Tysabri 300 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tysabri 300 mg solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg de natalizumab.
Après dilution (voir rubrique 6.6), la solution pour perfusion contient environ 2,6 mg par mL de
natalizumab.
Le natalizumab est un anticorps anti-α4-intégrine humanisé recombinant, produit dans une lignée
cellulaire murine par la technique de l'ADN recombinant.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque flacon contient 2,3 mmol (soit 52 mg) de sodium (voir rubrique
4.4
pour plus d’informations).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution incolore, transparente à légèrement opalescente.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond chez les adultes présentant des formes
très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) pour les groupes de patients
suivants :
•
Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien
conduit par au moins un traitement de fond (pour les exceptions et les informations sur les
périodes de relais de traitement, voir rubriques
4.4 et 5.1).
•
Patients présentant une SEP-RR sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées
invalidantes ou plus au cours d’une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après
injection de gadolinium sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale ou une
augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure
récente.
Posologie et mode d’administration
ou
4.2
Le traitement doit être instauré et surveillé en continu par des médecins spécialistes, ayant
l’expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques, dans des centres bénéficiant
d’un accès à l'IRM dans un délai approprié.
Les patients traités par ce médicament doivent recevoir une carte patient spéciale et être informés des
risques associés à ce médicament (voir également la notice d’information de l’utilisateur). Après 2 ans
de traitement, les risques devront être rappelés aux patients, particulièrement le risque accru de
2
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Les patients et leur entourage devront être
informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP.
Le matériel nécessaire à la prise en charge d’éventuelles réactions d’hypersensibilité ainsi qu’un accès
à l’IRM devront être disponibles.
Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple,
mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine), qui peuvent provoquer une immunosuppression
prolongée, même après l’arrêt du traitement. Par conséquent, le médecin devra vérifier l’absence
d’immunosuppression avant l’instauration du traitement (voir rubrique
4.4).
Posologie
Tysabri 300
mg est administré en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4
semaines.
La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant
aucun signe de bénéfice thérapeutique au-delà de 6 mois.
Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité du natalizumab à 2 ans sont issues d’études
contrôlées menées en double insu. La prolongation du traitement après 2 ans ne devra être envisagée
qu’après une réévaluation du rapport bénéfice-risque. Les patients devront être informés des facteurs
de risque de LEMP, comme la durée du traitement, l’utilisation d’immunosuppresseurs avant
l’administration du médicament et la présence d’anticorps contre le virus John Cunningham (JCV)
(voir rubrique
4.4).
Réadministration
L’efficacité d’une réadministration n’a pas été établie (pour la sécurité d’emploi, voir rubrique
4.4).
Populations particulières
Sujet âgé
Ce médicament n’est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l’absence de
données dans cette population.
Insuffisance rénale et hépatique
Aucune étude n’a été effectuée pour examiner les effets d’une insuffisance rénale ou hépatique.
Le mécanisme d’élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de populations suggèrent
qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans
n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques
4.8 et 5.1.
Mode d’administration
Ce médicament s’administre par voie intraveineuse
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration (voir rubrique 6.6).
Après dilution (voir rubrique 6.6), la perfusion doit être administrée pendant environ 1 heure. Les
patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion et ensuite pendant 1 heure
après la fin de la perfusion, afin de surveiller l’apparition éventuelle de signes et symptômes de
réactions d’hypersensibilité.
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Après les 12 premières perfusions intra-veineuses deTysabri, les patients doivent rester en observation
pendant toute la durée de la perfusion. Si les patients n’ont pas présenté de réactions à la perfusion, le
temps d’observation après l’administration peut être réduit ou supprimé selon l’appréciation clinique.
Les patients ayant interrompu leur traitement pendant 6 mois ou plus devront, lors de la reprise du
natalizumab, rester en observation pendant toute la durée de la perfusion, et pendant l’heure suivant la
fin de la perfusion, ceci afin de détecter les signes et symptômes de réactions d’hypersensibilité
pendant les 12 premières perfusions intraveineuses suivant la reprise du traitement.
Tysabri 300 mg solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Patients présentant un risque accru d’infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés
(patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements
antérieurs
[voir
rubriques
4.4 et 4.8]).
Association avec d’autres traitements de fond.
Cancers diagnostiqués en évolution, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
L’utilisation de ce médicament a été associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste
causée par le virus JC qui peut être fatale ou entraîner un handicap sévère. En raison de ce risque accru
de LEMP, le neurologue et le patient devront réévaluer les bénéfices et risques du traitement ; les
patients devront être surveillés régulièrement tout au long du traitement. Les patients et leur entourage
devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP. Le virus JC peut
également entrainer une neuronopathie des cellules granulaires due au virus JC (NCG), qui a été
rapportée chez des patients traités par ce médicament. Les symptômes de la NCG due au virus JC sont
comparables aux symptômes de la LEMP (c.-à-d. un syndrome cérébelleux).
Les facteurs de risque suivants sont associés à un risque accru de LEMP :
•
La présence d’anticorps contre le virus JC.
•
La durée du traitement, surtout au-delà de 2 ans. Après 2 ans de traitement, tous les patients
doivent être informés de nouveau sur le risque de développer une LEMP sous traitement par ce
médicament.
•
Traitement immunosuppresseur avant traitement par ce médicament.
Les patients ayant des anticorps anti-virus JC présentent un risque accru de survenue de LEMP par
rapport aux patients n’ayant pas d’anticorps anti-virus JC. Les patients qui présentent les trois facteurs
de risque de survenue de LEMP (c'est-à-dire ceux qui ont des anticorps anti-virus JC
et
qui ont été
4
traités par ce médicament pendant plus de 2 ans
et
qui ont eu antérieurement un traitement
immunosuppresseur) présentent un risque de survenue de LEMP significativement plus élevé.
Chez les patients traités par natalizumab ayant des anticorps anti-virus JC et n’ayant pas reçu de
traitement antérieur par immunosuppresseurs, le taux d’anticorps anti-virus JC (index) est associé au
niveau de risque de développer une LEMP.
Chez les patients présentant une sérologie JCV positive, l’extension de l’intervalle de dose de Tysabri
(intervalle moyen entre les administrations d’environ 6 semaines) semble être associée à un risque plus
faible de LEMP comparé au schéma d’administration approuvé. Il est nécessaire de faire preuve de
prudence en cas d’extension de l’intervalle de dose car son efficacité n’a pas été démontrée et le
rapport bénéfice/risque d’un tel schéma est actuellement inconnu (voir
Administration par
voie intraveineuse toutes les 6 semaines
dans la rubrique 5.1). Pour plus d’informations, veuillez vous
référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Chez les patients considérés comme étant à haut risque, ce traitement ne doit être poursuivi que si les
bénéfices sont supérieurs aux risques. Pour l’estimation du risque de LEMP dans les différents sous-
groupes de patients, veuillez-vous référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Analyse des anticorps anti-virus JC
L’analyse des anticorps anti-virus JC fournit des informations nécessaires à la stratification du risque
du risque du traitement par ce médicament. Il est recommandé de détecter les anticorps anti-virus JC
dans le sérum avant d’instaurer le traitement ou chez les patients recevant ce médicament dont le statut
des anticorps anti-virus JC est inconnu. Les patients présentant un résultat négatif à l’analyse des
anticorps anti-virus JC peuvent néanmoins présenter un risque de survenue de LEMP en raison d’une
infection à virus JC récente, d’une fluctuation du taux d’anticorps ou d’un résultat faussement négatif
à l’analyse. Il est recommandé de redoser les anticorps anti-virus JC tous les 6 mois chez les patients
dont l’analyse des anticorps anti-virus JC était négative. Chez les patients présentant un index faible et
n’ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs, il est recommandé de redoser les
anticorps anti-virus JC tous les 6 mois au-delà de 2 ans de traitement.
Le dosage des anticorps contre le virus JC (par la méthode ELISA) ne doit pas être utilisé pour établir
le diagnostic de LEMP. La plasmaphérèse/réalisation d’échanges plasmatiques (PLEX) ou l’utilisation
d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut affecter significativement l’interprétation du dosage
des anticorps anti-virus JC dans le sérum. L’analyse des anticorps contre le virus JC ne doit pas être
effectuée dans les deux semaines suivant un échange plasmatique en raison de l’élimination des
anticorps du sérum ni dans les six mois suivant l’administration d’IgIV (6 mois = 5 x demi-vie des
immunoglobulines).
Pour plus d’informations sur l’analyse des anticorps anti-virus JC, veuillez vous référer au Guide de
prescription pour la prise en charge des patients.
Dépistage à l’IRM de la LEMP
Un examen IRM récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) doit être disponible
comme référence avant l’instauration du traitement par ce médicament, et cet examen sera répété au
moins une fois par an. Des examens IRM plus fréquents (par ex. tous les 3 ou 6 mois) selon un
protocole simplifié en fonction des recommandations locales devront être envisagés pour les patients à
haut risque de LEMP. Il s’agit des :
•
Patients présentant les 3 facteurs de risque de LEMP (c.-à-d. qui présentent des anticorps anti-
virus JC
et
ont été traités par ce médicament pendant plus de 2 ans,
et
ont été traités
antérieurement par immunosuppresseurs,
•
Patients présentant un index élevé d’anticorps anti-virus JC, ayant été traités par ce médicament
pendant plus de 2 ans, et n’ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs.
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ou
Les données actuelles suggèrent que le risque de développer une LEMP est faible lorsque l’index est
inférieur ou égal à 0,9 et qu’il augmente substantiellement pour des valeurs supérieures à 1,5 chez les
patients traités par ce médicament depuis plus de 2 ans (Pour plus d’informations, veuillez-vous
référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients).
Il n’a pas été réalisé d’études évaluant l’efficacité et la tolérance du natalizumab administré en relais
d’un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne sait pas si le risque de LEMP est
plus élevé chez les patients passant d’un de ces traitements de fond à ce médicament ; par conséquent,
ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c’est-à-dire de la même manière que les patients
passant d’un médicament immunosuppresseur au natalizumab).
Devant tout patient atteint de SEP traité par Tysabri présentant des symptômes neurologiques et/ou de
nouvelles lésions cérébrales à l’IRM, le diagnostic différentiel de LEMP doit être évoqué. Des cas de
LEMP asymptomatique ont été diagnostiqués sur la base de l’IRM et de la présence d’ADN du virus
JC dans le liquide céphalo-rachidien.
Pour plus d’informations sur la prise en charge du risque de LEMP chez les patients traités par
natalizumab, les médecins doivent se référer au Guide de prescription pour la prise en charge des
patients.
En cas de suspicion de LEMP ou de NCG due au virus JC, le traitement devra être suspendu
tant que le diagnostic de LEMP n’aura pas été exclu.
Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un
dysfonctionnement neurologique, et si c’est le cas il devra établir si ces symptômes sont typiques
d’une SEP ou évocateurs d’une LEMP ou d’une NCG due au virus JC. En cas de doute, des examens
complémentaires, notamment une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec
l’IRM de référence réalisée avant traitement) et un dosage de l’ADN du virus JC dans le LCR ainsi
que des examens neurologiques répétés devront être envisagés, tels que décrits dans le Guide de
prescription pour la prise en charge des patients (voir Conduite éducative). Le traitement ne pourra
redémarrer qu’après exclusion du diagnostic de LEMP et/ou de NCG due au virus JC (si nécessaire
après avoir réitéré les examens cliniques, d’imagerie et/ou biologiques si un doute clinique subsiste).
Le médecin devra être particulièrement attentif à l’apparition de symptômes évocateurs d’une LEMP
ou d’une NCG due au virus JC que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, symptômes
cognitifs, psychiatriques ou syndrome cérébelleux). Il conviendra de conseiller aux patients d’informer
leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes
dont les patients ne sont pas conscients.
Des cas de LEMP ont été rapportés après l’arrêt de ce médicament chez des patients ne présentant
aucun signe évocateur de LEMP à l’arrêt du traitement. Les patients et les médecins devront continuer
à suivre le même protocole de surveillance et être attentifs à l’apparition de nouveaux signes et
symptômes évocateurs de LEMP pendant environ 6 mois après l’arrêt de TYSABRI.
En cas d’apparition d’une LEMP, le traitement par natalizumab devra être arrêté définitivement.
Une amélioration est constatée après reconstitution du système immunitaire chez les patients
immunodéprimés ayant une LEMP.
D’après une analyse rétrospective de patients traités par natalizumab depuis son AMM, aucune
différence n’a été observée sur la survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant
bénéficié d’une PLEX et ceux n’en ayant jamais bénéficié. Pour davantage d’informations sur la prise
en charge de la LEMP, voir le Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
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LEMP et IRIS (syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire)
Chez presque tous les patients traités par ce médicament ayant développé une LEMP, un IRIS a été
rapporté à l’arrêt du traitement ou lors de son élimination. L’IRIS serait le résultat de la restauration de
la fonction immunitaire chez des patients ayant développé une LEMP et peut conduire à des
complications neurologiques graves voire au décès. Une surveillance étroite s’impose pour dépister le
développement de l’IRIS. Un traitement approprié de l’inflammation associée à la phase de
récupération de la LEMP devra être instauré (pour un complément d’informations, voir le Guide de
prescription pour la prise en charge des patients.
Infections y compris autres infections opportunistes
D’autres infections opportunistes ont été décrites sous ce médicament, notamment chez des patients
atteints de maladie de Crohn, qui étaient immunodéprimés ou lorsque des comorbidités significatives
étaient présentes. Cependant une augmentation du risque d’autres infections opportunistes sous ce
médicament chez des patients ne présentant pas ces comorbidités ne peut être exclue. Des infections
opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et traités par ce
médicament en monothérapie (voir rubrique
4.8).
Ce traitement augmente le risque d’encéphalite et de méningite causées par le virus herpès simplex et
le virus varicelle-zona. Des cas graves menaçant le pronostic vital et parfois d’évolution fatale ont été
rapportés après commercialisation chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant ce
traitement (voir rubrique
4.8). En cas de survenue d’encéphalite ou de méningite herpétique, le
médicament devra être arrêté et un traitement approprié de l’encéphalite ou de la méningite herpétique
devra être administré.
La nécrose rétinienne aiguë (NRA) est une infection virale fulminante rare de la rétine provoquée par
les virus du groupe Herpes (par exemple, le virus varicelle-zona). Une NRA a été observée chez des
patients recevant ce médicament, pouvant entraîner une cécité. Les patients présentant des symptômes
oculaires tels qu’une baisse de l’acuité visuelle, une rougeur et une douleur oculaires doivent faire
l’objet d’examens de la rétine pour rechercher une NRA. En cas de diagnostic clinique de NRA, l’arrêt
du traitement doit être envisagé chez ces patients.
Les prescripteurs doivent donc être avertis que d’autres infections opportunistes peuvent se produire
pendant le traitement et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles
infections survenant sous natalizumab. En cas de suspicion d’infection opportuniste, le traitement
devra être suspendu jusqu’à ce que la présence d’une telle infection soit exclue à la suite d’examens
complémentaires.
La survenue d’une infection opportuniste sous ce médicament doit conduire à l’arrêt définitif du
traitement.
Conduite éducative
Tous les médecins ayant l’intention de prescrire ce médicament doivent avoir pris connaissance du
Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par
natalizumab et leur remettre une carte patient. Les patients devront être informés qu’en cas
d’apparition d’une quelconque infection, ils devront prévenir leur médecin qu’ils sont traités par ce
médicament.
Les médecins doivent informer les patients de l’importance de ne pas interrompre le traitement,
particulièrement lors des premiers mois de traitement (voir rubrique Hypersensibilité).
7
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été associées à l’utilisation de ce médicament, y compris des
réactions systémiques graves (voir rubrique
4.8). Ces
réactions surviennent généralement pendant la
perfusion ou dans l’heure qui suit la fin de la perfusion. Le risque de réactions d’hypersensibilité a été
plus important au cours des premières perfusions ainsi que chez les patients recevant de nouveau le
traitement après une exposition initiale courte (une ou deux perfusions) suivie d’une période prolongée
sans traitement (trois mois ou plus). Néanmoins ce risque de réactions d’hypersensibilité doit être
envisagé à chaque perfusion.
Les patients devront être surveillés pendant la perfusion et pendant 1 heure après la fin de celle-ci
(voir rubrique
4.8). Le matériel nécessaire à la prise en charge d’éventuelles réactions
d’hypersensibilité devra être disponible.
Ce médicament devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers
signes ou symptômes d’hypersensibilité.
Les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement
par natalizumab.
Traitement associé par immunosuppresseurs
L’efficacité et la tolérance de ce médicament en association à d’autres traitements
immunosuppresseurs ou anticancéreux n’ont pas été totalement établies. L’utilisation concomitante de
ces médicaments avec ce médicament est susceptible de majorer le risque d’infections, y compris les
infections opportunistes, et est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
Au cours des études cliniques de phase III réalisées dans la SEP avec le natalizumab en perfusion
intraveineuse, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n’a
pas été associé à une augmentation du taux d’infections. Des cures courtes de corticoïdes peuvent être
administrées en association avec ce médicament.
Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Le risque de LEMP est plus élevé chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un
médicament immunosuppresseur. Il n’a pas été réalisé d’études évaluant l’efficacité et la tolérance de
ce médicament administré en relais d’un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne
sait pas si le risque de LEMP est plus élevé chez les patients passant d’un de ces traitements à ce
médicament ; par conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c’est-à-dire de la
même manière que les patients passant d’un médicament immunosuppresseur à ce médicament), voir
Dépistage à l’IRM de la LEMP.
Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un médicament immunosuppresseur, il faudra
veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire. Avant de
débuter le traitement, les médecins devront évaluer chaque cas individuellement pour mettre en
évidence une éventuelle immunosuppression (voir rubrique
4.3).
En cas de relais par ce médicament d’un autre traitement de fond, la demi-vie et le mode d’action de
l’autre traitement doivent être pris en compte afin d’éviter un effet additif sur le système immunitaire
et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Il est recommandé de réaliser une numération-
formule sanguine (NFS, incluant les lymphocytes) avant l’instauration du traitement pour s’assurer de
la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).
Le natalizumab peut être initié immédiatement après l’arrêt de l’interféron bêta ou de l’acétate de
glatiramère, à condition qu’il n’y ait pas d’anomalies significatives imputables au traitement, par
exemple une neutropénie et une lymphopénie.
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En relais du diméthyl fumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de
lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement.
Après l’arrêt du fingolimod, le taux de lymphocytes revient progressivement dans les valeurs normales
en un à deux mois après l’arrêt du traitement. La fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le
taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement.
Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d’élimination accélérée, la
clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit
de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le
résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d’au moins
3,5 mois. Il convient d’être prudent lors du passage d’un traitement par tériflunomide à ce
médicament, compte-tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
L’alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait
que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n’est pas recommandé d’initier un traitement par ce
médicament après administration d’alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement
supérieurs aux risques encourus par le patient.
Immunogénicité
Une aggravation de la maladie ou la survenue d’évènements liés à la perfusion peuvent faire suspecter
le développement d’anticorps anti-natalizumab. Dans l’une ou l’autre de ces éventualités, il faudra
déterminer la présence éventuelle d’anticorps et, en cas de résultat positif confirmé par un second test
effectué au moins 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté. En effet, la présence d’anticorps
persistants est associée à une diminution marquée de l’efficacité de ce médicament et à une incidence
accrue de réactions d’hypersensibilité (voir rubrique
4.8).
Les patients ayant reçu ce médicament pendant une période initiale courte suivie d’une période
prolongée sans traitement présentent un risque plus élevé de développer des anticorps anti-natalizumab
et/ou de présenter des réactions d’hypersensibilité en cas de réadministration du médicament. Il
conviendra chez ces patients de détecter la présence d’anticorps avant la reprise du traitement ; en cas
de résultat positif confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus tard, le patient ne
devra plus recevoir d’autres perfusions de natalizumab (voir rubrique 5.1).
Troubles hépatiques
Des troubles hépatiques graves ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché (voir
rubrique
4.8).
Ces troubles hépatiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, même
après la première perfusion. Dans certains cas, les troubles hépatiques sont réapparus à la reprise du
traitement. Certains patients ayant des antécédents d'anomalies biologiques hépatiques ont présenté
une aggravation de ces anomalies sous traitement. La fonction biologique hépatique des patients traités
doit être surveillée de façon appropriée ; les patients doivent être avertis de la nécessité de contacter
leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs de troubles hépatiques tels qu'une
jaunisse ou des vomissements. En cas de troubles hépatiques significatifs, le traitement par ce
médicament devra être arrêté.
Thrombocytopénie
Des cas de thrombocytopénie, notamment de purpura thrombopénique immunologique (PTI), ont été
rapportés lors de l’utilisation du natalizumab. Tout retard de diagnostic et de traitement d’une
thrombocytopénie peut entraîner des séquelles graves et pouvant menacer le pronostic vital. Il doit être
indiqué aux patients de contacter immédiatement leur médecin en présence de tout signe de
saignements inhabituels ou prolongés, de pétéchies ou d’ecchymoses spontanées. L’arrêt de la prise de
natalizumab doit être envisagé en cas de thrombocytopénie identifiée.
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Arrêt du traitement
En cas de décision d’arrêt du traitement, le médecin doit être averti que le natalizumab reste présent
dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes)
pendant environ 12 semaines après la dernière administration. L’instauration d’autres traitements au
cours de cette période conduira donc à une exposition concomitante au natalizumab. Au cours des
essais cliniques, une exposition concomitante de cette durée à l’interféron ou à l’acétate de glatiramère
n’a pas été associée à des problèmes de sécurité. Il n’existe actuellement aucune donnée sur
l’exposition concomitante aux immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP. L’utilisation
de ces médicaments peu après l’arrêt du natalizumab peut conduire à un effet immunosuppresseur
additif. Ceci devra être considéré avec attention, au cas par cas et l’instauration d’une fenêtre
thérapeutique pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par
des corticoïdes sur une courte période n’a pas été associé à une augmentation du taux des infections.
Teneur en sodium
Avant dilution, ce médicament contient 52 mg de sodium par flacon de médicament, ce qui équivaut à
2,6 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un
adulte.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le natalizumab est contre-indiqué en association avec d’autres traitements de fond de la SEP (voir
rubrique
4.3).
Immunisations
Dans une étude ouverte randomisée incluant 60 patients atteints de sclérose en plaques rémittente, une
réponse immunitaire humorale à un antigène mémoire (anatoxine tétanique) non significativement
différente et une réponse immunitaire humorale au néoantigène (hémocyanine de patelle) légèrement
diminuée et plus lente ont été observées chez les patients traités par ce médicament pendant 6 mois, en
comparaison à un groupe témoin non traité. Les vaccins vivants n’ont pas été étudiés.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
En cas de grossesse débutant sous ce médicament, l’arrêt du médicament devra être envisagé.
L’évaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament au cours de la grossesse devra prendre en
considération l’état clinique de la patiente et le risque de reprise de l’activité de la maladie à l’arrêt du
médicament.
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Les données issues des essais cliniques, d’un registre de suivi prospectif des grossesses, ainsi que les
données post commercialisation et les publications disponibles ne suggèrent aucun effet de
l’exposition au natalizumab sur l’évolution des grossesses exposées.
Le registre prospectif des grossesses sous Tysabri comprend 355 cas de grossesses d’évolution
connue. Sont nés 316 enfants, 29 d’entre eux présentaient des anomalies à la naissance. Pour 16 de ces
29 cas, ces anomalies ont été classées en type majeur. Le taux d’anomalies observé est comparable aux
taux d’anomalie rapportés dans d’autres registres de grossesses de patientes atteintes de sclérose en
plaques. Il n’y a pas d’élément en faveur de l’existence d’un profil spécifique d’anomalie à la
naissance avec ce médicament.
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Aucune étude adéquate et bien conduite n’a été menée avec le natalizumab chez la femme enceinte.
Des cas de thrombocytopénie et d’anémie ont été observés après commercialisation chez des
nourrissons nés de femmes exposées au natalizumab pendant leur grossesse. La surveillance de la
numération plaquettaire et du taux d’hémoglobine est recommandée chez les nouveau-nés de femmes
exposées au natalizumab pendant la grossesse.
Ce médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. En cas de
grossesse débutant sous natalizumab, l’arrêt du natalizumab devrait être envisagé.
Allaitement
Le natalizumab passe dans le lait maternel. L’effet du natalizumab chez le nouveau-né/nourrisson
n’est pas connu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par le natalizumab.
Fertilité
Des diminutions de la fertilité chez des cobayes femelles ont été observées dans une étude à des doses
supérieures à la dose utilisée chez l’homme ; le natalizumab n’a pas modifié la fertilité chez le mâle. Il
est peu probable que le natalizumab modifie la fertilité dans l’espèce humaine à la dose maximale
recommandée.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tysabri a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des
sensations vertigineuses peuvent survenir suite à l’administration de ce médicament (voir
rubrique
4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez 1 617 patients souffrant de SEP et traités par
natalizumab pendant un maximum de 2 ans (placebo : 1 135), des événements indésirables conduisant
à l’arrêt du traitement se sont produits chez 5,8 % des patients sous natalizumab (placebo
: 4,8
%).
Pendant les deux années de ces études, 43,5
% des patients traités par le natalizumab ont présenté des
effets indésirables liés au médicament (placebo : 39,6 %).
Au cours des essais cliniques menés sur 6 786 patients traités par natalizumab (perfusion intraveineuse
et injection sous-cutanée), les effets indésirables les plus fréquents étaient les céphalées (32 %), la
rhinopharyngite (27 %), la fatigue (23 %), l’infection des voies urinaires (16 %), les nausées (15 %),
l’arthralgie (14
%) et les sensations vertigineuses (11 %) associés à l’administration du natalizumab.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables découlant des études cliniques, des études de sécurité post-autorisation et des
rapports spontanés sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
Au sein des classes de systèmes d’organes, ils sont énumérés sous les rubriques suivantes : très
fréquent (≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100, < 1/10)
; peu fréquent (≥
1/1 000, < 1/100)
; rare (≥
1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant
un ordre décroissant de gravité.
11
Tableau 1. Effets indésirables
Classe de
systèmes
d’organes
MedDRA
Infections et
infestations
Très fréquent
Rhinopharyngi
te
Infection des
voies urinaires
Fréquent
Fréquence des effets indésirables
Peu fréquent
Rare
Leucoencéphalopat
hie multifocale
progressive
Herpès
ophtalmique
Fréquence
indéterminée
Méningo-
encéphalite
herpétique
Neuronopath
ie des
cellules
granulaires
due au virus
JC
Rétinopathie
herpétique
nécrosante
Infection à
virus Herpès
Affections du
système
immunitaire
Hypersensibili
té
Affections
hématologique
s et du système
lymphatique
Affections
hépatobiliaire
s
Investigations
Anémie
Réaction
anaphylactique
Syndrome
inflammatoire de
reconstitution
immunitaire
Thrombocytopénie,
Purpura
thrombopénique
immunologique
(PTI),
Éosinophilie
Anémie
hémolytique
Globules rouges
nucléés
Hyperbilirubiném
ie
Lésion
hépatique
Lésions,
intoxications
et
complications
liées aux
procédures
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d'administrati
on
Réaction liée à
la perfusion
Augmentation
des enzymes
hépatiques
Présence
d’anticorps
spécifiques au
médicament
Dyspnée
Nausées
Fatigue
Vomissements
Fièvre
Frissons
Réaction au
site de
perfusion
Réaction au
site
d’injection
Œdème du visage
12
Classe de
systèmes
d’organes
MedDRA
Affections de
la peau et du
tissu sous-
cutané
Affections
vasculaires
Affections du
système
nerveux
Affections
musculo-
squelettiques
et des tissus
conjonctifs
Très fréquent
Fréquent
Fréquence des effets indésirables
Peu fréquent
Rare
Angio-œdème
Fréquence
indéterminée
Sensations
vertigineuses
Céphalées
Arthralgie
Prurit
Éruption
cutanée
Urticaire
Bouffées
vasomotrices
Description de certains effets indésirables
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Dans les études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, un
événement lié à la perfusion a été défini comme un événement indésirable survenant pendant la
perfusion ou dans l’heure suivant l’arrêt de celle-ci. Ce type d’événement s’est produit chez 23,1 %
des patients souffrant de SEP traités par natalizumab (placebo : 18,7 %). Les événements qui ont été
rapportés plus souvent sous natalizumab que sous placebo comportaient : sensations vertigineuses,
nausées, urticaire et frissons.
Réactions d’hypersensibilité
Au cours des études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, des
réactions d’hypersensibilité sont survenues chez 4
% des patients. Des réactions
anaphylactiques/anaphylactoïdes sont apparues chez moins de 1 % des patients sous ce médicament.
Les réactions d’hypersensibilité sont survenues généralement pendant la perfusion ou dans l’heure
suivant la fin de la perfusion (voir rubrique
4.4). Après commercialisation, des réactions
d’hypersensibilité ont été rapportées en association avec un ou plusieurs des symptômes suivants :
hypotension, hypertension, douleur thoracique, gêne thoracique, dyspnée, angioœdème, en plus de
symptômes plus fréquents tels qu’une éruption cutanée ou une urticaire.
Immunogénicité
Des anticorps anti-natalizumab ont été décelés chez 10 % des patients au cours des études contrôlées
réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP. Des anticorps anti-natalizumab persistants (un test
positif, et un second test positif au moins 6 semaines après) sont apparus chez environ 6 % des
patients. Des anticorps ont
été détectés à une seule reprise chez 4
% des patients. La présence des
anticorps persistants a été associée à une diminution importante de l’efficacité du natalizumab et à une
augmentation de la fréquence des réactions d’hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion
et associées à la présence d’anticorps persistants ont comporté : frissons, nausées, vomissements et
bouffées vasomotrices (voir rubrique
4.4).
Si, après environ 6 mois de traitement, la présence d’anticorps persistants est suspectée, du fait d’une
diminution de l’efficacité, ou de la survenue d’évènements liés à la perfusion, une recherche des
anticorps sera effectuée et le résultat positif devra être confirmé par un second test effectué 6 semaines
plus tard. Étant donné que la présence de ces anticorps peut être associée à une diminution de
l’efficacité du traitement et à une augmentation des réactions d’hypersensibilité ou des réactions liées
13
à la perfusion, il conviendra d’interrompre le traitement chez les patients porteurs d’anticorps
persistants.
Infections, y compris LEMP et infections opportunistes
Dans les études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients souffrant de SEP, le taux d’infections a
été d’environ 1,5 par patient-année sous natalizumab et sous placebo ; la nature des infections a été
généralement comparable dans les deux groupes. Un cas de diarrhée à
Cryptosporidium
a été rapporté
dans les études cliniques sur la SEP. Dans d’autres études cliniques, d’autres cas d’infections
opportunistes ont été rapportés, certains ont été fatals. La majorité des patients n’ont pas arrêté le
traitement par natalizumab au cours des infections et leur guérison a été obtenue par un traitement
approprié.
Dans les études cliniques, la survenue d’infections herpétiques (virus varicelle-zona, virus Herpès
simplex) a été un peu plus fréquente chez les patients traités par natalizumab que chez les patients sous
placebo. Après commercialisation, des cas graves menaçant le pronostic vital et parfois d’évolution
fatale d’encéphalite et de méningite à virus herpès simplex ou à virus varicelle-zona ont été rapportés
chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant le natalizumab. La durée du traitement par
natalizumab avant la survenue de l’infection était de quelques mois à plusieurs années (voir
rubrique
4.4).
Depuis la commercialisation du médicament, de rares cas de nécrose rétinienne aiguë (NRA) ont été
observés chez des patients recevant ce médicament. Certains cas sont survenus chez des patients
présentant des infections à virus Herpès du système nerveux central (par exemple, méningite ou
encéphalite herpétique). Des cas graves de NRA, touchant un œil ou les deux yeux, ont entraîné une
cécité chez certains patients. Les traitements rapportés dans ces cas comportaient un traitement
antiviral et, dans certains cas, une intervention chirurgicale (voir rubrique
4.4).
Des cas de LEMP ont été rapportés au cours d’études cliniques, d’études d’observation post-
commercialisation et depuis la mise sur le marché. La LEMP entraîne généralement un handicap
sévère ou le décès (voir rubrique
4.4). Des cas de neuronopathie à cellules granulaires (NCG) due au
virus JC ont également été signalés depuis la mise sur le marché de Tysabri. Les symptômes de la
NCG due au virus JC sont comparables à ceux de la LEMP.
Troubles hépatiques
Des cas de troubles hépatiques graves, des cas d’augmentation des enzymes hépatiques, et
d’hyperbilirubinémie, ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché (voir rubrique
4.4).
Anémie et anémie hémolytique
De rares cas graves d’anémie et d’anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par ce
médicament, au cours d’études observationnelles après commercialisation.
Cancers
Les taux et la nature des cancers apparus au cours des 2 ans de traitement ont été comparables sous
natalizumab et sous placebo. Cependant, une observation sur des périodes de traitement plus longues
est indispensable avant d’exclure tout effet du natalizumab sur l’apparition de cancers (voir
rubrique
4.3).
Effets sur les paramètres biologiques
Dans des essais cliniques contrôlés d’une durée de 2 ans chez des patients ayant une SEP, le traitement
par natalizumab a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, monocytes,
éosinophiles, basophiles et érythroblastes, mais pas à une augmentation des neutrophiles. Ces
augmentations étaient comprises entre 35
% et 140
% pour les types cellulaires individuels
14
(lymphocytes, monocytes, éosinophiles et basophiles), mais les numérations moyennes sont restées
comprises dans les limites de la normale avec l’administration IV. Le traitement avec la forme IV de
ce médicament a également été associé à de faibles diminutions de l’hémoglobine (diminution
moyenne de 0,6 g/dL), de l’hématocrite (diminution moyenne de 2 %) et des érythrocytes (diminution
moyenne de 0,1 x 10
6
/L). Ces anomalies n’ont pas été associées à des symptômes cliniques et les
paramètres hématologiques se sont normalisés généralement dans les 16 semaines après la dernière
administration du médicament. Depuis la commercialisation, des cas d’éosinophilie (taux
d’éosinophiles > 1 500/mm
3
) sans symptômes cliniques ont également été rapportés. Dans les cas où le
traitement a été interrompu, les taux élevés d’éosinophiles sont revenus à la normale.
Thrombocytopénie
Des cas de thrombocytopénie et de purpura thrombopénique immunologique (PTI) ont été rapportés
avec une incidence peu fréquente après commercialisation.
Population pédiatrique
Les événements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP
inclus dans une méta-analyse (voir également rubrique 5.1). Dans les limites de ces données, aucun
nouveau signal de pharmacovigilance n’a été identifié dans cette population de patients. Un cas de
méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n’a pas été identifié de cas de LEMP dans
la méta-analyse ; cependant, un cas de LEMP a été rapporté dans la population d’enfants et adolescents
traités par natalizumab depuis sa commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
La sécurité des doses supérieures à 300 mg n’a pas été évaluée de façon adéquate. La quantité
maximale de natalizumab pouvant être administrée sans danger n’a pas été déterminée.
Il n’existe pas d’antidote connu pour le surdosage de natalizumab. Le traitement consiste en l’arrêt du
médicament et en un traitement symptomatique si nécessaire.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA23.
Effets pharmacodynamiques
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d’adhésion. Il se fixe sur la sous-unité
α4 des
intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l’exception des
neutrophiles. Plus
spécifiquement, le natalizumab se lie à l’intégrine α4β1 en bloquant l’interaction de
cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et les
ligands ostéopontine, ainsi qu’un variant d’épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting
segment-1).
Le natalizumab bloque l’interaction de l’intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1
(mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L’inhibition de ces interactions moléculaires empêche
la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l’endothélium vers les tissus parenchymateux
inflammatoires. Un autre mécanisme d’action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions
inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes
15
exprimant la sous-unité
α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules
parenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l’activité inflammatoire
au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus
inflammatoires.
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la
barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l’interaction entre les
molécules d’adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi
vasculaire. L’interaction entre l’intégrine α4β1 et ses cibles est une composante importante de
l’inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l’inhibition de ces interactions. Dans les
conditions normales, la VCAM-1 n’est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence
de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et
probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l’inflammation
du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c’est l’interaction de l’intégrine α4β1 avec les
VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l’adhésion ferme et la transmigration des
leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du
SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l’α4β1 et ses cibles diminue l’activité
inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules
immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
Efficacité clinique
Étude clinique AFFIRM
L’efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d’une étude de 2 ans (étude AFFIRM)
randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients atteints de SEP-RR
ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l’année précédant l’inclusion dans l’étude, et
dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d’évaluation du handicap) était
compris entre 0 et 5. L’âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les
patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu’à 30 perfusions de Tysabri
300 mg (n = 627) ou de placebo (n =
315) toutes les 4
semaines. Des examens neurologiques ont été
effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées. Les examens IRM (recherche de
lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en
T2) ont été effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé versus placebo, en
Type d’étude
groupes parallèles d’une durée de 120 semaines.
Patients
SEP-RR (critères de McDonald)
Traitement
Placebo / Natalizumab 300 mg IV
toutes les 4
semaines
Critère d’évaluation principal à un an
Taux de poussées
Critère d’évaluation principal à deux ans
Aggravation du score EDSS
Critères d’évaluation secondaires Variables dérivées du taux de poussée / variables dérivées de l’IRM
Patients
Placebo
Natalizumab
Randomisés
315
627
Ayant terminé la 1
re
année
296
609
Ayant terminé les 2 années
285
589
Âge en années, médiane (intervalle)
Nombre d’années de SEP, médiane
(intervalle)
Nombre d’années depuis le diagnostic,
médiane (intervalle)
37 (19-50)
6,0 (0-33)
2,0 (0-23)
36 (18-50)
5,0 (0-34)
2,0 (0-24)
16
Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Nombre de poussées au cours des
1,0 (0-5)
12 derniers mois, médiane (intervalle)
Score EDSS initial, médiane (intervalle)
2 (0-6,0)
RÉSULTATS
Taux annualisé de poussées
À un an (critère principal d’évaluation)
À deux ans
Un an
Deux ans
Patients sans poussée
À un an
À deux ans
Handicap
Pourcentage de patients avec
progression
1
(confirmation à
12 semaines, critère d’évaluation
principal)
Pourcentage de patients avec
progression
1
(confirmation à
24
semaines)
IRM (0-2 ans)
Variation médiane du volume des lésions
hyperintenses en T2 (en %)
Nombre moyen de lésions hyperintenses
en T2 nouvelles ou en extension
Nombre moyen de lésions hypo-intenses
en T1
Nombre moyen de lésions rehaussées par
le Gd
1
La
1,0 (0-12)
2 (0-6,0)
0,805
0,261
0,733
0,235
Rapport de taux : 0,33 IC
95 %
0,26 ; 0,41
Rapport de taux : 0,32 IC
95 %
0,26 ; 0,40
53 %
41
%
76 %
67 %
29 %
17 %
Rapport de risque : 0,58, IC
95 %
0,43
; 0,73, p < 0,001
23 %
11 %
Rapport de risque
: 0,46, IC
95 %
0,33
; 0,64, p
< 0,001
+8,8 %
11,0
4,6
1,2
-9,4 %
(p < 0,001)
1,9
(p < 0,001)
1,1
(p < 0,001)
0,1
(p < 0,001)
progression du handicap a été définie par une augmentation maintenue 12 ou 24
semaines de 1 point ou plus de l’EDSS
pour les patients ayant à l’inclusion un EDSS d’au moins 1 ou
une augmentation pendant 12 ou 24
semaines de 1,5 point ou
plus de l’EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.
Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP-RR d’évolution rapide (patients avec au moins
2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium, le taux annualisé des poussées a
été de 0,282 dans le groupe traité par natalizumab (n =
148) et de 1,455 dans le groupe placebo
(n = 61) (p < 0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ;
0,76) p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d’une analyse post-hoc et doivent donc être
interprétés avec précaution. Il n’y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant
l’inclusion des patients dans l’étude.
TYSABRI Observational Program (TOP)
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l’étude
Tysabri Observational
Program
(TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5 770), a montré
une diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients
étant passés de l’interféron bêta (n = 3 255) ou de l’acétate de glatiramère (n = 1
384) à
Tysabri. Les
scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats
d’efficacité observés après le relais par Tysabri de l’interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère, il a
été observé chez les patients étant passés du fingolimod à ce médicament (n =
147) une diminution
17
significative du taux annualisé de poussées (TAP), qui est resté stable pendant deux ans, et les scores
EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu’à l’année 2. La taille limitée de
l’effectif et la durée plus courte de traitement par natalizumab dans ce sous-groupe de patients doivent
être prises en compte pour interpréter ces données.
Population pédiatrique
Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints
de SEP traités par natalizumab (âge médian 17 ans, âge : 7 à 18 ans, 91
% des patients âgés de 14
ans
et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données
étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621
patients) une réduction du TAP de 1,466 avant
traitement (IC à 95 % : 1,337
; 1,604) à 0,110 (IC à 95
%
: 0,094
; 0,128).
Extension de l’intervalle de dose
Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologie
JCV positive traités par Tysabri par voie intraveineuse (registre TOUCH), le risque de LEMP a été
comparé entre les patients traités selon le schéma d’administration approuvé et les patients traités
selon un schéma d’extension de l’intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniers mois
d’exposition (intervalle moyen entre les administrations d’environ 6 semaines). La majorité (85 %) des
patients traités selon ce schéma d’extension de l’intervalle entre 2 doses avaient reçu la posologie
approuvée pendant au moins un an avant le changement. L’analyse a mis en évidence une réduction du
risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d’extension de l’intervalle de dose (rapport
de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01 à 0,22).
L’efficacité de l’extension de l’intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patients
traités depuis 1 an ou plus avec le schéma d’administration approuvé de ce médicament par voie
intraveineuse et n’ayant pas présenté de poussées au cours de l’année précédant le changement. Les
modèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquent
que le risque d’activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre les
administrations pourrait être plus élevé chez ceux dont l’intervalle entre les administrations est
≥
7 semaines. Aucun résultat d’étude clinique prospective visant à valider ces résultats n’est
disponible actuellement.
L’efficacité du natalizumab administré selon le schéma d’extension de l’intervalle de dose n’a pas été
établie ; par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l’extension de l’intervalle de dose n’est pas
connu (voir «
Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines
»).
Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines
L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dans une étude de phase III internationale interventionnelle
prospective, randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en aveugle (NOVA, 101MS329), menée
chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente selon les critères de McDonald 2017 recevant le
natalizumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines. L’étude était conçue pour estimer une
différence d’efficacité entre les schémas d’administration toutes les 6 semaines (Q6S) et toutes les
4 semaines (Q4S).
Dans cette étude ont été randomisés 499
patients âgés de 18 à 60
ans, ayant un score EDSS ≤
5,5 à
l’inclusion, qui avaient été traités par le natalizumab administré par voie
IV Q4S pendant au moins un
an et qui étaient cliniquement stables (pas de poussée au cours des 12 mois précédents, pas de lésions
T1 rehaussées par le gadolinium (Gd) à l’inclusion). Dans l’étude, les patients qui étaient passés au
schéma d’administration Q6S après au moins un an de traitement par le natalizumab administré par
voie
IV Q4S ont été comparés aux patients qui
poursuivaient le traitement par voie
IV Q4S.
Les caractéristiques initiales selon l’âge, le sexe, la durée d’exposition au natalizumab, le pays, le
poids, le statut des anticorps contre le virus JC et le nombre de poussées au cours de l’année précédant
18
la première dose, le nombre de poussées sous traitement par le natalizumab, le nombre de traitements
de fond antérieurs et le type de traitement de fond antérieur étaient comparables entre les groupes de
traitement Q6S et Q4S.
Tableau 3. Étude NOVA : principales caractéristiques et principaux résultats
Étude en monothérapie ; étude de phase IIIb
internationale, interventionnelle prospective,
Type d’étude
randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en
aveugle
Patients
SEP-RR (critères de McDonald)
Administration du traitement
Natalizumab Q4S
Natalizumab Q6S
(partie 1)
300 mg par voie IV
300 mg par voie IV
Randomisés
248
251
RÉSULTATS
Population ITTm
a
pour la partie 1 à la
242
247
semaine 72
Nombre de lésions en T2 nouvelles ou
en extension de l’inclusion à la
202
semaine 72
Patients avec nombre de lésions = 0
189 (78,1 %)
(81,8 %)
=1
7 (3,6 %)
5 (2,0 %)
=2
1 (0,5 %)
2 (0,8 %)
=3
0
0
=
4
0
0
≥
5
0
2* (0,8 %)
données manquantes
45 (18,6
%)
36 (14,6
%)
Nombre moyen ajusté de lésions
hyperintenses en T2 nouvelles ou en
extension (critère d’évaluation
0,05
0,20
principal)*
IC à 95 %
b,c
(0,01 ; 0,22)
(0,07 ; 0,63)
p = 0,0755
Pourcentage de patients ayant
développé des lésions en T2 nouvelles
4,1
%
4,3
%
ou en extension
Pourcentage de patients ayant
développé des lésions hypointenses en
0,8 %
1,2 %
T1
Pourcentage de patients ayant
développé des lésions rehaussées par le
0,4
%
0,4
%
Gd
Taux annualisé de poussées ajusté
Pourcentage de patients sans
poussée**
Pourcentage de patients sans
aggravation confirmée du score EDSS
à la semaine
24
0,00010
97,6 %
92 %
0,00013
96,9 %
90 %
19
Population ITTm, composée de tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement
(natalizumab selon le schéma d’administration standard ou natalizumab selon le schéma d’extension de l’intervalle
de dose) et pour lesquels au moins un résultat des évaluations de l’efficacité clinique suivantes réalisées après
l’inclusion était disponible : évaluations de l’efficacité par IRM, poussées, EDSS, tests 9-HPT (Nine
Hole Peg
Test),
T25FW (Timed
25 foot walk),
SDMT (Symbol
Digit Modalities Test),
TSQM (Treatment
Satisfaction
Questionnaire for Medication),
échelle CGI (Clinical
global impressions).
b
Estimé à l’aide d’une régression binomiale négative avec le traitement comme classification et le poids initial
(≤
80
versus
> 80 kg, la durée d’exposition au natalizumab lors de l’inclusion
(≤
3
versus
> 3 ans) et la région
(Amérique du Nord, Royaume-Uni, Europe/Israël et Australie) comme covariables.
c
Les lésions observées sont prises en compte pour l’analyse de l’efficacité ou de la sécurité quels que soient les
événements intercurrents, et les données manquantes sont imputées selon la méthode du
worst case
(pire cas) des
patients du même groupe de traitement sous traitement lors de la même visite ou sinon par imputation multiple
(6
patients passés au schéma d’administration Q4S et
1
patient chacun sous schéma d’administration Q6S et Q4S
ayant arrêté le traitement).
* La différence numérique observée entre les deux groupes de traitement en termes de lésions nouvelles ou en
extension était due au nombre élevé de lésions apparues chez deux patients du groupe Q6S – un patient qui avait
développé des lésions trois mois après l’arrêt du traitement et un second patient chez lequel une LEMP
asymptomatique avait été diagnostiquée à la semaine 72.
** Poussées – les poussées cliniques évaluées étaient définies comme des symptômes neurologiques nouveaux ou
récurrents non accompagnés de fièvre ou d’infection, d’une durée minimale de 24
heures.
a
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse répétée d’une dose de 300 mg de natalizumab chez des patients
atteints de SEP, les concentrations sériques maximales moyennes ont été de 110 ± 52
μg/mL. Les
concentrations minimales moyennes à l’équilibre au cours de la période de traitement étaient
comprises entre 23
μg/mL et 29 μg/mL avec le schéma d’administration Q4S.
À tout moment, les
concentrations minimales moyennes avec le schéma d’administration Q6S étaient inférieures
d’environ 60 à 70 % à celles observés avec le
schéma Q4S.
Le délai prévu pour atteindre l’équilibre
était d’environ
24
semaines. L’analyse de pharmacocinétique de population comprend 12 études et
porte sur 1 781 sujets recevant des doses allant de 1 à 6 mg/kg et des doses fixes de 150/300 mg.
Distribution
Le volume de distribution médian à l’état d'équilibre était de 5,96 L (intervalle de confiance à 95 % :
4,59
à 6,38 L).
Élimination
Dans cette population, l’estimation de la médiane de la clairance linéaire était de 6,1 mL/h (intervalle
de confiance à 95 % : 5,75 ; 6,33 mL/h) et celle de la médiane de la demi-vie était de 28,2 jours. Le
95
e
percentile de la demi-vie terminale est compris entre 11,6 et
46,2
jours.
L’analyse des 1 781 patients a permis d’étudier les effets de covariables sélectionnées, notamment le
poids, l’âge, le sexe, la présence d’anticorps anti-natalizumab et la formulation, sur les paramètres
pharmacocinétiques. Seuls le poids, la présence d’anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée
dans les études de phase II ont modifié l’élimination du natalizumab. La clairance du natalizumab n’a
pas augmenté de manière totalement proportionnelle au poids, puisqu’une variation de +/-43 % du
poids n’a conduit qu’à une variation de -33 % à +30 % de la clairance. La présence d’anticorps anti-
natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d’un facteur d’environ 2,45 ce qui est
cohérent avec la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients
porteurs de ce type d’anticorps.
20
Populations particulières
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab chez les enfants et adolescents atteints de SEP
n’ont pas été établis.
Insuffisant rénal
La pharmacocinétique du natalizumab chez l’insuffisant rénal n’a pas été étudiée.
Insuffisant hépatique
La pharmacocinétique du natalizumab chez l’insuffisant hépatique n’a pas été étudiée.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
Du fait de l’activité pharmacologique du natalizumab, une modification de la circulation des
lymphocytes, une augmentation des globules blancs ainsi qu’une hypersplénie ont été observées dans
la plupart des études
in vivo.
Ces modifications ont été réversibles et n’ont pas semblé provoquer
d’effets toxiques.
Dans les études réalisées chez la souris, l’administration de natalizumab n’a pas provoqué de
croissance ni d’apparition de métastases de tumeurs de type mélanome ou leucémie lymphoblastique.
Le natalizumab n’a exercé aucun effet clastogène ou mutagène dans les tests d’Ames ou dans les tests
d’aberrations chromosomiques de cellules humaines. Il n’a, par ailleurs, présenté aucun effet dans les
essais
in vitro
de prolifération de lignées tumorales intégrine α4-positives
et aucune cytotoxicité.
Dans une étude réalisée chez le cobaye femelle à des doses supérieures aux doses administrées en
clinique, une diminution de la fertilité a été observée. Aucun effet n’a été observé sur la fertilité
masculine.
L’effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études : 3 chez le cobaye et 2 chez le
singe
cynomolgus.
Ces études n’ont montré aucun signe de tératogénicité ainsi qu’aucun effet sur le
développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie
des nouveau-nés. Dans une étude chez le singe, le nombre d’avortements spontanés dans le lot traité
par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été
expliqué par la fréquence élevée d’avortements spontanés observée dans les lots traités de la première
cohorte d’animaux et qui n’a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux
d’avortements n’a été observé dans aucune autre étude. Une étude chez la femelle singe
cynomolgus
gravide a mis en évidence des modifications fœtales attribuées au natalizumab, notamment une faible
anémie, une diminution des plaquettes, une augmentation du poids de la rate ainsi qu’une diminution
du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de
l’hématopoïèse extramédullaire splénique, ainsi qu’à une atrophie du thymus et à une diminution de
l’hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de
mères traitées par le natalizumab jusqu’à la mise-bas, cependant il n’a pas été observé d’anémie chez
ces nouveau-nés. Toutes ces modifications observées à des doses supérieures à celles utilisées chez
l’homme ont disparu après élimination du natalizumab.
Chez le singe
cynomolgus
traité par le natalizumab jusqu’à la parturition, de faibles taux de
natalizumab ont été décelés dans le lait maternel de certains animaux.
21
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Phosphate de sodium, monobasique, monohydraté
Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté
Chlorure de sodium
Polysorbate 80 (E
433)
Eau pour préparations injectables.
6.2
Incompatibilités
Tysabri 300 mg solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à
l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
4
ans
Solution diluée
Après dilution avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), il est
recommandé d’utiliser immédiatement la solution. Si le produit n'est pas administré immédiatement, la
solution diluée doit être conservée entre 2 °C et 8 °C et être perfusée dans les 8 heures. Les délais de
conservation en cours d’utilisation et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la
responsabilité de l’utilisateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
15 mL de solution à diluer pour perfusion dans un flacon (verre type I) muni d’un bouchon de
caoutchouc (chlorobutyle) serti avec une bague (aluminium) surmonté d’une capsule protectrice.
Le conditionnement comporte un flacon par boîte.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions d’utilisation :
•
Avant d’effectuer la dilution et l’administration, inspectez le flacon pour vérifier l’absence de
particules. Le flacon ne doit pas être utilisé s’il contient des particules et/ou si le liquide n’est
pas incolore, limpide à légèrement opalescent.
•
Respectez les conditions d’asepsie pour préparer la solution pour perfusion intraveineuse (IV).
Retirez la capsule du flacon. Introduisez l’aiguille de la seringue dans le flacon en perçant le
centre du bouchon de caoutchouc et aspirez 15 mL de solution à diluer pour perfusion.
22
•
Ajoutez les 15 mL de solution à diluer pour perfusion à 100 mL d’une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9
%).
Remuez doucement la solution pour bien mélanger. Ne
pas agiter.
•
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou diluants.
•
Inspectez visuellement le médicament dilué pour vérifier l’absence de particules ou de
coloration avant l’administration. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de
coloration.
•
Le médicament dilué doit être utilisé dès que possible et dans un délai maximum de 8 heures
après la dilution. Si le médicament dilué est conservé à une température de 2 °C à 8 °C (ne pas
congeler), laissez la solution se réchauffer à température ambiante avant la perfusion.
•
La solution diluée doit être perfusée par voie intraveineuse pendant 1 heure à un débit d’environ
2 mL par minute.
•
Dès que la perfusion est terminée, rincez la voie intraveineuse avec une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9
%).
•
Chaque flacon est exclusivement à usage unique.
•
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/346/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 juin 2006
Date du dernier renouvellement : 18 avril 2016
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
23
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tysabri 150 mg solution injectable en seringue préremplie
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL contient 150 mg de natalizumab.
Le natalizumab est un anticorps anti-α4-intégrine humanisé recombinant, produit dans une lignée
cellulaire murine par la technique de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection)
Solution incolore à légèrement jaune, légèrement opalescente à opalescente.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond chez les adultes présentant des formes
très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) pour les groupes de patients
suivants :
•
Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien
conduit par au moins un traitement de fond (pour les exceptions et les informations sur les
périodes de relais de traitement, voir rubriques
4.4 et 5.1).
•
Patients présentant une SEP-RR sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées
invalidantes ou plus au cours d’une année, associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s)
après injection de gadolinium sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale ou une
augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure
récente.
Posologie et mode d’administration
ou
4.2
Le traitement doit être instauré et surveillé en continu par des médecins spécialistes, ayant
l’expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques, avec un accès à l’IRM dans
un délai approprié. Le traitement à domicile n’est pas recommandé. L'administration doit être
effectuée par un professionnel de santé et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en vue de
détecter les signes et symptômes précoces évocateurs de leucoencéphalopathie multifocale progressive
(LEMP).
Les patients traités par ce médicament doivent recevoir une carte patient spéciale et être informés des
risques associés à ce médicament (voir également la notice d’information de l’utilisateur). Après 2 ans
de traitement, les risques devront être rappelés aux patients, particulièrement le risque accru de LEMP.
Les patients et leur entourage devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de
LEMP.
24
Le matériel nécessaire à la prise en charge d’éventuelles réactions d’hypersensibilité ainsi qu’un accès
à l’IRM devront être disponibles. Les données concernant l’administration par voie sous-cutanée à une
population de patients n’ayant encore jamais été traitée par Tysabri sont limitées (voir rubrique
4.4).
Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple,
mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine), qui peuvent provoquer une immunosuppression
prolongée, même après l’arrêt du traitement. Par conséquent, le médecin devra vérifier l’absence
d’immunosuppression avant l’instauration du traitement (voir rubrique
4.4).
Posologie
La dose recommandée pour une administration sous-cutanée est de 300
mg toutes les 4
semaines.
Étant donné que chaque seringue préremplie contient 150 mg de natalizumab, deux seringues
préremplies doivent être administrées au patient.
La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant
aucun signe de bénéfice thérapeutique au-delà de 6 mois.
Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité du natalizumab (perfusion intraveineuse) à 2 ans
sont issues d’études contrôlées menées en double insu. La prolongation du traitement après 2 ans ne
devra être envisagée qu’après une réévaluation du rapport bénéfice-risque. Les patients devront être
informés à nouveau des facteurs de risque de LEMP, comme la durée du traitement, l’utilisation
d’immunosuppresseurs avant l’administration du médicament et la présence d’anticorps contre le virus
John Cunningham (JCV) (voir rubrique
4.4).
Réadministration
L’efficacité d’une réadministration n’a pas été établie (pour la sécurité d’emploi, voir rubrique
4.4).
Tout changement de voie d’administration du médicament doit être effectué 4
semaines après la dose
précédente.
Populations particulières
Sujets âgés
Ce médicament n’est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l’absence de
données dans cette population.
Insuffisance rénale et hépatique
Aucune étude n’a été effectuée pour examiner les effets d’une insuffisance rénale ou hépatique.
Le mécanisme d’élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de populations suggèrent
qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans
n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques
4.8 et 5.1.
Mode d’administration
Pour injection sous-cutanée par un professionnel de santé.
25
Les injections doivent être réalisées à l’aide des deux seringues préremplies (dose totale de 300 mg).
La seconde injection doit être administrée sans délai particulier et au plus tard 30 minutes après la
première.
Les sites d’injection sous-cutanée sont la cuisse, l’abdomen ou la face postérieure de la partie
supérieure du bras. L’injection ne doit en aucun cas être effectuée dans une zone du corps où la peau
est irritée, rougie, meurtrie, infectée ou cicatricielle. Lors du retrait de la seringue du site d’injection,
le piston doit être lâché tout en tirant l’aiguille tout droit. Le fait de lâcher le piston permet au protège-
aiguille de recouvrir l’aiguille. La seconde injection doit être effectuée à plus de 3 cm du premier site
d’injection (voir les instructions d’administration à la fin de la notice).
Les patients doivent rester en observation pendant les injections sous-cutanées et pendant l’heure qui
suit afin de détecter les signes et symptômes de réactions à l’injection, y compris l’hypersensibilité.
Les patients naïfs de natalizumab doivent rester en observation pendant l’injection et pendant l’heure
qui suit afin de détecter les signes et symptômes de réactions à l’injection, y compris
d’hypersensibilité, lors de l’administration des six premières doses de natalizumab. Chez les patients
en cours de traitement par le natalizumab et ayant déjà reçu au moins six doses, quelle que soit la voie
d’administration du natalizumab utilisée pour ces six premières doses, le temps d’observation d’une
heure après l’injection lors des injections sous-cutanées suivantes peut être réduit ou supprimé selon
l’appréciation clinique, si les patients n’ont présenté aucune réaction à l’injection.
Tysabri 150 mg solution injectable en seringue préremplie n’est pas destiné à être administré en
perfusion intraveineuse et doit être administré uniquement par injection sous-cutanée.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Patients présentant un risque accru d’infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés
(patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements
antérieurs
[voir
rubriques
4.4 et 4.8]).
Association avec d’autres traitements de fond.
Cancers diagnostiqués en évolution, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
L’utilisation de ce médicament a été associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste
causée par le virus JC qui peut être fatale ou entraîner un handicap sévère. En raison de ce risque accru
de LEMP, le neurologue et le patient devront réévaluer les bénéfices et risques particuliers du
traitement ; les patients devront être surveillés régulièrement tout au long du traitement. Les patients et
leur entourage devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP. Le virus
JC peut également entraîner une neuronopathie des cellules granulaires due au virus JC (NCG), qui a
été rapportée chez des patients traités par ce médicament. Les symptômes de la NCG due au virus JC
sont comparables aux symptômes de la LEMP (c.-à-d. un syndrome cérébelleux).
26
Les facteurs de risque suivants sont associés à un risque accru de LEMP.
•
La présence d’anticorps contre le virus JC.
•
La durée du traitement, surtout au-delà de 2 ans. Après 2 ans de traitement, tous les patients
doivent être informés de nouveau sur le risque de développer une LEMP avec le médicament.
•
Traitement immunosuppresseur avant traitement par ce médicament.
Les patients ayant des anticorps anti-virus JC présentent un risque accru de survenue de LEMP par
rapport aux patients n’ayant pas d’anticorps anti-virus JC. Les patients qui présentent les trois facteurs
de risque de survenue de LEMP (c'est-à-dire ceux qui ont des anticorps anti-virus JC
et
qui ont été
traités par ce médicament pendant plus de 2 ans
et
qui ont reçu un traitement immunosuppresseur
antérieur) présentent un risque de survenue de LEMP significativement plus élevé.
Chez les patients traités par natalizumab ayant des anticorps anti-virus JC et n’ayant pas reçu de
traitement antérieur par immunosuppresseurs, le taux d’anticorps anti-virus JC (index) est associé au
niveau de risque de développer une LEMP.
Chez les patients présentant une sérologie JCV positive, l’extension de l’intervalle de dose de
natalizumab (intervalle moyen entre les administrations d’environ 6 semaines) semble être associée à
un risque plus faible de LEMP comparé au schéma d’administration approuvé. Il est nécessaire de
faire preuve de prudence en cas d’extension de l’intervalle de dose, car son efficacité n’a pas été
démontrée et le rapport bénéfice/risque d’un tel schéma est actuellement inconnu (voir rubrique 5.1).
La diminution du risque de LEMP repose sur des données obtenues avec la voie d’administration
intraveineuse. Aucune donnée clinique relative à la sécurité ou à l’efficacité de cette extension de
l’intervalle de dose avec la voie d’administration sous-cutanée n’est disponible. Pour plus
d’informations, veuillez vous référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Chez les patients considérés comme étant à haut risque, ce traitement ne doit être poursuivi que si les
bénéfices sont supérieurs aux risques. Pour l’estimation du risque de LEMP dans les différents sous-
groupes de patients, veuillez-vous référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Analyse des anticorps anti-virus JC
L’analyse des anticorps anti-virus JC fournit des informations nécessaires à la stratification du risque
du traitement par ce médicament. Il est recommandé de détecter les anticorps anti-virus JC dans le
sérum avant d’instaurer le traitement ou chez les patients recevant ce médicament dont le statut des
anticorps anti-virus JC est inconnu. Les patients présentant un résultat négatif à l’analyse des anticorps
anti-virus JC peuvent néanmoins présenter un risque de survenue de LEMP en raison d’une infection à
virus JC récente, d’une fluctuation du taux d’anticorps ou d’un résultat faussement négatif à l’analyse.
Il est recommandé de redoser les anticorps anti-virus JC tous les 6 mois chez les patients dont
l’analyse des anticorps anti-virus JC était négative. Chez les patients présentant un index faible et
n’ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs, il est recommandé de redoser les
anticorps anti-virus JC tous les 6 mois au-delà de 2 ans de traitement.
Le dosage des anticorps contre le virus JC (par la méthode ELISA) ne doit pas être utilisé pour établir
le diagnostic de LEMP. La plasmaphérèse/réalisation d’échanges plasmatiques (PLEX) ou l’utilisation
d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut affecter significativement l’interprétation du dosage
des anticorps anti-virus JC dans le sérum. L’analyse des anticorps contre le virus JC ne doit pas être
effectuée dans les deux semaines suivant un échange plasmatique en raison de l’élimination des
anticorps du sérum, ni dans les six mois suivant l’administration d’IgIV (6 mois = 5 x demi-vie des
immunoglobulines).
Pour plus d’informations sur l’analyse des anticorps anti-virus JC, veuillez vous référer au Guide de
prescription pour la prise en charge des patients.
27
Dépistage à l’IRM de la LEMP
Un examen IRM récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) doit être disponible
comme référence avant l’instauration du traitement par ce médicament, et cet examen sera répété au
moins une fois par an. Des examens IRM plus fréquents (p. ex. tous les 3 ou 6 mois) selon un
protocole simplifié en fonction des recommandations locales devront être envisagés pour les patients à
haut risque de LEMP. Il s’agit des :
•
Patients présentant les 3 facteurs de risque de LEMP (c.-à-d. présentant des anticorps anti-virus
JC
et
ayant été traités par ce médicament pendant plus de 2 ans
et
ayant été traités
antérieurement par immunosuppresseurs,
•
Patients présentant un index élevé d’anticorps anti-virus JC, ayant été traités par ce médicament
pendant plus de 2 ans, et n’ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs.
ou
Les données actuelles suggèrent que le risque de développer une LEMP est faible lorsque l’index est
inférieur ou égal à 0,9 et qu’il augmente substantiellement pour des valeurs supérieures à 1,5 chez les
patients traités par ce médicament depuis plus de 2 ans (Pour plus d’informations, veuillez vous référer
au Guide de prescription pour la prise en charge des patients).
Il n’a pas été réalisé d’études évaluant l’efficacité et la tolérance de ce médicament administré en
relais d’un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne sait pas si le risque de LEMP
est plus élevé chez les patients passant de l’un de ces traitements de fond à ce médicament ; par
conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c’est-à-dire de la même manière
que les patients passant d’un médicament immunosuppresseur à ce médicament).
Devant tout patient atteint de SEP traité par natalizumab présentant des symptômes neurologiques
et/ou de nouvelles lésions cérébrales à l’IRM, le diagnostic différentiel de LEMP doit être évoqué. Des
cas de LEMP asymptomatique ont été diagnostiqués sur la base de l’IRM et de la présence d’ADN du
virus JC dans le liquide céphalo-rachidien.
Pour plus d’informations sur la prise en charge du risque de LEMP chez les patients traités par
natalizumab, les médecins doivent se référer au Guide de prescription pour la prise en charge des
patients .
En cas de suspicion de LEMP ou de NCG due au virus JC, le traitement devra être suspendu
tant que le diagnostic de LEMP n’aura pas été exclu.
Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un
dysfonctionnement neurologique, et si c’est le cas il devra établir si ces symptômes sont typiques
d’une SEP ou évocateurs d’une LEMP ou d’une NCG due au virus JC. En cas de doute, des examens
complémentaires, notamment une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec
l’IRM de référence réalisée avant traitement) et un dosage de l’ADN du virus JC dans le LCR, ainsi
que des examens neurologiques répétés devront être envisagés, tels que décrits dans le Guide de
prescription pour la prise en charge des patients (voir Conduite éducative). Le traitement ne pourra
redémarrer qu’après exclusion du diagnostic de LEMP et/ou de NCG due au virus JC (si nécessaire
après avoir réitéré les examens cliniques, d’imagerie et/ou biologiques si un doute clinique subsiste).
Le médecin devra être particulièrement attentif à l’apparition de symptômes évocateurs d’une LEMP
ou d’une NCG due au virus JC que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, symptômes
cognitifs, psychiatriques ou syndrome cérébelleux). Il conviendra de conseiller aux patients d’informer
leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes
dont les patients ne sont pas conscients.
Des cas de LEMP ont été rapportés après l’arrêt de ce médicament chez des patients ne présentant
aucun signe évocateur de LEMP à l’arrêt du traitement. Les patients et les médecins devront continuer
28
à suivre le même protocole de surveillance et être attentifs à l’apparition de nouveaux signes et
symptômes évocateurs de LEMP pendant environ 6 mois après l’arrêt du natalizumab.
En cas d’apparition d’une LEMP, le traitement par ce médicament devra être arrêté définitivement.
Une amélioration a été constatée après reconstitution du système immunitaire chez les patients
immunodéprimés ayant une LEMP.
D’après une analyse rétrospective de patients traités par natalizumab, aucune différence n’a été
observée sur la survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant bénéficié d’une
PLEX et ceux n’en ayant jamais bénéficié. Pour davantage d’informations sur la prise en charge de la
LEMP, voir le Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
LEMP et IRIS (Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire)
Chez presque tous les patients traités par ce médicament ayant développé une LEMP, un IRIS a été
rapporté à l’arrêt du traitement ou lors de son élimination. L’IRIS serait le résultat de la restauration de
la fonction immunitaire chez des patients ayant développé une LEMP et peut conduire à des
complications neurologiques graves voire au décès. Une surveillance étroite s’impose pour dépister le
développement de l’IRIS. Un traitement approprié de l’inflammation associée à la phase de
récupération de la LEMP devra être instauré (pour un complément d’informations, voir le Guide de
prescription pour la prise en charge des patients).
Infections, y compris autres infections opportunistes
D’autres infections opportunistes ont été décrites avec l’utilisation de ce médicament, notamment chez
des patients atteints de maladie de Crohn qui étaient immunodéprimés, ou lorsque des comorbidités
significatives étaient présentes. Toutefois, une augmentation du risque d’autres infections
opportunistes sous ce médicament chez des patients ne présentant pas ces comorbidités ne peut être
exclue. Des infections opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et
traités par ce médicament en monothérapie (voir rubrique
4.8).
Ce traitement augmente le risque d’encéphalite et de méningite causées par le virus herpès simplex et
le virus varicelle-zona. Des cas graves menaçant le pronostic vital et parfois d’évolution fatale ont été
rapportés après commercialisation chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant ce
traitement (voir rubrique
4.8). En cas de survenue d’encéphalite ou de méningite
herpétique, le
médicament devra être arrêté et un traitement approprié de l’encéphalite ou de la méningite herpétique
devra être administré.
La nécrose rétinienne aiguë (NRA) est une infection virale fulminante rare de la rétine provoquée par
les virus du groupe Herpes (par exemple, le virus varicelle-zona). Une NRA pouvant entraîner une
cécité a été observée chez des patients recevant ce médicament. Les patients présentant des
symptômes oculaires tels qu’une baisse de l’acuité visuelle, une rougeur et une douleur oculaires
doivent faire l’objet d’examens de la rétine pour rechercher une NRA. En cas de diagnostic clinique de
NRA, l’arrêt du traitement par ce médicament doit être envisagé chez ces patients.
Les prescripteurs doivent donc être avertis que d’autres infections opportunistes peuvent se produire
pendant le traitement et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles
infections survenant chez les patients traités sous Tysabri. En cas de suspicion d’infection
opportuniste, le traitement devra être suspendu jusqu’à ce que la présence d’une telle infection soit
exclue à la suite d’examens complémentaires.
La survenue d’une infection opportuniste sous ce médicament doit conduire à l’arrêt définitif du
traitement.
29
Conduite éducative
Tous les médecins ayant l’intention de prescrire le médicament doivent avoir pris connaissance du
Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par
natalizumab et leur remettre une carte patient. Les patients devront être informés qu’en cas
d’apparition d’une quelconque infection, ils devront prévenir leur médecin qu’ils sont traités par ce
médicament.
Les médecins doivent informer les patients de l’importance de ne pas interrompre le traitement,
particulièrement lors des premiers mois de traitement (voir rubrique Hypersensibilité).
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été associées à l’utilisation de ce médicament, y compris, pour la
perfusion intraveineuse, des réactions systémiques graves (voir rubrique
4.8).
Ces réactions surviennent généralement dans l’heure qui suit l’administration. Le risque de réactions
d’hypersensibilité a été plus important au cours des premières perfusions ainsi que chez les patients
recevant de nouveau le traitement après une exposition initiale courte (une ou deux perfusions) suivie
d’une période prolongée sans traitement (trois mois ou plus). Néanmoins ce risque de réactions
d’hypersensibilité doit être envisagé à chaque administration.
Les patients devront être surveillés pendant les injections sous-cutanées et pendant une heure après la
fin de celles-ci, afin de détecter les signes et symptômes de réactions à l’injection, y compris
l’hypersensibilité (voir rubriques
4.2 et 4.8).
Le matériel nécessaire à la prise en charge d’éventuelles
réactions d’hypersensibilité devra être disponible.
Ce médicament devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers
signes ou symptômes d’hypersensibilité.
Les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement
par natalizumab.
Les données concernant l’administration par voie sous-cutanée chez des patients n’ayant jamais été
traités par Tysabri sont limitées (voir rubique 5.1).
Traitement associé par immunosuppresseurs
L’efficacité et la tolérance de ce médicament en association à d’autres traitements
immunosuppresseurs ou anticancéreux n’ont pas été totalement établies. L’utilisation concomitante de
ces médicaments avec ce médicament est susceptible de majorer le risque d’infections, y compris les
infections opportunistes et par conséquent, contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
Au cours des études cliniques de phase III réalisées sur la SEP avec le natalizumab en perfusion
intraveineuse, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n’a
pas été associé à une augmentation du taux d’infections. Des cures courtes de corticoïdes peuvent être
administrées en association avec ce médicament.
Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Le risque de LEMP est plus élevé chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un
médicament immunosuppresseur. Il n’a pas été réalisé d’études évaluant l’efficacité et la tolérance de
ce médicament administré en relais d’un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne
sait pas si le risque de LEMP est plus élevé chez les patients passant d’un de ces traitements à ce
médicament ; par conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c’est-à-dire de la
30
même manière que les patients passant d’un médicament immunosuppresseur à ce médicament), voir
Dépistage à l’IRM de la LEMP.
Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un médicament immunosuppresseur, il faudra
veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire. Avant de
débuter le traitement, les médecins devront évaluer chaque cas individuellement pour mettre en
évidence une éventuelle immunosuppression (voir rubrique
4.3).
En cas de relais par ce médicament d’un autre traitement de fond, la demi-vie et le mode d’action de
l’autre traitement doivent être pris en compte afin d’éviter un effet additif sur le système immunitaire
et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Il est recommandé de réaliser une
numération-formule sanguine (NFS, incluant les lymphocytes) avant l’instauration du traitement pour
s’assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (c’est-à-dire, cytopénie).
Le natalizumab peut être initié immédiatement après l’arrêt de l’interféron bêta ou de l’acétate de
glatiramère, à condition qu’il n’y ait pas d’anomalies significatives imputables au traitement, par
exemple une neutropénie et une lymphopénie.
En relais du diméthyl fumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de
lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement.
Après l’arrêt du fingolimod, le taux de lymphocytes revient progressivement dans les valeurs normales
en un à deux mois après l’arrêt du traitement. La fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le
taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement.
Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d’élimination accélérée, la
clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit
de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le
résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d’au moins
3,5 mois. Il convient d’être prudent lors du passage d’un traitement par tériflunomide à ce
médicament, compte-tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
L’alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait
que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n’est pas recommandé d’initier un traitement par ce
médicament après administration d’alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement
supérieurs aux risques encourus par le patient.
Immunogénicité
Une aggravation de la maladie ou la survenue d’évènements liés à l’injection peuvent faire suspecter
le développement d’anticorps anti-natalizumab. Dans l’une ou l’autre de ces éventualités, il faudra
déterminer la présence éventuelle d’anticorps et en cas de résultat positif confirmé par un second test
effectué au moins 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté. En effet, la présence d’anticorps
persistants est associée à une diminution marquée de l’efficacité de ce médicament et à une incidence
accrue de réactions d’hypersensibilité (voir rubrique
4.8).
Les patients ayant reçu ce médicament pendant une période d’exposition initiale courte suivie d’une
période prolongée sans traitement présentent un risque plus élevé de développer des anticorps anti-
natalizumab et/ou de présenter des réactions d’hypersensibilité en cas de réadministration du
médicament. Il conviendra, chez ces patients, de détecter la présence d’anticorps avant la reprise du
traitement ; en cas de résultat positif confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus
tard, le patient ne devra plus recevoir d’autres injections de natalizumab (voir rubrique 5.1).
Troubles hépatiques
Des troubles hépatiques graves ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché (voir
rubrique
4.8). Ces troubles hépatiques peuvent survenir à tout moment
au cours du traitement, même
31
après la première dose. Dans certains cas, les troubles hépatiques sont réapparus à la reprise du
traitement. Certains patients ayant des antécédents d'anomalies biologiques hépatiques ont présenté
une aggravation de ces anomalies sous traitement. La fonction biologique hépatique des patients traités
doit être surveillée de façon appropriée ; les patients doivent être avertis de la nécessité de contacter
leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs de troubles hépatiques tels
qu’une jaunisse ou des vomissements. En cas de troubles hépatiques significatifs, le traitement par ce
médicament devra être arrêté.
Thrombocytopénie
Des cas de thrombocytopénie, notamment de purpura thrombopénique immunologique (PTI), ont été
rapportés lors de l’utilisation du natalizumab. Tout retard de diagnostic et de traitement d’une
thrombocytopénie peut entraîner des séquelles graves et pouvant menacer le pronostic vital. Il doit être
indiqué aux patients de contacter immédiatement leur médecin en présence de tout signe de
saignements inhabituels ou prolongés, de pétéchies ou d’ecchymoses spontanées. L’arrêt de la prise de
natalizumab doit être envisagé en cas de thrombocytopénie identifiée.
Arrêt du traitement
En cas de décision d’arrêt du traitement par natalizumab, le médecin doit être averti que le
natalizumab reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple,
augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration.
L’instauration d’autres traitements au cours de cette période conduira donc à une exposition
concomitante au natalizumab. Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante de cette
durée à l’interféron ou à l’acétate de glatiramère n’a été associée à aucun problème d’innocuité. Il
n’existe actuellement aucune donnée sur l’exposition concomitante aux immunosuppresseurs chez les
patients souffrant de SEP. L’utilisation de ces médicaments peu après l’arrêt du natalizumab peut
conduire à un effet immunosuppresseur additif. Ceci devra être considéré avec attention, au cas par cas
et l’instauration d’une fenêtre thérapeutique pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le
traitement des poussées par des corticoïdes sur une courte période n’a pas été associé à une
augmentation du taux des infections.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose (300 mg de natalizumab),
c’est-à-dire qu’il est pratiquement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le natalizumab est contre-indiqué en association avec d’autres traitements de fond de la SEP (voir
rubrique
4.3).
Immunisations
Dans une étude ouverte randomisée incluant 60 patients atteints de sclérose en plaques rémittente, une
réponse immunitaire humorale à un antigène mémoire (anatoxine tétanique) non significativement
différente et une réponse immunitaire humorale au néoantigène (hémocyanine de patelle) légèrement
diminuée et plus lente ont été observées chez les patients traités par ce médicament pendant 6 mois, en
comparaison à un groupe témoin non traité. Les vaccins vivants n’ont pas été étudiés.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
En cas de grossesse débutant sous ce médicament, l’arrêt du traitement devra être envisagé.
L’évaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament au cours de la grossesse devra prendre en
32
considération l’état clinique de la patiente et le risque de reprise de l’activité de la maladie à l’arrêt du
médicament.
Grossesse
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Les données issues des essais cliniques, d’un registre de suivi prospectif des grossesses, ainsi que les
données post-commercialisation et les publications disponibles ne suggèrent aucun effet de
l’exposition au médicament sur l’évolution des grossesses exposées.
Le registre prospectif des grossesses sous Tysabri comprend 355 cas de grossesses d’évolution
connue. Sont nés 316 enfants, 29 d’entre eux présentaient des anomalies à la naissance. Pour 16 de ces
29 cas, ces anomalies ont été classées en type majeur. Le taux d’anomalies observé est comparable aux
taux d’anomalie rapportés dans d’autres registres de grossesses de patientes atteintes de sclérose en
plaques. Il n’y a pas d’élément en faveur de l’existence d’un profil spécifique d’anomalie à la
naissance avec ce médicament.
Aucune étude adéquate et bien contrôlée du traitement par natalizumab n’a été menée chez la femme
enceinte.
Des cas de thrombocytopénie et d’anémie chez les nourrissons nés de femmes exposées au
natalizumab pendant la grossesse ont été rapportés après la commercialisation. La surveillance de la
numération plaquettaire et du taux d’hémoglobine est recommandée chez les nouveau-nés de femmes
exposées au natalizumab pendant la grossesse.
Ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Si une femme
devient enceinte au cours du traitement par natalizumab, l’arrêt de celui-ci doit être envisagé.
Allaitement
Le natalizumab passe dans le lait maternel. L’effet du natalizumab chez le nouveau-né/nourrisson
n’est pas connu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le natalizumab.
Fertilité
Des diminutions de la fertilité chez des cobayes femelles ont été observées dans une étude à des doses
supérieures à la dose utilisée chez l’Homme ; le natalizumab n’a pas modifié la fertilité chez le mâle.
Il est peu probable que le natalizumab modifie la fertilité dans l’espèce humaine à la dose maximale
recommandée.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tysabri a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des
sensations vertigineuses peuvent survenir suite à l’administration du natalizumab (voir rubrique
4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité observé pour le natalizumab administré par voie sous-cutanée était conforme au
profil de sécurité connu du natalizumab administré par voie intraveineuse, à l’exception de la douleur
au site d’injection. La fréquence globale de la douleur au site d’injection était fréquente à 4
% (3/71)
pour les patients recevant 300
mg de natalizumab toutes les 4
semaines par administration
sous-cutanée.
33
Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez 1 617 patients souffrant de SEP et traités par
natalizumab (perfusion intraveineuse) pendant un maximum de 2 ans (placebo : 1 135), des
événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement se sont produits chez 5,8 % des patients
sous natalizumab (placebo
: 4,8 %). Pendant les deux années de ces études, 43,5
% des patients traités
par le natalizumab ont présenté des effets indésirables liés au médicament (placebo : 39,6 %).
Au cours des essais cliniques menés sur 6 786 patients traités par natalizumab (perfusion intraveineuse
et injection sous-cutanée), les effets indésirables les plus fréquents étaient les céphalées (32 %), la
rhinopharyngite (27 %), la fatigue (23 %), l’infection des voies urinaires (16 %), les nausées (15 %),
l’arthralgie (14
%) et les sensations vertigineuses (11 %) associés à l’administration du natalizumab.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables découlant des études cliniques, des études de sécurité post-autorisation et des
rapports spontanés sont présentés dans le Tableau 1 ci-dessous. Au sein des classes de systèmes
d’organes, ils sont énumérés sous les rubriques suivantes
: très fréquent (≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100,
< 1/10)
; peu fréquent (≥
1/1 000, < 1/100)
; rare (≥
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Effets indésirables
Classe de
systèmes
d’organes
MedDRA
Infections et
infestations
Fréquence des effets indésirables
Très fréquent
Rhinopharyn
gite
Infection des
voies
urinaires
Fréquent
Infection à
virus Herpès
Peu fréquent
Leucoencéphalop
athie multifocale
progressive
Rare
Herpès
ophtalmique
Fréquence
indéterminé
e
Méningo-
encéphalite
herpétique
Neuronopat
hie des
cellules
granulaires
due au virus
JC
Rétinopathi
e herpétique
nécrosante
Affections
du système
immunitaire
Hypersensibi
lité
Affections
hématologiq
ues et du
système
lymphatique
Affections
hépatobiliair
es
Anémie
Réaction
anaphylactique
Syndrome
inflammatoire de
reconstitution
immunitaire
Thrombocytopéni
e, Purpura
thrombopénique
immunologique
(PTI),
Éosinophilie
Anémie
hémolytique
Globules rouges
nucléés
Hyperbilirubiné
mie
Lésion
hépatique
34
Classe de
systèmes
d’organes
MedDRA
Investigation
s
Fréquence des effets indésirables
Très fréquent
Fréquent
Augmentatio
n des
enzymes
hépatiques
Présence
d’anticorps
spécifiques
au
médicament
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminé
e
Lésions,
intoxications
et
complication
s liées aux
procédures
Affections
respiratoires,
thoraciques
et
médiastinale
s
Affections
gastro-
intestinales
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d'administrat
ion
Affections
de la peau et
du tissu
sous-cutané
Affections
vasculaires
Affections
du système
nerveux
Affections
musculo-
squelettiques
et des tissus
conjonctifs
Réaction liée
à la perfusion
Dyspnée
Nausées
Fatigue
Vomissemen
ts
Fièvre
Frissons
Réaction au
site de
perfusion
Réaction au
site
d’injection
Prurit
Éruption
cutanée
Urticaire
Bouffées
vasomotrices
Œdème du visage
Angio-œdème
Sensations
vertigineuses
Céphalées
Arthralgie
35
Description de certains effets indésirables
Réactions d’hypersensibilité
Les réactions d’hypersensibilité sont survenues généralement dans l’heure suivant la fin des injections
sous-cutanées. Le nombre de patients analysés dans les études DELIVER et REFINE était faible (voir
rubrique 5.1).
Au cours des études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP recevant
du natalizumab par voie intraveineuse, des réactions
d’hypersensibilité sont survenues chez 4
% des
patients. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont apparues chez moins de 1 % des patients
recevant ce médicament. Les réactions d’hypersensibilité sont survenues généralement pendant la
perfusion ou dans l’heure suivant la fin de la perfusion (voir rubrique
4.4). Après commercialisation,
des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées en association avec un ou plusieurs des symptômes
suivants : hypotension, hypertension, douleur thoracique, gêne thoracique, dyspnée, angio-œdème, en
plus de symptômes plus fréquents tels qu’une éruption cutanée ou une urticaire.
Immunogénicité
Des anticorps anti-natalizumab ont été décelés chez 10 % des patients au cours des études contrôlées
réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP recevant du natalizumab par voie intraveineuse.
Des anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif, et un second test positif au moins
6 semaines plus tard) sont apparus chez environ 6 % des patients. Des anticorps ont été détectés à une
seule reprise chez 4
% de patients. La présence des anticorps persistants a été associée à une
diminution importante de l’efficacité du natalizumab et à une augmentation de la fréquence des
réactions d’hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence
d’anticorps persistants ont comporté : frissons, nausées, vomissements et bouffées vasomotrices (voir
rubrique
4.4).
Au cours de l’étude DELIVER de 32 semaines menée chez des patients atteints de SEP
n’ayant jamais été exposés au natalizumab, des anticorps anti-natalizumab persistants se sont
développés chez 1
sujet (4
%) parmi 26 sujets ayant reçu du natalizumab par voie sous-cutanée. Des
anticorps ont été détectés à une seule reprise chez 5 autres sujets (19 %). Au cours de l’étude REFINE
de 60 semaines menée chez des patients atteints de SEP, aucun sujet (136 sujets) passé de
l’administration intraveineuse de natalizumab à l’administration sous-cutanée n’a présenté d’anticorps
neutralisants anti médicament détectables pendant l’étude (voir rubrique 5.1).
Si, après environ 6 mois de traitement, la présence d’anticorps persistants est suspectée, du fait d’une
diminution de l’efficacité, ou de la survenue d’évènements liés à la perfusion, une recherche des
anticorps sera effectuée et le résultat positif devra être confirmé par un second test effectué 6 semaines
plus tard. Étant donné que la présence de ces anticorps peut être associée à une diminution de
l’efficacité du traitement et à une augmentation des réactions d’hypersensibilité ou des réactions liées
à la perfusion, il conviendra d’interrompre le traitement chez les patients porteurs d’anticorps
persistants.
Infections, y compris LEMP et infections opportunistes
Dans les études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients souffrant de SEP, le taux d’infections
était d’environ 1,5 par patient-année sous natalizumab (par voie intraveineuse) et sous placebo ; la
nature des infections a été généralement comparable dans les deux groupes. Un cas de diarrhée à
Cryptosporidium
a été rapporté dans les études cliniques sur la SEP. Dans d’autres études cliniques,
d’autres cas d’infections opportunistes ont été rapportés, certains fatals. La majorité des patients n’ont
pas arrêté le traitement par natalizumab au cours des infections, et leur guérison a été obtenue par un
traitement approprié.
Dans les études cliniques (formulation intraveineuse), la survenue d’infections herpétiques (virus
varicelle-zona, virus Herpès simplex) était un peu plus fréquente chez les patients traités par
natalizumab que chez les patients sous placebo. Après commercialisation, des cas graves menaçant le
pronostic vital et parfois des évolutions fatales d’encéphalite et de méningite à virus herpès simplex ou
36
à virus varicelle-zona ont été rapportés chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant le
natalizumab. La durée du traitement par natalizumab avant la survenue de l’infection était de quelques
mois à plusieurs années (voir rubrique
4.4).
Depuis la commercialisation du médicament, de rares cas de nécrose rétinienne aiguë (NRA) ont été
observés chez des patients recevant ce médicament. Certains cas sont survenus chez des patients
présentant des infections à virus Herpès du système nerveux central (SNC) (par exemple, méningite ou
encéphalite herpétique). Des cas graves de NRA, touchant un œil ou les deux yeux ont entraîné une
cécité chez certains patients. Les traitements rapportés dans ces cas comportaient un traitement
antiviral et, dans certains cas, une intervention chirurgicale (voir rubrique
4.4).
Des cas de LEMP ont été rapportés au cours d’études cliniques, d’études d’observation post-
commercialisation et depuis la mise sur le marché. La LEMP entraîne généralement un handicap
sévère ou le décès (voir rubrique
4.4). Des cas de NCG due au virus JC ont également été signalés
depuis la mise sur le marché de ce médicament. Les symptômes de la NCG due au virus JC sont
comparables à ceux de la LEMP.
Troubles hépatiques
Des cas de troubles hépatiques graves, des cas d’augmentation des enzymes hépatiques et
d’hyperbilirubinémie, ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché (voir rubrique
4.4).
Anémie et anémie hémolytique
De rares cas graves d’anémie et d’anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par
natalizumab au cours d’études observationnelles après commercialisation.
Cancers
Les taux et la nature des cancers apparus au cours des 2 ans de traitement ne montraient aucune
différence sous natalizumab et sous placebo. Cependant, une observation sur des périodes de
traitement plus longues est indispensable avant d’exclure tout effet du natalizumab sur l’apparition de
cancers (voir rubrique
4.3).
Effets sur les paramètres biologiques
Dans des essais cliniques contrôlés d’une durée de 2 ans chez des patients ayant une SEP, le traitement
par natalizumab a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, monocytes,
éosinophiles, basophiles et érythroblastes, mais pas à une augmentation des neutrophiles. Ces
augmentations étaient comprises entre 35
% et 140
% pour les types cellulaires individuels
(lymphocytes, monocytes, éosinophiles et basophiles), mais les numérations moyennes sont restées
comprises dans les limites de la normale avec l’administration en perfusion intraveineuse. Le
traitement avec ce médicament a également été associé à de faibles diminutions de l’hémoglobine
(diminution moyenne de 0,6 g/dL), de l’hématocrite (diminution moyenne de 2 %) et des érythrocytes
(diminution moyenne de 0,1 x 10
6
/L). Ces anomalies n’ont pas été associées à des symptômes
cliniques, et les paramètres hématologiques se sont normalisés généralement dans les 16 semaines
après la dernière administration du médicament. Depuis la commercialisation, des cas d’éosinophilie
(taux d’éosinophiles > 1 500/mm
3
) sans symptômes cliniques ont également été rapportés. Dans les
cas où le traitement était interrompu, les taux élevés d’éosinophiles sont revenus à la normale.
Thrombocytopénie
Des cas de thrombocytopénie et de purpura thrombopénique immunologique (PTI) ont été rapportés
avec une incidence peu fréquente après commercialisation.
37
Population pédiatrique
Les événements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP
inclus dans une méta-analyse (voir également rubrique 5.1). Dans les limites de ces données, aucun
nouveau signal de pharmacovigilance n’a été identifié dans cette population de patients. Un cas de
méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Aucun cas de LEMP n’a pas été identifié
dans la méta-analyse ; cependant, un cas de LEMP a été rapporté dans la population d’enfants et
d’adolescents traités par natalizumab depuis sa commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via
le système national de déclaration –
voir Annexe V
.
4.9
Surdosage
La sécurité des doses supérieures à 300 mg n’a pas été évaluée de façon adéquate. La quantité
maximale de natalizumab pouvant être administrée sans danger n’a pas été déterminée.
Il n’existe pas d’antidote connu pour le surdosage de natalizumab. Le traitement consiste en l’arrêt du
médicament et en un traitement symptomatique si nécessaire.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA23
Effets pharmacodynamiques
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d’adhésion. Il se fixe sur la sous-unité
α4 des
intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l’exception des
neutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l’intégrine α4β1 en bloquant l’interaction de
cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et les
ligands ostéopontine, ainsi qu’un variant d’épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting
segment-1).
Le natalizumab bloque l’interaction de l’intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1
(mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L’inhibition de ces interactions moléculaires empêche
la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l’endothélium vers les tissus parenchymateux
inflammatoires. Un autre mécanisme d’action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions
inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes
exprimant la sous-unité
α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur
les cellules
parenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l’activité inflammatoire
au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus
inflammatoires.
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la
barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l’interaction entre les
molécules d’adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi
vasculaire. L’interaction entre l’intégrine α4β1 et ses cibles est une composante importante de
l’inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l’inhibition de ces interactions. Dans les
conditions normales, la VCAM-1 n’est pas exprimée dans le parenchyme cérébral, mais en présence
de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et
probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l’inflammation
38
du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c’est l’interaction de l’intégrine α4β1 avec les
VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l’adhésion ferme et à la transmigration des
leucocytes dans le parenchyme cérébral, et qui peut perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu
du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l’α4β1 et ses cibles diminue l’activité
inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules
immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant ainsi la formation ou l’extension des lésions de
SEP.
D’après les relations de liaison à
l’intégrine α4β1/PK établies dans le modèle
pharmacocinétique/pharmacodymanique de population actualisé, la CE
50
du natalizumab se liant à
l’intégrine α4β1 est estimée à 2,04
mg/L selon un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de
population. Il n’y a pas de différence en termes de
liaison à l’intégrine α4β1
entre la voie sous-cutanée
et la voie intraveineuse du natalizumab 300
mg toutes les 4
semaines. Les paramètres
pharmacodynamiques moyens (saturation de l’intégrine alpha-4
sur les lymphocytes mononucléés)
étaient comparables avec les schémas d’administration par voie intraveineuse Q6S et Q4S, la
différence du taux moyen de saturation de l’intégrine alpha-4 allant de 9 % à 16 %.
Efficacité clinique
En raison des similitudes des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre
l’administration intraveineuse et sous-cutanée, les données d’efficacité obtenues avec la perfusion
intraveineuse sont décrites ci après ainsi que celles obtenues chez les patients ayant reçu l’injection sous-
cutanée.
Étude clinique AFFIRM
L’efficacité en monothérapie pour la perfusion intraveineuse a été évaluée au cours d’une étude de
2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée
versus
placebo, réalisée chez des
patients atteints de SEP-RR ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l’année précédant
l’inclusion dans l’étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle
d’évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L’âge médian était de 37 ans et la durée médiane
de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu’à
30 perfusions de natalizumab 300 mg (n = 627) ou de placebo (n =
315) toutes les 4
semaines. Des
examens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées.
Des examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et
recherche de lésions hyperintenses en T2) ont été effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé
versus
placebo, en
Type d’étude
groupes parallèles d’une durée de 120 semaines.
Patients
SEP-RR (critères de McDonald)
Traitement
Placebo / Natalizumab 300
mg IV toutes les 4
semaines
Critère d’évaluation principal à un an
Taux de poussées
Critère d’évaluation principal à deux
Aggravation du score EDSS
ans
Variables dérivées du taux de poussée / variables dérivées de
Critères d’évaluation secondaires
l’IRM
Patients
Placebo
Natalizumab
Randomisés
315
627
Ayant terminé la 1
re
année
296
609
Ayant terminé les 2 années
285
589
Âge en années, médiane (intervalle)
37 (19-50)
36 (18-50)
39
Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Nombre d’années de SEP, médiane
6,0 (0-33)
5,0 (0-34)
(intervalle)
Nombre d’années depuis le
2,0 (0-23)
2,0 (0-24)
diagnostic, médiane (intervalle)
Nombre de poussées au cours des
12 derniers mois, médiane
1,0 (0-5)
1,0 (0-12)
(intervalle)
Score EDSS initial, médiane
2 (0-6,0)
2 (0-6,0)
(intervalle)
RÉSULTATS
Taux annualisé de poussées
À un an (critère principal
d’évaluation)
À deux ans
Un an
Deux ans
Patients sans poussée
À un an
À deux ans
Handicap
Pourcentage de patients avec
progression
1
(confirmation à
12 semaines, critère d’évaluation
principal)
Pourcentage de patients avec
progression
1
(confirmation à
24
semaines)
IRM (0-2 ans)
Variation médiane du volume des
lésions hyperintenses en T2 (en %)
Nombre moyen de lésions
hyperintenses en T2 nouvelles ou en
extension
Nombre moyen de lésions hypo-
intenses en T1
Nombre moyen de lésions rehaussées
par le Gd
1
0,805
0,261
0,733
0,235
Rapport de taux : 0,33 IC
95 %
0,26
; 0,41
Rapport de taux : 0,32 IC
95 %
0,26
; 0,40
53 %
41
%
76 %
67 %
29 %
17 %
Rapport de risque : 0,58, IC
95 %
0,43
; 0,73, p < 0,001
23 %
11 %
Rapport de risque
: 0,46, IC
95 %
0,33
; 0,64, p
< 0,001
+8,8 %
11,0
4,6
1,2
-9,4 %
(p < 0,001)
1,9
(p < 0,001)
1,1
(p < 0,001)
0,1
(p < 0,001)
La progression du handicap était définie par une
augmentation maintenue 12 ou 24
semaines de 1 point ou plus de l’EDSS
pour les patients ayant à l’inclusion un EDSS d’au moins 1 ou une
augmentation pendant 12 ou 24
semaines de 1,5 point ou
plus de l’EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.
Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP-RR d’évolution rapide (patients avec au moins
2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium), le taux annualisé des poussées
était de 0,282 dans le groupe traité par natalizumab (n =
148) et de
1,455
dans le groupe placebo
(n = 61) (p <0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ; 0,76)
p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d’une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés
avec précaution. Il n’y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l’inclusion des
patients dans l’étude.
40
TYSABRI Observational Program (TOP)
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l’étude
Tysabri Observational
Program
(TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5 770), a montré
une diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients
étant passés de l’interféron bêta (n = 3 255) ou de l’acétate de glatiramère (n = 1
384) à Tysabri. Les
scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats
d’efficacité observés après le relais par Tysabri de l’interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère, il a
été observé chez les patients étant passés du fingolimod à ce médicament (n =
147) une diminution
significative du taux annualisé de poussées (TAP), qui est resté stable pendant deux ans, et les scores
EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu’à l’année 2. La taille limitée de
l’effectif et la durée plus courte de traitement par natalizumab dans ce sous-groupe de patients doivent
être prises en compte pour interpréter ces données.
Population pédiatrique
Une méta-analyse post-commercialisation incluait les données de 621 enfants et adolescents atteints de
SEP traités par natalizumab (âge médian 17 ans, âge :7 à 18 ans, 91
% des patients âgés de 14
ans et
plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données
étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients),
une réduction du TAP de 1,466 avant
traitement (IC à 95 % : 1,337
; 1,604) à 0,110 (IC à 95
%
: 0,094
; 0,128).
Extension de l’intervalle de dose
Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologie
JCV positive traités par Tysabri par voie intraveineuse (registre TOUCH), le risque de LEMP a été
comparé entre les patients traités selon le schéma d’administration approuvé et les patients traités
selon un schéma d’extension de l’intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniers mois
d’exposition (intervalle moyen entre les administrations d’environ 6 semaines). La majorité (85 %) des
patients traités selon ce schéma d’extension de l’intervalle entre 2 doses avaient reçu la posologie
approuvée pendant au moins un an avant le changement. L’analyse a mis en évidence une réduction du
risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d’extension de l’intervalle de dose (rapport
de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01 à 0,22). L’efficacité de l’extension de
l’intervalle de dose de ce médicament n’a pas été démontrée. Par conséquent, le rapport bénéfice-
risque de l’intérêt de l’extension de l’intervalle de dose sur le risque de LEMP reste inconnu (voir
rubrique
4.4).
L’efficacité de l’extension de l’intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patients
traités depuis 1 an ou plus avec le schéma d’administration approuvé de ce médicament par voie
intraveineuse et n’ayant pas présenté de poussées au cours de l’année précédant le changement. Les
modèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquent
que le risque d’activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre les
administrations pourrait être plus élevé chez ceux dont l’intervalle entre les administrations est
≥
7 semaines. Aucun résultat d’étude clinique prospective visant à valider ces résultats n’est
disponible actuellement.
Aucune donnée clinique relative à la sécurité ou à l’efficacité de cette extension de l’intervalle de dose
avec la voie d’administration sous-cutanée n’est disponible.
Étude clinique REFINE (formulation sous-cutanée, population préalablement traitée par natalizumab
[en perfusion intraveineuse] pendant au minimum 12 mois)
L’administration par voie sous-cutanée a été évaluée au cours d’une étude de phase II (REFINE)
randomisée, en aveugle et menée en groupes parallèles, explorant la sécurité, la tolérance et
l’efficacité de plusieurs schémas thérapeutiques du natalizumab (300 mg par voie intraveineuse toutes
les 4
semaines, 300 mg par voie sous-cutanée
toutes les 4
semaines, 300 mg par voie intraveineuse
41
toutes les 12 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines, 150 mg par voie
intraveineuse toutes les 12 semaines et 150 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines) chez des
sujets adultes (n = 290) atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente sur une durée de
60 semaines. Les sujets avaient reçu du natalizumab pendant au moins 12 mois et n’avaient pas
présenté de poussées durant les 12 mois précédant la randomisation. L’objectif principal de cette étude
était l’exploration des effets du natalizumab, administré selon plusieurs schémas thérapeutiques, sur
l’activité de la maladie et sa sécurité, chez des patients atteints de SEP-RR. Le critère d’évaluation
principal de cette étude était le nombre cumulé de lésions IRM actives uniques combinées (somme des
nouvelles lésions Gd+ à l’IRM cérébrale et des nouvelles lésions hyperintenses en T2 ou de celles qui
ont récemment augmenté de volume et qui ne sont pas associées au Gd+ à l’examen pondéré en T1).
La moyenne des lésions uniques combinées pour le groupe 300 mg par voie sous-cutanée toutes les
4
semaines était faible (0,02) et comparable à celle du groupe 300 mg par voie intraveineuse toutes les
4
semaines (0,23). Le nombre de lésions uniques combinées dans les groupes de traitement toutes les
12 semaines était significativement plus élevé que dans les groupes de traitement toutes les
4
semaines, ce qui a entraîné l’arrêt prématuré des groupes toutes les 12 semaines. Aucune
comparaison formelle de l’efficacité n’a été effectuée compte tenu de la nature exploratoire de cette
étude.
Étude clinique DELIVER (formulation sous-cutanée, population jamais traitée par natalizumab)
L’efficacité et la sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée dans la population de
patients atteints de SEP et naïfs de natalizumab ont été évaluées au cours d’une étude de phase I
randomisée, en ouvert, avec détermination de la dose (DELIVER). Douze patients atteints de SEP-RR
et 14
patients atteints de SEP secondaire progressive ont été inclus dans les groupes recevant le
traitement par voie sous-cutané. L’objectif principal de l’étude était de comparer la pharmacocinétique
(PK) et la pharmacodynamie (PD) de doses uniques de 300 mg de natalizumab, administrées par voie
sous-cutanée ou intramusculaire, avec celles des doses de 300 mg de natalizumab administrées en
perfusion intraveineuse chez des patients atteints de sclérose en plaques (SEP). Les objectifs
secondaires incluaient l’étude de la sécurité, de la tolérance et de l’immunogénicité de doses répétées
de natalizumab administré par voie sous-cutanée et par voie intramusculaire. Un critère d’évaluation
exploratoire de cette étude comprenait le nombre de nouvelles lésions Gd+ sur l’IRM cérébrale, entre
l’inclusion et la Semaine 32. Aucun des patients traités par natalizumab n’a présenté de lésions Gd+
après l’inclusion, quel que soit le stade de la maladie (SEP-RR ou SEP secondaire progressive), la voie
d’administration choisie ou la présence de lésions Gd+ à l’inclusion. Parmi les populations de patients
atteints de SEP-RR et de SEP secondairement progressive, 2 patients du groupe natalizumab 300 mg
sous-cutané ont présenté des poussées comparativement à 3 patients du groupe natalizumab 300 mg en
perfusion intraveineuse. La petite taille des échantillons ainsi que la variabilité inter- et intra-patients a
empêché de mener des comparaisons pertinentes des données d’efficacité entre les groupes.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du natalizumab après administration sous-cutanée a été évaluée au cours de
2 études. DELIVER était une étude de phase I, randomisée, en ouvert, de détermination de dose,
visant à évaluer la pharmacocinétique du natalizumab administré par voie sous-cutanée et
intramusculaire chez des sujets atteints de SEP (SEP-RR ou SEP secondaire progressive) (n = 76).
(voir rubrique 5.1 pour obtenir une description de l’étude REFINE).
Une analyse de pharmacocinétique de population a été actualisée. Elle comprenait 11 études (menées
avec du natalizumab administré par voie sous-cutanée et intraveineuse) et des données de PK issues de
séries d’échantillons et mesurées selon les normes standard de l’industrie. Elle a été conduite sur plus
de 1 286 sujets recevant des doses allant de 1 à 6 mg/kg et des doses fixes de 150/300 mg.
42
Absorption
L’absorption depuis le site d’injection jusqu’à la circulation systémique après administration par voie
SC a été caractérisée par une absorption de premier ordre avec un retard estimé par le modèle à
3 heures. Aucune covariable n’a été identifiée.
La biodisponibilité du natalizumab après administration sous-cutanée était de 84 %, comme estimé
grâce à l’analyse pharmacocinétique de population actualisée. Après administration SC de 300 mg de
natalizumab, la concentration plasmatique maximale (C
max
) a été atteinte en approximativement
1 semaine (t
max
5,8 jours, intervalle : entre 2 et 7,9 jours).
La C
max
moyenne chez les participants atteints de SEP-RR
était de 35,44
µg/mL (intervalle : entre 22,0
et 47,8
µg/mL), soit 33 % de la concentration maximum obtenue après perfusion intraveineuse.
L’administration de doses répétées de 300 mg par voie sous-cutanée
toutes les 4
semaines a conduit à
une C
min
comparable à celle observée avec la dose de 300 mg administrée par voie intraveineuse toutes
les 4
semaines. Le délai théorique d’atteinte de l’état d’équilibre
était d’environ 24
semaines. Lors de
l’administration intraveineuse et sous-cutanée
de natalizumab (toutes les 4
semaines), les valeurs de
C
min
ont conduit à des liaisons à l’intégrine
α4β1 comparables.
Distribution
Les voies d’administration intraveineuse et sous-cutanée ont des paramètres PK d’élimination (CL, V
ss
et t
½
) identiques et les mêmes ensembles de covariables décrits dans l’analyse pharmacocinétique de
population actualisée.
Le volume de distribution médian à l’état d’équilibre était de 5,58 L (intervalle de confiance à 95 % :
5,27 ; 5,92 L).
Élimination
Dans cette population, l’estimation de la médiane de la clairance linéaire était de 6,21 mL/h (intervalle
de confiance à 95 % : 5,60 - 6,70 mL/h, ) et celle de la médiane de la demi-vie était de 26,8 jours. Le
95
e
percentile de la demi-vie terminale est compris entre
11,6 et 46,2
jours.
L’analyse des 1 286 patients a permis d’étudier les effets de covariables sélectionnées, notamment le
poids, l’âge, le sexe, la présence d’anticorps anti-natalizumab et la formulation, sur les paramètres
pharmacocinétiques. Seuls le poids, la présence d’anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée
dans les études de phase II ont modifié l’élimination du natalizumab. La clairance du natalizumab n’a
pas augmenté de manière totalement proportionnelle au poids, puisqu’une variation de +/-43 % du
poids n’a conduit qu’à une variation de -38 % à +36 % de la clairance. La présence d’anticorps anti-
natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d’un facteur d’environ 2,54,
ce qui est
cohérent avec la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients
porteurs de ce type d’anticorps.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
Du fait de l’activité pharmacologique du natalizumab, une modification de la circulation des
lymphocytes, une augmentation des globules blancs ainsi qu’une hypersplénie ont été observées dans
la plupart des études
in vivo.
Ces modifications ont été réversibles et n’ont pas semblé provoquer
d’effets toxiques.
43
Dans les études réalisées chez la souris, l’administration de natalizumab n’a pas provoqué de
croissance ni d’apparition de métastases de tumeurs de type mélanome ou leucémie lymphoblastique.
Le natalizumab n’a exercé aucun effet clastogène ou mutagène dans les tests d’Ames ou dans les tests
d’aberrations chromosomiques de cellules humaines. Il n’a, par ailleurs, présenté aucun effet dans les
essais
in vitro
de prolifération de lignées tumorales intégrine α4-positives
et aucune cytotoxicité.
Dans une étude réalisée chez le cobaye femelle à des doses supérieures aux doses administrées en
clinique, une diminution de la fertilité a été observée. Le natalizumbab n’a pas affecté la fertilité
masculine.
L’effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études : 3 chez le cobaye et 2 chez le
singe
cynomolgus.
Ces études n’ont montré aucun signe de tératogénicité ainsi qu’aucun effet sur le
développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie
des nouveau-nés. Dans une étude chez le singe, le nombre d’avortements spontanés dans le lot traité
par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été
expliqué par la fréquence élevée d’avortements spontanés observée dans les lots traités de la première
cohorte d’animaux et qui n’a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux
d’avortements n’a été observé dans aucune autre étude. Une étude chez la femelle singe
cynomolgus
gravide a mis en évidence des modifications fœtales attribuées au natalizumab, notamment une faible
anémie, une diminution des plaquettes, une augmentation du poids de la rate ainsi qu’une diminution
du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de
l’hématopoïèse extramédullaire splénique, ainsi qu’à une atrophie du thymus et à une diminution de
l’hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de
mères traitées par le natalizumab jusqu’à la mise-bas ; cependant il n’a pas été observé d’anémie chez
ces nouveau-nés. Toutes ces modifications observées à des doses supérieures à celles utilisées chez
l’Homme ont disparu après élimination du natalizumab.
Chez le singe
cynomolgus
traité par le natalizumab jusqu’à la parturition, de faibles taux de
natalizumab ont été décelés dans le lait maternel de certains animaux.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Phosphate de sodium, monobasique, monohydraté
Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté
Chlorure de sodium
Polysorbate 80 (E 433)
Eau pour préparations injectables.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver la seringue dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
44
Les seringues
préremplies peuvent être conservées dans leur emballage d’origine pendant 24
heures à
température ambiante (jusqu’à 25 °C). Les seringues préremplies ne doivent pas être remises au
réfrigérateur. Ne pas utiliser de sources de chaleur externes telles que de l’eau chaude pour réchauffer
les seringues préremplies.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Chaque seringue préremplie est en verre (de type 1A), munie d’un bouchon en caoutchouc et d’un
protège-aiguille rigide thermoplastique, contenant 1 mL de solution. Une aiguille 27 Gauge est
préfixée sur la seringue. Chaque seringue préremplie possède un système de protection de l’aiguille
qui couvrira automatiquement l’aiguille exposée lorsque le piston sera complètement enfoncé.
Le conditionnement comprend deux seringues préremplies par boîte.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/346/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 juin 2006
Date du dernier renouvellement : 18 avril 2016
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
45
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
46
A.
FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d’origine biologique
Biogen Inc
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
NC 27709-4627
États-Unis
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400
Hillerød
Danemark
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400
Hillerød
Danemark
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
47
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché discutera et conviendra avec les autorités
compétentes de mesures permettant de renforcer la surveillance (par ex. registres, études de
surveillance post-autorisation) en fonction de la prise en charge et de la surveillance existantes au
niveau national. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre les mesures de
surveillance adoptées dans les délais impartis avec les autorités compétentes.
Le programme d’éducation vise à informer les professionnels de santé et les patients/soignants des
facteurs de risque et de la survenue potentielle de LEMP, de son diagnostic et de son traitement, ainsi
que de l’identification et de la prise en charge des éventuelles séquelles.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que, dans chaque État membre où
Tysabri est commercialisé, tous les professionnels de santé et les patients/soignants qui peuvent
prescrire/utiliser Tysabri aient accès/reçoivent les supports de formation suivants :
•
Supports de formation destinés aux médecins :
−
Résumé des caractéristiques du produit
−
Guide de prescription pour la prise en charge des patients
Dossier d’informations destinées au patient :
−
Notice
−
Carte patient
−
Formulaires d’instauration et de poursuite du traitement
−
Formulaire d’arrêt du traitement
•
Ces supports de formation devront comporter les éléments clés suivants :
Guide de prescription pour la prise en charge des patients :
•
Informations générales sur le risque accru d’infections atypiques/opportunistes, en particulier la
LEMP, qui peut survenir avec le traitement par Tysabri, y compris une discussion détaillée des
données (notamment
épidémiologiques, étiologiques et pathologiques)
relatives au
développement de la LEMP chez les patients traités par Tysabri.
Informations relatives à
l’identification des facteurs de risque
de LEMP associée à Tysabri, y
compris détails sur l’algorithme d’estimation du risque de LEMP résumant le risque de LEMP
par facteur de risque (statut des anticorps anti-virus John Cunningham [JCV], utilisation
antérieure d’IS et durée du traitement [par année de traitement]), et stratification de ce risque
par valeur d’indice le cas échéant.
Informations sur l’extension de l’intervalle de dose pour la réduction du risque de LEMP,
incluant un rappel du schéma posologique approuvé. La diminution du risque de LEMP est
basée sur des données provenant de l’administration intraveineuse. Aucune donnée clinique
relative à la sécurité ou à l’efficacité d’une administration toutes les 6 semaines, en cas
d’administration sous-cutanée, n’est disponible.
Inclusion de
conseils de surveillance
de l’IRM et des anticorps anti-JCV basés sur le risque de
LEMP, y compris la fréquence recommandée, les protocoles et l’interprétation des résultats.
•
•
•
48
•
•
•
•
Détails concernant le
diagnostic de la LEMP,
y compris les principes de l’évaluation clinique
(y compris l’IRM et les tests de laboratoire) et la différenciation entre la LEMP et la SEP.
Recommandations de
prise en charge
en cas de suspicion de LEMP, y compris des
considérations sur l’efficacité de la procédure PLEX et la prise en charge de l’IRIS associé.
Détails sur le
pronostic
de la LEMP, y compris des informations sur l’amélioration de
l’évolution observée dans les cas de LEMP asymptomatiques.
Rappel selon lequel, indépendamment de la présence ou de l’absence de facteurs de risque de
LEMP, une vigilance clinique accrue vis à vis de la LEMP doit être maintenue chez tous les
patients traités par Tysabri et au cours des 6 mois suivant
l’arrêt du traitement.
Déclaration selon laquelle toutes les données disponibles pour caractériser le risque de LEMP
proviennent de la voie d’administration IV. Compte tenu des profils de PD similaires, le même
risque de LEMP et les mêmes facteurs de risque pertinents sont supposés pour les différentes
voies d’administration.
Rappel sur la nécessité de discuter avec le patient du profil bénéfice/risque du traitement par
Tysabri, et l’obligation de fournir des informations destinées au patient.
•
•
Carte patient :
•
Rappel aux patients de présenter la carte à tout médecin et/ou soignant impliqué dans leur
traitement, et de conserver la carte avec eux pendant 6 mois après l’administration de la dernière
dose de Tysabri.
Rappel aux patients de lire attentivement la notice avant de commencer Tysabri, et de ne pas
commencer Tysabri en cas de problème grave du système immunitaire.
Rappel aux patients de ne prendre aucun autre médicament à long terme contre la SEP pendant
la prise de Tysabri.
Description de la LEMP, des symptômes potentiels et de la prise en charge de la LEMP.
Rappel des modalités de déclaration des effets indésirables.
Détails sur le patient, le médecin traitant et la date de début du traitement par Tysabri.
•
•
•
•
•
Formulaires d’instauration et de poursuite du traitement :
•
Informations sur la LEMP et l’IRIS, y compris le risque de développer une LEMP pendant le
traitement par Tysabri, stratifié par le traitement antérieur avec des immunosuppresseurs et
l’infection par le JCV.
Confirmation que le médecin a discuté des risques de LEMP et du risque d’IRIS si le traitement
est interrompu suite à une suspicion de LEMP, et confirmation que le patient comprend les
risques de LEMP et qu’il a reçu un exemplaire du formulaire d’instauration du traitement et une
carte patient.
Informations sur le patient et nom du prescripteur.
•
•
Le formulaire de poursuite du traitement doit comporter les éléments qui figurent sur le formulaire
d’instauration du traitement avec, en plus, une déclaration relative à l’augmentation du risque avec la
durée du traitement et au risque accru au-delà
de 24
mois.
49
Formulaire d’arrêt du traitement
•
•
•
Information du patient de la persistance du risque de LEMP dans les 6 mois suivant l’arrêt de
Tysabri et de la nécessité de conserver la carte patient sur lui après l’arrêt du traitement.
Rappel des symptômes de la LEMP et des moments auquels une IRM est nécessaire.
Déclaration des effets indésirables.
50
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
51
A. ÉTIQUETAGE
52
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TYSABRI 300 mg solution à diluer pour perfusion
natalizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 15 mL de solution à diluer contient 300 mg de natalizumab (20 mg par mL). Après
dilution, la solution pour perfusion contient environ 2,6 mg/mL de natalizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
phosphate de sodium, monobasique, monohydraté ; phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté ;
chlorure de sodium ; polysorbate 80 (E
433)
et eau pour préparations injectables.
Lire la notice avant utilisation.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon de 15 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Diluer avant perfusion.
Ne pas agiter après la dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
7.
8.
EXP
53
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri
de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/346/001
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
54
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
TYSABRI 300 mg solution à diluer pour perfusion
Natalizumab
Voie intraveineuse
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Diluer avant perfusion. Ne pas agiter après la dilution.
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
15 mL
6.
AUTRE
55
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tysabri 150 mg solution injectable en seringue préremplie
natalizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue préremplie contient 150 mg de natalizumab dans une solution de 1 mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
phosphate de sodium, monobasique, monohydraté ; phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté ;
chlorure de sodium ; polysorbate
80 (E 433) et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
2 seringues préremplies
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
À usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Utiliser 2 seringues de 150 mg
Dose complète = 300 mg
7.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
56
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Les seringues peuvent être laissées à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant
24
heures
maximum. Ne pas les remettre au réfrigérateur.
Noter la date et l’heure de sortie du réfrigérateur
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/346/002
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
57
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
58
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
PLATEAU DE SERINGUES
1.
AUTRE
Utiliser deux seringues de 150 mg
Dose complète = 300 mg
59
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Tysabri 150 mg solution injectable
natalizumab
SC
2.
3.
EXP
4.
Lot
5.
1 mL
6.
AUTRE
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
MODE D’ADMINISTRATION
DATE DE PÉREMPTION
60
B. NOTICE
61
Notice : Information du patient
Tysabri 300 mg solution à diluer pour perfusion
natalizumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
En plus de cette notice, vous recevrez une carte patient. Celle-ci comporte des informations
importantes relatives à la sécurité d’utilisation ; vous devez prendre connaissance de ces informations
avant et pendant le traitement par Tysabri.
•
Gardez cette notice ainsi que la carte patient, vous pourriez avoir besoin de les relire. Conservez
la notice et la carte patient avec vous pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant
l’administration de la dernière dose de ce médicament, car des effets secondaires peuvent se
produire même après l’arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
•
•
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Tysabri et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Tysabri
3.
Comment Tysabri est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Tysabri
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Tysabri et dans quels cas est-il utilisé
Tysabri est utilisé pour traiter la sclérose en plaques (SEP). Il contient la substance active appelée
natalizumab, un anticorps monoclonal.
La SEP provoque une inflammation du cerveau qui endommage les cellules nerveuses. Cette
inflammation se produit lorsque les globules blancs pénètrent dans le cerveau et la moelle épinière. Ce
médicament empêche les globules blancs d’atteindre le cerveau, diminuant ainsi les lésions nerveuses
associées à la SEP.
Symptômes de la sclérose en plaques
Les symptômes de SEP peuvent varier d’un patient à l’autre et il est possible que vous ne présentiez
aucun des symptômes décrits ici.
Ceux-ci peuvent comporter :
troubles de la marche, engourdissement du visage, des bras ou des
jambes ; problèmes de vue ; fatigue ; sensation de déséquilibre ou d’étourdissement ; problèmes
urinaires et intestinaux ; difficultés à penser et à se concentrer ; dépression ; douleur aiguë ou
chronique ; problèmes sexuels ; raideurs et spasmes musculaires.
L’aggravation de ces symptômes est une
poussée
de SEP. Elle peut être brutale, avec apparition des
symptômes en quelques heures, ou progressive, évoluant sur plusieurs jours. Les symptômes
s’améliorent ensuite progressivement (phénomène qualifié de rémission).
Comment Tysabri peut aider
Au cours des études, ce médicament a réduit de moitié les effets invalidants de la SEP et a diminué de
deux-tiers environ le nombre de poussées de SEP. Pendant votre traitement avec ce médicament, vous
ne constaterez peut-être pas d’amélioration mais il pourra empêcher l’aggravation de votre maladie.
62
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Tysabri
Avant de débuter le traitement par ce médicament, il est primordial de discuter avec votre médecin des
bénéfices que vous pouvez attendre de ce traitement ainsi que des risques éventuels qui lui sont
associés.
Tysabri ne doit jamais vous être administré
•
Si vous êtes
allergique
au natalizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
•
•
Si votre médecin a
diagnostiqué une LEMP
(
leucoencéphalopathie multifocale progressive),
qui est une infection peu fréquente du cerveau.
Si vous avez des perturbations graves du
système immunitaire,
dues à une maladie (telle que
l’infection par le VIH ou à un médicament que vous prenez, ou avez pris dans le passé (voir ci-
dessous).
Si vous prenez des
médicaments qui
affaiblissent
votre système immunitaire,
y compris
certains autres médicaments utilisés pour traiter la SEP. Ces médicaments ne doivent pas être
utilisés avec Tysabri.
Si vous
avez un cancer
(sauf s’il s’agit d’un cancer de la peau de type
basocellulaire).
•
•
Avertissements et précautions
Vous devez discuter avec votre médecin
pour savoir si Tysabri est le traitement le plus approprié
pour vous. Faites-le avant de commencer à prendre Tysabri, et lorsque vous l’aurez reçu depuis plus
de deux ans.
Infection cérébrale possible (LEMP)
Certaines personnes recevant ce médicament (moins de 1 sur 100) ont eu une infection cérébrale peu
fréquente appelée LEMP (leucoencéphalopathie
multifocale progressive).
La LEMP peut entraîner un
handicap sévère ou le décès.
•
Avant de commencer le traitement,
tous les patients doivent faire des analyses de sang
prescrites par le médecin pour détecter une infection par le virus JC. Le virus JC est un virus
fréquent qui ne rend normalement pas malade. Toutefois, la LEMP est liée à une augmentation
du virus JC dans le cerveau. La raison de cette augmentation chez certains patients traités par
Tysabri n’est pas claire. Avant et pendant le traitement, votre médecin vérifiera si vous avez des
anticorps contre le virus JC dans le sang, ces anticorps témoignent que vous avez été infecté par
le virus JC.
Votre médecin vous fera passer un
examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM),
qui
sera répété pendant le traitement pour exclure une LEMP.
Les symptômes de LEMP
peuvent être similaires à une poussée de SEP (voir rubrique
4,
Quels
sont les effets indésirables éventuels ?).
Vous pouvez également être atteint de LEMP jusqu’à
6 mois après l’arrêt du traitement par Tysabri.
Informez votre médecin dès que possible
si vous remarquez que votre SEP s’aggrave, si vous
remarquez de nouveaux symptômes pendant votre traitement par Tysabri ou jusqu’à 6 mois
après le traitement.
•
•
63
•
Dites à votre conjoint ou aux personnes qui s’occupent de vous
ce qu’il faut surveiller (voir
également rubrique
4,
Quels sont les effets indésirables éventuels ?).
Certains symptômes
peuvent être difficiles à détecter par vous-même, comme des changements d’humeur ou de
comportement, une confusion, des difficultés à parler et des difficultés de communication. Si
vous présentez l’un de ces symptômes,
vous devrez peut-être passer d’autres examens.
Continuez à surveiller les symptômes dans les 6 mois après l’arrêt de Tysabri.
Conservez la carte patient que votre médecin vous a donnée. Elle contient ces informations.
Montrez-la à votre conjoint ou aux personnes qui s’occupent de vous.
•
Trois choses peuvent augmenter votre risque de LEMP
sous Tysabri. Si vous présentez deux de
ces facteurs de risque ou plus, le risque est encore plus élevé :
•
•
•
Si vous avez des anticorps contre le virus JC
dans le sang. Ces anticorps sont le signe que le
virus est présent dans votre corps. Vous serez testé avant et pendant le traitement par Tysabri.
Si vous êtes traité pendant une longue période
par Tysabri, surtout si cette période est
supérieure à deux ans.
Si vous avez pris précédemment un médicament appelé
immunosuppresseur,
qui affaiblit
votre système immunitaire.
Une autre affection,
appelée NCG due au JCV (neuronopathie
des cellules granulaires due au virus
JC),
est également causée par le virus JC et a été observée chez certains patients recevant Tysabri. Les
symptômes de la NCG due au JCV sont similaires à ceux de la LEMP.
Pour les personnes présentant un risque plus faible de développer une LEMP,
votre médecin
pourra répéter l’analyse régulièrement pour s’assurer que :
•
•
Vous n’avez toujours pas d’anticorps anti-virus JC dans le sang.
Vous présentez toujours un faible taux d’anticorps anti-virus JC dans le sang, si vous avez été
traité(e) pendant plus de 2 ans.
En cas de LEMP
La LEMP peut être traitée, et le traitement par Tysabri sera arrêté. Cependant, certaines personnes
présentent une réaction lorsque Tysabri est éliminé de l’organisme. Cette réaction (connue sous le
nom d’IRIS ou syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire) risque d’aggraver votre état
de santé, notamment avec une dégradation de la fonction cérébrale.
Attention aux autres infections
Certaines infections autres que la LEMP peuvent également être graves et peuvent être dues à des
virus, des bactéries et d’autres causes.
Si vous pensez avoir une infection,
informez-en immédiatement un médecin ou un(e) infirmier/ère
(voir également rubrique
4,
Quels sont les effets indésirables éventuels ?).
Diminution des plaquettes sanguines
Le natalizumab peut réduire le nombre de plaquettes dans le sang, qui sont responsables de la
coagulation. Il peut en résulter une anomalie appelée « thrombocytopénie » (voir rubrique
4), dans
laquelle le sang peut ne pas coaguler suffisamment rapidement pour arrêter les saignements. Cela peut
entraîner des bleus (hématomes) et d’autres problèmes plus graves comme des saignements excessifs.
Consultez immédiatement votre médecin si vous présentez des bleus inexpliqués, des taches rouges ou
violettes sur la peau (appelées « pétéchies »), des coupures de la peau dont le saignement ne
s’interrompt pas ou continue de suinter, des saignements prolongés des gencives ou du nez, du sang
dans les urines ou les selles ou un saignement dans le blanc des yeux.
64
Enfants et adolescents
N’administrez pas ce médicament aux enfants ou aux adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Tysabri
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
•
Vous
ne devez pas
recevoir ce médicament si vous êtes actuellement traité par des
médicaments qui affaiblissent votre
système immunitaire,
y compris certains autres
médicaments pour traiter votre SEP.
Il est possible que vous ne puissiez pas prendre ce médicament si vous avez
déjà
pris des
médicaments agissant sur le système immunitaire.
•
Grossesse et allaitement
•
Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous êtes enceinte,
sauf si vous en avez discuté
au préalable avec votre médecin. Veillez à informer immédiatement votre médecin de toute
grossesse en cours, suspectée ou envisagée.
•
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Tysabri.
Votre médecin vous aidera à
décider si vous devez choisir d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter votre traitement par ce
médicament.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Le risque pour le bébé et le
bénéfice pour la mère seront pris en compte par votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les sensations vertigineuses sont un effet indésirable très fréquent. Si vous êtes concerné, ne
conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines.
Tysabri contient du sodium
Chaque flacon de ce médicament contient 2,3 mmol (soit 52 mg) de sodium. Après dilution, ce
médicament contient 17,7
mmol (soit 406
mg) de sodium par dose. À prendre en compte chez les
patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
3.
Comment Tysabri est administré
La perfusion IV de Tysabri sera administrée par un médecin spécialiste du traitement de la SEP. Votre
médecin pourra remplacer directement un autre traitement de la SEP par Tysabri s’il n’y a pas de
signes d’anomalies dues à votre traitement antérieur.
•
•
•
Votre médecin vous demandera de faire une
analyse de sang
pour détecter la présence
d’anticorps anti-virus JC et d’ éventuelles anomalies.
Votre médecin vous prescrira un
examen IRM,
qui sera répété pendant le traitement.
En cas de remplacement de certains médicaments utilisés pour traiter la SEP,
votre
médecin pourra vous recommander d’attendre un certain temps pour s’assurer que la majeure
partie des médicaments antérieurs a été éliminée de votre organisme.
Pour les adultes, la dose recommandée est de 300 mg, administrés une fois toutes les
4
semaines.
•
65
•
•
Tysabri doit être dilué avant son administration. Il vous sera administré sous forme de perfusion
intraveineuse, généralement posée au niveau du bras. Cette perfusion durera 1 heure.
Les instructions relatives à la préparation et l’administration de ce médicament sont fournies à
la fin de cette notice à l’attention des professionnels de santé.
Si vous arrêtez de recevoir Tysabri
Il est essentiel de prendre régulièrement Tysabri, en particulier au cours des premiers mois de
traitement. Il est essentiel de continuer votre traitement aussi longtemps que vous et votre médecin
pensez qu’il est utile. Les patients ayant reçu une ou deux perfusions de Tysabri suivies d’une période
d’arrêt de traitement de trois mois ou plus sont plus à risque de présenter une réaction allergique lors
de la reprise du traitement.
Surveillance des réactions allergiques
Quelques patients ont présenté une réaction allergique à ce médicament. Votre médecin pourra
surveiller la survenue de réactions allergiques pendant les perfusions et pendant l’heure qui suit. Voir
également rubrique
4,
Quels sont les effets indésirables éventuels ?.
Si vous oubliez une prise de Tysabri
Si vous n’avez pas pu avoir votre perfusion habituelle de Tysabri, voyez avec votre médecin comment
reprendre votre traitement dès que possible. Vous continuerez ensuite votre traitement avec une
perfusion de Tysabri
toutes les 4 semaines.
Tysabri sera-t-il toujours efficace ?
Chez certains patients recevant Tysabri, les défenses naturelles de l’organisme finissent par empêcher
le médicament d’agir correctement car l’organisme produit des anticorps dirigés contre le
médicament. Votre médecin pourra vérifier si c’est le cas pour vous grâce à des analyses de sang et
arrêtera le traitement, si nécessaire.
Si vous avez d’autres questions concernant Tysabri, demandez plus d’informations à votre médecin.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les
indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère
si vous remarquez l’un
des effets suivants.
Signes d’infection du cerveau
•
Changements de personnalité et de comportement tels que confusion, délire ou perte de
connaissance
•
Convulsions (crises convulsives)
•
Maux de tête
•
Nausées/vomissements
•
Nuque raide
•
Sensibilité extrême à la lumière vive
•
Fièvre
•
Éruption cutanée (n’importe où sur le corps)
Ces symptômes peuvent être causés par une infection du cerveau (encéphalite
ou LEMP)
ou de son
enveloppe externe (méningite).
66
Signes d’autres infections graves
•
Fièvre inexpliquée
•
Diarrhée sévère
•
Essoufflement
•
Sensations vertigineuses prolongées
•
Maux de tête
•
Perte de poids
•
Lassitude
•
Troubles de la vision
•
Douleur ou rougeur au niveau de l’œil ou des yeux.
Signes de réaction allergique
•
Éruption et démangeaisons (urticaire)
•
Œdème du visage, des lèvres ou de la langue
•
Difficultés respiratoires
•
Douleur ou gêne thoracique
•
Augmentation ou diminution de la tension artérielle (constatée par votre médecin ou votre
infirmière lors de la mesure de votre tension artérielle)
Ces effets se produisent généralement pendant ou peu après la perfusion.
Signes évocateurs d’éventuels troubles hépatiques
•
Jaunisse (coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux)
•
Urines anormalement foncées
•
Anomalies des tests de la fonction hépatique
Adressez-vous immédiatement à un médecin ou à un(e) infirmier/ère
si vous présentez l’un des
effets indésirables énumérés ci-dessus ou si vous pensez avoir une infection.
Montrez la carte patient
ainsi que cette notice à tout médecin ou infirmier/ère qui vous traite, et pas seulement à votre
neurologue.
Autres effets indésirables
Très fréquents
(susceptibles de se produire chez plus d’1 personne sur 10)
•
Infection urinaire
•
Mal de gorge et écoulement nasal ou nez bouché
•
Maux de tête
•
Sensations vertigineuses
•
Nausées
•
Douleurs articulaires
•
Fatigue
•
Sensations vertigineuses, malaises (nausées), démangeaisons et frissons pendant ou peu après la
perfusion
Fréquents
(susceptibles de se produire chez moins d’1 personne sur 10)
•
Anémie (diminution des globules rouges pouvant être à l’origine d’une pâleur cutanée et d’un
essoufflement ou d’un manque d’énergie)
•
Allergie (hypersensibilité)
•
Frissons
•
Éruption et démangeaisons (urticaire)
•
Vomissements
•
Fièvre
•
Difficultés respiratoires (dyspnée)
•
Rougeur du visage ou du corps (bouffées
de chaleur)
•
Infections herpétiques
67
•
Gêne à l’endroit où vous avez reçu votre perfusion. Vous pourriez présenter des ecchymoses
(« bleus »), des rougeurs, des douleurs, des démangeaisons ou un gonflement.
Peu fréquents
(susceptibles de se produire chez moins d’1 personne sur 100)
•
Allergie sévère (réaction
anaphylactique)
•
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
•
Trouble inflammatoire après l’arrêt du médicament
•
Gonflement du visage
•
Augmentation du nombre de globules blancs (éosinophilie)
•
Diminution du nombre de plaquettes sanguines
•
Tendance aux bleus (purpura)
Rares
(susceptibles de se produire chez moins d’1 personne sur 1 000)
•
Infection herpétique de l’œil
•
Anémie sévère (diminution des globules rouges pouvant être à l’origine d’une pâleur et d’un
essoufflement ou d’un manque d’énergie)
•
Gonflement sévère sous la peau
•
Taux élevé de bilirubine dans le sang (hyperbilirubinémie) pouvant provoquer des symptômes
tels que le jaunissement des yeux ou de la peau, de la fièvre et de la fatigue
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
•
Infections inhabituelles (dites «
infections opportunistes
»)
•
Lésions au foie
Parlez à votre médecin dès que possible
si vous pensez avoir une infection.
Vous trouverez également ces informations sur la carte patient fournie par votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du
médicament.
5.
Comment conserver Tysabri
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Flacon non ouvert :
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Solution diluée :
Après dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit n'est pas administré
immédiatement, la solution diluée doit être conservée entre 2 °C et 8 °C et être perfusée dans les
8 heures suivant sa dilution.
Ne pas utiliser ce médicament en cas de présence de particules dans le liquide et/ou d’une coloration
du liquide dans le flacon.
68
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Tysabri
La substance active est le natalizumab. Chaque flacon de 15 mL de solution à diluer pour perfusion
contient 300 mg de natalizumab (20 mg par mL). Une fois diluée, la solution pour perfusion contient
environ 2,6 mg par mL de natalizumab.
Les autres composants sont :
Phosphate de sodium, monobasique, monohydraté
Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté
Chlorure de sodium (voir rubrique 2, « Tysabri contient du sodium »),
Polysorbate 80 (E
433)
Eau pour préparations injectables
Comment se présente Tysabri et contenu de l’emballage extérieur
Tysabri est un liquide transparent, incolore à légèrement opaque.
Chaque boîte contient un flacon en verre.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
Fabricant
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400
Hillerød
Danemark
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Biogen Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +32 2 219 12 18
България
ТП ЕВОФАРМА
Teл.: +359 2 962 12 00
Česká republika
Biogen (Czech Republic) s.r.o.
Tel:
+420 255 706 200
Danmark
Biogen (Denmark) A/S
Tlf: +45
77 41 57 57
Lietuva
Biogen Lithuania UAB
Tel: +370 5 259 6176
Luxembourg/Luxemburg
Biogen Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +352 2 219 12 18
Magyarország
Biogen Hungary Kft.
Tel.: +36 (1) 899 9883
Malta
Pharma MT limited
Tel: +356 213 37008/9
69
Deutschland
Biogen GmbH
Tel: +49
(0) 89 99 6170
Eesti
Biogen Estonia OÜ
Tel: +372 618 9551
Ελλάδα
Genesis Pharma SA
Τηλ:
+30 210 8771500
España
Biogen Spain SL
Tel: +34
91 310 7110
France
Biogen France SAS
Tél:
+33 (0)1 41 37 95 95
Hrvatska
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +358 (0) 1 775 73 22
Ireland
Biogen Idec (Ireland) Ltd.
Tel:
+353 (0)1 463 7799
Ísland
Icepharma hf
Sími:
+354 540 8000
Italia
Biogen Italia s.r.l.
Tel: +39
02 584 9901
Κύπρος
Genesis Pharma (Cyprus) Ltd
Τηλ:
+357 22 76 57 15
Latvija
Biogen Latvia SIA
Tel: +371 68 688 158
Nederland
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +31
20 542 2000
Norge
Biogen Norway AS
Tlf: +47 23 40 01 00
Österreich
Biogen Austria GmbH
Tel: +43
1 484 46 13
Polska
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 351 51 00
Portugal
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica
Unipessoal, Lda
Tel: +351
21 318 8450
România
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207
18 00
Slovenija
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +386 1 511 02 90
Slovenská republika
Biogen Slovakia s.r.o.
Tel: +421
2 323 340 08
Suomi/Finland
Biogen Finland Oy
Puh/Tel: +358
207 401 200
Sverige
Biogen Sweden AB
Tel: +46
8 594 113 60
United Kingdom (Northern Ireland)
Biogen Idec (Ireland) Limited
Tel: +44
(0) 1628 50 1000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
70
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
1.
Avant de diluer et d’administrer Tysabri, inspectez le flacon pour vérifier l’absence de
particules. Le flacon ne doit pas être utilisé s’il contient des particules et/ou si le liquide n’est
pas incolore, limpide à légèrement opalescent.
Respectez des conditions d’asepsie pour préparer ce médicament. Retirez la capsule du flacon.
Introduisez l’aiguille de la seringue dans le flacon en perçant le centre du bouchon de
caoutchouc et aspirez 15 mL de solution à diluer pour perfusion.
Ajoutez les 15 mL de solution à diluer pour perfusion à 100 mL d’une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9
%).
Remuez doucement la solution pour bien mélanger. Ne
pas agiter.
Tysabri ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou diluants.
Inspectez visuellement le médicament dilué pour vérifier l’absence de particules ou de
coloration avant l’administration. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de
coloration.
Le médicament dilué doit être utilisé dès que possible et dans un délai maximum de 8 heures
après la dilution. Si le médicament dilué est conservé à une température de 2 °C à 8 °C (ne pas
congeler), laissez la solution se réchauffer à température ambiante avant la perfusion.
La solution diluée doit être perfusée par voie intraveineuse pendant 1 heure à un débit d’environ
2 mL par minute.
Dès que la perfusion est terminée, rincez la voie intraveineuse avec une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg par mL (0,9
%).
Chaque flacon est exclusivement à usage unique.
Afin d’améliorer la traçabilité d’un médicament biologique, le nom (Tysabri) et le numéro de
lot du produit administré doivent être consignés de façon claire.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
71
Notice : Information du patient
Tysabri 150 mg solution injectable en seringue préremplie
natalizumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
En plus de cette notice, vous recevrez une carte patient. Celle-ci comporte des informations
importantes relatives à la sécurité d’utilisation ; vous devez prendre connaissance de ces informations
avant et pendant le traitement par Tysabri.
•
Gardez cette notice ainsi que la carte patient, vous pourriez avoir besoin de les relire. Conservez
la notice et la carte patient avec vous pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant
l’administration de la dernière dose de ce médicament, car des effets secondaires peuvent se
produire même après l’arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique
4.
•
•
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Tysabri et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Tysabri
3.
Comment Tysabri est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Tysabri
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Tysabri et dans quels cas est-il utilisé
Tysabri est utilisé pour traiter la sclérose en plaques (SEP). Il contient la substance active appelée
natalizumab. C’est un
anticorps monoclonal.
La SEP provoque une inflammation du cerveau qui endommage les cellules nerveuses. Cette
inflammation se produit lorsque les globules blancs pénètrent dans le cerveau et la moelle épinière. Ce
médicament empêche les globules blancs d’atteindre le cerveau, diminuant ainsi les lésions nerveuses
associées à la SEP.
Symptômes de la sclérose en plaques
Les symptômes de SEP peuvent varier d’un patient à l’autre et il est possible que vous ne présentiez
aucun des symptômes décrits ici.
Ceux-ci peuvent comporter : troubles de la marche, engourdissement du visage, des bras ou des
jambes ; problèmes de vue ; fatigue ; sensation de déséquilibre ou d’étourdissement ; problèmes
urinaires et intestinaux ; difficultés à penser et à se concentrer ; dépression ; douleur aiguë ou
chronique ; problèmes sexuels ; raideurs et spasmes musculaires.
L’aggravation de ces symptômes est une
poussée
de SEP. Elle peut être brutale, avec apparition des
symptômes en quelques heures, ou progressive, évoluant sur plusieurs jours. Les symptômes
s’améliorent ensuite progressivement (phénomène qualifié de
rémission).
Comment Tysabri peut aider
Au cours des études, ce médicament a réduit de moitié les effets invalidants de la SEP et a diminué de
deux-tiers environ le nombre de poussées de SEP. Pendant votre traitement avec ce médicament, vous
ne constaterez peut-être pas d’amélioration mais il pourra empêcher l’aggravation de votre maladie.
72
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Tysabri
Avant de débuter le traitement par ce médicament, il est primordial de discuter avec votre médecin des
bénéfices que vous pouvez attendre de ce traitement ainsi que des risques éventuels qui lui sont
associés.
Tysabri ne doit jamais vous être administré
•
Si vous êtes
allergique
au natalizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
•
•
•
Si votre médecin a diagnostiqué une
LEMP
(leucoencéphalopathie
multifocale progressive),
qui est une infection peu fréquente du cerveau.
Si vous avez des perturbations graves du
système immunitaire (
dues à une maladie (telle que
le VIH ou à un médicament que vous prenez, ou avez pris dans le passé) (voir ci-dessous).
Si vous prenez des
médicaments qui affaiblissent votre système immunitaire,
y compris
certains autres médicaments utilisés pour traiter la SEP. Ces médicaments ne doivent pas être
utilisés avec Tysabri.
Si vous
avez un cancer
(sauf s’il s’agit d’un cancer de la peau de type
basocellulaire).
•
Avertissements et précautions
Vous devez discuter avec votre médecin
pour savoir si Tysabri est le traitement le plus approprié
pour vous. Faites-le avant de commencer à prendre ce médicament, et lorsque vous l’aurez reçu depuis
plus de deux ans.
Infection cérébrale possible (LEMP)
Certaines personnes recevant ce médicament (moins de 1 sur 100) ont eu une infection cérébrale peu
fréquente appelée LEMP (leucoencéphalopathie
multifocale progressive).
La LEMP peut entraîner un
handicap sévère ou le décès.
•
Avant de commencer le traitement,
tous les patients doivent faire des analyses de sang
prescrites par le médecin pour détecter une infection par le virus JC. Le virus JC est un virus
fréquent qui ne rend normalement pas malade. Toutefois, la LEMP est liée à une augmentation
du virus JC dans le cerveau. La raison de cette augmentation chez certains patients traités par
Tysabri n’est pas claire. Avant et pendant le traitement, votre médecin vérifiera si vous avez des
anticorps contre le virus JC dans le sang, ces anticorps témoignent que vous avez été infecté par
le virus JC.
Votre médecin vous fera passer un
examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM),
qui
sera répété pendant le traitement pour exclure une LEMP.
Les symptômes de LEMP
peuvent être similaires à une poussée de SEP (voir rubrique
4,
Quels
sont les effets indésirables éventuels ?).
Vous pouvez également être atteint de LEMP jusqu’à
6 mois après l’arrêt du traitement par Tysabri.
Informez votre médecin dès que possible
si vous remarquez que votre SEP s’aggrave, si vous
remarquez de nouveaux symptômes pendant votre traitement par Tysabri ou jusqu’à 6 mois
après le traitement.
•
Dites à votre conjoint ou aux personnes qui s’occupent de vous
ce qu’il faut surveiller (voir
également rubrique
4,
Quels sont les effets indésirables éventuels ?).
Certains symptômes
73
•
•
peuvent être difficiles à détecter par vous-même, comme des changements d’humeur ou de
comportement, une confusion, des difficultés à parler et des difficultés de communication. Si
vous présentez l’un de ces symptômes,
vous devrez peut-être passer d’autres examens.
Continuez à surveiller les symptômes dans les 6 mois après l’arrêt de Tysabri.
•
Conservez la carte patient que votre médecin vous a donnée. Elle contient ces informations.
Montrez-la à votre conjoint ou aux personnes qui s’occupent de vous.
Trois choses peuvent augmenter votre risque de LEMP
sous Tysabri. Si vous présentez deux de
ces facteurs de risque ou plus, le risque est encore plus élevé :
•
•
•
Si vous avez des anticorps contre le virus JC
dans le sang. Ces anticorps sont le signe que le
virus est présent dans votre corps. Vous serez testé avant et pendant le traitement par Tysabri.
Si vous êtes traité pendant une longue période
par Tysabri, surtout si cette période est
supérieure à deux ans.
Si vous avez pris précédemment un médicament appelé
immunosuppresseur,
qui affaiblit
votre système immunitaire.
Une autre affection,
appelée NCG due au JCV (neuronopathie
des cellules granulaires due au virus
JC),
est également causée par le virus JC et a été observée chez certains patients recevant ce
médicament. Les symptômes de la NCG due au JCV sont similaires à ceux de la LEMP.
Pour les personnes présentant un risque plus faible de développer une LEMP,
votre médecin
pourra répéter l’analyse régulièrement pour s’assurer que :
•
•
Vous n’avez toujours pas d’anticorps anti-virus JC dans le sang.
Vous présentez toujours un faible taux d’anticorps anti-virus JC dans le sang, si vous avez été
traité(e) pendant plus de 2 ans.
En cas de LEMP
La LEMP peut être traitée, et le traitement par Tysabri sera arrêté. Cependant, certaines personnes
présentent une réaction
lorsque Tysabri est éliminé de l’organisme. Cette réaction (connue sous le
nom d’IRIS ou
syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire)
risque d’aggraver votre état
de santé, notamment avec une dégradation de la fonction cérébrale.
Attention aux autres infections
Certaines infections autres que la LEMP peuvent également être graves et peuvent être dues à des
virus, des bactéries et d’autres causes.
Si vous pensez avoir une infection,
informez-en immédiatement un médecin ou un(e) infirmier/ère
(voir également rubrique
4,
Quels sont les effets indésirables éventuels ?).
Diminution des plaquettes sanguines
Le natalizumab peut réduire le nombre de plaquettes dans le sang, qui sont responsables de la
coagulation. Il peut en résulter une anomalie appelée « thrombocytopénie » (voir rubrique
4), dans
laquelle le sang peut ne pas coaguler suffisamment rapidement pour arrêter les saignements. Cela peut
entraîner des bleus (hématomes) et d’autres problèmes plus graves comme des saignements excessifs.
Consultez immédiatement votre médecin si vous présentez des bleus inexpliqués, des taches rouges ou
violettes sur la peau (appelées « pétéchies »), des coupures de la peau dont le saignement ne
s’interrompt pas ou continue de suinter, des saignements prolongés des gencives ou du nez, du sang
dans les urines ou les selles ou un saignement dans le blanc des yeux.
74
Enfants et adolescents
N’administrez pas ce médicament aux enfants ou aux adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Tysabri
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
•
Vous ne devez pas recevoir ce médicament
si vous êtes actuellement traité par des
médicaments qui affaiblissent votre
système immunitaire,
y compris certains autres
médicaments pour traiter votre SEP.
Il est possible que vous ne puissiez pas prendre ce médicament si vous avez
déjà
pris des
médicaments agissant sur le système immunitaire.
•
Grossesse et allaitement
•
Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous êtes enceinte,
sauf si vous en avez discuté
au préalable avec votre médecin. Veillez à informer immédiatement votre médecin de toute
grossesse en cours, suspectée ou envisagée.
•
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Tysabri.
Votre médecin vous aidera à
décider si vous devez choisir d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter votre traitement par ce
médicament.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Le risque pour le bébé et le
bénéfice pour la mère seront pris en compte par votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les sensations vertigineuses sont un effet indésirable très fréquent. Si vous êtes concerné, ne
conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines.
Tysabri contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 300 mg, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment Tysabri est administré
Les injections de Tysabri vous seront prescrites par un médecin spécialiste du traitement de la SEP.
Votre médecin pourra remplacer directement un autre médicament par Tysabri s’il n’y a pas de signes
d’anomalies dues à votre traitement antérieur.
•
•
•
Votre médecin vous demandera de faire une
analyse de sang
pour détecter la présence
d’anticorps anti-virus JC et d’éventuelles anomalies.
Votre médecin vous prescrira un
examen IRM,
qui sera répété pendant le traitement.
En cas de remplacement de certains médicaments utilisés pour traiter la SEP, votre médecin
pourra vous recommander d’attendre un certain temps pour s’assurer que la majeure partie des
médicaments antérieurs a été éliminée de votre organisme.
Pour les adultes, la dose recommandée est de 300 mg, administrés une fois toutes les
4
semaines.
•
75
•
•
Chaque dose est administrée en
deux injections
sous la peau, dans la cuisse, le ventre ou
l’arrière du bras. Cela peut prendre jusqu’à 30 minutes.
Les instructions relatives à la préparation et à l’injection de ce médicament sont fournies à la fin
de cette notice à l’attention des professionnels de santé.
Si vous arrêtez de recevoir Tysabri
Il est essentiel de prendre régulièrement ce médicament, en particulier au cours des premiers mois de
traitement. Il est essentiel de continuer votre traitement aussi longtemps que vous et votre médecin
pensez qu’il est utile. Les patients ayant reçu une ou deux doses de Tysabri suivies d’une période
d’arrêt de traitement de trois mois ou plus sont plus à risque de présenter une réaction allergique lors
de la reprise du traitement.
Surveillance des réactions allergiques
Quelques patients ont présenté une réaction allergique à ce médicament. Votre médecin surveillera la
survenue de réactions allergiques pendant les injections et pendant l’heure qui suit. Voir également
rubrique
4,
Quels sont les effets indésirables éventuels ?.
Si vous oubliez une prise de Tysabri
Si vous n’avez pas pu recevoir votre dose habituelle de Tysabri, voyez avec votre médecin comment
reprendre votre traitement dès que possible. Vous continuerez ensuite votre traitement par Tysabri
toutes les 4
semaines.
Tysabri sera-t-il toujours efficace ?
Chez certains patients recevant Tysabri, les défenses naturelles de l’organisme finissent par empêcher
le médicament d’agir correctement car l’organisme produit des anticorps dirigés contre le
médicament. Votre médecin pourra vérifier si c’est le cas pour vous grâce à des analyses de sang et
arrêtera le traitement, si nécessaire.
Si vous avez d’autres questions concernant Tysabri, demandez plus d’informations à votre médecin.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les
indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
« Sous-cutané » est abrégé en « SC » sur l’étiquette de la seringue.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère
si vous remarquez l’un
des effets suivants.
Signes d’infection du cerveau
•
Changements de personnalité et de comportement tels que confusion, délire ou perte de
connaissance
•
Convulsions (crises convulsives)
•
Maux de tête
•
Nausées/vomissements
•
Nuque raide
•
Sensibilité extrême à la lumière vive
•
Fièvre
•
Éruption cutanée (n’importe où sur le corps)
76
Ces symptômes peuvent être causés par une infection du cerveau (encéphalite
ou LEMP)
ou de son
enveloppe externe (méningite).
Signes d’autres infections graves
•
Fièvre inexpliquée
•
Diarrhée sévère
•
Essoufflement
•
Sensations vertigineuses prolongées
•
Maux de tête
•
Perte de poids
•
Lassitude
•
Troubles de la vision
•
Douleur ou rougeur au niveau de l’œil ou des yeux.
Signes de réaction allergique
•
Éruption et démangeaisons (urticaire)
•
Œdème du visage, des lèvres ou de la langue
•
Difficultés respiratoires
•
Douleur ou gêne thoracique
•
Augmentation ou diminution de la tension artérielle (constatée par votre médecin ou votre
infirmière lors de la mesure de votre tension artérielle)
Ces effets se produisent généralement pendant ou peu après l’injection.
Signes évocateurs d’éventuels troubles hépatiques
•
Jaunisse (coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux)
•
Urines anormalement foncées
•
Anomalies des tests de la fonction hépatique
Adressez-vous immédiatement à un médecin ou à un(e) infirmier/ère
si vous présentez l’un des
effets indésirables énumérés ci-dessus ou si vous pensez avoir une infection.
Montrez la carte patient
ainsi que cette notice à tout médecin ou infirmier/ère qui vous traite, et pas seulement à votre
neurologue.
Autres effets indésirables
Très fréquents
(susceptibles de se produire chez plus d’1 personne sur 10)
•
Infection urinaire
•
Mal de gorge et écoulement nasal ou nez bouché
•
Maux de tête
•
Sensations vertigineuses
•
Nausées
•
Douleurs articulaires
•
Fatigue
Fréquents
(susceptibles de se produire chez moins d’1 personne sur 10)
•
Anémie (diminution des globules rouges pouvant être à l’origine d’une pâleur cutanée et d’un
essoufflement ou d’un manque d’énergie)
•
Allergie (hypersensibilité)
•
Frissons
•
Éruption et démangeaisons (urticaire)
•
Vomissements
•
Fièvre
•
Difficultés respiratoires (dyspnée)
•
Rougeur du visage ou du corps (bouffées
de chaleur)
•
Infections herpétiques
77
•
Gêne à l’endroit où vous avez reçu votre injection. Vous pourriez présenter des douleurs, des
ecchymoses (« bleus »), des rougeurs, des démangeaisons ou un gonflement.
Peu fréquents
(susceptibles de se produire chez moins d’1 personne sur 100)
•
Allergie sévère (réaction
anaphylactique)
•
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
•
Trouble inflammatoire après l’arrêt du médicament
•
Gonflement du visage
•
Augmentation du nombre de globules blancs (éosinophilie)
•
Diminution du nombre de plaquettes sanguines
•
Tendance aux bleus (purpura)
Rares
(susceptibles de se produire chez moins d’1 personne sur 1 000)
•
Infection herpétique de l’œil
•
Anémie sévère (diminution des globules rouges pouvant être à l’origine d’une pâleur et d’un
essoufflement ou d’un manque d’énergie)
•
Gonflement sévère sous la peau
•
Taux élevé de bilirubine dans le sang (hyperbilirubinémie) pouvant provoquer des symptômes
tels que le jaunissement des yeux ou de la peau, de la fièvre et de la fatigue
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
•
Infections inhabituelles du cerveau et des yeux
•
Lésions au foie
Parlez à votre médecin dès que possible
si vous pensez avoir une infection.
Vous trouverez également ces informations sur la carte patient fournie par votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du
médicament.
5.
Comment conserver Tysabri
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Les seringues peuvent être conservées dans leur
emballage d’origine pendant 24
heures à température
ambiante (jusqu’à 25 °C). Les seringues ne doivent pas être remises au réfrigérateur.
Conserver les seringues dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Ne pas utiliser ce médicament en cas de présence de particules dans le liquide et/ou d’une coloration
du liquide dans la seringue.
78
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Tysabri
La substance active est le natalizumab.
Chaque seringue préremplie de 1 mL contient 150 mg de natalizumab.
Les autres composants sont :
Phosphate de sodium, monobasique, monohydraté
Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté
Chlorure de sodium (voir rubrique 2, « Tysabri contient du sodium »)
Polysorbate 80 (E 433)
Eau pour préparations injectables
Comment se présente Tysabri et contenu de l’emballage extérieur
Tysabri est un liquide incolore à légèrement jaune, légèrement opalescent à opalescent.
Chaque boîte contient deux seringues.
Tysabri est disponible dans des emballages contenant 2 seringues préremplies.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
Fabricant
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DK-3400
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Danemark
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Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
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Tél/Tel: +32 2 219 12 18
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Deutschland
Biogen GmbH
Tel: +49 (0) 89 99 6170
Eesti
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Tel: +372 618 9551
Ελλάδα
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Τηλ:
+30 210 8771500
España
Biogen Spain SL
Tel: +34 91 310 7110
France
Biogen France SAS
Tél: +33 (0)1 41 37 95 95
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Tel: +358 (0) 1 775 73 22
Ireland
Biogen Idec (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0)1 463 7799
Ísland
Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia
Biogen Italia s.r.l.
Tel: +39 02 584 9901
Κύπρος
Genesis Pharma (Cyprus) Ltd
Τηλ:
+357 22 76 57 15
Latvija
Biogen Latvia SIA
Tel: +371 68 688 158
Nederland
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +31 20 542 2000
Norge
Biogen Norway AS
Tlf: +47 23 40 01 00
Österreich
Biogen Austria GmbH
Tel: +43 1 484 46 13
Polska
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 351 51 00
Portugal
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica
Unipessoal, Lda
Tel: +351 21 318 8450
România
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 18 00
Slovenija
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +386 1 511 02 90
Slovenská republika
Biogen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 323 340 08
Suomi/Finland
Biogen Finland Oy
Puh/Tel: +358 207 401 200
Sverige
Biogen Sweden AB
Tel: +46 8 594 113 60
United Kingdom (Northern Ireland)
Biogen Idec (Ireland) Limited
Tel: +44 (0) 1628 50 1000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
80
La dose recommandée de 300 mg doit être administrée à l’aide de deux seringues préremplies de
150 mg, voir rubrique 3 ci-dessous.
Instructions d’administration
La seringue préremplie est dotée d’un système de protection de l’aiguille qui s’active
automatiquement lorsque le piston est complètement enfoncé. Lorsque vous relâchez le piston, la
protection de l’aiguille recouvre l’aiguille.
Avant
administration
C
A
C
Après
administration
B
E
F
A.
B.
C.
D.
E.
F.
Piston
Repose-doigts
Seringue préremplie (verre)
Protège-aiguille
Aiguille
Protection de l’aiguille
D
1. Sortez la boîte du réfrigérateur et laissez la revenir à température ambiante (jusqu’à 25 °C) avant de
réaliser les injections. Le temps de réchauffement recommandé est de 30 minutes.
La date et l’heure de retrait de la boîte du réfrigérateur doivent être inscrites sur l’emballage.
○
o
N’utilisez pas de sources de chaleur externes
telles que l’eau chaude pour réchauffer les
seringues préremplies.
Ne
touchez
pas
à l’aiguille et
ne
remettez
pas
le capuchon sur l’aiguille à quelque moment que
ce soit. Ceci afin d’éviter toute blessure accidentelle par piqûre avec l’aiguille.
2.
Retirez les deux seringues de médicament
du plateau. Vérifiez que le médicament contenu dans
chaque seringue préremplie est une solution incolore à légèrement jaune, légèrement opalescente et
essentiellement exempte de particules visibles. Il est possible d’observer des bulles d’air dans la
fenêtre d’affichage. Ceci est normal et n’affectera pas la dose administrée.
•
Vérifiez les deux
seringues préremplies. Ne les utilisez pas si :
•
la date de péremption indiquée sur l’étiquette de la seringue (EXP) est dépassée.
ou
•
elles ont été conservées à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant plus de
24
heures.
•
la couleur et la clarté du liquide ne correspondent pas à ce qui est mentionné ci-dessus, ou
si le liquide contient des particules en suspension.
•
des signes de dommages (fissures, éclats, etc.) sont visibles.
Si vous remarquez l’un des éléments ci-dessus, contactez
immédiatement
votre pharmacie.
•
3. Une dose complète équivaut à deux seringues administrées consécutivement et à moins de
30 minutes d’intervalle l’une de l’autre.
Utiliser 2 seringues de 150 mg
Dose complète = 300 mg
81
4.
Utilisez une technique d’aseptie (propre et exempte de germes) et une surface de travail plane pour
le matériel d’injection.
5. Choisissez le premier site d’injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou l’arrière du bras.
•
En aucun cas, n’injectez
dans une zone du corps où la peau est irritée, rougie, meurtrie,
infectée ou cicatricielles.
6. Effectuez la première injection.
•
Choisissez un site d’injection et essuyez la peau avec une lingette alcoolisée.
•
Laissez sécher le site d’injection tout seul avant d’effectuer l’injection.
•
Ne
touchez
pas
à nouveau et
ne
soufflez
pas
sur cette zone avant d’effectuer l’injection.
•
Retirez le protège-aiguille.
•
Pincez doucement la peau autour du site d’injection nettoyé à l’aide du pouce et de l’index
pour créer un léger renflement.
•
Tenez la seringue préremplie à un angle de 45–90
degrés par rapport au site d’injection.
Insérez rapidement l’aiguille directement dans le pli cutané jusqu’à ce qu’elle soit
entièrement sous la peau.
7. Poussez lentement le piston en une seule fois sans à-coup jusqu’à ce que la seringue soit
complètement vide. Ne tirez pas sur le piston.
8. Vérifiez que la seringue est vide avant de la retirer. Si vous voyez du sang, tamponnez avec du
coton ou une gaze au niveau du site d’injection. Ne frottez pas la peau après l’injection. Lorsque vous
retirez la seringue du site d’injection, lâchez le piston TOUT EN tirant l’aiguille tout droit. Lorsque
vous lâchez le piston, la protection de l’aiguille recouvre l’aiguille.
82
9. Procédez aux injections l’une après l’autre sans attendre particulièrement entre les deux. Dans le cas
où la seconde injection ne pourrait pas être administrée immédiatement après la première, la seconde
injection doit être administrée au plus tard 30 minutes après la première. La seconde injection doit être
effectuée à au moins 3 cm du premier site d’injection.
Les patients doivent rester en observation
pendant les injections sous-cutanées et pendant l’heure
qui suit,
pour détecter des signes et symptômes de réactions à l’injection, y compris une
hypersensibilité.
Après les 6 premières doses de Tysabri,
quelle que soit la voie d’administration, les
patients doivent être surveillés après l’injection sous-cutanée selon l’appréciation clinique.
Arrêtez rapidement l’injection dès l’apparition de tout signe ou symptôme correspondant à une
réaction allergique [voir RCP, rubrique
4.4].
1
re
injection
2
de
injection
Au
moins
3 cm
10. Éliminez la seringue usagée conformément aux exigences locales.
83
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
84
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant le natalizumab, les
conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Au vu des données disponibles, le PRAC considère que la diminution physiologique de l’hémoglobine
ne peut à elle seule expliquer l’anémie rapportée chez des nouveau-nés (en particulier dans la mesure
où l’anémie survient généralement deux à trois mois après la naissance), et il est jugé important de
surveiller l’apparition des signes cliniques d’une anémie liée au natalizumab et de traiter l’anémie si
nécessaire. Le PRAC a conclu que les informations sur le produit des médicaments contenant le
natalizumab doivent être modifiées en conséquence.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au natalizumab, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant le natalizumab demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
85
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tysabri 300 mg solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg de natalizumab.
Après dilution (voir rubrique 6.6), la solution pour perfusion contient environ 2,6 mg par mL de
natalizumab.
Le natalizumab est un anticorps anti-4-intégrine humanisé recombinant, produit dans une lignée
cellulaire murine par la technique de l'ADN recombinant.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque flacon contient 2,3 mmol (soit 52 mg) de sodium (voir rubrique 4.4 pour plus d'informations).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution incolore, transparente à légèrement opalescente.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond chez les adultes présentant des formes
très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) pour les groupes de patients
suivants :
· Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien
conduit par au moins un traitement de fond (pour les exceptions et les informations sur les
périodes de relais de traitement, voir rubriques 4.4 et 5.1).
ou · Patients présentant une SEP-RR sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées
invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après
injection de gadolinium sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale ou une
augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure
récente.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré et surveillé en continu par des médecins spécialistes, ayant
l'expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques, dans des centres bénéficiant
d'un accès à l'IRM dans un délai approprié.
Les patients traités par ce médicament doivent recevoir une carte patient spéciale et être informés des
risques associés à ce médicament (voir également la notice d'information de l'utilisateur). Après 2 ans
de traitement, les risques devront être rappelés aux patients, particulièrement le risque accru de
informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP.
Le matériel nécessaire à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité ainsi qu'un accès
à l'IRM devront être disponibles.
Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple,
mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine), qui peuvent provoquer une immunosuppression
prolongée, même après l'arrêt du traitement. Par conséquent, le médecin devra vérifier l'absence
d'immunosuppression avant l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Posologie
Tysabri 300 mg est administré en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines.
La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant
aucun signe de bénéfice thérapeutique au-delà de 6 mois.
Les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité du natalizumab à 2 ans sont issues d'études
contrôlées menées en double insu. La prolongation du traitement après 2 ans ne devra être envisagée
qu'après une réévaluation du rapport bénéfice-risque. Les patients devront être informés des facteurs
de risque de LEMP, comme la durée du traitement, l'utilisation d'immunosuppresseurs avant
l'administration du médicament et la présence d'anticorps contre le virus John Cunningham (JCV)
(voir rubrique 4.4).
Réadministration
L'efficacité d'une réadministration n'a pas été établie (pour la sécurité d'emploi, voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Sujet âgé
Ce médicament n'est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l'absence de
données dans cette population.
Insuffisance rénale et hépatique
Aucune étude n'a été effectuée pour examiner les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique.
Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de populations suggèrent
qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans
n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.
Mode d'administration
Ce médicament s'administre par voie intraveineuse
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration (voir rubrique 6.6).
Après dilution (voir rubrique 6.6), la perfusion doit être administrée pendant environ 1 heure. Les
patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion et ensuite pendant 1 heure
après la fin de la perfusion, afin de surveiller l'apparition éventuelle de signes et symptômes de
réactions d'hypersensibilité.
pendant toute la durée de la perfusion. Si les patients n'ont pas présenté de réactions à la perfusion, le
temps d'observation après l'administration peut être réduit ou supprimé selon l'appréciation clinique.
Les patients ayant interrompu leur traitement pendant 6 mois ou plus devront, lors de la reprise du
natalizumab, rester en observation pendant toute la durée de la perfusion, et pendant l'heure suivant la
fin de la perfusion, ceci afin de détecter les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité
pendant les 12 premières perfusions intraveineuses suivant la reprise du traitement.
Tysabri 300 mg solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés
(patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements
antérieurs [voir rubriques 4.4 et 4.8]).
Association avec d'autres traitements de fond.
Cancers diagnostiqués en évolution, à l'exception des carcinomes cutanés basocellulaires.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
L'utilisation de ce médicament a été associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste
causée par le virus JC qui peut être fatale ou entraîner un handicap sévère. En raison de ce risque accru
de LEMP, le neurologue et le patient devront réévaluer les bénéfices et risques du traitement ; les
patients devront être surveillés régulièrement tout au long du traitement. Les patients et leur entourage
devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP. Le virus JC peut
également entrainer une neuronopathie des cellules granulaires due au virus JC (NCG), qui a été
rapportée chez des patients traités par ce médicament. Les symptômes de la NCG due au virus JC sont
comparables aux symptômes de la LEMP (c.-à-d. un syndrome cérébelleux).
Les facteurs de risque suivants sont associés à un risque accru de LEMP :
· La présence d'anticorps contre le virus JC.
· La durée du traitement, surtout au-delà de 2 ans. Après 2 ans de traitement, tous les patients
doivent être informés de nouveau sur le risque de développer une LEMP sous traitement par ce
médicament.
· Traitement immunosuppresseur avant traitement par ce médicament.
Les patients ayant des anticorps anti-virus JC présentent un risque accru de survenue de LEMP par
rapport aux patients n'ayant pas d'anticorps anti-virus JC. Les patients qui présentent les trois facteurs
de risque de survenue de LEMP (c'est-à-dire ceux qui ont des anticorps anti-virus JC
et qui ont été
immunosuppresseur) présentent un risque de survenue de LEMP significativement plus élevé.
Chez les patients traités par natalizumab ayant des anticorps anti-virus JC et n'ayant pas reçu de
traitement antérieur par immunosuppresseurs, le taux d'anticorps anti-virus JC (index) est associé au
niveau de risque de développer une LEMP.
Chez les patients présentant une sérologie JCV positive, l'extension de l'intervalle de dose de Tysabri
(intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines) semble être associée à un risque plus
faible de LEMP comparé au schéma d'administration approuvé. Il est nécessaire de faire preuve de
prudence en cas d'extension de l'intervalle de dose car son efficacité n'a pas été démontrée et le
rapport bénéfice/risque d'un tel schéma est actuellement inconnu (voir Administration par
voie intraveineuse toutes les 6 semaines dans la rubrique 5.1). Pour plus d'informations, veuillez vous
référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Chez les patients considérés comme étant à haut risque, ce traitement ne doit être poursuivi que si les
bénéfices sont supérieurs aux risques. Pour l'estimation du risque de LEMP dans les différents sous-
groupes de patients, veuillez-vous référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Analyse des anticorps anti-virus JC
L'analyse des anticorps anti-virus JC fournit des informations nécessaires à la stratification du risque
du risque du traitement par ce médicament. Il est recommandé de détecter les anticorps anti-virus JC
dans le sérum avant d'instaurer le traitement ou chez les patients recevant ce médicament dont le statut
des anticorps anti-virus JC est inconnu. Les patients présentant un résultat négatif à l'analyse des
anticorps anti-virus JC peuvent néanmoins présenter un risque de survenue de LEMP en raison d'une
infection à virus JC récente, d'une fluctuation du taux d'anticorps ou d'un résultat faussement négatif
à l'analyse. Il est recommandé de redoser les anticorps anti-virus JC tous les 6 mois chez les patients
dont l'analyse des anticorps anti-virus JC était négative. Chez les patients présentant un index faible et
n'ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs, il est recommandé de redoser les
anticorps anti-virus JC tous les 6 mois au-delà de 2 ans de traitement.
Le dosage des anticorps contre le virus JC (par la méthode ELISA) ne doit pas être utilisé pour établir
le diagnostic de LEMP. La plasmaphérèse/réalisation d'échanges plasmatiques (PLEX) ou l'utilisation
d'immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut affecter significativement l'interprétation du dosage
des anticorps anti-virus JC dans le sérum. L'analyse des anticorps contre le virus JC ne doit pas être
effectuée dans les deux semaines suivant un échange plasmatique en raison de l'élimination des
anticorps du sérum ni dans les six mois suivant l'administration d'IgIV (6 mois = 5 x demi-vie des
immunoglobulines).
Pour plus d'informations sur l'analyse des anticorps anti-virus JC, veuillez vous référer au Guide de
prescription pour la prise en charge des patients.
Dépistage à l'IRM de la LEMP
Un examen IRM récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) doit être disponible
comme référence avant l'instauration du traitement par ce médicament, et cet examen sera répété au
moins une fois par an. Des examens IRM plus fréquents (par ex. tous les 3 ou 6 mois) selon un
protocole simplifié en fonction des recommandations locales devront être envisagés pour les patients à
haut risque de LEMP. Il s'agit des :
· Patients présentant les 3 facteurs de risque de LEMP (c.-à-d. qui présentent des anticorps anti-
virus JC
et ont été traités par
ce médicament pendant plus de 2 ans,
et ont été traités
antérieurement
par
immunosuppresseurs,
ou · Patients présentant un index élevé d'anticorps anti-virus JC, ayant été traités par
ce médicament
pendant plus de 2 ans, et n'ayant pas reçu de traitement antérieur par
immunosuppresseurs.
inférieur ou égal à 0,9 et qu'il augmente substantiellement pour des valeurs supérieures à 1,5 chez les
patients traités par
ce médicament depuis plus de 2 ans (Pour plus d'informations, veuillez-vous
référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients).
Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance du natalizumab administré en relais
d'un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne sait pas si le risque de LEMP est
plus élevé chez les patients passant d'un de ces traitements de fond à ce médicament ; par conséquent,
ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c'est-à-dire de la même manière que les patients
passant d'un médicament immunosuppresseur au natalizumab).
Devant tout patient atteint de SEP traité par Tysabri présentant des symptômes neurologiques et/ou de
nouvelles lésions cérébrales à l'IRM, le diagnostic différentiel de LEMP doit être évoqué. Des cas de
LEMP asymptomatique ont été diagnostiqués sur la base de l'IRM et de la présence d'ADN du virus
JC dans le liquide céphalo-rachidien.
Pour plus d'informations sur la prise en charge du risque de LEMP chez les patients traités par
natalizumab, les médecins doivent se référer au Guide de prescription pour la prise en charge des
patients.
En cas de suspicion de LEMP ou de NCG due au virus JC, le traitement devra être suspendu
tant que le diagnostic de LEMP n'aura pas été exclu.
Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un
dysfonctionnement neurologique, et si c'est le cas il devra établir si ces symptômes sont typiques
d'une SEP ou évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au virus JC. En cas de doute, des examens
complémentaires, notamment une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec
l'IRM de référence réalisée avant traitement) et un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR ainsi
que des examens neurologiques répétés devront être envisagés, tels que décrits dans le Guide de
prescription pour la prise en charge des patients (voir Conduite éducative). Le traitement ne pourra
redémarrer qu'après exclusion du diagnostic de LEMP et/ou de NCG due au virus JC (si nécessaire
après avoir réitéré les examens cliniques, d'imagerie et/ou biologiques si un doute clinique subsiste).
Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP
ou d'une NCG due au virus JC que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, symptômes
cognitifs, psychiatriques ou syndrome cérébelleux). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer
leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes
dont les patients ne sont pas conscients.
Des cas de LEMP ont été rapportés après l'arrêt de ce médicament chez des patients ne présentant
aucun signe évocateur de LEMP à l'arrêt du traitement. Les patients et les médecins devront continuer
à suivre le même protocole de surveillance et être attentifs à l'apparition de nouveaux signes et
symptômes évocateurs de LEMP pendant environ 6 mois après l'arrêt de TYSABRI.
En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement par natalizumab devra être arrêté définitivement.
Une amélioration est constatée après reconstitution du système immunitaire chez les patients
immunodéprimés ayant une LEMP.
D'après une analyse rétrospective de patients traités par natalizumab depuis son AMM, aucune
différence n'a été observée sur la survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant
bénéficié d'une PLEX et ceux n'en ayant jamais bénéficié. Pour davantage d'informations sur la prise
en charge de la LEMP, voir le Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Chez presque tous les patients traités par ce médicament ayant développé une LEMP, un IRIS a été
rapporté à l'arrêt du traitement ou lors de son élimination. L'IRIS serait le résultat de la restauration de
la fonction immunitaire chez des patients ayant développé une LEMP et peut conduire à des
complications neurologiques graves voire au décès. Une surveillance étroite s'impose pour dépister le
développement de l'IRIS. Un traitement approprié de l'inflammation associée à la phase de
récupération de la LEMP devra être instauré (pour un complément d'informations, voir le Guide de
prescription pour la prise en charge des patients.
Infections y compris autres infections opportunistes
D'autres infections opportunistes ont été décrites sous ce médicament, notamment chez des patients
atteints de maladie de Crohn, qui étaient immunodéprimés ou lorsque des comorbidités significatives
étaient présentes. Cependant une augmentation du risque d'autres infections opportunistes sous ce
médicament chez des patients ne présentant pas ces comorbidités ne peut être exclue. Des infections
opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et traités par ce
médicament en monothérapie (voir rubrique 4.8).
Ce traitement augmente le risque d'encéphalite et de méningite causées par le virus herpès simplex et
le virus varicelle-zona. Des cas graves menaçant le pronostic vital et parfois d'évolution fatale ont été
rapportés après commercialisation chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant ce
traitement (voir rubrique 4.8). En cas de survenue d'encéphalite ou de méningite herpétique, le
médicament devra être arrêté et un traitement approprié de l'encéphalite ou de la méningite herpétique
devra être administré.
La nécrose rétinienne aiguë (NRA) est une infection virale fulminante rare de la rétine provoquée par
les virus du groupe Herpes (par exemple, le virus varicelle-zona). Une NRA a été observée chez des
patients recevant ce médicament, pouvant entraîner une cécité. Les patients présentant des symptômes
oculaires tels qu'une baisse de l'acuité visuelle, une rougeur et une douleur oculaires doivent faire
l'objet d'examens de la rétine pour rechercher une NRA. En cas de diagnostic clinique de NRA, l'arrêt
du traitement doit être envisagé chez ces patients.
Les prescripteurs doivent donc être avertis que d'autres infections opportunistes peuvent se produire
pendant le traitement et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles
infections survenant sous natalizumab. En cas de suspicion d'infection opportuniste, le traitement
devra être suspendu jusqu'à ce que la présence d'une telle infection soit exclue à la suite d'examens
complémentaires.
La survenue d'une infection opportuniste sous ce médicament doit conduire à l'arrêt définitif du
traitement.
Conduite éducative
Tous les médecins ayant l'intention de prescrire ce médicament doivent avoir pris connaissance du
Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par
natalizumab et leur remettre une carte patient. Les patients devront être informés qu'en cas
d'apparition d'une quelconque infection, ils devront prévenir leur médecin qu'ils sont traités par ce
médicament.
Les médecins doivent informer les patients de l'importance de ne pas interrompre le traitement,
particulièrement lors des premiers mois de traitement (voir rubrique Hypersensibilité).
Des réactions d'hypersensibilité ont été associées à l'utilisation de ce médicament, y compris des
réactions systémiques graves (voir rubrique 4.8). Ces réactions surviennent généralement pendant la
perfusion ou dans l'heure qui suit la fin de la perfusion. Le risque de réactions d'hypersensibilité a été
plus important au cours des premières perfusions ainsi que chez les patients recevant de nouveau le
traitement après une exposition initiale courte (une ou deux perfusions) suivie d'une période prolongée
sans traitement (trois mois ou plus). Néanmoins ce risque de réactions d'hypersensibilité doit être
envisagé à chaque perfusion.
Les patients devront être surveillés pendant la perfusion et pendant 1 heure après la fin de celle-ci
(voir rubrique 4.8). Le matériel nécessaire à la prise en charge d'éventuelles réactions
d'hypersensibilité devra être disponible.
Ce médicament devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers
signes ou symptômes d'hypersensibilité.
Les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement
par natalizumab.
Traitement associé par immunosuppresseurs
L'efficacité et la tolérance de ce médicament en association à d'autres traitements
immunosuppresseurs ou anticancéreux n'ont pas été totalement établies. L'utilisation concomitante de
ces médicaments avec ce médicament est susceptible de majorer le risque d'infections, y compris les
infections opportunistes, et est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Au cours des études cliniques de phase III réalisées dans la SEP avec le natalizumab en perfusion
intraveineuse, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n'a
pas été associé à une augmentation du taux d'infections. Des cures courtes de corticoïdes peuvent être
administrées en association avec ce médicament.
Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Le risque de LEMP est plus élevé chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un
médicament immunosuppresseur. Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de
ce médicament administré en relais d'un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne
sait pas si le risque de LEMP est plus élevé chez les patients passant d'un de ces traitements à ce
médicament ; par conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c'est-à-dire de la
même manière que les patients passant d'un médicament immunosuppresseur à ce médicament), voir
Dépistage à l'IRM de la LEMP.
Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un médicament immunosuppresseur, il faudra
veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire. Avant de
débuter le traitement, les médecins devront évaluer chaque cas individuellement pour mettre en
évidence une éventuelle immunosuppression (voir rubrique 4.3).
En cas de relais par ce médicament d'un autre traitement de fond, la demi-vie et le mode d'action de
l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire
et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Il est recommandé de réaliser une numération-
formule sanguine (NFS, incluant les lymphocytes) avant l'instauration du traitement pour s'assurer de
la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).
Le natalizumab peut être initié immédiatement après l'arrêt de l'interféron bêta ou de l'acétate de
glatiramère, à condition qu'il n'y ait pas d'anomalies significatives imputables au traitement, par
exemple une neutropénie et une lymphopénie.
lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement.
Après l'arrêt du fingolimod, le taux de lymphocytes revient progressivement dans les valeurs normales
en un à deux mois après l'arrêt du traitement. La fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le
taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement.
Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d'élimination accélérée, la
clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit
de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le
résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins
3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par tériflunomide à ce
médicament, compte-tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait
que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par ce
médicament après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement
supérieurs aux risques encourus par le patient.
Immunogénicité
Une aggravation de la maladie ou la survenue d'évènements liés à la perfusion peuvent faire suspecter
le développement d'anticorps anti-natalizumab. Dans l'une ou l'autre de ces éventualités, il faudra
déterminer la présence éventuelle d'anticorps et, en cas de résultat positif confirmé par un second test
effectué au moins 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté. En effet, la présence d'anticorps
persistants est associée à une diminution marquée de l'efficacité de ce médicament et à une incidence
accrue de réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8).
Les patients ayant reçu ce médicament pendant une période initiale courte suivie d'une période
prolongée sans traitement présentent un risque plus élevé de développer des anticorps anti-natalizumab
et/ou de présenter des réactions d'hypersensibilité en cas de réadministration du médicament. Il
conviendra chez ces patients de détecter la présence d'anticorps avant la reprise du traitement ; en cas
de résultat positif confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus tard, le patient ne
devra plus recevoir d'autres perfusions de natalizumab (voir rubrique 5.1).
Troubles hépatiques
Des troubles hépatiques graves ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché (voir
rubrique 4.8). Ces troubles hépatiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, même
après la première perfusion. Dans certains cas, les troubles hépatiques sont réapparus à la reprise du
traitement. Certains patients ayant des antécédents d'anomalies biologiques hépatiques ont présenté
une aggravation de ces anomalies sous traitement.
La fonction biologique hépatique des patients traités
doit être surveillée de façon appropriée ; les patients doivent être avertis de la nécessité de contacter
leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs de troubles hépatiques tels qu'une
jaunisse ou des vomissements. En cas de troubles hépatiques significatifs, le traitement par ce
médicament devra être arrêté.
Thrombocytopénie
Des cas de thrombocytopénie, notamment de purpura thrombopénique immunologique (PTI), ont été
rapportés lors de l'utilisation du natalizumab. Tout retard de diagnostic et de traitement d'une
thrombocytopénie peut entraîner des séquelles graves et pouvant menacer le pronostic vital. Il doit être
indiqué aux patients de contacter immédiatement leur médecin en présence de tout signe de
saignements inhabituels ou prolongés, de pétéchies ou d'ecchymoses spontanées. L'arrêt de la prise de
natalizumab doit être envisagé en cas de thrombocytopénie identifiée.
En cas de décision d'arrêt du traitement, le médecin doit être averti que le natalizumab reste présent
dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes)
pendant environ 12 semaines après la dernière administration. L'instauration d'autres traitements au
cours de cette période conduira donc à une exposition concomitante au natalizumab. Au cours des
essais cliniques, une exposition concomitante de cette durée à l'interféron ou à l'acétate de glatiramère
n'a pas été associée à des problèmes de sécurité. Il n'existe actuellement aucune donnée sur
l'exposition concomitante aux immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP. L'utilisation
de ces médicaments peu après l'arrêt du natalizumab peut conduire à un effet immunosuppresseur
additif. Ceci devra être considéré avec attention, au cas par cas et l'instauration d'une fenêtre
thérapeutique pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par
des corticoïdes sur une courte période n'a pas été associé à une augmentation du taux des infections.
Teneur en sodium
Avant dilution, ce médicament contient 52 mg de sodium par flacon de médicament, ce qui équivaut à
2,6 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un
adulte.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le natalizumab est contre-indiqué en association avec d'autres traitements de fond de la SEP (voir
rubrique 4.3).
Immunisations
Dans une étude ouverte randomisée incluant 60 patients atteints de sclérose en plaques rémittente, une
réponse immunitaire humorale à un antigène mémoire (anatoxine tétanique) non significativement
différente et une réponse immunitaire humorale au néoantigène (hémocyanine de patelle) légèrement
diminuée et plus lente ont été observées chez les patients traités par ce médicament pendant 6 mois, en
comparaison à un groupe témoin non traité. Les vaccins vivants n'ont pas été étudiés.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
En cas de grossesse débutant sous ce médicament, l'arrêt du médicament devra être envisagé.
L'évaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament au cours de la grossesse devra prendre en
considération l'état clinique de la patiente et le risque de reprise de l'activité de la maladie à l'arrêt du
médicament.
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Les données issues des essais cliniques, d'un registre de suivi prospectif des grossesses, ainsi que les
données post commercialisation et les publications disponibles ne suggèrent aucun effet de
l'exposition au natalizumab sur l'évolution des grossesses exposées.
Le registre prospectif des grossesses sous Tysabri comprend 355 cas de grossesses d'évolution
connue. Sont nés 316 enfants, 29 d'entre eux présentaient des anomalies à la naissance. Pour 16 de ces
29 cas, ces anomalies ont été classées en type majeur. Le taux d'anomalies observé est comparable aux
taux d'anomalie rapportés dans d'autres registres de grossesses de patientes atteintes de sclérose en
plaques. Il n'y a pas d'élément en faveur de l'existence d'un profil spécifique d'anomalie à la
naissance avec ce médicament.
Des cas de thrombocytopénie et d'anémie ont été observés après commercialisation chez des
nourrissons nés de femmes exposées au natalizumab pendant leur grossesse. La surveillance de la
numération plaquettaire et du taux d'hémoglobine est recommandée chez les nouveau-nés de femmes
exposées au natalizumab pendant la grossesse.
Ce médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. En cas de
grossesse débutant sous natalizumab, l'arrêt du natalizumab devrait être envisagé.
Allaitement
Le natalizumab passe dans le lait maternel. L'effet du natalizumab chez le nouveau-né/nourrisson
n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par le natalizumab.
Fertilité
Des diminutions de la fertilité chez des cobayes femelles ont été observées dans une étude à des doses
supérieures à la dose utilisée chez l'homme ; le natalizumab n'a pas modifié la fertilité chez le mâle. Il
est peu probable que le natalizumab modifie la fertilité dans l'espèce humaine à la dose maximale
recommandée.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tysabri a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des
sensations vertigineuses peuvent survenir suite à l'administration de ce médicament (voir
rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez 1 617 patients souffrant de SEP et traités par
natalizumab pendant un maximum de 2 ans (placebo : 1 135), des événements indésirables conduisant
à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8 % des patients sous natalizumab (placebo : 4,8 %).
Pendant les deux années de ces études, 43,5 % des patients traités par le natalizumab ont présenté des
effets indésirables liés au médicament (placebo : 39,6 %).
Au cours des essais cliniques menés sur 6 786 patients traités par natalizumab (perfusion intraveineuse
et injection sous-cutanée), les effets indésirables les plus fréquents étaient les céphalées (32 %), la
rhinopharyngite (27 %), la fatigue (23 %), l'infection des voies urinaires (16 %), les nausées (15 %),
l'arthralgie (14 %) et les sensations vertigineuses (11 %) associés à l'administration du natalizumab.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables découlant des études cliniques, des études de sécurité post-autorisation et des
rapports spontanés sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
Au sein des classes de systèmes d'organes, ils sont énumérés sous les rubriques suivantes : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant
un ordre décroissant de gravité.
Classe de
Fréquence des effets indésirables
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
d'organes
indéterminée
MedDRA
Infections et
Rhinopharyngi Infection à
Leucoencéphalopat
Herpès
Méningo-
infestations
te
virus Herpès
hie multifocale
ophtalmique
encéphalite
Infection des
progressive
herpétique
voies urinaires
Neuronopath
ie des
cellules
granulaires
due au virus
JC
Rétinopathie
herpétique
nécrosante
Affections du
Hypersensibili Réaction
système
té
anaphylactique
immunitaire
Syndrome
inflammatoire de
reconstitution
immunitaire
Affections
Anémie
Thrombocytopénie, Anémie
hématologique
Purpura
hémolytique
s et du système
thrombopénique
Globules rouges
lymphatique
immunologique
nucléés
(PTI),
Éosinophilie
Affections
Hyperbilirubiném Lésion
hépatobiliaire
ie
hépatique
s
Investigations
Augmentation
des enzymes
hépatiques
Présence
d'anticorps
spécifiques au
médicament
Lésions,
Réaction liée à
intoxications
la perfusion
et
complications
liées aux
procédures
Affections
Dyspnée
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
Nausées
Vomissements
gastro-
intestinales
Troubles
Fatigue
Fièvre
OEdème du visage
généraux et
Frissons
anomalies au
Réaction au
site
site de
d'administrati
perfusion
on
Réaction au
site
d'injection
Fréquence des effets indésirables
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
d'organes
indéterminée
MedDRA
Affections de
Prurit
Angio-oedème
la peau et du
Éruption
tissu sous-
cutanée
cutané
Urticaire
Affections
Bouffées
vasculaires
vasomotrices
Affections du
Sensations
système
vertigineuses
nerveux
Céphalées
Affections
Arthralgie
musculo-
squelettiques
et des tissus
conjonctifs
Description de certains effets indésirables
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Dans les études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, un
événement lié à la perfusion a été défini comme un événement indésirable survenant pendant la
perfusion ou dans l'heure suivant l'arrêt de celle-ci. Ce type d'événement s'est produit chez 23,1 %
des patients souffrant de SEP traités par natalizumab (placebo : 18,7 %). Les événements qui ont été
rapportés plus souvent sous natalizumab que sous placebo comportaient : sensations vertigineuses,
nausées, urticaire et frissons.
Réactions d'hypersensibilité
Au cours des études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, des
réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 4 % des patients. Des réactions
anaphylactiques/anaphylactoïdes sont apparues chez moins de 1 % des patients sous ce médicament.
Les réactions d'hypersensibilité sont survenues généralement pendant la perfusion ou dans l'heure
suivant la fin de la perfusion (voir rubrique 4.4). Après commercialisation, des réactions
d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec un ou plusieurs des symptômes suivants :
hypotension, hypertension, douleur thoracique, gêne thoracique, dyspnée, angiooedème, en plus de
symptômes plus fréquents tels qu'une éruption cutanée ou une urticaire.
Immunogénicité
Des anticorps anti-natalizumab ont été décelés chez 10 % des patients au cours des études contrôlées
réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP. Des anticorps anti-natalizumab persistants (un test
positif, et un second test positif au moins 6 semaines après) sont apparus chez environ 6 % des
patients. Des anticorps ont été détectés à une seule reprise chez 4 % des patients. La présence des
anticorps persistants a été associée à une diminution importante de l'efficacité du natalizumab et à une
augmentation de la fréquence des réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion
et associées à la présence d'anticorps persistants ont comporté : frissons, nausées, vomissements et
bouffées vasomotrices (voir rubrique 4.4).
Si, après environ 6 mois de traitement, la présence d'anticorps persistants est suspectée, du fait d'une
diminution de l'efficacité, ou de la survenue d'évènements liés à la perfusion, une recherche des
anticorps sera effectuée et le résultat positif devra être confirmé par un second test effectué 6 semaines
plus tard. Étant donné que la présence de ces anticorps peut être associée à une diminution de
l'efficacité du traitement et à une augmentation des réactions d'hypersensibilité ou des réactions liées
persistants.
Infections, y compris LEMP et infections opportunistes
Dans les études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients souffrant de SEP, le taux d'infections a
été d'environ 1,5 par patient-année sous natalizumab et sous placebo ; la nature des infections a été
généralement comparable dans les deux groupes. Un cas de diarrhée à Cryptosporidium a été rapporté
dans les études cliniques sur la SEP. Dans d'autres études cliniques, d'autres cas d'infections
opportunistes ont été rapportés, certains ont été fatals. La majorité des patients n'ont pas arrêté le
traitement par natalizumab au cours des infections et leur guérison a été obtenue par un traitement
approprié.
Dans les études cliniques, la survenue d'infections herpétiques (virus varicelle-zona, virus Herpès
simplex) a été un peu plus fréquente chez les patients traités par natalizumab que chez les patients sous
placebo. Après commercialisation, des cas graves menaçant le pronostic vital et parfois d'évolution
fatale d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex ou à virus varicelle-zona ont été rapportés
chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant le natalizumab. La durée du traitement par
natalizumab avant la survenue de l'infection était de quelques mois à plusieurs années (voir
rubrique 4.4).
Depuis la commercialisation du médicament, de rares cas de nécrose rétinienne aiguë (NRA) ont été
observés chez des patients recevant ce médicament. Certains cas sont survenus chez des patients
présentant des infections à virus Herpès du système nerveux central (par exemple, méningite ou
encéphalite herpétique). Des cas graves de NRA, touchant un oeil ou les deux yeux, ont entraîné une
cécité chez certains patients. Les traitements rapportés dans ces cas comportaient un traitement
antiviral et, dans certains cas, une intervention chirurgicale (voir rubrique 4.4).
Des cas de LEMP ont été rapportés au cours d'études cliniques, d'études d'observation post-
commercialisation et depuis la mise sur le marché. La LEMP entraîne généralement un handicap
sévère ou le décès (voir rubrique 4.4). Des cas de neuronopathie à cellules granulaires (NCG) due au
virus JC ont également été signalés depuis la
mise sur le marché de Tysabri. Les symptômes de la
NCG due au virus JC sont comparables à ceux de la LEMP.
Troubles hépatiques
Des cas de troubles hépatiques graves, des cas d'augmentation des enzymes hépatiques, et
d'hyperbilirubinémie, ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché (voir rubrique 4.4).
Anémie et anémie hémolytique
De rares cas graves d'anémie et d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par ce
médicament, au cours d'études observationnelles après commercialisation.
Cancers
Les taux et la nature des cancers apparus au cours des 2 ans de traitement ont été comparables sous
natalizumab et sous placebo. Cependant, une observation sur des périodes de traitement plus longues
est indispensable avant d'exclure tout effet du natalizumab sur l'apparition de cancers (voir
rubrique 4.3).
Effets sur les paramètres biologiques
Dans des essais cliniques contrôlés d'une durée de 2 ans chez des patients ayant une SEP, le traitement
par natalizumab a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, monocytes,
éosinophiles, basophiles et érythroblastes, mais pas à une augmentation des neutrophiles. Ces
augmentations étaient comprises entre 35 % et 140 % pour les types cellulaires individuels
comprises dans les limites de la normale avec l'administration IV. Le traitement avec la forme IV de
ce médicament a également été associé à de faibles diminutions de l'hémoglobine (diminution
moyenne de 0,6 g/dL), de l'hématocrite (diminution moyenne de 2 %) et des érythrocytes (diminution
moyenne de 0,1 x 106/L). Ces anomalies n'ont pas été associées à des symptômes cliniques et les
paramètres hématologiques se sont normalisés généralement dans les 16 semaines après la dernière
administration du médicament. Depuis la commercialisation, des cas d'éosinophilie (taux
d'éosinophiles > 1 500/mm3) sans symptômes cliniques ont également été rapportés. Dans les cas où le
traitement a été interrompu, les taux élevés d'éosinophiles sont revenus à la normale.
Thrombocytopénie
Des cas de thrombocytopénie et de purpura thrombopénique immunologique (PTI) ont été rapportés
avec une incidence peu fréquente après commercialisation.
Population pédiatrique
Les événements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP
inclus dans une méta-analyse (voir également rubrique 5.1). Dans les limites de ces données, aucun
nouveau signal de pharmacovigilance n'a été identifié dans cette population de patients. Un cas de
méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n'a pas été identifié de cas de LEMP dans
la méta-analyse ; cependant, un cas de LEMP a été rapporté dans la population d'enfants et adolescents
traités par natalizumab depuis sa commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
La sécurité des doses supérieures à 300 mg n'a pas été évaluée de façon adéquate. La quantité
maximale de natalizumab pouvant être administrée sans danger n'a pas été déterminée.
Il n'existe pas d'antidote connu pour le surdosage de natalizumab. Le traitement consiste en l'arrêt du
médicament et en un traitement symptomatique si nécessaire.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA23.
Effets pharmacodynamiques
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité 4 des
intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l'exception des
neutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l'intégrine 41 en bloquant l'interaction de
cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et les
ligands ostéopontine, ainsi qu'un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting
segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine 47 avec la molécule MadCAM-1
(mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche
la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux
inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions
inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes
parenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l'activité inflammatoire
au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus
inflammatoires.
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la
barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre les
molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi
vasculaire. L'interaction entre l'intégrine 41 et ses cibles est une composante importante de
l'inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les
conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence
de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et
probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation
du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine 41 avec les
VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et la transmigration des
leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du
SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'41 et ses cibles diminue l'activité
inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules
immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
Efficacité clinique
Étude clinique AFFIRM
L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM)
randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients atteints de SEP-RR
ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et
dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était
compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les
patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu'à 30 perfusions de Tysabri
300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines. Des examens neurologiques ont été
effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées. Les examens IRM (recherche de
lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en
T2) ont été effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Type d'étude
Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé versus placebo, en
groupes parallèles d'une durée de 120 semaines.
Patients
SEP-RR (critères de McDonald)
Traitement
Placebo / Natalizumab 300 mg IV toutes les 4 semaines
Critère d'évaluation principal à un an
Taux de poussées
Critère d'évaluation principal à deux ans
Aggravation du score EDSS
Critères d'évaluation secondaires Variables dérivées du taux de poussée / variables dérivées de l'IRM
Patients
Placebo
Natalizumab
Randomisés
315
627
Ayant terminé la 1re année
296
609
Ayant terminé les 2 années
285
589
Âge en années, médiane (intervalle)
37 (19-50)
36 (18-50)
Nombre d'années de SEP, médiane
(intervalle)
6,0 (0-33)
5,0 (0-34)
Nombre d'années depuis le diagnostic,
médiane (intervalle)
2,0 (0-23)
2,0 (0-24)
Nombre de poussées au cours des
12 derniers mois, médiane (intervalle)
1,0 (0-5)
1,0 (0-12)
Score EDSS initial, médiane (intervalle)
2 (0-6,0)
2 (0-6,0)
RÉSULTATS
Taux annualisé de poussées
À un an (critère principal d'évaluation)
0,805
0,261
À deux ans
0,733
0,235
Un an
Rapport de taux : 0,33 IC95 % 0,26 ; 0,41
Deux ans
Rapport de taux : 0,32 IC95 % 0,26 ; 0,40
Patients sans poussée
À un an
53 %
76 %
À deux ans
41 %
67 %
Handicap
Pourcentage de patients avec
progression1 (confirmation à
12 semaines, critère d'évaluation
29 %
17 %
principal)
Rapport de risque : 0,58, IC95 % 0,43 ; 0,73, p < 0,001
Pourcentage de patients avec
progression1 (confirmation à
23 %
11 %
24 semaines)
Rapport de risque : 0,46, IC95 % 0,33 ; 0,64, p < 0,001
IRM (0-2 ans)
Variation médiane du volume des lésions
hyperintenses en T2 (en %)
+8,8 %
-9,4 %
(p < 0,001)
Nombre moyen de lésions hyperintenses
en T2 nouvelles ou en extension
11,0
1,9
(p < 0,001)
Nombre moyen de lésions hypo-intenses
en T1
4,6
1,1
(p < 0,001)
Nombre moyen de lésions rehaussées par
le Gd
1,2
0,1
(p < 0,001)
1 La progression du handicap a été définie par une augmentation maintenue 12 ou 24 semaines de 1 point ou plus de l'EDSS
pour les patients ayant à l'inclusion un EDSS d'au moins 1 ou une augmentation pendant 12 ou 24 semaines de 1,5 point ou
plus de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.
Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP-RR d'évolution rapide (patients avec au moins
2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium, le taux annualisé des poussées a
été de 0,282 dans le groupe traité par natalizumab (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo
(n = 61) (p < 0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ;
0,76) p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être
interprétés avec précaution. Il n'y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant
l'inclusion des patients dans l'étude.
TYSABRI Observational Program (TOP)
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational
Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5 770), a montré
une diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients
étant passés de l'interféron bêta (n = 3 255) ou de l'acétate de glatiramère (n = 1 384) à Tysabri. Les
scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats
d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a
été observé chez les patients étant passés du fingolimod à ce médicament (n = 147) une diminution
EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de
l'effectif et la durée plus courte de traitement par natalizumab dans ce sous-groupe de patients doivent
être prises en compte pour interpréter ces données.
Population pédiatrique
Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints
de SEP traités par natalizumab (âge médian 17 ans, âge : 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans
et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données
étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant
traitement (IC à 95 % : 1,337 ; 1,604) à 0,110 (IC à 95 % : 0,094 ; 0,128).
Extension de l'intervalle de dose
Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologie
JCV positive traités par Tysabri par voie intraveineuse (registre TOUCH), le risque de LEMP a été
comparé entre les patients traités selon le schéma d'administration approuvé et les patients traités
selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniers mois
d'exposition (intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines). La majorité (85 %) des
patients traités selon ce schéma d'extension de l'intervalle entre 2 doses avaient reçu la posologie
approuvée pendant au moins un an avant le changement. L'analyse a mis en évidence une réduction du
risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose (rapport
de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01 à 0,22).
L'efficacité de l'extension de l'intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patients
traités depuis 1 an ou plus avec le schéma d'administration approuvé de ce médicament par voie
intraveineuse et n'ayant pas présenté de poussées au cours de l'année précédant le changement. Les
modèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquent
que le risque d'activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre les
administrations pourrait être plus élevé chez ceux dont l'intervalle entre les administrations est
7 semaines. Aucun résultat d'étude clinique prospective visant à valider ces résultats n'est
disponible actuellement.
L'efficacité du natalizumab administré selon le schéma d'extension de l'intervalle de dose n'a pas été
établie ; par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'extension de l'intervalle de dose n'est pas
connu (voir « Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines »).
Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines
L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dans une étude de phase III internationale interventionnelle
prospective, randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en aveugle (NOVA, 101MS329), menée
chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente selon les critères de McDonald 2017 recevant le
natalizumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines. L'étude était conçue pour estimer une
différence d'efficacité entre les schémas d'administration toutes les 6 semaines (Q6S) et toutes les
4 semaines (Q4S).
Dans cette étude ont été randomisés 499 patients âgés de 18 à 60 ans, ayant un score EDSS 5,5 à
l'inclusion, qui avaient été traités par le natalizumab administré par voie IV Q4S pendant au moins un
an et qui étaient cliniquement stables (pas de poussée au cours des 12 mois précédents, pas de lésions
T1 rehaussées par le gadolinium (Gd) à l'inclusion). Dans l'étude, les patients qui étaient passés au
schéma d'administration Q6S après au moins un an de traitement par le natalizumab administré par
voie IV Q4S ont été comparés aux patients qui poursuivaient le traitement par voie IV Q4S.
Les caractéristiques initiales selon l'âge, le sexe, la durée d'exposition au natalizumab, le pays, le
poids, le statut des anticorps contre le virus JC et le nombre de poussées au cours de l'année précédant
de fond antérieurs et le type de traitement de fond antérieur étaient comparables entre les groupes de
traitement Q6S et Q4S.
Tableau 3. Étude NOVA : principales caractéristiques et principaux résultats
Étude en monothérapie ; étude de phase IIIb
Type d'étude
internationale, interventionnelle prospective,
randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en
aveugle
Patients
SEP-RR (critères de McDonald)
Administration du traitement
Natalizumab Q4S
Natalizumab Q6S
(partie 1)
300 mg par voie IV
300 mg par voie IV
Randomisés
248
251
RÉSULTATS
Population ITTma pour la partie 1 à la
semaine 72
242
247
Nombre de lésions en T2 nouvelles ou
en extension de l'inclusion à la
semaine 72
202
Patients avec nombre de lésions = 0
189 (78,1 %)
(81,8 %)
= 1
7 (3,6 %)
5 (2,0 %)
= 2
1 (0,5 %)
2 (0,8 %)
= 3
0
0
= 4
0
0
5
0
2* (0,8 %)
données manquantes
45 (18,6 %)
36 (14,6 %)
Nombre moyen ajusté de lésions
hyperintenses en T2 nouvelles ou en
extension (critère d'évaluation
principal)*
0,05
0,20
IC à 95 %b,c
(0,01 ; 0,22)
(0,07 ; 0,63)
p = 0,0755
Pourcentage de patients ayant
développé des lésions en T2 nouvelles
4,1 %
4,3 %
ou en extension
Pourcentage de patients ayant
développé des lésions hypointenses en
0,8 %
1,2 %
T1
Pourcentage de patients ayant
développé des lésions rehaussées par le
0,4 %
0,4 %
Gd
Taux annualisé de poussées ajusté
0,00010
0,00013
Pourcentage de patients sans
poussée**
97,6 %
96,9 %
Pourcentage de patients sans
aggravation confirmée du score EDSS
92 %
90 %
à la semaine 24
(natalizumab selon le schéma d'administration standard ou natalizumab selon le schéma d'extension de l'intervalle
de dose) et pour lesquels au moins un résultat des évaluations de l'efficacité clinique suivantes réalisées après
l'inclusion était disponible : évaluations de l'efficacité par IRM, poussées, EDSS, tests 9-HPT (Nine Hole Peg
Test), T25FW (Timed 25 foot walk), SDMT (Symbol Digit Modalities Test), TSQM (Treatment Satisfaction
Questionnaire for Medication), échelle CGI (Clinical global impressions).
b Estimé à l'aide d'une régression binomiale négative avec le traitement comme classification et le poids initial
( 80 versus > 80 kg, la durée d'exposition au natalizumab lors de l'inclusion ( 3 versus > 3 ans) et la région
(Amérique du Nord, Royaume-Uni, Europe/Israël et Australie) comme covariables.
c Les lésions observées sont prises en compte pour l'analyse de l'efficacité ou de la sécurité quels que soient les
événements intercurrents, et les données manquantes sont imputées selon la méthode du worst case (pire cas) des
patients du même groupe de traitement sous traitement lors de la même visite ou sinon par imputation multiple
(6 patients passés au schéma d'administration Q4S et 1 patient chacun sous schéma d'administration Q6S et Q4S
ayant arrêté le traitement).
* La différence numérique observée entre les deux groupes de traitement en termes de lésions nouvelles ou en
extension était due au nombre élevé de lésions apparues chez deux patients du groupe Q6S un patient qui avait
développé des lésions trois mois après l'arrêt du traitement et un second patient chez lequel une LEMP
asymptomatique avait été diagnostiquée à la semaine 72.
** Poussées les poussées cliniques évaluées étaient définies comme des symptômes neurologiques nouveaux ou
récurrents non accompagnés de fièvre ou d'infection, d'une durée minimale de 24 heures.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse répétée d'une dose de 300 mg de natalizumab chez des patients
atteints de SEP, les concentrations sériques maximales moyennes ont été de 110 ± 52 g/mL. Les
concentrations minimales moyennes à l'équilibre au cours de la période de traitement étaient
comprises entre 23 g/mL et 29 g/mL avec le schéma d'administration Q4S. À tout moment, les
concentrations minimales moyennes avec le schéma d'administration Q6S étaient inférieures
d'environ 60 à 70 % à celles observés avec le schéma Q4S. Le délai prévu pour atteindre l'équilibre
était d'environ 24 semaines. L'analyse de pharmacocinétique de population comprend 12 études et
porte sur 1 781 sujets recevant des doses allant de 1 à 6 mg/kg et des doses fixes de 150/300 mg.
Distribution
Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre était de 5,96 L (intervalle de confiance à 95 % :
4,59 à 6,38 L).
Élimination
Dans cette population, l'estimation de la médiane de la clairance linéaire était de 6,1 mL/h (intervalle
de confiance à 95 % : 5,75 ; 6,33 mL/h) et celle de la médiane de la demi-vie était de 28,2 jours. Le
95e percentile de la demi-vie terminale est compris entre 11,6 et 46,2 jours.
L'analyse des 1 781 patients a permis d'étudier les effets de covariables sélectionnées, notamment le
poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation, sur les paramètres
pharmacocinétiques. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée
dans les études de phase II ont modifié l'élimination du natalizumab. La clairance du natalizumab n'a
pas augmenté de manière totalement proportionnelle au poids, puisqu'une variation de +/-43 % du
poids n'a conduit qu'à une variation de -33 % à +30 % de la clairance. La présence d'anticorps anti-
natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'un facteur d'environ 2,45 ce qui est
cohérent avec la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients
porteurs de ce type d'anticorps.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab chez les enfants et adolescents atteints de SEP
n'ont pas été établis.
Insuffisant rénal
La pharmacocinétique du natalizumab chez l'insuffisant rénal n'a pas été étudiée.
Insuffisant hépatique
La pharmacocinétique du natalizumab chez l'insuffisant hépatique n'a pas été étudiée.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
Du fait de l'activité pharmacologique du natalizumab, une modification de la circulation des
lymphocytes, une augmentation des globules blancs ainsi qu'une hypersplénie ont été observées dans
la plupart des études in vivo. Ces modifications ont été réversibles et n'ont pas semblé provoquer
d'effets toxiques.
Dans les études réalisées chez la souris, l'administration de natalizumab n'a pas provoqué de
croissance ni d'apparition de métastases de tumeurs de type mélanome ou leucémie lymphoblastique.
Le natalizumab n'a exercé aucun effet clastogène ou mutagène dans les tests d'Ames ou dans les tests
d'aberrations chromosomiques de cellules humaines. Il n'a, par ailleurs, présenté aucun effet dans les
essais in vitro de prolifération de lignées tumorales intégrine 4-positives et aucune cytotoxicité.
Dans une étude réalisée chez le cobaye femelle à des doses supérieures aux doses administrées en
clinique, une diminution de la fertilité a été observée. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité
masculine.
L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études : 3 chez le cobaye et 2 chez le
singe cynomolgus. Ces études n'ont montré aucun signe de tératogénicité ainsi qu'aucun effet sur le
développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie
des nouveau-nés. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements spontanés dans le lot traité
par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été
expliqué par la fréquence élevée d'avortements spontanés observée dans les lots traités de la première
cohorte d'animaux et qui n'a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux
d'avortements n'a été observé dans aucune autre étude. Une étude chez la femelle singe cynomolgus
gravide a mis en évidence des modifications foetales attribuées au natalizumab, notamment une faible
anémie, une diminution des plaquettes, une augmentation du poids de la rate ainsi qu'une diminution
du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de
l'hématopoïèse extramédullaire splénique, ainsi qu'à une atrophie du thymus et à une diminution de
l'hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de
mères traitées par le natalizumab jusqu'à la mise-bas, cependant il n'a pas été observé d'anémie chez
ces nouveau-nés. Toutes ces modifications observées à des doses supérieures à celles utilisées chez
l'homme ont disparu après élimination du natalizumab.
Chez le singe cynomolgus traité par le natalizumab jusqu'à la parturition, de faibles taux de
natalizumab ont été décelés dans le lait maternel de certains animaux.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Phosphate de sodium, monobasique, monohydraté
Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté
Chlorure de sodium
Polysorbate 80 (E 433)
Eau pour préparations injectables.
6.2 Incompatibilités
Tysabri 300 mg solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à
l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
4 ans
Solution diluée
Après dilution avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), il est
recommandé d'utiliser immédiatement la solution. Si le produit n'est pas administré immédiatement, la
solution diluée doit être conservée entre 2 °C et 8 °C et être perfusée dans les 8 heures. Les délais de
conservation en cours d'utilisation et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la
responsabilité de l'utilisateur.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
15 mL de solution à diluer pour perfusion dans un flacon (verre type I) muni d'un bouchon de
caoutchouc (chlorobutyle) serti avec une bague (aluminium) surmonté d'une capsule protectrice.
Le conditionnement comporte un flacon par boîte.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions d'utilisation :
· Avant d'effectuer la dilution et l'administration, inspectez le flacon pour vérifier l'absence de
particules. Le flacon ne doit pas être utilisé s'il contient des particules et/ou si le liquide n'est
pas incolore, limpide à légèrement opalescent.
· Respectez les conditions d'asepsie pour préparer la solution pour perfusion intraveineuse (IV).
Retirez la capsule du flacon. Introduisez l'aiguille de la seringue dans le flacon en perçant le
centre du bouchon de caoutchouc et aspirez 15 mL de solution à diluer pour perfusion.
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Remuez doucement la solution pour bien mélanger. Ne
pas agiter.
· Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou diluants.
· Inspectez visuellement le médicament dilué pour vérifier l'absence de particules ou de
coloration avant l'administration. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de
coloration.
· Le médicament dilué doit être utilisé dès que possible et dans un délai maximum de 8 heures
après la dilution. Si le médicament dilué est conservé à une température de 2 °C à 8 °C (ne pas
congeler), laissez la solution se réchauffer à température ambiante avant la perfusion.
· La solution diluée doit être perfusée par voie intraveineuse pendant 1 heure à un débit d'environ
2 mL par minute.
· Dès que la perfusion est terminée, rincez la voie intraveineuse avec une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
· Chaque flacon est exclusivement à usage unique.
· Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/346/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 juin 2006
Date du dernier renouvellement : 18 avril 2016
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tysabri 150 mg solution injectable en seringue préremplie
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL contient 150 mg de natalizumab.
Le natalizumab est un anticorps anti-4-intégrine humanisé recombinant, produit dans une lignée
cellulaire murine par la technique de l'ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection)
Solution incolore à légèrement jaune, légèrement opalescente à opalescente.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond chez les adultes présentant des formes
très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) pour les groupes de patients
suivants :
· Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien
conduit par au moins un traitement de fond (pour les exceptions et les informations sur les
périodes de relais de traitement, voir rubriques 4.4 et 5.1).
ou · Patients présentant une SEP-RR sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées
invalidantes ou plus au cours d'une année, associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s)
après injection de gadolinium sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale ou une
augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure
récente.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré et surveillé en continu par des médecins spécialistes, ayant
l'expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques, avec un accès à l'IRM dans
un délai approprié. Le traitement à domicile n'est pas recommandé. L'administration doit être
effectuée par un professionnel de santé et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de
détecter les signes et symptômes précoces évocateurs de leucoencéphalopathie multifocale progressive
(LEMP).
Les patients traités par ce médicament doivent recevoir une carte patient spéciale et être informés des
risques associés à ce médicament (voir également la notice d'information de l'utilisateur). Après 2 ans
de traitement, les risques devront être rappelés aux patients, particulièrement le risque accru de LEMP.
Les patients et leur entourage devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de
LEMP.
à l'IRM devront être disponibles. Les données concernant l'administration par voie sous-cutanée à une
population de patients n'ayant encore jamais été traitée par Tysabri sont limitées (voir rubrique 4.4).
Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple,
mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine), qui peuvent provoquer une immunosuppression
prolongée, même après l'arrêt du traitement. Par conséquent, le médecin devra vérifier l'absence
d'immunosuppression avant l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Posologie
La dose recommandée pour une administration sous-cutanée est de 300 mg toutes les 4 semaines.
Étant donné que chaque seringue préremplie contient 150 mg de natalizumab, deux seringues
préremplies doivent être administrées au patient.
La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant
aucun signe de bénéfice thérapeutique au-delà de 6 mois.
Les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité du natalizumab (perfusion intraveineuse) à 2 ans
sont issues d'études contrôlées menées en double insu. La prolongation du traitement après 2 ans ne
devra être envisagée qu'après une réévaluation du rapport bénéfice-risque. Les patients devront être
informés à nouveau des facteurs de risque de LEMP, comme la durée du traitement, l'utilisation
d'immunosuppresseurs avant l'administration du médicament et la présence d'anticorps contre le virus
John Cunningham (JCV) (voir rubrique 4.4).
Réadministration
L'efficacité d'une réadministration n'a pas été établie (pour la sécurité d'emploi, voir rubrique 4.4).
Tout changement de voie d'administration du médicament doit être effectué 4 semaines après la dose
précédente.
Populations particulières
Sujets âgés
Ce médicament n'est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l'absence de
données dans cette population.
Insuffisance rénale et hépatique
Aucune étude n'a été effectuée pour examiner les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique.
Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de populations suggèrent
qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans
n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.
Mode d'administration
Pour injection sous-cutanée par un professionnel de santé.
La seconde injection doit être administrée sans délai particulier et au plus tard 30 minutes après la
première.
Les sites d'injection sous-cutanée sont la cuisse, l'abdomen ou la face postérieure de la partie
supérieure du bras. L'injection ne doit en aucun cas être effectuée dans une zone du corps où la peau
est irritée, rougie, meurtrie, infectée ou cicatricielle. Lors du retrait de la seringue du site d'injection,
le piston doit être lâché tout en tirant l'aiguille tout droit. Le fait de lâcher le piston permet au protège-
aiguille de recouvrir l'aiguille. La seconde injection doit être effectuée à plus de 3 cm du premier site
d'injection (voir les instructions d'administration à la fin de la notice).
Les patients doivent rester en observation pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure qui
suit afin de détecter les signes et symptômes de réactions à l'injection, y compris l'hypersensibilité.
Les patients naïfs de natalizumab doivent rester en observation pendant l'injection et pendant l'heure
qui suit afin de détecter les signes et symptômes de réactions à l'injection, y compris
d'hypersensibilité, lors de l'administration des six premières doses de natalizumab. Chez les patients
en cours de traitement par le natalizumab et ayant déjà reçu au moins six doses, quelle que soit la voie
d'administration du natalizumab utilisée pour ces six premières doses, le temps d'observation d'une
heure après l'injection lors des injections sous-cutanées suivantes peut être réduit ou supprimé selon
l'appréciation clinique, si les patients n'ont présenté aucune réaction à l'injection.
Tysabri 150 mg solution injectable en seringue préremplie n'est pas destiné à être administré en
perfusion intraveineuse et doit être administré uniquement par injection sous-cutanée.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés
(patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements
antérieurs [voir rubriques 4.4 et 4.8]).
Association avec d'autres traitements de fond.
Cancers diagnostiqués en évolution, à l'exception des carcinomes cutanés basocellulaires.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
L'utilisation de ce médicament a été associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste
causée par le virus JC qui peut être fatale ou entraîner un handicap sévère. En raison de ce risque accru
de LEMP, le neurologue et le patient devront réévaluer les bénéfices et risques particuliers du
traitement ; les patients devront être surveillés régulièrement tout au long du traitement. Les patients et
leur entourage devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP. Le virus
JC peut également entraîner une neuronopathie des cellules granulaires due au virus JC (NCG), qui a
été rapportée chez des patients traités par ce médicament. Les symptômes de la NCG due au virus JC
sont comparables aux symptômes de la LEMP (c.-à-d. un syndrome cérébelleux).
· La présence d'anticorps contre le virus JC.
· La durée du traitement, surtout au-delà de 2 ans. Après 2 ans de traitement, tous les patients
doivent être informés de nouveau sur le risque de développer une LEMP avec le médicament.
· Traitement immunosuppresseur avant traitement par ce médicament.
Les patients ayant des anticorps anti-virus JC présentent un risque accru de survenue de LEMP par
rapport aux patients n'ayant pas d'anticorps anti-virus JC. Les patients qui présentent les trois facteurs
de risque de survenue de LEMP (c'est-à-dire ceux qui ont des anticorps anti-virus JC
et qui ont été
traités par ce médicament pendant plus de 2 ans
et qui ont reçu un traitement immunosuppresseur
antérieur) présentent un risque de survenue de LEMP significativement plus élevé.
Chez les patients traités par natalizumab ayant des anticorps anti-virus JC et n'ayant pas reçu de
traitement antérieur par immunosuppresseurs, le taux d'anticorps anti-virus JC (index) est associé au
niveau de risque de développer une LEMP.
Chez les patients présentant une sérologie JCV positive, l'extension de l'intervalle de dose de
natalizumab (intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines) semble être associée à
un risque plus faible de LEMP comparé au schéma d'administration approuvé. Il est nécessaire de
faire preuve de prudence en cas d'extension de l'intervalle de dose, car son efficacité n'a pas été
démontrée et le rapport bénéfice/risque d'un tel schéma est actuellement inconnu (voir rubrique 5.1).
La diminution du risque de LEMP repose sur des données obtenues avec la voie d'administration
intraveineuse. Aucune donnée clinique relative à la sécurité ou à l'efficacité de cette extension de
l'intervalle de dose avec la voie d'administration sous-cutanée n'est disponible. Pour plus
d'informations, veuillez vous référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Chez les patients considérés comme étant à haut risque, ce traitement ne doit être poursuivi que si les
bénéfices sont supérieurs aux risques. Pour l'estimation du risque de LEMP dans les différents sous-
groupes de patients, veuillez-vous référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Analyse des anticorps anti-virus JC
L'analyse des anticorps anti-virus JC fournit des informations nécessaires à la stratification du risque
du traitement par ce médicament. Il est recommandé de détecter les anticorps anti-virus JC dans le
sérum avant d'instaurer le traitement ou chez les patients recevant ce médicament dont le statut des
anticorps anti-virus JC est inconnu. Les patients présentant un résultat négatif à l'analyse des anticorps
anti-virus JC peuvent néanmoins présenter un risque de survenue de LEMP en raison d'une infection à
virus JC récente, d'une fluctuation du taux d'anticorps ou d'un résultat faussement négatif à l'analyse.
Il est recommandé de redoser les anticorps anti-virus JC tous les 6 mois chez les patients dont
l'analyse des anticorps anti-virus JC était négative. Chez les patients présentant un index faible et
n'ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs, il est recommandé de redoser les
anticorps anti-virus JC tous les 6 mois au-delà de 2 ans de traitement.
Le dosage des anticorps contre le virus JC (par la méthode ELISA) ne doit pas être utilisé pour établir
le diagnostic de LEMP. La plasmaphérèse/réalisation d'échanges plasmatiques (PLEX) ou l'utilisation
d'immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut affecter significativement l'interprétation du dosage
des anticorps anti-virus JC dans le sérum. L'analyse des anticorps contre le virus JC ne doit pas être
effectuée dans les deux semaines suivant un échange plasmatique en raison de l'élimination des
anticorps du sérum, ni dans les six mois suivant l'administration d'IgIV (6 mois = 5 x demi-vie des
immunoglobulines).
Pour plus d'informations sur l'analyse des anticorps anti-virus JC, veuillez vous référer au Guide de
prescription pour la prise en charge des patients.
Un examen IRM récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) doit être disponible
comme référence avant l'instauration du traitement par ce médicament, et cet examen sera répété au
moins une fois par an. Des examens IRM plus fréquents (p. ex. tous les 3 ou 6 mois) selon un
protocole simplifié en fonction des recommandations locales devront être envisagés pour les patients à
haut risque de LEMP. Il s'agit des :
· Patients présentant les 3 facteurs de risque de LEMP (c.-à-d. présentant des anticorps anti-virus
JC
et ayant été traités par
ce médicament pendant plus de 2 ans
et ayant été traités
antérieurement
par
immunosuppresseurs,
ou · Patients présentant un index élevé d'anticorps anti-virus JC, ayant été traités par
ce médicament
pendant plus de 2 ans, et n'ayant pas reçu de traitement antérieur par
immunosuppresseurs.
Les données actuelles suggèrent que le risque de développer une LEMP est faible lorsque l'index est
inférieur ou égal à 0,9 et qu'il augmente substantiellement pour des valeurs supérieures à 1,5 chez les
patients traités par
ce médicament depuis plus de 2 ans (Pour plus d'informations, veuillez vous référer
au Guide de prescription pour la prise en charge des patients).
Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de ce médicament administré en
relais d'un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne sait pas si le risque de LEMP
est plus élevé chez les patients passant de l'un de ces traitements de fond à ce médicament ; par
conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c'est-à-dire de la même manière
que les patients passant d'un médicament immunosuppresseur à ce médicament).
Devant tout patient atteint de SEP traité par natalizumab présentant des symptômes neurologiques
et/ou de nouvelles lésions cérébrales à l'IRM, le diagnostic différentiel de LEMP doit être évoqué. Des
cas de LEMP asymptomatique ont été diagnostiqués sur la base de l'IRM et de la présence d'ADN du
virus JC dans le liquide céphalo-rachidien.
Pour plus d'informations sur la prise en charge du risque de LEMP chez les patients traités par
natalizumab, les médecins doivent se référer au Guide de prescription pour la prise en charge des
patients .
En cas de suspicion de LEMP ou de NCG due au virus JC, le traitement devra être suspendu
tant que le diagnostic de LEMP n'aura pas été exclu.
Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un
dysfonctionnement neurologique, et si c'est le cas il devra établir si ces symptômes sont typiques
d'une SEP ou évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au virus JC. En cas de doute, des examens
complémentaires, notamment une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec
l'IRM de référence réalisée avant traitement) et un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR, ainsi
que des examens neurologiques répétés devront être envisagés, tels que décrits dans le Guide de
prescription pour la prise en charge des patients (voir Conduite éducative). Le traitement ne pourra
redémarrer qu'après exclusion du diagnostic de LEMP et/ou de NCG due au virus JC (si nécessaire
après avoir réitéré les examens cliniques, d'imagerie et/ou biologiques si un doute clinique subsiste).
Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP
ou d'une NCG due au virus JC que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, symptômes
cognitifs, psychiatriques ou syndrome cérébelleux). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer
leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes
dont les patients ne sont pas conscients.
Des cas de LEMP ont été rapportés après l'arrêt de ce médicament chez des patients ne présentant
aucun signe évocateur de LEMP à l'arrêt du traitement. Les patients et les médecins devront continuer
symptômes évocateurs de LEMP pendant environ 6 mois après l'arrêt du natalizumab.
En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement par ce médicament devra être arrêté définitivement.
Une amélioration a été constatée après reconstitution du système immunitaire chez les patients
immunodéprimés ayant une LEMP.
D'après une analyse rétrospective de patients traités par natalizumab, aucune différence n'a été
observée sur la survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant bénéficié d'une
PLEX et ceux n'en ayant jamais bénéficié. Pour davantage d'informations sur la prise en charge de la
LEMP, voir le Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
LEMP et IRIS (Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire)
Chez presque tous les patients traités par ce médicament ayant développé une LEMP, un IRIS a été
rapporté à l'arrêt du traitement ou lors de son élimination. L'IRIS serait le résultat de la restauration de
la fonction immunitaire chez des patients ayant développé une LEMP et peut conduire à des
complications neurologiques graves voire au décès. Une surveillance étroite s'impose pour dépister le
développement de l'IRIS. Un traitement approprié de l'inflammation associée à la phase de
récupération de la LEMP devra être instauré (pour un complément d'informations, voir le Guide de
prescription pour la prise en charge des patients).
Infections, y compris autres infections opportunistes
D'autres infections opportunistes ont été décrites avec l'utilisation de ce médicament, notamment chez
des patients atteints de maladie de Crohn qui étaient immunodéprimés, ou lorsque des comorbidités
significatives étaient présentes. Toutefois, une augmentation du risque d'autres infections
opportunistes sous ce médicament chez des patients ne présentant pas ces comorbidités ne peut être
exclue. Des infections opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et
traités par ce médicament en monothérapie (voir rubrique 4.8).
Ce traitement augmente le risque d'encéphalite et de méningite causées par le virus herpès simplex et
le virus varicelle-zona. Des cas graves menaçant le pronostic vital et parfois d'évolution fatale ont été
rapportés après commercialisation chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant ce
traitement (voir rubrique 4.8). En cas de survenue d'encéphalite ou de méningite herpétique, le
médicament devra être arrêté et un traitement approprié de l'encéphalite ou de la méningite herpétique
devra être administré.
La nécrose rétinienne aiguë (NRA) est une infection virale fulminante rare de la rétine provoquée par
les virus du groupe Herpes (par exemple, le virus varicelle-zona). Une NRA pouvant entraîner une
cécité a été observée chez des patients recevant ce médicament. Les patients présentant des
symptômes oculaires tels qu'une baisse de l'acuité visuelle, une rougeur et une douleur oculaires
doivent faire l'objet d'examens de la rétine pour rechercher une NRA. En cas de diagnostic clinique de
NRA, l'arrêt du traitement par ce médicament doit être envisagé chez ces patients.
Les prescripteurs doivent donc être avertis que d'autres infections opportunistes peuvent se produire
pendant le traitement et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles
infections survenant chez les patients traités sous Tysabri. En cas de suspicion d'infection
opportuniste, le traitement devra être suspendu jusqu'à ce que la présence d'une telle infection soit
exclue à la suite d'examens complémentaires.
La survenue d'une infection opportuniste sous ce médicament doit conduire à l'arrêt définitif du
traitement.
Tous les médecins ayant l'intention de prescrire le médicament doivent avoir pris connaissance du
Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par
natalizumab et leur remettre une carte patient. Les patients devront être informés qu'en cas
d'apparition d'une quelconque infection, ils devront prévenir leur médecin qu'ils sont traités par ce
médicament.
Les médecins doivent informer les patients de l'importance de ne pas interrompre le traitement,
particulièrement lors des premiers mois de traitement (voir rubrique Hypersensibilité).
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été associées à l'utilisation de ce médicament, y compris, pour la
perfusion intraveineuse, des réactions systémiques graves (voir rubrique 4.8).
Ces réactions surviennent généralement dans l'heure qui suit l'administration. Le risque de réactions
d'hypersensibilité a été plus important au cours des premières perfusions ainsi que chez les patients
recevant de nouveau le traitement après une exposition initiale courte (une ou deux perfusions) suivie
d'une période prolongée sans traitement (trois mois ou plus). Néanmoins ce risque de réactions
d'hypersensibilité doit être envisagé à chaque administration.
Les patients devront être surveillés pendant les injections sous-cutanées et pendant une heure après la
fin de celles-ci, afin de détecter les signes et symptômes de réactions à l'injection, y compris
l'hypersensibilité (voir rubriques 4.2 et 4.8). Le matériel nécessaire à la prise en charge d'éventuelles
réactions d'hypersensibilité devra être disponible.
Ce médicament devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers
signes ou symptômes d'hypersensibilité.
Les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement
par natalizumab.
Les données concernant l'administration par voie sous-cutanée chez des patients n'ayant jamais été
traités par Tysabri sont limitées (voir rubique 5.1).
Traitement associé par immunosuppresseurs
L'efficacité et la tolérance de ce médicament en association à d'autres traitements
immunosuppresseurs ou anticancéreux n'ont pas été totalement établies. L'utilisation concomitante de
ces médicaments avec ce médicament est susceptible de majorer le risque d'infections, y compris les
infections opportunistes et par conséquent, contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Au cours des études cliniques de phase III réalisées sur la SEP avec le natalizumab en perfusion
intraveineuse, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n'a
pas été associé à une augmentation du taux d'infections. Des cures courtes de corticoïdes peuvent être
administrées en association avec ce médicament.
Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Le risque de LEMP est plus élevé chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un
médicament immunosuppresseur. Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de
ce médicament administré en relais d'un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne
sait pas si le risque de LEMP est plus élevé chez les patients passant d'un de ces traitements à ce
médicament ; par conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c'est-à-dire de la
Dépistage à l'IRM de la LEMP.
Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un médicament immunosuppresseur, il faudra
veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire. Avant de
débuter le traitement, les médecins devront évaluer chaque cas individuellement pour mettre en
évidence une éventuelle immunosuppression (voir rubrique 4.3).
En cas de relais par ce médicament d'un autre traitement de fond, la demi-vie et le mode d'action de
l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire
et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Il est recommandé de réaliser une
numération-formule sanguine (NFS, incluant les lymphocytes) avant l'instauration du traitement pour
s'assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (c'est-à-dire, cytopénie).
Le natalizumab peut être initié immédiatement après l'arrêt de l'interféron bêta ou de l'acétate de
glatiramère, à condition qu'il n'y ait pas d'anomalies significatives imputables au traitement, par
exemple une neutropénie et une lymphopénie.
En relais du diméthyl fumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de
lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement.
Après l'arrêt du fingolimod, le taux de lymphocytes revient progressivement dans les valeurs normales
en un à deux mois après l'arrêt du traitement. La fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le
taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement.
Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d'élimination accélérée, la
clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit
de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le
résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins
3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par tériflunomide à ce
médicament, compte-tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait
que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par ce
médicament après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement
supérieurs aux risques encourus par le patient.
Immunogénicité
Une aggravation de la maladie ou la survenue d'évènements liés à l'injection peuvent faire suspecter
le développement d'anticorps anti-natalizumab. Dans l'une ou l'autre de ces éventualités, il faudra
déterminer la présence éventuelle d'anticorps et en cas de résultat positif confirmé par un second test
effectué au moins 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté. En effet, la présence d'anticorps
persistants est associée à une diminution marquée de l'efficacité de ce médicament et à une incidence
accrue de réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8).
Les patients ayant reçu ce médicament pendant une période d'exposition initiale courte suivie d'une
période prolongée sans traitement présentent un risque plus élevé de développer des anticorps anti-
natalizumab et/ou de présenter des réactions d'hypersensibilité en cas de réadministration du
médicament. Il conviendra, chez ces patients, de détecter la présence d'anticorps avant la reprise du
traitement ; en cas de résultat positif confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus
tard, le patient ne devra plus recevoir d'autres injections de natalizumab (voir rubrique 5.1).
Troubles hépatiques
Des troubles hépatiques graves ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché (voir
rubrique 4.8). Ces troubles hépatiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, même
traitement. Certains patients ayant des antécédents d'anomalies biologiques hépatiques ont présenté
une aggravation de ces anomalies sous traitement.
La fonction biologique hépatique des patients traités
doit être surveillée de façon appropriée ; les patients doivent être avertis de la nécessité de contacter
leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs de troubles hépatiques tels
qu'une jaunisse ou des vomissements. En cas de troubles hépatiques significatifs, le traitement par ce
médicament devra être arrêté.
Thrombocytopénie
Des cas de thrombocytopénie, notamment de purpura thrombopénique immunologique (PTI), ont été
rapportés lors de l'utilisation du natalizumab. Tout retard de diagnostic et de traitement d'une
thrombocytopénie peut entraîner des séquelles graves et pouvant menacer le pronostic vital. Il doit être
indiqué aux patients de contacter immédiatement leur médecin en présence de tout signe de
saignements inhabituels ou prolongés, de pétéchies ou d'ecchymoses spontanées. L'arrêt de la prise de
natalizumab doit être envisagé en cas de thrombocytopénie identifiée.
Arrêt du traitement
En cas de décision d'arrêt du traitement par natalizumab, le médecin doit être averti que le
natalizumab reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple,
augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration.
L'instauration d'autres traitements au cours de cette période conduira donc à une exposition
concomitante au natalizumab. Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante de cette
durée à l'interféron ou à l'acétate de glatiramère n'a été associée à aucun problème d'innocuité. Il
n'existe actuellement aucune donnée sur l'exposition concomitante aux immunosuppresseurs chez les
patients souffrant de SEP. L'utilisation de ces médicaments peu après l'arrêt du natalizumab peut
conduire à un effet immunosuppresseur additif. Ceci devra être considéré avec attention, au cas par cas
et l'instauration d'une fenêtre thérapeutique pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le
traitement des poussées par des corticoïdes sur une courte période n'a pas été associé à une
augmentation du taux des infections.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose (300 mg de natalizumab),
c'est-à-dire qu'il est pratiquement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le natalizumab est contre-indiqué en association avec d'autres traitements de fond de la SEP (voir
rubrique 4.3).
Immunisations
Dans une étude ouverte randomisée incluant 60 patients atteints de sclérose en plaques rémittente, une
réponse immunitaire humorale à un antigène mémoire (anatoxine tétanique) non significativement
différente et une réponse immunitaire humorale au néoantigène (hémocyanine de patelle) légèrement
diminuée et plus lente ont été observées chez les patients traités par ce médicament pendant 6 mois, en
comparaison à un groupe témoin non traité. Les vaccins vivants n'ont pas été étudiés.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
En cas de grossesse débutant sous ce médicament, l'arrêt du traitement devra être envisagé.
L'évaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament au cours de la grossesse devra prendre en
médicament.
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Les données issues des essais cliniques, d'un registre de suivi prospectif des grossesses, ainsi que les
données post-commercialisation et les publications disponibles ne suggèrent aucun effet de
l'exposition au médicament sur l'évolution des grossesses exposées.
Le registre prospectif des grossesses sous Tysabri comprend 355 cas de grossesses d'évolution
connue. Sont nés 316 enfants, 29 d'entre eux présentaient des anomalies à la naissance. Pour 16 de ces
29 cas, ces anomalies ont été classées en type majeur. Le taux d'anomalies observé est comparable aux
taux d'anomalie rapportés dans d'autres registres de grossesses de patientes atteintes de sclérose en
plaques. Il n'y a pas d'élément en faveur de l'existence d'un profil spécifique d'anomalie à la
naissance avec ce médicament.
Aucune étude adéquate et bien contrôlée du traitement par natalizumab n'a été menée chez la femme
enceinte.
Des cas de thrombocytopénie et d'anémie chez les nourrissons nés de femmes exposées au
natalizumab pendant la grossesse ont été rapportés après la commercialisation. La surveillance de la
numération plaquettaire et du taux d'hémoglobine est recommandée chez les nouveau-nés de femmes
exposées au natalizumab pendant la grossesse.
Ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Si une femme
devient enceinte au cours du traitement par natalizumab, l'arrêt de celui-ci doit être envisagé.
Allaitement
Le natalizumab passe dans le lait maternel. L'effet du natalizumab chez le nouveau-né/nourrisson
n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le natalizumab.
Fertilité
Des diminutions de la fertilité chez des cobayes femelles ont été observées dans une étude à des doses
supérieures à la dose utilisée chez l'Homme ; le natalizumab n'a pas modifié la fertilité chez le mâle.
Il est peu probable que le natalizumab modifie la fertilité dans l'espèce humaine à la dose maximale
recommandée.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tysabri a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des
sensations vertigineuses peuvent survenir suite à l'administration du natalizumab (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité observé pour le natalizumab administré par voie sous-cutanée était conforme au
profil de sécurité connu du natalizumab administré par voie intraveineuse, à l'exception de la douleur
au site d'injection. La fréquence globale de la douleur au site d'injection était fréquente à 4 % (3/71)
pour les patients recevant 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines par administration
sous-cutanée.
natalizumab (perfusion intraveineuse) pendant un maximum de 2 ans (placebo : 1 135), des
événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8 % des patients
sous natalizumab (placebo : 4,8 %). Pendant les deux années de ces études, 43,5 % des patients traités
par le natalizumab ont présenté des effets indésirables liés au médicament (placebo : 39,6 %).
Au cours des essais cliniques menés sur 6 786 patients traités par natalizumab (perfusion intraveineuse
et injection sous-cutanée), les effets indésirables les plus fréquents étaient les céphalées (32 %), la
rhinopharyngite (27 %), la fatigue (23 %), l'infection des voies urinaires (16 %), les nausées (15 %),
l'arthralgie (14 %) et les sensations vertigineuses (11 %) associés à l'administration du natalizumab.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables découlant des études cliniques, des études de sécurité post-autorisation et des
rapports spontanés sont présentés dans le Tableau 1 ci-dessous. Au sein des classes de systèmes
d'organes, ils sont énumérés sous les rubriques suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100,
< 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Effets indésirables
Classe de
Fréquence des effets indésirables
systèmes
d'organes
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
MedDRA
indéterminé
e
Infections et Rhinopharyn Infection à
Leucoencéphalop
Herpès
Méningo-
infestations
gite
virus Herpès athie multifocale
ophtalmique
encéphalite
Infection des
progressive
herpétique
voies
Neuronopat
urinaires
hie des
cellules
granulaires
due au virus
JC
Rétinopathi
e herpétique
nécrosante
Affections
Hypersensibi Réaction
du système
lité
anaphylactique
immunitaire
Syndrome
inflammatoire de
reconstitution
immunitaire
Affections
Anémie
Thrombocytopéni Anémie
hématologiq
e, Purpura
hémolytique
ues et du
thrombopénique
Globules rouges
système
immunologique
nucléés
lymphatique
(PTI),
Éosinophilie
Affections
Hyperbilirubiné Lésion
hépatobiliair
mie
hépatique
es
Fréquence des effets indésirables
systèmes
d'organes
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
MedDRA
indéterminé
e
Investigation
Augmentatio
s
n des
enzymes
hépatiques
Présence
d'anticorps
spécifiques
au
médicament
Lésions,
Réaction liée
intoxications à la perfusion
et
complication
s liées aux
procédures
Affections
Dyspnée
respiratoires,
thoraciques
et
médiastinale
s
Affections
Nausées
Vomissemen
gastro-
ts
intestinales
Troubles
Fatigue
Fièvre
OEdème du visage
généraux et
Frissons
anomalies au
Réaction au
site
site de
d'administrat
perfusion
ion
Réaction au
site
d'injection
Affections
Prurit
Angio-oedème
de la peau et
Éruption
du tissu
cutanée
sous-cutané
Urticaire
Affections
Bouffées
vasculaires
vasomotrices
Affections
Sensations
du système
vertigineuses
nerveux
Céphalées
Affections
Arthralgie
musculo-
squelettiques
et des tissus
conjonctifs
Réactions d'hypersensibilité
Les réactions d'hypersensibilité sont survenues généralement dans l'heure suivant la fin des injections
sous-cutanées. Le nombre de patients analysés dans les études DELIVER et REFINE était faible (voir
rubrique 5.1).
Au cours des études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP recevant
du natalizumab par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 4 % des
patients. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont apparues chez moins de 1 % des patients
recevant ce médicament. Les réactions d'hypersensibilité sont survenues généralement pendant la
perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion (voir rubrique 4.4). Après commercialisation,
des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec un ou plusieurs des symptômes
suivants : hypotension, hypertension, douleur thoracique, gêne thoracique, dyspnée, angio-oedème, en
plus de symptômes plus fréquents tels qu'une éruption cutanée ou une urticaire.
Immunogénicité
Des anticorps anti-natalizumab ont été décelés chez 10 % des patients au cours des études contrôlées
réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP recevant du natalizumab par voie intraveineuse.
Des anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif, et un second test positif au moins
6 semaines plus tard) sont apparus chez environ 6 % des patients. Des anticorps ont été détectés à une
seule reprise chez 4 % de patients. La présence des anticorps persistants a été associée à une
diminution importante de l'efficacité du natalizumab et à une augmentation de la fréquence des
réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence
d'anticorps persistants ont comporté : frissons, nausées, vomissements et bouffées vasomotrices (voir
rubrique 4.4). Au cours de l'étude DELIVER de 32 semaines menée chez des patients atteints de SEP
n'ayant jamais été exposés au natalizumab, des anticorps anti-natalizumab persistants se sont
développés chez 1 sujet (4 %) parmi 26 sujets ayant reçu du natalizumab par voie sous-cutanée. Des
anticorps ont été détectés à une seule reprise chez 5 autres sujets (19 %). Au cours de l'étude REFINE
de 60 semaines menée chez des patients atteints de SEP, aucun sujet (136 sujets) passé de
l'administration intraveineuse de natalizumab à l'administration sous-cutanée n'a présenté d'anticorps
neutralisants anti médicament détectables pendant l'étude (voir rubrique 5.1).
Si, après environ 6 mois de traitement, la présence d'anticorps persistants est suspectée, du fait d'une
diminution de l'efficacité, ou de la survenue d'évènements liés à la perfusion, une recherche des
anticorps sera effectuée et le résultat positif devra être confirmé par un second test effectué 6 semaines
plus tard. Étant donné que la présence de ces anticorps peut être associée à une diminution de
l'efficacité du traitement et à une augmentation des réactions d'hypersensibilité ou des réactions liées
à la perfusion, il conviendra d'interrompre le traitement chez les patients porteurs d'anticorps
persistants.
Infections, y compris LEMP et infections opportunistes
Dans les études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients souffrant de SEP, le taux d'infections
était d'environ 1,5 par patient-année sous natalizumab (par voie intraveineuse) et sous placebo ; la
nature des infections a été généralement comparable dans les deux groupes. Un cas de diarrhée à
Cryptosporidium a été rapporté dans les études cliniques sur la SEP. Dans d'autres études cliniques,
d'autres cas d'infections opportunistes ont été rapportés, certains fatals. La majorité des patients n'ont
pas arrêté le traitement par natalizumab au cours des infections, et leur guérison a été obtenue par un
traitement approprié.
Dans les études cliniques (formulation intraveineuse), la survenue d'infections herpétiques (virus
varicelle-zona, virus Herpès simplex) était un peu plus fréquente chez les patients traités par
natalizumab que chez les patients sous placebo. Après commercialisation, des cas graves menaçant le
pronostic vital et parfois des évolutions fatales d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex ou
natalizumab. La durée du traitement par natalizumab avant la survenue de l'infection était de quelques
mois à plusieurs années (voir rubrique 4.4).
Depuis la commercialisation du médicament, de rares cas de nécrose rétinienne aiguë (NRA) ont été
observés chez des patients recevant ce médicament. Certains cas sont survenus chez des patients
présentant des infections à virus Herpès du système nerveux central (SNC) (par exemple, méningite ou
encéphalite herpétique). Des cas graves de NRA, touchant un oeil ou les deux yeux ont entraîné une
cécité chez certains patients. Les traitements rapportés dans ces cas comportaient un traitement
antiviral et, dans certains cas, une intervention chirurgicale (voir rubrique 4.4).
Des cas de LEMP ont été rapportés au cours d'études cliniques, d'études d'observation post-
commercialisation et depuis la mise sur le marché. La LEMP entraîne généralement un handicap
sévère ou le décès (voir rubrique 4.4). Des cas de NCG due au virus JC ont également été signalés
depuis la
mise sur le marché de ce médicament. Les symptômes de la NCG due au virus JC sont
comparables à ceux de la LEMP.
Troubles hépatiques
Des cas de troubles hépatiques graves, des cas d'augmentation des enzymes hépatiques et
d'hyperbilirubinémie, ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché (voir rubrique 4.4).
Anémie et anémie hémolytique
De rares cas graves d'anémie et d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par
natalizumab au cours d'études observationnelles après commercialisation.
Cancers
Les taux et la nature des cancers apparus au cours des 2 ans de traitement ne montraient aucune
différence sous natalizumab et sous placebo. Cependant, une observation sur des périodes de
traitement plus longues est indispensable avant d'exclure tout effet du natalizumab sur l'apparition de
cancers (voir rubrique 4.3).
Effets sur les paramètres biologiques
Dans des essais cliniques contrôlés d'une durée de 2 ans chez des patients ayant une SEP, le traitement
par natalizumab a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, monocytes,
éosinophiles, basophiles et érythroblastes, mais pas à une augmentation des neutrophiles. Ces
augmentations étaient comprises entre 35 % et 140 % pour les types cellulaires individuels
(lymphocytes, monocytes, éosinophiles et basophiles), mais les numérations moyennes sont restées
comprises dans les limites de la normale avec l'administration en perfusion intraveineuse. Le
traitement avec ce médicament a également été associé à de faibles diminutions de l'hémoglobine
(diminution moyenne de 0,6 g/dL), de l'hématocrite (diminution moyenne de 2 %) et des érythrocytes
(diminution moyenne de 0,1 x 106/L). Ces anomalies n'ont pas été associées à des symptômes
cliniques, et les paramètres hématologiques se sont normalisés généralement dans les 16 semaines
après la dernière administration du médicament. Depuis la commercialisation, des cas d'éosinophilie
(taux d'éosinophiles > 1 500/mm3) sans symptômes cliniques ont également été rapportés. Dans les
cas où le traitement était interrompu, les taux élevés d'éosinophiles sont revenus à la normale.
Thrombocytopénie
Des cas de thrombocytopénie et de purpura thrombopénique immunologique (PTI) ont été rapportés
avec une incidence peu fréquente après commercialisation.
Les événements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP
inclus dans une méta-analyse (voir également rubrique 5.1). Dans les limites de ces données, aucun
nouveau signal de pharmacovigilance n'a été identifié dans cette population de patients. Un cas de
méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Aucun cas de LEMP n'a pas été identifié
dans la méta-analyse ; cependant, un cas de LEMP a été rapporté dans la population d'enfants et
d'adolescents traités par natalizumab depuis sa commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
La sécurité des doses supérieures à 300 mg n'a pas été évaluée de façon adéquate. La quantité
maximale de natalizumab pouvant être administrée sans danger n'a pas été déterminée.
Il n'existe pas d'antidote connu pour le surdosage de natalizumab. Le traitement consiste en l'arrêt du
médicament et en un traitement symptomatique si nécessaire.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA23
Effets pharmacodynamiques
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité 4 des
intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l'exception des
neutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l'intégrine 41 en bloquant l'interaction de
cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et les
ligands ostéopontine, ainsi qu'un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting
segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine 47 avec la molécule MadCAM-1
(mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche
la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux
inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions
inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes
exprimant la sous-unité 4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules
parenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l'activité inflammatoire
au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus
inflammatoires.
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la
barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre les
molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi
vasculaire. L'interaction entre l'intégrine 41 et ses cibles est une composante importante de
l'inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les
conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral, mais en présence
de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et
probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation
VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et à la transmigration des
leucocytes dans le parenchyme cérébral, et qui peut perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu
du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'41 et ses cibles diminue l'activité
inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules
immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant ainsi la formation ou l'extension des lésions de
SEP.
D'après les relations de liaison à l'intégrine 41/PK établies dans le modèle
pharmacocinétique/pharmacodymanique de population actualisé, la CE50 du natalizumab se liant à
l'intégrine 41 est estimée à 2,04 mg/L selon un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de
population. Il n'y a pas de différence en termes de liaison à l'intégrine 41 entre la voie sous-cutanée
et la voie intraveineuse du natalizumab 300 mg toutes les 4 semaines. Les paramètres
pharmacodynamiques moyens (saturation de l'intégrine alpha-4 sur les lymphocytes mononucléés)
étaient comparables avec les schémas d'administration par voie intraveineuse Q6S et Q4S, la
différence du taux moyen de saturation de l'intégrine alpha-4 allant de 9 % à 16 %.
Efficacité clinique
En raison des similitudes des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre
l'administration intraveineuse et sous-cutanée, les données d'efficacité obtenues avec la perfusion
intraveineuse sont décrites ci après ainsi que celles obtenues chez les patients ayant reçu l'injection sous-
cutanée.
Étude clinique AFFIRM
L'efficacité en monothérapie pour la perfusion intraveineuse a été évaluée au cours d'une étude de
2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez des
patients atteints de SEP-RR ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l'année précédant
l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle
d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans et la durée médiane
de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu'à
30 perfusions de natalizumab 300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines. Des
examens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées.
Des examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et
recherche de lésions hyperintenses en T2) ont été effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Type d'étude
Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé versus placebo, en
groupes parallèles d'une durée de 120 semaines.
Patients
SEP-RR (critères de McDonald)
Traitement
Placebo / Natalizumab 300 mg IV toutes les 4 semaines
Critère d'évaluation principal à un an
Taux de poussées
Critère d'évaluation principal à deux
ans
Aggravation du score EDSS
Critères d'évaluation secondaires Variables dérivées du taux de poussée / variables dérivées de
l'IRM
Patients
Placebo
Natalizumab
Randomisés
315
627
Ayant terminé la 1re année
296
609
Ayant terminé les 2 années
285
589
Âge en années, médiane (intervalle)
37 (19-50)
36 (18-50)
Nombre d'années de SEP, médiane
(intervalle)
6,0 (0-33)
5,0 (0-34)
Nombre d'années depuis le
diagnostic, médiane (intervalle)
2,0 (0-23)
2,0 (0-24)
Nombre de poussées au cours des
12 derniers mois, médiane
1,0 (0-5)
1,0 (0-12)
(intervalle)
Score EDSS initial, médiane
(intervalle)
2 (0-6,0)
2 (0-6,0)
RÉSULTATS
Taux annualisé de poussées
À un an (critère principal
d'évaluation)
0,805
0,261
À deux ans
0,733
0,235
Un an
Rapport de taux : 0,33 IC95 % 0,26 ; 0,41
Deux ans
Rapport de taux : 0,32 IC95 % 0,26 ; 0,40
Patients sans poussée
À un an
53 %
76 %
À deux ans
41 %
67 %
Handicap
Pourcentage de patients avec
progression1 (confirmation à
12 semaines, critère d'évaluation
29 %
17 %
principal) Rapport de risque : 0,58, IC95 % 0,43 ; 0,73, p < 0,001
Pourcentage de patients avec
progression1 (confirmation à
23 %
11 %
24 semaines) Rapport de risque : 0,46, IC95 % 0,33 ; 0,64, p < 0,001
IRM (0-2 ans)
Variation médiane du volume des
lésions hyperintenses en T2 (en %)
+8,8 %
-9,4 %
(p < 0,001)
Nombre moyen de lésions
hyperintenses en T2 nouvelles ou en
11,0
1,9
extension
(p < 0,001)
Nombre moyen de lésions hypo-
intenses en T1
4,6
1,1
(p < 0,001)
Nombre moyen de lésions rehaussées
par le Gd
1,2
0,1
(p < 0,001)
1 La progression du handicap était définie par une augmentation maintenue 12 ou 24 semaines de 1 point ou plus de l'EDSS
pour les patients ayant à l'inclusion un EDSS d'au moins 1 ou une augmentation pendant 12 ou 24 semaines de 1,5 point ou
plus de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.
Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP-RR d'évolution rapide (patients avec au moins
2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium), le taux annualisé des poussées
était de 0,282 dans le groupe traité par natalizumab (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo
(n = 61) (p <0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ; 0,76)
p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés
avec précaution. Il n'y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des
patients dans l'étude.
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational
Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5 770), a montré
une diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients
étant passés de l'interféron bêta (n = 3 255) ou de l'acétate de glatiramère (n = 1 384) à Tysabri. Les
scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats
d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a
été observé chez les patients étant passés du fingolimod à ce médicament (n = 147) une diminution
significative du taux annualisé de poussées (TAP), qui est resté stable pendant deux ans, et les scores
EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de
l'effectif et la durée plus courte de traitement par natalizumab dans ce sous-groupe de patients doivent
être prises en compte pour interpréter ces données.
Population pédiatrique
Une méta-analyse post-commercialisation incluait les données de 621 enfants et adolescents atteints de
SEP traités par natalizumab (âge médian 17 ans, âge :7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et
plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données
étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients), une réduction du TAP de 1,466 avant
traitement (IC à 95 % : 1,337 ; 1,604) à 0,110 (IC à 95 % : 0,094 ; 0,128).
Extension de l'intervalle de dose
Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologie
JCV positive traités par Tysabri par voie intraveineuse (registre TOUCH), le risque de LEMP a été
comparé entre les patients traités selon le schéma d'administration approuvé et les patients traités
selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniers mois
d'exposition (intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines). La majorité (85 %) des
patients traités selon ce schéma d'extension de l'intervalle entre 2 doses avaient reçu la posologie
approuvée pendant au moins un an avant le changement. L'analyse a mis en évidence une réduction du
risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose (rapport
de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01 à 0,22). L'efficacité de l'extension de
l'intervalle de dose de ce médicament n'a pas été démontrée. Par conséquent, le rapport bénéfice-
risque de l'intérêt de l'extension de l'intervalle de dose sur le risque de LEMP reste inconnu (voir
rubrique 4.4).
L'efficacité de l'extension de l'intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patients
traités depuis 1 an ou plus avec le schéma d'administration approuvé de ce médicament par voie
intraveineuse et n'ayant pas présenté de poussées au cours de l'année précédant le changement. Les
modèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquent
que le risque d'activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre les
administrations pourrait être plus élevé chez ceux dont l'intervalle entre les administrations est
7 semaines. Aucun résultat d'étude clinique prospective visant à valider ces résultats n'est
disponible actuellement.
Aucune donnée clinique relative à la sécurité ou à l'efficacité de cette extension de l'intervalle de dose
avec la voie d'administration sous-cutanée n'est disponible.
Étude clinique REFINE (formulation sous-cutanée, population préalablement traitée par natalizumab
[en perfusion intraveineuse] pendant au minimum 12 mois)
L'administration par voie sous-cutanée a été évaluée au cours d'une étude de phase II (REFINE)
randomisée, en aveugle et menée en groupes parallèles, explorant la sécurité, la tolérance et
l'efficacité de plusieurs schémas thérapeutiques du natalizumab (300 mg par voie intraveineuse toutes
les 4 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, 300 mg par voie intraveineuse
intraveineuse toutes les 12 semaines et 150 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines) chez des
sujets adultes (n = 290) atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente sur une durée de
60 semaines. Les sujets avaient reçu du natalizumab pendant au moins 12 mois et n'avaient pas
présenté de poussées durant les 12 mois précédant la randomisation. L'objectif principal de cette étude
était l'exploration des effets du natalizumab, administré selon plusieurs schémas thérapeutiques, sur
l'activité de la maladie et sa sécurité, chez des patients atteints de SEP-RR. Le critère d'évaluation
principal de cette étude était le nombre cumulé de lésions IRM actives uniques combinées (somme des
nouvelles lésions Gd+ à l'IRM cérébrale et des nouvelles lésions hyperintenses en T2 ou de celles qui
ont récemment augmenté de volume et qui ne sont pas associées au Gd+ à l'examen pondéré en T1).
La moyenne des lésions uniques combinées pour le groupe 300 mg par voie sous-cutanée toutes les
4 semaines était faible (0,02) et comparable à celle du groupe 300 mg par voie intraveineuse toutes les
4 semaines (0,23). Le nombre de lésions uniques combinées dans les groupes de traitement toutes les
12 semaines était significativement plus élevé que dans les groupes de traitement toutes les
4 semaines, ce qui a entraîné l'arrêt prématuré des groupes toutes les 12 semaines. Aucune
comparaison formelle de l'efficacité n'a été effectuée compte tenu de la nature exploratoire de cette
étude.
Étude clinique DELIVER (formulation sous-cutanée, population jamais traitée par natalizumab)
L'efficacité et la sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée dans la population de
patients atteints de SEP et naïfs de natalizumab ont été évaluées au cours d'une étude de phase I
randomisée, en ouvert, avec détermination de la dose (DELIVER). Douze patients atteints de SEP-RR
et 14 patients atteints de SEP secondaire progressive ont été inclus dans les groupes recevant le
traitement par voie sous-cutané. L'objectif principal de l'étude était de comparer la pharmacocinétique
(PK) et la pharmacodynamie (PD) de doses uniques de 300 mg de natalizumab, administrées par voie
sous-cutanée ou intramusculaire, avec celles des doses de 300 mg de natalizumab administrées en
perfusion intraveineuse chez des patients atteints de sclérose en plaques (SEP). Les objectifs
secondaires incluaient l'étude de la sécurité, de la tolérance et de l'immunogénicité de doses répétées
de natalizumab administré par voie sous-cutanée et par voie intramusculaire. Un critère d'évaluation
exploratoire de cette étude comprenait le nombre de nouvelles lésions Gd+ sur l'IRM cérébrale, entre
l'inclusion et la Semaine 32. Aucun des patients traités par natalizumab n'a présenté de lésions Gd+
après l'inclusion, quel que soit le stade de la maladie (SEP-RR ou SEP secondaire progressive), la voie
d'administration choisie ou la présence de lésions Gd+ à l'inclusion. Parmi les populations de patients
atteints de SEP-RR et de SEP secondairement progressive, 2 patients du groupe natalizumab 300 mg
sous-cutané ont présenté des poussées comparativement à 3 patients du groupe natalizumab 300 mg en
perfusion intraveineuse. La petite taille des échantillons ainsi que la variabilité inter- et intra-patients a
empêché de mener des comparaisons pertinentes des données d'efficacité entre les groupes.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du natalizumab après administration sous-cutanée a été évaluée au cours de
2 études. DELIVER était une étude de phase I, randomisée, en ouvert, de détermination de dose,
visant à évaluer la pharmacocinétique du natalizumab administré par voie sous-cutanée et
intramusculaire chez des sujets atteints de SEP (SEP-RR ou SEP secondaire progressive) (n = 76).
(voir rubrique 5.1 pour obtenir une description de l'étude REFINE).
Une analyse de pharmacocinétique de population a été actualisée. Elle comprenait 11 études (menées
avec du natalizumab administré par voie sous-cutanée et intraveineuse) et des données de PK issues de
séries d'échantillons et mesurées selon les normes standard de l'industrie. Elle a été conduite sur plus
de 1 286 sujets recevant des doses allant de 1 à 6 mg/kg et des doses fixes de 150/300 mg.
L'absorption depuis le site d'injection jusqu'à la circulation systémique après administration par voie
SC a été caractérisée par une absorption de premier ordre avec un retard estimé par le modèle à
3 heures. Aucune covariable n'a été identifiée.
La biodisponibilité du natalizumab après administration sous-cutanée était de 84 %, comme estimé
grâce à l'analyse pharmacocinétique de population actualisée. Après administration SC de 300 mg de
natalizumab, la concentration plasmatique maximale (Cmax) a été atteinte en approximativement
1 semaine (tmax 5,8 jours, intervalle : entre 2 et 7,9 jours).
La Cmax moyenne chez les participants atteints de SEP-RR était de 35,44 µg/mL (intervalle : entre 22,0
et 47,8 µg/mL), soit 33 % de la concentration maximum obtenue après perfusion intraveineuse.
L'administration de doses répétées de 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines a conduit à
une Cmin comparable à celle observée avec la dose de 300 mg administrée par voie intraveineuse toutes
les 4 semaines. Le délai théorique d'atteinte de l'état d'équilibre était d'environ 24 semaines. Lors de
l'administration intraveineuse et sous-cutanée de natalizumab (toutes les 4 semaines), les valeurs de
Cmin ont conduit à des liaisons à l'intégrine 41 comparables.
Distribution
Les voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée ont des paramètres PK d'élimination (CL, Vss
et t½) identiques et les mêmes ensembles de covariables décrits dans l'analyse pharmacocinétique de
population actualisée.
Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre était de 5,58 L (intervalle de confiance à 95 % :
5,27 ; 5,92 L).
Élimination
Dans cette population, l'estimation de la médiane de la clairance linéaire était de 6,21 mL/h (intervalle
de confiance à 95 % : 5,60 - 6,70 mL/h, ) et celle de la médiane de la demi-vie était de 26,8 jours. Le
95e percentile de la demi-vie terminale est compris entre 11,6 et 46,2 jours.
L'analyse des 1 286 patients a permis d'étudier les effets de covariables sélectionnées, notamment le
poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation, sur les paramètres
pharmacocinétiques. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée
dans les études de phase II ont modifié l'élimination du natalizumab. La clairance du natalizumab n'a
pas augmenté de manière totalement proportionnelle au poids, puisqu'une variation de +/-43 % du
poids n'a conduit qu'à une variation de -38 % à +36 % de la clairance. La présence d'anticorps anti-
natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'un facteur d'environ 2,54, ce qui est
cohérent avec la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients
porteurs de ce type d'anticorps.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
Du fait de l'activité pharmacologique du natalizumab, une modification de la circulation des
lymphocytes, une augmentation des globules blancs ainsi qu'une hypersplénie ont été observées dans
la plupart des études in vivo. Ces modifications ont été réversibles et n'ont pas semblé provoquer
d'effets toxiques.
croissance ni d'apparition de métastases de tumeurs de type mélanome ou leucémie lymphoblastique.
Le natalizumab n'a exercé aucun effet clastogène ou mutagène dans les tests d'Ames ou dans les tests
d'aberrations chromosomiques de cellules humaines. Il n'a, par ailleurs, présenté aucun effet dans les
essais in vitro de prolifération de lignées tumorales intégrine 4-positives et aucune cytotoxicité.
Dans une étude réalisée chez le cobaye femelle à des doses supérieures aux doses administrées en
clinique, une diminution de la fertilité a été observée. Le natalizumbab n'a pas affecté la fertilité
masculine.
L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études : 3 chez le cobaye et 2 chez le
singe cynomolgus. Ces études n'ont montré aucun signe de tératogénicité ainsi qu'aucun effet sur le
développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie
des nouveau-nés. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements spontanés dans le lot traité
par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été
expliqué par la fréquence élevée d'avortements spontanés observée dans les lots traités de la première
cohorte d'animaux et qui n'a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux
d'avortements n'a été observé dans aucune autre étude. Une étude chez la femelle singe cynomolgus
gravide a mis en évidence des modifications foetales attribuées au natalizumab, notamment une faible
anémie, une diminution des plaquettes, une augmentation du poids de la rate ainsi qu'une diminution
du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de
l'hématopoïèse extramédullaire splénique, ainsi qu'à une atrophie du thymus et à une diminution de
l'hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de
mères traitées par le natalizumab jusqu'à la mise-bas ; cependant il n'a pas été observé d'anémie chez
ces nouveau-nés. Toutes ces modifications observées à des doses supérieures à celles utilisées chez
l'Homme ont disparu après élimination du natalizumab.
Chez le singe cynomolgus traité par le natalizumab jusqu'à la parturition, de faibles taux de
natalizumab ont été décelés dans le lait maternel de certains animaux.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Phosphate de sodium, monobasique, monohydraté
Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté
Chlorure de sodium
Polysorbate 80 (E 433)
Eau pour préparations injectables.
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver la seringue dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
température ambiante (jusqu'à 25 °C). Les seringues préremplies ne doivent pas être remises au
réfrigérateur. Ne pas utiliser de sources de chaleur externes telles que de l'eau chaude pour réchauffer
les seringues préremplies.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Chaque seringue préremplie est en verre (de type 1A), munie d'un bouchon en caoutchouc et d'un
protège-aiguille rigide thermoplastique, contenant 1 mL de solution. Une aiguille 27 Gauge est
préfixée sur la seringue. Chaque seringue préremplie possède un système de protection de l'aiguille
qui couvrira automatiquement l'aiguille exposée lorsque le piston sera complètement enfoncé.
Le conditionnement comprend deux seringues préremplies par boîte.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/346/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 juin 2006
Date du dernier renouvellement : 18 avril 2016
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique
Biogen Inc
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
NC 27709-4627
États-Unis
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400 Hillerød
Danemark
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400 Hillerød
Danemark
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché discutera et conviendra avec les autorités
compétentes de mesures permettant de renforcer la surveillance (par ex. registres, études de
surveillance post-autorisation) en fonction de la prise en charge et de la surveillance existantes au
niveau national. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché met en oeuvre les mesures de
surveillance adoptées dans les délais impartis avec les autorités compétentes.
Le programme d'éducation vise à informer les professionnels de santé et les patients/soignants des
facteurs de risque et de la survenue potentielle de LEMP, de son diagnostic et de son traitement, ainsi
que de l'identification et de la prise en charge des éventuelles séquelles.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché veille à ce que, dans chaque État membre où
Tysabri est commercialisé, tous les professionnels de santé et les patients/soignants qui peuvent
prescrire/utiliser Tysabri aient accès/reçoivent les supports de formation suivants :
·
Supports de formation destinés aux médecins :
- Résumé des caractéristiques du produit
- Guide de prescription pour la prise en charge des patients
·
Dossier d'informations destinées au patient :
- Notice
- Carte patient
- Formulaires d'instauration et de poursuite du traitement
- Formulaire d'arrêt du traitement
Ces supports de formation devront comporter les éléments clés suivants :
Guide de prescription pour la prise en charge des patients :
·
Informations générales sur le risque accru d'infections atypiques/opportunistes, en particulier la
LEMP, qui peut survenir avec le traitement par Tysabri, y compris une discussion détaillée des
données (notamment
épidémiologiques, étiologiques et pathologiques) relatives au
développement de la LEMP chez les patients traités par Tysabri.
·
Informations relatives à
l'identification des facteurs de risque de LEMP associée à Tysabri, y
compris détails sur l'algorithme d'estimation du risque de LEMP résumant le risque de LEMP
par facteur de risque (statut des anticorps anti-virus John Cunningham [JCV], utilisation
antérieure d'IS et durée du traitement [par année de traitement]), et stratification de ce risque
par valeur d'indice le cas échéant.
·
Informations sur l'extension de l'interval e de dose pour la réduction du risque de LEMP,
incluant un rappel du schéma posologique approuvé. La diminution du risque de LEMP est
basée sur des données provenant de l'administration intraveineuse. Aucune donnée clinique
relative à la sécurité ou à l'efficacité d'une administration toutes les 6 semaines, en cas
d'administration sous-cutanée, n'est disponible.
·
Inclusion de
conseils de surveillance de l'IRM et des anticorps anti-JCV basés sur le risque de
LEMP, y compris la fréquence recommandée, les protocoles et l'interprétation des résultats.
Détails concernant le
diagnostic de la LEMP, y compris les principes de l'évaluation clinique
(y compris l'IRM et les tests de laboratoire) et la différenciation entre la LEMP et la SEP.
·
Recommandations de
prise en charge en cas de suspicion de LEMP, y compris des
considérations sur l'efficacité de la procédure PLEX et la prise en charge de l'IRIS associé.
·
Détails sur le
pronostic de la LEMP, y compris des informations sur l'amélioration de
l'évolution observée dans les cas de LEMP asymptomatiques.
·
Rappel selon lequel, indépendamment de la présence ou de l'absence de facteurs de risque de
LEMP, une vigilance clinique accrue vis à vis de la LEMP doit être maintenue chez tous les
patients traités par Tysabri et au cours des 6 mois suivant
l'arrêt du traitement.
·
Déclaration selon laquelle toutes les données disponibles pour caractériser le risque de LEMP
proviennent de la voie d'administration IV. Compte tenu des profils de PD similaires, le même
risque de LEMP et les mêmes facteurs de risque pertinents sont supposés pour les différentes
voies d'administration.
·
Rappel sur la nécessité de discuter avec le patient du profil bénéfice/risque du traitement par
Tysabri, et l'obligation de fournir des informations destinées au patient.
Carte patient :
·
Rappel aux patients de présenter la carte à tout médecin et/ou soignant impliqué dans leur
traitement, et de conserver la carte avec eux pendant 6 mois après l'administration de la dernière
dose de Tysabri.
·
Rappel aux patients de lire attentivement la notice avant de commencer Tysabri, et de ne pas
commencer Tysabri en cas de problème grave du système immunitaire.
·
Rappel aux patients de ne prendre aucun autre médicament à long terme contre la SEP pendant
la prise de Tysabri.
·
Description de la LEMP, des symptômes potentiels et de la prise en charge de la LEMP.
·
Rappel des modalités de déclaration des effets indésirables.
·
Détails sur le patient, le médecin traitant et la date de début du traitement par Tysabri.
Formulaires d'instauration et de poursuite du traitement :
·
Informations sur la LEMP et l'IRIS, y compris le risque de développer une LEMP pendant le
traitement par Tysabri, stratifié par le traitement antérieur avec des immunosuppresseurs et
l'infection par le JCV.
·
Confirmation que le médecin a discuté des risques de LEMP et du risque d'IRIS si le traitement
est interrompu suite à une suspicion de LEMP, et confirmation que le patient comprend les
risques de LEMP et qu'il a reçu un exemplaire du formulaire d'instauration du traitement et une
carte patient.
·
Informations sur le patient et nom du prescripteur.
Le formulaire de poursuite du traitement doit comporter les éléments qui figurent sur le formulaire
d'instauration du traitement avec, en plus, une déclaration relative à l'augmentation du risque avec la
durée du traitement et au risque accru au-delà de 24 mois.
·
Information du patient de la persistance du risque de LEMP dans les 6 mois suivant l'arrêt de
Tysabri et de la nécessité de conserver la carte patient sur lui après l'arrêt du traitement.
·
Rappel des symptômes de la LEMP et des moments auquels une IRM est nécessaire.
·
Déclaration des effets indésirables.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TYSABRI 300 mg solution à diluer pour perfusion
natalizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 15 mL de solution à diluer contient 300 mg de natalizumab (20 mg par mL). Après
dilution, la solution pour perfusion contient environ 2,6 mg/mL de natalizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
phosphate de sodium, monobasique, monohydraté ; phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté ;
chlorure de sodium ; polysorbate 80 (E 433) et eau pour préparations injectables.
Lire la notice avant utilisation.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon de 15 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Diluer avant perfusion.
Ne pas agiter après la dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri
de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/346/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
TYSABRI 300 mg solution à diluer pour perfusion
Natalizumab
Voie intraveineuse
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Diluer avant perfusion. Ne pas agiter après la dilution.
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
15 mL
6.
AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tysabri 150 mg solution injectable en seringue préremplie
natalizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue préremplie contient 150 mg de natalizumab dans une solution de 1 mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
phosphate de sodium, monobasique, monohydraté ; phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté ;
chlorure de sodium ; polysorbate 80 (E 433) et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
2 seringues préremplies
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
À usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Utiliser 2 seringues de 150 mg
Dose complète = 300 mg
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Les seringues peuvent être laissées à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant 24 heures
maximum. Ne pas les remettre au réfrigérateur.
Noter la date et l'heure de sortie du réfrigérateur
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/346/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
PLATEAU DE SERINGUES
1.
AUTRE
Utiliser deux seringues de 150 mg
Dose complète = 300 mg
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Tysabri 150 mg solution injectable
natalizumab
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 mL
6.
AUTRE
B. NOTICE
Tysabri 300 mg solution à diluer pour perfusion
natalizumab
Veuil ez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
En plus de cette notice, vous recevrez une carte patient. Celle-ci comporte des informations
importantes relatives à la sécurité d'utilisation ; vous devez prendre connaissance de ces informations
avant et pendant le traitement par Tysabri.
·
Gardez cette notice ainsi que la carte patient, vous pourriez avoir besoin de les relire. Conservez
la notice et la carte patient avec vous pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant
l'administration de la dernière dose de ce médicament, car des effets secondaires peuvent se
produire même après l'arrêt du traitement.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Tysabri et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Tysabri
3.
Comment Tysabri est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Tysabri
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Tysabri et dans quels cas est-il utilisé
Tysabri est utilisé pour traiter la sclérose en plaques (SEP). Il contient la substance active appelée
natalizumab, un anticorps monoclonal.
La SEP provoque une inflammation du cerveau qui endommage les cellules nerveuses. Cette
inflammation se produit lorsque les globules blancs pénètrent dans le cerveau et la moelle épinière. Ce
médicament empêche les globules blancs d'atteindre le cerveau, diminuant ainsi les lésions nerveuses
associées à la SEP.
Symptômes de la sclérose en plaques
Les symptômes de SEP peuvent varier d'un patient à l'autre et il est possible que vous ne présentiez
aucun des symptômes décrits ici.
Ceux-ci peuvent comporter : troubles de la marche, engourdissement du visage, des bras ou des
jambes ; problèmes de vue ; fatigue ; sensation de déséquilibre ou d'étourdissement ; problèmes
urinaires et intestinaux ; difficultés à penser et à se concentrer ; dépression ; douleur aiguë ou
chronique ; problèmes sexuels ; raideurs et spasmes musculaires.
L'aggravation de ces symptômes est une poussée de SEP. Elle peut être brutale, avec apparition des
symptômes en quelques heures, ou progressive, évoluant sur plusieurs jours. Les symptômes
s'améliorent ensuite progressivement (phénomène qualifié de rémission).
Comment Tysabri peut aider
Au cours des études, ce médicament a réduit de moitié les effets invalidants de la SEP et a diminué de
deux-tiers environ le nombre de poussées de SEP. Pendant votre traitement avec ce médicament, vous
ne constaterez peut-être pas d'amélioration mais il pourra empêcher l'aggravation de votre maladie.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Tysabri
Avant de débuter le traitement par ce médicament, il est primordial de discuter avec votre médecin des
bénéfices que vous pouvez attendre de ce traitement ainsi que des risques éventuels qui lui sont
associés.
Tysabri ne doit jamais vous être administré
·
Si vous êtes
allergique au natalizumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
Si votre médecin a
diagnostiqué une LEMP ( leucoencéphalopathie multifocale progressive),
qui est une infection peu fréquente du cerveau.
·
Si vous avez des perturbations graves du
système immunitaire, dues à une maladie (telle que
l'infection par le VIH ou à un médicament que vous prenez, ou avez pris dans le passé (voir ci-
dessous).
·
Si vous prenez des
médicaments qui affaiblissent
votre système immunitaire, y compris
certains autres médicaments utilisés pour traiter la SEP. Ces médicaments ne doivent pas être
utilisés avec Tysabri.
·
Si vous
avez un cancer (sauf s'il s'agit d'un cancer de la peau de type basocellulaire).
Avertissements et précautions
Vous devez discuter avec votre médecin pour savoir si Tysabri est le traitement le plus approprié
pour vous. Faites-le avant de commencer à prendre Tysabri, et lorsque vous l'aurez reçu depuis plus
de deux ans.
Infection cérébrale possible (LEMP)
Certaines personnes recevant ce médicament (moins de 1 sur 100) ont eu une infection cérébrale peu
fréquente appelée LEMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive). La LEMP peut entraîner un
handicap sévère ou le décès.
·
Avant de commencer le traitement,
tous les patients doivent faire des analyses de sang
prescrites par le médecin pour détecter une infection par le virus JC. Le virus JC est un virus
fréquent qui ne rend normalement pas malade. Toutefois, la LEMP est liée à une augmentation
du virus JC dans le cerveau. La raison de cette augmentation chez certains patients traités par
Tysabri n'est pas claire. Avant et pendant le traitement, votre médecin vérifiera si vous avez des
anticorps contre le virus JC dans le sang, ces anticorps témoignent que vous avez été infecté par
le virus JC.
·
Votre médecin vous fera passer un
examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM), qui
sera répété pendant le traitement pour exclure une LEMP.
·
Les symptômes de LEMP peuvent être similaires à une poussée de SEP (voir rubrique 4, Quels
sont les effets indésirables éventuels ?). Vous pouvez également être atteint de LEMP jusqu'à
6 mois après l'arrêt du traitement par Tysabri.
Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez que votre SEP s'aggrave, si vous
remarquez de nouveaux symptômes pendant votre traitement par Tysabri ou jusqu'à 6 mois
après le traitement.
Dites à votre conjoint ou aux personnes qui s'occupent de vous ce qu'il faut surveiller (voir
également rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels ?). Certains symptômes
peuvent être difficiles à détecter par vous-même, comme des changements d'humeur ou de
comportement, une confusion, des difficultés à parler et des difficultés de communication. Si
vous présentez l'un de ces symptômes,
vous devrez peut-être passer d'autres examens.
Continuez à surveiller les symptômes dans les 6 mois après l'arrêt de Tysabri.
·
Conservez la carte patient que votre médecin vous a donnée. Elle contient ces informations.
Montrez-la à votre conjoint ou aux personnes qui s'occupent de vous.
Trois choses peuvent augmenter votre risque de LEMP sous Tysabri. Si vous présentez deux de
ces facteurs de risque ou plus, le risque est encore plus élevé :
·
Si vous avez des anticorps contre le virus JC dans le sang. Ces anticorps sont le signe que le
virus est présent dans votre corps. Vous serez testé avant et pendant le traitement par Tysabri.
·
Si vous êtes traité pendant une longue période par Tysabri, surtout si cette période est
supérieure à deux ans.
·
Si vous avez pris précédemment un médicament appelé immunosuppresseur, qui affaiblit
votre système immunitaire.
Une autre affection, appelée NCG due au JCV (neuronopathie des cellules granulaires due au virus
JC), est également causée par le virus JC et a été observée chez certains patients recevant Tysabri. Les
symptômes de la NCG due au JCV sont similaires à ceux de la LEMP.
Pour les personnes présentant un risque plus faible de développer une LEMP, votre médecin
pourra répéter l'analyse régulièrement pour s'assurer que :
·
Vous n'avez toujours pas d'anticorps anti-virus JC dans le sang.
·
Vous présentez toujours un faible taux d'anticorps anti-virus JC dans le sang, si vous avez été
traité(e) pendant plus de 2 ans.
En cas de LEMP
La LEMP peut être traitée, et le traitement par Tysabri sera arrêté. Cependant, certaines personnes
présentent une réaction lorsque Tysabri est éliminé de l'organisme. Cette réaction (connue sous le
nom d'IRIS ou syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire) risque d'aggraver votre état
de santé, notamment avec une dégradation de la fonction cérébrale.
Attention aux autres infections
Certaines infections autres que la LEMP peuvent également être graves et peuvent être dues à des
virus, des bactéries et d'autres causes.
Si vous pensez avoir une infection,
informez-en immédiatement un médecin ou un(e) infirmier/ère
(voir également rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels ?).
Diminution des plaquettes sanguines
Le natalizumab peut réduire le nombre de plaquettes dans le sang, qui sont responsables de la
coagulation. Il peut en résulter une anomalie appelée « thrombocytopénie » (voir rubrique 4), dans
laquelle le sang peut ne pas coaguler suffisamment rapidement pour arrêter les saignements. Cela peut
entraîner des bleus (hématomes) et d'autres problèmes plus graves comme des saignements excessifs.
Consultez immédiatement votre médecin si vous présentez des bleus inexpliqués, des taches rouges ou
violettes sur la peau (appelées « pétéchies »), des coupures de la peau dont le saignement ne
s'interrompt pas ou continue de suinter, des saignements prolongés des gencives ou du nez, du sang
dans les urines ou les selles ou un saignement dans le blanc des yeux.
N'administrez pas ce médicament aux enfants ou aux adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Tysabri
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
·
Vous
ne devez pas recevoir ce médicament si vous êtes actuellement traité par des
médicaments qui affaiblissent votre
système immunitaire, y compris certains autres
médicaments pour traiter votre SEP.
·
Il est possible que vous ne puissiez pas prendre ce médicament si vous avez
déjà pris des
médicaments agissant sur le système immunitaire.
Grossesse et allaitement
·
Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous êtes enceinte, sauf si vous en avez discuté
au préalable avec votre médecin. Veillez à informer immédiatement votre médecin de toute
grossesse en cours, suspectée ou envisagée.
·
Vous ne devez pas al aiter pendant le traitement par Tysabri. Votre médecin vous aidera à
décider si vous devez choisir d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter votre traitement par ce
médicament.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Le risque pour le bébé et le
bénéfice pour la mère seront pris en compte par votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les sensations vertigineuses sont un effet indésirable très fréquent. Si vous êtes concerné, ne
conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines.
Tysabri contient du sodium
Chaque flacon de ce médicament contient 2,3 mmol (soit 52 mg) de sodium. Après dilution, ce
médicament contient 17,7 mmol (soit 406 mg) de sodium par dose. À prendre en compte chez les
patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
3.
Comment Tysabri est administré
La perfusion IV de Tysabri sera administrée par un médecin spécialiste du traitement de la SEP. Votre
médecin pourra remplacer directement un autre traitement de la SEP par Tysabri s'il n'y a pas de
signes d'anomalies dues à votre traitement antérieur.
·
Votre médecin vous demandera de faire une
analyse de sang pour détecter la présence
d'anticorps anti-virus JC et d' éventuelles anomalies.
·
Votre médecin vous prescrira un
examen IRM, qui sera répété pendant le traitement.
·
En cas de remplacement de certains médicaments utilisés pour traiter la SEP, votre
médecin pourra vous recommander d'attendre un certain temps pour s'assurer que la majeure
partie des médicaments antérieurs a été éliminée de votre organisme.
·
Pour les adultes, la dose recommandée est de 300 mg, administrés une fois toutes les
4 semaines.
Tysabri doit être dilué avant son administration. Il vous sera administré sous forme de perfusion
intraveineuse, généralement posée au niveau du bras. Cette perfusion durera 1 heure.
·
Les instructions relatives à la préparation et l'administration de ce médicament sont fournies à
la fin de cette notice à l'attention des professionnels de santé.
Si vous arrêtez de recevoir Tysabri
Il est essentiel de prendre régulièrement Tysabri, en particulier au cours des premiers mois de
traitement. Il est essentiel de continuer votre traitement aussi longtemps que vous et votre médecin
pensez qu'il est utile. Les patients ayant reçu une ou deux perfusions de Tysabri suivies d'une période
d'arrêt de traitement de trois mois ou plus sont plus à risque de présenter une réaction allergique lors
de la reprise du traitement.
Surveillance des réactions allergiques
Quelques patients ont présenté une réaction allergique à ce médicament. Votre médecin pourra
surveiller la survenue de réactions allergiques pendant les perfusions et pendant l'heure qui suit. Voir
également rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels ?.
Si vous oubliez une prise de Tysabri
Si vous n'avez pas pu avoir votre perfusion habituelle de Tysabri, voyez avec votre médecin comment
reprendre votre traitement dès que possible. Vous continuerez ensuite votre traitement avec une
perfusion de Tysabri toutes les 4 semaines.
Tysabri sera-t-il toujours efficace ?
Chez certains patients recevant Tysabri, les défenses naturelles de l'organisme finissent par empêcher
le médicament d'agir correctement car l'organisme produit des anticorps dirigés contre le
médicament. Votre médecin pourra vérifier si c'est le cas pour vous grâce à des analyses de sang et
arrêtera le traitement, si nécessaire.
Si vous avez d'autres questions concernant Tysabri, demandez plus d'informations à votre médecin.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les
indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère si vous remarquez l'un
des effets suivants.
Signes d'infection du cerveau
·
Changements de personnalité et de comportement tels que confusion, délire ou perte de
connaissance
·
Convulsions (crises convulsives)
·
Maux de tête
·
Nausées/vomissements
·
Nuque raide
·
Sensibilité extrême à la lumière vive
·
Fièvre
·
Éruption cutanée (n'importe où sur le corps)
Ces symptômes peuvent être causés par une infection du cerveau (encéphalite ou LEMP) ou de son
enveloppe externe (méningite).
·
Fièvre inexpliquée
·
Diarrhée sévère
·
Essoufflement
·
Sensations vertigineuses prolongées
·
Maux de tête
·
Perte de poids
·
Lassitude
·
Troubles de la vision
·
Douleur ou rougeur au niveau de l'oeil ou des yeux.
Signes
de réaction allergique
·
Éruption et démangeaisons (urticaire)
·
OEdème du visage, des lèvres ou de la langue
·
Difficultés respiratoires
·
Douleur ou gêne thoracique
·
Augmentation ou diminution de la tension artérielle (constatée par votre médecin ou votre
infirmière lors de la mesure de votre tension artérielle)
Ces effets se produisent généralement pendant ou peu après la perfusion.
Signes évocateurs d'éventuels troubles hépatiques
·
Jaunisse (coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux)
·
Urines anormalement foncées
·
Anomalies des tests de la fonction hépatique
Adressez-vous immédiatement à un médecin ou à un(e) infirmier/ère si vous présentez l'un des
effets indésirables énumérés ci-dessus ou si vous pensez avoir une infection.
Montrez la carte patient
ainsi que cette notice à tout médecin ou infirmier/ère qui vous traite, et pas seulement à votre
neurologue.
Autres effets indésirables
Très fréquents (susceptibles de se produire chez plus d'1 personne sur 10)
·
Infection urinaire
·
Mal de gorge et écoulement nasal ou nez bouché
·
Maux de tête
·
Sensations vertigineuses
·
Nausées
·
Douleurs articulaires
·
Fatigue
·
Sensations vertigineuses, malaises (nausées), démangeaisons et frissons pendant ou peu après la
perfusion
Fréquents (susceptibles de se produire chez moins d'1 personne sur 10)
·
Anémie (diminution des globules rouges pouvant être à l'origine d'une pâleur cutanée et d'un
essoufflement ou d'un manque d'énergie)
·
Allergie (hypersensibilité)
·
Frissons
·
Éruption et démangeaisons (urticaire)
·
Vomissements
·
Fièvre
·
Difficultés respiratoires (dyspnée)
·
Rougeur du visage ou du corps (bouffées de chaleur)
·
Infections herpétiques
Gêne à l'endroit où vous avez reçu votre perfusion. Vous pourriez présenter des ecchymoses
(« bleus »), des rougeurs, des douleurs, des démangeaisons ou un gonflement.
Peu fréquents (susceptibles de se produire chez moins d'1 personne sur 100)
·
Allergie sévère (réaction anaphylactique)
·
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
·
Trouble inflammatoire après l'arrêt du médicament
·
Gonflement du visage
·
Augmentation du nombre de globules blancs (éosinophilie)
·
Diminution du nombre de plaquettes sanguines
·
Tendance aux bleus (purpura)
Rares (susceptibles de se produire chez moins d'1 personne sur 1 000)
·
Infection herpétique de l'oeil
·
Anémie sévère (diminution des globules rouges pouvant être à l'origine d'une pâleur et d'un
essoufflement ou d'un manque d'énergie)
·
Gonflement sévère sous la peau
·
Taux élevé de bilirubine dans le sang (hyperbilirubinémie) pouvant provoquer des symptômes
tels que le jaunissement des yeux ou de la peau, de la fièvre et de la fatigue
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
·
Infections inhabituelles (dites « infections opportunistes »)
·
Lésions au foie
Parlez à votre médecin dès que possible si vous pensez avoir une infection.
Vous trouverez également ces informations sur la carte patient fournie par votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du
médicament.
5.
Comment conserver Tysabri
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Flacon non ouvert :
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Solution diluée :
Après dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit n'est pas administré
immédiatement, la solution diluée doit être conservée entre 2 °C et 8 °C et être perfusée dans les
8 heures suivant sa dilution.
Ne pas utiliser ce médicament en cas de présence de particules dans le liquide et/ou d'une coloration
du liquide dans le flacon.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Tysabri
La substance active est le natalizumab. Chaque flacon de 15 mL de solution à diluer pour perfusion
contient 300 mg de natalizumab (20 mg par mL). Une fois diluée, la solution pour perfusion contient
environ 2,6 mg par mL de natalizumab.
Les autres composants sont :
Phosphate de sodium, monobasique, monohydraté
Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté
Chlorure de sodium (voir rubrique 2, « Tysabri contient du sodium »),
Polysorbate 80 (E 433)
Eau pour préparations injectables
Comment se présente Tysabri et contenu de l'emballage extérieur
Tysabri est un liquide transparent, incolore à légèrement opaque.
Chaque boîte contient un flacon en verre.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
Fabricant
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400 Hillerød
Danemark
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Biogen Belgium N.V./S.A.
Biogen Lithuania UAB
Tél/Tel: +32 2 219 12 18
Tel: +370 5 259 6176
Luxembourg/Luxemburg
Biogen Belgium N.V./S.A.
Te.: +359 2 962 12 00
Tél/Tel: +352 2 219 12 18
Ceská republika
Magyarország
Biogen (Czech Republic) s.r.o.
Biogen Hungary Kft.
Tel: +420 255 706 200
Tel.: +36 (1) 899 9883
Danmark
Malta
Biogen (Denmark) A/S
Pharma MT limited
Tlf: +45 77 41 57 57
Tel: +356 213 37008/9
Nederland
Biogen GmbH
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +49 (0) 89 99 6170
Tel: +31 20 542 2000
Eesti
Norge
Biogen Estonia OÜ
Biogen Norway AS
Tel: +372 618 9551
Tlf: +47 23 40 01 00
Österreich
Genesis Pharma SA
Biogen Austria GmbH
: +30 210 8771500
Tel: +43 1 484 46 13
España
Polska
Biogen Spain SL
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 310 7110
Tel.: +48 22 351 51 00
France
Portugal
Biogen France SAS
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica
Tél: +33 (0)1 41 37 95 95
Unipessoal, Lda
Tel: +351 21 318 8450
Hrvatska
România
Biogen Pharma d.o.o.
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +358 (0) 1 775 73 22
Tel: +40 21 207 18 00
Ireland
Slovenija
Biogen Idec (Ireland) Ltd.
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +353 (0)1 463 7799
Tel: +386 1 511 02 90
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf
Biogen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 540 8000
Tel: +421 2 323 340 08
Italia
Suomi/Finland
Biogen Italia s.r.l.
Biogen Finland Oy
Tel: +39 02 584 9901
Puh/Tel: +358 207 401 200
Sverige
Genesis Pharma (Cyprus) Ltd
Biogen Sweden AB
: +357 22 76 57 15
Tel: +46 8 594 113 60
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Biogen Latvia SIA
Biogen Idec (Ireland) Limited
Tel: +371 68 688 158
Tel: +44 (0) 1628 50 1000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
1.
Avant de diluer et d'administrer Tysabri, inspectez le flacon pour vérifier l'absence de
particules. Le flacon ne doit pas être utilisé s'il contient des particules et/ou si le liquide n'est
pas incolore, limpide à légèrement opalescent.
2.
Respectez des conditions d'asepsie pour préparer ce médicament. Retirez la capsule du flacon.
Introduisez l'aiguille de la seringue dans le flacon en perçant le centre du bouchon de
caoutchouc et aspirez 15 mL de solution à diluer pour perfusion.
3.
Ajoutez les 15 mL de solution à diluer pour perfusion à 100 mL d'une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Remuez doucement la solution pour bien mélanger. Ne
pas agiter.
4.
Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou diluants.
5.
Inspectez visuellement le médicament dilué pour vérifier l'absence de particules ou de
coloration avant l'administration. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de
coloration.
6.
Le médicament dilué doit être utilisé dès que possible et dans un délai maximum de 8 heures
après la dilution. Si le médicament dilué est conservé à une température de 2 °C à 8 °C (ne pas
congeler), laissez la solution se réchauffer à température ambiante avant la perfusion.
7.
La solution diluée doit être perfusée par voie intraveineuse pendant 1 heure à un débit d'environ
2 mL par minute.
8.
Dès que la perfusion est terminée, rincez la voie intraveineuse avec une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg par mL (0,9 %).
9.
Chaque flacon est exclusivement à usage unique.
10. Afin d'améliorer la traçabilité d'un médicament biologique, le nom (Tysabri) et le numéro de
lot du produit administré doivent être consignés de façon claire.
11. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Tysabri 150 mg solution injectable en seringue préremplie
natalizumab
Veuil ez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
En plus de cette notice, vous recevrez une carte patient. Celle-ci comporte des informations
importantes relatives à la sécurité d'utilisation ; vous devez prendre connaissance de ces informations
avant et pendant le traitement par Tysabri.
·
Gardez cette notice ainsi que la carte patient, vous pourriez avoir besoin de les relire. Conservez
la notice et la carte patient avec vous pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant
l'administration de la dernière dose de ce médicament, car des effets secondaires peuvent se
produire même après l'arrêt du traitement.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Tysabri et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Tysabri
3.
Comment Tysabri est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Tysabri
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Tysabri et dans quels cas est-il utilisé
Tysabri est utilisé pour traiter la sclérose en plaques (SEP). Il contient la substance active appelée
natalizumab. C'est un anticorps monoclonal.
La SEP provoque une inflammation du cerveau qui endommage les cellules nerveuses. Cette
inflammation se produit lorsque les globules blancs pénètrent dans le cerveau et la moelle épinière. Ce
médicament empêche les globules blancs d'atteindre le cerveau, diminuant ainsi les lésions nerveuses
associées à la SEP.
Symptômes de la sclérose en plaques
Les symptômes de SEP peuvent varier d'un patient à l'autre et il est possible que vous ne présentiez
aucun des symptômes décrits ici.
Ceux-ci peuvent comporter : troubles de la marche, engourdissement du visage, des bras ou des
jambes ; problèmes de vue ; fatigue ; sensation de déséquilibre ou d'étourdissement ; problèmes
urinaires et intestinaux ; difficultés à penser et à se concentrer ; dépression ; douleur aiguë ou
chronique ; problèmes sexuels ; raideurs et spasmes musculaires.
L'aggravation de ces symptômes est une poussée de SEP. Elle peut être brutale, avec apparition des
symptômes en quelques heures, ou progressive, évoluant sur plusieurs jours. Les symptômes
s'améliorent ensuite progressivement (phénomène qualifié de rémission).
Comment Tysabri peut aider
Au cours des études, ce médicament a réduit de moitié les effets invalidants de la SEP et a diminué de
deux-tiers environ le nombre de poussées de SEP. Pendant votre traitement avec ce médicament, vous
ne constaterez peut-être pas d'amélioration mais il pourra empêcher l'aggravation de votre maladie.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Tysabri
Avant de débuter le traitement par ce médicament, il est primordial de discuter avec votre médecin des
bénéfices que vous pouvez attendre de ce traitement ainsi que des risques éventuels qui lui sont
associés.
Tysabri ne doit jamais vous être administré
·
Si vous êtes
allergique au natalizumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
Si votre médecin a diagnostiqué une
LEMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive),
qui est une infection peu fréquente du cerveau.
·
Si vous avez des perturbations graves du
système immunitaire ( dues à une maladie (telle que
le VIH ou à un médicament que vous prenez, ou avez pris dans le passé) (voir ci-dessous).
·
Si vous prenez des
médicaments qui
affaiblissent votre système immunitaire, y compris
certains autres médicaments utilisés pour traiter la SEP. Ces médicaments ne doivent pas être
utilisés avec Tysabri.
·
Si vous
avez un cancer (sauf s'il s'agit d'un cancer de la peau de type basocellulaire).
Avertissements et précautions
Vous devez discuter avec votre médecin pour savoir si Tysabri est le traitement le plus approprié
pour vous. Faites-le avant de commencer à prendre ce médicament, et lorsque vous l'aurez reçu depuis
plus de deux ans.
Infection cérébrale possible (LEMP)
Certaines personnes recevant ce médicament (moins de 1 sur 100) ont eu une infection cérébrale peu
fréquente appelée LEMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive). La LEMP peut entraîner un
handicap sévère ou le décès.
·
Avant de commencer le traitement,
tous les patients doivent faire des analyses de sang
prescrites par le médecin pour détecter une infection par le virus JC. Le virus JC est un virus
fréquent qui ne rend normalement pas malade. Toutefois, la LEMP est liée à une augmentation
du virus JC dans le cerveau. La raison de cette augmentation chez certains patients traités par
Tysabri n'est pas claire. Avant et pendant le traitement, votre médecin vérifiera si vous avez des
anticorps contre le virus JC dans le sang, ces anticorps témoignent que vous avez été infecté par
le virus JC.
·
Votre médecin vous fera passer un
examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM), qui
sera répété pendant le traitement pour exclure une LEMP.
·
Les symptômes de LEMP peuvent être similaires à une poussée de SEP (voir rubrique 4, Quels
sont les effets indésirables éventuels ?). Vous pouvez également être atteint de LEMP jusqu'à
6 mois après l'arrêt du traitement par Tysabri.
Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez que votre SEP s'aggrave, si vous
remarquez de nouveaux symptômes pendant votre traitement par Tysabri ou jusqu'à 6 mois
après le traitement.
·
Dites à votre conjoint ou aux personnes qui s'occupent de vous ce qu'il faut surveiller (voir
également rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels ?). Certains symptômes
comportement, une confusion, des difficultés à parler et des difficultés de communication. Si
vous présentez l'un de ces symptômes,
vous devrez peut-être passer d'autres examens.
Continuez à surveiller les symptômes dans les 6 mois après l'arrêt de Tysabri.
·
Conservez la carte patient que votre médecin vous a donnée. Elle contient ces informations.
Montrez-la à votre conjoint ou aux personnes qui s'occupent de vous.
Trois choses peuvent augmenter votre risque de LEMP sous Tysabri. Si vous présentez deux de
ces facteurs de risque ou plus, le risque est encore plus élevé :
·
Si vous avez des anticorps contre le virus JC dans le sang. Ces anticorps sont le signe que le
virus est présent dans votre corps. Vous serez testé avant et pendant le traitement par Tysabri.
·
Si vous êtes traité pendant une longue période par Tysabri, surtout si cette période est
supérieure à deux ans.
·
Si vous avez pris précédemment un médicament appelé immunosuppresseur, qui affaiblit
votre système immunitaire.
Une autre affection, appelée NCG due au JCV (neuronopathie des cellules granulaires due au virus
JC), est également causée par le virus JC et a été observée chez certains patients recevant ce
médicament. Les symptômes de la NCG due au JCV sont similaires à ceux de la LEMP.
Pour les personnes présentant un risque plus faible de développer une LEMP, votre médecin
pourra répéter l'analyse régulièrement pour s'assurer que :
·
Vous n'avez toujours pas d'anticorps anti-virus JC dans le sang.
·
Vous présentez toujours un faible taux d'anticorps anti-virus JC dans le sang, si vous avez été
traité(e) pendant plus de 2 ans.
En cas de LEMP
La LEMP peut être traitée, et le traitement par Tysabri sera arrêté. Cependant, certaines personnes
présentent une réaction lorsque Tysabri est éliminé de l'organisme. Cette réaction (connue sous le
nom d'
IRIS ou syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire) risque d'aggraver votre état
de santé, notamment avec une dégradation de la fonction cérébrale.
Attention aux autres infections
Certaines infections autres que la LEMP peuvent également être graves et peuvent être dues à des
virus, des bactéries et d'autres causes.
Si vous pensez avoir une infection,
informez-en immédiatement un médecin ou un(e) infirmier/ère
(voir également rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels ?).
Diminution des plaquettes sanguines
Le natalizumab peut réduire le nombre de plaquettes dans le sang, qui sont responsables de la
coagulation. Il peut en résulter une anomalie appelée « thrombocytopénie » (voir rubrique 4), dans
laquelle le sang peut ne pas coaguler suffisamment rapidement pour arrêter les saignements. Cela peut
entraîner des bleus (hématomes) et d'autres problèmes plus graves comme des saignements excessifs.
Consultez immédiatement votre médecin si vous présentez des bleus inexpliqués, des taches rouges ou
violettes sur la peau (appelées « pétéchies »), des coupures de la peau dont le saignement ne
s'interrompt pas ou continue de suinter, des saignements prolongés des gencives ou du nez, du sang
dans les urines ou les selles ou un saignement dans le blanc des yeux.
N'administrez pas ce médicament aux enfants ou aux adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Tysabri
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
·
Vous ne devez pas recevoir ce médicament si vous êtes actuellement traité par des
médicaments qui affaiblissent votre
système immunitaire, y compris certains autres
médicaments pour traiter votre SEP.
·
Il est possible que vous ne puissiez pas prendre ce médicament si vous avez
déjà pris des
médicaments agissant sur le système immunitaire.
Grossesse et allaitement
·
Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous êtes enceinte, sauf si vous en avez discuté
au préalable avec votre médecin. Veillez à informer immédiatement votre médecin de toute
grossesse en cours, suspectée ou envisagée.
·
Vous ne devez pas al aiter pendant le traitement par Tysabri. Votre médecin vous aidera à
décider si vous devez choisir d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter votre traitement par ce
médicament.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Le risque pour le bébé et le
bénéfice pour la mère seront pris en compte par votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les sensations vertigineuses sont un effet indésirable très fréquent. Si vous êtes concerné, ne
conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines.
Tysabri contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 300 mg, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment Tysabri est administré
Les injections de Tysabri vous seront prescrites par un médecin spécialiste du traitement de la SEP.
Votre médecin pourra remplacer directement un autre médicament par Tysabri s'il n'y a pas de signes
d'anomalies dues à votre traitement antérieur.
·
Votre médecin vous demandera de faire une
analyse de sang pour détecter la présence
d'anticorps anti-virus JC et d'éventuelles anomalies.
·
Votre médecin vous prescrira un
examen IRM, qui sera répété pendant le traitement.
·
En cas de remplacement de certains médicaments utilisés pour traiter la SEP, votre médecin
pourra vous recommander d'attendre un certain temps pour s'assurer que la majeure partie des
médicaments antérieurs a été éliminée de votre organisme.
·
Pour les adultes, la dose recommandée est de 300 mg, administrés une fois toutes les
4 semaines.
Chaque dose est administrée en
deux injections sous la peau, dans la cuisse, le ventre ou
l'arrière du bras. Cela peut prendre jusqu'à 30 minutes.
·
Les instructions relatives à la préparation et à l'injection de ce médicament sont fournies à la fin
de cette notice à l'attention des professionnels de santé.
Si vous arrêtez de recevoir Tysabri
Il est essentiel de prendre régulièrement ce médicament, en particulier au cours des premiers mois de
traitement. Il est essentiel de continuer votre traitement aussi longtemps que vous et votre médecin
pensez qu'il est utile. Les patients ayant reçu une ou deux doses de Tysabri suivies d'une période
d'arrêt de traitement de trois mois ou plus sont plus à risque de présenter une réaction allergique lors
de la reprise du traitement.
Surveillance des réactions allergiques
Quelques patients ont présenté une réaction allergique à ce médicament. Votre médecin surveillera la
survenue de réactions allergiques pendant les injections et pendant l'heure qui suit. Voir également
rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels ?.
Si vous oubliez une prise de Tysabri
Si vous n'avez pas pu recevoir votre dose habituelle de Tysabri, voyez avec votre médecin comment
reprendre votre traitement dès que possible. Vous continuerez ensuite votre traitement par Tysabri
toutes les 4 semaines.
Tysabri sera-t-il toujours efficace ?
Chez certains patients recevant Tysabri, les défenses naturelles de l'organisme finissent par empêcher
le médicament d'agir correctement car l'organisme produit des anticorps dirigés contre le
médicament. Votre médecin pourra vérifier si c'est le cas pour vous grâce à des analyses de sang et
arrêtera le traitement, si nécessaire.
Si vous avez d'autres questions concernant Tysabri, demandez plus d'informations à votre médecin.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les
indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
« Sous-cutané » est abrégé en « SC » sur l'étiquette de la seringue.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère si vous remarquez l'un
des effets suivants.
Signes d'infection du cerveau
·
Changements de personnalité et de comportement tels que confusion, délire ou perte de
connaissance
·
Convulsions (crises convulsives)
·
Maux de tête
·
Nausées/vomissements
·
Nuque raide
·
Sensibilité extrême à la lumière vive
·
Fièvre
·
Éruption cutanée (n'importe où sur le corps)
enveloppe externe (méningite).
Signes
d'autres infections graves
·
Fièvre inexpliquée
·
Diarrhée sévère
·
Essoufflement
·
Sensations vertigineuses prolongées
·
Maux de tête
·
Perte de poids
·
Lassitude
·
Troubles de la vision
·
Douleur ou rougeur au niveau de l'oeil ou des yeux.
Signes
de réaction allergique
·
Éruption et démangeaisons (urticaire)
·
OEdème du visage, des lèvres ou de la langue
·
Difficultés respiratoires
·
Douleur ou gêne thoracique
·
Augmentation ou diminution de la tension artérielle (constatée par votre médecin ou votre
infirmière lors de la mesure de votre tension artérielle)
Ces effets se produisent généralement pendant ou peu après l'injection.
Signes évocateurs d'éventuels troubles hépatiques
·
Jaunisse (coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux)
·
Urines anormalement foncées
·
Anomalies des tests de la fonction hépatique
Adressez-vous immédiatement à un médecin ou à un(e) infirmier/ère si vous présentez l'un des
effets indésirables énumérés ci-dessus ou si vous pensez avoir une infection.
Montrez la carte patient
ainsi que cette notice à tout médecin ou infirmier/ère qui vous traite, et pas seulement à votre
neurologue.
Autres effets indésirables
Très fréquents (susceptibles de se produire chez plus d'1 personne sur 10)
·
Infection urinaire
·
Mal de gorge et écoulement nasal ou nez bouché
·
Maux de tête
·
Sensations vertigineuses
·
Nausées
·
Douleurs articulaires
·
Fatigue
Fréquents (susceptibles de se produire chez moins d'1 personne sur 10)
·
Anémie (diminution des globules rouges pouvant être à l'origine d'une pâleur cutanée et d'un
essoufflement ou d'un manque d'énergie)
·
Allergie (hypersensibilité)
·
Frissons
·
Éruption et démangeaisons (urticaire)
·
Vomissements
·
Fièvre
·
Difficultés respiratoires (dyspnée)
·
Rougeur du visage ou du corps (bouffées de chaleur)
·
Infections herpétiques
Gêne à l'endroit où vous avez reçu votre injection. Vous pourriez présenter des douleurs, des
ecchymoses (« bleus »), des rougeurs, des démangeaisons ou un gonflement.
Peu fréquents (susceptibles de se produire chez moins d'1 personne sur 100)
·
Allergie sévère (réaction anaphylactique)
·
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
·
Trouble inflammatoire après l'arrêt du médicament
·
Gonflement du visage
·
Augmentation du nombre de globules blancs (éosinophilie)
·
Diminution du nombre de plaquettes sanguines
·
Tendance aux bleus (purpura)
Rares (susceptibles de se produire chez moins d'1 personne sur 1 000)
·
Infection herpétique de l'oeil
·
Anémie sévère (diminution des globules rouges pouvant être à l'origine d'une pâleur et d'un
essoufflement ou d'un manque d'énergie)
·
Gonflement sévère sous la peau
·
Taux élevé de bilirubine dans le sang (hyperbilirubinémie) pouvant provoquer des symptômes
tels que le jaunissement des yeux ou de la peau, de la fièvre et de la fatigue
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
·
Infections inhabituelles du cerveau et des yeux
·
Lésions au foie
Parlez à votre médecin dès que possible si vous pensez avoir une infection.
Vous trouverez également ces informations sur la carte patient fournie par votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du
médicament.
5.
Comment conserver Tysabri
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Les seringues peuvent être conservées dans leur emballage d'origine pendant 24 heures à température
ambiante (jusqu'à 25 °C). Les seringues ne doivent pas être remises au réfrigérateur.
Conserver les seringues dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ne pas utiliser ce médicament en cas de présence de particules dans le liquide et/ou d'une coloration
du liquide dans la seringue.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Tysabri
La substance active est le natalizumab.
Chaque seringue préremplie de 1 mL contient 150 mg de natalizumab.
Les autres composants sont :
Phosphate de sodium, monobasique, monohydraté
Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté
Chlorure de sodium (voir rubrique 2, « Tysabri contient du sodium »)
Polysorbate 80 (E 433)
Eau pour préparations injectables
Comment se présente Tysabri et contenu de l'emballage extérieur
Tysabri est un liquide incolore à légèrement jaune, légèrement opalescent à opalescent.
Chaque boîte contient deux seringues.
Tysabri est disponible dans des emballages contenant 2 seringues préremplies.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
Fabricant
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
DK-3400 Hillerød
Danemark
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Biogen Belgium N.V./S.A.
Biogen Lithuania UAB
Tél/Tel: +32 2 219 12 18
Tel: +370 5 259 6176
Luxembourg/Luxemburg
Biogen Belgium N.V./S.A.
Te.: +359 2 962 12 00
Tél/Tel: +352 2 219 12 18
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Tel.: +36 (1) 899 9883
Danmark
Malta
Biogen (Denmark) A/S
Pharma MT limited
Tlf: +45 77 41 57 57
Tel: +356 213 37008/9
Nederland
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Biogen Netherlands B.V.
Tel: +49 (0) 89 99 6170
Tel: +31 20 542 2000
Eesti
Norge
Biogen Estonia OÜ
Biogen Norway AS
Tel: +372 618 9551
Tlf: +47 23 40 01 00
Österreich
Genesis Pharma SA
Biogen Austria GmbH
: +30 210 8771500
Tel: +43 1 484 46 13
España
Polska
Biogen Spain SL
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 310 7110
Tel.: +48 22 351 51 00
France
Portugal
Biogen France SAS
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica
Tél: +33 (0)1 41 37 95 95
Unipessoal, Lda
Tel: +351 21 318 8450
Hrvatska
România
Biogen Pharma d.o.o.
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +358 (0) 1 775 73 22
Tel: +40 21 207 18 00
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Tel: +353 (0)1 463 7799
Tel: +386 1 511 02 90
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Biogen Slovakia s.r.o.
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
La dose recommandée de 300 mg doit être administrée à l'aide de deux seringues préremplies de
150 mg, voir rubrique 3 ci-dessous.
Instructions d'administration
La seringue préremplie est dotée d'un système de protection de l'aiguille qui s'active
automatiquement lorsque le piston est complètement enfoncé. Lorsque vous relâchez le piston, la
protection de l'aiguille recouvre l'aiguille.
Avant
administration
C
D
A
B
A.
Piston
C
E
F
B.
Repose-doigts
Après
C.
Seringue préremplie (verre)
administration
D.
Protège-aiguille
E.
Aiguille
F.
Protection de l'aiguille
1. Sortez la boîte du réfrigérateur et laissez la revenir à température ambiante (jusqu'à 25 °C) avant de
réaliser les injections. Le temps de réchauffement recommandé est de 30 minutes.
La date et l'heure de retrait de la boîte du réfrigérateur doivent être inscrites sur l'emballage.
N'utilisez pas de sources de chaleur externes telles que l'eau chaude pour réchauffer les
seringues préremplies.
o
Ne touchez
pas à l'aiguille et
ne remettez
pas le capuchon sur l'aiguille à quelque moment que
ce soit. Ceci afin d'éviter toute blessure accidentelle par piqûre avec l'aiguille.
2.
Retirez les deux seringues de médicament du plateau. Vérifiez que le médicament contenu dans
chaque seringue préremplie est une solution incolore à légèrement jaune, légèrement opalescente et
essentiellement exempte de particules visibles. Il est possible d'observer des bulles d'air dans la
fenêtre d'affichage. Ceci est normal et n'affectera pas la dose administrée.
·
Vérifiez les deux seringues préremplies. Ne les utilisez pas si :
· la date de péremption indiquée sur l'étiquette de la seringue (EXP) est dépassée.
ou
· elles ont été conservées à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant plus de
24 heures.
· la couleur et la clarté du liquide ne correspondent pas à ce qui est mentionné ci-dessus, ou
si le liquide contient des particules en suspension.
· des signes de dommages (fissures, éclats, etc.) sont visibles.
·
Si vous remarquez l'un des éléments ci-dessus, contactez
immédiatement votre pharmacie.
3. Une dose complète équivaut à deux seringues administrées consécutivement et à moins de
30 minutes d'intervalle l'une de l'autre.
Utiliser 2 seringues de 150 mg
Dose complète = 300 mg
4. Utilisez une technique d'aseptie (propre et exempte de germes) et une surface de travail plane pour
le matériel d'injection.
5. Choisissez le premier site d'injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou l'arrière du bras.
·
En aucun cas, n'injectez
dans une zone du corps où la peau est irritée, rougie, meurtrie,
infectée ou cicatricielles.
6. Effectuez la première injection.
· Choisissez un site d'injection et essuyez la peau avec une lingette alcoolisée.
· Laissez sécher le site d'injection tout seul avant d'effectuer l'injection.
·
Ne touchez
pas à nouveau et
ne soufflez
pas sur cette zone avant d'effectuer l'injection.
· Retirez le protège-aiguille.
· Pincez doucement la peau autour du site d'injection nettoyé à l'aide du pouce et de l'index
pour créer un léger renflement.
· Tenez la seringue préremplie à un angle de 4590 degrés par rapport au site d'injection.
Insérez rapidement l'aiguille directement dans le pli cutané jusqu'à ce qu'elle soit
entièrement sous la peau.
7. Poussez lentement le piston en une seule fois sans à-coup jusqu'à ce que la seringue soit
complètement vide. Ne tirez pas sur le piston.
8. Vérifiez que la seringue est vide avant de la retirer. Si vous voyez du sang, tamponnez avec du
coton ou une gaze au niveau du site d'injection. Ne frottez pas la peau après l'injection. Lorsque vous
retirez la seringue du site d'injection, lâchez le piston TOUT EN tirant l'aiguille tout droit. Lorsque
vous lâchez le piston, la protection de l'aiguille recouvre l'aiguille.
9. Procédez aux injections l'une après l'autre sans attendre particulièrement entre les deux. Dans le cas
où la seconde injection ne pourrait pas être administrée immédiatement après la première, la seconde
injection doit être administrée au plus tard 30 minutes après la première. La seconde injection doit être
effectuée à au moins 3 cm du premier site d'injection.
Les patients doivent rester en observation
pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure
qui suit, pour détecter des signes et symptômes de réactions à l'injection, y compris une
hypersensibilité.
Après les 6 premières doses de Tysabri, quelle que soit la voie d'administration, les
patients doivent être surveillés après l'injection sous-cutanée selon l'appréciation clinique.
Arrêtez rapidement l'injection dès l'apparition de tout signe ou symptôme correspondant à une
réaction allergique [voir RCP, rubrique 4.4].
1re injection
Au
moins
2de injection
3 cm
10. Éliminez la seringue usagée conformément aux exigences locales.
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Compte tenu du rapport d'évaluation du PRAC sur les PSUR concernant le natalizumab, les
conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Au vu des données disponibles, le PRAC considère que la diminution physiologique de l'hémoglobine
ne peut à elle seule expliquer l'anémie rapportée chez des nouveau-nés (en particulier dans la mesure
où l'anémie survient généralement deux à trois mois après la naissance), et il est jugé important de
surveiller l'apparition des signes cliniques d'une anémie liée au natalizumab et de traiter l'anémie si
nécessaire. Le PRAC a conclu que les informations sur le produit des médicaments contenant le
natalizumab doivent être modifiées en conséquence.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au natalizumab, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant le natalizumab demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS