Xagrid 0,5 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xagrid 0,5 mg, gélules.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 0,5 mg d’anagrélide (sous forme de chlorhydrate d’anagrélide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient du lactose monohydraté (53,7 mg) et du lactose anhydre (65,8 mg).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Une gélule opaque blanche, portant l’inscription S 063.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Xagrid est indiqué pour la réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints
de thrombocytémie essentielle (TE), présentant une intolérance à leur traitement actuel ou dont le
nombre élevé de plaquettes n’est pas réduit à un niveau acceptable par leur traitement actuel.
Patient à risque
Un patient à risque de thrombocytémie essentielle est défini par un ou plusieurs des critères suivants :
> 60 ans d’âge ou
Numération plaquettaire > 1 000 x 10
9
/l ou
Antécédents thrombo-hémorragiques.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Xagrid doit être initié par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des
thrombocytémies essentielles.
Posologie
La posologie initiale d’anagrélide recommandée est de 1 mg/jour, à administrer par voie orale en deux
doses séparées (0,5 mg/dose).
Cette posologie initiale doit être maintenue pendant au moins une semaine. Après une semaine, la
posologie peut être adaptée au cas par cas, afin de parvenir à la plus faible dose efficace réduisant
et/ou maintenant un nombre de plaquettes inférieur à 600 x 10
9
/l et au mieux entre 150 x 10
9
/l et
400 x 10
9
/l. L’augmentation de la dose ne doit pas dépasser 0,5 mg/jour sur toute période d’une
semaine et la dose unique maximale recommandée ne doit pas excéder 2,5 mg (voir rubrique 4.9).
Durant la phase de développement clinique, des doses de 10 mg/jour ont été utilisées.
Les effets du traitement par anagrélide doivent être surveillés de manière régulière (voir rubrique 4.4).
Si la posologie initiale est > 1 mg/jour, la numération plaquettaire doit être réalisée tous les deux jours
pendant la première semaine de traitement, puis au moins une fois par semaine jusqu’à ce qu’une
posologie stable d’entretien soit atteinte. Une diminution du nombre de plaquettes est généralement
observée dans les 14 à 21 jours suivant le début du traitement et, chez la plupart des patients, une
2
réponse thérapeutique adéquate sera observée et maintenue à une dose de 1 à 3 mg/jour (pour plus
d’informations sur les effets cliniques, voir rubrique 5.1).
Personnes âgées
Les différences pharmacocinétiques observées entre des patients âgés et jeunes atteints de
thrombocytémie essentielle (voir rubrique 5.2) ne justifient pas de modifier la posologie initiale ou
d’utiliser un schéma de titration différent pour atteindre une posologie d’anagrélide optimisée pour
chaque patient.
Lors de la phase de développement clinique, environ 50 % des patients traités par anagrélide étaient
âgés de plus de 60 ans et aucune modification posologique spécifique à leur âge n’a été nécessaire
chez ces patients. Néanmoins, comme attendu, les patients de cette catégorie d’âge ont présenté une
incidence d’effets indésirables graves deux fois supérieure (principalement cardiaques).
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sont limitées. Les risques et
bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués
avant de débuter le traitement (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique
Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sont limitées. Toutefois, le
métabolisme hépatique représente la principale voie d'élimination de l’anagrélide ; par conséquent, il
peut être attendu que la fonction hépatique influence ce processus. C’est pourquoi il est recommandé
que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne soient pas traités par
anagrélide. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant
une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant de débuter le traitement (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de l’anagrélide chez les enfants n’ont pas été établies. L’expérience chez les
enfants et adolescents est très limitée ; l’anagrélide doit être utilisé avec prudence dans cette
population de patients. En l’absence de recommandations pédiatriques spécifiques, les critères OMS
pour le diagnostic de la TE chez l’adulte sont considérés comme pertinents pour la population
pédiatrique. Les recommandations pour le diagnostic de thrombocytémie essentielle doivent être
suivies attentivement et le diagnostic réévalué à intervalles réguliers en cas d’incertitude, en tentant
d’établir un diagnostic différentiel entre thrombocytose héréditaire ou secondaire, ce qui peut
impliquer une analyse génétique et une biopsie de moelle osseuse.
En général, un traitement cytoréducteur est envisagé chez les patients pédiatriques à risque élevé.
Le traitement par l’anagrélide ne doit être instauré que lorsque le patient présente des signes de
progression de la maladie ou une thrombose. Si le traitement est instauré, les bénéfices et les risques
du traitement par l’anagrélide doivent être surveillés régulièrement et la nécessité de poursuivre le
traitement doit être évaluée périodiquement.
Les taux de plaquettes cibles doivent être déterminés au cas par cas par le médecin traitant.
L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients pédiatriques qui ne présentent pas de réponse
satisfaisante au traitement après environ 3 mois (voir rubrique 4.4).
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières. Ne pas écraser les gélules ou dissoudre le
contenu dans du liquide.
3
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à l’anagrélide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/mn).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Insuffisance hépatique
Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une
insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant d’entamer le traitement. Il n’est pas
recommandé chez les patients présentant un taux élevé de transaminases (> 5 fois la limite supérieure
de la normale) (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Insuffisance rénale
Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal
doivent être évalués avant d’entamer le traitement (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Risque thrombotique
L’arrêt brutal du traitement doit être évité en raison du risque d’augmentation soudaine du nombre de
plaquettes, qui peut entraîner des complications thrombotiques potentiellement fatales, telles qu’un
infarctus cérébral.
Les patients doivent être sensibilisés à la reconnaissance des signes et symptômes précoces évocateurs
de complications thrombotiques, comme l'infarctus cérébral, et, en cas de symptômes, à la nécessité de
demander une assistance médicale.
Arrêt du traitement
En cas d’interruption de dose ou d’arrêt du traitement, le rebond de la numération plaquettaire est
variable, mais une augmentation du nombre des plaquettes intervient dans un délai de 4 jours suivant
l’arrêt du traitement par l’anagrélide et leur nombre revient au taux observé avant le traitement en 10 à
14 jours, avec un rebond possible au-dessus des valeurs initiales. Par conséquent, la numération
plaquettaire doit être contrôlée fréquemment (voir rubrique 4.2).
Surveillance
Le traitement par anagrélide nécessite une surveillance clinique étroite du patient, laquelle comprendra
la numération formule sanguine (hémoglobine, globules blancs et plaquettes), des examens
d’évaluation de la fonction hépatique (ALAT et ASAT), de la fonction rénale (urée et créatinine
sérique) et de l’ionogramme sanguin (potassium, magnésium et calcium).
Cardiovasculaire
Des effets indésirables cardiovasculaires graves, incluant des cas de torsade de pointe, tachycardie
ventriculaire, cardiomyopathie, cardiomégalie et insuffisance cardiaque congestive, ont été rapportés
(voir rubrique 4.8).
Des précautions doivent être prises en cas d’utilisation d’anagrélide chez des patients ayant des
facteurs de risque connus d’allongement de l’intervalle QT, tels que le syndrome du QT long
congénital, des antécédents connus de syndrome du QT long acquis, la prise concomitante d’un
médicament susceptible d’allonger l’intervalle QTc et une hypokaliémie.
La prudence s’impose également chez les patients susceptibles de présenter des concentrations
plasmatiques maximales (C
max
) plus élevées d’anagrélide ou de son métabolite actif, le
3-hydroxy anagrélide, par exemple en cas d’insuffisance hépatique ou d’administration avec des
inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubrique 4.5).
Il convient de surveiller étroitement l’effet d’anagrélide sur l’intervalle QTc.
4
Avant l’instauration du traitement par l’anagrélide, il est recommandé de réaliser chez tous les patients
un examen cardiovasculaire préalable, comprenant notamment une échocardiographie et un ECG.
Chez tous les patients, il conviendra de surveiller régulièrement pendant le traitement (par exemple,
par ECG ou échocardiographie) l’apparition éventuelle d’effets cardiovasculaires susceptibles de
nécessiter des examens cardiovasculaires approfondis. L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent
être corrigées avant l’administration d’anagrélide et surveillées régulièrement pendant le traitement.
L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclique phosphodiestérase III et, en raison de ses effets
inotropes et chronotropes positifs, il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une
pathologie cardiaque avérée ou suspectée, quel que soit leur âge. De plus, des effets indésirables
cardiovasculaires graves sont également survenus chez des patients pour lesquels il n’existait pas de
suspicion de pathologie cardiaque et dont les examens cardiovasculaires à l’initiation du traitement
étaient normaux.
L’anagrélide ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu du traitement est supérieur aux risques
encourus.
Hypertension pulmonaire
Des cas d’hypertension pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par l’anagrélide. Les
patients doivent être évalués pour détecter des signes et symptômes de maladie cardio-pulmonaire
sous-jacente avant l’instauration du traitement par l’anagrélide et pendant le traitement.
Population pédiatrique
Des données très limitées sont disponibles sur l’utilisation de l’anagrélide dans la population
pédiatrique ; l’anagrélide doit donc être employé avec précaution chez cette catégorie de patients (voir
rubriques 4,2, 4,8, 5.1 et 5.2).
Comme chez les patients adultes, une numération formule sanguine et une évaluation des fonctions
cardiaque, hépatique et rénale doivent être réalisées avant l’instauration du traitement et régulièrement
pendant le traitement. La maladie peut progresser en myélofibrose ou leucémie aiguë myéloïde. Bien
que la fréquence de cette progression ne soit pas connue, l’évolution de la maladie est plus longue
chez les enfants et ceux-ci peuvent donc avoir un risque accru de transformation maligne par rapport
aux adultes. Chez les enfants, une surveillance doit être effectuée régulièrement pour détecter une
progression de la maladie, conformément aux pratiques cliniques habituelles telles qu’examen
clinique, évaluation des marqueurs pertinents de la maladie et biopsie de moelle osseuse.
Toutes les anomalies doivent être évaluées sans attendre et des mesures appropriées doivent être
prises, qui peuvent également inclure une réduction de la dose, l’interruption ou l’arrêt du traitement.
Interactions cliniquement pertinentes
L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclique phosphodiestérase III (PDE III). L’utilisation
concomitante d’anagrélide avec d’autres inhibiteurs de la PDE III, tels que milrinone, amrinone,
enoximone, olprinone et cilostazol, n’est pas recommandée.
L’utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique a été associée à des événements
hémorragiques importants (voir rubrique 4.5).
Excipients
Xagrid contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et
du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Des études pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques limitées portant sur les interactions
possibles entre l’anagrélide et d’autres médicaments ont été menées.
5
Effets d’autres substances actives sur l’anagrélide
Les études d’interactions
in vivo
chez l’homme ont démontré que la digoxine et la warfarine
n’affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de l’anagrélide.
Inhibiteurs du CYP1A2
L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Il a été vérifié que le CYP1A2 est
inhibé par plusieurs médicaments, dont fluvoxamine et énoxacine, et ces médicaments
pourraient en théorie avoir un effet négatif sur la clairance de l’anagrélide.
Inducteurs du CYP1A2
Les inducteurs du CYP1A2 (tels que l’oméprazole) pourraient diminuer l’exposition à
l’anagrélide (voir rubrique 5.2). Les conséquences sur le profil d’efficacité et de sécurité de
l’anagrélide ne sont pas établies. Par conséquent, une surveillance clinique et biologique est
recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inducteurs du
CYP1A2. La dose d’anagrélide peut être adaptée si nécessaire.
Effets de l’anagrélide sur d’autres substances actives
L’anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis du CYP1A2 et pourrait par
conséquent posséder un potentiel théorique d’interaction avec d’autres médicaments administrés
conjointement et partageant ce mécanisme de clairance (ex. : théophylline).
L’anagrélide est un inhibiteur de la PDE III. Les effets de médicaments aux propriétés
similaires, tels que les inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol, sont
susceptibles d’être exacerbés par l’anagrélide.
Les études d’interaction
in vivo
chez l’homme ont démontré que l’anagrélide n’affecte pas les
propriétés pharmacocinétiques de la digoxine ou de la warfarine.
Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie essentielle, l’anagrélide peut
renforcer les effets d’autres médicaments inhibant ou modifiant la fonction plaquettaire (ex. :
acide acétylsalicylique).
Une étude d’interactions cliniques menée chez des volontaires sains a montré que la
co-administration de doses répétées d’anagrélide 1 mg et d’acide acétylsalicylique 75 mg une
fois par jour peut majorer les effets antiplaquettaires de chaque substance active par rapport à
l’administration d’acide acétylsalicylique seul. Chez certains patients atteints de
thrombocytémie essentielle et recevant un traitement concomitant par l’acide salicylique et
l’anagrélide, des hémorragies importantes se sont produites. Par conséquent, les risques
potentiels de l’utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique doivent être
évalués avant d’entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil de risque
hémorragique élevé.
L’anagrélide est susceptible d’occasionner des troubles intestinaux chez certains patients et de
compromettre l’absorption des contraceptifs hormonaux par voie orale.
Interactions alimentaires
La prise de nourriture retarde l’absorption de l’anagrélide mais n’altère pas de manière
significative l’exposition systémique.
Les effets de la prise de nourriture sur la biodisponibilité ne sont pas considérés cliniquement
pertinents pour l’utilisation de l’anagrélide.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’anagrélide chez la
femme enceinte.
6
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Par conséquent, Xagrid n’est pas
recommandé pendant la grossesse.
Si l’anagrélide est employé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant l’utilisation
de ce médicament, celle-ci doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l’anagrélide/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données
disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’anagrélide/des métabolites dans le lait.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au
cours du traitement avec l’anagrélide.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant les effets de l’anagrélide sur la fertilité humaine. Chez le rat
mâle, il n’a pas été observé d’effet sur la fertilité ou les performances de reproduction avec
l’anagrélide. Chez la rate, l’anagrélide a induit des anomalies de l’implantation aux doses supérieures
aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Durant la phase de développement clinique, des vertiges ont été fréquemment rapportés. Il est
conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines pendant le traitement par
l’anagrélide si des vertiges apparaissent.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La tolérance de l’anagrélide a été examinée dans le cadre de 4 études cliniques en ouvert. Dans 3 de
ces études, la tolérance a été évaluée sur 942 patients ayant reçu de l’anagrélide à une dose moyenne
d’environ 2 mg/jour. Dans ces études, 22 patients ont reçu de l’anagrélide pendant une période allant
jusqu’à 4 ans.
Dans l’étude plus récente, la tolérance a été évaluée sur 3 660 patients ayant reçu de l’anagrélide à une
dose moyenne d’environ 2 mg/jour. Dans cette étude, 34 patients ont reçu de l’anagrélide pendant une
période allant jusqu’à 5 ans.
Les réactions indésirables associées à l’anagrélide les plus fréquentes ont été les maux de tête, rencontrés chez
environ 14 % des patients, les palpitations, chez environ 9 %, la rétention aqueuse et les nausées, chez environ
6 %, et les diarrhées chez 5 %. Ces réactions médicamenteuses indésirables sont attendues, compte tenu de la
pharmacologie de l’anagrélide (inhibition de la PDE III). L’adaptation progressive de la posologie peut aider à
diminuer ces effets (voir rubrique 4.2).
Liste tabulée des effets indésirables
Les données concernant les effets indésirables issues des études cliniques, des études de sécurité après
l’autorisation de mise sur le marché et des notifications spontanées sont présentées dans le tableau
ci-dessous. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés
selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1,000) ; Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de
systèmes
d’organes
MedDRA
Affections
Très
fréquent
Fréquent
Anémie
Fréquence des effets indésirables
Peu fréquent
Rare
Pancytopénie
7
Fréquence
indéterminée
Classe de
systèmes
d’organes
MedDRA
hématologiques et
du système
lymphatique
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
Affections du
système nerveux
Très
fréquent
Fréquent
Fréquence des effets indésirables
Peu fréquent
Rare
Thrombocytopénie
Hémorragie
Ecchymose
Œdème
Perte de poids
Dépression
Amnésie
Confusion
Insomnie
Paresthésie
Hypoesthésie
Nervosité
Bouche sèche
Fréquence
indéterminée
Rétention
aqueuse
Maux de
tête
Vertiges
Prise de poids
Migraine
Dysarthrie
Somnolence
Anomalies de
coordination
Infarctus
cérébral*
Affections
oculaires
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Affections
cardiaques
Diplopie
Vision anormale
Acouphènes
Tachycardie
Palpitations
Tachycardie
ventriculaire
Insuffisance
cardiaque
congestive
Fibrillation
auriculaire
Tachycardie
supraventriculaire
Arythmie
Hypertension
Syncope
Hypertension
pulmonaire
Pneumonie
Épanchement
pleural
Dyspnée
Épistaxis
Diarrhée
Hémorragie
Vomissements gastro-intestinale
Douleur
Pancréatite
abdominale
Anorexie
Nausées
Dyspepsie
Flatulences
Constipation
Trouble
gastro-intestinal
Augmentation des
enzymes hépatiques
Éruption
Alopécie
cutanée
Prurit
Décoloration de la
peau
Arthralgie
Myalgie
Douleur dorsale
8
Infarctus du
myocarde
Cardiomyopathie
Cardiomégalie
Épanchement
péricardique
Angor
Hypotension
orthostatique
Vasodilatation
Angor de
Prinzmetal
Infiltrats
pulmonaires
Torsade de
pointes
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Pneumonie
interstitielle
incluant
pneumopathie
et alvéolite
allergique
Affections
gastro-intestinales
Colite
Gastrite
Saignement
gingival
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Affections
musculo-
squelettiques et
Hépatite
Peau sèche
Classe de
systèmes
d’organes
MedDRA
systémiques
Affections du rein
et des voies
urinaires
Troubles généraux
et anomalies au
site
d’administration
Investigations
Très
fréquent
Fréquent
Fréquence des effets indésirables
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Néphrite
tubulo-
interstitielle
Impuissance
Fatigue
Douleur thoracique
Fièvre
Frissons
Malaise
Faiblesse
Insuffisance
rénale
Nycturie
Syndrome
pseudo-grippal
Douleur
Asthénie
Augmentation de
la créatininémie
* Infarctus cérébral (voir rubrique 4.4 Risque thrombotique)
Population pédiatrique
Quarante-huit patients âgés de 6 à 17 ans (19 enfants et 29 adolescents) ont reçu l’anagrélide pendant
une durée allant jusqu’à 6,5 ans au cours d’études cliniques ou dans le cadre d’un registre de la
maladie (voir rubrique 5.1).
La majorité des événements indésirables observés étaient des événements répertoriés dans le RCP.
Cependant, les données de sécurité sont limitées et ne permettent pas d’effectuer une comparaison
significative entre les patients adultes et pédiatriques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Des rapports de cas de surdosage intentionnel d’anagrélide ont été reçus après la mise sur le marché.
Les symptômes signalés incluaient une tachycardie sinusale et des vomissements. Les symptômes ont
disparu avec un traitement conservateur.
Il a été démontré que l’administration d’anagrélide, à des doses supérieures à celles recommandées,
entraîne des baisses de la pression sanguine avec survenue occasionnelle d’une hypotension. Une dose
unique de 5 mg d’anagrélide peut entraîner une baisse de la pression sanguine généralement
accompagnée de vertiges.
Aucun antidote spécifique de l’anagrélide n’a été identifié. En cas de surdosage, une surveillance
clinique étroite du patient est nécessaire ; ceci comprend la surveillance du nombre de plaquettes en
raison du risque de thrombocytopénie. La dose doit être diminuée ou l’administration interrompue,
selon le cas, jusqu’au retour du nombre de plaquettes dans les limites de la normale (voir rubrique
4.4).
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX35.
Mécanisme d’action
Le mécanisme précis par lequel l’anagrélide réduit le nombre de plaquettes dans le sang n’est pas
connu. Dans les études sur culture cellulaire, l’anagrélide a supprimé l’expression des facteurs de
9
transcription incluant GATA-1 et FOG-1 nécessaires à la mégacaryocytopoïèse, avec pour résultat une
diminution de la production de plaquettes.
Les études
in vitro
de la mégacaryocytopoïèse chez l’homme ont établi que l’action inhibitrice de
l’anagrélide sur la formation des plaquettes chez l’homme s’opère par retardement de la maturation
des mégacaryocytes et par réduction de leur taille et de leur ploïdie. Des actions
in vivo
similaires ont
été observées sur des échantillons de biopsie de moelle osseuse de patients traités.
L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclique phosphodiestérase III.
Efficacité et sécurité cliniques
La tolérance et l’efficacité de l’anagrélide en tant qu’agent de réduction du nombre de plaquettes ont
été évaluées dans quatre essais cliniques en ouvert et non contrôlés (études 700-012, 700-014, 700-999
et 13970-301) portant sur plus de 4 000 patients atteints de néoplasies myéloprolifératives (NMP).
Chez les patients porteurs atteints de thrombocytémie essentielle, une réponse complète a été définie
comme une baisse de la numération plaquettaire jusqu’à une valeur
600 x 10
9
/l ou une réduction
50 % par rapport à la valeur initiale avec maintien de la réduction pendant au moins 4 semaines.
Dans les études 700-012, 700-014, 700-999, ainsi que dans l’étude 13970-301, le délai de réponse
complète a varié de 4 à 12 semaines. Le bénéfice clinique en termes de symptômes thrombo-
hémorragiques n’a pas été démontré de façon convaincante.
Effets sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QTc
L’effet de deux paliers de dose d’anagrélide (doses uniques de respectivement 0,5 mg et 2,5 mg) sur la
fréquence cardiaque et l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée randomisée en double
aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des hommes et femmes volontaires
sains.
Une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a été observée au cours des
12 premières heures, l’augmentation maximale survenant à peu près au moment des pics de
concentration. La variation maximale de la fréquence cardiaque moyenne a été observée 2 heures post-
dose et était de +7,8 battements par minute (bpm) avec la dose de 0,5 mg et de +29,1 bpm avec la dose
de 2,5 mg.
Un allongement transitoire de l’intervalle QTc moyen a été observé avec les deux doses pendant les
périodes d’augmentation de la fréquence cardiaque ; la variation maximale de l’intervalle QTcF
(correction de Fridericia) moyen a été de +5,0 ms à 2 heures post-dose pour la dose de 0,5 mg et de
+10,0 ms à 1 heure post-dose pour la dose de 2,5 mg.
Population pédiatrique
Dans une étude clinique en ouvert menée chez 8 enfants et 10 adolescents (incluant des patients naïfs
de traitement par l’anagrélide ou qui avaient reçu l’anagrélide pendant une durée allant jusqu’à 5 ans
avant l’étude), la numération plaquettaire médiane a diminué à un niveau de maitrise du taux de
plaquettes après 12 semaines de traitement. La dose quotidienne moyenne avait tendance à être plus
élevée chez les adolescents.
Dans une étude de registre pédiatrique, le traitement par l’anagrélide a induit une diminution du taux
de plaquettes médian par rapport à la valeur au moment du diagnostic, qui a été maintenue pendant
une durée allant jusqu’à 18 mois chez 14 patients pédiatriques (4 enfants, 10 adolescents) présentant
une thrombocytémie essentielle. Dans des études en ouvert antérieures, des diminutions du taux de
plaquettes médian ont été observées chez 7 enfants et 9 adolescents traités pendant une durée allant de
3 mois à 6,5 ans.
La dose quotidienne totale moyenne d’anagrélide était très variable dans toutes les études menées chez
des patients pédiatriques atteints de TE, mais globalement, les données semblent indiquer que chez les
adolescents, la posologie initiale et d’entretien pourrait être la même que chez les adultes, et qu’une
dose initiale plus faible de 0,5 mg/jour serait plus appropriée chez les enfants âgés de plus de 6 ans
10
(voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2). Chez tous les patients pédiatriques, la dose quotidienne doit être
adaptée avec précaution au cas par cas pour chaque patient.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Suite à l’administration par voie orale d’anagrélide chez l’homme, au moins 70 % sont absorbés par
les voies gastro-intestinales. Chez les patients à jeun, les concentrations plasmatiques maximales
interviennent environ 1 heure après l’administration. Des données pharmacocinétiques obtenues chez
des sujets sains ont établi que les aliments diminuent d’environ 14 % la C
max
de l’anagrélide, mais
augmentent l’ASC (Aire Sous la Courbe) de 20 %. Les aliments diminuent également la C
max
du
métabolite actif, le 3-hydroxy anagrélide, d’environ 29 %, mais n’ont pas eu d’effet sur l’ASC.
Biotransformation
L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2 pour former le 3-hydroxy anagrélide, qui
est à son tour métabolisé par le CYP1A2 en métabolite inactif, la 2-amino-5,6-dichloro-3,4-
dihydroquinazoline
L’effet de l’oméprazole, un inducteur du CYP1A2, sur la pharmacocinétique de l’anagrélide a été
étudié chez 20 sujets adultes sains après l’administration de doses multiples de 40 mg, une fois par
jour. Les résultats ont montré qu’en présence d’oméprazole, l’ASC
(0-∞)
, l’ASC
(0-t)
et la C
max
de
l’anagrélide étaient réduites de 27 %, 26 % et 36 %, respectivement ; et les valeurs correspondantes
pour le 3-hydroxy anagrélide, un métabolite de l’anagrélide, étaient réduites de 13 %, 14 % et 18 %,
respectivement.
Élimination
La demi-vie plasmatique de l’anagrélide est courte, environ 1.3 heure, et comme attendu étant donné
sa demi-vie, aucune accumulation d’anagrélide n’a été mise en évidence dans le plasma. Moins de 1 %
est récupéré dans les urines sous forme d’anagrélide inchangé. En moyenne, la quantité de
2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline retrouvée dans les urines représente environ 18 à 35 %
de la dose administrée.
En outre, ces résultats ne montrent aucune auto-induction de la clairance de l’anagrélide.
Linéarité
Une proportionnalité à la dose a été observée pour des doses allant de 0,5 mg à 2 mg.
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d’enfants et d’adolescents (âgés de 7 à 14 ans)
atteints de thrombocytémie essentielle recevant l’anagrélide à jeun indiquent que l’exposition
normalisée en fonction de la dose, la C
max
et l’ASC de l’anagrélide avaient tendance à être plus élevées
chez les enfants et adolescents que chez les adultes. L’exposition au métabolite actif normalisée en
fonction de la dose tendait également à être plus élevée.
Personnes âgées
Les données pharmacocinétiques de patients âgés à jeun (âgés de 65 à 75 ans) atteints de
thrombocytémie essentielle comparées aux paramètres pharmacocinétiques à jeun de patients adultes
(âgés de 22 à 50 ans) indiquent que la C
max
et l’ASC de l’anagrélide sont plus élevées de
respectivement 36 % et 61 % chez les sujets âgés, mais que la C
max
et l’ASC du métabolite actif, le
3-hydroxy anagrélide, sont moins élevées de respectivement 42 % et 37 %. Ces différences sont
probablement dues au métabolisme pré-systémique plus faible de l’anagrélide en 3-hydroxy anagrélide
chez les sujets âgés.
11
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité à dose répétée
Après administrations orales répétées d’anagrélide chez le chien, une hémorragie sous-endocardique et
une nécrose myocardique focale ont été observées aux doses ≥ 1 mg/kg/jour chez les mâles et les
femelles, les mâles étant plus sensibles. La dose sans effet observé (NOEL) chez le chien mâle
(0,3 mg/kg/jour) correspond à 0,1, 0,1 et 1,6 fois l’ASC chez l’homme de l’anagrélide et des
métabolites BCH24426 et RL603 respectivement à la dose de 2 mg/jour.
Toxicologie de la reproduction
Fertilité
Chez le rat mâle, l’anagrélide administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/jour
(> 1 000 fois la dose de 2 mg/jour sur la base de la surface corporelle) n’a pas eu d’effet sur la fertilité
et les performances de reproduction. Chez la rate, des augmentations des pertes pré- et post-
implantatoires et une diminution du nombre moyen d’embryons vivants ont été observées à la dose de
30 mg/kg/jour. La NOEL (10 mg/kg/jour) pour cet effet était respectivement 143, 12 et 11 fois
supérieure à l’ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH2426 et RL603 chez l’homme après
administration d’une dose de 2 mg/jour d’anagrélide.
Études du développement embryonnaire et fœtal
Les doses d’anagrélide toxiques pour la mère chez le rat et le lapin ont été associées à une
augmentation de la résorption embryonnaire et de la mortalité fœtale.
Dans une étude du développement pré- et postnatal chez la rate, l’anagrélide administré par voie orale
à des doses ≥ 10 mg/kg a induit une augmentation non délétère de la durée de la gestation. À la NOEL
(3 mg/kg/jour), les ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 étaient 14, 2 et 2 fois
supérieures à l’ASC chez l’homme après administration orale d’une dose de 2 mg/jour d’anagrélide.
L’anagrélide aux doses ≥ 60 mg/kg a prolongé la mise bas chez les mères et augmenté la mortalité des
fœtus. À la NOEL (30 mg/kg/jour), les ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603
étaient respectivement 425, 31 et 13 fois supérieures à l’ASC chez l’homme après administration
d’une dose orale de 2 mg/jour d’anagrélide.
Potentiel mutagène et carcinogène
Les études du potentiel génotoxique de l’anagrélide n’ont identifié aucun effet mutagène ou
clastogène.
Dans une étude de cancérogénicité conduite sur deux ans chez le rat, des observations non
néoplasiques et néoplasiques associées ou attribuées à un effet pharmacologique exagéré ont été faites.
Parmi celles-ci, une incidence accrue de phéochromocytomes surrénaux a été observée, en
comparaison aux animaux témoins, chez les mâles ayant reçu toutes les doses, ( 3 mg/kg/jour) et
chez les femelles recevant 10 mg/kg/jour et plus. La dose la plus faible chez les mâles (3 mg/kg/jour)
équivaut à 37 fois l’exposition ASC systémique (ASC) chez l’homme après une dose de 1 mg
administrée deux fois par jour. Des adénocarcinomes utérins, d’étiologie épigénétique, pourraient être
liés à une induction enzymatique de la famille CYP1. Ils ont été observés chez les femelles recevant
30 mg/kg/jour, ce qui équivaut à 572 fois l’exposition systémique (ASC) chez l’homme après une dose
de 1 mg deux fois par jour.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Povidone (E1201)
Lactose anhydre
12
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline (E460)
Crospovidone
Stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Encre d’impression
Shellac
Solution d’ammonium à forte concentration
Hydroxyde de potassium (E525)
Oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
4 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité (HDPE) avec fermeture de sécurité et dessiccant contenant
100 gélules.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/295/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 novembre 2004
Date du dernier renouvellement : 18 juillet 2014
13
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
14
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
15
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Le titulaire de cette autorisation de mise sur le marché devra informer la Commission européenne des
projets de commercialisation concernant le médicament autorisé par le biais de cette décision.
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
16
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
17
A. ÉTIQUETAGE
18
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
(EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET ÉTIQUETTE DU FLACON)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xagrid 0,5 mg gélules
anagrélide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une gélule contient 0,5 mg d’anagrélide (sous forme de chlorhydrate d’anagrélide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
19
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Dublin 2
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/295/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Xagrid (sur l’emballage extérieur uniquement)
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC :
SN :
NN :
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
20
B. NOTICE
21
Notice: Information du patient
Xagrid 0,5 mg Gélules
anagrélide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Xagrid et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xagrid
3.
Comment prendre Xagrid
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Xagrid
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Xagrid et dans quels cas est-il utilisé
Xagrid contient la substance active anagrélide. Xagrid est un médicament qui interfère avec le
développement des plaquettes sanguines. Il réduit le nombre de plaquettes produites par la moelle
osseuse, ce qui entraîne une diminution du nombre de plaquettes dans le sang à un niveau plus proche
de la normale. C’est pourquoi il est utilisé dans le traitement des patients présentant une
thrombocytémie essentielle.
La thrombocytémie essentielle est une affection caractérisée par la production excessive, par la moelle
osseuse, de cellules sanguines appelées plaquettes. La présence de plaquettes en grand nombre dans le
sang peut provoquer de graves problèmes de circulation sanguine et de coagulation.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xagrid
Ne prenez jamais Xagrid
si vous êtes hypersensible à l’anagrélide ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6. Une allergie peut se présenter sous la forme d’une
éruption transitoire, d’une démangeaison, d’un gonflement du visage ou des lèvres ou d’un
essoufflement ;
si vous présentez des problèmes hépatiques modérés ou sévères ;
si vous présentez des problèmes rénaux modérés ou sévères.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Xagrid :
si vous avez ou pensez avoir un problème cardiaque ;
22
si vous présentiez à la naissance un allongement de l’intervalle QT (syndrome du QT long) ou si
vous avez des antécédents familiaux de syndrome du QT long (observé sur
l’électrocardiogramme
ECG,
l’enregistrement de l’activité électrique du cœur) ou si vous
prenez des médicaments entraînant des modifications anormales de l’ECG, ou si vous avez des
taux faibles d’électrolytes, par exemple de potassium, de magnésium ou de calcium (voir la
rubrique « Autres médicaments et Xagrid ») ;
si vous avez un problème quelconque de foie ou de rein.
En association avec l’acide acétylsalicylique (une substance présente dans de nombreux médicaments
utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, et pour prévenir la formation de caillots
sanguins, appelée également aspirine), il existe un risque plus grand d’hémorragies importantes
(saignements) (voir la rubrique « Autres médicaments et Xagrid »).
Pendant votre traitement par Xagrid, vous devez prendre la dose exacte prescrite par votre médecin.
N’arrêtez pas de prendre le médicament sans en parler d’abord à votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter soudainement de prendre ce médicament de votre propre chef, car vous pourriez vous exposer à
un risque accru d’accident vasculaire cérébral.
Les signes et symptômes d'un accident vasculaire cérébral peuvent inclure un engourdissement ou une
perte soudaine de la sensibilité du visage, d'un bras ou d'une jambe, en particulier d'un côté du corps,
une confusion soudaine, des difficultés à parler ou à comprendre la parole, une difficulté soudaine à
voir d’un
œil
ou des deux yeux, une difficulté soudaine à marcher, des vertiges, une perte d'équilibre
ou un manque de coordination et un mal de tête soudain et intense sans cause connue. Veuillez
demander une aide médicale immédiate.
Enfants et adolescents
Les données sur l’utilisation de Xagrid chez les enfants et adolescents sont limitées et ce médicament
doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.
Autres médicaments et Xagrid
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Prévenez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants :
Médicaments pouvant modifier votre rythme cardiaque, par exemple sotalol, amiodarone ;
Fluvoxamine, indiquée dans le traitement de la dépression ;
Certains types d’antibiotiques utilisés dans le traitement des infections tels que l’énoxacine ;
Théophylline indiquée dans le traitement des problèmes respiratoires et d’asthme sévère ;
Médicaments indiqués dans le traitement des troubles cardiaques, par exemple, milrinone,
enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol ;
Acide acétylsalicylique (une substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour
soulager la douleur et faire baisser la fièvre, et pour prévenir la formation de caillots sanguins,
appelée également aspirine) ;
Autres médicaments employés dans le traitement de maladies affectant vos plaquettes
sanguines, par exemple clopidogrel ;
Oméprazole, utilisé pour diminuer les sécrétions acides dans l’estomac ;
Contraceptifs oraux : si vous présentez des diarrhées sévères pendant le traitement par ce
médicament, l’efficacité des contraceptifs oraux peut être diminuée et l’utilisation d’une
méthode contraceptive supplémentaire (par exemple préservatifs) est recommandée. Reportez-
vous aux instructions figurant dans la notice de la pilule contraceptive que vous prenez.
Xagrid ou ces médicaments sont susceptibles de ne pas agir efficacement s’ils sont pris ensemble.
En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien.
23
Grossesse et allaitement
Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Xagrid ne doit pas
être pris par les femmes enceintes. Les femmes présentant un risque de grossesse doivent veiller à
utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Xagrid. Consultez votre
médecin pour tout conseil en matière de contraception.
Prévenez votre médecin si vous allaitez ou si vous envisagez d’allaiter votre enfant. Xagrid ne doit pas
être pris pendant l’allaitement. Vous devez arrêter d’allaiter si vous prenez Xagrid.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Des vertiges ont été signalés par certains patients prenant Xagrid. Si vous ressentez des vertiges, vous
ne devez pas conduire ni utiliser des machines.
Xagrid contient du lactose
Le lactose est un composant de ce médicament. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à
certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Xagrid
Veillez à toujours prendre Xagrid en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La quantité de Xagrid prise par les patients peut être différente et dépend de votre affection. Votre
médecin vous prescrira la dose la mieux adaptée à votre cas.
La dose habituelle de Xagrid, en début de traitement est de 1 mg. Vous devez prendre cette dose sous
la forme d’une gélule de 0,5 mg deux fois par jour, pendant au moins une semaine. Votre médecin
pourra ensuite augmenter ou diminuer le nombre de gélules prises, afin de déterminer la dose la mieux
adaptée qui traitera le plus efficacement votre affection.
Avalez les gélules en entier avec un verre d’eau. Les gélules ne doivent pas être écrasées ou le contenu
dissous dans du liquide. Vous pouvez prendre les gélules après ou au cours d’un repas ou même à
jeun. Il est préférable de prendre vos gélules chaque jour à la même heure.
Ne
prenez
pas
plus ou moins de gélules que la dose recommandée par votre médecin.
N’arrêtez pas
de
prendre le médicament sans en parler d’abord à votre médecin. Vous ne devez pas arrêter
soudainement de prendre ce médicament de votre propre chef.
Votre médecin vous demandera d’effectuer des analyses de sang à intervalles réguliers afin de vérifier
l’efficacité d’action de votre médicament et de contrôler le fonctionnement de votre foie et de vos
reins.
Si vous avez pris plus de Xagrid que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Xagrid que vous n’auriez dû ou si une autre personne a pris votre
médicament, consultez immédiatement un médecin ou un pharmacien. Montrez-lui la boîte de Xagrid.
Si vous oubliez de prendre Xagrid
Prenez vos gélules dès constatation de votre oubli. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne
prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
24
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, Xagrid peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde. En cas d’inquiétude, consultez votre médecin.
Effets indésirables graves
Peu fréquents : insuffisance cardiaque (les signes sont un essoufflement, une douleur thoracique, un
gonflement des jambes dû à l’accumulation de liquide), anomalies sévères de la fréquence ou du
rythme des battements de cœur (tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire ou
fibrillation auriculaire), inflammation du pancréas provoquant des douleurs abdominales et dorsales
sévères (pancréatite), vomissement de sang ou selles sanglantes ou noires, diminution importante des
taux de cellules sanguines pouvant entraîner une faiblesse, des ecchymoses, des saignements ou des
infections (pancytopénie), hypertension pulmonaire (les signes sont un essoufflement, un gonflement
des jambes ou des chevilles et éventuellement une coloration bleuâtre des lèvres et de la peau).
Rare : insuffisance rénale (volume d’urine émis faible ou arrêt de la production d’urine), crise
cardiaque (infarctus du myocarde).
Si vous remarquez l’un de ces effets indésirables, contactez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents : peuvent affecter plus d’1 patient sur 10
Maux de tête.
Effets indésirables fréquents : peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10
Vertiges, fatigue, battements de cœur forts, rapides ou irréguliers (palpitations), maux de cœur
(nausée), diarrhée, maux d’estomac, gaz, vomissements, diminution du nombre de globules rouges
(anémie), rétention d’eau ou éruption cutanée.
Effets indésirables peu fréquents : peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100
Sensation de faiblesse ou de malaise, pression artérielle élevée (hypertension), battements de cœur
irréguliers, évanouissement, frissons ou fièvre, indigestion, perte d’appétit, constipation, contusion,
saignements, gonflement (œdème), perte de poids, douleurs musculaires, douleurs articulaires,
douleurs dorsales, diminution ou perte partielle de la sensibilité ou sensation d’engourdissement, en
particulier sur la peau, sensibilité anormale ou sensation de picotements ou fourmillements, insomnie,
dépression, confusion, nervosité, bouche sèche, perte de mémoire, essoufflement, saignement de nez,
infection pulmonaire grave avec fièvre, difficulté à respirer, toux, mucosités épaisses, perte des
cheveux, décoloration ou démangeaison de la peau, impuissance, douleur thoracique, diminution du
taux de plaquettes sanguines augmentant le risque de saignements ou d’ecchymoses
(thrombocytopénie), accumulation de liquide autour des poumons ou augmentation des enzymes
hépatiques. Votre médecin effectuera peut-être une analyse de sang qui risque d’indiquer un taux
d’enzymes hépatiques élevé.
Effets indésirables rares : peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)
Saignement des gencives, prise de poids, douleur thoracique sévère (angor, ou angine de poitrine),
maladie du muscle cardiaque (les signes sont une fatigue, une douleur dans la poitrine et des
palpitations), augmentation du volume du cœur, accumulation de liquide autour du cœur, spasme
douloureux des vaisseaux sanguins situés sur le cœur (au repos, généralement la nuit ou tôt le matin)
(angor de Prinzmetal), perte de coordination, difficulté d’élocution, peau sèche, migraine, troubles
visuels ou vision double, sifflement dans les oreilles, vertiges en position debout (en particulier en
passant de la position assise ou allongée à la position debout), augmentation du besoin d’uriner
pendant la nuit, douleur, symptômes pseudo-grippaux, somnolence, dilatation des vaisseaux sanguins,
inflammation du côlon (gros intestin) (les signes sont : diarrhée avec généralement du sang et du
mucus dans les selles, douleur à l’estomac et fièvre), inflammation de l’estomac (les signes sont une
douleur, des nausées et vomissements), zones dans les poumons présentant une densité anormale,
augmentation du taux de créatinine dans le sang pouvant être un signe de problèmes rénaux.
25
Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés, mais on ne sait pas de façon exacte à quelle
fréquence ils surviennent :
Battements de cœur irréguliers, pouvant engager le pronostic vital (torsades de pointes) ;
Inflammation du foie ; les symptômes sont des nausées, des vomissements, des démangeaisons,
une coloration jaune de la peau et des yeux, des selles claires et des urines foncées (hépatite) ;
Inflammation des poumons (les signes sont : fièvre, toux, difficultés pour respirer, sifflement
respiratoire, provoquant la formation de tissu fibreux dans les poumons) (alvéolite allergique,
incluant pneumonie interstitielle et pneumopathie) ;
Inflammation des reins (néphrite tubulo-interstitielle).
Accident vasculaire cérébral (voir rubrique 2).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Xagrid
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N‘utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette du flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Si votre médecin interrompt votre traitement, ne gardez pas les gélules restantes sauf autorisation de
votre médecin. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères.
Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures
contribueront à protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Xagrid
La substance active est l’anagrélide. Chaque gélule contient 0,5 mg d’anagrélide (sous forme de
chlorhydrate d’anagrélide).
Les autres composants sont :
Gélule : povidone (E1201), crospovidone, lactose anhydre, lactose monohydraté, cellulose
microcristalline (E460) et stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule : gélatine et dioxyde de titane (E171).
Encre d’impression : shellac, solution d’ammonium à forte concentration, hydroxyde de potassium
(E525), oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente Xagrid et le contenu de l’emballage extérieur
Xagrid est présenté sous la forme de gélules opaques blanches, portant l’inscription ‘S 063’.
Ce médicament est fourni en flacons contenant 100 gélules. Le flacon contient également un petit
sachet scellé, qui contient un dessiccant pour protéger les gélules de l’humidité. Conserver le sachet
scellé dans le flacon. Ne pas retirer ou ingérer le dessiccant.
26
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Irlande
Tél : +800 66838470
E-mail : medinfoEMEA@takeda.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
27
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xagrid 0,5 mg, gélules.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 0,5 mg d'anagrélide (sous forme de chlorhydrate d'anagrélide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient du lactose monohydraté (53,7 mg) et du lactose anhydre (65,8 mg).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Une gélule opaque blanche, portant l'inscription S 063.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Xagrid est indiqué pour la réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints
de thrombocytémie essentielle (TE), présentant une intolérance à leur traitement actuel ou dont le
nombre élevé de plaquettes n'est pas réduit à un niveau acceptable par leur traitement actuel.
Patient à risque
Un patient à risque de thrombocytémie essentielle est défini par un ou plusieurs des critères suivants :
> 60 ans d'âge ou
Numération plaquettaire > 1 000 x 109/l ou
Antécédents thrombo-hémorragiques.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Xagrid doit être initié par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des
thrombocytémies essentielles.
Posologie
La posologie initiale d'anagrélide recommandée est de 1 mg/jour, à administrer par voie orale en deux
doses séparées (0,5 mg/dose).
Cette posologie initiale doit être maintenue pendant au moins une semaine. Après une semaine, la
posologie peut être adaptée au cas par cas, afin de parvenir à la plus faible dose efficace réduisant
et/ou maintenant un nombre de plaquettes inférieur à 600 x 109/l et au mieux entre 150 x 109/l et
400 x 109/l. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser 0,5 mg/jour sur toute période d'une
semaine et la dose unique maximale recommandée ne doit pas excéder 2,5 mg (voir rubrique 4.9).
Durant la phase de développement clinique, des doses de 10 mg/jour ont été utilisées.
Les effets du traitement par anagrélide doivent être surveillés de manière régulière (voir rubrique 4.4).
Si la posologie initiale est > 1 mg/jour, la numération plaquettaire doit être réalisée tous les deux jours
pendant la première semaine de traitement, puis au moins une fois par semaine jusqu'à ce qu'une
posologie stable d'entretien soit atteinte. Une diminution du nombre de plaquettes est généralement
observée dans les 14 à 21 jours suivant le début du traitement et, chez la plupart des patients, une
Les études d'interactions in vivo chez l'homme ont démontré que la digoxine et la warfarine
n'affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de l'anagrélide.
Inhibiteurs du CYP1A2
L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Il a été vérifié que le CYP1A2 est
inhibé par plusieurs médicaments, dont fluvoxamine et énoxacine, et ces médicaments
pourraient en théorie avoir un effet négatif sur la clairance de l'anagrélide.
Inducteurs du CYP1A2
Les inducteurs du CYP1A2 (tels que l'oméprazole) pourraient diminuer l'exposition à
l'anagrélide (voir rubrique 5.2). Les conséquences sur le profil d'efficacité et de sécurité de
l'anagrélide ne sont pas établies. Par conséquent, une surveillance clinique et biologique est
recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inducteurs du
CYP1A2. La dose d'anagrélide peut être adaptée si nécessaire.
Effets de l'anagrélide sur d'autres substances actives
L'anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis du CYP1A2 et pourrait par
conséquent posséder un potentiel théorique d'interaction avec d'autres médicaments administrés
conjointement et partageant ce mécanisme de clairance (ex. : théophylline).
L'anagrélide est un inhibiteur de la PDE III. Les effets de médicaments aux propriétés
similaires, tels que les inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol, sont
susceptibles d'être exacerbés par l'anagrélide.
Les études d'interaction in vivo chez l'homme ont démontré que l'anagrélide n'affecte pas les
propriétés pharmacocinétiques de la digoxine ou de la warfarine.
Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie essentielle, l'anagrélide peut
renforcer les effets d'autres médicaments inhibant ou modifiant la fonction plaquettaire (ex. :
acide acétylsalicylique).
Une étude d'interactions cliniques menée chez des volontaires sains a montré que la
co-administration de doses répétées d'anagrélide 1 mg et d'acide acétylsalicylique 75 mg une
fois par jour peut majorer les effets antiplaquettaires de chaque substance active par rapport à
l'administration d'acide acétylsalicylique seul. Chez certains patients atteints de
thrombocytémie essentielle et recevant un traitement concomitant par l'acide salicylique et
l'anagrélide, des hémorragies importantes se sont produites. Par conséquent, les risques
potentiels de l'utilisation concomitante d'anagrélide et d'acide acétylsalicylique doivent être
évalués avant d'entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil de risque
hémorragique élevé.
L'anagrélide est susceptible d'occasionner des troubles intestinaux chez certains patients et de
compromettre l'absorption des contraceptifs hormonaux par voie orale.
Interactions alimentaires
La prise de nourriture retarde l'absorption de l'anagrélide mais n'altère pas de manière
significative l'exposition systémique.
Les effets de la prise de nourriture sur la biodisponibilité ne sont pas considérés cliniquement
pertinents pour l'utilisation de l'anagrélide.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'anagrélide chez la
femme enceinte.
Fréquence des effets indésirables
systèmes
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
d'organes
fréquent
indéterminée
MedDRA
Affections
Anémie
Pancytopénie
Fréquence des effets indésirables
systèmes
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
d'organes
fréquent
indéterminée
MedDRA
hématologiques et
Thrombocytopénie
du système
Hémorragie
lymphatique
Ecchymose
Troubles du
Rétention
OEdème
Prise de poids
métabolisme et de
aqueuse
Perte de poids
la nutrition
Affections du
Maux de
Vertiges
Dépression
Migraine
Infarctus
système nerveux
tête
Amnésie
Dysarthrie
cérébral*
Confusion
Somnolence
Insomnie
Anomalies de
Paresthésie
coordination
Hypoesthésie
Nervosité
Bouche sèche
Affections
Diplopie
oculaires
Vision anormale
Affections de
Acouphènes
l'oreille et du
labyrinthe
Affections
Tachycardie
Tachycardie
Infarctus du
Torsade de
cardiaques
Palpitations
ventriculaire
myocarde
pointes
Insuffisance
Cardiomyopathie
cardiaque
Cardiomégalie
congestive
Épanchement
Fibrillation
péricardique
auriculaire
Angor
Tachycardie
Hypotension
supraventriculaire
orthostatique
Arythmie
Vasodilatation
Hypertension
Angor de
Syncope
Prinzmetal
Affections
Hypertension
Pneumonie
respiratoires,
pulmonaire
Infiltrats
interstitielle
thoraciques et
Pneumonie
pulmonaires
incluant
médiastinales
Épanchement
pneumopathie
pleural
et alvéolite
Dyspnée
allergique
Épistaxis
Affections
Diarrhée
Hémorragie
Colite
gastro-intestinales
Vomissements gastro-intestinale
Gastrite
Douleur
Pancréatite
Saignement
abdominale
Anorexie
gingival
Nausées
Dyspepsie
Flatulences
Constipation
Trouble
gastro-intestinal
Affections
Augmentation des
Hépatite
hépatobiliaires
enzymes hépatiques
Affections de la
Éruption
Alopécie
Peau sèche
peau et du tissu
cutanée
Prurit
sous-cutané
Décoloration de la
peau
Affections
Arthralgie
musculo-
Myalgie
squelettiques et
Douleur dorsale
Fréquence des effets indésirables
systèmes
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
d'organes
fréquent
indéterminée
MedDRA
systémiques
Affections du rein
Impuissance
Insuffisance
Néphrite
et des voies
rénale
tubulo-
urinaires
Nycturie
interstitielle
Troubles généraux
Fatigue
Douleur thoracique
Syndrome
et anomalies au
Fièvre
pseudo-grippal
site
Frissons
Douleur
d'administration
Malaise
Asthénie
Faiblesse
Investigations
Augmentation de
la créatininémie
* Infarctus cérébral (voir rubrique 4.4 Risque thrombotique)
Population pédiatrique
Quarante-huit patients âgés de 6 à 17 ans (19 enfants et 29 adolescents) ont reçu l'anagrélide pendant
une durée allant jusqu'à 6,5 ans au cours d'études cliniques ou dans le cadre d'un registre de la
maladie (voir rubrique 5.1).
La majorité des événements indésirables observés étaient des événements répertoriés dans le RCP.
Cependant, les données de sécurité sont limitées et ne permettent pas d'effectuer une comparaison
significative entre les patients adultes et pédiatriques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des rapports de cas de surdosage intentionnel d'anagrélide ont été reçus après la mise sur le marché.
Les symptômes signalés incluaient une tachycardie sinusale et des vomissements. Les symptômes ont
disparu avec un traitement conservateur.
Il a été démontré que l'administration d'anagrélide, à des doses supérieures à celles recommandées,
entraîne des baisses de la pression sanguine avec survenue occasionnelle d'une hypotension. Une dose
unique de 5 mg d'anagrélide peut entraîner une baisse de la pression sanguine généralement
accompagnée de vertiges.
Aucun antidote spécifique de l'anagrélide n'a été identifié. En cas de surdosage, une surveillance
clinique étroite du patient est nécessaire ; ceci comprend la surveillance du nombre de plaquettes en
raison du risque de thrombocytopénie. La dose doit être diminuée ou l'administration interrompue,
selon le cas, jusqu'au retour du nombre de plaquettes dans les limites de la normale (voir rubrique
4.4).
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX35.
Mécanisme d'action
Le mécanisme précis par lequel l'anagrélide réduit le nombre de plaquettes dans le sang n'est pas
connu. Dans les études sur culture cellulaire, l'anagrélide a supprimé l'expression des facteurs de
50 % par rapport à la valeur initiale avec maintien de la réduction pendant au moins 4 semaines.
Dans les études 700-012, 700-014, 700-999, ainsi que dans l'étude 13970-301, le délai de réponse
complète a varié de 4 à 12 semaines. Le bénéfice clinique en termes de symptômes thrombo-
hémorragiques n'a pas été démontré de façon convaincante.
Effets sur la fréquence cardiaque et l'intervalle QTc
L'effet de deux paliers de dose d'anagrélide (doses uniques de respectivement 0,5 mg et 2,5 mg) sur la
fréquence cardiaque et l'intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée randomisée en double
aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des hommes et femmes volontaires
sains.
Une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a été observée au cours des
12 premières heures, l'augmentation maximale survenant à peu près au moment des pics de
concentration. La variation maximale de la fréquence cardiaque moyenne a été observée 2 heures post-
dose et était de +7,8 battements par minute (bpm) avec la dose de 0,5 mg et de +29,1 bpm avec la dose
de 2,5 mg.
Un allongement transitoire de l'intervalle QTc moyen a été observé avec les deux doses pendant les
périodes d'augmentation de la fréquence cardiaque ; la variation maximale de l'intervalle QTcF
(correction de Fridericia) moyen a été de +5,0 ms à 2 heures post-dose pour la dose de 0,5 mg et de
+10,0 ms à 1 heure post-dose pour la dose de 2,5 mg.
Population pédiatrique
Dans une étude clinique en ouvert menée chez 8 enfants et 10 adolescents (incluant des patients naïfs
de traitement par l'anagrélide ou qui avaient reçu l'anagrélide pendant une durée allant jusqu'à 5 ans
avant l'étude), la numération plaquettaire médiane a diminué à un niveau de maitrise du taux de
plaquettes après 12 semaines de traitement. La dose quotidienne moyenne avait tendance à être plus
élevée chez les adolescents.
Dans une étude de registre pédiatrique, le traitement par l'anagrélide a induit une diminution du taux
de plaquettes médian par rapport à la valeur au moment du diagnostic, qui a été maintenue pendant
une durée allant jusqu'à 18 mois chez 14 patients pédiatriques (4 enfants, 10 adolescents) présentant
une thrombocytémie essentielle. Dans des études en ouvert antérieures, des diminutions du taux de
plaquettes médian ont été observées chez 7 enfants et 9 adolescents traités pendant une durée allant de
3 mois à 6,5 ans.
La dose quotidienne totale moyenne d'anagrélide était très variable dans toutes les études menées chez
des patients pédiatriques atteints de TE, mais globalement, les données semblent indiquer que chez les
adolescents, la posologie initiale et d'entretien pourrait être la même que chez les adultes, et qu'une
dose initiale plus faible de 0,5 mg/jour serait plus appropriée chez les enfants âgés de plus de 6 ans
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Povidone (E1201)
Lactose anhydre
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/295/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 novembre 2004
Date du dernier renouvellement : 18 juillet 2014
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Le titulaire de cette autorisation de mise sur le marché devra informer la Commission européenne des
projets de commercialisation concernant le médicament autorisé par le biais de cette décision.
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xagrid 0,5 mg gélules
anagrélide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une gélule contient 0,5 mg d'anagrélide (sous forme de chlorhydrate d'anagrélide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Dublin 2
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/295/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Xagrid (sur l'emballage extérieur uniquement)
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
B. NOTICE
Xagrid 0,5 mg Gélules
anagrélide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Xagrid et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xagrid
3.
Comment prendre Xagrid
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Xagrid
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Xagrid et dans quels cas est-il utilisé
Xagrid contient la substance active anagrélide. Xagrid est un médicament qui interfère avec le
développement des plaquettes sanguines. Il réduit le nombre de plaquettes produites par la moelle
osseuse, ce qui entraîne une diminution du nombre de plaquettes dans le sang à un niveau plus proche
de la normale. C'est pourquoi il est utilisé dans le traitement des patients présentant une
thrombocytémie essentielle.
La thrombocytémie essentielle est une affection caractérisée par la production excessive, par la moelle
osseuse, de cellules sanguines appelées plaquettes. La présence de plaquettes en grand nombre dans le
sang peut provoquer de graves problèmes de circulation sanguine et de coagulation.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xagrid
Ne prenez jamais Xagrid
si vous êtes hypersensible à l'anagrélide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6. Une allergie peut se présenter sous la forme d'une
éruption transitoire, d'une démangeaison, d'un gonflement du visage ou des lèvres ou d'un
essoufflement ;
si vous présentez des problèmes hépatiques modérés ou sévères ;
si vous présentez des problèmes rénaux modérés ou sévères.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Xagrid :
si vous avez ou pensez avoir un problème cardiaque ;
si vous présentiez à la naissance un allongement de l'intervalle QT (syndrome du QT long) ou si
vous avez des antécédents familiaux de syndrome du QT long (observé sur
l'électrocardiogramme ECG, l'enregistrement de l'activité électrique du coeur
) ou si vous
prenez des médicaments entraînant des modifications anormales de l'ECG, ou si vous avez des
taux faibles d'électrolytes, par exemple de potassium, de magnésium ou de calcium (voir la
rubrique « Autres médicaments et Xagrid ») ;
si vous avez un problème quelconque de foie ou de rein.
En association avec l'acide acétylsalicylique (une substance présente dans de nombreux médicaments
utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, et pour prévenir la formation de caillots
sanguins, appelée également aspirine), il existe un risque plus grand d'hémorragies importantes
(saignements) (voir la rubrique « Autres médicaments et Xagrid »).
Pendant votre traitement par Xagrid, vous devez prendre la dose exacte prescrite par votre médecin.
N'arrêtez pas de prendre le médicament sans en parler d'abord à votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter soudainement de prendre ce médicament de votre propre chef, car vous pourriez vous exposer à
un risque accru d'accident vasculaire cérébral.
Les signes et symptômes d'un accident vasculaire cérébral peuvent inclure un engourdissement ou une
perte soudaine de la sensibilité du visage, d'un bras ou d'une jambe, en particulier d'un côté du corps,
une confusion soudaine, des difficultés à parler ou à comprendre la parole, une difficulté soudaine à
voir d'un oeil ou des deux yeux, une difficulté soudaine à marcher, des vertiges, une perte d'équilibre
ou un manque de coordination et un mal de tête soudain et intense sans cause connue. Veuillez
demander une aide médicale immédiate.
Enfants et adolescents
Les données sur l'utilisation de Xagrid chez les enfants et adolescents sont limitées et ce médicament
doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.
Autres médicaments et Xagrid
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Prévenez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :
Médicaments pouvant modifier votre rythme cardiaque, par exemple sotalol, amiodarone ;
Fluvoxamine, indiquée dans le traitement de la dépression ;
Certains types d'antibiotiques utilisés dans le traitement des infections tels que l'énoxacine ;
Théophylline indiquée dans le traitement des problèmes respiratoires et d'asthme sévère ;
Médicaments indiqués dans le traitement des troubles cardiaques, par exemple, milrinone,
enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol ;
Acide acétylsalicylique (une substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour
soulager la douleur et faire baisser la fièvre, et pour prévenir la formation de caillots sanguins,
appelée également aspirine) ;
Autres médicaments employés dans le traitement de maladies affectant vos plaquettes
sanguines, par exemple clopidogrel ;
Oméprazole, utilisé pour diminuer les sécrétions acides dans l'estomac ;
Contraceptifs oraux : si vous présentez des diarrhées sévères pendant le traitement par ce
médicament, l'efficacité des contraceptifs oraux peut être diminuée et l'utilisation d'une
méthode contraceptive supplémentaire (par exemple préservatifs) est recommandée. Reportez-
vous aux instructions figurant dans la notice de la pilule contraceptive que vous prenez.
Xagrid ou ces médicaments sont susceptibles de ne pas agir efficacement s'ils sont pris ensemble.
En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien.
Comment prendre Xagrid
Veillez à toujours prendre Xagrid en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La quantité de Xagrid prise par les patients peut être différente et dépend de votre affection. Votre
médecin vous prescrira la dose la mieux adaptée à votre cas.
La dose habituelle de Xagrid, en début de traitement est de 1 mg. Vous devez prendre cette dose sous
la forme d'une gélule de 0,5 mg deux fois par jour, pendant au moins une semaine. Votre médecin
pourra ensuite augmenter ou diminuer le nombre de gélules prises, afin de déterminer la dose la mieux
adaptée qui traitera le plus efficacement votre affection.
Avalez les gélules en entier avec un verre d'eau. Les gélules ne doivent pas être écrasées ou le contenu
dissous dans du liquide. Vous pouvez prendre les gélules après ou au cours d'un repas ou même à
jeun. Il est préférable de prendre vos gélules chaque jour à la même heure.
Ne prenez
pas plus ou moins de gélules que la dose recommandée par votre médecin.
N'arrêtez
pas de
prendre le médicament sans en parler d'abord à votre médecin. Vous ne devez pas arrêter
soudainement de prendre ce médicament de votre propre chef.
Votre médecin vous demandera d'effectuer des analyses de sang à intervalles réguliers afin de vérifier
l'efficacité d'action de votre médicament et de contrôler le fonctionnement de votre foie et de vos
reins.
Si vous avez pris plus de Xagrid que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Xagrid que vous n'auriez dû ou si une autre personne a pris votre
médicament, consultez immédiatement un médecin ou un pharmacien. Montrez-lui la boîte de Xagrid.
Si vous oubliez de prendre Xagrid
Prenez vos gélules dès constatation de votre oubli. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne
prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, Xagrid peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde. En cas d'inquiétude, consultez votre médecin.
Effets indésirables graves
Peu fréquents : insuffisance cardiaque (les signes sont un essoufflement, une douleur thoracique, un
gonflement des jambes dû à l'accumulation de liquide), anomalies sévères de la fréquence ou du
rythme des battements de coeur (tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire ou
fibrillation auriculaire), inflammation du pancréas provoquant des douleurs abdominales et dorsales
sévères (pancréatite), vomissement de sang ou selles sanglantes ou noires, diminution importante des
taux de cellules sanguines pouvant entraîner une faiblesse, des ecchymoses, des saignements ou des
infections (pancytopénie), hypertension pulmonaire (les signes sont un essoufflement, un gonflement
des jambes ou des chevilles et éventuellement une coloration bleuâtre des lèvres et de la peau).
Rare : insuffisance rénale (volume d'urine émis faible ou arrêt de la production d'urine), crise
cardiaque (infarctus du myocarde).
Si vous remarquez l'un de ces effets indésirables, contactez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents : peuvent affecter plus d'1 patient sur 10
Maux de tête.
Effets indésirables fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10
Vertiges, fatigue, battements de coeur forts, rapides ou irréguliers (palpitations), maux de coeur
(nausée), diarrhée, maux d'estomac, gaz, vomissements, diminution du nombre de globules rouges
(anémie), rétention d'eau ou éruption cutanée.
Effets indésirables peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100
Sensation de faiblesse ou de malaise, pression artérielle élevée (hypertension), battements de coeur
irréguliers, évanouissement, frissons ou fièvre, indigestion, perte d'appétit, constipation, contusion,
saignements, gonflement (oedème), perte de poids, douleurs musculaires, douleurs articulaires,
douleurs dorsales, diminution ou perte partielle de la sensibilité ou sensation d'engourdissement, en
particulier sur la peau, sensibilité anormale ou sensation de picotements ou fourmillements, insomnie,
dépression, confusion, nervosité, bouche sèche, perte de mémoire, essoufflement, saignement de nez,
infection pulmonaire grave avec fièvre, difficulté à respirer, toux, mucosités épaisses, perte des
cheveux, décoloration ou démangeaison de la peau, impuissance, douleur thoracique, diminution du
taux de plaquettes sanguines augmentant le risque de saignements ou d'ecchymoses
(thrombocytopénie), accumulation de liquide autour des poumons ou augmentation des enzymes
hépatiques. Votre médecin effectuera peut-être une analyse de sang qui risque d'indiquer un taux
d'enzymes hépatiques élevé.
Effets indésirables rares : peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000)
Saignement des gencives, prise de poids, douleur thoracique sévère (angor, ou angine de poitrine),
maladie du muscle cardiaque (les signes sont une fatigue, une douleur dans la poitrine et des
palpitations), augmentation du volume du coeur, accumulation de liquide autour du coeur, spasme
douloureux des vaisseaux sanguins situés sur le coeur (au repos, généralement la nuit ou tôt le matin)
(angor de Prinzmetal), perte de coordination, difficulté d'élocution, peau sèche, migraine, troubles
visuels ou vision double, sifflement dans les oreilles, vertiges en position debout (en particulier en
passant de la position assise ou allongée à la position debout), augmentation du besoin d'uriner
pendant la nuit, douleur, symptômes pseudo-grippaux, somnolence, dilatation des vaisseaux sanguins,
inflammation du côlon (gros intestin) (les signes sont : diarrhée avec généralement du sang et du
mucus dans les selles, douleur à l'estomac et fièvre), inflammation de l'estomac (les signes sont une
douleur, des nausées et vomissements), zones dans les poumons présentant une densité anormale,
augmentation du taux de créatinine dans le sang pouvant être un signe de problèmes rénaux.
Battements de coeur irréguliers, pouvant engager le pronostic vital (torsades de pointes) ;
Inflammation du foie ; les symptômes sont des nausées, des vomissements, des démangeaisons,
une coloration jaune de la peau et des yeux, des selles claires et des urines foncées (hépatite) ;
Inflammation des poumons (les signes sont : fièvre, toux, difficultés pour respirer, sifflement
respiratoire, provoquant la formation de tissu fibreux dans les poumons) (alvéolite allergique,
incluant pneumonie interstitielle et pneumopathie) ;
Inflammation des reins (néphrite tubulo-interstitielle).
Accident vasculaire cérébral (voir rubrique 2).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Xagrid
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N`utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Si votre médecin interrompt votre traitement, ne gardez pas les gélules restantes sauf autorisation de
votre médecin. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.
Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures
contribueront à protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Xagrid
La substance active est l'anagrélide. Chaque gélule contient 0,5 mg d'anagrélide (sous forme de
chlorhydrate d'anagrélide).
Les autres composants sont :
Gélule : povidone (E1201), crospovidone, lactose anhydre, lactose monohydraté, cellulose
microcristalline (E460) et stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule : gélatine et dioxyde de titane (E171).
Encre d'impression : shellac, solution d'ammonium à forte concentration, hydroxyde de potassium
(E525), oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente Xagrid et le contenu de l'emballage extérieur
Xagrid est présenté sous la forme de gélules opaques blanches, portant l'inscription `S 063'.
Ce médicament est fourni en flacons contenant 100 gélules. Le flacon contient également un petit
sachet scellé, qui contient un dessiccant pour protéger les gélules de l'humidité. Conserver le sachet
scellé dans le flacon. Ne pas retirer ou ingérer le dessiccant.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS