Triumeq 50 mg - 600 mg - 300 mg
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 600 mg d'abacavir
(sous forme sulfate) et 300 mg de lamivudine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé violet, ovale, biconvexe d’environ 22 x 11 mm, gravé « 572 Tri » sur une face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Triumeq est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH) chez les adultes et adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg (voir rubriques 4.4 et
5.1).
Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être
réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4).
L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.
4.2
Posologie et mode d’administration
Triumeq doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
Adultes et adolescents (pesant au moins 40 kg)
La posologie recommandée de Triumeq chez l’adulte et l’adolescent est d’un comprimé une fois par
jour.
Triumeq ne doit pas être administré aux adultes ou adolescents pesant moins de 40 kg, car c’est une
association fixe ne permettant pas de réduction de la posologie.
Chaque substance active (dolutégravir, abacavir ou lamivudine) est disponible séparément au cas où
une interruption du traitement ou un ajustement de la posologie de l’une des substances actives est
nécessaire. Dans ces deux cas, le médecin devra se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit
de chacun de ces médicaments.
Une formulation séparée de dolutégravir est nécessaire lorsqu'un ajustement de la dose est indiqué en
raison d'interactions médicamenteuses (par exemple, rifampicine, carbamazépine, oxcarbazépine,
2
phénytoïne, phénobarbital, millepertuis, étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), éfavirenz,
névirapine ou tipranavir/ritonavir (voir sections 4.4 et 4.5)).
Omission de doses
En cas d’oubli d’une dose de Triumeq, le patient doit la prendre dès que possible s’il reste plus de
4 heures avant la dose suivante. S’il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne
doit pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.
Sujets âgés
Les données concernant l’utilisation du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine chez les
patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n’indique que les patients âgés doivent
recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2). Une
attention particulière devra être portée en raison de modifications liées à l’âge, telles qu'une
diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.
Insuffisance rénale
L'administration de Triumeq n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine
est < 30 mL/min (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant
une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition à la lamivudine est
significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/min (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n'est
disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent,
l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les
patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet
d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Triumeq chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas
encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Triumeq peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Voir les
rubriques 4.4 et 4.8.
Co-administration avec des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont substrats du
transporteur de cations organiques (OCT) 2, incluant notamment la fampridine (également connue
sous le nom de dalfampridine ; voir rubrique 4.5).
3
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.8)
L’abacavir et le dolutégravir sont tous deux associés à un risque de réactions d’hypersensibilité (voir
rubrique 4.8) qui présentent quelques caractéristiques communes telles que la fièvre et/ou une
éruption cutanée, ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe. Il n’est pas
possible d’un point de vue clinique de déterminer si une réaction d’hypersensibilité avec Triumeq est
liée à l’abacavir ou au dolutégravir. Les réactions d’hypersensibilité ont été observées plus
fréquemment avec l’abacavir ; certaines d’entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et,
dans de rares cas, ont été fatales lorsqu’elles n’ont pas été prises en charge de façon appropriée. Le
risque de développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est élevé chez les patients porteurs
de l’allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des
patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.
Par conséquent, les recommandations suivantes doivent toujours être respectées :
- Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.
- Un traitement par Triumeq ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLA-B*5701
positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de
réaction d’hypersensibilité à l'abacavir au cours d’un traitement précédent contenant de l'abacavir.
-
Le traitement par Triumeq doit être immédiatement interrompu
si une réaction
d’hypersensibilité est suspectée, même en l'absence de l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du
traitement par Triumeq après l'apparition d’une réaction d’hypersensibilité peut entraîner une réaction
immédiate menaçant le pronostic vital. L'état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la
bilirubine, doivent être surveillés.
- Après l’arrêt du traitement par Triumeq lié à une suspicion de réaction d’hypersensibilité,
Triumeq
ou tout autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir ne doit jamais être
réintroduit.
- La reprise d'un traitement contenant de l’abacavir après une suspicion de réaction d’hypersensibilité
à l'abacavir peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive
est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le
pronostic vital et conduire au décès.
- Afin d'éviter toute reprise d'abacavir et de dolutégravir, il sera demandé aux patients ayant présenté
une suspicion de réaction d’hypersensibilité de restituer les comprimés restants de Triumeq.
Description clinique des réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez moins d’1% des patients traités par le
dolutégravir au cours des études cliniques ; celles-ci étaient caractérisées par des éruptions cutanées,
des symptômes généraux, et parfois par des atteintes d’organes, comme des atteintes hépatiques
sévères.
Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et
lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six
premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours),
bien
que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
4
La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption
cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité à
l’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8 (« Description de certains effets indésirables »),
notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes
peuvent
conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire
(pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.
Les symptômes liés à cette réaction
d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et
peuvent menacer le pronostic vital.
Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par l’abacavir.
Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres
que des symptômes de réaction d’hypersensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeu
le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction d’un traitement par l’abacavir (voir
rubrique 4.8 « Description de certains effets indésirables »). La reprise de l’abacavir chez ce type de
patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement
accessible.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids
corporel, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de
lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les
traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau
clinique.
Atteinte hépatique
La tolérance et l’efficacité de Triumeq n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles
de la fonction hépatique sous-jacents significatifs. Triumeq n’est pas recommandé chez les patients
ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite
chronique active) présentent une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un
traitement par association d'antirétroviraux et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez
ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du
traitement devra être envisagé.
Patients atteints d’une hépatite chronique B ou C
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez
consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Triumeq contient de la lamivudine, qui est une substance active contre l’hépatite B. L’abacavir et le
dolutégravir ne présentent pas cette activité. La lamivudine utilisée en monothérapie n’est
généralement pas considérée comme un traitement adéquat de l’hépatite B, le risque de
développement d’une résistance du virus de l’hépatite B étant élevé. Si Triumeq est utilisé chez des
patients co-infectés par le virus de l’hépatite B, un traitement antiviral supplémentaire est, par
conséquent, généralement nécessaire. Il convient de se référer aux recommandations thérapeutiques.
Si le traitement par Triumeq est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B
5
(VHB), il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des
marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une
exacerbation sévère de l'hépatite.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à
Pneumocystis jirovecii
(souvent désignées par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être
instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite
auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le
délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs
mois après l'initiation du traitement.
Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été
rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C au début du traitement
par dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés
par le virus de l’hépatite B et/ou C. (Voir la précédente rubrique « Patients atteints d’une hépatite
chronique B ou C » et voir également la rubrique 4.8).
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition
in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par
le VIH, exposés
in utero
et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles
neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé
in utero
à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue,
en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Infarctus du myocarde
Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise
d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par
antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité
d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans
l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés,
présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de
réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. A ce
jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été
identifié. La prescription de Triumeq doit s’accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs
de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).
6
Ostéonécrose
Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, des
biphosphonates, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade
avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long
cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des
arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que Triumeq ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas
l’infection par le VIH et que l’apparition d'infections opportunistes et d’autres complications liées à
l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l’objet d’une
surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies
associées au VIH.
Administration chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée
Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 mL/min et qui reçoivent
Triumeq peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des
patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 mL/min.
Il n'existe pas de données de sécurité issues
d'essais randomisés contrôlés comparant Triumeq aux composants individuels chez des patients
présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min et ayant eu une adaptation de
dose de lamivudine. Dans les premiers essais menés avec la lamivudine en association avec la
zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité
hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à
une anémie ont été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des sujets. D'autres événements
indésirables liés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinauxet des atteintes hépatiques)
peuvent survenir.
Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 mL/min et qui
reçoivent Triumeq doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la
lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une
neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à
l’information produit de la lamivudine, est indiquée, qui ne peut être obtenue avec Triumeq. Triumeq
doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.
Résistance à des médicaments
Etant donné que la posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour chez les
patients présentant une résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase, l’utilisation de Triumeq n’est
pas recommandée chez ces patients.
Interactions médicamenteuses
La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration
concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital,
le millepertuis, l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine ou
l’association tipranavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).
Triumeq ne doit pas être co-administré avec des antiacides contenants des cations polyvalents. Il est
recommandé de prendre Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après la prise de ces médicaments (voir
7
rubrique 4.5).
Lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture, Triumeq et les suppléments ou compléments multivitaminés
contenant du calcium, du fer ou du magnésium peuvent être pris en même temps. Si Triumeq est
administré à jeun, il est recommandé de prendre les suppléments ou compléments multivitaminés
contenant du calcium, du fer ou du magnésium 2 heures après ou 6 heures avant la prise de Triumeq
(voir rubrique 4.5).
Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation
posologique de la metformine doit être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de l’administration
concomitante avec dolutégravir afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La
metformine étant éliminée par voie rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de
traitement concomitant avec dolutégravir. Cette association peut augmenter le risque d’acidose
lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (stade 3a, clairance de la créatinine
[ClCr] comprise entre 45 et 59 ml/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.
Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement envisagée.
L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Triumeq ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant du dolutégravir, de l’abacavir, de la
lamivudine ou de l’emtricitabine, sauf si un ajustement de la dose de dolutégravir est indiqué en
raison d'interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Triumeq contient du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions
médicamenteuses observées avec chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq. Aucune
interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue entre le dolutégravir, l’abacavir
et la lamivudine.
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir, de l’abacavir et de la
lamivudine
L’élimination du dolutégravir s’effectue principalement via métabolisation par l’uridine diphosphate-
glucuronosyltransférase (UGT)1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l’UGT1A3,
l’UGT1A9, du CYP3A4, de la P-glycoprotéine
(
P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein
(BCRP). Par conséquent, l’administration concomitante de Triumeq avec d’autres médicaments
inhibant l’UGT1A1, l’UGT1A3, l’UGT1A9, le CYP3A4 et/ou la Pgp peut augmenter la concentration
plasmatique du dolutégravir. Les médicaments qui induisent ces enzymes ou ces transporteurs
peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique du dolutégravir et réduire son effet
thérapeutique (voir Tableau 1).
L’absorption du dolutégravir est réduite par certains médicaments antiacides (voir Tableau 1).
L’abacavir est métabolisé par l’UGT (UGT2B7) et l'alcool déshydrogénase ; la co-administration
d'inducteurs (par exemple : rifampicine, carbamazépine et phénytoïne) ou d'inhibiteurs (par exemple :
acide valproïque) de l’UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourrait modifier
l’exposition à l’abacavir.
La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les
urines se fait par l’intermédiaire de l’OCT2 et de transporteurs d'extrusion de multiples médicaments
et toxines (MATE1 et MATE2-K). Une augmentation des concentrations plasmatiques de lamivudine
induite par le triméthoprime (un inhibiteur de ces transporteurs de médicament) a été démontrée,
8
cependant celle-ci n’était pas cliniquement significative (voir Tableau 1). Le dolutégravir est un
inhibiteur des transporteurs OCT2 et MATE1 ; cependant, dans l’analyse d’une étude transversale, les
concentrations de lamivudine ont été similaires avec ou sans la co-administration de dolutégravir,
indiquant que le dolutégravir n’a pas d’effet sur l’exposition à la lamivudine
in vivo.
La lamivudine
est également substrat du transporteur d’entrée hépatique OCT1. L’élimination par voie hépatique
jouant un rôle mineur dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses induites
par l’inhibition de l’OCT1 sont peu susceptibles d’être cliniquement significatives.
Bien que l’abacavir et la lamivudine soient des substrats de la BCRP et de la P-gp
in vitro,
il est peu
probable que les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux aient un impact cliniquement pertinent sur
les concentrations de lamivudine ou d’abacavir étant donné leurs biodisponibilités absolues élevées
(voir rubrique 5.2).
Effet du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine sur la pharmacocinétique d’autres
médicaments
In vivo,
le dolutégravir n'a pas eu d’effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte
tenu des données
in vivo
et/ou
in vitro,
le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique
des médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9
et la Pgp (pour plus d'informations, voir la rubrique 5.2).
In vitro,
le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OCT2 et MATE1.
In vivo,
une diminution de
10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et
MATE1) a été observée chez des patients.
In vivo,
le dolutégravir peut accroître les concentrations
plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l’OCT2 et/ou de MATE1 (par exemple :
fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 1).
In vitro,
le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux d’anions organiques OAT1 et OAT3.
Compte tenu de l’absence d’effet
in vivo
sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l’OAT,
une inhibition
in vivo
de l’OAT1 est peu probable. L’inhibition de l’OAT3 n’a pas été étudiée
in vivo.
Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion
dépend de l’OAT3.
In vitro,
l’abacavir a montré un potentiel à inhiber le CYP1A1 et un potentiel limité à inhiber le
métabolisme médié par le CYP3A4. L’abacavir est un inhibiteur de MATE1 ; les conséquences
cliniques ne sont pas connues.
In vitro,
la lamivudine est un inhibiteur des transporteurs OCT1 et OCT2 ; les conséquences cliniques
ne sont pas connues.
Le Tableau 1 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments
antirétroviraux et non antirétroviraux.
Tableau des interactions
Les interactions entre le dolutégravir, l’abacavir, la lamivudine et les médicaments co-administrés
sont listées dans le tableau 1 (le symbole «
↑
» indique une augmentation, le symbole «
↓
» indique
une diminution, le symbole «
↔
» indique une absence de modification ; « ASC » signifie l’aire sous
la courbe concentration/temps ; « C
max
» signifie la concentration maximum observée, « Cτ » signifie
la concentration observée au terme d'un intervalle entre 2 prises). Le tableau ci-dessous n’est pas
exhaustif, cependant il est représentatif des classes étudiées.
Tableau 1 : Interactions médicamenteuses
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Médicaments par classe
thérapeutique
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Étravirine sans inhibiteurs de
Dolutégravir
↓
protéase boostés/Dolutégravir
ASC
↓
71%
C
max
↓
52%
Cτ
↓
88%
Effets sur la
concentration des
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Recommandations concernant la
co-administration
Étravirine
↔
(induction
des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
L’étravirine sans inhibiteurs de protéase
boostés diminue la concentration
plasmatique du dolutégravir. La
posologie recommandée de dolutégravir
est de 50 mg deux fois par jour chez les
patients traités avec l’étravirine sans
inhibiteurs de protéase boostés. Triumeq
étant un comprimé à dose fixe, un
comprimé supplémentaire de 50 mg de
dolutégravir doit être administré, environ
12 heures après Triumeq, pendant la
durée de la co-administration d'étravirine
sans inhibiteur de protéase boosté (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Lopinavir+ritonavir+étravirine/
Dolutégravir
Darunavir+ritonavir+étravirine/
Dolutégravir
Dolutégravir
↔
ASC
↑
11%
Cmax
↑
7%
Cτ
↑
28%
Lopinavir
↔
Ritonavir
↔
Etravirine
↔
Dolutégravir
↓
ASC
↓
25%
Cmax
↓
12%
Cτ
↓
36%
Darunavir
↔
Ritonavir
↔
Etravirine
↔
Dolutégravir
↓
ASC
↓
57%
C
max
↓
39%
Cτ
↓
75%
Éfavirenz
↔
(témoins
historiques)
(induction
des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Éfavirenz/Dolutégravir
Névirapine/Dolutégravir
Dolutégravir
↓
La posologie recommandée de
dolutégravir est de 50 mg deux fois par
jour en cas de prise concomitante avec
l’éfavirenz. Triumeq étant un comprimé
à dose fixe, un comprimé
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir
doit être administré, environ 12 heures
après Triumeq, pendant la durée de la
co-administration d'éfavirenz (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
L’administration concomitante avec la
10
Médicaments par classe
thérapeutique
Effets sur la
concentration des
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
(non étudié, la diminution
de l’exposition devrait
être similaire à celle
observée avec l’éfavirenz
du fait de l’induction)
Recommandations concernant la
co-administration
Rilpivirine
Dolutégravir
↔
ASC
↑
12%
C
max
↑
13%
Cτ
↑
22%
Rilpivirine
↔
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Ténofovir
Dolutégravir
↔
ASC
↑
1%
C
max
↓
3%
Cτ
↓
8%
Ténofovir
↔
Emtricitabine, didanosine,
stavudine, zidovudine.
Interaction non étudiée.
névirapine peut diminuer la concen-
tration plasmatique du dolutégravir par
induction enzymatique et n’a pas été
étudiée. L’effet de la névirapine sur
l’exposition au dolutégravir est
probablement similaire, ou inférieur, à
l’effet de l’éfavirenz. La posologie
recommandée de dolutégravir est de
50 mg deux fois par jour en cas de prise
concomitante avec la névirapine.
Triumeq étant un comprimé à dose fixe,
un comprimé supplémentaire de 50 mg
de dolutégravir doit être administré,
environ 12 heures après Triumeq,
pendant la durée de la co-administration
de la névirapine (une formulation
séparée de dolutégravir est disponible
pour cet ajustement de dose, voir section
4.2).
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire lorsque Triumeq est
administré en association avec des
inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse.
L’utilisation de Triumeq n’est pas
recommandée en association avec des
médicaments contenant de
l’emtricitabine, car la lamivudine
(contenue dans Triumeq) et
l’emtricitabine sont tous deux des
analogues de la cytidine (c’est-à-dire
qu’il existe un risque d’interactions
intracellulaires (voir rubrique 4.4))
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Dolutégravir
Dolutégravir
↑
ASC
↑
91 %
C
max
↑
50 %
Cτ
↑
180 %
Atazanavir
↔
(témoins
historiques)
11
Médicaments par classe
thérapeutique
Atazanavir+ ritonavir/
Dolutégravir
Effets sur la
concentration des
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
(inhibition
des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Dolutégravir
↑
ASC
↑
62%
C
max
↑
34%
Cτ
↑
121%
Atazanavir
↔
Ritonavir
↔
Dolutégravir
↓
ASC
↓
59%
C
max
↓
47%
Cτ
↓
76%
Tipranavir
↔
Ritonavir
↔
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Recommandations concernant la
co-administration
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Tipranavir+ritonavir/
Dolutégravir
Fosamprénavir+ritonavir/
Dolutégravir
Dolutégravir↓
ASC
↓
35%
C
max
↓
24%
Cτ
↓
49%
Fosamprenavir↔
Ritonavir
↔
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Dolutégravir
↔
ASC
↓
4%
C
max
↔
0%
C
24
↓
6%
Lopinavir
↔
Ritonavir
↔
La posologie recommandée de
dolutégravir est de 50 mg deux fois par
jour en cas de prise concomitante avec
l’association tipranavir+ritonavir.
Triumeq étant un comprimé à dose fixe,
un comprimé supplémentaire de 50 mg
de dolutégravir doit être administré,
environ 12 heures après Triumeq,
pendant la durée de la co-administration
de l’association tipranavir+ritonavir (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
L’association fosamprénavir+ritonavir
entraîne une diminution de la
concentration du dolutégravir ; mais
d’après les données limitées disponibles,
cette association n’a pas entraîné de
diminution de l’efficacité dans les études
de phase III. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Lopinavir+ritonavir/ Dolutégravir
Lopinavir+ritonavir/ Abacavir
Darunavir+ritonavir/
Dolutégravir
Abacavir
ASC
↓
32%
Dolutégravir
↓
ASC
↓
22%
C
max
↓
11%
Cτ
↓
38%
Darunavir
↔
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
12
Médicaments par classe
thérapeutique
Autres médicaments antiviraux
Daclatasvir/Dolutégravir
Effets sur la
concentration des
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Ritonavir
↔
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Dolutégravir
↔
ASC
↑
33%
C
max
↑
29%
Cτ
↑
45%
Daclatasvir
↔
Recommandations concernant la
co-administration
Médicaments anti-infectieux
Triméthoprime/sulfaméthoxazole
(Cotrimoxazole)/Abacavir
Triméthoprime/sulfaméthoxazole
(Cotrimoxazole)/Lamivudine
(160 mg/800 mg une fois par jour
pendant 5 jours/dose unique de
300 mg)
Le daclatasvir n’a pas modifié de façon
cliniquement significative la
concentration plasmatique du
dolutégravir. Le dolutégravir n’a pas
modifié la concentration plasmatique du
daclatasvir. Aucune adaptation
posologique n’est nécessaire.
Aucune adaptation posologique de
Triumeq n’est nécessaire, sauf chez les
patients ayant une insuffisance rénale
(voir rubrique 4.2).
Interaction non étudiée.
Lamivudine:
ASC
↑43%
C
max
↑7%
Triméthoprime :
ASC
↔
Sulfaméthoxazole:
ASC
↔
(Inhibition du système de
transport cationique
organique)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
54%
C
max
↓
43%
Cτ
↓
72%
Antimycobactériens
Rifampicine/Dolutégravir
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Rifabutine
Anticonvulsivants
Dolutégravir
↔
ASC
↓
5%
C
max
↑
16%
Cτ
↓
30%
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
La posologie recommandée de
dolutégravir est de 50 mg deux fois par
jour en cas de prise concomitante avec la
rifampicine. Triumeq étant un comprimé
à dose fixe, un comprimé
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir
doit être administré, environ 12 heures
après Triumeq, pendant la durée de la
co-administration de la rifampicine (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
13
Médicaments par classe
thérapeutique
Carbamazépine/Dolutégravir
La posologie recommandée de
dolutégravir est de 50 mg deux fois par
jour en cas de prise concomitante avec la
carbamazépine. Triumeq étant un
comprimé à dose fixe, un comprimé
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir
doit être administré, environ 12 heures
après Triumeq, pendant la durée de la
co-administration de la carbamazépine
(une formulation séparée de dolutégravir
est disponible pour cet ajustement de
dose, voir section 4.2).
Phénobarbital/Dolutégravir
Dolutégravir↓
La posologie recommandée de
Phenytoïne/Dolutégravir
(non étudiée ; une diminu- dolutégravir est de 50 mg deux fois par
Oxcarbazépine/Dolutégravir
tion est attendue du fait de jour en cas de prise concomitante avec
l’induction des enzymes
ces inducteurs métaboliques. Triumeq
UGT1A1 et CYP3A; la
étant un comprimé à dose fixe, un
diminution de l’exposition comprimé supplémentaire de 50 mg de
devrait être similaire à
dolutégravir doit être administré, environ
celle observée avec la
12 heures après Triumeq, pendant la
carbamazépine)
durée de la co-administration de ces
inducteurs métaboliques (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
Antihistaminiques (antagonistes du récepteur H2 de l’histamine)
Interaction non étudiée.
Ranitidine
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Interaction cliniquement
significative peu
probable.
Interaction non étudiée.
Cimétidine
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Interaction cliniquement
significative peu
probable.
Cytotoxiques
Interaction non étudiée.
Cladribine/Lamivudine
L'utilisation concomitante de Triumeq et
de cladribine n'est pas recommandée
In vitro,
la lamivudine
(voir rubrique 4.4).
inhibe la phosphorylation
intracellulaire de la
cladribine, entraînant un
risque potentiel de perte
d’efficacité de la
cladribine en cas
d’association de ces deux
molécules en pratique
Effets sur la
concentration des
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
49%
C
max
↓
33%
Cτ
↓
73%
Recommandations concernant la
co-administration
14
Médicaments par classe
thérapeutique
Opioïdes
Méthadone/Abacavir
(40 à 90 mg une fois par jour
pendant 14 jours/dose unique de
600 mg, puis 600 mg deux fois
par jour pendant 14 jours)
Rétinoïdes
Composés rétinoïdes
(ex : isotrétinoïne)
Effets sur la
concentration des
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
clinique. Des données
cliniques sont également
en faveur d’une possible
interaction entre la
lamivudine et la
cladribine.
Abacavir:
ASC
↔
C
max
↓35%
Méthadone:
CL/F
↑22%
Interaction non étudiée.
Interaction possible (avec
l’abacavir) en raison de la
voie d'élimination
commune par l’alcool
déshydrogénase.
Interaction non étudiée.
(Inhibition de l’alcool
déshydrogénase)
Abacavir:
ASC
↑
41%
Ethanol:
ASC
↔
Dose unique de 300 mg
de solution buvable de
lamivudine :
Lamivudine:
ASC
↓
14% ; 32% ; 36%
C
max
↓
28% ; 52% , 55%
Recommandations concernant la
co-administration
L’adaptation de la posologie de la
méthadone n’est probablement pas
nécessaire chez la plupart des patients ;
une nouvelle titration de la méthadone
peut occasionnellement s'avérer
nécessaire.
Les données sont insuffisantes pour
établir une recommandation
posologique.
Divers
Alcool
Ethanol/Dolutégravir
Ethanol/Lamivudine
Ethanol/Abacavir
(dose unique de 0,7 g/kg ; dose
unique de 600 mg)
Sorbitol
Solution de sorbitol (3,2 g ;
10,2 g ; 13,4 g)/Lamivudine
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Inhibiteurs des canaux potassiques
Fampridine (également connue
Fampridine
↑
sous le nom de
dalfampridine)/Dolutégravir
La co-administration chronique de
Triumeq avec des médicaments
contenant du sorbitol ou d’autres polyols
à action osmotique ou alcools
monosaccharidiques (ex : xylitol,
mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la
mesure du possible, être évitée. Si elle
ne peut être évitée, des contrôles plus
fréquents de la charge virale du VIH-1
doivent être envisagés.
La co-administration avec le
dolutégravir peut provoquer des
convulsions en raison de l'augmentation
de la concentration plasmatique de
15
Médicaments par classe
thérapeutique
Effets sur la
concentration des
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Recommandations concernant la
co-administration
Antiacides et compléments alimentaires
Antiacides contenant du
Dolutégravir
↓
magnésium et de l’aluminium
ASC
↓
74%
/Dolutégravir
C
max
↓
72%
(complexe se liant aux
ions polyvalents)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
39%
C
max
↓
37%
C
24
↓
39%
(complexe se liant aux
ions polyvalents)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
54%
C
max
↓
57%
C
24
↓
56%
(complexe se liant aux
ions polyvalents)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
33%
C
max
↓
35%
C
24
↓
32%
fampridine via l'inhibition du
transporteur OCT2 ; la co-administration
n'a pas été étudiée. La co-administration
de fampridine avec Triumeq est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Les antiacides à base de
magnésium/aluminium doivent être pris
à distance de Triumeq (au moins
2 heures après ou 6 heures avant la prise
de Triumeq).
- Lorsqu'ils sont pris avec de la
nourriture, Triumeq et les suppléments
ou compléments multivitaminés
contenant du calcium, du fer ou du
magnésium peuvent être pris en même
temps.
- Si Triumeq est pris à jeun, ces
suppléments doivent être pris au
minimum 2 heures après ou 6 heures
avant la prise de Triumeq.
Les réductions mentionnées de
l'exposition au dolutégravir ont été
observées lors de la prise de dolutégravir
et de ces suppléments à jeun. Après la
prise de nourriture, les changements de
l'exposition suite à la prise concomitante
de suppléments contenant du calcium ou
du fer ont été modifiés par l'effet de la
nourriture, conduisant à une exposition
similaire à celle obtenue avec le
dolutégravir administré à jeun.
Suppléments en calcium
/Dolutégravir
Suppléments en fer /Dolutégravir
Compléments multivitaminés
(contenant du calcium, du fer et
du magnésium) /Dolutégravir
Corticosteroïdes
Prednisone
Dolutégravir
↔
ASC
↑
11%
C
max
↑
6%
Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Antidiabétiques
Metformine/Dolutégravir
Cτ
↑
17%
Metformine
↑
Dolutégravir
↔
En cas de co-
administration avec le
dolutégravir 50 mg une
Une adaptation posologique de la
metformine doit être envisagée à
l’initiation et à l’arrêt de l’administration
concomitante avec dolutégravir afin de
maintenir le contrôle de la glycémie.
Chez les patients ayant une insuffisance
16
Médicaments par classe
thérapeutique
Produits de phytothérapie
Millepertuis/Dolutégravir
Effets sur la
concentration des
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
fois par jour :
Metformine
ASC
↑
79%
C
max
↑
66%
En cas de co-
administration avec le
dolutégravir 50 mg deux
fois par jour :
Metformine
ASC
↑
145 %
C
max
↑
111%
Dolutégravir↓
(non étudiée ; une
diminution est attendue
du fait de l’induction des
enzymes UGT1A1 et
CYP3A ; la diminution de
l’exposition devrait être
similaire à celle observée
avec la carbamazépine)
Recommandations concernant la
co-administration
rénale modérée, une adaptation
posologique de la metformine doit être
envisagée en cas de co-administration
avec dolutégravir en raison d’un risque
accru d’acidose lactique lié à
l’augmentation de la concentration de la
metformine (voir rubrique 4.4).
La posologie recommandée de
dolutégravir est de 50 mg deux fois par
jour en cas de prise concomitante avec le
millepertuis. Triumeq étant un comprimé
à dose fixe, un comprimé
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir
doit être administré, environ 12 heures
après Triumeq, pendant la durée de la
co-administration du millepertuis (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
Le dolutégravir n’a pas d’effet
pharmacodynamique sur l’hormone
lutéinisante (LH), l'hormone folliculo-
stimulante (FSH) et la progestérone.
Aucune adaptation posologique des
contraceptifs oraux n’est nécessaire
lorsqu’ils sont co-administrés avec
Triumeq.
Il peut être nécessaire de réduire la dose
de riociguat. Consultez l’information
produit du riociguat afin de connaître les
recommandations posologiques.
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol (EE) et
norelgestromine
(NGMN)/Dolutégravir
Effet du dolutégravir :
EE
↔
ASC
↑
3%
C
max
↓
1%
Effet du dolutégravir :
NGMN
↔
ASC
↓
2%
C
max
↓
11%
Riociguat
↑
In vitro,
l'abacavir inhibe
le CYP1A1.
L'administration
concomitante d'une dose
unique de riociguat (0,5
mg) à des patients VIH
recevant Triumeq a
conduit à une ASC
(0-∞)
du
riociguat environ trois
fois plus élevée comparée
Antihypertenseur
Riociguat/Abacavir
17
Médicaments par classe
thérapeutique
Effets sur la
concentration des
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
à l'ASC
(0-∞)
historique du
riociguat rapportée chez
des sujets sains.
Recommandations concernant la
co-administration
Population pédiatrique
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du
tube neural avec le dolutégravir (un composant de Triumeq, voir ci-dessous), et envisager l’utilisation
de moyens de contraception efficaces.
Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par
Triumeq doivent être discutés avec la patiente.
Grossesse
L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au
Botswana, montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les
enfants de mère ayant pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas
sur 3591 naissances (0,19%; IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances
(0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%) chez les enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas
de dolutégravir au moment de la conception.
L’incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à
1 cas pour 1 000 naissances d’enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du
tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire
après la conception (environ 6 semaines après la date des dernières règles). Si une grossesse est
confirmée au cours du premier trimestre, pendant le traitement par Triumeq, les bénéfices et les
risques liés à la poursuite de Triumeq versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent
être discutés avec la patiente en tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de
développement d'une anomalie de fermeture du tube neural.
Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de
risque accru d’anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir
pendant la grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque
d'anomalies de fermeture du tube neural.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal avec dolutégravir, aucun effet délétère
sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n’a été mis en évidence
(voir rubrique 5.3). Il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l’animal.
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées au dolutégravir pendant les deuxième et
troisième trimestre n’ont pas mis en évidence de risque accru de toxicité fœtale/néo-natale. Triumeq
peut être utilisé au cours du deuxième et du troisième trimestre de grossesse lorsque le bénéfice
attendu est considéré comme supérieur au risque potentiel pour le foetus.
18
En ce qui concerne la lamivudine, un nombre important de données (plus de 5200 grossesses exposées
au cours du premier trimestre) n’indique aucun effet malformatif. Un nombre modéré de données
(plus de 1200 grossesses exposées au cours du premier trimestre) n’a pas mis en évidence d’effet
malformatif lié à l’abacavir.
L’abacavir et la lamivudine peuvent inhiber la réplication cellulaire de l’ADN et l’abacavir s’est
révélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces
résultats est inconnue.
Dysfonctionnement mitochondrial
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent,
in vitro
et
in vivo,
des
atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été
rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés
in utero
et/ou en période post-natale
à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités. On ne dispose pas
d’informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.
L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également
excrété dans le lait maternel humain.
Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les
concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH
sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à
être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est
disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de
moins de trois mois.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n’existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine sur la
fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du
dolutégravir, de l’abacavir ou de la lamivudine sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains
patients au cours du traitement par dolutégravir. L’état clinique du patient et le profil des réactions
indésirables de Triumeq doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à
conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, considérés comme étant possiblement ou
probablement reliés au dolutégravir et à l’association abacavir/lamivudine ont été des nausées (12%),
des insomnies (7%), des sensations vertigineuses (6%) et des céphalées (6%).
19
La plupart des effets listés dans le tableau ci-après surviennent fréquemment (nausées, vomissements,
diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction
d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la
présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des
cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels
l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement
rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.
L’évènement indésirable le plus sévère, possiblement relié au traitement par le dolutégravir et
l’association abacavir/lamivudine, observé chez des patients, a été une réaction d’hypersensibilité
caractérisée notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4 et
le paragraphe « Description de certains effets indésirables » dans cette rubrique).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement reliés au traitement par les
composants de Triumeq, issus des études cliniques et des données après commercialisation, sont listés
dans le tableau 2 par classe de systèmes d’organes et fréquence. Les fréquences sont définies de la
manière suivante
: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1
000 à <
1/100), rare
(≥
1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000).
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables liés à l’association dolutégravir +
abacavir/lamivudine issus d’une analyse des données groupées : des études cliniques de phase IIb à
IIIb ou après commercialisation ; et des effets indésirables liés au traitement par dolutégravir, abacavir
et lamivudine, observés au cours des études cliniques et après commercialisation, lorsqu’ils sont
utilisés avec d’autres antirétroviraux.
Fréquence
Peu fréquent :
Très rare :
Fréquent :
Peu fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Très rare :
Affections psychiatriques :
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Insomnie
rêves anormaux, dépression, anxiété
1
,cauchemars, troubles
du sommeil
Idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez
les patients ayant des antécédents de dépression ou de
maladie psychiatrique), attaque de panique
Effet indésirable
Neutropénie
1
, anémie
1
, thrombocytopénie
1
érythroblastopénie
1
hypersensibilité (voir rubrique 4.4)
syndrome de restauration immunitaire (voir rubrique 4.4)
anorexie
1
hypertriglycéridémie, hyperglycémie
acidose lactique
1
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Affections du système immunitaire :
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
20
Fréquence
Rare :
Effet indésirable
suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents
de dépression ou de maladie psychiatrique)
Céphalées
sensations vertigineuses, somnolence, léthargie
1
neuropathie périphérique
1
, paresthésie
1
toux
1
, symptomatologie nasale
1
nausées, diarrhées
vomissements, flatulences, douleur abdominale, douleur
abdominale haute, distension abdominale, gêne abdominale,
reflux gastro-œsophagien, dyspepsie
pancréatite
1
Elévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de
l’aspartate aminotransférase (ASAT)
hépatite
Insuffisance hépatique aiguë
1
, augmentation de la bilirubine
2
rash, prurit, alopécie
1
érythème polymorphe
1
, syndrome de Stevens-Johnson
1
,
syndrome de Lyell
1
Arthralgies
1
, troubles musculaires
1
(dont myalgie
1
)
rhabdomyolyse
1
Fatigue
asthénie, fièvre
1
, malaise
1
Elévation de la créatine phosphokinase (CPK), augmentation
du poids
Elévation de l’amylase
1
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquent :
Très fréquent :
Fréquent :
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Affections gastro-intestinales :
Rare :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Fréquent :
Très rare :
Affections hépatobiliaires :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent :
Rare :
Très fréquent :
Fréquent :
Investigations :
Fréquent :
Rare :
1
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Cet effet indésirable a été observé au cours d’études cliniques ou après
commercialisation pour le dolutégravir, l’abacavir ou la lamivudine utilisés avec
d’autres antirétroviraux ou après la commercialisation de Triumeq.
2
En association avec une augmentation des transaminases.
21
Description de certains effets indésirables
Réactions d’hypersensibilité
L’abacavir et le dolutégravir sont tous deux associés à un risque de réactions d’hypersensibilité, qui
ont été plus fréquemment observées avec l’abacavir. Les réactions d’hypersensibilité observées pour
chacun de ces médicaments (décrites ci-dessous) présentent quelques caractéristiques communes
telles que la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte
multi-organe. Le délai d’apparition de ces réactions a été généralement de 10 à 14 jours, que ce soit
pour les réactions associées à l’abacavir ou au dolutégravir, bien que les réactions liées à l’abacavir
puissent survenir à tout moment au cours du traitement. Le traitement par Triumeq doit être arrêté
immédiatement si une réaction d’hypersensibilité ne peut être exclue sur la base de la clinique. Le
traitement par Triumeq, ou par tout autre médicament contenant de l’abacavir ou du dolutégravir ne
doit jamais être réintroduit. Se référer à la rubrique 4.4 pour plus de détails concernant la prise en
charge du patient en cas de suspicion de réaction d’hypersensibilité avec Triumeq.
Hypersensibilité au dolutégravir
Les symptômes ont inclus des éruptions cutanées, des symptômes généraux, et parfois des
dysfonctionnements d’organe, comme des atteintes hépatiques sévères.
Hypersensibilité à l’abacavir
Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir sont listés ci-dessous.
Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les
effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction
d'hypersensibilité apparaissent en gras.
Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, le syndrome comporte
de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant
certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée.
D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro-
intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaise.
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections gastro-intestinales
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Effets divers
Affections du système
nerveux / Affections
psychiatriques
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Affections hépatobiliaires
Eruption cutanée
(habituellement maculopapuleuse ou urticarienne).
Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales,
ulcérations buccales.
Dyspnée, toux,
maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de
l’adulte, insuffisance respiratoire.
Fièvre, léthargie, malaise,
œdème, lymphadénopathie, hypotension
artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
Céphalées,
paresthésie.
Lymphopénie.
Perturbations du bilan hépatique,
hépatite, insuffisance hépatique.
22
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des
voies urinaires
Myalgie,
rarement rhabdomyolyse, arthralgie, élévation de la créatine
phosphokinase.
Elévation de la créatinine, insuffisance rénale.
Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et
peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.
La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition
rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode
initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de
rare cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement
par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une
réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l’arrêt du traitement par l’abacavir ; très
rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été
réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire
des patients précédemment considérés comme tolérants l’abacavir).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-
immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été
rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie
davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir
rubrique 4.4).
Anomalies biologiques
Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de
traitement par le dolutégravir puis une stabilisation a été observée pendant 96 semaines. Dans l’étude
SINGLE, une variation moyenne de 12,6 µmol/L par rapport à l’inclusion a été observée à l’issue des
96 semaines de traitement. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives
car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire.
Des élévations asymptomatiques de la créatine phosphokinase (CPK), principalement associées à une
activité physique, ont également été rapportées lors du traitement par le dolutégravir.
Infection concomitante par le virus de l’hépatite B ou C
Des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de
phase III du dolutégravir, sous réserve que les valeurs à l’inclusion des tests de la fonction hépatique
soient inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil
23
de sécurité chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C était similaire à celui
observé chez les patients non co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C, bien que les taux
d’anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés dans le sous-groupe de patients co-infectés par
le virus de l’hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de traitement.
Population pédiatrique
Il n’existe pas de donnée clinique sur les effets de Triumeq dans la population pédiatrique. Chaque
composant de Triumeq a été étudié individuellement chez les adolescents (de 12 à 17 ans).
Sur la base des données limitées disponibles chez les adolescents (de 12 à 17 ans) traités avec la
formulation individuelle du dolutégravir en association avec d’autres antirétroviraux, il n’y a pas eu
d’autres effets indésirables que ceux observés dans la population adulte.
Les formulations individuelles de l’abacavir et de la lamivudine ont été étudiées séparément et en
association, associé à un traitement antirétroviral, chez des patients pédiatriques infectés par le VIH,
naïfs de tout traitement antirétroviral, et préalablement traités par des antirétroviraux (les données
disponibles sur l’utilisation de l’abacavir et de la lamivudine chez le nourrisson de moins de trois
mois sont limitées). Aucun type d’effet indésirable supplémentaire n’a été observé par rapport à ceux
observés dans la population adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique
n’a été identifié suite à un surdosage aigu au dolutégravir, à l'abacavir ou à la lamivudine.
Une prise en charge complémentaire selon l’indication clinique ou telle que recommandée par le
centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n’y a pas de traitement
spécifique en cas de surdosage en Triumeq. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement
symptomatique approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate si nécessaire. La lamivudine
étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait
pas été étudié. L’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse sur l’élimination de l’abacavir
n’est pas connu. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu
probable qu’il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des
infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR13
Mécanisme d’action
Le dolutégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape
du transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle
au cycle de réplication du VIH.
24
L’abacavir et la lamivudine sont de puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2.
L’abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs
composés 5’-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs, à demi-vies intracellulaires
longues justifiant une administration une fois par jour (voir rubrique 5.2). La lamivudine-triphosphate
(un analogue de la cytidine) et le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l’abacavir, un
analogue de la guanosine) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase
inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s’exerce grâce à l’incorporation de
leur forme monophosphatée à l’intérieur de la chaîne d’ADN viral, bloquant ainsi l’élongation de la
chaîne d’ADN viral. Les formes triphosphates de l’abacavir et de la lamivudine présentent une affinité
significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
Le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine ont montré une action inhibitrice sur la réplication des
souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y
compris les lignées cellulaires T transformées, les lignées dérivées de monocytes/macrophages et les
cultures primaires de lymphocytes activés du sang périphérique et de monocytes/macrophages. La
concentration en substance active nécessaire pour avoir un effet sur la réplication virale de 50 % (CI
50
–concentration inhibitrice 50 %) varie selon le type de virus et de cellule hôte.
La CI
50
du dolutégravir lors de l’utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire
était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI
50
similaires ont été
observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un
échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI
50
moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI
50
moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de
0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Pour l’abacavir, la CI
50
moyenne sur les souches VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 de laboratoire était
comprise entre 1,4 et 5,8 µM. Les valeurs médianes ou moyennes de la CI
50
de la lamivudine sur les
souches VIH-1 de laboratoire étaient comprises entre 0,007 et 2,3 µM. La CI
50
moyenne sur les
souches VIH-2 de laboratoire (LAV-2 et EHO) était comprise entre 1,57 et 7,5 µM pour l'abacavir et
entre 0,16 et 0,51 µM pour la lamivudine.
Les CI
50
de l'abacavir pour les sous-types (A-G) du groupe M du VIH-1 étaient comprises entre 0,002
et 1,179 µM, entre 0,022 et 1,21 µM pour le Groupe O et entre 0,024 et 0,49 µM pour les isolats de
VIH-2. Pour la lamivudine, les CI
50
dans les cellules mononucléaires du sang périphérique étaient
comprises entre 0,001 et 0,170 µM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 µM pour
le Groupe O et entre 0,002 et 0,120 µM pour les isolats de VIH-2.
Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n=12 ; CRF02_AG, n=12 ; et sous-type C ou CRF_AC, n=13)
issus de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, se sont révélés sensibles à l’abacavir (variation
de la CI
50
< 2,5 fois) et à la lamivudine (variation de la CI
50
< 3 fois), à l’exception de deux isolats
CRF02_AG avec des variations de 2,9 et 3,4 fois pour l’abacavir. L’activité de la lamivudine a été
testée sur des isolats du Groupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, qui se sont
révélés fortement sensibles.
L’activité antivirale de l’association de l’abacavir et de la lamivudine a été démontrée en culture
cellulaire sur des isolats de sous-type non B et des isolats de VIH-2, et s’est révélée équivalente à
celle observée avec les isolats de sous-type B.
Activité antivirale en association avec d’autres médicaments antiviraux
25
Aucun effet antagoniste n’a été observé
in vitro
avec le dolutégravir et les autres médicaments
antirétroviraux testés (stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide,
maraviroc, adéfovir et raltégravir). En outre, la ribavirine n’a pas eu d’effet apparent sur l’activité du
dolutégravir.
En culture cellulaire, l’association de l’abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou
zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou
des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n’a pas eu d’effet antagoniste sur l’activité antivirale
de l’abacavir.
Aucun effet antagoniste n’a été observé
in vitro
avec la lamivudine et les autres médicaments
antirétroviraux testés (abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l’activité inhibitrice du dolutégravir a varié d’un facteur 75, ce qui
a déterminé une CI
90
ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/ml.
Des études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées
in vitro
ont montré une liaison faible à
modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) pour des concentrations
thérapeutiques d’abacavir.
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux
protéines plasmatiques est faible (< 36 %).
Résistance
Résistance in vitro: (dolutégravir)
L’évolution de la résistance a été étudiée
in vitro
par des mises en culture successives. Au cours des
112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV III, les mutations sélectionnées sont apparues
lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. Ces mutations n’ont pas été sélectionnées
chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les
mutations E92Q (Indice de résistance ou « fold change » = 3) et G193E (Indice de résistance = 3) ont
été sélectionnées. Ces mutations ont été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir qui
présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listées en tant que mutations secondaires pour
le dolutégravir).
Dans d’autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la
mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20
ème
semaine). Dans des isolats de
sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l’intégrase a été sélectionnée dans un
isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités
par médicament antirétroviral, naïfs d’inhibiteur d’intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les
sous-types B et C ; cette mutation n’a pas eu d’effet sur la sensibilité
in vitro
au dolutégravir. La
mutation G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée
(Indice de résistance = 10), mais n’a pas été détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans
les essais de phase III.
Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C,
E92Q et T66I) n’affectent pas la sensibilité
in vitro
au dolutégravir en tant que mutations uniques.
Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs
d’intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires (sauf dans le cas
de la mutation Q148) dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir
demeure à un niveau équivalent ou proche de celui du type sauvage. Pour les virus présentant la
mutation Q148, une augmentation de l’indice de résistance au dolutégravir est observée lorsque le
nombre de mutations secondaires augmente. L’effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été
26
cohérent avec celui observé au cours des expériences
in vitro
de mutagénèse dirigée. Au cours des
passages successifs de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des
mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n’a été observée (Indice de résistance
inchangé d’environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation
Q148H (Indice de résistance égal à 1), diverses mutations secondaires associées au raltégravir se sont
ajoutées avec une augmentation importante de l’indice de résistance jusqu’à des valeurs > 10.
Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (Indice de résistance par rapport à un virus
de type sauvage) n’a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.
La sensibilité au dolutégravir a été analysée sur 705 isolats résistants au raltégravir provenant de
patients ayant reçu du raltégravir. Parmi ces 705 isolats cliniques, 94% d’entre eux présentaient un
indice de résistance < 10 pour le dolutégravir.
Résistance in vivo: (dolutégravir)
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI au cours des essais de
phases IIb et III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d’intégrase ou aux INTI n’a été
observée (n = 876, suivi de 48 à 96 semaines).
Chez des patients ayant des antécédents d’échec aux traitements antirétroviraux mais naïfs
d’inhibiteurs d’intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d’intégrase ont été
observées chez 4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en
association avec un traitement de fond choisi par l’investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une
substitution unique R263K de l’intégrase, avec un indice de résistance maximum de 1,93 ; un sujet
avait une substitution polymorphe V151V/I de l’intégrase, avec un indice de résistance maximum de
0,92 ; et un sujet avait des mutations de l’intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur
d’intégrase ou avoir été infecté par transmission d’un virus résistant aux inhibiteurs d’intégrase. La
mutation R263K a également été sélectionnée
in vitro
(voir ci-dessus).
Résistance in vitro et in vivo: (abacavir et lamivudine)
Des isolats de VIH-1 résistants à l’abacavir ont été sélectionnés
in vitro
et
in vivo
et étaient associés à
des modifications génotypiques spécifiques au niveau de la région du codon de la transcriptase
inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). Sous pression de sélection
in vitro
par l’abacavir, la
mutation M184V est apparue en premier et a conduit à une augmentation d’un facteur 2 de la CI
50,
inférieur au seuil clinique de 4,5. Plusieurs passages en culture en présence de concentrations
croissantes de médicament ont conduit à la sélection de doubles mutations de la transcriptase inverse
65R/184V et 74V/184V ou de triples mutations de la transcriptase inverse 74V/115Y/184V. Deux
mutations ont engendré une variation de la sensibilité à l’abacavir de 7-8 fois et les combinaisons de
trois mutations ont été nécessaires pour engendrer une variation de la sensibilité supérieure à 8 fois.
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de la mutation M184I ou M184V
proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Ce variant survient à la fois
in vitro
et chez les
patients infectés par le VIH-1 recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. La
mutation M184V montre une sensibilité à la lamivudine fortement réduite et une diminution de la
capacité de réplication virale
in vitro.
La mutation M184V est associée à une augmentation de la
résistance à l’abacavir d’environ deux fois mais ne confère pas de résistance clinique à l’abacavir.
Des isolats résistants à l’abacavir peuvent également montrer une réduction de la sensibilité à la
lamivudine. Des virus porteurs de la mutation K65R, avec ou sans la mutation M184V/I, et des virus
porteurs de la mutation L74V et M184V/I, ont montré une sensibilité réduite à l’association
abacavir/lamivudine.
Des résistances croisées entre le dolutégravir ou l’abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux
d'autres classes (exemple : IP ou INNTI) sont peu probables.
27
Effets sur l’électrocardiogramme
Aucun effet pertinent n’a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ
3 fois supérieures à la dose clinique. Aucune étude similaire n’a été menée avec l’abacavir ou la
lamivudine.
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité de Triumeq chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de traitement, repose sur les analyses
de données obtenues dans le cadre de plusieurs études cliniques. Ces analyses incluaient deux études
internationales randomisées, menées en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif,
SINGLE (ING114467) et SPRING-2 (ING113086), une étude internationale, menée en ouvert et
contrôlée versus comparateur actif, FLAMINGO (ING114915) et une étude de non infériorité,
multicentrique, randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, ARIA
(ING117172).
L’étude de non-infériorité STRIIVING (201147) était une étude de switch (changement de traitement)
multicentrique, randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, qui a été réalisée
chez des sujets virologiquement contrôlés et ne présentant aucun antécédent de résistance documentée
à un traitement antirétroviral, quelle qu’en soit la classe.
Dans l’étude SINGLE, 833 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir une fois par jour
avec l’association fixe abacavir/lamivudine (DTG + ABC/3TC), soit par l'association fixe
éfavirenz/ténofovir/emtricitabine (EFV/TDF/FTC). À l’inclusion, l’âge médian des patients était de
35 ans, 16 % étaient des femmes, 32 % étaient non-caucasiens, 7 % étaient co-infectés par le virus de
l’hépatite C et 4 % appartenaient à la classe C de la classification CDC ; ces caractéristiques étaient
comparables entre les deux groupes de traitement. Les résultats à 48 semaines (incluant les résultats
selon les principales caractéristiques à l’inclusion) sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Réponses virologiques obtenues à 48 semaines, selon le traitement, au cours de l’étude
28
SINGLE (analyse snapshot)
48 semaines
DTG 50 mg + ABC/3TC
EFV/TDF/FTC
1 fois/jour
N=414
88%
1 fois/jour
N=419
81%
ARN du VIH-1
< 50 copies/ml
Différence entre les
7,4% (IC à 95% : 2,5% ; 12,3%)
traitements*
Absence de réponse
5%
6%
virologique†
Absence de donnée
virologique jusqu’à 48
7%
13%
semaines
Raisons
Interruption de l’étude/du
traitement de l’étude suite à
2%
10%
un évènement indésirable ou
au décès ‡
Interruption de l’étude /du
traitement de l’étude pour
5%
3%
d’autres raisons §
Donnée manquante dans
l’intervalle de l’analyse,
0
<1%
mais sujet non sorti d’étude
ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon les caractéristiques à l’inclusion
Charge virale plasmatique
n / N (%)
n / N (%)
à l’inclusion (copies/ml)
253 / 280 (90%)
238 / 288 (83%)
≤100
000
>100 000
111 / 134 (83%)
100 / 131 (76%)
CD4 à l’inclusion (cellules/
mm
3
)
<200
45 / 57 (79%)
48 / 62 (77%)
200 à <350
143 / 163 (88%)
126 / 159 (79%)
176 / 194 (91%)
164 / 198 (83%)
≥350
Sexe
Homme
307 / 347 (88%)
291 / 356 (82%)
Femme
57 / 67 (85%)
47 / 63 (75%)
Origine ethnique
Caucasiens
255 / 284 (90%)
238 /285 (84%)
Afro-américains/Origines
109 / 130 (84%)
99 / 133 (74%)
Africaines/Autres
Age (ans)
<50
319 / 361 (88%)
302 / 375 (81%)
45 / 53 (85%)
36 / 44 (82%)
≥50
29
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion.
†
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d’un manque
ou d’une perte d’efficacité et les sujets ayant une charge virale
≥50
copies au cours des
48 semaines de l’étude.
‡ Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou
d’apparition d’un évènement indésirable n’ayant pas permis d’obtenir de donnée virologique au
cours du traitement dans l’intervalle de l’analyse.
§ Comprend des raisons telles que sortie volontaire de l’étude, patient perdu de vue, changement
de domicile ou déviation au protocole.
Notes : ABC/3TC = abacavir 600 mg et lamivudine 300 mg, en association fixe sous forme de
Kivexa
EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir disoproxil 245 mg et emtricitabine 200 mg, en
association fixe sous forme d’Atripla.
Dans l’analyse principale à 48 semaines, le nombre de patients présentant une suppression virologique
dans le bras DTG + ABC/3TC était supérieur à celui du bras EFV/TDF/FTC (p=0,003) ; la même
différence entre les traitements a été observée chez les sujets ayant un taux d’ARN VIH-1 à
l’inclusion < ou > à 100 000 copies/ml. Le délai médian de suppression virologique était plus court
dans le bras ABC/3TC + DTG (28 jours versus 84 jours ; p<0,0001). La variation moyenne ajustée du
nombre de cellules T CD4+ par rapport à l’inclusion était respectivement de 267 cellules/mm
3
versus
208 cellules/ mm
3
(p<0,001). Les analyses du délai de suppression virologique et de la variation par
rapport à l’inclusion ont été prédéfinies et ajustées en fonction de la multiplicité des tests. A
96 semaines, la réponse était respectivement de 80% versus 72%, avec une différence qui est restée
statistiquement significative (p=0,006). Les réponses statistiquement plus élevées obtenues avec
DTG+ABC/3TC étaient liées à un taux plus élevé de sorties d’études pour cause d’évènements
indésirables dans le bras EFV/TDF/FTC, indépendamment de la charge virale. A 96 semaines, les
différences observées entre les traitements sont globalement comparables quelle que soit la charge
virale des patients à l’inclusion, élevée ou faible. A 144 semaines, la suppression virologique a été
maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras
dolutégravir+ABC/3TC (71 %) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63 %) et une différence entre les
traitements de 8,3 % (2,0 ; 14,6).
Dans l’étude SPRING-2, 822 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir une fois par jour,
soit par 400 mg de raltégravir deux fois par jour (en aveugle), tous deux avec l’association fixe
ABC/3TC (environ 40%) ou TDF/FTC (environ 60%), administrée en ouvert. Les données
démographiques à l’inclusion et les résultats sont résumés dans le tableau 4. Le dolutégravir a été non-
inférieur au raltégravir, y compris dans le sous-groupe de patients ayant reçu l’association
abacavir/lamivudine comme traitement de fond.
30
Tableau 4: Données démographiques et réponses virologiques selon le traitement au cours de l’étude
SPRING-2 (analyse snapshot)
DTG
RAL
50 mg
400mg
1 fois/jour
2 fois/jour
+ 2 INTI
+ 2 INTI
N=411
N=411
Données démographiques
Age médian (ans)
Femme
Non-caucasien
Hépatite B et/ou C
Classe C de la classification CDC
ABC/3TC associés
Efficacité à 48 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/ml
Différence entre les traitements*
Absence de réponse virologique†
Absence de donnée virologique jusqu’à 48 semaines
Raisons
Interruption de l’étude/du traitement de l’étude suite à un
évènement indésirable ou au décès ‡
Interruption de l’étude /du traitement de l’étude pour d’autres
raisons §
ARN du VIH-1 <50 copies/ml pour les sujets traités par ABC/3TC
Efficacité à 96 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/ml
37
15%
16%
13%
2%
41%
35
14%
14%
11%
2%
40%
88%
85%
2,5% (IC à 95%: -2,2% ;
7,1%)
5%
8%
7%
7%
2%
5%
86%
1%
6%
87%
81%
76%
4,5% (IC à 95% : -1,1% ;
Différence entre les traitements*
10,0%)
ARN du VIH-1 <50 copies/ml pour les sujets traités par ABC/3TC
74%
76%
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion.
†
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d’un manque
ou d’une perte d’efficacité et les sujets ayant une charge virale
≥50
copies au cours des 48
semaines de l’étude.
‡ Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou
d’apparition d’un évènement indésirable n’ayant pas permis d’obtenir de donnée virologique au
cours du traitement dans l’intervalle de l’analyse.
§ Comprend des raisons telles que déviation au protocole, patient perdu de vue, sortie volontaire
de l’étude.
Notes : DTG = dolutégravir, RAL = raltégravir.
Dans l’étude FLAMINGO, 485 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir une fois par jour,
soit par 800 mg/100mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, tous deux avec l'association
fixe ABC/3TC (environ 33%) ou TDF/FTC (environ 67%). Tous les traitements ont été administrés
en ouvert. Les données démographiques et les principaux résultats sont résumés dans le tableau 5.
31
Tableau 5: Données démographiques et réponses virologiques obtenues à la semaine 48, selon le
traitement, au cours de l’étude FLAMINGO (analyse snapshot)
DTG 50 mg
1 fois/jour
+ 2 INTI
N=242
DRV+RTV
800 mg + 100
mg
1 fois/jour
+2 INTI
N=242
Données démographiques
Age médian (ans)
34
34
Femme
13%
17%
Non caucasien
28%
27%
Hépatite B et/ou C
11%
8%
Classe C de la classification CDC
4%
2%
ABC/3TC associés
33%
33%
Efficacité à 48 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/ml
90%
83%
Différences entre les traitements*
7,1% (IC à 95%: 0,9% ; 13,2%)
Absence de réponse virologique†
6%
7%
Absence de donnée virologique jusqu’à 48 semaines
4%
10%
Raisons
Interruption de l’étude/du traitement de l’étude suite à un
1%
4%
évènement indésirable ou au décès ‡
Interruption de l’étude /du traitement de l’étude pour
2%
5%
d’autres raisons §
Donnée manquante dans l’intervalle de l’analyse, mais
<1%
2%
sujet non sorti d’étude
ARN du VIH-1 <50copies/ml pour les sujets traités par ABC/3TC
90%
85%
Délai médian pour la suppression virologique**
28 jours
85 jours
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion (p=0,025).
†
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d’un manque ou
d’une perte d’efficacité et les sujets ayant une charge virale
≥50
copies au cours des 48 semaines de
l’étude.
‡ Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou
d’apparition d’un évènement indésirable n’ayant pas permis d’obtenir de donnée virologique au cours du
traitement dans l’intervalle de l’analyse.
§ Comprend des raisons telles que sortie volontaire de l’étude, patient perdu de vue ou déviation au
protocole.
**p<0,001.
Notes : DRV+RTV =darunavir + ritonavir, DTG = dolutégravir.
A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80 %)
par rapport au groupe DRV/r (68 %) (différence ajustée entre les groupes de traitement [DTG-
(DRV+RTV)]: 12,4 % ; IC 95% : [4,7 ; 20,2]. Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82 % pour
le groupe DTG+ABC/3TC et de 75% pour le groupe DRV/r+ABC/3TC.
Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-infériorité multicentrique randomisée, menée en
ouvert, contrôlée versus comparateur actif et en groupes parallèles, 499 femmes adultes infectées par
le VIH-1 et naïves de traitement antirétroviral ont été randomisées (1:1) afin de recevoir, soit
l'association fixe DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg, soit 300 mg d'atazanavir + 100 mg de
32
ritonavir + l'association fixe ténofovir disoproxil (245 mg) / emtricitabine (200 mg)
(ATV+RTV+TDF/FTC) ; tous les traitements ont été administrés en une prise par jour.
Tableau 6 : Données démographiques et réponses virologiques obtenues à la semaine 48, selon le
traitement, au cours de l’étude ARIA (analyse snapshot)
Association fixe
DTG/ABC/3TC
N=248
ATV+RTV+
l'association fixe
TDF/FTC
N=247
37
100 %
57 %
9%
4%
Données démographiques
Age médian (ans)
Femme
Non-Caucasien
Hépatite B et/ou C
Classe C de la classification CDC
Efficacité à 48 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/ml
Différence entre les traitements
Echec virologique
Raisons
Données obtenues, dans l’intervalle de
l’analyse, non inférieures au seuil de 50
c/ml
Interruption en raison d’un manque
d’efficacité
Interruption pour d'autres raisons
malgré des résultats virologiques non
inférieurs au seuil de 50 c/ml
Absence de données virologiques
Interruption suite à un évènement
indésirable ou au décès
Interruption pour d'autres raisons
Donnée manquante dans l’intervalle de
l’analyse, mais sujet non sorti d’étude
37
100 %
54 %
6%
4%
82 %
71 %
10,5 (3,1 % à 17,8 %) [p=0,005].
6%
14 %
2%
2%
3%
12 %
4%
6%
2%
6%
<1 %
7%
15 %
7%
6%
2%
VIH-1 - virus de l’immunodéficience humaine de type 1
Association fixe DTG/ABC/3TC – association fixe comprenant : dolutégravir/
abacavir/lamivudine
ATV+RTV+ association fixe TDF/FTC –atazanavir plus ritonavir plus association fixe
comprenant : ténofovir disoproxil/emtricitabine
STRIIVING (201147) est une étude de non-infériorité de 48 semaines, multicentrique et randomisée,
menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez des patients sans antécédent
d'échec au traitement, ni de résistance documentée à un traitement antirétroviral quelle qu'en soit la
classe. Les sujets virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 <50 copies/ml) ont été randomisés (1:1)
afin de soit, continuer leur traitement antirétroviral en cours (2 INTI associés à un IP, INNTI ou INI),
soit de changer leur traitement par l'association fixe ABC/DTG/3TC en une prise par jour (Switch
précoce). La co-infection par le virus de l'hépatite B constituait un des principaux critères d'exclusion.
Les patients étaient principalement d'origine caucasienne (66 %) ou africaine (28 %) et de sexe
masculin (87 %). Les principaux modes de transmission du virus étaient homosexuel (73 %) ou
33
hétérosexuel (29 %). La proportion de sujets ayant une sérologie positive au virus de l’hépatite C
(VHC) était de 7 %. La durée médiane depuis l’initiation du premier traitement antirétroviral était
d’environ 4,5 ans.
Tableau 7 : Résultats selon le traitement, au cours de l'étude STRIIVING (analyse snapshot)
Résultats de l'étude (ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/ml) obtenus à la Semaine 24 et à la
Semaine 48 - analyse snapshot (population ITT-E)
Association fixe
Traitement
Switch précoce
Switch tardif
ABC/DTG/3TC antirétroviral en
vers
vers
N=275
cours
l'association
l'association
n (%)
N=278
fixe
fixe
n (%)
ABC/DTG/3TC ABC/DTG/3TC
N=275
N=244
n (%)
n (%)
Jour 1 à
Jour 1 à Semaine
Jour 1 à
Semaine 24 à
Période étudiée
Semaine 24
24
Semaine 48
Semaine 48
Réponse virologique
85 %
88 %
83 %
92 %
Echec virologique
Raisons
Données, dans
l’intervalle de l’analyse,
non inférieures au seuil
de détectabilité
Absence de données
14 %
10 %
17 %
7%
virologiques
Interruption suite à un
4%
0%
4%
2%
évènement indésirable ou
au décès
Interruption pour d'autres
9%
10 %
12 %
3%
raisons
Donnée manquante dans
1%
<1 %
2%
2%
l’intervalle de l’analyse,
mais sujet non sorti
d’étude
VIH -1 = virus de l'immunodéficience humaine de type 1 ; ITT-E = population en intention de traiter,
exposée
A 24 semaines, le taux de suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) dans le groupe
traité par l’association fixe ABC/DTG/3TC (85 %) était statistiquement non-inférieur à celui du
groupe 'traitement antirétroviral en cours' (88 %). La différence ajustée et l'IC 95 % [ABC/DTG/3TC
versus traitement antirétroviral en cours] étaient de : 3,4 % ; IC 95 %: [-9,1 ; 2,4]. Après 24 semaines,
tous les sujets restants ont changé leur traitement pour l'association fixe ABC/DTG/3TC (Switch
tardif). A 48 semaines, les taux de suppression virologique ont été maintenus de façon similaire dans
les groupes "Switch précoce" et "Switch tardif".
Résistance
de novo
des patients n’ayant pas répondu au traitement au cours des études SINGLE,
1%
1%
<1 %
1%
1%
1%
<1 %
1%
34
SPRING-2 et FLAMINGO
Aucune résistance
de novo
à la classe des inhibiteurs d’intégrase ou des INTI n’a été détectée chez les
patients traités avec l’association dolutégravir + abacavir/lamivudine dans les trois études citées.
Les comparateurs ont montré un profil de résistance typique que ce soit avec l’association
TDF/FTC/EFV (étude SINGLE : six mutations de résistance associées à la classe des INNTI et une
mutation de résistance majeure associée à la classe des INTI) ou avec l’association 2 INTI +
raltégravir (étude SPRING-2 : quatre mutations de résistance majeures associées à la classe des INTI
et une mutation de résistance associée au raltégravir), alors qu’aucune mutation de résistance
de novo
n’a été détectée chez les patients traités avec 2 INTI + DRV/RTV (étude FLAMINGO).
Population pédiatrique
Dans une étude multicentrique de phase I/II réalisée en ouvert pendant 48 semaines
(P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d’emploi, la tolérance et
l’efficacité du dolutégravir en association avec d’autres traitements ont été évalués chez des
nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1.
À 24 semaines, 16 adolescents sur 23 (70%) (âgés de 12 à 17 ans) traités par du dolutégravir une fois
par jour (35 mg : n = 4, 50 mg : n = 19) associé à un traitement de fond optimisé avaient une charge
virale inférieure à 50 copies/ml.
A 24 semaines, 20 des 23 enfants et adolescents (87%) avaient une diminution >1 log
10
copies/ml du
taux d’ARN VIH-1 par rapport à l’inclusion ou un taux d’ARN VIH-1 < 400 copies/ml. Quatre sujets
étaient en échec virologique, aucun n’ayant une résistance aux inhibiteurs d’intégrase lors de l’échec
virologique.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le comprimé de Triumeq s’est révélé bioéquivalent à l’administration d’un comprimé de dolutégravir
seul et d’un comprimé de l’association fixe abacavir/lamivudine (ABC/3TC FDC). Ce résultat est
supporté par une étude de bioéquivalence à deux bras, en cross-over, comparant chez des volontaires
sains (n=66) l’administration d’une dose unique de Triumeq (sujets à jeun) versus l’administration
d’un comprimé de dolutégravir 50 mg associé à un comprimé de l’association fixe abacavir 600 mg /
lamivudine 300 mg (sujets à jeun). Dans cette étude, l’effet d’un repas riche en graisses sur le
comprimé de Triumeq a été évalué dans un sous-groupe de sujets (n=12). La concentration
plasmatique C
max
et l’ASC du dolutégravir après administration de Triumeq avec un repas riche en
graisses ont été respectivement augmentées de 37% et 48% par rapport aux valeurs après
administration de Triumeq à jeun. Ce résultat n’est pas considéré comme étant cliniquement
significatif (voir paragraphe Absorption). L’effet de la nourriture sur l’exposition plasmatique à
l’abacavir et à la lamivudine après administration de Triumeq avec un repas riche en graisses a été très
semblable à celui précédemment observé avec l’association fixe ABC/3TC. Ces résultats indiquent
que Triumeq peut être administré avec ou sans nourriture.
Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir, de la lamivudine et de l’abacavir sont décrites ci-
après.
Absorption
Le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine sont rapidement absorbés après administration par voie
orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n’a pas été établie. Chez l’adulte, la biodisponibilité
absolue après administration orale d’abacavir et de lamivudine est respectivement d’environ 83 % et
80 à 85 %. La valeur moyenne du t
max
est respectivement d’environ 2 à 3 heures (après administration
35
sous forme de comprimé), 1,5 heure et 1,0 heure pour le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine.
L’exposition au dolutégravir a été généralement similaire entre les sujets sains et les sujets infectés
par le VIH-1. Après administration de 50 mg de dolutégravir une fois par jour chez des sujets adultes
infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l’équilibre (moyenne géométrique
[Coefficient de Variation (CV) en %]) basés sur des analyses pharmacocinétiques de population, ont
été : ASC
(0-24)
= 53,6 (27)
µg.h/ml,
C
max
= 3,67 (20)
µg/ml,
et C
min
= 1,11 (46)
µg/ml.
Après
administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur plasmatique moyenne de C
max
est de
4,26 µg/ml (CV = 28 %) et la valeur moyenne de l’ASC
∞
de 11,95 µg.h/ml (CV = 21 %). Après
administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant
sept jours, la valeur plasmatique moyenne de la C
max
à l’état d’équilibre est de 2,04 µg/ml (CV =
26 %) et la valeur moyenne de l’ASC
24
de 8,87 µg.h/ml (CV = 21 %).
La concentration plasmatique C
max
et l’ASC du dolutégravir après administration de Triumeq avec un
repas riche en graisses ont été respectivement augmentées de 37% et 48% par rapport aux valeurs
après administration de Triumeq à jeun. Concernant l’abacavir, une diminution de la C
max
de 23% a
été observée et l’ASC n’a pas été modifiée. L’exposition à la lamivudine a été similaire que ce soit
avec ou sans nourriture. Ces résultats indiquent que Triumeq peut être administré avec ou sans
nourriture.
Distribution
Le volume apparent de distribution du dolutégravir (après administration par voie orale d’une forme
suspension ; Vd/F) est estimé à 12,5L. Des études avec l’abacavir et la lamivudine administrés par
voie intraveineuse ont montré que le volume apparent moyen de distribution est respectivement de 0,8
et 1,3 l/kg.
Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d’après les données
in
vitro.
La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de
dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total
et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité
avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est
augmentée en cas de faibles taux d’albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets
atteints d’insuffisance hépatique modérée. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées
in vitro
ont montré une liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines
(environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques d’abacavir. Aux doses thérapeutiques, la
lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et,
in vitro,
sa liaison aux protéines plasmatiques
est faible (< 36 %).
Le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine sont détectés dans le liquide céphalorachidien (LCR).
Chez 13 sujets naïfs de tout traitement, sous traitement stable associant le dolutégravir à l’association
abacavir/lamivudine, la concentration de dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/ml
(comparable à la concentration plasmatique non liée, et supérieure à la CI
50
). Les études réalisées avec
l’abacavir ont montré un ratio des ASC d’abacavir “ LCR/plasma ” entre 30 et 44 %. Les valeurs
mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI
50
de l’abacavir
(0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l’abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par
jour. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations
LCR/sérum de la lamivudine est d’environ 12 %. La relation entre l’importance réelle de la
pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice
clinique n’est pas connue.
Le dolutégravir est présent dans l’appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide
36
cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10 % de leur valeur plasmatique
à l'état d’équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7 %
et à 17 % de leur valeur plasmatique à l’état d’équilibre.
Biotransformation
Le dolutégravir est principalement métabolisé par l’UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure
(9,7% de la dose totale administrée au cours d’une étude de bilan de masse chez l’homme). Le
dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ; l’élimination rénale de la
substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). 53% de la dose orale totale est excrétée
inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption
de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé
pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 32% de la dose orale totale est excrétée
dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9 % de la dose totale),
de métabolite N-désalkylé (3,6 % de la dose totale) et d’un métabolite formé par l’oxydation du
carbone benzylique (3,0 % de la dose totale).
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée
sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’homme, l’abacavir est principalement
métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de
l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué qui représentent environ 66 % de la dose
administrée. Ces métabolites sont excrétés dans les urines.
La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme
inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible
en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10 %).
Interactions médicamenteuses
In vitro,
le dolutégravir n’a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition
(CI
50
> 50
μM)
des enzymes cytochrome P
450
(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l’UGT1A1 ou de l’UGT2B7, ou des transporteurs P-gp, BCRP,
BSEP, polypeptide de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K,
protéine 2 associée à la résistance polymédicamenteuse (MRP2) ou MRP4.
In vitro,
le dolutégravir
n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte-tenu de ces données,
le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats des
principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5).
In vitro,
le dolutégravir n’est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou
OCT 1.
In vitro,
l’abacavir n’a montré aucun effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP (autres que le
CYP1A1 et le CYP3A4 [potentiel limité], voir rubrique 4.5), et n’a montré aucun effet inhibiteur ou a
montré une faible inhibition des OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP et P-gp ou MATE2-K.
L’abacavir n’est par conséquent pas susceptible d’affecter les concentrations plasmatiques des
médicaments substrats de ces enzymes ou transporteurs.
L’abacavir n’est pas significativement métabolisé par les enzymes CYP.
In vitro,
l’abacavir n’est pas
un substrat des OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4 ;
par conséquent, les médicaments modulant ces transporteurs ne sont pas susceptibles d’affecter les
concentrations plasmatiques de l’abacavir.
In vitro,
la lamivudine n’a montré aucun effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP (telles que
37
le CYP3A4, le CYP2C9 ou le CYP2D6), et n’a montré aucun effet inhibiteur ou a montré une faible
inhibition des OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ou MATE2-K. La lamivudine n’est
par conséquent pas susceptible d’affecter les concentrations plasmatiques des médicaments substrats
de ces enzymes ou transporteurs.
La lamivudine n’est pas significativement métabolisée par les enzymes CYP.
Elimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d’environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est
approximativement d’1L/h chez les patients infectés par le VIH, d’après une analyse
pharmacocinétique de population.
La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 heure. La moyenne géométrique de la demi-vie
intracellulaire terminale de la fraction active du métabolite carbovir-triphosphate (TP) est de 20,6
heures à l’état d’équilibre. Après administration orale de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2
fois/jour), aucune accumulation significative d’abacavir n’a été observée. L’élimination de l’abacavir
se fait par métabolisme hépatique suivi d’une excrétion des métabolites principalement dans les
urines. Au niveau urinaire, l’abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent
environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.
La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. Pour les patients
recevant 300 mg de lamivudine une fois par jour, la demi-vie intracellulaire terminale de la
lamivudine-TP était comprise entre 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la
lamivudine est d’environ 0,32 L/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le
système de transport cationique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la
lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez
les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 mL/min (voir rubrique 4.2).
Relation(s) entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par
dolutégravir en monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante
de la dose, avec une diminution moyenne de l’ARN de VIH-1 de 2,5 log
10
à 11 jours avec la dose de
50 mg. La réponse antivirale s’est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe
recevant 50 mg.
Pharmacocinétique intracellulaire
La valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à
l’état d’équilibre de 20,6 heures, alors que dans la même étude la valeur de la moyenne géométrique
de la demi-vie plasmatique de l’abacavir était de 2,6 heures. La demi-vie intracellulaire terminale de
la lamivudine-TP était prolongée jusqu’à 16-19 heures, alors que la valeur moyenne de la demi-vie
plasmatique de la lamivudine était de 5 à 7 heures, justifiant l’administration en une prise par jour
d’ABC et de 3TC.
Populations spécifiques
Insuffisants hépatiques
Des données pharmacocinétiques ont été obtenues séparément pour le dolutégravir, l'abacavir et la
lamivudine.
38
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Une dose unique de
50 mg de dolutégravir a été administrée à 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-
Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de
dolutégravir était similaire, l’exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les
sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation
posologique n’est considérée nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à
modérée. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n’a
pas été étudié.
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l’abacavir a
été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6)
recevant une dose unique de 600 mg. Les résultats ont montré que l’ASC et la demi-vie d’élimination
de l’abacavir ont été en moyenne augmentées respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58
[1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation de réduction de la posologie n’est possible chez les patients
ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l’imprégnation
plasmatique en abacavir.
Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent
que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par une altération de la
fonction hépatique.
Sur la base des données obtenues pour l’abacavir, Triumeq n’est pas recommandé chez les patients
ayant une insuffisance hépatique modérée et sévère.
Insuffisants rénaux
Des données pharmacocinétiques ont été obtenues séparément pour le dolutégravir, l'abacavir et la
lamivudine.
La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d’élimination mineure du
dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints
d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min). Aucune différence pharmacocinétique cliniquement
significative n’a été observée entre les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (Clcr<30 ml/min) et
les sujets sains. Le dolutégravir n’a pas été étudié chez des patients dialysés, bien qu’aucune
différence en termes d’exposition ne soit attendue.
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose
administrée excrétée sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l’abacavir
chez les patients au stade terminal d’insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une
fonction rénale normale.
Des études avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sont
augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance.
Sur la base des données disponibles pour la lamivudine, Triumeq n'est pas recommandé chez les
patients dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min.
Sujets âgés
L’analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des
adultes infectés par VIH-1 a montré qu’il n’y avait pas d’effet cliniquement pertinent de l’âge sur
l’exposition au dolutégravir.
39
Les données pharmacocinétiques du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine chez des sujets de
plus de 65 ans sont limitées.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du dolutégravir chez 10 adolescents (âgés de 12 ans à 17 ans) infectés par le
VIH-1 et ayant déjà reçu un traitement antirétroviral a montré que la dose orale de 50 mg de
dolutégravir 1 fois par jour engendrait une exposition au dolutégravir comparable à celle observée
chez des adultes ayant reçu une dose de 50 mg de dolutégravir par voie orale une fois par jour.
Des données limitées sont disponibles chez les adolescents recevant une dose quotidienne de 600 mg
d'abacavir et de 300 mg de lamivudine. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux
rapportés chez les adultes.
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les
médicaments altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement
significative. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant
d’études cliniques réalisées chez des sujets sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n=7)
conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de
32 % et une ASC supérieure de 46 % par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un
métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
Sexe
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques groupées des études de
phase IIb et III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur
l’exposition au dolutégravir. Aucun élément ne prouve qu’un ajustement posologique du dolutégravir,
de l’abacavir ou de la lamivudine ne soit nécessaire sur la base des effets liés au sexe sur les
paramètres pharmacocinétiques.
Origine ethnique
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques groupées des études de
phase IIb et III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’origine
ethnique sur l’exposition au dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir après
l’administration d’une dose unique orale à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres
observés chez des sujets occidentaux (États-Unis). Aucun élément ne prouve qu’un ajustement
posologique du dolutégravir, de l’abacavir ou de la lamivudine ne soit nécessaire sur la base des effets
liés à l’origine ethnique sur les paramètres pharmacocinétiques.
Infection concomitante avec l’hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de
l’hépatite C n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au dolutégravir. Les données
pharmacocinétiques concernant les sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B sont limitées (voir
rubrique 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
A l'exception des résultats négatifs d'un test du micronoyau réalisé
in vivo
chez le rat et évaluant les
effets de l'association abacavir/lamivudine, il n'existe pas de données disponibles sur les effets de
40
l'association dolutégravir/abacavir/lamivudine chez l'animal.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le dolutégravir n’a pas eu d’effet mutagène ou clastogène dans des études
in vitro
effectuées sur des
bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude
in vivo
du micronoyau
chez les rongeurs.
L’abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques, mais,
comme d’autres analogues nucléosidiques ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de
l’ADN dans des tests de cytogénicité
in vitro
sur des cellules de mammifères tel que le test du
lymphome de souris. Les résultats d'un test du micronoyau réalisé
in vivo
chez le rat avec l'association
abacavir / lamivudine se sont avérés négatifs.
La lamivudine n’a pas montré d’activité génotoxique dans les études
in vivo.
L’abacavir présente un
faible potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques à la fois
in vitro
et
in vivo
pour les plus
fortes concentrations testées.
Le potentiel carcinogène de l’association dolutégravir-abacavir-lamivudine n’a pas été testé. Le
dolutégravir n’a pas eu d’effet carcinogène dans les études à long terme chez la souris et le rat. Au
cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration
orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n’a été mis en évidence. Les études de
carcinogénicité après administration d’abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une
augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été
observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de
la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu’au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques
et du tissu sous-cutané des rats femelles.
La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d’abacavir administrées
(330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l’exception de la tumeur des glandes
préputiales survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L’exposition systémique réalisée à la
dose sans effet chez la souris et le rat était équivalente à respectivement 3 et 7 fois l'exposition
observée chez l’Homme au cours du traitement. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit
inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l’emporte sur le risque
carcinogène chez l’Homme.
Toxicité à doses répétées
L’effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des
études de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez
des singes (durée maximale de 38 semaines). L’effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou
une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions
systémiques approximativement 38 fois et 1,5 fois l’exposition clinique humaine d’après l’ASC,
respectivement. Comme l’intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à l’administration locale du
dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m
2
. L’intolérance GI chez le
singe est apparue à une dose 30 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/kg (en
considérant un poids de 50 kg chez l’homme), et 11 fois plus élevée que la dose humaine équivalente
en mg/m
2
pour une dose clinique de 50 mg.
Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le
singe après administration d’abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au
cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l’abacavir n’a été mise en évidence. De plus, une
auto-induction du métabolisme de l’abacavir ou l’induction du métabolisme d’autres médicaments
41
métabolisés au niveau hépatique n’a pas été observée chez l’homme.
Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a été observée après administration
d’abacavir pendant deux ans. L’exposition systémique était équivalente à 7 à 21 fois l’exposition
systémique attendue chez l’Homme. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
Toxicologie de la reproduction
Les études de toxicité de la reproduction réalisées chez l'animal ont montré que le dolutégravir, la
lamivudine et l'abacavir traversaient le placenta.
L’administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre
1 000 mg/kg/jour, du 6
ème
au 17
ème
jour de gestation n’a pas engendré de toxicité maternelle, de
toxicité sur le développement ou de tératogénicité (50 fois l’exposition clinique humaine en se basant
sur l’ASC pour une dose de 50 mg administrée en association avec l’abacavir et la lamivudine).
L’administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour,
du 6
ème
au 18
ème
jour de gestation n’a pas engendré de toxicité sur le développement ou de
tératogénicité (0,74 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg
administrée en association avec l’abacavir et la lamivudine, d'après l'ASC). Chez des lapins, une
toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d’urine, arrêt
de la prise de poids) a été observée à 1 000 mg/kg (0,74 fois l’exposition clinique humaine de 50 mg
administrée en association avec l’abacavir et la lamivudine, d'après l'ASC).
Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animal avec la lamivudine,
cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la
lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez
l’Homme. Un effet similaire n’a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique
très élevée.
Une toxicité de l’abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal a été observée chez le rat et
non retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème
fœtal, ainsi qu’une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts
in
utero
précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-fœtale, aucune conclusion ne peut être
tirée quant au potentiel tératogène de l’abacavir.
Une étude de fertilité chez le rat a montré que le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine n’ont pas
d’effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone (K29/32)
Glycolate d’amidon sodique
Stéarate de magnésium
Pelliculage :
Alcool poly(vinylique) - partiellement hydrolysé
42
Dioxyde de titane
Macrogol
Talc
Oxyde de fer noir
Oxyde de fer rouge
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Conserver le médicament dans son emballage d’origine afin de le protéger de l’humidité. Garder le
flacon bien fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons blancs en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture sécurisée en polypropylène
et un opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Chaque flacon contient 30 comprimés
pelliculés et un dessiccant.
Conditionnement multiple contenant 90 (3 boîtes de 30) comprimés pelliculés. Chaque
conditionnement contient 30 comprimés pelliculés et un dessiccant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/940/001
EU/1/14/940/002
43
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 1
er
septembre 2014
Date du dernier renouvellement : 20 juin 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
44
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
45
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
GLAXO WELLCOME, S.A.,
Avda. Extremadura, 3
Pol. Ind. Allendeduero
Aranda de Duero
Burgos, 09400
Espagne
Ou
Delpharm
Poznań Spółka Akcyjna
UL.Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Pologne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
•
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
46
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
47
A. ETIQUETAGE
48
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI FLACON (CONDITIONNEMENT UNITAIRE UNIQUEMENT)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimés pelliculés
dolutégravir/abacavir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 600 mg d’abacavir
(sous forme sulfate), 300 mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Veuillez détacher la Carte de Mise en Garde, elle contient des informations importantes sur la sécurité
d'emploi du produit.
ATTENTION
En cas d’apparition d’un quelconque symptôme évoquant des réactions d’hypersensibilité, contactez
IMMEDIATEMENT votre médecin.
“Appuyer ici” (avec la carte de mise en garde attachée)
8.
DATE DE PÉREMPTION
49
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/940/001
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
triumeq
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
50
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
51
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI DU FLACON (CONDITIONNEMENT MULTIPLE UNIQUEMENT – AVEC CADRE
BLEU)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimés pelliculés
dolutégravir/abacavir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 600 mg d’abacavir
(sous forme sulfate), 300 mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple contenant 90 (3 boîtes de 30) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
ATTENTION ! En cas d’apparition d’un quelconque symptôme évoquant des réactions
d’hypersensibilité, contactez IMMEDIATEMENT votre médecin.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
DATE DE PÉREMPTION
À conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
52
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/940/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
triumeq
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINSPC:
53
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE
ETUI INTERMÉDIAIRE (SANS CADRE BLEU – COMPOSANT DU CONDITIONNEMENT
MULTIPLE)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimés pelliculés
dolutégravir/abacavir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 600 mg d’abacavir
(sous forme sulfate), 300 mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Veuillez détacher la Carte de Mise en Garde, elle contient des informations importantes sur la sécurité
d'emploi du produit.
ATTENTION
En cas d’apparition d’un quelconque symptôme évoquant des réactions d’hypersensibilité, veuillez
contacter IMMEDIATEMENT votre médecin.
“Appuyer ici” (avec la carte de mise en garde attachée)
54
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/940/02
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
triumeq
17.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
55
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimés
dolutégravir/abacavir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 600 mg d’abacavir
(sous forme sulfate), 300 mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
À conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
56
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/940/001
EU/1/14/940/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
16.
17.
18.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
57
CARTE DE MISE EN GARDE PATIENT - TRIUMEQ COMPRIMÉS
FACE 1
IMPORTANT - CARTE DE MISE EN GARDE PATIENT
Triumeq (dolutégravir / abacavir / lamivudine) comprimés
Conserver cette carte sur vous en permanence
Triumeq contient de l’abacavir. Certains patients prenant Triumeq peuvent donc développer une
réaction d’hypersensibilité (réaction allergique grave). Cette réaction
peut menacer le pronostic vital
en cas de poursuite du traitement.
CONTACTEZ IMMEDIATEMENT VOTRE MEDECIN qui
vous indiquera si vous devez arrêter de prendre Triumeq :
1)
si vous présentez une éruption cutanée OU,
2)
si vous présentez des symptômes appartenant à au moins DEUX des catégories suivantes :
-
fièvre,
-
essoufflement, maux de gorge ou toux,
-
nausées ou vomissements ou diarrhée ou douleurs abdominales,
-
fatigue sévère ou courbatures ou sensation de malaise général.
Si vous avez arrêté le traitement par Triumeq en raison de cette réaction,
VOUS NE DEVEZ
JAMAIS REPRENDRE
Triumeq, ni tout autre médicament contenant de l’abacavir car cela peut
entraîner,
dans les heures qui suivent,
une chute de votre pression artérielle menaçant le pronostic
vital, voire le décès.
(voir au verso)
FACE 2
Contactez immédiatement votre médecin si vous suspectez une réaction d’hypersensibilité à Triumeq.
Veuillez indiquer ci-dessous les coordonnées de votre médecin :
Docteur : .......................…………………… Tél. : …...........………................……………………
En cas d’absence de celui-ci, veuillez contacter immédiatement un autre médecin pour un avis
médical (par exemple : service des urgences de l’hôpital le plus proche).
Pour toute information générale concernant Triumeq, contactez :
58
B. NOTICE
59
Notice : Information du patient
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimés pelliculés
dolutégravir/abacavir/lamivudine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Triumeq et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Triumeq
Comment prendre Triumeq
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Triumeq
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Triumeq et dans quels cas est-il utilisé
Triumeq est un médicament qui contient trois substances actives utilisées pour traiter l'infection par le
VIH : l’abacavir, la lamivudine et le dolutégravir. L’abacavir et la lamivudine appartiennent à une
classe de médicaments antirétroviraux appelée
analogues nucléosidiques inhibiteurs de la
transcriptase inverse (INTI)
et le dolutégravir appartient à un groupe de médicaments antirétroviraux
appelé
inhibiteurs d’intégrase (INI).
Triumeq est indiqué dans le traitement de
l'infection par le VIH (Virus de l’Immunodéficience
Humaine)
chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans pesant au moins 40 kg.
Avant de vous prescrire un traitement par Triumeq, votre médecin vous fera réaliser un dépistage pour
détecter si vous êtes porteur d’un type de gène particulier appelé HLA-B*5701. Triumeq ne doit pas
être utilisé chez les patients porteurs du gène HLA-B*5701. Les patients porteurs de ce gène ont un
risque élevé de développer une réaction d’hypersensibilité grave (réaction allergique) s’ils utilisent
Triumeq (voir le paragraphe « Réactions d’hypersensibilité » à la rubrique 4).
Triumeq ne guérit pas l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus dans votre corps et la
maintient à un niveau bas. Il augmente également le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les
cellules CD4 sont un type de globule blanc, important pour aider votre corps à combattre les
infections.
Tout le monde ne répond pas au traitement par Triumeq de manière identique. Votre médecin
s'assurera régulièrement de l'efficacité de votre traitement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Triumeq
Ne prenez jamais Triumeq
60
si vous êtes
allergique
(hypersensible) au dolutégravir, à l'abacavir (ou à n'importe quel autre
médicament contenant de l’abacavir) ou à la lamivudine, ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Lisez attentivement toutes les informations relatives aux réactions d'hypersensibilité à la
rubrique 4.
•
si vous prenez un médicament appelé
fampridine
(également connue sous le nom de
dalfampridine, utilisé dans la sclérose en plaques).
→
Si vous pensez être dans l’un de ces cas, parlez-en à votre médecin.
•
Avertissements et précautions
IMPORTANT – Réactions d'hypersensibilité
Triumeq contient de l’abacavir et du dolutégravir.
Chacune de ces substances actives peut
entraîner une réaction allergique grave appelée « réaction d’hypersensibilité ». Si vous développez
une réaction d’hypersensibilité, vous ne devez plus jamais reprendre d’abacavir ou de médicament
contenant de l’abacavir : cela peut menacer le pronostic vital.
Vous devez lire attentivement toutes les informations du paragraphe "Réactions
d'hypersensibilité" figurant dans l'encadré à la rubrique 4.
Une
Carte de Mise en Garde
est incluse dans la boîte de Triumeq pour vous rappeler, ainsi qu’à
l’équipe médicale, le risque d'hypersensibilité.
Détachez cette carte et conservez-la sur vous en
permanence.
Certaines personnes traitées par Triumeq ou par d'autres associations de traitements contre le VIH
sont plus à risque que d’autres de développer des effets indésirables graves. Vous devez être conscient
de ces risques supplémentaires :
•
si vous avez une maladie du foie modérée ou sévère
•
si vous avez déjà eu
une maladie du foie,
y compris une hépatite B ou C (si vous êtes infecté par
le virus de l'hépatite B, n'arrêtez pas votre traitement par Triumeq sans l'avis de votre médecin,
car votre hépatite peut se réactiver)
•
si vous avez un problème aux reins.
→
Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre
Triumeq.
Vous pourriez être amené à subir des examens supplémentaires, y compris des analyses
de sang, pendant votre traitement par Triumeq. Pour plus d'informations, reportez-vous à la
rubrique 4.
Réactions d'hypersensibilité à l’abacavir
Même les patients qui ne sont pas porteurs du gène HLA-B*5701 peuvent développer une
réaction
d'hypersensibilité
(une réaction allergique grave).
→
Lisez attentivement toutes les informations concernant les réactions d'hypersensibilité à
la rubrique 4 de cette notice.
Risque de crise cardiaque
Une augmentation possible du risque de crise cardiaque avec l’abacavir ne peut être exclue.
→
Si vous avez des problèmes cardiaques, si vous fumez ou si vous souffrez de maladies
augmentant votre risque d'avoir une maladie cardiaque, telles qu'une hypertension ou un diabète,
informez-en votre médecin.
N'arrêtez pas votre traitement par Triumeq, à moins que votre
médecin ne vous conseille de le faire.
61
Soyez vigilant en cas de symptômes importants
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s’agir notamment des maladies suivantes :
•
symptômes d’infection et d’inflammation
•
douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter
pendant votre traitement par Triumeq.
→
Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe « Quels sont les
autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH » à
la rubrique 4 de cette notice.
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans. L’utilisation de
Triumeq chez l’enfant de moins de 12 ans n’a pas encore été étudiée.
Autres médicaments et Triumeq
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou prévoyez de prendre tout autre
médicament.
Ne prenez pas Triumeq avec le médicament suivant :
•
fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine), utilisée dans la
sclérose en
plaques.
Certains médicaments peuvent modifier l’action de Triumeq ou favoriser la survenue d’effets
indésirables. Triumeq peut également modifier l’action de certains autres médicaments.
Prévenez votre médecin
si vous prenez un ou plusieurs médicaments figurant dans
la liste suivante
:
•
metformine, médicament utilisé pour traiter le
diabète
•
médicaments appelés
antiacides,
utilisés dans le traitement de l’indigestion et des
brûlures
d’estomac. Vous ne devez pas prendre d’antiacide
au cours des 6 heures qui précèdent la
prise de Triumeq et pendant au moins 2 heures après la prise de Triumeq (voir
aussi
Rubrique 3)
•
suppléments ou compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium.
Si vous prenez Triumeq avec de la nourriture,
vous pouvez prendre des suppléments ou
compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium en même temps
que Triumeq.
Si vous ne prenez pas Triumeq avec de la nourriture, vous ne devez pas
prendre de suppléments ou compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer
ou du magnésium
au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Triumeq et pendant au
moins 2 heures après la prise de Triumeq
(voir aussi Rubrique 3)
•
emtricitabine, étravirine, éfavirenz, névirapine ou tipranavir/ritonavir, utilisés dans le
traitement
de l’infection par le VIH
•
médicaments (généralement sous forme liquide) contenant du sorbitol et autres polyols (tels
que xylitol, mannitol, lactitol ou maltitol), s’ils sont utilisés régulièrement
•
d’autres médicaments contenant de la lamivudine, utilisés dans le traitement de l’infection
par le VIH
ou de l’infection
par le virus de l’hépatite B
•
cladribine, utilisée pour traiter la
leucémie à tricholeucocytes
•
rifampicine, utilisée dans le traitement de la tuberculose et d’autres
infections bactériennes
•
triméthoprime/sulfaméthoxazole, un antibiotique utilisé dans le traitement des
infections
bactériennes
•
phénytoïne et phénobarbital, utilisés dans le traitement de l’épilepsie
•
oxcarbazépine et carbamazépine, utilisés dans le traitement de l’épilepsie et des
troubles
bipolaires
62
•
•
•
millepertuis
(Hypericum
perforatum),
produit à base de plantes utilisé dans le traitement de
la
dépression
méthadone,
utilisée en tant que
substitut de l’héroïne.
L'abacavir augmente la vitesse à
laquelle la méthadone est éliminée de votre corps. Si vous prenez de la méthadone, vous
devrez faire l'objet de contrôles afin de déceler d'éventuels symptômes de manque et votre
dose de méthadone pourra être éventuellement modifiée.
riociguat, utilisé pour traiter
l'hypertension dans les vaisseaux sanguins
(les artères
pulmonaires) qui transportent le sang du cœur vers les poumons. Votre médecin pourrait être
amené à réduire votre dose de riociguat, car l'abacavir peut augmenter les taux sanguins de
riociguat.
→
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien
si vous prenez l’un de ces médicaments. Votre
médecin prendra éventuellement la décision d’adapter votre dose ou de vous prescrire des
examens supplémentaires.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse :
→
Parlez avec votre médecin
des risques et des bénéfices de Triumeq.
La prise de Triumeq au moment de la conception ou au cours des six premières semaines de la
grossesse pourrait accroître le risque d’un type d’anomalie congénitale, appelé anomalie de fermeture
du tube neural, tel que le spina bifida (malformation de la colonne vertébrale).
Si vous êtes susceptible d’être enceinte pendant que vous recevez Triumeq :
→
Parlez-en à votre médecin
et discutez de la nécessité d'une contraception, telle qu'un
préservatif ou la pilule.
Informez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte ou si vous planifiez
une grossesse. Votre médecin ajustera votre traitement. N’arrêtez pas de prendre Triumeq sans
consulter votre médecin car vous pourriez mettre votre santé en danger ainsi que celle de votre enfant
à naître.
Allaitement
L’allaitement
n’est pas recommandé
chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.
Une petite quantité des composants de Triumeq peut également passer dans le lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez
en discuter avec votre médecin dès que
possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Triumeq peut provoquer des sensations vertigineuses
et d’autres effets indésirables pouvant
diminuer votre vigilance.
→
Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines
à moins que vous ne soyez sûr que votre
vigilance ne soit pas affectée.
Informations importantes concernant le contenu des comprimés de Triumeq
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Triumeq
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
63
•
La dose habituelle est d’un comprimé une fois par jour.
Avalez le comprimé entier, avec un peu de liquide. Triumeq peut être pris avec ou sans nourriture.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Les enfants et les adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg peuvent prendre la dose
pour adulte, c’est-à-dire un comprimé une fois par jour.
Vous ne devez pas prendre d’antiacide
au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Triumeq et
pendant au moins 2 heures après la prise de Triumeq. D’autres médicaments visant à diminuer le taux
d’acidité, comme la ranitidine et l’oméprazole, peuvent être pris en même temps que Triumeq.
→
Demandez conseil à votre médecin sur la prise d’antiacides en même temps que Triumeq.
Si vous prenez Triumeq avec de la nourriture,
vous pouvez prendre des suppléments ou
compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium en même temps que
Triumeq.
Si vous ne prenez pas Triumeq avec de la nourriture,
vous ne devez pas prendre de
supplément ou de complément multivitaminé contenant du calcium, du fer ou du magnésium au cours
des 6 heures qui précèdent la prise de Triumeq et pendant au moins 2 heures après la prise de
Triumeq.
→
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de suppléments ou compléments multivitaminés
contenant du calcium, du fer ou du magnésium avec Triumeq.
Si vous avez pris plus de Triumeq que vous n’auriez dû
Si vous avez pris trop de comprimés de Triumeq,
demandez conseil à votre médecin ou votre
pharmacien.
Si possible, montrez-leur la boîte de Triumeq.
Si vous oubliez de prendre Triumeq
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez la dose oubliée dès que possible. Mais si la dose
suivante doit être prise moins de 4 heures plus tard, vous ne devez pas prendre la dose oubliée ;
prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement normalement.
→
Ne prenez pas de dose double
pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Triumeq
Si vous avez arrêté votre traitement par Triumeq pour quelque raison que ce soit – et tout
particulièrement parce que vous pensez avoir des effets indésirables ou en raison d’une autre maladie :
→
Consultez votre médecin avant de reprendre votre traitement.
Il vérifiera si vos symptômes
étaient liés à une réaction d'hypersensibilité. S'il pense qu’ils peuvent être liés à une réaction
d’hypersensibilité,
il vous demandera de ne jamais reprendre votre traitement par Triumeq,
ni aucun autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir.
Il est important que
vous respectiez cette consigne.
Si votre médecin vous conseille de reprendre votre traitement par Triumeq, il se peut qu'il vous
demande de prendre vos premières doses au sein d’une structure médicalisée.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Lorsque vous êtes traité(e) pour le VIH, il peut être difficile d’affirmer qu’un symptôme est lié à un
effet indésirable de Triumeq ou d’autres médicaments que vous prenez ou bien à l’infection par le
VIH en elle-même.
Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout
changement de votre état de santé.
64
L’abacavir peut provoquer une réaction d’hypersensibilité (une réaction allergique grave), en
particulier chez les patients porteurs d’un gène appelé HLA-B*5701. Cependant, même les
patients qui ne sont pas porteurs du gène HLA-B*5701 peuvent développer une
réaction
d'hypersensibilité,
comme expliqué dans cette notice dans l’encadré intitulé "Réactions
d'hypersensibilité".
Il est très important que vous lisiez et compreniez les informations
concernant cette réaction grave.
En dehors des effets indésirables de Triumeq listés ci-dessous,
d'autres maladies peuvent se
développer au cours d'un traitement associant plusieurs médicaments pour traiter l'infection par le
VIH.
→
II est important que vous lisiez les informations mentionnées dans cette rubrique, au niveau du
paragraphe "Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de
traitements contre le VIH".
Réactions d'hypersensibilité
Triumeq contient de l’abacavir et du dolutégravir. Chacune de ces substances actives peut entraîner
une réaction allergique grave appelée « réaction d’hypersensibilité ».
Ces réactions d’hypersensibilité ont été plus fréquemment observées chez les personnes prenant des
médicaments contenant de l’abacavir.
Quelles sont les personnes susceptibles de développer ce type de réactions ?
Toute personne prenant Triumeq est susceptible de développer une réaction d'hypersensibilité, qui
pourrait menacer le pronostic vital en cas de poursuite du traitement par Triumeq.
Vous avez plus de risque de développer cette réaction si vous êtes porteur d'un gène appelé
HLA-B*5701 (bien que vous puissiez développer une réaction d'hypersensibilité sans être porteur de
ce gène). Vous devrez avoir fait l'objet d'un dépistage pour détecter la présence de ce gène avant que
Triumeq ne vous soit prescrit. Si vous savez que vous êtes porteur de ce gène, informez-en votre
médecin.
Quels sont les symptômes ?
Les symptômes les plus fréquemment rapportés sont :
fièvre
(température corporelle élevée) et
éruption cutanée.
Les autres symptômes fréquemment observés sont :
nausées
(envie de vomir), vomissements, diarrhée, douleurs abdominales (mal au ventre) et fatigue
intense.
D'autres symptômes possibles sont :
douleurs articulaires ou musculaires, gonflement au niveau du cou, essoufflement, maux de gorge,
toux, maux de tête occasionnels, inflammation oculaire (conjonctivite), ulcérations buccales/aphtes,
hypotension, fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds.
A quel moment ces réactions peuvent-elles survenir ?
Les réactions d'hypersensibilité peuvent survenir à n’importe quel moment du traitement par Triumeq,
mais sont plus susceptibles de survenir au cours des 6 premières semaines de traitement.
Contactez immédiatement votre médecin :
65
1
2
si vous présentez une éruption cutanée OU,
si vous présentez des symptômes appartenant à au moins 2 des catégories suivantes :
-
fièvre,
-
essoufflement, maux de gorge ou toux,
-
nausées ou vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales,
-
fatigue sévère ou douleurs et courbatures ou sensation de malaise général.
Il se peut que votre médecin vous conseille d'arrêter votre traitement par Triumeq.
Si vous avez arrêté votre traitement par Triumeq
Si vous avez arrêté votre traitement par Triumeq en raison d’une réaction d’hypersensibilité,
vous ne
devez JAMAIS REPRENDRE Triumeq, ni tout autre médicament contenant de l’abacavir
car
cela pourrait entraîner, en quelques heures, une chute importante de votre pression artérielle, pouvant
entraîner la mort. Vous ne devez également jamais reprendre tout médicament contenant du
dolutégravir.
Si vous avez arrêté votre traitement par Triumeq pour quelque raison que ce soit - et tout
particulièrement parce que vous pensez avoir des effets indésirables ou en raison d’une autre maladie :
Consultez votre médecin avant de reprendre votre traitement.
Il vérifiera si vos symptômes
étaient liés à une réaction d'hypersensibilité. S'il pense que cela pouvait être le cas,
il vous
demandera alors de ne jamais reprendre votre traitement par Triumeq, ni par aucun autre
médicament contenant de l'abacavir.
Il pourra également vous être demandé de ne jamais reprendre
tout autre médicament contenant du dolutégravir. Il est important que vous respectiez cette consigne.
Parfois, des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez des personnes ayant repris leur traitement
contenant de l’abacavir, bien qu'elles n’avaient présenté qu'un seul des symptômes signalés sur la
Carte de Mise en Garde avant l'arrêt du traitement.
Très rarement, des patients ayant déjà pris des médicaments contenant de l'abacavir sans avoir
développé de symptôme d'hypersensibilité, ont développé une réaction d'hypersensibilité lors de la
reprise de ces médicaments.
Si votre médecin vous conseille de reprendre votre traitement par Triumeq, il se peut qu'il vous
demande de prendre vos premières doses au sein d’une structure médicalisée.
Si vous présentez une hypersensibilité à Triumeq, vous devez rapporter tous les comprimés de
Triumeq inutilisés pour destruction. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
Une
Carte de Mise en Garde
est incluse dans la boîte de Triumeq pour vous rappeler, ainsi qu’à
l’équipe médicale, le risque de réaction d'hypersensibilité.
Détachez cette carte et conservez-la sur
vous en permanence.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d’1 personne sur 10 :
•
maux de tête,
•
diarrhée,
•
envie de vomir
(nausées),
•
troubles du sommeil
(insomnie),
•
manque d’énergie
(fatigue).
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 10
:
66
•
réaction d’hypersensibilité
(voir paragraphe “Réactions d’hypersensibilité” mentionné plus
haut dans cette rubrique),
•
perte d’appétit,
•
éruption cutanée,
•
démangeaisons (prurit),
•
vomissements,
•
maux d’estomac (douleurs
abdominales),
•
inconfort au niveau de l’estomac
(gêne abdominale),
•
prise de poids,
•
indigestion,
•
gaz (flatulences),
•
sensations vertigineuses,
•
rêves anormaux,
•
cauchemars,
•
dépression (sentiment de profonde tristesse et de dévalorisation),
•
anxiété,
•
fatigue,
•
somnolence,
•
fièvre (température
corporelle élevée),
•
toux,
•
nez irrité ou nez qui coule,
•
chute des cheveux,
•
douleurs musculaires et sensation d’inconfort,
•
douleurs articulaires,
•
sensation de faiblesse,
•
sensation généralisée de malaise.
Un effet indésirable fréquent pouvant être révélé par une analyse de sang est :
•
une augmentation du taux d'enzymes du foie.
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 100
:
•
inflammation du foie (hépatite),
•
pensées et comportements suicidaires (en particulier chez les patients ayant déjà connu une
dépression ou des problèmes de santé mentale auparavant),
•
attaque de panique.
Des effets indésirables peu fréquents pouvant être révélés par une analyse de sang sont :
•
une diminution du nombre de cellules sanguines importantes pour la coagulation du sang
(thrombocytopénie),
•
un faible nombre de globules rouges dans le sang
(anémie),
ou un faible nombre de globules
blancs dans le sang
(neutropénie),
•
une augmentation du taux de sucre (glucose) dans le sang,
•
une augmentation des triglycérides (type de graisses) dans le sang.
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 1000 :
•
inflammation du pancréas
(pancréatite),
•
altération du tissu musculaire,
•
insuffisance hépatique (les signes peuvent inclure un jaunissement de la peau et du blanc des
yeux ou des urines inhabituellement foncées).
•
suicide (en particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de
67
santé mentale auparavant)
→
Prévenez immédiatement votre médecin
si vous présentez des problèmes de santé
mentale (voir également les autres problèmes de santé mentale ci-dessus).
Les effets indésirables rares pouvant être révélés par une analyse de sang sont :
•
augmentation de la bilirubine (un test de la fonction hépatique)
•
augmentation d'une enzyme appelée
amylase.
Effets indésirables très rares
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 10 000 :
•
engourdissement, fourmillements au niveau de la peau (piqûres d'aiguilles),
•
sensation de faiblesse au niveau des membres,
•
éruption cutanée, pouvant former des cloques ayant l’apparence de petites cibles (petites taches
centrales sombres entourées d’une zone pâle bordée d’un anneau sombre) (érythème
polymorphe),
•
éruption cutanée généralisée, avec cloques et décollement de la peau, particulièrement autour
de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome
de Stevens-Johnson),
ainsi
qu'une forme plus grave d'éruption cutanée entraînant un décollement de la peau sur plus de
30 % de la surface corporelle (nécrolyse
épidermique toxique),
•
acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang).
Un effet indésirable très rare pouvant être révélé par une analyse de sang est :
•
l'absence de production de nouveaux globules rouges par votre moelle osseuse
(érythroblastopénie).
Si vous constatez des effets indésirables
→
Parlez-en à votre médecin.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice.
Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le
VIH
D'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement contre le VIH associant plusieurs
médicaments, tels que Triumeq.
Symptômes d’infection et d’inflammation
Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH ou stade SIDA
est affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d’infections graves (infections
opportunistes).
Ces
infections peuvent rester « silencieuses » et ne pas être détectées par un système immunitaire affaibli
avant l’instauration du traitement. Après le début du traitement, le système immunitaire se renforce et
peut combattre les infections, ce qui peut provoquer des symptômes d’infection ou d’inflammation.
Ces symptômes incluent généralement une
fièvre,
accompagnée de certains des symptômes suivants :
•
maux de tête
•
maux d’estomac
•
difficultés à respirer
Dans de rares cas, comme le système immunitaire se renforce, il peut également attaquer les tissus
sains du corps
(maladie auto-immune).
Les symptômes des maladies auto-immunes peuvent
apparaître plusieurs mois après le début du traitement contre l’infection par le VIH. Ces symptômes
incluent :
•
palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements
•
hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)
•
faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc.
68
Si vous développez un quelconque symptôme d’infection
et d’inflammation ou si vous observez un
ou plusieurs des symptômes ci-dessus :
→
Prévenez immédiatement votre médecin.
Ne prenez pas d’autres médicaments contre
l’infection sans l’avis de votre médecin.
Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Certaines personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une
maladie appelée
ostéonécrose.
Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par
manque d’irrigation sanguine de l’os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez
les personnes qui :
•
prennent une association de traitements antirétroviraux depuis longtemps,
•
prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes,
•
consomment de l’alcool,
•
ont un système immunitaire très affaibli,
•
sont en surpoids.
Les signes évocateurs d’une ostéonécrose comprennent :
•
une raideur au niveau des articulations,
•
des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou ou de l’épaule),
•
des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :
→
Informez-en votre médecin.
Effets sur le poids corporel, les lipides et le glucose sanguins
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie, et parfois aux médicaments contre le VIH. Votre médecin
procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Triumeq
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après
EXP.
A conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité. Garder le flacon bien fermé.
Ne pas retirer le dessiccant.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
69
protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Triumeq
-
Les substances actives sont le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine. Chaque comprimé
contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir, 600 mg d'abacavir
(sous forme de sulfate) et 300 mg de lamivudine.
-
Les autres composants sont : mannitol (E421), cellulose microcristalline, povidone (K29/32),
glycolate d’amidon sodique, stéarate de magnésium, alcool poly(vinylique) - partiellement
hydrolysé, dioxyde de titane, macrogol/PEG, talc, oxyde de fer noir et oxyde de fer rouge.
Comment se présente Triumeq et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Triumeq sont de couleur violette, de forme ovale, biconvexes, gravés
« 572 Tri » sur une face.
Les comprimés pelliculés sont fournis en flacons contenant 30 comprimés.
Le flacon contient un dessiccant pour protéger le médicament de l’humidité. Une fois le flacon ouvert,
laisser le dessiccant dans le flacon ; ne pas le retirer.
Un conditionnement multiple contenant 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30) est également
disponible.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Pays-Bas
Fabricant
GlaxoWellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Espagne
OU
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna,
UL.Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Pologne.
70
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
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Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
71
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 386 80688869
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
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Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu
72
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 600 mg d'abacavir
(sous forme sulfate) et 300 mg de lamivudine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé violet, ovale, biconvexe d'environ 22 x 11 mm, gravé « 572 Tri » sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Triumeq est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH) chez les adultes et adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg (voir rubriques 4.4 et
5.1).
Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit
être
réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4).
L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.
4.2 Posologie et mode d'administration
Triumeq doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Adultes et adolescents (pesant au moins 40 kg)
La posologie recommandée de Triumeq chez l'adulte et l'adolescent est d'un comprimé une fois par
jour.
Triumeq ne doit pas être administré aux adultes ou adolescents pesant moins de 40 kg, car c'est une
association fixe ne permettant pas de réduction de la posologie.
Chaque substance active (dolutégravir, abacavir ou lamivudine) est disponible séparément au cas où
une interruption du traitement ou un ajustement de la posologie de l'une des substances actives est
nécessaire. Dans ces deux cas, le médecin devra se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit
de chacun de ces médicaments.
Une formulation séparée de dolutégravir est nécessaire lorsqu'un ajustement de la dose est indiqué en
raison d'interactions médicamenteuses (par exemple, rifampicine, carbamazépine, oxcarbazépine,
névirapine ou tipranavir/ritonavir (voir sections 4.4 et 4.5)).
Omission de doses
En cas d'oubli d'une dose de Triumeq, le patient doit la prendre dès que possible s'il reste plus de
4 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne
doit pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.
Sujets âgés
Les données concernant l'utilisation du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine chez les
patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique que les patients âgés doivent
recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2). Une
attention particulière devra être portée en raison de modifications liées à l'âge, telles qu'une
diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.
Insuffisance rénale
L'administration de Triumeq n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine
est < 30 mL/min (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant
une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition à la lamivudine est
significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/min (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n'est
disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent,
l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les
patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet
d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Triumeq chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas
encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Triumeq peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Voir les
rubriques 4.4 et 4.8.
Co-administration avec des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont substrats du
transporteur de cations organiques (OCT) 2, incluant notamment la fampridine (également connue
sous le nom de dalfampridine ; voir rubrique 4.5).
Réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8)
L'abacavir et le dolutégravir sont tous deux associés à un risque de réactions d'hypersensibilité (voir
rubrique 4.8) qui présentent quelques caractéristiques communes telles que la fièvre et/ou une
éruption cutanée, ainsi que d'autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe. Il n'est pas
possible d'un point de vue clinique de déterminer si une réaction d'hypersensibilité avec Triumeq est
liée à l'abacavir ou au dolutégravir. Les réactions d'hypersensibilité ont été observées plus
fréquemment avec l'abacavir ; certaines d'entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et,
dans de rares cas, ont été fatales lorsqu'elles n'ont pas été prises en charge de façon appropriée. Le
risque de développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir est élevé chez les patients porteurs
de l'allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des
patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.
Par conséquent, les recommandations suivantes doivent toujours être respectées :
- Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.
- Un traitement par Triumeq ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLA-B*5701
positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de
réaction d'hypersensibilité à l'abacavir au cours d'un traitement précédent contenant de l'abacavir.
-
Le traitement par Triumeq doit être immédiatement interrompu si une réaction
d'hypersensibilité est suspectée
, même en l'absence de l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du
traitement par Triumeq après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction
immédiate menaçant le pronostic vital. L'état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la
bilirubine, doivent être surveillés.
- Après l'arrêt du traitement par Triumeq lié à une suspicion de réaction d'hypersensibilité,
Triumeq
ou tout autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir ne doit jamais être
réintroduit.
- La reprise d'un traitement contenant de l'abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité
à l'abacavir peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive
est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le
pronostic vital et conduire au décès.
- Afin d'éviter toute reprise d'abacavir et de dolutégravir, il sera demandé aux patients ayant présenté
une suspicion de réaction d'hypersensibilité de restituer les comprimés restants de Triumeq.
Description clinique des réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez moins d'1% des patients traités par le
dolutégravir au cours des études cliniques ; celles-ci étaient caractérisées par des éruptions cutanées,
des symptômes généraux, et parfois par des atteintes d'organes, comme des atteintes hépatiques
sévères.
Les réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et
lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six
premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours),
bien
que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d'hypersensibilité à
l'abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8 (« Description de certains effets indésirables »),
notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes
peuvent
conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire
(pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite. Les symptômes liés à cette réaction
d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et
peuvent menacer le pronostic vital.
Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.
Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres
que des symptômes de réaction d'hypersensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeu
le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction d'un traitement par l'abacavir (voir
rubrique 4.8 « Description de certains effets indésirables »). La reprise de l'abacavir chez ce type de
patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement
accessible.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids
corporel, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de
lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les
traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau
clinique.
Atteinte hépatique
La tolérance et l'efficacité de Triumeq n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles
de la fonction hépatique sous-jacents significatifs. Triumeq n'est pas recommandé chez les patients
ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite
chronique active) présentent une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un
traitement par association d'antirétroviraux et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez
ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du
traitement devra être envisagé.
Patients atteints d'une hépatite chronique B ou C
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez
consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Triumeq contient de la lamivudine, qui est une substance active contre l'hépatite B. L'abacavir et le
dolutégravir ne présentent pas cette activité. La lamivudine utilisée en monothérapie n'est
généralement pas considérée comme un traitement adéquat de l'hépatite B, le risque de
développement d'une résistance du virus de l'hépatite B étant élevé. Si Triumeq est utilisé chez des
patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, un traitement antiviral supplémentaire est, par
conséquent, généralement nécessaire. Il convient de se référer aux recommandations thérapeutiques.
Si le traitement par Triumeq est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B
marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une
exacerbation sévère de l'hépatite.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii
(souvent désignées par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être
instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite
auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le
délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs
mois après l'initiation du traitement.
Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été
rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement
par dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés
par le virus de l'hépatite B et/ou C. (Voir la précédente rubrique « Patients atteints d'une hépatite
chronique B ou C » et voir également la rubrique 4.8).
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par
le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait
majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles
neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue,
en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
Infarctus du myocarde
Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise
d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par
antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité
d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans
l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés,
présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de
réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. A ce
jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été
identifié. La prescription de Triumeq doit s'accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs
de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, des
biphosphonates, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade
avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long
cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des
arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que Triumeq ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas
l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à
l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une
surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies
associées au VIH.
Administration chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée
Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 mL/min et qui reçoivent
Triumeq peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des
patients ayant une clairance de la créatinine 50 mL/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues
d'essais randomisés contrôlés comparant Triumeq aux composants individuels chez des patients
présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min et ayant eu une adaptation de
dose de lamivudine. Dans les premiers essais menés avec la lamivudine en association avec la
zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité
hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à
une anémie ont été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des sujets. D'autres événements
indésirables liés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinauxet des atteintes hépatiques)
peuvent survenir.
Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 mL/min et qui
reçoivent Triumeq doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la
lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une
neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à
l'information produit de la lamivudine, est indiquée, qui ne peut être obtenue avec Triumeq. Triumeq
doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.
Résistance à des médicaments
Etant donné que la posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour chez les
patients présentant une résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, l'utilisation de Triumeq n'est
pas recommandée chez ces patients.
Interactions médicamenteuses
La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration
concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital,
le millepertuis, l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine ou
l'association tipranavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).
Triumeq ne doit pas être co-administré avec des antiacides contenants des cations polyvalents. Il est
recommandé de prendre Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après la prise de ces médicaments (voir
Lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture, Triumeq et les suppléments ou compléments multivitaminés
contenant du calcium, du fer ou du magnésium peuvent être pris en même temps. Si Triumeq est
administré à jeun, il est recommandé de prendre les suppléments ou compléments multivitaminés
contenant du calcium, du fer ou du magnésium 2 heures après ou 6 heures avant la prise de Triumeq
(voir rubrique 4.5).
Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation
posologique de la metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration
concomitante avec dolutégravir afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La
metformine étant éliminée par voie rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de
traitement concomitant avec dolutégravir. Cette association peut augmenter le risque d'acidose
lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (stade 3a, clairance de la créatinine
[ClCr] comprise entre 45 et 59 ml/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.
Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement envisagée.
L'association de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Triumeq ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant du dolutégravir, de l'abacavir, de la
lamivudine ou de l'emtricitabine, sauf si un ajustement de la dose de dolutégravir est indiqué en
raison d'interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5).
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions
médicamenteuses observées avec chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq. Aucune
interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue entre le dolutégravir, l'abacavir
et la lamivudine.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir, de l'abacavir et de la
lamivudine
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'uridine diphosphate-
glucuronosyltransférase (UGT)1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3,
l'UGT1A9, du CYP3A4, de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein
(BCRP). Par conséquent, l'administration concomitante de Triumeq avec d'autres médicaments
inhibant l'UGT1A1, l'UGT1A3, l'UGT1A9, le CYP3A4 et/ou la Pgp peut augmenter la concentration
plasmatique du dolutégravir. Les médicaments qui induisent ces enzymes ou ces transporteurs
peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique du dolutégravir et réduire son effet
thérapeutique (voir Tableau 1).
L'absorption du dolutégravir est réduite par certains médicaments antiacides (voir Tableau 1).
L'abacavir est métabolisé par l'UGT (UGT2B7) et l'alcool déshydrogénase ; la co-administration
d'inducteurs (par exemple : rifampicine, carbamazépine et phénytoïne) ou d'inhibiteurs (par exemple :
acide valproïque) de l'UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourrait modifier
l'exposition à l'abacavir.
La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les
urines se fait par l'intermédiaire de l'OCT2 et de transporteurs d'extrusion de multiples médicaments
et toxines (MATE1 et MATE2-K). Une augmentation des concentrations plasmatiques de lamivudine
induite par le triméthoprime (un inhibiteur de ces transporteurs de médicament) a été démontrée,
inhibiteur des transporteurs OCT2 et MATE1 ; cependant, dans l'analyse d'une étude transversale, les
concentrations de lamivudine ont été similaires avec ou sans la co-administration de dolutégravir,
indiquant que le dolutégravir n'a pas d'effet sur l'exposition à la lamivudine in vivo. La lamivudine
est également substrat du transporteur d'entrée hépatique OCT1. L'élimination par voie hépatique
jouant un rôle mineur dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses induites
par l'inhibition de l'OCT1 sont peu susceptibles d'être cliniquement significatives.
Bien que l'abacavir et la lamivudine soient des substrats de la BCRP et de la P-gp in vitro, il est peu
probable que les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux aient un impact cliniquement pertinent sur
les concentrations de lamivudine ou d'abacavir étant donné leurs biodisponibilités absolues élevées
(voir rubrique 5.2).
Effet du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres
médicaments
In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte
tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique
des médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9
et la Pgp (pour plus d'informations, voir la rubrique 5.2).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OCT2 et MATE1. In vivo, une diminution de
10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et
MATE1) a été observée chez des patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations
plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l'OCT2 et/ou de MATE1 (par exemple :
fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 1).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux d'anions organiques OAT1 et OAT3.
Compte tenu de l'absence d'effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l'OAT,
une inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo.
Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion
dépend de l'OAT3.
In vitro, l'abacavir a montré un potentiel à inhiber le CYP1A1 et un potentiel limité à inhiber le
métabolisme médié par le CYP3A4. L'abacavir est un inhibiteur de MATE1 ; les conséquences
cliniques ne sont pas connues.
In vitro, la lamivudine est un inhibiteur des transporteurs OCT1 et OCT2 ; les conséquences cliniques
ne sont pas connues.
Le Tableau 1 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments
antirétroviraux et non antirétroviraux.
Tableau des interactions
Les interactions entre le dolutégravir, l'abacavir, la lamivudine et les médicaments co-administrés
sont listées dans le tableau 1 (le symbole « » indique une augmentation, le symbole « » indique
une diminution, le symbole « » indique une absence de modification ; « ASC » signifie l'aire sous
la courbe concentration/temps ; « Cmax » signifie la concentration maximum observée, « C » signifie
la concentration observée au terme d'un intervalle entre 2 prises). Le tableau ci-dessous n'est pas
exhaustif, cependant il est représentatif des classes étudiées.
Tableau 1 : Interactions médicamenteuses
Effets sur la
Recommandations concernant la
thérapeutique
concentration des
co-administration
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Étravirine sans inhibiteurs de
Dolutégravir
L'étravirine sans inhibiteurs de protéase
protéase boostés/Dolutégravir
ASC 71%
boostés diminue la concentration
Cmax 52%
plasmatique du dolutégravir. La
C 88%
posologie recommandée de dolutégravir
est de 50 mg deux fois par jour chez les
Étravirine
patients traités avec l'étravirine sans
(induction des enzymes
inhibiteurs de protéase boostés. Triumeq
UGT1A1 et CYP3A)
étant un comprimé à dose fixe, un
comprimé supplémentaire de 50 mg de
dolutégravir doit être administré, environ
12 heures après Triumeq, pendant la
durée de la co-administration d'étravirine
sans inhibiteur de protéase boosté (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
Lopinavir+ritonavir+étravirine/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est
Dolutégravir
ASC 11%
nécessaire.
Cmax 7%
C 28%
Lopinavir
Ritonavir
Etravirine
Darunavir+ritonavir+étravirine/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est
Dolutégravir
ASC 25%
nécessaire.
Cmax 12%
C 36%
Darunavir
Ritonavir
Etravirine
Éfavirenz/Dolutégravir
Dolutégravir
La posologie recommandée de
ASC 57%
dolutégravir est de 50 mg deux fois par
Cmax 39%
jour en cas de prise concomitante avec
C 75%
l'éfavirenz. Triumeq étant un comprimé
à dose fixe, un comprimé
Éfavirenz (témoins
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir
historiques)
doit être administré, environ 12 heures
(induction des enzymes
après Triumeq, pendant la durée de la
UGT1A1 et CYP3A)
co-administration d'éfavirenz (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
Névirapine/Dolutégravir
Dolutégravir
L'administration concomitante avec la
Effets sur la
Recommandations concernant la
thérapeutique
concentration des
co-administration
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
(non étudié, la diminution névirapine peut diminuer la concen-
de l'exposition devrait
tration plasmatique du dolutégravir par
être similaire à celle
induction enzymatique et n'a pas été
observée avec l'éfavirenz étudiée. L'effet de la névirapine sur
du fait de l'induction)
l'exposition au dolutégravir est
probablement similaire, ou inférieur, à
l'effet de l'éfavirenz. La posologie
recommandée de dolutégravir est de
50 mg deux fois par jour en cas de prise
concomitante avec la névirapine.
Triumeq étant un comprimé à dose fixe,
un comprimé supplémentaire de 50 mg
de dolutégravir doit être administré,
environ 12 heures après Triumeq,
pendant la durée de la co-administration
de la névirapine (une formulation
séparée de dolutégravir est disponible
pour cet ajustement de dose, voir section
4.2).
Rilpivirine
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est
ASC 12%
nécessaire.
Cmax 13%
C 22%
Rilpivirine
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Ténofovir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est
ASC 1%
nécessaire lorsque Triumeq est
Cmax 3%
administré en association avec des
C 8%
inhibiteurs nucléosidiques de la
Ténofovir
transcriptase inverse.
Emtricitabine, didanosine,
Interaction non étudiée.
L'utilisation de Triumeq n'est pas
stavudine, zidovudine.
recommandée en association avec des
médicaments contenant de
l'emtricitabine, car la lamivudine
(contenue dans Triumeq) et
l'emtricitabine sont tous deux des
analogues de la cytidine (c'est-à-dire
qu'il existe un risque d'interactions
intracellulaires (voir rubrique 4.4))
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Dolutégravir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est
ASC 91 %
nécessaire.
Cmax 50 %
C 180 %
Atazanavir (témoins
historiques)
Effets sur la
Recommandations concernant la
thérapeutique
concentration des
co-administration
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
(inhibition des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Atazanavir+ ritonavir/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est
Dolutégravir
ASC 62%
nécessaire.
Cmax 34%
C 121%
Atazanavir
Ritonavir
Tipranavir+ritonavir/
Dolutégravir
La posologie recommandée de
Dolutégravir
ASC 59%
dolutégravir est de 50 mg deux fois par
Cmax 47%
jour en cas de prise concomitante avec
C 76%
l'association tipranavir+ritonavir.
Triumeq étant un comprimé à dose fixe,
Tipranavir
un comprimé supplémentaire de 50 mg
Ritonavir
de dolutégravir doit être administré,
(induction des enzymes
environ 12 heures après Triumeq,
UGT1A1 et CYP3A)
pendant la durée de la co-administration
de l'association tipranavir+ritonavir (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
Fosamprénavir+ritonavir/
Dolutégravir
L'association fosamprénavir+ritonavir
Dolutégravir
ASC 35%
entraîne une diminution de la
Cmax 24%
concentration du dolutégravir ; mais
C 49%
d'après les données limitées disponibles,
cette association n'a pas entraîné de
Fosamprenavir
diminution de l'efficacité dans les études
Ritonavir
de phase III. Aucun ajustement
(induction des enzymes
posologique n'est nécessaire.
UGT1A1 et CYP3A)
Lopinavir+ritonavir/ Dolutégravir Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est
ASC 4%
nécessaire.
Cmax 0%
C24 6%
Lopinavir
Ritonavir
Abacavir
Lopinavir+ritonavir/ Abacavir
ASC 32%
Darunavir+ritonavir/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est
Dolutégravir
ASC 22%
nécessaire.
Cmax 11%
C 38%
Darunavir
Effets sur la
Recommandations concernant la
thérapeutique
concentration des
co-administration
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Ritonavir
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Autres médicaments antiviraux
Daclatasvir/Dolutégravir
Dolutégravir
Le daclatasvir n'a pas modifié de façon
ASC 33%
cliniquement significative la
Cmax 29%
concentration plasmatique du
C 45%
dolutégravir. Le dolutégravir n'a pas
Daclatasvir
modifié la concentration plasmatique du
daclatasvir. Aucune adaptation
posologique n'est nécessaire.
Médicaments anti-infectieux
Triméthoprime/sulfaméthoxazole Interaction non étudiée.
Aucune adaptation posologique de
(Cotrimoxazole)/Abacavir
Triumeq n'est nécessaire, sauf chez les
patients ayant une insuffisance rénale
Triméthoprime/sulfaméthoxazole Lamivudine:
(voir rubrique 4.2).
(Cotrimoxazole)/Lamivudine
ASC 43%
(160 mg/800 mg une fois par jour Cmax 7%
pendant 5 jours/dose unique de
300 mg)
Triméthoprime :
ASC
Sulfaméthoxazole:
ASC
(Inhibition du système de
transport cationique
organique)
Antimycobactériens
Rifampicine/Dolutégravir
Dolutégravir
La posologie recommandée de
ASC 54%
dolutégravir est de 50 mg deux fois par
Cmax 43%
jour en cas de prise concomitante avec la
C 72%
rifampicine. Triumeq étant un comprimé
(induction des enzymes à dose fixe, un comprimé
UGT1A1 et CYP3A)
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir
doit être administré, environ 12 heures
après Triumeq, pendant la durée de la
co-administration de la rifampicine (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
Rifabutine
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est
ASC 5%
nécessaire.
Cmax 16%
C 30%
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Anticonvulsivants
Effets sur la
Recommandations concernant la
thérapeutique
concentration des
co-administration
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Carbamazépine/Dolutégravir
Dolutégravir
La posologie recommandée de
ASC 49%
dolutégravir est de 50 mg deux fois par
Cmax 33%
jour en cas de prise concomitante avec la
C 73%
carbamazépine. Triumeq étant un
comprimé à dose fixe, un comprimé
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir
doit être administré, environ 12 heures
après Triumeq, pendant la durée de la
co-administration de la carbamazépine
(une formulation séparée de dolutégravir
est disponible pour cet ajustement de
dose, voir section 4.2).
Phénobarbital/Dolutégravir
Dolutégravir
La posologie recommandée de
Phenytoïne/Dolutégravir
(non étudiée ; une diminu- dolutégravir est de 50 mg deux fois par
Oxcarbazépine/Dolutégravir
tion est attendue du fait de jour en cas de prise concomitante avec
l'induction des enzymes
ces inducteurs métaboliques. Triumeq
UGT1A1 et CYP3A; la
étant un comprimé à dose fixe, un
diminution de l'exposition comprimé supplémentaire de 50 mg de
devrait être similaire à
dolutégravir doit être administré, environ
celle observée avec la
12 heures après Triumeq, pendant la
carbamazépine)
durée de la co-administration de ces
inducteurs métaboliques (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
Antihistaminiques (antagonistes du récepteur H2 de l'histamine)
Ranitidine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation posologique n'est
nécessaire.
Interaction cliniquement
significative peu
probable.
Cimétidine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation posologique n'est
nécessaire.
Interaction cliniquement
significative peu
probable.
Cytotoxiques
Cladribine/Lamivudine
Interaction non étudiée.
L'utilisation concomitante de Triumeq et
de cladribine n'est pas recommandée
In vitro, la lamivudine
(voir rubrique 4.4).
inhibe la phosphorylation
intracellulaire de la
cladribine, entraînant un
risque potentiel de perte
d'efficacité de la
cladribine en cas
d'association de ces deux
molécules en pratique
Effets sur la
Recommandations concernant la
thérapeutique
concentration des
co-administration
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
clinique. Des données
cliniques sont également
en faveur d'une possible
interaction entre la
lamivudine et la
cladribine.
Opioïdes
Méthadone/Abacavir
Abacavir:
L'adaptation de la posologie de la
(40 à 90 mg une fois par jour
ASC
méthadone n'est probablement pas
pendant 14 jours/dose unique de
Cmax 35%
nécessaire chez la plupart des patients ;
600 mg, puis 600 mg deux fois
une nouvelle titration de la méthadone
par jour pendant 14 jours)
Méthadone:
peut occasionnellement s'avérer
CL/F 22%
nécessaire.
Rétinoïdes
Composés rétinoïdes
Interaction non étudiée.
Les données sont insuffisantes pour
(ex : isotrétinoïne)
établir une recommandation
Interaction possible (avec posologique.
l'abacavir) en raison de la
voie d'élimination
commune par l'alcool
déshydrogénase.
Divers
Alcool
Ethanol/Dolutégravir
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation posologique n'est
Ethanol/Lamivudine
(Inhibition de l'alcool
nécessaire.
déshydrogénase)
Ethanol/Abacavir
Abacavir:
(dose unique de 0,7 g/kg ; dose
ASC 41%
unique de 600 mg)
Ethanol:
ASC
Sorbitol
Solution de sorbitol (3,2 g ;
Dose unique de 300 mg
La co-administration chronique de
10,2 g ; 13,4 g)/Lamivudine
de solution buvable de
Triumeq avec des médicaments
lamivudine :
contenant du sorbitol ou d'autres polyols
Lamivudine:
à action osmotique ou alcools
monosaccharidiques (ex : xylitol,
ASC 14% ; 32% ; 36% mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la
C
mesure du possible, être évitée. Si elle
max 28% ; 52% , 55%
ne peut être évitée, des contrôles plus
fréquents de la charge virale du VIH-1
doivent être envisagés.
Inhibiteurs des canaux potassiques
Fampridine (également connue
Fampridine
La co-administration avec le
sous le nom de
dolutégravir peut provoquer des
dalfampridine)/Dolutégravir
convulsions en raison de l'augmentation
de la concentration plasmatique de
Effets sur la
Recommandations concernant la
thérapeutique
concentration des
co-administration
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
fampridine via l'inhibition du
transporteur OCT2 ; la co-administration
n'a pas été étudiée. La co-administration
de fampridine avec Triumeq est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Antiacides et compléments alimentaires
Antiacides contenant du
Dolutégravir
Les antiacides à base de
magnésium et de l'aluminium
ASC 74%
magnésium/aluminium doivent être pris
/Dolutégravir
Cmax 72%
à distance de Triumeq (au moins
2 heures après ou 6 heures avant la prise
(complexe se liant aux
de Triumeq).
ions polyvalents)
Suppléments en calcium
Dolutégravir
- Lorsqu'ils sont pris avec de la
/Dolutégravir
ASC 39%
nourriture, Triumeq et les suppléments
Cmax 37%
ou compléments multivitaminés
C24 39%
contenant du calcium, du fer ou du
(complexe se liant aux
magnésium peuvent être pris en même
ions polyvalents)
temps.
Suppléments en fer /Dolutégravir Dolutégravir
- Si Triumeq est pris à jeun, ces
ASC 54%
suppléments doivent être pris au
minimum 2 heures après ou 6 heures
Cmax 57%
avant la prise de Triumeq.
C24 56%
(complexe se liant aux
Les réductions mentionnées de
ions polyvalents)
l'exposition au dolutégravir ont été
Compléments multivitaminés
Dolutégravir
(contenant du calcium, du fer et
observées lors de la prise de dolutégravir
ASC 33%
du magnésium) /Dolutégravir
et de ces suppléments à jeun. Après la
Cmax 35%
prise de nourriture, les changements de
C24 32%
l'exposition suite à la prise concomitante
de suppléments contenant du calcium ou
du fer ont été modifiés par l'effet de la
nourriture, conduisant à une exposition
similaire à celle obtenue avec le
dolutégravir administré à jeun.
Corticosteroïdes
Prednisone
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est
ASC 11%
nécessaire.
Cmax 6%
C 17%
Antidiabétiques
Metformine/Dolutégravir
Metformine
Une adaptation posologique de la
Dolutégravir
metformine doit être envisagée à
l'initiation et à l'arrêt de l'administration
En cas de co-
concomitante avec dolutégravir afin de
administration avec le
maintenir le contrôle de la glycémie.
dolutégravir 50 mg une
Chez les patients ayant une insuffisance
Effets sur la
Recommandations concernant la
thérapeutique
concentration des
co-administration
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
fois par jour :
rénale modérée, une adaptation
Metformine
posologique de la metformine doit être
ASC 79%
envisagée en cas de co-administration
Cmax 66%
avec dolutégravir en raison d'un risque
En cas de co-
accru d'acidose lactique lié à
administration avec le
l'augmentation de la concentration de la
dolutégravir 50 mg deux
metformine (voir rubrique 4.4).
fois par jour :
Metformine
ASC 145 %
Cmax 111%
Produits de phytothérapie
Millepertuis/Dolutégravir
Dolutégravir
La posologie recommandée de
(non étudiée ; une
dolutégravir est de 50 mg deux fois par
diminution est attendue
jour en cas de prise concomitante avec le
du fait de l'induction des millepertuis. Triumeq étant un comprimé
enzymes UGT1A1 et
à dose fixe, un comprimé
CYP3A ; la diminution de supplémentaire de 50 mg de dolutégravir
l'exposition devrait être
doit être administré, environ 12 heures
similaire à celle observée après Triumeq, pendant la durée de la
avec la carbamazépine)
co-administration du millepertuis (une
formulation séparée de dolutégravir est
disponible pour cet ajustement de dose,
voir section 4.2).
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol (EE) et
Effet du dolutégravir :
Le dolutégravir n'a pas d'effet
norelgestromine
EE
pharmacodynamique sur l'hormone
(NGMN)/Dolutégravir
ASC 3%
lutéinisante (LH), l'hormone folliculo-
Cmax 1%
stimulante (FSH) et la progestérone.
Aucune adaptation posologique des
Effet du dolutégravir :
contraceptifs oraux n'est nécessaire
NGMN
lorsqu'ils sont co-administrés avec
ASC 2%
Triumeq.
Cmax 11%
Antihypertenseur
Riociguat/Abacavir
Riociguat
Il peut être nécessaire de réduire la dose
In vitro, l'abacavir inhibe de riociguat. Consultez l'information
le CYP1A1.
produit du riociguat afin de connaître les
L'administration
recommandations posologiques.
concomitante d'une dose
unique de riociguat (0,5
mg) à des patients VIH
recevant Triumeq a
conduit à une ASC(0-) du
riociguat environ trois
fois plus élevée comparée
Effets sur la
Recommandations concernant la
thérapeutique
concentration des
co-administration
médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
à l'ASC(0-) historique du
riociguat rapportée chez
des sujets sains.
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
4.6 Fécondité, grossesse et al aitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du
tube neural avec le dolutégravir (un composant de Triumeq, voir ci-dessous), et envisager l'utilisation
de moyens de contraception efficaces.
Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par
Triumeq doivent être discutés avec la patiente.
Grossesse
L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au
Botswana, montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les
enfants de mère ayant pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas
sur 3591 naissances (0,19%; IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances
(0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%) chez les enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas
de dolutégravir au moment de la conception.
L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à
1 cas pour 1 000 naissances d'enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du
tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire
après la conception (environ 6 semaines après la date des dernières règles). Si une grossesse est
confirmée au cours du premier trimestre, pendant le traitement par Triumeq, les bénéfices et les
risques liés à la poursuite de Triumeq versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent
être discutés avec la patiente en tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de
développement d'une anomalie de fermeture du tube neural.
Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de
risque accru d'anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir
pendant la grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque
d'anomalies de fermeture du tube neural.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec dolutégravir, aucun effet délétère
sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence
(voir rubrique 5.3). Il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l'animal.
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées au dolutégravir pendant les deuxième et
troisième trimestre n'ont pas mis en évidence de risque accru de toxicité foetale/néo-natale. Triumeq
peut être utilisé au cours du deuxième et du troisième trimestre de grossesse lorsque le bénéfice
attendu est considéré comme supérieur au risque potentiel pour le foetus.
au cours du premier trimestre) n'indique aucun effet malformatif. Un nombre modéré de données
(plus de 1200 grossesses exposées au cours du premier trimestre) n'a pas mis en évidence d'effet
malformatif lié à l'abacavir.
L'abacavir et la lamivudine peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et l'abacavir s'est
révélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces
résultats est inconnue.
Dysfonctionnement mitochondrial
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des
atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été
rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale
à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités. On ne dispose pas
d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.
L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également
excrété dans le lait maternel humain.
Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les
concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH
sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à
être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est
disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de
moins de trois mois.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine sur la
fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du
dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains
patients au cours du traitement par dolutégravir. L'état clinique du patient et le profil des réactions
indésirables de Triumeq doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à
conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, considérés comme étant possiblement ou
probablement reliés au dolutégravir et à l'association abacavir/lamivudine ont été des nausées (12%),
des insomnies (7%), des sensations vertigineuses (6%) et des céphalées (6%).
diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction
d'hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la
présence d'une réaction d'hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des
cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels
l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement
rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.
L'évènement indésirable le plus sévère, possiblement relié au traitement par le dolutégravir et
l'association abacavir/lamivudine, observé chez des patients, a été une réaction d'hypersensibilité
caractérisée notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4 et
le paragraphe « Description de certains effets indésirables » dans cette rubrique).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement reliés au traitement par les
composants de Triumeq, issus des études cliniques et des données après commercialisation, sont listés
dans le tableau 2 par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies de la
manière suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à <
1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000).
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables liés à l'association dolutégravir +
abacavir/lamivudine issus d'une analyse des données groupées : des études cliniques de phase IIb à
IIIb ou après commercialisation ; et des effets indésirables liés au traitement par dolutégravir, abacavir
et lamivudine, observés au cours des études cliniques et après commercialisation, lorsqu'ils sont
utilisés avec d'autres antirétroviraux.
Fréquence
Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent :
Neutropénie1, anémie1, thrombocytopénie1
Très rare :
érythroblastopénie 1
Affections du système immunitaire :
Fréquent :
hypersensibilité (voir rubrique 4.4)
Peu fréquent :
syndrome de restauration immunitaire (voir rubrique 4.4)
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent :
anorexie1
Peu fréquent :
hypertriglycéridémie, hyperglycémie
Très rare :
acidose lactique1
Affections psychiatriques :
Très fréquent :
Insomnie
Fréquent :
rêves anormaux, dépression, anxiété1,cauchemars, troubles
du sommeil
Peu fréquent :
Idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez
les patients ayant des antécédents de dépression ou de
maladie psychiatrique), attaque de panique
Effet indésirable
Rare :
suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents
de dépression ou de maladie psychiatrique)
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
Céphalées
Fréquent :
sensations vertigineuses, somnolence, léthargie1
Très rare :
neuropathie périphérique1, paresthésie1
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent :
toux1, symptomatologie nasale1
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
nausées, diarrhées
Fréquent :
vomissements, flatulences, douleur abdominale, douleur
abdominale haute, distension abdominale, gêne abdominale,
reflux gastro-oesophagien, dyspepsie
Rare :
pancréatite1
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
Elévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de
l'aspartate aminotransférase (ASAT)
Peu fréquent :
hépatite
Rare :
Insuffisance hépatique aiguë1, augmentation de la bilirubine2
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent :
rash, prurit, alopécie1
Très rare :
érythème polymorphe1, syndrome de Stevens-Johnson1,
syndrome de Lyell1
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent :
Arthralgies1, troubles musculaires1 (dont myalgie1)
Rare :
rhabdomyolyse1
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent :
Fatigue
Fréquent :
asthénie, fièvre1, malaise1
Investigations :
Fréquent :
Elévation de la créatine phosphokinase (CPK), augmentation
du poids
Rare :
Elévation de l'amylase 1
1Cet effet indésirable a été observé au cours d'études cliniques ou après
commercialisation pour le dolutégravir, l'abacavir ou la lamivudine utilisés avec
d'autres antirétroviraux ou après la commercialisation de Triumeq.
2En association avec une augmentation des transaminases.
Réactions d'hypersensibilité
L'abacavir et le dolutégravir sont tous deux associés à un risque de réactions d'hypersensibilité, qui
ont été plus fréquemment observées avec l'abacavir. Les réactions d'hypersensibilité observées pour
chacun de ces médicaments (décrites ci-dessous) présentent quelques caractéristiques communes
telles que la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes traduisant une atteinte
multi-organe. Le délai d'apparition de ces réactions a été généralement de 10 à 14 jours, que ce soit
pour les réactions associées à l'abacavir ou au dolutégravir, bien que les réactions liées à l'abacavir
puissent survenir à tout moment au cours du traitement. Le traitement par Triumeq doit être arrêté
immédiatement si une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue sur la base de la clinique. Le
traitement par Triumeq, ou par tout autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir ne
doit jamais être réintroduit. Se référer à la rubrique 4.4 pour plus de détails concernant la prise en
charge du patient en cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité avec Triumeq.
Hypersensibilité au dolutégravir
Les symptômes ont inclus des éruptions cutanées, des symptômes généraux, et parfois des
dysfonctionnements d'organe, comme des atteintes hépatiques sévères.
Hypersensibilité à l'abacavir
Les signes et symptômes associés à une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir sont listés ci-dessous.
Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les
effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction
d'hypersensibilité apparaissent en gras.
Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte
de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant
certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée.
D'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro-
intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaise.
Affections de la peau et du
Eruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne).
tissu sous-cutané
Affections gastro-intestinales
Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales,
ulcérations buccales.
Affections respiratoires,
Dyspnée,
toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de
thoraciques et médiastinales
l'adulte, insuffisance respiratoire.
Effets divers
Fièvre, léthargie, malaise, oedème, lymphadénopathie, hypotension
artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
Affections du système
Céphalées, paresthésie.
nerveux / Affections
psychiatriques
Affections hématologiques et Lymphopénie.
du système lymphatique
Affections hépatobiliaires
Perturbations du bilan hépatique, hépatite, insuffisance
hépatique.
Myalgie, rarement rhabdomyolyse, arthralgie, élévation de la créatine
squelettiques et systémiques
phosphokinase.
Affections du rein et des
Elévation de la créatinine, insuffisance rénale.
voies urinaires
Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et
peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.
La reprise du traitement par abacavir après une réaction d'hypersensibilité
entraîne une réapparition
rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode
initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès.
Dans de
rare cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement
par abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une
réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l'arrêt du traitement par l'abacavir ; très
rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été
réintroduit alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire
des patients précédemment considérés comme tolérants l'abacavir).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d'affections auto-
immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été
rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie
davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir
rubrique 4.4).
Anomalies biologiques
Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de
traitement par le dolutégravir puis une stabilisation a été observée pendant 96 semaines. Dans l'étude
SINGLE, une variation moyenne de 12,6 µmol/L par rapport à l'inclusion a été observée à l'issue des
96 semaines de traitement. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives
car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire.
Des élévations asymptomatiques de la créatine phosphokinase (CPK), principalement associées à une
activité physique, ont également été rapportées lors du traitement par le dolutégravir.
Infection concomitante par le virus de l'hépatite B ou C
Des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de
phase III du dolutégravir, sous réserve que les valeurs à l'inclusion des tests de la fonction hépatique
soient inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil
observé chez les patients non co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, bien que les taux
d'anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés dans le sous-groupe de patients co-infectés par
le virus de l'hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de traitement.
Population pédiatrique
Il n'existe pas de donnée clinique sur les effets de Triumeq dans la population pédiatrique. Chaque
composant de Triumeq a été étudié individuellement chez les adolescents (de 12 à 17 ans).
Sur la base des données limitées disponibles chez les adolescents (de 12 à 17 ans) traités avec la
formulation individuelle du dolutégravir en association avec d'autres antirétroviraux, il n'y a pas eu
d'autres effets indésirables que ceux observés dans la population adulte.
Les formulations individuelles de l'abacavir et de la lamivudine ont été étudiées séparément et en
association, associé à un traitement antirétroviral, chez des patients pédiatriques infectés par le VIH,
naïfs de tout traitement antirétroviral, et préalablement traités par des antirétroviraux (les données
disponibles sur l'utilisation de l'abacavir et de la lamivudine chez le nourrisson de moins de trois
mois sont limitées). Aucun type d'effet indésirable supplémentaire n'a été observé par rapport à ceux
observés dans la population adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique
n'a été identifié suite à un surdosage aigu au dolutégravir, à l'abacavir ou à la lamivudine.
Une prise en charge complémentaire selon l'indication clinique ou telle que recommandée par le
centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n'y a pas de traitement
spécifique en cas de surdosage en Triumeq. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement
symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire. La lamivudine
étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait
pas été étudié. L'intérêt de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse sur l'élimination de l'abacavir
n'est pas connu. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu
probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des
infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR13
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape
du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle
au cycle de réplication du VIH.
L'abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs
composés 5'-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs, à demi-vies intracellulaires
longues justifiant une administration une fois par jour (voir rubrique 5.2). La lamivudine-triphosphate
(un analogue de la cytidine) et le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir, un
analogue de la guanosine) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase
inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de
leur forme monophosphatée à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de la
chaîne d'ADN viral. Les formes triphosphates de l'abacavir et de la lamivudine présentent une affinité
significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine ont montré une action inhibitrice sur la réplication des
souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y
compris les lignées cellulaires T transformées, les lignées dérivées de monocytes/macrophages et les
cultures primaires de lymphocytes activés du sang périphérique et de monocytes/macrophages. La
concentration en substance active nécessaire pour avoir un effet sur la réplication virale de 50 % (CI50
concentration inhibitrice 50 %) varie selon le type de virus et de cellule hôte.
La CI50 du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire
était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été
observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un
échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50
moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de
0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Pour l'abacavir, la CI50 moyenne sur les souches VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 de laboratoire était
comprise entre 1,4 et 5,8 µM. Les valeurs médianes ou moyennes de la CI50 de la lamivudine sur les
souches VIH-1 de laboratoire étaient comprises entre 0,007 et 2,3 µM. La CI50 moyenne sur les
souches VIH-2 de laboratoire (LAV-2 et EHO) était comprise entre 1,57 et 7,5 µM pour l'abacavir et
entre 0,16 et 0,51 µM pour la lamivudine.
Les CI50 de l'abacavir pour les sous-types (A-G) du groupe M du VIH-1 étaient comprises entre 0,002
et 1,179 µM, entre 0,022 et 1,21 µM pour le Groupe O et entre 0,024 et 0,49 µM pour les isolats de
VIH-2. Pour la lamivudine, les CI50 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique étaient
comprises entre 0,001 et 0,170 µM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 µM pour
le Groupe O et entre 0,002 et 0,120 µM pour les isolats de VIH-2.
Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n=12 ; CRF02_AG, n=12 ; et sous-type C ou CRF_AC, n=13)
issus de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, se sont révélés sensibles à l'abacavir (variation
de la CI50 < 2,5 fois) et à la lamivudine (variation de la CI50 < 3 fois), à l'exception de deux isolats
CRF02_AG avec des variations de 2,9 et 3,4 fois pour l'abacavir. L'activité de la lamivudine a été
testée sur des isolats du Groupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, qui se sont
révélés fortement sensibles.
L'activité antivirale de l'association de l'abacavir et de la lamivudine a été démontrée en culture
cellulaire sur des isolats de sous-type non B et des isolats de VIH-2, et s'est révélée équivalente à
celle observée avec les isolats de sous-type B.
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
antirétroviraux testés (stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide,
maraviroc, adéfovir et raltégravir). En outre, la ribavirine n'a pas eu d'effet apparent sur l'activité du
dolutégravir.
En culture cellulaire, l'association de l'abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou
zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou
des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité antivirale
de l'abacavir.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments
antirétroviraux testés (abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice du dolutégravir a varié d'un facteur 75, ce qui
a déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 g/ml.
Des études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à
modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) pour des concentrations
thérapeutiques d'abacavir.
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux
protéines plasmatiques est faible (< 36 %).
Résistance
Résistance in vitro: (dolutégravir)
L'évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Au cours des
112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV III, les mutations sélectionnées sont apparues
lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. Ces mutations n'ont pas été sélectionnées
chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les
mutations E92Q (Indice de résistance ou « fold change » = 3) et G193E (Indice de résistance = 3) ont
été sélectionnées. Ces mutations ont été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir qui
présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listées en tant que mutations secondaires pour
le dolutégravir).
Dans d'autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la
mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20ème semaine). Dans des isolats de
sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l'intégrase a été sélectionnée dans un
isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités
par médicament antirétroviral, naïfs d'inhibiteur d'intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les
sous-types B et C ; cette mutation n'a pas eu d'effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. La
mutation G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée
(Indice de résistance = 10), mais n'a pas été détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans
les essais de phase III.
Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C,
E92Q et T66I) n'affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques.
Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs
d'intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires (sauf dans le cas
de la mutation Q148) dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir
demeure à un niveau équivalent ou proche de celui du type sauvage. Pour les virus présentant la
mutation Q148, une augmentation de l'indice de résistance au dolutégravir est observée lorsque le
nombre de mutations secondaires augmente. L'effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été
passages successifs de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des
mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n'a été observée (Indice de résistance
inchangé d'environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation
Q148H (Indice de résistance égal à 1), diverses mutations secondaires associées au raltégravir se sont
ajoutées avec une augmentation importante de l'indice de résistance jusqu'à des valeurs > 10.
Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (Indice de résistance par rapport à un virus
de type sauvage) n'a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.
La sensibilité au dolutégravir a été analysée sur 705 isolats résistants au raltégravir provenant de
patients ayant reçu du raltégravir. Parmi ces 705 isolats cliniques, 94% d'entre eux présentaient un
indice de résistance < 10 pour le dolutégravir.
Résistance in vivo: (dolutégravir)
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI au cours des essais de
phases IIb et III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI n'a été
observée (n = 876, suivi de 48 à 96 semaines).
Chez des patients ayant des antécédents d'échec aux traitements antirétroviraux mais naïfs
d'inhibiteurs d'intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d'intégrase ont été
observées chez 4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en
association avec un traitement de fond choisi par l'investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une
substitution unique R263K de l'intégrase, avec un indice de résistance maximum de 1,93 ; un sujet
avait une substitution polymorphe V151V/I de l'intégrase, avec un indice de résistance maximum de
0,92 ; et un sujet avait des mutations de l'intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur
d'intégrase ou avoir été infecté par transmission d'un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase. La
mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).
Résistance in vitro et in vivo: (abacavir et lamivudine)
Des isolats de VIH-1 résistants à l'abacavir ont été sélectionnés in vitro et in vivo et étaient associés à
des modifications génotypiques spécifiques au niveau de la région du codon de la transcriptase
inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). Sous pression de sélection in vitro par l'abacavir, la
mutation M184V est apparue en premier et a conduit à une augmentation d'un facteur 2 de la CI50,
inférieur au seuil clinique de 4,5. Plusieurs passages en culture en présence de concentrations
croissantes de médicament ont conduit à la sélection de doubles mutations de la transcriptase inverse
65R/184V et 74V/184V ou de triples mutations de la transcriptase inverse 74V/115Y/184V. Deux
mutations ont engendré une variation de la sensibilité à l'abacavir de 7-8 fois et les combinaisons de
trois mutations ont été nécessaires pour engendrer une variation de la sensibilité supérieure à 8 fois.
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184I ou M184V
proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Ce variant survient à la fois in vitro et chez les
patients infectés par le VIH-1 recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. La
mutation M184V montre une sensibilité à la lamivudine fortement réduite et une diminution de la
capacité de réplication virale in vitro. La mutation M184V est associée à une augmentation de la
résistance à l'abacavir d'environ deux fois mais ne confère pas de résistance clinique à l'abacavir.
Des isolats résistants à l'abacavir peuvent également montrer une réduction de la sensibilité à la
lamivudine. Des virus porteurs de la mutation K65R, avec ou sans la mutation M184V/I, et des virus
porteurs de la mutation L74V et M184V/I, ont montré une sensibilité réduite à l'association
abacavir/lamivudine.
Des résistances croisées entre le dolutégravir ou l'abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux
d'autres classes (exemple : IP ou INNTI) sont peu probables.
Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ
3 fois supérieures à la dose clinique. Aucune étude similaire n'a été menée avec l'abacavir ou la
lamivudine.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité de Triumeq chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de traitement, repose sur les analyses
de données obtenues dans le cadre de plusieurs études cliniques. Ces analyses incluaient deux études
internationales randomisées, menées en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif,
SINGLE (ING114467) et SPRING-2 (ING113086), une étude internationale, menée en ouvert et
contrôlée versus comparateur actif, FLAMINGO (ING114915) et une étude de non infériorité,
multicentrique, randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, ARIA
(ING117172).
L'étude de non-infériorité STRIIVING (201147) était une étude de switch (changement de traitement)
multicentrique, randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, qui a été réalisée
chez des sujets virologiquement contrôlés et ne présentant aucun antécédent de résistance documentée
à un traitement antirétroviral, quelle qu'en soit la classe.
Dans l'étude SINGLE, 833 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir une fois par jour
avec l'association fixe abacavir/lamivudine (DTG + ABC/3TC), soit par l'association fixe
éfavirenz/ténofovir/emtricitabine (EFV/TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de
35 ans, 16 % étaient des femmes, 32 % étaient non-caucasiens, 7 % étaient co-infectés par le virus de
l'hépatite C et 4 % appartenaient à la classe C de la classification CDC ; ces caractéristiques étaient
comparables entre les deux groupes de traitement. Les résultats à 48 semaines (incluant les résultats
selon les principales caractéristiques à l'inclusion)
sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Réponses virologiques obtenues à 48 semaines, selon le traitement, au cours de l'étude
48 semaines
DTG 50 mg + ABC/3TC
EFV/TDF/FTC
1 fois/jour
1 fois/jour
N=414
N=419
ARN du VIH-1
88%
81%
< 50 copies/ml
Différence entre les
7,4% (IC à 95% : 2,5% ; 12,3%)
traitements*
Absence de réponse
5%
6%
virologique
Absence de donnée
virologique jusqu'à 48
7%
13%
semaines
Raisons
Interruption de l'étude/du
traitement de l'étude suite à
un évènement indésirable ou
2%
10%
au décès
Interruption de l'étude /du
traitement de l'étude pour
5%
3%
d'autres raisons §
Donnée manquante dans
l'intervalle de l'analyse,
0
<1%
mais sujet non sorti d'étude
ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale plasmatique
à l'inclusion (copies/ml)
n / N (%)
n / N (%)
100 000
253 / 280 (90%)
238 / 288 (83%)
>100 000
111 / 134 (83%)
100 / 131 (76%)
CD4 à l'inclusion (cel ules/
mm3)
<200
45 / 57 (79%)
48 / 62 (77%)
200 à <350
143 / 163 (88%)
126 / 159 (79%)
350
176 / 194 (91%)
164 / 198 (83%)
Sexe
Homme
307 / 347 (88%)
291 / 356 (82%)
Femme
57 / 67 (85%)
47 / 63 (75%)
Origine ethnique
Caucasiens
255 / 284 (90%)
238 /285 (84%)
Afro-américains/Origines
Africaines/Autres
109 / 130 (84%)
99 / 133 (74%)
Age (ans)
<50
319 / 361 (88%)
302 / 375 (81%)
50
45 / 53 (85%)
36 / 44 (82%)
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d'un manque
ou d'une perte d'efficacité et les sujets ayant une charge virale 50 copies au cours des
48 semaines de l'étude.
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou
d'apparition d'un évènement indésirable n'ayant pas permis d'obtenir de donnée virologique au
cours du traitement dans l'intervalle de l'analyse.
§ Comprend des raisons telles que sortie volontaire de l'étude, patient perdu de vue, changement
de domicile ou déviation au protocole.
Notes : ABC/3TC = abacavir 600 mg et lamivudine 300 mg, en association fixe sous forme de
Kivexa
EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir disoproxil 245 mg et emtricitabine 200 mg, en
association fixe sous forme d'Atripla.
Dans l'analyse principale à 48 semaines, le nombre de patients présentant une suppression virologique
dans le bras DTG + ABC/3TC était supérieur à celui du bras EFV/TDF/FTC (p=0,003) ; la même
différence entre les traitements a été observée chez les sujets ayant un taux d'ARN VIH-1 à
l'inclusion < ou > à 100 000 copies/ml. Le délai médian de suppression virologique était plus court
dans le bras ABC/3TC + DTG (28 jours versus 84 jours ; p<0,0001). La variation moyenne ajustée du
nombre de cellules T CD4+ par rapport à l'inclusion était respectivement de 267 cellules/mm3 versus
208 cellules/ mm3 (p<0,001). Les analyses du délai de suppression virologique et de la variation par
rapport à l'inclusion ont été prédéfinies et ajustées en fonction de la multiplicité des tests. A
96 semaines, la réponse était respectivement de 80% versus 72%, avec une différence qui est restée
statistiquement significative (p=0,006). Les réponses statistiquement plus élevées obtenues avec
DTG+ABC/3TC étaient liées à un taux plus élevé de sorties d'études pour cause d'évènements
indésirables dans le bras EFV/TDF/FTC, indépendamment de la charge virale. A 96 semaines, les
différences observées entre les traitements sont globalement comparables quelle que soit la charge
virale des patients à l'inclusion, élevée ou faible. A 144 semaines, la suppression virologique a été
maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras
dolutégravir+ABC/3TC (71 %) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63 %) et une différence entre les
traitements de 8,3 % (2,0 ; 14,6).
Dans l'étude SPRING-2, 822 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir une fois par jour,
soit par 400 mg de raltégravir deux fois par jour (en aveugle), tous deux avec l'association fixe
ABC/3TC (environ 40%) ou TDF/FTC (environ 60%), administrée en ouvert. Les données
démographiques à l'inclusion et les résultats sont résumés dans le tableau 4. Le dolutégravir a été non-
inférieur au raltégravir, y compris dans le sous-groupe de patients ayant reçu l'association
abacavir/lamivudine comme traitement de fond.
SPRING-2 (analyse snapshot)
DTG
RAL
50 mg
400mg
1 fois/jour 2 fois/jour
+ 2 INTI
+ 2 INTI
N=411
N=411
Données démographiques
Age médian (ans)
37
35
Femme
15%
14%
Non-caucasien
16%
14%
Hépatite B et/ou C
13%
11%
Classe C de la classification CDC
2%
2%
ABC/3TC associés
41%
40%
Efficacité à 48 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/ml
88%
85%
Différence entre les traitements*
2,5% (IC à 95%: -2,2% ;
7,1%)
Absence de réponse virologique
5%
8%
Absence de donnée virologique jusqu'à 48 semaines
7%
7%
Raisons
Interruption de l'étude/du traitement de l'étude suite à un
évènement indésirable ou au décès
2%
1%
Interruption de l'étude /du traitement de l'étude pour d'autres
raisons §
5%
6%
ARN du VIH-1 <50 copies/ml pour les sujets traités par ABC/3TC
86%
87%
Efficacité à 96 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/ml
81%
76%
Différence entre les traitements*
4,5% (IC à 95% : -1,1% ;
10,0%)
ARN du VIH-1 <50 copies/ml pour les sujets traités par ABC/3TC
74%
76%
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d'un manque
ou d'une perte d'efficacité et les sujets ayant une charge virale 50 copies au cours des 48
semaines de l'étude.
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou
d'apparition d'un évènement indésirable n'ayant pas permis d'obtenir de donnée virologique au
cours du traitement dans l'intervalle de l'analyse.
§ Comprend des raisons telles que déviation au protocole, patient perdu de vue, sortie volontaire
de l'étude.
Notes : DTG = dolutégravir, RAL = raltégravir.
Dans l'étude FLAMINGO, 485 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir une fois par jour,
soit par 800 mg/100mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, tous deux avec l'association
fixe ABC/3TC (environ 33%) ou TDF/FTC (environ 67%). Tous les traitements ont été administrés
en ouvert. Les données démographiques et les principaux résultats sont résumés dans le tableau 5.
traitement, au cours de l'étude FLAMINGO (analyse snapshot)
DTG 50 mg
DRV+RTV
1 fois/jour
800 mg + 100
+ 2 INTI
mg
1 fois/jour
N=242
+2 INTI
N=242
Données démographiques
Age médian (ans)
34
34
Femme
13%
17%
Non caucasien
28%
27%
Hépatite B et/ou C
11%
8%
Classe C de la classification CDC
4%
2%
ABC/3TC associés
33%
33%
Efficacité à 48 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/ml
90%
83%
Différences entre les traitements*
7,1% (IC à 95%: 0,9% ; 13,2%)
Absence de réponse virologique
6%
7%
Absence de donnée virologique jusqu'à 48 semaines
4%
10%
Raisons
Interruption de l'étude/du traitement de l'étude suite à un
évènement indésirable ou au décès
1%
4%
Interruption de l'étude /du traitement de l'étude pour
d'autres raisons §
2%
5%
Donnée manquante dans l'intervalle de l'analyse, mais
sujet non sorti d'étude
<1%
2%
ARN du VIH-1 <50copies/ml pour les sujets traités par ABC/3TC
90%
85%
Délai médian pour la suppression virologique**
28 jours
85 jours
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion (p=0,025).
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d'un manque ou
d'une perte d'efficacité et les sujets ayant une charge virale 50 copies au cours des 48 semaines de
l'étude.
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou
d'apparition d'un évènement indésirable n'ayant pas permis d'obtenir de donnée virologique au cours du
traitement dans l'intervalle de l'analyse.
§ Comprend des raisons telles que sortie volontaire de l'étude, patient perdu de vue ou déviation au
protocole.
**p<0,001.
Notes : DRV+RTV =darunavir + ritonavir, DTG = dolutégravir.
A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80 %)
par rapport au groupe DRV/r (68 %) (différence ajustée entre les groupes de traitement [DTG-
(DRV+RTV)]: 12,4 % ; IC 95% : [4,7 ; 20,2]. Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82 % pour
le groupe DTG+ABC/3TC et de 75% pour le groupe DRV/r+ABC/3TC.
Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-infériorité multicentrique randomisée, menée en
ouvert, contrôlée versus comparateur actif et en groupes parallèles, 499 femmes adultes infectées par
le VIH-1 et naïves de traitement antirétroviral ont été randomisées (1:1) afin de recevoir, soit
l'association fixe DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg, soit 300 mg d'atazanavir + 100 mg de
(ATV+RTV+TDF/FTC) ; tous les traitements ont été administrés en une prise par jour.
Tableau 6 : Données démographiques et réponses virologiques obtenues à la semaine 48, selon le
traitement, au cours de l'étude ARIA (analyse snapshot)
Association fixe
ATV+RTV+
DTG/ABC/3TC
l'association fixe
N=248
TDF/FTC
N=247
Données démographiques
Age médian (ans)
37
37
Femme
100 %
100 %
Non-Caucasien
54 %
57 %
Hépatite B et/ou C
6 %
9%
Classe C de la classification CDC
4 %
4 %
Efficacité à 48 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/ml
82 %
71 %
Différence entre les traitements
10,5 (3,1 % à 17,8 %) [p=0,005].
Echec virologique
6 %
14 %
Raisons
Données obtenues, dans l'intervalle de
2 %
6 %
l'analyse, non inférieures au seuil de 50
c/ml
Interruption en raison d'un manque
2 %
<1 %
d'efficacité
Interruption pour d'autres raisons
malgré des résultats virologiques non
3 %
7 %
inférieurs au seuil de 50 c/ml
Absence de données virologiques
12 %
15 %
Interruption suite à un évènement
4 %
7 %
indésirable ou au décès
Interruption pour d'autres raisons
6 %
6 %
Donnée manquante dans l'intervalle de
l'analyse, mais sujet non sorti d'étude
2 %
2 %
VIH-1 - virus de l'immunodéficience humaine de type 1
Association fixe DTG/ABC/3TC association fixe comprenant : dolutégravir/
abacavir/lamivudine
ATV+RTV+ association fixe TDF/FTC atazanavir plus ritonavir plus association fixe
comprenant : ténofovir disoproxil/emtricitabine
STRIIVING (201147) est une étude de non-infériorité de 48 semaines, multicentrique et randomisée,
menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez des patients sans antécédent
d'échec au traitement, ni de résistance documentée à un traitement antirétroviral quelle qu'en soit la
classe. Les sujets virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 <50 copies/ml) ont été randomisés (1:1)
afin de soit, continuer leur traitement antirétroviral en cours (2 INTI associés à un IP, INNTI ou INI),
soit de changer leur traitement par l'association fixe ABC/DTG/3TC en une prise par jour (Switch
précoce). La co-infection par le virus de l'hépatite B constituait un des principaux critères d'exclusion.
Les patients étaient principalement d'origine caucasienne (66 %) ou africaine (28 %) et de sexe
masculin (87 %). Les principaux modes de transmission du virus étaient homosexuel (73 %) ou
(VHC) était de 7 %. La durée médiane depuis l'initiation du premier traitement antirétroviral était
d'environ 4,5 ans.
Tableau 7 : Résultats selon le traitement, au cours de l'étude STRIIVING (analyse snapshot)
Résultats de l'étude (ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/ml) obtenus à la Semaine 24 et à la
Semaine 48 - analyse snapshot (population ITT-E)
Association fixe
Traitement
Switch précoce
Switch tardif
ABC/DTG/3TC antirétroviral en
vers
vers
N=275
cours
l'association
l'association
n (%)
N=278
fixe
fixe
n (%)
ABC/DTG/3TC ABC/DTG/3TC
N=275
N=244
n (%)
n (%)
Jour 1 à
Jour 1 à Semaine
Jour 1 à
Semaine 24 à
Période étudiée
Semaine 24
24
Semaine 48
Semaine 48
Réponse virologique
85 %
88 %
83 %
92 %
Echec virologique
1 %
1 %
<1 %
1 %
Raisons
1 %
1 %
<1 %
1 %
Données, dans
l'intervalle de l'analyse,
non inférieures au seuil
de détectabilité
Absence de données
14 %
10 %
17 %
7 %
virologiques
Interruption suite à un
4 %
0 %
4 %
2 %
évènement indésirable ou
au décès
Interruption pour d'autres
9 %
10 %
12 %
3 %
raisons
Donnée manquante dans
1 %
<1 %
2 %
2 %
l'intervalle de l'analyse,
mais sujet non sorti
d'étude
VIH -1 = virus de l'immunodéficience humaine de type 1 ; ITT-E = population en intention de traiter,
exposée
A 24 semaines, le taux de suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) dans le groupe
traité par l'association fixe ABC/DTG/3TC (85 %) était statistiquement non-inférieur à celui du
groupe 'traitement antirétroviral en cours' (88 %). La différence ajustée et l'IC 95 % [ABC/DTG/3TC
versus traitement antirétroviral en cours] étaient de : 3,4 % ; IC 95 %: [-9,1 ; 2,4]. Après 24 semaines,
tous les sujets restants ont changé leur traitement pour l'association fixe ABC/DTG/3TC (Switch
tardif). A 48 semaines, les taux de suppression virologique ont été maintenus de façon similaire dans
les groupes "Switch précoce" et "Switch tardif".
Résistance de novo des patients n'ayant pas répondu au traitement au cours des études SINGLE,
Aucune résistance de novo à la classe des inhibiteurs d'intégrase ou des INTI n'a été détectée chez les
patients traités avec l'association dolutégravir + abacavir/lamivudine dans les trois études citées.
Les comparateurs ont montré un profil de résistance typique que ce soit avec l'association
TDF/FTC/EFV (étude SINGLE : six mutations de résistance associées à la classe des INNTI et une
mutation de résistance majeure associée à la classe des INTI) ou avec l'association 2 INTI +
raltégravir (étude SPRING-2 : quatre mutations de résistance majeures associées à la classe des INTI
et une mutation de résistance associée au raltégravir), alors qu'aucune mutation de résistance de novo
n'a été détectée chez les patients traités avec 2 INTI + DRV/RTV (étude FLAMINGO).
Population pédiatrique
Dans une étude multicentrique de phase I/II réalisée en ouvert pendant 48 semaines
(P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et
l'efficacité du dolutégravir en association avec d'autres traitements ont été évalués chez des
nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1.
À 24 semaines, 16 adolescents sur 23 (70%) (âgés de 12 à 17 ans) traités par du dolutégravir une fois
par jour (35 mg : n = 4, 50 mg : n = 19) associé à un traitement de fond optimisé avaient une charge
virale inférieure à 50 copies/ml.
A 24 semaines, 20 des 23 enfants et adolescents (87%) avaient une diminution >1 log10 copies/ml du
taux d'ARN VIH-1 par rapport à l'inclusion ou un taux d'ARN VIH-1 < 400 copies/ml. Quatre sujets
étaient en échec virologique, aucun n'ayant une résistance aux inhibiteurs d'intégrase lors de l'échec
virologique.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le comprimé de Triumeq s'est révélé bioéquivalent à l'administration d'un comprimé de dolutégravir
seul et d'un comprimé de l'association fixe abacavir/lamivudine (ABC/3TC FDC). Ce résultat est
supporté par une étude de bioéquivalence à deux bras, en cross-over, comparant chez des volontaires
sains (n=66) l'administration d'une dose unique de Triumeq (sujets à jeun) versus l'administration
d'un comprimé de dolutégravir 50 mg associé à un comprimé de l'association fixe abacavir 600 mg /
lamivudine 300 mg (sujets à jeun). Dans cette étude, l'effet d'un repas riche en graisses sur le
comprimé de Triumeq a été évalué dans un sous-groupe de sujets (n=12). La concentration
plasmatique Cmax et l'ASC du dolutégravir après administration de Triumeq avec un repas riche en
graisses ont été respectivement augmentées de 37% et 48% par rapport aux valeurs après
administration de Triumeq à jeun. Ce résultat n'est pas considéré comme étant cliniquement
significatif (voir paragraphe Absorption). L'effet de la nourriture sur l'exposition plasmatique à
l'abacavir et à la lamivudine après administration de Triumeq avec un repas riche en graisses a été très
semblable à celui précédemment observé avec l'association fixe ABC/3TC. Ces résultats indiquent
que Triumeq peut être administré avec ou sans nourriture.
Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir, de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-
après.
Absorption
Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont rapidement absorbés après administration par voie
orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. Chez l'adulte, la biodisponibilité
absolue après administration orale d'abacavir et de lamivudine est respectivement d'environ 83 % et
80 à 85 %. La valeur moyenne du tmax est respectivement d'environ 2 à 3 heures (après administration
L'exposition au dolutégravir a été généralement similaire entre les sujets sains et les sujets infectés
par le VIH-1. Après administration de 50 mg de dolutégravir une fois par jour chez des sujets adultes
infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l'équilibre (moyenne géométrique
[Coefficient de Variation (CV) en %]) basés sur des analyses pharmacocinétiques de population, ont
été : ASC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml, et Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Après
administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur plasmatique moyenne de Cmax est de
4,26 µg/ml (CV = 28 %) et la valeur moyenne de l'ASC de 11,95 µg.h/ml (CV = 21 %). Après
administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant
sept jours, la valeur plasmatique moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml (CV =
26 %) et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg.h/ml (CV = 21 %).
La concentration plasmatique Cmax et l'ASC du dolutégravir après administration de Triumeq avec un
repas riche en graisses ont été respectivement augmentées de 37% et 48% par rapport aux valeurs
après administration de Triumeq à jeun. Concernant l'abacavir, une diminution de la Cmax de 23% a
été observée et l'ASC n'a pas été modifiée. L'exposition à la lamivudine a été similaire que ce soit
avec ou sans nourriture. Ces résultats indiquent que Triumeq peut être administré avec ou sans
nourriture.
Distribution
Le volume apparent de distribution du dolutégravir (après administration par voie orale d'une forme
suspension ; Vd/F) est estimé à 12,5L. Des études avec l'abacavir et la lamivudine administrés par
voie intraveineuse ont montré que le volume apparent moyen de distribution est respectivement de 0,8
et 1,3 l/kg.
Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in
vitro. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de
dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total
et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité
avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est
augmentée en cas de faibles taux d'albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets
atteints d'insuffisance hépatique modérée. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées
in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines
(environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Aux doses thérapeutiques, la
lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques
est faible (< 36 %).
Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont détectés dans le liquide céphalorachidien (LCR).
Chez 13 sujets naïfs de tout traitement, sous traitement stable associant le dolutégravir à l'association
abacavir/lamivudine, la concentration de dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/ml
(comparable à la concentration plasmatique non liée, et supérieure à la CI50). Les études réalisées avec
l'abacavir ont montré un ratio des ASC d'abacavir ' LCR/plasma ' entre 30 et 44 %. Les valeurs
mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l'abacavir
(0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par
jour. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations
LCR/sérum de la lamivudine est d'environ 12 %. La relation entre l'importance réelle de la
pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice
clinique n'est pas connue.
Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide
à l'état d'équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7 %
et à 17 % de leur valeur plasmatique à l'état d'équilibre.
Biotransformation
Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure
(9,7% de la dose totale administrée au cours d'une étude de bilan de masse chez l'homme). Le
dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ; l'élimination rénale de la
substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). 53% de la dose orale totale est excrétée
inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption
de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé
pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 32% de la dose orale totale est excrétée
dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9 % de la dose totale),
de métabolite N-désalkylé (3,6 % de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du
carbone benzylique (3,0 % de la dose totale).
L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée
sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est principalement
métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de
l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66 % de la dose
administrée. Ces métabolites sont excrétés dans les urines.
La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme
inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible
en raison d'un métabolisme hépatique limité (5-10 %).
Interactions médicamenteuses
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition
(CI50 > 50 M) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'UGT1A1 ou de l'UGT2B7, ou des transporteurs P-gp, BCRP,
BSEP, polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K,
protéine 2 associée à la résistance polymédicamenteuse (MRP2) ou MRP4. In vitro, le dolutégravir
n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte-tenu de ces données,
le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats des
principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5).
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou
OCT 1.
In vitro, l'abacavir n'a montré aucun effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP (autres que le
CYP1A1 et le CYP3A4 [potentiel limité], voir rubrique 4.5), et n'a montré aucun effet inhibiteur ou a
montré une faible inhibition des OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP et P-gp ou MATE2-K.
L'abacavir n'est par conséquent pas susceptible d'affecter les concentrations plasmatiques des
médicaments substrats de ces enzymes ou transporteurs.
L'abacavir n'est pas significativement métabolisé par les enzymes CYP. In vitro, l'abacavir n'est pas
un substrat des OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4 ;
par conséquent, les médicaments modulant ces transporteurs ne sont pas susceptibles d'affecter les
concentrations plasmatiques de l'abacavir.
In vitro, la lamivudine n'a montré aucun effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP (telles que
inhibition des OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ou MATE2-K. La lamivudine n'est
par conséquent pas susceptible d'affecter les concentrations plasmatiques des médicaments substrats
de ces enzymes ou transporteurs.
La lamivudine n'est pas significativement métabolisée par les enzymes CYP.
Elimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est
approximativement d'1L/h chez les patients infectés par le VIH, d'après une analyse
pharmacocinétique de population.
La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. La moyenne géométrique de la demi-vie
intracellulaire terminale de la fraction active du métabolite carbovir-triphosphate (TP) est de 20,6
heures à l'état d'équilibre. Après administration orale de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2
fois/jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir
se fait par métabolisme hépatique suivi d'une excrétion des métabolites principalement dans les
urines. Au niveau urinaire, l'abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent
environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.
La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. Pour les patients
recevant 300 mg de lamivudine une fois par jour, la demi-vie intracellulaire terminale de la
lamivudine-TP était comprise entre 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la
lamivudine est d'environ 0,32 L/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le
système de transport cationique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la
lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez
les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 mL/min (voir rubrique 4.2).
Relation(s) entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par
dolutégravir en monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante
de la dose, avec une diminution moyenne de l'ARN de VIH-1 de 2,5 log10 à 11 jours avec la dose de
50 mg. La réponse antivirale s'est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe
recevant 50 mg.
Pharmacocinétique intracellulaire
La valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à
l'état d'équilibre de 20,6 heures, alors que dans la même étude la valeur de la moyenne géométrique
de la demi-vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures. La demi-vie intracellulaire terminale de
la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16-19 heures, alors que la valeur moyenne de la demi-vie
plasmatique de la lamivudine était de 5 à 7 heures, justifiant l'administration en une prise par jour
d'ABC et de 3TC.
Populations spécifiques
Insuffisants hépatiques
Des données pharmacocinétiques ont été obtenues séparément pour le dolutégravir, l'abacavir et la
lamivudine.
50 mg de dolutégravir a été administrée à 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-
Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de
dolutégravir était similaire, l'exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les
sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation
posologique n'est considérée nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à
modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a
pas été étudié.
L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir a
été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6)
recevant une dose unique de 600 mg. Les résultats ont montré que l'ASC et la demi-vie d'élimination
de l'abacavir ont été en moyenne augmentées respectivement d'un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58
[1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation de réduction de la posologie n'est possible chez les patients
ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l'imprégnation
plasmatique en abacavir.
Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent
que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la
fonction hépatique.
Sur la base des données obtenues pour l'abacavir, Triumeq n'est pas recommandé chez les patients
ayant une insuffisance hépatique modérée et sévère.
Insuffisants rénaux
Des données pharmacocinétiques ont été obtenues séparément pour le dolutégravir, l'abacavir et la
lamivudine.
La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du
dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints
d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min). Aucune différence pharmacocinétique cliniquement
significative n'a été observée entre les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (Clcr<30 ml/min) et
les sujets sains. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés, bien qu'aucune
différence en termes d'exposition ne soit attendue.
L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose
administrée excrétée sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l'abacavir
chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une
fonction rénale normale.
Des études avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sont
augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance.
Sur la base des données disponibles pour la lamivudine, Triumeq n'est pas recommandé chez les
patients dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min.
Sujets âgés
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des
adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur
l'exposition au dolutégravir.
plus de 65 ans sont limitées.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du dolutégravir chez 10 adolescents (âgés de 12 ans à 17 ans) infectés par le
VIH-1 et ayant déjà reçu un traitement antirétroviral a montré que la dose orale de 50 mg de
dolutégravir 1 fois par jour engendrait une exposition au dolutégravir comparable à celle observée
chez des adultes ayant reçu une dose de 50 mg de dolutégravir par voie orale une fois par jour.
Des données limitées sont disponibles chez les adolescents recevant une dose quotidienne de 600 mg
d'abacavir et de 300 mg de lamivudine. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux
rapportés chez les adultes.
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les
médicaments altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement
significative. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant
d'études cliniques réalisées chez des sujets sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n=7)
conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de
32 % et une ASC supérieure de 46 % par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un
métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
Sexe
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques groupées des études de
phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur
l'exposition au dolutégravir. Aucun élément ne prouve qu'un ajustement posologique du dolutégravir,
de l'abacavir ou de la lamivudine ne soit nécessaire sur la base des effets liés au sexe sur les
paramètres pharmacocinétiques.
Origine ethnique
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques groupées des études de
phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l'origine
ethnique sur l'exposition au dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir après
l'administration d'une dose unique orale à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres
observés chez des sujets occidentaux (États-Unis). Aucun élément ne prouve qu'un ajustement
posologique du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine ne soit nécessaire sur la base des effets
liés à l'origine ethnique sur les paramètres pharmacocinétiques.
Infection concomitante avec l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de
l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition au dolutégravir. Les données
pharmacocinétiques concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées (voir
rubrique 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
A l'exception des résultats négatifs d'un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat et évaluant les
effets de l'association abacavir/lamivudine, il n'existe pas de données disponibles sur les effets de
Mutagénicité et carcinogénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des
bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau
chez les rongeurs.
L'abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques, mais,
comme d'autres analogues nucléosidiques ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de
l'ADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du
lymphome de souris. Les résultats d'un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat avec l'association
abacavir / lamivudine se sont avérés négatifs.
La lamivudine n'a pas montré d'activité génotoxique dans les études in vivo. L'abacavir présente un
faible potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus
fortes concentrations testées.
Le potentiel carcinogène de l'association dolutégravir-abacavir-lamivudine n'a pas été testé. Le
dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans les études à long terme chez la souris et le rat. Au
cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration
orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence. Les études de
carcinogénicité après administration d'abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une
augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été
observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de
la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques
et du tissu sous-cutané des rats femelles.
La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d'abacavir administrées
(330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l'exception de la tumeur des glandes
préputiales survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique réalisée à la
dose sans effet chez la souris et le rat était équivalente à respectivement 3 et 7 fois l'exposition
observée chez l'Homme au cours du traitement. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit
inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l'emporte sur le risque
carcinogène chez l'Homme.
Toxicité à doses répétées
L'effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des
études de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez
des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou
une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions
systémiques approximativement 38 fois et 1,5 fois l'exposition clinique humaine d'après l'ASC,
respectivement. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à l'administration locale du
dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2. L'intolérance GI chez le
singe est apparue à une dose 30 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/kg (en
considérant un poids de 50 kg chez l'homme), et 11 fois plus élevée que la dose humaine équivalente
en mg/m2 pour une dose clinique de 50 mg.
Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le
singe après administration d'abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au
cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l'abacavir n'a été mise en évidence. De plus, une
auto-induction du métabolisme de l'abacavir ou l'induction du métabolisme d'autres médicaments
Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a été observée après administration
d'abacavir pendant deux ans. L'exposition systémique était équivalente à 7 à 21 fois l'exposition
systémique attendue chez l'Homme. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Toxicologie de la reproduction
Les études de toxicité de la reproduction réalisées chez l'animal ont montré que le dolutégravir, la
lamivudine et l'abacavir traversaient le placenta.
L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre
1 000 mg/kg/jour, du 6ème au 17ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité maternelle, de
toxicité sur le développement ou de tératogénicité (50 fois l'exposition clinique humaine en se basant
sur l'ASC pour une dose de 50 mg administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine).
L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1 000 mg/kg/jour,
du 6ème au 18ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de
tératogénicité (0,74 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg
administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine, d'après l'ASC). Chez des lapins, une
toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt
de la prise de poids) a été observée à 1 000 mg/kg (0,74 fois l'exposition clinique humaine de 50 mg
administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine, d'après l'ASC).
Aucun signe de tératogénicité n'est apparu lors des études réalisées chez l'animal avec la lamivudine,
cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la
lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez
l'Homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique
très élevée.
Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et foetal a été observée chez le rat et
non retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des foetus, un oedème
foetal, ainsi qu'une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts in
utero précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-foetale, aucune conclusion ne peut être
tirée quant au potentiel tératogène de l'abacavir.
Une étude de fertilité chez le rat a montré que le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine n'ont pas
d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone (K29/32)
Glycolate d'amidon sodique
Stéarate de magnésium
Pelliculage :
Alcool poly(vinylique) - partiellement hydrolysé
Macrogol
Talc
Oxyde de fer noir
Oxyde de fer rouge
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver le médicament dans son emballage d'origine afin de le protéger de l'humidité. Garder le
flacon bien fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons blancs en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture sécurisée en polypropylène
et un opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Chaque flacon contient 30 comprimés
pelliculés et un dessiccant.
Conditionnement multiple contenant 90 (3 boîtes de 30) comprimés pelliculés. Chaque
conditionnement contient 30 comprimés pelliculés et un dessiccant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/940/001
EU/1/14/940/002
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 1er septembre 2014
Date du dernier renouvellement : 20 juin 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
GLAXO WELLCOME, S.A.,
Avda. Extremadura, 3
Pol. Ind. Allendeduero
Aranda de Duero
Burgos, 09400
Espagne
Ou
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
UL.Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Pologne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
A. ETIQUETAGE
ÉTUI FLACON (CONDITIONNEMENT UNITAIRE UNIQUEMENT)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimés pelliculés
dolutégravir/abacavir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 600 mg d'abacavir
(sous forme sulfate), 300 mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Veuillez détacher la Carte de Mise en Garde, elle contient des informations importantes sur la sécurité
d'emploi du produit.
ATTENTION
En cas d'apparition d'un quelconque symptôme évoquant des réactions d'hypersensibilité, contactez
IMMEDIATEMENT votre médecin.
'Appuyer ici' (avec la carte de mise en garde attachée)
8.
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/940/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
triumeq
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
ÉTUI DU FLACON (CONDITIONNEMENT MULTIPLE UNIQUEMENT AVEC CADRE
BLEU)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimés pelliculés
dolutégravir/abacavir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 600 mg d'abacavir
(sous forme sulfate), 300 mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple contenant 90 (3 boîtes de 30) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
ATTENTION ! En cas d'apparition d'un quelconque symptôme évoquant des réactions
d'hypersensibilité, contactez IMMEDIATEMENT votre médecin.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/940/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
triumeq
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINSPC:
PC
SN
NN
ETUI INTERMÉDIAIRE (SANS CADRE BLEU COMPOSANT DU CONDITIONNEMENT
MULTIPLE)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimés pelliculés
dolutégravir/abacavir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 600 mg d'abacavir
(sous forme sulfate), 300 mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Veuillez détacher la Carte de Mise en Garde, elle contient des informations importantes sur la sécurité
d'emploi du produit.
ATTENTION
En cas d'apparition d'un quelconque symptôme évoquant des réactions d'hypersensibilité, veuillez
contacter IMMEDIATEMENT votre médecin.
'Appuyer ici' (avec la carte de mise en garde attachée)
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/940/02
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
triumeq
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ETIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimés
dolutégravir/abacavir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 600 mg d'abacavir
(sous forme sulfate), 300 mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/940/001
EU/1/14/940/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
FACE 1
IMPORTANT - CARTE DE MISE EN GARDE PATIENT
Triumeq (dolutégravir / abacavir / lamivudine) comprimés
Conserver cette carte sur vous en permanence
Triumeq contient de l'abacavir. Certains patients prenant Triumeq peuvent donc développer une
réaction d'hypersensibilité (réaction allergique grave). Cette réaction
peut menacer le pronostic vital
en cas de poursuite du traitement.
CONTACTEZ IMMEDIATEMENT VOTRE MEDECIN qui
vous indiquera si vous devez arrêter de prendre Triumeq :
1)
si vous présentez une éruption cutanée OU,
2)
si vous présentez des symptômes appartenant à au moins DEUX des catégories suivantes :
-
fièvre,
-
essoufflement, maux de gorge ou toux,
-
nausées ou vomissements ou diarrhée ou douleurs abdominales,
-
fatigue sévère ou courbatures ou sensation de malaise général.
Si vous avez arrêté le traitement par Triumeq en raison de cette réaction,
VOUS NE DEVEZ
JAMAIS REPRENDRE Triumeq, ni tout autre médicament contenant de l'abacavir car cela peut
entraîner,
dans les heures qui suivent, une chute de votre pression artérielle menaçant le pronostic
vital, voire le décès.
(voir au verso)
FACE 2
Contactez immédiatement votre médecin si vous suspectez une réaction d'hypersensibilité à Triumeq.
Veuillez indiquer ci-dessous les coordonnées de votre médecin :
Docteur : ............................................... Tél. : ...............................................................
En cas d'absence de celui-ci, veuillez contacter immédiatement un autre médecin pour un avis
médical (par exemple : service des urgences de l'hôpital le plus proche).
Pour toute information générale concernant Triumeq, contactez :
B. NOTICE
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimés pelliculés
dolutégravir/abacavir/lamivudine
Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Triumeq et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Triumeq
3.
Comment prendre Triumeq
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Triumeq
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Triumeq et dans quels cas est-il utilisé
Triumeq est un médicament qui contient trois substances actives utilisées pour traiter l'infection par le
VIH : l'abacavir, la lamivudine et le dolutégravir. L'abacavir et la lamivudine appartiennent à une
classe de médicaments antirétroviraux appelée analogues nucléosidiques inhibiteurs de la
transcriptase inverse (INTI) et le dolutégravir appartient à un groupe de médicaments antirétroviraux
appelé inhibiteurs d'intégrase (INI).
Triumeq est indiqué dans le traitement de
l'infection par le VIH (Virus de l'Immunodéficience
Humaine) chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans pesant au moins 40 kg.
Avant de vous prescrire un traitement par Triumeq, votre médecin vous fera réaliser un dépistage pour
détecter si vous êtes porteur d'un type de gène particulier appelé HLA-B*5701. Triumeq ne doit pas
être utilisé chez les patients porteurs du gène HLA-B*5701. Les patients porteurs de ce gène ont un
risque élevé de développer une réaction d'hypersensibilité grave (réaction allergique) s'ils utilisent
Triumeq (voir le paragraphe « Réactions d'hypersensibilité » à la rubrique 4).
Triumeq ne guérit pas l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus dans votre corps et la
maintient à un niveau bas. Il augmente également le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les
cellules CD4 sont un type de globule blanc, important pour aider votre corps à combattre les
infections.
Tout le monde ne répond pas au traitement par Triumeq de manière identique. Votre médecin
s'assurera régulièrement de l'efficacité de votre traitement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Triumeq
Ne prenez jamais Triumeq
médicament contenant de l'abacavir) ou à la lamivudine, ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Lisez attentivement toutes les informations relatives aux réactions d'hypersensibilité à la
rubrique 4.
· si vous prenez un médicament appelé
fampridine (également connue sous le nom de
dalfampridine, utilisé dans la sclérose en plaques).
Si vous pensez être dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
IMPORTANT Réactions d'hypersensibilité
Triumeq contient de l'abacavir et du dolutégravir. Chacune de ces substances actives peut
entraîner une réaction allergique grave appelée « réaction d'hypersensibilité ». Si vous développez
une réaction d'hypersensibilité, vous ne devez plus jamais reprendre d'abacavir ou de médicament
contenant de l'abacavir : cela peut menacer le pronostic vital.
Vous devez lire attentivement toutes les informations du paragraphe "Réactions
d'hypersensibilité" figurant dans l'encadré à la rubrique 4.
Une
Carte de Mise en Garde est incluse dans la boîte de Triumeq pour vous rappeler, ainsi qu'à
l'équipe médicale, le risque d'hypersensibilité.
Détachez cette carte et conservez-la sur vous en
permanence.
Certaines personnes traitées par Triumeq ou par d'autres associations de traitements contre le VIH
sont plus à risque que d'autres de développer des effets indésirables graves. Vous devez être conscient
de ces risques supplémentaires :
· si vous avez une maladie du foie modérée ou sévère
· si vous avez déjà eu
une maladie du foie, y compris une hépatite B ou C (si vous êtes infecté par
le virus de l'hépatite B, n'arrêtez pas votre traitement par Triumeq sans l'avis de votre médecin,
car votre hépatite peut se réactiver)
· si vous avez un problème aux reins.
Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre
Triumeq. Vous pourriez être amené à subir des examens supplémentaires, y compris des analyses
de sang, pendant votre traitement par Triumeq. Pour plus d'informations, reportez-vous à la
rubrique 4.
Réactions d'hypersensibilité à l'abacavir
Même les patients qui ne sont pas porteurs du gène HLA-B*5701 peuvent développer une
réaction
d'hypersensibilité (une réaction allergique grave).
Lisez attentivement toutes les informations concernant les réactions d'hypersensibilité à
la rubrique 4 de cette notice.
Risque de crise cardiaque
Une augmentation possible du risque de crise cardiaque avec l'abacavir ne peut être exclue.
Si vous avez des problèmes cardiaques, si vous fumez ou si vous souffrez de maladies
augmentant votre risque d'avoir une maladie cardiaque, telles qu'une hypertension ou un diabète,
informez-en votre médecin. N'arrêtez pas votre traitement par Triumeq, à moins que votre
médecin ne vous conseille de le faire.
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s'agir notamment des maladies suivantes :
·
symptômes d'infection et d'inflammation
·
douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter
pendant votre traitement par Triumeq.
Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe « Quels sont les
autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH » à
la rubrique 4 de cette notice.
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans. L'utilisation de
Triumeq chez l'enfant de moins de 12 ans n'a pas encore été étudiée.
Autres médicaments et Triumeq
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou prévoyez de prendre tout autre
médicament.
Ne prenez pas Triumeq avec le médicament suivant :
· fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine), utilisée dans la
sclérose en
plaques.
Certains médicaments peuvent modifier l'action de Triumeq ou favoriser la survenue d'effets
indésirables. Triumeq peut également modifier l'action de certains autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous prenez un ou plusieurs médicaments figurant dans la liste suivante :
· metformine, médicament utilisé pour traiter le
diabète
· médicaments appelés
antiacides, utilisés dans le traitement de l'
indigestion et des
brûlures
d'estomac. Vous ne devez pas prendre d'antiacide au cours des 6 heures qui précèdent la
prise de Triumeq et pendant au moins 2 heures après la prise de Triumeq (voir aussi
Rubrique 3)
· suppléments ou compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium.
Si vous prenez Triumeq avec de la nourriture, vous pouvez prendre des suppléments ou
compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium en même temps
que Triumeq.
Si vous ne prenez pas Triumeq avec de la nourriture, vous ne devez pas
prendre de suppléments ou compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer
ou du magnésium au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Triumeq et pendant au
moins 2 heures après la prise de Triumeq (voir aussi Rubrique 3)
· emtricitabine, étravirine, éfavirenz, névirapine ou tipranavir/ritonavir, utilisés dans le
traitement
de l'infection par le VIH
· médicaments (généralement sous forme liquide) contenant du sorbitol et autres polyols (tels
que xylitol, mannitol, lactitol ou maltitol), s'ils sont utilisés régulièrement
· d'autres médicaments contenant de la lamivudine, utilisés dans le traitement de l'
infection
par le VIH ou de l'
infection par le virus de l'hépatite B
· cladribine, utilisée pour traiter la
leucémie à tricholeucocytes
· rifampicine, utilisée dans le traitement de la tuberculose et d'autres
infections bactériennes
· triméthoprime/sulfaméthoxazole, un antibiotique utilisé dans le traitement des
infections
bactériennes
· phénytoïne et phénobarbital, utilisés dans le traitement de l'
épilepsie
· oxcarbazépine et carbamazépine, utilisés dans le traitement de l'
épilepsie et des
troubles
bipolaires
la
dépression
·
méthadone, utilisée en tant que
substitut de l'héroïne. L'abacavir augmente la vitesse à
laquelle la méthadone est éliminée de votre corps. Si vous prenez de la méthadone, vous
devrez faire l'objet de contrôles afin de déceler d'éventuels symptômes de manque et votre
dose de méthadone pourra être éventuellement modifiée.
· riociguat, utilisé pour traiter
l'hypertension dans les vaisseaux sanguins (les artères
pulmonaires) qui transportent le sang du coeur vers les poumons. Votre médecin pourrait être
amené à réduire votre dose de riociguat, car l'abacavir peut augmenter les taux sanguins de
riociguat.
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un de ces médicaments. Votre
médecin prendra éventuellement la décision d'adapter votre dose ou de vous prescrire des
examens supplémentaires.
Grossesse
Si
vous êtes enceinte, si vous pensez être
enceinte ou si vous planifiez une grossesse :
Parlez avec votre médecin des risques et des bénéfices de Triumeq.
La prise de Triumeq au moment de la conception ou au cours des six premières semaines de la
grossesse pourrait accroître le risque d'un type d'anomalie congénitale, appelé anomalie de fermeture
du tube neural, tel que le spina bifida (malformation de la colonne vertébrale).
Si vous êtes susceptible d'être enceinte pendant que vous recevez Triumeq :
Parlez-en à votre médecin et discutez de la nécessité d'une contraception, telle qu'un
préservatif ou la pilule.
Informez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte ou si vous planifiez
une grossesse. Votre médecin ajustera votre traitement. N'arrêtez pas de prendre Triumeq sans
consulter votre médecin car vous pourriez mettre votre santé en danger ainsi que celle de votre enfant
à naître.
Allaitement
L'allaitement
n'est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l'infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l'intermédiaire du lait maternel.
Une petite quantité des composants de Triumeq peut également passer dans le lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, vous devez
en discuter avec votre médecin dès que
possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Triumeq peut provoquer des sensations vertigineuses et d'autres effets indésirables pouvant
diminuer votre vigilance.
Ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines à moins que vous ne soyez sûr que votre
vigilance ne soit pas affectée.
Informations importantes concernant le contenu des comprimés de Triumeq
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Triumeq
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
·
La dose habituelle est d'un comprimé une fois par jour.
Avalez le comprimé entier, avec un peu de liquide. Triumeq peut être pris avec ou sans nourriture.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Les enfants et les adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg peuvent prendre la dose
pour adulte, c'est-à-dire un comprimé une fois par jour.
Vous ne devez pas prendre d'antiacide au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Triumeq et
pendant au moins 2 heures après la prise de Triumeq. D'autres médicaments visant à diminuer le taux
d'acidité, comme la ranitidine et l'oméprazole, peuvent être pris en même temps que Triumeq.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise d'antiacides en même temps que Triumeq.
Si vous prenez Triumeq avec de la nourriture, vous pouvez prendre des suppléments ou
compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium en même temps que
Triumeq.
Si vous ne prenez pas Triumeq avec de la nourriture, vous ne devez pas prendre de
supplément ou de complément multivitaminé contenant du calcium, du fer ou du magnésium au cours
des 6 heures qui précèdent la prise de Triumeq et pendant au moins 2 heures après la prise de
Triumeq.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de suppléments ou compléments multivitaminés
contenant du calcium, du fer ou du magnésium avec Triumeq.
Si vous avez pris plus de Triumeq que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de comprimés de Triumeq,
demandez conseil à votre médecin ou votre
pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte de Triumeq.
Si vous oubliez de prendre Triumeq
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez la dose oubliée dès que possible. Mais si la dose
suivante doit être prise moins de 4 heures plus tard, vous ne devez pas prendre la dose oubliée ;
prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement normalement.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Triumeq
Si vous avez arrêté votre traitement par Triumeq pour quelque raison que ce soit et tout
particulièrement parce que vous pensez avoir des effets indésirables ou en raison d'une autre maladie :
Consultez votre médecin avant de reprendre votre traitement. Il vérifiera si vos symptômes
étaient liés à une réaction d'hypersensibilité. S'il pense qu'ils peuvent être liés à une réaction
d'hypersensibilité,
il vous demandera de ne jamais reprendre votre traitement par Triumeq,
ni aucun autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir. Il est important que
vous respectiez cette consigne.
Si votre médecin vous conseille de reprendre votre traitement par Triumeq, il se peut qu'il vous
demande de prendre vos premières doses au sein d'une structure médicalisée.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Lorsque vous êtes traité(e) pour le VIH, il peut être difficile d'affirmer qu'un symptôme est lié à un
effet indésirable de Triumeq ou d'autres médicaments que vous prenez ou bien à l'infection par le
VIH en elle-même.
Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout
changement de votre état de santé.
particulier chez les patients porteurs d'un gène appelé HLA-B*5701. Cependant, même les
patients qui ne sont pas porteurs du gène HLA-B*5701 peuvent développer une
réaction
d'hypersensibilité, comme expliqué dans cette notice dans l'encadré intitulé "Réactions
d'hypersensibilité".
Il est très important que vous lisiez et compreniez les informations
concernant cette réaction grave.
En dehors des effets indésirables de Triumeq listés ci-dessous, d'autres maladies peuvent se
développer au cours d'un traitement associant plusieurs médicaments pour traiter l'infection par le
VIH. II est important que vous lisiez les informations mentionnées dans cette rubrique, au niveau du
paragraphe "Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de
traitements contre le VIH".
Réactions d'hypersensibilité
Triumeq contient de l'abacavir
et du dolutégravir
. Chacune de ces substances actives peut entraîner
une réaction allergique grave appelée « réaction d'hypersensibilité ».
Ces réactions d'hypersensibilité ont été plus fréquemment observées chez les personnes prenant des
médicaments contenant de l'abacavir.
Quelles sont les personnes susceptibles de développer ce type de réactions ?
Toute personne prenant Triumeq est susceptible de développer une réaction d'hypersensibilité, qui
pourrait menacer le pronostic vital en cas de poursuite du traitement par Triumeq.
Vous avez plus de risque de développer cette réaction si vous êtes porteur d'un gène appelé
HLA-B*5701
(bien que vous puissiez développer une réaction d'hypersensibilité sans être porteur de
ce gène). Vous devrez avoir fait l'objet d'un dépistage pour détecter la présence de ce gène avant que
Triumeq ne vous soit prescrit. Si vous savez que vous êtes porteur de ce gène, informez-en votre
médecin.
Quels sont les symptômes ?
Les symptômes les plus fréquemment rapportés sont :
fièvre (température corporelle élevée) et
éruption cutanée.
Les autres symptômes fréquemment observés sont :
nausées (envie de vomir), vomissements, diarrhée, douleurs abdominales (mal au ventre) et fatigue
intense.
D'autres symptômes possibles sont :
douleurs articulaires ou musculaires, gonflement au niveau du cou, essoufflement, maux de gorge,
toux, maux de tête occasionnels, inflammation oculaire (conjonctivite), ulcérations buccales/aphtes,
hypotension, fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds.
A quel moment ces réactions peuvent-elles survenir ?
Les réactions d'hypersensibilité peuvent survenir à n'importe quel moment du traitement par Triumeq,
mais sont plus susceptibles de survenir au cours des 6 premières semaines de traitement.
Contactez immédiatement votre médecin :
si vous présentez une éruption cutanée OU,
2
si vous présentez des symptômes appartenant à au moins 2 des catégories suivantes :
-
fièvre,
-
essoufflement, maux de gorge ou toux,
-
nausées ou vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales,
-
fatigue sévère ou douleurs et courbatures ou sensation de malaise général.
Il se peut que votre médecin vous conseille d'arrêter votre traitement par Triumeq.
Si vous avez arrêté votre traitement par Triumeq
Si vous avez arrêté votre traitement par Triumeq en raison d'une réaction d'hypersensibilité,
vous ne
devez JAMAIS REPRENDRE
Triumeq, ni tout autre médicament contenant de l'abacavir car
cela pourrait entraîner, en quelques heures, une chute importante de votre pression artérielle, pouvant
entraîner la mort. Vous ne devez également jamais reprendre tout médicament contenant du
dolutégravir.
Si vous avez arrêté votre traitement par Triumeq pour quelque raison que ce soit - et tout
particulièrement parce que vous pensez avoir des effets indésirables ou en raison d'une autre maladie :
Consultez votre médecin avant de reprendre votre traitement. Il vérifiera si vos symptômes
étaient liés à une réaction d'hypersensibilité. S'il pense que cela pouvait être le cas,
il vous
demandera alors de ne jamais reprendre votre traitement par Triumeq, ni par aucun autre
médicament contenant de l'abacavir. Il pourra également vous être demandé de ne jamais reprendre
tout autre médicament contenant du dolutégravir. Il est important que vous respectiez cette consigne.
Parfois, des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez des personnes ayant repris leur traitement
contenant de l'abacavir, bien qu'elles n'avaient présenté qu'un seul des symptômes signalés sur la
Carte de Mise en Garde avant l'arrêt du traitement.
Très rarement, des patients ayant déjà pris des médicaments contenant de l'abacavir sans avoir
développé de symptôme d'hypersensibilité, ont développé une réaction d'hypersensibilité lors de la
reprise de ces médicaments.
Si votre médecin vous conseille de reprendre votre traitement par Triumeq, il se peut qu'il vous
demande de prendre vos premières doses au sein d'une structure médicalisée.
Si vous présentez une hypersensibilité à Triumeq, vous devez rapporter tous les comprimés de
Triumeq inutilisés pour destruction. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
Une
Carte de Mise en Garde est incluse dans la boîte de Triumeq pour vous rappeler, ainsi qu'à
l'équipe médicale, le risque de réaction d'hypersensibilité.
Détachez cette carte et conservez-la sur
vous en permanence.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10 :
· maux de tête,
· diarrhée,
· envie de vomir (nausées),
· troubles du sommeil (insomnie),
· manque d'énergie (fatigue).
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 10 :
haut dans cette rubrique),
· perte d'appétit,
· éruption cutanée,
· démangeaisons (prurit),
· vomissements,
· maux d'estomac (douleurs abdominales),
· inconfort au niveau de l'estomac (gêne abdominale),
· prise de poids,
· indigestion,
· gaz (flatulences),
· sensations vertigineuses,
· rêves anormaux,
· cauchemars,
· dépression (sentiment de profonde tristesse et de dévalorisation),
· anxiété,
· fatigue,
· somnolence,
· fièvre (température corporelle élevée),
· toux,
· nez irrité ou nez qui coule,
· chute des cheveux,
· douleurs musculaires et sensation d'inconfort,
· douleurs articulaires,
· sensation de faiblesse,
· sensation généralisée de malaise.
Un effet indésirable fréquent pouvant être révélé par une analyse de sang est :
· une augmentation du taux d'enzymes du foie.
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 100 :
· inflammation du foie (hépatite),
· pensées et comportements suicidaires (en particulier chez les patients ayant déjà connu une
dépression ou des problèmes de santé mentale auparavant),
· attaque de panique.
Des effets indésirables peu fréquents pouvant être révélés par une analyse de sang sont :
· une diminution du nombre de cellules sanguines importantes pour la coagulation du sang
(thrombocytopénie),
· un faible nombre de globules rouges dans le sang (anémie), ou un faible nombre de globules
blancs dans le sang (neutropénie),
· une augmentation du taux de sucre (glucose) dans le sang,
· une augmentation des triglycérides (type de graisses) dans le sang.
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 1000 :
· inflammation du pancréas (pancréatite),
· altération du tissu musculaire,
· insuffisance hépatique (les signes peuvent inclure un jaunissement de la peau et du blanc des
yeux ou des urines inhabituellement foncées).
· suicide (en particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de
Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des problèmes de santé
mentale (voir également les autres problèmes de santé mentale ci-dessus).
Les effets indésirables rares pouvant être révélés par une analyse de sang sont :
· augmentation de la bilirubine (un test de la fonction hépatique)
· augmentation d'une enzyme appelée amylase.
Effets indésirables très rares
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 10 000 :
· engourdissement, fourmillements au niveau de la peau (piqûres d'aiguilles),
· sensation de faiblesse au niveau des membres,
· éruption cutanée, pouvant former des cloques ayant l'apparence de petites cibles (petites taches
centrales sombres entourées d'une zone pâle bordée d'un anneau sombre) (érythème
polymorphe),
· éruption cutanée généralisée, avec cloques et décollement de la peau, particulièrement autour
de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson), ainsi
qu'une forme plus grave d'éruption cutanée entraînant un décollement de la peau sur plus de
30 % de la surface corporelle (nécrolyse épidermique toxique),
· acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang).
Un effet indésirable très rare pouvant être révélé par une analyse de sang est :
· l'absence de production de nouveaux globules rouges par votre moelle osseuse
(érythroblastopénie).
Si vous constatez des effets indésirables
Parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice.
Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le
VIH
D'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement contre le VIH associant plusieurs
médicaments, tels que Triumeq.
Symptômes d'infection et d'inflammation
Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH ou stade SIDA
est affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Ces
infections peuvent rester « silencieuses » et ne pas être détectées par un système immunitaire affaibli
avant l'instauration du traitement. Après le début du traitement, le système immunitaire se renforce et
peut combattre les infections, ce qui peut provoquer des symptômes d'infection ou d'inflammation.
Ces symptômes incluent généralement une
fièvre, accompagnée de certains des symptômes suivants :
· maux de tête
· maux d'estomac
· difficultés à respirer
Dans de rares cas, comme le système immunitaire se renforce, il peut également attaquer les tissus
sains du corps (maladie auto-immune). Les symptômes des maladies auto-immunes peuvent
apparaître plusieurs mois après le début du traitement contre l'infection par le VIH. Ces symptômes
incluent :
· palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements
· hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)
· faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc.
ou plusieurs des symptômes ci-dessus :
Prévenez immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments contre
l'infection sans l'avis de votre médecin.
Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Certaines personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une
maladie appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par
manque d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez
les personnes qui :
· prennent une association de traitements antirétroviraux depuis longtemps,
· prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes,
· consomment de l'alcool,
· ont un système immunitaire très affaibli,
· sont en surpoids.
Les signes évocateurs d'une ostéonécrose comprennent :
· une raideur au niveau des articulations,
· des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule),
· des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :
Informez-en votre médecin.
Effets sur le poids corporel, les lipides et le glucose sanguins
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie, et parfois aux médicaments contre le VIH. Votre médecin
procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Triumeq
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et le flacon après
EXP.
A conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de l'humidité. Garder le flacon bien fermé.
Ne pas retirer le dessiccant.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Triumeq
-
Les substances actives sont le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine. Chaque comprimé
contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir, 600 mg d'abacavir
(sous forme de sulfate) et 300 mg de lamivudine.
-
Les autres composants sont : mannitol (E421), cellulose microcristalline, povidone (K29/32),
glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, alcool poly(vinylique) - partiellement
hydrolysé, dioxyde de titane, macrogol/PEG, talc, oxyde de fer noir et oxyde de fer rouge.
Comment se présente Triumeq et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Triumeq sont de couleur violette, de forme ovale, biconvexes, gravés
« 572 Tri » sur une face.
Les comprimés pelliculés sont fournis en flacons contenant 30 comprimés.
Le flacon contient un dessiccant pour protéger le médicament de l'humidité. Une fois le flacon ouvert,
laisser le dessiccant dans le flacon ; ne pas le retirer.
Un conditionnement multiple contenant 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30) est également
disponible.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Pays-Bas
Fabricant
GlaxoWellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Espagne
OU
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna, UL.Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Pologne.
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
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ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
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Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS