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Trecondi 1 g inf. sol.

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion

Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion

Un flacon contient 1 g de tréosulfan.

Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion

Un flacon contient 5 g de tréosulfan.

Après reconstitution conformément à la rubrique 6.6, 1 mL de solution pour perfusion contient 50 mg

de tréosulfan.

FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre cristalline, blanche.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Le tréosulfan en association avec la fludarabine est indiqué comme traitement de conditionnement

préalable à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez les patients

adultes atteints de pathologies malignes et non malignes et chez les patients pédiatriques atteints de

pathologies malignes âgé de plus d’1 mois.

4.2

Posologie et mode d’administration

Le tréosulfan doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience des traitements

de conditionnement préalable aux greffes allogéniques de CSH.

Posologie

Adultes atteints de pathologies malignes

Le tréosulfan est administré en association avec la fludarabine.

La dose et le schéma d’administration recommandés sont :

•

10 g/m² de surface corporelle de tréosulfan par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures

administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -4, -3, -2) avant la perfusion de cellules

souches (Jour 0). Soit une dose totale de tréosulfan de 30 g/m² ;

•

30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure

administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -6, -5, -4, -3, -2) avant la perfusion de cellules

souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m² ;

•

Le tréosulfan doit être administré avant la fludarabine aux Jours -4, -3, -2 (protocole FT

Adultes atteints de pathologies non malignes

Le tréosulfan est administré en association avec la fludarabine, avec ou sans thiotépa.

La dose et le schéma d’administration recommandés sont :

•

14 g/m² de surface corporelle de tréosulfan par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures

administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules

souches (Jour 0). Soit une dose totale de tréosulfan de 42 g/m² ;

•

30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure

administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -7, -6, -5, -4, -3) avant la perfusion de cellules

souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m² ;

•

le tréosulfan doit être administré avant la fludarabine aux Jours -6, -5, -4 (protocole FT

•

5 mg/kg de thiotépa administré deux fois par jour, à raison de 2 perfusions intraveineuses de

2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé, quel que soit le sous-groupe

concerné.

Insuffisant rénal et hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance légère à modérée ; toutefois, le

tréosulfan est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance sévère (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Le tréosulfan est administré en association avec la fludarabine, avec thiotépa (protocole

d’intensification ; protocole FT

10-14

TT) ou sans thiotépa (protocole FT

10-14

La dose et le schéma d’administration recommandés sont :

•

10-14 g/m² de surface corporelle de tréosulfan par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures

administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules

souches (Jour 0). Soit une dose totale de tréosulfan de 30-42 g/m² ;

Il convient d’établir la dose de tréosulfan en fonction de la surface corporelle du patient

conformément au tableau suivant (voir rubrique 5.2) :

Surface corporelle (m²)

≤

0,5

> 0,5 – 1,0

> 1,0

•

Dose de tréosulfan (g/m²)

10,0

12,0

14,0

•

30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure

administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -6, -5, -4, -3, -2) avant la perfusion de cellules

souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m² ;

le tréosulfan doit être administré avant la fludarabine ;

thiotépa (protocole d’intensification de 5 mg/kg, deux fois par jour) administré à raison de deux

perfusions intraveineuses de 2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches

(Jour 0).

La sécurité et l’efficacité du tréosulfan chez les enfants de moins d’1 mois n’ont pas encore été

établies.

Mode d’administration

Le tréosulfan doit être administré par perfusion intraveineuse de 2 heures.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Lors de la manipulation du tréosulfan, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la

peau ou les muqueuses. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent en

aucun cas manipuler les cytotoxiques.

L’administration intraveineuse doit être réalisée avec précaution afin d’éviter une extravasation (voir

rubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la

rubrique 6.6.

4.3

•

4.4

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active

Maladie infectieuse active non contrôlée

Insuffisance cardiaque, pulmonaire, hépatique ou rénale concomitante d’intensité sévère

Anémie de Fanconi et autres troubles de la réparation de l’ADN

Grossesse (voir rubrique 4.6)

Administration de vaccins vivants

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Myélosuppression

L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement à base de tréosulfan est une

myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients. Il

est donc recommandé de contrôler fréquemment les éléments figurés du sang jusqu’à récupération du

système hématopoïétique.

Au cours des phases de neutropénie sévère (durée médiane de la période neutropénique de

14-17,5 jours chez l’adulte et de 21-24 jours chez le patient pédiatrique), le risque d’infection est

augmenté. En conséquence, un traitement anti-infectieux (antibactérien, antiviral, antifongique)

administré de manière empirique ou prophylactique doit être envisagé. L’utilisation de facteurs de

croissance (G-CSF, GM-CSF) ou la transfusion de plaquettes et/ou de globules rouges doivent être

réalisées suivant l’indication médicale.

Tumeurs malignes secondaires

Les tumeurs malignes secondaires sont des complications bien établies de la pré-transplantation

allogénique de CSH chez les patients survivants à long terme. Les circonstances selon lesquelles le

tréosulfan contribue à leur survenue restent inconnues. Le risque de survenue de tumeurs malignes

secondaires doit être expliqué au patient. Au vu des données obtenues chez l’homme, le tréosulfan a

été classé parmi les substances carcinogènes humaines par le Centre International de Recherche sur le

Cancer (CIRC).

Mucite

La mucite buccale (y compris à grades de sévérité élevés) constitue un effet indésirable très fréquent

du traitement de conditionnement à base de tréosulfan préalable à une greffe allogénique de CSH (voir

rubrique 4.8). Le recours à une prophylaxie des mucites (ex. antimicrobiens topiques, protecteurs à

effet barrière, glace et hygiène buccale adéquate) est recommandé.

Vaccins

L’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée.

Fertilité

Le tréosulfan peut altérer la fertilité. Il est donc conseillé aux hommes traités par tréosulfan de ne pas

concevoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la

cryoconservation de sperme avant leur traitement, en raison du risque de survenue d’une stérilité non

réversible liée au traitement avec le tréosulfan.

Une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la

ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées (voir rubrique 4.6).

Population pédiatrique

Convulsions

Des cas isolés de convulsions ont été décrits chez des nourrissons (âgés de ≤

4 mois) atteints de

déficits immunitaires primitifs suite à un traitement de conditionnement à base de tréosulfan associé à

la fludarabine ou au cyclophosphamide. En conséquence, il convient de surveiller étroitement les

nourrissons âgés de ≤

4 mois à la recherche de signes de réactions indésirables de nature neurologique.

Bien que l’imputabilité du tréosulfan n’ait pas été établie, l’utilisation d’une prophylaxie par

clonazépam chez les enfants âgés de moins d’1 an pourrait être envisagée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Un lien significatif a été établi entre l’âge et la survenue de toxicités respiratoires chez le patient

pédiatrique recevant un traitement de conditionnement à base de tréosulfan.

Les enfants de moins d’1 an (principalement les patients atteints de pathologies non malignes, en

particulier de déficits immunitaires) sont davantage exposés à des toxicités respiratoires de

grade III/IV, lesquelles sont probablement liées à la présence d’infections pulmonaires pré-existantes

au traitement de conditionnement.

Dermite du siège

Une dermite du siège est possible chez les enfants les plus jeunes en raison de l’élimination du

tréosulfan dans les urines. Un changement fréquent des couches jusqu’à 6 à 8 heures après chaque

perfusion de tréosulfan est donc de rigueur.

Extravasation

Le tréosulfan est considéré comme un irritant. Son administration par voie intraveineuse doit donc être

réalisée dans des conditions assurant la protection du patient. En cas d’extravasation suspectée, il

convient de mettre en place des mesures générales de prise en charge. Aucune mesure n’est à ce jour

recommandée en particulier.

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction avec le tréosulfan n’a été décrite dans le cadre de chimiothérapies intensives.

Des études

in vitro

approfondies ne permettent pas d’exclure totalement le risque d’interactions entre

des concentrations plasmatiques élevées de tréosulfan et les cytochromes CYP3A4, CYP2C19 ou les

substrats de la P-gp. En conséquence, les médicaments à index thérapeutique étroit (ex. digoxine) et

qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou de la P-gp ne doivent pas être administrés au

cours d’un traitement par tréosulfan.

L’effet du tréosulfan sur la pharmacocinétique de la fludarabine n’est pas connu.

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception des patients de sexe masculin et féminin

Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes actifs sexuellement doivent utiliser une

contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du tréosulfan chez la femme enceinte. Les études effectuées

chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3). Le tréosulfan est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ne sait pas si le tréosulfan est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu au

cours du traitement avec le tréosulfan.

Fertilité

Le tréosulfan est susceptible de diminuer la fertilité chez l’homme et chez la femme. Il est conseillé

aux hommes de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement en raison du

risque de survenue d’une stérilité non réversible.

Comme c’est le cas avec d’autres agents alkylants utilisés en traitement de conditionnement, le

tréosulfan peut entraîner une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées

de symptômes de la ménopause chez les patientes pré-ménopausées.

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le tréosulfan a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. Il est probable que certaines réactions indésirables du tréosulfan telles que nausées,

vomissements ou sensations vertigineuses puissent avoir un effet sur ces aptitudes.

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement à base de tréosulfan est une

myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients. Un

retour à la normale des résultats de l’hémogramme est généralement observé après la greffe de CSH.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (patients adultes/population pédiatrique) suite à

un traitement de conditionnement à base de tréosulfan préalable à une greffe allogénique de CSH

comprennent : infections (13,1 %/11,4 %), affections gastro-intestinales (nausées [39,5 %/30,7 %],

stomatite [36,0 %/69,3 %], vomissements [22,5 %/43,2 %], diarrhée [15,6 %/33,0 %], douleurs

abdominales [10,4 %/17 %]), fatigue (15,1 %/2,3 %), neutropénie fébrile (11,3 %/1,1 %), œdème

(7,8 %/0 %), rash (7,2 %/12,5 %) et élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT [5,1 %/9,1 %]), de

l’aspartate aminotransférase (ASAT [4,4 %/8,0 %], des gamma-glutamyl transférases

(γGT

[3,7 %/2,3 %]) et de la bilirubine (18,8 %/5,7 %).

Patients adultes

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables rapportés dans le tableau ci-dessous émanent de 5 études

cliniques (incluant un nombre total de 564 patients) au cours desquelles le tréosulfan en association

avec la fludarabine a été étudié en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe

allogénique de CSH chez des patients adultes. Le tréosulfan a été administré à une dose comprise entre

10 et 14 g/m² de surface corporelle pendant 3 jours consécutifs.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par

fréquence selon la convention suivante : très fréquent

(≥

1/10), fréquent

(≥

1/100, <1/10), peu

fréquent

(≥

1/1 000, <1/100), rare

(≥

1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de

fréquences, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système de classes

d’organes (SOC)

Infections et

infestations*

Effets indésirables, tous grades

confondus / Fréquence

Très fréquent

Infections (bactériennes, virales,

fongiques)

Fréquent

Sepsis

Fréquence indéterminée

Choc septique

Fréquence indéterminée

Malignité secondaire liée au

traitement

Très fréquent

Myélosuppression, pancytopénie,

neutropénie fébrile

Fréquent

Hypersensibilité

Fréquent

Appétit diminué

Peu fréquent

Hyperglycémie

Fréquence indéterminée

Acidose

, intolérance au glucose,

déséquilibre électrolytique

Fréquent

Insomnie

Peu fréquent

État confusionnel

Fréquence indéterminée

Agitation

Fréquent

Céphalée, sensation vertigineuse

Peu fréquent

Neuropathie périphérique sensitive

Fréquence indéterminée

Encéphalopathie, hémorragie

intracrânienne, trouble

extrapyramidal, syncope, paresthésie

Fréquence indéterminée

Sécheresse oculaire

Fréquent

Appétit diminué

Peu fréquent

Hyperglycémie

Fréquence indéterminée

Acidose

, intolérance au glucose,

déséquilibre électrolytique

Rare

État confusionnel

Effets indésirables de grade 3-4 /

Fréquence

Fréquent

Infections (bactériennes, virales,

fongiques), sepsis

Fréquence indéterminée

Choc septique

Tumeurs bénignes,

malignes et non

précisées (incl. kystes

et polypes)*

Affections

hématologiques et du

système

lymphatique*

Affections du

système

immunitaire*

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Fréquence indéterminée

Malignité secondaire liée au

traitement

Très fréquent

Myélosuppression, pancytopénie,

neutropénie fébrile

Affections

psychiatriques

Affections du

système nerveux

Rare

Céphalées, neuropathie périphérique

sensitive

Fréquence indéterminée

Encéphalopathie, hémorragie

intracrânienne, syncope

Affections oculaires

Système de classes

d’organes (SOC)

Affections

cardiaques*

Effets indésirables, tous grades

confondus / Fréquence

Fréquent

Arythmies cardiaques (ex. fibrillation

auriculaire, arythmie sinusale)

Fréquence indéterminée

Arrêt cardiaque, insuffisance

cardiaque, infarctus du myocarde,

épanchement péricardique

Fréquent

Hypertension, bouffée congestive

Peu fréquent

Hématome, hypotension

Fréquence indéterminée

Embolie, hémorragie

Fréquent

Dyspnée, épistaxis

Peu fréquent

Pneumopathie inflammatoire,

épanchement pleural, inflammation

du larynx ou du pharynx, toux,

douleur laryngée, hoquet

Fréquence indéterminée

Douleur oropharyngée, hypoxie,

dysphonie

Très fréquent

Stomatite/mucite, diarrhée, nausée,

vomissement, douleur abdominale

Fréquent

Douleur buccale, gastrite, dyspepsie,

constipation, dysphagie

Peu fréquent

Hémorragie buccale, distension

abdominale, douleur gastro-

intestinale ou de l’œsophage, bouche

sèche

Fréquence indéterminée

Hémorragie gastro-intestinale, colite

neutropénique, œsophagite,

inflammation anale, ulcère buccal

Peu fréquent

Maladie veino-occlusive hépatique,

hépatotoxicité

Fréquence indéterminée

Insuffisance hépatique,

hépatomégalie, hépatalgie

Effets indésirables de grade 3-4 /

Fréquence

Peu fréquent

Arythmies cardiaques (ex. fibrillation

auriculaire, arythmie sinusale)

Fréquence indéterminée

Arrêt cardiaque, infarctus du

myocarde

Peu fréquent

Hypertension

Fréquence indéterminée

Embolie, hémorragie

Affections

vasculaires

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Peu fréquent

Dyspnée, épanchement pleural,

inflammation du larynx ou du

pharynx

Rare

Épistaxis, pneumopathie

inflammatoire

Fréquence indéterminée

Hypoxie

Fréquent

Stomatite/mucite, diarrhée, nausée,

douleur abdominale

Peu fréquent

Vomissement, douleur buccale,

dysphagie, hémorragie buccale,

douleur gastro-intestinale ou de

l’œsophage

Fréquence indéterminée

Hémorragie gastro-intestinale, colite

neutropénique

Affections

gastro-intestinales*

Affections

hépatobiliaires*

Rare

Maladie veino-occlusive hépatique,

hépatotoxicité

Fréquence indéterminée

Insuffisance hépatique

Système de classes

d’organes (SOC)

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Effets indésirables, tous grades

confondus / Fréquence

Fréquent

Rash maculopapuleux, purpura,

érythème, érythrodysesthésie palmo-

plantaire, prurit, alopécie

Peu fréquent

Érythème polymorphe, dermatite

acnéiforme, rash, hyperhidrose

Fréquence indéterminée

Érythème généralisé, dermatite,

nécrose cutanée ou ulcère cutané,

hyperpigmentation cutanée

sécheresse cutanée

Fréquent

Douleurs aux extrémités, dorsalgie,

douleur osseuse, arthralgie, myalgie

Fréquence indéterminée

Faiblesse musculaire

Fréquent

Insuffisance rénale aiguë, hématurie

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale, cystite

, dysurie

Très fréquent

États asthéniques (fatigue, asthénie,

léthargie)

Fréquent

Œdème, fièvre

, frissons

Peu fréquent

Douleur thoracique non cardiaque

Fréquence indéterminée

Réaction au site d’injection,

sensation de froid

Très fréquent

Bilirubine augmentée

Fréquent

Transaminases (ALAT/ASAT)

augmentées, γGT

augmentées,

phosphatase alcaline augmentée,

protéine C-réactive augmentée, poids

diminué, poids augmenté

Fréquence indéterminée

Créatinine sanguine augmentée,

lactate déshydrogénase (LDH) du

sang augmentée

Effets indésirables de grade 3-4 /

Fréquence

Peu fréquent

Rash maculopapuleux, purpura,

érythème

Fréquence indéterminée

Nécrose cutanée

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Rare

Douleurs aux extrémités, dorsalgie

Affections du rein et

des voies urinaires

Peu fréquent

Insuffisance rénale aiguë, hématurie

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Fréquent

Fatigue

Rare

Douleur thoracique non cardiaque,

œdème, fièvre

Investigations

Fréquent

Bilirubine augmentée, transaminases

(ALAT/ASAT) augmentées, γGT

augmentées

Peu fréquent

Phosphatase alcaline sanguine

augmentée, protéine C-réactive

augmentée

Fréquence indéterminée

LDH du sang augmentée

* Voir détails dans les rubriques suivantes

Infection cliniquement ou microbiologiquement documentée associée à une neutropénie de grade 3

ou 4 (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 1.0 x 10

/l) et sepsis

Une acidose peut être une conséquence de la libération d’acide méthanesulfonique suite à

l’activation/clivage du tréosulfan dans le plasma.

Cas décrits (> 2) suite à un traitement de conditionnement à base de tréosulfan issus d’autres

sources

Pigmentation de couleur bronze

Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN< 1.0 x 10

Description de certains effets indésirables

Infections

L’incidence globale des infections était de 13,1 % (74/564). Le type d’infection le plus fréquent était

une infection pulmonaire (12/74 [16,2 %]). Les pathogènes incluaient des bactéries (ex.

Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium),

des virus (ex. cytomégalovirus [CMV], virus

d’Epstein-Barr [EBV], herpès), ainsi que des champignons (ex. candida). Le taux d’infection était plus

faible chez les patients traités avec le régime posologique de 10 g/m² de tréosulfan par jour, du Jour -4

au Jour -2 (7,7 %).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Un adulte sur les 564 patients étudiés (0,2 %) a développé une tumeur maligne secondaire (cancer du

sein). Quelques autres cas de tumeur maligne secondaire suite à un traitement de conditionnement à

base de tréosulfan ont été décrits par d’autres médecins investigateurs. Une leucémie myéloblastique

aiguë a été observée chez 1,4 % des 533 patients atteints de tumeurs solides après un traitement au

long cours par doses conventionnelles de tréosulfan

per os.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des affections hématologiques ont été observées chez 67 des 564 patients adultes (11,9 %). L’effet

indésirable le plus fréquent était une neutropénie fébrile (11,3 %). L’incidence la plus faible a été

décrite avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (4,1 %).

La durée médiane (25

ème

/75

ème

percentiles) de la neutropénie était de 14 (12,20) jours avec la dose de

tréosulfan à 10 g/m² et de 17,5 (14, 21) jours avec la dose de tréosulfan de 14 g/m².

Affections cardiaques

Des affections cardiaques ont été observées chez 25 patients (4,4 %). Les effets indésirables les plus

fréquents étaient des arythmies cardiaques, ex. fibrillation auriculaire (1,2 %), tachycardie sinusale

(0,9 %), tachycardie supraventriculaire (0,4 %) et extrasystole ventriculaire (0,4 %). Des cas isolés

d’arrêt cardiaque, d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été décrits. La fréquence la

plus basse d’affections cardiaques a été observée avec le régime posologique de 10 g/m²/jour,

administré du Jour -4 au Jour -2 (2,7 %).o

Affections gastro--intestinales

Des troubles gastro-intestinaux ont été observés chez 357 patients (63,3 %). Les effets indésirables les

plus fréquemment décrits étaient : nausée (39,5 %), stomatite (36 %), vomissement (22,5 %), diarrhée

(15,6 %) et douleur abdominale (10,4 %). Les fréquences les plus faibles de ces effets indésirables ont

été observées avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (20,4 %,

30,3 %, 13,1 %, 5,0 % et 5,5 %, respectivement).

Affections hépatobiliaires

L’incidence globale de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique était de 0,9 % (5/564). Les MVO

sont survenues uniquement avec le régime posologique de 14 g/m²/jour de tréosulfan. Aucun de ces

cas n’a été d’issue fatale ou n’a menacé le pronostic vital des patients.

Population pédiatrique

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions indésirables rapportées dans le tableau ci-dessous émanent de deux études cliniques

(incluant un total de 88 patients, âge médian : 8 ans [plage : 0-17 ans]) au cours desquelles le

tréosulfan en association avec la fludarabine (et associé à du thiotépa dans la plupart des cas) a été

administré en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez

des patients pédiatriques atteints de pathologies malignes ou non malignes. Le tréosulfan a été

administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle sur trois jours consécutifs.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par

fréquence selon la convention suivante : très fréquent

(≥

1/10), fréquent

(≥

1/100, <1/10), peu

fréquent

(≥

1/1 000, <1/100), rare ( 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de

fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système de classes d’organes

(SOC)

Infections et infestations*

Effets indésirables, tous

grades confondus / Fréquence

Très fréquent

Infections (bactériennes, virales,

fongiques)

Fréquence indéterminée

Malignité secondaire liée au

traitement

Très fréquent

Myélosuppression,

pancytopénie

Effets indésirables de grade 3-

4 / Fréquence

Fréquent

Infections (bactériennes, virales,

fongiques)

Fréquence indéterminée

Malignité secondaire liée au

traitement

Très fréquent

Myélosuppression,

pancytopénie

Fréquence indéterminée

Neutropénie fébrile

Fréquence indéterminée

Alcalose

Fréquence indéterminée

Paresthésie

Tumeurs bénignes, malignes

et non précisées (incl. kystes et

polypes)*

Affections hématologiques et

du système lymphatique*

Fréquence indéterminée

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de Fréquence indéterminée

Alcalose, déséquilibre

la nutrition

électrolytique, hypomagnésémie

Affections du système

Fréquence indéterminée

Céphalée, paresthésie,

nerveux*

convulsion

Affections oculaires

Fréquence indéterminée

Hémorragie conjonctivale,

sécheresse oculaire

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée

Syndrome d’hyperperméabilité

capillaire, hypertension,

hypotension

Affections respiratoires,

Fréquent

Douleur oropharyngée, épistaxis

thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée

Hypoxie

Fréquence indéterminée

Syndrome d’hyperperméabilité

capillaire, hypertension,

hypotension

Fréquence indéterminée

Hypoxie

Système de classes d’organes

(SOC)

Affections gastro-intestinales*

Effets indésirables, tous

grades confondus / Fréquence

Très fréquent

Stomatite/mucite, diarrhée,

nausée, vomissement, douleur

abdominale

Fréquent

Dysphagie, douleur buccale

Fréquence indéterminée

Colite neutropénique,

inflammation anale, dyspepsie,

proctite, douleur

gastro-intestinale, constipation

Fréquence indéterminée

Maladie veino-occlusive

hépatique, hépatotomégalie,

hépatotoxicité

Très fréquent

Prurit

Fréquent

Dermatite exfoliatrice, rash

maculopapuleux, rash,

érythème, douleur cutanée,

hyperpigmentation de la peau

alopécie

Fréquence indéterminée

Ulcère cutané, érythème

polymorphe, urticaire, dermatite

bulleuse, dermatite acnéiforme,

érythrodysesthésie

palmo-plantaire, dermite du

siège

Fréquence indéterminée

Douleur aux extrémités

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale aiguë,

insuffisance rénale, cystite

d’origine non infectieuse

Fréquence indéterminée

Érythème scrotal

Très fréquent

Fièvre

Fréquence indéterminée

Frissons, fatigue, douleur

Effets indésirables de grade 3-

4 / Fréquence

Très fréquent

Stomatite/mucite, nausée

Fréquent

Dysphagie, diarrhée,

vomissement, douleur

abdominale

Fréquence indéterminée

Colite neutropénique

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée

Maladie veino-occlusive

hépatique

Fréquent

Dermatite exfoliatrice, rash

maculopapuleux, érythème

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Affections musculo-

squelettiques et systémiques

Affections du rein et des voies

urinaires

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale aiguë,

insuffisance rénale

Affections des organes de

reproduction et du sein

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Système de classes d’organes

(SOC)

Investigations

Effets indésirables, tous

grades confondus / Fréquence

Fréquent

Transaminases (ALAT/ASAT)

augmentées, bilirubine

augmentée

Fréquence indéterminée

γGT augmentées

Effets indésirables de grade 3-

4 / Fréquence

Fréquent

Bilirubine augmentée

Peu fréquent

Transaminases (ALAT/ASAT)

augmentées

Fréquence indéterminée

γGT

augmentées

* Voir détails dans les rubriques suivantes

Cas décrits (> 1) suite à un traitement de conditionnement à base de tréosulfan issus d’autres

sources

Pigmentation de couleur bronze

Fièvre en l’absence de neutropénie, la neutropénie étant définie par un nombre de polynucléaires

neutrophiles PNN < 1,0 x 10

Description de certains effets indésirables

Infections

L’incidence globale des infections chez les 88 patients pédiatriques était de 11,4 % (10/88) et était

donc comparable à celle observée dans le groupe de patients adultes. La fréquence était plus élevée

dans la tranche d’âge pédiatrique de 12-17 ans (6/35 [17,1 %]) par rapport aux enfants plus jeunes

(4/53 [7,5 %]).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Cinq cas de tumeur maligne secondaire (syndrome myélodysplasique, leucémie lymphoblastique

aiguë, sarcome d’Ewing) ont été décrits par d’autres médecins investigateurs suite à un traitement de

conditionnement à base de tréosulfan. Les cinq patients pédiatriques ont reçu une greffe allogénique

de CSH en raison de déficits immunitaires primitifs, à savoir, des pathologies comportant

per se

risque augmenté de néoplasmes.

Affections hématologiques et du système lymphatique

La durée médiane (25

/75

percentiles) de la neutropénie était de 21 (16, 26) jours chez les patients

pédiatriques atteints de pathologies malignes et de 24 (17, 26) jours chez les patients atteints de

pathologies non malignes.

Affections du système nerveux

Des convulsions survenues dans un contexte d’infection du cerveau ont été décrites chez un des

88 patients pédiatriques. Un rapport émanant d’une étude à l’initiative d’un investigateur réalisée chez

des enfants atteints de déficits immunitaires primitifs décrit quatre cas de convulsions survenues suite

à d’autres protocoles thérapeutiques de conditionnement à base de tréosulfan (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –

voir Annexe V.

4.9

Surdosage

Le principal effet toxique du tréosulfan est une myélosuppression profonde accompagnée d’une

pancytopénie. En outre, des acidoses, toxicités cutanées, nausées, vomissements et gastrites peuvent

également survenir. En l’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, la dose de tréosulfan

recommandée constituerait un surdosage. On ne connaît pas d’antidote spécifique au surdosage du

tréosulfan. Les paramètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et des mesures de

soutien des fonctions vitales doivent être mises en place dans les plus brefs délais.

5.1

PROPRIÉTÉ[S PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, agents alkylants, code ATC : L01AB02

Mécanisme d’action

Le tréosulfan est une prodrogue d’un agent alkylant bifonctionnel dont l’activité cytotoxique s’exerce

sur les précurseurs hématopoïétiques. L’activité du tréosulfan réside en sa conversion spontanée en

une forme mono-époxyde intermédiaire et en L-diépoxybutan (voir rubrique 5.2).

La formation d’époxydes résulte en une alkylation des centres nucléophiles de l’acide

désoxyribonucléique (ADN) accompagnée d’une réticulation de l’ADN, phénomènes que l’on

considère responsables de la déplétion en cellules souches et des effets antinéoplasiques obtenus.

Effets pharmacodynamiques

Le tréosulfan est un produit à large activité antinéoplasique et antileucémique. Cette activité a été

démontrée chez la souris transplantée et sur les lymphomes/leucémies, sarcomes et hépatomes du rat,

les xénogreffes de tumeurs chez l’homme, les biopsies tumorales humaines et les lignées cellulaires

humaines.

Les effets immunosuppresseurs du tréosulfan sont attribués à sa toxicité à l’égard des cellules

progénitrices primaires et différenciées, des lymphocytes T et NK, à une diminution de la cellularité

des organes lymphoïdes primaires et secondaires et à un effet limitatif sur le « choc cytokinique » qui

précède l’apparition d’une maladie du greffon contre l’hôte (GvH) et qui est impliquée dans la

pathogenèse de la maladie veino-occlusive.

Efficacité et sécurité cliniques

Au cours de l’essai pivot de phase III, des patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë

(LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) et à risque élevé dans le cadre de traitements de

conditionnement standards

en raison d’un âge élevé (≥

50 ans) ou de comorbidités (score > 2 de

l’indice de comorbidité spécifique de la greffe de cellules souches [HCT-CI]) ont été randomisés pour

recevoir soit un traitement de conditionnement par le tréosulfan à raison de 3 × 10 g/m² en association

avec la fludarabine (FT

; n = 220), soit un traitement par le busulfan par voie intraveineuse (dose

totale de 6,4 mg/kg) en association avec la fludarabine (FB2 ; n = 240), préalable à une greffe

allogénique de CSH. Soixante-quatre pour cent (64 %) des patients étaient atteints de LMA et 36 % de

SMD. L’âge médian des patients était de 60 ans (plage : 31-70 ans) ; 25 % des patients étaient âgés de

plus de 65 ans.

Le critère d’évaluation principal de cette étude était la survie sans événement (SSE) après 2 ans. Les

événements étaient définis comme une rechute de la maladie, un échec de greffe ou le décès (selon la

première éventualité). La non-infériorité du protocole FT

par rapport au protocole de référence FB2 a

été prouvée statistiquement (Figure 1).

Figure 1 : Estimations de la survie sans événement au moyen de la méthode de Kaplan-Meier

(population FAS)

1,0

0,8

Taux de survie sans événement

0,6

0,4

Nombre de patients

Événements

Censurés

Taux à 24 mois [%]

IC à 95 %

Hazard ratio [a]

IC à 95 %

valeur de p [a][b]

Patients à risque

Busulfan

240

100 (41,7 %)

140 (58,3 %)

50,4

(42,8, 57,5)

0,65

(0,47, 0,90)

0,0000164

0,0051268

Tréosulfan

220

68 (30,9 %)

152 (69,1 %)

64,0

(56,0, 70,9)

0,2

0,0

Busulfan

Tréosulfan

Temps [mois]

Ajusté avec pour facteur le type de donneur et avec pour strates le groupe de risque et le centre au

moyen d’un modèle de régression de Cox.

Pour analyse de la non-infériorité du tréosulfan par rapport au busulfan.

Pour analyse de la supériorité du tréosulfan par rapport au busulfan.

Les analyses de la SSE à 2 ans dans divers sous-groupes prédéfinis (type de donneur, groupe de

risque, pathologie, groupe d’âge, score HCT-CI, statut de rémission à l’entrée dans l’étude et diverses

combinaisons de ces paramètres) ont toutes été favorables au protocole à base de tréosulfan (hazard

ratio [HR] du FT

FB2 < 1), à une seule exception près (groupe de risque I de patients SMD ;

HR 1,14 [IC à 95 % ; 0,48, 2,63]).

Des résultats supplémentaires sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1 :

Résultats du traitement à 24 mois (population FAS)

Paramètre

Tréosulfan

Busulfan

Hazard ratio

(IC à 95 %)

Valeur

de p

Nombre de patients

220

240

Survie globale

, % (IC à 95 %)

71,3 (63,6, 77,6) 56,4 (48,4, 63,6) 0,61 (0,42, 0,88) 0,0082

Incidence cumulée de

rechute/progression ; % (IC à

24,6 (17,8, 31,3) 23,3 (17,6, 29,0) 0,87 (0,59, 1,30) 0,5017

95 %)

Incidence cumulée de mortalité

12,1 (8,1, 17,7) 28,2 (21,4, 36,5) 0,54 (0,32, 0,91) 0,0201

liée à la greffe ; % (IC à 95 %)

D’après des estimations de Kaplan-Meier ;

ajusté par type de donneur, groupe de risque et centre

au moyen d’un modèle de régression de Cox.

Les résultats relatifs à la maladie du GvH sont présentés dans le Tableau 2.

Tableau 2 :

Incidence cumulée de maladie du GvH (population FAS)

Paramètre

Tréosulfan

Busulfan

Nombre de patients

220

240

Maladie du GvH aiguë, tous grades

52,1 (45,5, 58,7)

58,8 (52,5, 65,0)

confondus ; % (IC à 95 %)

Maladie du GvH aiguë, Grades III/IV ;

6,4 (3,2, 9,6)

9,6 (5,9, 13,3)

% (IC à 95 %)

Maladie du GvH chronique

; % (IC à

60,1 (49,8, 70,3)

60,7 (53,1, 68,4)

95 %)

Maladie du GvH chronique extensive

18,4 (12,0, 24,8)

26,1 (19,2, 33,1)

% (IC à 95 %)

Jusqu’à 2 ans suite à la greffe allogénique de CSH

Valeur de p

0,1276

0,2099

0,5236

0,1099

Les informations disponibles sur le traitement de conditionnement à base de tréosulfan

(protocole FT

+ thiotépa ; voir rubrique 4.2) chez le patient adulte atteint de pathologies non

malignes sont limitées. Les principales indications d’une greffe allogénique de CSH précédée d’un

traitement de conditionnement par tréosulfan chez l’adulte atteint de pathologies non malignes sont les

hémoglobinopathies (ex. drépanocytose, thalassémie majeure [TM]), un déficit immunitaire primitif,

un syndrome hémophagocytaire, un trouble de la régulation immunitaire et une aplasie médullaire.

Dans une étude, 31 patients atteints de pathologies non malignes ont été traités par un protocole FT

associé à des globulines anti-thymocytes. L’âge des patients était compris entre 0,4 et 30,5 ans ; 29 %

d’entre eux présentaient un score HCT-CI >2. Tous les patients ont été greffés, avec un délai médian

avant prise de greffe des neutrophiles de 21 jours (plage : 12-46). La survie globale projetée à

deux ans était de 90 %. Des réponses complètes ont été observées chez 28 patients (90 %), telles que

mesurées par symptomatologie clinique et analyses biologiques (Burroughs LM

et al.

; Biology of

Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003).

Un groupe italien a traité 60 patients TM (âge compris entre 1-37 ans ; y compris 12 adultes) par un

protocole FT

associé à de la thiotépa. Tous les patients ont été greffés à l’exception d’un patient,

décédé au Jour +11 ; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours.

Avec un suivi médian de 36 mois (plage : 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 %

(IC à 95 % : 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n’a été observée entre les patients

pédiatriques et les adultes (Bernardo ME

et al.;

Blood 2012; 120(2):473-6).

Une comparaison rétrospective entre un traitement de conditionnement à base de tréosulfan (n=16) et

un traitement de conditionnement à base de busulfan (n=81) chez le patient adulte a révélé des taux de

survie fortement comparables (70,3 ± 15,1 %

vs.

69,3 ± 5,5 %), tandis que le risque de maladie du

GvH était inférieur dans le groupe sous tréosulfan (odds ratio de 0,28 ; IC à 95 %, 0,12-0,67 ;

p=0,004)

(Caocci G

et al.;

American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310).

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan ont été évaluées chez

70 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), de LMA, de SMD ou de leucémie

myélomonocytaire juvénile (LMMJ) ayant reçu un traitement de conditionnement par tréosulfan et

fludarabine avec (n = 65) ou sans (n = 5) thiotépa (voir rubrique 4.2). Au total, 37 patients (52,9 %)

étaient âgés de moins de 12 ans.

Aucun patient n’a présenté d’échec de greffe primaire, mais un patient LLA a présenté un échec de

greffe secondaire. L’incidence du chimérisme de type donneur complet était de 94,2 % (IC à 90 %,

87,2-98,0 %) à la visite du Jour +28, de 91,3 % (IC à 90 %, 83,6-96,1 %) à la visite du Jour +100 et de

91,2 % (IC à 90 %, 82,4-96,5 %) à la visite du Mois 12.

La survie globale à 12 mois était de 91,4 % (IC à 90 %, 83,9-95,5 %). Au total, 7 patients sur 70

(10,0 %) sont décédés, deux en raison d’une rechute/progression, trois pour des raisons liés à la greffe

et deux autres patients pour d’autres raisons. Un patient sur les 70 est décédé d’une cause liée à la

greffe/au traitement avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH. La proportion de patients n’ayant pas

expérimenté d’évènement fatal lié à la greffe est de 98.6%( IC à 90% ; 93.4-99.7%). La mortalité liée

à la greffe à 12 mois était de 2,9 % (IC à 90 %, 0,9-8,9 %). Onze patients ont présenté une

rechute/progression. L’incidence cumulée des rechutes/progressions était de 15,7 % (IC à 90 %, 8,6-

22,9 %) au Mois +12.

L’agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’une étude sur

un traitement de conditionnement à base de tréosulfan dans une population pédiatrique atteinte de

pathologies non malignes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Le tréosulfan est une prodrogue dont la conversion spontanée dans des conditions physiologiques

(pH 7,4 ; 37 °C) entraîne la formation d’une forme mono-époxyde intermédiaire et de

L-diépoxybutane dont la demi-vie est de 2,2 heures.

Absorption

Après perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dès la fin de

la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales (moyenne ± écart-type) chez le patient adulte

après une perfusion intraveineuse de 2 heures de 10, 12 ou 14 g/m² de tréosulfan étaient de

306 ± 94 µg/mL, 461 ± 102 µg/mL, et 494 ± 126 µg/mL, respectivement.

Distribution

Le tréosulfan se distribue rapidement dans l’organisme ; toutefois la barrière hémato-encéphalique est

traversée par le tréosulfan de manière très limitée (voir rubrique 5.3). Le volume de distribution chez

le patient adulte est d’environ 20-30 litres. Aucune accumulation de dose avec le traitement quotidien

recommandé pendant 3 jours consécutifs n’a été observée.

Le tréosulfan n’est pas lié aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Dans des conditions physiologiques (pH 7,4, température 37 °C), le tréosulfan pharmacologiquement

inactif est converti spontanément (sans intervention enzymatique) en une forme mono-époxyde

intermédiaire active (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-époxybutane-3,4-diol-4-méthanesulfonate) et

finalement en L-diépoxybutane (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diépoxybutane).

À des concentrations s’élevant jusqu’à 100 µM, le tréosulfan n’a pas d’effet manifeste sur l’activité

des cytochromes CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4

in vitro.

Par conséquent, il est peu probable que

le tréosulfan participe ou contribue à d’éventuelles interactions médiées par le CYP450

in vivo.

Élimination

Les concentrations plasmatiques du tréosulfan déclinent de manière exponentielle et leur cinétique

pourrait être décrite comme un processus d’élimination du premier ordre suivant un modèle à deux

compartiments.

La demi-vie terminale (T

1/2ß

) du tréosulfan administré par voie intraveineuse (jusqu’à 47 g/m²) est

d’environ 2 heures. Environ 25-40 % de la dose de tréosulfan est excrétée sous forme inchangée dans

les urines pendant 24 heures, dont près de 90 % dans les 6 premières heures suivant l’administration.

Linéarité/non-linéarité

Une analyse de régression de l’aire sous la courbe (ASC

0-∞

) en fonction de la dose de tréosulfan a

indiqué une corrélation linéaire.

Insuffisance rénale et hépatique

Il n’a été mené aucune étude de pharmacocinétique avec le tréosulfan chez des patients insuffisants

rénaux ou hépatiques sévères, ces patients étant généralement inéligibles à une greffe allogénique de

CSH. Environ 25-40 % du tréosulfan sont excrétés dans les urines ; toutefois, une influence de la

fonction rénale ou de la clairance rénale du tréosulfan n’a pas été observée.

Population pédiatrique

Les calculs de dose conventionnels se fondant uniquement sur la surface corporelle des patients

entraînent une exposition (ASC) significativement plus élevée chez le jeune enfant et le nourrisson,

dont la surface corporelle est faible comparée à celles des adolescents ou des adultes. Par conséquent,

la posologie du tréosulfan pour les patients pédiatriques doit être adaptée en fonction de leur surface

corporelle propre (voir rubrique 4.2).

La demi-vie terminale apparente moyenne du tréosulfan est comparable entre les différents groupes

d’âge et est comprise entre 1,3 et 1,6 heure.

5.3

Données de sécurité préclinique

En raison de son mécanisme d’action alkylant, le tréosulfan appartient à la classe des composés

génotoxiques ayant un potentiel carcinogène. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le

développement du tréosulfan chez l’animal n’a été menée. Néanmoins, des tests de toxicités

chroniques menés chez le rat ont montré une altération significative de la spermatogenèse et de la

fonction ovarienne. Les données de la littérature médicale décrivent une gonadotoxicité du tréosulfan

chez les souris mâles et femelles pré-pubertaires et pubertaires.

Les données de la littérature concernant le traitement par L-diépoxybutane (produit issu de la

transformation par alkylation du tréosulfan) de rats et de souris ont indiqué une diminution de la

fertilité et un impact sur le développement de l’utérus, des ovaires et des spermatozoïdes.

Études sur l’animal juvénile

Les études de toxicité animale juvénile menées chez le rat ont montré que le tréosulfan induit un léger

retard du développement physique, ainsi qu’un léger retard de l’ouverture vaginale chez la femelle. Un

passage très faible de la barrière hémato-encéphalique par le tréosulfan a été observé chez le rat. Les

concentrations du tréosulfan dans le tissu cérébral étaient de 95 % à 98 % inférieures à celles

retrouvées dans le plasma. Toutefois, une exposition du tissu cérébral du rat juvénile environ 3 fois

supérieure à celle du tissu cérébral des jeunes adultes a été retrouvée.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Aucun.

6.2

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres

médicaments.

6.3

Durée de conservation

Flacon non ouvert

5 ans.

Solution pour perfusion après reconstitution

Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/l), la stabilité physico-

chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 3 jours à 25 °C.

Du point de vue microbiologique, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de

contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non

immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité

de l’utilisateur.

Ne pas mettre au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), en raison du risque de précipitation.

6.4

Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion

Flacon en verre incolore de type I muni d’un bouchon en caoutchouc serti d’un opercule en aluminium

contenant 1 g de tréosulfan.

Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion

Flacon en verre incolore de type I muni d’un bouchon en caoutchouc serti d’un opercule en aluminium

contenant 5 g de tréosulfan.

Trecondi est disponible en boîtes de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Comme avec toutes les substances cytotoxiques, la manipulation du tréosulfan exige des précautions

particulières.

La reconstitution du médicament doit être réalisée par un personnel entraîné. Lors de la manipulation

du tréosulfan, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses

(il est recommandé de porter des gants à usage unique, des lunettes de protection, des blouses et des

masques de protection appropriés). En cas de contact avec la peau, laver soigneusement les zones

souillées à l’eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’aide d’une solution de

chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/mL). Si possible, il est recommandé de procéder à la reconstitution

sur une paillasse spécifique munie d’un dispositif de sécurité adéquat (hotte à flux laminaire) et d’un

revêtement imperméable aux liquides, absorbant et jetable. Une attention particulière et les précautions

d’usage s’imposent pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) ayant servi à la

reconstitution des médicaments cytotoxiques. Il convient d’utiliser des adaptateurs verrouillables de

type « Luer-lock » sur l’ensemble des seringues et des dispositifs. Il est recommandé d’utiliser des

aiguilles de gros calibre afin de minimiser la surpression et la possible formation d’aérosols. La

dispersion des aérosols médicamenteux peut également être évitée par le recours à une aiguille

d’aération.

Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant doivent impérativement être mises à l’écart

de toute manipulation des cytotoxiques.

Instructions pour la reconstitution du tréosulfan :

Le tréosulfan doit être reconstitué dans son flacon en verre d’origine. Les solutions reconstituées

de tréosulfan peuvent être combinées dans un flacon en verre de plus gros volume, une poche en

PVC ou une poche en PE.

Afin d’éviter tout problème de solubilité, chauffer le solvant, une solution de chlorure de

sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), par exemple au bain-marie, jusqu’à une température maximale

de 25-30 °C.

Éliminer soigneusement la poudre de tréosulfan qui adhère à la paroi interne du flacon en

agitant ce dernier. Cette étape est très importante, car l’humidification de toute poudre restée

collée à la surface du flacon entraîne la formation d’agglomérats. En cas de formation

d’agglomérats, agiter le flacon plus longtemps et vigoureusement jusqu’à leur dissolution.

Reconstituer chaque flacon de Trecondi contenant 1 g de tréosulfan dans 20 mL d’une solution

de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.

Reconstituer chaque flacon de Trecondi contenant 5 g de tréosulfan dans 100 mL d’une solution

de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.

Pour la préparation d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), des volumes

équivalents d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) et d’eau pour préparations

injectables peuvent être mélangés.

La solution reconstituée contient 50 mg de tréosulfan par mL et se présente sous la forme d’une

solution limpide et incolore. Les solutions présentant un quelconque signe de précipitation ne doivent

pas être utilisées.

Le tréosulfan a un potentiel mutagène et carcinogène. Les restes de ce médicament, ainsi que tout le

matériel utilisé pour sa reconstitution et son administration doivent être détruits conformément aux

procédures standards applicables aux agents antinéoplasiques, et conformément à la réglementation en

vigueur relative à l’élimination des déchets dangereux.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 flacon)

EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 flacons)

EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 flacon)

EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 flacons)

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 20 juin 2019

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du

Produit, rubrique 4.2).

•

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la

liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe

7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des

médicaments.

Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant

l’autorisation.

•

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de

l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

•

à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;

•

dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Boîte

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion

Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion

tréosulfan

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 1 g de tréosulfan.

Chaque flacon contient 5 g de tréosulfan.

Après reconstitution, 1 mL de solution contient 50 mg de tréosulfan.

LISTE DES EXCIPIENTS

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution pour perfusion.

1 flacon

5 flacons

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse ; à diluer avant utilisation.

Lire la notice avant utilisation.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

EXP

DATE DE PÉREMPTION

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

Les consignes relatives à une élimination sûre des agents néoplasiques doivent être observées.

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

medac GmbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 flacon)

EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 flacons)

EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 flacon)

EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 flacons)

13.

Lot

NUMÉRO DU LOT

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Étiquette du flacon

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion

Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion

tréosulfan

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 1 g de tréosulfan.

Chaque flacon contient 5 g de tréosulfan.

Après reconstitution, 1 mL de solution contient 50 mg de tréosulfan.

LISTE DES EXCIPIENTS

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution pour perfusion.

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse ; à diluer avant utilisation.

Lire la notice avant utilisation.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

EXP

DATE DE PÉREMPTION

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

medac GmbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 flacon)

EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 flacons)

EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 flacon)

EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 flacons)

13.

Lot

NUMÉRO DU LOT

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

B. NOTICE

Notice : Information de l’utilisateur

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion

Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion

tréosulfan

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.



Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.



Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre

infirmier/ère.



Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien

ou votre infirmier/ère.Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné

dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

Qu’est-ce que Trecondi et dans quel cas est-il utilisé

Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Trecondi

Comment utiliser Trecondi

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comment conserver Trecondi

Contenu de l’emballage et autres informations

Qu’est-ce que Trecondi et dans quel cas est-il utilisé

Trecondi contient la substance active tréosulfan qui appartient à la famille des médicaments appelés

« agents alkylants ». Le tréosulfan est indiqué dans la préparation des patients avant une greffe de

moelle osseuse (greffe de cellules souches hématopoïétiques). Le tréosulfan détruit les cellules de la

moelle osseuse pour permettre la greffe de nouvelles cellules de moelle osseuse et la production de

cellules sanguines saines.

Trecondi est utilisé

en traitement avant une greffe de cellules souches sanguines

chez l’adulte

atteint d’un cancer et de troubles non cancéreux, et chez l’adolescent et l’enfant âgé de plus d’un mois

atteints d’un cancer.

Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Trecondi

N’utilisez jamais Trecondi



si vous êtes allergique au tréosulfan,



si vous êtes atteint(e) d’une maladie infectieuse active et non contrôlée,



si vous êtes atteint(e) d’une maladie sévère touchant le cœur, les poumons, le foie ou les reins,



si vous êtes atteint(e) d’un trouble héréditaire de la réparation de l’ADN, une maladie qui

diminue la capacité de réparation de l’ADN (lequel contient votre information génétique),



si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte.

Avertissements et précautions

Trecondi est un médicament cytotoxique, c’est-à-dire qu’il a la capacité de détruire les cellules de

l’organisme, entraînant une forte diminution des cellules sanguines. À la dose recommandée, il s’agit

de l’effet recherché avec ce médicament. Des analyses de sang régulières seront, par conséquent

réalisées tout au long de votre traitement, afin de vérifier que le nombre de vos cellules sanguines n’a

pas chuté trop fortement.

De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous devrez prendre des médicaments, comme

des antibiotiques, des antifongiques ou des antiviraux.

Trecondi peut augmenter le risque de développer un nouveau cancer plus tard dans la vie.

L’inflammation des muqueuses buccales constituant un effet secondaire fréquent de ce médicament,

vous devrez respecter une hygiène buccale adéquate. L’usage prophylactique de bains de bouche (ex.

contenant des protecteurs à effet barrière ou des antimicrobiens) ou l’application de glace à l’intérieur

de la cavité buccale (diminue l’afflux sanguin dans la muqueuse buccale et diminue la quantité de

tréosulfan en contact avec les cellules) est donc recommandé.

Vous ne devez pas recevoir de vaccins vivants au cours de votre traitement par tréosulfan.

Trecondi peut provoquer des symptômes de la ménopause (absence de règles).

Enfants et adolescents

Très rarement, des crises d’épilepsie (convulsions) peuvent survenir chez les nourrissons âgés de

moins de 4 mois. Les enfants âgés de moins d’1 an peuvent avoir des effets secondaires touchant les

voies respiratoires plus sévères que les enfants plus âgés. Votre enfant fera l’objet d’une surveillance

afin de détecter tout signe éventuel d’effet indésirable de nature neurologique ou respiratoire.

Un érythème fessier accompagné d’ulcérations de la zone entourant l’anus (zone périanale) est

possible chez le nourrisson, le jeune enfant et les enfants portant des couches, en raison de

l’élimination du tréosulfan par les urines et de ses effets lorsqu’il entre en contact avec la peau. En

conséquence, les couches de votre enfant devront être changées fréquemment jusqu’à 6 à 8 heures

après chaque dose de ce médicament.

Il n’existe pas suffisamment d’informations concernant l’utilisation du tréosulfan chez les enfants âgés

de moins d’1 mois.

Autres médicaments et Trecondi

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance.

Grossesse, allaitement et fertilité

Il est impératif d’éviter toute grossesse pendant votre traitement avec ce médicament et jusqu’à 6 mois

après la fin du traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée tant que vous ou

votre partenaire recevez ce médicament.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,

demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament.

Vous devez arrêter d’allaiter votre enfant avant de débuter votre traitement par ce médicament.

Si vous êtes un homme et que vous recevez ce médicament, vous ne devez pas concevoir d’enfant

pendant la durée de votre traitement et jusqu’à 6 mois après la fin de votre traitement.

Ce médicament peut entraîner une infertilité et il est possible qu’une grossesse soit impossible suite au

traitement. Si vous avez un désir d’enfant, il convient d’en discuter avec votre médecin avant de

commencer votre traitement. Les hommes doivent se renseigner sur une éventuelle conservation de

spermatozoïdes avant de commencer le traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut être à l’origine de nausées (envie de vomir), de vomissements et de vertiges et

réduire par conséquent votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Si vous

ressentez ce genre de symptômes, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

Comment utiliser Trecondi

Utilisation chez l’adulte

Ce médicament est utilisé en association avec la fludarabine.

La dose recommandée est de 10-14 g/m² de surface corporelle (calculée en fonction de votre taille et

de votre poids).

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Ce médicament est utilisé en association avec la fludarabine et, dans la plupart des cas, avec le

thiotépa. La dose recommandée est de 10-14 g/m² de surface corporelle.

Comment Trecondi est-il administré

Ce médicament vous sera administré par votre médecin. Il est administré par perfusion (goutte-à-

goutte dans une veine) de 2 heures pendant 3 jours consécutifs avant la perfusion de cellules souches

sanguines.

Si vous avez reçu plus de Trecondi que vous n’auriez dû

Ce médicament vous étant administré par un médecin, vous recevrez la dose qui vous convient

personnellement. Toutefois, si vous pensez avoir reçu une dose trop forte de ce médicament, parlez-en

à votre médecin ou à votre infirmier/ère dans les plus brefs délais.

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves

Les effets indésirables les plus graves survenant avec un traitement par tréosulfan ou liés à la greffe

peuvent inclure :

•

une diminution du nombre de cellules sanguines, ce qui correspond à l’effet recherché de ce

médicament utilisé en préparation d’une greffe (tous les patients : très fréquent)

•

des infections causées par des bactéries, des virus et des champignons (tous les patients : très

fréquent)

•

une obstruction d’une veine du foie (adultes : peu fréquent ; enfants et adolescents : fréquence

indéterminée)

•

une inflammation du poumon (pneumopathie inflammatoire) (adultes : peu fréquent)

Votre médecin sera chargé de contrôler de manière régulière le nombre de vos cellules sanguines et le

taux de vos enzymes hépatiques afin de détecter et de prendre en charge ce type d’événements.

Patients adultes

Une liste de tous les autres effets indésirables vous est présentée ci-dessous en fonction de leur

fréquence :

Très fréquents (peuvent

concerner plus d’1 patient sur 10)

•

diminution du nombre de globules blancs accompagnée de fièvre (neutropénie fébrile)

•

inflammation de la paroi tapissant diverses parties de l’organisme, en particulier la bouche (d’où

la possibilité d’ulcérations/aphtes), diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale (mal

de ventre)

•

fatigue

•

augmentation du taux de bilirubine dans le sang (un pigment du foie, souvent évocateur d’un

problème hépatique)

Fréquents

(peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 10)

•

infection de la circulation sanguine (septicémie)

•

réactions allergiques

•

diminution de l’appétit

•

troubles du sommeil (insomnies)

•

céphalées (maux de tête), sensations de vertiges

•

modifications ou anomalies du rythme cardiaque (rythme du cœur irrégulier, trop rapide ou trop

lent)

•

pression artérielle élevée, bouffées congestives (bouffées de chaleur)

•

difficulté à respirer, saignements de nez

•

douleurs de la bouche, inflammation de l’estomac, estomac dérangé, constipation, difficulté à

déglutir

•

un type d’éruption cutanée se manifestant par des plaques rouges superficielles ou en relief sur

la peau (rash maculopapuleux), l’apparition de boutons rouges sur la peau (purpura), des

rougeurs de la peau (érythème), un syndrome mains-pieds (fourmillements se manifestant dans

les paumes des mains et sur la plante des pieds, s’accompagnant d’un engourdissement, d’un

gonflement douloureux ou de rougeurs), démangeaisons, perte de cheveux

•

douleurs dans les bras ou les jambes, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs articulaires,

douleurs musculaires

•

diminution brutale de la fonction rénale, sang dans les urines

•

rétention de liquide de l’organisme à l’origine d’un gonflement (œdème), fièvre, frissons

•

augmentation des enzymes hépatiques, augmentation du taux de protéine C réactive (un

marqueur d’inflammation de l’organisme), prise de poids, perte de poids

Peu fréquents

(peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 100)

•

taux élevé de sucre dans le sang

•

confusion

•

troubles nerveux se manifestant dans les bras ou les jambes s’accompagnant de symptômes, tels

qu’un engourdissement, une perte de sensibilité ou une sensibilité accrue, des fourmillements et

une sensation douloureuse de brûlure (neuropathie périphérique sensitive)

•

ecchymoses (bleus), pression artérielle basse

•

présence de liquide autour des poumons (épanchement pleural), inflammation de la gorge,

inflammation ou douleurs au larynx, toux, hoquet

•

saignements dans la bouche, sensation de ballonnements, douleurs dans l’œsophage ou

l’estomac, bouche sèche

•

lésion hépatique (du foie)

•

type d’éruption cutanée se manifestant par des boutons rouges et s’accompagnant parfois de

zones violacées ou de cloques en leur centre (érythème polymorphe), acné, éruption cutanée,

transpiration excessive

•

douleur à la poitrine, douleurs

Fréquence indéterminée

(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

•

affection menaçant le pronostic vital et survenant suite à une infection du sang (choc septique)

•

différents types de cancers causés par la chimiothérapie (tumeurs malignes secondaires)

•

augmentation de l’acidité du sang, régulation anormale du taux de sucre dans le sang, taux

anormal d’électrolytes sanguins (sels du sang)

•

agitation

•

fonction cérébrale anormale (encéphalopathie), hémorragies cérébrales, mouvements agités,

répétitifs ou involontaires s’accompagnant d’une rapidité d’élocution (trouble extrapyramidal),

évanouissements, sensations de fourmillements, de picotements ou d’engourdissement

(paresthésie)

•

Sécheresse oculaire

•

cœur ne parvenant plus à pomper suffisamment de sang pour répondre aux besoins du corps

(insuffisance cardiaque, crise cardiaque, présence de liquide dans la membrane entourant le

cœur (épanchement péricardique)

•

obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie), hémorragies

douleurs dans la gorge, baisse de la quantité d’oxygène apportée à un tissu (hypoxie), voix

rauque

saignements digestifs inflammation du côlon, inflammation de l’œsophage, inflammation de

l’anus, aphtes dans la bouche

insuffisance hépatique, augmentation du volume (hypertrophie) du foie, douleurs hépatiques

couleur rouge de la peau (érythème généralisé), inflammation cutanée (dermite), nécrose du

tissu cutané, ulcération de la peau, pigmentation de la peau de couleur bronze, sécheresse de la

peau

faiblesse musculaire

insuffisance rénale, inflammation de la vessie (cystite), douleur lors de l’évacuation des urines

(dysurie)

douleur ou inflammation au point d’injection, sensation de refroidissement

augmentation du taux de créatinine sanguine (substance normalement éliminée par les reins via

les urines), augmentation du taux de lactates déshydrogénases sanguines (substance indiquant

une lésion d’un tissu ou de cellules)

Enfants et adolescents

Une liste de tous les autres effets indésirables vous est présentée ci-dessous en fonction de leur

fréquence :

Très fréquents

(peuvent concerner plus d’1 patient sur 10)

•

inflammation des muqueuses, en particulier des muqueuses de la bouche (avec aphtes), diarrhée,

nausées, vomissements, douleurs abdominales

•

démangeaisons

•

fièvre

Fréquents

(peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 10)

•

mal de gorge, saignements de nez

•

difficulté à déglutir, douleurs dans la bouche

•

rougeur de la peau s’accompagnant de desquamations (peau qui pèle) sur une grande partie du

corps (dermatite exfoliatrice), type d’éruption cutanée se manifestant par des plaques rouges

planes ou en relief sur la peau (rash maculopapuleux), éruption cutanée soudaine et transitoire,

rougeur de la peau (érythème), douleurs cutanées, pigmentation de la peau de couleur bronze,

perte de cheveux

•

augmentation des enzymes du foie, augmentation du taux de bilirubine dans le sang (un pigment

du foie, souvent évocateur d’un problème hépatique)

Fréquence indéterminée

(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

•

différents types de cancers causés par la chimiothérapie (tumeurs malignes secondaires)

•

diminution du nombre de globules blancs accompagnée de fièvre (neutropénie fébrile)

•

acidité du sang plus faible que la normale (alcalose), taux anormal d’électrolytes sanguins,

baisse du taux de magnésium dans le sang

•

maux de tête, sensations de fourmillements, de picotements ou d’engourdissement (paresthésie),

convulsions

•

saignements oculaires, sécheresse oculaire

•

fuite de liquide hors des capillaires (petits vaisseaux sanguins), pression artérielle élevée,

pression artérielle basse

•

baisse de la quantité d’oxygène apportée à un tissu (hypoxie)

•

inflammation du côlon, inflammation de l’anus, estomac dérangé, inflammation de la muqueuse

du rectum, douleurs digestives, constipation

•

augmentation du volume du foie, lésion hépatique

•

ulcération de la peau, type d’éruption cutanée se manifestant par des boutons rouges et

s’accompagnant parfois de zones violacées ou de cloques en leur centre (érythème polymorphe),

•

urticaire, pathologie cutanée se manifestant par des cloques remplies de liquide (dermite

bulleuse), acné, syndrome mains-pieds (fourmillements se manifestant dans les paumes des

mains et sur la plante des pieds, s’accompagnant d’un engourdissement, d’un gonflement

douloureux ou de rougeurs), érythème fessier s’accompagnant d’ulcérations de la zone

entourant l’anus

douleurs dans les bras ou les jambes

baisse de la fonction rénale, insuffisance rénale, inflammation de la vessie (cystite)

rougeur de la peau du scrotum

frissons, fatigue, douleurs

augmentation du taux sanguin d’une enzyme hépatique (gamma-glutamyl transférase)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou

votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de

déclaration décrit en

Annexe V.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir

davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Comment conserver Trecondi

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après

EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir les informations

ci-dessous destinées aux professionnels de santé.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Trecondi

La substance active est le tréosulfan. Ce médicament ne contient aucun autre composant.

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion

1 flacon contient 1 g de tréosulfan.

Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion

1 flacon contient 5 g de tréosulfan.

Après reconstitution, 1 mL de solution contient 50 mg de tréosulfan.

Comment se présente Trecondi et contenu de l’emballage extérieur

Poudre cristalline de couleur blanche disponible dans un flacon en verre muni d’un bouchon en

caoutchouc et d’un opercule en aluminium.

Trecondi est disponible en boîtes de 1 ou 5 flacons (verre de type I).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

Tél. :

+49 4103 8006-0

Fax :

+49 4103 8006-100

E-mail: contact@medac.de

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}><{mois AAAA}>.

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu.

Il existe aussi des liens vers d’autres sites

concernant les maladies rares et leur traitement.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Comme avec toutes les substances cytotoxiques, la manipulation du tréosulfan exige des précautions

particulières.

La reconstitution du médicament doit être réalisée par un personnel entraîné. Lors de la manipulation

du tréosulfan, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses

(il est recommandé de porter des gants à usage unique, des lunettes de protection, des blouses et des

masques de protection appropriés). En cas de contact avec la peau, laver soigneusement les zones

souillées à l’eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’aide d’une solution de

chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL). Si possible, il est recommandé de procéder à la reconstitution

sur une paillasse spéciale munie d’un dispositif de sécurité adéquat (hotte à flux laminaire) et d’un