Trydonis 87 µg/dose - 5 µg/dose - 9 µg/dose
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon
pressurisé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de
béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté
(formoterol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la
forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Chaque dose mesurée à la sortie de la valve (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de
dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de
formotérol dihydraté (formoterol fumarate dihydrate) et 10 microgrammes de glycopyrronium
(glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour inhalation en flacon pressurisé (inhalation en flacon pressurisé).
Solution incolore à jaunâtre.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez
les adultes non traités de façon satisfaisante par l’association d’un corticostéroïde inhalé et d’un bêta-
2-agoniste de longue durée d’action ou par l’association d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action
et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action (voir rubrique 5.1 pour les résultats obtenus
sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes
La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour.
La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale légère à modérée : il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patients dialysés), et en
particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trydonis ne sera
envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4
et 5.2).
2
Insuffisance hépatique
En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Trydonis dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans)
dans l’indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
Mode d’administration
Voie inhalée.
Pour une utilisation correcte de Trydonis, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une
démonstration du fonctionnement de l’inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la
santé. Celui-ci devra également s’assurer régulièrement que la technique d’inhalation du patient est
correcte. Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions
d’utilisation qu’elle contient.
Il sera recommandé au patient de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou
encore se brosser les dents après l'inhalation (voir rubriques 4.4 et 6.6).
L'inhalateur est muni d'un compteur indiquant le nombre de doses à inhaler restantes.
A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 60 ou 120 doses, une bouffée est libérée et le
compteur de doses décompte une unité.
A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 180 doses, une bouffée est libérée et le compteur
de doses ne tourne que légèrement et le nombre de bouffées restantes est affiché par paliers de 20.
La chute de l'inhalateur peut provoquer un décompte sur le compteur de doses.
Pour les instructions d’utilisation, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Trydonis n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus
Trydonis n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un
bronchospasme ou une exacerbation aigüe.
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l’administration de
Trydonis. En cas d'apparition de signes évocateurs d’une réaction allergique, tels qu'un angiœdème
(avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une
urticaire ou un rash cutané, l’utilisation de Trydonis doit être immédiatement interrompue et un autre
traitement doit être instauré.
Bronchospasme paradoxal
Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la
dyspnée immédiatement après l'administration de Trydonis. Il sera traité immédiatement à l’aide d’un
bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). L’utilisation de Trydonis doit
être immédiatement interrompue, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si
nécessaire, un traitement alternatif.
3
Aggravation des symptômes de BPCO
Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement par Trydonis. En l'absence
d'efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est
requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour
soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une
réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine et évolutive des symptômes de la BPCO étant
susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.
Effets cardiovasculaires
La prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus
particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie, sténose
aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie
sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive),
artériopathie (artériosclerose), hypertension artérielle ou anévrisme.
La prudence est requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de
l’intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes),
qu’il soit congénital ou d’origine médicamenteuse, ce type de patients n’ayant pas été inclus dans les
essais cliniques réalisés avec Trydonis.
En cas d'utilisation programmée d’anesthésiques halogénés, l’utilisation de Trydonis doit être
suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie en raison du risque de survenue
d’arythmies cardiaques.
La prudence est également requise lorsque Trydonis est utilisé chez des patients présentant une
thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.
Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive
(BPCO)
Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a
été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que
cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble
augmenter avec la dose de corticoïde administrée.
Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de
pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.
Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie
pouvant s’apparenter aux manifestations cliniques d’une exacerbation de BPCO.
Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la
BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.
Effets systémiques des corticostéroïdes
Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des
doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trydonis correspond à une
dose moyenne de corticostéroïde inhalé ; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable
qu’avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de
Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance,
diminution de la densité minérale osseuse, cataracte, glaucome et, plus rarement, divers effets
psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du
sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l’enfant). Il est
donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement.
4
Trydonis doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou
latente ou des infections respiratoires fongiques ou virales.
Hypokaliémie
Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est
susceptible d’engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est
conseillée en cas de BPCO sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par l’hypoxémie.
L’administration concomitante d’autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, comme les
dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5) peut également majorer ce
risque.
La prudence est également recommandée en cas d’utilisation multiples de bronchodilatateurs en
traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.
Hyperglycémie
L’inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être
surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients
diabétiques.
Effet anticholinergique
Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle
fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des
signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels
symptômes ils doivent arrêter l’utilisation de Trydonis et contacter immédiatement leur médecin.
Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration
concomittante au long cours de Trydonis avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Patients présentant une insuffisance rénale sévère
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en
particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trydonis ne sera
envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La
survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trydonis chez les patients
insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les
risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être
particulièrement surveillée chez ces patients.
Utilisation d’une chambre d’inhalation
Les données pharmacocinétiques après administration d'une dose unique (voir rubrique 5.2) ont mis en
évidence une augmentation de l’exposition systémique totale (ASC
0-t
) du glycopyrronium lorsque
Trydonis était administré à l'aide de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus comparativement à
l'absence d'utilisation d'une chambre d'inhalation. Les études cliniques à long terme n'ont pas rapporté
de risque spécifique (voir rubrique 5.1).
5
Prévention des candidoses oropharyngées
Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la
bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore de se brosser les dents après avoir
inhalé la dose prescrite.
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En
cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une
corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un
glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec
l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions
médicamenteuses avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir
rubrique 5.2).
Le retentissement de l’inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l’élimination du
glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et
MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l’exposition systémique (ASC
0-t
) du
glycopyrronium de l’ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l’ordre de
20 %, en relation avec l'administration concomittante de la cimétidine.
Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres
corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d’utilisation
concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (ex : ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets
systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est
recommandée en cas de traitements concomittants.
Interactions pharmacodynamiques
Liées au formotérol
Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients
traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un
effet antagoniste diminuant l'efficacité du formoterol.
La prudence est requise en cas d’administration concomitante d’autres médicaments bêta-
adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.
Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques,
les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut
provoquer un allongement de l’intervalle QT et augmenter le risque d’arythmies ventriculaires. Par
ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des
bêta-2-sympathomimétiques.
Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant
des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de
crises hypertensives.
L'administration concomittante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie.
6
L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise
l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique 4.4). L’hypokaliémie peut favoriser
le risque d’arythmies chez les patients traités par des digitaliques.
Liées au glycopyrronium
L'administration concomittante au long cours de Trydonis avec d’autres médicaments contenant des
anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Excipients
Trydonis contient une faible quantité d’éthanol. Il existe un risque théorique d’interaction chez les
patients particulièrement sensibles prenant du disulfirame ou du métronidazole.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique
concernant l’utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l’allaitement
chez l’être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofœtal
conduites chez l’animal avec HFA134a n’ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement
pertinent.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de Trydonis chez la femme
enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce,
tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par
mesure de précaution, il est donc préférable d’éviter l’utilisation de Trydonis pendant la grossesse et
lors de l'accouchement.
Trydonis ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte
l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et les
nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes de Trydonis devra être surveillée.
Allaitement
Aucune donnée clinique pertinente n’est disponible concernant l’utilisation de Trydonis pendant
l’allaitement.
Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excretion du dipropionate de béclométasone
et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.
Le passage du formotérol et du glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) dans le lait maternel n'est
pas connu. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les
anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du
traitement avec Trydonis en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du
bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trydonis sur la fertilité chez l'homme.
Les études effectuées chez l’animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
7
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Trydonis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables signalés le plus fréquemment avec Trydonis ont été la candidose buccale
(survenue chez 0,8 % des sujets exposés), qui est un risque connu avec les corticostéroïdes inhalés, les
crampes musculaires (0,4 %), déjà décrite avec les bêta-2-agoniste de longue durée d’action, et la
bouche sèche (0,4 %), effet connu des anticholinergiques.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le programme de développement clinique de Trydonis a été mené chez des patients atteints de BPCO
modérée, sévère ou très sévère. Au total, 3 346 patients ont été traités en administrations répétées par
l'association dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes à la posologie de 2 inhalations 2 fois par jour.
La fréquence de survenue des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent
(≥
1/10) ; fréquent
(≥
1/100, < 1/10) ; peu fréquent
(≥
1/1 000, < 1/100) ; rare
(≥
1/10 000, < 1/1 000) ;
très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Classes de systèmes
d’organes MedDRA
Effets indésirables
Pneumonie (chez les patients présentant une BPCO),
pharyngite, candidose orale
1
, infection des voies
urinaires
1
, rhinopharyngite
1
Grippe
1
, mycose buccale, candidose oropharyngée,
candidose œsophagienne
1
, sinusite
1
, rhinite
1
,
gastroentérite
1
, candidose vulvovaginale
1
Mycoses des voies respiratoires basses
Granulopénie
1
Thrombopénie
1
Dermatite allergique
1
Réactions d’hypersensibilité, dont érythème, œdèmes
des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx
Inhibition des fonctions surrénaliennes
1
Hypokaliémie, hyperglycémie
Baisse de l’appétit
Impatiences
1
Hyperactivité psychomotrice
1
, troubles du sommeil
1
,
anxiété, syndrome dépressif
1
, agression
1
, troubles du
comportement (principalement chez l’enfant)
1
Insomnie
Céphalée
Tremblement, sensation vertigineuse, dysgueusie
1
,
hypoesthésie
1
Hypersomnie
Vision floue
1
(voir également rubrique 4.4)
Glaucome
1
, cataracte
1
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Inflammation de la trompe d'Eustache
1
8
Fréquence
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Très rare
Peu fréquent
Rare
Très rare
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Rare
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Très rare
Peu fréquent
Infections et infestations
Affections hématologiques
et du système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Affections endocriniennes
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Affections psychiatriques
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Classes de systèmes
d’organes MedDRA
Affections cardiaques
Effets indésirables
Fibrillation auriculaire, allongement de l’intervalle QT à
l’électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie
1
,
palpitations
Angor (stable
1
et instable), extrasystoles ventriculaires
1
,
tachycardie paroxystique, bradycardie sinusale
Hyperhémie
1
, bouffée vaso-motrice
1
, hypertension
artérielle
Hématome
Dysphonie
Toux, toux productive
1
, irritation de la gorge, épistaxis
1
Bronchospasme paradoxal
1
, douleur oropharyngée,
érythème pharyngé, inflammation du pharynx, gorge
sèche
Dyspnée
1
Diarrhée
1
, bouche sèche, dysphagie
1
, nausées,
dyspepsie
1
, sensation de brûlure des lèvres
1
, caries
dentaires
1
, stomatite (aphteuse)
Rash
1
, urticaire
1
, prurit, hyperhidrose
1
Angiœdème
1
Contractures musculaires, myalgie, extrémités
douloureuses
1
, douleur musculosquelettique du thorax
1
Retard de croissance
1
Dysurie, rétention urinaire, néphrite
1
Fatigue
1
Asthénie
Œdèmes périphériques
1
Protéine C-réactive augmentée
1
, numération plaquettaire
augmentée
1
, acides gras libres augmentés
1
, insuline
sanguine augmentée
1
, acidocétose
1
, diminution de la
cortisolémie
1
Augmentation de la pression artérielle
1
, diminution de la
pression artérielle
1
Diminution de la densité osseuse
1
Fréquence
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Rare
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Peu fréquent
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Très rare
Rare
Peu fréquent
Rare
Très rare
Peu fréquent
Rare
Très rare
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections
musculosquelettiques et du
tissu conjonctif
Affections du rein et des
voies urinaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Investigations
1
Effets indésirables signalés dans le RCP d’au moins l’un des composants du médicament mais non observés en tant
qu’effets indésirables lors du développement clinique de Trydonis
Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au :
dipropionate de béclométasone
pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge,
hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision floue.
formotérol
hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrêmités, palpitations, contractures musculaires,
allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle,
diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable
ou instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.
glycopyrronium
glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires,
dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.
9
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les signes de surdosage de Trydonis correspondent à l'exacerbation des effets bêta-2-agonistes ou
anticholinergiques et ceux connus des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4). La conduite à tenir
en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes,
adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des
corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Trydonis est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du
glycopyrronium. Trydonis délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique
médian en masse (MMAD) moyen d’environ 1,1 micromètre et un dépôt pulmonaire superposable
pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout bucal de
Trydonis sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un
effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux
formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules
"extrafines" de Trydonis équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une
formulation "non extrafine").
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une
activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucorticoïdes sont couramment
utilisés en tant qu'antiinflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à composante
inflammatoire telles que la BPCO. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents
dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-
inflammatoires.
Formotérol
Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses
bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L’effet bronchodilatateur
apparaît rapidement, en l’espace de 1-3 minutes après l’inhalation, et persiste pendant 12 heures après
administration d’une dose unique.
Glycopyrronium
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue
durée d’action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur dans la
BPCO. Le glycopyrronium agit en bloquant l’action bronchoconstrictrice de l’acétylcholine sur les
cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de
glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez
l’homme, d’une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les
récepteurs M2, comme cela a été démontré.
10
Efficacité et sécurité cliniques
Le programme de développement clinique de phase III dans la BPCO comprenait deux études
contrôlées contre comparateur actif d’une durée de 52 semaines. L’étude TRILOGY a comparé
Trydonis à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes
administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés).
L’étude TRINITY a comparé Trydonis au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en
gélule, administré à la dose d’une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe
comparateur dans lequel les patients étaient traités par une association triple de produits séparés :
association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes à la dose de deux
inhalations deux fois par jour et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la
dose d’une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). Les deux études ont été menées chez des
patients présentant une BPCO avec une broncho-obstruction sévère à très sévère (VEMS à l'inclusion
inférieur à 50 % de la valeur prédite), un score des symptômes (score CAT,
COPD Assessment Test)
de 10 ou plus, et ayant présenté au moins une exacerbation de BPCO au cours de l’année précédente.
Dans les deux études environ 20 % de patients utilisaient la chambre d’inhalation AeroChamber Plus.
De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour évaluer l’efficacité et la sécurité clinique de
Trydonis. TRISTAR était une étude en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de
26 semaines, qui a comparé Trydonis à une association triple administrée avec les produits séparés :
association fixe fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes en poudre pour inhalation à la dose d’une
inhalation par jour, et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose
d’une inhalation par jour (1 157 patients randomisés). TRIBUTE était une étude contrôlée contre
comparateur actif d’une durée de 52 semaines qui a comparé Trydonis à une association fixe
d’indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administrée à
la dose d’une inhalation par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées dans des
populations de patients similaires présentant une BPCO, comme celles des études TRILOGY et
TRINITY.
Réduction des exacerbations de BPCO
Comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de
formotérol, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52
ème
semaine dans le groupe traité par
Trydonis était reduit de 23 % (0,41
versus
0,53 événement par patient par an ;
p
= 0,005).
Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la
52
ème
semaine dans le groupe traité par Trydonis était réduit de 20 % (0,46
versus
0,57 événement par
patient par an ;
p
= 0,003). Comparativement au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol et de
glycopyrronium, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52
ème
semaine dans le groupe traité par
Trydonis était reduit de 15 % (0,50
versus
0,59 événement par patient par an ;
p
= 0,043).
Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d’exacerbations sévères (excluant les
exacerbations modérées) dans le groupe traité par Trydonis était réduit de 32 % (0,067
versus
0,098 événement par patient par an ;
p
= 0,017). Il n’a pas été observé de différence entre le groupe
traité par Trydonis et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés :
association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (exacerbations
modérées/sévères : 0,46
versus
0,45 événement par patient par an).
De plus, le délai de survenue de la première exacerbation était plus long dans le groupe traité par
Trydonis par rapport au groupe traité par l'association fixe béclométasone/formotérol (risque relatif :
0,80;
p
= 0,020) et par rapport au groupe traité par le tiotroipum seul (risque relatif : 0,84;
p
= 0,015),
tandis qu’aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par Trydonis et celui traité par
l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe dipropionate de
béclométasone/formotérol et tiotropium (risque relatif : 1,06).
Effets sur la fonction pulmonaire
VEMS pré-dose
Le VEMS pré-dose était amélioré de 81 mL à la 26
ème
semaine de traitement et de 63 mL à la
52
ème
semaine de traitement dans le groupe traité par Trydonis comparativement au groupe traité par
l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était
amélioré de 51 mL à la 26
ème
semaine de traitement et de 61 mL à la 52
ème
semaine de traitement dans
11
le groupe traité par Trydonis comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations
étaient statistiquement significatives (p < 0,001). Le VEMS pré-dose moyen était amélioré de 22 mL
sur les 52 semaines de traitement dans le groupe traité par Trydonis comparativement au groupe traité
par l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium (p = 0,018). Bien que n’étant pas
statistiquement significatives, des améliorations similaires ont été observées aux semaines 26 et 52.
Aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par Trydonis et celui traité par l’association
triple administrée avec les produits séparés : association fixe dipropionate de
béclométasone/formotérol et tiotropium (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52
ème
semaine de
traitement).
VEMS 2 heures post-dose
Comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de
formotérol, le VEMS mesuré 2 heures après administration était amélioré de 117 mL à la
26
ème
semaine de traitement et de 103 mL à la 52
ème
semaine de traitement dans le groupe traité par
Trydonis (p < 0,001) Ce critère n’a été mesuré que dans l’étude TRILOGY.
Capacité inspiratoire (CI)
La CI était améliorée de 39 mL (p = 0,025) et 60 mL (p = 0,001), respectivement, à la 26
ème
et
52
ème
semaine de traitement dans le groupe traité par Trydonis comparativement au groupe traité par
tiotropium seul. Des effets similaires ont été constatés lors de la comparaison entre le groupe traité par
Trydonis et celui traité par l'association triple administrée avec les deux produits séparés. Ce critère
n’a été mesuré que dans l’étude TRINITY.
Résultats sur les symptômes
La dyspnée (mesurée d’après le score focal TDI [Transition
Dyspnoea Index])
mesurée à la
26
ème
semaine de traitement était significativement améliorée dans le groupe traité par Trydonis par
rapport à la valeur initiale (de 1,71 unité ;
p
< 0,001), mais la différence moyenne ajustée par rapport
au groupe traité par l’association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol n’a pas été
statistiquement significative (0,21 unité ;
p
= 0,160). Une analyse des patients « répondeurs » a montré
que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (score focal
supérieur ou égal à 1) au bout de 26 semaines était significativement plus élevé dans le groupe traité
par Trydonis que dans le groupe traité par l’association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol
(57,4 %
versus
51,8 % ;
p
= 0,027). Le score TDI n’a été mesuré que dans l’étude TRILOGY.
L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d’après le score total au questionnaire respiratoire de
l’hôpital Saint George [SGRQ,
Saint George Respiratory Questionnaire])
était supérieure dans le
groupe traité par Trydonis comparativement au groupe traité par l’association fixe dipropionate de
béclométasone/formotérol, au groupe traité par tiotropium seul et au groupe traité par l’association
fixe indacatérol/glycopyrronium (differences statiquement significatives). Aucune différence n’a été
observée entre le groupe traité par Trydonis et celui traité par l'association triple administrée avec les
produits séparés : association fixe fluticasone/vilantérol et tiotropium.
Une analyse des patients « répondeurs » a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une
amélioration cliniquement pertinente (réduction par rapport au début d’étude supérieure ou égale à 4) à
la 26
ème
et 52
ème
semaine était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trydonis que dans
les groupes traités par l’association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol ou dans le groupe
traité par le tiotropium seul.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées dans la BPCO avec Trydonis dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
12
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Données concernant Trydonis
L’exposition systémique du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium a été
évaluée lors d’une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains. L’étude a comparé les
données obtenues après traitement par une dose unique de Trydonis (4 inhalations de
100/6/25 microgrammes avec une formulation non commercialisée contenant un dosage double de
glycopyrronium par rapport à la formulation ayant été autorisée) ou par une dose unique avec les
produits en inhalateurs séparés dipropionate de béclométasone/formotérol (4 inhalations de
100/6 microgrammes) et glycopyrronium (4 inhalations de 25 microgrammes). La concentration
plasmatique maximale et l’exposition systémique du principal métabolite actif du dipropionate de
béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et du formotérol ont été similaires après
administration de l’association fixe et des produits administrés séparément. Pour le glycopyrronium, la
concentration plasmatique maximale a été similaire entre l'administration de l’association fixe et celle
des produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, tandis que
l’exposition systémique a été légèrement plus élevée après administration de Trydonis
comparativement à l’administration avec les produits séparés dipropionate de
béclométasone/formotérol et glycopyrronium. Cette étude a également évalué les interactions
pharmacocinétiques potentielles entre les composants actifs des Trydonis en comparant les données
pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de produits séparés dipropionate de
béclométasone/formotérol et glycopyrronium à celles obtenues après une dose unique des composants
isolés. Il n’a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique apparente. Cependant, les
concentrations plasmatiques de formotérol et de glycopyrronium ont été, de manière transitoire,
légèrement plus élevées juste après l’administration de dipropionate de béclométasone/formotérol et
glycopyrronium, comparativement à l’administration des composants isolés. Il est à noter que le
glycopyrronium, administré isolément en aérosol doseur pressurisé, telle qu’il a été utilisé au cours des
études de pharmacocinétique, n’est pas disponible sur le marché.
La comparaison entre les études a montré que la pharmacocinétique du 17-monopropionate de
béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium est similaire chez les patients atteints de BPCO et
chez les volontaires sains.
Administration à l'aide d’une chambre d’inhalation
L’utilisation de Trydonis avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus chez les patients présentant
une BPCO a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométasone, de formotérol et de
glycopyrronium délivrée dans les poumons (concentration plasmatique maximale augmentée
respectivement de 15 %, 58 % et 60 %). L’exposition systémique totale (mesurée par l’ASC
0-t
) a été
légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 37 %) et le formotérol (- 24 %),
tandis qu’elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 45 %). Voir également rubrique 4.4.
Insuffisance rénale
Il n'a pas été observé de modification de l’exposition systémique (ASC
0-t
) du dipropionate de
béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas
d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n’a été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium
chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l’exposition
systémique totale a été augmentée jusqu’à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m
2
), en relation avec la réduction
significative de l’élimination urinaire (réduction d’environ 90 % de la clairance rénale du
glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en
présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit
de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l’exposition aux substances actives de
Trydonis restait dans un intervalle d’environ 2,5 fois l’exposition mesurée chez un patient standard
pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.
13
Données concernant le dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des
glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le
17-monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus puissante
que le dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et biotransformation
Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être
absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes
estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l’absorption pulmonaire
(36 %) et de l'absortion digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de
béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré-
systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée
est absorbée sous la forme du métabolite actif. L’exposition systémique augmente de façon
quasi
linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est
d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 %
pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la
pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par
une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à
l’état d’équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus
importante pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est
modérément élevé.
Élimination
Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous
forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses
métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale du dipropionate de béclométasone est
de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de
béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques,
pulmonaires et hépatiques en composés polaires : 21-monopropionate de béclométasone,
17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est
a priori
pas attendu de modification
de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas
d'insuffisance hépatique.
Données concernant le formotérol
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La
fraction d’une dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol doseur est
comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube
digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes
entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines
plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l’albumine. La liaison aux
proteïnes plasmatiques n’est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses
thérapeutiques. La demi-vie d’élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures.
L’absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.
Biotransformation
Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle
phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de
métabolisation est une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement
phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450
14
interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique.
Le formotérol n’exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations
correspondant aux doses thérapeutiques.
Élimination
L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l’aide d’un inhalateur de poudre
sèche a augmenté de façon linéaire dans l’intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes.
En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol
total. D’après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d’une dose unique de
120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été évaluée à
10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la
substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est
restée constante dans l’intervalle de doses étudiées et il n’a pas été mis en évidence d'accumulation
préférentielle de l'un ou l'autre enantiomère après administration répétée. Après administration orale
(40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de
substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme
de glucuroconjugué. Au total, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines
(principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale
du formotérol est de 150 mL/min.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme
hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère.
Données concernant le glycopyrronium
Absorption et distribution
Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes
biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du
glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour
une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que
l’absorption gastro-intestinale est limitée. L’exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 %
de l’absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre
12,5 et 50 microgrammes à l’aide d’un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une
BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique
réduite à l’état d’équilibre (coefficient d’accumulation médian de 2,2-2,5).
Le volume de distribution apparent (V
z
) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu’après son
administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l’élimination plus lente
de la substance après inhalation.
Biotransformation
Le profil métabolique du glycopyrronium
in vitro
(microsomes hépatiques et hépatocytes de l’homme,
du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale
réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le
CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.
Élimination
La demi-vie d’élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d’environ
6 heures après injection intraveineuse, tandis qu’après inhalation chez des patients présentant une
BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l’état d’équilibre. Après une injection intraveineuse
unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les
patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois
par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l’état
d’équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après
inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).
15
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas
révélé de risque particulier pour l’homme.
Pharmacologie de sécurité
Lors d’une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système
cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trydonis (augmentation de la
fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l’ECG aux doses les plus
élevées), en relation probablement avec l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l’activité anti-
muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d’effets surajoutés de la triple association
comparativement aux composants pris isolément.
Toxicologie en administration répétée
Lors des études en administrations répétées par voie inhalée menées avec Trydonis chez le rat et le
chien sur une durée allant jusqu’à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux
effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du
dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et
sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à
l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association
concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la
toxicité et sans effets inattendus.
Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement
Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de
béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu’une réduction du taux de
conception, de l’indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes
implantatoires), un retard d’ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets
tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à
l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observées chez les rates gravides en phase
tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.
Génotoxicité
La génotoxicité de Trydonis n’a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n’ont
pas montré d’activité génotoxique dans les tests conventionels.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec Trydonis. Cependant, lors d’une étude de
cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d’une étude de cancérogénicité
par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg.rasH2, le bromure de
glycopyrronium n’a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant
les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de
formotérol n’ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Éthanol anhydre
Acide chlorhydrique
Norflurane (gaz propulseur)
16
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Récipient pressurisé contenant 60 bouffées : 21 mois.
La stabilité physico-chimique du produit en cours d’utilisation a été démontrée pendant 2 mois à
25 °C.
Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 2 mois à une température
allant jusqu’à 25 °C. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation en cours
d’utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.
Récipient pressurisé contenant 120 ou 180 bouffées : 22 mois.
La stabilité physico-chimique du produit en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 mois à
25 °C.
Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 4 mois à une température
allant jusqu’à 25 °C. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation en cours
d’utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
Avant délivrance :
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
Pour les conditions de conservation en cours d’utilisation, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Récipient pressurisé (en aluminium) équipé d’une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré
dans un inhalateur en polypropylène comportant un embout buccal et un compteur de doses
(60 bouffées ou 120 bouffées par récipient pressurisé) ou un indicateur de doses (180 bouffées par
récipient pressurisé) et fourni avec un capuchon en polypropylène sur l’embout buccal.
Boîtes de 1 récipient contenant 60, 120 ou 180 bouffées et conditionnements multiples de 2 ou
3 récipients contenant chacun 120 bouffées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Pour les pharmaciens :
Inscrire la date de délivrance au patient sur la boîte.
17
Instructions d’utilisation
Amorçage de l’inhalateur
Avant d’utiliser l’inhalateur pour la première fois, le patient doit délivrer une bouffée dans l’air afin de
s’assurer que l’inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant amorçage, le
compteur/l’indicateur de doses des récipients pressurisés contenant 60, 120 ou 180 bouffées doit
indiquer respectivement 61, 121 ou 180. Après amorçage, le compteur/l’indicateur de doses doit
indiquer 60, 120 ou 180.
Utilisation de l’inhalateur
Le patient doit se tenir droit, debout ou assis, lors de l’utilisation de l’inhalateur. Les étapes à suivre
sont les suivantes. IMPORTANT : les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.
1.
Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l’embout buccal et vérifier que l’embout buccal
est propre et exempt de poussière, de salissures ou de tout autre corps étranger.
2.
Le patient doit expirer lentement et aussi profondément que possible sans ressentir de gêne, afin
de vider ses poumons.
3.
Le patient doit tenir l’inhalateur à la verticale, réservoir en haut, et placer l’embout buccal entre
ses dents sans le mordre. Les lèvres doivent ensuite être placées autour de l’embout buccal, en
gardant la langue à plat en dessous.
4.
Le patient doit alors inspirer lentement et profondément par la bouche, jusqu’à ce que ses
poumons soient remplis d’air (ce qui devrait prendre environ 4 – 5 secondes). Juste après avoir
commencé à inspirer, le patient doit appuyer fermement sur le haut du récipient pressurisé afin
de libérer une bouffée.
5.
Le patient doit ensuite retenir sa respiration aussi longtemps que possible sans ressentir de gêne,
puis retirer l’inhalateur de sa bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à
l’intérieur de l’inhalateur.
6.
Le patient doit ensuite contrôler le compteur de doses ou l’indicateur de doses pour vérifier que
le nombre indiqué a changé comme prévu.
Pour inhaler la deuxième bouffée, le patient doit tenir l’inhalateur en position verticale pendant
30 secondes environ et reprendre les étapes 2 à 6.
Si un nuage apparaît après l’inhalation, que ce soit au niveau de l’inhalateur ou sur les côtés de la
bouche, la procédure doit être recommencée depuis l’étape 2.
Après utilisation, le patient doit refermer l’inhalateur en replaçant le capuchon protecteur sur l’embout
buccal et vérifier le compteur ou l’indicateur de doses.
Après l’inhalation, le patient doit se rincer la bouche ou se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou
encore se brosser les dents (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Quand renouveler l’inhalateur
Il doit être conseillé au patient de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur ou l’indicateur
de doses indique le nombre 20. L’inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur ou
l’indicateur de doses est arrivé à 0, car l’éventuel contenu restant dans le dispositif risque de ne pas
être suffisant pour émettre une bouffée complète.
Instructions supplémentaires concernant certains groupes spécifiques de patients
Pour les patients ayant des difficultés pour exercer une pression sur le dispositif, il peut être plus facile
d'utiliser l’inhalateur avec les deux mains. Dans ce cas, les deux index seront placés sur le haut du
récipient pressurisé et les deux pouces sur la base de l’inhalateur.
Les patients qui ont des difficultés à synchroniser le déclenchement de l’aérosol avec leur inspiration
peuvent utiliser la chambre d’inhalation AeroChamber Plus, convenablement nettoyée comme indiqué
dans la notice correspondante. Leur médecin ou pharmacien devra leur expliquer comment utiliser et
entretenir correctement leur inhalateur et la chambre d’inhalation et leur technique devra être contrôlée
afin d’assurer une délivrance optimale de la substance active inhalée dans les poumons. Celle-ci peut
18
être obtenue par les patients avec le dispositif AeroChamber Plus en prenant une lente et profonde
inspiration continue dans la chambre d’inhalation, sans attendre entre le déclenchement de la bouffée
et l’inhalation. La substance active peut également être absorbée simplement en inspirant et en
expirant (par la bouche) après le déclenchement de la bouffée, suivant les instructions fournies dans la
notice de la chambre d’inhalation. Voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2.
Nettoyage
Pour le nettoyage régulier de l’inhalateur, le patient doit, chaque semaine, retirer le capuchon de
l’embout buccal et essuyer l’extérieur et l’intérieur de l’embout buccal à l’aide d’un chiffon sec. Le
récipient pressurisé ne doit pas être sorti du dispositif et aucun liquide, eau comprise, ne doit être
utilisé pour nettoyer l’embout buccal.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/001
EU/1/18/1274/002
EU/1/18/1274/003
EU/1/18/1274/004
EU/1/18/1274/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 avril 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{JJ mois AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/
et sur le site internet de {nom de l’autorité
compétente de l’État membre (lien)}.
19
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 88 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes poudre pour inhalation
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de
béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté
(formotérol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la
forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone
dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate)
et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de
bromure de glycopyrronium).
Excipient à effet notoire :
Chaque inhalation contient 9,9 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour inhalation
Poudre blanche ou presque blanche contenue dans un inhalateur blanc (NEXThaler).
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez
les adultes non traités de façon satisfaisante par l’association d’un corticostéroïde inhalé et d’un bêta-
2-agoniste de longue durée d’action ou par l’association d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action
et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action (voir rubrique 5.1 pour les résultats obtenus
sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour.
La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale légère à modérée : il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patients dialysés), et en
particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation ne sera envisagée que
si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).
20
Insuffisance hépatique
En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Trydonis dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans)
dans l’indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
Mode d’administration
Voie inhalée.
L’inhalateur est déclenché par l’inspiration. Pour une utilisation correcte de Trydonis, il est
souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l’inhalateur faite par le
médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s’assurer régulièrement que la
technique d’inhalation du patient est correcte (voir «
Instructions d’utilisation
» ci-dessous).
Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation
qu’elle contient.
Il sera recommandé au patient de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou
encore se brosser les dents après chaque inhalation (voir rubrique 4.4).
Instructions d’utilisation
Fenêtre du
compteur
de doses
Orifice
d’aération
Couvercle
Embout
buccal
Information des patients utilisant un nouvel inhalateur
Si le sachet est ouvert ou endommagé, ou si l’inhalateur semble être cassé ou endommagé, le
patient doit le rapporter à la personne qui le lui a délivré pour en obtenir un nouveau.
Le patient doit noter la date d’ouverture du sachet sur l’étiquette accolée sur la boîte.
Le nombre indiqué dans la fenêtre du compteur de doses doit être « 120 ». Si le nombre affiché
est inférieur à « 120 », le patient doit rapporter l’inhalateur à la personne qui le lui a délivré pour
en obtenir un nouveau.
21
Utilisation de l’inhalateur
Les patients doivent se tenir debout ou assis bien droits lors de l’utilisation de l’inhalateur. Les étapes
à suivre sont indiquées ci-dessous.
1.
Les patients doivent tenir l’inhalateur en position verticale, vérifier le nombre de doses
(l’inhalateur n’est pas vide tant que le nombre indiqué est compris entre « 1 » et « 120 ») et
ouvrir entièrement le couvercle.
2.
3.
4.
Les patients doivent expirer lentement et aussi profondément qu’ils le peuvent, sans forcer, afin
de vider leurs poumons.
Les patients doivent placer leurs lèvres autour de l’embout buccal, en veillant à ne pas
recouvrirl’orifice d’aération ni inhaler au travers de l’orifice d’aération.
Les patients doivent inspirer vigoureusement et profondément par la bouche. Ils pourront sentir
un goût, ou entendre ou ressentir un déclic lors de la prise de la dose.
5.
6.
Les patients doivent ensuite retirer l’inhalateur de leur bouche, retenir leur respiration aussi
longtemps que possible (5 à 10 secondes), puis expirer lentement. Les patients ne doivent pas
expirer à l’intérieur de l’inhalateur.
Après utilisation, les patients doivent remettre l’inhalateur en position verticale, fermer
soigneusement le couvercle et contrôler le compteur de doses pour vérifier qu’il indique bien
une dose de moins.
7.
S’ils doivent prendre une dose supplémentaire, les patients devront recommencer les
étapes 1 à 6.
REMARQUE : si le patient n’a pas inhalé au travers de l’inhalateur le nombre d’inhalations indiqué
dans la fenêtre, sur la coque, ne diminue pas lorsque le couvercle est refermé. Il doit être indiqué au
patient de n’ouvrir le couvercle de l’inhalateur que lorsque cela est nécessaire. Si le patient ouvre et
22
referme le couvercle sans avoir inhalé dans le dispositif, la dose est renvoyée dans le réservoir de
poudre à l’intérieur de l’inhalateur. La dose suivante peut être inhalée en toute sécurité.
Nettoyage
En principe, il n’est pas nécessaire de nettoyer l’inhalateur régulièrement. Les patients peuvent
nettoyer l’inhalateur après utilisation à l’aide d’un chiffon ou d’un mouchoir sec, mais ils ne doivent
pas utiliser d’eau ou d’autres liquides.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Trydonis n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus
Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un
bronchospasme ou une exacerbation aigüe.
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l’administration. En cas
d'apparition de signes évocateurs d’une réaction allergique, tels qu'un angiœdème (avec dyspnée,
trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash
cutané, le traitement doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être instauré.
Bronchospasme paradoxal
Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la
dyspnée immédiatement après l'administration de Trydonis. Il sera traité immédiatement à l’aide d’un
bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). Le traitement doit être
immédiatement interrompu, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un
traitement alternatif.
Aggravation des symptômes de BPCO
Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement. En l'absence d'efficacité ressentie
par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise.
L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour soulager
les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une
réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine ou évolutive des symptômes étant susceptible de
menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.
Effets cardiovasculaires
En raison de la présence d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste
muscarinique de longue durée d’action, la prudence est requise chez les patients présentant des
troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du
troisième degré, tachyarythmie (y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire
idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde
récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose),
hypertension artérielle ou anévrisme.
La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de
l’intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes),
qu’il soit congénital ou d’origine médicamenteuse. Les patients ayant des affections cardiovasculaires
connues n’ont pas été inclus dans les essais cliniques réalisés avec Trydonis.
23
En cas d'utilisation programmée d’anesthésiques halogénés, l’utilisation de Trydonis doit être
suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie en raison du risque de survenue
d’arythmies cardiaques.
La prudence est également requise lors du traitement des patients présentant une thyrotoxicose, un
diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.
Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive
(BPCO)
Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a
été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que
cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble
augmenter avec la dose de corticoïde administrée.
Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de
pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.
Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie
pouvant s’apparenter aux manifestations cliniques d’une exacerbation de BPCO.
Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la
BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.
Effets systémiques des corticostéroïdes
Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des
doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trydonis correspond à une
dose moyenne de corticostéroïde inhalé ; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable
qu’avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de
Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance,
diminution de la densité minérale osseuse et, plus rarement, divers effets psychologiques ou
comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété,
une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l’enfant). Il est donc important de
vérifier régulièrement la tolérance du traitement.
Trydonis doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou
latente et chez les patients présentant des infections respiratoires fongiques ou virales.
Hypokaliémie
Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est
susceptible d’engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est requise
chez les patients présentant une atteinte sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par
l’hypoxémie. L’administration concomitante d’autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie,
comme les dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5) peut
également majorer ce risque.
La prudence est également recommandée en cas d’utilisation multiples de bronchodilatateurs en
traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.
Hyperglycémie
L’inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être
surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients
diabétiques.
24
Effet anticholinergique
Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle
fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des
signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels
symptômes ils doivent arrêter le traitement et contacter immédiatement leur médecin.
Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration
concomitante au long cours avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Patients présentant une insuffisance rénale sévère
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en
particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trydonis ne sera
envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La
survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trydonis chez les patients
insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les
risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être
particulièrement surveillée chez ces patients.
Prévention des candidoses oropharyngées
Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la
bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore de se brosser les dents après avoir
inhalé la dose prescrite.
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En
cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une
corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un
glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec
l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.
Présence de lactose
Ce médicament contient du lactose.
Le lactose contient de petites quantités de protéines de lait, qui peuvent provoquer des réactions
allergiques.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions
avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique 5.2).
Le retentissement de l’inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l’élimination du
glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et
MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l’exposition systémique (ASC
0-t
) du
glycopyrronium de l’ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l’ordre de
20 %, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine.
25
Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres
corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d’utilisation
concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (ex : ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets
systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est
recommandée en cas de traitements concomitants.
Interactions pharmacodynamiques
Liées au formotérol
Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients
traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un
effet antagoniste diminuant l'efficacité du formotérol.
La prudence est requise en cas d’administration concomitante d’autres médicaments bêta-
adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.
Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques,
les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut
provoquer un allongement de l’intervalle QT et augmenter le risque d’arythmies ventriculaires. Par
ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des
bêta-2-sympathomimétiques.
Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant
des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de
crises hypertensives.
L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie.
L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise
l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique 4.4). L’hypokaliémie peut favoriser
le risque d’arythmies chez les patients traités par des digitaliques.
Liées au glycopyrronium
L'administration concomitante au long cours de Trydonis avec d’autres médicaments contenant des
anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de Trydonis chez la femme
enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce,
tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par
mesure de précaution, il est donc préférable d’éviter l’utilisation de Trydonis pendant la grossesse et
lors de l'accouchement.
Trydonis ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte
l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des
nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée.
Allaitement
Aucune donnée clinique pertinente n’est disponible concernant l’utilisation de Trydonis pendant
l’allaitement.
26
Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone
et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.
Le passage du formotérol et du glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) dans le lait maternel n'est
pas connu. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les
anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du
traitement avec Trydonis en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du
bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trydonis sur la fertilité chez l'homme.
Les études effectuées chez l’animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Trydonis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans une étude sur 4 semaines, le profil de sécurité de Trydonis poudre pour inhalation était similaire
à celui observé avec Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé.
Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints de BPCO ou d’asthme
avec Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé sont, respectivement, la dysphonie (0,3 %
et 1,5 %) et la candidose buccale (0,8 % et 0,3 %), qui sont des risques connus avec les
corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4 % et 0,2 %), déjà décrites avec les bêta-2-
agonistes de longue durée d’action, et la sécheresse buccale (0,4 % et 0,5 %), effet connu des
anticholinergiques. De même, une sécheresse buccale a été rapportée chez 2 patients (0,6 %) avec
Trydonis poudre pour inhalation. Chez les patients asthmatiques, les effets indésirables ont tendance à
survenir sur les 3 premiers mois qui suivent l’initiation du traitement et deviennent moins fréquents au
cours de l’utilisation à plus long terme (après 6 mois de traitement).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables de l’association dipropionate de béclométasone/formotérol/glycopyrronium
survenus au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation ainsi que les effets indésirables
observés avec chacun des composants commercialisés sont indiqués ci-dessous, par classes de
systèmes d’organes et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent
(≥
1/10) ; fréquent
(≥
1/100, < 1/10) ; peu
fréquent
(≥
1/1 000, < 1/100) ; rare
(≥
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes
d’organes MedDRA
Effets indésirables
Pneumonie (chez les patients présentant une BPCO),
pharyngite, candidose orale
1
, infection des voies
urinaires
1
, rhinopharyngite
1
Grippe
1
, mycose buccale, candidose oropharyngée,
candidose œsophagienne, (oro)pharyngite fongique,
sinusite
1
, rhinite
1
, gastroentérite
1
, candidose
vulvovaginale
1
Mycoses des voies respiratoires basses
Fréquence
Fréquent
Infections et infestations
Peu fréquent
Rare
27
Classes de systèmes
d’organes MedDRA
Affections hématologiques
et du système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Affections endocriniennes
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Affections psychiatriques
Effets indésirables
Granulopénie
1
Thrombopénie
1
Dermatite allergique
1
Réactions d’hypersensibilité, dont érythème, œdèmes
des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx
Inhibition des fonctions surrénaliennes
1
Hypokaliémie, hyperglycémie
Baisse de l’appétit
Impatiences
1
Hyperactivité psychomotrice
1
, troubles du sommeil
1
,
anxiété, syndrome dépressif
1
, agression
1
, troubles du
comportement (principalement chez l’enfant)
1
Insomnie
Céphalée
Tremblement, sensation vertigineuse, dysgueusie
1
,
hypoesthésie
1
Hypersomnie
Vision floue
1
(voir également rubrique 4.4)
Glaucome
1
, cataracte
1
Inflammation de la trompe d'Eustache
1
Fibrillation auriculaire, allongement de l’intervalle QT à
l’électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie
1
,
palpitations
Angor (stable
1
et instable), extrasystoles (ventriculaires
1
et supraventriculaires), tachycardie paroxystique,
bradycardie sinusale
Hyperhémie
1
, bouffée vaso-motrice
1
, hypertension
artérielle
Hématome
Dysphonie
Crise d’asthme
1
, toux, toux productive
1
, irritation de la
gorge, épistaxis
1
, érythème pharyngé
Bronchospasme paradoxal
1
, exacerbation de l’asthme,
douleur oropharyngée, inflammation du pharynx, gorge
sèche
Dyspnée
1
Diarrhée
1
, sécheresse buccale, dysphagie
1
, nausées,
dyspepsie
1
, sensation de brûlure des lèvres
1
, caries
dentaires
1
, stomatite (aphteuse)
Rash
1
, urticaire, prurit, hyperhidrose
1
Angiœdème
1
Contractures musculaires, myalgie, extrémités
douloureuses
1
, douleur musculosquelettique du thorax
1
Retard de croissance
1
Dysurie, rétention urinaire, néphrite
1
Fatigue
1
Asthénie
Œdèmes périphériques
1
28
Fréquence
Peu fréquent
Très rare
Peu fréquent
Rare
Très rare
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Rare
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Très rare
Peu fréquent
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Rare
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Peu fréquent
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Très rare
Rare
Peu fréquent
Rare
Très rare
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections
musculosquelettiques et du
tissu conjonctif
Affections du rein et des
voies urinaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Classes de systèmes
d’organes MedDRA
Effets indésirables
Protéine C-réactive augmentée
1
, numération plaquettaire
augmentée
1
, acides gras libres augmentés
1
, insuline
sanguine augmentée
1
, acidocétose
1
, diminution de la
cortisolémie
1
Augmentation de la pression artérielle
1
, diminution de la
pression artérielle
1
Diminution de la densité osseuse
1
Fréquence
Peu fréquent
Rare
Très rare
Investigations
Effets indésirables signalés dans le RCP d’au moins l’un des composants du médicament mais non observés en
tant qu’effets indésirables lors du développement clinique de Trydonis
1
Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au :
Dipropionate de béclométasone
Pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge,
hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision floue.
Formotérol
Hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrémités, palpitations, contractures musculaires,
allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle,
diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable
ou instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.
Glycopyrronium
Glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires,
dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les signes de surdosage de Trydonis correspondent à l'exacerbation des effets bêta-2-agonistes ou
anticholinergiques et ceux connus des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4). La conduite à tenir
en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes,
adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des
corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Trydonis est une poudre sèche contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du
glycopyrronium (DPB/FF/G). Trydonis délivre un aérosol de particules extrafines et un dépôt
pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la
sortie de l'embout buccal de Trydonis sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non
extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus
important comparativement aux formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de
29
béclométasone particules "extrafines" de Trydonis équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de
béclométasone d'une formulation "non extrafine").
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une
activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont
couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à
composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le
cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.
Formotérol
Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses
bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L’effet bronchodilatateur
apparaît rapidement, en l’espace de 1-3 minutes après l’inhalation, et persiste pendant 12 heures après
administration d’une dose unique.
Glycopyrronium
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue
durée d’action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le
glycopyrronium agit en bloquant l’action bronchoconstrictrice de l’acétylcholine sur les cellules du
muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un
antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l’homme, d’une sélectivité
plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été
démontré.
Efficacité et sécurité cliniques
Trydonis poudre pour inhalation
Le programme de développement de Trydonis poudre pour inhalation a été mené avec le
DPB/FF/G 88/5/9 et comprenait une étude de non-infériorité sur 4 semaines. L’étude TRI-D était un
essai croisé à 3 permutations, multicentrique, randomisé, en double aveugle, avec double placebo et
contrôlé contre comparateurs actifs. Elle a comparé 3 périodes de traitement, de 4 semaines chacune,
par DPB/FF/G poudre pour inhalation, DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé et une
association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol 100/6 microgrammes solution pour
inhalation en flacon pressurisé chez des patients présentant une BPCO stable modérée à sévère.
Chaque traitement était administré à la posologie de 2 inhalations deux fois par jour et séparé par une
période de « wash-out » de 2 semaines. Les 2 critères d’efficacité principaux étaient l’évolution par
rapport à l’inclusion de l’ASC
0-12h
du VEMS normalisé en fonction du temps et du VEMS résiduel
(24 heures après prise du traitement) au 28
ème
jour.
Effets sur la fonction pulmonaire
Trois-cent-soixante-six (366) patients ont été randomisés. La non-infériorité du DPB/FF/G poudre
pour inhalation par rapport au DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé a été démontrée
pour les deux critères d’efficacité principaux, les limites inférieures de l’intervalle de confiance des
différences moyennes ajustées ayant été supérieures au seuil de non-infériorité de -50 mL. Les
différences moyennes ajustées (IC à 95 %) ont été de -20 mL (-35 ; -6) pour l’ASC
0-12h
du VEMS et de
3 mL (-15 ; 20) pour le VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) au 28
ème
jour.
Le DPB/FF/G poudre pour inhalation et le DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé ont
tous les deux amélioré significativement l’ASC
0-12h
du VEMS par rapport à l’association fixe de
dipropionate de béclométasone et de formotérol solution pour inhalation en flacon pressurisé, de
respectivement 85 mL (IC à 95 % : 70 ; 99) et 105 mL (IC à 95 % : 90 ; 120), (p < 0,001 dans les deux
cas).
Débit inspiratoire
Une étude a été menée en ouvert contre placebo afin de vérifier si le débit inspiratoire généré par
l’inhalateur n’était pas influencé par l’âge du patient, la pathologie ou sa sévérité, et si l’activation du
30
dispositif et l’administration des substances actives pouvaient être obtenues chez tous les patients. Le
critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients dans chaque groupe d’âge et de
pathologie, capables d’activer l’inhalateur. Au total, quatre-vingt-neuf (89) patients, âgés de
5 à 84 ans, incluant des patients présentant unasthme modéré et sévère (VEMS > 60 % et
≤
60 % de la
valeur prédite) et des patients présentant une BPCO modérée et sévère (VEMS
≥
50 % et < 50 % de la
valeur prédite)), ont participé à l’essai. Tous les patients, quel que soit leur âge, la pathologie et sa
sévérité, ont été capables de générer un débit inspiratoire suffisant pour activer l’inhalateur. Dans une
autre étude menée en ouvert contre placebo, les patients présentant une BPCO légère à sévère, quel
que soit leur restriction fonctionnelle, ont été capables d’activer et d’utiliser efficacement l’inhalateur.
Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé
Le programme de développement de Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé dans la
BPCO a été mené avec le DPB/FF/G 87/5/9 et comprenait deux études contrôlées contre comparateur
actif d’une durée de 52 semaines. L’étude TRILOGY a comparé le DPB/FF/G à une association fixe
dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux
inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L’étude TRINITY a comparé le DPB/FF/G
au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d’une
inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients
étaient traités par une association triple de produits séparés : association fixe de dipropionate de
béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes (correspondant à une dose délivrée de
84,6/5,0 microgrammes) à la dose de deux inhalations deux fois par jour et tiotropium
18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d’une inhalation par jour
(2 691 patients randomisés). L’étude TRIBUTE a comparé le DPB/FF/G à une association fixe
d’indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administrée à
la dose d’une inhalation par jour (1 532 patients randomisés).
Réduction des exacerbations de BPCO
Le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52
ème
semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était
reduit de 23 % en comparaison au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de
béclométasone et de formotérol (0,41 contre 0,53 événement par patient par an ;
p
= 0,005), de 20 %
en comparaison avec le tiotropium (0,46 contre 0,57 événement par patient par an ;
p
= 0,003) et de
15 % en comparaison avec l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium (0,50 contre
0,59 événement par patient par an ;
p
= 0,043). Il n’a pas été observé de différence entre le groupe
traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés :
association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (exacerbations
modérées/sévères : 0,46 contre 0,45 événement par patient par an).
Effets sur la fonction pulmonaire
Le VEMS pré-dose était amélioré de 71 mL au 28
ème
jour de traitement, de 81 mL à la 26
ème
semaine
de traitement et de 63 mL à la 52
ème
semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G
comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de
formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26
ème
semaine de traitement et de 61 mL à
la 52
ème
semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité
par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p < 0,001). Le VEMS pré-
dose moyen était amélioré de 22 mL sur les 52 semaines de traitement dans le groupe traité par
DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium
(p = 0,018). Bien que n’étant pas statistiquement significatives, des améliorations similaires ont été
observées aux semaines 26 et 52.
Aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l’association
triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de
béclométasone/formotérol et tiotropium (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52
ème
semaine de
traitement).
Résultats sur les symptômes
L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d’après le score total au questionnaire respiratoire de
l’hôpital Saint George [SGRQ,
Saint George Respiratory Questionnaire])
était supérieure dans le
groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate
31
de béclométasone/formotérol, au groupe traité par tiotropium seul et au groupe traité par l’association
fixe d’indacatérol/glycopyrronium (différences statistiquement significatives).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées dans la BPCO avec Trydonis dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Trydonis – association fixe
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone (et de son métabolite actif, le
17-monopropionate de béclométasone), du formotérol et du bromure de glycopyrronium a été évaluée
dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains en comparant Trydonis poudre pour
inhalation à la formulation en solution pour inhalation en flacon pressurisé, les deux délivrant une dose
de 100/6/12,5 µg/inhalation de dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol et bromure de
glycopyrronium (8 inhalations correspondant à une dose totale de 800/48/100 µg). L’exposition
systémique totale relative a été évaluée sans utiliser de charbon actif afin de tenir compte de
l’absorption de la substance active à la fois au niveau pulmonaire et au niveau du tractus gastro-
intestinal. La disponibilité pulmonaire relative a été évaluée en utilisant le actif afin d’exclure
l’absorption gastro-intestinale de la substance active.
Le dipropionate de béclométasone a été rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique
atteint 10 minutes après administration, avec Trydonis poudre pour inhalation comme avec la solution
pour inhalation en flacon pressurisé. L’administration de la poudre pour inhalation a conduit à une
augmentation de l’exposition systémique totale (d’un facteur 1,2 pour la C
max
et 2,4 pour l’ASC
0-t
) et
de la disponibilité pulmonaire (d’un facteur 1,3 pour la C
max
et 2,5 pour l’ASC
0-t
) en comparaison avec
la solution pour inhalation en flacon pressurisé. Le 17-monopropionate de béclométasone est apparu
rapidement, avec un pic de concentration plasmatique atteint environ 15-30 minutes après
administration du médicament. L’administration de la poudre pour inhalation a conduit à une légère
réduction de l’exposition systémique totale en comparaison avec la solution pour inhalation en flacon
pressurisé (-17 % pour la C
max
et -16 % pour l’ASC
0-t
) tandis que la disponibilité pulmonaire a été
équivalente pour l’ASC
0-t
mais légèrement plus faible pour la C
max
(-13 %).
Le formotérol a été rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique atteint 10 minutes
après administration, avec la poudre pour inhalation comme avec la solution pour inhalation en flacon
pressurisé. L’administration de la poudre pour inhalation a conduit à une augmentation de l’exposition
systémique totale (d’un facteur 1,6 pour la C
max
et 1,2 pour l’ASC
0-t
) et de la disponibilité pulmonaire
(d’un facteur 1,8 pour la C
max
et 1,9 pour l’ASC
0-t
) en comparaison avec la solution pour inhalation en
flacon pressurisé.
Le profil pharmacocinétique du bromure de glycopyrronium s’est caractérisé par une absorption
rapide, avec un pic de concentration plasmatique atteint 10 minutes après administration, avec la
poudre pour inhalation comme avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. L’exposition
systémique totale résultante a été équivalente avec la poudre pour inhalation comparativement à la
solution pour inhalation en flacon pressurisé, mais 2,2 fois supérieure lorsqu’elle a été évaluée avec la
concentration maximale. La disponibilité pulmonaire a été plus élevée avec la poudre pour inhalation,
avec une augmentation d’un facteur 2,9 de la C
max
et une augmentation d’un facteur 1,2 de l’ASC
0-t
.
Insuffisance rénale
Il n'a pas été observé de modification de l’exposition systémique (ASC
0-t
) du dipropionate de
béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas
d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n’a pas été rapporté de modification cinétique du
glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant,
l’exposition systémique totale a été augmentée jusqu’à 2,5 fois chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m
2
), en relation
avec la réduction significative de l’élimination urinaire (réduction d’environ 90 % de la clairance
rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que,
32
même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à
un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l’exposition aux substances actives
de Trydonis restait dans un intervalle d’environ 2,5 fois l’exposition mesurée chez un patient standard
pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des
glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le
17-monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus puissante
que le dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et biotransformation
Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être
absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes
estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l’absorption pulmonaire
(36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de
béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré-
systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée
est absorbée sous la forme du métabolite actif. L’exposition systémique augmente de façon
quasi
linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est
d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 %
pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la
pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par
une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à
l’état d’équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus
important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est
modérément élevé.
Élimination
Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous
forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses
métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale du dipropionate de béclométasone est
de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de
béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques,
pulmonaires et hépatiques en composés polaires : 21-monopropionate de béclométasone,
17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est
a priori
pas attendu de modification
de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas
d'insuffisance hépatique.
Formotérol
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La
fraction d’une dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol doseur est
comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube
digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes
entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines
plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l’albumine. La liaison aux
protéines plasmatiques n’est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses
thérapeutiques. La demi-vie d’élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures.
L’absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.
33
Biotransformation
Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle
phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de
métabolisation est une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement
phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450
interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique.
Le formotérol n’exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations
correspondant aux doses thérapeutiques.
Élimination
L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l’aide d’un inhalateur de poudre
sèche a augmenté de façon linéaire dans l’intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes.
En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol
total. D’après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d’une dose unique de
120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été évaluée à
10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la
substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est
restée constante dans l’intervalle de doses étudiées et il n’a pas été mis en évidence d'accumulation
préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale
(40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de
substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme
de glucuroconjugué. Au total, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines
(principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale
du formotérol est de 150 mL/min.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme
hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère.
Glycopyrronium
Absorption et distribution
Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes
biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du
glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour
une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que
l’absorption gastro-intestinale est limitée. L’exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 %
de l’absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre
12,5 et 50 microgrammes à l’aide d’un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une
BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique
réduite à l’état d’équilibre (coefficient d’accumulation médian de 2,2-2,5).
Le volume de distribution apparent (V
z
) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu’après son
administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l’élimination plus lente
de la substance après inhalation.
Biotransformation
Le profil métabolique du glycopyrronium
in vitro
(microsomes hépatiques et hépatocytes de l’homme,
du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale
réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le
CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.
Élimination
La demi-vie d’élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d’environ
6 heures après injection intraveineuse, tandis qu’après inhalation chez des patients présentant une
BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l’état d’équilibre. Après une injection intraveineuse
34
unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les
patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois
par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l’état
d’équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après
inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).
5.3
Données de sécurité préclinique
Pharmacologie de sécurité
Lors d’une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système
cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trydonis (augmentation de la
fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l’ECG aux doses les plus
élevées), en relation probablement avec l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l’activité anti-
muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d’effets surajoutés de la triple association
comparativement aux composants pris isolément.
Toxicologie en administration répétée
Lors des études en administrations répétées par voie inhalée menées avec Trydonis chez le rat et le
chien sur une durée allant jusqu’à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux
effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du
dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et
sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à
l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association
concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la
toxicité et sans effets inattendus.
Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement
Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de
béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu’une réduction du taux de
conception, de l’indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes
implantatoires), un retard d’ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets
tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à
l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observés chez les rates gravides en phase
tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.
Génotoxicité
La génotoxicité de Trydonis n’a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n’ont
pas montré d’activité génotoxique dans les tests conventionnels.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec Trydonis. Cependant, lors d’une étude de
cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d’une étude de cancérogénicité
par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg-rasH2, le bromure de
glycopyrronium n’a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant
les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de
formotérol n’ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.
35
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Lactose monohydraté (peut contenir des protéines de lait)
Stéarate de magnésium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
21 mois.
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet
qu’immédiatement avant la première utilisation.
Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
L’inhalateur est un inhalateur blanc muni d’un couvercle gris protégeant un embout buccal et d’un
compteur de doses. Il est constitué d’un boîtier comprenant une coque inférieure avec une fenêtre
d’affichage du nombre de doses restantes à inhaler et d’un couvercle intégré. L’ouverture du
couvercle, qui active le mécanisme du compteur de doses, fait apparaître un embout buccal au travers
duquel le médicament est inhalé.
La coque inférieure et l’embout buccal sont constitués d’acrylonitrile butadiène styrène et le couvercle
est constitué de polypropylène.
L’inhalateur est emballé dans un sachet thermosoudé en polyamide/aluminium/polyéthylène
(PA/alu/PE) ou en polyéthylène-téréphtalate/aluminium/polyéthylène (PET/alu/PE).
Présentations :
Boîte de 1 inhalateur contenant 120 inhalations
Conditionnement multiple contenant 240 inhalations (2 inhalateurs de 120 inhalations chacun).
Conditionnement multiple contenant 360 inhalations (3 inhalateurs de 120 inhalations chacun).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
36
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/006
EU/1/18/1274/007
EU/1/18/1274/008
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 avril 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
37
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
38
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via San Leonardo 96
43122 Parma
Italie
Chiesi SAS
2 rue des Docteurs Alberto et Paolo Chiesi
41260 La Chaussée Saint Victor
France
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Gonzagagasse 16/16
1010 Wien
Autriche
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
39
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
40
A. ÉTIQUETAGE
41
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENTS UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 87/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose mesurée à la sortie de la valve (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de
dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et
10 microgrammes de glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique ; gaz propulseur : norflurane.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour inhalation en flacon pressurisé.
1 récipient pressurisé contenant
60 bouffées.
1 récipient pressurisé contenant
120 bouffées.
1 récipient pressurisé contenant
180 bouffées.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
42
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Récipient pressurisé contenant 60 bouffées :
Après délivrance :
Conserver à 25 °C pendant un maximum de 2 mois.
Récipient pressurisé contenant 120 ou 180 bouffées :
Après délivrance :
Conserver à 25 °C pendant un maximum de 4 mois.
Date de délivrance
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
Avant délivrance :
À conserver au réfrigérateur.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/001
EU/1/18/1274/002
EU/1/18/1274/003
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
43
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 87/5/9 µg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
44
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (avec blue
box)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 87/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose émise (avant l’embout buccal) contient 100 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de
glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour inhalation en flacon pressurisé.
Conditionnement multiple :
240 bouffées
(2 récipients pressurisés contenant chacun 120 bouffées).
Conditionnement multiple :
360 bouffées
(3 récipients pressurisés contenant chacun 120 bouffées).
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
45
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après délivrance :
Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 4 mois.
Date de délivrance
Inscrire également la date de délivrance sur chacune des boîtes.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
Avant délivrance :
À conserver au réfrigérateur.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/004
EU/1/18/1274/005
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
46
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 87/5/9 µg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
47
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE
(SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 87/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout bucal contient 87 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose mesurée à la sortie de la valve (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de
dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et
10 microgrammes de glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique ; gaz propulseur : norflurane.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour inhalation en flacon pressurisé.
1 récipient pressurisé contenant
120 bouffées.
Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
48
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après délivrance :
Conserver à 25 °C pendant un maximum de 4 mois.
Date de délivrance
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/004
EU/1/18/1274/005
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 87/5/9 µg
49
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
50
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
RÉCIPIENT EN ALUMINIUM
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Trydonis 87/5/9 microgrammes
inhalation en flacon pressurisé
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
Voie inhalée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
60 bouffées
120 bouffées
180 bouffées
6.
AUTRE
51
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
INHALATEUR PLASTIQUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Trydonis 87/5/9 µg
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
4.
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
52
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes
de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour inhalation
1 inhalateur NEXThaler contenant
120 inhalations.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
53
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec.
Pour le patient : notez la date de première ouverture du sachet et collez cette étiquette sous
l’inhalateur.
[Espace réservé à l’étiquette autocollante, sur laquelle figure le texte suivant :]
Trydonis 88/5/9 Date d’ouverture du sachet : ../../..
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet
qu’immédiatement avant la première utilisation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/006 (1 inhalateur contenant 120 inhalations)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 88/5/9 µg poudre pour inhalation
54
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
55
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (avec blue
box)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes
de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour inhalation
Conditionnement multiple :
240 inhalations
(2 inhalateurs NEXThaler contenant chacun
120 inhalations).
Conditionnement multiple :
360 inhalations
(3 inhalateurs NEXThaler contenant chacun
120 inhalations).
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
56
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet
qu’immédiatement avant la première utilisation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/007 (2 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations)
EU/1/18/1274/008 (3 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 88/5/9 µg poudre pour inhalation
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
57
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
58
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE
(SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes
de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour inhalation
1 inhalateur NEXThaler contenant
120 inhalations.
Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
59
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec.
Pour le patient : notez la date de première ouverture du sachet et collez cette étiquette sous
l’inhalateur.
[Espace réservé à l’étiquette autocollante, sur laquelle figure le texte suivant :]
Trydonis 88/5/9 Date d’ouverture du sachet : ../../..
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet
qu’immédiatement avant la première utilisation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/007 (2 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations)
EU/1/18/1274/008 (3 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
60
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 88/5/9 µg poudre pour inhalation
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
61
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE
SACHET
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour inhalation
1 inhalateur NEXThaler contenant
120 inhalations.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec.
62
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet
qu’immédiatement avant la première utilisation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13.
Lot
14.
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
63
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
INHALATEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Trydonis 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
Voie inhalée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
120 inhalations
6.
AUTRE
64
B. NOTICE
65
Notice : Information de l’utilisateur
Trydonis 87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes solution pour inhalation en
flacon pressurisé
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu’est-ce que Trydonis et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Trydonis
3.
Comment utiliser Trydonis
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Trydonis
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Trydonis et dans quels cas est-il utilisé
Trydonis est un médicament qui aide à respirer et qui contient trois substances actives :
du dipropionate de béclométasone,
du fumarate de formotérol dihydraté et
du glycopyrronium.
Le dipropionate de béclométasone appartient à un groupe de médicaments appelés corticostéroïdes,
dont l’action permet de réduire l'inflammation et l’irritation à l'intérieur de vos bronches.
Le formotérol et le glycopyrronium sont des médicaments appelés bronchodilatateurs de longue durée
d’action. Ils exercent différentes actions qui provoquent une relaxation des muscles entourant les voies
respiratoires, ce qui aide à ouvrir plus largement les voies respiratoires et vous permet de respirer plus
facilement.
Le traitement régulier par ces trois substances actives aide à soulager et prévenir les symptômes tels
que l’essoufflement, le sifflement respiratoire et la toux chez les patients adultes atteints de
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Trydonis peut réduire les exacerbations
(poussées) des symptômes de la BPCO. La BPCO est une maladie grave, de longue durée, au cours de
laquelle les voies respiratoires se bouchent et les alvéoles qui contiennent l'air dans les poumons sont
endommagées, entraînant des difficultés à respirer.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Trydonis
N’utilisez jamais Trydonis :
Si vous êtes allergique au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et au
glycopyrronium, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6).
66
Avertissements et précautions :
Trydonis est utilisé comme traitement de fond de la BPCO. N’utilisez pas ce médicament pour traiter
une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement respiratoire.
Si vos difficultés respiratoires s’aggravent :
Si votre essoufflement ou votre sifflement respiratoire s’aggrave juste après inhalation du médicament,
arrêtez d’utiliser l’inhalateur Trydonis et utilisez votre inhalateur à action rapide (« traitement de
secours ») sans attendre. Vous devez contacter votre médecin au plus vite. Ce dernier évaluera vos
symptômes et pourra, si nécessaire, vous faire initier un traitement différent.
Voir également rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ».
Si votre BPCO s’aggrave :
Si vos symptômes s’aggravent ou sont difficiles à contrôler (par exemple, si vous utilisez plus souvent
votre inhalateur de « traitement de secours ») ou si votre inhalateur de « traitement de secours »
n’améliore pas vos symptômes, consultez immédiatement votre médecin. Il est possible qu’il s’agisse
d’une aggravation de votre BPCO et votre médecin devra peut-être vous prescrire un traitement
différent.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Trydonis :
si vous avez un problème cardiaque, tel qu’une angine de poitrine (douleur cardiaque, douleur
dans la poitrine), un infarctus du myocarde survenu récemment (crise cardiaque), une
insuffisance cardiaque, un rétrécissement des artères coronaires qui entourent le cœur
(coronaropathie), une maladie des valves cardiaques (valvulopathie) ou toute autre anomalie
cardiaque, ou si vous avez une maladie appelée cardiomyopathie hypertrophique obstructive
(une anomalie du muscle cardiaque).
si vous avez des troubles du rythme cardiaque, tels qu’une irrégularité de la fréquence
cardiaque, un pouls rapide ou des palpitations, ou si les médecins vous ont indiqué que
l’enregistrement de l’activité de votre cœur (ECG) était anormal.
si vous présentez un rétrécissement des artères (artériosclérose), si votre tension artérielle est
élevée ou si vous présentez un anévrisme (anomalie de la paroi d’un vaisseau sanguin).
si vous avez une glande thyroïde hyperactive.
si le taux de potassium dans votre sang est bas (hypokaliémie). L’utilisation de Trydonis en
association avec certains autres médicaments contre la BPCO ou des médicaments tels que des
diurétiques (médicaments permettant au corps d’éliminer de l’eau, pour traiter une maladie
cardiaque ou une tension artérielle élevée) peut provoquer une brusque chute du taux de
potassium dans le sang. Votre médecin pourra donc juger nécessaire de mesurer de temps en
temps le taux de potassium dans votre sang.
si vous avez une maladie du foie ou des reins.
si vous êtes diabétique. Les fortes doses de formotérol pourraient augmenter votre glycémie et
des analyses sanguines supplémentaires pourraient donc être nécessaires afin de contrôler votre
glycémie lorsque vous commencerez à utiliser ce médicament, et de temps à autre pendant le
traitement.
si vous avez un phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale).
67
si vous devez recevoir un anesthésique. Selon le type d’anesthésique utilisé, il pourrait être
nécessaire d’arrêter l’utilisation de Trydonis 12 heures au moins avant l’anesthésie.
si vous recevez ou avez déjà reçu un traitement contre la tuberculose (TB), ou si vous avez une
infection thoracique.
si vous présentez un problème oculaire appelé glaucome à angle fermé.
si vous avez des difficultés à uriner.
si vous avez une infection de la bouche ou de la gorge.
Si l’une des situations ci-dessus vous concerne, informez-en votre médecin avant d’utiliser Trydonis.
Si vous avez ou avez eu un quelconque problème médical ou des allergies ou si vous n’êtes pas sûr(e)
de savoir si vous pouvez utiliser Trydonis, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant
d’utiliser l’inhalateur.
Si vous utilisez déjà Trydonis
Si vous utilisez Trydonis ou de fortes doses d’autres corticostéroïdes inhalés sur de longues périodes et
que vous vous retrouvez dans une situation de stress (par exemple, si vous êtes transporté[e] à l’hôpital
après un accident, en cas de blessure grave ou avant une opération), vous pourriez avoir besoin d’une
plus forte dose de ce médicament. Dans ce cas, votre médecin devra peut-être augmenter la dose de
vos corticostéroïdes pour faire face au stress et pourra vous les prescrire sous forme de comprimés ou
d’injections.
Contactez votre médecin en cas de vision floue ou d’autres troubles visuels.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament à des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Trydonis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments similaires à Trydonis, utilisés pour traiter votre maladie
des poumons.
Certains médicaments peuvent augmenter les effets de Trydonis et il est possible que votre médecin
souhaite vous surveiller attentivement si vous prenez ces médicaments (y compris certains
médicaments pour traiter l’infection à VIH : ritonavir, cobicistat).
N’utilisez pas ce médicament avec un bêtabloquant
(utilisé pour traiter certains problèmes
cardiaques tels que l’angine de poitrine ou pour réduire la pression sanguine) à moins que votre
médecin n’ait choisi un bêtabloquant qui n’affecte pas la respiration. Les bêtabloquants (y compris les
bêtabloquants en collyre) peuvent réduire les effets du formotérol ou l’empêcher totalement de
fonctionner. À l’inverse, l’utilisation d’autres médicaments bêta-2-agonistes (qui fonctionnent de la
même façon que le formotérol) pourrait augmenter les effets du formotérol.
L’utilisation de Trydonis en association avec :
des médicaments utilisés pour traiter :
- les anomalies du rythme cardiaque (quinidine, disopyramide, procaïnamide),
- les réactions allergiques (antihistaminiques),
- les symptômes de la dépression ou des troubles mentaux tels que les inhibiteurs de la
monoamine oxydase (par exemple, la phénelzine et l’isocarboxazide), des antidépresseurs
tricycliques (par exemple, l’amitriptyline et l’imipramine) ou des phénothiazines
peut provoquer des modifications de l’électrocardiogramme (ECG, enregistrement de l’activité
du cœur). Ces médicaments pourraient également augmenter le risque de troubles du rythme
cardiaque (arythmies ventriculaires).
68
des médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson (lévodopa), pour le traitement de
l’activité insuffisante de la glande thyroïde (lévothyroxine), des médicaments contenant de
l’ocytocine (qui provoque les contractions utérines) et de l’alcool peut augmenter le risque
d’effets indésirables du formotérol sur le cœur.
des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), y compris les médicaments ayant des
propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, utilisés pour traiter des troubles
mentaux, peut provoquer une augmentation de la tension artérielle.
des médicaments pour le traitement de maladies cardiaques (digoxine) peut provoquer une chute
du taux de potassium dans le sang. Cela peut augmenter le risque de trouble du rythme
cardiaque.
d’autres médicaments utilisés pour traiter la BPCO (théophylline, aminophylline ou
corticostéroïdes) et des diurétiques peut également provoquer une chute du taux de potassium.
certains anesthésiques peut augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque.
le disulfirame, un médicament utilisé chez les personnes souffrant d’alcoolisme, ou le
métronidazole, un antibiotique pour le traitement des infections, peut provoquer des effets
indésirables (par exemple, nausées, vomissements, maux d’estomac) en raison de la faible
quantité d’alcool contenue dans Trydonis.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou que vous envisagez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ce médicament.
Vous devez utiliser Trydonis pendant la grossesse uniquement si votre médecin vous a indiqué de le
faire. Il est préférable d’éviter l’utilisation de Trydonis pendant le travail en raison des effets
inhibiteurs du formotérol sur les contractions utérines.
Vous ne devez pas utiliser Trydonis pendant l’allaitement. Vous et votre médecin devrez prendre la
décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de vous abstenir du traitement avec
Trydonis en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du
traitement pour vous.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Trydonis ait un effet sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
3.
Comment utiliser Trydonis
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Adultes
La dose recommandée est de deux bouffées le matin et deux bouffées le soir.
Si vous avez le sentiment que le médicament n’est pas très efficace, parlez-en à votre médecin.
Si vous avez utilisé auparavant un autre inhalateur contenant du dipropionate de béclométasone,
demandez conseil à votre médecin, car la dose efficace de dipropionate de béclométasone contenue
dans Trydonis pour le traitement de la BPCO peut être plus faible que celle de certains autres
inhalateurs.
Voie d’administration
Trydonis doit être utilisé par voie inhalée.
Vous devez inhaler le médicament par la bouche ; il sera ainsi délivré directement dans les poumons.
69
Ce médicament est contenu dans un récipient pressurisé intégré dans un inhalateur en plastique muni
d’un embout buccal.
Trydonis est disponible en trois tailles de récipient :
un récipient contenant 60 bouffées
un récipient contenant 120 bouffées
un récipient contenant 180 bouffées
Si un récipient contenant 60 bouffées ou 120 bouffées vous a été prescrit
Un compteur de doses, au dos de l’inhalateur, vous indique le nombre de doses restantes. À chaque
pression sur le récipient pressurisé, une bouffée du médicament est libérée et le compteur de doses
décompte une dose. Veillez à ne pas faire tomber l’inhalateur, car cela pourrait provoquer un
décompte sur le compteur de doses.
Si un récipient contenant 180 bouffées vous a été prescrit
Un indicateur, au dos de l’inhalateur, vous montre le nombre de doses restantes. À chaque pression sur
le récipient pressurisé, une bouffée du médicament est libérée et l’indicateur de doses tourne
légèrement. Le nombre de bouffées restantes est affiché par paliers de 20. Veillez à ne pas faire tomber
l’inhalateur, car cela pourrait provoquer un décompte sur l’indicateur de doses.
Test de l’inhalateur
Avant d’utiliser l’inhalateur pour la première fois, vous devez le tester comme indiqué ci-dessous afin
de vérifier qu’il fonctionne correctement.
1.
Selon la taille du récipient prescrit, vérifiez que le compteur de doses indique bien 61 ou 121, ou
que l’indicateur de doses indique bien 180.
2.
Retirez le capuchon protecteur de l’embout buccal.
3.
Tenez l’inhalateur à la verticale, avec l’embout buccal en bas.
4.
Tournez l’embout buccal dans la direction opposée (pas vers vous) et appuyez fermement sur le
récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
5.
Contrôlez le compteur de doses ou l’indicateur de doses. Si vous testez l’inhalateur pour la
première fois, le compteur de doses doit indiquer :
60
- si vous utilisez le récipient
contenant 60 bouffées
COMPTEUR
DE DOSES
120
- si vous utilisez le récipient
contenant 120 bouffées
COMPTEUR
DE DOSES
180
- si vous utilisez le récipient
contenant 180 bouffées
INDICATEUR
DE DOSES
70
Comment utiliser l’inhalateur
Tenez-vous debout ou assis pendant l’inhalation.
IMPORTANT : les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Retirez le capuchon protecteur de l’embout buccal et vérifiez que l’embout buccal est propre et
exempt de poussière et de salissures.
Expirez aussi lentement et profondément que possible, afin de vider vos poumons.
Tenez l’inhalateur à la verticale, embout buccal en bas, et placez l’embout buccal entre vos
dents sans le mordre. Placez ensuite vos lèvres autour de l’embout buccal, en gardant la langue à
plat en dessous.
Inspirez lentement et profondément par la bouche afin de remplir vos poumons d’air (ce qui
devrait prendre environ 4-5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, appuyez
fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
Retenez votre respiration aussi longtemps que possible et, pour finir, retirez l’inhalateur de votre
bouche et expirez lentement. N’expirez pas à l’intérieur de l’inhalateur.
Vérifiez que le compteur de doses (60/120 bouffées) a bien décompté la bouffée ou que
l’indicateur de doses (180 bouffées) a légèrement tourné.
Pour la deuxième bouffée, tenez l’inhalateur en position verticale pendant trente secondes environ,
puis recommencez les étapes 2 à 5.
Si vous voyez de la « brume » sortir du haut de l’inhalateur ou des côtés de votre bouche, cela signifie
que Trydonis n’arrivera pas comme il le doit dans vos poumons. Prenez une autre bouffée en suivant à
nouveau les instructions à partir de l’étape 2.
Après utilisation, remettez le capuchon protecteur en place.
Afin de prévenir une infection fongique dans la bouche et la gorge, rincez-vous la bouche ou
gargarisez-vous avec de l’eau sans l’avaler, ou brossez-vous les dents après chaque utilisation de
l’inhalateur.
À quel moment renouveler son inhalateur
Vous devez faire remplacer votre inhalateur lorsque le compteur ou l’indicateur de doses indique le
nombre 20. N’utilisez plus l’inhalateur lorsque le compteur ou l’indicateur de doses est arrivé à 0, car
le reste de médicament éventuellement présent dans l’inhalateur risque de ne pas être suffisant pour
émettre une bouffée complète.
Si vous manquez de force, il peut être plus facile de tenir l’inhalateur des deux mains : placez vos deux
index sur le haut de l’inhalateur et vos deux pouces en bas.
Si vous avez des difficultés à utiliser l’inhalateur tout en commençant à inspirer, vous pouvez utiliser
la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. Demandez plus d’informations à votre médecin ou
pharmacien concernant ce dispositif.
Il est important que vous lisiez la notice fournie avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus et
que vous suiviez soigneusement les instructions concernant l’utilisation et le nettoyage de la chambre
d’inhalation AeroChamber Plus.
71
Nettoyage de l’inhalateur Trydonis
Vous devez nettoyer l’inhalateur une fois par semaine.
1.
Vous ne devez pas sortir le récipient pressurisé de l’inhalateur et vous ne devez pas utiliser
d’eau ni d’autres liquides pour nettoyer l’inhalateur.
2.
Retirez le capuchon protecteur de l’embout buccal en tirant dessus.
3.
Essuyez l’intérieur et l’extérieur de l’embout buccal et de l’inhalateur à l’aide d’un chiffon ou
d’un mouchoir en papier propre et sec.
4.
Remettez le capuchon en place sur l’embout buccal.
Si vous avez utilisé plus de Trydonis que vous n’auriez dû
Il est important que vous preniez votre dose en suivant les indications de votre médecin. Ne dépassez
pas la dose prescrite sans en avoir parlé avec votre médecin.
Si vous avez utilisé plus de Trydonis que vous n’auriez dû, certains des effets indésirables décrits dans
la rubrique 4 sont susceptibles de survenir.
Prévenez votre médecin si vous avez utilisé plus de Trydonis que vous n’auriez dû et si vous présentez
l’un de ces symptômes. Il est possible que votre médecin veuille vous faire faire des analyses
sanguines.
Si vous oubliez d’utiliser Trydonis
Prenez votre dose dès que vous vous apercevez de l’oubli. S’il est presque l’heure de la dose suivante,
ne prenez pas la dose oubliée ; prenez simplement la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas
de dose double.
Si vous arrêtez d’utiliser Trydonis
Il est important d’utiliser Trydonis tous les jours. N’arrêtez pas d’utiliser Trydonis et ne diminuez pas la
dose, même si vous vous sentez mieux ou si vous n’avez pas de symptômes. Si vous souhaitez faire
cela, parlez-en avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Juste après l’utilisation de Trydonis, il existe un risque d’aggravation de l’essoufflement et du
sifflement respiratoire, ce que l’on appelle un bronchospasme paradoxal (pouvant toucher jusqu’à
1 personne sur 1 000). Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Trydonis et utiliser sans attendre
votre « traitement de secours » par inhalateur à action rapide afin de traiter l’essoufflement et le
sifflement respiratoire. Vous devez contacter votre médecin au plus vite.
Informez immédiatement votre médecin :
si vous avez une réaction allergique telle qu’une allergie cutanée, de l’urticaire, des
démangeaisons cutanées, une éruption cutanée (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100),
des rougeurs sur la peau, un gonflement de la peau ou des muqueuses, en particulier au niveau
des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000).
si vous ressentez des douleurs ou une gêne au niveau des yeux, une vision temporairement
floue, des halos dans le champ de vision ou une coloration des images perçues associée à une
rougeur des yeux. Il pourrait s’agir des signes d’une crise aiguë de glaucome à angle fermé
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000).
72
Informez votre médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants pendant l’utilisation de
Trydonis, car il pourrait s’agir des symptômes d’une infection pulmonaire (pouvant toucher jusqu’à
1 personne sur 10) :
fièvre ou frissons
augmentation de la production du mucus, changement de couleur du mucus
augmentation de la toux ou des difficultés à respirer
Les effets indésirables éventuels sont présentés ci-dessous classés selon leur fréquence.
Fréquent
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :
mal de gorge
nez qui coule ou nez bouché et éternuements
infections fongiques de la bouche. En vous rinçant la bouche ou en vous gargarisant avec de
l’eau et en vous brossant les dents juste après l’inhalation, vous pouvez contribuer à prévenir cet
effet indésirable.
enrouement
maux de tête
infection urinaire
Peu fréquent
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :
grippe
irritation de la gorge
inflammation des sinus
saignements de nez
démangeaison, écoulement ou congestion
bouche sèche
nasal(e)
diarrhée
infections fongiques de la gorge ou de
difficultés à avaler
l’œsophage
nausées
mycoses vaginales
problèmes d’estomac
impatiences
inconfort digestif après les repas
tremblement
sensation de brûlure sur les lèvres
sensations vertigineuses
caries dentaires
anomalie ou diminution du goût
éruption cutanée, urticaire, démangeaisons
engourdissement
cutanées
inflammation de l’oreille
inflammation de la muqueuse de la bouche
avec ou sans ulcères
battements de cœur irréguliers
modifications de l’électrocardiogramme
augmentation de la transpiration
(enregistrement de l’activité du cœur)
crampes et douleurs musculaires
battements de cœur anormalement rapides
douleurs dans les bras ou les jambes
et troubles du rythme cardiaque
douleurs dans les muscles, les os ou les
palpitations (sensation de battements
articulations du thorax
cardiaques anormaux)
fatigue
rougeurs du visage
augmentation de la tension artérielle
augmentation de l’afflux sanguin dans
chute du taux de certains éléments contenus
certains tissus du corps
dans le sang : de certains globules blancs
toux productive ou non
appelés granulocytes, du potassium ou du
cortisol
augmentation du taux de certains
constituants du sang : du glucose, de la
protéine C-réactive, du nombre de
plaquettes, de l’insuline, des acides gras
libres ou des corps cétoniques
73
Rare
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
infections thoraciques fongiques
baisse d’appétit
troubles du sommeil (sommeil insuffisant
ou excessif)
douleur thoracique oppressante
sensation de battement cardiaque
manquant, battements de cœur
anormalement lents
fuite de sang depuis un vaisseau sanguin
vers les tissus environnants
diminution de la tension artérielle
faiblesse
douleur à l’arrière de la bouche et dans la
gorge
inflammation et rougeur de la gorge
(pharynx)
gorge sèche
mictions douloureuses et fréquentes
difficultés à uriner et douleur lors de
l'émission d'urine
inflammation des reins
Très rare
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000) :
diminution du nombre de certaines cellules sanguines appelées plaquettes
sensation d’essoufflement
gonflement des mains et des pieds
retard de croissance chez les enfants et les adolescents
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
vision floue
L’utilisation de corticostéroïdes inhalés à haute dose sur une durée prolongée peut, dans de très
rares cas, provoquer des effets sur le corps :
problèmes de fonctionnement des glandes surrénales (freinage surrénalien)
diminution de la densité minérale osseuse (fragilisation des os)
opacification du cristallin dans les yeux (cataracte)
Trydonis ne contient pas de corticostéroïde inhalé à haute dose, mais votre médecin pourra juger
nécessaire de mesurer le taux de cortisol dans votre sang de temps à autre.
Les effets indésirables suivants peuvent également survenir avec les corticostéroïdes inhalés à haute
dose utilisés sur une durée prolongée, mais leur fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles) à ce jour :
dépression
anxiété, nervosité, surexcitation ou irritabilité
Ces effets sont davantage susceptibles de se produire chez les enfants.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Trydonis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
74
Avant délivrance :
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
Récipient pressurisé contenant 60 bouffées :
Récipient pressurisé contenant 120 et 180 bouffées :
Après délivrance, l’inhalateur peut être
conservé à une température allant jusqu’à
25 °C pendant un maximum de 2 mois.
Après délivrance, l’inhalateur peut être
conservé à une température allant jusqu’à
25 °C pendant un maximum de 4 mois.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez
à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Trydonis
Les substances actives sont : dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol dihydraté et
glycopyrronium.
Chaque dose délivrée (dose sortant de l’embout buccal) contient 87 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Chaque dose émise (dose sortant de la valve) contient 100 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de
glycopyrronium (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Les autres composants sont : éthanol anhydre, acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane.
Comment se présente Trydonis et contenu de l’emballage extérieur
Trydonis est une solution pour inhalation en flacon pressurisé.
Trydonis est fourni dans un récipient pressurisé (en aluminium) équipé d’une valve doseuse. Le
récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en plastique. Ce dernier comporte un embout buccal
fourni avec un capuchon protecteur en plastique et un compteur de doses (pour les récipients contenant
60 et 120 bouffées) ou un indicateur de doses (pour les récipients contenant 180 bouffées).
Chaque boîte contient un récipient pressurisé permettant de délivrer 60 bouffées, 120 bouffées ou
180 bouffées. Il existe également des conditionnements multiples contenant 2 ou 3 récipients
pressurisés permettant de délivrer 120 bouffées chacun.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
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Via Palermo 26/A
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Italie
75
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43122 Parma
Italie
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41260 La Chaussée Saint Victor
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
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76
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United Kingdom (Northern Ireland)
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
77
Notice : Information de l’utilisateur
Trydonis 88 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu’est-ce que Trydonis et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Trydonis
3.
Comment utiliser Trydonis
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Trydonis
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Trydonis et dans quels cas est-il utilisé
Trydonis est un médicament qui aide à respirer et qui contient trois substances actives :
du dipropionate de béclométasone,
du fumarate de formotérol dihydraté et
du glycopyrronium.
Le dipropionate de béclométasone appartient à un groupe de médicaments appelés corticostéroïdes,
dont l’action permet de réduire l'inflammation et l’irritation à l'intérieur de vos bronches.
Le formotérol et le glycopyrronium sont des médicaments appelés bronchodilatateurs de longue durée
d’action. Ils exercent différentes actions qui provoquent une relaxation des muscles entourant les voies
respiratoires, ce qui aide à ouvrir plus largement les voies respiratoires et vous permet de respirer plus
facilement.
Le traitement régulier par ces trois substances actives aide à soulager et prévenir les symptômes tels
que l’essoufflement, le sifflement respiratoire et la toux chez les patients adultes atteints de
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Trydonis peut réduire les exacerbations
(poussées) des symptômes de la BPCO. La BPCO est une maladie grave, de longue durée, au cours de
laquelle les voies respiratoires se bouchent et les alvéoles qui contiennent l'air dans les poumons sont
endommagées, entraînant des difficultés à respirer.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Trydonis
N’utilisez jamais Trydonis
Si vous êtes allergique au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et au
glycopyrronium, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6).
78
Avertissements et précautions
Trydonis est utilisé comme traitement de fond des maladies pulmonaires obstructives. N’utilisez pas
ce médicament pour traiter une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement respiratoire.
Si vos difficultés respiratoires s’aggravent
Si votre essoufflement ou votre sifflement respiratoire s’aggrave juste après inhalation du médicament,
arrêtez d’utiliser l’inhalateur Trydonis et utilisez votre inhalateur à action rapide (« traitement de
secours ») sans attendre. Vous devez contacter votre médecin au plus vite. Ce dernier évaluera vos
symptômes et pourra, si nécessaire, vous faire initier un traitement différent.
Voir également rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ».
Si votre maladie pulmonaire s’aggrave
Si vos symptômes s’aggravent ou sont difficiles à contrôler (par exemple, si vous utilisez plus souvent
votre inhalateur de « traitement de secours ») ou si votre inhalateur de « traitement de secours »
n’améliore pas vos symptômes, consultez immédiatement votre médecin. Il est possible qu’il s’agisse
d’une aggravation de votre maladie pulmonaire et votre médecin devra peut-être vous prescrire un
traitement différent.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Trydonis :
si vous avez un problème cardiaque, tel qu’une angine de poitrine (douleur cardiaque, douleur
dans la poitrine), un infarctus du myocarde survenu récemment (crise cardiaque), une
insuffisance cardiaque, un rétrécissement des artères coronaires qui entourent le cœur
(coronaropathie), une maladie des valves cardiaques (valvulopathie) ou toute autre anomalie
cardiaque, ou si vous avez une maladie appelée cardiomyopathie hypertrophique obstructive
(une anomalie du muscle cardiaque).
si vous avez des troubles du rythme cardiaque, tels qu’une irrégularité de la fréquence
cardiaque, un pouls rapide ou des palpitations, ou si les médecins vous ont indiqué que
l’enregistrement de l’activité de votre cœur (ECG) était anormal.
si vous présentez un rétrécissement des artères (artériosclérose), si votre tension artérielle est
élevée ou si vous présentez un anévrisme (anomalie de la paroi d’un vaisseau sanguin).
si vous avez une glande thyroïde hyperactive.
si le taux de potassium dans votre sang est bas (hypokaliémie). L’utilisation de Trydonis en
association avec certains autres médicaments ayant une action sur le poumon ou des
médicaments tels que des diurétiques (médicaments permettant au corps d’éliminer de l’eau,
pour traiter une maladie cardiaque ou une tension artérielle élevée) peut provoquer une brusque
chute du taux de potassium dans le sang. Votre médecin pourra donc juger nécessaire de
mesurer de temps en temps le taux de potassium dans votre sang.
si vous avez une maladie du foie ou des reins.
si vous êtes diabétique. Les fortes doses de formotérol pourraient augmenter votre glycémie et
des analyses sanguines supplémentaires pourraient donc être nécessaires afin de contrôler votre
glycémie lorsque vous commencerez à utiliser ce médicament, et de temps à autre pendant le
traitement.
si vous avez un phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale).
si vous devez recevoir un anesthésique. Selon le type d’anesthésique utilisé, il pourrait être
nécessaire d’arrêter l’utilisation de Trydonis 12 heures au moins avant l’anesthésie.
79
si vous recevez ou avez déjà reçu un traitement contre la tuberculose (TB), ou si vous avez une
infection thoracique.
si vous présentez un problème oculaire appelé glaucome à angle fermé.
si vous avez des difficultés à uriner.
si vous avez une infection de la bouche ou de la gorge.
Si l’une des situations ci-dessus vous concerne, informez-en votre médecin avant d’utiliser Trydonis.
Si vous avez ou avez eu un quelconque problème médical ou des allergies ou si vous n’êtes pas sûr(e)
de savoir si vous pouvez utiliser Trydonis, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant
d’utiliser l’inhalateur.
Si vous utilisez déjà Trydonis
Si vous utilisez Trydonis ou de fortes doses d’autres corticostéroïdes inhalés sur de longues périodes et
que vous vous retrouvez dans une situation de stress (par exemple, si vous êtes transporté[e] à l’hôpital
après un accident, en cas de blessure grave ou avant une opération), vous pourriez avoir besoin d’une
plus forte dose de ce médicament. Dans ce cas, votre médecin devra peut-être augmenter la dose de
vos corticostéroïdes pour faire face au stress et pourra vous les prescrire sous forme de comprimés ou
d’injections.
Contactez votre médecin en cas de vision floue ou d’autres troubles visuels.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament à des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Trydonis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments similaires à Trydonis, utilisés pour traiter votre maladie
des poumons.
Certains médicaments peuvent augmenter les effets de Trydonis et il est possible que votre médecin
souhaite vous surveiller attentivement si vous prenez ces médicaments (y compris certains
médicaments pour traiter l’infection à VIH : ritonavir, cobicistat).
N’utilisez pas ce médicament avec un bêtabloquant
(utilisé pour traiter certains problèmes
cardiaques tels que l’angine de poitrine ou pour réduire la pression sanguine) à moins que votre
médecin n’ait choisi un bêtabloquant qui n’affecte pas la respiration. Les bêtabloquants (y compris les
bêtabloquants en collyre) peuvent réduire les effets du formotérol ou l’empêcher totalement de
fonctionner. À l’inverse, l’utilisation d’autres médicaments bêta-2-agonistes (qui fonctionnent de la
même façon que le formotérol) pourrait augmenter les effets du formotérol.
L’utilisation de Trydonis en association avec :
des médicaments utilisés pour traiter :
- les anomalies du rythme cardiaque (quinidine, disopyramide, procaïnamide),
- les réactions allergiques (antihistaminiques),
- les symptômes de la dépression ou des troubles mentaux tels que les inhibiteurs de la
monoamine oxydase (par exemple, la phénelzine et l’isocarboxazide), des antidépresseurs
tricycliques (par exemple, l’amitriptyline et l’imipramine) ou des phénothiazines
peut provoquer des modifications de l’électrocardiogramme (ECG, enregistrement de l’activité
du cœur). Ces médicaments pourraient également augmenter le risque de troubles du rythme
cardiaque (arythmies ventriculaires).
des médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson (lévodopa), pour le traitement de
l’activité insuffisante de la glande thyroïde (lévothyroxine), des médicaments contenant de
80
l’ocytocine (qui provoque les contractions utérines) et de l’alcool peut augmenter le risque
d’effets indésirables du formotérol sur le cœur.
des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), y compris les médicaments ayant des
propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, utilisés pour traiter des troubles
mentaux, peut provoquer une augmentation de la tension artérielle.
des médicaments pour le traitement de maladies cardiaques (digoxine) peut provoquer une chute
du taux de potassium dans le sang. Cela peut augmenter le risque de trouble du rythme
cardiaque.
d’autres médicaments utilisés pour traiter les maladies pulmonaires obstructives (théophylline,
aminophylline ou corticostéroïdes) et les diurétiques peuvent également provoquer une chute du
taux de potassium.
certains anesthésiques peuvent augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ce médicament.
Vous devez utiliser Trydonis pendant la grossesse uniquement si votre médecin vous a indiqué de le
faire. Il est préférable d’éviter l’utilisation de Trydonis pendant le travail en raison des effets
inhibiteurs du formotérol sur les contractions utérines.
Vous ne devez pas utiliser Trydonis pendant l’allaitement. Vous et votre médecin devrez prendre la
décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de vous abstenir du traitement avec
Trydonis en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du
traitement pour vous.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Trydonis ait un effet sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Trydonis contient du lactose
Le lactose contient de petites quantités de protéines de lait, qui peuvent provoquer des réactions
allergiques.
3.
Comment utiliser Trydonis
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Adultes
La dose recommandée est de deux inhalations le matin et deux inhalations le soir.
Si vous avez le sentiment que le médicament n’est pas très efficace, parlez-en à votre médecin.
Si vous avez utilisé auparavant un autre inhalateur contenant du dipropionate de béclométasone,
demandez conseil à votre médecin, car la dose efficace de dipropionate de béclométasone contenue
dans Trydonis pour le traitement de votre maladie pulmonaire obstructive peut être plus faible que
celle de certains autres inhalateurs.
Voie d’administration
Trydonis doit être utilisé par voie inhalée.
Vous devez inhaler le médicament par la bouche ; il sera ainsi délivré directement dans les poumons.
81
Instructions d’utilisation
Pour les informations concernant le contenu de l’emballage, voir la rubrique 6.
Si le contenu de l’emballage ne correspond pas à ce qui est décrit dans la rubrique 6, rapportez
l’inhalateur à la personne qui vous l’a délivré et demandez à en obtenir un nouveau.
A.
Ne sortez pas
l’inhalateur du sachet si vous n’avez pas l’intention de l’utiliser
immédiatement.
Utilisez votre inhalateur uniquement comme indiqué.
Gardez le couvercle de l’inhalateur fermé jusqu’à ce que vous utilisiez votre inhalateur
pour prendre une dose.
Lorsque vous n’utilisez pas votre inhalateur, conservez-le dans un endroit propre et sec.
N’essayez pas
de démonter votre inhalateur, pour une raison quelconque.
Principales caractéristiques de l’inhalateur
Fenêtre du
compteur
de doses
Embout
buccal
Orifice
d’aération
Couvercle
Trois étapes sont nécessaires pour prendre une dose à l’aide de l’inhalateur : ouvrir, inhaler, fermer.
B.
Avant d’utiliser un nouvel inhalateur
1.
Ouvrez le sachet et sortez l’inhalateur.
o
N’utilisez pas
l’inhalateur si le sachet est ouvert ou endommagé ; rapportez-le à la
personne qui vous l’a délivré et demandez à en obtenir un nouveau.
o
Utilisez l’étiquette présente sur la boîte pour noter la date d’ouverture du sachet.
Inspectez votre inhalateur.
o
Si votre inhalateur semble être cassé ou endommagé, rapportez-le à la personne qui
vous l’a délivré et demandez à en obtenir un nouveau.
2.
82
3.
Vérifiez la fenêtre du compteur de doses. Si l’inhalateur est neuf, le nombre « 120 »
doit apparaître dans la fenêtre du compteur de doses.
o
N’utilisez pas
le nouvel inhalateur si le nombre affiché est inférieur à « 120 » ;
rapportez-le à la personne qui vous l’a délivré et demandez à en obtenir un
nouveau.
C.
Comment utiliser l’inhalateur
C.1. Ouvrir
1.
2.
Maintenez l’inhalateur fermement en position verticale.
Vérifiez le nombre de doses restantes : l’inhalateur n’est pas vide tant que le nombre
affiché est compris entre « 1 » et « 120 ».
o
Si la fenêtre du compteur de doses affiche « 0 », il ne reste aucune dose – jetez votre
inhalateur et obtenez-en un nouveau.
Ouvrez entièrement le couvercle.
3.
4.
Avant d’inhaler, expirez aussi profondément que vous le pouvez sans être gêné.
o
Ne soufflez pas
dans l’inhalateur.
C.2. Inhaler
Dans la mesure du possible, tenez-vous debout ou en position assise bien droit(e) pendant
l’inhalation.
1.
Amenez l’inhalateur à votre bouche et placez les lèvres autour de l’embout buccal.
o
Ne recouvrez pas l’orifice d’aération lorsque vous tenez l’inhalateur.
o
N’inhalez pas
au travers de l’orifice d’aération.
83
2.
Inspirez rapidement et profondément par la bouche.
o
Vous pourrez peut-être sentir un goût lorsque vous inspirerez la dose.
o
Il est possible que vous entendiez ou sentiez un déclic durant la prise de la dose.
o
N’inspirer pas
par le nez.
o
Ne retirez pas
l’inhalateur de vos lèvres pendant l’inhalation.
3.
4.
5.
Retirez l’inhalateur de votre bouche.
Retenez votre respiration pendant 5 à 10 secondes ou aussi longtemps que vous le
pouvez sans être gêné(e).
Expirez lentement.
o
N’expirez pas
dans l’inhalateur.
Si vous n’êtes pas sûr(e) d’avoir reçu correctement votre dose, demandez conseil à votre
pharmacien ou votre médecin.
C.3. Fermer
1.
2.
Replacez l’inhalateur en position verticale et refermez entièrement le couvercle.
Vérifiez que le compteur de doses indique bien une dose de moins.
Si vous n’êtes pas sûr(e) que le nombre indiqué sur le compteur de doses ait diminué de
« 1 » après votre inhalation, attendez l’heure prévue pour la dose suivante et prenez-la
normalement. Ne prenez pas de dose supplémentaire.
Si vous devez prendre une dose supplémentaire, répétez les étapes C.1 à C.3.
3.
D.
Nettoyage
En principe, il n’est pas nécessaire de nettoyer l’inhalateur.
En cas de besoin, vous pouvez nettoyer l’inhalateur après utilisation à l’aide d’un chiffon
ou d’un mouchoir sec.
o
N’utilisez pas
d’eau ou d’autre liquide pour nettoyer votre inhalateur. Il doit rester
sec.
84
Si vous avez utilisé plus de Trydonis que vous n’auriez dû
Il est important que vous preniez votre dose en suivant les indications de votre médecin. Ne dépassez
pas la dose prescrite sans en avoir parlé avec votre médecin.
Si vous avez utilisé plus de Trydonis que vous n’auriez dû, certains des effets indésirables décrits dans
la rubrique 4 sont susceptibles de survenir.
Prévenez votre médecin si vous avez utilisé plus de Trydonis que vous n’auriez dû et si vous présentez
l’un de ces symptômes. Il est possible que votre médecin veuille vous faire faire des analyses
sanguines.
Si vous oubliez d’utiliser Trydonis
Prenez votre dose dès que vous vous apercevez de l’oubli. S’il est presque l’heure de la dose suivante,
ne prenez pas la dose oubliée ; prenez simplement la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas
de dose double.
Si vous arrêtez d’utiliser Trydonis
Il est important d’utiliser Trydonis tous les jours. N’arrêtez pas d’utiliser Trydonis et ne diminuez pas la
dose, même si vous vous sentez mieux ou si vous n’avez pas de symptômes. Si vous souhaitez faire
cela, parlez-en avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Juste après l’utilisation de Trydonis, il existe un risque d’aggravation de l’essoufflement et du
sifflement respiratoire, ce que l’on appelle un bronchospasme paradoxal (pouvant toucher jusqu’à
1 personne sur 1 000). Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Trydonis et utiliser sans attendre
votre « traitement de secours » par inhalateur à action rapide afin de traiter l’essoufflement et le
sifflement respiratoire. Vous devez contacter votre médecin au plus vite.
Informez immédiatement votre médecin :
si vous avez une réaction allergique telle qu’une allergie cutanée, de l’urticaire, des
démangeaisons cutanées, une éruption cutanée (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100),
des rougeurs sur la peau, un gonflement de la peau ou des muqueuses, en particulier au niveau
des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000).
si vous ressentez des douleurs ou une gêne au niveau des yeux, une vision temporairement
floue, des halos dans le champ de vision ou une coloration des images perçues associée à une
rougeur des yeux. Il pourrait s’agir des signes d’une crise aiguë de glaucome à angle fermé
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000).
Informez votre médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants pendant l’utilisation de
Trydonis, car il pourrait s’agir des symptômes d’une infection pulmonaire (pouvant toucher jusqu’à
1 personne sur 10) :
fièvre ou frissons
augmentation de la production du mucus, changement de couleur du mucus
augmentation de la toux ou des difficultés à respirer
85
Les effets indésirables éventuels
sont présentés ci-dessous classés selon leur fréquence.
Fréquent
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)
mal de gorge
nez qui coule ou nez bouché et éternuements
infections fongiques de la bouche. En vous rinçant la bouche ou en vous gargarisant avec de
l’eau et en vous brossant les dents juste après l’inhalation, vous pouvez contribuer à prévenir cet
effet indésirable.
enrouement
maux de tête
infection urinaire.
Peu fréquent
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100)
grippe
irritation de la gorge
inflammation des sinus
saignements de nez
démangeaison, écoulement ou congestion
rougeur de la gorge (pharynx)
nasal(e)
bouche sèche
infections fongiques de la gorge ou de
diarrhée
l’œsophage
difficultés à avaler
mycoses vaginales
nausées
impatiences
problèmes d’estomac
tremblement
inconfort digestif après les repas
sensations vertigineuses
sensation de brûlure sur les lèvres
anomalie ou diminution du goût
caries dentaires
engourdissement
éruption cutanée, urticaire, démangeaisons
inflammation de l’oreille
cutanées
battements de cœur irréguliers
inflammation de la muqueuse de la bouche
avec ou sans ulcères
modifications de l’électrocardiogramme
(enregistrement de l’activité du cœur)
augmentation de la transpiration
battements de cœur anormalement rapides
crampes et douleurs musculaires
et troubles du rythme cardiaque
douleurs dans les bras ou les jambes
palpitations (sensation de battements
douleurs dans les muscles, les os ou les
cardiaques anormaux)
articulations du thorax
rougeurs du visage
fatigue
augmentation de l’afflux sanguin dans
augmentation de la tension artérielle
certains tissus du corps
chute du taux de certains éléments contenus
crise d’asthme
dans le sang : de certains globules blancs
toux productive ou non
appelés granulocytes, du potassium ou du
cortisol
augmentation du taux de certains
constituants du sang : du glucose, de la
protéine C-réactive, du nombre de
plaquettes, de l’insuline, des acides gras
libres ou des corps cétoniques.
86
Rare
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000)
infections thoraciques fongiques
baisse d’appétit
troubles du sommeil (sommeil insuffisant
ou excessif)
douleur thoracique oppressante
sensation de battement cardiaque
manquant ou de battements cardiaques
supplémentaires, battements de cœur
anormalement lents
aggravation de l’asthme
fuite de sang depuis un vaisseau sanguin
vers les tissus environnants
diminution de la tension artérielle
faiblesse
douleur à l’arrière de la bouche et dans la
gorge
inflammation de la gorge (pharynx)
gorge sèche
mictions douloureuses et fréquentes
difficultés à uriner et douleur lors de
l'émission d'urine
inflammation des reins.
Très rare
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000)
diminution du nombre de certaines cellules sanguines appelées plaquettes
sensation d’essoufflement
gonflement des mains et des pieds
retard de croissance chez les enfants et les adolescents.
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
vision floue
L’utilisation de corticostéroïdes inhalés à haute dose sur une durée prolongée peut, dans de très
rares cas, provoquer des effets sur le corps :
problèmes de fonctionnement des glandes surrénales (freinage surrénalien)
diminution de la densité minérale osseuse (fragilisation des os)
opacification du cristallin dans les yeux (cataracte).
Trydonis ne contient pas de corticostéroïde inhalé à haute dose, mais votre médecin pourra juger
nécessaire de mesurer le taux de cortisol dans votre sang de temps à autre.
Les effets indésirables suivants peuvent également survenir avec les corticostéroïdes inhalés à haute
dose utilisés sur une durée prolongée, mais leur fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles) à ce jour :
dépression
anxiété, nervosité, surexcitation ou irritabilité.
Ces effets sont davantage susceptibles de se produire chez les enfants.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Trydonis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
87
Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet
qu’immédiatement avant la première utilisation.
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec. Utilisez l’étiquette autocollante présente sur l’emballage extérieur pour noter la
date d’ouverture du sachet et collez cette étiquette sous l’inhalateur.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez
à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Trydonis
Les substances actives sont : dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol dihydraté et
glycopyrronium.
Chaque dose délivrée (dose sortant de l’embout buccal) contient 88 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes
de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium (sous la forme de
12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Les autres composants sont : lactose monohydraté (voir rubrique 2) et stérate de magnésium.
Comment se présente Trydonis et contenu de l’emballage extérieur
Trydonis est une poudre pour inhalation de couleur blanche ou presque blanche.
Il est fourni dans un inhalateur en plastique blanc appelé NEXThaler, muni d’un couvercle gris
protégeant un embout buccal et d’un compteur d’inhalations.
Chaque inhalateur est conditionné dans un sachet protecteur scellé.
Trydonis est fourni dans une boîte contenant un inhalateur ou dans des conditionnements multiples de
deux ou trois inhalateurs contenant chacun 120 inhalations (soit 120, 240 ou 360 inhalations au total).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
Fabricant
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via San Leonardo 96
43122 Parma
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
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Lietuva
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88
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Teл.: + 359 29201205
Česká
republika
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Tel: + 420 261221745
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United Kingdom (Northern Ireland)
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89
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
90
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon
pressurisé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de
béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté
(formoterol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la
forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Chaque dose mesurée à la sortie de la valve (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de
dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de
formotérol dihydraté (formoterol fumarate dihydrate) et 10 microgrammes de glycopyrronium
(glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour inhalation en flacon pressurisé (inhalation en flacon pressurisé).
Solution incolore à jaunâtre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez
les adultes non traités de façon satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-
2-agoniste de longue durée d'action ou par l'association d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action
et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action (voir rubrique 5.1 pour les résultats obtenus
sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations).
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes
La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour.
La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale légère à modérée : il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patients dialysés), et en
particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trydonis ne sera
envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4
et 5.2).
Population pédiatrique
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Trydonis dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans)
dans l'indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
Mode d'administration
Voie inhalée.
Pour une utilisation correcte de Trydonis, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une
démonstration du fonctionnement de l'inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la
santé. Celui-ci devra également s'assurer régulièrement que la technique d'inhalation du patient est
correcte. Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions
d'utilisation qu'elle contient.
Il sera recommandé au patient de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou
encore se brosser les dents après l'inhalation (voir rubriques 4.4 et 6.6).
L'inhalateur est muni d'un compteur indiquant le nombre de doses à inhaler restantes.
A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 60 ou 120 doses, une bouffée est libérée et le
compteur de doses décompte une unité.
A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 180 doses, une bouffée est libérée et le compteur
de doses ne tourne que légèrement et le nombre de bouffées restantes est affiché par paliers de 20.
La chute de l'inhalateur peut provoquer un décompte sur le compteur de doses.
Pour les instructions d'utilisation, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Trydonis n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus
Trydonis n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un
bronchospasme ou une exacerbation aigüe.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l'administration de
Trydonis. En cas d'apparition de signes évocateurs d'une réaction allergique, tels qu'un angioedème
(avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une
urticaire ou un rash cutané, l'utilisation de Trydonis doit être immédiatement interrompue et un autre
traitement doit être instauré.
Bronchospasme paradoxal
Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la
dyspnée immédiatement après l'administration de Trydonis. Il sera traité immédiatement à l'aide d'un
bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). L'utilisation de Trydonis doit
être immédiatement interrompue, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si
nécessaire, un traitement alternatif.
Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement par Trydonis. En l'absence
d'efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est
requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour
soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une
réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine et évolutive des symptômes de la BPCO étant
susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.
Effets cardiovasculaires
La prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus
particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie, sténose
aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie
sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive),
artériopathie (artériosclerose), hypertension artérielle ou anévrisme.
La prudence est requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de
l'intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes),
qu'il soit congénital ou d'origine médicamenteuse, ce type de patients n'ayant pas été inclus dans les
essais cliniques réalisés avec Trydonis.
En cas d'utilisation programmée d'anesthésiques halogénés, l'utilisation de Trydonis doit être
suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie en raison du risque de survenue
d'arythmies cardiaques.
La prudence est également requise lorsque Trydonis est utilisé chez des patients présentant une
thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.
Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive
(BPCO)
Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a
été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que
cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble
augmenter avec la dose de corticoïde administrée.
Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de
pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.
Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie
pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.
Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la
BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.
Effets systémiques des corticostéroïdes
Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des
doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trydonis correspond à une
dose moyenne de corticostéroïde inhalé ; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable
qu'avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de
Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance,
diminution de la densité minérale osseuse, cataracte, glaucome et, plus rarement, divers effets
psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du
sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l'enfant). Il est
donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement.
Hypokaliémie
Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est
susceptible d'engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est
conseillée en cas de BPCO sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par l'hypoxémie.
L'administration concomitante d'autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, comme les
dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5) peut également majorer ce
risque.
La prudence est également recommandée en cas d'utilisation multiples de bronchodilatateurs en
traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.
Hyperglycémie
L'inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être
surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients
diabétiques.
Effet anticholinergique
Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle
fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des
signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels
symptômes ils doivent arrêter l'utilisation de Trydonis et contacter immédiatement leur médecin.
Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration
concomittante au long cours de Trydonis avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Patients présentant une insuffisance rénale sévère
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en
particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trydonis ne sera
envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La
survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trydonis chez les patients
insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les
risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être
particulièrement surveillée chez ces patients.
Utilisation d'une chambre d'inhalation
Les données pharmacocinétiques après administration d'une dose unique (voir rubrique 5.2) ont mis en
évidence une augmentation de l'exposition systémique totale (ASC0-t) du glycopyrronium lorsque
Trydonis était administré à l'aide de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus comparativement à
l'absence d'utilisation d'une chambre d'inhalation. Les études cliniques à long terme n'ont pas rapporté
de risque spécifique (voir rubrique 5.1).
Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la
bouche ou de se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou encore de se brosser les dents après avoir
inhalé la dose prescrite.
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En
cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une
corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un
glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec
l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions
médicamenteuses avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir
rubrique 5.2).
Le retentissement de l'inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l'élimination du
glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et
MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l'exposition systémique (ASC0-t) du
glycopyrronium de l'ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l'ordre de
20 %, en relation avec l'administration concomittante de la cimétidine.
Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres
corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d'utilisation
concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (ex : ritonavir, cobicistat), la possibilité d'effets
systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est
recommandée en cas de traitements concomittants.
Interactions pharmacodynamiques
Liées au formotérol
Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients
traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un
effet antagoniste diminuant l'efficacité du formoterol.
La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'autres médicaments bêta-
adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.
Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques,
les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut
provoquer un allongement de l'intervalle QT et augmenter le risque d'arythmies ventriculaires. Par
ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des
bêta-2-sympathomimétiques.
Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant
des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de
crises hypertensives.
L'administration concomittante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie.
Liées au glycopyrronium
L'administration concomittante au long cours de Trydonis avec d'autres médicaments contenant des
anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Excipients
Trydonis contient une faible quantité d'éthanol. Il existe un risque théorique d'interaction chez les
patients particulièrement sensibles prenant du disulfirame ou du métronidazole.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique
concernant l'utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l'allaitement
chez l'être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofoetal
conduites chez l'animal avec HFA134a n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement
pertinent.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Trydonis chez la femme
enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce,
tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par
mesure de précaution, il est donc préférable d'éviter l'utilisation de Trydonis pendant la grossesse et
lors de l'accouchement.
Trydonis ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte
l'emportent sur les risques potentiels pour le foetus. La fonction surrénalienne des nourrissons et les
nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes de Trydonis devra être surveillée.
Allaitement
Aucune donnée clinique pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Trydonis pendant
l'allaitement.
Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excretion du dipropionate de béclométasone
et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.
Le passage du formotérol et du glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) dans le lait maternel n'est
pas connu. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les
anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du
traitement avec Trydonis en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du
bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trydonis sur la fertilité chez l'homme.
Les études effectuées chez l'animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Trydonis n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables signalés le plus fréquemment avec Trydonis ont été la candidose buccale
(survenue chez 0,8 % des sujets exposés), qui est un risque connu avec les corticostéroïdes inhalés, les
crampes musculaires (0,4 %), déjà décrite avec les bêta-2-agoniste de longue durée d'action, et la
bouche sèche (0,4 %), effet connu des anticholinergiques.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le programme de développement clinique de Trydonis a été mené chez des patients atteints de BPCO
modérée, sévère ou très sévère. Au total, 3 346 patients ont été traités en administrations répétées par
l'association dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes à la posologie de 2 inhalations 2 fois par jour.
La fréquence de survenue des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent
( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ;
très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Classes de systèmes
Effets indésirables
Fréquence
d'organes MedDRA
Pneumonie (chez les patients présentant une BPCO),
pharyngite, candidose orale1, infection des voies
Fréquent
urinaires1, rhinopharyngite1
Infections et infestations
Grippe1, mycose buccale, candidose oropharyngée,
candidose oesophagienne1, sinusite1, rhinite1,
Peu fréquent
gastroentérite1, candidose vulvovaginale1
Mycoses des voies respiratoires basses
Rare
Affections hématologiques Granulopénie1
Peu fréquent
et du système lymphatique
Thrombopénie1
Très rare
Dermatite allergique1
Peu fréquent
Affections du système
immunitaire
Réactions d'hypersensibilité, dont érythème, oedèmes
Rare
des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx
Affections endocriniennes
Inhibition des fonctions surrénaliennes1
Très rare
Troubles du métabolisme
Hypokaliémie, hyperglycémie
Peu fréquent
et de la nutrition
Baisse de l'appétit
Rare
Impatiences1
Peu fréquent
Hyperactivité psychomotrice1, troubles du sommeil1,
Fréquence
Affections psychiatriques
anxiété, syndrome dépressif1, agression1, troubles du
indéterminée
comportement (principalement chez l'enfant)1
Insomnie
Rare
Céphalée
Fréquent
Affections du système
Tremblement, sensation vertigineuse, dysgueusie1,
Peu fréquent
nerveux
hypoesthésie1
Hypersomnie
Rare
Fréquence
Vision floue1 (voir également rubrique 4.4)
Affections oculaires
indéterminée
Glaucome1, cataracte1
Très rare
Affections de l'oreille et du Inflammation de la trompe d'Eustache 1
Peu fréquent
labyrinthe
Effets indésirables
Fréquence
d'organes MedDRA
Fibrillation auriculaire, allongement de l'intervalle QT à
l'électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie1,
Peu fréquent
Affections cardiaques
palpitations
Angor (stable1 et instable), extrasystoles ventriculaires1,
Rare
tachycardie paroxystique, bradycardie sinusale
Hyperhémie1, bouffée vaso-motrice1, hypertension
Peu fréquent
Affections vasculaires
artérielle
Hématome
Rare
Dysphonie
Fréquent
Toux, toux productive1, irritation de la gorge, épistaxis1
Peu fréquent
Affections respiratoires,
Bronchospasme paradoxal1, douleur oropharyngée,
thoraciques et
érythème pharyngé, inflammation du pharynx, gorge
Rare
médiastinales
sèche
Dyspnée1
Très rare
Diarrhée1, bouche sèche, dysphagie1, nausées,
Affections gastro-
dyspepsie1, sensation de brûlure des lèvres1, caries
Peu fréquent
intestinales
dentaires1, stomatite (aphteuse)
Affections de la peau et du Rash1, urticaire1, prurit, hyperhidrose1
Peu fréquent
tissu sous-cutané
Angioedème1
Rare
Contractures musculaires, myalgie, extrémités
Affections
Peu fréquent
douloureuses1, douleur musculosquelettique du thorax1
musculosquelettiques et du
tissu conjonctif
Retard de croissance1
Très rare
Affections du rein et des
Dysurie, rétention urinaire, néphrite1
Rare
voies urinaires
Fatigue1
Peu fréquent
Troubles généraux et
anomalies au site
Asthénie
Rare
d'administration
OEdèmes périphériques1
Très rare
Protéine C-réactive augmentée1, numération plaquettaire
augmentée1, acides gras libres augmentés1, insuline
Peu fréquent
sanguine augmentée1, acidocétose1, diminution de la
Investigations
cortisolémie1
Augmentation de la pression artérielle1, diminution de la Rare
pression artérielle1
Diminution de la densité osseuse1
Très rare
1 Effets indésirables signalés dans le RCP d'au moins l'un des composants du médicament mais non observés en tant
qu'effets indésirables lors du développement clinique de Trydonis
Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au :
dipropionate de béclométasone
pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge,
hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision floue.
formotérol
hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrêmités, palpitations, contractures musculaires,
allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle,
diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable
ou instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.
glycopyrronium
glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires,
dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les signes de surdosage de Trydonis correspondent à l'exacerbation des effets bêta-2-agonistes ou
anticholinergiques et ceux connus des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4). La conduite à tenir
en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes,
adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des
corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Trydonis est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du
glycopyrronium. Trydonis délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique
médian en masse (MMAD) moyen d'environ 1,1 micromètre et un dépôt pulmonaire superposable
pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout bucal de
Trydonis sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un
effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux
formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules
"extrafines" de Trydonis équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une
formulation "non extrafine").
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une
activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucorticoïdes sont couramment
utilisés en tant qu'antiinflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à composante
inflammatoire telles que la BPCO. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents
dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-
inflammatoires.
Formotérol
Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses
bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur
apparaît rapidement, en l'espace de 1-3 minutes après l'inhalation, et persiste pendant 12 heures après
administration d'une dose unique.
Glycopyrronium
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue
durée d'action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur dans la
BPCO. Le glycopyrronium agit en bloquant l'action bronchoconstrictrice de l'acétylcholine sur les
cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de
glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez
l'homme, d'une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les
récepteurs M2, comme cela a été démontré.
Le programme de développement clinique de phase III dans la BPCO comprenait deux études
contrôlées contre comparateur actif d'une durée de 52 semaines. L'étude TRILOGY a comparé
Trydonis à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes
administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés).
L'étude TRINITY a comparé Trydonis au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en
gélule, administré à la dose d'une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe
comparateur dans lequel les patients étaient traités par une association triple de produits séparés :
association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes à la dose de deux
inhalations deux fois par jour et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la
dose d'une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). Les deux études ont été menées chez des
patients présentant une BPCO avec une broncho-obstruction sévère à très sévère (VEMS à l'inclusion
inférieur à 50 % de la valeur prédite), un score des symptômes (score CAT, COPD Assessment Test)
de 10 ou plus, et ayant présenté au moins une exacerbation de BPCO au cours de l'année précédente.
Dans les deux études environ 20 % de patients utilisaient la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.
De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour évaluer l'efficacité et la sécurité clinique de
Trydonis. TRISTAR était une étude en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de
26 semaines, qui a comparé Trydonis à une association triple administrée avec les produits séparés :
association fixe fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes en poudre pour inhalation à la dose d'une
inhalation par jour, et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose
d'une inhalation par jour (1 157 patients randomisés). TRIBUTE était une étude contrôlée contre
comparateur actif d'une durée de 52 semaines qui a comparé Trydonis à une association fixe
d'indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administrée à
la dose d'une inhalation par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées dans des
populations de patients similaires présentant une BPCO, comme celles des études TRILOGY et
TRINITY.
Réduction des exacerbations de BPCO
Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de
formotérol, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par
Trydonis était reduit de 23 % (0,41 versus 0,53 événement par patient par an ; p = 0,005).
Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la
52ème semaine dans le groupe traité par Trydonis était réduit de 20 % (0,46 versus 0,57 événement par
patient par an ; p = 0,003). Comparativement au groupe traité par l'association fixe d'indacatérol et de
glycopyrronium, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par
Trydonis était reduit de 15 % (0,50 versus 0,59 événement par patient par an ; p = 0,043).
Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations sévères (excluant les
exacerbations modérées) dans le groupe traité par Trydonis était réduit de 32 % (0,067 versus
0,098 événement par patient par an ; p = 0,017). Il n'a pas été observé de différence entre le groupe
traité par Trydonis et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés :
association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (exacerbations
modérées/sévères : 0,46 versus 0,45 événement par patient par an).
De plus, le délai de survenue de la première exacerbation était plus long dans le groupe traité par
Trydonis par rapport au groupe traité par l'association fixe béclométasone/formotérol (risque relatif :
0,80; p = 0,020) et par rapport au groupe traité par le tiotroipum seul (risque relatif : 0,84; p = 0,015),
tandis qu'aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trydonis et celui traité par
l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe dipropionate de
béclométasone/formotérol et tiotropium (risque relatif : 1,06).
Effets sur la fonction pulmonaire
VEMS pré-dose
Le VEMS pré-dose était amélioré de 81 mL à la 26ème semaine de traitement et de 63 mL à la
52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trydonis comparativement au groupe traité par
l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était
amélioré de 51 mL à la 26ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52ème semaine de traitement dans
VEMS 2 heures post-dose
Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de
formotérol, le VEMS mesuré 2 heures après administration était amélioré de 117 mL à la
26ème semaine de traitement et de 103 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par
Trydonis (p < 0,001) Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.
Capacité inspiratoire (CI)
La CI était améliorée de 39 mL (p = 0,025) et 60 mL (p = 0,001), respectivement, à la 26ème et
52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trydonis comparativement au groupe traité par
tiotropium seul. Des effets similaires ont été constatés lors de la comparaison entre le groupe traité par
Trydonis et celui traité par l'association triple administrée avec les deux produits séparés. Ce critère
n'a été mesuré que dans l'étude TRINITY.
Résultats sur les symptômes
La dyspnée (mesurée d'après le score focal TDI [Transition Dyspnoea Index]) mesurée à la
26ème semaine de traitement était significativement améliorée dans le groupe traité par Trydonis par
rapport à la valeur initiale (de 1,71 unité ; p < 0,001), mais la différence moyenne ajustée par rapport
au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol n'a pas été
statistiquement significative (0,21 unité ; p = 0,160). Une analyse des patients « répondeurs » a montré
que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (score focal
supérieur ou égal à 1) au bout de 26 semaines était significativement plus élevé dans le groupe traité
par Trydonis que dans le groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol
(57,4 % versus 51,8 % ; p = 0,027). Le score TDI n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.
L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d'après le score total au questionnaire respiratoire de
l'hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]) était supérieure dans le
groupe traité par Trydonis comparativement au groupe traité par l'association fixe dipropionate de
béclométasone/formotérol, au groupe traité par tiotropium seul et au groupe traité par l'association
fixe indacatérol/glycopyrronium (differences statiquement significatives). Aucune différence n'a été
observée entre le groupe traité par Trydonis et celui traité par l'association triple administrée avec les
produits séparés : association fixe fluticasone/vilantérol et tiotropium.
Une analyse des patients « répondeurs » a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une
amélioration cliniquement pertinente (réduction par rapport au début d'étude supérieure ou égale à 4) à
la 26ème et 52ème semaine était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trydonis que dans
les groupes traités par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol ou dans le groupe
traité par le tiotropium seul.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées dans la BPCO avec Trydonis dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Propriétés pharmacocinétiques
Données concernant Trydonis
L'exposition systémique du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium a été
évaluée lors d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains. L'étude a comparé les
données obtenues après traitement par une dose unique de Trydonis (4 inhalations de
100/6/25 microgrammes avec une formulation non commercialisée contenant un dosage double de
glycopyrronium par rapport à la formulation ayant été autorisée) ou par une dose unique avec les
produits en inhalateurs séparés dipropionate de béclométasone/formotérol (4 inhalations de
100/6 microgrammes) et glycopyrronium (4 inhalations de 25 microgrammes). La concentration
plasmatique maximale et l'exposition systémique du principal métabolite actif du dipropionate de
béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et du formotérol ont été similaires après
administration de l'association fixe et des produits administrés séparément. Pour le glycopyrronium, la
concentration plasmatique maximale a été similaire entre l'administration de l'association fixe et celle
des produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, tandis que
l'exposition systémique a été légèrement plus élevée après administration de Trydonis
comparativement à l'administration avec les produits séparés dipropionate de
béclométasone/formotérol et glycopyrronium. Cette étude a également évalué les interactions
pharmacocinétiques potentielles entre les composants actifs des Trydonis en comparant les données
pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de produits séparés dipropionate de
béclométasone/formotérol et glycopyrronium à celles obtenues après une dose unique des composants
isolés. Il n'a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique apparente. Cependant, les
concentrations plasmatiques de formotérol et de glycopyrronium ont été, de manière transitoire,
légèrement plus élevées juste après l'administration de dipropionate de béclométasone/formotérol et
glycopyrronium, comparativement à l'administration des composants isolés. Il est à noter que le
glycopyrronium, administré isolément en aérosol doseur pressurisé, telle qu'il a été utilisé au cours des
études de pharmacocinétique, n'est pas disponible sur le marché.
La comparaison entre les études a montré que la pharmacocinétique du 17-monopropionate de
béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium est similaire chez les patients atteints de BPCO et
chez les volontaires sains.
Administration à l'aide d'une chambre d'inhalation
L'utilisation de Trydonis avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus chez les patients présentant
une BPCO a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométasone, de formotérol et de
glycopyrronium délivrée dans les poumons (concentration plasmatique maximale augmentée
respectivement de 15 %, 58 % et 60 %). L'exposition systémique totale (mesurée par l'ASC0-t) a été
légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 37 %) et le formotérol (- 24 %),
tandis qu'elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 45 %). Voir également rubrique 4.4.
Insuffisance rénale
Il n'a pas été observé de modification de l'exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de
béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas
d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n'a été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium
chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition
systémique totale a été augmentée jusqu'à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation avec la réduction
significative de l'élimination urinaire (réduction d'environ 90 % de la clairance rénale du
glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en
présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit
de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l'exposition aux substances actives de
Trydonis restait dans un intervalle d'environ 2,5 fois l'exposition mesurée chez un patient standard
pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.
Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des
glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le
17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus puissante
que le dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et biotransformation
Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être
absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes
estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l'absorption pulmonaire
(36 %) et de l'absortion digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de
béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré-
systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée
est absorbée sous la forme du métabolite actif. L'exposition systémique augmente de façon quasi
linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est
d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 %
pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la
pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par
une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à
l'état d'équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus
importante pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est
modérément élevé.
Élimination
Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous
forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses
métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale du dipropionate de béclométasone est
de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de
béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques,
pulmonaires et hépatiques en composés polaires : 21-monopropionate de béclométasone,
17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification
de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas
d'insuffisance hépatique.
Données concernant le formotérol
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La
fraction d'une dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol doseur est
comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube
digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes
entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines
plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l'albumine. La liaison aux
proteïnes plasmatiques n'est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses
thérapeutiques. La demi-vie d'élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures.
L'absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.
Biotransformation
Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle
phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de
métabolisation est une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement
phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450
Élimination
L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l'aide d'un inhalateur de poudre
sèche a augmenté de façon linéaire dans l'intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes.
En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol
total. D'après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d'une dose unique de
120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été évaluée à
10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la
substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est
restée constante dans l'intervalle de doses étudiées et il n'a pas été mis en évidence d'accumulation
préférentielle de l'un ou l'autre enantiomère après administration répétée. Après administration orale
(40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de
substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu'à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme
de glucuroconjugué. Au total, 67 % d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines
(principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale
du formotérol est de 150 mL/min.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme
hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère.
Données concernant le glycopyrronium
Absorption et distribution
Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes
biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du
glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour
une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que
l'absorption gastro-intestinale est limitée. L'exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 %
de l'absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre
12,5 et 50 microgrammes à l'aide d'un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une
BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique
réduite à l'état d'équilibre (coefficient d'accumulation médian de 2,2-2,5).
Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu'après son
administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l'élimination plus lente
de la substance après inhalation.
Biotransformation
Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l'homme,
du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale
réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le
CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d'environ
6 heures après injection intraveineuse, tandis qu'après inhalation chez des patients présentant une
BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l'état d'équilibre. Après une injection intraveineuse
unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les
patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois
par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l'état
d'équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après
inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas
révélé de risque particulier pour l'homme.
Pharmacologie de sécurité
Lors d'une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système
cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trydonis (augmentation de la
fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l'ECG aux doses les plus
élevées), en relation probablement avec l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l'activité anti-
muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d'effets surajoutés de la triple association
comparativement aux composants pris isolément.
Toxicologie en administration répétée
Lors des études en administrations répétées par voie inhalée menées avec Trydonis chez le rat et le
chien sur une durée allant jusqu'à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux
effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du
dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et
sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à
l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association
concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la
toxicité et sans effets inattendus.
Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement
Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de
béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu'une réduction du taux de
conception, de l'indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes
implantatoires), un retard d'ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets
tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à
l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observées chez les rates gravides en phase
tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.
Génotoxicité
La génotoxicité de Trydonis n'a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n'ont
pas montré d'activité génotoxique dans les tests conventionels.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec Trydonis. Cependant, lors d'une étude de
cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d'une étude de cancérogénicité
par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg.rasH2, le bromure de
glycopyrronium n'a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant
les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de
formotérol n'ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Éthanol anhydre
Acide chlorhydrique
Norflurane (gaz propulseur)
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Récipient pressurisé contenant 60 bouffées : 21 mois.
La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 2 mois à
25 °C.
Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 2 mois à une température
allant jusqu'à 25 °C. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation en cours
d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
Récipient pressurisé contenant 120 ou 180 bouffées : 22 mois.
La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 4 mois à
25 °C.
Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 4 mois à une température
allant jusqu'à 25 °C. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation en cours
d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
Avant délivrance :
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
Pour les conditions de conservation en cours d'utilisation, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Récipient pressurisé (en aluminium) équipé d'une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré
dans un inhalateur en polypropylène comportant un embout buccal et un compteur de doses
(60 bouffées ou 120 bouffées par récipient pressurisé) ou un indicateur de doses (180 bouffées par
récipient pressurisé) et fourni avec un capuchon en polypropylène sur l'embout buccal.
Boîtes de 1 récipient contenant 60, 120 ou 180 bouffées et conditionnements multiples de 2 ou
3 récipients contenant chacun 120 bouffées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Pour les pharmaciens :
Inscrire la date de délivrance au patient sur la boîte.
Amorçage de l'inhalateur
Avant d'utiliser l'inhalateur pour la première fois, le patient doit délivrer une bouffée dans l'air afin de
s'assurer que l'inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant amorçage, le
compteur/l'indicateur de doses des récipients pressurisés contenant 60, 120 ou 180 bouffées doit
indiquer respectivement 61, 121 ou 180. Après amorçage, le compteur/l'indicateur de doses doit
indiquer 60, 120 ou 180.
Utilisation de l'inhalateur
Le patient doit se tenir droit, debout ou assis, lors de l'utilisation de l'inhalateur. Les étapes à suivre
sont les suivantes. IMPORTANT : les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.
1.
Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que l'embout buccal
est propre et exempt de poussière, de salissures ou de tout autre corps étranger.
2.
Le patient doit expirer lentement et aussi profondément que possible sans ressentir de gêne, afin
de vider ses poumons.
3.
Le patient doit tenir l'inhalateur à la verticale, réservoir en haut, et placer l'embout buccal entre
ses dents sans le mordre. Les lèvres doivent ensuite être placées autour de l'embout buccal, en
gardant la langue à plat en dessous.
4.
Le patient doit alors inspirer lentement et profondément par la bouche, jusqu'à ce que ses
poumons soient remplis d'air (ce qui devrait prendre environ 4 5 secondes). Juste après avoir
commencé à inspirer, le patient doit appuyer fermement sur le haut du récipient pressurisé afin
de libérer une bouffée.
5.
Le patient doit ensuite retenir sa respiration aussi longtemps que possible sans ressentir de gêne,
puis retirer l'inhalateur de sa bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à
l'intérieur de l'inhalateur.
6.
Le patient doit ensuite contrôler le compteur de doses ou l'indicateur de doses pour vérifier que
le nombre indiqué a changé comme prévu.
Pour inhaler la deuxième bouffée, le patient doit tenir l'inhalateur en position verticale pendant
30 secondes environ et reprendre les étapes 2 à 6.
Si un nuage apparaît après l'inhalation, que ce soit au niveau de l'inhalateur ou sur les côtés de la
bouche, la procédure doit être recommencée depuis l'étape 2.
Après utilisation, le patient doit refermer l'inhalateur en replaçant le capuchon protecteur sur l'embout
buccal et vérifier le compteur ou l'indicateur de doses.
Après l'inhalation, le patient doit se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou
encore se brosser les dents (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Quand renouveler l'inhalateur
Il doit être conseillé au patient de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur ou l'indicateur
de doses indique le nombre 20. L'inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur ou
l'indicateur de doses est arrivé à 0, car l'éventuel contenu restant dans le dispositif risque de ne pas
être suffisant pour émettre une bouffée complète.
Instructions supplémentaires concernant certains groupes spécifiques de patients
Pour les patients ayant des difficultés pour exercer une pression sur le dispositif, il peut être plus facile
d'utiliser l'inhalateur avec les deux mains. Dans ce cas, les deux index seront placés sur le haut du
récipient pressurisé et les deux pouces sur la base de l'inhalateur.
Les patients qui ont des difficultés à synchroniser le déclenchement de l'aérosol avec leur inspiration
peuvent utiliser la chambre d'inhalation AeroChamber Plus, convenablement nettoyée comme indiqué
dans la notice correspondante. Leur médecin ou pharmacien devra leur expliquer comment utiliser et
entretenir correctement leur inhalateur et la chambre d'inhalation et leur technique devra être contrôlée
afin d'assurer une délivrance optimale de la substance active inhalée dans les poumons. Celle-ci peut
Nettoyage
Pour le nettoyage régulier de l'inhalateur, le patient doit, chaque semaine, retirer le capuchon de
l'embout buccal et essuyer l'extérieur et l'intérieur de l'embout buccal à l'aide d'un chiffon sec. Le
récipient pressurisé ne doit pas être sorti du dispositif et aucun liquide, eau comprise, ne doit être
utilisé pour nettoyer l'embout buccal.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/001
EU/1/18/1274/002
EU/1/18/1274/003
EU/1/18/1274/004
EU/1/18/1274/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 avril 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{JJ mois AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/ et sur le site internet de {nom de l'autorité
compétente de l'État membre (lien)}.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 88 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes poudre pour inhalation
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de
béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté
(formotérol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la
forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone
dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate)
et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de
bromure de glycopyrronium).
Excipient à effet notoire :
Chaque inhalation contient 9,9 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour inhalation
Poudre blanche ou presque blanche contenue dans un inhalateur blanc (NEXThaler).
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez
les adultes non traités de façon satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-
2-agoniste de longue durée d'action ou par l'association d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action
et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action (voir rubrique 5.1 pour les résultats obtenus
sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations).
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour.
La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale légère à modérée : il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patients dialysés), et en
particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation ne sera envisagée que
si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Trydonis dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans)
dans l'indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
Mode d'administration
Voie inhalée.
L'inhalateur est déclenché par l'inspiration. Pour une utilisation correcte de Trydonis, il est
souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l'inhalateur faite par le
médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s'assurer régulièrement que la
technique d'inhalation du patient est correcte (voir « Instructions d'utilisation » ci-dessous).
Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d'utilisation
qu'elle contient.
Il sera recommandé au patient de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou
encore se brosser les dents après chaque inhalation (voir rubrique 4.4).
Instructions d'utilisation
Fenêtre du
Embout
Orifice
compteur
Couvercle
buccal
d'aération
de doses
Information des patients utilisant un nouvel inhalateur
Si le sachet est ouvert ou endommagé, ou si l'inhalateur semble être cassé ou endommagé, le
patient doit le rapporter à la personne qui le lui a délivré pour en obtenir un nouveau.
Le patient doit noter la date d'ouverture du sachet sur l'étiquette accolée sur la boîte.
Le nombre indiqué dans la fenêtre du compteur de doses doit être « 120 ». Si le nombre affiché
est inférieur à « 120 », le patient doit rapporter l'inhalateur à la personne qui le lui a délivré pour
en obtenir un nouveau.
Utilisation de l'inhalateur
Les patients doivent se tenir debout ou assis bien droits lors de l'utilisation de l'inhalateur. Les étapes
à suivre sont indiquées ci-dessous.
1.
Les patients doivent tenir l'inhalateur en position verticale, vérifier le nombre de doses
(l'inhalateur n'est pas vide tant que le nombre indiqué est compris entre « 1 » et « 120 ») et
ouvrir entièrement le couvercle.
2.
Les patients doivent expirer lentement et aussi profondément qu'ils le peuvent, sans forcer, afin
de vider leurs poumons.
3.
Les patients doivent placer leurs lèvres autour de l'embout buccal, en veillant à ne pas
recouvrirl'orifice d'aération ni inhaler au travers de l'orifice d'aération.
4.
Les patients doivent inspirer vigoureusement et profondément par la bouche. Ils pourront sentir
un goût, ou entendre ou ressentir un déclic lors de la prise de la dose.
5.
Les patients doivent ensuite retirer l'inhalateur de leur bouche, retenir leur respiration aussi
longtemps que possible (5 à 10 secondes), puis expirer lentement. Les patients ne doivent pas
expirer à l'intérieur de l'inhalateur.
6.
Après utilisation, les patients doivent remettre l'inhalateur en position verticale, fermer
soigneusement le couvercle et contrôler le compteur de doses pour vérifier qu'il indique bien
une dose de moins.
7.
S'ils doivent prendre une dose supplémentaire, les patients devront recommencer les
étapes 1 à 6.
REMARQUE : si le patient n'a pas inhalé au travers de l'inhalateur le nombre d'inhalations indiqué
dans la fenêtre, sur la coque, ne diminue pas lorsque le couvercle est refermé. Il doit être indiqué au
patient de n'ouvrir le couvercle de l'inhalateur que lorsque cela est nécessaire. Si le patient ouvre et
Nettoyage
En principe, il n'est pas nécessaire de nettoyer l'inhalateur régulièrement. Les patients peuvent
nettoyer l'inhalateur après utilisation à l'aide d'un chiffon ou d'un mouchoir sec, mais ils ne doivent
pas utiliser d'eau ou d'autres liquides.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Trydonis n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus
Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un
bronchospasme ou une exacerbation aigüe.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l'administration. En cas
d'apparition de signes évocateurs d'une réaction allergique, tels qu'un angioedème (avec dyspnée,
trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash
cutané, le traitement doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être instauré.
Bronchospasme paradoxal
Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la
dyspnée immédiatement après l'administration de Trydonis. Il sera traité immédiatement à l'aide d'un
bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). Le traitement doit être
immédiatement interrompu, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un
traitement alternatif.
Aggravation des symptômes de BPCO
Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement. En l'absence d'efficacité ressentie
par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise.
L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour soulager
les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une
réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine ou évolutive des symptômes étant susceptible de
menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.
Effets cardiovasculaires
En raison de la présence d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et d'un antagoniste
muscarinique de longue durée d'action, la prudence est requise chez les patients présentant des
troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du
troisième degré, tachyarythmie (y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire
idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde
récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose),
hypertension artérielle ou anévrisme.
La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de
l'intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes),
qu'il soit congénital ou d'origine médicamenteuse. Les patients ayant des affections cardiovasculaires
connues n'ont pas été inclus dans les essais cliniques réalisés avec Trydonis.
La prudence est également requise lors du traitement des patients présentant une thyrotoxicose, un
diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.
Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive
(BPCO)
Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a
été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que
cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble
augmenter avec la dose de corticoïde administrée.
Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de
pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.
Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie
pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.
Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la
BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.
Effets systémiques des corticostéroïdes
Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des
doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trydonis correspond à une
dose moyenne de corticostéroïde inhalé ; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable
qu'avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de
Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance,
diminution de la densité minérale osseuse et, plus rarement, divers effets psychologiques ou
comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété,
une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l'enfant). Il est donc important de
vérifier régulièrement la tolérance du traitement.
Trydonis doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou
latente et chez les patients présentant des infections respiratoires fongiques ou virales.
Hypokaliémie
Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est
susceptible d'engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est requise
chez les patients présentant une atteinte sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par
l'hypoxémie. L'administration concomitante d'autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie,
comme les dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5) peut
également majorer ce risque.
La prudence est également recommandée en cas d'utilisation multiples de bronchodilatateurs en
traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.
Hyperglycémie
L'inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être
surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients
diabétiques.
Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle
fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des
signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels
symptômes ils doivent arrêter le traitement et contacter immédiatement leur médecin.
Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration
concomitante au long cours avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Patients présentant une insuffisance rénale sévère
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en
particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trydonis ne sera
envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La
survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trydonis chez les patients
insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les
risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être
particulièrement surveillée chez ces patients.
Prévention des candidoses oropharyngées
Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la
bouche ou de se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou encore de se brosser les dents après avoir
inhalé la dose prescrite.
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En
cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une
corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un
glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec
l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.
Présence de lactose
Ce médicament contient du lactose.
Le lactose contient de petites quantités de protéines de lait, qui peuvent provoquer des réactions
allergiques.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions
avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique 5.2).
Le retentissement de l'inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l'élimination du
glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et
MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l'exposition systémique (ASC0-t) du
glycopyrronium de l'ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l'ordre de
20 %, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine.
Interactions pharmacodynamiques
Liées au formotérol
Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients
traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un
effet antagoniste diminuant l'efficacité du formotérol.
La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'autres médicaments bêta-
adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.
Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques,
les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut
provoquer un allongement de l'intervalle QT et augmenter le risque d'arythmies ventriculaires. Par
ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des
bêta-2-sympathomimétiques.
Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant
des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de
crises hypertensives.
L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie.
L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise
l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique 4.4). L'hypokaliémie peut favoriser
le risque d'arythmies chez les patients traités par des digitaliques.
Liées au glycopyrronium
L'administration concomitante au long cours de Trydonis avec d'autres médicaments contenant des
anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Trydonis chez la femme
enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce,
tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par
mesure de précaution, il est donc préférable d'éviter l'utilisation de Trydonis pendant la grossesse et
lors de l'accouchement.
Trydonis ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte
l'emportent sur les risques potentiels pour le foetus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des
nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée.
Allaitement
Aucune donnée clinique pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Trydonis pendant
l'allaitement.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trydonis sur la fertilité chez l'homme.
Les études effectuées chez l'animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Trydonis n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans une étude sur 4 semaines, le profil de sécurité de Trydonis poudre pour inhalation était similaire
à celui observé avec Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé.
Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints de BPCO ou d'asthme
avec Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé sont, respectivement, la dysphonie (0,3 %
et 1,5 %) et la candidose buccale (0,8 % et 0,3 %), qui sont des risques connus avec les
corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4 % et 0,2 %), déjà décrites avec les bêta-2-
agonistes de longue durée d'action, et la sécheresse buccale (0,4 % et 0,5 %), effet connu des
anticholinergiques. De même, une sécheresse buccale a été rapportée chez 2 patients (0,6 %) avec
Trydonis poudre pour inhalation. Chez les patients asthmatiques, les effets indésirables ont tendance à
survenir sur les 3 premiers mois qui suivent l'initiation du traitement et deviennent moins fréquents au
cours de l'utilisation à plus long terme (après 6 mois de traitement).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables de l'association dipropionate de béclométasone/formotérol/glycopyrronium
survenus au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation ainsi que les effets indésirables
observés avec chacun des composants commercialisés sont indiqués ci-dessous, par classes de
systèmes d'organes et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu
fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes
Effets indésirables
Fréquence
d'organes MedDRA
Pneumonie (chez les patients présentant une BPCO),
pharyngite, candidose orale1, infection des voies
Fréquent
urinaires1, rhinopharyngite1
Grippe1, mycose buccale, candidose oropharyngée,
Infections et infestations
candidose oesophagienne, (oro)pharyngite fongique,
Peu fréquent
sinusite1, rhinite1, gastroentérite1, candidose
vulvovaginale1
Mycoses des voies respiratoires basses
Rare
Effets indésirables
Fréquence
d'organes MedDRA
Affections hématologiques Granulopénie1
Peu fréquent
et du système lymphatique
Thrombopénie1
Très rare
Dermatite allergique1
Peu fréquent
Affections du système
immunitaire
Réactions d'hypersensibilité, dont érythème, oedèmes
Rare
des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx
Affections endocriniennes
Inhibition des fonctions surrénaliennes1
Très rare
Troubles du métabolisme
Hypokaliémie, hyperglycémie
Peu fréquent
et de la nutrition
Baisse de l'appétit
Rare
Impatiences1
Peu fréquent
Hyperactivité psychomotrice1, troubles du sommeil1,
Fréquence
Affections psychiatriques
anxiété, syndrome dépressif1, agression1, troubles du
indéterminée
comportement (principalement chez l'enfant)1
Insomnie
Rare
Céphalée
Fréquent
Affections du système
Tremblement, sensation vertigineuse, dysgueusie1,
Peu fréquent
nerveux
hypoesthésie1
Hypersomnie
Rare
Fréquence
Vision floue1 (voir également rubrique 4.4)
Affections oculaires
indéterminée
Glaucome1, cataracte1
Très rare
Affections de l'oreille et du Inflammation de la trompe d'Eustache 1
Peu fréquent
labyrinthe
Fibrillation auriculaire, allongement de l'intervalle QT à
l'électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie1,
Peu fréquent
palpitations
Affections cardiaques
Angor (stable1 et instable), extrasystoles (ventriculaires1
et supraventriculaires), tachycardie paroxystique,
Rare
bradycardie sinusale
Hyperhémie1, bouffée vaso-motrice1, hypertension
Peu fréquent
Affections vasculaires
artérielle
Hématome
Rare
Dysphonie
Fréquent
Crise d'asthme1, toux, toux productive1, irritation de la
Peu fréquent
Affections respiratoires,
gorge, épistaxis1, érythème pharyngé
thoraciques et
Bronchospasme paradoxal1, exacerbation de l'asthme,
médiastinales
douleur oropharyngée, inflammation du pharynx, gorge
Rare
sèche
Dyspnée1
Très rare
Diarrhée1, sécheresse buccale, dysphagie1, nausées,
Affections gastro-
dyspepsie1, sensation de brûlure des lèvres1, caries
Peu fréquent
intestinales
dentaires1, stomatite (aphteuse)
Affections de la peau et du Rash1, urticaire, prurit, hyperhidrose1
Peu fréquent
tissu sous-cutané
Angioedème1
Rare
Contractures musculaires, myalgie, extrémités
Affections
Peu fréquent
douloureuses1, douleur musculosquelettique du thorax1
musculosquelettiques et du
tissu conjonctif
Retard de croissance1
Très rare
Affections du rein et des
Dysurie, rétention urinaire, néphrite1
Rare
voies urinaires
Fatigue1
Peu fréquent
Troubles généraux et
anomalies au site
Asthénie
Rare
d'administration
OEdèmes périphériques1
Très rare
Effets indésirables
Fréquence
d'organes MedDRA
Protéine C-réactive augmentée1, numération plaquettaire
augmentée1, acides gras libres augmentés1, insuline
Peu fréquent
sanguine augmentée1, acidocétose1, diminution de la
Investigations
cortisolémie1
Augmentation de la pression artérielle1, diminution de la Rare
pression artérielle1
Diminution de la densité osseuse1
Très rare
1 Effets indésirables signalés dans le RCP d'au moins l'un des composants du médicament mais non observés en
tant qu'effets indésirables lors du développement clinique de Trydonis
Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au :
Dipropionate de béclométasone
Pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge,
hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision floue.
Formotérol
Hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrémités, palpitations, contractures musculaires,
allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle,
diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable
ou instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.
Glycopyrronium
Glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires,
dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les signes de surdosage de Trydonis correspondent à l'exacerbation des effets bêta-2-agonistes ou
anticholinergiques et ceux connus des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4). La conduite à tenir
en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes,
adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des
corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Trydonis est une poudre sèche contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du
glycopyrronium (DPB/FF/G). Trydonis délivre un aérosol de particules extrafines et un dépôt
pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la
sortie de l'embout buccal de Trydonis sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non
extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus
important comparativement aux formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une
activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont
couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à
composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le
cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.
Formotérol
Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses
bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur
apparaît rapidement, en l'espace de 1-3 minutes après l'inhalation, et persiste pendant 12 heures après
administration d'une dose unique.
Glycopyrronium
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue
durée d'action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le
glycopyrronium agit en bloquant l'action bronchoconstrictrice de l'acétylcholine sur les cellules du
muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un
antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l'homme, d'une sélectivité
plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été
démontré.
Efficacité et sécurité cliniques
Trydonis poudre pour inhalation
Le programme de développement de Trydonis poudre pour inhalation a été mené avec le
DPB/FF/G 88/5/9 et comprenait une étude de non-infériorité sur 4 semaines. L'étude TRI-D était un
essai croisé à 3 permutations, multicentrique, randomisé, en double aveugle, avec double placebo et
contrôlé contre comparateurs actifs. Elle a comparé 3 périodes de traitement, de 4 semaines chacune,
par DPB/FF/G poudre pour inhalation, DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé et une
association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol 100/6 microgrammes solution pour
inhalation en flacon pressurisé chez des patients présentant une BPCO stable modérée à sévère.
Chaque traitement était administré à la posologie de 2 inhalations deux fois par jour et séparé par une
période de « wash-out » de 2 semaines. Les 2 critères d'efficacité principaux étaient l'évolution par
rapport à l'inclusion de l'ASC0-12h du VEMS normalisé en fonction du temps et du VEMS résiduel
(24 heures après prise du traitement) au 28ème jour.
Effets sur la fonction pulmonaire
Trois-cent-soixante-six (366) patients ont été randomisés. La non-infériorité du DPB/FF/G poudre
pour inhalation par rapport au DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé a été démontrée
pour les deux critères d'efficacité principaux, les limites inférieures de l'intervalle de confiance des
différences moyennes ajustées ayant été supérieures au seuil de non-infériorité de -50 mL. Les
différences moyennes ajustées (IC à 95 %) ont été de -20 mL (-35 ; -6) pour l'ASC0-12h du VEMS et de
3 mL (-15 ; 20) pour le VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) au 28ème jour.
Le DPB/FF/G poudre pour inhalation et le DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé ont
tous les deux amélioré significativement l'ASC0-12h du VEMS par rapport à l'association fixe de
dipropionate de béclométasone et de formotérol solution pour inhalation en flacon pressurisé, de
respectivement 85 mL (IC à 95 % : 70 ; 99) et 105 mL (IC à 95 % : 90 ; 120), (p < 0,001 dans les deux
cas).
Débit inspiratoire
Une étude a été menée en ouvert contre placebo afin de vérifier si le débit inspiratoire généré par
l'inhalateur n'était pas influencé par l'âge du patient, la pathologie ou sa sévérité, et si l'activation du
Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé
Le programme de développement de Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé dans la
BPCO a été mené avec le DPB/FF/G 87/5/9 et comprenait deux études contrôlées contre comparateur
actif d'une durée de 52 semaines. L'étude TRILOGY a comparé le DPB/FF/G à une association fixe
dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux
inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L'étude TRINITY a comparé le DPB/FF/G
au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d'une
inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients
étaient traités par une association triple de produits séparés : association fixe de dipropionate de
béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes (correspondant à une dose délivrée de
84,6/5,0 microgrammes) à la dose de deux inhalations deux fois par jour et tiotropium
18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d'une inhalation par jour
(2 691 patients randomisés). L'étude TRIBUTE a comparé le DPB/FF/G à une association fixe
d'indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administrée à
la dose d'une inhalation par jour (1 532 patients randomisés).
Réduction des exacerbations de BPCO
Le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était
reduit de 23 % en comparaison au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de
béclométasone et de formotérol (0,41 contre 0,53 événement par patient par an ; p = 0,005), de 20 %
en comparaison avec le tiotropium (0,46 contre 0,57 événement par patient par an ; p = 0,003) et de
15 % en comparaison avec l'association fixe d'indacatérol et de glycopyrronium (0,50 contre
0,59 événement par patient par an ; p = 0,043). Il n'a pas été observé de différence entre le groupe
traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés :
association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (exacerbations
modérées/sévères : 0,46 contre 0,45 événement par patient par an).
Effets sur la fonction pulmonaire
Le VEMS pré-dose était amélioré de 71 mL au 28ème jour de traitement, de 81 mL à la 26ème semaine
de traitement et de 63 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G
comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de
formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26ème semaine de traitement et de 61 mL à
la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité
par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p < 0,001). Le VEMS pré-
dose moyen était amélioré de 22 mL sur les 52 semaines de traitement dans le groupe traité par
DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l'association fixe d'indacatérol et de glycopyrronium
(p = 0,018). Bien que n'étant pas statistiquement significatives, des améliorations similaires ont été
observées aux semaines 26 et 52.
Aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association
triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de
béclométasone/formotérol et tiotropium (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52ème semaine de
traitement).
Résultats sur les symptômes
L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d'après le score total au questionnaire respiratoire de
l'hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]) était supérieure dans le
groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées dans la BPCO avec Trydonis dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Trydonis association fixe
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone (et de son métabolite actif, le
17-monopropionate de béclométasone), du formotérol et du bromure de glycopyrronium a été évaluée
dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains en comparant Trydonis poudre pour
inhalation à la formulation en solution pour inhalation en flacon pressurisé, les deux délivrant une dose
de 100/6/12,5 µg/inhalation de dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol et bromure de
glycopyrronium (8 inhalations correspondant à une dose totale de 800/48/100 µg). L'exposition
systémique totale relative a été évaluée sans utiliser de charbon actif afin de tenir compte de
l'absorption de la substance active à la fois au niveau pulmonaire et au niveau du tractus gastro-
intestinal. La disponibilité pulmonaire relative a été évaluée en utilisant le actif afin d'exclure
l'absorption gastro-intestinale de la substance active.
Le dipropionate de béclométasone a été rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique
atteint 10 minutes après administration, avec Trydonis poudre pour inhalation comme avec la solution
pour inhalation en flacon pressurisé. L'administration de la poudre pour inhalation a conduit à une
augmentation de l'exposition systémique totale (d'un facteur 1,2 pour la Cmax et 2,4 pour l'ASC0-t) et
de la disponibilité pulmonaire (d'un facteur 1,3 pour la Cmax et 2,5 pour l'ASC0-t) en comparaison avec
la solution pour inhalation en flacon pressurisé. Le 17-monopropionate de béclométasone est apparu
rapidement, avec un pic de concentration plasmatique atteint environ 15-30 minutes après
administration du médicament. L'administration de la poudre pour inhalation a conduit à une légère
réduction de l'exposition systémique totale en comparaison avec la solution pour inhalation en flacon
pressurisé (-17 % pour la Cmax et -16 % pour l'ASC0-t) tandis que la disponibilité pulmonaire a été
équivalente pour l'ASC0-t mais légèrement plus faible pour la Cmax (-13 %).
Le formotérol a été rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique atteint 10 minutes
après administration, avec la poudre pour inhalation comme avec la solution pour inhalation en flacon
pressurisé. L'administration de la poudre pour inhalation a conduit à une augmentation de l'exposition
systémique totale (d'un facteur 1,6 pour la Cmax et 1,2 pour l'ASC0-t) et de la disponibilité pulmonaire
(d'un facteur 1,8 pour la Cmax et 1,9 pour l'ASC0-t) en comparaison avec la solution pour inhalation en
flacon pressurisé.
Le profil pharmacocinétique du bromure de glycopyrronium s'est caractérisé par une absorption
rapide, avec un pic de concentration plasmatique atteint 10 minutes après administration, avec la
poudre pour inhalation comme avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. L'exposition
systémique totale résultante a été équivalente avec la poudre pour inhalation comparativement à la
solution pour inhalation en flacon pressurisé, mais 2,2 fois supérieure lorsqu'elle a été évaluée avec la
concentration maximale. La disponibilité pulmonaire a été plus élevée avec la poudre pour inhalation,
avec une augmentation d'un facteur 2,9 de la Cmax et une augmentation d'un facteur 1,2 de l'ASC0-t.
Insuffisance rénale
Il n'a pas été observé de modification de l'exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de
béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas
d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n'a pas été rapporté de modification cinétique du
glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant,
l'exposition systémique totale a été augmentée jusqu'à 2,5 fois chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation
avec la réduction significative de l'élimination urinaire (réduction d'environ 90 % de la clairance
rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que,
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des
glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le
17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus puissante
que le dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et biotransformation
Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être
absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes
estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l'absorption pulmonaire
(36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de
béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré-
systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée
est absorbée sous la forme du métabolite actif. L'exposition systémique augmente de façon quasi
linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est
d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 %
pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la
pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par
une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à
l'état d'équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus
important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est
modérément élevé.
Élimination
Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous
forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses
métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale du dipropionate de béclométasone est
de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de
béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques,
pulmonaires et hépatiques en composés polaires : 21-monopropionate de béclométasone,
17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification
de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas
d'insuffisance hépatique.
Formotérol
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La
fraction d'une dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol doseur est
comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube
digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes
entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines
plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l'albumine. La liaison aux
protéines plasmatiques n'est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses
thérapeutiques. La demi-vie d'élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures.
L'absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.
Élimination
L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l'aide d'un inhalateur de poudre
sèche a augmenté de façon linéaire dans l'intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes.
En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol
total. D'après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d'une dose unique de
120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été évaluée à
10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la
substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est
restée constante dans l'intervalle de doses étudiées et il n'a pas été mis en évidence d'accumulation
préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale
(40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de
substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu'à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme
de glucuroconjugué. Au total, 67 % d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines
(principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale
du formotérol est de 150 mL/min.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme
hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère.
Glycopyrronium
Absorption et distribution
Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes
biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du
glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour
une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que
l'absorption gastro-intestinale est limitée. L'exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 %
de l'absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre
12,5 et 50 microgrammes à l'aide d'un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une
BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique
réduite à l'état d'équilibre (coefficient d'accumulation médian de 2,2-2,5).
Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu'après son
administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l'élimination plus lente
de la substance après inhalation.
Biotransformation
Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l'homme,
du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale
réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le
CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d'environ
6 heures après injection intraveineuse, tandis qu'après inhalation chez des patients présentant une
BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l'état d'équilibre. Après une injection intraveineuse
5.3
Données de sécurité préclinique
Pharmacologie de sécurité
Lors d'une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système
cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trydonis (augmentation de la
fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l'ECG aux doses les plus
élevées), en relation probablement avec l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l'activité anti-
muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d'effets surajoutés de la triple association
comparativement aux composants pris isolément.
Toxicologie en administration répétée
Lors des études en administrations répétées par voie inhalée menées avec Trydonis chez le rat et le
chien sur une durée allant jusqu'à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux
effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du
dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et
sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à
l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association
concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la
toxicité et sans effets inattendus.
Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement
Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de
béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu'une réduction du taux de
conception, de l'indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes
implantatoires), un retard d'ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets
tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à
l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observés chez les rates gravides en phase
tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.
Génotoxicité
La génotoxicité de Trydonis n'a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n'ont
pas montré d'activité génotoxique dans les tests conventionnels.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec Trydonis. Cependant, lors d'une étude de
cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d'une étude de cancérogénicité
par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg-rasH2, le bromure de
glycopyrronium n'a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant
les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de
formotérol n'ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Lactose monohydraté (peut contenir des protéines de lait)
Stéarate de magnésium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
21 mois.
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver l'inhalateur dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne le sortir du sachet
qu'immédiatement avant la première utilisation.
Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
L'inhalateur est un inhalateur blanc muni d'un couvercle gris protégeant un embout buccal et d'un
compteur de doses. Il est constitué d'un boîtier comprenant une coque inférieure avec une fenêtre
d'affichage du nombre de doses restantes à inhaler et d'un couvercle intégré. L'ouverture du
couvercle, qui active le mécanisme du compteur de doses, fait apparaître un embout buccal au travers
duquel le médicament est inhalé.
La coque inférieure et l'embout buccal sont constitués d'acrylonitrile butadiène styrène et le couvercle
est constitué de polypropylène.
L'inhalateur est emballé dans un sachet thermosoudé en polyamide/aluminium/polyéthylène
(PA/alu/PE) ou en polyéthylène-téréphtalate/aluminium/polyéthylène (PET/alu/PE).
Présentations :
Boîte de 1 inhalateur contenant 120 inhalations
Conditionnement multiple contenant 240 inhalations (2 inhalateurs de 120 inhalations chacun).
Conditionnement multiple contenant 360 inhalations (3 inhalateurs de 120 inhalations chacun).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/006
EU/1/18/1274/007
EU/1/18/1274/008
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 avril 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via San Leonardo 96
43122 Parma
Italie
Chiesi SAS
2 rue des Docteurs Alberto et Paolo Chiesi
41260 La Chaussée Saint Victor
France
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Gonzagagasse 16/16
1010 Wien
Autriche
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENTS UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 87/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose mesurée à la sortie de la valve (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de
dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et
10 microgrammes de glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique ; gaz propulseur : norflurane.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour inhalation en flacon pressurisé.
1 récipient pressurisé contenant
60 bouffées.
1 récipient pressurisé contenant
120 bouffées.
1 récipient pressurisé contenant
180 bouffées.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Récipient pressurisé contenant 60 bouffées :
Après délivrance :
Conserver à 25 °C pendant un maximum de 2 mois.
Récipient pressurisé contenant 120 ou 180 bouffées :
Après délivrance :
Conserver à 25 °C pendant un maximum de 4 mois.
Date de délivrance
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
Avant délivrance :
À conserver au réfrigérateur.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/001
EU/1/18/1274/002
EU/1/18/1274/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 87/5/9 µg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOÎTE D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (avec blue
box)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 87/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose émise (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de
glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour inhalation en flacon pressurisé.
Conditionnement multiple :
240 bouffées (2 récipients pressurisés contenant chacun 120 bouffées).
Conditionnement multiple :
360 bouffées (3 récipients pressurisés contenant chacun 120 bouffées).
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après délivrance :
Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 4 mois.
Date de délivrance
Inscrire également la date de délivrance sur chacune des boîtes.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
Avant délivrance :
À conserver au réfrigérateur.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/004
EU/1/18/1274/005
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 87/5/9 µg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOÎTE D'EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE
(SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 87/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout bucal contient 87 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose mesurée à la sortie de la valve (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de
dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et
10 microgrammes de glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique ; gaz propulseur : norflurane.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour inhalation en flacon pressurisé.
1 récipient pressurisé contenant
120 bouffées.
Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après délivrance :
Conserver à 25 °C pendant un maximum de 4 mois.
Date de délivrance
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/004
EU/1/18/1274/005
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 87/5/9 µg
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
RÉCIPIENT EN ALUMINIUM
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Trydonis 87/5/9 microgrammes
inhalation en flacon pressurisé
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
Voie inhalée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
60 bouffées
120 bouffées
180 bouffées
6.
AUTRE
INHALATEUR PLASTIQUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Trydonis 87/5/9 µg
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
4.
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
BOÎTE D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes
de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour inhalation
1 inhalateur NEXThaler contenant
120 inhalations.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec.
Pour le patient : notez la date de première ouverture du sachet et collez cette étiquette sous
l'inhalateur.
[Espace réservé à l'étiquette autocollante, sur laquelle figure le texte suivant :]
Trydonis 88/5/9 Date d'ouverture du sachet : ../../..
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver l'inhalateur dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne le sortir du sachet
qu'immédiatement avant la première utilisation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/006 (1 inhalateur contenant 120 inhalations)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 88/5/9 µg poudre pour inhalation
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOÎTE D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (avec blue
box)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes
de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour inhalation
Conditionnement multiple :
240 inhalations (2 inhalateurs NEXThaler contenant chacun
120 inhalations).
Conditionnement multiple :
360 inhalations (3 inhalateurs NEXThaler contenant chacun
120 inhalations).
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver l'inhalateur dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne le sortir du sachet
qu'immédiatement avant la première utilisation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/007 (2 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations)
EU/1/18/1274/008 (3 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 88/5/9 µg poudre pour inhalation
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOÎTE D'EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE
(SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium.
Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes
de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour inhalation
1 inhalateur NEXThaler contenant
120 inhalations.
Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec.
Pour le patient : notez la date de première ouverture du sachet et collez cette étiquette sous
l'inhalateur.
[Espace réservé à l'étiquette autocollante, sur laquelle figure le texte suivant :]
Trydonis 88/5/9 Date d'ouverture du sachet : ../../..
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver l'inhalateur dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne le sortir du sachet
qu'immédiatement avant la première utilisation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1274/007 (2 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations)
EU/1/18/1274/008 (3 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trydonis 88/5/9 µg poudre pour inhalation
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
SACHET
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trydonis 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour inhalation
1 inhalateur NEXThaler contenant
120 inhalations.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie inhalée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver l'inhalateur dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne le sortir du sachet
qu'immédiatement avant la première utilisation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
INHALATEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Trydonis 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
Voie inhalée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
120 inhalations
6.
AUTRE
Trydonis 87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes solution pour inhalation en
flacon pressurisé
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Trydonis et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Trydonis
3.
Comment utiliser Trydonis
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Trydonis
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Trydonis et dans quels cas est-il utilisé
Trydonis est un médicament qui aide à respirer et qui contient trois substances actives :
du dipropionate de béclométasone,
du fumarate de formotérol dihydraté et
du glycopyrronium.
Le dipropionate de béclométasone appartient à un groupe de médicaments appelés corticostéroïdes,
dont l'action permet de réduire l'inflammation et l'irritation à l'intérieur de vos bronches.
Le formotérol et le glycopyrronium sont des médicaments appelés bronchodilatateurs de longue durée
d'action. Ils exercent différentes actions qui provoquent une relaxation des muscles entourant les voies
respiratoires, ce qui aide à ouvrir plus largement les voies respiratoires et vous permet de respirer plus
facilement.
Le traitement régulier par ces trois substances actives aide à soulager et prévenir les symptômes tels
que l'essoufflement, le sifflement respiratoire et la toux chez les patients adultes atteints de
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Trydonis peut réduire les exacerbations
(poussées) des symptômes de la BPCO. La BPCO est une maladie grave, de longue durée, au cours de
laquelle les voies respiratoires se bouchent et les alvéoles qui contiennent l'air dans les poumons sont
endommagées, entraînant des difficultés à respirer.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Trydonis
N'utilisez jamais Trydonis :
Si vous êtes allergique au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et au
glycopyrronium, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6).
Trydonis est utilisé comme traitement de fond de la BPCO. N'utilisez pas ce médicament pour traiter
une crise soudaine d'essoufflement ou de sifflement respiratoire.
Si vos difficultés respiratoires s'aggravent :
Si votre essoufflement ou votre sifflement respiratoire s'aggrave juste après inhalation du médicament,
arrêtez d'utiliser l'inhalateur Trydonis et utilisez votre inhalateur à action rapide (« traitement de
secours ») sans attendre. Vous devez contacter votre médecin au plus vite. Ce dernier évaluera vos
symptômes et pourra, si nécessaire, vous faire initier un traitement différent.
Voir également rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ».
Si votre BPCO s'aggrave :
Si vos symptômes s'aggravent ou sont difficiles à contrôler (par exemple, si vous utilisez plus souvent
votre inhalateur de « traitement de secours ») ou si votre inhalateur de « traitement de secours »
n'améliore pas vos symptômes, consultez immédiatement votre médecin. Il est possible qu'il s'agisse
d'une aggravation de votre BPCO et votre médecin devra peut-être vous prescrire un traitement
différent.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser Trydonis :
si vous avez un problème cardiaque, tel qu'une angine de poitrine (douleur cardiaque, douleur
dans la poitrine), un infarctus du myocarde survenu récemment (crise cardiaque), une
insuffisance cardiaque, un rétrécissement des artères coronaires qui entourent le coeur
(coronaropathie), une maladie des valves cardiaques (valvulopathie) ou toute autre anomalie
cardiaque, ou si vous avez une maladie appelée cardiomyopathie hypertrophique obstructive
(une anomalie du muscle cardiaque).
si vous avez des troubles du rythme cardiaque, tels qu'une irrégularité de la fréquence
cardiaque, un pouls rapide ou des palpitations, ou si les médecins vous ont indiqué que
l'enregistrement de l'activité de votre coeur (ECG) était anormal.
si vous présentez un rétrécissement des artères (artériosclérose), si votre tension artérielle est
élevée ou si vous présentez un anévrisme (anomalie de la paroi d'un vaisseau sanguin).
si vous avez une glande thyroïde hyperactive.
si le taux de potassium dans votre sang est bas (hypokaliémie). L'utilisation de Trydonis en
association avec certains autres médicaments contre la BPCO ou des médicaments tels que des
diurétiques (médicaments permettant au corps d'éliminer de l'eau, pour traiter une maladie
cardiaque ou une tension artérielle élevée) peut provoquer une brusque chute du taux de
potassium dans le sang. Votre médecin pourra donc juger nécessaire de mesurer de temps en
temps le taux de potassium dans votre sang.
si vous avez une maladie du foie ou des reins.
si vous êtes diabétique. Les fortes doses de formotérol pourraient augmenter votre glycémie et
des analyses sanguines supplémentaires pourraient donc être nécessaires afin de contrôler votre
glycémie lorsque vous commencerez à utiliser ce médicament, et de temps à autre pendant le
traitement.
si vous avez un phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale).
si vous devez recevoir un anesthésique. Selon le type d'anesthésique utilisé, il pourrait être
nécessaire d'arrêter l'utilisation de Trydonis 12 heures au moins avant l'anesthésie.
si vous recevez ou avez déjà reçu un traitement contre la tuberculose (TB), ou si vous avez une
infection thoracique.
si vous présentez un problème oculaire appelé glaucome à angle fermé.
si vous avez des difficultés à uriner.
si vous avez une infection de la bouche ou de la gorge.
Si l'une des situations ci-dessus vous concerne, informez-en votre médecin avant d'utiliser Trydonis.
Si vous avez ou avez eu un quelconque problème médical ou des allergies ou si vous n'êtes pas sûr(e)
de savoir si vous pouvez utiliser Trydonis, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant
d'utiliser l'inhalateur.
Si vous utilisez déjà Trydonis
Si vous utilisez Trydonis ou de fortes doses d'autres corticostéroïdes inhalés sur de longues périodes et
que vous vous retrouvez dans une situation de stress (par exemple, si vous êtes transporté[e] à l'hôpital
après un accident, en cas de blessure grave ou avant une opération), vous pourriez avoir besoin d'une
plus forte dose de ce médicament. Dans ce cas, votre médecin devra peut-être augmenter la dose de
vos corticostéroïdes pour faire face au stress et pourra vous les prescrire sous forme de comprimés ou
d'injections.
Contactez votre médecin en cas de vision floue ou d'autres troubles visuels.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament à des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Trydonis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments similaires à Trydonis, utilisés pour traiter votre maladie
des poumons.
Certains médicaments peuvent augmenter les effets de Trydonis et il est possible que votre médecin
souhaite vous surveiller attentivement si vous prenez ces médicaments (y compris certains
médicaments pour traiter l'infection à VIH : ritonavir, cobicistat).
N'utilisez pas ce médicament avec un bêtabloquant (utilisé pour traiter certains problèmes
cardiaques tels que l'angine de poitrine ou pour réduire la pression sanguine) à moins que votre
médecin n'ait choisi un bêtabloquant qui n'affecte pas la respiration. Les bêtabloquants (y compris les
bêtabloquants en collyre) peuvent réduire les effets du formotérol ou l'empêcher totalement de
fonctionner. À l'inverse, l'utilisation d'autres médicaments bêta-2-agonistes (qui fonctionnent de la
même façon que le formotérol) pourrait augmenter les effets du formotérol.
L'utilisation de Trydonis en association avec :
des médicaments utilisés pour traiter :
- les anomalies du rythme cardiaque (quinidine, disopyramide, procaïnamide),
- les réactions allergiques (antihistaminiques),
- les symptômes de la dépression ou des troubles mentaux tels que les inhibiteurs de la
monoamine oxydase (par exemple, la phénelzine et l'isocarboxazide), des antidépresseurs
tricycliques (par exemple, l'amitriptyline et l'imipramine) ou des phénothiazines
peut provoquer des modifications de l'électrocardiogramme (ECG, enregistrement de l'activité
du coeur). Ces médicaments pourraient également augmenter le risque de troubles du rythme
cardiaque (arythmies ventriculaires).
des médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson (lévodopa), pour le traitement de
l'activité insuffisante de la glande thyroïde (lévothyroxine), des médicaments contenant de
l'ocytocine (qui provoque les contractions utérines) et de l'alcool peut augmenter le risque
d'effets indésirables du formotérol sur le coeur.
des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), y compris les médicaments ayant des
propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, utilisés pour traiter des troubles
mentaux, peut provoquer une augmentation de la tension artérielle.
des médicaments pour le traitement de maladies cardiaques (digoxine) peut provoquer une chute
du taux de potassium dans le sang. Cela peut augmenter le risque de trouble du rythme
cardiaque.
d'autres médicaments utilisés pour traiter la BPCO (théophylline, aminophylline ou
corticostéroïdes) et des diurétiques peut également provoquer une chute du taux de potassium.
certains anesthésiques peut augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque.
le disulfirame, un médicament utilisé chez les personnes souffrant d'alcoolisme, ou le
métronidazole, un antibiotique pour le traitement des infections, peut provoquer des effets
indésirables (par exemple, nausées, vomissements, maux d'estomac) en raison de la faible
quantité d'alcool contenue dans Trydonis.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou que vous envisagez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser ce médicament.
Vous devez utiliser Trydonis pendant la grossesse uniquement si votre médecin vous a indiqué de le
faire. Il est préférable d'éviter l'utilisation de Trydonis pendant le travail en raison des effets
inhibiteurs du formotérol sur les contractions utérines.
Vous ne devez pas utiliser Trydonis pendant l'allaitement. Vous et votre médecin devrez prendre la
décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de vous abstenir du traitement avec
Trydonis en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du
traitement pour vous.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Trydonis ait un effet sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
3.
Comment utiliser Trydonis
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Adultes
La dose recommandée est de deux bouffées le matin et deux bouffées le soir.
Si vous avez le sentiment que le médicament n'est pas très efficace, parlez-en à votre médecin.
Si vous avez utilisé auparavant un autre inhalateur contenant du dipropionate de béclométasone,
demandez conseil à votre médecin, car la dose efficace de dipropionate de béclométasone contenue
dans Trydonis pour le traitement de la BPCO peut être plus faible que celle de certains autres
inhalateurs.
Voie d'administration
Trydonis doit être utilisé par voie inhalée.
Vous devez inhaler le médicament par la bouche ; il sera ainsi délivré directement dans les poumons.
Trydonis est disponible en trois tailles de récipient :
un récipient contenant 60 bouffées
un récipient contenant 120 bouffées
un récipient contenant 180 bouffées
Si un récipient contenant 60 bouffées ou 120 bouffées vous a été prescrit
Un compteur de doses, au dos de l'inhalateur, vous indique le nombre de doses restantes. À chaque
pression sur le récipient pressurisé, une bouffée du médicament est libérée et le compteur de doses
décompte une dose. Veillez à ne pas faire tomber l'inhalateur, car cela pourrait provoquer un
décompte sur le compteur de doses.
Si un récipient contenant 180 bouffées vous a été prescrit
Un indicateur, au dos de l'inhalateur, vous montre le nombre de doses restantes. À chaque pression sur
le récipient pressurisé, une bouffée du médicament est libérée et l'indicateur de doses tourne
légèrement. Le nombre de bouffées restantes est affiché par paliers de 20. Veillez à ne pas faire tomber
l'inhalateur, car cela pourrait provoquer un décompte sur l'indicateur de doses.
Test de l'inhalateur
Avant d'utiliser l'inhalateur pour la première fois, vous devez le tester comme indiqué ci-dessous afin
de vérifier qu'il fonctionne correctement.
1.
Selon la taille du récipient prescrit, vérifiez que le compteur de doses indique bien 61 ou 121, ou
que l'indicateur de doses indique bien 180.
2.
Retirez le capuchon protecteur de l'embout buccal.
3.
Tenez l'inhalateur à la verticale, avec l'embout buccal en bas.
4.
Tournez l'embout buccal dans la direction opposée (pas vers vous) et appuyez fermement sur le
récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
5.
Contrôlez le compteur de doses ou l'indicateur de doses. Si vous testez l'inhalateur pour la
première fois, le compteur de doses doit indiquer :
60
120
180
- si vous utilisez le récipient
- si vous utilisez le récipient
- si vous utilisez le récipient
contenant 60 bouffées
contenant 120 bouffées
contenant 180 bouffées
COMPTEUR
COMPTEUR
INDICATEUR
DE DOSES
DE DOSES
DE DOSES
1.
Retirez le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifiez que l'embout buccal est propre et
exempt de poussière et de salissures.
2.
Expirez aussi lentement et profondément que possible, afin de vider vos poumons.
3.
Tenez l'inhalateur à la verticale, embout buccal en bas, et placez l'embout buccal entre vos
dents sans le mordre. Placez ensuite vos lèvres autour de l'embout buccal, en gardant la langue à
plat en dessous.
4.
Inspirez lentement et profondément par la bouche afin de remplir vos poumons d'air (ce qui
devrait prendre environ 4-5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, appuyez
fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
5.
Retenez votre respiration aussi longtemps que possible et, pour finir, retirez l'inhalateur de votre
bouche et expirez lentement. N'expirez pas à l'intérieur de l'inhalateur.
6.
Vérifiez que le compteur de doses (60/120 bouffées) a bien décompté la bouffée ou que
l'indicateur de doses (180 bouffées) a légèrement tourné.
Pour la deuxième bouffée, tenez l'inhalateur en position verticale pendant trente secondes environ,
puis recommencez les étapes 2 à 5.
Si vous voyez de la « brume » sortir du haut de l'inhalateur ou des côtés de votre bouche, cela signifie
que Trydonis n'arrivera pas comme il le doit dans vos poumons. Prenez une autre bouffée en suivant à
nouveau les instructions à partir de l'étape 2.
Après utilisation, remettez le capuchon protecteur en place.
Afin de prévenir une infection fongique dans la bouche et la gorge, rincez-vous la bouche ou
gargarisez-vous avec de l'eau sans l'avaler, ou brossez-vous les dents après chaque utilisation de
l'inhalateur.
À quel moment renouveler son inhalateur
Vous devez faire remplacer votre inhalateur lorsque le compteur ou l'indicateur de doses indique le
nombre 20. N'utilisez plus l'inhalateur lorsque le compteur ou l'indicateur de doses est arrivé à 0, car
le reste de médicament éventuellement présent dans l'inhalateur risque de ne pas être suffisant pour
émettre une bouffée complète.
Si vous manquez de force, il peut être plus facile de tenir l'inhalateur des deux mains : placez vos deux
index sur le haut de l'inhalateur et vos deux pouces en bas.
Si vous avez des difficultés à utiliser l'inhalateur tout en commençant à inspirer, vous pouvez utiliser
la chambre d'inhalation AeroChamber Plus. Demandez plus d'informations à votre médecin ou
pharmacien concernant ce dispositif.
Il est important que vous lisiez la notice fournie avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus et
que vous suiviez soigneusement les instructions concernant l'utilisation et le nettoyage de la chambre
d'inhalation AeroChamber Plus.
Vous ne devez pas sortir le récipient pressurisé de l'inhalateur et vous ne devez pas utiliser
d'eau ni d'autres liquides pour nettoyer l'inhalateur.
2.
Retirez le capuchon protecteur de l'embout buccal en tirant dessus.
3.
Essuyez l'intérieur et l'extérieur de l'embout buccal et de l'inhalateur à l'aide d'un chiffon ou
d'un mouchoir en papier propre et sec.
4.
Remettez le capuchon en place sur l'embout buccal.
Si vous avez utilisé plus de Trydonis que vous n'auriez dû
Il est important que vous preniez votre dose en suivant les indications de votre médecin. Ne dépassez
pas la dose prescrite sans en avoir parlé avec votre médecin.
Si vous avez utilisé plus de Trydonis que vous n'auriez dû, certains des effets indésirables décrits dans
la rubrique 4 sont susceptibles de survenir.
Prévenez votre médecin si vous avez utilisé plus de Trydonis que vous n'auriez dû et si vous présentez
l'un de ces symptômes. Il est possible que votre médecin veuille vous faire faire des analyses
sanguines.
Si vous oubliez d'utiliser Trydonis
Prenez votre dose dès que vous vous apercevez de l'oubli. S'il est presque l'heure de la dose suivante,
ne prenez pas la dose oubliée ; prenez simplement la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas
de dose double.
Si vous arrêtez d'utiliser Trydonis
Il est important d'utiliser Trydonis tous les jours. N'arrêtez pas d'utiliser Trydonis et ne diminuez pas la
dose, même si vous vous sentez mieux ou si vous n'avez pas de symptômes. Si vous souhaitez faire
cela, parlez-en avec votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Juste après l'utilisation de Trydonis, il existe un risque d'aggravation de l'essoufflement et du
sifflement respiratoire, ce que l'on appelle un bronchospasme paradoxal (pouvant toucher jusqu'à
1 personne sur 1 000). Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser Trydonis et utiliser sans attendre
votre « traitement de secours » par inhalateur à action rapide afin de traiter l'essoufflement et le
sifflement respiratoire. Vous devez contacter votre médecin au plus vite.
Informez immédiatement votre médecin :
si vous avez une réaction allergique telle qu'une allergie cutanée, de l'urticaire, des
démangeaisons cutanées, une éruption cutanée (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100),
des rougeurs sur la peau, un gonflement de la peau ou des muqueuses, en particulier au niveau
des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000).
si vous ressentez des douleurs ou une gêne au niveau des yeux, une vision temporairement
floue, des halos dans le champ de vision ou une coloration des images perçues associée à une
rougeur des yeux. Il pourrait s'agir des signes d'une crise aiguë de glaucome à angle fermé
(pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000).
fièvre ou frissons
augmentation de la production du mucus, changement de couleur du mucus
augmentation de la toux ou des difficultés à respirer
Les effets indésirables éventuels sont présentés ci-dessous classés selon leur fréquence.
Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :
mal de gorge
nez qui coule ou nez bouché et éternuements
infections fongiques de la bouche. En vous rinçant la bouche ou en vous gargarisant avec de
l'eau et en vous brossant les dents juste après l'inhalation, vous pouvez contribuer à prévenir cet
effet indésirable.
enrouement
maux de tête
infection urinaire
Peu fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) :
grippe
irritation de la gorge
inflammation des sinus
saignements de nez
démangeaison, écoulement ou congestion
bouche sèche
nasal(e)
diarrhée
infections fongiques de la gorge ou de
difficultés à avaler
l'oesophage
nausées
mycoses vaginales
problèmes d'estomac
impatiences
inconfort digestif après les repas
tremblement
sensation de brûlure sur les lèvres
sensations vertigineuses
caries dentaires
anomalie ou diminution du goût
éruption cutanée, urticaire, démangeaisons
engourdissement
cutanées
inflammation de l'oreille
inflammation de la muqueuse de la bouche
battements de coeur irréguliers
avec ou sans ulcères
modifications de l'électrocardiogramme
augmentation de la transpiration
(enregistrement de l'activité du coeur)
crampes et douleurs musculaires
battements de coeur anormalement rapides
douleurs dans les bras ou les jambes
et troubles du rythme cardiaque
douleurs dans les muscles, les os ou les
palpitations (sensation de battements
articulations du thorax
cardiaques anormaux)
fatigue
rougeurs du visage
augmentation de la tension artérielle
augmentation de l'afflux sanguin dans
chute du taux de certains éléments contenus
certains tissus du corps
dans le sang : de certains globules blancs
toux productive ou non
appelés granulocytes, du potassium ou du
cortisol
augmentation du taux de certains
constituants du sang : du glucose, de la
protéine C-réactive, du nombre de
plaquettes, de l'insuline, des acides gras
libres ou des corps cétoniques
infections thoraciques fongiques
fuite de sang depuis un vaisseau sanguin
baisse d'appétit
vers les tissus environnants
troubles du sommeil (sommeil insuffisant
diminution de la tension artérielle
ou excessif)
faiblesse
douleur thoracique oppressante
douleur à l'arrière de la bouche et dans la
sensation de battement cardiaque
gorge
manquant, battements de coeur
inflammation et rougeur de la gorge
anormalement lents
(pharynx)
gorge sèche
mictions douloureuses et fréquentes
difficultés à uriner et douleur lors de
l'émission d'urine
inflammation des reins
Très rare (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
diminution du nombre de certaines cellules sanguines appelées plaquettes
sensation d'essoufflement
gonflement des mains et des pieds
retard de croissance chez les enfants et les adolescents
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
vision floue
L'utilisation de corticostéroïdes inhalés à haute dose sur une durée prolongée peut, dans de très
rares cas, provoquer des effets sur le corps :
problèmes de fonctionnement des glandes surrénales (freinage surrénalien)
diminution de la densité minérale osseuse (fragilisation des os)
opacification du cristallin dans les yeux (cataracte)
Trydonis ne contient pas de corticostéroïde inhalé à haute dose, mais votre médecin pourra juger
nécessaire de mesurer le taux de cortisol dans votre sang de temps à autre.
Les effets indésirables suivants peuvent également survenir avec les corticostéroïdes inhalés à haute
dose utilisés sur une durée prolongée, mais leur fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles) à ce jour :
dépression
anxiété, nervosité, surexcitation ou irritabilité
Ces effets sont davantage susceptibles de se produire chez les enfants.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Trydonis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
Récipient pressurisé contenant 60 bouffées :
Après délivrance, l'inhalateur peut être
conservé à une température allant jusqu'à
25 °C pendant un maximum de 2 mois.
Récipient pressurisé contenant 120 et 180 bouffées :
Après délivrance, l'inhalateur peut être
conservé à une température allant jusqu'à
25 °C pendant un maximum de 4 mois.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez
à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Trydonis
Les substances actives sont : dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol dihydraté et
glycopyrronium.
Chaque dose délivrée (dose sortant de l'embout buccal) contient 87 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Chaque dose émise (dose sortant de la valve) contient 100 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de
glycopyrronium (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Les autres composants sont : éthanol anhydre, acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane.
Comment se présente Trydonis et contenu de l'emballage extérieur
Trydonis est une solution pour inhalation en flacon pressurisé.
Trydonis est fourni dans un récipient pressurisé (en aluminium) équipé d'une valve doseuse. Le
récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en plastique. Ce dernier comporte un embout buccal
fourni avec un capuchon protecteur en plastique et un compteur de doses (pour les récipients contenant
60 et 120 bouffées) ou un indicateur de doses (pour les récipients contenant 180 bouffées).
Chaque boîte contient un récipient pressurisé permettant de délivrer 60 bouffées, 120 bouffées ou
180 bouffées. Il existe également des conditionnements multiples contenant 2 ou 3 récipients
pressurisés permettant de délivrer 120 bouffées chacun.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
Chiesi SAS
2 rue des Docteurs Alberto et Paolo Chiesi
41260 La Chaussée Saint Victor
France
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Gonzagagasse 16/16
1010 Wien
Autriche
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Chiesi sa/nv
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00
Tel: + 43 1 4073919
Luxembourg/Luxemburg
Chiesi Bulgaria EOOD
Chiesi sa/nv
Te.: + 359 29201205
Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00
Ceská republika
Magyarország
Chiesi CZ s.r.o.
Chiesi Hungary Kft.
Tel: + 420 261221745
Tel.: + 36-1-429 1060
Danmark
Malta
Chiesi Pharma AB
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tlf: + 46 8 753 35 20
Tel: + 39 0521 2791
Deutschland
Nederland
Chiesi GmbH
Chiesi Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 49 40 89724-0
Tel: + 31 88 501 64 00
Eesti
Norge
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Chiesi Pharma AB
Tel: + 43 1 4073919
Tlf: + 46 8 753 35 20
Österreich
Chiesi Hellas AEBE
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
: + 30 210 6179763
Tel: + 43 1 4073919
España
Polska
Laboratorios BIAL, S.A.
Chiesi Poland Sp. z.o.o.
Tel: + 34 91 562 41 96
Tel.: + 48 22 620 1421
France
Portugal
Chiesi S.A.S.
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tél: + 33 1 47688899
Tel: + 39 0521 2791
România
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Chiesi Romania S.R.L.
Tel: + 43 1 4073919
Tel: + 40 212023642
Ireland
Slovenija
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Chiesi Slovenija d.o.o.
Tel: + 39 0521 2791
Tel: + 386-1-43 00 901
Ísland
Slovenská republika
Chiesi Pharma AB
Chiesi Slovakia s.r.o.
Sími: +46 8 753 35 20
Tel: + 421 259300060
Italia
Suomi/Finland
Chiesi Italia S.p.A.
Chiesi Pharma AB
Tel: + 39 0521 2791
Puh/Tel: +46 8 753 35 20
Sverige
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Chiesi Pharma AB
: + 39 0521 2791
Tel: +46 8 753 35 20
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 43 1 4073919
Tel: + 39 0521 2791
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Trydonis 88 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes poudre pour inhalation
dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Trydonis et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Trydonis
3.
Comment utiliser Trydonis
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Trydonis
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Trydonis et dans quels cas est-il utilisé
Trydonis est un médicament qui aide à respirer et qui contient trois substances actives :
du dipropionate de béclométasone,
du fumarate de formotérol dihydraté et
du glycopyrronium.
Le dipropionate de béclométasone appartient à un groupe de médicaments appelés corticostéroïdes,
dont l'action permet de réduire l'inflammation et l'irritation à l'intérieur de vos bronches.
Le formotérol et le glycopyrronium sont des médicaments appelés bronchodilatateurs de longue durée
d'action. Ils exercent différentes actions qui provoquent une relaxation des muscles entourant les voies
respiratoires, ce qui aide à ouvrir plus largement les voies respiratoires et vous permet de respirer plus
facilement.
Le traitement régulier par ces trois substances actives aide à soulager et prévenir les symptômes tels
que l'essoufflement, le sifflement respiratoire et la toux chez les patients adultes atteints de
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Trydonis peut réduire les exacerbations
(poussées) des symptômes de la BPCO. La BPCO est une maladie grave, de longue durée, au cours de
laquelle les voies respiratoires se bouchent et les alvéoles qui contiennent l'air dans les poumons sont
endommagées, entraînant des difficultés à respirer.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Trydonis
N'utilisez jamais Trydonis
Si vous êtes allergique au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et au
glycopyrronium, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6).
Trydonis est utilisé comme traitement de fond des maladies pulmonaires obstructives. N'utilisez pas
ce médicament pour traiter une crise soudaine d'essoufflement ou de sifflement respiratoire.
Si vos difficultés respiratoires s'aggravent
Si votre essoufflement ou votre sifflement respiratoire s'aggrave juste après inhalation du médicament,
arrêtez d'utiliser l'inhalateur Trydonis et utilisez votre inhalateur à action rapide (« traitement de
secours ») sans attendre. Vous devez contacter votre médecin au plus vite. Ce dernier évaluera vos
symptômes et pourra, si nécessaire, vous faire initier un traitement différent.
Voir également rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ».
Si votre maladie pulmonaire s'aggrave
Si vos symptômes s'aggravent ou sont difficiles à contrôler (par exemple, si vous utilisez plus souvent
votre inhalateur de « traitement de secours ») ou si votre inhalateur de « traitement de secours »
n'améliore pas vos symptômes, consultez immédiatement votre médecin. Il est possible qu'il s'agisse
d'une aggravation de votre maladie pulmonaire et votre médecin devra peut-être vous prescrire un
traitement différent.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser Trydonis :
si vous avez un problème cardiaque, tel qu'une angine de poitrine (douleur cardiaque, douleur
dans la poitrine), un infarctus du myocarde survenu récemment (crise cardiaque), une
insuffisance cardiaque, un rétrécissement des artères coronaires qui entourent le coeur
(coronaropathie), une maladie des valves cardiaques (valvulopathie) ou toute autre anomalie
cardiaque, ou si vous avez une maladie appelée cardiomyopathie hypertrophique obstructive
(une anomalie du muscle cardiaque).
si vous avez des troubles du rythme cardiaque, tels qu'une irrégularité de la fréquence
cardiaque, un pouls rapide ou des palpitations, ou si les médecins vous ont indiqué que
l'enregistrement de l'activité de votre coeur (ECG) était anormal.
si vous présentez un rétrécissement des artères (artériosclérose), si votre tension artérielle est
élevée ou si vous présentez un anévrisme (anomalie de la paroi d'un vaisseau sanguin).
si vous avez une glande thyroïde hyperactive.
si le taux de potassium dans votre sang est bas (hypokaliémie). L'utilisation de Trydonis en
association avec certains autres médicaments ayant une action sur le poumon ou des
médicaments tels que des diurétiques (médicaments permettant au corps d'éliminer de l'eau,
pour traiter une maladie cardiaque ou une tension artérielle élevée) peut provoquer une brusque
chute du taux de potassium dans le sang. Votre médecin pourra donc juger nécessaire de
mesurer de temps en temps le taux de potassium dans votre sang.
si vous avez une maladie du foie ou des reins.
si vous êtes diabétique. Les fortes doses de formotérol pourraient augmenter votre glycémie et
des analyses sanguines supplémentaires pourraient donc être nécessaires afin de contrôler votre
glycémie lorsque vous commencerez à utiliser ce médicament, et de temps à autre pendant le
traitement.
si vous avez un phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale).
si vous devez recevoir un anesthésique. Selon le type d'anesthésique utilisé, il pourrait être
nécessaire d'arrêter l'utilisation de Trydonis 12 heures au moins avant l'anesthésie.
si vous recevez ou avez déjà reçu un traitement contre la tuberculose (TB), ou si vous avez une
infection thoracique.
si vous présentez un problème oculaire appelé glaucome à angle fermé.
si vous avez des difficultés à uriner.
si vous avez une infection de la bouche ou de la gorge.
Si l'une des situations ci-dessus vous concerne, informez-en votre médecin avant d'utiliser Trydonis.
Si vous avez ou avez eu un quelconque problème médical ou des allergies ou si vous n'êtes pas sûr(e)
de savoir si vous pouvez utiliser Trydonis, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant
d'utiliser l'inhalateur.
Si vous utilisez déjà Trydonis
Si vous utilisez Trydonis ou de fortes doses d'autres corticostéroïdes inhalés sur de longues périodes et
que vous vous retrouvez dans une situation de stress (par exemple, si vous êtes transporté[e] à l'hôpital
après un accident, en cas de blessure grave ou avant une opération), vous pourriez avoir besoin d'une
plus forte dose de ce médicament. Dans ce cas, votre médecin devra peut-être augmenter la dose de
vos corticostéroïdes pour faire face au stress et pourra vous les prescrire sous forme de comprimés ou
d'injections.
Contactez votre médecin en cas de vision floue ou d'autres troubles visuels.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament à des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Trydonis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments similaires à Trydonis, utilisés pour traiter votre maladie
des poumons.
Certains médicaments peuvent augmenter les effets de Trydonis et il est possible que votre médecin
souhaite vous surveiller attentivement si vous prenez ces médicaments (y compris certains
médicaments pour traiter l'infection à VIH : ritonavir, cobicistat).
N'utilisez pas ce médicament avec un bêtabloquant (utilisé pour traiter certains problèmes
cardiaques tels que l'angine de poitrine ou pour réduire la pression sanguine) à moins que votre
médecin n'ait choisi un bêtabloquant qui n'affecte pas la respiration. Les bêtabloquants (y compris les
bêtabloquants en collyre) peuvent réduire les effets du formotérol ou l'empêcher totalement de
fonctionner. À l'inverse, l'utilisation d'autres médicaments bêta-2-agonistes (qui fonctionnent de la
même façon que le formotérol) pourrait augmenter les effets du formotérol.
L'utilisation de Trydonis en association avec :
des médicaments utilisés pour traiter :
- les anomalies du rythme cardiaque (quinidine, disopyramide, procaïnamide),
- les réactions allergiques (antihistaminiques),
- les symptômes de la dépression ou des troubles mentaux tels que les inhibiteurs de la
monoamine oxydase (par exemple, la phénelzine et l'isocarboxazide), des antidépresseurs
tricycliques (par exemple, l'amitriptyline et l'imipramine) ou des phénothiazines
peut provoquer des modifications de l'électrocardiogramme (ECG, enregistrement de l'activité
du coeur). Ces médicaments pourraient également augmenter le risque de troubles du rythme
cardiaque (arythmies ventriculaires).
des médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson (lévodopa), pour le traitement de
l'activité insuffisante de la glande thyroïde (lévothyroxine), des médicaments contenant de
des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), y compris les médicaments ayant des
propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, utilisés pour traiter des troubles
mentaux, peut provoquer une augmentation de la tension artérielle.
des médicaments pour le traitement de maladies cardiaques (digoxine) peut provoquer une chute
du taux de potassium dans le sang. Cela peut augmenter le risque de trouble du rythme
cardiaque.
d'autres médicaments utilisés pour traiter les maladies pulmonaires obstructives (théophylline,
aminophylline ou corticostéroïdes) et les diurétiques peuvent également provoquer une chute du
taux de potassium.
certains anesthésiques peuvent augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser ce médicament.
Vous devez utiliser Trydonis pendant la grossesse uniquement si votre médecin vous a indiqué de le
faire. Il est préférable d'éviter l'utilisation de Trydonis pendant le travail en raison des effets
inhibiteurs du formotérol sur les contractions utérines.
Vous ne devez pas utiliser Trydonis pendant l'allaitement. Vous et votre médecin devrez prendre la
décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de vous abstenir du traitement avec
Trydonis en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du
traitement pour vous.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Trydonis ait un effet sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Trydonis contient du lactose
Le lactose contient de petites quantités de protéines de lait, qui peuvent provoquer des réactions
allergiques.
3.
Comment utiliser Trydonis
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Adultes
La dose recommandée est de deux inhalations le matin et deux inhalations le soir.
Si vous avez le sentiment que le médicament n'est pas très efficace, parlez-en à votre médecin.
Si vous avez utilisé auparavant un autre inhalateur contenant du dipropionate de béclométasone,
demandez conseil à votre médecin, car la dose efficace de dipropionate de béclométasone contenue
dans Trydonis pour le traitement de votre maladie pulmonaire obstructive peut être plus faible que
celle de certains autres inhalateurs.
Voie d'administration
Trydonis doit être utilisé par voie inhalée.
Vous devez inhaler le médicament par la bouche ; il sera ainsi délivré directement dans les poumons.
Instructions d'utilisation
Pour les informations concernant le contenu de l'emballage, voir la rubrique 6.
Si le contenu de l'emballage ne correspond pas à ce qui est décrit dans la rubrique 6, rapportez
l'inhalateur à la personne qui vous l'a délivré et demandez à en obtenir un nouveau.
Ne sortez pas l'inhalateur du sachet si vous n'avez pas l'intention de l'utiliser
immédiatement.
Utilisez votre inhalateur uniquement comme indiqué.
Gardez le couvercle de l'inhalateur fermé jusqu'à ce que vous utilisiez votre inhalateur
pour prendre une dose.
Lorsque vous n'utilisez pas votre inhalateur, conservez-le dans un endroit propre et sec.
N'essayez pas de démonter votre inhalateur, pour une raison quelconque.
A.
Principales caractéristiques de l'inhalateur
Fenêtre du
Orifice
compteur
Couvercle
Embout
buccal
d'aération
de doses
Trois étapes sont nécessaires pour prendre une dose à l'aide de l'inhalateur : ouvrir, inhaler, fermer.
B.
Avant d'utiliser un nouvel inhalateur
1.
Ouvrez le sachet et sortez l'inhalateur.
o
N'utilisez pas l'inhalateur si le sachet est ouvert ou endommagé ; rapportez-le à la
personne qui vous l'a délivré et demandez à en obtenir un nouveau.
o
Utilisez l'étiquette présente sur la boîte pour noter la date d'ouverture du sachet.
2.
Inspectez votre inhalateur.
o
Si votre inhalateur semble être cassé ou endommagé, rapportez-le à la personne qui
vous l'a délivré et demandez à en obtenir un nouveau.
Vérifiez la fenêtre du compteur de doses. Si l'inhalateur est neuf, le nombre « 120 »
doit apparaître dans la fenêtre du compteur de doses.
o
N'utilisez pas le nouvel inhalateur si le nombre affiché est inférieur à « 120 » ;
rapportez-le à la personne qui vous l'a délivré et demandez à en obtenir un
nouveau.
C.
Comment utiliser l'inhalateur
C.1. Ouvrir
1.
Maintenez l'inhalateur fermement en position verticale.
2.
Vérifiez le nombre de doses restantes : l'inhalateur n'est pas vide tant que le nombre
affiché est compris entre « 1 » et « 120 ».
o Si la fenêtre du compteur de doses affiche « 0 », il ne reste aucune dose jetez votre
inhalateur et obtenez-en un nouveau.
3.
Ouvrez entièrement le couvercle.
4.
Avant d'inhaler, expirez aussi profondément que vous le pouvez sans être gêné.
o
Ne soufflez pas dans l'inhalateur.
C.2. Inhaler
Dans la mesure du possible, tenez-vous debout ou en position assise bien droit(e) pendant
l'inhalation.
1.
Amenez l'inhalateur à votre bouche et placez les lèvres autour de l'embout buccal.
o
Ne recouvrez pas l'orifice d'aération lorsque vous tenez l'inhalateur.
o
N'inhalez pas au travers de l'orifice d'aération.
2.
Inspirez rapidement et profondément par la bouche.
o
Vous pourrez peut-être sentir un goût lorsque vous inspirerez la dose.
o
Il est possible que vous entendiez ou sentiez un déclic durant la prise de la dose.
o
N'inspirer pas par le nez.
o
Ne retirez
pas l'inhalateur de vos lèvres pendant l'inhalation.
3.
Retirez l'inhalateur de votre bouche.
4.
Retenez votre respiration pendant 5 à 10 secondes ou aussi longtemps que vous le
pouvez sans être gêné(e).
5.
Expirez lentement.
o
N'expirez pas dans l'inhalateur.
Si vous n'êtes pas sûr(e) d'avoir reçu correctement votre dose, demandez conseil à votre
pharmacien ou votre médecin.
C.3. Fermer
1.
Replacez l'inhalateur en position verticale et refermez entièrement le couvercle.
2.
Vérifiez que le compteur de doses indique bien une dose de moins.
Si vous n'êtes pas sûr(e) que le nombre indiqué sur le compteur de doses ait diminué de
« 1 » après votre inhalation, attendez l'heure prévue pour la dose suivante et prenez-la
normalement. Ne prenez pas de dose supplémentaire.
3.
Si vous devez prendre une dose supplémentaire, répétez les étapes C.1 à C.3.
D.
Nettoyage
En principe, il n'est pas nécessaire de nettoyer l'inhalateur.
En cas de besoin, vous pouvez nettoyer l'inhalateur après utilisation à l'aide d'un chiffon
ou d'un mouchoir sec.
o
N'utilisez pas d'eau ou d'autre liquide pour nettoyer votre inhalateur. Il doit rester
sec.
Si vous oubliez d'utiliser Trydonis
Prenez votre dose dès que vous vous apercevez de l'oubli. S'il est presque l'heure de la dose suivante,
ne prenez pas la dose oubliée ; prenez simplement la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas
de dose double.
Si vous arrêtez d'utiliser Trydonis
Il est important d'utiliser Trydonis tous les jours. N'arrêtez pas d'utiliser Trydonis et ne diminuez pas la
dose, même si vous vous sentez mieux ou si vous n'avez pas de symptômes. Si vous souhaitez faire
cela, parlez-en avec votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Juste après l'utilisation de Trydonis, il existe un risque d'aggravation de l'essoufflement et du
sifflement respiratoire, ce que l'on appelle un bronchospasme paradoxal (pouvant toucher jusqu'à
1 personne sur 1 000). Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser Trydonis et utiliser sans attendre
votre « traitement de secours » par inhalateur à action rapide afin de traiter l'essoufflement et le
sifflement respiratoire. Vous devez contacter votre médecin au plus vite.
Informez immédiatement votre médecin :
si vous avez une réaction allergique telle qu'une allergie cutanée, de l'urticaire, des
démangeaisons cutanées, une éruption cutanée (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100),
des rougeurs sur la peau, un gonflement de la peau ou des muqueuses, en particulier au niveau
des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000).
si vous ressentez des douleurs ou une gêne au niveau des yeux, une vision temporairement
floue, des halos dans le champ de vision ou une coloration des images perçues associée à une
rougeur des yeux. Il pourrait s'agir des signes d'une crise aiguë de glaucome à angle fermé
(pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000).
Informez votre médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants pendant l'utilisation de
Trydonis, car il pourrait s'agir des symptômes d'une infection pulmonaire (pouvant toucher jusqu'à
1 personne sur 10) :
fièvre ou frissons
augmentation de la production du mucus, changement de couleur du mucus
augmentation de la toux ou des difficultés à respirer
Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
mal de gorge
nez qui coule ou nez bouché et éternuements
infections fongiques de la bouche. En vous rinçant la bouche ou en vous gargarisant avec de
l'eau et en vous brossant les dents juste après l'inhalation, vous pouvez contribuer à prévenir cet
effet indésirable.
enrouement
maux de tête
infection urinaire.
Peu fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
grippe
irritation de la gorge
inflammation des sinus
saignements de nez
démangeaison, écoulement ou congestion
rougeur de la gorge (pharynx)
nasal(e)
bouche sèche
infections fongiques de la gorge ou de
diarrhée
l'oesophage
difficultés à avaler
mycoses vaginales
nausées
impatiences
problèmes d'estomac
tremblement
inconfort digestif après les repas
sensations vertigineuses
sensation de brûlure sur les lèvres
anomalie ou diminution du goût
caries dentaires
engourdissement
éruption cutanée, urticaire, démangeaisons
inflammation de l'oreille
cutanées
battements de coeur irréguliers
inflammation de la muqueuse de la bouche
modifications de l'électrocardiogramme
avec ou sans ulcères
(enregistrement de l'activité du coeur)
augmentation de la transpiration
battements de coeur anormalement rapides
crampes et douleurs musculaires
et troubles du rythme cardiaque
douleurs dans les bras ou les jambes
palpitations (sensation de battements
douleurs dans les muscles, les os ou les
cardiaques anormaux)
articulations du thorax
rougeurs du visage
fatigue
augmentation de l'afflux sanguin dans
augmentation de la tension artérielle
certains tissus du corps
chute du taux de certains éléments contenus
crise d'asthme
dans le sang : de certains globules blancs
toux productive ou non
appelés granulocytes, du potassium ou du
cortisol
augmentation du taux de certains
constituants du sang : du glucose, de la
protéine C-réactive, du nombre de
plaquettes, de l'insuline, des acides gras
libres ou des corps cétoniques.
infections thoraciques fongiques
fuite de sang depuis un vaisseau sanguin
baisse d'appétit
vers les tissus environnants
troubles du sommeil (sommeil insuffisant
diminution de la tension artérielle
ou excessif)
faiblesse
douleur thoracique oppressante
douleur à l'arrière de la bouche et dans la
sensation de battement cardiaque
gorge
manquant ou de battements cardiaques
inflammation de la gorge (pharynx)
supplémentaires, battements de coeur
gorge sèche
anormalement lents
mictions douloureuses et fréquentes
aggravation de l'asthme
difficultés à uriner et douleur lors de
l'émission d'urine
inflammation des reins.
Très rare (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000)
diminution du nombre de certaines cellules sanguines appelées plaquettes
sensation d'essoufflement
gonflement des mains et des pieds
retard de croissance chez les enfants et les adolescents.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
vision floue
L'utilisation de corticostéroïdes inhalés à haute dose sur une durée prolongée peut, dans de très
rares cas, provoquer des effets sur le corps :
problèmes de fonctionnement des glandes surrénales (freinage surrénalien)
diminution de la densité minérale osseuse (fragilisation des os)
opacification du cristallin dans les yeux (cataracte).
Trydonis ne contient pas de corticostéroïde inhalé à haute dose, mais votre médecin pourra juger
nécessaire de mesurer le taux de cortisol dans votre sang de temps à autre.
Les effets indésirables suivants peuvent également survenir avec les corticostéroïdes inhalés à haute
dose utilisés sur une durée prolongée, mais leur fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles) à ce jour :
dépression
anxiété, nervosité, surexcitation ou irritabilité.
Ces effets sont davantage susceptibles de se produire chez les enfants.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Trydonis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé
dans un endroit sec. Utilisez l'étiquette autocollante présente sur l'emballage extérieur pour noter la
date d'ouverture du sachet et collez cette étiquette sous l'inhalateur.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez
à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Trydonis
Les substances actives sont : dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol dihydraté et
glycopyrronium.
Chaque dose délivrée (dose sortant de l'embout buccal) contient 88 microgrammes de dipropionate de
béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de
glycopyrronium (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes
de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium (sous la forme de
12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Les autres composants sont : lactose monohydraté (voir rubrique 2) et stérate de magnésium.
Comment se présente Trydonis et contenu de l'emballage extérieur
Trydonis est une poudre pour inhalation de couleur blanche ou presque blanche.
Il est fourni dans un inhalateur en plastique blanc appelé NEXThaler, muni d'un couvercle gris
protégeant un embout buccal et d'un compteur d'inhalations.
Chaque inhalateur est conditionné dans un sachet protecteur scellé.
Trydonis est fourni dans une boîte contenant un inhalateur ou dans des conditionnements multiples de
deux ou trois inhalateurs contenant chacun 120 inhalations (soit 120, 240 ou 360 inhalations au total).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
Fabricant
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via San Leonardo 96
43122 Parma
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Chiesi sa/nv
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00
Tel: + 43 1 4073919
Luxembourg/Luxemburg
Chiesi Bulgaria EOOD
Chiesi sa/nv
Te.: + 359 29201205
Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00
Ceská republika
Magyarország
Chiesi CZ s.r.o.
Chiesi Hungary Kft.
Tel: + 420 261221745
Tel.: + 36-1-429 1060
Danmark
Malta
Chiesi Pharma AB
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tlf: + 46 8 753 35 20
Tel: + 39 0521 2791
Deutschland
Nederland
Chiesi GmbH
Chiesi Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 49 40 89724-0
Tel: + 31 88 501 64 00
Eesti
Norge
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Chiesi Pharma AB
Tel: + 43 1 4073919
Tlf: + 46 8 753 35 20
Österreich
Chiesi Hellas AEBE
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
: + 30 210 6179763
Tel: + 43 1 4073919
España
Polska
Laboratorios BIAL, S.A.
Chiesi Poland Sp. z.o.o.
Tel: + 34 91 562 41 96
Tel.: + 48 22 620 1421
France
Portugal
Chiesi S.A.S.
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tél: + 33 1 47688899
Tel: + 39 0521 2791
Hrvatska
România
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Chiesi Romania S.R.L.
Tel: + 43 1 4073919
Tel: + 40 212023642
Ireland
Slovenija
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Chiesi Slovenija d.o.o.
Tel: + 39 0521 2791
Tel: + 386-1-43 00 901
Ísland
Slovenská republika
Chiesi Pharma AB
Chiesi Slovakia s.r.o.
Sími: +46 8 753 35 20
Tel: + 421 259300060
Italia
Suomi/Finland
Chiesi Italia S.p.A.
Chiesi Pharma AB
Tel: + 39 0521 2791
Puh/Tel: +46 8 753 35 20
Sverige
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: + 39 0521 2791
Tel: +46 8 753 35 20
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United Kingdom (Northern Ireland)
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Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 43 1 4073919
Tel: + 39 0521 2791
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS