Tygacil 50 mg inf. sol.

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Tygacil 50 mg, poudre pour solution pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVe et QUANTITATIVE
Chaque flacon de Tygacil de 5 ml contient 50 mg de tigécycline. Après reconstitution, 1 ml de solution
contient 10 mg de tigécycline.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion (poudre pour perfusion).
Poudre orange (sous forme libre ou agglomérée).
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Tygacil est indiqué chez l'adulte et l'enfant âgé de 8 ans et plus dans le traitement des infections
suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM), à l'exclusion des infections du
pied chez les patients diabétiques (voir rubrique 4.4) ;
Infections intra-abdominales compliquées (IIAC).
Tygacil ne doit être utilisé qu'en l'absence d'antibiothérapie alternative appropriée (voir rubriques 4.4,
4.8 et 5.1).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
antibactériens.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes
La posologie recommandée chez l'adulte est une dose initiale de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg
toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.
La durée du traitement dépend de la sévérité et du site de l'infection ainsi que de la réponse clinique
du patient.
Enfants et adolescents (de 8 à 17 ans)
La tigécycline ne doit être utilisée pour traiter des patients âgés de 8 ans et plus qu'après avis d'un
médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies infectieuses.
Enfants âgés de 8 à < 12 ans : 1,2 mg/kg de tigécycline toutes les 12 heures par voie
intraveineuse jusqu'à une posologie maximale de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à
14 jours.
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans : 50 mg de tigécycline toutes les 12 heures pendant 5 à
14 jours.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est justifiée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère
à modérée (score Child Pugh A et score Child Pugh B).
Chez les patients (y compris pédiatriques) avec une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh
C), la dose de tigécycline doit être réduite de 50 %. La dose adulte doit être réduite à 25 mg toutes les
12 heures après la dose de charge de 100 mg. Le traitement des patients avec une insuffisance
hépatique sévère (score Child Pugh C) doit être effectué avec précaution et en surveillant la réponse au
traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ou
traités par hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Tygacil chez les enfants âgés de moins de 8 ans n'ont pas été
établies. Il n'existe pas de données disponibles. Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants de
moins de 8 ans du fait du risque de coloration des dents (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Mode d'administration :
La tigécycline est administrée uniquement par perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir
rubriques 4.4 et 6.6).
La tigécycline doit de préférence être administrée par perfusion de 60 minutes chez les patients
pédiatriques (voir rubrique 4.4).
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration,
voir rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Les patients allergiques aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent être allergiques à la
tigécycline.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Au cours des études cliniques menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous
(ICPTM), les infections intra-abdominales compliquées (IIAC), les infections cutanées du pied chez
les patients diabétiques, les pneumonies nosocomiales et au cours des études sur des infections dues à
des bactéries résistantes, un taux de mortalité plus élevé a été observé chez les patients traités par
tigécycline par rapport à ceux traités avec les comparateurs. Les causes de ces résultats n'ont pas été
identifiées, mais une efficacité moindre que celle des comparateurs ne peut être exclue.
Surinfection
Dans les essais cliniques menés chez des patients ayant une infection intra-abdominale compliquée, un
retard de cicatrisation de la plaie chirurgicale a été associé à une surinfection. Un patient chez qui est
constaté un retard de cicatrisation doit être surveillé afin de détecter une surinfection (voir rubrique
4.8).
Les patients chez qui surviennent des surinfections, notamment des pneumonies nosocomiales,
semblent avoir une évolution plus défavorable. La survenue d'une surinfection doit être étroitement
Anaphylaxie
Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été
rapportées avec la tigécycline (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Insuffisance hépatique
Des cas d'atteinte hépatique, principalement d'aspect cholestatique, et quelques cas d'insuffisance
hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par la tigécycline. Bien qu'une
insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison des
affections sous-jacentes ou des médicaments concomitants, une possible contribution de la tigécycline
doit être envisagée (voir rubrique 4.8).
Antibiotiques de la classe des tétracyclines
La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la
classe des tétracyclines. La tigécycline peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux des
antibiotiques de la classe des tétracyclines. Ces effets peuvent être une photosensibilité, un syndrome
d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une
augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir rubrique
4.8).
Pancréatite
Des cas de pancréatite aiguë, pouvant être graves, ont été rapportés (de façon peu fréquente) lors du
traitement par la tigécycline (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de pancréatite aiguë doit être évoqué
chez des patients sous tigécycline développant des symptômes, signes cliniques ou des anomalies
biologiques évocateurs d'une pancréatite aiguë. La plupart des cas rapportés sont apparus après au
moins une semaine de traitement. Des cas ont été rapportés chez des patients sans facteur de risque
connu de pancréatite. Habituellement, l'état des patients s'améliore après l'arrêt de la tigécycline. En
cas de suspicion de pancréatite, l'arrêt du traitement par la tigécycline doit être envisagé.
Coagulopathie
La tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activée
(TCA). De plus, une hypofibrinogénémie a été rapportée avec l'utilisation de la tigécycline. Par
conséquent, les paramètres de la coagulation sanguine tels que le TP ou tout autre test de coagulation
approprié, y compris le fibrinogène sanguin, doivent être surveillés avant l'instauration du traitement
par la tigécycline et régulièrement au cours du traitement. Une attention particulière est recommandée
chez les patients gravement malades et chez les patients utilisant également des anticoagulants (voir
rubrique 4.5).
Pathologies sous-jacentes
Les données concernant l'utilisation de la tigécycline dans le traitement d'infections survenant chez les
patients ayant des pathologies sous-jacentes sévères, sont limitées.
Dans les études cliniques menées dans les ICPTM, l'infection la plus fréquente chez les patients traités
par la tigécycline était la cellulite (58,6 %), suivie des abcès majeurs (24,9 %). N'ont pas été inclus les
patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels les immuno-déprimés, les patients avec ulcère
de decubitus infecté ou les patients dont l'infection nécessite un traitement de plus de 14 jours (par
exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus avec des facteurs de co-morbidité tels
Dans les études cliniques menées dans les IIAC, l'infection la plus fréquente chez les patients traités
par la tigécycline était l'appendicite compliquée (50,3 %), suivie par d'autres infections moins
fréquemment rapportées telles que les cholécystites compliquées (9,6 %), les perforations intestinales
(9,6 %), les abcès intra-abdominaux (8,7 %), les perforations d'ulcère gastrique ou duodénal (8,3 %),
les péritonites (6,2 %) et les complications de diverticulite (6,0 %). Parmi ces patients, 77,8 % avaient
une péritonite constatée en per opératoire. Les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels
que les patients immunodéprimés, les patients avec un score APACHE II > 15 (3,3 %) ou avec des
abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (11,4 %) étaient en nombre limité.
L'expérience chez les patients présentant une bactériémie concomitante est également restreinte
(5,6 %). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline.
L'association de la tigécycline à d'autres antibiotiques doit être envisagée lors de traitement de
patients sévères ayant une IIAC secondaire à une perforation intestinale cliniquement décelable ainsi
que lors de traitement de patients ayant un début de sepsis ou étant en choc septique (voir rubrique 4.8).
L'effet de la cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n'a pas été clairement établi.
L'excrétion biliaire représente approximativement 50 % de l'excrétion totale de la tigécycline. Par
conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.
Des cas de colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital, ont été
rapportés avec presque tous les antibiotiques. Par conséquent, il est important d'évoquer ce diagnostic
chez les patients présentant une diarrhée pendant ou au décours du traitement antibiotique (voir
rubrique 4.8).
L'utilisation de la tigécycline peut entraîner une croissance excessive de micro-organismes résistants,
dont les champignons.
Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, et des mesures appropriées
doivent être prises en cas de surinfection (voir rubrique 4.8).
Les résultats des études sur la tigécycline menées chez le rat ont mis en évidence une coloration
osseuse. Chez l'homme, l'administration de la tigécycline pendant la période de développement
dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
L'expérience clinique avec l'utilisation de la tigécycline dans le traitement des infections chez les
patients pédiatriques âgés de 8 ans et plus est très limitée (voir rubriques 4.8 et 5.1). Par conséquent,
l'utilisation chez l'enfant doit se limiter aux situations cliniques où aucun autre antibiotique n'est
disponible.
Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables très fréquents chez l'enfant et l'adolescent
(voir rubrique 4.8). Une attention particulière doit être accordée au risque de déshydratation. La
tigécycline doit de préférence être administrée par perfusion de 60 minutes chez les patients
pédiatriques.
Les douleurs abdominales sont fréquemment rapportées chez l'enfant et chez l'adulte. Les douleurs
abdominales peuvent évoquer une pancréatite. En présence d'une pancréatite, le traitement par
tigécycline doit être interrompu.
Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 8 ans en raison de l'absence de
données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité dans cette tranche d'âge et parce que la tigécycline peut
être associée à une coloration définitive des dents (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Informations relatives aux excipients
Tygacil contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml de solution. Les patients suivant un
régime à faible teneur en sodium peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans
sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
L'administration concomitante de tigécycline et de warfarine (25 mg en dose unique) chez des
volontaires sains a entraîné une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de
40 % et 23 %, respectivement, et une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de 68 % et 29 %,
respectivement. Le mécanisme de cette interaction n'est toujours pas élucidé. Les données disponibles
ne suggèrent pas que cette interaction puisse être responsable de modifications significatives de l'INR.
Cependant, étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le
temps de céphaline activé (TCA), les tests de coagulation appropriés doivent être étroitement
surveillés lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir rubrique
4.4). La warfarine n'a pas eu d'effet sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline.
La tigécycline est faiblement métabolisée. Par conséquent, la clairance de la tigécycline ne devrait pas
être modifiée par des substances actives inhibant ou induisant l'activité des isoformes du CYP450. In
vitro, la tigécycline n'est ni un inhibiteur compétitif ni un inhibiteur irréversible des enzymes du
CYP450 (voir rubrique 5.2).
L'administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez le volontaire sain, n'a eu aucun
effet sur la biodisponibilité de la digoxine (donnée à la posologie de 0,5 mg suivi de 0,25 mg/j) ou sur
sa clairance. La digoxine n'affecte pas le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Par conséquent,
aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée en association
avec la digoxine.
Dans les études in vitro, il n'a pas été observé d'antagonisme entre la tigécycline et d'autres classes
d'antibiotiques fréquemment utilisées.
L'utilisation concomitante d'antibiotiques et de contraceptifs oraux peut diminuer l'efficacité de ces
contraceptifs.
L'utilisation concomitante de la tigécycline et d'inhibiteurs de la calcineurine tels que le tacrolimus ou
la ciclosporine peut entraîner une augmentation des concentrations sériques minimales des inhibiteurs
de la calcineurine. Par conséquent, les concentrations sériques de l'inhibiteur de la calcineurine
doivent être surveillées pendant le traitement par la tigécycline afin d'éviter une toxicité
médicamenteuse.
Sur la base d'une étude in vitro, la tigécycline est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (comme le kétoconazole ou la ciclosporine) ou
d'inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine) pourrait affecter la pharmacocinétique de la
tigécycline (voir rubrique 5.2).
Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la tigécycline chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Comme les
antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut entraîner des anomalies dentaires
irréversibles (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même qu'un retard du
processus d'ossification chez le foetus, exposé in utero durant la seconde partie de la grossesse, et chez
les enfants de moins de 8 ans en raison d'un enrichissement des tissus à fort taux de renouvellement
calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir rubrique 4.4). La tigécycline ne
doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le
traitement avec la tigécycline.
Allaitement
On ne sait pas si la tigécycline/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la
tigécycline/métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne
peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de
s'abstenir du traitement avec la tigécycline, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour
l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fécondité
Les effets de la tigécycline sur la fertilité chez l'homme n'ont pas été étudiés. Les études non cliniques
menées avec la tigécycline chez le rat n'indiquent pas d'effets nocifs sur la fertilité ou les
performances de reproduction. Chez les rates, il n'y avait pas d'effets liés au produit sur les cycles
ovariens ou utérins à des expositions allant jusqu'à 4,7 fois la dose journalière humaine sur la base de
l'Aire sous la courbe (ASC) (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des vertiges peuvent survenir et avoir un effet sur la conduite et l'utilisation de machines (voir
rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Au total, 2393 patients ayant une infection compliquée de la peau et des tissus mous ou une infection
intra-abdominale compliquée ont été traités par la tigécycline dans les études cliniques de phase 3 et
de phase 4.
Dans les essais cliniques, les événements indésirables émergents liés au traitement médicamenteux les
plus fréquents étaient des nausées (21 %) et des vomissements (13 %). Ils étaient réversibles,
d'intensité légère à modérée et survenaient généralement précocement (après 1 à 2 jours de traitement).
Les effets indésirables rapportés avec la tigécycline au cours des essais cliniques et depuis la
commercialisation, sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Classe de
Très fréquent Fréquent
Peu
Rare
Fréquence
systèmes
1/10
1/100 à
fréquent
1/10 000 indéterminée (ne
d'organes
< 1/10
1/1 000 à
à
peut être estimée
< 1/100
< 1/1 000
sur la base des
données
disponibles)
Infections et
sepsis/ choc
infestations
septique,
pneumonie,
abcès,
infections
Affections
allongement
thrombocyto
hypofibrin
hématologiques
du temps de
pénie,
ogénémie
et du système
céphaline
augmentation
lymphatique
activé (TCA), de l'INR
allongement
(International
du temps de
Normalized
prothrombine Ratio)
(TP)
Affections du
réactions
système
anaphylactiques/
immunitaire
anaphylactoïdes*
(voir rubriques 4.3
et 4.4)
Troubles du
hypoglycémie
métabolisme et
,
de la nutrition
hypoprotéiné
mie
Affections du
sensations
système
vertigineuses
nerveux
Affections
phlébite
thrombophlé
vasculaires
bite
Affections
nausées,
douleur
pancréatite
gastro-
vomissements, abdominale,
aiguë (voir
intestinales
diarrhée
dyspepsie,
rubrique 4.4)
anorexie
Affections
augmentation ictère,
insuffisance
hépatobiliaires
du taux
atteinte
hépatique (voir
sérique
hépatique
rubrique 4.4)
d'aspartate
principaleme
aminotransfér
nt
ase (ASAT) et cholestatique
d'alanine
aminotransfér
ase (ALAT),
hyperbilirubin
émie
Affections de la
prurit, rash
réactions cutanées
peau et du tissu
sévères notamment
sous-cutané
syndrome de
Stevens-Johnson*
Très fréquent Fréquent
Peu
Rare
Fréquence
systèmes
1/10
1/100 à
fréquent
1/10 000 indéterminée (ne
d'organes
< 1/10
1/1 000 à
à
peut être estimée
< 1/100
< 1/1 000
sur la base des
données
disponibles)
Troubles
retard de
inflammation
généraux et
cicatrisation,
, douleur,
anomalies au
réaction au
oedème et
site
site
phlébite au
d'administration
d'injection,
site
céphalée
d'injection
Investigations
augmentation
du taux
sérique
d'amylase,
augmentation
de l'azote
uréique
sanguin
(BUN)
*Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation
Description de certains effets indésirables
Effets de classe des antibiotiques
Colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4).
Croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons (voir rubrique 4.4).
Effets de classe des tétracyclines :
La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la
classe des tétracyclines. Les effets indésirables de la classe des tétracyclines peuvent être une
photosensibilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti-
anabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une
hyperphosphatémie (voir rubrique 4.4).
L'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une
coloration permanente des dents (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques de phase 3 et 4 menées dans les ICPTM et les IIAC, les effets indésirables
graves liés aux infections ont été plus fréquents chez les patients traités par la tigécycline (7,1 %) que
chez les patients recevant les traitements comparateurs (5,3 %). Des différences significatives ont été
observées concernant le sepsis/choc septique entre la tigécycline (2,2 %) et les comparateurs (1,1 %).
Chez les patients traités par tigécycline, les anomalies des ASAT et des ALAT ont été plus
fréquemment rapportées après le traitement alors que chez les patients recevant les traitements
comparateurs, elles ont été plus fréquemment rapportées pendant le traitement.
Dans l'ensemble des études de phases 3 et 4 (menées dans les ICPTM et les IIAC), le taux de décès a
été de 2,4 % (54/2216) chez les patients traités par tigécycline et 1,7 % (37/2206) chez les patients
traités par des comparateurs actifs.
Population pédiatrique
Des données très limitées de sécurité d'emploi proviennent de deux études de pharmacocinétique (voir
rubrique 5.2). Aucun événement nouveau ou inattendu relatif à la sécurité d'emploi n'a été observé
Dans une étude de pharmacocinétique menée en ouvert à dose unique croissante, la sécurité d'emploi
de la tigécycline a été évaluée chez 25 enfants âgés de 8 à 16 ans récemment guéris de leurs infections.
Le profil d'effets indésirables de la tigécycline chez ces 25 sujets était globalement comparable avec
celui observé chez l'adulte.
La sécurité d'emploi de la tigécycline a également été évaluée dans une étude de pharmacocinétique
menée en ouvert à doses multiples croissantes, chez 58 enfants âgés de 8 à 11 ans atteints d'ICPTM
(n = 15), d'IIAC (n = 24) ou de pneumonie communautaire (n = 19). Le profil d'effets indésirables de
la tigécycline chez ces 58 sujets était globalement comparable avec celui observé chez l'adulte, à
l'exception des nausées (48,3 %), des vomissements (46,6 %) et d'une élévation de la lipasémie
(6,9 %) qui se sont révélés plus fréquents chez l'enfant que chez l'adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Il n'existe aucune information spécifique disponible sur la conduite à tenir en cas de surdosage.
L'administration intraveineuse de tigécycline en dose unique de 300 mg sur 60 minutes chez des
volontaires sains a entraîné une augmentation de la fréquence des nausées et vomissements. La
tigécycline n'est pas éliminée en quantité significative par hémodialyse.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antibiotiques pour usage systémique, tétracyclines, code ATC:
J01AA12.
Mode d'action
La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe la synthèse protéique des bactéries en
se fixant sur la sous-unité ribosomale 30S et en bloquant l'entrée d'ARNt amino-acyl dans le site A du
ribosome. Ceci empêche l'incorporation des résidus acides aminés dans les chaînes peptidiques en
formation.
Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. A une concentration égale à 4
fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été
observée avec la tigécycline pour Enterococcus sp, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.
Mécanisme de résistance
La tigécycline est capable de surmonter les deux principaux mécanismes de résistance aux
tétracyclines : la protection ribosomiale et l'efflux. Il a été montré que la résistance croisée entre la
tigécycline et la minocycline pour les Enterobacteriaceae est due aux pompes d'efflux multi-drogues.
Il n'y a pas de résistance croisée au niveau du site d'action entre la tigécycline et la plupart des classes
antibiotiques.
La tigécycline est sensible aux pompes d'efflux multi-drogues codées par des gènes chromosomiques
des Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agents pathogènes des Proteeae (Proteus sp,
Providencia sp et Morganella sp) sont généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres
Enterobacteriaceae.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques déterminées par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing (EUCAST) sont les suivantes :
Staphylococcus sp : S 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l
Streptococcus sp autres que S. pneumoniae : S 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l
Enterococcus sp : S 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l
Enterobacteriaceae : S 1(^) mg/l et R > 2 mg/l.
(^) La tigécycline a une activité in vitro diminuée vis-à-vis des Proteus, Providencia, et Morganella sp.
Il a été constaté une efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-
abdominales polymicrobiennes, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de
pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune
concentration critique pour les bactéries anaérobies n'est proposée. Il est à noter que les distributions
de CMIs pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre
des valeurs supérieures à 2mg/l de tigécycline.
L'efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques est peu démontrée. Une efficacité clinique a
cependant été observée dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes.
Spectre d'activité antibactérienne
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour
certaines espèces; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale,
surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis
spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en
cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Classes
Espèces habituellement sensibles :
Aérobies à Gram positif
Enterococcus sp
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Groupe des Streptococcus anginosus* (dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Streptocoques du groupe viridans
Aérobies à Gram négatif
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*
Anaérobies
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus sp
Prevotella sp
Anaérobies
Groupe des Bacteroides fragilis
Espèces naturellement résistantes
Aérobies à Gram négatif
Pseudomonas aeruginosa
*
Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.
Voir rubrique 5.1, concentrations critiques ci-dessus.
Electrophysiologie cardiaque
Lors d'une étude transversale sur l'intervalle QTc, randomisée, contrôlée versus placebo et versus un
agent actif, à quatre bras et portant sur 46 volontaires sains, aucun effet significatif d'une dose unique
de 50 mg ou 200 mg de tigécycline en intraveineuse n'a été détecté sur l'intervalle QTc.
Population pédiatrique
Dans une étude menée en ouvert à doses multiples croissantes, 39 enfants âgés de 8 à 11 ans qui
présentaient une IIAC ou une ICPTM, ont reçu de la tigécycline (0,75, 1 ou 1,25 mg/kg). Tous les
patients ont reçu la tigécycline en IV pendant au moins 3 jours consécutifs et jusqu'à 14 jours
consécutifs maximum, avec la possibilité de poursuivre le traitement par un antibiotique administré
par voie orale à partir du quatrième jour.
La guérison clinique a été évaluée entre 10 et 21 jours après l'administration de la dernière dose du
traitement. Le résumé de la réponse clinique dans la population en intention de traiter modifiée (mITT)
est présenté dans le tableau suivant.
Guérison clinique, population mITT
0,75 mg/kg
1 mg/kg
1,25 mg/kg
Indication
n/N (%)
n/N (%)
n/N (%)
IIAC
6/6 (100,0)
3/6 (50,0)
10/12 (83,3)
ICPTM
3/4 (75,0)
5/7 (71,4)
2/4 (50,0)
Total
9/10 (90,0)
8/13 (62,0)
12/16 (75,0)
Les données d'efficacité présentées ci-dessus doivent être analysées avec précaution car des
traitements antibiotiques concomitants étaient autorisés dans cette étude. Par ailleurs, le faible nombre
de patients doit également être pris en compte.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La tigécycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100 %.
In vitro, la liaison de la tigécycline aux protéines plasmatiques est comprise entre 71 % et 89 % quand
elle est mesurée à des concentrations comparables à celles observées dans les études cliniques (0,1 à
1,0 g/ml). Des études pharmacocinétiques menées chez l'animal et chez l'homme ont montré que la
tigécycline était largement distribuée dans l'organisme.
Chez des rats recevant des doses uniques ou répétées de 14C-tigécycline, la radioactivité était bien
répartie dans la plupart des tissus, l'exposition totale la plus élevée étant retrouvée dans la moelle
osseuse, les glandes salivaires, la thyroïde, la rate et les reins. Chez l'homme, le volume de distribution
de la tigécycline à l'état d'équilibre est en moyenne de 500 à 700 l (7 à 9 l/kg), indiquant une large
diffusion de la tigécycline dans le compartiment extra-vasculaire.
Il n'existe actuellement aucune donnée sur le passage éventuel de la tigécycline à travers la barrière
hémato-encéphalique chez l'homme.
Dans les études de pharmacologie clinique utilisant le schéma posologique préconisé : dose initiale de
charge de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures, la Cmax sérique de la tigécycline
observée à l'état d'équilibre est de 866 + 233 ng/ml quand la tigécycline est perfusée en 30 minutes et
de 634 + 97 ng/ml avec des perfusions en 60 minutes. L'ASC0-12h à l'état d'équilibre est de 2349 + 850
ng
.h/ml.
Biotransformation
La tigécycline est faiblement métabolisée (moins de 20 %). Les études réalisées chez le volontaire sain
et utilisant la 14C-tigécycline, montrent que celle-ci est excrétée par voies rénale et fécale
essentiellement sous forme inchangée. Un métabolite glucuronide et N-acétyl ainsi qu'un épimère de
la tigécycline sont également retrouvés dans les excrétats.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains relatent que la tigécycline ne montre pas
de potentiel inhibiteur compétitif pour les 6 isoformes suivants du cytochrome P450 (CYP) : 1A2, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. De plus, l'inhibition des cytochromes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et
CYP3A ne dépend pas de la NADPH, ce qui suggère l'absence d'inhibition compétitive de ces
enzymes.
Élimination
Le bilan d'excrétion réalisé en utilisant la 14C-tigécycline indique qu'environ 59 % de la dose sont
éliminés par excrétion biliaire/fécale, et 33 % sont excrétés par voie rénale. Globalement, la principale
voie d'élimination de la tigécycline est l'excrétion biliaire sous forme inchangée. La glucuronidation
et l'excrétion rénale de la tigécycline inchangée sont des voies secondaires.
La clairance totale de la tigécycline est de 24 l/h après perfusion intraveineuse. La clairance rénale est
égale à environ 13 % de la clairance totale. L'élimination de la tigécycline dans le sérum, après doses
répétées, suit une courbe poly-exponentielle. Une demi-vie moyenne d'élimination terminale de 42
heures est observée, avec une variabilité interindividuelle importante.
Les études in vitro utilisant des cellules Caco-2 indiquent que la tigécycline n'inhibe pas le flux de
digoxine, suggérant que la tigécycline n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Cette
information in vitro est cohérente avec l'absence d'effet de la tigécycline sur l'exposition de la
digoxine observée dans l'étude d'interaction in vitro décrite ci-dessus (voir rubrique 4.5).
La tigécycline est un substrat de la P-gp d'après une étude utilisant une lignée cellulaire surexprimant
la P-gp. L'implication éventuelle de la protéine de transport P-gp sur la distribution de la tigécycline
n'est pas connue. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (comme le kétoconazole ou
la ciclosporine) ou d'inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine) pourrait affecter la
pharmacocinétique de la tigécycline.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée
chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Cependant, chez les patients avec une
insuffisance hépatique modérée ou sévère (score Child Pugh B ou C), la clairance systémique de la
tigécycline est réduite de 25 % et 55 %, et sa demi-vie prolongée, respectivement de 23 % et 43 %
(voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée
chez les patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min, n = 6). En cas
d'insuffisance rénale sévère, l'ASC était 30 % plus importante que chez les patients ayant une fonction
rénale normale (voir rubrique 4.2).
Personnes âgées
Aucune modification de la pharmacocinétique n'a été observée chez les sujets âgés en bonne santé
comparativement aux sujets jeunes (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la tigécycline a été étudiée dans deux études. La première étude a inclus des
enfants âgés de 8 à 16 ans (n=24) qui ont reçu des doses uniques de tigécycline (0,5, 1, ou 2 mg/kg
jusqu'à une dose maximale de 50 mg, 100 mg et 150 mg, respectivement) administrées par voie
intraveineuse pendant 30 minutes. La seconde étude a été réalisée chez des enfants âgés de 8 à 11 ans
qui ont reçu toutes les 12 heures des doses répétées de tigécycline (0,75, 1, ou 1,25 mg/kg jusqu'à une
dose maximale de 50 mg) administrées par voie intraveineuse pendant 30 minutes. Aucune dose de
charge n'a été administrée durant ces études. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le
tableau ci-dessous.
Moyenne ± Ecart Type de Dose Normalisée de Tigécycline à 1 mg/kg.
Cmax et ASC chez les Enfants
Age (années)
N
Cmax (ng/ml)
ASC (ng·h/ml)*
Dose unique
8 ­ 11
8
3881 ± 6637
4034 ± 2874
12 - 16
16
8508 ± 11433
7026 ± 4088
Doses répétées
8 - 11
42
1911 ± 3032
2404 ± 1000
* dose unique ASC0-, doses répétées ASC0-12h
Chez les adultes, l'ASC0-12h cible après administration de la dose de charge recommandée de 100 mg
suivie de 50 mg toutes les 12 heures, était approximativement de 2500 ng·h/ml.
L'analyse pharmacocinétique de population des deux études a identifié le poids corporel comme une
covariable de la clairance de la tigécycline chez les enfants âgés de 8 ans et plus. Il est attendu qu'avec
un schéma posologique de 1,2 mg/kg de tigécycline toutes les 12 heures (jusqu'à une dose maximale
de 50 mg toutes les 12 heures) chez l'enfant âgé de 8 à moins de 12 ans, et de 50 mg toutes les
12 heures chez l'adolescent de 12 à moins de 18 ans, des expositions comparables soient obtenues par
rapport à celles observées chez l'adulte traité avec le schéma posologique approuvé.
Des valeurs de Cmax supérieures à celles des patients adultes ont été observées chez plusieurs enfants
dans ces études. Par conséquent, la vitesse de perfusion de la tigécycline doit être ajustée avec soin
chez l'enfant et l'adolescent.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de la tigécycline n'a été
constatée entre les hommes et les femmes. La valeur de l'ASC a été estimée plus élevée de 20 % chez
la femme que chez l'homme.
Poids
La clairance, la clairance rapportée au poids, et l'ASC n'étaient pas notablement différentes parmi les
patients de poids différents, notamment ceux pesant 125 kg ou plus. L'ASC était 24 % plus basse chez
les patients pesant 125 kg ou plus. Aucune donnée n'est disponible pour les patients pesant 140 kg ou
plus.
5.3
Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité après administration répétée menées chez le rat et le chien, une déplétion
lymphoïde ou une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, une diminution des
érythrocytes, réticulocytes, leucocytes et plaquettes, associée à une hypocellularité de la moelle
osseuse, ainsi que des effets indésirables rénaux et digestifs, ont été constatés avec la tigécycline à des
expositions 8 et 10 fois plus élevées, respectivement chez le rat et le chien, que l'ASC obtenue chez
l'homme après administration de la dose quotidienne. Ces modifications se sont révélées réversibles
après deux semaines de traitement.
Chez le rat, une coloration des os, non réversible après deux semaines de traitement, a été observée.
Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la tigécycline traverse le placenta et est
retrouvée dans les tissus foetaux. Dans les études de toxicité sur la reproduction, l'administration de
tigécycline chez le rat et le lapin était associée à une diminution du poids des foetus (avec des retards
d'ossification). La tigécycline n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin. La tigécycline n'a affecté
ni l'accouplement ni la fertilité chez les rats exposés à des doses allant jusqu'à 4,7 fois la dose
journalière humaine sur la base de l'Aire sous la courbe (ASC). Chez les rates, il n'y avait pas d'effets
liés au produit sur les cycles ovariens ou utérins à des expositions allant jusqu'à 4,7 fois la dose
journalière humaine sur la base de l'Aire sous la courbe (ASC).
Les résultats des études utilisant la tigécycline marquée au 14C chez le rat ont montré que la tigécycline
est facilement excrétée dans le lait maternel. La biodisponibilité orale de la tigécycline étant faible,
l'exposition systémique de la descendance après allaitement est peu importante voire nulle.
Aucune étude n'a été effectuée pendant la durée de la vie de l'animal permettant d'évaluer le potentiel
cancérigène de la tigécycline, mais les études de génotoxicité à court terme de la tigécycline se sont
révélées négatives.
Dans les études animales, l'administration d'un bolus intraveineux de tigécycline a été associée à une
réponse histaminique. Ces effets ont été observés chez le rat et le chien à des expositions
respectivement 14 et 3 fois plus élevées que l'exposition chez l'homme à la dose quotidienne.
Aucun signe de photosensibilisation n'a été observé chez le rat après l'administration de tigécycline.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Lactose monohydraté
Acide chlorhydrique
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Incompatibilités
Les substances actives suivantes ne doivent pas être administrées en même temps que la tigécycline
via un dispositif en Y sur la tubulure de perfusion : amphotéricine B, complexe lipidique
d'amphotéricine B, diazépam, ésoméprazole, oméprazole et solutions intraveineuses pouvant entraîner
une augmentation du pH au-dessus de 7.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
Une fois reconstituée et diluée dans la poche ou dans un autre récipient approprié pour perfusion (par
ex. flacon en verre), la tigécycline doit être utilisée immédiatement.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 25C.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 5 ml en verre transparent de type 1, muni d'un bouchon en caoutchouc butyl gris et serti
d'un joint amovible en aluminium. Boîte de dix flacons.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
La poudre doit être reconstituée avec 5,3 ml d'une solution pour injection de chlorure de sodium à
9 mg/ml (0,9%), de dextrose à 50 mg/ml (5%), ou de Ringer Lactate pour obtenir une concentration de
10 mg/ml de tigécycline. Agiter doucement le flacon jusqu'à dissolution du médicament, prélever
immédiatement 5 ml de la solution reconstituée et les injecter dans une poche de perfusion
intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre).
Pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons et les transférer dans une poche pour perfusion
intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre).
A noter : Le flacon contient 6 % de produit en plus. Ainsi, 5 ml de la solution reconstituée contiennent
50 mg de la substance active.
La solution reconstituée doit être de couleur jaune à orange ; si ce n'est pas le cas, elle doit être jetée.
Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et
d'une coloration anormale (par ex. verte ou noire) avant l'administration.
La tigécycline doit être administrée en perfusion intraveineuse via une tubulure dédiée ou un dispositif
en Y. Si la même tubulure de perfusion intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de
plusieurs substances actives, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de tigécycline avec une
solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de dextrose à 50 mg/ml (5 %).
L'injection doit être effectuée avec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et avec
tout autre médicament administré via cette tubulure commune (voir rubrique 6.2.).
Ce médicament est à usage unique seulement ; tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation en vigueur.
Les solutions intraveineuses compatibles sont les solutions pour injection de chlorure de sodium à
9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 50 mg/ml (5 %) et de Ringer Lactate.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/336/001
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 avril 2006
Date du dernier renouvellement : 22 février 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Wyeth Lederle S.r.l.
Via Franco Gorgone Z.I.
95100 Catania (CT)
Italie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ETIQUETAGE ET NOTICE
COFFRET
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Tygacil 50 mg, poudre pour solution pour perfusion
Tigécycline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 50 mg de tigécycline.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chaque flacon contient du lactose monohydraté. Le pH est ajusté avec de l'acide chlorhydrique et, si
nécessaire, avec de l'hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
10 flacons
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation pour les instructions de reconstitution et de dilution.
Pour administration intraveineuse après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 25·C.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/336/001
13.
NUMERO DE LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ETIQUETTE DU FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Tygacil 50 mg, poudre pour solution pour perfusion
Tigécycline
Uniquement pour administration IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DE LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
6.
AUTRES
Tygacil 50 mg, poudre pour solution pour perfusion
tigécycline
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous ou votre enfant.
- Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Tygacil et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Tygacil
3.
Comment utiliser Tygacil
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Tygacil
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Tygacil et dans quels cas est-il utilisé ?
Tygacil est un antibiotique du groupe des glycylcyclines ; il agit en arrêtant la croissance de bactéries
qui provoquent des infections.
Votre médecin vous a prescrit Tygacil parce que vous ou votre enfant âgé d'au moins 8 ans présentez
l'une des infections graves suivantes :
Infection compliquée de la peau et des tissus sous-cutanés (tissu sous la peau), à l'exception des
infections cutanées du pied chez les patients diabétiques.
Infection compliquée de l'abdomen.
Tygacil est utilisé uniquement lorsque votre médecin considère que les autres antibiotiques ne sont pas
adaptés.
2.
Quelles sont les informations à connaitre avant d'utiliser Tygacil ?
N'utilisez jamais Tygacil :
Si vous êtes allergique à la tigécycline, ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous êtes allergique aux antibiotiques de la
classe des tétracyclines (par ex. minocycline, doxycycline, etc.), vous pouvez être allergique à la
tigécycline.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant d'utiliser Tygacil :
Si la cicatrisation de votre plaie est mauvaise ou lente.
Si vous présentez une diarrhée avant de prendre Tygacil. Si une diarrhée survient pendant ou
après le traitement, informez-en votre médecin immédiatement. Ne prenez pas de médicaments
anti-diarrhéiques sans avoir consulté au préalable votre médecin.
Si vous avez ou avez déjà eu des effets indésirables lors de la prise d'antibiotiques appartenant à
la classe des tétracyclines (par ex. sensibilisation de la peau à la lumière du soleil, taches sur les
dents en développement, inflammation du pancréas, et modification des résultats de certains
examens de laboratoire mesurant la coagulation sanguine).
Si vous avez ou avez eu une maladie du foie. Selon l'état de votre foie, votre médecin peut
réduire la dose pour éviter la survenue éventuelle d'effets indésirables.
Si vous présentez une obstruction des voies biliaires (cholestase).
Si vous souffrez d'un trouble de la coagulation ou si vous prenez des médicaments
anticoagulants, car ce médicament peut interférer avec la coagulation du sang.
Pendant le traitement par Tygacil :
Informez votre médecin immédiatement si vous développez les symptômes d'une réaction
allergique.
Informez votre médecin immédiatement si vous avez de fortes douleurs abdominales, des
nausées et des vomissements. Ces symptômes peuvent être ceux d'une pancréatite aiguë
(inflammation du pancréas qui peut entraîner de fortes douleurs abdominales, des nausées et des
vomissements).
Dans certaines infections sévères, votre médecin peut envisager d'associer Tygacil à d'autres
antibiotiques.
Votre médecin va surveiller étroitement la survenue de toute nouvelle infection bactérienne,
autre que celle pour laquelle vous êtes traité(e). Si vous développez une autre infection
bactérienne, votre médecin peut vous prescrire un autre antibiotique spécifique au type
d'infection concerné.
Bien que les antibiotiques, dont Tygacil, agissent sur certaines bactéries, d'autres bactéries et
champignons peuvent continuer à se développer. C'est ce qu'on appelle la prolifération
microbienne. Votre médecin vous surveillera étroitement pour déceler toute infection éventuelle
et vous traitera si nécessaire.
Enfants
Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 8 ans en raison de l'absence de
données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité dans cette tranche d'âge et parce qu'il peut entraîner
des anomalies dentaires irréversibles telles qu'une coloration des dents en développement.
Autres médicaments et Tygacil
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre d'autres
médicaments.
Tygacil peut prolonger certains tests mesurant la coagulation (capacité à former un caillot sanguin).
Vous devez informer votre médecin si vous prenez des médicaments qui permettent d'éviter une
coagulation excessive (médicaments appelés anticoagulants). Dans ce cas, votre médecin vous
surveillera étroitement.
Tygacil peut modifier l'effet de la pilule contraceptive (pilule pour le contrôle des naissances). Parlez
à votre médecin de la nécessité d'une méthode complémentaire de contraception lors de la prise de
Tygacil.
Tygacil peut augmenter l'effet des médicaments utilisés pour supprimer le système immunitaire (tels
que le tacrolimus ou la ciclosporine). Il est important que vous informiez votre médecin si vous prenez
ces médicaments afin de pouvoir être étroitement surveillé.
Grossesse et allaitement
Tygacil peut être nocif pour le foetus. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être
enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre Tygacil.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Tygacil peut provoquer des effets indésirables, tels que des vertiges, susceptibles de réduire votre
aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des machines.
Tygacil contient du sodium
Tygacil contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml de solution, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Tygacil
Tygacil vous sera administré par un médecin ou une infirmière.
La dose initiale recommandée chez l'adulte est de 100 mg suivie par 50 mg toutes les 12 heures. Cette
dose est administrée par voie intraveineuse (directement dans la circulation sanguine) pendant 30 à 60
minutes.
La dose recommandée chez l'enfant de 8 à < 12 ans est de 1,2 mg/kg toutes les 12 heures, par voie
intraveineuse, jusqu'à une dose maximale de 50 mg toutes les 12 heures.
La dose recommandée chez l'adolescent de 12 à < 18 ans est de 50 mg toutes les 12 heures.
La durée de traitement est habituellement de 5 à 14 jours. Votre médecin décidera de la durée de votre
traitement.
Si vous avez utilisé plus de Tygacil que vous n'auriez dû :
Si vous pensez avoir reçu trop de Tygacil, parlez-en immédiatement à votre médecin ou votre
infirmière.
Si vous oubliez d'utiliser une dose de Tygacil :
Si vous pensez qu'une perfusion a été oubliée, parlez-en immédiatement à votre médecin ou votre
infirmière.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Une colite pseudomembraneuse peut survenir avec la plupart des traitements antibiotiques, y compris
avec Tygacil. Elle se manifeste par une diarrhée sévère, persistante ou avec la présence de sang dans
les selles, associée à une douleur abdominale ou de la fièvre, qui peut être le signe d'une inflammation
grave de l'intestin. Cela peut survenir pendant ou après le traitement.
Les effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) sont :
Nausées, vomissements, diarrhée.
Les effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
Abcès (amas de pus), infections
Examens de laboratoire montrant une capacité diminuée à coaguler
Vertiges
Irritation de la veine suite à l'injection, à type de douleur, inflammation, gonflement et caillot de
sang
Douleurs abdominales, troubles de la digestion (maux d'estomac et indigestion), anorexie (perte
d'appétit)
Augmentation des enzymes du foie, de la bilirubine dans le sang (excès de pigments biliaires
dans le sang)
Prurit (démangeaisons), éruption cutanée
Cicatrisation de la plaie mauvaise ou lente
Maux de tête
Augmentation de l'amylase qui est une enzyme des glandes salivaires et du pancréas,
augmentation de l'urée sanguine.
Pneumonie
Faible taux de sucre dans le sang
Sepsis (infection sévère du corps et du sang)/choc septique (complication grave d'une infection
sévère généralisée pouvant conduire à une défaillance de plusieurs organes et au décès)
Réaction au site d'injection (douleur, rougeur, inflammation)
Faible taux de protéines dans le sang
Les effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) sont :
Pancréatite aiguë (inflammation du pancréas qui peut se traduire par de fortes douleurs
abdominales, des nausées et des vomissements).
Jaunisse (coloration jaune de la peau), inflammation du foie
Faible taux de plaquettes dans le sang (qui peut conduire à augmenter les saignements et
ecchymoses/hématomes).
Les effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) sont :
Taux faibles de fibrinogène sanguin (une protéine impliquée dans la coagulation sanguine)
Les effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données
disponibles) sont :
Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (d'intensité légère à sévère, incluant une réaction
allergique soudaine et généralisée pouvant conduire à une réaction de type « choc » mettant en
jeu le pronostic vital [caractérisée par une difficulté à respirer, une baisse de la pression
artérielle, un pouls accéléré]).
Insuffisance hépatique (défaillance du foie).
Eruption cutanée pouvant conduire à des lésions bulleuses sévères et une desquamation de la
peau (Syndrome de Stevens-Johnson)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Tygacil
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
A conserver à une température inférieure à 25°C. N'utilisez pas ce médicament après la date de
péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conservation après préparation
Une fois que la poudre a été mise en solution et diluée, prête à l'emploi, elle doit vous être administrée
La solution de Tygacil doit être de couleur jaune-orange après dissolution ; dans le cas contraire, elle
doit être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient Tygacil
La substance active est la tigécycline. Chaque flacon contient 50 mg de tigécycline.
Les autres composants sont le lactose monohydraté, l'acide chlorhydrique et l'hydroxyde de sodium.
Qu'est-ce que Tygacil et contenu de l'emballage extérieur
Tygacil est fourni sous forme de poudre pour solution pour perfusion dans un flacon sous forme d'une
poudre orange (libre ou agglomérée avant sa dilution). Ces flacons sont conditionnés pour l'hôpital en
coffret de 10 flacons. La poudre doit être mélangée dans le flacon avec une petite quantité de solution.
Le flacon doit être doucement agité jusqu'à ce que le médicament soit dissout. Ensuite, la solution doit
être immédiatement retirée du flacon et ajoutée à une poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou
tout autre matériel de perfusion approprié, à l'hôpital.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Fabricant
Pfizer Europe MA EEIG
Wyeth Lederle S.r.l.
Boulevard de la Plaine 17
Via Franco Gorgone Z.I.
1050 Bruxelles
95100 Catania (CT)
Belgique
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas
Pfizer S.A. / N.V.
Lietuvoje
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Tel. + 370 52 51 4000

Magyarország
,
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Te:: +359 2 970 4333
Ceská Republika
Malta
Pfizer s.r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer BV
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer Pharma PFE GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)800 8535555
Tlf: +47 67 526 100
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel.: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
Pfizer ..,
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel:+34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s
podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL,
Tel: 1800 633 363 (toll free)
organizacná zlozka
+44 (0)1304 616161
Tel: + 421 2 3355 5500
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf
Pfizer Oy
Simi: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00

United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer .. (Cyprus Branch),
Pfizer Limited,
: +357 22 817690
Tel: +44 (0) 1304 616161
Latvij
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel.: + 371 670 35 775
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.
Mode d'emploi et manipulation (voir aussi
3. Comment utiliser Tygacil dans cette notice
)
La poudre doit être reconstituée avec 5,3 ml de solution pour perfusion contenant du chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9 %), du dextrose à 50 mg/ml (5 %) ou du Ringer Lactate pour obtenir une
concentration de 10 mg/ml de tigécycline. Agiter doucement le flacon jusqu'à dissolution de la
substance active, et prélever immédiatement 5 ml de la solution reconstituée et les injecter dans une
poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par
ex. flacon en verre).
Pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons et les transférer dans une poche intraveineuse de
100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre).
A noter : Le flacon contient 6 % de produit en plus. Ainsi, 5 ml de la solution reconstituée contiennent
50 mg de la substance active. La solution reconstituée doit être de couleur jaune-orange ; si ce n'est
pas le cas, elle doit être jetée. Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement à la
recherche de particules et d'une coloration anormale (par ex. verte ou noire) avant l'administration.
La tigécycline doit être administrée en perfusion intraveineuse via une tubulure dédiée ou un dispositif
en Y. Si la même tubulure de perfusion intraveineuse est utilisée pour la perfusion successive de
plusieurs substances actives, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de tigécycline avec une
solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de dextrose à 50 mg/ml (5 %).
L'injection doit être effectuée avec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et avec
tout autre médicament administré via cette tubulure commune.
Les solutions intraveineuses compatibles sont : solution pour injection de chlorure de sodium
9 mg/ml (0,9 %), solution pour injection de dextrose 50 mg/ml (5 %) et solution pour injection de
Ringer Lactate.
Quand Tygacil est administré via un dispositif en Y, la compatibilité de tigécycline diluée dans du
chlorure de sodium 0,9 % pour injection est démontrée avec les médicaments et solutions suivants :
amikacine, dobutamine, dopamine, gentamicine, halopéridol, solution de Ringer lactate, lidocaïne,
métoclopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline/tazobactam (avec de l'EDTA), chlorure de
potassium, propofol, ranitidine, théophylline et tobramycine.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments pour lesquels aucune donnée de
compatibilité n'est disponible.
Une fois reconstituée et diluée dans la poche de perfusion ou tout autre récipient approprié pour
perfusion (par ex. flacon en verre), la tigécycline doit être utilisée immédiatement.
Destinée à un usage unique, toute solution inutilisée doit être jetée.