Wilzin 25 mg

ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Wilzin 25 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 25 mg de zinc (correspondant à 83,92 mg d'acétate de zinc dihydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule possédant un corps et une coiffe opaques de couleur bleu d’eau, portant la référence « 93-376 »
imprimée.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de la maladie de Wilson.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Wilzin doit être instauré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans la prise en
charge de la maladie de Wilson (voir rubrique 4.4). Wilzin est un traitement à vie.
Il n’existe pas de différence de posologie entre les patients symptomatiques et les patients pré-
symptomatiques.
Wilzin existe en gélules de 25 mg et de 50 mg.
Adultes :
La posologie usuelle est de 50 mg 3 fois par jour, avec une dose maximale de 50 mg 5 fois par
jour.
Enfants et adolescents :
Il n’existe que peu de données chez les enfants de moins de six ans, mais comme la maladie
est entièrement pénétrante, le traitement prophylactique doit être envisagé le plus tôt possible.
La posologie recommandée est la suivante :
- entre 1 et 6 ans : 25 mg deux fois par jour
- entre 6 et 16 ans, si le poids est inférieur à 57 kg : 25 mg trois fois par jour
- à partir de 16 ans ou si le poids corporel dépasse 57 kg : 50 mg trois fois par jour.
Femmes enceintes :
Une dose de 25 mg trois fois par jour est généralement efficace, mais la posologie doit être
adaptée en fonction des concentrations plasmatiques et urinaires en cuivre
(voir les rubriques 4.4 et 4.6).
Dans tous les cas, la posologie doit être adaptée en fonction du suivi thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Wilzin doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après les repas. En cas
d’intolérance gastrique, survenant fréquemment lors la prise du matin, cette prise peut être retardée
jusqu’au milieu de la matinée, entre le petit déjeuner et le déjeuner. Il est également possible de
prendre Wilzin avec un peu de protéines, avec de la viande par exemple (voir rubrique 4.5).
2
Chez les enfants ne pouvant pas avaler les gélules, celles-ci doivent être ouvertes et leur contenu mis
en suspension dans un peu d’eau (qui peut être sucrée ou aromatisée avec un sirop).
Lors du relais d’un traitement chélateur par Wilzin comme le traitement d’entretien, l’agent chélateur
doit être poursuivi et co-administré pendant 2 à 3 semaines, c’est-à-dire le temps nécessaire pour que
le traitement par le zinc produise une induction maximale de la métallothionéine et un blocage
complet de l’absorption du cuivre. L’administration de l’agent chélateur et celle de Wilzin doivent être
séparées d'au moins 1 heure.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
L’acétate de zinc dihydraté comme traitement initial des patients symptomatiques n’est pas
recommandé en raison de son long délai d’action. Les patients symptomatiques doivent être traités par
un agent chélateur dans un premier temps ; lorsque les concentrations en cuivre sont en dessous du
seuil toxique et que les patients sont stabilisés d’un point de vue clinique, il est possible d'envisager un
traitement d’entretien par Wilzin. Néanmoins, en attendant la production duodénale de
métallothionéine induite par le zinc et l’inhibition effective de l'absorption du cuivre qui en résulte,
l’administration initiale d'acétate de zinc dihydraté, associée à un agent chélateur, est possible chez les
patients symptomatiques.
Bien que rare, une aggravation clinique peut se produire en début de traitement, comme cela a
également été décrit avec les agents chélateurs. On ne sait pas si cette aggravation est liée à la
mobilisation des réserves de cuivre ou à l'évolution naturelle de la maladie. Il est recommandé de
modifier traitement dans cette situation.
Prendre les précautions nécessaires lors du relais d'un agent chélateur par Wilzin chez des patients
présentant une hypertension portale, lorsque ces patients vont bien et que le traitement est bien toléré.
Deux patients d’une série de 16 sont morts de décompensation hépatique et d’hypertension portale à
un stade avancé après relais de leur traitement par pénicillamine avec un traitement par le zinc.
Suivi thérapeutique
Le traitement vise à maintenir les concentrations en cuivre libre plasmatique (également appelé cuivre
plasmatique non lié à la céruléoplasmine) en dessous de 250 microgrammes/l (taux normal : 100 à
150 microgrammes/l) et l'excrétion urinaire en dessous de 125 microgrammes/24 h (taux normal :
< 50 microgrammes/24 heures). Le cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine est calculé en
soustrayant le cuivre lié à la céruléoplasmine du cuivre plasmatique total, sachant que chaque
milligramme de céruléoplasmine contient 3 microgrammes de cuivre.
L’excrétion urinaire de cuivre reflète précisément la surcharge en cuivre de l’organisme, uniquement
chez les patients qui ne sont pas traités par un agent chélateur. Les concentrations en de cuivre urinaire
sont généralement augmentées sous traitement chélateur tel que la pénicillamine ou la trientine.
La mesure du niveau de cuivre hépatique ne peut pas être utilisée pour le suivi thérapeutique car il ne
distingue pas le cuivre libre potentiellement toxique du cuivre lié à la métallothionéine.
Chez les patients traités, les dosages urinaires et (ou) plasmatiques du zinc peuvent être utiles pour
évaluer l'observance du traitement. Des concentrations en zinc urinaire supérieures à 2 mg/24 heures
et de zinc plasmatique supérieurs à 1250 microgrammes/litre indiquent généralement une bonne
observance.
Comme avec tous les agents anti-cuivre, tout surdosage peut entraîner un risque de déficit en cuivre,
particulièrement nocif chez les enfants et les femmes enceintes car le cuivre est nécessaire à la
croissance et au développement mental. Dans ces groupes de patients, les concentrations en cuivre
urinaire doivent être maintenues légèrement au dessus de la limite supérieure de la normale ou à la
limite supérieure de la normale (soit 40 à 50 microgrammes/24 heures).
3
Un suivi biologique comprenant la surveillance des paramètres hématologiques et le dosage des
lipoprotéines doit également être réalisé afin de détecter les manifestations précoces d’un déficit en
cuivre, tels qu’une anémie et (ou) une leucopénie résultant d’une aplasie médullaire et une diminution
du cholestérol HDL et du rapport HDL/cholestérol total.
Dans la mesure où une carence en cuivre peut également entraîner une myéloneuropathie, les
médecins doivent se montrer vigilants en cas de symptômes moteurs et sensoriels, pouvant révéler un
début de neuropathie ou de myélopathie chez des patients traités par Wilzin.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Autres agents anti-cuivre
Des études pharmacodynamiques ont été réalisées chez des patients atteints de la maladie de Wilson
en associant Wilzin (50 mg trois fois par jour) avec l'acide ascorbique (1 g une fois par jour), la
pénicillamine (250 mg quatre fois par jour) et la trientine (250 mg quatre fois par jour). Elles n’ont mis
en évidence aucun effet global significatif sur le bilan du cuivre bien qu'une légère interaction du zinc
avec les chélateurs (pénicillamine et trientine) ait été détectée avec une excrétion fécale diminuée et
une excrétion urinaire augmentée du cuivre par rapport au zinc seul. Cela est probablement dû dans
une certaine mesure à la formation d’un complexe entre le zinc et le chélateur, réduisant ainsi l’effet
des deux substances actives.
Lors du relais d’un traitement chélateur par Wilzin comme traitement d’entretien, l’agent chélateur
doit être poursuivi et co-administré pendant 2 à 3 semaines, c’est-à-dire le temps nécessaire pour que
le traitement par zinc produise une induction maximale de la métallothionéine et un blocage complet
de l’absorption du cuivre. L’administration d’un agent chélateur et celle de Wilzin doivent être
séparées d'au moins 1 heure.
Autres médicaments
L’absorption de zinc peut être réduite par les compléments de fer et de calcium, les tétracyclines et les
composés phosphorés, alors que le zinc peut réduire l'absorption du fer, des tétracyclines et des
fluoroquinolones.
Aliments
Les études de co-administration de zinc et d’aliments, réalisées chez des volontaires sains, ont montré
que l’absorption de zinc était significativement retardée par de nombreux aliments (tels que le pain, les
œufs durs, le café et le lait). Les substances contenues dans les aliments, notamment les phytates et les
fibres se lient au zinc et l'empêchent de pénétrer dans les cellules intestinales. Cependant, les protéines
semblent interférer le moins.
4.6
Grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation de zinc au cours d’un nombre limité de grossesses chez des patientes souffrant de maladie
de Wilson n’a apparemment révélé aucun effet délétère du zinc pour l’embryon ou le fœtus et pour la
mère. Cinq fausses couches et 2 cas d’anomalies congénitales (microcéphalie et insuffisance cardiaque
pouvant être corrigée) ont été signalés sur 42 grossesses.
Les études chez l’animal réalisées avec différents sels de zinc n’ont pas montré d’effets délétères
directs ou indirects sur la gestation le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le
développement post-natal (voir rubrique 5.3).
Il est extrêmement important que les femmes enceintes atteintes de la maladie de Wilson poursuivent
leur traitement pendant la grossesse. Le choix du traitement à utiliser, zinc ou agent chélateur, revient
au médecin. Il est nécessaire d’adapter la posologie de façon à ce que le fœtus ne développe pas de
déficit en cuivre et une surveillance étroite de la patiente s'impose (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Le zinc est excrété dans le lait maternel et un déficit en cuivre induit par le zinc peut se produire chez
4
les bébés nourris au sein. En conséquence, l’allaitement doit être évité pendant le traitement par
Wilzin.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8
Effets indésirables
Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de système / organe et par
fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu
fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque classification de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Classe système/organe
Affections hématologiques et du système
lymphatique
Affections gastro-intestinales
Investigations
Effets indésirables
peu fréquent :
anémie sidéroblastique, leucopénie
fréquent :
fréquent :
irritation gastrique
élévation des taux sanguins
d’amylase, de lipase et de
phosphatase alcaline
L’anémie peut être micro-, normo- ou macrocytaire et est souvent associée à une leucopénie.
L’examen de la moelle osseuse révèle généralement des « sidéroblastes en couronne » caractéristiques
(c’est-à-dire des globules rouges en développement contenant des mitochondries périnucléaires
regorgeant de fer). Ils peuvent constituer les manifestations précoces d’un déficit en cuivre. La
récupération peut être rapide après réduction de la posologie en zinc. Toutefois, il faut les distinguer
des anémies hémolytiques qui surviennent fréquemment lorsque le taux de cuivre sérique libre est
élevé si la maladie de Wilson n’est pas contrôlée.
L’effet indésirable le plus fréquent est l’irritation gastrique. Cette irritation est généralement plus
importante avec la 1
ère
dose matinale et disparaît après les premiers jours de traitement. Les
symptômes peuvent généralement être soulagés en retardant la première dose vers le milieu de la
matinée ou en prenant le médicament avec un peu de protéines.
Une élévation des taux sériques de phosphatase alcaline, amylase et lipase peut se produire après
plusieurs semaines de traitement. Ces taux reviennent généralement à des valeurs normales élevées au
cours des deux premières années de traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Trois cas d’intoxication aiguë par surdosage oral survenue avec les sels de zinc (sulfate ou gluconate)
ont été publiés. Une femme de 35 ans est décédée le cinquième jour suivant l'ingestion de 6 g de zinc
(40 fois la dose thérapeutique proposée). Le décès a été attribué à une insuffisance rénale et une
pancréatite hémorragique avec coma hyperglycémique. La même dose n’a provoqué aucun symptôme
5
à part des vomissements chez un adolescent traité par lavage intestinal orthograde. Chez un autre
adolescent ayant ingéré 4 g de zinc, le taux de zinc sérique était d’environ 50 mg/l 5 heures plus tard.
Cet adolescent a présenté uniquement des nausées importantes, des vomissements et des vertiges.
Le traitement du surdosage doit comprendre un lavage gastrique ou un vomissement provoqué le plus
tôt possible pour éliminer le zinc non absorbé. Il faut envisager un traitement par chélation des métaux
lourds si les taux plasmatiques du zinc sont considérablement élevés (> 10 mg/l).
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code
ATC : A16AX05.
La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) est un déficit métabolique autosomal
récessif de l’excrétion hépatique du cuivre dans la bile. L’accumulation de cuivre dans le foie entraîne
des lésions hépatocellulaire et finalement une cirrhose. Lorsque la capacité du foie à stocker le cuivre
est dépassée, le cuivre est libéré dans la circulation sanguine et s’accumule dans des localisations
extra-hépatiques comme le cerveau, ce qui provoque des troubles moteurs et des manifestations
psychiatriques. Les patients peuvent présenter des symptômes cliniques essentiellement hépatiques,
neurologiques ou psychiatriques.
Le zinc sous forme de cation constitue la fraction active de l’acétate de zinc dihydraté. Il bloque
l’absorption intestinale du cuivre provenant de l’alimentation et la réabsorption du cuivre endogène
sécrété. Le zinc induit la formation d’une métallothionéine dans les entérocytes, protéine qui fixe le
cuivre, empêchant ainsi son transport dans la circulation sanguine. Le cuivre lié est ensuite éliminé
dans les selles après desquamation des cellules intestinales.
Les études pharmacodynamiques du métabolisme du cuivre chez les patients atteints de la maladie de
Wilson comportaient la détermination du bilan global du cuivre et l’accumulation de cuivre
radiomarqué. Un traitement quotidien comportant 150 mg de Wilzin en trois administrations s’est
révélé efficace pour réduire significativement l’absorption du cuivre et pour induire un bilan négatif du
cuivre.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le zinc agissant sur l’accumulation du cuivre au niveau des cellules intestinales, les évaluations
pharmacocinétiques basées sur les taux sanguins du zinc ne fournissent pas de renseignements utiles
sur la biodisponibilité du zinc au niveau du site d’action.
Le zinc est absorbé dans l’intestin grêle et la cinétique de son absorption indique une tendance à la
saturation à des doses croissantes. L’absorption fractionnaire du zinc est corrélée négativement avec
l’accumulation du zinc. Elle varie entre 30 et 60 % avec une prise alimentaire normale (7 à
15 mg/jour) et diminue à 7 % aux doses pharmacologiques de 100 mg/jour.
Dans le sang, environ 80 % du zinc absorbé est distribué dans les érythrocytes, l’essentiel du zinc
restant étant lié à l’albumine et aux autres protéines plasmatiques. Le foie constitue la principale
réserve de zinc et les taux de zinc hépatique sont accrus pendant le traitement d’entretien par le zinc.
La demi-vie d’élimination plasmatique du zinc chez les sujets sains est d’environ 1 heure après une
dose de 45 mg. L’élimination du zinc résulte essentiellement d’une excrétion fécale. L’élimination
dans l’urine et la sueur est relativement faible. L’excrétion fécale est due en majeure partie au passage
du zinc non absorbé, mais elle résulte également de la sécrétion intestinale endogène.
6
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études précliniques ont été réalisées avec l’acétate de zinc ainsi que d’autres sels de zinc. Les
données pharmacologiques et toxicologiques disponibles ont montré de grandes similitudes entre les
sels de zinc et entre les espèces animales.
La DL
50
orale est d’environ 300 mg de zinc/kg de poids corporel (environ 100 à 150 fois la dose
thérapeutique humaine). Les études de toxicité par administration de doses répétées ont permis de
déterminer la DSEO (dose sans effet observé) qui est d’environ 95 mg de zinc/kg de poids corporel
(environ 48 fois la dose thérapeutique humaine).
Les résultats des essais
in vitro
et
in vivo
laissent penser que le zinc n’a pas d’effet génotoxique
pertinent sur le plan clinique.
Les études de toxicologie sur la reproduction, réalisées avec différents sels de zinc, n’ont mis en
évidence aucun signe d’embryotoxicité, de fœtotoxicité ou de tératogénicité, qui soit pertinent sur le
plan clinique.
Aucune étude conventionnelle de cancérogenèse n’a été réalisée avec l’acétate de zinc dihydraté.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
amidon de maïs
stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule
gélatine
dioxyde de titane (E 171)
bleu brillant FCF (E 133)
Encre d’impression
oxyde de fer noir (E 172)
gomme laque
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons blancs en PEHD avec bouchon en polypropylène et PEHD contenant un morceau de coton de
remplissage. Chaque flacon contient 250 gélules.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
EU/1/04/286/001
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 octobre 2004
Date de renouvellement de l’autorisation : 13 octobre 2009
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne
du médicament (EMA),
http://www.ema.europa.eu.
8
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Wilzin 50 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 50 mg de zinc (correspondant à 167,84 mg d'acétate de zinc dihydraté).
Excipients :
Chaque gélule contient 1,75 mg de jaune orangé S (E110).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule possédant un corps et une coiffe opaques de couleur orange, portant la référence « 93-377 »
imprimée.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de la maladie de Wilson.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Wilzin doit être instauré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans la prise en
charge de la maladie de Wilson (voir rubrique 4.4). Wilzin est un traitement à vie.
Il n’existe pas de différence de posologie entre les patients symptomatiques et les patients pré-
symptomatiques.
Wilzin existe en gélules de 25 mg et de 50 mg.
Adultes :
La posologie usuelle est de 50 mg 3 fois par jour, avec une dose maximale de 50 mg 5 fois par
jour.
Enfants et adolescents :
Il n’existe que peu de données chez les enfants de moins de six ans, mais comme la maladie
est entièrement pénétrante, le traitement prophylactique doit être envisagé le plus tôt possible.
La posologie recommandée est la suivante :
- entre 1 et 6 ans : 25 mg deux fois par jour
- entre 6 et 16 ans, si le poids est inférieur à 57 kg : 25 mg trois fois par jour
- à partir de 16 ans ou si le poids corporel dépasse 57 kg : 50 mg trois fois par jour.
Femmes enceintes :
Une dose de 25 mg trois fois par jour est généralement efficace, mais elle doit être adaptée en
fonction des concentrations plasmatiques et urinaires en cuivre (voir les rubriques 4.4 et 4.6).
Dans tous les cas, la posologie doit être adaptée en fonction du suivi thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Wilzin doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après les repas. En cas
d’intolérance gastrique, survenant fréquemment lors la prise du matin, cette prise peut être retardée
9
jusqu’au milieu de la matinée, entre le petit déjeuner et le déjeuner. Il est également possible de
prendre Wilzin avec un peu de protéines, avec de la viande par exemple (voir rubrique 4.5).
Chez les enfants ne pouvant pas avaler les gélules, celles-ci doivent être ouvertes et leur contenu mis
en suspension dans un peu d’eau (qui peut être sucrée ou aromatisée avec un sirop).
Lors du relais d’un traitement chélateur par Wilzin comme le traitement d’entretien, l’agent chélateur
doit être poursuivi et co-administré pendant 2 à 3 semaines, c’est-à-dire le temps nécessaire pour que
le traitement par le zinc produise une induction maximale de la métallothionéine et un blocage
complet de l’absorption du cuivre. L’administration de l’agent chélateur et celle de Wilzin doivent être
séparées d'au moins 1 heure.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
L’acétate de zinc dihydraté comme traitement initial des patients symptomatiques n’est pas
recommandé en raison de son long délai d’action. Les patients symptomatiques doivent être traités par
un agent chélateur dans un premier temps ; lorsque les concentrations en cuivre sont en dessous du
seuil toxique et que les patients sont stabilisés d’un point de vue clinique, il est possible d'envisager un
traitement d’entretien par Wilzin. Néanmoins, en attendant la production duodénale de
métallothionéine induite par le zinc et l’inhibition effective de l'absorption du cuivre qui en résulte,
l’administration initiale d'acétate de zinc dihydraté, associée à un agent chélateur, est possible chez les
patients symptomatiques.
Bien que rare, une aggravation clinique peut se produire en début de traitement, comme cela a
également été décrit avec les agents chélateurs. On ne sait pas si cette aggravation est liée à la
mobilisation des réserves de cuivre ou à l'évolution naturelle de la maladie. Il est recommandé de
modifier le traitement dans cette situation.
Prendre les précautions nécessaires lors du relais d'un agent chélateur par Wilzin chez des patients
présentant une hypertension portale, lorsque ces patients vont bien et que le traitement est bien toléré.
Deux patients d’une série de 16 sont morts de décompensation hépatique et d’hypertension portale à
un stade avancé après relais de leur traitement par pénicillamine avec un traitement par le zinc.
Suivi thérapeutique
Le traitement vise à maintenir les concentrations en cuivre libre plasmatique (également appelé cuivre
plasmatique non lié à la céruléoplasmine) en dessous de 250 microgrammes/l (taux normal : 100 à
150 microgrammes/l) et l'excrétion urinaire en dessous de 125 microgrammes/24 h (taux normal :
< 50 microgrammes/24 heures). Le cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine est calculé en
soustrayant le cuivre lié à la céruléoplasmine du cuivre plasmatique total, sachant que chaque
milligramme de céruléoplasmine contient 3 microgrammes de cuivre.
L’excrétion urinaire de cuivre reflète précisément la surcharge en cuivre de l’organisme, uniquement
chez les patients qui ne sont pas traités par un agent chélateur. Les concentrations en de cuivre urinaire
sont généralement augmentées sous traitement chélateur tel que la pénicillamine ou la trientine.
La mesure du niveau de cuivre hépatique ne peut pas être utilisée pour le suivi thérapeutique car il ne
distingue pas le cuivre libre potentiellement toxique du cuivre lié à la métallothionéine.
Chez les patients traités, les dosages urinaires et (ou) plasmatiques du zinc peuvent être utiles pour
évaluer l'observance du traitement. Des concentrations en zinc urinaire supérieures à 2 mg/24 heures
et de zinc plasmatique supérieurs à 1250 microgrammes/litre indiquent généralement une bonne
observance.
Comme avec tous les agents anti-cuivre, tout surdosage peut entraîner un risque de déficit en cuivre,
particulièrement nocif chez les enfants et les femmes enceintes car le cuivre est nécessaire à la
croissance et au développement mental. Dans ces groupes de patients, les concentrations en cuivre
10
urinaire doivent être maintenues légèrement au dessus de la limite supérieure de la normale ou à la
limite supérieure de la normale (soit 40 à 50 microgrammes/24 heures).
Un suivi biologique comprenant la surveillance des paramètres hématologiques et le dosage des
lipoprotéines doit également être réalisé afin de détecter les manifestations précoces d’un déficit en
cuivre, tels qu’une anémie et (ou) une leucopénie résultant d’une aplasie médullaire et une diminution
du cholestérol HDL et du rapport HDL/cholestérol total.
Dans la mesure où une carence en cuivre peut également entraîner une myéloneuropathie, les
médecins doivent se montrer vigilants en cas de symptômes moteurs et sensoriels, pouvant révéler un
début de neuropathie ou de myélopathie chez des patients traités par Wilzin.
L’enveloppe de la gélule contient du jaune orangé S (E 110) pouvant provoquer des réactions
allergiques.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Autres agents anti-cuivre
Des études pharmacodynamiques ont été réalisées chez des patients atteints de la maladie de Wilson
en associant Wilzin (50 mg trois fois par jour) avec l'acide ascorbique (1 g une fois par jour), la
pénicillamine (250 mg quatre fois par jour) et la trientine (250 mg quatre fois par jour). Elles n’ont mis
en évidence aucun effet global significatif sur le bilan du cuivre bien qu'une légère interaction du zinc
avec les chélateurs (pénicillamine et trientine) ait été détectée avec une excrétion fécale diminuée et
une excrétion urinaire augmentée du cuivre par rapport au zinc seul. Cela est probablement dû dans
une certaine mesure à la formation d’un complexe entre le zinc et le chélateur, réduisant ainsi l’effet
des deux substances actives.
Lors du relais d’un traitement chélateur par Wilzin comme traitement d’entretien, l’agent chélateur
doit être poursuivi et co-administré pendant 2 à 3 semaines, c’est-à-dire le temps nécessaire pour que
le traitement par zinc produise une induction maximale de la métallothionéine et un blocage complet
de l’absorption du cuivre. L’administration d’un agent chélateur et celle de Wilzin doivent être
séparées d'au moins 1 heure.
Autres médicaments
L’absorption de zinc peut être réduite par les compléments de fer et de calcium, les tétracyclines et les
composés phosphorés, alors que le zinc peut réduire l'absorption du fer, des tétracyclines et des
fluoroquinolones.
Aliments
Les études de co-administration de zinc et d’aliments, réalisées chez des volontaires sains, ont montré
que l’absorption de zinc était significativement retardée par de nombreux aliments (tels que le pain, les
œufs durs, le café et le lait). Les substances contenues dans les aliments, notamment les phytates et les
fibres se lient au zinc et l'empêchent de pénétrer dans les cellules intestinales. Cependant, les protéines
semblent interférer le moins.
4.6
Grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation de zinc au cours d’un nombre limité de grossesses chez des patientes souffrant de maladie
de Wilson n’a apparemment révélé aucun effet délétère du zinc pour l’embryon ou le fœtus et pour la
mère. Cinq fausses couches et 2 cas d’anomalies congénitales (microcéphalie et insuffisance cardiaque
pouvant être corrigée) ont été signalés sur 42 grossesses.
Les études chez l’animal réalisées avec différents sels de zinc n’ont pas montré d’effets délétères
directs ou indirects sur la gestation le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le
développement post-natal (voir rubrique 5.3).
Il est extrêmement important que les femmes enceintes atteintes de la maladie de Wilson poursuivent
leur traitement pendant la grossesse. Le choix du traitement à utiliser, zinc ou agent chélateur, revient
11
au médecin. Il est nécessaire d’adapter la posologie de façon à ce que le fœtus ne développe pas de
déficit en cuivre et une surveillance étroite de la patiente s'impose (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Le zinc est excrété dans le lait maternel et un déficit en cuivre induit par le zinc peut se produire chez
les bébés nourris au sein. En conséquence, l’allaitement doit être évité pendant le traitement par
Wilzin.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8
Effets indésirables
Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de système / organe et par
fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu
fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à 1<1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque classification de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité :
Classe système/organe
Affections hématologiques et du système
lymphatique
Affections gastro-intestinales
Investigations
Effets indésirables
peu fréquent:
anémie sidéroblastique, leucopénie
fréquent :
fréquent :
irritation gastrique
élévation des taux sanguins
d’amylase, de lipase et de
phosphatase alcaline
L’anémie peut être micro-, normo- ou macrocytaire et est souvent associée à une leucopénie.
L’examen de la moelle osseuse révèle généralement des « sidéroblastes en couronne » caractéristiques
(c’est-à-dire des globules rouges en développement contenant des mitochondries périnucléaires
regorgeant de fer). Ils peuvent constituer les manifestations précoces d’un déficit en cuivre. La
récupération peut être rapide après réduction de la posologie en zinc. Toutefois, il faut les distinguer
des anémies hémolytiques qui surviennent fréquemment lorsque le taux de cuivre sérique libre est
élevé si la maladie de Wilson n’est pas contrôlée.
L’effet indésirable le plus fréquent est l’irritation gastrique. Cette irritation est généralement plus
importante avec la 1
ère
dose matinale et disparaît après les premiers jours de traitement. Les
symptômes peuvent généralement être soulagés en retardant la première dose vers le milieu de la
matinée ou en prenant le médicament avec un peu de protéines.
Une élévation des taux sériques de phosphatase alcaline, amylase et lipase peut se produire après
plusieurs semaines de traitement. Ces taux reviennent généralement à des valeurs normales élevées au
cours des deux premières années de traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
12
4.9
Surdosage
Trois cas d’intoxication aiguë par surdosage oral due aux sels de zinc (sulfate ou gluconate) ont été
publiés. Une femme de 35 ans est décédée le cinquième jour suivant l'ingestion de 6 g de zinc (40 fois
la dose thérapeutique proposée). Le décès a été attribué à une insuffisance rénale et une pancréatite
hémorragique avec coma hyperglycémique. La même dose n’a provoqué aucun symptôme à part des
vomissements chez un adolescent traité par lavage intestinal orthograde. Chez un autre adolescent
ayant ingéré 4 g de zinc, le taux de zinc sérique était d’environ 50 mg/l 5 heures plus tard. Cet
adolescent a présenté uniquement des nausées importantes, des vomissements et des vertiges.
Le traitement du surdosage doit comprendre un lavage gastrique ou un vomissement provoqué le plus
tôt possible pour éliminer le zinc non absorbé. Il faut envisager un traitement par chélation des métaux
lourds si les taux plasmatiques du zinc sont considérablement élevés (> 10 mg/l).
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code
ATC : A16AX05.
La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) est un déficit métabolique autosomal
récessif de l’excrétion hépatique du cuivre dans la bile. L’accumulation de cuivre dans le foie entraîne
des lésions hépatocellulaire et finalement une cirrhose. Lorsque la capacité du foie à stocker le cuivre
est dépassée, le cuivre est libéré dans la circulation sanguine et s’accumule dans des localisations
extra-hépatiques comme le cerveau, ce qui provoque des troubles moteurs et des manifestations
psychiatriques. Les patients peuvent présenter des symptômes cliniques essentiellement hépatiques,
neurologiques ou psychiatriques.
Le zinc sous forme de cation constitue la fraction active de l’acétate de zinc dihydraté. Il bloque
l’absorption intestinale du cuivre provenant de l’alimentation et la réabsorption du cuivre endogène
sécrété. Le zinc induit la formation d’une métallothionéine dans les entérocytes, protéine qui fixe le
cuivre, empêchant ainsi son transport dans la circulation sanguine. Le cuivre lié est ensuite éliminé
dans les selles après desquamation des cellules intestinales.
Les études pharmacodynamiques du métabolisme du cuivre chez les patients atteints de la maladie de
Wilson comportaient la détermination du bilan global du cuivre et l’accumulation de cuivre
radiomarqué. Un traitement quotidien comportant 150 mg de Wilzin en trois administrations s’est
révélé efficace pour réduire significativement l’absorption du cuivre et pour induire un bilan négatif du
cuivre.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le zinc agissant sur l’accumulation du cuivre au niveau des cellules intestinales, les évaluations
pharmacocinétiques basées sur les taux sanguins du zinc ne fournissent pas de renseignements utiles
sur la biodisponibilité du zinc au niveau du site d’action.
Le zinc est absorbé dans l’intestin grêle et la cinétique de son absorption indique une tendance à la
saturation à des doses croissantes. L’absorption fractionnaire du zinc est corrélée négativement avec
l’accumulation du zinc. Elle varie entre 30 et 60 % avec une prise alimentaire normale (7 à
15 mg/jour) et diminue à 7 % aux doses pharmacologiques de 100 mg/jour.
Dans le sang, environ 80 % du zinc absorbé est distribué dans les érythrocytes, l’essentiel du zinc
restant étant lié à l’albumine et aux autres protéines plasmatiques. Le foie constitue la principale
réserve de zinc et les taux de zinc hépatique sont accrus pendant le traitement d’entretien par le zinc.
13
La demi-vie d’élimination plasmatique du zinc chez les sujets sains est d’environ 1 heure après une
dose de 45 mg. L’élimination du zinc résulte essentiellement d’une excrétion fécale. L’élimination
dans l’urine et la sueur est relativement faible. L’excrétion fécale est due en majeure partie au passage
du zinc non absorbé, mais elle résulte également de la sécrétion intestinale endogène.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études précliniques ont été réalisées avec l’acétate de zinc ainsi que d’autres sels de zinc. Les
données pharmacologiques et toxicologiques disponibles ont montré de grandes similitudes entre les
sels de zinc et entre les espèces animales.
La DL
50
orale est d’environ 300 mg de zinc/kg de poids corporel (environ 100 à 150 fois la dose
thérapeutique humaine). Les études de toxicité par administration de doses répétées ont permis de
déterminer la DSEO (dose sans effet observé) qui est d’environ 95 mg de zinc/kg de poids corporel
(environ 48 fois la dose thérapeutique humaine).
Les résultats des essais
in vitro
et
in vivo
laissent penser que le zinc n’a pas d’effet génotoxique
pertinent sur le plan clinique.
Les études de toxicologie sur la reproduction, réalisées avec différents sels de zinc, n’ont mis en
évidence aucun signe d’embryotoxicité, de fœtotoxicité ou de tératogénicité, qui soit pertinent sur le
plan clinique.
Aucune étude conventionnelle de cancérogenèse n’a été réalisée avec l’acétate de zinc dihydraté.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
amidon de maïs
stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule
gélatine
dioxyde de titane (E 171)
jaune orangé S (E 110)
Encre d’impression
oxyde de fer noir (E 172)
gomme laque
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons blancs en PEHD, avec bouchon en polypropylène et PEHD contenant un morceau de coton de
remplissage. Chaque flacon contient 250 gélules.
14
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
EU/1/04/286/002
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 octobre 2004
Date de renouvellement de l’autorisation : 13 octobre 2009
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne du médicament (EMA),
http://www.ema.europa.eu.
15
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
16
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France
ou
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30, rue des Peupliers
F-92000 Nanterre
France
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
C.
Le titulaire de cette autorisation de mise sur le marché devra informer la Commission européenne des
projets de commercialisation concernant le médicament autorisé par le biais de cette décision.
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue
à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur
le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
Sans objet.
17
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
18
A. ETIQUETAGE
19
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOITE EXTERIEURE EN CARTON ET ETIQUETTE DU FLACON (Wilzin 25 mg gélules)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Wilzin 25 mg gélules
Zinc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 25 mg de zinc (correspondant à 83,92 mg d'acétate de zinc dihydraté).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
250 gélules
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
20
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/04/286/001
13.
Lot
NUMERO DU LOT DE FABRICATION
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Wilzin 25 mg.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
21
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOITE EXTERIEURE EN CARTON ET ETIQUETTE DU FLACON (Wilzin 50 mg gélules)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Wilzin 50 mg gélules
Zinc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 50 mg de zinc (correspondant à 167,84 mg d'acétate de zinc dihydraté).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du E 110. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
250 gélules.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
22
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/04/286/002
13.
Lot
NUMERO DU LOT DE FABRICATION
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Wilzin 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
23
B. NOTICE
24
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR
Wilzin 25 mg gélules
Wilzin 50 mg gélules
zinc
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre,
même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
-
Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non
mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.
Dans cette notice :
1.
Qu’est-ce que Wilzin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Wilzin
3.
Comment prendre Wilzin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5
Comment conserver Wilzin
6.
Informations supplémentaires
QU’EST-CE QUE WILZIN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
1.
Wilzin appartient à un groupe de médicaments appelés Autres médicaments des voies digestives et du
métabolisme.
Wilzin est indiqué dans le traitement de la maladie de Wilson, qui est une insuffisance rare,
héréditaire, d’excrétion du cuivre. Le cuivre alimentaire, qui ne peut pas être éliminé correctement,
s’accumule d’abord dans le foie, puis dans d’autres organes comme les yeux et le cerveau. Ceci peut
conduire à des lésions du foie et des troubles neurologiques.
Wilzin bloque l’absorption du cuivre à partir de l'intestin, empêchant ainsi son transport dans le sang
puis son accumulation dans le corps. Le cuivre non absorbé est ensuite éliminé dans les selles.
La maladie de Wilson persiste pendant toute la vie du patient. Il s’agit donc d’un traitement à vie.
2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS À CONNAÎTRE AVANT DE PRENDRE
WILZIN
Ne prenez jamais Wilzin :
Si vous êtes allergique (hypersensible) au zinc ou à l’un des autres composants contenus dans Wilzin.
Faites attention avec Wilzin
Wilzin n’est habituellement pas recommandé pour le traitement initial des patients présentant des
signes et symptômes de la maladie de Wilson en raison de son action lente.
Si vous êtes actuellement traité(e) par un autre agent anti-cuivre, comme la pénicillamine par exemple,
votre médecin peut ajouter Wilzin avant d’arrêter le traitement initial.
Comme avec les autres produits anti-cuivre comme la pénicillamine, vos symptômes peuvent
s’aggraver après le début du traitement. Dans ce cas, vous devez en informer votre médecin.
25
Afin de suivre votre état de santé et votre traitement, votre médecin demandera des contrôles sanguins
et urinaires réguliers. Ceci permet de s’assurer que la dose de traitement est suffisante. La surveillance
peut détecter des signes de traitement insuffisant (excès de cuivre) ou de traitement excessif (déficit en
cuivre), lesquels peuvent s’avérer nocifs, notamment chez les enfants en pleine croissance et chez les
femmes enceintes.
Vous devez informer votre médecin en cas de faiblesse musculaire inhabituelle ou de sensations
anormales dans les membres, car cela pourrait signifier que le traitement est trop fort.
Prise d’autres médicaments
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Consultez votre médecin avant de prendre tout autre médicament pouvant réduire l’effet de Wilzin,
notamment le fer, les suppléments calciques, les tétracyclines (antibiotiques) et le phosphore. À
l’inverse, l’effet de certains médicaments comme le fer, les tétracyclines ou les fluoroquinolones
(antibiotiques) peut être réduit par la prise de Wilzin.
Aliments et boissons
Wilzin doit être pris à distance des repas, lorsque l’estomac est vide. Les fibres alimentaires et certains
produits laitiers, en particulier, retardent l’absorption des sels de zinc. Certains patients peuvent
présenter des maux d’estomac après la prise du matin. Si vous êtes dans ce cas, parlez-en avec le
médecin qui traite votre maladie de Wilson.
Cet effet indésirable peut être réduit en retardant la première prise de la journée vers le milieu de la
matinée (entre le petit déjeuner et le déjeuner). Il peut également être diminué en prenant la première
dose de Wilzin avec des aliments contenant une petite quantité de protéines, comme de la viande (mais
pas le lait).
Grossesse
Veuillez consulter votre médecin si vous désirez être enceinte. Il est très important de poursuivre le
traitement anti-cuivre pendant la grossesse.
Si vous débutez une grossesse au cours du traitement par Wilzin, votre médecin décidera du traitement
et de la dose les mieux adaptés à votre cas.
Allaitement
Vous devez éviter d’allaiter si vous êtes traitée par Wilzin. Demandez conseil à votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Informations importantes concernant certains composants de Wilzin
Les gélules de Wilzin 50 mg contiennent du jaune orangé S (E 110) pouvant provoquer des réactions
allergiques.
3.
COMMENT PRENDRE WILZIN
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d’incertitude, consultez votre
médecin ou pharmacien. Wilzin existe en gélules de 25 mg et de 50 mg pour répondre aux différentes
posologies.
Pour les adultes :
La dose habituelle est de 1 gélule de Wilzin 50 mg (ou 2 gélules de Wilzin 25 mg) trois fois
par jour et la dose maximale est de 1 gélule de Wilzin 50 mg (ou 2 gélules de Wilzin 25 mg)
cinq fois par jour.
Pour les enfants et adolescents :
La dose habituelle est :
- entre 1 et 6 ans : 1 gélule de Wilzin 25 mg deux fois par jour
- entre 6 et 16 ans, si le poids est inférieur à 57 kg : 1 gélule de Wilzin 25 mg trois fois
26
par jour
- à partir de 16 ans ou si le poids corporel dépasse 57 kg : 2 gélules de Wilzin 25 mg ou
1 gélule de Wilzin 50 mg trois fois par jour.
Wilzin doit toujours être pris avec un estomac vide, au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après les
repas.
Si la prise du matin n’est pas bien tolérée (voir rubrique 4), il est possible de la prendre un peu plus
tard, dans le milieu de la matinée, entre le petit déjeuner et le déjeuner. Il est également possible de
prendre Wilzin avec un peu de protéines, avec de la viande par exemple.
Si Wilzin vous a été prescrit avec un autre médicament anti-cuivre, tel que la pénicillamine, prenez les
deux médicaments à au moins 1 heure d’intervalle.
Pour administrer Wilzin aux enfants ne pouvant pas avaler de gélules, ouvrez la gélule et mélangez la
poudre avec un peu d’eau (qui peut être sucrée ou aromatisée avec un sirop).
Si vous avez pris plus de Wilzin que vous n’auriez dû :
Si vous avez pris plus de Wilzin que la quantité prescrite, vous pouvez avoir des nausées,
vomissements ou vertiges. Dans ce cas, vous devez demander conseil à votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Wilzin :
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
4.
QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Comme tous les médicaments, Wilzin est susceptible de provoquer des effets indésirables, même s’ils
ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Ces effets indésirables peuvent survenir à différentes fréquences, définies comme suit :
Très fréquent :
affecte plus d’1 utilisateur sur 10
Fréquent :
affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100
Peu fréquent :
affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1 000
Rare :
affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000
Très rare :
affecte moins d’1 utilisateur sur 10 000
Fréquence indéterminée :
fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données
disponibles.
fréquent :
Après la prise de Wilzin, il peut se produire une irritation de l’estomac, notamment en début
de traitement.
Des modifications des analyses de sang ont été signalées, comprenant une augmentation de
certaines enzymes du foie et du pancréas.
peu fréquent :
Une diminution des globules rouges et des globules blancs peut survenir.
27
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre
médecin ou votre pharmacien.
5.
COMMENT CONSERVER WILZIN
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser Wilzin après la date de péremption figurant sur le flacon et sur la boîte après EXP.
La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez
à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger
l’environnement.
6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Que contient Wilzin
La substance active est le zinc. Chaque gélule contient 25 mg de zinc (correspondant à 83,92 mg
d’acétate de zinc dihydraté) ou 50 mg de zinc (correspondant à 167,84 mg d’acétate de zinc
dihydraté).
Les autres composants sont l’amidon de maïs et le stéarate de magnésium. L’enveloppe des gélules
contient de la gélatine, du dioxyde de titane (E 171) et soit le bleu brillant FCF (E 133) pour Wilzin
25 mg, soit le jaune orangé S (E 110) pour Wilzin 50 mg. L’encre d’impression contient de l’oxyde de
fer noir (E 172) et de la gomme laque.
Qu’est-ce que Wilzin et contenu de l’emballage extérieur
Wilzin 25 mg est une gélule bleu d’eau, avec la référence « 93-376 » imprimée.
Wilzin 50 mg est une gélule orange opaque, avec la référence « 93-377 » imprimée.
Il est disponible en boîtes de 250 gélules en flacons de polyéthylène fermés par un bouchon en
polypropylène et polyéthylène. Le flacon contient également une tresse coton.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France
Fabricant
Recordati Rare Diseases
Immeuble “Le Wilson”
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France
ou
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30, rue des Peupliers
28
F-92000 Nanterre
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
Recordati
Tél/Tel: +32 2 46101 36
България
Recordati Rare Diseases
Teл.: +33 (0)1 47 73 64 58
Фра½ция
Česká republika
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francie
Danmark
Recordati AB.
Tlf : +46 8 545 80 230
Sverige
Deutschland
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Tel: +49 731 140 554 0
Lietuva
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Švedija
Luxembourg/Luxemburg
Recordati
Tél/Tel: +32 2 46101 36
Belgique/Belgien
Magyarország
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Franciaország
Malta
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 1 47 73 64 58
Franza
Nederland
Recordati
Tel: +32 2 46101 36
België
Norge
Recordati AB.
Tlf : +46 8 545 80 230
Sverige
Österreich
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Tel: +49 731 140 554 0
Deutschland
Polska
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francja
Portugal
Jaba Recordati S.A.
Tel: +351 21 432 95 00
România
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Franţa
29
Eesti
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Rootsi
Ελλάδα
Recordati Rare Diseases
Τηλ: +33 1 47 73 64 58
Γαλλία
España
Recordati Rare Diseases Spain S.L.U.
Tel: + 34 91 659 28 90
France
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Hrvatska
Recordati Rare Diseases
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Ísland
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Simi:+46 8 545 80 230
Svíþjóð
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Sverige
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United Kingdom
Recordati Rare Diseases UK Ltd.
Tel: +44 (0)1491 414333
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est :
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne du médicament (EMA) :
http://www.ema.europa.eu
qui comprend également des liens
vers d’autres sites relatifs aux maladies rares et aux traitements.
30

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Wilzin 25 mg gélules

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 25 mg de zinc (correspondant à 83,92 mg d'acétate de zinc dihydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule possédant un corps et une coiffe opaques de couleur bleu d'eau, portant la référence « 93-376 »
imprimée.

4.
DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie de Wilson.
4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement par Wilzin doit être instauré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans la prise en
charge de la maladie de Wilson (voir rubrique 4.4). Wilzin est un traitement à vie.
Il n'existe pas de différence de posologie entre les patients symptomatiques et les patients pré-
symptomatiques.
Wilzin existe en gélules de 25 mg et de 50 mg.
Adultes :
La posologie usuelle est de 50 mg 3 fois par jour, avec une dose maximale de 50 mg 5 fois par
jour.
Enfants et adolescents :
Il n'existe que peu de données chez les enfants de moins de six ans, mais comme la maladie
est entièrement pénétrante, le traitement prophylactique doit être envisagé le plus tôt possible.
La posologie recommandée est la suivante :
- entre 1 et 6 ans : 25 mg deux fois par jour
- entre 6 et 16 ans, si le poids est inférieur à 57 kg : 25 mg trois fois par jour
- à partir de 16 ans ou si le poids corporel dépasse 57 kg : 50 mg trois fois par jour.
Femmes enceintes :
Une dose de 25 mg trois fois par jour est généralement efficace, mais la posologie doit être
adaptée en fonction des concentrations plasmatiques et urinaires en cuivre
(voir les rubriques 4.4 et 4.6).
Dans tous les cas, la posologie doit être adaptée en fonction du suivi thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Wilzin doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après les repas. En cas
d'intolérance gastrique, survenant fréquemment lors la prise du matin, cette prise peut être retardée
jusqu'au milieu de la matinée, entre le petit déjeuner et le déjeuner. Il est également possible de
prendre Wilzin avec un peu de protéines, avec de la viande par exemple (voir rubrique 4.5).
Classe système/organe
Effets indésirables

Affections hématologiques et du système
peu fréquent : anémie sidéroblastique, leucopénie
lymphatique
Affections gastro-intestinales
fréquent :
irritation gastrique
Investigations
fréquent :
élévation des taux sanguins
d'amylase, de lipase et de
phosphatase alcaline
L'anémie peut être micro-, normo- ou macrocytaire et est souvent associée à une leucopénie.
L'examen de la moelle osseuse révèle généralement des « sidéroblastes en couronne » caractéristiques
(c'est-à-dire des globules rouges en développement contenant des mitochondries périnucléaires
regorgeant de fer). Ils peuvent constituer les manifestations précoces d'un déficit en cuivre. La
récupération peut être rapide après réduction de la posologie en zinc. Toutefois, il faut les distinguer
des anémies hémolytiques qui surviennent fréquemment lorsque le taux de cuivre sérique libre est
élevé si la maladie de Wilson n'est pas contrôlée.
L'effet indésirable le plus fréquent est l'irritation gastrique. Cette irritation est généralement plus
importante avec la 1ère dose matinale et disparaît après les premiers jours de traitement. Les
symptômes peuvent généralement être soulagés en retardant la première dose vers le milieu de la
matinée ou en prenant le médicament avec un peu de protéines.
Une élévation des taux sériques de phosphatase alcaline, amylase et lipase peut se produire après
plusieurs semaines de traitement. Ces taux reviennent généralement à des valeurs normales élevées au
cours des deux premières années de traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Trois cas d'intoxication aiguë par surdosage oral survenue avec les sels de zinc (sulfate ou gluconate)
ont été publiés. Une femme de 35 ans est décédée le cinquième jour suivant l'ingestion de 6 g de zinc
(40 fois la dose thérapeutique proposée). Le décès a été attribué à une insuffisance rénale et une
pancréatite hémorragique avec coma hyperglycémique. La même dose n'a provoqué aucun symptôme
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code
ATC : A16AX05.
La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) est un déficit métabolique autosomal
récessif de l'excrétion hépatique du cuivre dans la bile. L'accumulation de cuivre dans le foie entraîne
des lésions hépatocellulaire et finalement une cirrhose. Lorsque la capacité du foie à stocker le cuivre
est dépassée, le cuivre est libéré dans la circulation sanguine et s'accumule dans des localisations
extra-hépatiques comme le cerveau, ce qui provoque des troubles moteurs et des manifestations
psychiatriques. Les patients peuvent présenter des symptômes cliniques essentiellement hépatiques,
neurologiques ou psychiatriques.
Le zinc sous forme de cation constitue la fraction active de l'acétate de zinc dihydraté. Il bloque
l'absorption intestinale du cuivre provenant de l'alimentation et la réabsorption du cuivre endogène
sécrété. Le zinc induit la formation d'une métallothionéine dans les entérocytes, protéine qui fixe le
cuivre, empêchant ainsi son transport dans la circulation sanguine. Le cuivre lié est ensuite éliminé
dans les selles après desquamation des cellules intestinales.
Les études pharmacodynamiques du métabolisme du cuivre chez les patients atteints de la maladie de
Wilson comportaient la détermination du bilan global du cuivre et l'accumulation de cuivre
radiomarqué. Un traitement quotidien comportant 150 mg de Wilzin en trois administrations s'est
révélé efficace pour réduire significativement l'absorption du cuivre et pour induire un bilan négatif du
cuivre.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le zinc agissant sur l'accumulation du cuivre au niveau des cellules intestinales, les évaluations
pharmacocinétiques basées sur les taux sanguins du zinc ne fournissent pas de renseignements utiles
sur la biodisponibilité du zinc au niveau du site d'action.
Le zinc est absorbé dans l'intestin grêle et la cinétique de son absorption indique une tendance à la
saturation à des doses croissantes. L'absorption fractionnaire du zinc est corrélée négativement avec
l'accumulation du zinc. Elle varie entre 30 et 60 % avec une prise alimentaire normale (7 à
15 mg/jour) et diminue à 7 % aux doses pharmacologiques de 100 mg/jour.
Dans le sang, environ 80 % du zinc absorbé est distribué dans les érythrocytes, l'essentiel du zinc
restant étant lié à l'albumine et aux autres protéines plasmatiques. Le foie constitue la principale
réserve de zinc et les taux de zinc hépatique sont accrus pendant le traitement d'entretien par le zinc.
La demi-vie d'élimination plasmatique du zinc chez les sujets sains est d'environ 1 heure après une
dose de 45 mg. L'élimination du zinc résulte essentiellement d'une excrétion fécale. L'élimination
dans l'urine et la sueur est relativement faible. L'excrétion fécale est due en majeure partie au passage
du zinc non absorbé, mais elle résulte également de la sécrétion intestinale endogène.
DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule
amidon de maïs
stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule
gélatine
dioxyde de titane (E 171)
bleu brillant FCF (E 133)
Encre d'impression
oxyde de fer noir (E 172)
gomme laque

6.2 Incompatibilités

Sans objet.
6.3 Durée de conservation

3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons blancs en PEHD avec bouchon en polypropylène et PEHD contenant un morceau de coton de
remplissage. Chaque flacon contient 250 gélules.
6.6 Précautions particulières d'élimination

Pas d'exigences particulières.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France

8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/286/001

9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 octobre 2004
Date de renouvellement de l'autorisation : 13 octobre 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE


Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne
du médicament (EMA), http://www.ema.europa.eu.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Wilzin 50 mg gélules

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 50 mg de zinc (correspondant à 167,84 mg d'acétate de zinc dihydraté).
Excipients :
Chaque gélule contient 1,75 mg de jaune orangé S (E110).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule possédant un corps et une coiffe opaques de couleur orange, portant la référence « 93-377 »
imprimée.

4.
DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie de Wilson.
4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement par Wilzin doit être instauré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans la prise en
charge de la maladie de Wilson (voir rubrique 4.4). Wilzin est un traitement à vie.
Il n'existe pas de différence de posologie entre les patients symptomatiques et les patients pré-
symptomatiques.
Wilzin existe en gélules de 25 mg et de 50 mg.
Adultes :
La posologie usuelle est de 50 mg 3 fois par jour, avec une dose maximale de 50 mg 5 fois par
jour.
Enfants et adolescents :
Il n'existe que peu de données chez les enfants de moins de six ans, mais comme la maladie
est entièrement pénétrante, le traitement prophylactique doit être envisagé le plus tôt possible.
La posologie recommandée est la suivante :
- entre 1 et 6 ans : 25 mg deux fois par jour
- entre 6 et 16 ans, si le poids est inférieur à 57 kg : 25 mg trois fois par jour
- à partir de 16 ans ou si le poids corporel dépasse 57 kg : 50 mg trois fois par jour.
Femmes enceintes :
Une dose de 25 mg trois fois par jour est généralement efficace, mais elle doit être adaptée en
fonction des concentrations plasmatiques et urinaires en cuivre (voir les rubriques 4.4 et 4.6).
Dans tous les cas, la posologie doit être adaptée en fonction du suivi thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Wilzin doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après les repas. En cas
d'intolérance gastrique, survenant fréquemment lors la prise du matin, cette prise peut être retardée
Classe système/organe
Effets indésirables

Affections hématologiques et du système
peu fréquent: anémie sidéroblastique, leucopénie
lymphatique
Affections gastro-intestinales
fréquent :
irritation gastrique
Investigations
fréquent :
élévation des taux sanguins
d'amylase, de lipase et de
phosphatase alcaline
L'anémie peut être micro-, normo- ou macrocytaire et est souvent associée à une leucopénie.
L'examen de la moelle osseuse révèle généralement des « sidéroblastes en couronne » caractéristiques
(c'est-à-dire des globules rouges en développement contenant des mitochondries périnucléaires
regorgeant de fer). Ils peuvent constituer les manifestations précoces d'un déficit en cuivre. La
récupération peut être rapide après réduction de la posologie en zinc. Toutefois, il faut les distinguer
des anémies hémolytiques qui surviennent fréquemment lorsque le taux de cuivre sérique libre est
élevé si la maladie de Wilson n'est pas contrôlée.
L'effet indésirable le plus fréquent est l'irritation gastrique. Cette irritation est généralement plus
importante avec la 1ère dose matinale et disparaît après les premiers jours de traitement. Les
symptômes peuvent généralement être soulagés en retardant la première dose vers le milieu de la
matinée ou en prenant le médicament avec un peu de protéines.
Une élévation des taux sériques de phosphatase alcaline, amylase et lipase peut se produire après
plusieurs semaines de traitement. Ces taux reviennent généralement à des valeurs normales élevées au
cours des deux premières années de traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code
ATC : A16AX05.
La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) est un déficit métabolique autosomal
récessif de l'excrétion hépatique du cuivre dans la bile. L'accumulation de cuivre dans le foie entraîne
des lésions hépatocellulaire et finalement une cirrhose. Lorsque la capacité du foie à stocker le cuivre
est dépassée, le cuivre est libéré dans la circulation sanguine et s'accumule dans des localisations
extra-hépatiques comme le cerveau, ce qui provoque des troubles moteurs et des manifestations
psychiatriques. Les patients peuvent présenter des symptômes cliniques essentiellement hépatiques,
neurologiques ou psychiatriques.
Le zinc sous forme de cation constitue la fraction active de l'acétate de zinc dihydraté. Il bloque
l'absorption intestinale du cuivre provenant de l'alimentation et la réabsorption du cuivre endogène
sécrété. Le zinc induit la formation d'une métallothionéine dans les entérocytes, protéine qui fixe le
cuivre, empêchant ainsi son transport dans la circulation sanguine. Le cuivre lié est ensuite éliminé
dans les selles après desquamation des cellules intestinales.
Les études pharmacodynamiques du métabolisme du cuivre chez les patients atteints de la maladie de
Wilson comportaient la détermination du bilan global du cuivre et l'accumulation de cuivre
radiomarqué. Un traitement quotidien comportant 150 mg de Wilzin en trois administrations s'est
révélé efficace pour réduire significativement l'absorption du cuivre et pour induire un bilan négatif du
cuivre.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le zinc agissant sur l'accumulation du cuivre au niveau des cellules intestinales, les évaluations
pharmacocinétiques basées sur les taux sanguins du zinc ne fournissent pas de renseignements utiles
sur la biodisponibilité du zinc au niveau du site d'action.
Le zinc est absorbé dans l'intestin grêle et la cinétique de son absorption indique une tendance à la
saturation à des doses croissantes. L'absorption fractionnaire du zinc est corrélée négativement avec
l'accumulation du zinc. Elle varie entre 30 et 60 % avec une prise alimentaire normale (7 à
15 mg/jour) et diminue à 7 % aux doses pharmacologiques de 100 mg/jour.
Dans le sang, environ 80 % du zinc absorbé est distribué dans les érythrocytes, l'essentiel du zinc
restant étant lié à l'albumine et aux autres protéines plasmatiques. Le foie constitue la principale
réserve de zinc et les taux de zinc hépatique sont accrus pendant le traitement d'entretien par le zinc.
DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule
amidon de maïs
stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule
gélatine
dioxyde de titane (E 171)
jaune orangé S (E 110)
Encre d'impression
oxyde de fer noir (E 172)
gomme laque

6.2 Incompatibilités

Sans objet.
6.3 Durée de conservation

3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons blancs en PEHD, avec bouchon en polypropylène et PEHD contenant un morceau de coton de
remplissage. Chaque flacon contient 250 gélules.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France

8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/286/002

9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 octobre 2004
Date de renouvellement de l'autorisation : 13 octobre 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE


Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne du médicament (EMA), http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II

A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS


B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION


C.

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ


D.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT



Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France
ou
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30, rue des Peupliers
F-92000 Nanterre
France
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Le titulaire de cette autorisation de mise sur le marché devra informer la Commission européenne des
projets de commercialisation concernant le médicament autorisé par le biais de cette décision.

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue
à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur
le portail web européen des médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

Sans objet.



ANNEXE III

ETIQUETAGE ET NOTICE
A. ETIQUETAGE
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Wilzin 25 mg gélules
Zinc

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 25 mg de zinc (correspondant à 83,92 mg d'acétate de zinc dihydraté).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
250 gélules

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP

9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

MARCHE
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/286/001

13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Wilzin 25 mg.


17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC:
SN:
NN:
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Wilzin 50 mg gélules
Zinc

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 50 mg de zinc (correspondant à 167,84 mg d'acétate de zinc dihydraté).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du E 110. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
250 gélules.

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP

9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/286/002

13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Wilzin 50 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC:
SN:
NN:
B. NOTICE

Wilzin 25 mg gélules
Wilzin 50 mg gélules

zinc

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre,
même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
-
Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non
mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.

Dans cette notice :
1.
Qu'est-ce que Wilzin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Wilzin
3.
Comment prendre Wilzin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5
Comment conserver Wilzin
6.
Informations supplémentaires
1.
QU'EST-CE QUE WILZIN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Wilzin appartient à un groupe de médicaments appelés Autres médicaments des voies digestives et du
métabolisme.
Wilzin est indiqué dans le traitement de la maladie de Wilson, qui est une insuffisance rare,
héréditaire, d'excrétion du cuivre. Le cuivre alimentaire, qui ne peut pas être éliminé correctement,
s'accumule d'abord dans le foie, puis dans d'autres organes comme les yeux et le cerveau. Ceci peut
conduire à des lésions du foie et des troubles neurologiques.
Wilzin bloque l'absorption du cuivre à partir de l'intestin, empêchant ainsi son transport dans le sang
puis son accumulation dans le corps. Le cuivre non absorbé est ensuite éliminé dans les selles.
La maladie de Wilson persiste pendant toute la vie du patient. Il s'agit donc d'un traitement à vie.

2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS À CONNAÎTRE AVANT DE PRENDRE
WILZIN

Ne prenez jamais Wilzin :
Si vous êtes allergique (hypersensible) au zinc ou à l'un des autres composants contenus dans Wilzin.
Faites attention avec Wilzin
Wilzin n'est habituellement pas recommandé pour le traitement initial des patients présentant des
signes et symptômes de la maladie de Wilson en raison de son action lente.
Si vous êtes actuellement traité(e) par un autre agent anti-cuivre, comme la pénicillamine par exemple,
votre médecin peut ajouter Wilzin avant d'arrêter le traitement initial.
Comme avec les autres produits anti-cuivre comme la pénicillamine, vos symptômes peuvent
s'aggraver après le début du traitement. Dans ce cas, vous devez en informer votre médecin.
COMMENT PRENDRE WILZIN
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre
médecin ou pharmacien. Wilzin existe en gélules de 25 mg et de 50 mg pour répondre aux différentes
posologies.
Pour les adultes :
La dose habituelle est de 1 gélule de Wilzin 50 mg (ou 2 gélules de Wilzin 25 mg) trois fois
par jour et la dose maximale est de 1 gélule de Wilzin 50 mg (ou 2 gélules de Wilzin 25 mg)
cinq fois par jour.
Pour les enfants et adolescents :
La dose habituelle est :
- entre 1 et 6 ans : 1 gélule de Wilzin 25 mg deux fois par jour
- entre 6 et 16 ans, si le poids est inférieur à 57 kg : 1 gélule de Wilzin 25 mg trois fois
- à partir de 16 ans ou si le poids corporel dépasse 57 kg : 2 gélules de Wilzin 25 mg ou
1 gélule de Wilzin 50 mg trois fois par jour.
Wilzin doit toujours être pris avec un estomac vide, au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après les
repas.
Si la prise du matin n'est pas bien tolérée (voir rubrique 4), il est possible de la prendre un peu plus
tard, dans le milieu de la matinée, entre le petit déjeuner et le déjeuner. Il est également possible de
prendre Wilzin avec un peu de protéines, avec de la viande par exemple.
Si Wilzin vous a été prescrit avec un autre médicament anti-cuivre, tel que la pénicillamine, prenez les
deux médicaments à au moins 1 heure d'intervalle.
Pour administrer Wilzin aux enfants ne pouvant pas avaler de gélules, ouvrez la gélule et mélangez la
poudre avec un peu d'eau (qui peut être sucrée ou aromatisée avec un sirop).
Si vous avez pris plus de Wilzin que vous n'auriez dû :
Si vous avez pris plus de Wilzin que la quantité prescrite, vous pouvez avoir des nausées,
vomissements ou vertiges. Dans ce cas, vous devez demander conseil à votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Wilzin :
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.

4.
QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Comme tous les médicaments, Wilzin est susceptible de provoquer des effets indésirables, même s'ils
ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Ces effets indésirables peuvent survenir à différentes fréquences, définies comme suit :
Très fréquent :
affecte plus d'1 utilisateur sur 10
Fréquent :

affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100
Peu fréquent :
affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1 000
Rare :

affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000
Très rare :

affecte moins d'1 utilisateur sur 10 000
Fréquence indéterminée :
fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données
disponibles.
fréquent :
Après la prise de Wilzin, il peut se produire une irritation de l'estomac, notamment en début
de traitement.
Des modifications des analyses de sang ont été signalées, comprenant une augmentation de
certaines enzymes du foie et du pancréas.
peu fréquent :
Une diminution des globules rouges et des globules blancs peut survenir.

COMMENT CONSERVER WILZIN
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser Wilzin après la date de péremption figurant sur le flacon et sur la boîte après EXP.
La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez
à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger
l'environnement.

6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Que contient Wilzin
La substance active est le zinc. Chaque gélule contient 25 mg de zinc (correspondant à 83,92 mg
d'acétate de zinc dihydraté) ou 50 mg de zinc (correspondant à 167,84 mg d'acétate de zinc
dihydraté).

Les autres composants sont l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium. L'enveloppe des gélules
contient de la gélatine, du dioxyde de titane (E 171) et soit le bleu brillant FCF (E 133) pour Wilzin
25 mg, soit le jaune orangé S (E 110) pour Wilzin 50 mg. L'encre d'impression contient de l'oxyde de
fer noir (E 172) et de la gomme laque.
Qu'est-ce que Wilzin et contenu de l'emballage extérieur

Wilzin 25 mg est une gélule bleu d'eau, avec la référence « 93-376 » imprimée.
Wilzin 50 mg est une gélule orange opaque, avec la référence « 93-377 » imprimée.
Il est disponible en boîtes de 250 gélules en flacons de polyéthylène fermés par un bouchon en
polypropylène et polyéthylène. Le flacon contient également une tresse coton.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Recordati Rare Diseases
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France
Fabricant
Recordati Rare Diseases
Immeuble 'Le Wilson'
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
France
ou
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30, rue des Peupliers
Lietuva
Recordati
Recordati AB.
Tél/Tel: +32 2 46101 36
Tel: + 46 8 545 80 230
Svedija

Luxembourg/Luxemburg
Recordati Rare Diseases
Recordati
Te.: +33 (0)1 47 73 64 58
Tél/Tel: +32 2 46101 36
Belgique/Belgien


Ceská republika
Magyarország
Recordati Rare Diseases
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francie
Franciaország

Danmark
Malta
Recordati AB.
Recordati Rare Diseases
Tlf : +46 8 545 80 230
Tel: +33 1 47 73 64 58
Sverige
Franza
Deutschland
Nederland
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Recordati
Tel: +49 731 140 554 0
Tel: +32 2 46101 36
België

Eesti
Norge
Recordati AB.
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Tlf : +46 8 545 80 230
Rootsi
Sverige



Österreich
Recordati Rare Diseases
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
: +33 1 47 73 64 58
Tel: +49 731 140 554 0
Deutschland

España
Polska
Recordati Rare Diseases Spain S.L.U.
Recordati Rare Diseases
Tel: + 34 91 659 28 90
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francja
France
Portugal
Recordati Rare Diseases
Jaba Recordati S.A.
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +351 21 432 95 00


Hrvatska
România
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Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francuska
Frana


Slovenija
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Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
France
Francija
Ísland
Slovenská republika
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Simi:+46 8 545 80 230
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Svíþjóð
Francúzsko


Italia
Suomi/Finland
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Tel: +39 02 487 87 173
Puh/Tel : +46 8 545 80 230

Sverige


Sverige
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: +33 1 47 73 64 58
Tel : +46 8 545 80 230



Latvija

United Kingdom
Recordati AB.
Recordati Rare Diseases UK Ltd.
Tel: + 46 8 545 80 230
Tel: +44 (0)1491 414333
Zviedrija


La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est :

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne du médicament (EMA) : http://www.ema.europa.eu qui comprend également des liens
vers d'autres sites relatifs aux maladies rares et aux traitements.

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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS