 95% : 13,70 (11,24 ;
17,41)
−−−−
Chimiothérapie (évènements : 130/157), médiane et IC 95% : 9,07 (7,69 ; 10,02)
Basée sur le gel des données du 23-août-2021, suivi minimum de 20 mois
Population pédiatrique
Ipilimumab en monothérapie
L'étude CA184-070 était une étude de phase 1, multicentrique, en ouvert, d'escalade de doses
d'ipilimumab chez les patients pédiatriques de
≥
1 an à
≤
21 ans ayant une tumeur solide maligne
mesurable, non traitable, récidivante ou réfractaire, sans option curative avec une thérapie standard.
L'étude a inclus 13 patients de moins de 12 ans et 20 patients de 12 ans et plus. Ipilimumab a été
administré toutes les 3 semaines pour 4 doses et toutes les 12 semaines par la suite, en l'absence de
dose toxique limitante (DLT) et de progression de la maladie. Les critères primaires portaient sur la
tolérance et la pharmacocinétique (PK). Parmi les patients de 12 ans et plus avec un mélanome avancé,
ipilimumab à 5 mg/kg a été administré à 3 patients et ipilimumab à 10 mg/kg a été administré à
2 patients. Une maladie stable a été observée chez 2 patients traités par ipilimumab 5 mg/kg, dont l'une
a duré plus de 22 mois.
L'étude CA184-178 était une étude de phase 2 non randomisée, multicentrique, en ouvert, chez des
patients adolescents âgés de 12 à < 18 ans précédemment traités ou non, présentant un mélanome
malin non résécable de stade III ou IV. Ipilimumab a été administré toutes les 3 semaines pour
4 doses. Le critère primaire d'efficacité était le taux de survie à 1 an. Les critères secondaires
70
d'efficacité de la meilleure réponse objective (BORR), de la maladie stable, du taux de contrôle de la
maladie (DCR), du taux de survie sans progression (PFS) étaient basés sur les critères WHO et
déterminés par l'évaluation de l'investigateur. La survie globale a été aussi évaluée. L'évaluation de la
tumeur était mesurée à la semaine 12. Tous les patients étaient suivis pour au moins 1 an. Ipilimumab
à 3 mg/kg était administré à quatre patients et ipilimumab à 10 mg/kg était administré à huit patients.
La plupart des patients était des hommes (58%) et blancs (92%). L’âge médian était de 15 ans. La
maladie stable a été observée sur 260 jours chez un patient sous ipilimumab 3 mg/kg et
approximativement sur 14 mois chez un patient sous ipilimumab à 10 mg/kg. Deux patients traités
avec ipilimumab à 10 mg/kg ont présenté une réponse partielle, dont l'une était une réponse durable
sur plus d'un an. Les résultats d'efficacité additionnels sont présentés dans le Tableau 20.
Tableau
20
:
Résultats d'efficacité dans l'étude CA184-178
Ipilimumab 3 mg/kg
N= 4
75% (12.8, 96.1)
0% (0, 60.2)
1/4
25% (0.6, 80.6)
2.6 (2.3, 8.5)
18.2 (8.9, 18.2)
Ipilimumab 10 mg/kg
N= 8
62,5% (22.9, 86.1)
25% (3,2, 65.1)
1/8
37,5% (8.5, 75.5)
2.9 (0.7,NE
a
)
Non atteint (5.2, NE)
SG à 1 an (%) (IC 95%)
BORR (%) (IC 95%)
SD (n/N)
a
DCR (%) (IC 95%)
Médiane de survie sans
progression (mois) (IC 95%)
Médiane de survie globale (mois)
(IC 95%)
a
NE= non estimé
Ipilimumab en association à nivolumab
L’étude CA209908 était une étude en ouvert, à bras séquentiel, de phase 1b/2 évaluant nivolumab en
monothérapie et ipilimumab en association à nivolumab chez les patients pédiatriques et les jeunes
patients adultes présentant des tumeurs primitives du SNC de haut grade, incluant le gliome pontique
intrinsèque diffus (GPID), le gliome de haut grade, le médulloblastome, l’épendymome et autres sous-
types récurrents de tumeurs du SNC de haut grade (par exemple : pinéoblastome, tumeur
tératoïde/rhabdoïde atypique, et tumeurs embryonnaires du SNC). Parmi les 151 patients pédiatriques
(âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans) inclus dans l’étude, 77 ont été traités par nivolumab en monothérapie
(3 mg/kg toutes les 2 semaines) et 74 ont été traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à
nivolumab 3 mg/kg, toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi de nivolumab en monothérapie 3 mg/kg
toutes les 2 semaines. Les critères principaux d’efficacité étaient la SG pour la cohorte GPID et la SSP
évaluée par l’investigateur, basée sur les critères RANO, pour tous les autres types de tumeur. La
médiane de SG dans la cohorte GIPD était de 10,97 mois (IC 80% : 9,92 ; 12,16) chez les patients
traités par nivolumab en monothérapie et 10,50 mois (IC 80% : 9,10 ; 12,32) chez les patients traités
par ipilimumab en association à nivolumab. Pour tous les autres types de tumeur pédiatrique du SNC
étudiés, la médiane de SSP allait de 1,23 à 2,35 mois chez les patients traités par nivolumab en
monothérapie et de 1,45 à 3,09 mois chez les patients traités par ipilimumab en association à
nivolumab. Il n’y a pas eu de réponse objective observée dans l’étude, à l’exception d’un patient
atteint d’épendymome traité par nivolumab en monothérapie qui a présenté une réponse partielle. Les
résultats de SG, SSP, et de taux de réponse objective observés dans l’étude CA209908 ne suggèrent
pas de bénéfice clinique significatif par rapport à celui pouvant être attendu dans ces populations de
patients.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d’ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints de mélanome avancé
ayant reçu 4 doses d’induction allant de 0,3 à 10 mg/kg administrées une fois toutes les 3 semaines.
Les C
max
, C
min
et ASC d’ipilimumab étaient proportionnelles à la dose, dans la fourchette de doses
étudiée. Après dosages répétés d’ipilimumab administré toutes les 3 semaines, la clairance est restée
constante, et une accumulation systémique minime a été observée comme en témoigne un indice
71
d’accumulation de 1,5 fois ou moins. L’état d’équilibre d’ipilimumab a été atteint après la troisième
injection. Dans une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres de moyenne
(pourcentage du coefficient de variation) suivants d'ipilimumab ont été observés : demi-vie de
15,4 jours (34,4%); clairance systémique de 16,8 ml/h (38,1%); et volume de distribution à l’état
d’équilibre de 7,47 L (10,1%). La moyenne (pourcentage du coefficient de variation) de C
min
d'ipilimumab à l’état d’équilibre pour un traitement d’induction à 3 mg/kg était de 19,4 μg/ml (76,6%).
La clairance d’ipilimumab était augmentée lorsque le poids et le taux de LDH à l’inclusion étaient plus
élevés. Cependant, aucune adaptation posologique n’est nécessaire selon les taux de LDH et le poids
après administration en mg/kg. La clairance n'a pas été modifiée par l’âge (entre 23 et 88 ans), le sexe,
l’utilisation concomitante de budésonide ou de dacarbazine, l’état général, le statut HLA-A2*0201,
l'insuffisance hépatique légère, l'insuffisance rénale, l'immunogénicité et les traitements anticancéreux
antérieurs. Les effets liés à la race n’ont pas été étudiés car les données provenant de groupes
éthniques non-Caucasiens étaient insuffisantes. Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite
pour évaluer la pharmacocinétique d’ipilimumab dans la population pédiatrique ou chez les patients
présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Dans une analyse dose réponse chez 497 patients atteints d'un mélanome avancé, la SG s'est montrée
indépendante des traitements anticancéreux systémiques antérieurs et augmentée avec des
concentrations plasmatiques d'ipilimumab Cminss plus élevées.
Yervoy en association à nivolumab:
Lorsque ipilimumab 1 mg/kg était administré en association à
nivolumab 3 mg/kg, la clairance d'ipilimumab a diminué de 1,5% et la clairance de nivolumab a été
augmentée de 1%, ce qui n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Lorsque ipilimumab
3 mg/kg était administré en association à nivolumab 1 mg/kg, la clairance d'ipilimumab a diminué de
9% et la clairance de nivolumab a été augmentée de 29%, ce qui n'a pas été considéré comme
cliniquement pertinent.
Lorsqu’il est administré en association avec le nivolumab, la clairance d'ipilimumab est augmentée de
5,7% en présence d'anticorps anti-ipilimumab et la clairance de nivolumab est augmentée de 20% en
présence d'anticorps anti-nivolumab. Ces changements n'ont pas été considérés cliniquement
pertinents.
Yervoy en association à nivolumab et à une chimiothérapie
Lorsqu'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6
semaines est administré en association à nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines et à 2 cycles de
chimiothérapie, la clairance de l’ipilimumab est augmentée d’environ 22 % et la clairance du
nivolumab est diminuée d’environ 10 % , ce qui n’est pas considéré comme étant cliniquement
pertinents.
Insuffisance rénale
Dans l'analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques chez des patients
atteints de mélanome métastatique, la présence d'une insuffisance rénale préexistante légère et
modérée n'a pas influencé la clairance d'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques
avec une insuffisance rénale sévère préexistante sont limitées; la nécessité d'un potentiel ajustement de
dose ne peut être déterminée.
Insuffisance hépatique
Dans l'analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques chez des patients
atteints de mélanome métastatique, la présence d'une insuffisance hépatique préexistante légère n'a pas
influencé la clairance d'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques avec une
insuffisance hépatique modérée préexistante sont limitées; la nécessité d'un ajustement de dose ne peut
être déterminée. Aucun patient atteint d'insuffisance hépatique sévère préexistante n'a été identifié
dans les études cliniques.
72
Population pédiatrique
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données poolées disponibles
chez 565 patients issus de 4 études de phase 2 incluant des adultes (N=521) et deux études
pédiatriques (N=44), la clairance de l'ipilimumab a augmenté avec une augmentation du poids corporel
initial. L'âge (entre 2 et 87 ans) n'a eu aucun effet cliniquement important sur la clairance de
l'ipilimumab. La clairance moyenne géométrique (CL) est de 8,72 mL/h chez les patients adolescents
âgés de 12 ans et plus et moins de 18 ans. Les expositions chez les adolescents sont comparables à
celles observées chez les adultes recevant la même dose par mg/kg. Sur la base d'une simulation chez
l'adulte et l'enfant, une exposition comparable a été obtenue chez les adultes et chez les enfants à la
dose recommandée de 3 mg/kg toutes les 3 semaines.
5.3
Données de sécurité préclinique
Au cours des études d’administration IV répétée chez le singe, ipilimumab était généralement bien
toléré. Des effets indésirables d'origine immunologique étaient peu fréquemment observés
(environ 3%) et comprenaient colites (dont un seul cas s'est avéré fatal), dermatites, et réactions liées à
la perfusion (possiblement dues à la libération massive de cytokines consécutive à une vitesse de
perfusion trop rapide). Une diminution de la masse de la thyroide et des testicules a été observée au
cours d’une étude sans être accompagnée d'observations histopathologiques ; la pertinence clinique de
ce constat n’est pas connue.
Les effets de l'ipilimumab sur le développement pré et post-natal ont été étudiés dans une étude
réalisée chez des singes Cynomolgus. Les singes gravides recevaient ipilimumab toutes les 3 semaines
du début de l'organogénèse durant le premier trimestre jusqu'à la délivrance, à des niveaux
d'exposition (ASC) similaires ou supérieurs à ceux associés à la dose recommandée de 3 mg/kg
d'ipilimumab. Aucun effet indésirable lié au traitement sur la reproduction n'a été détecté pendant les
deux premiers trimestres de la grossesse. A partir du troisième trimestre, les 2 groupes ipilimumab ont
présenté des incidences plus élevées d'avortement, de mortalité néonatale, d'accouchement prématuré
(avec hypotrophie correspondante) et de mortalité infantile par rapport aux animaux contrôles ; ces
résultats étaient dose-dépendants. De plus, 2 nouveau-nés exposés
in utero
à l'ipilimumab ont présenté
des anomalies du développement externe ou des anomalies viscérales au niveau du système génito-
urinaire. L'un de sexe féminin a présenté une agénésie rénale unilatérale du rein gauche et de l'uretère,
et l'autre de sexe masculin présentait une imperforation de l’urètre avec une obstruction urinaire
associée et un œdème scrotal sous-cutané. La relation entre ces malformations et le traitement n'est pas
claire.
Des études pour évaluer le potentiel mutagène et carcinogène d’ipilimumab n’ont pas été menées. Des
études de fertilité n'ont pas été menées.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Tris hydrochlorure (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol hydrochloride)
Chlorure de sodium
Mannitol (E421)
Acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique)
Polysorbate 80
Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)
Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
73
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans
Après ouverture
D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être perfusé ou dilué puis perfusé
immédiatement. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution diluée ou non
(entre 1 et 4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et entre 2°C et 8°C. Si elle n'est pas
utilisée immédiatement, la solution pour perfusion (diluée ou non) peut être conservée au réfrigérateur
jusqu’à 24 heures (entre 2°C et 8°C) ou à température ambiante (entre 20°C et 25°C).
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture ou dilution, voir la
rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
10 ml de solution à diluer en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et
d’un opercule amovible (aluminium). Boîte de 1.
40 ml de solution à diluer en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et
d’un opercule amovible (aluminium). Boîte de 1.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques,
particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
Calculer la dose :
Ipilimumab en monothérapie ou ipilimumab en association à nivolumab :
La dose prescrite au patient est donnée en mg/kg. En fonction de cette dose prescrite, calculer la dose
totale à administrer. Plus d'un flacon de solution à diluer de YERVOY peut être nécessaire pour
obtenir la dose totale pour le patient.
Chaque flacon de 10 ml de solution à diluer de YERVOY donne 50 mg d'ipilimumab; chaque
flacon de 40 ml de solution à diluer de YERVOY donne 200 mg d'ipilimumab.
Dose totale d'ipilimumab en mg = poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.
Volume de solution à diluer de YERVOY pour préparer la dose (ml) = dose totale en mg divisée
par 5 (la concentration de la solution à diluer de YERVOY est de 5 mg/ml).
Préparer la perfusion :
S’assurer d'opérer dans des conditions aseptiques lorsque vous préparez la perfusion.
YERVOY peut être utilisé par administration intraveineuse soit :
sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile
appropriée
74
ou
après une dilution jusqu'à 5 fois le volume initial de solution à diluer (jusqu'à 4 parties de diluant
pour 1 partie de solution concentrée). La concentration finale sera comprise entre 1 et 4 mg/ml.
Pour diluer la solution à diluer de YERVOY, vous pouvez utiliser soit :
une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ; ou
une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%)
ETAPE 1
Laisser la quantité nécessaire de flacons de YERVOY à température ambiante pendant
approximativement 5 minutes.
Inspecter la solution à diluer de YERVOY pour mettre en évidence la présence de particules
étrangères ou d'un changement de coloration. La solution à diluer de YERVOY est claire à
légèrement opalescente, incolore à jaune pâle pouvant contenir quelques particules. Ne pas
utiliser si une quantité anormale de particules et si des signes de changement de coloration sont
présents.
Retirer le volume nécessaire de solution à diluer de YERVOY en utilisant une seringue stérile
appropriée.
ETAPE 2
Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée ou une poche pour
perfusion intraveineuse (PVC ou non-PVC) sous vide.
Le cas échéant, diluer la solution concentrée avec le volume nécessaire de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). Afin de faciliter la
préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie
contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%)
ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%). Mélanger doucement la perfusion par
rotation manuelle.
Administration :
La perfusion de YERVOY ne doit pas être administrée en IVD ni en bolus IV.
Administrer la perfusion de YERVOY en intraveineux sur une période de 30 minutes.
La solution de YERVOY ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la
même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.
Utiliser un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des
pores de 0,2 μm à 1,2 μm).
La perfusion de YERVOY est compatible avec :
Les sets de perfusion en PVC.
Les filtres en ligne de polyethersulfone (0,2 μm à 1,2 μm) et de nylon (0,2 μm).
A la fin de la perfusion, rincer la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
75
8.
NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/698/001-002
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 juillet 2011
Date de dernier renouvellement : 21 Avril 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
76
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE (S) DE LA
LIBERATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
77
A.
FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANTS RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES
LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) d’origine biologique
Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road
East Syracuse, New York 13057
Etats Unis d'Amérique
Samsung Biologics Co. Ltd
300, Songdo Bio Way (Daero)
Yeonsu-gu, Incheon 21987
Corée
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irlande
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
78
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
•
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer que tous les praticiens susceptibles de
prescrire YERVOY reçoivent les documents / ont accès aux éléments suivants devant être fournis à
leurs patients :
•
Guide d'information destinée aux patients incluant une carte d'alerte
Points clés du guide patient et de la carte d'alerte :
•
•
•
•
Brève introduction sur ipilimumab et l'objectif de cet outil de réduction du risque.
Information sur le fait que l'ipilimumab peut causer des effets indésirables graves dans plusieurs
parties du corps pouvant être fatals et qui nécessitent une prise en charge rapide.
Rappel de la nécessité d'informer le médecin de tout problème médical avant de prendre le
traitement.
Description des principaux effets indésirables d'origine immunologique et rappel de
l'importance de les rapporter immédiatement au médecin si des symptômes surviennent,
persistent ou s'aggravent.
o
Gastro-intestinal : diarrhée, sang dans les selles, douleur abdominale, nausée, ou
vomissement
o
Foie : jaunissement de la peau ou du blanc des yeux
o
Peau : éruptions cutanées, ampoules et ou desquamation, aphtes
o
Oculaire : vision trouble, modifications visuelles, douleur oculaire,
o
Général : fièvre, maux de tête, fatigue, vertige ou évanouissement, urine sombre,
saignement, faiblesse, jambes, bras ou visage engourdis, changement de comportement,
tel que baisse de la libido, irritabilité, pertes de mémoire
Importance de ne pas tenter de traiter soi-même tout symptôme sans avoir consulté au préalable
son médecin.
Emplacement incluant un lien vers la notice disponible sur le site internet de l'EMA
Importance de conserver en permanence avec soi la carte d'alerte détachable pour pouvoir la
présenter à tout professionnel de santé autre que le prescripteur (par exemple service
d'urgences). La carte rappelle au patient les principaux symptômes qui doivent être
immédiatement rapportés au médecin/personnel infirmier. Elle contient également un
emplacement pour inscrire les cordonnées du prescripteur et pour informer les autres médecins
que le patient est traité par l'ipilimumab.
•
•
•
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit convenir avec l'autorité compétente nationale
du format et du contenu des documents cités ci-dessus avant toute commercialisation du produit dans
l'Etat membre.
79
•
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera, selon le calendrier indiqué, les mesures
ci-après :
Description
Date
Etude d'efficacité post-autorisation (PAES): Afin d’élucider la contribution 31 mai 2023
d’ipilimumab à l’efficacité et à la toxicité de l’association de nivolumab et
ipilimumab, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit conduire
et soumettre les résultats d’une étude comparant l’efficacité et la tolérance
du nivolumab en association à l’ipilimumab à nivolumab en monothérapie
chez des patients adultes atteint d’un carcinome à cellules rénales avancé de
pronostic intermédiaire/défavorable non précédemment traité et présentant
un spectre de niveau d’expression de PD-L1 approprié. Cette étude devra
être conduite conformément à un protocole convenu.
80
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
81
A. ETIQUETAGE
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
YERVOY 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Ipilimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution à diluer contient 5 mg d’ipilimumab.
Chaque flacon contient 50 mg d’ipilimumab.
Chaque flacon contient 200 mg d’ipilimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : Tris hydrochlorure, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique,
polysorbate 80, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparation injectable. Voir la
notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
50 mg/10 ml
200 mg/40 ml
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Pour usage unique seulement.
8.
EXP
83
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/698/001
EU/1/11/698/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT<, DON ET CODES PRODUIT>
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
84
PC
SN
<NN>
85
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
YERVOY 5 mg/ml solution stérile
Ipilimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution contient 5 mg d’ipilimumab.
Chaque flacon contient 50 mg d’ipilimumab.
Chaque flacon contient 200 mg d’ipilimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : Tris hydrochlorure, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique,
polysorbate 80, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparation injectable.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
solution stérile
50 mg/10 ml
200 mg/40 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie IV.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Pour usage unique seulement.
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
86
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/698/001
EU/1/11/698/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT <, DON ET CODES PRODUIT>
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
87
B. NOTICE
88
Notice : information de l’utilisateur
YERVOY 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion
ipilimumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que YERVOY et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser YERVOY
Comment utiliser YERVOY
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver YERVOY
Contenu de l'emballage et autres informations
Qu’est-ce que YERVOY et dans quel cas est-il utilisé ?
YERVOY contient comme substance active l'ipilimumab, une protéine qui aide votre système
immunitaire à attaquer et à détruire les cellules cancéreuses par le biais de vos cellules immunitaires.
Ipilimumab en monothérapie est utilisé dans le traitement du mélanome avancé (un type de cancer de
la peau) chez les patients adultes et les adolescents de 12 ans et plus.
Ipilimumab en association à nivolumab est utilisé pour traiter:
des patients adultes atteints de mélanome avancé (un type de cancer de la peau)
des patients adultes atteints de carcinome à cellules rénales avancé (cancer du rein avancé)
des patients adultes atteints de mésothéliome pleural malin (un type de cancer qui affecte la
paroi du poumon)
des patients adultes atteints de cancer colorectal avancé (cancer du côlon ou du rectum)
des patients adultes atteints de cancer de l’œsophage avancé.
Ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie est utilisé pour traiter le cancer
bronchique non à petites cellules à un stade avancé (un type du cancer du poumon) chez l'adulte.
Comme YERVOY peut être administré en association à d’autres médicaments anticancéreux, il est
important que vous lisiez aussi la notice de ces autres médicaments. Si vous avez des questions sur ces
médicaments, demandez à votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaitre avant d’utiliser YERVOY ?
N’utilisez jamais YERVOY
si vous êtes
allergique
à l'ipilimumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6 "Contenu de l'emballage et autres informations"). Si
vous avez des doutes,
parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser YERVOY car il peut entraîner :
89
-
-
Des problèmes cardiaques,
tels qu’un changement du rythme cardiaque ou de la fréquence
cardiaque ou un rythme cardiaque anormal.
Inflammation des intestins (colite)
susceptible de se compliquer en saignements ou
perforation intestinale. Les signes et symptômes de colite peuvent inclure : diarrhée (des selles
liquides, souples ou molles), accélération du transit intestinal (nombre d’émissions de selles
augmenté par rapport à d’habitude), sang dans les selles ou assombrissement significatif de la
couleur des selles, douleurs ou sensibilité dans la région de l’estomac.
Des problèmes pulmonaires
tels que difficulté à respirer ou toux. Ces symptômes peuvent
être des signes d’inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie
interstitielle).
Inflammation du foie (hépatite)
pouvant provoquer une insuffisance hépatique. Les signes et
symptômes d’hépatite peuvent inclure : une coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux
(jaunisse), douleur dans le coté droit de l’estomac, fatigue.
Inflammation de la peau
pouvant provoquer une réaction cutanée sévère (connue sous le
nom de nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome
d'hypersensibilité médicamenteuse). Les signes et symptômes d’une réaction cutanée sévère
peuvent inclure : éruption cutanée avec ou sans démangeaisons, desquamation de la peau,
sécheresse de la peau, fièvre, fatigue, gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques,
augmentation des éosinophiles (un type de globules blancs) et effets sur le foie, les reins ou les
poumons. Veuillez noter que cette réaction appelée DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms) peut se développer plusieurs semaines ou plusieurs mois après votre
dernière dose.
Inflammation du système nerveux
pouvant provoquer une paralysie. Les symptômes d'une
atteinte nerveuse peuvent inclure : faiblesse musculaire, engourdissement ou fourmillement
dans vos mains ou vos pieds, perte de conscience ou difficulté à se réveiller.
Une inflammation ou des problèmes au niveau des reins.
Les signes et symptômes peuvent
inclure des anomalies des paramètres de la fonction rénale, ou une diminution du volume
urinaire.
Inflammation des glandes produisant des hormones
(en particulier l’hypophyse, la glande
surrénale et la glande thyroïde) qui peut altérer le fonctionnement de ces glandes. Les signes et
symptômes indiquant un dysfonctionnement de vos glandes peuvent inclure : maux de tête,
vision trouble ou double, fatigue, baisse de la libido, changements de comportement.
Diabète de type 1, incluant l’acidocétose diabétique
(production d'acides dans le sang due
au diabète).
Inflammation des muscles
telle qu'une myocardite (inflammation du muscle cardiaque), une
myosite (inflammation des muscles) et une rhabdomyolyse (raideur dans les muscles et les
articulations, spasme musculaire). Les signes et les symptômes peuvent inclure une douleur
musculaire, une raideur musculaire, une faiblesse musculaire, une douleur thoracique, ou une
fatigue importante.
Inflammation oculaire.
Les signes et symptômes peuvent inclure : rougeur des yeux, douleur
oculaire, problèmes de vision, vision floue ou perte temporaire de la vue.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Une maladie rare où notre système immunitaire
fabrique un trop grand nombre de cellules combattantes contre l’infection, appelées histiocytes
et lymphocytes. Les symptômes peuvent inclure une hypertrophie du foie et/ou de la rate, une
éruption cutanée, une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des problèmes respiratoires,
une tendance aux ecchymoses, des anomalies rénales, et des problèmes cardiaques.
90
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Rejet de greffe d’organe
Prévenez immédiatement votre médecin,
si l’un des signes ou symptômes mentionnés ci-dessus
apparaît ou s’aggrave.
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
Votre
médecin peut vous prescrire d’autres médicaments afin de prévenir l'apparition de complications plus
graves et diminuer vos symptômes, suspendre la prochaine dose de YERVOY ou arrêter
complètement votre traitement par YERVOY.
Veuillez noter que l'apparition de ces symptômes est
parfois retardée,
leur développement peut
survenir des semaines ou des mois après l'administration de votre dernière dose. Votre médecin
vérifiera votre état de santé général avant le traitement. Vous aurez également des
examens sanguins
à réaliser pendant la durée du traitement.
Prévenez votre médecin ou votre infirmière avant de prendre YERVOY
si vous souffrez d’une
maladie auto-immune
(une maladie où le corps s’attaque à ses propres
cellules) ;
si vous avez ou avez déjà eu
une infection hépatique virale chronique,
y compris l'hépatite B
(VHB) et l’hépatite C (VHC) ;
si vous êtes porteur du
virus de l'immunodéficience humaine
(VIH) ou si vous êtes atteint du
syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).
si vous avez présenté un effet indésirable cutané sévère lors d'un traitement antérieur du cancer.
si vous avez des antécédents d’inflammation des poumons
Enfants et adolescents
YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Autres médicaments et YERVOY
Avant de prendre YERVOY, informez votre médecin :
si vous prenez un médicament qui "éteint" votre système immunitaire, tels que les
corticostéroïdes. Ces médicaments peuvent altérer l'effet de YERVOY. Cependant, une fois que
vous êtes traité par YERVOY, votre médecin peut vous prescrire des corticostéroïdes afin de
diminuer les effets indésirables que vous pourriez rencontrer avec YERVOY.
si vous prenez un médicament qui empêche votre sang de coaguler (un anticoagulant). Ces
médicaments peuvent augmenter le risque de survenue d'un saignement dans l'estomac ou
l'intestin qui est un des effets indésirables de YERVOY.
si l'on vous a récemment prescrit du Zelboraf (vémurafénib, un autre médicament pour le
traitement d’un cancer de la peau). Lorsque YERVOY est administré à la suite d'une prise
antérieure de vémurafénib, il peut y avoir un risque accru d'effets indésirables cutanés.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Ne prenez aucun autre médicament
pendant votre traitement sans en parler d’abord avec votre
médecin. Sur base de données préliminaires, l'association de YERVOY (ipilimumab) et de
vémurafénib n'est pas recommandée à cause de l'augmentation de la toxicité hépatique.
Grossesse et allaitement
Informez votre médecin
si vous êtes enceinte ou si vous avez l'intention de le devenir ou si vous
allaitez.
Vous ne devez pas utiliser YERVOY si vous êtes enceinte,
à moins que votre médecin ne vous le
recommande expressément. Les effets de YERVOY chez la femme enceinte ne sont pas connus, mais
il est possible que la substance active, l'ipilimumab, puisse nuire au bébé à naître.
Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser
une contraception efficace
pendant votre
traitement par YERVOY.
91
Si vous êtes enceinte durant le traitement par YERVOY
informez-en votre medecin.
On ignore si ipilimumab passe dans le lait maternel. Cependant, une exposition importante du
nourrisson à l'ipilimumab par l'intermédiaire du lait maternel n'est pas attendue et aucun effet sur le
nourrisson allaité n'est envisagé. Demandez à votre médecin si vous pouvez allaiter pendant ou après
le traitement par YERVOY.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas, ne roulez pas ou n'utilisez pas de machines
après avoir reçu YERVOY, sauf si
vous êtes certain d'aller bien. Fatigue et faiblesse sont des effets indésirables très fréquents sous
YERVOY, ce qui pourrait affecter votre capacité à conduire, à rouler ou à utiliser des machines.
YERVOY contient du sodium
Avant de recevoir YERVOY,
informez votre médecin
si vous suivez un régime pauvre en sel.
Ce médicament contient 23 mg de sodium (principal composant du sel de cuisine/de table) par flacon
de 10 ml. Ceci équivaut à 1,15% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
Ce médicament contient 92 mg de sodium (principal composant du sel de cuisine/de table) par flacon
de 40 ml. Ceci équivaut à 4,60% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
3.
Comment utiliser YERVOY
Comment vous est administré YERVOY
YERVOY vous sera administré à l'hôpital ou en clinique sous la surveillance d'un médecin
expérimenté.
Quand YERVOY est administré seul pour le traitement d’un cancer de la peau, YERVOY vous sera
administré en perfusion (goutte-à-goutte) intraveineuse (dans les veines) pendant une durée de
30 minutes.
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab pour le traitement d’un cancer de la
peau, vous recevrez une perfusion pendant une durée de 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4
premières doses (phase en association). Par la suite, nivolumab sera administré en perfusion sur une
période de 30 ou 60 minutes, toutes les 2 semaines ou 4 semaines, selon la dose que vous recevrez
(phase de monothérapie).
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab pour le traitement d’un cancer avancé du
rein, vous recevrez une perfusion pendant une durée de 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4
premières doses (phase en association). Par la suite, nivolumab sera administré en perfusion sur une
période de 30 ou 60 minutes, toutes les 2 semaines ou 4 semaines, selon la dose que vous recevrez
(phase de monothérapie).
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab dans le traitement d'un cancer avancé du
côlon ou du rectum chez les adultes, vous recevrez une perfusion pendant une durée de 30 minutes
toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses (phase en association). Par la suite, nivolumab sera
administré en perfusion pendant une durée de 30 minutes, toutes les 2 semaines (phase en
monothérapie).
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab pour le traitement du mésothéliome
pleural malin ou du cancer de l’œsophage avancé, vous recevrez une perfusion pendant une durée de
30 minutes toutes les 6 semaines.
92
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab et à une chimiothérapie dans le
traitement à un stade avancé du cancer bronchique non à petites cellules, vous recevrez une perfusion
pendant une durée de 30 minutes toutes les 6 semaines. Après 2 cycles de chimiothérapie, ipilimumab
sera administré en association à nivolumab en perfusion de 30 minutes toutes les 6 semaines.
Quelle quantité de YERVOY est administrée
Quand YERVOY est administré seul pour le traitement d'un cancer de la peau, la dose recommandée
est de 3 mg d'ipilimumab par kilogramme de votre poids.
La quantité de YERVOY qui vous sera administrée sera calculée en fonction de votre poids. En
fonction de votre dose, une partie ou la totalité du flacon de YERVOY peut être diluée dans une
solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%) avant son
utilisation. Plus d'un flacon de YERVOY peut être nécessaire pour obtenir la dose requise.
Vous serez traité avec YERVOY une fois toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Vous
remarquerez peut-être l'apparition de nouvelles lésions ou la croissance de lésions pré-existantes sur
votre peau, ce qui peut arriver quand vous êtes traité par YERVOY. En fonction de votre tolérance au
traitement, votre médecin continuera à vous administrer YERVOY pour un total de 4 doses.
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab pour le traitement du cancer de la peau,
la dose recommandée de YERVOY est de 3 mg d'ipilimumab par kilogramme de votre poids corporel
toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses (phase en association). Par la suite, la dose
recommandée de nivolumab est de 240 mg toutes les 2 semaines ou de 480 mg toutes les 4 semaines
(phase de monothérapie).
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab pour le traitement d’un cancer avancé du
rein, la dose recommandée de YERVOY est de 1 mg d'ipilimumab par kilogramme de votre poids
corporel toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses (phase en association). Par la suite, la dose
recommandée de nivolumab est de 240 mg toutes les 2 semaines ou de 480 mg toutes les 4 semaines
(phase de monothérapie).
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab dans le traitement du cancer avancé du
côlon ou du rectum, la dose recommandée de YERVOY est de 1 mg d'ipilimumab par kilogramme de
votre poids corporel toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses (phase en association). Par la
suite, la dose recommandée de nivolumab est de 240 mg administrée toutes les 2 semaines (phase de
monothérapie).
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab pour le traitement du mésothéliome
pleural malin ou du cancer de l’œsophage avancé, la dose recommandée de YERVOY est de 1 mg
d'ipilimumab par kilogramme de votre poids corporel toutes les 6 semaines.
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab et à une chimiothérapie dans le
traitement à un stade avancé du cancer bronchique non à petites cellules, la dose recommandée de
YERVOY est de 1 mg d’ipilimumab par kilogramme de votre poids corporel. Vous recevrez une
perfusion pendant une durée de 30 minutes toutes les 6 semaines.
Si une dose de YERVOY est oubliée
Il est très important pour vous de respecter tous vos rendez-vous prévus pour recevoir YERVOY. Si
vous manquez un rendez-vous, demandez à votre médecin quand la dose suivante est programmée.
Si vous arrêtez de prendre YERVOY
Arrêter votre traitement peut arrêter l'efficacité du médicament. N'arrêtez pas le traitement par
YERVOY, sauf si vous en avez discuté avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur votre traitement ou sur l’utilisation de ce médicament, demandez
plus d’informations à votre médecin.
93
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab ou en association à nivolumab et une
chimiothérapie, vous recevrez d’abord nivolumab suivi de YERVOY et ensuite la chimiothérapie.
Vous devez vous référer à la notice des autres médicaments anticancéreux afin de comprendre
l’utilisation de ces médicaments. Si vous avez des questions sur ces médicaments, demandez à votre
médecin.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Votre médecin en discutera avec vous et vous
expliquera les risques et les bénéfices de votre traitement.
Soyez attentifs aux symptômes importants liés à une inflammation
YERVOY agit sur votre système immunitaire et est susceptible de provoquer
une inflammation
dans
certaines parties de votre corps.
Cette inflammation peut causer de graves dommages à votre corps et certains états inflammatoires
peuvent mettre en danger votre pronostic vital.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients recevant 3 mg/kg d'ipilimumab en
monothérapie :
Très fréquents (peut affecter plus d'1 personne sur 10)
perte d'appétit
diarrhée (selles liquides, souples ou molles), vomissements ou état nauséeux
éruption cutanée, démangeaison
sensation de fatigue ou de faiblesse, réaction au point d’injection, fièvre
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous ressentez l’un de ces effets indésirables.
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
douleur tumorale
hypoactivité de la glande thyroïde pouvant aboutir à une fatigue ou à une prise de poids,
hypoactivité (hypopituitarisme) ou inflammation (hypophysite) de l’hypophyse située à la base
du cerveau
déshydratation
confusion
atteintes des nerfs (provoquant des douleurs, des faiblesses et des crampes), vertiges, maux de
tête
vision trouble, douleur oculaire
faible pression artérielle, rougeur temporaire du visage et du cou, sensation de chaleur intense
avec sueur et accélération des battements cardiaques
essoufflement (dyspnée), toux
saignement de l'estomac ou de l'intestin, inflammation des intestins (colite), constipation,
brûlures ou douleurs au niveau de l’estomac
fonctionnement anormal du foie
inflammation de la muqueuse de la surface interne de certains organes
inflammation et rougeur de la peau, décoloration de la peau en plaques (vitiligo), urticaire
(éruption cutanée bosselée avec démangeaisons), perte ou affinement des cheveux, sueurs
nocturnes excessives, sécheresse de la peau
douleurs musculaires et articulaires (arthralgie), spasmes musculaires
frissonnement, manque d'énergie, œdème (gonflement), douleur
état pseudo-grippal
diminution du poids
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous ressentez l’un de ces effets indésirables.
94
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
Peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
infection bactérienne grave du sang (sepsis, choc septique), inflammation autour du cerveau ou
de la moelle épinière, inflammation de l’estomac et des intestins, inflammation de la paroi
intestinale (donnant de la fièvre, des vomissements et des douleurs au niveau de l’estomac),
infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires, infection du poumon (pneumonie)
divers symptômes liés au cancer tels que des taux élevés de calcium et de cholestérol et des taux
bas de sucre dans le sang (syndrome paranéoplasique)
réaction allergique
diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales (glandes situées au
dessus des reins), hyperactivité de la glande thyroïde pouvant provoquer une accélération des
battements cardiaques, une transpiration et une perte de poids, altération des glandes produisant
les hormones sexuelles
diminution de la fonction des glandes surrénales liée à l’hypoactivité de l’hypothalamus (partie
du cerveau)
diverses complications métaboliques résultant du traitement anticancéreux se traduisant par des
taux élevés de potassium et de phosphate et des taux bas de calcium dans le sang (syndrome de
lyse tumorale)
modification de la santé mentale, dépression, baisse de la libido
inflammation des nerfs sévère et potentiellement fatale provoquant des douleurs, une faiblesse
ou une paralysie des extrémités (syndrome de Guillain-Barré), évanouissement, inflammation
des nerfs au niveau cérébral, accumulation excessive de fluides au niveau cérébral, difficulté de
coordination des mouvements (ataxie), tremblements, contractions musculaires brèves et
involontaires, difficulté à parler
inflammation de l'œil (conjonctivite), saignement au niveau des yeux, inflammation de la partie
colorée de l’œil, réduction de la vision, sensation de corps étranger au niveau de l’œil, yeux
gonflés et larmoyants, gonflement des yeux, inflammation des paupières
battements cardiaques irréguliers ou anormaux
inflammation des vaisseaux sanguins, maladie des vaisseaux sanguins, diminution de l’arrivée
du sang au niveau des extrémités, faible pression artérielle lors de la station debout
difficulté extrême à respirer, accumulation de liquide dans les poumons, inflammation des
poumons, rhume des foins
perforation de l'intestin, inflammation de la membrane de la paroi de l'estomac, inflammation de
l'intestin grêle, de l'intestin ou du pancréas (pancréatite), ulcère peptique, ulcères buccaux et
boutons de fièvre (stomatite), inflammation de l’œsophage, obstruction des intestins
insuffisance hépatique, inflammation du foie, augmentation de la taille du foie, coloration jaune
de la peau ou des yeux (jaunisse)
desquamation de la peau sévère et potentiellement fatale (nécrolyse épidermique toxique)
inflammation musculaire entrainant une douleur ou une raideur au niveau de la hanche ou de
l’épaule, articulations douloureuses (arthralgie)
gonflement de la glande thyroïdienne, inflammation du rein, ou du système nerveux central
inflammation de plusieurs organes
inflammation des muscles squelettiques
faiblesse musculaire
insuffisance de la fonction rénale, maladie des reins
absence de menstruation (règles)
dysfonctionnement de plusieurs organes, réaction liée à la perfusion du médicament
modification de la couleur des cheveux
inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou
douloureuse, une envie pressante d’uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression
dans la partie inférieure de l’abdomen
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous ressentez l’un de ces effets indésirables.
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
95
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
maladie inflammatoire des vaisseaux sanguins (particulièrement les artères de la tête)
inflammation de l’anus et de la paroi rectale (selles sanguinolentes et besoins fréquents d’aller à
la selle)
maladie de la peau caractérisée par des lésions sèches et rouges couvertes de croûtes (psoriasis)
inflammation et rougeur de la peau (érythème multiforme)
un type de réaction cutanée sévère, caractérisée par une éruption cutanée, associée à une ou
plusieurs des caractéristiques suivantes: fièvre, gonflement du visage ou des ganglions
lymphatiques, augmentation des éosinophiles (un type de globules blancs) et effets sur le foie,
les reins ou les poumons (réaction appelée DRESS)
relâchement de la membrane à l'arrière de l'œil (décollement séreux de la rétine)
les symptômes du diabète de type 1 ou de l’acidocétose diabétique incluent la sensation d’être
plus affamé ou plus assoiffé que d’habitude, le besoin d’uriner plus souvent, la perte de poids, la
sensation de fatigue, la sensation de malaise, une douleur à l’estomac, une respiration rapide et
profonde, une confusion, une somnolence inhabituelle, une haleine avec une odeur sucrée, un
goût sucré ou métallique dans votre bouche ou une odeur différente de votre urine ou de votre
transpiration.
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous ressentez l’un de ces effets indésirables.
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
réaction allergique grave pouvant potentiellement menacer le pronostic vital
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous ressentez l’un de ces effets indésirables.
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
En outre, les effets indésirables suivants, peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100),
ont été rapportés chez des patients ayant reçu des doses autres que 3 mg/kg de YERVOY lors des
essais cliniques :
syndrome méningé (ensemble de 3 symptômes) : raideur de la nuque, intolérance à la lumière
vive et maux de tête, état pseudo-grippal
inflammation du muscle cardiaque, faiblesse du muscle cardiaque, liquide autour du coeur
inflammation du foie, ou du pancréas, nodules de cellules inflammatoires dans divers organes
de votre corps
infection à l'intérieur de l'abdomen
lésions cutanées douloureuses des bras, des jambes et de la face (érythème noueux)
hyperactivité de l’hypophyse
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes
inflammation des yeux, inflammation du muscle de l'œil
diminution de l'audition
mauvaise circulation sanguine provoquant engourdissement ou pâleur des orteils et des doigts
altération des tissus au niveau des mains et des pieds entrainant une rougeur, des gonflements et
des ampoules
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous ressentez l’un de ces effets indésirables.
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
Les autres effets indésirables ayant été rapportés (à une fréquence indéterminée) sont:
rejet de greffe d'organe
un type de maladie bulleuse de la peau (appelée pemphigoïde)
un état où le système immunitaire fabrique trop de cellules combattantes contre l'infection
appelées histiocytes et lymphocytes pouvant causer divers symptômes (appelée
lymphohistiocytose hémophagocytaire). Les symptômes peuvent inclure une hypertrophie du
foie et/ou de la rate, une éruption cutanée, une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des
96
problèmes respiratoires, une tendance aux ecchymoses, des anomalies rénales, et des problèmes
cardiaques
douleur, engourdissement, picotements ou faiblesse dans les bras ou les jambes; des problèmes
vésicaux ou intestinaux, y compris le besoin d’uriner plus fréquemment, une incontinence
urinaire, une difficulté à uriner et une constipation (myélite).
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous ressentez l’un de ces effets indésirables.
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
Modifications des résultats des examens biologiques
YERVOY peut modifier les résultats des examens biologiques prescrits par votre médecin, dont :
une variation du nombre de globules rouges (transportant l’oxygène), globules blancs
(importants dans la défense contre les infections) ou des plaquettes (éléments nécessaires à la
coagulation du sang)
une variation anormale du taux d'hormones et d'enzymes hépatiques dans le sang
anomalies de la fonction hépatique
des taux anormaux de calcium, sodium, phosphate ou potassium dans le sang
présence de sang ou de protéines dans les urines
une augmentation anormale de l’alcalinité du sang et d'autres tissus du corps
incapacité des reins à éliminer normalement les acides du sang
présence d'anticorps dans le sang dirigés contre certaines de vos propres cellules
Les effets indésirables suivants ont été rapportés
avec ipilimumab en association
(la fréquence et la
sévérité des effets indésirables peuvent varier avec l’association de médicaments anticancéreux
administrée) :
Très fréquents (peut affecter plus d'1 personne sur 10)
infections des voies aériennes supérieures, infection du poumon (pneumonie)
diminution de l'activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner fatigue ou prise de poids),
augmentation de l’activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner un rythme cardiaque rapide, de
la transpiration et une perte de poids)
une diminution du nombre de globules rouges (qui transportent l’oxygène), de globules blancs
(qui sont importants pour combattre l’infection) ou de plaquettes (qui aident le sang à coaguler)
perte d'appétit, taux de sucre dans le sang élevé (hyperglycémie) ou faible (hypoglycémie)
céphalée, sensation vertigineuse
pression artérielle élevée (hypertension)
essoufflement (dyspnée), toux
inflammation des intestins (colite), diarrhées (selles liquides, souples ou molles), vomissement,
nausées, douleur de l’estomac, constipation
éruption cutanée, parfois avec vésicules, démangeaisons, peau sèche
douleur dans les muscles et les os (douleur musculo-squelettique) et les articulations (arthralgie)
sensation de fatigue ou de faiblesse, fièvre, œdème (gonflement)
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous ressentez l’un de ces effets indésirables.
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
bronchite, inflammation de l’oeil (conjonctivite)
augmentation de certains globules blancs (éosinophiles), diminution des neutrophiles avec fièvre
réaction allergique, réactions liées à la perfusion du médicament
diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales (glandes situées au
dessus des reins), diminution de l'activité (hypopituitarisme) ou inflammation (hypophysite) de
l'hypophyse située à la base du cerveau, gonflement de la glande thyroïde, diabète
déshydratation, réduction des taux d’albumine et de phosphate dans le sang
inflammation des nerfs (entraînant engourdissements, faiblesse, picotements ou sensations de
brûlures au niveau des bras et des jambes)
inflammation des yeux (provoquant douleur et rougeur), vision trouble, sécheresse des yeux
97
accélération du rythme cardiaque
inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire, caractérisée par une toux et des
difficultés à respirer), caillots sanguins, liquide autour des poumons
aphtes et herpès labial (stomatite), inflammation du pancréas (pancréatite), sécheresse buccale,
inflammation de l’estomac (gastrite)
inflammation du foie
changement de la couleur de la peau par plaques (vitiligo), rougeur de la peau, perte inhabituelle
ou affinement des cheveux, urticaire (éruption cutanée bosselée avec démangeaisons)
inflammation des articulations (arthrite), spasmes musculaires, faiblesse musculaire
insuffisance rénale (y compris perte brutale de la fonction rénale)
douleur, douleur thoracique, frissons
diminution du poids
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous ressentez l’un de ces effets indésirables.
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
Peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
inflammation non infectieuse, temporaire et réversible, des membranes protectrices entourant le
cerveau et la moelle épinière (méningite aseptique)
maladies chroniques associées à une accumulation de cellules inflammatoires dans différents
organes et tissus, le plus fréquemment dans les poumons (sarcoïdose)
acidité dans le sang due au diabète (acidocétose diabétique)
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes
augmentation des taux d’acide dans le sang
inflammation temporaire des nerfs pouvant provoquer douleur, faiblesse et paralysie des
extrémités (syndrome de Guillain Barré) ; atteinte des nerfs causant engourdissement et faiblesse
(polyneuropathie) ; inflammation des nerfs ; pied tombant (paralysie du nerf péronier) ;
inflammation des nerfs causée par l'attaque du corps contre lui même, et causant engourdissement,
faiblesse, picotements ou sensation de brûlure (neuropathie auto-immune); faiblesse et fatigue
musculaires sans atrophie (myasthénie grave)
inflammation du cerveau
modification du rythme ou de la fréquence des battements cardiaques, rythme cardiaque irrégulier
ou anormal, inflammation du muscle cardiaque, ralentissement du pouls
perforation intestinale, inflammation du duodénum
maladie de la peau avec des plaques épaisses et rouges, souvent avec écailles argentées (psoriasis)
affection sévère de la peau qui cause des taches rouges, souvent avec démangeaisons, similaires à
l’éruption cutanée de la rougeole, atteignant d’abord les membres et parfois le visage et le reste du
corps (érythème polymorphe)
desquamation cutanée sévère et pouvant être fatale (syndrome de Stevens-Johnson)
maladie chronique des articulations (spondyloarthropathie), maladie dans laquelle le système
immunitaire attaque les glandes productrices des sécrétions humides du corps, telles que les
larmes et la salive (syndrome de Sjögren), courbatures, sensibilité ou faiblesse musculaire, non
liées à l’exercice physique (myopathie), inflammation des muscles (myosite), raideur dans les
muscles et les articulations, spasme musculaire (rhabdomyolyse), inflammation des muscles
causant de la douleur ou de la raideur (pseudopolyarthrite rhizomélique)
inflammation du rein
inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou
douloureuse, une envie pressante d’uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression
dans la partie inférieure de l’abdomen
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous ressentez l’un de ces effets indésirables.
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
desquamation de la peau sévère et potentiellement fatale (nécrolyse épidermique toxique)
relâchement de la membrane à l'arrière de l'œil (décollement séreux de la rétine)
98
douleur, engourdissement, picotements ou faiblesse dans les bras ou les jambes; des problèmes
vésicaux ou intestinaux, y compris le besoin d’uriner plus fréquemment, une incontinence urinaire,
une difficulté à uriner et une constipation (myélite).
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous ressentez l’un de ces effets indésirables.
N’essayez pas de traiter ces symptômes par d’autres médicaments.
Les autres effets indésirables ayant été rapportés (à une fréquence indéterminée) avec
ipilimumab en association incluent :
Le rejet d’une greffe d’organe
un groupe de complications métaboliques survenant après un traitement du cancer, caractérisé par
des taux élevés de potassium et de phosphates dans le sang, et des taux faibles de calcium dans le
sang (syndrome de lyse tumorale)
un trouble inflammatoire (très probablement d’origine auto-immune) affectant les yeux, la peau et
les membranes des oreilles, le cerveau et la moelle épinière (syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada)
Inflammation de l’enveloppe du coeur et accumulation de liquide autour du coeur (affections du
péricarde)
un état où le système immunitaire fabrique trop de cellules combattantes contre l'infection
appelées histiocytes et lymphocytes pouvant causer divers symptômes (appelée
lymphohistiocytose hémophagocytaire). Les symptômes peuvent inclure une hypertrophie du foie
et/ou de la rate, une éruption cutanée, une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des
problèmes respiratoires, une tendance aux ecchymoses, des anomalies rénales, et des problèmes
cardiaques.
Modifications des résultats des examens biologiques
YERVOY en association peut modifier les résultats des examens biologiques prescrits par votre
médecin, dont :
anomalies des paramètres de la fonction hépatique (augmentation du taux d'enzymes hépatiques
dans votre sang : aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, gamma-
glutamyltransférase ou phosphatase alcaline ; augmentation du taux sanguin de la bilirubine (un
produit de dégradation))
anomalies des paramètres de la fonction rénale (augmentation du taux de créatinine dans votre
sang)
augmentation du taux de l'enzyme qui dégrade les graisses, et des enzymes qui dégradent l'amidon
augmentation ou diminution de la quantité de calcium ou de potassium
augmentation ou diminution des taux sanguins de magnésium ou de sodium
augmentation de la quantité de thyréostimuline
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable,
parlez-en à votre médecin.
Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du
médicament.
5.
Comment conserver YERVOY
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.
99
Ne pas conserver la fraction non utilisée de la solution pour perfusion en vue de la réutiliser. Tout
produit non utilisé ou déchet doit être éliminé en accord avec la réglementation en vigueur.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient YERVOY
La substance active est l'ipilimumab.
Chaque ml de concentré contient 5 mg d'ipilimumab.
Chaque flacon de 10 mL contient 50 mg d'ipilimumab.
Chaque flacon de 40 mL contient 200 mg d'ipilimumab.
Les autres composants sont : Tris-hydrochlorure, chlorure de sodium (voir rubrique 2
"YERVOY contient du sodium"), mannitol (E421), acide pentétique, polysorbate 80, hydroxyde
de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparation injectable.
Qu’est-ce que YERVOY et contenu de l’emballage extérieur
YERVOY solution à diluer pour perfusion est claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle
pouvant contenir quelques particules.
Ce médicament est disponible en boîte contenant 1 flacon en verre de 10 ml ou 1 flacon en verre de
40 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu/
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques,
particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
100
Calculer la dose :
Ipilimumab en monothérapie ou ipilimumab en association à nivolumab :
La dose prescrite
au patient est donnée en mg/kg. En fonction de cette dose prescrite, calculer la dose
totale à administrer. Plus d'un flacon de solution à diluer de YERVOY peut être nécessaire pour
obtenir la dose totale pour le patient.
Chaque flacon de 10 ml de solution à diluer de YERVOY donne 50 mg d'ipilimumab; chaque
flacon de 40 ml de solution à diluer de YERVOY donne 200 mg d'ipilimumab.
Dose totale d'ipilimumab
en mg = poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.
Volume de solution à diluer de YERVOY
pour préparer la dose (ml) = dose totale en mg
divisée par 5 (la concentration de la solution à diluer de YERVOY est de 5 mg/ml)
Préparer la perfusion :
S'assurer d'opérer dans des conditions aseptiques
lorsque vous préparez la perfusion.
YERVOY peut être utilisé par administration intraveineuse soit :
sans dilution,
après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile
appropriée
ou
après une dilution
jusqu'à 5 fois le volume initial de solution à diluer (jusqu'à 4 parties de
diluant pour 1 partie de solution concentrée). La concentration finale sera comprise entre 1
et 4 mg/ml. Pour diluer la solution à diluer de YERVOY, vous pouvez utiliser soit :
une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ; ou
une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%)
ETAPE 1
Laisser la quantité nécessaire de flacons de YERVOY à température ambiante pendant
approximativement 5 minutes.
Inspecter la solution à diluer de YERVOY pour mettre en évidence la présence de particules
étrangères ou d'un changement de coloration. La solution à diluer de YERVOY est claire à
légèrement opalescente, incolore à jaune pâle pouvant contenir quelques particules. Ne pas
utiliser si une quantité anormale de particules et si des signes de changement de coloration sont
présents.
Retirer le volume nécessaire de solution à diluer de YERVOY en utilisant une seringue stérile
appropriée.
ETAPE 2
Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée ou une poche pour
perfusion IV (PVC ou non-PVC) sous vide.
Le cas échéant, diluer la solution concentrée avec le volume nécessaire de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). Afin de faciliter la
préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie
contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%)
ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%). Mélanger doucement la perfusion par
rotation manuelle.
Administration :
La perfusion de YERVOY ne doit pas être administrée en IVD ni en bolus IV. Administrer la
perfusion de YERVOY en intraveineux
sur une période de 30 minutes.
La solution de YERVOY ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la
même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.
Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines
(diamètre des pores de 0,2 μm à 1,2 μm).
La perfusion de YERVOY est compatible avec :
101
Les sets de perfusion en PVC.
Les filtres en ligne de polyethersulfone (0,2 μm à 1,2 μm) et de nylon (0,2 μm).
A la fin de la perfusion, rincer la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%).
Conditions et durée de conservation :
Flacon non ouvert
YERVOY doit être
conservé au réfrigérateur
(entre +2°C et +8°C). Les flacons doivent rester dans
leur emballage d'origine, à l'abri de la lumière. YERVOY ne doit pas être congelé.
Ne pas utiliser YERVOY après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette et la boîte après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Perfusion de YERVOY
D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit
doit être perfusé ou dilué puis perfusé
immédiatement.
La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée ou non (entre 1
et 4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (entre 20°C et 25°C) et au
réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion
(diluée ou non) doit être utilisée dans les 24 heures à condition qu'elle soit conservée au réfrigérateur
(entre 2°C et 8°C) ou à température ambiante (entre 20°C et 25°C). Toute autre durée ou condition de
conservation est de la responsabilité de l'utilisateur.
Elimination
Ne pas conserver de solution à diluer pour perfusion inutilisée en vue d'une réutilisation. Tout produit
non utilisé ou déchet doit être éliminé en accord avec la réglementation en vigueur.
102
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
YERVOY 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution contient 5 mg d'ipilimumab.
Un flacon de 10 ml contient 50 mg d'ipilimumab.
Un flacon de 40 ml contient 200 mg d'ipilimumab.
Ipilimumab est un anticorps monoclonal entièrement humain anti-CTLA-4 (IgG1) produit dans des
cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l'ADN recombinant .
Excipients à effet notoire :
Chaque ml de solution à diluer contient 0,1 mmol de sodium, soit 2,30 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).
Solution claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle qui peut contenir quelques particules, et
a un pH de 7,0 et une osmolarité de 260-300 mOsm/kg.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Mélanome
YERVOY en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes et adolescents de 12 ans
et plus atteints de mélanome avancé (non résécable ou métastatique) (voir section 4.4 pour plus
d'informations).
YERVOY en association à nivolumab est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de
mélanome avancé (non résécable ou métastatique).
Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de
la survie globale (SG) a été établie pour l'association de nivolumab à l'ipilimumab seulement chez les
patients avec une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Carcinome à cellules rénales (CCR)
YERVOY est indiqué en association à nivolumab, en première ligne, dans le traitement des patients
adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable (voir
rubrique 5.1).
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
YERVOY est indiqué en association à nivolumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de
platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à
toutes les 2 semaines est utilisée; ou
6 semaines après la dernière dose de l'association de nivolumab à ipilimumab si la dose de 480 mg
toutes les 4 semaines est utilisée.
Tableau 1:
Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration intraveineuse
d'ipilimumab en association à nivolumab
Phase en association,
toutes les 3 semaines pour
Phase de monothérapie
4 cycles d'administration
de doses
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
Nivolumab
1 mg/kg pendant 30 minutes
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
Ipilimumab
3 mg/kg pendant 30 minutes
-
Carcinome à cellules rénales (CCR) et cancer colorectal (CRC) dMMR ou MSI-H
La dose recommandée est de 1 mg/kg d'ipilimumab en association à 3 mg/kg de nivolumab,
administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite
suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré en intraveineux
à 240 mg toutes les 2 semaines
ou à 480 mg toutes les 4 semaines (CCR uniquement), comme
présenté dans le Tableau 2. Pour la phase en monothérapie, la première dose de nivolumab doit être
administrée;
3 semaines après la dernière dose en association d'ipilimumab et nivolumab, en cas
d'administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ; ou
6 semaines après la dernière dose en ssociation d'ipilimumab et nivolumab, en cas
d'administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines (CCR uniquement).
Tableau 2:
Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration par voie
intraveineuse d'ipilimumab en association à nivolumab dans le CCR et le CRC
dMMR ou MSI-H
Phase en association,
toutes les 3 semaines pour
Phase de monothérapie
4 cycles d'administration
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
Nivolumab
3 mg/kg pendant 30 minutes
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes (CCR
uniquement)
Ipilimumab
1 mg/kg pendant 30 minutes
-
Mésothéliome pleural malin
La dose recommandée est d'1 mg/kg d'ipilimumab administrée par voie intraveineuse pendant 30
minutes toutes les 6 semaines, en association avec 360 mg de nivolumab administrée par voie
intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement est poursuivi jusqu'à 24 mois
chez les patients sans progression de la maladie.
Carcinome épidermoïde de l'oesophage
La dose recommandée est de 1 mg/kg d'ipilimumab administrée par voie intraveineuse, pendant
30 minutes toutes les 6 semaines, en association avec soit 3 mg/kg nivolumab toutes les 2 semaines,
soit 360 mg de nivolumab toutes les 3 semaines administrée par voie intraveineuse, pendant
30 minutes. Le traitement est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou
jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.
YERVOY en association à nivolumab et à une chimiothérapie
Cancer bronchique non à petites cellules
La dose recommandée est d'1 mg/kg d'ipilimumab, administré par voie intraveineuse pendant 30
minutes toutes les 6 semaines, en association avec 360 mg de nivolumab, administré par voie
Quand arrêter définitivement YERVOY en monothérapie
Arrêter définitivement YERVOY chez les patients présentant les effets indésirables suivants. La
prise en charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement systémique par
corticostéroïdes à forte-dose si leur origine immunologique est avérée ou supposée (voir
rubrique 4.4 pour les recommandations de prise en charge détaillées).
Effets indésirables
Grade selon le NCI-CTCAE v4a
Gastro-intestinal :
Symptômes sévères (douleur abdominale, diarrhée sévère ou
Diarrhée ou colite de
changement significatif du nombre de selles émises, sang dans
grade 3 ou 4
les selles, hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro-
intestinale)
Hépatique :
Elévation très importante des ASAT, des ALAT, ou de la
Elévation des ASAT, des
bilirubine totale ou symptômes d'hépatotoxicité
ALAT ou de la bilirubine totale
de grade 3 ou 4
Cutané :
Eruption cutanée menaçant le pronostic vital (y compris
Eruption cutanée de grade 4 ou
syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique
prurit de grade 3
toxique) ou prurit sévère étendu gênant les activités de la vie
courante ou nécessitant une intervention médicale
Neurologique :
Neuropathie sensitive ou motrice
Apparition ou aggravation de neuropathie sévère sensitive ou
de grade 3 ou 4
motrice
Autres systèmes d'organesb:
réactions d'origine
(par exemple : néphrite, pneumopathie inflammatoire,
immunologique de grade 3c
pancréatite, myocardite non-infectieuse, diabète)
affection oculaire d'origine
immunologique de grade 2 ne
repondant PAS à un traitement
immunosuppresseur topique
diabète de grade 4
a
Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)
b
Tout autre effet indésirable d'origine immunologique avérée ou supposée doit être gradé selon le CTCAE. La
décision d'arrêter le traitement par YERVOY doit être basée sur la gravité de l'effet.
c
Les patients présentant une endocrinopathie sévère (Grade 3 ou 4) contrôlée par un traitement hormonal substitutif
peuvent poursuivre leur traitement.
Quand suspendre les doses de YERVOY en monothérapie
Suspendre les doses de YERVOYa chez les patients présentant les effets indésirables d'origine
immunologique suivants. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations de prise en charge
détaillées.
Effets indésirables
Action
Gastro-intestinal :
1. Suspendre les doses jusqu'à la
Diarrhée ou colite modérée non contrôlée par le traitement
résolution de l'effet indésirable à
médical ou persistante (5-7 jours) ou récurrente.
un grade 1 ou à un grade 0 (ou
retour à l'état initial).
Hépatique :
2. En cas de résolution de l'effet
Elévation des ASAT, ALAT ou de bilirubine totale de grade 2
indésirable, reprendre le
traitement.d
3. En cas de non résolution,
Cutané :
poursuivre la suspension des
Eruption cutanée modérée à sévère (Grade 3)b ou prurit
doses jusqu'à résolution puis
étendu/intense (Grade 2) quelle que soit son origine
reprendre le traitement.d
Endocrinien :
4. Arrêter YERVOY si pas de
Effets indésirables sévères au niveau des glandes
résolution à un grade 1 ou à un
endocriniennes, telles que hypophysite et thyroïdite non
grade 0 ou si pas de retour à l'état
suffisamment contrôlées par un traitement hormonal substitutif
initial.
ou un traitement immunosuppresseur à hautes doses.
Diabète de grade 3.
Neurologique :
Neuropathie motrice modérée (Grade 2)b inexpliquée, faiblesse
musculaire, ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)
Autres effets indésirables modérésc
a
La diminution des doses de YERVOY n'est pas recommandée.
b
Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)
c
Tout autre effet indésirable de système d'organe considéré comme d'origine immunologique doit être classé selon le
CTCAE. La décision de suspendre les doses doit être basée sur la gravité de l'effet.
d
Jusqu'à administration de la totalité des 4 doses ou jusqu'à 16 semaines à compter de la première dose, quel que soit
l'événement survenant le premier.
Recommandations de modification du traitement par YERVOY en
association à nivolumab ou pour l'administration de la seconde phase de
traitement (nivolumab en monothérapie) suivant la phase d'association
Effets indésirables
Sévérité
Modification de traitement
d'origine
immunologique
Pneumopathie de Grade 2
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes,
Pneumopathie
l'amélioration des anomalies
inflammatoire
radiographiques, et la fin du traitement
d'origine
par corticoïdes
immunologique
Pneumopathie de Grade 3 ou 4
Arrêt définitif du traitement
Diarrhée ou colite de Grade 2
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré
Colite d'origine
nécessaire
immunologique
Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4
Arrêt définitif du traitement
Elévation de Grade 2 des aspartate
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour
aminotransférases (ASAT), des
des valeurs biologiques aux valeurs
alanine aminotransférases (ALAT),
initiales et jusqu'à la fin du traitement
Hépatite d'origine
ou de la bilirubine totale
par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire
immunologique
Elévation de Grade 3 ou 4 des
Arrêt définitif du traitement
ASAT, ALAT, ou de la bilirubine
totale
Elévation de la créatininémie de
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour
Grade 2 ou 3
de la créatininémie à la valeur initiale et
Néphrite et
jusqu'à la fin du traitement par
dysfonction rénale
corticoïdes
d'origine
immunologique
Elévation de la créatininémie de
Arrêt définitif du traitement
Grade 4
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie,
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
hypophysite de Grade 2 ou 3
résolution des symptômes et la fin du
symptomatiques,
traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré
Insuffisance surrénalienne de Grade
nécessaire pour les symptômes d'une
2
inflammation aiguë). Le traitement doit
Diabète de Grade 3
être maintenu en cas de traitement
Endocrinopathies
substitutif hormonala tant qu'il n'y a pas
d'origine
de présence de symptômes
immunologique
Hypothyroïdie de Grade 4
Hyperthyroïdie de Grade 4
Hypophysite de Grade 4
Arrêt définitif du traitement
Insuffisance surrénalienne de Grade
3 ou 4
Diabète de Grade 4
Eruption cutanée de Grade 3
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
Effets indésirables
traitement par corticoïdes
cutanés d'origine
immunologique
Eruption cutanée de Grade 4
Arrêt définitif du traitement
Recommandations de modification du traitement par YERVOY en
association à nivolumab ou pour l'administration de la seconde phase de
traitement (nivolumab en monothérapie) suivant la phase d'association
Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) Arrêt définitif du traitement (voir
ou nécrolyse épidermique toxique
rubrique 4.4)
(NET)
Myocardite de Grade 2
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
Myocardite d'origine
traitement par corticoïdes b
immunologique
Myocardite de Grade 3 ou 4
Arrêt définitif du traitement
Grade 3 (première apparition)
Suspendre la(les) dose(s)
Autres effets
indésirables d'origine Grade 4 ou Grade 3 récidivant ;
immunologique
Grade 2 ou 3 persistant malgré une
modification de traitement ;
Arrêt définitif du traitement
impossibilité de réduire la dose de
corticoïdes à 10 mg de prednisone
ou équivalent par jour
Note: Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common terminology
Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a
La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique 4.4.
b
La tolérance de la reprise du traitement par ipilimumab en association à nivolumab, chez les patients
ayant présentés précédemment une myocardite d'origine immunologique, n'est pas connue.
YERVOY en association à nivolumab doit être définitivement arrêté en cas de :
· Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants;
· Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab, si l'un des traitements est suspendu,
l'autre traitement devra aussi être suspendu. Si l'administration est reprise après un temps différé, soit
le traitement en association ou nivolumab en monothérapie peut être repris sur la base de l'évaluation
individuelle du patient.
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de YERVOY en monothérapie chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas
été établies. Les données disponibles sont très limitées. YERVOY ne doit pas être utilisé chez les
enfants de moins de 12 ans.
La sécurité et l'efficacité de YERVOY en association à nivolumab chez les enfants âgés de moins
de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8
et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Personnes âgées
Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés
( 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans) traités par YERVOY. Les données des patients âgés de
75 ans et plus en première ligne dans le CCR sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette
population (voir rubrique 5.1). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population
(voir rubrique 5.1).
sepsisb, choc septiqueb, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires,
pneumonie
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquent
douleur tumorale
Peu fréquent
syndrome paranéoplasique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
anémie, lymphopénie
Peu fréquent
anémie hémolytiqueb, thrombocytopénie, éosinophilie, neutropénie
Fréquence
lymphohistiocytose hémophagocytairee
indéterminée
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
hypersensibilité
Très rare
réaction anaphylactique
Fréquence
rejet de greffe d'organe solidee
indéterminée
Affections endocriniennes
Fréquent
Hypopituitarisme (y compris hypophysite)c, hypothyroïdiec
Peu fréquent
insuffisance surrénalec, insuffisance corticosurrénalienne secondaired hyperthyroïdiec,
hypogonadisme
Rare
thyroïdite auto immuned, thyroïdited
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l'appétit
Fréquent
déshydratation, hypokaliémie, diminution du poids
Peu fréquent
hyponatrémie, alkalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale,
hypocalcémied
Rare
Diabète sucré de type 1 (incluant acidocétose diabétique)h
Affections psychiatriques
Fréquent
état confusionnel
Peu fréquent
modifications de l'état mental, dépression, baisse de la libido
Affections du système nerveux
Fréquent
neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, céphalées, léthargie
Peu fréquent
syndrome de Guillain-Barréb,c, méningite (aseptique), neuropathie centrale auto-
immune (encéphalite)d, syncope, neuropathie crânienne, oedème cérébral,
neuropathie périphérique, ataxie, tremblement, myoclonies, dysarthrie
Rare
myasthénie graved
Fréquence
myélite
indéterminée
Affections oculaires
Fréquent
vision trouble, douleur oculaire
Peu fréquent
uvéitec, hémorragie vitreuse, iritisc, oedème oculaired, blépharited, diminution de
l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les yeux, conjonctivite
Rare
syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradae, décollement séreux de la rétine
Affections cardiaques
Peu fréquent
arythmie, fibrillation auriculaire
Affections vasculaires
Fréquent
hypotension, flush, bouffées de chaleur
Peu fréquent
vascularite, angiopathieb, ischémie périphérique, hypotension orthostatique
Rare
artérite temporaled
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
dyspnée, toux
Peu fréquent
insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aigüeb, infiltration
pulmonaire, oedème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, rhinite allergique
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhéec, vomissement, nausée
Fréquent
hémorragie gastro-intestinale, coliteb,c, constipation, reflux gastro-oesophagien,
douleur abdominale, inflamation des muqueusesd
Peu fréquent
perforation gastro-intestinale b,c, perforation du gros intestin b,c, perforation intestinale
b,c, péritoniteb, gastroentérite, diverticulite, pancréatite, entérocolite, ulcère gastrique,
ulcère du gros intestin, stomatite, oesophagite, iléus d
Rare
proctited
Affections hépatobiliaires
Fréquent
anomalies de la fonction hépatique
Peu fréquent
insuffisance hépatiqueb,c, hépatite, hépatomégalie, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Eruption cutanéec, pruritc
Fréquent
dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, eczémad, alopécie, sueurs nocturnes, peau
sèche
Peu fréquent
nécrolyse épidermique toxiqueb,c, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la
peau, changement de la couleur des cheveuxd,
Rare
érythème polymorphed, psoriasisd, réactions médicamenteuses avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS)d
Fréquence
pemphigoïde
indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettiquef, spasmes musculaires
Peu fréquent
pseudo polyarthrite rhizomélique, myosited, arthrite, faiblesse musculaired
Rare
polymiosited
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
insuffisance rénaleb, glomérulonéphritec, néphrite auto-immuned, acidose tubulaire
rénale, hématuried, cystite non infectieuseg
Rare
protéinuried
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
aménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue, réaction au site d'injection, fièvre
Fréquent
frissons, asthénie, oedème, douleur, état grippald
Peu fréquent
défaillance multiviscérale b,c, syndrome de réponse inflammatoire systémiqued,
réaction liée à la perfusion
augmentation du taux d'ALATc, augmentation du taux d'ASATc, augmentation des
phosphatases alcalines sanguinesd, augmentation de la bilirubinémie
Peu fréquent
augmentation des gamma-glutamyltransférasesd, augmentation de la créatininémie,
augmentation du taux sanguin de TSH, diminution du taux sanguin de cortisol,
diminution du taux sanguin de corticotrophine, augmentation du taux de lipasec,
augmentation du taux sanguin d'amylasec, anticorps antinucléaires positifsd,
diminution du taux sanguin de testostérone
Rare
diminution du taux sanguin de TSHd, diminution de la thyroxined, prolactine
sanguine anormaled
a
Les fréquences sont basées sur les données poolées de 9 essais clinique évaluant ipilimumab à la dose de 3 mg/kg
dans le traitement du mélanome.
b
Dont des issues fatales.
c
Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section
"Description de certains effets indésirables" et dans la rubrique 4.4. Les données présentées dans ces rubriques
reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.
d
Des données en dehors des 9 essais cliniques achevés dans le mélanome ont été incluses pour la déterminations des
fréquences.
e
Evènement rapporté post-commercialisation (voir aussi rubrique 4.4)
f
Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-
squelettique du thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur
rachidienne.
g
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
h
Diabète sucré de type 1 pouvant être associé à une acidocétose diabétique
Des effets indésirables supplémentaires, non listés dans le Tableau 4, ont été rapportés chez des
patients qui ont reçu d'autres doses (soit < ou > 3 mg/kg) d'ipilimumab au cours des essais cliniques
sur le mélanome. Ces effets supplémentaires sont survenus à une fréquence < 1% sauf indication
contraire : méningisme, myocardite, épanchement péricardique, cardiomyopathie, hépatite auto-
immune, érythème noueux, pancréatite auto-immune, hyperpituitarisme, hypoparathyroïdisme,
péritonite infectieuse, épisclérite, sclérite, syndrome de Raynaud, syndrome d'érythrodysesthésie
palmo-plantaire, syndrome de libération de cytokines, sarcoïdose, diminution du taux sanguin de
gonadotrophine, leucopénie, polyglobulie, lymphocytose, myosite occulaire et hypoacousie
neurosensitive.
Le profil général de tolérance de ipilimumab à 3 mg/kg dans l'étude clinique CA184-169 (N=362) était
cohérent avec celui établi pour ipilimumab chez les patients traités pour un mélanome avancé.
Ipilimumab en association à nivolumab (voir section 4.2)
a. Résumé du profil de sécurité
Lorsqu'ipilimumab est administré en association à nivolumab, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de nivolumab avant l'initiation du traitement. Pour des informations
complémentaires sur les mises en garde et précautions d'emploi associées au traitement nivolumab, se
référer au RCP de nivolumab.
Mélanome
Dans l'ensemble des données poolées d'ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans
le mélanome (n = 448) avec un suivi minimum compris entre 6 et 28 mois, les effets indésirables les
plus fréquents ( 10% des patients) ont été : éruption cutanée (52%), fatigue (46%), diarrhées (43%),
prurit (36%), nausées (26%), fièvre (19%), diminution de l'appétit (16%), hypothyroïdie (16%), colite
(15%), vomissement (14%), arthralgie (13%), douleur abdominale (13%), céphalées (11%) et dyspnée
(10%). La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).
Parmi les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans l'étude
CA209067, 154/313 (49%) ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou 4 pour la première fois
pendant la phase initiale en association. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le
traitement dans la phase en monothérapie, 47 (32%) ont présenté au moins un effet indésirable de
Effets indésirables d'ipilimumab en association à nivolumab
Ipilimumab 3 mg/kg en
Ipilimumab 1 mg/kg en
Ipilimumab 1 mg/kg en
association à nivolumab
association à nivolumab
association à nivolumab
1 mg/kg dans le
3 mg/kg dans le CCR et
3 mg/kg dans le CEO et
mélanome
le CRC dMMR ou MSI-
le MPM
H
Infections et infestations
Très
infection des voies
pneumoniec
fréquent
aériennes supérieures
Fréquent
pneumonie, infection des
pneumonie, bronchite,
infection des voies
voies aériennes
conjonctivite
aériennes supérieures
supérieures
Peu fréquent bronchite
méningite aseptique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très
lymphopénieb,
lymphopénieb,
anémieb,c,j,
fréquent
leucopénieb, neutropénieb, leucopénieb,
lymphopénieb,
thrombocytopénieb,
neutropénieb,c,
thrombocytopénieb
anémieb,j
thrombocytopénieb,
anémieb,j
Fréquent
éosinophilie
neutropénieb,c,
leucopénieb,
Peu fréquent
éosinophilie
Fréquence
lymphohistiocytose
lymphohistiocytose
indéterminée hémophagocytaireg
hémophagocytaireg
Affections du système immunitaire
Fréquent
réaction liée à la
réaction liée à la
réaction liée à la
perfusion, hypersensibilité perfusion, hypersensibilité perfusion, hypersensibilité
Peu fréquent sarcoïdose
sarcoïdose
Fréquence
rejet de greffe d'organe
indéterminée solideg
Affections endocriniennes
Très
hypothyroïdie
hypothyroïdie,
hypothyroïdie
fréquent
hyperthyroïdie
Fréquent
insuffisance
insuffisance
hyperthyroïdie,
surrénalienne,
surrénaliennec,
insuffisance
hypopituitarisme,
hypophysitec, thyroïdite,
surrénaliennec,
hypophysite,
diabète sucréc
hypopituitarisme,
hyperthyroïdie, thyroïdite
hypophysite, diabète
sucré, thyroïdite
Peu fréquent acidocétose diabétiquec,
acidocétose diabétiquec,
diabète sucréc
hypopituitarisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très
diminution de l'appétit,
diminution de l'appétit,
diminution de l'appétit,
fréquent
hyperglycémieb,c,
hyperglycémieb,c,
hyperglycémieb,c,
hypoglycémieb
hypoglycémieb
hypoglycémieb
Fréquent
Déshydratation,
déshydratation,
diminution du poids
diminution du poids
Peu fréquent
acidose métabolique
Fréquence
syndrome de lyse
indéterminée tumoraleh
Affections du système nerveux
Très
céphalée
céphalée, sensation
fréquent
vertigineuse
Fréquent
neuropathie périphérique,
neuropathie périphérique
sensation vertigineuse
polyneuropathie,
encéphalite
Barré, polyneuropathie,
neuropathie auto-immune
névrite, paralysie du nerf
(incluant parésie des nerfs
péronier, neuropathie
facial et abducens),
autoimmune (incluant
myasthénie gravec,
parésie des nerfs facial et
encéphalite
abducens), encéphalitec
Rare
myélite
myélite
myélite
Affections oculaires
Fréquent
uvéite, vision trouble
vision trouble
Peu fréquent
uvéite
uvéite
Fréquence
Syndrome de Vogt-
indéterminée Koyanagi-Haradag
Rare
décollement séreux de la
décollement séreux de la
rétine
rétine
Affections cardiaques
Fréquent
tachycardie
tachycardie
Peu fréquent arythmie (incluant
arythmie (incluant
myocardite
arythmie ventriculaire)a,
arythmie ventriculaire),
fibrillation auriculaire,
myocarditec
myocarditea,e
Fréquence
Affections du péricardei
indéterminée
Affections vasculaires
Très
hypertension
fréquent
Fréquent
hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très
dyspnée
dyspnée, toux
fréquent
Fréquent
pneumopathie
pneumopathie
pneumopathie
inflammatoirea,c, embolie
inflammatoire,
inflammatoirea,c
pulmonairea, toux
épanchement pleural
Peu fréquent épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très
colitea, diarrhée,
diarrhée, vomissement,
diarrhée, nausée,
fréquent
vomissement, nausée,
nausée, douleur
constipation
douleur abdominale
abdominale, constipation
Fréquent
stomatite, pancréatite,
colite, stomatite,
colite, pancréatite
constipation, sécheresse
pancréatite, sécheresse
buccale
buccale, gastrite
Peu fréquent perforation intestinalea,
gastrite, duodénite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
hépatitec
hépatitec
hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très
éruption cutanéed, prurit
éruption cutanéed, prurit,
éruption cutanéed, prurit
fréquent
peau sèche
Fréquent
vitiligo, peau sèche,
érythème, alopécie,
érythème, alopécie,
urticaire
urticaire
syndrome de Stevens-
Johnson, vitiligo,
érythème polymorphe,
psoriasis
Rare
nécrolyse épidermique
toxiquea,e, syndrome de
Stevens-Johnsone
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très
arthralgie
douleur musculo-
douleur musculo-
fréquent
squelettiquef, arthralgie
squelettiquef
Fréquent
douleur musculo-
arthrite, spasmes
arthrite
squelettiquef
musculaires, faiblesse
musculaire
Peu fréquent spondyloarthropathie,
pseudopolyarthrite
myosite
syndrome de Sjögren,
rhizomélique, myosite
arthrite, myopathie,
(notamment polymyosite),
myosite (notamment
rhabdomyolyse
polymyosite)a,d,
rhabdomyolysea,e
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
insuffisance rénale
insuffisance rénale
insuffisance rénale
(incluant atteinte rénale
(incluant atteinte rénale
(incluant insuffisance
aiguë)a,c
aiguë)c
rénale aiguë)
Peu fréquent néphrite tubulo-
néphrite tubulo-
cystite non infectieuseh
interstitielle, cystite non
interstitielle, cystite non
infectieuseh
infectieuseh
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très
fatigue, fièvre
fatigue, fièvre, oedème
Fatigue, fièvre
fréquent
(incluant oedème
périphérique)
Fréquent
oedème (incluant oedème
douleur, douleur
périphérique), douleur
thoracique, frissons
Peu fréquent douleur thoracique
Investigationsb
Très
augmentation du taux
augmentation du taux
hyponatrémie,
fréquent
d'ASAT, augmentation du d'ASAT, augmentation du augmentation du taux
taux d'ALAT,
taux d'ALAT,
d'ASAT, augmentation du
augmentation du taux de
augmentation du taux de
taux d'ALAT,
bilirubine totale,
bilirubine totale,
augmentation du taux de
augmentation du taux de
augmentation du taux de
phosphatases alcalines,
phosphatases alcalines,
phosphatases alcalines,
hypocalcémie,
augmentation de la lipase, augmentation de la lipase, hyperkaliémie,
augmentation de
augmentation de
hypomagnésémie,
l'amylase, augmentation
l'amylase, augmentation
augmentation du taux de
du taux de créatinine,
du taux de créatinine,
créatinine, hypokaliémie,
hypocalcémie,
hypercalcémie,
hypercalcémie,
hyperkaliémie,
hypocalcémie,
augmentation du taux de
hypokaliémie,
hyperkaliémie,
bilirubine totale,
hypomagnésémie,
hypokaliémie,
augmentation de la lipase,
hyponatrémie
hypomagnésémie,
augmentation de l'amylase
hyponatrémie
Fréquent
hypercalcémie,
hypermagnésémie,
hypernatrémie,
hypermagnésémie,
hypernatrémie
hypermagnésémie
hypernatrémie
a
Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours
Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs
biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables
sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».
c
Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en
cours.
d
Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée macropapuleuse, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire,
éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée
papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée
exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse,
dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.
e
Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur
l'exposition dans l'ensemble du programme.
f
Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur
de type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale,
douleur des extrémités et douleur rachidienne.
g
Evènement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique 4.4)
h
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation
i
Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique,
tamponnade cardiaque, et syndrome de Dressler.
j
Anémie est un terme composite incluant, parmi d'autres causes, l'anémie hémolytique et l'anémie auto-
immune.
Ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie (voir rubrique 4.2)
a. Résumé du profil de sécurité
Lorsqu'ipilimumab est administré en association, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit
des composants respectifs du traitement en association, avant l'initiation du traitement.
Dans l'ensemble des données concernant ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à
nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie dans le CBNPC (n = 358),
avec un suivi minimum de 6,5 mois, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue (36%),
les nausées (26 %), l'éruption cutanée (25 %), la diarrhée (20 %), le prurit (18 %), la diminution de
l'appétit (16 %), l'hypothyroïdie (15 %) et les vomissements (13 %). La majorité des effets
indésirables étaient légers à modérés (grade 1 ou 2). La durée médiane du traitement était de 6,1 mois
(IC à 95 % : 4,93 ; 7,06) pour ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie, et de
2,4 mois (IC à 95 % : 2,30 ; 2,83) pour la chimiothérapie.
b. Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données disponibles chez les patients traités par
ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines et
à 2 cycles de chimiothérapie dans le CBNPC (n = 358), sont présentés dans le Tableau 6. Ces effets
sont présentés par classe de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies
comme suit : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ;
rare ( 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
Effets indésirables avec ipilimumab en association à nivolumab et à une
chimiothérapie
Infections et infestations
Fréquent
conjonctivite, pneumonie, infection des voies aériennes
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
anémiec,d, thrombocytopéniec, leucopéniec, lymphopéniec, neutropéniec
Fréquent
neutropénie fébrile
Peu fréquent
éosinophilie
Affections du système immunitaire
Fréquent
réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
Affections endocriniennes
Très fréquent
hypothyroïdie
Fréquent
hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne, hypophysite, thyroïdite
Peu fréquent
hypopituitarisme, hypoparathyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l'appétit
Fréquent
déshydratation, hypoalbuminémie, hypophosphatémie
Affections du système nerveux
Fréquent
neuropathie périphérique, sensation vertigineuse
Peu fréquent
polyneuropathie, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial
et abducens), encéphalite
Rare
myélite
Affections oculaires
Fréquent
sécheresse oculaire
Peu fréquent
vision trouble, épisclérite
Affections cardiaques
Peu fréquent
tachycardie, fibrillation auriculaire, bradycardie
Affections vasculaires
Peu fréquent
hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
pneumopathie inflammatoire, dyspnée, toux
Peu fréquent
épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, nausée, vomissement
Fréquent
constipation, stomatite, douleur abdominale, colite, sécheresse buccale,
pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruption cutanéea, prurit
Fréquent
alopécie, peau sèche, érythème, urticaire
Peu fréquent
psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson, vitiligo
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
douleur musculo-squelettiqueb, arthralgie, arthrite
Peu fréquent
faiblesse musculaire, spasmes musculaires, pseudopolyarthrite rhizomélique
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
insuffisance rénale (incluant atteinte rénale aiguë)
Peu fréquent
néphrite, cystitis noninfectivee
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue
Fréquent
fièvre, oedème (incluant oedème périphérique)
Peu fréquent
frissons, douleur thoracique
augmentation du taux de phosphatases alcalinesc, augmentation du taux des
transaminasesc, augmentation du taux de créatininec, augmentation de
l'amylasec, augmentation de la lipasec, hypokaliémiec, hypomagnésémiec,
hyponatrémiec
Fréquent
augmentation du taux de bilirubine totalec, augmentation du taux de la
thyréostimuline
Peu fréquent
augmentation du taux de la gamma-glutamyltransférase
a
Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée macropapuleuse, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme,
éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée généralisée, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite
allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, et toxidermie.
b
Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur
de type musculosquelettique dans la poitrine, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et
douleur rachidienne.
c
Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs
biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion.
d
Anémie est un terme composite incluant l'anémie ferriprive et la diminution du taux d'hémoglobine.
e
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
Description de certains effets indésirables sélectionnés
Sauf précision contraire, les données liées à ipilimumab en monothérapie proviennent de patients qui
ont reçu soit ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie (n = 131) ou ipilimumab 3 mg/kg en association au
gp100 (n = 380) lors d'une étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé
(MDX010-20, voir rubrique 5.1).
Ipilimumab en association est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. Avec un
traitement médical approprié, les effets indésirables d'origine immunologique ont été résolus dans la
plupart des cas. L'arrêt définitif du traitement a été nécessaire chez une plus grande proportion de
patients recevant ipilimumab en association à nivolumab que chez ceux recevant nivolumab en
monothérapie. Le Tableau 7 présente le pourcentage de patients ayant eu des effets indésirables
d'origine immunologique et qui ont définitivement arrêté le traitement, en fonction du schéma
posologique. De plus, pour les patients ayant eu un évènement, le Tableau 7 présente le pourcentage
de patients ayant nécessité des corticoides à haute dose (au moins 40 mg d'équivalent prednisone par
jour), en fonction du schéma posologique. Les recommandations de prise en charge de ces effets
indésirables sont décrites au niveau de la rubrique 4.4.
Tableau 7:
Effets indésirables d'origine immunologique ayant conduit à l'arrêt définitif du
traitement ou à la prise de corticoïdes à forte dose conformément au schéma posologique.
Ipilimumab
Ipilimumab
Ipilimumab
Ipilimumab 1
3 mg/kg en
1 mg/kg en
1 mg/kg en
mg/kg en
association à
association à
association à
association à
nivolumab
nivolumab
nivolumab
nivolumab 360
1 mg/kg dans
3 mg/kg dans
3 mg/kg dans
mg et à une
le mélanome
le CCR et le
le CEO et le
chimiothérapie
%
CRC dMMR
MPM
dans le
ou MSI-H
%
CBNPC
%
%
Effets indésirables
d'origine immunologique
ayant conduit à l'arrêt
définitif du traitement
Pneumonie
2,0
2,3
3,2
2,2
Colite
16
3,6
3,1
4,2
Hépatite
9
4,5
3,4
3,4
1,1
1,4
1,0
1,4
rénale
Endocrinopathies
2,7
2,9
1,9
2,0
Cutané
0,9
1,2
0,8
1,1
Hypersensibilité/Réaction
0
0
0,8
0,6
à la perfusion
Effets indésirables
d'origine immunologique
ayant conduit à la prise de
corticoïdes à forte dosea,b
Pneumopathie
63
58
52
68
inflammatoire
Colite
46
24
28
20
Hépatite
46
36
33
29
Néphrite et dysfonction
17
26
39
24
rénale
Endocrinopathies
27
24
13
8
Cutané
7
8
9
10
Hypersensibilité/Réaction
6
12
16
29
à la perfusion
a
au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour
b
la fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont eu un effet indésirable d'origine
immunologique
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
Ipilimumab est associé à des effets immunologiques gastro intestinaux graves, incluant des cas de
perforation gastro intestinale fatale rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg
en association au gp100.
Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur
gravité, ont été rapportées chez respectivement 27% et 8% des patients. La fréquence des diarrhées
sévères (Grade 3 ou 4) et des colites sévères (Grade 3 ou 4) était chacune de 5%. Le délai moyen
d'apparition des effets gastro-intestinaux sévères ou fatals d'origine immunologique (Grade 3-5) était
de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en
charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou
inférieur ou vers un retour à l'état initial) est survenue dans la plupart des cas (90%), avec un délai
médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution. Au cours des essais
cliniques, les colites d'origine-immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la
muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.
Colite d'origine immunologique
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des diarrhées ou colites était de 46,7% (209/448). Des cas de Grade 2, Grade 3
et Grade 4 ont été rapportés chez 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) et 0,4% (2/448) des patients,
respectivement. Le délai médian de survenue était de 1,2 mois (de 0,0 à 22,6 mois). Une résolution est
survenue chez 186 patients (89,4%) avec un délai médian de résolution de 3,0 semaines (de 0,1 à
159,4+ semaines); '+' indique une donnée censurée.
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l'incidence des diarrhées ou colites était de 27,9% (186/666). Des cas de
Grade 2 et Grade 3 ont été respectivement rapportés chez 9,6% (64/666) et 4,7% (31/666) des patients.
Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 48,9 mois). Une résolution est survenue chez
170 patients (92,4%) avec un délai médian de résolution de 2,2 semaines (de 0,1 à 117,0+ semaines).
Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l'incidence des diarrhées ou des colites était de 16,7% (104/622). Des cas de Grade 2 et
Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 5,5% (34/622) et 3,4% (21/622) des patients. Le délai
Tableau 8:
Résumé des effets indésirables après quatre doses de 3; 5 et 10 mg/kg,
tout patient traité
Nombre de patients (%)
Age
12 à 21 ans
Age 12 à < 18 ans
Adultes
Mélanome avancé et tumeurs
Mélanome avancé
Mélanome avancé
solides autres que mélanome
CA184004/ CA184004/007
CA184-070
CA184-178
022 poolé
/008/022 poolé
3 mg/kg
5 mg/kg
10
3 mg/kg
3 mg/kg
10 mg/kg
10 mg/kg
n = 1
n = 8
mg/kg
n = 4
n = 111
n = 8
n = 325
n = 9
2
Tout décès, n (%)
1 (100.0)
4 (50.0)
2 (50.0)
3 (37.5)
26 (23.4)
71 (21.8)
(22.2)
Décès lié au traitement, n (%)
0
0
0
0
0
2 (1.8)
6 (1.8)
EI sévères, n (%)
1 (100.0)
7 ( 87.5)
4 ( 44.4)
1 (25.0)
6 (75.0)
50 (45.0)
168 (51.7)
EI sévères liés au traitement,
1 (100.0)
5 ( 62.5)
4 ( 44.4)
1 (25.0)
5 (62.5)
19 (17.1)
95 (29.2)
n (%)
EI sévères conduisant à
l'arrêt du traitement, n
0
3 ( 37.5)
2 ( 22.2)
1 (25.0)
5 (62.5)
12 (10.8)
88 (27.1)
(%)
EI liés au traitement et
conduisant à l'arrêt du
0
3 ( 37.5)
2 ( 22.2)
1 (25.0)
5 (62.5)
9 (8.1)
61 (18.8)
traitement, n (%)
irEI, n (%)
1 (100.0)
7 ( 87.5)
7 ( 77.8)
2 (50.0)
4 (50.0)
68 (61.3)
234 (72.0)
EI, n (%)
1 (100.0)
8 (100.0)
9 (100.0)
4 (100.0)
8 (100.0)
108 (97.3)
315 (96.9)
EI liés au traitement, n (%)
1 (100.0)
7 ( 87.5)
9 (100.0)
2 (50.0)
7 (87.5)
88 (79.3)
274 (84.3)
MedDRA v.17.0 pour CA184-070, v.19.0 pour CA184-178, et V.12.1 pour les données de tolérance poolées chez
l'adulte. NA = non évalué
Pour les adultes, les décès rapportés dans le tableau sont survenus dans les 70 jours suivant la dernière dose,
indépendamment de son lien de causalité. Les décès rapportés dans la population pédiatrique sont ceux qui ont été
rapportés dans les 30 jours suivant la dernière dose, excepté pour la catégorie « tout décès » qui ont pu survenir >30
L'imputabilité à ipilimumab a été rapportée comme possible, probable, certaine ou manquante dans l'étude CA184-
178 et dans les données de sécurité poolées chez les adultes; et reliée ou manquante pour l'étude CA184-070.
Abréviations: EIs = effets indésirables; irEIs = effets indésirables d'origine immunologique
Ipilimumab en association à nivolumab
Seules des données limitées de sécurité d'ipilimumab en association à nivolumab chez les enfants âgés
de moins de 18 ans sont disponibles (voir rubrique 5.1). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été
identifié dans l'étude clinique CA209908 sur les 74 patients pédiatriques présentant des tumeurs
primitives du système nerveux central (SNC) de haut grade comparé aux données disponibles dans les
études menées dans toutes les indications chez l'adulte.
Personnes âgées
Chez les patients atteints de MPM, il y a eu un taux plus important d'effets indésirables graves et
d'arrêts de traitement dûs à des effets indésirables chez les patients âgés de 75 ans ou plus (68% et
35% respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu ipilimumab en association à nivolumab
(54% et 28% respectivement). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le CRC dMMR
ou MSI-H sont limitées (voir rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
La dose maximale tolérée d'ipilimumab n'a pas été déterminée. Dans les essais cliniques, les patients
ont reçu jusqu'à 20 mg/kg sans effet toxique apparent.
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou
symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être
instauré.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués
anticorps-médicaments, autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, code
ATC : L01FX04.
Mécanisme d'action
L'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur majeur de l'activité des
cellules T. Ipilimumab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire CTLA-4 qui bloque les
signaux inhibiteurs des cellules T induits par la voie du CTLA-4, en augmentant le nombre de cellules
T-effectrices réactives qui se mobilisent pour augmenter l'attaque immunologique directe des cellules
T contre les cellules tumorales. Le blocage du CTLA-4 peut également réduire la fonction des
cellules T régulatrices, ce qui peut contribuer à une réponse immunitaire anti-tumorale. Ipilimumab
peut réduire sélectivement les cellules T régulatrices au niveau du site de la tumeur, conduisant à une
augmentation du ratio intratumoral cellules T effectrices / cellules T régulatrices, qui entraîne la mort
des cellules tumorales.
Effets pharmacodynamiques
Tableau 9:
Survie Globale au cours de l'étude MDX010-20
Ipilimumab 3 mg/kg
gp100a
n = 137
n = 136
Survie Médiane en mois
10 mois
6 mois
(IC 95%)
(8,0; 13,8)
(5,5; 8,7)
Survie globale à 1 an
25% (18,1; 32,9)
46% (37,0; 54,1)
% (IC 95%)
Survie globale à 2 ans
14% (8,0; 20,0)
24% (16,0; 31,5)
% (IC 95%)
a
le vaccin peptidique gp100 est un traitement de contrôle expérimental
Dans le bras ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, la SG médiane était respectivement de 22 mois et
de 8 mois pour les patients ayant présenté une maladie stable ou une progression. Au moment de cette
analyse, la survie médiane n'était pas atteinte pour les patients en réponse complète ou partielle.
Chez les patients ayant nécessité un retraitement, la meilleure réponse objective (BORR) était de 38%
(3 patients sur 8) dans le bras ipilimumab en monothérapie, et 0% dans le bras gp100 seul. Le taux de
contrôle de la maladie (DCR) (défini par la somme des réponses complètes, partielles et de
stabilisations de la maladie) était de 75% (6 patients sur 8), et 0%, respectivement. Etant donné le
faible nombre de patients dans ces analyses, aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à
l'efficacité du retraitement par ipilimumab.
Le développement ou la persistance de l'effet clinique consécutif au traitement par ipilimumab était
similaire avec ou sans l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique.
Tableau 10:
Survie globale dans les études observationnelles
CA184-338
CA184-332
n = 273
n = 157
14 mois
10 mois
Médiane de SG en mois (IC 95%) (12,8; 18,7)
(7,0 ; 12,8)
Survie globale à 1 an % (IC 95%) 59% (52,5; 64,3)
44% (35,5; 51,4)
Survie globale à 2 ans %
39% (33,1; 44,8)
26% (18,9; 33,3)
(IC 95%)
Survie globale à 3 ans %
31% (25,5 ; 36,7)
22% (15,5 ; 29,2)
(IC 95%)
Survie globale à 4 ans %
26% (20,4 ; 31,3)
22% (15,5 ; 29,2)
(IC 95%)
3,0 mg/k
g
e
o
n)
(proporti
Survie Global
Temps (mois)
Nombre de Sujets à Risque
3,0 mg/kg 965
429
127
73
41
29
28
12
8
4
0
Essais cliniques avec ipilimumab en combinaison avec nivolumab
Mélanome
Etude de phase 3 randomisée avec ipilimumab en association à nivolumab ou nivolumab en
monothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067)
La tolérance et l'efficacité d'ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg ou de
nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé
(non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double
aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées
de façon descriptive. L'étude a inclus des patients adultes avec un mélanome non-résécable confirmé
de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les
patients n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non
résécable ou métastatique ont été inclus. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé
si il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie
autoimmune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées
actives ont été exclus de l'étude.
Figure 2 :
Survie sans progression (CA209067)
i
on
r
v
i
e
s
a
n
s
-
p
r
o
g
r
ess
d
e
su
é
ilit
ab
ob
Pr
Survie sans progression évaluée par l'investigateur (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314
174
136
124
110
101
95
90
82
76
45
2
0
Nivolumab
316
151
120
106
97
84
78
73
68
65
40
1
0
Ipilimumab
315
78
46
34
31
28
21
18
17
15
11
1
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (événements :182/314), médiane et IC 95% : 11,50 (8,74 ; 19,32).
Taux de SSP à 12 mois et IC à 95% : 49% (44 ; 55), taux de SSP à 60 mois et IC à 95% : 36% (32 ;
42)
Nivolumab (événements : 203/316), médiane et IC 95% : 6,93 (5,13 ; 10,18).
Taux de SSP à 12 mois et IC 95% : 42% (36 ; 47), taux de SSP à 60 mois et IC 95% : 29% (24 ;
35)
- - -- - - Ipilimumab (évènements : 261/315), médiane et IC 95% : 2,86 (2,79 ; 3,15).
Taux de SSP à 12 mois et IC 95% : 18% (14 ; 23), taux de SSP à 60 mois et IC 95% : 8% (5 ; 12)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,35 ; 0,51)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,53 (0,44 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,79 (0,64 ; 0,96)
Figure 3 :
Survie sans progression selon l'expression de PD-L1 : seuil de 5% (CA209067)
Expression de PD-L1 < 5%
sion
es
progr
sans-
v
ie
de sur
bilité
P
r
oba
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
210
113
87
78
71
64
59
55
52
49
33
2
0
Nivolumab
208
91
73
66
60
50
48
45
40
38
23
1
0
Ipilimumab
202
45
26
19
18
16
14
13
12
10
6
0
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (événements :123/210), médiane et IC 95% : 11,17 (7,98 ; 17,51).
Nivolumab (événements : 136/208), médiane et IC 95% : 5,39 (2,96 ; 7,13).
- - -- - -
Ipilimumab (événements : 171/202), médiane et IC 95% : 2,83 (2,76 ; 3,02)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,33 ; 0,53)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,54 (0,43 ; 0,68)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,77 (0,60 ; 0,98)
Expression de PD-L1 5%
i
on
ess
progr
sans-
v
ie
de sur
bilité
P
r
oba
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
68
44
35
33
28
27
26
25
22
19
7
0
0
Nivolumab
80
52
41
36
33
30
27
25
25
24
15
0
0
Ipilimumab
75
21
14
10
10
9
5
5
5
5
5
1
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (événements :36/68), médiane et IC 95% : 22,11 (9,72 ; N.A.)
Nivolumab (événements : 46/80), médiane et IC 95% : 22,34 (9,46 ; 40,02).
- - -- - -
Ipilimumab (événements : 60/75), médiane et IC 95% : 3,94 (2,79 ; 4,21)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,37 (0,24 ; 0,56)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,28 ; 0,62)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,89 (0,57 ; 1,37)
Survie sans progression selon l'expression de PD-L1 : seuil de 1% (CA209067)
Expression de PD-L1 < 1%
ssion
ogre
s
a
n
s
-
pr
d
e
survie
té
obabili
Pr
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
123
65
51
46
41
38
36
33
30
28
21
1
0
Nivolumab
117
44
35
33
30
25
23
20
17
15
8
0
0
Ipilimumab
113
20
12
9
9
7
5
5
4
3
3
0
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (événements :73/123), médiane et IC 95% : 11,17 (6,93 ; 22,18).
Nivolumab (événements : 82/117), médiane et IC 95% : 2,83 (2,76 ; 5,62).
- - -- - -
Ipilimumab (événements : 94/113), médiane et IC 95% : 2,76 (2,66 ; 2,86)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,39 (0,29 ; 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,59 (0,44 ; 0,80)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,66 (0,48 ; 0,91)
Expression de PD-L1 1%
ession
p
r
ogr
n
s-
v
ie sa
de sur
lité
obabi
Pr
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
155
92
71
65
58
53
49
47
44
40
19
1
0
Nivolumab
171
99
79
69
63
55
52
50
48
47
30
1
0
Ipilimumab
164
46
28
20
19
18
14
13
13
12
8
1
0
- - -*- - - Nivolumab+ipilimumab (événements :86/155), médiane et IC 95% : 16,13 (8,90 ; 39,06)
Nivolumab (événements : 100/171), médiane et IC 95% : 16,20 (8,11 ; 27,66).
- - -- - -
Ipilimumab (événements : 137/164), médiane et IC 95% : 3,48 (2,83 ; 4,17)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,41 (0,31 ; 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,45 (0,35 ; 0,58)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,91 (0,68 ; 1,22)
L'analyse finale (primaire) de la SG a été effectuée lorsque tous les patients avaient un suivi minimum
de-28 mois. A 28 mois, la médiane de SG n'était pas atteinte dans le bras nivolumab versus 19,98 mois
dans le bras ipilimumab (HR = 0,63 ; IC à 98% : 0,48 ; 0,81 ; p-value : <0,0001). La médiane de SG
n'était pas atteinte dans le bras ipilimumab en association à nivolumab comparé au bras ipilimumab
(HR = 0,55 ; IC à 98% : 0,42 ; 0,72 ; p-value : <0,0001).
Les résultats de SG lors d'une analyse descriptive complémentaire avec un suivi minimum de 60 mois
montrent des résultats cohérents avec l'analyse primaire initiale. Les résultats de SG de cette analyse
de suivi sont présentés dans la Figure 5 (ensemble de la population randomisée), dans les Figures 6 et
7 (aux seuils de 5% et 1% d'expression de PD--L1).
L'analyse de la SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements reçus ultérieurement. Dans les
bras ayant reçu l'association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 34,7%,
48,1%, et 65,7% des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur. Dans les bras ayant reçu
l'association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 17,5%, 33,2%, et 47,3% des
patients ont reçu une immunothérapie ultérieure (incluant un traitement anti-PD1, un anticorps anti-
CTLA-4 ou une autre immunothérapie).
Figure 5
Survie globale (CA209067) Suivi minimum de 60 mois
e
global
urvie
s
é de
bilit
P
r
oba
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314
265
227
210
199
187
179
169
163
157
150
14
0
Nivolumab
316
266
231
201
181
171
158
145
141
137
130
14
0
Ipilimumab
315
253
203
163
135
113
100
94
87
81
73
12
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (événements :152/314), médiane et IC 95% : N.A. (38,18 ; N.A.)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois : 73% (68 ; 78), à 24 mois : 64% (59 ; 69), à 36 mois : 58% (52 ; 63), et à 60
mois : 52% (46 ; 57)
Nivolumab (évènements : 176/316), médiane et IC 95% : 36,93 mois (28,25 ; 58,71)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois : 74% (69 ; 79), à 24 mois : 59% (53 ; 64), à 36 mois : 52% (46 ; 57), et à 60
mois : 44% (39 ; 50)
- - -- - -
Ipilimumab (évènements: 230/315), médiane et IC 95% : 19,94 mois (16,85 ; 24,61)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois : 67% (61 ; 72), à 24 mois : 45% (39 ; 50), à 36 mois : 34% (29 ; 39), et à 60
mois : 26% (22 ; 31)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95% ): 0,63 (0,52 ; 0,76) ;
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,52 (0,42 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab- HR (IC 95% ): 0,83 (0,67 ; 1,03)
Figure 6 :
Survie globale selon l'expression de PD-L1 : seuil de 5% (CA209067) - suivi
minimum de 60 mois
Expression de PD-L1 < 5%
e
global
survie
é de
o
b
a
b
ilit
Pr
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
210
178
146
139
130
123
116
109
106
103
101
9
0
Nivolumab
208
169
144
123
112
108
102
92
90
88
82
9
0
Ipilimumab
202
158
124
99
80
69
59
57
55
50
45
5
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (événements :103/210), médiane et IC 95% : N.A. (32.72, N.A.)
Nivolumab (évènements : 117/208), médiane et IC 95% : 35,94 mois (23,06 ; 59,24)
- - -- - -
Ipilimumab (évènements 154/202), médiane et IC 95% : 18,40 mois (13,70 ; 22,51)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95% ) : 0,50 (0,39 ; 0,65)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%) : 0,62 (0,49 ; 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95% ) : 0,81 (0,62 ; 1,06)
Expression de PD-L1 5%
e
global
survie
té de
obabili
Pr
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
68
56
52
45
45
43
43
41
40
37
33
2
0
Nivolumab
80
76
69
61
57
53
47
44
43
41
41
5
0
Ipilimumab
75
66
60
46
40
34
32
29
25
24
22
5
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (événements :30/68), médiane et IC 95% : N.A. (39,06 ; N.A.)
Nivolumab (événements : 41/80), médiane et IC 95% : 61,57 mois (33,64 ; N.A.)
- - -- - -
Ipilimumab (évènements 50/75), médiane et IC 95% : 28,88 mois (18,10 ; 44,16)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95% ) : 0,58 (0,37 ; 0,91)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%) : 0,63 (0,42 ; 0,96)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95% ) : 0,91 (0,657 ; 1,46)
Figure 7: Survie globale selon l'expression de PD-L1 : seuil de 1% (CA209067) - suivi
minimum de 60 mois
Expression de PD-L1 < 1%
obale
v
ie gl
de sur
bilité
P
r
oba
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
123
102
82
79
74
70
65
63
62
61
59
6
0
Nivolumab
117
86
73
62
57
53
49
43
43
42
41
5
0
Ipilimumab
113
87
71
57
44
36
33
32
31
28
27
3
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (évènements : 62/123), médiane et IC 95% : 61.44 (26.45, N.A.)
Nivolumab (évènements : 74/117), médiane et IC 95% : 23,46 mois (13,01 ; 36,53)
- - -- - -
Ipilimumab (évènements 86/113), médiane et IC 95% : 18,56 mois (13,67 ; 23,20)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95% ) : 0,53 (0,38 ; 0,74)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%) : 0,77 (0,56 ; 1,05)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95% ) : 0,69 (0,50 ; 0,97)
Expression de PD-L1 1%
e
global
survie
é de
o
b
a
b
ilit
Pr
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
155
132
116
105
101
96
94
87
84
79
75
5
0
Nivolumab
171
159
140
122
112
108
100
93
90
87
82
9
0
Ipilimumab
164
137
113
88
76
67
58
54
49
46
40
7
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (évènements : 71/155), médiane et IC 95% : N.A. (39.06, N.A.)
Nivolumab (événements : 84/171), médiane et IC 95% : 66,99 mois (39,00 ; N.A.)
- - -- - -
Ipilimumab (évènements 118/164), médiane et IC 95% : 21,49 mois (16,85 ; 29,08)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95% ) : 0,51 (0,38 ; 0,69)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%) : 0,53 (0,40 ; 0,70)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95% ) : 0,97 (0,70 ; 1,32)
Tableau 11:
Réponse objective (CA209067)
nivolumab +
ipilimumab
nivolumab
ipilimumab
(n=314)
(n=316)
(n=315)
Réponse objective
183 (58%)
141 (45%)
60 (19%)
(IC 95%)
(52,6 ; 63,8)
(39,1 ; 50,3)
(14,9 ; 23,8)
Odds ratio (vs ipilimumab)
6,35
3,5
(IC 95%)
(4,38 ; 9,22)
(2,46 ; 5,10)
Réponse complète (RC)
69 (22%)
60 (19%)
18 (46%)
Réponse partielle (RP)
114 (36%)
81 (26%)
42 (13%)
Maladie stable (MS)
38 (12%)
30 (10%)
69 (22%)
Durée de réponse
N.A.
N.A.
14,39
Médiane (intervalle), mois
(0-65.2)
(0-63.3)
(0-61.9)
Proportion 12 mois en durée
67%
71%
47%
Proportion 24 mois en durée
57%
55%
36%
ORR (IC 95%) selon l'expression tumorale de PD-L1
56% (48,7 ; 62,5)
43% (36 ; 49,8)
18% (12,8 ; 23,8)
<5%
n = 210
n = 208
n = 202
72% (59,9 ; 82,3)
58% (45,9 ; 68,5)
21% (12,7 ; 32,3)
5%
n = 68
n = 80
n = 75
54% (44,4 ; 62,7)
36% (27,2 ; 45,3)
18% (11,2 ; 26,0)
<1%
n = 123
n = 117
n = 113
65% (56,4 ; 72)
54% (46,6 ; 62)
20% (13,7 ; 26,4)
1%
n = 155
n = 171
n = 164
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP et en SG significatif et un
ORR plus important comparé à ipilimumab seul. Les résultats de SSP observés à 18 mois de suivi et
les résultats d'ORR et de SG à 28 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les sous
groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le stade
métastatique, l'âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion.
Cette observation a été maintenue pour les résultats de SG avec un suivi minimum de 60 mois.
Parmi les 131 patients ayant arrêté l'association pour cause d'effet indésirable après 28 mois de suivi,
l'ORR était de 71% (93/131) avec 20% (26/131) atteignant une réponse complète, et la SG médiane
n'était pas atteinte.
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants
qu'avec l'ipilimumab, indépendamment des niveaux d'expression de PD-L1. Les ORR étaient plus
élevés pour l'association du nivolumab et de l'ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie
pour tous les niveaux d'expression tumorale de PD-L1 (Tableau 11) après 60 mois de suivi, avec une
meilleure réponse globale de la réponse complète coïncidant avec un meilleur taux de survie.
Après 60 mois de suivi, les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d'expression
tumorale de PD-L1 5% n'ont pas été atteintes (de 18,07-à N.A.) dans le bras en association, non
atteintes (de 26,71 à-N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 31,28 mois (de 6,08 à-N.A.)
dans le bras ipilimumab. Pour une expression tumorale de PD-L1< 5%, les durées médianes de
réponses n'étaient pas atteintes (de 40,08-à N.A.) dans le bras en association, étaient non atteintes (de
50,43-à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 12,75 mois (de 5,32-à 53,65) dans le bras
ipilimumab en monothérapie.
sexe masculin (73%) et de type caucasien (87%), et 31% et 69% des patients avaient un score KPS
initial de 70 à 80% et de 90 à 100%, respectivement. La durée médiane du délai entre le diagnostic
initial et la randomisation était de 0,4 an dans les deux groupes ipilimumab 1 mg/kg en association à
nivolumab 3 mg/kg et sunitinib. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (de 1 jour à 21,4+
mois) chez les patients traités par ipilimumab et nivolumab et de 7,8 mois (de 1 jour à 20,2+ mois)
chez les patients traités par sunitinib. 29% des patients traités dans le bras ipilimumab en association à
nivolumab ont poursuivis leur traitement au-delà de la progression.
Les résultats d'efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable sont illustrés dans le
Tableau 12 (analyse principale avec un suivi minimum de 17,5 mois et avec un suivi minimum de 60
mois) et dans la Figure 8 (suivi minimum de 60 mois).
Les résultats de SG de l'analyse descriptive additionnelle réalisée avec un suivi minimum de 60 mois
montrent des résultats cohérents avec l'analyse principale initiale.
Tableau 12 :
Résultats d'efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable
(CA209214)
nivolumab + ipilimumab
sunitinib
(n=425)
(n = 422)
Analyse principale
suivi minimum de 17,5 mois
Survie Globale
Evènements
140 (33%)
188 (45%)
Hazard ratioa
0,63
IC à 99,8%
(0,44 ; 0,89)
p-valueb, c
< 0.0001
Médiane (IC à 95%)
NE (28,2 ; NE)
25,9 (22,1 ; NE)
Taux (IC à 95%)
A 6 mois
89,5 (86,1 ; 92,1)
86,2 (82,4 ; 89,1)
A 12 mois
80,1 (75,9 ; 83,6)
72,1 (67,4 ; 76,2)
Survie sans progression
Evènements
228 (53,6%)
228 (54,0%)
Hazard ratioa
0,82
IC à 99,1%
(0,64 ; 1,05)
p-valueb,h
0,0331
Médiane (IC à 95%)
11,6 (8,71 ; 15,51)
8,4 (7,03 ; 10,81)
Réponse objective confirmée
177 (41,6%)
112 (26,5%)
(RCIA)
(IC 95%)
(36,9 ; 46,5)
(22,4 ; 31,0)
Différence d'ORR (IC à 95%)d
16.0 (9.8, 22.2)
p-valuee,f
< 0.0001
Réponse complète (RC)
40 (9,4%)
5 (1,2%)
Réponse partielle (RP)
137 (32,2%)
107 (25,4%)
Maladie stable (MS)
133 (31,3%)
188 (44,5%)
Durée médiane de réponseg
Mois (intervalle)
NE (1,4+ ; 25,5+)
18,17 (1,3 ; 23,6)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,8 (0,9 ; 11,3)
3,0 (0,6 ; 15,0)
Analyse actualisée*
suivi minimum : 60 mois
Survie globale
Evènements
242 (57%)
282 (67%)
Hazard ratioa
0,68
IC à 95%
(0,58 ; 0,81)
Médiane (IC à 95%)
46,95 (35,35 ; 57,43)
26,64 (22,08 ; 33,54)
Taux (IC à 95%)
A 24 mois
66,3 (61,5 ; 70,6)
52,4 (47,4 ; 57,1)
A 36 mois
54,6 (49,7 ; 59,3)
43,7 (38,7 ; 48,5)
A 48 mois
49,9 (44,9 ; 54,6)
35,8 (31,1 ; 40,5)
A 60 mois
43,0 (38,1 ; 47,7)
31,3 (26,8 ; 35,9)
Survie sans progression
Evènements
245 (57,6%)
253 (60,0%)
Hazard ratioa
0,73
IC à 95%
(0,61 ; 0,87)
Médiane (IC à 95%)
11,6 (8,44 ; 16,63)
8,3 (7,03 ; 10,41)
Réponse objective confirmée
179 (42,1%)
113 (26,8%)
(RCIA)
(IC à 95%)
(37,4 ; 47,0)
(22,6 ; 31,3)
Différence d'ORR (IC à 95%)d,e
16,2 (10,0 ; 22,5)
Réponse complète (RC)
48 (11,3%)
9 (2,1%)
Réponse partielle (RP)
131 (30,8%)
104 (24,6%)
Maladie stable (MS)
131 (30,8%)
187 (44,3%)
Durée médiane de réponseg
Mois (intervalle)
NE (50,89 ; NE)
19,38 (15,38 ; 25,10)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,8 (0,9 ; 35,0)
3,1 (0,6 ; 23,6)
a
Sur la base d'un modèle stratifié à risques proportionnels.
b
Sur la base d'un test du log-rank stratifié.
c
La p-value est comparée à l'alpha 0,002 pour atteindre la significativité statistique.
d
Différence ajustée sur les strates.
e
Sur la base du test stratifié selon DerSimonian-Laird.
f
La p-value est comparée à l'alpha 0,001 pour atteindre la significativité statistique.
g
Calculé selon de la méthode de Kaplan-Meier.
h
La p-value est comparée à l'alpha 0,009 pour atteindre la significativité statistique.
'+' indique une donnée censurée.
NE = non estimable
* Analyse descriptive (cut-off des données 26 février 2021).
Figure 8:
Courbes de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de pronostic
intermédiaire/défavorable (CA209214) - Suivi minimum de 60 mois.
e
g
lobal
survie
Probabilité de
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
425
372 332 306 270
241
220 207 196
181
163 79
2
0
Sunitinib
422
353 291 237 206
184
169 151 137
125
112 58
3
0
Nivolumab + ipilimumab (événements : 242/425), médiane et IC à 95,0% : 46,95 (35,35 ; 57,43)
Sunitinib (événements : 282/422), médiane et IC à 95,0% : 26,64 (22,08 ; 33,54)
Une analyse descriptive actualisée de la SG a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un
suivi minimum de 24 mois. Au moment de l'analyse, le hazard ratio était de 0,66 (IC à 99,8% de 0,48
à 0,91) avec 166/425 événements dans le bras en association et 209/422 évènements dans le bras
sunitinib. Chez les patients de pronostic intermédiaire/ défavorable, un bénéfice en termes de SG a été
observé dans le bras ipilimumab en association à nivolumab versus sunitinib, indépendamment de
l'expression de PD-L1 de la tumeur. La médiane de SG chez les patients dont l'expression tumorale de
PD-L1 1% n'était pas atteinte dans le bras ipilimumab en association à nivolumab et était de
19,61 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,52 ; IC à 95% de 0,34 à 0,78). Chez les patients dont
l'expression tumorale de PD-L1 < 1%, la médiane de SG était de 34,7 mois dans le bras ipilimumab en
association à nivolumab et de 32,2 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,70 ; IC à 95% de 0,54 à 0,92).
249 patients de pronostic favorable selon les critères IMDC ont également été randomisés dans l'étude
présentaient une histologie épidermoïde et 69% présentaient une histologie non épidermoïde, 17%
présentaient des métastases cérébrales et 86% étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs. Aucun patient
n'avait reçu d'immunothérapie antérieure.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de l'étude CA2099LA était la SG. Les critères
additionnels d'évaluation de l'efficacité étaient la SSP, l'ORR et la durée de la réponse évalués par une
revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA).
L'étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif pour la SG, la SSP et l'ORR chez les patients
randomisés dans le bras ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie à base de sels
de platine par rapport au bras chimiothérapie à base de sels de platine seule lors de l'analyse
intermédiaire prédéfinie, lorsque 351 événements ont été observés (87 % du nombre d'événements
prévus pour l'analyse finale). Le suivi minimal pour la SG était de 8,1 mois.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans la Figure 9 (analyse de la SG mise à jour avec un suivi
minimal de 12,7 mois) et dans le Tableau 13 (analyse principale avec un suivi minimal de 8,1 mois).
Une analyse actualisée de l'efficacité a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi
minimum de 12,7 mois (voir Figure 9). Au moment de l'analyse, le hazard ratio pour la SG était de 0,66
(IC à 95% : 0,55 ; 0,80) et le hazard ratio pour la SSP était de 0,68 (IC à 95% : 0,57 ; 0,82).
Courbe de Kaplan-Meier de la SG (CA2099LA)
s
u
rvie
Probabilité de
Survie globale (mois)
Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie
361
326
292
250 227
153
86
33
10
1
0
Chimiothérapie
358
319
260
208 166
116
67
26
11
0
0
Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie (événements : 190/361), médiane et IC 95% : 15,64
(13,93 ; 19,98).
Chimiothérapie (événements : 242/358), médiane et IC à 95% : 10,91 (9,46 ; 12,55).
Tableau 13 : Résultats d'efficacité (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chimiothérapie
chimiothérapie
(n = 358)
(n = 361)
Survie Globale
Evènements
156 (43,2%)
195 (54,5%)
Hazard ratio
0,69
(IC à 96.71%)a
(0,55 ; 0,87)
Valeur de p log-rank stratifiéb
0,0006
Médiane (mois)
14,1
10,7
(IC à 95%)
(13,24 ; 16,16)
(9,46 ; 12,45)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois
80,9 (76,4 ; 84,6)
72,3 (67,4 ; 76,7)
Survie sans progression
Evènements
232 (64,3%)
249 (69,6%)
Hazard ratio
0,70
(IC à 97.48%)a
(0,57 ; 0,86)
Valeur de p log-rank stratifiéc
0,0001
nivolumab + ipilimumab +
chimiothérapie
chimiothérapie
(n = 358)
(n = 361)
Médiane (mois)d
6,83
4,96
(IC à 95% )
(5,55 ; 7,66)
(4,27 ; 5,55)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois
51,7 (46,2 ; 56,8)
35,9 (30,5 ; 41,3)
Taux de réponse globale
136 (37,7%)
90 (25,1%)
(IC à 95%)
(32,7 ; 42,9)
(20,7 ; 30,0)
Valeur de p test CMH stratifiéf
0,0003
Réponse complète (RC)
7 (1,9%)
3 (0,8%)
Réponse partielle (RP)
129 (35,7%)
87 (24,3%)
Durée de réponse
Médiane (mois)
10,02
5,09
(IC à 95%)d
(8,21 ; 13,01)
(4,34 ; 7,00)
% avec durée 6 moisg
74
41
a
Sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié.
b
La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0329 pour cette analyse intermédiaire.
c
La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0252 pour cette analyse intermédiaire.
d
Estimation de Kaplan-Meier.
e
Proportion avec réponse complète ou partielle; IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
f
La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,025 pour cette analyse intermédiaire.
g
Sur la base des estimation de Kaplan-Meier de la durée de la réponse.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Un traitement systémique subséquent a été administré à 28,8 % et 41,1 % des patients du bras
d'association et du bras chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie subséquente
(notamment anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA4) a été administrée à 3,9% et 27,9% des patients du
bras d'association et du bras chimiothérapie, respectivement.
Dans l'analyse descriptive en sous-groupes relative à la chimiothérapie de l'étude CA2099LA, un
bénéfice en SG a été démontré chez les patients traités par ipilimumab en association à nivolumab et à
une chimiothérapie avec une histologie épidermoïde (HR [IC à 95%] 0,65 [0,46 ; 0,93], n = 227) et
chez les patients avec une histologie non épidermoïde (HR [IC à 95%] 0,72 [0,55 ; 0,93], n = 492).
Le tableau 14 résume les résultats d'efficacité de SG, de SSP et d'ORR selon l'expression tumorale de
PD-L1 dans les analyses de sous-groupe pré-spécifiées au protocole.
Tableau 14:
Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA2099LA)
ipilimumab
ipilimumab
ipilimumab
ipilimumab
+
+
+
+
Nivolumab
Chimiothé
Nivolumab
Chimiothé
Chimioth
Nivolumab
chimiothér
Nivolumab
+
rapie
+
rapie
érapie
+
apie
+
Chimiothérap
Chimiothérapi
Chimiothérap
Chimiothérapie
ie
e
ie
PD-L1 < 1%
PD-L1 1%
PD-L1 1% à 49%
PD-L1 50%
(n=264)
(n = 406)
(n = 233)
(n = 173)
Hazard
Ratio de SG
(IC à
0.65 (0.46, 0.92)
0.67 (0.51, 0.89)
0.69 (0.48, 0.98)
0.64 (0.41, 1.02)
a
95%)
Hazard
Ratio de
SSP
0.77 (0.57, 1.03)
0.67 (0.53, 0.85)
0.71 (0.52, 0.97)
0.59 (0.40, 0.86)
(IC à a
95%)
31,1
20,9
41,9
27,6
37,8
24,5
48,7
30,9
a
Hazard ratio basé sur un modèle de Cox proportionnel non stratifié.
Un total de 70 patients atteints d'un CBNPC âgés de 75 ans a été inclus dans l'étude CA2099LA (37
patients dans le bras ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie et 33 patients dans
le bras chimiothérapie). Un HR de 1,36 en SG (IC à 95 % : 0,74, 2,52) et un HR de 1,12 en SSP (IC à
95 % : 0,64, 1,96) ont été observés pour ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie
versus chimiothérapie dans ce sous-groupe de patients. L'ORR était de 27,0 % dans le bras ipilimumab
en association à nivolumab et à une chimiothérapie et de 15,2 % dans le bras chimiothérapie. Quarante-
trois pour-cent des patients âgés de 75 ans ont arrêté le traitement par ipilimumab en association à
nivolumab et à une chimiothérapie. Les données d'efficacité et de tolérance d'ipilimumab en association
à nivolumab et à une chimiothérapie étaient limitées pour cette population de patients.
Dans une analyse en sous-groupe, un bénéfice en survie moindre a été observé pour ipilimumab en
association à nivolumab et à une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie pour les patients qui
n'ont jamais fumé. Toutefois, en raison du faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne
peut être tirée de ces données.
Mésothéliome pleural malin
Etude randomisée de phase 3 avec ipilimumab en association à nivolumab versus chimiothérapie
(CA209743)
La tolérance et l'efficacité d'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab
3 mg/kg toutes les 2 semaines ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert
(CA209743). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un mésothéliome pleural
malin histologiquement confirmé et non préalablement traité, d'histologie épithélioïde ou non-
épithélioïde, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et sans radiothérapie palliative dans les
14 jours précédant le premier traitement à l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment du
statut PD-L1 de leur tumeur.
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la
tunique vaginale, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, des
conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique , et des métastases cérébrales (à
moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3
mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée en
fonction de l'histologie (sous-types épithélioïdes vs. sarcomatoïdes ou histologie mixte) et du sexe
(masculin vs. féminin).
Un total de 605 patients a été randomisé pour recevoir ipilimumab en association à nivolumab
(n = 303) ou une chimiothérapie (n = 302). Les patients du bras ipilimumab en association à
nivolumab ont reçu ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes
les 6 semaines en association à nivolumab 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30
minutes toutes les 2 semaines pour une durée maximale de 2 ans. Les patients du bras chimiothérapie
ont reçu une chimiothérapie pendant un maximum de 6 cycles (chaque cycle était de 21 jours). La
chimiothérapie comprenait du cisplatine 75 mg/m2 et du pémétrexed 500 mg/m2, ou du carboplatine
(ASC de 5) et du pémétrexed 500 mg/m2.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu'à 24
mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était
cliniquement stable et que l'investigateur considérait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients
qui ont arrêté la double immunothérapie en raison d'un évènement indésirable attribué à l'ipilimumab
ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été
réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l'étude pendant les 12 premiers
mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement à
l'étude.
Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209743)
survie
Probabilité de
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
303
273
251 226 200
173
143
124
101
65
30
11
2
0
Chimiothérapie
302
268
233 190 162
136
113
95
62
38
20
11
1
0
---- Nivolumab + ipilimumab (événements : 200/303), médiane et IC 95% : 18,07 (16,82 ; 21,45)
--+-- Chimiothérapie (événements : 219/302), médiane et IC 95% : 14,09 (12,45 ; 16,23)
Résultats d'efficacité (CA209743)
ipilimumab + nivolumab
chimiothérapie
(n = 303)
(n = 302)
Survie Globale
Evènements
200 (66%)
219 (73%)
Hazard ratio
0,74
(IC 96.6%)a
(0,60 ; 0,91)
Valeur de p log-rank stratifiéb
0,002
Médiane (mois)c
18,1
14,1
(IC 95%)
(16,8 ; 21,5)
(12,5 ; 16,2)
Taux (IC 95%) à 24 moisc
41% (35,1 ; 46,5)
27% (21,9 ; 32,4)
Survie sans progression
Evènements
218 (72%)
209 (69%)
Hazard ratio
1,0
(IC 95%)a
(0,82 ; 1,21)
Médiane (mois)c
6,8
7,2
(IC 95%)
(5,6 ; 7,4)
(6,9 ; 8,1)
Taux de réponse objective
40%
43%
(IC 95%)
(34,1 ; 45,4)
(37,1 ; 48,5)
Réponse complète (RC)
1,7%
0
Réponse partielle (RP)
38%
43%
Durée de réponse
Médiane (mois)c
11,0
6,7
(IC 95%)
(8,1 ; 16,5)
(5,3 ; 7,1)
a Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
b La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0345 pour cette analyse intermédiaire.
c Estimation de Kaplan-Meier.
44,2% et 40,7% des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur dans les bras en association et
chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie ultérieure (incluant anti-PD-1, anti-PD-L1 et
anti-CTLA-4) a été reçue par 3,3% et 20,2% des patients dans les bras en association et
chimiothérapie, respectivement.
Le tableau 16 résume les résultats d'efficacité de SG, la SSP et l'ORR par histologie dans les analyses
pré-spécifiées en sous-groupes.
Tableau 16:
Résultats d'efficacité par histologie (CA209743)
Epithélioïde
Non-épithélioïde
(n = 471)
(n = 134)
ipilimumab
chimiothérapie
ipilimumab
chimiothérapie
+
(n = 235)
+
(n = 67)
Nivolumab
Nivolumab
(n = 236)
(n = 67)
Survie Globale
Evènements
157
164
43
55
Hazard ratio
0,85
0,46
(IC 95%)a
(0,68 ; 1,06)
(0,31 ; 0,70)
Médiane (mois)
18,73
16,23
16,89
8,80
(IC 95%)
(17,05 ; 21,72)
(14,09 ; 19,15)
(11,83 ; 25,20)
(7,62 ; 11,76)
Taux (IC 95%) à 24
41,2
31,8
39,5
9,7
mois
(34,7 ; 47,6)
(25,7 ; 38,1)
(27,5 ; 51,2)
(3,8 ; 18,9)
Survie sans progression
Hazard ratio
1,14
0,58
(IC 95%)a
(0,92 ; 1,41)
(0,38 ; 0,90)
Médiane (mois)
6,18
7,66
8,31
5,59
(IC 95%)
(5,49 ; 7,03)
(7,03 ; 8,31)
(3,84 ; 11,01)
(5,13 ; 7,16)
Taux de réponse
38,6%
47,2%
43,3%
26,9%
objective
(IC 95%)b
(32,3 ; 45,1)
(40,7 ; 53,8)
(31,2 ; 56,0)
(16,8 ; 39,1)
Durée de réponse
8,44
6,83
24,02
4,21
Médiane (mois)
(7,16 ; 14,59)
(5,59 ; 7,13)
(8.31 ; N.A.)
(2,79 ; 7,03)
(IC 95%)c
a
Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
b
Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson
c
Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier
Le tableau 17 résume les résultats d'efficacité de SG, la SSP et l'ORR selon l'expression tumorale de
PD-L1 à l'inclusion dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.
Tableau 17:
Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209743)
PD-L1 < 1%
PD-L1 1%
(n = 135)
(n = 451)
ipilimumab
chimiothérapie
ipilimumab
chimiothérapie
+
(n = 78)
+
(n = 219)
Nivolumab
Nivolumab
(n = 57)
(n = 232)
Survie Globale
Evènements
40
58
150
157
Hazard ratio
0,94
0,69
(IC 95%)a
(0,62 ; 1,40)
(0,55 ; 0,87)
Médiane (mois)
17,3
16,5
18,0
13,3
(IC 95%)b
(10,1 ; 24,3)
(13,4 ; 20,5)
(16,8 ; 21,5)
(11,6 ; 15,4)
Taux (IC 95%) à 24
38,7
24,6
40,8
28,3
mois
(25,9 ; 51,3)
(15,5 ; 35,0)
(34,3 ; 47,2)
(22,1 ; 34,7)
Survie sans progression
Hazard ratio
1,79
0,81
(IC 95%)a
(1,21 ; 2,64)
(0,64 ; 1,01)
Médiane (mois)
4,1
8,3
7,0
7,1
(IC 95%)b
(2,7 ; 5,6)
(7,0 ; 11,1)
(5,8 ; 8,5)
(6,2 ; 7,6)
Taux de réponse
21,1%
38,5%
43,5%
44,3%
objective
(IC 95%)
c
(11,4 ; 33,9)
(27,7 ; 50,2)
(37,1 ; 50,2)
(37,6 ; 51,1)
a
Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
b
Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier.
c
Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
Un total de 157 patients atteints de MPM et âgés de 75 ans ont été inclus dans l'étude CA209743 (78
dans le bras ipilimumab en association à nivolumab et 79 dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,02
(IC 95% : 0,70 ; 1,48) en SG a été observé pour ipilimumab en association à nivolumab vs.
chimiothérapie au sein de ce sous-groupe d'étude. Un taux plus élevé d'effets indésirables graves et
d'arrêt de traitement dû à des effets indésirables a été montré chez les patients âgés de 75 ans ou plus
comparé à l'ensemble des patients ayant reçu de l'ipilimumab en association à nivolumab (voir
rubrique 4.8). Cependant, compte tenu de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe,
aucune conclusion définitive ne peut être tirée.
MSI-H *
ipilimumab + nivolumab
(n = 119)
Réponse objective confirmée, n (%)
77 (64.7)
(IC 95%)
(55,4 ; 73,2)
Réponse complète (RC), n (%)
15 (12,6)
Réponse partielle (RP), n (%)
62 (52,1)
Maladie stable (MS), n (%)
25 (21,0)
Durée de réponse
Médiane (intervalle), mois
NA (1,4 ; 58,0+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,8 (1,1 ; 37,1)
* selon l'évaluation de l'investigateur
'+' indique une donnée censurée.
NA = non atteint
Un total de 649 patients a été randomisé pour recevoir soit ipilimumab en association à nivolumab
(n = 325), soit une chimiothérapie (n = 324), respectivement. Parmi ces patients, 315 présentaient une
expression tumorale de PD-L1 1 %, 158 dans le bras ipilimumab plus nivolumab et 157 dans le bras
chimiothérapie. Les patients du bras ipilimumab plus nivolumab ont reçu ipilimumab à la dose de
1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines.
Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile à la dose de 800 mg/m2/jour par voie
intraveineuse aux jours 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à 80 mg/m2 par voie intraveineuse le
jour 1 (d'un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie,
toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en
raison d'un effet indésirable attribué à l'ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en
monothérapie.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement.
Parmi les patients avec une expression tumorale de PD-L1 1 %, l'âge médian était de 63 ans (de 26 à
85 ans), 8,2 % étaient âgés de 75 ans, 81,8 % étaient de sexe masculin, 73,1 % étaient asiatiques, et
23,3 % étaient de type caucasien. Les patients avaient une confirmation histologique de carcinome
épidermoïde (98,9 %) ou de carcinome adénosquameux (1,1 %) de l'oesophage. Le statut de
performance ECOG initial était de 0 (45,2 %) ou 1 (54,8 %).
Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients
présentant une expression tumorale de PD-L1 1 %. Les critères d'évaluation secondaires selon les
tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l'ORR (évalué
par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères
Tableau 19 :
Résultats d'efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de
PD-L1 1% (CA209648)
ipilimumab + nivolumab
chimiothérapiea
(n = 158)
(n = 157)
Survie globale
Évènements
106 (67,1%)
121 (77,1%)
Hazard ratio (IC 98,6%)b
0,64 (0,46 ; 0,90)
p-valuec
0,0010
Médiane (IC 95%) (mois)d
13,70 (11,24 ; 17,02)
9,07 (7,69 ; 9,95)
Taux (IC 95%) à 12 moisd
57,1 (49,0 ; 64,4)
37,1 (29,2 ; 44,9)
Survie sans progressione
Évènements
123 (77,8%)
100 (63,7%)
Hazard ratio (IC 98,5%)b
1,02 (0,73 ; 1,43)
p-valuec
0,8958
Médiane (IC 95%) (mois)d
4,04 (2,40 ; 4,93)
4,44 (2,89 ; 5,82)
Taux (IC 95%) à 12 moisd
26,4 (19,5 ; 33,9)
10,5 (4,7 ; 18,8)
Taux de réponse globale,
56 (35,4)
31 (19,7)
n(%)e
(IC 95%)
(28,0 ; 43,4)
(13,8 ; 26,8)
Réponse complète
28 (17,7)
8 (5,1)
Réponse partielle
28 (17,7)
23 (14,6)
Durée de réponsee
Médiane (IC 95%) (mois)d
11,83 (7,10 ; 27,43)
5,68 (4,40 ; 8,67)
Intervalle
1,4+ ; 34,5+
1,4+ ; 31,8+
a
Fluorouracile et cisplatine.
b
Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel.
c
Sur la base d'un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.
d
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
e
Évalué par le BICR.
Lors d'une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la
SG étaient cohérentes avec l'analyse primaire. La médiane de SG était de 13,70 mois (IC à 95% :
11,24 ; 17,41) pour ipilimumab plus nivolumab versus 9,07 mois (IC à 95% : 7,69 ; 10,02) pour la
chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC à 95% : 0,49 ; 0,82). La médiane de la SSP était de 4,04 mois (IC
à 95% : 2,40 ; 4,93) pour ipilimumab plus nivolumab versus 4,44 mois (IC à 95% : 2,89 ; 5,82) pour la
chimiothérapie (HR = 1,02 ; IC à 95% : 0,77 ; 1,34). L'ORR était de 35,4% (IC à 95% : 28,0 ; 43,4)
pour ipilimumab plus nivolumab versus 19,7% (IC à 95% : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG avec un suivi minimum de 20 mois sont présentées dans la
Figure 11.
Figure 11: Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une
expression tumorale de PD-L1 1% (CA209648)
survie
Probabilité de
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98 89
72
63
55 43
31
20 16 10
9
4
2
0
Chimiothérapie
157 137 107 73 53
40 30
21 15
12
8
6
3
2
1
0
0
Nivolumab + ipilimumab (évènements : 119/158), médiane et IC 95% : 13,70 (11,24 ;
17,41)
---- Chimiothérapie (évènements : 130/157), médiane et IC 95% : 9,07 (7,69 ; 10,02)
Basée sur le gel des données du 23-août-2021, suivi minimum de 20 mois
Population pédiatrique
Ipilimumab en monothérapie
L'étude CA184-070 était une étude de phase 1, multicentrique, en ouvert, d'escalade de doses
d'ipilimumab chez les patients pédiatriques de 1 an à 21 ans ayant une tumeur solide maligne
mesurable, non traitable, récidivante ou réfractaire, sans option curative avec une thérapie standard.
L'étude a inclus 13 patients de moins de 12 ans et 20 patients de 12 ans et plus. Ipilimumab a été
administré toutes les 3 semaines pour 4 doses et toutes les 12 semaines par la suite, en l'absence de
dose toxique limitante (DLT) et de progression de la maladie. Les critères primaires portaient sur la
tolérance et la pharmacocinétique (PK). Parmi les patients de 12 ans et plus avec un mélanome avancé,
ipilimumab à 5 mg/kg a été administré à 3 patients et ipilimumab à 10 mg/kg a été administré à
2 patients. Une maladie stable a été observée chez 2 patients traités par ipilimumab 5 mg/kg, dont l'une
a duré plus de 22 mois.
L'étude CA184-178 était une étude de phase 2 non randomisée, multicentrique, en ouvert, chez des
patients adolescents âgés de 12 à < 18 ans précédemment traités ou non, présentant un mélanome
malin non résécable de stade III ou IV. Ipilimumab a été administré toutes les 3 semaines pour
4 doses. Le critère primaire d'efficacité était le taux de survie à 1 an. Les critères secondaires
Tableau 20:
Résultats d'efficacité dans l'étude CA184-178
Ipilimumab 3 mg/kg
Ipilimumab 10 mg/kg
N= 4
N= 8
SG à 1 an (%) (IC 95%)
75% (12.8, 96.1)
62,5% (22.9, 86.1)
BORR (%) (IC 95%)
0% (0, 60.2)
25% (3,2, 65.1)
SD (n/N)a
1/4
1/8
DCR (%) (IC 95%)
25% (0.6, 80.6)
37,5% (8.5, 75.5)
Médiane de survie sans
2.9 (0.7,NEa)
2.6 (2.3, 8.5)
progression (mois) (IC 95%)
Médiane de survie globale (mois)
Non atteint (5.2, NE)
18.2 (8.9, 18.2)
(IC 95%)
a NE= non estimé
Ipilimumab en association à nivolumab
L'étude CA209908 était une étude en ouvert, à bras séquentiel, de phase 1b/2 évaluant nivolumab en
monothérapie et ipilimumab en association à nivolumab chez les patients pédiatriques et les jeunes
patients adultes présentant des tumeurs primitives du SNC de haut grade, incluant le gliome pontique
intrinsèque diffus (GPID), le gliome de haut grade, le médulloblastome, l'épendymome et autres sous-
types récurrents de tumeurs du SNC de haut grade (par exemple : pinéoblastome, tumeur
tératoïde/rhabdoïde atypique, et tumeurs embryonnaires du SNC). Parmi les 151 patients pédiatriques
(âgés de 6 mois à < 18 ans) inclus dans l'étude, 77 ont été traités par nivolumab en monothérapie
(3 mg/kg toutes les 2 semaines) et 74 ont été traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à
nivolumab 3 mg/kg, toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi de nivolumab en monothérapie 3 mg/kg
toutes les 2 semaines. Les critères principaux d'efficacité étaient la SG pour la cohorte GPID et la SSP
évaluée par l'investigateur, basée sur les critères RANO, pour tous les autres types de tumeur. La
médiane de SG dans la cohorte GIPD était de 10,97 mois (IC 80% : 9,92 ; 12,16) chez les patients
traités par nivolumab en monothérapie et 10,50 mois (IC 80% : 9,10 ; 12,32) chez les patients traités
par ipilimumab en association à nivolumab. Pour tous les autres types de tumeur pédiatrique du SNC
étudiés, la médiane de SSP allait de 1,23 à 2,35 mois chez les patients traités par nivolumab en
monothérapie et de 1,45 à 3,09 mois chez les patients traités par ipilimumab en association à
nivolumab. Il n'y a pas eu de réponse objective observée dans l'étude, à l'exception d'un patient
atteint d'épendymome traité par nivolumab en monothérapie qui a présenté une réponse partielle. Les
résultats de SG, SSP, et de taux de réponse objective observés dans l'étude CA209908 ne suggèrent
pas de bénéfice clinique significatif par rapport à celui pouvant être attendu dans ces populations de
patients.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints de mélanome avancé
ayant reçu 4 doses d'induction allant de 0,3 à 10 mg/kg administrées une fois toutes les 3 semaines.
Les Cmax, Cmin et ASC d'ipilimumab étaient proportionnelles à la dose, dans la fourchette de doses
étudiée. Après dosages répétés d'ipilimumab administré toutes les 3 semaines, la clairance est restée
constante, et une accumulation systémique minime a été observée comme en témoigne un indice
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Tris hydrochlorure (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol hydrochloride)
Chlorure de sodium
Mannitol (E421)
Acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique)
Polysorbate 80
Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)
Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Chaque flacon de 10 ml de solution à diluer de YERVOY donne 50 mg d'ipilimumab; chaque
flacon de 40 ml de solution à diluer de YERVOY donne 200 mg d'ipilimumab.
Dose totale d'ipilimumab en mg = poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.
Volume de solution à diluer de YERVOY pour préparer la dose (ml) = dose totale en mg divisée
par 5 (la concentration de la solution à diluer de YERVOY est de 5 mg/ml).
Préparer la perfusion :
S'assurer d'opérer dans des conditions aseptiques lorsque vous préparez la perfusion.
YERVOY peut être utilisé par administration intraveineuse soit :
sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile
appropriée
après une dilution jusqu'à 5 fois le volume initial de solution à diluer (jusqu'à 4 parties de diluant
pour 1 partie de solution concentrée). La concentration finale sera comprise entre 1 et 4 mg/ml.
Pour diluer la solution à diluer de YERVOY, vous pouvez utiliser soit :
une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ; ou
une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%)
ETAPE 1
Laisser la quantité nécessaire de flacons de YERVOY à température ambiante pendant
approximativement 5 minutes.
Inspecter la solution à diluer de YERVOY pour mettre en évidence la présence de particules
étrangères ou d'un changement de coloration. La solution à diluer de YERVOY est claire à
légèrement opalescente, incolore à jaune pâle pouvant contenir quelques particules. Ne pas
utiliser si une quantité anormale de particules et si des signes de changement de coloration sont
présents.
Retirer le volume nécessaire de solution à diluer de YERVOY en utilisant une seringue stérile
appropriée.
ETAPE 2
Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée ou une poche pour
perfusion intraveineuse (PVC ou non-PVC) sous vide.
Le cas échéant, diluer la solution concentrée avec le volume nécessaire de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). Afin de faciliter la
préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie
contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%)
ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%). Mélanger doucement la perfusion par
rotation manuelle.
Administration :
La perfusion de YERVOY ne doit pas être administrée en IVD ni en bolus IV.
Administrer la perfusion de YERVOY en intraveineux sur une période de 30 minutes.
La solution de YERVOY ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la
même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.
Utiliser un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des
pores de 0,2 m à 1,2 m).
La perfusion de YERVOY est compatible avec :
Les sets de perfusion en PVC.
Les filtres en ligne de polyethersulfone (0,2 m à 1,2 m) et de nylon (0,2 m).
A la fin de la perfusion, rincer la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/698/001-002
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 juillet 2011
Date de dernier renouvellement : 21 Avril 2016
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE (S) DE LA
LIBERATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANTS RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES
LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) d'origine biologique
Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road
East Syracuse, New York 13057
Etats Unis d'Amérique
Samsung Biologics Co. Ltd
300, Songdo Bio Way (Daero)
Yeonsu-gu, Incheon 21987
Corée
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irlande
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer que tous les praticiens susceptibles de
prescrire YERVOY reçoivent les documents / ont accès aux éléments suivants devant être fournis à
leurs patients :
· Guide d'information destinée aux patients incluant une carte d'alerte
Points clés du guide patient et de la carte d'alerte :
·
Brève introduction sur ipilimumab et l'objectif de cet outil de réduction du risque.
·
Information sur le fait que l'ipilimumab peut causer des effets indésirables graves dans plusieurs
parties du corps pouvant être fatals et qui nécessitent une prise en charge rapide.
·
Rappel de la nécessité d'informer le médecin de tout problème médical avant de prendre le
traitement.
·
Description des principaux effets indésirables d'origine immunologique et rappel de
l'importance de les rapporter immédiatement au médecin si des symptômes surviennent,
persistent ou s'aggravent.
o
Gastro-intestinal : diarrhée, sang dans les selles, douleur abdominale, nausée, ou
vomissement
o
Foie : jaunissement de la peau ou du blanc des yeux
o
Peau : éruptions cutanées, ampoules et ou desquamation, aphtes
o
Oculaire : vision trouble, modifications visuelles, douleur oculaire,
o
Général : fièvre, maux de tête, fatigue, vertige ou évanouissement, urine sombre,
saignement, faiblesse, jambes, bras ou visage engourdis, changement de comportement,
tel que baisse de la libido, irritabilité, pertes de mémoire
·
Importance de ne pas tenter de traiter soi-même tout symptôme sans avoir consulté au préalable
son médecin.
·
Emplacement incluant un lien vers la notice disponible sur le site internet de l'EMA
·
Importance de conserver en permanence avec soi la carte d'alerte détachable pour pouvoir la
présenter à tout professionnel de santé autre que le prescripteur (par exemple service
d'urgences). La carte rappelle au patient les principaux symptômes qui doivent être
immédiatement rapportés au médecin/personnel infirmier. Elle contient également un
emplacement pour inscrire les cordonnées du prescripteur et pour informer les autres médecins
que le patient est traité par l'ipilimumab.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit convenir avec l'autorité compétente nationale
du format et du contenu des documents cités ci-dessus avant toute commercialisation du produit dans
l'Etat membre.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera, selon le calendrier indiqué, les mesures
ci-après :
Description
Date
Etude d'efficacité post-autorisation (PAES): Afin d'élucider la contribution
31 mai 2023
d'ipilimumab à l'efficacité et à la toxicité de l'association de nivolumab et
ipilimumab, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit conduire
et soumettre les résultats d'une étude comparant l'efficacité et la tolérance
du nivolumab en association à l'ipilimumab à nivolumab en monothérapie
chez des patients adultes atteint d'un carcinome à cellules rénales avancé de
pronostic intermédiaire/défavorable non précédemment traité et présentant
un spectre de niveau d'expression de PD-L1 approprié. Cette étude devra
être conduite conformément à un protocole convenu.
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
A. ETIQUETAGE
DENOMINATION DU MEDICAMENT
YERVOY 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Ipilimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution à diluer contient 5 mg d'ipilimumab.
Chaque flacon contient 50 mg d'ipilimumab.
Chaque flacon contient 200 mg d'ipilimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : Tris hydrochlorure, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique,
polysorbate 80, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparation injectable. Voir la
notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
50 mg/10 ml
200 mg/40 ml
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Pour usage unique seulement.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/698/001
EU/1/11/698/002
13.
NUMERO DU LOT<, DON ET CODES PRODUIT>
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DENOMINATION DU MEDICAMENT
YERVOY 5 mg/ml solution stérile
Ipilimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution contient 5 mg d'ipilimumab.
Chaque flacon contient 50 mg d'ipilimumab.
Chaque flacon contient 200 mg d'ipilimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : Tris hydrochlorure, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique,
polysorbate 80, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparation injectable.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
solution stérile
50 mg/10 ml
200 mg/40 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie IV.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Pour usage unique seulement.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/698/001
EU/1/11/698/002
13.
NUMERO DU LOT <, DON ET CODES PRODUIT>
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
B. NOTICE
YERVOY 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion
ipilimumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que YERVOY et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser YERVOY
3.
Comment utiliser YERVOY
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver YERVOY
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que YERVOY et dans quel cas est-il utilisé ?
YERVOY contient comme substance active l'ipilimumab, une protéine qui aide votre système
immunitaire à attaquer et à détruire les cellules cancéreuses par le biais de vos cellules immunitaires.
Ipilimumab en monothérapie est utilisé dans le traitement du mélanome avancé (un type de cancer de
la peau) chez les patients adultes et les adolescents de 12 ans et plus.
Ipilimumab en association à nivolumab est utilisé pour traiter:
des patients adultes atteints de mélanome avancé (un type de cancer de la peau)
des patients adultes atteints de carcinome à cellules rénales avancé (cancer du rein avancé)
des patients adultes atteints de mésothéliome pleural malin (un type de cancer qui affecte la
paroi du poumon)
des patients adultes atteints de cancer colorectal avancé (cancer du côlon ou du rectum)
des patients adultes atteints de cancer de l'oesophage avancé.
Ipilimumab en association à nivolumab et à une chimiothérapie est utilisé pour traiter le cancer
bronchique non à petites cellules à un stade avancé (un type du cancer du poumon) chez l'adulte.
Comme YERVOY peut être administré en association à d'autres médicaments anticancéreux, il est
important que vous lisiez aussi la notice de ces autres médicaments. Si vous avez des questions sur ces
médicaments, demandez à votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaitre avant d'utiliser YERVOY ?
N'utilisez jamais YERVOY
si vous êtes
allergique à l'ipilimumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6 "Contenu de l'emballage et autres informations").
Si
vous avez des doutes,
parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser YERVOY car il peut entraîner :
Des problèmes cardiaques, tels qu'un changement du rythme cardiaque ou de la fréquence
cardiaque ou un rythme cardiaque anormal.
-
Inflammation des intestins (colite) susceptible de se compliquer en saignements ou
perforation intestinale. Les signes et symptômes de colite peuvent inclure : diarrhée (des selles
liquides, souples ou molles), accélération du transit intestinal (nombre d'émissions de selles
augmenté par rapport à d'habitude), sang dans les selles ou assombrissement significatif de la
couleur des selles, douleurs ou sensibilité dans la région de l'estomac.
-
Des problèmes pulmonaires tels que difficulté à respirer ou toux. Ces symptômes peuvent
être des signes d'inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie
interstitielle).
-
Inflammation du foie (hépatite) pouvant provoquer une insuffisance hépatique. Les signes et
symptômes d'hépatite peuvent inclure : une coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux
(jaunisse), douleur dans le coté droit de l'estomac, fatigue.
-
Inflammation de la peau pouvant provoquer une réaction cutanée sévère (connue sous le
nom de nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome
d'hypersensibilité médicamenteuse). Les signes et symptômes d'une réaction cutanée sévère
peuvent inclure : éruption cutanée avec ou sans démangeaisons, desquamation de la peau,
sécheresse de la peau, fièvre, fatigue, gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques,
augmentation des éosinophiles (un type de globules blancs) et effets sur le foie, les reins ou les
poumons. Veuillez noter que cette réaction appelée DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms) peut se développer plusieurs semaines ou plusieurs mois après votre
dernière dose.
-
Inflammation du système nerveux pouvant provoquer une paralysie. Les symptômes d'une
atteinte nerveuse peuvent inclure : faiblesse musculaire, engourdissement ou fourmillement
dans vos mains ou vos pieds, perte de conscience ou difficulté à se réveiller.
-
Une inflammation ou des problèmes au niveau des reins. Les signes et symptômes peuvent
inclure des anomalies des paramètres de la fonction rénale, ou une diminution du volume
urinaire.
-
Inflammation des glandes produisant des hormones (en particulier l'hypophyse, la glande
surrénale et la glande thyroïde) qui peut altérer le fonctionnement de ces glandes. Les signes et
symptômes indiquant un dysfonctionnement de vos glandes peuvent inclure : maux de tête,
vision trouble ou double, fatigue, baisse de la libido, changements de comportement.
-
Diabète de type 1, incluant l'acidocétose diabétique (production d'acides dans le sang due
au diabète).
-
Inflammation des muscles telle qu'une myocardite (inflammation du muscle cardiaque), une
myosite (inflammation des muscles) et une rhabdomyolyse (raideur dans les muscles et les
articulations, spasme musculaire). Les signes et les symptômes peuvent inclure une douleur
musculaire, une raideur musculaire, une faiblesse musculaire, une douleur thoracique, ou une
fatigue importante.
-
Inflammation oculaire. Les signes et symptômes peuvent inclure : rougeur des yeux, douleur
oculaire, problèmes de vision, vision floue ou perte temporaire de la vue.
-
Lymphohistiocytose hémophagocytaire. Une maladie rare où notre système immunitaire
fabrique un trop grand nombre de cellules combattantes contre l'infection, appelées histiocytes
et lymphocytes. Les symptômes peuvent inclure une hypertrophie du foie et/ou de la rate, une
éruption cutanée, une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des problèmes respiratoires,
une tendance aux ecchymoses, des anomalies rénales, et des problèmes cardiaques.
-
Rejet de greffe d'organe
Prévenez immédiatement votre médecin, si l'un des signes ou symptômes mentionnés ci-dessus
apparaît ou s'aggrave.
N'essayez pas de traiter ces symptômes par d'autres médicaments. Votre
médecin peut vous prescrire d'autres médicaments afin de prévenir l'apparition de complications plus
graves et diminuer vos symptômes, suspendre la prochaine dose de YERVOY ou arrêter
complètement votre traitement par YERVOY.
Veuillez noter que l'apparition de ces symptômes est
parfois retardée, leur développement peut
survenir des semaines ou des mois après l'administration de votre dernière dose. Votre médecin
vérifiera votre état de santé général avant le traitement. Vous aurez également des
examens sanguins
à réaliser pendant la durée du traitement.
Prévenez votre médecin ou votre infirmière avant de prendre YERVOY
si vous souffrez d'une
maladie auto-immune (une maladie où le corps s'attaque à ses propres
cellules) ;
si vous avez ou avez déjà eu
une infection hépatique virale chronique, y compris l'hépatite B
(VHB) et l'hépatite C (VHC) ;
si vous êtes porteur du
virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou si vous êtes atteint du
syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
si vous avez présenté un effet indésirable cutané sévère lors d'un traitement antérieur du cancer.
si vous avez des antécédents d'inflammation des poumons
Enfants et adolescents
YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Autres médicaments et YERVOY
Avant de prendre YERVOY, informez votre médecin :
si vous prenez un médicament qui "éteint" votre système immunitaire, tels que les
corticostéroïdes. Ces médicaments peuvent altérer l'effet de YERVOY. Cependant, une fois que
vous êtes traité par YERVOY, votre médecin peut vous prescrire des corticostéroïdes afin de
diminuer les effets indésirables que vous pourriez rencontrer avec YERVOY.
si vous prenez un médicament qui empêche votre sang de coaguler (un anticoagulant). Ces
médicaments peuvent augmenter le risque de survenue d'un saignement dans l'estomac ou
l'intestin qui est un des effets indésirables de YERVOY.
si l'on vous a récemment prescrit du Zelboraf (vémurafénib, un autre médicament pour le
traitement d'un cancer de la peau). Lorsque YERVOY est administré à la suite d'une prise
antérieure de vémurafénib, il peut y avoir un risque accru d'effets indésirables cutanés.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Ne prenez aucun autre médicament pendant votre traitement sans en parler d'abord avec votre
médecin. Sur base de données préliminaires, l'association de YERVOY (ipilimumab) et de
vémurafénib n'est pas recommandée à cause de l'augmentation de la toxicité hépatique.
Grossesse et allaitement
Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous avez l'intention de le devenir ou si vous
allaitez.
Vous ne devez pas utiliser YERVOY si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin ne vous le
recommande expressément. Les effets de YERVOY chez la femme enceinte ne sont pas connus, mais
il est possible que la substance active, l'ipilimumab, puisse nuire au bébé à naître.
Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser
une contraception efficace pendant votre
traitement par YERVOY.
Si vous êtes enceinte durant le traitement par YERVOY
informez-en votre medecin.
On ignore si ipilimumab passe dans le lait maternel. Cependant, une exposition importante du
nourrisson à l'ipilimumab par l'intermédiaire du lait maternel n'est pas attendue et aucun effet sur le
nourrisson allaité n'est envisagé. Demandez à votre médecin si vous pouvez allaiter pendant ou après
le traitement par YERVOY.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas, ne roulez pas ou n'utilisez pas de machines après avoir reçu YERVOY, sauf si
vous êtes certain d'aller bien. Fatigue et faiblesse sont des effets indésirables très fréquents sous
YERVOY, ce qui pourrait affecter votre capacité à conduire, à rouler ou à utiliser des machines.
YERVOY contient du sodium
Avant de recevoir YERVOY,
informez votre médecin si vous suivez un régime pauvre en sel.
Ce médicament contient 23 mg de sodium (principal composant du sel de cuisine/de table) par flacon
de 10 ml. Ceci équivaut à 1,15% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
Ce médicament contient 92 mg de sodium (principal composant du sel de cuisine/de table) par flacon
de 40 ml. Ceci équivaut à 4,60% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
3.
Comment utiliser YERVOY
Comment vous est administré YERVOY
YERVOY vous sera administré à l'hôpital ou en clinique sous la surveillance d'un médecin
expérimenté.
Quand YERVOY est administré seul pour le traitement d'un cancer de la peau, YERVOY vous sera
administré en perfusion (goutte-à-goutte) intraveineuse (dans les veines) pendant une durée de
30 minutes.
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab pour le traitement d'un cancer de la
peau, vous recevrez une perfusion pendant une durée de 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4
premières doses (phase en association). Par la suite, nivolumab sera administré en perfusion sur une
période de 30 ou 60 minutes, toutes les 2 semaines ou 4 semaines, selon la dose que vous recevrez
(phase de monothérapie).
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab pour le traitement d'un cancer avancé du
rein, vous recevrez une perfusion pendant une durée de 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4
premières doses (phase en association). Par la suite, nivolumab sera administré en perfusion sur une
période de 30 ou 60 minutes, toutes les 2 semaines ou 4 semaines, selon la dose que vous recevrez
(phase de monothérapie).
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab dans le traitement d'un cancer avancé du
côlon ou du rectum chez les adultes, vous recevrez une perfusion pendant une durée de 30 minutes
toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses (phase en association). Par la suite, nivolumab sera
administré en perfusion pendant une durée de 30 minutes, toutes les 2 semaines (phase en
monothérapie).
Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab pour le traitement du mésothéliome
pleural malin ou du cancer de l'oesophage avancé, vous recevrez une perfusion pendant une durée de
30 minutes toutes les 6 semaines.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Votre médecin en discutera avec vous et vous
expliquera les risques et les bénéfices de votre traitement.
Soyez attentifs aux symptômes importants liés à une inflammation
YERVOY agit sur votre système immunitaire et est susceptible de provoquer
une inflammation dans
certaines parties de votre corps.
Cette inflammation peut causer de graves dommages à votre corps et certains états inflammatoires
peuvent mettre en danger votre pronostic vital.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients recevant 3 mg/kg d'ipilimumab en
monothérapie :
Très fréquents (peut affecter plus d'1 personne sur 10)
perte d'appétit
diarrhée (selles liquides, souples ou molles), vomissements ou état nauséeux
éruption cutanée, démangeaison
sensation de fatigue ou de faiblesse, réaction au point d'injection, fièvre
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
N'essayez pas de traiter ces symptômes par d'autres médicaments.
Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
douleur tumorale
hypoactivité de la glande thyroïde pouvant aboutir à une fatigue ou à une prise de poids,
hypoactivité (hypopituitarisme) ou inflammation (hypophysite) de l'hypophyse située à la base
du cerveau
déshydratation
confusion
atteintes des nerfs (provoquant des douleurs, des faiblesses et des crampes), vertiges, maux de
tête
vision trouble, douleur oculaire
faible pression artérielle, rougeur temporaire du visage et du cou, sensation de chaleur intense
avec sueur et accélération des battements cardiaques
essoufflement (dyspnée), toux
saignement de l'estomac ou de l'intestin, inflammation des intestins (colite), constipation,
brûlures ou douleurs au niveau de l'estomac
fonctionnement anormal du foie
inflammation de la muqueuse de la surface interne de certains organes
inflammation et rougeur de la peau, décoloration de la peau en plaques (vitiligo), urticaire
(éruption cutanée bosselée avec démangeaisons), perte ou affinement des cheveux, sueurs
nocturnes excessives, sécheresse de la peau
douleurs musculaires et articulaires (arthralgie), spasmes musculaires
frissonnement, manque d'énergie, oedème (gonflement), douleur
état pseudo-grippal
diminution du poids
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
Peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
infection bactérienne grave du sang (sepsis, choc septique), inflammation autour du cerveau ou
de la moelle épinière, inflammation de l'estomac et des intestins, inflammation de la paroi
intestinale (donnant de la fièvre, des vomissements et des douleurs au niveau de l'estomac),
infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires, infection du poumon (pneumonie)
divers symptômes liés au cancer tels que des taux élevés de calcium et de cholestérol et des taux
bas de sucre dans le sang (syndrome paranéoplasique)
réaction allergique
diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales (glandes situées au
dessus des reins), hyperactivité de la glande thyroïde pouvant provoquer une accélération des
battements cardiaques, une transpiration et une perte de poids, altération des glandes produisant
les hormones sexuelles
diminution de la fonction des glandes surrénales liée à l'hypoactivité de l'hypothalamus (partie
du cerveau)
diverses complications métaboliques résultant du traitement anticancéreux se traduisant par des
taux élevés de potassium et de phosphate et des taux bas de calcium dans le sang (syndrome de
lyse tumorale)
modification de la santé mentale, dépression, baisse de la libido
inflammation des nerfs sévère et potentiellement fatale provoquant des douleurs, une faiblesse
ou une paralysie des extrémités (syndrome de Guillain-Barré), évanouissement, inflammation
des nerfs au niveau cérébral, accumulation excessive de fluides au niveau cérébral, difficulté de
coordination des mouvements (ataxie), tremblements, contractions musculaires brèves et
involontaires, difficulté à parler
inflammation de l'oeil (conjonctivite), saignement au niveau des yeux, inflammation de la partie
colorée de l'oeil, réduction de la vision, sensation de corps étranger au niveau de l'oeil, yeux
gonflés et larmoyants, gonflement des yeux, inflammation des paupières
battements cardiaques irréguliers ou anormaux
inflammation des vaisseaux sanguins, maladie des vaisseaux sanguins, diminution de l'arrivée
du sang au niveau des extrémités, faible pression artérielle lors de la station debout
difficulté extrême à respirer, accumulation de liquide dans les poumons, inflammation des
poumons, rhume des foins
perforation de l'intestin, inflammation de la membrane de la paroi de l'estomac, inflammation de
l'intestin grêle, de l'intestin ou du pancréas (pancréatite), ulcère peptique, ulcères buccaux et
boutons de fièvre (stomatite), inflammation de l'oesophage, obstruction des intestins
insuffisance hépatique, inflammation du foie, augmentation de la taille du foie, coloration jaune
de la peau ou des yeux (jaunisse)
desquamation de la peau sévère et potentiellement fatale (nécrolyse épidermique toxique)
inflammation musculaire entrainant une douleur ou une raideur au niveau de la hanche ou de
l'épaule, articulations douloureuses (arthralgie)
gonflement de la glande thyroïdienne, inflammation du rein, ou du système nerveux central
inflammation de plusieurs organes
inflammation des muscles squelettiques
faiblesse musculaire
insuffisance de la fonction rénale, maladie des reins
absence de menstruation (règles)
dysfonctionnement de plusieurs organes, réaction liée à la perfusion du médicament
modification de la couleur des cheveux
inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou
douloureuse, une envie pressante d'uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression
dans la partie inférieure de l'abdomen
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
N'essayez pas de traiter ces symptômes par d'autres médicaments.
maladie inflammatoire des vaisseaux sanguins (particulièrement les artères de la tête)
inflammation de l'anus et de la paroi rectale (selles sanguinolentes et besoins fréquents d'aller à
la selle)
maladie de la peau caractérisée par des lésions sèches et rouges couvertes de croûtes (psoriasis)
inflammation et rougeur de la peau (érythème multiforme)
un type de réaction cutanée sévère, caractérisée par une éruption cutanée, associée à une ou
plusieurs des caractéristiques suivantes: fièvre, gonflement du visage ou des ganglions
lymphatiques, augmentation des éosinophiles (un type de globules blancs) et effets sur le foie,
les reins ou les poumons (réaction appelée DRESS)
relâchement de la membrane à l'arrière de l'oeil (décollement séreux de la rétine)
les symptômes du diabète de type 1 ou de l'acidocétose diabétique incluent la sensation d'être
plus affamé ou plus assoiffé que d'habitude, le besoin d'uriner plus souvent, la perte de poids, la
sensation de fatigue, la sensation de malaise, une douleur à l'estomac, une respiration rapide et
profonde, une confusion, une somnolence inhabituelle, une haleine avec une odeur sucrée, un
goût sucré ou métallique dans votre bouche ou une odeur différente de votre urine ou de votre
transpiration.
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
N'essayez pas de traiter ces symptômes par d'autres médicaments.
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
réaction allergique grave pouvant potentiellement menacer le pronostic vital
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
N'essayez pas de traiter ces symptômes par d'autres médicaments.
En outre, les effets indésirables suivants, peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100),
ont été rapportés chez des patients ayant reçu des doses autres que 3 mg/kg de YERVOY lors des
essais cliniques :
syndrome méningé (ensemble de 3 symptômes) : raideur de la nuque, intolérance à la lumière
vive et maux de tête, état pseudo-grippal
inflammation du muscle cardiaque, faiblesse du muscle cardiaque, liquide autour du coeur
inflammation du foie, ou du pancréas, nodules de cellules inflammatoires dans divers organes
de votre corps
infection à l'intérieur de l'abdomen
lésions cutanées douloureuses des bras, des jambes et de la face (érythème noueux)
hyperactivité de l'hypophyse
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes
inflammation des yeux, inflammation du muscle de l'oeil
diminution de l'audition
mauvaise circulation sanguine provoquant engourdissement ou pâleur des orteils et des doigts
altération des tissus au niveau des mains et des pieds entrainant une rougeur, des gonflements et
des ampoules
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
N'essayez pas de traiter ces symptômes par d'autres médicaments.
Les autres effets indésirables ayant été rapportés (à une fréquence indéterminée) sont:
rejet de greffe d'organe
un type de maladie bulleuse de la peau (appelée pemphigoïde)
un état où le système immunitaire fabrique trop de cellules combattantes contre l'infection
appelées histiocytes et lymphocytes pouvant causer divers symptômes (appelée
lymphohistiocytose hémophagocytaire). Les symptômes peuvent inclure une hypertrophie du
foie et/ou de la rate, une éruption cutanée, une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des
douleur, engourdissement, picotements ou faiblesse dans les bras ou les jambes; des problèmes
vésicaux ou intestinaux, y compris le besoin d'uriner plus fréquemment, une incontinence
urinaire, une difficulté à uriner et une constipation (myélite).
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
N'essayez pas de traiter ces symptômes par d'autres médicaments.
Modifications des résultats des examens biologiques
YERVOY peut modifier les résultats des examens biologiques prescrits par votre médecin, dont :
une variation du nombre de globules rouges (transportant l'oxygène), globules blancs
(importants dans la défense contre les infections) ou des plaquettes (éléments nécessaires à la
coagulation du sang)
une variation anormale du taux d'hormones et d'enzymes hépatiques dans le sang
anomalies de la fonction hépatique
des taux anormaux de calcium, sodium, phosphate ou potassium dans le sang
présence de sang ou de protéines dans les urines
une augmentation anormale de l'alcalinité du sang et d'autres tissus du corps
incapacité des reins à éliminer normalement les acides du sang
présence d'anticorps dans le sang dirigés contre certaines de vos propres cellules
Les effets indésirables suivants ont été rapportés
avec ipilimumab en association (la fréquence et la
sévérité des effets indésirables peuvent varier avec l'association de médicaments anticancéreux
administrée) :
Très fréquents (peut affecter plus d'1 personne sur 10)
infections des voies aériennes supérieures, infection du poumon (pneumonie)
diminution de l'activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner fatigue ou prise de poids),
augmentation de l'activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner un rythme cardiaque rapide, de
la transpiration et une perte de poids)
une diminution du nombre de globules rouges (qui transportent l'oxygène), de globules blancs
(qui sont importants pour combattre l'infection) ou de plaquettes (qui aident le sang à coaguler)
perte d'appétit, taux de sucre dans le sang élevé (hyperglycémie) ou faible (hypoglycémie)
céphalée, sensation vertigineuse
pression artérielle élevée (hypertension)
essoufflement (dyspnée), toux
inflammation des intestins (colite), diarrhées (selles liquides, souples ou molles), vomissement,
nausées, douleur de l'estomac, constipation
éruption cutanée, parfois avec vésicules, démangeaisons, peau sèche
douleur dans les muscles et les os (douleur musculo-squelettique) et les articulations (arthralgie)
sensation de fatigue ou de faiblesse, fièvre, oedème (gonflement)
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
N'essayez pas de traiter ces symptômes par d'autres médicaments.
Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
bronchite, inflammation de l'oeil (conjonctivite)
augmentation de certains globules blancs (éosinophiles), diminution des neutrophiles avec fièvre
réaction allergique, réactions liées à la perfusion du médicament
diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales (glandes situées au
dessus des reins), diminution de l'activité (hypopituitarisme) ou inflammation (hypophysite) de
l'hypophyse située à la base du cerveau, gonflement de la glande thyroïde, diabète
déshydratation, réduction des taux d'albumine et de phosphate dans le sang
inflammation des nerfs (entraînant engourdissements, faiblesse, picotements ou sensations de
brûlures au niveau des bras et des jambes)
inflammation des yeux (provoquant douleur et rougeur), vision trouble, sécheresse des yeux
difficultés à respirer), caillots sanguins, liquide autour des poumons
aphtes et herpès labial (stomatite), inflammation du pancréas (pancréatite), sécheresse buccale,
inflammation de l'estomac (gastrite)
inflammation du foie
changement de la couleur de la peau par plaques (vitiligo), rougeur de la peau, perte inhabituelle
ou affinement des cheveux, urticaire (éruption cutanée bosselée avec démangeaisons)
inflammation des articulations (arthrite), spasmes musculaires, faiblesse musculaire
insuffisance rénale (y compris perte brutale de la fonction rénale)
douleur, douleur thoracique, frissons
diminution du poids
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
N'essayez pas de traiter ces symptômes par d'autres médicaments.
Peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
inflammation non infectieuse, temporaire et réversible, des membranes protectrices entourant le
cerveau et la moelle épinière (méningite aseptique)
maladies chroniques associées à une accumulation de cellules inflammatoires dans différents
organes et tissus, le plus fréquemment dans les poumons (sarcoïdose)
acidité dans le sang due au diabète (acidocétose diabétique)
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes
augmentation des taux d'acide dans le sang
inflammation temporaire des nerfs pouvant provoquer douleur, faiblesse et paralysie des
extrémités (syndrome de Guillain Barré) ; atteinte des nerfs causant engourdissement et faiblesse
(polyneuropathie) ; inflammation des nerfs ; pied tombant (paralysie du nerf péronier) ;
inflammation des nerfs causée par l'attaque du corps contre lui même, et causant engourdissement,
faiblesse, picotements ou sensation de brûlure (neuropathie auto-immune); faiblesse et fatigue
musculaires sans atrophie (myasthénie grave)
inflammation du cerveau
modification du rythme ou de la fréquence des battements cardiaques, rythme cardiaque irrégulier
ou anormal, inflammation du muscle cardiaque, ralentissement du pouls
perforation intestinale, inflammation du duodénum
maladie de la peau avec des plaques épaisses et rouges, souvent avec écailles argentées (psoriasis)
affection sévère de la peau qui cause des taches rouges, souvent avec démangeaisons, similaires à
l'éruption cutanée de la rougeole, atteignant d'abord les membres et parfois le visage et le reste du
corps (érythème polymorphe)
desquamation cutanée sévère et pouvant être fatale (syndrome de Stevens-Johnson)
maladie chronique des articulations (spondyloarthropathie), maladie dans laquelle le système
immunitaire attaque les glandes productrices des sécrétions humides du corps, telles que les
larmes et la salive (syndrome de Sjögren), courbatures, sensibilité ou faiblesse musculaire, non
liées à l'exercice physique (myopathie), inflammation des muscles (myosite), raideur dans les
muscles et les articulations, spasme musculaire (rhabdomyolyse), inflammation des muscles
causant de la douleur ou de la raideur (pseudopolyarthrite rhizomélique)
inflammation du rein
inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou
douloureuse, une envie pressante d'uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression
dans la partie inférieure de l'abdomen
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
N'essayez pas de traiter ces symptômes par d'autres médicaments.
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
desquamation de la peau sévère et potentiellement fatale (nécrolyse épidermique toxique)
relâchement de la membrane à l'arrière de l'oeil (décollement séreux de la rétine)
vésicaux ou intestinaux, y compris le besoin d'uriner plus fréquemment, une incontinence urinaire,
une difficulté à uriner et une constipation (myélite).
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
N'essayez pas de traiter ces symptômes par d'autres médicaments.
Les autres effets indésirables ayant été rapportés (à une fréquence indéterminée) avec
ipilimumab en association incluent :
Le rejet d'une greffe d'organe
un groupe de complications métaboliques survenant après un traitement du cancer, caractérisé par
des taux élevés de potassium et de phosphates dans le sang, et des taux faibles de calcium dans le
sang (syndrome de lyse tumorale)
un trouble inflammatoire (très probablement d'origine auto-immune) affectant les yeux, la peau et
les membranes des oreilles, le cerveau et la moelle épinière (syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada)
Inflammation de l'enveloppe du coeur et accumulation de liquide autour du coeur (affections du
péricarde)
un état où le système immunitaire fabrique trop de cellules combattantes contre l'infection
appelées histiocytes et lymphocytes pouvant causer divers symptômes (appelée
lymphohistiocytose hémophagocytaire). Les symptômes peuvent inclure une hypertrophie du foie
et/ou de la rate, une éruption cutanée, une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des
problèmes respiratoires, une tendance aux ecchymoses, des anomalies rénales, et des problèmes
cardiaques.
Modifications des résultats des examens biologiques
YERVOY en association peut modifier les résultats des examens biologiques prescrits par votre
médecin, dont :
anomalies des paramètres de la fonction hépatique (augmentation du taux d'enzymes hépatiques
dans votre sang : aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, gamma-
glutamyltransférase ou phosphatase alcaline ; augmentation du taux sanguin de la bilirubine (un
produit de dégradation))
anomalies des paramètres de la fonction rénale (augmentation du taux de créatinine dans votre
sang)
augmentation du taux de l'enzyme qui dégrade les graisses, et des enzymes qui dégradent l'amidon
augmentation ou diminution de la quantité de calcium ou de potassium
augmentation ou diminution des taux sanguins de magnésium ou de sodium
augmentation de la quantité de thyréostimuline
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable,
parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du
médicament.
5.
Comment conserver YERVOY
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient YERVOY
La substance active est l'ipilimumab.
Chaque ml de concentré contient 5 mg d'ipilimumab.
Chaque flacon de 10 mL contient 50 mg d'ipilimumab.
Chaque flacon de 40 mL contient 200 mg d'ipilimumab.
Les autres composants sont : Tris-hydrochlorure, chlorure de sodium (voir rubrique 2
"YERVOY contient du sodium"), mannitol (E421), acide pentétique, polysorbate 80, hydroxyde
de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparation injectable.
Qu'est-ce que YERVOY et contenu de l'emballage extérieur
YERVOY solution à diluer pour perfusion est claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle
pouvant contenir quelques particules.
Ce médicament est disponible en boîte contenant 1 flacon en verre de 10 ml ou 1 flacon en verre de
40 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu/
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques,
particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
Chaque flacon de 10 ml de solution à diluer de YERVOY donne 50 mg d'ipilimumab; chaque
flacon de 40 ml de solution à diluer de YERVOY donne 200 mg d'ipilimumab.
Dose totale d'ipilimumab en mg = poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.
Volume de solution à diluer de YERVOY pour préparer la dose (ml) = dose totale en mg
divisée par 5 (la concentration de la solution à diluer de YERVOY est de 5 mg/ml)
Préparer la perfusion :
S'assurer d'opérer dans des conditions aseptiques lorsque vous préparez la perfusion.
YERVOY peut être utilisé par administration intraveineuse soit :
sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile
appropriée
ou
après une dilution jusqu'à 5 fois le volume initial de solution à diluer (jusqu'à 4 parties de
diluant pour 1 partie de solution concentrée). La concentration finale sera comprise entre 1
et 4 mg/ml. Pour diluer la solution à diluer de YERVOY, vous pouvez utiliser soit :
une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ; ou
une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%)
ETAPE 1
Laisser la quantité nécessaire de flacons de YERVOY à température ambiante pendant
approximativement 5 minutes.
Inspecter la solution à diluer de YERVOY pour mettre en évidence la présence de particules
étrangères ou d'un changement de coloration. La solution à diluer de YERVOY est claire à
légèrement opalescente, incolore à jaune pâle pouvant contenir quelques particules. Ne pas
utiliser si une quantité anormale de particules et si des signes de changement de coloration sont
présents.
Retirer le volume nécessaire de solution à diluer de YERVOY en utilisant une seringue stérile
appropriée.
ETAPE 2
Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée ou une poche pour
perfusion IV (PVC ou non-PVC) sous vide.
Le cas échéant, diluer la solution concentrée avec le volume nécessaire de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). Afin de faciliter la
préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie
contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%)
ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%). Mélanger doucement la perfusion par
rotation manuelle.
Administration :
La perfusion de YERVOY ne doit pas être administrée en IVD ni en bolus IV. Administrer la
perfusion de YERVOY en intraveineux
sur une période de 30 minutes.
La solution de YERVOY ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la
même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.
Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines
(diamètre des pores de 0,2 m à 1,2 m).
La perfusion de YERVOY est compatible avec :
Les sets de perfusion en PVC.
Les filtres en ligne de polyethersulfone (0,2 m à 1,2 m) et de nylon (0,2 m).
A la fin de la perfusion, rincer la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%).
Conditions et durée de conservation :
Flacon non ouvert
YERVOY doit être
conservé au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C). Les flacons doivent rester dans
leur emballage d'origine, à l'abri de la lumière. YERVOY ne doit pas être congelé.
Ne pas utiliser YERVOY après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette et la boîte après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Perfusion de YERVOY
D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit
doit être perfusé ou dilué puis perfusé
immédiatement. La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée ou non (entre 1
et 4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (entre 20°C et 25°C) et au
réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion
(diluée ou non) doit être utilisée dans les 24 heures à condition qu'elle soit conservée au réfrigérateur
(entre 2°C et 8°C) ou à température ambiante (entre 20°C et 25°C). Toute autre durée ou condition de
conservation est de la responsabilité de l'utilisateur.
Elimination
Ne pas conserver de solution à diluer pour perfusion inutilisée en vue d'une réutilisation. Tout produit
non utilisé ou déchet doit être éliminé en accord avec la réglementation en vigueur.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS