Vectibix 20 mg/ml
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vectibix 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg de panitumumab.
Chaque flacon contient soit 100 mg de panitumumab dans 5 mL, soit 400 mg de panitumumab
dans 20 mL.
Conformément aux instructions de la rubrique 6.6, la concentration finale de panitumumab après
préparation ne devra pas dépasser 10 mg/mL.
Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humain, produit à partir d’une lignée
cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.
Excipient à effet notoire
Chaque mL de solution à diluer contient 0,150 mmol de sodium ce qui correspond à 3,45 mg de
sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).
Solution incolore de pH 5,6 à 6,0 pouvant contenir des particules protéiques amorphes visibles,
translucides à blanches, de panitumumab.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Vectibix est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique
(CCRm) avec un statut
RAS
non muté (type sauvage) :
•
en première ligne en association avec un protocole FOLFOX ou FOLFIRI.
•
en seconde ligne en association avec un protocole FOLFIRI pour les patients qui ont reçu en
première ligne un protocole de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (excluant
l’irinotécan).
•
en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine,
oxaliplatine et irinotécan.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Vectibix doit être contrôlé par un médecin ayant l’expérience des traitements
anticancéreux. La détermination du statut
RAS
(KRAS et
NRAS)
type sauvage est obligatoire avant
l’instauration du traitement par Vectibix. Le statut mutationnel doit être déterminé par un laboratoire
expérimenté utilisant des tests validés de détection des mutations
KRAS
(exons 2, 3 et 4) et
NRAS
(exons 2, 3 et 4).
2
Posologie
La dose recommandée de Vectibix est de 6 mg/kg de poids corporel administrée une fois toutes les
deux semaines.
Une modification de la dose de Vectibix peut être nécessaire en cas de réactions dermatologiques
sévères (grade ≥ 3) comme suit :
Développement
de symptômes
cutanés :
grade ≥ 3
1
Première
apparition
À la deuxième
apparition
À la troisième
apparition
À la quatrième
apparition
1
Administration
de Vectibix
Évolution
Adaptation posologique
Suspendre 1 ou
2 doses
Suspendre 1 ou
2 doses
Suspendre 1 ou
2 doses
Arrêter le
traitement
Amélioration (grade < 3)
Pas de récupération
Amélioration (grade < 3)
Pas de récupération
Amélioration (grade < 3)
Pas de récupération
-
Continuer les perfusions
à 100 % de la dose initiale
Arrêter le traitement
Continuer les perfusions
à 80 % de la dose initiale
Arrêter le traitement
Continuer les perfusions
à 60 % de la dose initiale
Arrêter le traitement
-
Les réactions de grade ≥ 3 sont définies comme les réactions sévères ou engageant le pronostic vital.
Populations particulières
La sécurité et l’efficacité de Vectibix n’ont pas été étudiées chez les patients ayant une altération de la
fonction rénale ou hépatique.
Il n’existe pas de données cliniques pour soutenir la nécessité d’une adaptation posologique chez les
personnes âgées.
Population pédiatrique
L’utilisation de Vectibix, indiqué dans le traitement du cancer colorectal, n’est pas justifiée dans la
population pédiatrique.
Mode d’administration
Vectibix doit être administré par perfusion intraveineuse à l’aide d’une pompe à perfusion.
Avant la perfusion, Vectibix doit être dilué dans une solution pour injection de chlorure de sodium à
9 mg/mL (0,9 %), la concentration finale ne devant pas dépasser 10 mg/mL (pour les instructions de
préparation, se référer à la rubrique 6.6).
Vectibix doit être administré en utilisant un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique de
0,2 ou 0,22 micron, par une voie d’abord périphérique ou un cathéter tunnelisé. La durée de perfusion
recommandée est de 60 minutes environ. Si la première perfusion est tolérée, les perfusions suivantes
pourront être administrées en 30 à 60 minutes. Les doses supérieures à 1 000 mg doivent être
administrées pendant une durée approximative de 90 minutes (pour les instructions de manipulation,
voir rubrique 6.6).
Le cathéter doit être rincé avec une solution de chlorure de sodium avant et après l’administration de
Vectibix afin d’éviter toute interaction avec d’autres médicaments ou d’autres solutions
intraveineuses.
3
Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion de Vectibix en cas de réactions liées à la
perfusion (voir rubrique 4.4).
Vectibix ne doit pas être administré par voie intraveineuse directe ou en bolus.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Patients ayant un antécédent d’hypersensibilité sévère ou mettant en jeu le pronostic vital à la
substance active ou à l’un des excipients listés dans la section 6.1 (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.4).
L’association de Vectibix avec un protocole de chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine est
contre-indiquée chez les patients atteints d’un CCRm exprimant
RAS
muté ou chez lesquels le
statut
RAS
n’a pas été déterminé (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions dermatologiques et toxicité des tissus mous
Presque tous les patients (environ 94 %) traités par Vectibix ont présenté des réactions
dermatologiques reliées au produit, effet pharmacologique observé avec les inhibiteurs des récepteurs
au facteur de croissance épidermique (EGFR). Des réactions dermatologiques sévères (NCI-CTC
grade 3) et des réactions dermatologiques engageant le pronostic vital (NCI-CTC grade 4) ont été
rapportées respectivement chez 23 % et chez moins de 1 % des patients recevant Vectibix en
monothérapie et en association avec une chimiothérapie (n = 2 224) (voir rubrique 4.8). Si un patient
présente des réactions dermatologiques de grade 3 ou plus (CTCAE v 4.0), ou si celles-ci sont jugées
intolérables, voir la recommandation concernant les modifications posologiques à la rubrique 4.2.
Lors des essais cliniques, suite à l’apparition de réactions dermatologiques sévères (dont la stomatite),
des complications infectieuses incluant la septicémie et la fasciite nécrosante, fatales dans de rares cas,
ainsi que des abcès locaux nécessitant des incisions et un drainage ont été rapportés. L’apparition de
complications infectieuses ou inflammatoires (dont la cellulite et la fasciite nécrosante) doit être
surveillée chez les patients manifestant des réactions dermatologiques sévères ou une toxicité des
tissus mous, ou présentant une aggravation de ces réactions pendant le traitement par Vectibix et un
traitement adapté doit être mis en place rapidement. Des complications infectieuses engageant le
pronostic vital ou d’issue fatale, dont la septicémie et la fasciite nécrosante, ont été observées chez des
patients traités par Vectibix. Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse
épidermique toxique ont été rapportés chez des patients traités par Vectibix après commercialisation. Il
convient de suspendre ou d’arrêter le traitement par Vectibix en cas de toxicité dermatologique ou des
tissus mous, associées à des complications inflammatoires ou infectieuses sévères ou mettant en jeu le
pronostic vital.
Le traitement et la prise en charge des réactions dermatologiques doivent être basés sur leur sévérité et
peuvent inclure un soin hydratant, un écran solaire (IP > 15 UVA et UVB) et une crème
dermocorticoïde (pas plus de 1 % d’hydrocortisone) appliqué sur les zones touchées, et/ou une
antibiothérapie orale (par exemple doxycycline). Il est également recommandé aux patients
développant des rashs/toxicités dermatologiques de mettre de la crème solaire, de porter un chapeau et
de limiter l’exposition au soleil, la lumière du soleil pouvant exacerber toutes les réactions cutanées
4
qui peuvent survenir. Il convient de recommander aux patients d’appliquer un soin hydratant et un
écran solaire sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque matin et un
dermocorticoïde sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque soir pendant toute
la durée du traitement.
Complications pulmonaires
Les patients ayant des antécédents, ou présentant des signes de pneumopathie interstitielle ou de
fibrose pulmonaire ont été exclus des essais cliniques. Des cas de pneumopathies interstitielles
diffuses, certaines d’issues fatales, ont été rapportés, principalement dans la population japonaise. Le
traitement par Vectibix doit être interrompu en cas d’apparition brutale ou d’aggravation de
symptômes pulmonaires, et une exploration de ces symptômes doit être effectuée au plus vite. Si une
pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, Vectibix devra être arrêté définitivement et le
patient devra être traité de façon appropriée. Chez les patients ayant un antécédent de pneumopathie
interstitielle ou de fibrose pulmonaire, les bénéfices d’un traitement par panitumumab doivent être
soigneusement considérés au regard du risque de complications pulmonaires.
Troubles électrolytiques
Chez certains patients, des diminutions progressives des concentrations sériques de magnésium
conduisant à des hypomagnésémies sévères (grade 4) ont été observées. Les patients doivent être
surveillés régulièrement, avant l’initiation du traitement par Vectibix, puis régulièrement jusqu’à
8 semaines après l’arrêt du traitement pour rechercher une hypomagnésémie et une hypocalcémie
associée (voir rubrique 4.8). Le cas échéant, une supplémentation en magnésium est recommandée.
D'autres troubles électrolytiques, incluant des hypokaliémies, ont également été observés. Un suivi
comme décrit ci-dessus et, le cas échéant, une supplémentation par ces électrolytes sont également
recommandés.
Réactions liées à la perfusion
Au cours des études cliniques, portant sur le Vectibix en monothérapie et en association dans le
CCRm (n = 2 224), des réactions liées à la perfusion (survenant dans les 24 heures suivant une
perfusion) ont été signalées chez des patients traités par Vectibix, y compris des réactions sévères liées
à la perfusion (NCI-CTC grades 3 et 4).
Après commercialisation, des réactions graves liées à la perfusion ont été rapportées, incluant de rares
cas d’issue fatale. Si une réaction sévère ou mettant en jeu le pronostic vital survient pendant une
perfusion ou à tout moment après une perfusion (par exemple : apparition de bronchospasmes, d’un
angiœdème, d’une hypotension, nécessité de recourir à un traitement parentéral ou d’une anaphylaxie),
Vectibix doit être arrêté définitivement (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Il est nécessaire de réduire le débit de perfusion chez les patients ayant une réaction liée à la perfusion
légère ou modérée (CTCAE v 4.0 grades 1 et 2) pendant toute la durée de cette perfusion. Il est
recommandé de maintenir ce débit de perfusion diminué pour toutes les perfusions suivantes.
Des réactions d'hypersensibilité survenues plus de 24 heures après la perfusion ont été rapportées dont
un cas d'angiœdème d’issue fatale survenu plus de 24 heures après la perfusion. Les patients doivent
être informés de la possibilité d'apparition tardive d’une réaction d’hypersensibilité et de la nécessité
de contacter leur médecin si des symptômes d'une réaction d’hypersensibilité apparaissent.
Insuffisance rénale aiguë
Une insuffisance rénale aiguë a été observée chez des patients présentant une diarrhée sévère et une
déshydratation. Les patients qui développent une diarrhée doivent être informés de la nécessité de
consulter immédiatement un médecin.
5
Vectibix en association avec une chimiothérapie à base d’irinotécan, 5-fluorouracile en bolus et
leucovorine (IFL)
Les patients recevant Vectibix en association avec le protocole IFL [5-fluorouracile (500 mg/m
2
) en
bolus, leucovorine (20 mg/m
2
) et irinotécan (125 mg/m
2
)] ont présenté une incidence élevée de
diarrhées sévères (voir rubrique 4.8). Par conséquent, l’administration de Vectibix en association avec
le protocole IFL doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Vectibix en association avec le bevacizumab et des protocoles de chimiothérapie
Une diminution de la durée de la survie sans progression et une augmentation de l’incidence de décès
chez les patients recevant Vectibix associé au bevacizumab et à la chimiothérapie ont été observées.
Une fréquence plus importante d’embolie pulmonaire, d’infections (d’origine principalement
dermatologique), de diarrhées, de troubles électrolytiques, de nausées, de vomissements et de
déshydratation a également été observée dans le bras recevant Vectibix en association avec le
bevacizumab et la chimiothérapie. Vectibix ne doit pas être administré en association avec les
chimiothérapies contenant du bevacizumab (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Vectibix en association avec une chimiothérapie à base d’oxaliplatine chez les patients atteints d’un
CCRm exprimant le
RAS
muté ou chez lesquels le statut
RAS
n’a pas été déterminé
L’association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d’oxaliplatine est contre-indiquée chez les
patients atteints de CCRm présentant une mutation
RAS
ou chez lesquels le statut
RAS
n’a pas été
déterminé (voir rubriques 4.3 et 5.1).
La survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ont été plus courtes chez les patients
KRAS
muté (exon 2) et chez ceux présentant des mutations supplémentaires
RAS
(KRAS [exons 3 et 4] ou
NRAS
[exons 2, 3, 4]) ayant reçu le panitumumab en association avec une perfusion de 5-fluorouracile,
leucovorine et oxaliplatine (FOLFOX)
versus
FOLFOX seul (voir rubrique 5.1).
Le statut mutationnel
RAS
doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant un test validé
(voir rubrique 4.2). Lorsque Vectibix doit être utilisé en association avec un protocole FOLFOX, il est
alors recommandé que la détermination du statut mutationnel soit réalisée par un laboratoire qui
participe à un programme d'Assurance Qualité Externe
RAS
ou que le statut de type sauvage soit
confirmé par un deuxième test.
Toxicités oculaires
Des cas graves de kératite et de kératite ulcérative, pouvant entraîner une perforation de la cornée, ont
été rapportés. Les patients présentant des signes et symptômes évocateurs d’une kératite tels que la
survenue ou l’aggravation d’une inflammation de l’œil, de larmoiements, d’une sensibilité à la
lumière, d’une vision trouble, d’une douleur oculaire et/ou d’une rougeur oculaire, doivent être
orientés rapidement vers un ophtalmologue.
Si un diagnostic de kératite ulcérative est confirmé, le traitement par Vectibix doit être suspendu ou
arrêté. Si le diagnostic de kératite est confirmé, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du
traitement doivent être soigneusement pris en compte.
Vectibix doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite
ulcérative ou de sécheresse oculaire sévère. Le port de lentilles de contact est aussi un facteur de
risque pour les kératites et les ulcérations.
Patients ayant un indice de performance ECOG de 2 traités par Vectibix en association avec une
chimiothérapie
Chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2, il est recommandé d’évaluer le rapport
bénéfice/risque avant d’instaurer le traitement du CCRm par Vectibix en association avec une
6
chimiothérapie. Un rapport bénéfice/risque positif n’a pas été documenté chez les patients avec un
indice de performance ECOG de 2.
Patients âgés
Aucune différence globale en termes de sécurité ou d’efficacité n’a été observée chez les patients âgés
(≥ 65 ans) traités par Vectibix en monothérapie. Cependant, une incidence plus élevée de réactions
indésirables graves a été rapportée chez les patients âgés traités par Vectibix en association avec une
chimiothérapie FOLFIRI ou FOLFOX par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule (voir
rubrique 4.8).
Avertissements relatifs aux excipients
Ce médicament contient 3,45 mg de sodium par mL, ce qui équivaut à 0,17 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les données d’une étude d’interactions menée avec Vectibix et l’irinotécan chez des patients atteints
d’un CCRm ont montré que la pharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actif, le SN-38,
n’est pas modifiée lorsque les médicaments sont co-administrés. Les résultats d’une étude comparative
croisée ont montré que les protocoles à base d’irinotécan (IFL ou FOLFIRI) n’ont pas d’effet sur la
pharmacocinétique du panitumumab.
Vectibix ne doit pas être administré en association avec des chimiothérapies de type IFL ou des
chimiothérapies associant du bevacizumab. Une forte incidence de diarrhées sévères a été observée au
cours de l’administration du panitumumab en association avec le protocole IFL (voir rubrique 4.4),
une augmentation de la toxicité et des cas de décès ont été observés lors de l’association du
panitumumab avec la chimiothérapie et le bevacizumab (voir les rubriques 4.4 et 5.1).
L’association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d’oxaliplatine est contre-indiquée chez les
patients atteints d’un CCRm présentant une mutation
RAS
ou chez lesquels le statut
RAS
n’a pas été
déterminé. Une survie sans progression et une survie globale plus courtes ont été observées lors d’un
essai clinique mené chez des patients
RAS
muté recevant le panitumumab et FOLFOX (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Vectibix chez la femme
enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction
(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. L’EGFR est impliqué dans le
contrôle du développement prénatal et pourrait s’avérer essentiel à l’organogenèse, à la prolifération et
à la différentiation normales de l’embryogénèse. Par conséquent, Vectibix peut présenter un risque
potentiel pour le fœtus en cas d’administration chez la femme enceinte.
L’IgG humaine traversant la barrière placentaire, le panitumumab peut être transmis de la mère au
fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces au cours
du traitement par Vectibix et pendant les 2 mois qui suivent la dernière administration. Si Vectibix est
utilisé pendant la grossesse ou en cas de grossesse survenant au cours du traitement, la patiente devra
être avertie des risques potentiels d’interruption de grossesse ou des risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
Le passage du panitumumab dans le lait maternel n’est pas connu. L’IgG humaine étant sécrétée dans
le lait maternel, le panitumumab pourrait l’être également. La possibilité d’absorption et ses
7
conséquences pour le nourrisson après ingestion ne sont pas connues. Il est recommandé aux femmes
de ne pas allaiter pendant le traitement par Vectibix et pendant 2 mois après administration de la
dernière dose.
Fertilité
Des études conduites chez l’animal ont montré des effets réversibles sur le cycle menstruel et une
réduction de la fertilité des singes femelles (voir rubrique 5.3). Le panitumumab peut affecter la
capacité d’une femme à être enceinte.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Vectibix peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Si les patients présentent des symptômes reliés au traitement pouvant modifier leur vision
et/ou leur capacité à se concentrer ou à réagir, il est recommandé de ne pas conduire ou d’utiliser des
machines jusqu’à ce que les effets disparaissent.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L’analyse de tous les patients inclus dans les essais cliniques menés dans le CCRm ayant reçu
Vectibix en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (n = 2 224) montre que les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions cutanées, observées chez environ 94 %
des patients. Ces réactions correspondent aux effets pharmacologiques de Vectibix, la majorité d’entre
elles sont d’intensité légère à modérée, 23 % étant sévères (NCI-CTC grade 3) et moins de 1 %
engageant le pronostic vital (NCI-CTC grade 4). Pour la prise en charge clinique des réactions
cutanées, incluant les recommandations de modifications de posologie, voir rubrique 4.4.
Les effets indésirables très fréquemment rapportés chez ≥ 20 % des patients sont des troubles
gastro-intestinaux [diarrhées (46 %), nausées (39 %), vomissements (26 %), constipation (23 %) et
douleurs abdominales (23 %)] ; des troubles généraux [fatigue (35 %), pyrexie (21 %)] ; des troubles
du métabolisme et de la nutrition [appétit diminué (30 %)] ; des infections et infestations [périonyxis
(20 %)] ; et des affections de la peau et du tissu sous-cutané [rash (47 %), dermatite acnéiforme
(39 %), prurit (36 %), érythème (33 %) et sécheresse cutanée (21 %)].
Tableau répertoriant les effets indésirables
Les données du tableau ci-dessous décrivent des effets indésirables rapportés lors des essais cliniques
chez des patients atteints d’un CCRm et traités par panitumumab en monothérapie ou en association
avec une chimiothérapie (n = 2 224) et des effets indésirables rapportés par notification spontanée.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Effets indésirables
Classe de systèmes
d’organes MedDRA
Infections et
infestations
Très fréquent
(≥ 1/10)
Conjonctivite
Périonyxis
1
Fréquent
(≥ 1/100, < 1/10)
Rash pustuleux
Cellulite
1
Infection des voies urinaires
Folliculite
Infection localisée
Leucopénie
Hypersensibilité
1
Peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100)
Infection oculaire
Infection des paupières
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Anémie
Réaction
anaphylactique
2
8
Effets indésirables
Classe de systèmes
d’organes MedDRA
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections
psychiatriques
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Très fréquent
(≥ 1/10)
Hypokaliémie
Hypomagnésémie
Appétit diminué
Insomnie
Fréquent
(≥ 1/100, < 1/10)
Hypocalcémie
Déshydratation
Hyperglycémie
Hypophosphatémie
Anxiété
Céphalée
Sensation vertigineuse
Blépharite
Croissance des cils
Augmentation de la
sécrétion lacrymale
Hyperhémie oculaire
Sécheresse oculaire
Prurit oculaire
Irritation oculaire
Tachycardie
Thrombose veineuse
profonde
Hypotension
Hypertension
Bouffées vasomotrices
Embolie pulmonaire
Epistaxis
Peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100)
Kératite ulcérative
1,4
Kératite
1
Irritation de la
paupière
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Cyanose
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-intestinales
Dyspnée
Toux
Diarrhées
1
Nausées
Vomissement
Douleur abdominale
Stomatite
Constipation
Dermatite acnéiforme
Rash
Erythème
Prurit
Sécheresse cutanée
Fissures cutanées
Acné
Alopécie
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
1
Affections
musculo-squelettiques
et systémiques
Dorsalgie
Hémorragie rectale
Bouche sèche
Dyspepsie
Ulcère aphteux
Chéilite
Reflux gastro-oesophagien
Ulcères cutanés
Exfoliation cutanée
Rash avec exfoliation
Dermatite
Rash papuleux
Rash prurigineux
Rash érythémateux
Rash généralisé
Rash maculeux
Rash maculopapuleux
Lésion de la peau
Toxicité cutanée
Croûte
Hypertrichose
Onychoclasie
Affection unguéale
Hyperhidrose
Syndrome
d’érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Extrémités douloureuses
Maladie pulmonaire
interstitielle
3
Bronchospasme
Sécheresse nasale
Gerçures labiales
Lèvres sèches
Nécrolyse épidermique
toxique
1,4
Syndrome de
Stevens-Johnson
1,4
Nécrose cutanée
1,4
Angiœdème
1
Hirsutisme
Ongle incarné
Onycholyse
9
Effets indésirables
Classe de systèmes
d’organes MedDRA
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
(≥ 1/10)
Fatigue
Pyrexie
Asthénie
Inflammation muqueuse
Œdème périphérique
Fréquent
(≥ 1/100, < 1/10)
Douleur thoracique
Douleurs
Frissons
Peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100)
Lésions, intoxications et
complications liées aux
procédures
Investigations
1
Voir
2
Réactions liées à la
perfusion
1
Poids diminué
Magnésium sanguin diminué
la rubrique ci-dessous « Description des effets indésirables sélectionnés »
Voir la rubrique 4.4 Réactions liées à la perfusion
3
Voir la rubrique 4.4 Complications pulmonaires
4
Nécrose cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et kératite ulcérative sont des EI liés à
l’administration du panitumumab et ayant été rapportés au cours de la période post-commercialisation. Pour ces EI, la
catégorie de fréquence maximale a été estimée d’après la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % de l’estimation
ponctuelle en fonction des directives réglementaires en matière d’estimation de la fréquence des effets indésirables à partir de
notifications spontanées. La fréquence maximale estimée d’après la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % pour
l’estimation ponctuelle, c.-à-d. 3/2 224 (ou 0,13 %).
Le profil de sécurité de Vectibix en association avec une chimiothérapie est constitué des effets
indésirables rapportés avec Vectibix (en monothérapie) et des toxicités reliées au protocole de
chimiothérapie. Aucune toxicité nouvelle ni aggravation de toxicités identifiées antérieurement autre
que les effets additifs attendus n’ont été observées. Les réactions cutanées ont été les effets
indésirables survenant le plus fréquemment chez les patients recevant le panitumumab en association
avec une chimiothérapie. Les autres toxicités qui ont été observées à une fréquence plus élevée
qu’avec la monothérapie sont notamment hypomagnésémies, les diarrhées et les stomatites. Ces
toxicités ont rarement nécessité l’arrêt de Vectibix ou de la chimiothérapie.
Description des effets indésirables sélectionnés
Affections gastro-intestinales
Les diarrhées décrites ont été d’intensité légère à modérée. Des diarrhées sévères (NCI-CTC grades 3
et 4) ont été rapportées chez 2 % des patients traités par Vectibix en monothérapie et chez 16 % des
patients recevant Vectibix en association avec une chimiothérapie.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients présentant des diarrhées et une
déshydratation (voir rubrique 4.4).
Réactions liées à la perfusion
Dans les essais cliniques en monothérapie et en association dans le CCRm (n = 2 224), les réactions
liées à la perfusion (survenant dans les 24 heures après une perfusion), pouvant inclure des
symptômes/signes tels que des frissons, une fièvre ou une dyspnée, ont été rapportés chez environ 5 %
des patients traités par Vectibix, dont 1 % étaient sévères (NCI-CTC grades 3 et 4).
Un cas d’angiœdème d’issue fatale a été rapporté chez un patient atteint d’un carcinome métastatique
squameux et récurrent de la tête et du cou traité par Vectibix lors d’un essai clinique. Cet événement
est survenu lors de la réintroduction du Vectibix, suite à un premier épisode d’angiœdème ; ces deux
événements sont survenus plus de 24 heures après l'administration (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des
réactions d’hypersensibilité survenant plus de 24 heures après une perfusion ont également été
rapportées après commercialisation.
Pour la prise en charge clinique des réactions liées à la perfusion, voir rubrique 4.4.
10
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
L’éruption cutanée est apparue le plus fréquemment sur le visage, le haut de la poitrine et le dos, mais
a pu s’étendre aux extrémités. Suite à l’apparition de réactions cutanées et sous-cutanées sévères, des
complications infectieuses telles que la septicémie, fatales dans de rares cas, des cellulites ainsi que
des abcès locaux nécessitant des incisions et un drainage ont été rapportées. Le délai médian
d’apparition du premier symptôme de réaction dermatologique a été de 10 jours, et le délai médian de
résolution après la dernière dose de Vectibix a été de 31 jours.
L'inflammation périunguéale a été associée à un gonflement des plis cutanés latéraux des orteils et des
doigts.
Les réactions dermatologiques (incluant les affections unguéales), observées chez des patients traités
par Vectibix ou autres inhibiteurs de l’EGFR, sont connues pour être associées aux effets
pharmacologiques du traitement.
Dans l’ensemble des essais cliniques, des réactions cutanées ont été observées chez environ 94 % des
patients recevant Vectibix en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (n = 2 224).
Ces événements se présentaient essentiellement en rash et dermatite acnéiforme et ont
été généralement de sévérité légère à modérée. Des réactions cutanées sévères (NCI-CTC grade 3) et
des réactions cutanées engageant le pronostic vital (NCI-CTC grade 4) ont été rapportées
respectivement chez 23 % et chez moins de 1 % des patients. Des complications infectieuses
engageant le pronostic vital ou d’issue fatale, dont la septicémie et la fasciite nécrosante, ont été
observées chez des patients traités par Vectibix (voir rubrique 4.4).
Pour la prise en charge clinique des réactions cutanées, incluant les recommandations de modifications
posologiques, voir rubrique 4.4.
Des cas rares de nécrose cutanée, de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique
toxique (voir section 4.4) ont été rapportés après commercialisation.
Toxicités oculaires
Des cas graves de kératite et de kératite ulcérative, pouvant entraîner une perforation de la cornée, ont
été rapportés (voir rubrique 4.4).
Autres populations particulières
Aucune différence globale en termes de sécurité ou d’efficacité n’a été observée chez les patients âgés
(≥ 65 ans) traités par Vectibix en monothérapie. Cependant, une incidence plus élevée d’événements
indésirables graves a été rapportée chez les patients âgés traités par Vectibix en association avec une
chimiothérapie FOLFIRI (45 %
versus
32 %) ou FOLFOX (52 %
versus
37 %) par rapport aux
patients traités par chimiothérapie seule (voir rubrique 4.4). Les évènements indésirables graves dont
l’incidence a le plus augmenté ont inclus les diarrhées chez les patients traités par Vectibix en
association avec FOLFOX ou FOLFIRI, et les déshydratations et embolies pulmonaires lorsque les
patients étaient traités par Vectibix en association avec FOLFIRI.
La tolérance de Vectibix n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou
hépatique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
11
4.9
Surdosage
Les essais cliniques ont évalué des doses allant jusqu’à 9 mg/kg. Des cas de surdosage ont été
rapportés à des doses allant jusqu’à environ deux fois la dose thérapeutique recommandée (12 mg/kg).
Les effets indésirables observés ont été une toxicité cutanée, des diarrhées, une déshydratation, une
fatigue ; ils ont été cohérents avec le profil de sécurité à la dose recommandée.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps
conjugués, code ATC : L01FE02
Mécanisme d’action
Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain se liant avec une
grande affinité et spécificité à l’EGFR humain. L’EGFR est une glycoprotéine transmembranaire,
membre d’une sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase de type I comprenant l’EGFR
(HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, et HER4. L’EGFR favorise le développement cellulaire des tissus
épithéliaux normaux, tels que la peau et les follicules pileux, et est exprimé sur un grand nombre de
cellules tumorales.
Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l’EGFR et inhibe l’autophosphorylation
du récepteur induite par tous les ligands connus de l’EGFR. La fixation du panitumumab à l’EGFR a
pour effet l’internalisation du récepteur, l’inhibition du développement cellulaire, l’induction d’une
apoptose et la diminution de la production d’interleukine 8 et du facteur de croissance endothélial
vasculaire.
KRAS
(Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) et
NRAS
(Neuroblastoma
RAS
viral
oncogene homologue) font partie de la famille de l’oncogène
RAS.
Les gènes
KRAS
et
NRAS
codent
pour des petites protéines liées au GTP, impliquées dans la transduction du signal. Différents stimuli,
incluant celui de l’EGFR, activent
KRAS
et
NRAS
qui stimulent alors d’autres protéines intracellulaires
entrainant ainsi la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l’angiogénèse.
Les mutations constitutives des gènes
RAS
sont observées fréquemment dans différentes tumeurs
humaines et sont impliquées à la fois dans l’oncogénèse et la progression tumorale.
Effets pharmacodynamiques
Les tests
in vitro
et les études animales
in vivo
ont mis en évidence que le panitumumab inhibe le
développement et la survie des cellules tumorales exprimant l’EGFR. Aucun effet anti-tumoral du
panitumumab n’a été observé sur les xénogreffes tumorales humaines n’exprimant pas l’EGFR.
L’ajout du panitumumab à une radiothérapie, une chimiothérapie ou à d’autres agents de thérapie
ciblée, dans les études animales, a entraîné une augmentation des effets anti-tumoraux par rapport à la
chimiothérapie ou aux agents thérapeutiques ciblés utilisés seuls.
Les réactions dermatologiques (incluant les affections unguéales), observées chez des patients traités
par Vectibix ou autres inhibiteurs de l’EGFR, sont connues pour être associées aux effets
pharmacologiques du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. Les données
sur l’apparition d’anticorps dirigés contre le panitumumab ont été évaluées par deux tests
immunologiques de dépistage différents pour la détection d’anticorps anti-panitumumab (un
12
test ELISA qui détecte les anticorps de forte affinité, et un test immunologique Biosensor qui détecte à
la fois les anticorps de forte et de faible affinité). Chez les patients ayant une sérologie positive à l’un
des tests immunologiques de dépistage, un dosage biologique
in vitro
a été réalisé pour détecter les
anticorps neutralisants.
En monothérapie :
•
L’incidence d’anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la
première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure
à 1 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l’acide et de 3,8 % avec le test Biacore ;
•
L’incidence d’anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la
première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure
à1%;
•
En comparaison avec les patients n’ayant pas développé d’anticorps, aucun lien n’a été observé
entre la présence d’anticorps dirigés contre le panitumumab et la pharmacocinétique, l’efficacité
et la sécurité du traitement.
En association avec une chimiothérapie à base d’irinotécan ou d’oxaliplatine :
•
L’incidence d’anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la
première administration) a été de 1 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l’acide et
inférieure à 1 % avec le test Biacore ;
•
L’incidence d’anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la
première administration) a été inférieure à 1 % ;
•
Aucun signe de modification du profil de sécurité n’a été observé chez les patients qui étaient
positifs pour les anticorps dirigés contre Vectibix.
La détection de la formation d’anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité du test.
L’incidence observée d’un test positif aux anticorps peut être influencée par plusieurs facteurs dont la
méthodologie du dosage, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon,
les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison entre les
incidences d’anticorps dirigés contre les autres produits peut induire en erreur.
Efficacité clinique en monothérapie
L’efficacité de Vectibix en monothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique
(CCRm) avec progression de la maladie pendant ou après la chimiothérapie a été étudiée lors d’essais
ouverts à un seul bras (585 patients) et dans deux essais contrôlés randomisés versus meilleurs soins
de support (463 patients) et
versus
cetuximab (1 010 patients).
Un essai international, randomisé, contrôlé, a été réalisé chez 463 patients atteints de cancer colorectal
métastatique exprimant l’EGFR après échec confirmé des protocoles incluant de l’oxaliplatine et de
l’irinotécan. Les patients ont été randomisés 1:1 afin de recevoir soit Vectibix à une dose de 6 mg/kg
une fois toutes les deux semaines plus des soins palliatifs (SP) (hors chimiothérapie), soit des soins
palliatifs seuls. Les patients étaient traités jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une
toxicité inacceptable. Dès progression de la maladie, les patients avec SP seuls étaient éligibles pour
passer vers une étude complémentaire et recevoir Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les
deux semaines.
Le critère principal a été la SSP. Une analyse rétrospective de cette étude a été réalisée en fonction du
statut
KRAS
(exon 2) type sauvage
versus KRAS
(exon 2) muté. La présence des sept mutations les
plus fréquentes sur les codons 12 et 13 du gène
KRAS
a été analysée à partir d’échantillons de tumeur
obtenus lors de la première résection de cancer colorectal. Le statut mutationnel
KRAS
était évaluable
chez 427 (92 %) patients dont 184 présentaient une mutation. Les résultats d’efficacité issus d’une
analyse avec ajustement des biais potentiels dus à des évaluations non programmées sont présentés
dans le tableau ci-dessous. Aucune différence de survie globale (SG) n’a été observée entre les deux
groupes.
13
Population
KRAS
(exon 2)
sauvage
Vectibix plus
soins
soins palliatifs
palliatifs
(n = 124)
(n = 119)
Taux de RO n (%)
Taux de réponse (évalué par
l’investigateur)
a
(IC 95 %)
Maladie stable
SSP
Risque relatif (IC 95 %)
Médiane (semaines)
17 %
22 %
(14, 32)
34 %
12 %
0%
Population
KRAS
(exon 2)
muté
Vectibix plus soins palliatifs
soins
(n = 100)
palliatifs
(n = 84)
0%
0%
0%
(0, 4)
12 %
8%
1,07 (0,77 ; 1,48), p = 0,6880
8,0
8,0
0,49 (0,37 ; 0,65), p < 0,0001
16,0
8,0
IC = intervalle de confiance
a
Chez les patients qui ont été traités par panitumumab après progression dans le groupe soins palliatifs seuls
(IC 95 %)
Dans une analyse exploratoire des échantillons tumoraux prélevés lors de cette étude, 11 des
72 patients (15 %) atteints d’une tumeur
RAS
non muté recevant du panitumumab ont présenté une
réponse objective, contre seulement 1 patient sur 95 (1 %) atteints d’une tumeur
RAS
muté. De plus,
comparé au traitement par soins palliatifs, le traitement par panitumumab était associé à une
amélioration de la SSP chez les patients atteints d’une tumeur
RAS
non muté (RR = 0,38
[IC 95 % : 0,27 ; 0,56]), mais pas chez les patients atteints de tumeur
RAS
muté (RR = 0,98
[IC 95 % : 0,73 ; 1,31]).
L’efficacité de Vectibix a aussi été évaluée lors d’un essai en ouvert chez des patients atteints de
CCRm exprimant
KRAS
(exon 2) non muté. Au total, 1 010 patients réfractaires à la chimiothérapie
ont été randomisés 1:1 pour recevoir Vectibix ou cetuximab, dans le but d’évaluer la non-infériorité de
Vectibix par rapport au cetuximab. Le critère principal était la SG. Les critères secondaires incluaient
la SSP, et le taux de RO.
Les résultats d’efficacité de l’étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Population
KRAS
(exon 2) non
mutée
SG
Médiane (mois) (IC 95 %)
Risque relatif (IC 95 %) ;
SSP
Médiane (mois) (IC 95 %)
Risque relatif (IC 95 %)
RO
n (%) (IC 95 %)
Odds ratio (IC 95 %)
Vectibix
(n = 499)
10,4 (9,4 ; 11,6)
0,97 (0,84 ; 1,11)
4,1 (3,2 ; 4,8)
1,00 (0,88 ; 1,14)
20 % (16 %, 24 %)
22 % (18 %, 26 %)
1,15 (0,83 ; 1,58)
4,4 (3,2 ; 4,8)
Cetuximab
(n = 500)
10,0 (9,3 ; 11,0)
Globalement, le profil de sécurité du panitumumab était similaire à celui du cetuximab, en particulier
en ce qui concerne la toxicité cutanée. Toutefois, les réactions à la perfusion étaient plus fréquentes
avec le cetuximab (13 % versus 3 %) mais les déséquilibres électrolytiques étaient plus fréquents avec
le panitumumab, en particulier l’hypomagnésémie (29 %
versus
19 %).
Efficacité clinique en association avec une chimiothérapie
Parmi les patients atteints d’un CCRm avec un statut
RAS
non muté (type sauvage), la SSP, la SG, et
le taux de RO ont été améliorés chez les patients recevant du panitumumab plus une chimiothérapie
(FOLFOX ou FOLFIRI) par rapport à ceux ayant reçu seulement une chimiothérapie. Les patients
14
présentant des mutations
RAS
supplémentaires au-delà du
KRAS
(exon 2) sont peu susceptibles de
bénéficier de l’ajout du panitumumab au FOLFIRI et un effet délétère a été observé chez ces patients
lors de l’ajout du panitumumab au FOLFOX. Les mutations du
BRAF
au niveau de l’exon 15 ont été
identifiées de pronostique péjoratif. Les mutations
BRAF
ne sont pas prédictives du résultat du
traitement par panitumumab en combinaison avec FOLFOX ou avec FOLFIRI.
En première ligne en association avec FOLFOX
L’efficacité de Vectibix en association avec l’oxaliplatine, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine
(FOLFOX) a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé, mené chez 1 183 patients atteints d’un
CCRm, dans lequel le critère d’évaluation principal était la SSP. Les autres critères d’évaluation
étaient la SG, le taux de RO, le temps jusqu’à la réponse, le temps jusqu’à progression et la durée de la
réponse. Une analyse prospective a été effectuée en fonction du statut
KRAS
(exon 2) qui était
évaluable chez 93 % des patients.
Une analyse rétrospective prédéfinie d’une sous-population de 641 patients sur les 656 patients atteints
d’un CCRm
KRAS
(exon 2) non muté a été effectuée. Les échantillons tumoraux des patients
KRAS
exon 2 (codons 12/13) non muté ont été testés pour des mutations
RAS
supplémentaires, de l’exon 3
(codon 61) et de l’exon 4 (codons 117/146) du
KRAS,
de l’exon 2 (codons 12/13), de l’exon 3
(codon 61) et de l’exon 4 (codons 117/146) du
NRAS
et de l’exon 15 (codon 600) du
BRAF.
L’incidence de ces mutations
RAS
supplémentaires dans la population
KRAS
exon 2 non muté a été
approximativement de 16 %.
Les résultats chez les patients atteints d’un CCRm
RAS
non muté et ceux atteints d’un CCRm
RAS
muté sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Vectibix plus
FOLFOX
(mois)
Médiane
(IC 95 %)
Population
RAS
non muté
SSP
10,1
(9,3 ; 12,0)
SG
26,0
(21,7 ; 30,4)
Population
RAS
muté
SSP
7,3
(6,3 ; 7,9)
SG
15,6
(13,4 ; 17,9)
FOLFOX
(mois)
Médiane
(IC 95 %)
Différence
(mois)
Risque relatif
(IC 95 %)
7,9
(7,2 ; 9,3)
20,2
(17,7 ; 23,1)
8,7
(7,6 ; 9,4)
19,2
(16,7 ; 21,8)
2,2
5,8
0,72
(0,58 ; 0,90)
0,78
(0,62 ; 0,99)
1,31
(1,07 ; 1,60)
1,25
(1,02 ; 1,55)
-1,4
-3,6
Par la suite, des mutations supplémentaires au niveau de l’exon 3 (codon 59) des gènes
KRAS
et
NRAS
ont été identifiées (n = 7). Une analyse exploratoire a montré des résultats similaires à ceux du tableau
précédent.
En association avec FOLFIRI
L’efficacité de Vectibix en seconde ligne en association avec l’irinotécan, le 5-fluorouracile (5-FU) et
la leucovorine (FOLFIRI) a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé, mené chez 1 186 patients
atteints d’un CCRm, dans lequel les critères d’évaluation principaux étaient la SG et la SSP. Les autres
critères d’évaluation étaient le taux de RO, le temps jusqu’à la réponse, le temps jusqu’à progression et
la durée de la réponse. Une analyse prospective a été effectuée en fonction du statut
KRAS
(exon 2)
tumoral qui était évaluable chez 91 % des patients.
Une analyse rétrospective prédéfinie d’une sous-population de 586 patients sur les 597 atteints d’un
CCRm
KRAS
(exon 2) non muté (type sauvage) a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces
15
patients ont été testés pour des mutations
RAS
et
BRAF
supplémentaires comme décrit précédemment.
Le taux de détermination du statut
RAS/BRAF
a été de 85 % (1 014 sur 1 186 patients randomisés).
L’incidence de ces mutations
RAS
supplémentaires (exons 3 et 4 du
KRAS
et exons 2,3 et 4 du
NRAS)
dans la population
KRAS
(exon 2) non muté (type sauvage) a été approximativement de 19 %.
L’incidence de la mutation de l’exon 15 du
BRAF
dans la population
KRAS
(exon 2) non muté (type
sauvage) a été approximativement de 8 %. Les résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un
CCRm
RAS
non muté (type sauvage) et chez ceux atteints d’un CCRm exprimant
RAS
muté sont
présentés dans le tableau ci-dessous.
Vectibix plus
FOLFIRI
(mois)
Médiane (IC 95 %)
Population
RAS
non muté (type sauvage)
SSP
6,4
(5,5 ; 7,4)
SG
16,2
(14,5 ; 19,7)
Population
RAS
muté
SSP
4,8
(3,7 ; 5,5)
SG
11,8
(10,4 ; 13,1)
FOLFIRI
(mois)
Médiane (IC 95 %)
Risque relatif
(IC 95 %)
4,6
(3,7 ; 5,6)
13,9
(11,9 ; 16,0)
4,0
(3,6 ; 5,5)
11,1
(10,2 ; 12,4)
0,70
(0,54 ; 0,91)
0,81
(0,63 ; 1,02)
0,86
(0,70 ; 1,05)
0,91
(0,76 ; 1,10)
L’efficacité de Vectibix en première ligne en association avec FOLFIRI a été évaluée dans un essai
simple bras mené chez 154 patients dans lequel le critère d’évaluation principal était le taux de RO.
Les autres critères d’évaluation étaient la SSP, le temps jusqu’à la réponse, le temps jusqu’à
progression et la durée de la réponse.
Une analyse rétrospective prédéfinie d’une sous-population de 143 patients sur les 154 patients atteints
d’un CCRm
KRAS
(exon 2) non muté a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces patients ont
été testés pour des mutations
RAS
supplémentaires. L’incidence de ces mutations
RAS
supplémentaires
(KRAS exons 3, 4 et
NRAS
exons 2, 3, 4) dans la population
KRAS
(exon 2) non muté a été
approximativement de 10 %.
Les résultats chez les patients atteints d’un CCRm
RAS
non muté et chez ceux atteints d’un CCRm
RAS
muté de l’analyse primaire sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Panitumumab + FOLFIRI
RAS
non muté (type
RAS
muté (n = 74)
sauvage) (n = 69)
59
41
(46 ; 71)
(30 ; 53)
11,2
7,3
(7,6 ; 14,8)
(5,8 ; 7,5)
13,0
5,8
(9,3 ; 15,7)
(3,9 ; 7,8)
13,2
7,3
(7,8 ; 17,0)
(6,1 ; 7,6)
RO (%)
(IC 95 %)
SSP médiane (mois)
(IC 95 %)
Durée de la réponse médiane (mois)
(IC 95 %)
Temps jusqu’à progression médian (mois)
(IC 95 %)
En première ligne en association avec du bevacizumab et une chimiothérapie à base d’oxaliplatine ou
d’irinotécan
Dans un essai clinique randomisé, contrôlé, en ouvert, une chimiothérapie (oxaliplatine ou irinotécan)
et du bevacizumab ont été administrés avec ou sans panitumumab, en traitement de première ligne des
patients atteints de cancer colorectal métastatique (n = 1 053 [n = 823 dans la cohorte oxaliplatine,
16
n = 230 dans la cohorte irinotecan]). Le traitement par panitumumab a été interrompu en raison d’une
réduction significative de la SSP chez les patients du bras panitumumab, observée à l’occasion d’une
analyse intermédiaire.
L’objectif principal de l'étude était la comparaison de la SSP dans la cohorte oxaliplatine. Lors de
l’analyse finale, le risque relatif de SSP était de 1,27 (IC 95 % : 1,06 ; 1,52). La médiane de SSP était
de 10,0 (IC 95 %: 8,9 ; 11,0) et 11,4 (IC 95 %: 10,5 ; 11,9) mois respectivement dans les bras avec et
sans panitumumab. Une augmentation de la mortalité dans le bras panitumumab a été observée. Le
risque relatif pour la survie globale était 1,43 (IC 95 % : 1,11 ; 1,83). La médiane de survie globale
était de 19,4 (IC 95 % : 18,4 ; 20,8) et 24,5 (IC 95 % : 20,4 ; 24,5) respectivement dans les bras avec et
sans panitumumab.
Une analyse complémentaire des données d’efficacité en fonction du statut
KRAS
(exon 2) n'a pas
révélé de sous-groupe de patients bénéficiant de panitumumab en association avec des chimiothérapies
à base d’oxaliplatine ou d’irinotecan et de bevacizumab. Pour les patients présentant un gène
KRAS
type sauvage et faisant partie de la cohorte oxaliplatine le risque relatif de SSP était de 1,36 (IC 95 %:
1,04 ; 1,77). Pour les patients présentant un gène
KRAS
muté, le risque relatif de SSP était de 1,25
avec (IC 95 % : 0,91 ; 1,71). Les résultats de la SG en faveur du bras de contrôle ont été observés chez
les patients présentant un gène
KRAS
type sauvage appartenant à la cohorte oxaliplatine (Risque
relatif : 1,89, IC 95 %: 1,30 ; 2,75). Une tendance à la dégradation du taux de survie a également été
observée avec le panitumumab dans la cohorte de l’irinotecan, indépendamment du statut
mutationnel
KRAS.
Globalement, le traitement par panitumumab combiné aux chimiothérapies
standard et le bevacizumab est associé à un profil bénéfice-risque défavorable, quel que soit le statut
mutationnel du gène
KRAS.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Vectibix dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le cancer colorectal (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Vectibix administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie présente des
propriétés pharmacocinétiques non linéaires.
Après une administration unique de panitumumab en perfusion d’une heure, l’aire sous la courbe
(ASC) a été augmentée plus que proportionnellement à la dose. La clairance (CL) du panitumumab est
descendue de 30,6 à 4,6 mL/jour/kg pour des doses augmentées de 0,75 à 9 mg/kg. Cependant, à des
doses supérieures à 2 mg/kg, l’ASC du panitumumab augmente presque proportionnellement à la
dose.
Après administration de la dose recommandée (6 mg/kg une fois toutes les 2 semaines en perfusion
d’une heure), les concentrations de panitumumab ont atteint leur état d’équilibre après la troisième
injection avec un pic moyen (± Déviation Standard [DS]) et un point minimal respectivement de
213 ± 59 et de 39 ± 14 µg/mL. L’ASC
(0-tau)
moyenne (± DS) et la clairance ont été respectivement de
1 306 ± 374 µg•jour/mL et de 4,9 ± 1,4 mL/kg/jour. La demi-vie d’élimination a été
approximativement de 7,5 jours (3,6 à 10,9 jours).
Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée afin d’étudier les effets potentiels de
co-variables sélectionnées sur les propriétés pharmacocinétiques du panitumumab. Les résultats
suggèrent que l’âge (de 21 à 88 ans), le sexe, l’ethnie, les fonctions hépatiques et rénales, les agents
chimio-thérapeutiques et l’intensité de coloration de l’EGFR (1+, 2+, 3+) sur la membrane des cellules
tumorales n’ont eu aucun impact observable sur la pharmacocinétique du panitumumab.
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, aucune étude pharmacocinétique du
panitumumab n’a été réalisée.
17
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets secondaires observés chez l’animal à des niveaux d’exposition similaires à l’exposition
clinique et présentant un intérêt clinique potentiel ont été :
Les rashs cutanés et les diarrhées étaient les principales observations des études de toxicité à doses
répétées, allant jusqu’à 26 semaines, sur des singes
Cynomolgus.
Ces résultats ont été observés à des
doses approximativement équivalentes à celle recommandée chez l’homme et ont été réversibles à
l’arrêt de l’administration du panitumumab. Les rashs cutanés et les diarrhées observés chez les singes
sont considérés comme reliés à l’action pharmacologique du panitumumab et sont cohérents avec les
toxicités observées avec d’autres inhibiteurs anti-EGFR.
Aucune étude de mutagénèse et carcinogénèse du panitumumab n’a été effectuée.
Les études animales ne sont pas suffisantes pour déterminer les effets délétères sur le développement
embryo-fœtal, les niveaux d’exposition fœtale au panitumumab n’ayant pas été étudiés. Le
panitumumab a été responsable d’avortements et/ou de morts fœtales chez le singe
Cynomolgus
lors
de son administration pendant la période d’organogenèse, à des doses approximativement équivalentes
à la dose recommandée chez l’Homme.
Aucune étude fondamentale sur la fertilité masculine n’a été menée. Néanmoins, l’observation
microscopique des organes de reproduction masculins lors d’études de toxicité à doses répétées chez le
singe
Cynomolgus,
à des doses approximativement 5 fois supérieures à la dose humaine exprimées en
mg/kg, n’a révélé aucune différence avec les singes mâles contrôles. Les études de fertilité chez les
femelles
Cynomolgus
ont montré que le panitumumab est susceptible d’allonger les cycles menstruels
et/ou de provoquer des aménorrhées et de diminuer le taux de grossesses survenues pour toutes les
doses évaluées.
Aucune étude animale du panitumumab sur le développement pré- et postnatal n’a été menée. Avant
de commencer le traitement par Vectibix, les patients devront être prévenus des risques potentiels du
panitumumab sur le développement pré- et postnatal.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Chlorure de sodium
Trihydrate d’acétate de sodium
Acide acétique glacial (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables.
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon
3 ans.
18
Solution diluée
Vectibix ne contient aucun conservateur antimicrobien ou agent bactériostatique. Le produit doit être
utilisé immédiatement après dilution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de
stockage avant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur, et ne doivent pas dépasser
24 heures entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler la solution diluée.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre de Type I, avec bouchon élastomère, fermeture en aluminium et capuchon en plastique
flip-off.
Un flacon contient soit 100 mg de panitumumab dans 5 mL, soit 400 mg de panitumumab dans 20 mL
de solution à diluer pour perfusion.
Boîte de 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Vectibix est destiné à un usage unique. Vectibix doit être dilué dans une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), par un professionnel de santé dans des conditions d’asepsie.
Ne pas secouer ni agiter vigoureusement le flacon. Vectibix doit être examiné visuellement avant
administration. La solution doit être incolore et peut contenir des particules visibles translucides à
blanches, amorphes et protéiques (qui seront éliminées par filtration en ligne). Ne pas administrer
Vectibix si son apparence n’est pas telle que décrite ci-dessus. En utilisant uniquement une aiguille
hypodermique de 21-gauge ou de diamètre inférieur, prélever la quantité nécessaire de Vectibix pour
une dose de 6 mg/kg. Ne pas utiliser de dispositif sans aiguille (ex : adaptateur de flacon) pour
prélever le contenu du flacon. Diluer dans un volume total de 100 mL. La concentration finale ne doit
pas dépasser 10 mg/mL. Les doses supérieures à 1 000 mg doivent être diluées dans 150 mL de
solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (voir rubrique 4.2). La solution diluée
doit être mélangée délicatement par retournement, ne pas agiter.
Vectibix doit être administré en utilisant un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique de
0,2 ou 0,22 micron, par une voie d’abord périphérique ou un cathéter tunnelisé.
Aucune incompatibilité n’a été observée entre Vectibix et la solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) dans les poches en PVC ou en polyoléfine.
Jeter le flacon et tout le liquide restant dans le flacon après l’utilisation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
19
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/423/001
EU/1/07/423/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 décembre 2007
Date du dernier renouvellement : 23 septembre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
20
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
21
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique
Immunex Rhode Island Corporation (ARI)
40 Technology Way
West Greenwich,
Rhode Island
02817
USA
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlande
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
C.
•
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des PSURs pour ce produit
conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD)
prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web
européen des médicaments.
22
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Si les dates de soumission du PSUR et de la mise à jour du PGR coïncident, ils peuvent être
soumis simultanément.
23
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
24
A. ÉTIQUETAGE
25
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vectibix 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
panitumumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de panitumumab.
Chaque flacon contient 400 mg de panitumumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chlorure de sodium, trihydrate d’acétate de sodium, acide acétique (glacial), eau pour préparations
injectables. Se référer à la notice pour toute information complémentaire.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 mL de solution à diluer pour perfusion.
20 mL de solution à diluer pour perfusion.
x1 flacon
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
Ne pas agiter.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
26
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/07/423/001
EU/1/07/423/003
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC :
SN :
NN :
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
27
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Vectibix 20 mg/mL solution stérile à diluer
panitumumab
IV
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg/5 mL
400 mg/20 mL
6.
AUTRE
Amgen Europe B.V.
28
B. NOTICE
29
Notice : Information de l'utilisateur
Vectibix 20 mg/mL de solution à diluer pour perfusion
Panitumumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
•
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Vectibix et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Vectibix
Comment utiliser Vectibix
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Vectibix
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Vectibix et dans quels cas est-il utilisé
Vectibix est utilisé dans le traitement du cancer colorectal métastatique (cancer de l’intestin) chez les
patients adultes présentant un certain type de tumeur appelé « Tumeur
RAS
type sauvage ». Vectibix
est utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments anticancéreux.
Vectibix contient comme substance active le panitumumab, substance appartenant à un groupe de
médicaments appelés anticorps monoclonaux. Les anticorps monoclonaux sont des protéines qui
reconnaissent spécifiquement des protéines uniques dans l'organisme et se lient à celles-ci.
Le panitumumab reconnaît et se lie de manière spécifique à une protéine connue sous le nom de
récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) qui se trouve à la surface de certaines cellules
cancéreuses. Quand les facteurs de croissance (autres protéines de l'organisme) se lient aux EGFR, la
cellule cancéreuse est stimulée afin de croître et de se diviser. Le panitumumab se lie à l'EGFR et
empêche la cellule cancéreuse de recevoir les messages dont elle a besoin pour sa croissance et sa
division.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Vectibix
2.
N’utilisez jamais Vectibix
•
•
•
si vous êtes allergique au panitumumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez présenté ou si vous présentez une pneumopathie interstitielle (œdème des poumons
provoquant une toux et des difficultés respiratoires) ou une fibrose pulmonaire (lésions et
épaississement des tissus pulmonaires accompagnés d’essoufflement).
en association avec une chimiothérapie à base d’oxaliplatine si l’analyse de votre statut
RAS
montre que votre tumeur exprime une mutation
RAS
ou si votre statut tumoral
RAS
n’a pas été
déterminé. En cas de doute sur votre statut tumoral
RAS,
veuillez consulter votre médecin.
30
Avertissements et précautions
Vous pouvez présenter des toxicités cutanées ou un gonflement et des lésions tissulaires sévères. Si
ces réactions s’aggravent ou deviennent intolérables, veuillez en informer immédiatement votre
médecin ou votre infirmier(ère). Si vous présentez une réaction cutanée sévère, votre médecin pourra
recommander une adaptation de la dose de Vectibix. Si vous développez une infection sévère ou avez
de la fièvre à la suite d’une réaction cutanée, votre médecin pourra arrêter votre traitement par
Vectibix.
Il est recommandé de limiter toute exposition au soleil pendant le traitement par Vectibix et si vous
présentez des réactions cutanées, le soleil pouvant les aggraver. Appliquez de la crème solaire et
portez un chapeau si vous vous exposez au soleil. Votre médecin pourra vous demander d’utiliser une
crème hydratante, un écran solaire (IP > 15), un corticoïde local et/ou de prendre des antibiotiques par
voie orale, qui pourront aider à gérer les toxicités cutanées qui peuvent être associées au traitement par
Vectibix.
Avant de commencer le traitement par Vectibix, votre médecin vérifiera les taux sanguins de plusieurs
substances, telles que le magnésium, le calcium et le potassium. Votre médecin vérifiera aussi votre
taux sanguin en magnésium et en calcium de façon périodique pendant votre traitement, et jusqu’à
8 semaines après la fin de votre traitement. Si ces taux sont trop bas, votre médecin pourra vous
prescrire les suppléments appropriés.
Si vous avez des diarrhées sévères, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier(ère) car vous pouvez
perdre beaucoup d’eau de votre organisme (qui se déshydraterait) ; ce qui pourrait endommager vos
reins.
Veuillez informer votre médecin si vous portez des lentilles de contact et/ou si vous avez des
antécédents de problèmes au niveau des yeux tels qu’un assèchement sévère de l’œil, une
inflammation de la partie antérieure de l’œil (cornée) ou des ulcères au niveau de la partie antérieure
de l’œil.
Si vous développez une rougeur ou une douleur aiguë ou en voie d’aggravation au niveau de l’œil, un
larmoiement de l’œil, une vision trouble et/ou une sensibilité à la lumière, veuillez en informer
immédiatement votre médecin ou votre infirmière car vous pourriez avoir besoin d’un traitement
urgent (voir « Quels sont les effets indésirables éventuels » ci-dessous).
Votre médecin vous parlera de votre capacité à tolérer le traitement par Vectibix associé à une
chimiothérapie en fonction de votre âge (plus de 65 ans) ou de votre état de santé général.
Autres médicaments et Vectibix
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un médicament à base de plantes.
Vectibix ne doit pas être utilisé en association au bevacizumab (un autre anticorps monoclonal utilisé
dans le cancer de l’intestin) ou avec une association de chimiothérapies appelée « IFL ».
Grossesse et allaitement
Vectibix n'a pas été étudié chez la femme enceinte. Il est important de signaler à votre médecin si vous
êtes enceinte, soupçonnez d’être enceinte ou envisagez de l’être. Vectibix pourrait affecter votre bébé
ou votre capacité à rester enceinte.
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant toute la durée du traitement par Vectibix et pendant les 2 mois qui suivent l'administration de
la dernière dose.
31
Il n’est pas recommandé d’allaiter votre enfant pendant le traitement par Vectibix et pendant les
2 mois qui suivent la dernière dose. Il est important que vous préveniez votre médecin si vous
prévoyez d’allaiter.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Parlez à votre médecin avant de conduire ou d’utiliser des machines, certains effets indésirables
pouvant avoir une influence sur votre capacité à le faire sans risque.
Vectibix contient du sodium
Ce médicament contient 3,45 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par mL.
Cela équivaut à 0,17 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
3.
Comment utiliser Vectibix
Un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux supervisera votre traitement
par Vectibix.
Vectibix est administré par voie intraveineuse (dans une veine) à l'aide d'une pompe à perfusion
(appareil à injection lente).
La dose recommandée de Vectibix est de 6 mg/kg (milligrammes par kilogramme de poids corporel)
administrée une fois toutes les deux semaines. Le traitement est habituellement administré pendant
60 minutes environ.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus graves et les principaux effets indésirables de Vectibix sont listés
ci-dessous :
Effets indésirables liés à la perfusion
Pendant ou après le traitement vous pouvez être sujet à des effets indésirables liés à la perfusion.
Ceux-ci peuvent être légers ou modérés (susceptibles de survenir chez environ 5 % des patients traités
par Vectibix) ou graves (susceptibles de survenir chez 1 % des patients traités par Vectibix). Les
symptômes peuvent inclure des maux de tête, des éruptions cutanées, de l’urticaire ou des
démangeaisons, des bouffées de chaleur, un gonflement (visage, lèvres, bouche, contour des yeux, et
zone de la gorge), battements cardiaques rapides et irréguliers, un pouls rapide, des sueurs, des
nausées, des vomissements, des vertiges, une difficulté à respirer ou à avaler ou une diminution de la
pression artérielle qui peuvent être graves ou engager le pronostic vital, et qui peuvent conduire, dans
de très rares cas, au décès. Si vous ressentez un de ces symptômes, vous devez en informer
immédiatement votre médecin. Votre médecin peut décider de réduire le débit de votre perfusion ou
d’arrêter votre traitement par Vectibix.
Effets indésirables allergiques
Très rarement, des effets indésirables allergiques graves (hypersensibilité) entraînant des symptômes
similaires à une réaction liée à la perfusion (voir « Effets indésirables liés à la perfusion ») sont
32
survenus plus de 24 heures après l’injection du traitement et ont été fatals. Consulter immédiatement
un médecin si vous manifestez des symptômes de réaction allergique à votre traitement par Vectibix, y
compris, mais de façon non exhaustive, une difficulté à respirer, une sensation d’oppression
thoracique, une sensation d’étouffement, une sensation vertigineuse et des évanouissements.
Effets indésirables cutanés
Des effets indésirables cutanés sont susceptibles de survenir chez environ 94 % des patients traités par
Vectibix et sont généralement légers à modérés. L’éruption cutanée ressemble en général à de l’acné et
apparaît souvent sur le visage, le haut de la poitrine et le dos, mais peut toucher n’importe quelle zone
du corps. Certaines éruptions étaient associées à des rougeurs, des démangeaisons et une
desquamation de la peau pouvant devenir grave. Dans certains cas, cela peut entraîner l’apparition de
plaies infectées exigeant un traitement médical et/ou chirurgical, ou entraîner des infections cutanées
sévères qui dans de rares cas peuvent être fatales. Dans de rares cas, des patients ont pu voir apparaître
la formation de vésicules au niveau de la peau, de la bouche, des yeux et des parties génitales, qui peut
être révélatrice d’une réaction cutanée sévère appelée « syndrome de Stevens-Johnson », ou la
formation de vésicules au niveau de la peau qui peut indiquer une réaction cutanée sévère appelée
« nécrolyse épidermique sévère ». Informer immédiatement votre médecin en cas d’apparition de
cloques. Une exposition prolongée au soleil peut aggraver l’éruption cutanée. De plus, des cas de peau
sèche, de fissures (crevasses de la peau) sur les doigts ou les orteils, d’infection de l’ongle des mains
ou des orteils (périonyxis) ou d’inflammation ont été rapportés. Une fois le traitement suspendu ou
arrêté, les réactions cutanées disparaissent généralement. Votre médecin peut décider de traiter
l’éruption, d’ajuster la dose ou d’arrêter votre traitement par Vectibix.
Les autres effets indésirables sont :
Très fréquents :
peuvent concerner plus de 1 personne sur 10
•
faible taux de globules rouges dans le sang (anémie) ; faible taux de potassium dans le sang
(hypokaliémie) ; faible taux de magnésium dans le sang (hypomagnésémie) ;
•
inflammation de l’œil (conjonctivite) ;
•
éruption cutanée locale ou générale qui peut être boursoufflée (avec ou sans tâche),
prurigineuse, rouge ou squameuse ;
•
perte des cheveux (alopécie) ; ulcères de la bouche et boutons de fièvre (stomatite) ;
inflammation de la bouche (mucite) ;
•
diarrhée ; nausées ; vomissements ; douleur abdominale ; constipation ; appétit diminué ; perte
de poids ;
•
fatigue extrême ; fièvre ou température élevée (pyrexie) ; manque ou perte de force (asthénie) ;
accumulation de liquide dans les membres (œdème périphérique) ;
•
douleurs dorsales ;
•
troubles du sommeil (insomnie) ;
•
toux, dyspnée (difficulté à respirer).
Fréquents :
peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10
•
faible taux de globules blancs dans le sang (leucopénie) ; faible taux de calcium dans le sang
(hypocalcémie) ; faible taux de phosphates dans le sang (hypophosphatémie) ; concentration
élevée de glucose dans le sang (hyperglycémie) ;
•
croissance des cils ; écoulement de larmes (augmentation de la sécrétion lacrymale) ; rougeur de
l’œil (hyperhémie oculaire) ; sécheresse oculaire ; démangeaisons des yeux (prurit oculaire) ;
irritation oculaire ; inflammation des paupières (blépharite) ;
•
ulcère cutané ; croûte ; croissance capillaire excessive (hypertrichose) ; rougeur et gonflement
des paumes des mains ou de la plante des pieds (syndrome pied-main) ; transpiration excessive
(hyperhidrose) ; réaction cutanée (dermatite) ;
•
infection disséminée sous la peau (cellulite) ; inflammation des follicules pileux (folliculite) ;
infection localisée ; éruption cutanée avec cloques remplies de pus (rash pustuleux) ; infection
des voies urinaires ;
•
affection de l’ongle ; ongles cassants (onychoclasie) ;
33
•
•
•
•
•
déshydratation ;
sécheresse buccale ; indigestion (dyspepsie) ; saignements du rectum (hémorragie rectale) ;
inflammation des lèvres (chéilite) ; brûlures d’estomac (reflux gastro-oesophagien) ;
douleur thoracique ; douleurs, frissons ; douleurs des extrémités ; réaction immunitaire
(hypersensibilité) ; rythme cardiaque rapide (tachycardie) ;
caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire) dont les symptômes peuvent être une
apparition soudaine d’un essoufflement ou une douleur thoracique ; saignements de nez
(épistaxis) ; caillot de sang dans une veine profonde (thrombose veineuse profonde) ; pression
artérielle élevée (hypertension) ; bouffées de chaleur ;
maux de tête ; sensation vertigineuse ; anxiété.
Peu fréquents :
peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100
•
coloration bleue de la peau et des muqueuses (cyanose) ;
•
mort des cellules de la peau (nécrose cutanée) ;
•
réaction cutanée sévère avec la formation de cloques au niveau de la peau, de la bouche, des
yeux et des organes génitaux (syndrome de Stevens-Johnson) ;
•
réaction cutanée sévère avec la formation de cloques au niveau de la peau (nécrolyse
épidermique toxique) ;
•
état grave d’ulcération au niveau de la partie antérieure de l’œil (cornée) nécessitant un
traitement urgent (kératite ulcérative) ;
•
inflammation de la partie antérieure de l’œil (cornée) (kératite) ;
•
irritation des paupières ; lèvres gercées et/ou sécheresse des lèvres ; infection oculaire ;
infection des paupières ; sécheresse nasale ; décollement des ongles (onycholyse) ; ongle
incarné, pilosité excessive (hirsutisme) ;
•
inflammation des poumons (pneumopathie interstitielle).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s’applique pour tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Vectibix
Vectibix sera conservé dans le centre de soins où il est utilisé.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
A conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et de
l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
34
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Vectibix
•
•
Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg de panitumumab. Chaque flacon contient
100 mg de panitumumab dans 5 mL ou 400 mg de panitumumab dans 20 mL.
Les autres composants sont le chlorure de sodium, le trihydrate d’acétate de sodium, l’acide
acétique (glacial) et de l'eau pour préparations injectables. Voir rubrique 2 « Vectibix contient
du sodium ».
Comment se présente Vectibix et contenu de l'emballage extérieur
Vectibix est une solution incolore présentée en flacon en verre et qui peut contenir des particules
visibles. Chaque boîte contient un flacon.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Fabricant
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlande
Fabricant
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tel/Tél : +32 (0)2 7752711
България
Амдже½ България ЕООД
Тел. : +359 (0)2 424 7440
Česká republika
Amgen s.r.o.
Tel : +420 221 773 500
Lietuva
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel : +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
Belgique/Belgien
Tel/Tél : +32 (0)2 7752711
Magyarország
Amgen Kft.
Tel. : +36 1 35 44 700
35
Danmark
Amgen filial af Amgen AB, Sverige
Tlf : +45 39617500
Malta
Amgen S.r.l.
Italy
Tél: +39 02 6241121
Nederland
Amgen B.V.
Tel : +31 (0)76 5732500
Norge
Amgen AB
Tel : +47 23308000
Österreich
Amgen GmbH
Tel : +43 (0)1 50 217
Polska
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel. : +48 22 581 3000
Portugal
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tel : +351 21 4220606
România
Amgen România SRL
Tel : +4021 527 3000
Slovenija
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel : +386 (0)1 585 1767
Slovenská republika
Amgen Slovakia s.r.o.
Tel : +421 2 321 114 49
Suomi/Finland
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
i Finland
Puh/Tel : +358 (0)9 54900500
Sverige
Amgen AB
Tel : +46 (0)8 6951100
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Limited
Tel : +44 (0)1223 420305
Deutschland
Amgen GmbH
Tel. : +49 89 1490960
Eesti
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel : +372 586 09553
Ελλάδα
Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.
Τηλ. : +30 210 3447000
España
Amgen S.A.
Tel : +34 93 600 18 60
France
Amgen S.A.S.
Tél : +33 (0)9 69 363 363
Hrvatska
Amgen d.o.o.
Tel : +385 (0)1 562 57 20
Ireland
Amgen Ireland Limited
Tel : +353 1 8527400
Ísland
Vistor hf.
Sími : +354 535 7000
Italia
Amgen S.r.l.
Tel : +39 02 6241121
Kύπρος
C. A. Papaellinas Ltd
Τηλ. : +357 22741 741
Latvija
Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle
Tel : +371 257 25888
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
36
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Vectibix est destiné à un usage unique. Vectibix doit être dilué dans une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) par un professionnel de santé dans des conditions d’asepsie.
Ne pas secouer ni agiter vigoureusement le flacon. Vectibix doit être examiné visuellement avant
administration. La solution doit être incolore et peut contenir des particules visibles translucides à
blanches, amorphes et protéiques (qui seront éliminées par filtration en ligne). Ne pas administrer
Vectibix si son apparence n’est pas telle que décrite ci-dessus. En utilisant uniquement une aiguille
hypodermique de 21-gauge ou de diamètre inférieur, prélever la quantité nécessaire de panitumumab
pour une dose de 6 mg/kg. Ne pas utiliser de dispositif sans aiguille (ex : adaptateur de flacon) pour
prélever le contenu du flacon. Diluer dans un volume total de 100 mL. Les doses supérieures à
1 000 mg doivent être diluées dans 150 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %). La concentration finale ne doit pas dépasser 10 mg/mL. La solution diluée doit être mélangée
délicatement par retournement, ne pas agiter.
Vectibix ne contient aucun conservateur antimicrobien ou agent bactériostatique. Le produit doit être
utilisé immédiatement après dilution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de
stockage avant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser
24 heures entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler la solution diluée.
Jeter le flacon et tout le liquide restant dans le flacon après utilisation.
Le cathéter doit être rincé avec une solution de chlorure de sodium avant et après l’administration de
Vectibix afin d’éviter toute interaction avec d’autres médicaments ou d’autres solutions
intraveineuses.
Vectibix doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'une pompe à perfusion, en utilisant
un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 ou 0,22 micron, par une voie d’abord
périphérique ou un cathéter tunnelisé. La durée de perfusion recommandée est de 60 minutes environ.
Les doses supérieures à 1 000 mg doivent être administrées pendant une durée approximative de
90 minutes.
Aucune incompatibilité n’a été observée entre Vectibix et la solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) dans les poches en PVC ou en polyoléfine.
37
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vectibix 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg de panitumumab.
Chaque flacon contient soit 100 mg de panitumumab dans 5 mL, soit 400 mg de panitumumab
dans 20 mL.
Conformément aux instructions de la rubrique 6.6, la concentration finale de panitumumab après
préparation ne devra pas dépasser 10 mg/mL.
Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humain, produit à partir d'une lignée
cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.
Excipient à effet notoire
Chaque mL de solution à diluer contient 0,150 mmol de sodium ce qui correspond à 3,45 mg de
sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).
Solution incolore de pH 5,6 à 6,0 pouvant contenir des particules protéiques amorphes visibles,
translucides à blanches, de panitumumab.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Vectibix est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique
(CCRm) avec un statut RAS non muté (type sauvage) :
·
en première ligne en association avec un protocole FOLFOX ou FOLFIRI.
·
en seconde ligne en association avec un protocole FOLFIRI pour les patients qui ont reçu en
première ligne un protocole de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (excluant
l'irinotécan).
·
en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine,
oxaliplatine et irinotécan.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Vectibix doit être contrôlé par un médecin ayant l'expérience des traitements
anticancéreux. La détermination du statut RAS (KRAS et NRAS) type sauvage est obligatoire avant
l'instauration du traitement par Vectibix. Le statut mutationnel doit être déterminé par un laboratoire
expérimenté utilisant des tests validés de détection des mutations KRAS (exons 2, 3 et 4) et NRAS
(exons 2, 3 et 4).
Développement
Administration
Évolution
Adaptation posologique
de symptômes
de Vectibix
cutanés :
grade 31
Première
Suspendre 1 ou
Amélioration (grade < 3)
Continuer les perfusions
apparition
2 doses
à 100 % de la dose initiale
Pas de récupération
Arrêter le traitement
À la deuxième
Suspendre 1 ou
Amélioration (grade < 3)
Continuer les perfusions
apparition
2 doses
à 80 % de la dose initiale
Pas de récupération
Arrêter le traitement
À la troisième
Suspendre 1 ou
Amélioration (grade < 3)
Continuer les perfusions
apparition
2 doses
à 60 % de la dose initiale
Pas de récupération
Arrêter le traitement
À la quatrième
Arrêter le
-
-
apparition
traitement
1 Les réactions de grade 3 sont définies comme les réactions sévères ou engageant le pronostic vital.
Populations particulières
La sécurité et l'efficacité de Vectibix n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une altération de la
fonction rénale ou hépatique.
Il n'existe pas de données cliniques pour soutenir la nécessité d'une adaptation posologique chez les
personnes âgées.
Population pédiatrique
L'utilisation de Vectibix, indiqué dans le traitement du cancer colorectal, n'est pas justifiée dans la
population pédiatrique.
Mode d'administration
Vectibix doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'une pompe à perfusion.
Avant la perfusion, Vectibix doit être dilué dans une solution pour injection de chlorure de sodium à
9 mg/mL (0,9 %), la concentration finale ne devant pas dépasser 10 mg/mL (pour les instructions de
préparation, se référer à la rubrique 6.6).
Vectibix doit être administré en utilisant un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique de
0,2 ou 0,22 micron, par une voie d'abord périphérique ou un cathéter tunnelisé. La durée de perfusion
recommandée est de 60 minutes environ. Si la première perfusion est tolérée, les perfusions suivantes
pourront être administrées en 30 à 60 minutes. Les doses supérieures à 1 000 mg doivent être
administrées pendant une durée approximative de 90 minutes (pour les instructions de manipulation,
voir rubrique 6.6).
Le cathéter doit être rincé avec une solution de chlorure de sodium avant et après l'administration de
Vectibix afin d'éviter toute interaction avec d'autres médicaments ou d'autres solutions
intraveineuses.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L'analyse de tous les patients inclus dans les essais cliniques menés dans le CCRm ayant reçu
Vectibix en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (n = 2 224) montre que les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions cutanées, observées chez environ 94 %
des patients. Ces réactions correspondent aux effets pharmacologiques de Vectibix, la majorité d'entre
elles sont d'intensité légère à modérée, 23 % étant sévères (NCI-CTC grade 3) et moins de 1 %
engageant le pronostic vital (NCI-CTC grade 4). Pour la prise en charge clinique des réactions
cutanées, incluant les recommandations de modifications de posologie, voir rubrique 4.4.
Les effets indésirables très fréquemment rapportés chez 20 % des patients sont des troubles
gastro-intestinaux [diarrhées (46 %), nausées (39 %), vomissements (26 %), constipation (23 %) et
douleurs abdominales (23 %)] ; des troubles généraux [fatigue (35 %), pyrexie (21 %)] ; des troubles
du métabolisme et de la nutrition [appétit diminué (30 %)] ; des infections et infestations [périonyxis
(20 %)] ; et des affections de la peau et du tissu sous-cutané [rash (47 %), dermatite acnéiforme
(39 %), prurit (36 %), érythème (33 %) et sécheresse cutanée (21 %)].
Tableau répertoriant les effets indésirables
Les données du tableau ci-dessous décrivent des effets indésirables rapportés lors des essais cliniques
chez des patients atteints d'un CCRm et traités par panitumumab en monothérapie ou en association
avec une chimiothérapie (n = 2 224) et des effets indésirables rapportés par notification spontanée.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Effets indésirables
Classe de systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
d'organes MedDRA
( 1/10)
( 1/100, < 1/10)
( 1/1 000, < 1/100)
Infections et
Conjonctivite
Rash pustuleux
Infection oculaire
infestations
Périonyxis1
Cellulite1
Infection des paupières
Infection des voies urinaires
Folliculite
Infection localisée
Affections
Anémie
Leucopénie
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
Hypersensibilité1
Réaction
immunitaire
anaphylactique2
Effets indésirables
Classe de systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
d'organes MedDRA
( 1/10)
( 1/100, < 1/10)
( 1/1 000, < 1/100)
Troubles du
Hypokaliémie
Hypocalcémie
métabolisme et de la
Hypomagnésémie
Déshydratation
nutrition
Appétit diminué
Hyperglycémie
Hypophosphatémie
Affections
Insomnie
Anxiété
psychiatriques
Affections du système
Céphalée
nerveux
Sensation vertigineuse
Affections oculaires
Blépharite
Kératite ulcérative1,4
Croissance des cils
Kératite1
Augmentation de la
Irritation de la
sécrétion lacrymale
paupière
Hyperhémie oculaire
Sécheresse oculaire
Prurit oculaire
Irritation oculaire
Affections cardiaques
Tachycardie
Cyanose
Affections vasculaires
Thrombose veineuse
profonde
Hypotension
Hypertension
Bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, Dyspnée
Embolie pulmonaire
Maladie pulmonaire
thoraciques et
Toux
Epistaxis
interstitielle3
médiastinales
Bronchospasme
Sécheresse nasale
Affections
Diarrhées1
Hémorragie rectale
Gerçures labiales
gastro-intestinales
Nausées
Bouche sèche
Lèvres sèches
Vomissement
Dyspepsie
Douleur abdominale
Ulcère aphteux
Stomatite
Chéilite
Constipation
Reflux gastro-oesophagien
Affections de la peau et Dermatite acnéiforme
Ulcères cutanés
Nécrolyse épidermique
du tissu sous-cutané1
Rash
Exfoliation cutanée
toxique1,4
Erythème
Rash avec exfoliation
Syndrome de
Prurit
Dermatite
Stevens-Johnson1,4
Sécheresse cutanée
Rash papuleux
Nécrose cutanée1,4
Fissures cutanées
Rash prurigineux
Angioedème1
Acné
Rash érythémateux
Hirsutisme
Alopécie
Rash généralisé
Ongle incarné
Rash maculeux
Onycholyse
Rash maculopapuleux
Lésion de la peau
Toxicité cutanée
Croûte
Hypertrichose
Onychoclasie
Affection unguéale
Hyperhidrose
Syndrome
d'érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Affections
Dorsalgie
Extrémités douloureuses
musculo-squelettiques
et systémiques
Effets indésirables
Classe de systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
d'organes MedDRA
( 1/10)
( 1/100, < 1/10)
( 1/1 000, < 1/100)
Troubles généraux et
Fatigue
Douleur thoracique
anomalies au site
Pyrexie
Douleurs
d'administration
Asthénie
Frissons
Inflammation muqueuse
OEdème périphérique
Lésions, intoxications et
Réactions liées à la
complications liées aux
perfusion1
procédures
Investigations
Poids diminué
Magnésium sanguin diminué
1 Voir la rubrique ci-dessous « Description des effets indésirables sélectionnés »
2 Voir la rubrique 4.4 Réactions liées à la perfusion
3 Voir la rubrique 4.4 Complications pulmonaires
4 Nécrose cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et kératite ulcérative sont des EI liés à
l'administration du panitumumab et ayant été rapportés au cours de la période post-commercialisation. Pour ces EI, la
catégorie de fréquence maximale a été estimée d'après la borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de l'estimation
ponctuelle en fonction des directives réglementaires en matière d'estimation de la fréquence des effets indésirables à partir de
notifications spontanées. La fréquence maximale estimée d'après la borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour
l'estimation ponctuelle, c.-à-d. 3/2 224 (ou 0,13 %).
Le profil de sécurité de Vectibix en association avec une chimiothérapie est constitué des effets
indésirables rapportés avec Vectibix (en monothérapie) et des toxicités reliées au protocole de
chimiothérapie. Aucune toxicité nouvelle ni aggravation de toxicités identifiées antérieurement autre
que les effets additifs attendus n'ont été observées. Les réactions cutanées ont été les effets
indésirables survenant le plus fréquemment chez les patients recevant le panitumumab en association
avec une chimiothérapie. Les autres toxicités qui ont été observées à une fréquence plus élevée
qu'avec la monothérapie sont notamment hypomagnésémies, les diarrhées et les stomatites. Ces
toxicités ont rarement nécessité l'arrêt de Vectibix ou de la chimiothérapie.
Description des effets indésirables sélectionnés
Affections gastro-intestinales
Les diarrhées décrites ont été d'intensité légère à modérée. Des diarrhées sévères (NCI-CTC grades 3
et 4) ont été rapportées chez 2 % des patients traités par Vectibix en monothérapie et chez 16 % des
patients recevant Vectibix en association avec une chimiothérapie.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients présentant des diarrhées et une
déshydratation (voir rubrique 4.4).
Réactions liées à la perfusion
Dans les essais cliniques en monothérapie et en association dans le CCRm (n = 2 224), les réactions
liées à la perfusion (survenant dans les 24 heures après une perfusion), pouvant inclure des
symptômes/signes tels que des frissons, une fièvre ou une dyspnée, ont été rapportés chez environ 5 %
des patients traités par Vectibix, dont 1 % étaient sévères (NCI-CTC grades 3 et 4).
Un cas d'angioedème d'issue fatale a été rapporté chez un patient atteint d'un carcinome métastatique
squameux et récurrent de la tête et du cou traité par Vectibix lors d'un essai clinique. Cet événement
est survenu lors de la réintroduction du Vectibix, suite à un premier épisode d'angioedème ; ces deux
événements sont survenus plus de 24 heures après l'administration (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des
réactions d'hypersensibilité survenant plus de 24 heures après une perfusion ont également été
rapportées après commercialisation.
Pour la prise en charge clinique des réactions liées à la perfusion, voir rubrique 4.4.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps
conjugués, code ATC : L01FE02
Mécanisme d'action
Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain se liant avec une
grande affinité et spécificité à l'EGFR humain. L'EGFR est une glycoprotéine transmembranaire,
membre d'une sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase de type I comprenant l'EGFR
(HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, et HER4. L'EGFR favorise le développement cellulaire des tissus
épithéliaux normaux, tels que la peau et les follicules pileux, et est exprimé sur un grand nombre de
cellules tumorales.
Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l'EGFR et inhibe l'autophosphorylation
du récepteur induite par tous les ligands connus de l'EGFR. La fixation du panitumumab à l'EGFR a
pour effet l'internalisation du récepteur, l'inhibition du développement cellulaire, l'induction d'une
apoptose et la diminution de la production d'interleukine 8 et du facteur de croissance endothélial
vasculaire.
KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) et NRAS (Neuroblastoma RAS viral
oncogene homologue) font partie de la famille de l'oncogène RAS. Les gènes KRAS et NRAS codent
pour des petites protéines liées au GTP, impliquées dans la transduction du signal. Différents stimuli,
incluant celui de l'EGFR, activent KRAS et NRAS qui stimulent alors d'autres protéines intracellulaires
entrainant ainsi la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogénèse.
Les mutations constitutives des gènes RAS sont observées fréquemment dans différentes tumeurs
humaines et sont impliquées à la fois dans l'oncogénèse et la progression tumorale.
Effets pharmacodynamiques
Les tests in vitro et les études animales in vivo ont mis en évidence que le panitumumab inhibe le
développement et la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR. Aucun effet anti-tumoral du
panitumumab n'a été observé sur les xénogreffes tumorales humaines n'exprimant pas l'EGFR.
L'ajout du panitumumab à une radiothérapie, une chimiothérapie ou à d'autres agents de thérapie
ciblée, dans les études animales, a entraîné une augmentation des effets anti-tumoraux par rapport à la
chimiothérapie ou aux agents thérapeutiques ciblés utilisés seuls.
Les réactions dermatologiques (incluant les affections unguéales), observées chez des patients traités
par Vectibix ou autres inhibiteurs de l'EGFR, sont connues pour être associées aux effets
pharmacologiques du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. Les données
sur l'apparition d'anticorps dirigés contre le panitumumab ont été évaluées par deux tests
immunologiques de dépistage différents pour la détection d'anticorps anti-panitumumab (un
L'incidence d'anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la
première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure
à 1 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l'acide et de 3,8 % avec le test Biacore ;
·
L'incidence d'anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la
première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure
à 1 % ;
·
En comparaison avec les patients n'ayant pas développé d'anticorps, aucun lien n'a été observé
entre la présence d'anticorps dirigés contre le panitumumab et la pharmacocinétique, l'efficacité
et la sécurité du traitement.
En association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine :
·
L'incidence d'anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la
première administration) a été de 1 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l'acide et
inférieure à 1 % avec le test Biacore ;
·
L'incidence d'anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la
première administration) a été inférieure à 1 % ;
·
Aucun signe de modification du profil de sécurité n'a été observé chez les patients qui étaient
positifs pour les anticorps dirigés contre Vectibix.
La détection de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité du test.
L'incidence observée d'un test positif aux anticorps peut être influencée par plusieurs facteurs dont la
méthodologie du dosage, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon,
les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison entre les
incidences d'anticorps dirigés contre les autres produits peut induire en erreur.
Efficacité clinique en monothérapie
L'efficacité de Vectibix en monothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique
(CCRm) avec progression de la maladie pendant ou après la chimiothérapie a été étudiée lors d'essais
ouverts à un seul bras (585 patients) et dans deux essais contrôlés randomisés versus meilleurs soins
de support (463 patients) et versus cetuximab (1 010 patients).
Un essai international, randomisé, contrôlé, a été réalisé chez 463 patients atteints de cancer colorectal
métastatique exprimant l'EGFR après échec confirmé des protocoles incluant de l'oxaliplatine et de
l'irinotécan. Les patients ont été randomisés 1:1 afin de recevoir soit Vectibix à une dose de 6 mg/kg
une fois toutes les deux semaines plus des soins palliatifs (SP) (hors chimiothérapie), soit des soins
palliatifs seuls. Les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une
toxicité inacceptable. Dès progression de la maladie, les patients avec SP seuls étaient éligibles pour
passer vers une étude complémentaire et recevoir Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les
deux semaines.
Le critère principal a été la SSP. Une analyse rétrospective de cette étude a été réalisée en fonction du
statut KRAS (exon 2) type sauvage versus KRAS (exon 2) muté. La présence des sept mutations les
plus fréquentes sur les codons 12 et 13 du gène KRAS a été analysée à partir d'échantillons de tumeur
obtenus lors de la première résection de cancer colorectal. Le statut mutationnel KRAS était évaluable
chez 427 (92 %) patients dont 184 présentaient une mutation. Les résultats d'efficacité issus d'une
analyse avec ajustement des biais potentiels dus à des évaluations non programmées sont présentés
dans le tableau ci-dessous. Aucune différence de survie globale (SG) n'a été observée entre les deux
groupes.
Population KRAS (exon 2)
Population KRAS (exon 2)
sauvage
muté
Vectibix plus
soins
Vectibix plus soins palliatifs
soins palliatifs
palliatifs
soins
(n = 100)
(n = 124)
(n = 119)
palliatifs
(n = 84)
Taux de RO n (%)
17 %
0 %
0 %
0 %
Taux de réponse (évalué par
22 %
0 %
l'investigateur)a (IC 95 %)
(14, 32)
(0, 4)
Maladie stable
34 %
12 %
12 %
8 %
SSP
Risque relatif (IC 95 %)
0,49 (0,37 ; 0,65), p < 0,0001
1,07 (0,77 ; 1,48), p = 0,6880
Médiane (semaines)
16,0
8,0
8,0
8,0
IC = intervalle de confiance
a Chez les patients qui ont été traités par panitumumab après progression dans le groupe soins palliatifs seuls
(IC 95 %)
Dans une analyse exploratoire des échantillons tumoraux prélevés lors de cette étude, 11 des
72 patients (15 %) atteints d'une tumeur RAS non muté recevant du panitumumab ont présenté une
réponse objective, contre seulement 1 patient sur 95 (1 %) atteints d'une tumeur RAS muté. De plus,
comparé au traitement par soins palliatifs, le traitement par panitumumab était associé à une
amélioration de la SSP chez les patients atteints d'une tumeur RAS non muté (RR = 0,38
[IC 95 % : 0,27 ; 0,56]), mais pas chez les patients atteints de tumeur RAS muté (RR = 0,98
[IC 95 % : 0,73 ; 1,31]).
L'efficacité de Vectibix a aussi été évaluée lors d'un essai en ouvert chez des patients atteints de
CCRm exprimant KRAS (exon 2) non muté. Au total, 1 010 patients réfractaires à la chimiothérapie
ont été randomisés 1:1 pour recevoir Vectibix ou cetuximab, dans le but d'évaluer la non-infériorité de
Vectibix par rapport au cetuximab. Le critère principal était la SG. Les critères secondaires incluaient
la SSP, et le taux de RO.
Les résultats d'efficacité de l'étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Population KRAS (exon 2) non
Vectibix
Cetuximab
mutée
(n = 499)
(n = 500)
SG
Médiane (mois) (IC 95 %)
10,4 (9,4 ; 11,6)
10,0 (9,3 ; 11,0)
Risque relatif (IC 95 %) ;
0,97 (0,84 ; 1,11)
SSP
Médiane (mois) (IC 95 %)
4,1 (3,2 ; 4,8)
4,4 (3,2 ; 4,8)
Risque relatif (IC 95 %)
1,00 (0,88 ; 1,14)
RO
n (%) (IC 95 %)
22 % (18 %, 26 %)
20 % (16 %, 24 %)
Odds ratio (IC 95 %)
1,15 (0,83 ; 1,58)
Globalement, le profil de sécurité du panitumumab était similaire à celui du cetuximab, en particulier
en ce qui concerne la toxicité cutanée. Toutefois, les réactions à la perfusion étaient plus fréquentes
avec le cetuximab (13 % versus 3 %) mais les déséquilibres électrolytiques étaient plus fréquents avec
le panitumumab, en particulier l'hypomagnésémie (29 % versus 19 %).
Efficacité clinique en association avec une chimiothérapie
Parmi les patients atteints d'un CCRm avec un statut RAS non muté (type sauvage), la SSP, la SG, et
le taux de RO ont été améliorés chez les patients recevant du panitumumab plus une chimiothérapie
(FOLFOX ou FOLFIRI) par rapport à ceux ayant reçu seulement une chimiothérapie. Les patients
Vectibix plus
FOLFOX
Différence
Risque relatif
FOLFOX
(mois)
(mois)
(IC 95 %)
(mois)
Médiane
Médiane
(IC 95 %)
(IC 95 %)
Population RAS non muté
SSP
10,1
7,9
2,2
0,72
(9,3 ; 12,0)
(7,2 ; 9,3)
(0,58 ; 0,90)
SG
26,0
20,2
5,8
0,78
(21,7 ; 30,4)
(17,7 ; 23,1)
(0,62 ; 0,99)
Population RAS muté
SSP
7,3
8,7
-1,4
1,31
(6,3 ; 7,9)
(7,6 ; 9,4)
(1,07 ; 1,60)
SG
15,6
19,2
-3,6
1,25
(13,4 ; 17,9)
(16,7 ; 21,8)
(1,02 ; 1,55)
Par la suite, des mutations supplémentaires au niveau de l'exon 3 (codon 59) des gènes KRAS et NRAS
ont été identifiées (n = 7). Une analyse exploratoire a montré des résultats similaires à ceux du tableau
précédent.
En association avec FOLFIRI
L'efficacité de Vectibix en seconde ligne en association avec l'irinotécan, le 5-fluorouracile (5-FU) et
la leucovorine (FOLFIRI) a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé, mené chez 1 186 patients
atteints d'un CCRm, dans lequel les critères d'évaluation principaux étaient la SG et la SSP. Les autres
critères d'évaluation étaient le taux de RO, le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et
la durée de la réponse. Une analyse prospective a été effectuée en fonction du statut KRAS (exon 2)
tumoral qui était évaluable chez 91 % des patients.
Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 586 patients sur les 597 atteints d'un
CCRm KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces
Vectibix plus
FOLFIRI
Risque relatif
FOLFIRI
(mois)
(IC 95 %)
(mois)
Médiane (IC 95 %)
Médiane (IC 95 %)
Population RAS non muté (type sauvage)
SSP
6,4
4,6
0,70
(5,5 ; 7,4)
(3,7 ; 5,6)
(0,54 ; 0,91)
SG
16,2
13,9
0,81
(14,5 ; 19,7)
(11,9 ; 16,0)
(0,63 ; 1,02)
Population RAS muté
SSP
4,8
4,0
0,86
(3,7 ; 5,5)
(3,6 ; 5,5)
(0,70 ; 1,05)
SG
11,8
11,1
0,91
(10,4 ; 13,1)
(10,2 ; 12,4)
(0,76 ; 1,10)
L'efficacité de Vectibix en première ligne en association avec FOLFIRI a été évaluée dans un essai
simple bras mené chez 154 patients dans lequel le critère d'évaluation principal était le taux de RO.
Les autres critères d'évaluation étaient la SSP, le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à
progression et la durée de la réponse.
Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 143 patients sur les 154 patients atteints
d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces patients ont
été testés pour des mutations RAS supplémentaires. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires
(KRAS exons 3, 4 et NRAS exons 2, 3, 4) dans la population KRAS (exon 2) non muté a été
approximativement de 10 %.
Les résultats chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté et chez ceux atteints d'un CCRm
RAS muté de l'analyse primaire sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Panitumumab + FOLFIRI
RAS non muté (type
RAS muté (n = 74)
sauvage) (n = 69)
RO (%)
59
41
(IC 95 %)
(46 ; 71)
(30 ; 53)
SSP médiane (mois)
11,2
7,3
(IC 95 %)
(7,6 ; 14,8)
(5,8 ; 7,5)
Durée de la réponse médiane (mois)
13,0
5,8
(IC 95 %)
(9,3 ; 15,7)
(3,9 ; 7,8)
Temps jusqu'à progression médian (mois)
13,2
7,3
(IC 95 %)
(7,8 ; 17,0)
(6,1 ; 7,6)
En première ligne en association avec du bevacizumab et une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou
d'irinotécan
Dans un essai clinique randomisé, contrôlé, en ouvert, une chimiothérapie (oxaliplatine ou irinotécan)
et du bevacizumab ont été administrés avec ou sans panitumumab, en traitement de première ligne des
patients atteints de cancer colorectal métastatique (n = 1 053 [n = 823 dans la cohorte oxaliplatine,
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de sodium
Trihydrate d'acétate de sodium
Acide acétique glacial (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables.
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon
3 ans.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de Type I, avec bouchon élastomère, fermeture en aluminium et capuchon en plastique
flip-off.
Un flacon contient soit 100 mg de panitumumab dans 5 mL, soit 400 mg de panitumumab dans 20 mL
de solution à diluer pour perfusion.
Boîte de 1 flacon.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Vectibix est destiné à un usage unique. Vectibix doit être dilué dans une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), par un professionnel de santé dans des conditions d'asepsie.
Ne pas secouer ni agiter vigoureusement le flacon. Vectibix doit être examiné visuellement avant
administration. La solution doit être incolore et peut contenir des particules visibles translucides à
blanches, amorphes et protéiques (qui seront éliminées par filtration en ligne). Ne pas administrer
Vectibix si son apparence n'est pas telle que décrite ci-dessus. En utilisant uniquement une aiguille
hypodermique de 21-gauge ou de diamètre inférieur, prélever la quantité nécessaire de Vectibix pour
une dose de 6 mg/kg. Ne pas utiliser de dispositif sans aiguille (ex : adaptateur de flacon) pour
prélever le contenu du flacon. Diluer dans un volume total de 100 mL. La concentration finale ne doit
pas dépasser 10 mg/mL. Les doses supérieures à 1 000 mg doivent être diluées dans 150 mL de
solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (voir rubrique 4.2). La solution diluée
doit être mélangée délicatement par retournement, ne pas agiter.
Vectibix doit être administré en utilisant un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique de
0,2 ou 0,22 micron, par une voie d'abord périphérique ou un cathéter tunnelisé.
Aucune incompatibilité n'a été observée entre Vectibix et la solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) dans les poches en PVC ou en polyoléfine.
Jeter le flacon et tout le liquide restant dans le flacon après l'utilisation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/423/001
EU/1/07/423/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 décembre 2007
Date du dernier renouvellement : 23 septembre 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
Immunex Rhode Island Corporation (ARI)
40 Technology Way
West Greenwich,
Rhode Island
02817
USA
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlande
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumettra des PSURs pour ce produit
conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD)
prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web
européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Si les dates de soumission du PSUR et de la mise à jour du PGR coïncident, ils peuvent être
soumis simultanément.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vectibix 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
panitumumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de panitumumab.
Chaque flacon contient 400 mg de panitumumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chlorure de sodium, trihydrate d'acétate de sodium, acide acétique (glacial), eau pour préparations
injectables. Se référer à la notice pour toute information complémentaire.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 mL de solution à diluer pour perfusion.
20 mL de solution à diluer pour perfusion.
x1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
Ne pas agiter.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/423/001
EU/1/07/423/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
DÉNOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Vectibix 20 mg/mL solution stérile à diluer
panitumumab
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg/5 mL
400 mg/20 mL
6.
AUTRE
Amgen Europe B.V.
B. NOTICE
Vectibix 20 mg/mL de solution à diluer pour perfusion
Panitumumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Vectibix et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Vectibix
3.
Comment utiliser Vectibix
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Vectibix
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Vectibix et dans quels cas est-il utilisé
Vectibix est utilisé dans le traitement du cancer colorectal métastatique (cancer de l'intestin) chez les
patients adultes présentant un certain type de tumeur appelé « Tumeur RAS type sauvage ». Vectibix
est utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments anticancéreux.
Vectibix contient comme substance active le panitumumab, substance appartenant à un groupe de
médicaments appelés anticorps monoclonaux. Les anticorps monoclonaux sont des protéines qui
reconnaissent spécifiquement des protéines uniques dans l'organisme et se lient à celles-ci.
Le panitumumab reconnaît et se lie de manière spécifique à une protéine connue sous le nom de
récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) qui se trouve à la surface de certaines cellules
cancéreuses. Quand les facteurs de croissance (autres protéines de l'organisme) se lient aux EGFR, la
cellule cancéreuse est stimulée afin de croître et de se diviser. Le panitumumab se lie à l'EGFR et
empêche la cellule cancéreuse de recevoir les messages dont elle a besoin pour sa croissance et sa
division.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Vectibix
N'utilisez jamais Vectibix
·
si vous êtes allergique au panitumumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
si vous avez présenté ou si vous présentez une pneumopathie interstitielle (oedème des poumons
provoquant une toux et des difficultés respiratoires) ou une fibrose pulmonaire (lésions et
épaississement des tissus pulmonaires accompagnés d'essoufflement).
·
en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine si l'analyse de votre statut RAS
montre que votre tumeur exprime une mutation RAS ou si votre statut tumoral RAS n'a pas été
déterminé. En cas de doute sur votre statut tumoral RAS, veuillez consulter votre médecin.
Comment utiliser Vectibix
Un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux supervisera votre traitement
par Vectibix.
Vectibix est administré par voie intraveineuse (dans une veine) à l'aide d'une pompe à perfusion
(appareil à injection lente).
La dose recommandée de Vectibix est de 6 mg/kg (milligrammes par kilogramme de poids corporel)
administrée une fois toutes les deux semaines. Le traitement est habituellement administré pendant
60 minutes environ.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus graves et les principaux effets indésirables de Vectibix sont listés
ci-dessous :
Effets indésirables liés à la perfusion
Pendant ou après le traitement vous pouvez être sujet à des effets indésirables liés à la perfusion.
Ceux-ci peuvent être légers ou modérés (susceptibles de survenir chez environ 5 % des patients traités
par Vectibix) ou graves (susceptibles de survenir chez 1 % des patients traités par Vectibix). Les
symptômes peuvent inclure des maux de tête, des éruptions cutanées, de l'urticaire ou des
démangeaisons, des bouffées de chaleur, un gonflement (visage, lèvres, bouche, contour des yeux, et
zone de la gorge), battements cardiaques rapides et irréguliers, un pouls rapide, des sueurs, des
nausées, des vomissements, des vertiges, une difficulté à respirer ou à avaler ou une diminution de la
pression artérielle qui peuvent être graves ou engager le pronostic vital, et qui peuvent conduire, dans
de très rares cas, au décès. Si vous ressentez un de ces symptômes, vous devez en informer
immédiatement votre médecin. Votre médecin peut décider de réduire le débit de votre perfusion ou
d'arrêter votre traitement par Vectibix.
Effets indésirables allergiques
Très rarement, des effets indésirables allergiques graves (hypersensibilité) entraînant des symptômes
similaires à une réaction liée à la perfusion (voir « Effets indésirables liés à la perfusion ») sont
faible taux de globules rouges dans le sang (anémie) ; faible taux de potassium dans le sang
(hypokaliémie) ; faible taux de magnésium dans le sang (hypomagnésémie) ;
·
inflammation de l'oeil (conjonctivite) ;
·
éruption cutanée locale ou générale qui peut être boursoufflée (avec ou sans tâche),
prurigineuse, rouge ou squameuse ;
·
perte des cheveux (alopécie) ; ulcères de la bouche et boutons de fièvre (stomatite) ;
inflammation de la bouche (mucite) ;
·
diarrhée ; nausées ; vomissements ; douleur abdominale ; constipation ; appétit diminué ; perte
de poids ;
·
fatigue extrême ; fièvre ou température élevée (pyrexie) ; manque ou perte de force (asthénie) ;
accumulation de liquide dans les membres (oedème périphérique) ;
·
douleurs dorsales ;
·
troubles du sommeil (insomnie) ;
·
toux, dyspnée (difficulté à respirer).
Fréquents : peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10
·
faible taux de globules blancs dans le sang (leucopénie) ; faible taux de calcium dans le sang
(hypocalcémie) ; faible taux de phosphates dans le sang (hypophosphatémie) ; concentration
élevée de glucose dans le sang (hyperglycémie) ;
·
croissance des cils ; écoulement de larmes (augmentation de la sécrétion lacrymale) ; rougeur de
l'oeil (hyperhémie oculaire) ; sécheresse oculaire ; démangeaisons des yeux (prurit oculaire) ;
irritation oculaire ; inflammation des paupières (blépharite) ;
·
ulcère cutané ; croûte ; croissance capillaire excessive (hypertrichose) ; rougeur et gonflement
des paumes des mains ou de la plante des pieds (syndrome pied-main) ; transpiration excessive
(hyperhidrose) ; réaction cutanée (dermatite) ;
·
infection disséminée sous la peau (cellulite) ; inflammation des follicules pileux (folliculite) ;
infection localisée ; éruption cutanée avec cloques remplies de pus (rash pustuleux) ; infection
des voies urinaires ;
·
affection de l'ongle ; ongles cassants (onychoclasie) ;
déshydratation ;
·
sécheresse buccale ; indigestion (dyspepsie) ; saignements du rectum (hémorragie rectale) ;
inflammation des lèvres (chéilite) ; brûlures d'estomac (reflux gastro-oesophagien) ;
·
douleur thoracique ; douleurs, frissons ; douleurs des extrémités ; réaction immunitaire
(hypersensibilité) ; rythme cardiaque rapide (tachycardie) ;
·
caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire) dont les symptômes peuvent être une
apparition soudaine d'un essoufflement ou une douleur thoracique ; saignements de nez
(épistaxis) ; caillot de sang dans une veine profonde (thrombose veineuse profonde) ; pression
artérielle élevée (hypertension) ; bouffées de chaleur ;
·
maux de tête ; sensation vertigineuse ; anxiété.
Peu fréquents : peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 100
·
coloration bleue de la peau et des muqueuses (cyanose) ;
·
mort des cellules de la peau (nécrose cutanée) ;
·
réaction cutanée sévère avec la formation de cloques au niveau de la peau, de la bouche, des
yeux et des organes génitaux (syndrome de Stevens-Johnson) ;
·
réaction cutanée sévère avec la formation de cloques au niveau de la peau (nécrolyse
épidermique toxique) ;
·
état grave d'ulcération au niveau de la partie antérieure de l'oeil (cornée) nécessitant un
traitement urgent (kératite ulcérative) ;
·
inflammation de la partie antérieure de l'oeil (cornée) (kératite) ;
·
irritation des paupières ; lèvres gercées et/ou sécheresse des lèvres ; infection oculaire ;
infection des paupières ; sécheresse nasale ; décollement des ongles (onycholyse) ; ongle
incarné, pilosité excessive (hirsutisme) ;
·
inflammation des poumons (pneumopathie interstitielle).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s'applique pour tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Vectibix
Vectibix sera conservé dans le centre de soins où il est utilisé.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
A conserver au réfrigérateur (2 °C 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et de
l'emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Vectibix
·
Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg de panitumumab. Chaque flacon contient
100 mg de panitumumab dans 5 mL ou 400 mg de panitumumab dans 20 mL.
·
Les autres composants sont le chlorure de sodium, le trihydrate d'acétate de sodium, l'acide
acétique (glacial) et de l'eau pour préparations injectables. Voir rubrique 2 « Vectibix contient
du sodium ».
Comment se présente Vectibix et contenu de l'emballage extérieur
Vectibix est une solution incolore présentée en flacon en verre et qui peut contenir des particules
visibles. Chaque boîte contient un flacon.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Fabricant
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlande
Fabricant
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
s.a. Amgen n.v.
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel/Tél : +32 (0)2 7752711
Tel : +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
. : +359 (0)2 424 7440
Belgique/Belgien
Tel/Tél : +32 (0)2 7752711
Ceská republika
Magyarország
Amgen s.r.o.
Amgen Kft.
Tel : +420 221 773 500
Tel. : +36 1 35 44 700
Malta
Amgen filial af Amgen AB, Sverige
Amgen S.r.l.
Tlf : +45 39617500
Italy
Tél: +39 02 6241121
Deutschland
Nederland
Amgen GmbH
Amgen B.V.
Tel. : +49 89 1490960
Tel : +31 (0)76 5732500
Eesti
Norge
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Amgen AB
Tel : +372 586 09553
Tel : +47 23308000
Österreich
Amgen ...
Amgen GmbH
. : +30 210 3447000
Tel : +43 (0)1 50 217
España
Polska
Amgen S.A.
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel : +34 93 600 18 60
Tel. : +48 22 581 3000
France
Portugal
Amgen S.A.S.
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tél : +33 (0)9 69 363 363
Tel : +351 21 4220606
Hrvatska
România
Amgen d.o.o.
Amgen România SRL
Tel : +385 (0)1 562 57 20
Tel : +4021 527 3000
Ireland
Slovenija
Amgen Ireland Limited
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel : +353 1 8527400
Tel : +386 (0)1 585 1767
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Amgen Slovakia s.r.o.
Sími : +354 535 7000
Tel : +421 2 321 114 49
Italia
Suomi/Finland
Amgen S.r.l.
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
Tel : +39 02 6241121
i Finland
Puh/Tel : +358 (0)9 54900500
K
Sverige
C. A. Papaellinas Ltd
Amgen AB
. : +357 22741 741
Tel : +46 (0)8 6951100
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Switzerland AG Rgas filile
Amgen Limited
Tel : +371 257 25888
Tel : +44 (0)1223 420305
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS