Xgeva 120 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XGEVA 120 mg solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans 1,7 mL de solution (70 mg/mL).
Le denosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain produit dans une lignée cellulaire de
mammifère (cellules d’ovaires de hamster chinois) par la technique de l’ADN recombinant.
Excipient à effet notoire :
Chaque 1,7 mL de solution contient 78 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide, incolore à légèrement jaune, pouvant contenir des traces de particules protéiques
translucides à blanches.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression
médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes présentant une affection maligne avancée
avec atteinte osseuse (voir rubrique 5.1).
Traitement des adultes et des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à
cellules géantes, non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner
une morbidité sévère.
4.2
Posologie et mode d’administration
XGEVA doit être administré sous la responsabilité d’un professionnel de santé.
Posologie
Une supplémentation quotidienne apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D est
requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie (voir rubrique 4.4).
Les patients traités par XGEVA devront recevoir la notice et la carte d’information au patient.
Prévention des complications osseuses chez les patients adultes présentant une affection maligne
avancée avec atteinte osseuse
La posologie recommandée est de 120 mg, administrée une fois toutes les quatre semaines, par
injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras.
2
Tumeur osseuse à cellules géantes
La posologie recommandée est de 120 mg de XGEVA toutes les quatre semaines administrée en une
seule injection par voie sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras avec une dose
supplémentaire de 120 mg aux jours 8 et 15 du premier mois de traitement.
Au cours d’un essai de phase II les patients qui ont subi une résection complète de la tumeur osseuse à
cellules géantes ont reçu le traitement pendant 6 mois supplémentaires après la chirurgie
conformément au protocole.
Les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes doivent être examinés à intervalles
réguliers pour déterminer si le traitement leur est toujours bénéfique. Chez les patients dont la maladie
est contrôlée par XGEVA, l’effet de l’interruption ou de l’arrêt du traitement n’a pas été évalué,
cependant des données limitées chez ces patients n’indiquent pas de rechute de la maladie à l’arrêt du
traitement.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir
rubrique 4.4 pour les recommandations relatives à la surveillance de la calcémie, 4.8 et 5.2).
Insuffisance hépatique
La sécurité et l’efficacité du denosumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une
insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Patients âgés (âge ≥ 65 ans)
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de XGEVA n’ont pas été établies dans la population pédiatrique (âge
< 18 ans), excepté chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) à maturité squelettique atteints de
tumeurs osseuses à cellules géantes.
XGEVA n’est pas recommandé chez l’enfant (âge < 18 ans), excepté chez les adolescents (âgés de 12
à 17 ans) à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes (voir rubrique 4.4).
Traitement des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non
résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère :
la posologie est la même que chez l’adulte.
Chez l’animal, l’inhibition de RANK/RANK-ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la
croissance osseuse et à une absence de poussée dentaire. Ces modifications ont été partiellement
réversibles à l’arrêt de l’inhibition de RANKL (voir rubrique 5.3).
Mode d’administration
Injection sous-cutanée.
Pour les instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination, voir rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypocalcémie sévère non traitée (voir rubrique 4.4).
Lésions non cicatrisées résultant d’une chirurgie bucco-dentaire.
3
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Supplémentation en calcium et vitamine D
Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas
d’hypercalcémie (voir rubrique 4.2).
Hypocalcémie
Avant l’instauration du traitement par XGEVA, toute hypocalcémie préexistante doit être corrigée.
Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par XGEVA. La surveillance de
la calcémie doit être effectuée (i) avant la première injection de XGEVA, (ii) deux semaines après la
première injection, (iii) si des symptômes d’hypocalcémie surviennent (voir rubrique 4.8 pour les
symptômes). Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée pendant le traitement
chez les patients ayant des facteurs de risque d’hypocalcémie, ou selon l’état clinique du patient.
Les patients doivent être informés sur la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter
une hypocalcémie. Une supplémentation additionnelle en calcium et une surveillance supplémentaire
peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours d’un traitement par XGEVA.
Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après
la commercialisation de XGEVA (voir rubrique 4.8), la plupart des cas se sont produits dans les
premières semaines du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard.
Insuffisance rénale
Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés
présentent un risque accru d’hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une
élévation conjointe de l’hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d’insuffisance rénale.
Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
Une ONM a fréquemment été rapportée chez les patients traités par XGEVA (voir rubrique 4.8).
L’instauration d’un traitement/d’une nouvelle phase de traitement doit être retardée chez les patients
présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen dentaire avec des
soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un
traitement par le denosumab.
Lors de l’évaluation du risque de développer une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants
doivent être considérés :
•
puissance de la thérapie inhibitrice de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le
composé est puissant), voie d’administration (risque plus élevé lors d’une administration
parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux.
•
cancer, présence de comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infections), tabagisme.
•
traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l’angiogenèse,
radiothérapie de la tête et du cou.
•
mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, affection
dentaire préexistante, intervention dentaire invasive (par exemple extraction dentaire).
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des
bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire,
douleur ou gonflement, ulcères non-cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le denosumab.
Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu’après un
examen approfondi et doivent être évitées à proximité d’une administration d’une dose de XGEVA.
4
La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration
étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans
l’ONM. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement par XGEVA doit être
envisagée jusqu’à guérison complète de l’ONM et à la réduction des facteurs de risque.
Ostéonécrose du conduit auditif externe
L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le denosumab. Les facteurs de risque
éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la
chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La
possibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du
denosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par le denosumab (voir
rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et
diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme.
Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales
atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple
carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par
certains médicaments (par exemple des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la
pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption
osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent
bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par le
denosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L’arrêt du traitement par XGEVA chez les
patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de
l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Pendant le traitement par le denosumab, les
patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la
hanche ou de l’aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être
examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique incomplète.
Hypercalcémie après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules
géantes et chez les patients dont le squelette est en croissance
Des hypercalcémies cliniquement significatives nécessitant une hospitalisation et compliquées par une
lésion rénale aiguë ont été rapportées quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement
chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par XGEVA.
Après l’arrêt du traitement, surveiller les signes et symptômes d’une hypercalcémie chez les patients,
envisager une évaluation régulière du calcium sérique, et réévaluer les besoins de supplémentation en
calcium et en vitamine D du patient (voir rubrique 4.8).
XGEVA n’est pas recommandé chez les patients dont le squelette est en croissance (voir rubrique 4.2).
Des hypercalcémies cliniquement significatives ont également été rapportées, quelques semaines à
quelques mois après l’arrêt du traitement, dans ce groupe de patients.
Autres
Les patients recevant XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec d’autres médicaments
contenant du denosumab (indiqués dans l’ostéoporose).
Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec des bisphosphonates.
5
Des tumeurs osseuses à cellules géantes malignes ou la progression vers un état métastatique sont un
évènement peu fréquent et un risque connu chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules
géantes. Les signes radiologiques de malignité, une nouvelle radiotransparence ou ostéolyse doivent
être surveillés chez ces patients. Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas de risque accru de
malignité chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par XGEVA.
Mise en garde concernant les excipients
Ce médicament contient du sorbitol. L’effet additif des produits administrés concomitamment
contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris
en compte.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 120 mg, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Lors des essais cliniques, XGEVA a été administré en association avec un traitement anticancéreux
standard et chez des patients précédemment traités par bisphosphonates. Les paramètres
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab (N-telopeptide urinaire corrigé par la
créatinine, uNTx/Cr) n’ont pas été altérés par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie
concomitantes, ni par une précédente exposition à un bisphosphonate intraveineux.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du denosumab chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3).
XGEVA n’est pas recommandé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et
n’utilisant pas de contraception. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse
pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de
XGEVA sont plus susceptibles d’apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la
grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire
comparativement à l’avancée de la grossesse, avec la plus grande quantité transférée au cours du
troisième trimestre.
Allaitement
On ne sait pas si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent
que l'absence de RANKL au cours de la gestation peut perturber la maturation de glandes mammaires,
entraînant une altération de l’allaitement post-partum (voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise,
soit de renoncer à allaiter, soit de renoncer à recevoir un traitement par XGEVA en prenant en compte
le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études
chez l’animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3.).
6
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
XGEVA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil général de sécurité de XGEVA est cohérent dans toutes les indications approuvées.
Une hypocalcémie a été très fréquemment rapportée suite à l’administration de XGEVA, le plus
souvent au cours des deux premières semaines suivant l’injection. L’hypocalcémie peut être sévère et
symptomatique (voir rubrique 4.8 - Description d’effets indésirables sélectionnés). Les diminutions du
calcium sérique étaient généralement gérées de manière appropriée par une supplémentation en
calcium et en vitamine D. Les effets indésirables les plus fréquents associés à XGEVA sont les
douleurs musculo-squelettiques. Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire (voir rubrique 4.4 et
rubrique 4.8 - description d’effets indésirables sélectionnés) ont été fréquemment observés chez les
patients traités par XGEVA.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables basée sur les taux
d’incidence au cours de quatre études cliniques de phase III, de deux études de phase II et de
l’expérience après commercialisation (voir tableau 1) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence et de classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés par ordre
décroissant de gravité.
Tableau 1. Effets indésirables rapportés chez des patients présentant une affection maligne
avancée avec atteinte osseuse, un myélome multiple ou une tumeur osseuse à cellules géantes
Classe MedDRA de système
Catégorie de fréquence
Effet indésirable
d’organe
Tumeurs bénignes, malignes et
Fréquent
Second cancer primitif
1
non précisées (incl kystes et
polypes)
Affections du système
Rare
Hypersensibilité
immunitaire
médicamenteuse
1
Rare
Réaction anaphylactique
1
Troubles du métabolisme et de
Très fréquent
Hypocalcémie
1, 2
la nutrition
Fréquent
Hypophosphatémie
Peu fréquent
Hypercalcémie après l’arrêt du
traitement chez les patients
atteints de tumeurs osseuses à
cellules géantes
3
Affections respiratoires,
Très fréquent
Dyspnée
thoraciques et médiastinales
7
Classe MedDRA de système
d’organe
Affections gastro-intestinales
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et du tissu
conjonctif
Catégorie de fréquence
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence indéterminée
Effet indésirable
Diarrhée
Extraction dentaire
Hyperhidrose
Éruptions lichénoïdes d’origine
médicamenteuse
1
Douleur musculo-squelettique
1
Ostéonécrose de la mâchoire
1
Fractures fémorales atypiques
1
Ostéonécrose du conduit auditif
externe
3,4
Voir rubrique Description d’effets indésirables sélectionnés
Voir rubrique Autres populations particulières
3
Voir rubrique 4.4
4
Effet de classe
1
2
Description d’effets indésirables sélectionnés
Hypocalcémie
Une incidence plus élevée d’hypocalcémie a été observée chez les patients traités par le denosumab
comparé à l’acide zolédronique dans les essais cliniques de prévention des complications osseuses
(SRE : skeletal related events).
L’incidence la plus élevée d’hypocalcémie a été observée dans une étude de phase III chez des patients
présentant un myélome multiple. Une hypocalcémie a été rapportée chez 16,9 % des patients traités
par XGEVA et chez 12,4 % des patients traités par l’acide zolédronique. Une diminution de la
calcémie de grade 3 a été observée chez 1,4 % des patients traités par XGEVA et chez 0,6 % des
patients traités par l’acide zolédronique. Une diminution de la calcémie de grade 4 a été observée chez
0,4 % des patients traités par XGEVA et chez 0,1 % des patients traités par l’acide zolédronique.
Lors de trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients
présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse, une hypocalcémie a été rapportée chez 9,6 %
des patients traités par XGEVA et chez 5,0 % des patients traités par l’acide zolédronique.
Une diminution de grade 3 de la calcémie a été observée chez 2,5 % des patients traités par XGEVA et
chez 1,2 % des patients traités par acide zolédronique. Une diminution de grade 4 de la calcémie a été
observée chez 0,6 % des patients traités par XGEVA et chez 0,2 % des patients traités par acide
zolédronique (voir rubrique 4.4).
Dans deux essais cliniques de phase II avec un bras unique menés chez des patients atteints de tumeurs
osseuses à cellules géantes, une hypocalcémie a été rapportée chez 5,7 % des patients. Aucun des
évènements indésirables n’a été considéré comme grave.
Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après
la commercialisation de XGEVA, la majorité des cas survenant durant les premières semaines
d’initiation de la thérapie. Les exemples de manifestations cliniques d’hypocalcémie symptomatique
sévère ont inclus allongement de l’intervalle du QT, tétanie, convulsions et altération de l’état mental
(y compris coma) (voir rubrique 4.4). Les symptômes d’hypocalcémie survenus au cours des études
cliniques incluaient des paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes
musculaires.
8
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
Au cours des essais cliniques, l’incidence des ONM a été plus élevée lors des durées d’exposition plus
longues ; des ONM ont également été diagnostiquées après l’arrêt du traitement par XGEVA avec une
majorité de cas se déclarant dans les 5 mois après la dernière dose. Les patients ayant des antécédents
d’ONM ou d’ostéomyélite de la mâchoire, un problème dentaire ou à la mâchoire nécessitant une
intervention chirurgicale, une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée ou toute intervention dentaire
invasive planifiée ont été exclus des essais cliniques.
Lors des essais cliniques de prévention des SRE, une incidence plus élevée d’ONM a été observée
chez les patients traités par le denosumab comparé à l’acide zolédronique. L’incidence la plus élevée
d’ONM a été observée dans une étude de phase III chez des patients présentant un myélome multiple.
Durant la phase de traitement en double aveugle de cette étude, les ONM ont été confirmées chez
5,9 % des patients traités par XGEVA (exposition médiane de 19,4 mois ; extrêmes : 1 - 52 mois) et
chez 3,2 % des patients traités par l’acide zolédronique. À la fin de la phase de traitement en double
aveugle de cette étude, l’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées dans le
groupe XGEVA (exposition médiane de 19,4 mois ; extrêmes : 1 - 52 mois), était de 2,0 pour
100 patients-années pendant la première année de traitement, de 5,0 pendant la seconde année et de
4,5 par la suite. Le temps médian d’apparition d’ONM était de 18,7 mois (extrêmes : 1 - 44 mois).
Au cours des trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des
patients présentant une affection maligne avec atteinte osseuse, une ONM a été confirmée dans les
premières phases de traitement chez 1,8 % des patients traités par XGEVA (exposition médiane de
12,0 mois ; extrêmes : 0,1–40,5 mois) et chez 1,3 % des patients traités par acide zolédronique. Les
caractéristiques cliniques de ces cas étaient comparables entre les groupes de traitement. La plupart
des patients ayant présenté une ONM confirmée avaient des antécédents d’extraction dentaire, de
mauvaise hygiène buccale et/ou d’utilisation d’un appareil dentaire (81 % dans les deux groupes de
traitement). La plupart des patients recevaient ou avaient reçu une chimiothérapie.
Les essais chez les patients atteints d’un cancer du sein ou de la prostate comprenaient une phase
d’extension de traitement par XGEVA (exposition médiane globale de 14,9 mois ;
extrêmes : 0,1 - 67,2 mois). Une ONM a été confirmée chez 6,9 % des patients atteints d’un cancer du
sein et d’un cancer de la prostate pendant la phase d’extension du traitement.
L’incidence globale ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées était de 1,1 pour
100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,7 pendant la seconde année et de
4,6 par la suite. Le temps médian d’apparition d’ONM était de 20,6 mois (extrêmes : 4 – 53 mois).
Une étude observationnelle, rétrospective, non randomisée menée chez 2 877 patients atteints d’un
cancer traités par XGEVA ou acide zolédronique en Suède, au Danemark et en Norvège a montré que
le taux d'incidence à 5 ans des ONM confirmées sur le plan médical était de 5,7 % (IC 95 % : 4,4-7,3 ;
durée médiane de suivi de 20 mois [extrêmes : 0,2-60]) dans une cohorte de patients recevant XGEVA
et de 1,4 % (IC 95 % : 0,8-2,3 ; durée médiane de suivi de 13 mois [extrêmes : 0,1-60]) dans une
cohorte de patients distincte recevant de l’acide zolédronique. Le taux d'incidence à cinq ans des ONM
chez les patients passant de l’acide zolédronique à XGEVA était de 6,6 % (IC 95 % : 4,2-10,0 ; durée
médiane de suivi de 13 mois [extrêmes : 0,2-60]).
Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de cancer de la prostate non métastatique
(population de patients dans laquelle XGEVA n’est pas indiqué), avec une durée d’exposition au
traitement plus longue allant jusqu’à 7 ans, l’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM
confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0
pendant la seconde année et de 7,1 par la suite.
Dans une étude clinique de phase II en ouvert, à long terme, menée chez des patients atteints de
tumeurs osseuses à cellules géantes (Étude 6, voir rubrique 5.1), l’ONM était confirmée chez 6,8 %
des patients, dont un adolescent (nombre médian de 34 doses ; extrêmes : 4 - 116). À la fin de l’étude,
la durée médiane de l’étude incluant la phase de suivi de sécurité était de 60,9 mois
(extrêmes : 0 - 112,6 mois). L’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées était
9
globalement de 1,5 pour 100 patients-années (de 0,2 pour 100 patients-années pendant la première
année de traitement, de 1,5 pendant la seconde année, de 1,8 pendant la troisième année, de 2,1
pendant la quatrième année, de 1,4 pendant la cinquième année et de 2,2 par la suite). Le temps
médian d’apparition de l'ONM était de 41 mois (extrêmes : 11 - 96 mois).
Réactions d’hypersensibilité liées au médicament
Après la mise sur le marché, des réactions d’hypersensibilité, incluant de rares cas de réactions
anaphylactiques, ont été rapportées chez des patients recevant XGEVA.
Fractures atypiques du fémur
Dans le programme d’études cliniques, des fractures fémorales atypiques ont été rapportées peu
fréquemment chez les patients traités par XGEVA, et le risque augmentait avec la durée du traitement.
Ces événements sont survenus en cours de traitement et jusqu’à 9 mois après l’arrêt du traitement (voir
rubrique 4.4).
Douleur musculo-squelettique
Des douleurs musculo-squelettiques, y compris des cas sévères, ont été signalées chez des patients
traités par XGEVA après la commercialisation. Dans les essais cliniques, les douleurs
musculo-squelettiques étaient très fréquentes dans le groupe denosumab et dans le groupe acide
zolédronique. Les douleurs musculo-squelettiques ayant conduit à l’arrêt du traitement étaient peu
fréquentes.
Second cancer primitif
Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en
double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des
cas de second cancer primitif ont été rapportés chez 1,5 % (54 sur 3691) des patients traités par
XGEVA (exposition médiane de 13,8 mois ; extrêmes : 1,0-51,7) et 0,9 % (33 sur 3688) des patients
traités par acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois ; extrêmes : 1,0-50,8).
L’incidence cumulée des cas de second cancer primitif à un an était de 1,1 % pour le denosumab et de
0,6 % pour l’acide zolédronique respectivement.
Aucun profil particulier de type de cancer ou de groupe de cancer relié au traitement n’a été mis en
évidence.
Éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse
Des éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse (par exemple des réactions de type lichen plan)
ont été rapportées chez des patients après commercialisation.
Population pédiatrique
XGEVA a été étudié au cours d’un essai clinique mené en ouvert incluant 28 adolescents à maturité
squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Sur la base de ces données limitées, le
profil des évènements indésirables semble comparable à celui observé chez les adultes.
Des hypercalcémies cliniquement significatives après l’arrêt du traitement ont été rapportées chez des
enfants après commercialisation (voir rubrique 4.4).
Autres populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une étude clinique menée chez des patients n’étant pas atteints de cancer avancé, insuffisants
rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés, le risque de développer une
hypocalcémie était plus élevé en l’absence de supplémentation en calcium. Le risque de développer
une hypocalcémie pendant le traitement par XGEVA augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Au
cours d’un essai clinique mené chez des patients ne présentant pas de cancer avancé, 19 % des patients
présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et 63 % des patients
10
dialysés ont développé une hypocalcémie malgré une supplémentation en calcium. L’incidence
globale de l’hypocalcémie cliniquement significative était de 9 %.
Une augmentation de l’hormone parathyroïdienne a également été observée chez les patients
insuffisants rénaux sévères ou dialysés, traités par XGEVA. La surveillance de la calcémie et un
apport adapté de calcium et de vitamine D sont particulièrement importants chez les patients
insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des essais cliniques. XGEVA a été administré lors
d’études cliniques à des doses allant jusqu’à 180 mg toutes les quatre semaines et 120 mg par semaine
pendant trois semaines.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments du traitement des maladies osseuses – Autres
médicaments affectant la structure et la minéralisation de l’os, code ATC : M05BX04
Mécanisme d’action
RANKL est une protéine transmembranaire ou soluble essentielle pour la formation, la fonction et la
survie des ostéoclastes, le seul type de cellules responsables de la résorption osseuse. Une
augmentation de l’activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la
destruction osseuse dans les atteintes osseuses métastatiques et le myélome multiple. Le denosumab
est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui cible RANKL et s’y lie avec une affinité et une
spécificité élevées, s'opposant ainsi à l'interaction RANK/RANKL et réduisant le nombre et la
fonction des ostéoclastes, diminuant de ce fait la résorption et la destruction osseuses induites par un
cancer.
Les tumeurs osseuses à cellules géantes sont caractérisées par des cellules stromales néoplasiques
exprimant RANK ligand et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les
patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, le denosumab se lie au RANK ligand, et réduit
ou élimine de façon significative les cellules géantes de type ostéoclastique. Par conséquent,
l’ostéolyse diminue et le stroma de la tumeur proliférative est remplacé par de l’os non-prolifératif,
différencié, à tissu dense.
Effets pharmacodynamiques
Au cours d’études de phase II menées chez des patients atteints de pathologie maligne avancée avec
atteinte osseuse, l’administration sous-cutanée (SC) de XGEVA toutes les quatre semaines (Q4W) ou
toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide de marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/Cr,
CTx sérique) avec une réduction médiane d’environ 80 % pour la uNTx/Cr au bout d’une semaine
indépendamment d’un traitement préalable par bisphosphonates ou du taux initial uNTx/Cr. Au cours
des études de phase III chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte
osseuse, une réduction médiane de l’uNTx/Cr d’environ 80 % a été maintenue pendant 49 semaines de
traitement par XGEVA (120 mg toutes les quatre semaines).
11
Immunogénicité
Aucun anticorps neutralisant dirigé contre le denosumab n’a été détecté au cours des études cliniques
chez les patients atteints d’un cancer avancé ou chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules
géantes. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1 % des
patients traités par le denosumab pendant une durée maximale de 3 ans ont été testés positifs pour des
anticorps non neutralisants sans mise en évidence de modification du profil pharmacocinétique, de la
toxicité ou de la réponse clinique.
Efficacité clinique et sécurité chez des patients présentant une tumeur solide avancée avec métastases
osseuses
Trois études contrôlées, en double-aveugle et randomisées ont comparé l’efficacité et la sécurité de
120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à celles de 4 mg d’acide
zolédronique (dose adaptée en cas d’altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les
quatre semaines chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse et
non encore traités par un bisphosphonate intraveineux : patients adultes atteints de cancer du sein
(étude 1), d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple (étude 2) et de cancer de la prostate
résistant à la castration (étude 3). Parmi ces études contrôlées contre comparateur actif, la sécurité a
été évaluée chez 5 931 patients. Les patients ayant des antécédents d’ONM ou d’ostéomyélite de la
mâchoire, une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une chirurgie buccale, une chirurgie
bucco-dentaire non cicatrisée ou une intervention dentaire invasive prévue ont été exclus des essais
cliniques. Les critères principaux et secondaires ont porté sur la survenue d’une ou plusieurs
complications osseuses (SRE : skeletal related events). Dans les études démontrant la supériorité de
XGEVA sur l’acide zolédronique, une phase pré-spécifiée de 2 ans d’extension de traitement avec
XGEVA en ouvert a été proposée aux patients. Un SRE est défini comme l’un des événements
suivants : une fracture pathologique (vertébrale ou non vertébrale), une radiothérapie osseuse (incluant
l’utilisation de radio-isotopes), une chirurgie osseuse ou une compression médullaire.
XGEVA a réduit le risque de développer des complications osseuses uniques ou multiples (premières
complications osseuses et suivantes) chez des patients atteints de tumeur solide avec atteinte osseuse
(voir tableau 2).
Tableau 2. Efficacité clinique chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec
atteinte osseuse
Étude 1
Cancer du sein
Étude 2
Autres tumeurs
solides** ou
myélome multiple
XGEVA
Acide
zolé-
dronique
886
890
20,6
4,2
0,84
(0,71 - 0,98)/16
0,0007
†
/ 0,0619
†
16,3
Étude 3
Cancer de la
prostate
XGEVA
Acide
zolé-
dronique
951
17,1
3,5
0,82
(0,71 - 0,95)/18
0,0002
†
/ 0,0085
†
Etude combinée
Cancer avancé
Acide
zolé-
dronique
N
1 026
1 020
Première complication osseuse (SRE)
Délai médian (mois)
NA
26,4
Différence des délais
ND
médians (mois)
HR (IC95 %)
0,82 (0,71 - 0,95)/18
/RRR(%)
Valeur de p pour les
< 0,0001
†
/ 0,0101
†
tests de non
infériorité/supériorité
% de patients
30,7
36,5
XGEVA
XGEVA
950
20,7
2 862
27,6
Acide
zolé-
dronique
2 861
19,4
8,2
0,83
(0,76 - 0,90)/17
< 0,0001 / < 0,0001
31,4
36,3
35,9
40,6
32,6
37,8
12
Étude 1
Cancer du sein
XGEVA
N
1 026
950
2 862
Premier SRE et suivants*
Nombre moyen/
0,46
0,60
0,44
0,49
0,52
0,61
0,48
0,57
patient
Rapport des taux
0,77 (0,66 - 0,89) /
0,90 (0,77 - 1,04)
0,82 (0,71 - 0,94) /
0,82 (0,75 - 0,89) /
(IC95 %) /RRR(%)
23
/10
18
18
†
†
†
Valeur de p pour le
0,0012
0,1447
0,0085
< 0,0001
test de supériorité
TME par an
0,45
0,58
0,86
1,04
0,79
0,83
0,69
0,81
Premier SRE ou HCM
Délai médian (mois)
NA
25,2
19,0
14,4
20,3
17,1
26,6
19,4
HR (IC95 %) /
0,82 (0,70 - 0,95) /
0,83 (0,71 - 0,97) /
0,83 (0,72 - 0,96) /
0,83 (0,76 - 0,90) /
RRR(%)
18
17
17
17
Valeur de p pour le
0,0074
0,0215
0,0134
< 0,0001
test de supériorité
Première radiothérapie osseuse
Délai médian (mois)
NA
NA
NA
NA
NA
28,6
NA
33,2
HR (IC95 %) /
0,74 (0,59 - 0,94) /
0,78 (0,63 - 0,97)/
0,78 (0,66 - 0,94)/
0,77 (0,69 - 0,87) /
RRR(%)
26
22
22
23
Valeur de p pour le
0,0121
0,0256
0,0071
< 0,0001
test de supériorité
NA : non atteint ; ND : non disponible ; HCM : hypercalcémie maligne ; TME : Taux de Morbidité d’Evénement
osseux ; HR : hazard ratio ; RRR : risque relatif réduit ;
†
Les valeurs de p corrigées sont présentées pour les
études 1, 2 et 3 (critères premier SRE et premier SRE et suivants) ; *Tient compte de tous les évènements osseux
au cours du temps ; seuls les événements survenus ≥ 21 jours après l’événement précédent sont pris en compte.
** inclus CPNPC, cancer du rein, cancer colorectal, cancer du poumon à petites cellules, cancer de la vessie,
cancer de la tête et du cou, cancer GI/génito-urinaire et autres à l’exclusion des cancers du sein et de la prostate.
Acide
zolé-
dronique
1 020
Étude 2
Autres tumeurs
solides** ou
myélome multiple
XGEVA
Acide
zolé-
dronique
886
890
Étude 3
Cancer de la
prostate
XGEVA
Acide
zolé-
dronique
951
Etude combinée
Cancer avancé
XGEVA
Acide
zolé-
dronique
2 861
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE au cours des études
Proportion de patients sans SRE au cours de l’ étude
Etude 1*
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Dmab
ZA
1 026 697
1 020 676
0
6
514
498
12
306
296
18
99
94
24
4
2
30
886
890
0
387
376
6
202
194
12
96
86
18
28
20
24
0
2
30
950
951
0
582
544
6
361
299
12
168
140
18
70
64
24
18
22
30
GRH0447 v1
Etude 2**
Dmab (N = 886)
ZA (N = 890)
Etude 3*
Dmab (N = 950)
ZA (N = 951)
Dmab (N = 1 026)
ZA (N = 1 020)
Mois dans l’étude
Dmab = Denosumab 120 mg Q4W
ZA = Acide zolédronique 4 mg Q4W
N = Nombre de patients randomisés
* = Supériorité statistiquement significative ; ** = Non infériorité statistiquement significative
13
Progression de la maladie et survie globale chez les patients présentant une tumeur solide avec
métastases osseuses
La progression de la maladie a été comparable entre les groupes XGEVA et acide zolédronique au
cours de chacune des trois études et dans l’analyse pré-spécifiée des trois études combinées.
Dans les études 1, 2 et 3, la survie globale a été comparable entre les patients présentant une
pathologie maligne avec atteinte osseuse traités par XGEVA ou par l’acide zolédronique : patientes
atteintes de cancer du sein (hazard ratio et IC95 % : 0,95 [0,81 - 1,11]), patients atteints de cancer de la
prostate (hazard ratio et IC95 % : 1,03 [0,91 - 1,17]) et patients atteints d’autres tumeurs solides ou de
myélome multiple (hazard ratio et IC95 % : 0,95 [0,83 - 1,08]). Une analyse post hoc de l’étude 2
(patients atteints d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple) a évalué la survie globale des
patients présentant les trois types tumoraux utilisés pour la stratification (cancer du poumon non à
petites cellules, myélome multiple, autre). La survie globale a été plus longue avec XGEVA chez les
patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (hazard ratio [IC95 %] : 0,79
[0,65 - 0,95] ; n = 702), plus longue avec l’acide zolédronique chez ceux atteints de myélome multiple
(hazard ratio [IC95 %] : 2,26 [1,13 - 4,50] ; n = 180), et comparable avec XGEVA et l’acide
zolédronique chez les patients présentant un autre type tumoral (hazard ratio [IC95 %] : 1,08
(0,90 - 1,30) ; n = 894). Cette étude n’a pas pris en compte les facteurs pronostiques et les traitements
anti-néoplasiques. Une analyse combinée pré spécifiée des études 1, 2 et 3 a indiqué que la survie
globale avait été similaire entre les groupes XGEVA et acide zolédronique (hazard ratio et IC95 % :
0,99 [0,91 - 1,07]).
Effet sur la douleur
Le délai d’amélioration de la douleur (soit une diminution ≥ 2 points du score BPI-SF de douleur
augmentée par rapport à l’entrée dans l’étude) a été comparable entre les groupes denosumab et acide
zolédronique de chaque étude et dans l’analyse intégrée. Dans une analyse post hoc des données
combinées, le délai médian d’aggravation de la douleur (score de douleur augmentée > 4 points) chez
les patients ayant une douleur légère ou aucune douleur à l'entrée dans l’étude, a été plus long avec
XGEVA qu’avec l’acide zolédronique (198 jours contre 143) (p = 0,0002).
Efficacité clinique chez les patients présentant un myélome multiple
XGEVA a été évalué dans une étude internationale, randomisée (1:1), en double-aveugle, contrôlée
comparant XGEVA à l’acide zolédronique chez des patients atteints d’un myélome multiple
nouvellement diagnostiqué, étude 4.
Dans cette étude, 1 718 patients présentant un myélome multiple avec au moins une lésion osseuse ont
été randomisés pour recevoir une administration sous-cutanée de 120 mg de XGEVA toutes les
4 semaines (Q4W) ou une administration intraveineuse (IV) de 4 mg d’acide zolédronique toutes les
4 semaines (dose ajustée à la fonction rénale). Le critère d’évaluation principal était le délai de
survenue du premier SRE en analyse de non-infériorité comparé à l’acide zolédronique. Les critères
d’évaluation secondaires incluaient le délai de survenue du premier SRE en analyse de supériorité, le
délai de survenue du premier SRE et des suivants en analyse de supériorité, et la survie globale. Un
SRE est défini comme l’un des événements suivants : une fracture pathologique (vertébrale ou non
vertébrale), une radiothérapie osseuse (incluant l’utilisation de radio-isotopes), une chirurgie osseuse
ou une compression médullaire.
Parmi les deux bras de l’étude, 54,5 % des patients devaient recevoir une transplantation autologue de
cellules souches périphériques, 95,8 % des patients ont reçu / devaient recevoir un nouvel agent du
traitement du myélome (les thérapies nouvelles incluaient le bortézomib, le lénalidomide ou le
thalidomide) en traitement de première ligne, et 60,7 % des patients avaient un antécédent de SRE. Le
nombre de patients parmi les deux bras de l’étude avec un ISS (système international de stadification)
de stade I, stade II et stade III au diagnostic était de 32,4 %, 38,2 % et 29,3 % respectivement.
Le nombre médian de doses administrées était de 16 pour XGEVA et de 15 pour l’acide zolédronique.
14
Les résultats d’efficacité de l’étude 4 sont présentés en figure 2 et tableau 3.
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE chez les patients
atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Denosumab 120 mg Q4W (N = 859)
Acide zolédronique 4 mg Q4W (N = 859)
1,0
Proportion de patients sans SRE
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Denosumab 120 mg Q4W 859 583 453 370 303 243 197 160 127
Acide zolédronique 4 mg Q4W 859 595 450 361 288 239 190 152 125
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Mois dans l’étude
N = nombre de patients randomisés
99
95
27
77
69
30
50
48
33
35
31
36
22
18
39
Tableau 3. Résultats d’efficacité de XGEVA comparé à l’acide zolédronique chez les patients
atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué
XGEVA
Acide zolédronique
(N = 859)
(N = 859)
Premier SRE
Nombre de patients qui avaient des
376 (43,8)
383 (44,6)
SRE(%)
Délai médian de survenue du SRE
22,8 (14,7 ; NE)
23,98 (16,56 ;
(mois)
33,31)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,98 (0,85 ; 1,14)
Premier SRE et suivants
Nombre moyen d’évènements/patient
Rapport des taux (IC 95 %)
Taux de morbidité osseuse annuelle
Premier SRE ou HCM
Délai médian (mois)
Hazard ratio (IC 95 %)
Première radiothérapie osseuse
Hazard ratio (IC 95 %)
Survie globale
Hazard ratio (IC 95 %)
NE : non estimable
HCM : hypercalcémie maligne
0,66
1,01 (0,89 ; 1,15)
0,61
0,66
0,62
22,14 (14,26 ; NE)
21,32 (13,86 ; 29,7)
0,98 (0,85 ; 1,12)
0,78 (0,53 ; 1,14)
0,90 (0,70 ; 1,16)
15
Efficacité clinique et sécurité chez les adultes et les adolescents à maturité squelettique atteints de
tumeurs osseuses à cellules géantes
La sécurité et l’efficacité de XGEVA ont été étudiées lors de deux études en ouvert de phase II, avec
un bras unique (études 5 et 6), menées chez 554 patients atteints de tumeurs osseuses à cellules
géantes non résécables ou pour lesquelles la résection chirurgicale pouvait être associée à une
morbidité sévère. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée de 120 mg de XGEVA toutes les
4 semaines avec une dose supplémentaire de 120 mg les jours 8 et 15. Les patients ayant arrêté
XGEVA sont ensuite entrés dans la phase de suivi de sécurité pour une durée minimale de 60 mois.
Pendant qu’ils étaient dans la phase de suivi de sécurité, un retraitement par XGEVA était autorisé
chez les patients qui avaient initialement démontré une réponse au traitement par XGEVA (par
exemple, en cas de récidive de la maladie).
Dans l’étude 5, 37 patients adultes atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes non résécable ou
récurrente, confirmée par histologie, ont été inclus. Le critère d’évaluation principal pour cette étude
était le taux de réponse, défini soit comme une élimination d’au moins 90 % des cellules géantes par
rapport à l’inclusion (ou l’élimination totale des cellules géantes dans les cas où ces dernières
représentaient < 5 % des cellules tumorales), soit comme l'absence de progression des lésions cibles
d’après les mesures radiographiques dans les cas où l’histopathologie n’était pas disponible. Parmi les
35 patients inclus dans les analyses d’efficacité, 85,7 % (IC95 % : 69,7 ; 95,2) ont présenté une
réponse au traitement par XGEVA. Les 20 patients (100 %) avec évaluation histologique répondaient
aux critères de réponse. Sur les 15 patients restant, 10 (67 %) d’entre eux évalués radiographiquement
n’ont montré aucune progression des lésions cibles.
Dans l’étude 6, 535 adultes ou adolescents à maturité osseuse atteints de tumeurs osseuses à cellules
géantes ont été inclus. Parmi ces patients, 28 étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été répartis
dans une des trois cohortes : la cohorte 1 comprenait les patients atteints de maladie chirurgicalement
incurable (par exemple, des lésions sacrées, médullaires ou multiples, dont des métastases
pulmonaires) ; la cohorte 2 comprenait les patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la
chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère (par exemple, résection articulaire, amputation
d’un membre ou hémipelvectomie) ; la cohorte 3 comprenait les patients ayant participé auparavant à
l’étude 5 et ayant poursuivi dans cette étude. L’objectif principal était d’évaluer le profil de sécurité du
denosumab chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Les critères d’évaluation
secondaires pour cette étude comprenaient le temps de progression de la maladie (d’après l’évaluation
de l’investigateur) pour la cohorte 1 et la proportion de patients n’ayant pas été opérés à 6 mois pour la
cohorte 2.
Dans la cohorte 1, lors de l’analyse finale, 28 des 260 patients traités (10,8 %) ont présenté une
progression de la maladie. Dans la cohorte 2, 219 des 238 patients évaluables (92,0 % ; IC 95 % :
87,8 %, 95,1 %) traités par XGEVA n’avaient pas subi d’intervention chirurgicale à 6 mois. Sur les
239 patients de la cohorte 2 présentant une lésion cible à l’inclusion ou lors de l’étude qui n’était pas
située dans les poumons ou les tissus mous, 82 patients au total (34,3 %) ont pu éviter une intervention
chirurgicale pendant l’étude. Dans l’ensemble, les résultats concernant l’efficacité chez les adolescents
à maturité squelettique étaient similaires à ceux observés chez les adultes.
Effet sur la douleur
Dans les cohortes 1 et 2 combinées de l’analyse finale, une réduction cliniquement significative de la
douleur la plus sévère (c’est-à-dire une diminution de ≥ 2 points par rapport à l'inclusion) a été
rapportée chez 30,8 % des patients à risque (c’est-à-dire ceux qui avaient un score de douleur à
l'inclusion le plus sévère ≥ 2 points) après une semaine de traitement, et ≥ 50 % à la semaine 5. Ces
améliorations de la douleur ont été maintenues lors de toutes les évaluations suivantes.
Population pédiatrique
L'Agence européenne du médicament a dispensé de l'obligation de soumettre les résultats des études
XGEVA dans toutes les sous-populations pédiatriques dans la prévention des complications osseuses
16
chez les patients atteints de métastases osseuses et des sous-populations pédiatriques âgées de moins
de 12 ans dans le traitement des tumeurs osseuses à cellules géantes (voir la rubrique 4.2 pour des
informations sur l'utilisation pédiatrique).
Lors de l’étude 6, XGEVA a été évalué dans une sous-population de 28 patients adolescents (âgés de
13 à 17 ans) atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes qui avaient atteint leur maturité
squelettique, définie par au moins un os long mature (par exemple, la plaque de croissance
apophysaire de l’humérus fermée) et un poids corporel ≥ 45 kg. Un patient adolescent atteint de
maladie chirurgicalement incurable (N = 14) a présenté une récidive de la maladie lors du traitement
initial. Treize des 14 patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée
était associée à une morbidité sévère n’avaient pas subi d’intervention chirurgicale à 6 mois.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après l’administration sous-cutanée, la biodisponibilité a été de 62 %.
Biotransformation
Le denosumab est composé uniquement d'acides aminés et de carbohydrates, comme
l'immunoglobuline native, et ne devrait pas être éliminé par métabolisme hépatique. Son métabolisme
et son élimination devraient suivre les voies de clairance de l'immunoglobuline pour aboutir à une
dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels.
Elimination
Chez les patients atteints d’un cancer avancé, ayant reçu des doses multiples de 120 mg toutes les
quatre semaines, une accumulation multipliant les concentrations sériques du denosumab par un
facteur de 2 environ a été observée et l’état d’équilibre a été obtenu à six mois, traduisant une
pharmacocinétique indépendante du temps. Chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu
120 mg toutes les 4 semaines, les concentrations résiduelles médianes variaient de moins de 8 % entre
le 6
ème
et le 12
ème
mois. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ayant reçu
120 mg toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire aux jours 8 et 15, l’état d’équilibre a été
atteint au cours du premier mois de traitement. Entre la semaine 9 et la semaine 49, les concentrations
résiduelles médianes variaient de moins de 9 %. La demi-vie moyenne a été de 28 jours (extrêmes :
14 - 55 jours) chez les patients ayant arrêté le traitement par 120 mg de denosumab toutes les quatre
semaines.
Une analyse de la pharmacocinétique n’a révélé aucune modification cliniquement significative de
l’exposition systémique au denosumab à l’état d’équilibre en fonction de l’âge (18 à 87 ans), de
l’origine ethnique (africaine, hispanique, asiatique, et caucasienne), du sexe ou du type de tumeur
solide ou de patients atteints de myélome multiple. Un poids corporel plus élevé a été associé à une
exposition systémique plus faible et inversement. Cette tendance n'est toutefois pas considérée comme
cliniquement pertinente puisque les effets pharmacodynamiques, basés sur les marqueurs du
remodelage osseux ont été cohérents sur un large éventail de poids corporel.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du denosumab a été non linéaire par rapport à la dose sur une large gamme de
doses, mais l’exposition a augmenté de façon quasi dose-dépendante à partir de 60 mg (ou 1 mg/kg).
La non-linéarité est probablement due à la saturation de la voie d’élimination à faibles concentrations.
Insuffisance rénale
Lors d’études avec le denosumab (60 mg, n = 55 et 120 mg, n = 32) chez des patients ne présentant
pas d’affection maligne avancée mais divers degrés d’altération de la fonction rénale, dont des patients
17
sous dialyse, le degré d’insuffisance rénale n’avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques
du denosumab ; l’ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n’est pas requis. Une
surveillance de la fonction rénale n’est pas nécessaire au cours du traitement par XGEVA.
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n’a été menée chez des patients insuffisants hépatiques. En règle générale, les
anticorps monoclonaux ne sont pas éliminés par des mécanismes de métabolisme hépatique. La
présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du denosumab.
Sujet âgé
Aucune différence globale portant sur la sécurité ou l’efficacité n’a été observée entre des patients
âgés et plus jeunes. Des études cliniques contrôlées menées avec XGEVA chez des patients âgés de
plus de 65 ans présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse ont indiqué une
efficacité et une sécurité comparables à celles observées chez des patients plus jeunes. Aucune
adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Chez les adolescents à maturité squelettique (âgés de 12 à 17 ans) atteints de tumeurs osseuses à
cellules géantes ayant reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire les jours 8
et 15, les paramètres pharmacocinétiques du denosumab étaient similaires à ceux observés chez les
patients adultes atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes.
5.3
Données de sécurité préclinique
L’activité biologique du denosumab chez l’animal étant spécifique aux primates non humains,
l’évaluation de souris knockout obtenues par génie génétique ou l'administration d’autres inhibiteurs
biologiques de la voie RANK/RANKL, par exemple OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisés afin
d’évaluer les propriétés pharmacodynamiques du denosumab dans des modèles de rongeurs.
L’OPG-Fc a réduit des lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé
la formation de métastases osseuses
de novo
et a réduit la croissance de tumeurs osseuses dans des
modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein humains positifs ou négatifs pour les
récepteurs aux estrogènes, de cancer de la prostate ou de cancer du poumon non à petites cellules.
L’association de l’OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel)
dans ces modèles, a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un
cancer du sein, et de la prostate ou du poumon respectivement. Le RANK-Fc a réduit la prolifération
hormono-induite dans l’épithélium mammaire et retardé la formation de tumeurs dans un modèle
d’induction de tumeurs mammaires chez la souris.
Aucun test standard du potentiel génotoxique du denosumab n’a été réalisé, ces tests n’étant pas
pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte-tenu de sa nature, il est peu probable que le
denosumab présente un quelconque potentiel génotoxique.
Le potentiel carcinogène du denosumab n'a pas été évalué dans le cadre d'études à long terme chez
l'animal.
Dans des études de toxicité à doses unique ou répétées conduites chez des singes cynomolgus, des
doses de denosumab entraînant une exposition systémique de 2,7 à 15 fois plus élevée que celle
induite par la dose humaine recommandée n'ont eu aucun impact sur la physiologie cardiovasculaire,
la fertilité des mâles ou des femelles et n'ont entraîné aucune toxicité spécifique sur les organes cibles.
Dans une étude menée chez le singe cynomolgus exposé au denosumab pendant une période
correspondant au premier trimestre de la grossesse, des expositions systémiques au denosumab jusqu'à
9 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine recommandée, n'ont pas entraîné de toxicité
18
maternelle, ni d'effet délétère pour le fœtus pendant une période correspondante au premier trimestre
bien que les ganglions lymphatiques des fœtus n’aient pas été examinés.
Dans une autre étude menée chez le singe cynomolgus exposé pendant la gestation au denosumab, à
des expositions systémiques 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés : une
augmentation de mort-nés et de la mortalité postnatale, une croissance osseuse anormale aboutissant à
une diminution de la résistance osseuse, une diminution de l’hématopoïèse, un alignement anormal des
dents, une absence de ganglions lymphatiques périphériques et une diminution de la croissance
néonatale. La dose sans effet indésirable sur la reproduction n’a pu être établie. Six mois après la
naissance, les modifications osseuses étaient réversibles et aucun effet sur la poussée dentaire n’a été
observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l’alignement anormal des dents ont
persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux
tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n’a
été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été peu fréquents. Le
développement des glandes mammaires était normal.
Dans les études précliniques évaluant la qualité de l'os, conduites chez des singes traités au long cours
par le denosumab, la diminution du remodelage osseux a été associée à une amélioration de la
résistance osseuse et à une histologie osseuse normale.
Chez des souris mâles génétiquement modifiées pour exprimer hu-RANKL (souris knock-in) et
sujettes à une fracture transcorticale, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage
du cal fracturaire en comparaison au contrôle, mais la résistance biomécanique n'a pas été altérée.
Dans des études précliniques, une absence de lactation due à l'inhibition de la maturation de la glande
mammaire (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) et l’altération de la formation
des ganglions lymphatiques ont été observées chez des souris knockout n’exprimant pas RANK ou
RANKL. Des souris knockout de RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution
du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et
une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des
cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées
chez des rats ayant reçu un inhibiteur de RANKL en période néonatale ; ces modifications ont été
partiellement réversibles à l’arrêt de ce traitement. De jeunes primates traités par des doses de
denosumab de 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté
une anomalie des cartilages de croissance. Le traitement par le denosumab peut donc altérer la
croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et peut inhiber la
poussée dentaire.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Acide acétique glacial*
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)*
Sorbitol (E420)
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
* Le tampon acétate est formé par mélange d’acide acétique et d’hydroxyde de sodium.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
19
6.3
3 ans.
Durée de conservation
Une fois sorti du réfrigérateur, XGEVA peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C)
jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Il doit être utilisé dans la limite de cette période de
30 jours.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
1,7 mL de solution en flacon à usage unique (verre de type I) muni d’un bouchon (élastomère revêtu
de fluoropolymère) et un opercule (aluminium) avec capuchon amovible.
Boîtes de un, trois ou quatre.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
•
•
•
•
•
•
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Avant administration, la solution XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut
contenir des traces de particules protéiques transparentes à blanches. Ne pas injecter la solution
si elle est trouble ou présente un changement de coloration.
Ne pas agiter.
Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante
(jusqu’à 25 °C) avant l’injection et injecter lentement.
Tout le contenu du flacon doit être injecté.
Une aiguille de 27 gauge est recommandée pour l'administration de denosumab.
Le flacon ne doit pas être ponctionné une seconde fois.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
20
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 juillet 2011
Date de dernier renouvellement : 4 avril 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
21
ANNEXE II
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
22
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance active d’origine biologique
Amgen Singapore Manufacturing
1 Tuas View Drive
Singapour 637026
Immunex Rhode Island Corporation
40 Technology Way
West Greenwich
Rhode Island, 02817
USA
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlande
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
C.
•
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
23
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
•
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer de la mise en place d’une carte
d’information au patient concernant les ostéonécroses de la mâchoire.
24
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
25
A. ÉTIQUETAGE
26
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XGEVA 120 mg solution injectable
denosumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans 1,7 mL de solution (70 mg/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Acide acétique glacial, hydroxyde de sodium, sorbitol (E420), polysorbate 20, eau pour préparations
injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable.
1 flacon à usage unique
3 flacons à usage unique
4 flacons à usage unique
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Ne pas agiter.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
27
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/11/703/001 - 1 flacon à usage unique
EU/1/11/703/002 - 4 flacons à usage unique
EU/1/11/703/003 - 3 flacons à usage unique
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
xgeva
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identification unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC
SN
NN
28
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
XGEVA 120 mg solution injectable
denosumab
SC
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1,7 mL
6.
AUTRES
29
B. NOTICE
30
Notice : information de l’utilisateur
XGEVA 120 mg solution injectable
denosumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien ou votre
infirmière.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien,
ou votre infirmier/ère. Cela s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
-
Votre médecin vous donnera une carte d’information au patient, qui contient des informations
de sécurité importantes dont vous devrez avoir connaissance avant et pendant votre traitement
par XGEVA.
Que contient cette notice ?:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce que XGEVA et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XGEVA
Comment utiliser XGEVA
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver XGEVA
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que XGEVA et dans quel cas est-il utilisé
1.
XGEVA contient du denosumab, une protéine (anticorps monoclonal) qui ralentit la destruction
osseuse due à un cancer se disséminant dans les os (métastases osseuses) ou d’une tumeur osseuse à
cellules géantes.
XGEVA est utilisé afin de prévenir des complications osseuses graves dues à des métastases osseuses
(ex. : fracture, compression de la moelle épinière ou nécessité de radiothérapie ou chirurgie) chez
l’adulte atteint de cancer avancé.
XGEVA est également utilisé dans le traitement des tumeurs osseuses à cellules géantes qui ne
peuvent pas être traitées par chirurgie ou lorsque la chirurgie n’est pas la meilleure option, chez les
adultes et les adolescents ayant terminé leur croissance.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XGEVA
Ne prenez jamais XGEVA
-
Si vous êtes allergique au denosumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Votre professionnel de santé ne devra pas vous traiter par XGEVA si votre taux de calcium dans le
sang est très bas et n’a pas été traité.
Votre professionnel de santé ne devra pas vous traiter par XGEVA si vous présentez des plaies non
cicatrisées résultant d’une chirurgie bucco-dentaire.
31
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre XGEVA.
Supplémentation en calcium et vitamine D
Vous devez prendre un supplément de calcium et de vitamine D au cours de votre traitement par
XGEVA, sauf si le taux de calcium dans votre sang est élevé. Votre médecin s’en entretiendra avec
vous. Si le taux de calcium dans votre sang est faible, votre médecin peut décider de vous prescrire un
supplément de calcium avant que vous ne commenciez votre traitement par XGEVA.
Faible taux de calcium dans le sang
Prévenez immédiatement votre médecin si vous ressentez au cours de votre traitement par XGEVA
des spasmes, des contractions ou des crampes dans vos muscles et/ou un engourdissement ou des
picotements dans vos doigts, vos orteils ou autour de votre bouche et/ou des convulsions, une
confusion ou une perte de conscience. Le taux de calcium dans votre sang peut être bas.
Insuffisance rénale
Prévenez votre médecin si vous avez ou avez eu des problèmes rénaux sévères, si vous êtes ou avez
été atteint d’une insuffisance rénale ou si vous êtes sous dialyse, ce qui pourrait augmenter le risque
d’abaissement du taux de calcium dans votre sang, particulièrement si vous ne prenez pas un
supplément de calcium.
Complications au niveau de la bouche, des dents ou des mâchoires
Un effet indésirable appelé ostéonécrose de la mâchoire (altération des os de la mâchoire) a
fréquemment été rapporté (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) chez les patients recevant des
injections de XGEVA pour des affections liées au cancer. L’ostéonécrose de la mâchoire peut aussi
apparaître après l’arrêt du traitement.
Il est important d’essayer de prévenir l’apparition de l’ostéonécrose de la mâchoire car c’est une
affection qui peut être douloureuse et difficile à traiter. Afin de réduire le risque de développer une
ostéonécrose de la mâchoire, voici quelques précautions à prendre :
•
Avant de recevoir le traitement, prévenez votre médecin/infirmier (professionnel de santé) si
vous avez des affections au niveau de la bouche ou des dents. Votre médecin devra retarder
l’initiation de votre traitement si vous présentez des plaies non cicatrisées dans la bouche,
résultant de traitements dentaires ou d’une chirurgie bucco-dentaire. Votre médecin pourra alors
vous recommander un examen dentaire avant de commencer le traitement par XGEVA.
Pendant le traitement, vous devrez maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire et faire des
bilans dentaires réguliers. Si vous portez des prothèses dentaires, vous devrez vous assurer
qu’elles sont bien ajustées.
Si vous êtes en cours de traitement dentaire ou si vous avez prévu une intervention de chirurgie
dentaire (par exemple extraction dentaire), informez votre médecin de votre traitement dentaire
et votre dentiste de votre traitement par XGEVA.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre dentiste si vous ressentez des problèmes au
niveau de la bouche ou des dents tels que le déchaussement d’une dent, une douleur ou un
gonflement, un ulcère non cicatrisé ou un écoulement, car cela pourrait être le signe d’une
ostéonécrose de la mâchoire.
•
•
•
Le risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire peut être plus élevé chez les patients traités
par chimiothérapie et/ou radiothérapie, par corticoïdes ou par un inhibiteur de l’angiogenèse (utilisé
dans le traitement du cancer), ayant subi une chirurgie dentaire, ne recevant pas de soins dentaires
réguliers, ayant une affection des gencives et chez les fumeurs.
32
Fractures inhabituelles de l’os de la cuisse
Certaines personnes ont développé des fractures inhabituelles de l’os de la cuisse lorsqu’elles étaient
traitées par XGEVA. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur nouvelle ou inhabituelle
au niveau de la hanche, de l’aine ou de la cuisse.
Taux élevés de calcium dans le sang après l’arrêt du traitement par XGEVA
Certains patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ont développé des taux élevés de
calcium dans le sang quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement. Votre médecin
vous examinera pour détecter les signes et symptômes de taux élevés de calcium après l’arrêt de votre
traitement par XGEVA.
Enfants et adolescents
XGEVA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, excepté chez les
adolescents atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes qui ont terminé leur croissance. XGEVA
n’a pas été étudié chez l’enfant et l’adolescent atteints d’autres cancers s’étant propagés dans l’os.
Autres médicaments et XGEVA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. Il est particulièrement
important d’informer votre médecin si vous êtes traité(e) par
•
un autre médicament contenant du denosumab
•
un bisphosphonate
Vous ne devez pas prendre XGEVA avec un autre médicament contenant du denosumab ou des
bisphosphonates.
Grossesse et allaitement
XGEVA n’a pas été étudié chez la femme enceinte. Il est important de prévenir votre médecin si vous
êtes enceinte ou pensez l’être ou si vous prévoyez de débuter une grossesse. XGEVA ne doit pas être
utilisé chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace pendant le traitement par XGEVA et pendant au moins 5 mois après l’arrêt du
traitement par XGEVA.
Si vous débutez une grossesse pendant le traitement par XGEVA ou moins de 5 mois après l’arrêt de
votre traitement par XGEVA, vous devez en informer votre médecin.
Le passage de XGEVA dans le lait maternel n’est pas connu. Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, il
est important de le signaler à votre médecin. Votre médecin vous aidera ainsi à décider si vous devez
cesser d’allaiter ou interrompre le traitement par XGEVA, en tenant compte du bénéfice de
l’allaitement pour le nourrisson et celui du traitement par XGEVA pour la mère.
Si vous allaitez pendant le traitement par XGEVA, vous devez en informer votre médecin.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
XGEVA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
XGEVA contient du sorbitol
Ce médicament contient 78 mg de sorbitol par flacon.
33
XGEVA contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 120 mg, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser XGEVA
XGEVA doit être administré sous la responsabilité d’un professionnel de santé.
La dose recommandée de XGEVA est de 120 mg administrés une fois toutes les quatre semaines au
moyen d’une seule injection sous la peau (sous-cutanée). XGEVA sera injecté dans votre cuisse, votre
abdomen ou le haut de votre bras. Si vous êtes traités pour une tumeur osseuse à cellules géantes, vous
recevrez une dose supplémentaire 1 semaine et 2 semaines après la dose initiale.
Ne pas agiter.
Vous devez également prendre un supplément de calcium et de vitamine D pendant votre traitement
par XGEVA, sauf si vous avez un excès de calcium dans le sang. Votre médecin en parlera avec vous.
Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmière.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prévenez immédiatement votre médecin
si vous ressentez l’un des symptômes suivants pendant
votre traitement par XGEVA (peut affecter plus d’une personne sur 10) :
•
spasmes, contractions, crampes dans vos muscles, engourdissement ou picotements dans vos
doigts, vos orteils ou autour de votre bouche et/ou convulsions, confusion ou perte de
conscience. Ces symptômes peuvent être dus à un faible taux de calcium dans le sang. Un taux
de calcium sanguin bas peut être à l’origine d’une modification du rythme cardiaque appelée
allongement du QT, qui peut être confirmé par électrocardiogramme (ECG).
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre dentiste
si vous ressentez l’un des symptômes
suivants pendant votre traitement par XGEVA ou après l’arrêt du traitement (peut affecter jusqu’à
1 personne sur 10) :
•
douleurs persistantes et/ou des gonflements ou des ulcères non cicatrisants dans la bouche et/ou
les mâchoires, écoulement, engourdissement ou sensation de lourdeur des mâchoires,
déchaussement d’une dent pouvant être dus à une altération des os de la mâchoire
(ostéonécrose).
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’une personne sur 10) :
•
douleur osseuse, articulaire et/ou musculaire, qui peut être parfois sévère,
•
essoufflement,
•
diarrhée.
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
•
faible taux de phosphates dans le sang (hypophosphatémie),
•
extraction d’une dent,
•
sueurs excessives,
•
chez les patients atteints d’un cancer avancé : développement d’une autre forme de cancer.
34
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
taux élevés de calcium dans le sang (hypercalcémie) après l’arrêt du traitement chez les patients
atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes,
•
douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la hanche, de l’aine ou de la cuisse (ceci peut être
un signe précoce d’une possible fracture de l’os de la cuisse),
•
éruptions pouvant survenir sur la peau ou ulcères dans la bouche (éruptions lichénoïdes
d’origine médicamenteuse).
Effets indésirables rares
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
•
réactions allergiques (ex. respiration sifflante ou difficultés à respirer ; gonflement du visage,
des lèvres, de la langue, de la gorge et d’autres parties du corps ; éruptions, démangeaisons ou
urticaire de la peau). Dans de rares cas les réactions allergiques peuvent être sévères.
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
•
Consultez votre médecin si vous présentez des douleurs de l’oreille, des écoulements de l’oreille
et/ou une infection de l’oreille. Il pourrait s’agir de signes de lésions osseuses de l’oreille.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver XGEVA
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Le flacon peut être laissé hors du réfrigérateur pour atteindre la température ambiante (jusqu’à 25 °C)
avant l’injection. Cela rendra l’injection plus confortable. Une fois votre flacon laissé à la température
ambiante (jusqu’à 25 °C), il doit être utilisé dans les 30 jours.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient XGEVA
-
-
La substance active est le denosumab. Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans
1,7 mL de solution (correspondant à 70 mg/mL).
Les autres composants sont : acide acétique glacial, hydroxyde de sodium, sorbitol (E420),
polysorbate 20 et eau pour préparations injectables.
35
Qu’est-ce que XGEVA et contenu de l’emballage extérieur
XGEVA est une solution injectable.
XGEVA est une solution injectable limpide et incolore à légèrement jaune. Elle peut contenir des
traces de particules transparentes à blanches.
Chaque boîte contient un, trois ou quatre flacons à usage unique.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas
Fabricant
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlande
Fabricant
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tel/Tél : +32 (0)2 7752711
България
Амдже½ България ЕООД
Тел. : +359 (0)2 24 7440
Česká republika
Amgen s.r.o.
Tel : +420 221 773 500
Danmark
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Tlf : +45 39617500
Lietuva
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel : +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
Belgique/Belgien
Tel/Tél : +32 (0)2 7752711
Magyarország
Amgen Kft.
Tel. : +36 1 35 44 700
Malta
Amgen S.r.l.
Italy
Tel : +39 02 6241121
36
Deutschland
Amgen GmbH
Tel. : +49 89 1490960
Eesti
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel : +372 586 09553
Ελλάδα
Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.
Τηλ. : +30 210 3447000
España
Amgen S.A.
Tel : +34 93 600 18 60
France
Amgen S.A.S.
Tél : +33 (0)9 69 363 363
Hrvatska
Amgen d.o.o
Tel : + 385 (0)1 562 57 20
Ireland
Amgen Ireland Limited
Tel : +353 1 8527400
Ísland
Vistor hf.
Sími : +354 535 7000
Italia
Amgen S.r.l.
Tel : +39 02 6241121
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ. : +357 22741 741
Latvija
Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle
Tel : +371 257 25888
Nederland
Amgen B.V.
Tel : +31 (0)76 5732500
Norge
Amgen AB
Tlf : +47 23308000
Österreich
Amgen GmbH
Tel : +43 (0)1 50 217
Polska
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel. : +48 22 581 3000
Portugal
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tel : +351 21 4220606
România
Amgen România SRL
Tel : +4021 527 3000
Slovenija
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel : +386 (0)1 585 1767
Slovenská republika
Amgen Slovakia s.r.o.
Tel : +421 2 321 114 49
Suomi/Finland
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
i Finland
Puh/Tel : +358 (0)9 54900500
Sverige
Amgen AB
Tel : +46 (0)8 6951100
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Limited
Tel : +44 (0)1223 420305
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
37
L'information suivante est destinée aux professionnels de santé :
•
•
•
•
•
•
Avant l'administration, la solution XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut
contenir des traces de particules protéiques transparentes à blanches. Ne pas injecter la solution
si elle est trouble ou présente un changement de coloration.
Ne pas agiter.
Afin de limiter la douleur au point d'injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante
(jusqu'à 25 °C) avant d'injecter et injecter lentement.
Tout le contenu du flacon doit être injecté.
Une aiguille de 27 G est recommandée pour l'administration du denosumab.
Le flacon ne doit pas être ponctionné une seconde fois.
Tout produit inutilisé ou déchets doivent être éliminés conformément à la règlementation en vigueur.
38
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XGEVA 120 mg solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans 1,7 mL de solution (70 mg/mL).
Le denosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain produit dans une lignée cellulaire de
mammifère (cellules d'ovaires de hamster chinois) par la technique de l'ADN recombinant.
Excipient à effet notoire :
Chaque 1,7 mL de solution contient 78 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide, incolore à légèrement jaune, pouvant contenir des traces de particules protéiques
translucides à blanches.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression
médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes présentant une affection maligne avancée
avec atteinte osseuse (voir rubrique 5.1).
Traitement des adultes et des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à
cellules géantes, non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d'entraîner
une morbidité sévère.
4.2 Posologie et mode d'administration
XGEVA doit être administré sous la responsabilité d'un professionnel de santé.
Posologie
Une supplémentation quotidienne apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D est
requise chez tous les patients, sauf en cas d'hypercalcémie (voir rubrique 4.4).
Les patients traités par XGEVA devront recevoir la notice et la carte d'information au patient.
Prévention des complications osseuses chez les patients adultes présentant une affection maligne
avancée avec atteinte osseuse
La posologie recommandée est de 120 mg, administrée une fois toutes les quatre semaines, par
injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le bras.
puissance de la thérapie inhibitrice de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le
composé est puissant), voie d'administration (risque plus élevé lors d'une administration
parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux.
·
cancer, présence de comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infections), tabagisme.
·
traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l'angiogenèse,
radiothérapie de la tête et du cou.
·
mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, affection
dentaire préexistante, intervention dentaire invasive (par exemple extraction dentaire).
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des
bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire,
douleur ou gonflement, ulcères non-cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le denosumab.
Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un
examen approfondi et doivent être évitées à proximité d'une administration d'une dose de XGEVA.
Catégorie de fréquence
Effet indésirable
d'organe
Tumeurs bénignes, malignes et
Fréquent
Second cancer primitif1
non précisées (incl kystes et
polypes)
Affections du système
Rare
Hypersensibilité
immunitaire
médicamenteuse1
Rare
Réaction anaphylactique1
Troubles du métabolisme et de
Très fréquent
Hypocalcémie1, 2
la nutrition
Fréquent
Hypophosphatémie
Peu fréquent
Hypercalcémie après l'arrêt du
traitement chez les patients
atteints de tumeurs osseuses à
cellules géantes3
Affections respiratoires,
Très fréquent
Dyspnée
thoraciques et médiastinales
Catégorie de fréquence
Effet indésirable
d'organe
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhée
Fréquent
Extraction dentaire
Affections de la peau et du tissu Fréquent
Hyperhidrose
sous-cutané
Peu fréquent
Éruptions lichénoïdes d'origine
médicamenteuse1
Affections musculo-
Très fréquent
Douleur musculo-squelettique1
squelettiques et du tissu
Fréquent
Ostéonécrose de la mâchoire1
conjonctif
Peu fréquent
Fractures fémorales atypiques1
Fréquence indéterminée
Ostéonécrose du conduit auditif
externe3,4
1 Voir rubrique Description d'effets indésirables sélectionnés
2 Voir rubrique Autres populations particulières
3 Voir rubrique 4.4
4 Effet de classe
Description d'effets indésirables sélectionnés
Hypocalcémie
Une incidence plus élevée d'hypocalcémie a été observée chez les patients traités par le denosumab
comparé à l'acide zolédronique dans les essais cliniques de prévention des complications osseuses
(SRE : skeletal related events).
L'incidence la plus élevée d'hypocalcémie a été observée dans une étude de phase III chez des patients
présentant un myélome multiple. Une hypocalcémie a été rapportée chez 16,9 % des patients traités
par XGEVA et chez 12,4 % des patients traités par l'acide zolédronique. Une diminution de la
calcémie de grade 3 a été observée chez 1,4 % des patients traités par XGEVA et chez 0,6 % des
patients traités par l'acide zolédronique. Une diminution de la calcémie de grade 4 a été observée chez
0,4 % des patients traités par XGEVA et chez 0,1 % des patients traités par l'acide zolédronique.
Lors de trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients
présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse, une hypocalcémie a été rapportée chez 9,6 %
des patients traités par XGEVA et chez 5,0 % des patients traités par l'acide zolédronique.
Une diminution de grade 3 de la calcémie a été observée chez 2,5 % des patients traités par XGEVA et
chez 1,2 % des patients traités par acide zolédronique. Une diminution de grade 4 de la calcémie a été
observée chez 0,6 % des patients traités par XGEVA et chez 0,2 % des patients traités par acide
zolédronique (voir rubrique 4.4).
Dans deux essais cliniques de phase II avec un bras unique menés chez des patients atteints de tumeurs
osseuses à cellules géantes, une hypocalcémie a été rapportée chez 5,7 % des patients. Aucun des
évènements indésirables n'a été considéré comme grave.
Des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d'issue fatale) ont été rapportés après
la commercialisation de XGEVA, la majorité des cas survenant durant les premières semaines
d'initiation de la thérapie. Les exemples de manifestations cliniques d'hypocalcémie symptomatique
sévère ont inclus allongement de l'intervalle du QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental
(y compris coma) (voir rubrique 4.4). Les symptômes d'hypocalcémie survenus au cours des études
cliniques incluaient des paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes
musculaires.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments du traitement des maladies osseuses Autres
médicaments affectant la structure et la minéralisation de l'os, code ATC : M05BX04
Mécanisme d'action
RANKL est une protéine transmembranaire ou soluble essentielle pour la formation, la fonction et la
survie des ostéoclastes, le seul type de cellules responsables de la résorption osseuse. Une
augmentation de l'activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la
destruction osseuse dans les atteintes osseuses métastatiques et le myélome multiple. Le denosumab
est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui cible RANKL et s'y lie avec une affinité et une
spécificité élevées, s'opposant ainsi à l'interaction RANK/RANKL et réduisant le nombre et la
fonction des ostéoclastes, diminuant de ce fait la résorption et la destruction osseuses induites par un
cancer.
Les tumeurs osseuses à cellules géantes sont caractérisées par des cellules stromales néoplasiques
exprimant RANK ligand et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les
patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, le denosumab se lie au RANK ligand, et réduit
ou élimine de façon significative les cellules géantes de type ostéoclastique. Par conséquent,
l'ostéolyse diminue et le stroma de la tumeur proliférative est remplacé par de l'os non-prolifératif,
différencié, à tissu dense.
Effets pharmacodynamiques
Au cours d'études de phase II menées chez des patients atteints de pathologie maligne avancée avec
atteinte osseuse, l'administration sous-cutanée (SC) de XGEVA toutes les quatre semaines (Q4W) ou
toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide de marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/Cr,
CTx sérique) avec une réduction médiane d'environ 80 % pour la uNTx/Cr au bout d'une semaine
indépendamment d'un traitement préalable par bisphosphonates ou du taux initial uNTx/Cr. Au cours
des études de phase III chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte
osseuse, une réduction médiane de l'uNTx/Cr d'environ 80 % a été maintenue pendant 49 semaines de
traitement par XGEVA (120 mg toutes les quatre semaines).
Étude 1
Étude 2
Étude 3
Etude combinée
Cancer du sein
Autres tumeurs
Cancer de la
Cancer avancé
solides** ou
prostate
myélome multiple
XGEVA
Acide
XGEVA
Acide
XGEVA
Acide
XGEVA
Acide
zolé-
zolé-
zolé-
zolé-
dronique
dronique
dronique
dronique
N
1 026
1 020
886
890
950
951
2 862
2 861
Première complication osseuse (SRE)
Délai médian (mois)
NA
26,4
20,6
16,3
20,7
17,1
27,6
19,4
Différence des délais
ND
4,2
3,5
8,2
médians (mois)
HR (IC95 %)
0,82 (0,71 - 0,95)/18
0,84
0,82
0,83
/RRR(%)
(0,71 - 0,98)/16
(0,71 - 0,95)/18
(0,76 - 0,90)/17
Valeur de p pour les
< 0,0001 / 0,0101
0,0007 / 0,0619
0,0002 / 0,0085
< 0,0001 / < 0,0001
tests de non
infériorité/supériorité
% de patients
30,7
36,5
31,4
36,3
35,9
40,6
32,6
37,8
Étude 1
Étude 2
Étude 3
Etude combinée
Cancer du sein
Autres tumeurs
Cancer de la
Cancer avancé
solides** ou
prostate
myélome multiple
XGEVA
Acide
XGEVA
Acide
XGEVA
Acide
XGEVA
Acide
zolé-
zolé-
zolé-
zolé-
dronique
dronique
dronique
dronique
N
1 026
1 020
886
890
950
951
2 862
2 861
Premier SRE et suivants*
Nombre moyen/
0,46
0,60
0,44
0,49
0,52
0,61
0,48
0,57
patient
Rapport des taux
0,77 (0,66 - 0,89) /
0,90 (0,77 - 1,04)
0,82 (0,71 - 0,94) /
0,82 (0,75 - 0,89) /
(IC95 %) /RRR(%)
23
/10
18
18
Valeur de p pour le
0,0012
0,1447
0,0085
< 0,0001
test de supériorité
TME par an
0,45
0,58
0,86
1,04
0,79
0,83
0,69
0,81
Premier SRE ou HCM
Délai médian (mois)
NA
25,2
19,0
14,4
20,3
17,1
26,6
19,4
HR (IC95 %) /
0,82 (0,70 - 0,95) /
0,83 (0,71 - 0,97) /
0,83 (0,72 - 0,96) /
0,83 (0,76 - 0,90) /
RRR(%)
18
17
17
17
Valeur de p pour le
0,0074
0,0215
0,0134
< 0,0001
test de supériorité
Première radiothérapie osseuse
Délai médian (mois)
NA
NA
NA
NA
NA
28,6
NA
33,2
HR (IC95 %) /
0,74 (0,59 - 0,94) /
0,78 (0,63 - 0,97)/
0,78 (0,66 - 0,94)/
0,77 (0,69 - 0,87) /
RRR(%)
26
22
22
23
Valeur de p pour le
0,0121
0,0256
0,0071
< 0,0001
test de supériorité
NA : non atteint ; ND : non disponible ; HCM : hypercalcémie maligne ; TME : Taux de Morbidité d'Evénement
osseux ; HR : hazard ratio ; RRR : risque relatif réduit ; Les valeurs de p corrigées sont présentées pour les
études 1, 2 et 3 (critères premier SRE et premier SRE et suivants) ; *Tient compte de tous les évènements osseux
au cours du temps ; seuls les événements survenus 21 jours après l'événement précédent sont pris en compte.
** inclus CPNPC, cancer du rein, cancer colorectal, cancer du poumon à petites cellules, cancer de la vessie,
cancer de la tête et du cou, cancer GI/génito-urinaire et autres à l'exclusion des cancers du sein et de la prostate.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE au cours des études
e
Etude 1*
Etude 2**
Etude 3*
étud
Dmab (N = 1 026)
Dmab (N = 886)
Dmab (N = 950)
1,0
ZA (N = 1 020)
ZA (N = 890)
ZA (N = 951)
de l'
rs
0,8
ou
au c
0,6
SRE
ns
0,4
sa
s
t
0,2
atien
0,0
de p
on
1
Dmab
1 026 697
514
306
99
4
886
387
202
96
28
0
950
582
361
168
70
18
v
7
4
orti
4
0
ZA
1 020 676
498
296
94
2
890
376
194
86
20
2
951
544
299
140
64
22
H
R
G
Prop
0
6
12
18
24
30 0
6
12
18
24
30
0
6
12
18
24
30
Mois dans l'étude
Dmab = Denosumab 120 mg Q4W
ZA = Acide zolédronique 4 mg Q4W
N = Nombre de patients randomisés
* = Supériorité statistiquement significative ; ** = Non infériorité statistiquement significative
Denosumab 120 mg Q4W (N = 859)
Acide zolédronique 4 mg Q4W (N = 859)
1,0
SRE 0,8
ns
sa
s
t 0,6
atien
de p 0,4
on
orti
Prop 0,2
0,0
Denosumab 120 mg Q4W 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22
Acide zolédronique 4 mg Q4W 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95
69 48 31 18
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Mois dans l'étude
N = nombre de patients randomisés
Tableau 3. Résultats d'efficacité de XGEVA comparé à l'acide zolédronique chez les patients
atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué
XGEVA
Acide zolédronique
(N = 859)
(N = 859)
Premier SRE
Nombre de patients qui avaient des
376 (43,8)
383 (44,6)
SRE(%)
Délai médian de survenue du SRE
22,8 (14,7 ; NE)
23,98 (16,56 ;
(mois)
33,31)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,98 (0,85 ; 1,14)
Premier SRE et suivants
Nombre moyen d'évènements/patient
0,66
0,66
Rapport des taux (IC 95 %)
1,01 (0,89 ; 1,15)
Taux de morbidité osseuse annuelle
0,61
0,62
Premier SRE ou HCM
Délai médian (mois)
22,14 (14,26 ; NE)
21,32 (13,86 ; 29,7)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,98 (0,85 ; 1,12)
Première radiothérapie osseuse
Hazard ratio (IC 95 %)
0,78 (0,53 ; 1,14)
Survie globale
Hazard ratio (IC 95 %)
0,90 (0,70 ; 1,16)
NE : non estimable
HCM : hypercalcémie maligne
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Acide acétique glacial*
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)*
Sorbitol (E420)
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
* Le tampon acétate est formé par mélange d'acide acétique et d'hydroxyde de sodium.
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
Avant administration, la solution XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut
contenir des traces de particules protéiques transparentes à blanches. Ne pas injecter la solution
si elle est trouble ou présente un changement de coloration.
·
Ne pas agiter.
·
Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante
(jusqu'à 25 °C) avant l'injection et injecter lentement.
·
Tout le contenu du flacon doit être injecté.
·
Une aiguille de 27 gauge est recommandée pour l'administration de denosumab.
·
Le flacon ne doit pas être ponctionné une seconde fois.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 juillet 2011
Date de dernier renouvellement : 4 avril 2016
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance active d'origine biologique
Amgen Singapore Manufacturing
1 Tuas View Drive
Singapour 637026
Immunex Rhode Island Corporation
40 Technology Way
West Greenwich
Rhode Island, 02817
USA
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlande
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer de la mise en place d'une carte
d'information au patient concernant les ostéonécroses de la mâchoire.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XGEVA 120 mg solution injectable
denosumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans 1,7 mL de solution (70 mg/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Acide acétique glacial, hydroxyde de sodium, sorbitol (E420), polysorbate 20, eau pour préparations
injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable.
1 flacon à usage unique
3 flacons à usage unique
4 flacons à usage unique
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Ne pas agiter.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/703/001 - 1 flacon à usage unique
EU/1/11/703/002 - 4 flacons à usage unique
EU/1/11/703/003 - 3 flacons à usage unique
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
xgeva
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identification unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
XGEVA 120 mg solution injectable
denosumab
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1,7 mL
6.
AUTRES
B. NOTICE
XGEVA 120 mg solution injectable
denosumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien ou votre
infirmière.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien,
ou votre infirmier/ère. Cela s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
-
Votre médecin vous donnera une carte d'information au patient, qui contient des informations
de sécurité importantes dont vous devrez avoir connaissance avant et pendant votre traitement
par XGEVA.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que XGEVA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XGEVA
3.
Comment utiliser XGEVA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver XGEVA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que XGEVA et dans quel cas est-il utilisé
XGEVA contient du denosumab, une protéine (anticorps monoclonal) qui ralentit la destruction
osseuse due à un cancer se disséminant dans les os (métastases osseuses) ou d'une tumeur osseuse à
cellules géantes.
XGEVA est utilisé afin de prévenir des complications osseuses graves dues à des métastases osseuses
(ex. : fracture, compression de la moelle épinière ou nécessité de radiothérapie ou chirurgie) chez
l'adulte atteint de cancer avancé.
XGEVA est également utilisé dans le traitement des tumeurs osseuses à cellules géantes qui ne
peuvent pas être traitées par chirurgie ou lorsque la chirurgie n'est pas la meilleure option, chez les
adultes et les adolescents ayant terminé leur croissance.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XGEVA
Ne prenez jamais XGEVA
-
Si vous êtes allergique au denosumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Votre professionnel de santé ne devra pas vous traiter par XGEVA si votre taux de calcium dans le
sang est très bas et n'a pas été traité.
Votre professionnel de santé ne devra pas vous traiter par XGEVA si vous présentez des plaies non
cicatrisées résultant d'une chirurgie bucco-dentaire.
Avant de recevoir le traitement, prévenez votre médecin/infirmier (professionnel de santé) si
vous avez des affections au niveau de la bouche ou des dents. Votre médecin devra retarder
l'initiation de votre traitement si vous présentez des plaies non cicatrisées dans la bouche,
résultant de traitements dentaires ou d'une chirurgie bucco-dentaire. Votre médecin pourra alors
vous recommander un examen dentaire avant de commencer le traitement par XGEVA.
·
Pendant le traitement, vous devrez maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire et faire des
bilans dentaires réguliers. Si vous portez des prothèses dentaires, vous devrez vous assurer
qu'elles sont bien ajustées.
·
Si vous êtes en cours de traitement dentaire ou si vous avez prévu une intervention de chirurgie
dentaire (par exemple extraction dentaire), informez votre médecin de votre traitement dentaire
et votre dentiste de votre traitement par XGEVA.
·
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre dentiste si vous ressentez des problèmes au
niveau de la bouche ou des dents tels que le déchaussement d'une dent, une douleur ou un
gonflement, un ulcère non cicatrisé ou un écoulement, car cela pourrait être le signe d'une
ostéonécrose de la mâchoire.
Le risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire peut être plus élevé chez les patients traités
par chimiothérapie et/ou radiothérapie, par corticoïdes ou par un inhibiteur de l'angiogenèse (utilisé
dans le traitement du cancer), ayant subi une chirurgie dentaire, ne recevant pas de soins dentaires
réguliers, ayant une affection des gencives et chez les fumeurs.
un autre médicament contenant du denosumab
·
un bisphosphonate
Vous ne devez pas prendre XGEVA avec un autre médicament contenant du denosumab ou des
bisphosphonates.
Grossesse et allaitement
XGEVA n'a pas été étudié chez la femme enceinte. Il est important de prévenir votre médecin si vous
êtes enceinte ou pensez l'être ou si vous prévoyez de débuter une grossesse. XGEVA ne doit pas être
utilisé chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace pendant le traitement par XGEVA et pendant au moins 5 mois après l'arrêt du
traitement par XGEVA.
Si vous débutez une grossesse pendant le traitement par XGEVA ou moins de 5 mois après l'arrêt de
votre traitement par XGEVA, vous devez en informer votre médecin.
Le passage de XGEVA dans le lait maternel n'est pas connu. Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, il
est important de le signaler à votre médecin. Votre médecin vous aidera ainsi à décider si vous devez
cesser d'allaiter ou interrompre le traitement par XGEVA, en tenant compte du bénéfice de
l'allaitement pour le nourrisson et celui du traitement par XGEVA pour la mère.
Si vous allaitez pendant le traitement par XGEVA, vous devez en informer votre médecin.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
XGEVA n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
XGEVA contient du sorbitol
Ce médicament contient 78 mg de sorbitol par flacon.
Comment utiliser XGEVA
XGEVA doit être administré sous la responsabilité d'un professionnel de santé.
La dose recommandée de XGEVA est de 120 mg administrés une fois toutes les quatre semaines au
moyen d'une seule injection sous la peau (sous-cutanée). XGEVA sera injecté dans votre cuisse, votre
abdomen ou le haut de votre bras. Si vous êtes traités pour une tumeur osseuse à cellules géantes, vous
recevrez une dose supplémentaire 1 semaine et 2 semaines après la dose initiale.
Ne pas agiter.
Vous devez également prendre un supplément de calcium et de vitamine D pendant votre traitement
par XGEVA, sauf si vous avez un excès de calcium dans le sang. Votre médecin en parlera avec vous.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmière.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous ressentez l'un des symptômes suivants pendant
votre traitement par XGEVA (peut affecter plus d'une personne sur 10) :
·
spasmes, contractions, crampes dans vos muscles, engourdissement ou picotements dans vos
doigts, vos orteils ou autour de votre bouche et/ou convulsions, confusion ou perte de
conscience. Ces symptômes peuvent être dus à un faible taux de calcium dans le sang. Un taux
de calcium sanguin bas peut être à l'origine d'une modification du rythme cardiaque appelée
allongement du QT, qui peut être confirmé par électrocardiogramme (ECG).
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre dentiste si vous ressentez l'un des symptômes
suivants pendant votre traitement par XGEVA ou après l'arrêt du traitement (peut affecter jusqu'à
1 personne sur 10) :
·
douleurs persistantes et/ou des gonflements ou des ulcères non cicatrisants dans la bouche et/ou
les mâchoires, écoulement, engourdissement ou sensation de lourdeur des mâchoires,
déchaussement d'une dent pouvant être dus à une altération des os de la mâchoire
(ostéonécrose).
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'une personne sur 10) :
·
douleur osseuse, articulaire et/ou musculaire, qui peut être parfois sévère,
·
essoufflement,
·
diarrhée.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
faible taux de phosphates dans le sang (hypophosphatémie),
·
extraction d'une dent,
·
sueurs excessives,
·
chez les patients atteints d'un cancer avancé : développement d'une autre forme de cancer.
taux élevés de calcium dans le sang (hypercalcémie) après l'arrêt du traitement chez les patients
atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes,
·
douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la hanche, de l'aine ou de la cuisse (ceci peut être
un signe précoce d'une possible fracture de l'os de la cuisse),
·
éruptions pouvant survenir sur la peau ou ulcères dans la bouche (éruptions lichénoïdes
d'origine médicamenteuse).
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
réactions allergiques (ex. respiration sifflante ou difficultés à respirer ; gonflement du visage,
des lèvres, de la langue, de la gorge et d'autres parties du corps ; éruptions, démangeaisons ou
urticaire de la peau). Dans de rares cas les réactions allergiques peuvent être sévères.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
·
Consultez votre médecin si vous présentez des douleurs de l'oreille, des écoulements de l'oreille
et/ou une infection de l'oreille. Il pourrait s'agir de signes de lésions osseuses de l'oreille.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver XGEVA
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Le flacon peut être laissé hors du réfrigérateur pour atteindre la température ambiante (jusqu'à 25 °C)
avant l'injection. Cela rendra l'injection plus confortable. Une fois votre flacon laissé à la température
ambiante (jusqu'à 25 °C), il doit être utilisé dans les 30 jours.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient XGEVA
-
La substance active est le denosumab. Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans
1,7 mL de solution (correspondant à 70 mg/mL).
-
Les autres composants sont : acide acétique glacial, hydroxyde de sodium, sorbitol (E420),
polysorbate 20 et eau pour préparations injectables.
Lietuva
s.a. Amgen n.v.
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel/Tél : +32 (0)2 7752711
Tel : +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
. : +359 (0)2 24 7440
Belgique/Belgien
Tel/Tél : +32 (0)2 7752711
Ceská republika
Magyarország
Amgen s.r.o.
Amgen Kft.
Tel : +420 221 773 500
Tel. : +36 1 35 44 700
Danmark
Malta
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Amgen S.r.l.
Tlf : +45 39617500
Italy
Tel : +39 02 6241121
Nederland
Amgen GmbH
Amgen B.V.
Tel. : +49 89 1490960
Tel : +31 (0)76 5732500
Eesti
Norge
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Amgen AB
Tel : +372 586 09553
Tlf : +47 23308000
Österreich
Amgen ...
Amgen GmbH
. : +30 210 3447000
Tel : +43 (0)1 50 217
España
Polska
Amgen S.A.
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel : +34 93 600 18 60
Tel. : +48 22 581 3000
France
Portugal
Amgen S.A.S.
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tél : +33 (0)9 69 363 363
Tel : +351 21 4220606
Hrvatska
România
Amgen d.o.o
Amgen România SRL
Tel : + 385 (0)1 562 57 20
Tel : +4021 527 3000
Ireland
Slovenija
Amgen Ireland Limited
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel : +353 1 8527400
Tel : +386 (0)1 585 1767
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Amgen Slovakia s.r.o.
Sími : +354 535 7000
Tel : +421 2 321 114 49
Italia
Suomi/Finland
Amgen S.r.l.
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
Tel : +39 02 6241121
i Finland
Puh/Tel : +358 (0)9 54900500
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Amgen AB
. : +357 22741 741
Tel : +46 (0)8 6951100
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Switzerland AG Rgas filile
Amgen Limited
Tel : +371 257 25888
Tel : +44 (0)1223 420305
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Avant l'administration, la solution XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut
contenir des traces de particules protéiques transparentes à blanches. Ne pas injecter la solution
si elle est trouble ou présente un changement de coloration.
·
Ne pas agiter.
·
Afin de limiter la douleur au point d'injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante
(jusqu'à 25 °C) avant d'injecter et injecter lentement.
·
Tout le contenu du flacon doit être injecté.
·
Une aiguille de 27 G est recommandée pour l'administration du denosumab.
·
Le flacon ne doit pas être ponctionné une seconde fois.
Tout produit inutilisé ou déchets doivent être éliminés conformément à la règlementation en vigueur.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS