Trazimera 150 mg

RESUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trazimera 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Trazimera 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Trazimera 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contient 150 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1 produit
par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par chromatographie,
comportant des procédés d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.
Trazimera 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contient 420 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1 produit
par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par chromatographie,
comportant des procédés d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.
La solution reconstituée de Trazimera contient 21 mg/ml de trastuzumab.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).
Poudre lyophilisée ou poudre agglomérée blanche.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Cancer du sein
Cancer du sein métastatique
Trazimera est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique
HER2 positif :
- en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de
chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au
moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas
aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à
l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.
- en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur
maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.
en association avec le docétaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur
maladie métastatique.
- en association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des
récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.
Cancer du sein précoce
Trazimera est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce HER2
positif :
- après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir
rubrique 5.1).
- après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association
avec le paclitaxel ou le docétaxel.
- en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine.
- en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant avec le
trastuzumab, chez les patients ayant une maladie localement avancée (notamment
inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Trazimera ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce ou métastatique
dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2
déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Cancer gastrique métastatique
Trazimera est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la
jonction oesogastrique HER2 positif, en association à la capécitabine ou au 5-fluorouracile et au
cisplatine, chez les patients adultes n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie
métastatique.
Trazimera doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique
dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2+ définie par IHC2+ confirmée par un résultat
FISH ou SISH, ou par IHC3+. Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être utilisées (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et
5.1). Le traitement par Trazimera ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans
l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4) et ne doit être administré que par un
professionnel de santé.
La formulation intraveineuse de Trazimera n'est pas destinée à l'administration sous-cutanée et doit
être administrée uniquement par perfusion intraveineuse.
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est Trazimera (trastuzumab) et non un autre
médicament contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab
deruxtecan).
Cancer du sein métastatique
Administration toutes les trois semaines
La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien
recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois
semaines après l'administration de la dose de charge.
Administration hebdomadaire
La dose de charge initiale recommandée est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien
hebdomadaire recommandée est de 2 mg/kg de poids corporel, en débutant une semaine après
l'administration de la dose de charge.
Administration en association avec le paclitaxel ou le docétaxel
Dans les études pivots (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docétaxel a été administré le lendemain
de la première dose de trastuzumab (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit
(RCP) du paclitaxel ou du docétaxel) et immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab, si la
dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée.
Administration en association à un inhibiteur de l'aromatase
Dans l'étude pivot (BO16216), le trastuzumab et l'anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il
n'y avait pas de restriction quant à l'ordre d'administration du trastuzumab et de l'anastrozole (pour la
dose, voir le RCP de l'anastrozole ou des autres inhibiteurs de l'aromatase).
Cancer du sein précoce
Administration hebdomadaire et toutes les trois semaines
Pour une administration toutes les trois semaines, la dose de charge initiale recommandée de
Trazimera est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée de Trazimera est de
6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après
l'administration de la dose de charge.
Pour une administration hebdomadaire en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie avec
la doxorubicine et le cyclophosphamide, la dose de charge initiale recommandée est de 4 mg/kg de
poids corporel suivie de 2 mg/kg de poids corporel administrée toutes les semaines.
Voir rubrique 5.1 pour les posologies de la chimiothérapie associée.
Cancer gastrique métastatique
Administration toutes les trois semaines
La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien
recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois
semaines après l'administration de la dose de charge.
Cancer du sein et cancer gastrique
Durée du traitement
Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer gastrique métastatique doivent
être traités par Trazimera jusqu'à progression de la maladie. Les patients atteints d'un cancer du sein
précoce doivent être traités par Trazimera pendant une durée de 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie,
si elle survient avant la fin de la durée de 1 an de traitement. L'extension de la durée du traitement
dans le cancer du sein précoce au-delà d'un an n'est pas recommandée (voir rubrique 5.1).
Réduction des doses
Aucune réduction de la dose de trastuzumab n'a été effectuée lors des études cliniques. Les patients
Si le pourcentage de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de 10 points par
rapport à sa valeur initiale ET qu'il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une
nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne
s'est pas améliorée ou qu'elle s'est détériorée ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC)
symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Trazimera doit être sérieusement envisagé, à
moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce
type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.
Oubli de dose
Si le patient n'a pas reçu une dose programmée de Trazimera dans un délai d'une semaine ou moins,
la dose habituelle d'entretien (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois
semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. Il ne faut pas attendre le cycle suivant. Les
doses d'entretien suivantes doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers
respectifs d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.
Si le patient n'a pas reçu une dose programmée de Trazimera dans un délai de plus d'une semaine, une
nouvelle dose de charge de Trazimera doit être administrée dès que possible pendant environ
90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg ; administration toutes les trois semaines :
8 mg/kg). Les doses d'entretien suivantes de Trazimera (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ;
administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus
tard, selon les calendriers respectifs d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.
Populations particulières
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les sujets âgés ou chez les sujets
présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas
montré que l'âge et l'insuffisance rénale affectaient l'élimination du trastuzumab.
Population pédiatrique
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Trazimera dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
Trazimera doit être administré par voie intraveineuse. La dose de charge doit être administrée en
perfusion intraveineuse de 90 minutes. Le produit ne doit pas être administré en injection rapide ou
bolus intraveineux. La perfusion intraveineuse de Trazimera doit être administrée par un professionnel
de la santé préparé à prendre en charge des réactions anaphylactiques et un kit d'urgence doit être
disponible. Les patients doivent être surveillés pendant au moins six heures après le début de la
première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes pour des
symptômes tels que fièvre, frissons ou autres symptômes liés à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8).
L'interruption ou la diminution de la vitesse de la perfusion peuvent aider à contrôler ces symptômes.
La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes.
Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en
perfusion de 30 minutes.
Pour les instructions concernant la reconstitution de la formulation intraveineuse de Trazimera avant
administration, voir rubrique 6.6.
Contre-indications
Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients mentionnés à
la rubrique 6.1.
Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie
ou oxygénodépendante.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro du lot du
produit administré doivent être clairement inscrits.
Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate
des procédures d'analyses (voir rubrique 5.1).
A ce jour, aucune donnée d'études cliniques n'est disponible concernant le re-traitement des patients
déjà traités par trastuzumab en situation adjuvante.
Dysfonctionnement cardiaque
Considérations générales
Les patients traités par Trazimera présentent un risque accru de développer une ICC (Classe II ­ IV de
la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces
évènements ont été observés chez les patients recevant le trastuzumab seul ou en association avec le
paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l'administration d'une chimiothérapie contenant une
anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères et voire même d'issue
fatale (voir rubrique 4.8). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités
présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie
coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé.
Tous les patients susceptibles d'être traités par Trazimera, en particulier ceux déjà exposés aux
anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale
comportant une anamnèse et un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG), un
échocardiogramme et/ou une scintigraphie cardiaque (MUGA) ou une imagerie par résonance
magnétique. La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement
cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l'instauration du traitement doivent être
répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce,
jusqu'à 24 mois après la dernière administration de Trazimera. Une évaluation attentive du rapport
bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d'un traitement par Trazimera.
Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement sur la base
d'une analyse pharmacocinétique de population de l'ensemble des données disponibles (voir
rubrique 5.2). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l'arrêt du trastuzumab peuvent
présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du possible, les médecins
doivent éviter les traitements à base d'anthracyclines jusqu'à 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. Si
des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement surveillée.
Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles
cardiovasculaires après l'évaluation cardiaque initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque
doit être surveillée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut
permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant
développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l'objet de contrôles plus
fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante
de leur fonction ventriculaire gauche, mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager
Sur le plan de la tolérance, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par
trastuzumab chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n'a pas été étudié de
manière prospective. Si le pourcentage de FEVG diminue de 10 points par rapport à sa valeur
initiale ET qu'il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la
FEVG doit être réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée, ou
qu'elle s'est détériorée ou qu'une ICC symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par
trastuzumab doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient
ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour
évaluation et suivi.
Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe lors du traitement par Trazimera, elle doit
être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour l'ICC. La plupart des patients ayant
développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études cliniques
pivots ont montré une amélioration avec un traitement standard de l'ICC comprenant un inhibiteur de
l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine
(ARA) et un bêtabloquant. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez
lesquels le traitement par trastuzumab s'avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement
sans événements cardiaques cliniques supplémentaires.
Cancer du sein métastatique
Trazimera ne doit pas être administré en association aux anthracyclines chez les patients atteints d'un
cancer du sein métastatique.
Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ayant précédemment reçu des anthracyclines
présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par Trazimera, bien
que ce risque soit plus faible qu'avec une utilisation simultanée de Trazimera et des anthracyclines.
Cancer du sein précoce
Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce, des évaluations cardiaques identiques à
l'évaluation cardiaque initiale doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les
6 mois après l'arrêt du traitement et ce, jusqu'à 24 mois après la dernière administration de Trazimera.
Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie contenant une anthracycline, une surveillance
supplémentaire est recommandée et doit être réalisée annuellement jusqu'à 5 ans après la dernière
administration de Trazimera, ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est observée.
Les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine nécessitant un
traitement médicamenteux, un antécédent d'ICC ou une ICC existante (Classe II ­ IV de la NYHA),
une FEVG < 55 %, une autre cardiomyopathie, une arythmie cardiaque nécessitant un traitement
médicamenteux, une valvulopathie cardiaque cliniquement significative, une hypertension artérielle
mal contrôlée (une hypertension contrôlée par un traitement médicamenteux standard était éligible) et
un épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique ont été exclus des études cliniques
pivots avec le trastuzumab dans le cancer du sein précoce en situation adjuvante et néoadjuvante. Par
conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients.
Traitement adjuvant
Trazimera ne doit pas être administré en association aux anthracyclines en situation adjuvante.
Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce, une augmentation de l'incidence des
évènements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque le trastuzumab
était administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline comparé à l'administration avec
un traitement sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. Cette augmentation était plus
marquée lorsque le trastuzumab était administré en association avec des taxanes plutôt qu'administré
séquentiellement à des taxanes. Quel que soit le traitement utilisé, la plupart des évènements
Les facteurs de risque d'événement cardiaque identifiés dans quatre grandes études cliniques en
situation adjuvante incluaient un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (< 55 %) à l'état initial,
avant ou après l'instauration du traitement avec le paclitaxel, une diminution de la FEVG de 10 à 15
points et l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients
recevant le trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement
cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d'anthracycline administrée avant le début du
traitement par trastuzumab et à un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m2.
Traitement néoadjuvant-adjuvant
Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant-adjuvant,
Trazimera doit être administré en association aux anthracyclines uniquement chez les patients n'ayant
pas reçu de chimiothérapie et uniquement en association à un traitement par anthracycline à faible
dose c.-à-d. avec des doses cumulées maximales de doxorubicine de 180 mg/m2 ou d'épirubicine de
360 mg/m2.
Si les patients ont été traités en situation néoadjuvante avec Trazimera en association à un traitement
complet d'anthracyclines à faible dose, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être
administrée après la chirurgie. Dans d'autres situations, la décision relative à la nécessité d'une
chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est déterminée en fonction des facteurs individuels.
L'expérience de l'administration du trastuzumab en association à des traitements avec anthracycline à
faible dose est actuellement limitée à deux études cliniques (MO16432 et BO22227).
Dans l'étude clinique pivot MO16432, le trastuzumab a été administré en association à une
chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m2).
L'incidence d'un dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été de 1,7 % dans le bras
trastuzumab.
Dans l'étude clinique pivotale BO22227, le trastuzumab a été administré en association à une
chimiothérapie néoadjuvante qui comprenait quatre cycles d'épirubicine (dose cumulée de 300
mg/m2). Après un suivi médian dépassant 70 mois, l'incidence d'insuffisance cardiaque/insuffisance
cardiaque congestive était de 0,3 % dans le bras trastuzumab intraveineux.
L'expérience clinique est limitée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Réactions liées à la perfusion et d'hypersensibilité
Des réactions graves liées à la perfusion de trastuzumab incluant une dyspnée, une hypotension, une
respiration sifflante, une hypertension, un bronchospasme, une tachycardie supraventriculaire, une
désaturation en oxygène, une anaphylaxie, une détresse respiratoire, une urticaire et un angio-oedème
ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque
d'apparition de ces évènements. La majorité de ces événements est survenue durant ou dans les 2 h 30
après le début de la première perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit
être interrompue ou la vitesse de perfusion diminuée et le patient doit être surveillé jusqu'à régression
complète des symptômes (voir rubrique 4.2). Ces symptômes peuvent être traités avec un
analgésique/antipyrétique comme la mépéridine ou le paracétamol ou un antihistaminique comme la
diphénhydramine. Chez la majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les
perfusions suivantes ont pu leur être administrées. Des réactions graves ont pu être traitées
Une amélioration initiale suivie d'une détérioration clinique et des réactions retardées avec
détérioration clinique rapide ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans les
heures et jusqu'à une semaine après la perfusion. À de très rares occasions, les patients ont présenté
des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures
après le début de la perfusion de trastuzumab. Les patients doivent être alertés concernant la possibilité
d'une telle survenue tardive et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces
symptômes surviennent.
Événements pulmonaires
Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation de trastuzumab après sa
commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont occasionnellement été fatals. De plus, des
cas de pneumopathie interstitielle incluant infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire
aiguë, pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, détresse respiratoire, oedème aigu du poumon
et insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risques des pneumopathies interstitielles
comprennent un traitement précédent ou concomitant avec d'autres anticancéreux connus pour y être
associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements
peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon
retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade
avancé de la maladie et des facteurs de comorbidité peuvent présenter un risque accru d'événements
pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par trastuzumab (voir
rubrique 4.3). La prudence est nécessaire en cas de pneumopathies, en particulier pour les patients qui
ont eu un traitement concomitant avec des taxanes.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée. Aucune interaction
cliniquement significative n'a été observée entre le trastuzumab et les médicaments associés au cours
des études cliniques.
Effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique d'autres agents anticancéreux
Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 chez des femmes atteintes d'un
cancer du sein métastatique HER2 positif suggéraient que l'exposition au paclitaxel et à la
doxorubicine (ainsi qu'à leurs principaux métabolites, le 6- hydroxylpaclitaxel ou POH et le
doxorubicinol ou DOL) n'était pas modifiée en présence de trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg
ou 4 mg/kg en intraveineuse suivie par une dose de 6 mg/kg toutes les trois semaines ou 2 mg/kg
toutes les semaines en intraveineuse, respectivement). Cependant, le trastuzumab peut augmenter
l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine (7-désoxy-13 dihydro-doxorubicinone ou
D7D). L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce dernier n'étaient pas
connus.
Les données de l'étude JP16003, une étude à un seul bras du trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg
en intraveineuse et dose de 2 mg/kg en intraveineuse toutes les semaines) et du docétaxel (dose de
60 mg/m2 en intraveineuse) chez des femmes japonaises atteintes d'un cancer du sein métastatique
HER2-positif suggéraient que l'administration concomitante de du trastuzumab n'avait pas d'effet sur
la pharmacocinétique d'une dose unique de docétaxel. L'étude JP19959 était une sous-étude de l'étude
BO18255 (ToGA) réalisée chez des patients et des patientes japonais atteints d'un cancer gastrique
avancé afin d'étudier la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine en association ou non au
trastuzumab. Les résultats de cette sous-étude suggéraient que l'exposition aux métabolites
biologiquement actifs de la capécitabine (par exemple, le 5-FU) n'avait pas été modifiée par
Les données pharmacocinétiques issues de l'étude H4613g/GO01305 chez les patients atteints d'un
cancer HER2 positif métastatique ou localement avancé et inopérable suggéraient que le trastuzumab
n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du carboplatine.
Effet d'agents anticancéreux sur la pharmacocinétique du trastuzumab
En comparant les concentrations sériques simulées du trastuzumab après une administration en
monothérapie du trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg toutes les semaines en
intraveineuse) avec les concentrations sériques observées chez des femmes japonaises atteintes d'un
cancer du sein métastatique HER2-positif (étude JP16003), aucun effet pharmacocinétique de
l'administration concomitante du docétaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab n'a été mis en
évidence.
Une comparaison des résultats pharmacocinétiques de deux études de phase II (BO15935 et M77004)
et d'une étude de phase III (H0648g) dans lesquelles les patients étaient traités de façon concomitante
avec du trastuzumab et du paclitaxel avec deux études de phase II dans lesquelles le trastuzumab était
administré en monothérapie (WO16229 et MO16982), chez des femmes atteintes d'un cancer du sein
métastatique HER2-positif, montre que les concentrations sériques résiduelles individuelles et
moyennes de trastuzumab variaient au sein de chaque étude et entre les différentes études mais qu'il
n'y avait pas d'impact clair de l'administration concomitante du paclitaxel sur la pharmacocinétique
du trastuzumab. La comparaison des données de pharmacocinétique du trastuzumab issues de l'étude
M77004, dans laquelle des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif étaient
traitées avec le trastuzumab en association au paclitaxel et à la doxorubicine, aux données de
pharmacocinétique du trastuzumab issues d'études dans lesquelles le trastuzumab était administré en
monothérapie (H0649g) ou en association à une anthracycline plus cyclophosphamide ou paclitaxel
(étude H0648g), suggéraient que la doxorubicine et le paclitaxel n'avaient pas d'effet sur la
pharmacocinétique du trastuzumab.
Les données de pharmacocinétique issues de l'étude H4613g/GO01305 suggéraient que le
carboplatine n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
L'administration concomitante de l'anastrozole ne semble pas influencer la pharmacocinétique du
trastuzumab.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception
efficace pendant le traitement par Trazimera et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir
rubrique 5.2).
Grossesse
Des études destinées à évaluer les effets du trastuzumab sur la reproduction ont été menées chez le
singe Cynomolgus en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien
hebdomadaire de 2 mg/kg de la formulation intraveineuse du trastuzumab préconisée chez l'homme.
Ces études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité, ni de foetotoxicité. Il a été observé un
passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiale (du 20e au 50e jour de la gestation)
et tardive (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement foetal. On ignore si le trastuzumab
peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de
Depuis la commercialisation, des cas d'altération de la fonction et/ou de la croissance rénale foetale
avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant du trastuzumab. Certains
de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du foetus. En cas de grossesse durant le
traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du foetus. Si une femme
enceinte est traitée avec le trastuzumab ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par
trastuzumab ou dans les 7 mois suivant la dernière administration du trastuzumab, une surveillance
étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.
Allaitement
Une étude menée chez des femelles Cynomolgus à des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien
hebdomadaire utilisée chez l'homme de 2 mg/kg de trastuzumab en formulation intraveineuse, des
jours 120 à 150 de la grossesse, a démontré que le trastuzumab est secrété dans le lait post-partum.
L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a
été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la
naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n'est pas
connu. Étant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque
potentiel pour le nourrisson est inconnu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par
Trazimera et les 7 mois qui suivent la dernière administration.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Trazimera a un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir
rubrique 4.8). Des vertiges et une somnolence peuvent survenir durant le traitement par Trazimera
(voir rubrique 4.8). Les patients devront être avertis que s'ils présentent des symptômes liés à la
perfusion (voir rubrique 4.4), ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des
machines jusqu'à disparition de ces symptômes.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les réactions indésirables les plus graves et/ou les plus fréquentes rapportées à ce jour avec
l'utilisation du trastuzumab (formulations intraveineuse et sous-cutanée) sont : un dysfonctionnement
cardiaque, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (en particulier une neutropénie), des
infections et des réactions indésirables pulmonaires.
Liste tabulée des réactions indésirables
Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent ( 1/10),
fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque fréquence de groupe, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre
décroissant de gravité.
Sont présentées dans le tableau 1 les réactions indésirables qui ont été rapportées avec l'utilisation du
trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études
cliniques pivots et en post-commercialisation.
Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec le Trastuzumab intraveineux en monothérapie
ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots (N = 8 386) et en
post-commercialisation
Classe de systèmes
Réaction indésirable
Fréquence
d'organes
Infections et infestations
Infection
Très fréquent
Rhinopharyngite
Très fréquent
Neutropénie avec sepsis
Fréquent
Cystite
Fréquent
Grippe
Fréquent
Sinusite
Fréquent
Infection cutanée
Fréquent
Rhinite
Fréquent
Infection des voies respiratoires hautes
Fréquent
Infection des voies urinaires
Fréquent
Pharyngite
Fréquent
Tumeurs bénignes, malignes Progression d'une tumeur maligne
Indéterminée
et non précisées (incluant
Progression d'une tumeur
Indéterminée
kystes et polypes)
Affections hématologiques Neutropénie fébrile
Très fréquent
et du système lymphatique
Anémie
Très fréquent
Neutropénie
Très fréquent
Globules blancs diminués/leucopénie
Très fréquent
Thrombocytopénie
Très fréquent
Hypoprothrombinémie
Indéterminée
Thrombocytopénie immune
Indéterminée
Affections du système
Réaction d'hypersensibilité
Fréquent
immunitaire
+Réaction anaphylactique
Rare
+Choc anaphylactique
Rare
Troubles du métabolisme et Perte de poids
Très fréquent
de la nutrition
Anorexie
Très fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Indéterminée
Hyperkaliémie
Indéterminée
Affections psychiatriques
Insomnie
Très fréquent
Anxiété
Fréquent
Dépression
Fréquent
Affections du système
1Tremblements
Très fréquent
nerveux
Étourdissements
Très fréquent
Céphalée
Très fréquent
Paresthésie
Très fréquent
Dysgueusie
Très fréquent
Neuropathie périphérique
Fréquent
Hypertonie
Fréquent
Somnolence
Fréquent
Affections oculaires
Conjonctivite
Très fréquent
Augmentation du larmoiement
Très fréquent
Sécheresse oculaire
Fréquent
OEdème papillaire
Indéterminée
Hémorragie rétinienne
Indéterminée
Affections de l'oreille et du Surdité
Peu fréquent
labyrinthe
Affections cardiaques
1Pression artérielle diminuée
Très fréquent
1 Pression artérielle augmentée
Très fréquent
Réaction indésirable
Fréquence
d'organes
1Rythme cardiaque irrégulier
Très fréquent
1Flutter cardiaque
Très fréquent
Diminution de la fraction d'éjection*
Très fréquent
+Insuffisance cardiaque (congestive)
Fréquent
+1Tachy-arythmie supraventriculaire
Fréquent
Cardiomyopathie
Fréquent
1Palpitations
Fréquent
Épanchement péricardique
Peu fréquent
Choc cardiogénique
Indéterminée
Bruit de galop
Indéterminée
Affections vasculaires
Bouffée de chaleur
Très fréquent
+1Hypotension
Fréquent
Vasodilatation
Fréquent
Affections respiratoires,
+Dyspnée
Très fréquent
thoraciques et médiastinales Toux
Très fréquent
Épistaxis
Très fréquent
Rhinorrhée
Très fréquent
+Pneumonie
Fréquent
Asthme
Fréquent
Troubles pulmonaires
Fréquent
+Épanchement pleural
Fréquent
+1Respiration sifflante
Peu fréquent
Pneumopathie
Peu fréquent
+Fibrose pulmonaire
Indéterminée
+Détresse respiratoire
Indéterminée
+Insuffisance respiratoire
Indéterminée
+Infiltration pulmonaire
Indéterminée
+OEdème aigu du poumon
Indéterminée
+Syndrome de détresse respiratoire aiguë
Indéterminée
+Bronchospasme
Indéterminée
+Hypoxie
Indéterminée
+Désaturation en oxygène
Indéterminée
OEdème laryngé
Indéterminée
Orthopnée
Indéterminée
OEdème pulmonaire
Indéterminée
Pneumopathie interstitielle
Indéterminée
Affections gastro-
Diarrhée
Très fréquent
intestinales
Vomissements
Très fréquent
Nausées
Très fréquent
1OEdème labial
Très fréquent
Douleur abdominale
Très fréquent
Dyspepsie
Très fréquent
Constipation
Très fréquent
Stomatite
Très fréquent
Hémorroïdes
Fréquent
Bouche sèche
Fréquent
Affections hépatobiliaires
Atteinte hépatocellulaire
Fréquent
Hépatite
Fréquent
Sensibilité hépatique
Fréquent
Ictère
Rare
Réaction indésirable
Fréquence
d'organes
Affections de la peau et du
Érythème
Très fréquent
tissu sous-cutané
Rash
Très fréquent
1OEdème facial
Très fréquent
Alopécie
Très fréquent
Trouble unguéal
Très fréquent
Érythrodysesthésie palmo-plantaire
Très fréquent
Acné
Fréquent
Sécheresse cutanée
Fréquent
Ecchymose
Fréquent
Hyperhidrose
Fréquent
Rash maculopapuleux
Fréquent
Prurit
Fréquent
Onychoclasie
Fréquent
Dermatite
Fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Angioedème
Indéterminée
Affections musculo-
Arthralgie
Très fréquent
squelettiques et systémiques 1Contraction musculaire
Très fréquent
Myalgie
Très fréquent
Arthrite
Fréquent
Dorsalgie
Fréquent
Douleur osseuse
Fréquent
Spasmes musculaires
Fréquent
Cervicalgie
Fréquent
Douleur des extrémités
Fréquent
Affections du rein et des
Trouble rénal
Fréquent
voies urinaires
Glomérulonéphrite membraneuse
Indéterminée
Néphropathie glomérulaire
Indéterminée
Insuffisance rénale
Indéterminée
Affections gravidiques,
Oligohydramnios
Indéterminée
puerpérales et périnatales
Hypoplasie rénale
Indéterminée
Hypoplasie pulmonaire
Indéterminée
Affections des organes de
Inflammation du sein/Mastite
Fréquent
reproduction et du sein
Troubles généraux et
Asthénie
Très fréquent
anomalies au site
Douleur thoracique
Très fréquent
d'administration
Frissons
Très fréquent
Fatigue
Très fréquent
Syndrome pseudo-grippal
Très fréquent
Réaction liée à la perfusion
Très fréquent
Douleur
Très fréquent
Fièvre
Très fréquent
Inflammation des muqueuses
Très fréquent
OEdème périphérique
Très fréquent
Malaise
Fréquent
OEdème
Fréquent
Lésions, intoxications et
Contusion
Fréquent
complications liées aux
procédures
+ Indique les réactions indésirables qui ont été rapportées en association à une issue fatale.
1 Indique les réactions indésirables qui ont été largement rapportées en association à des réactions liées à la
perfusion. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles.
Description de réactions indésirables spécifiques
Dysfonctionnement cardiaque
L'insuffisance cardiaque congestive (Classe II ­ IV de la NYHA) est une réaction indésirable
fréquente associée à l'utilisation du trastuzumab. Cette réaction a été associée à une issue fatale (voir
rubrique 4.4). Les signes et les symptômes d'un dysfonctionnement cardiaque tels qu'une dyspnée,
une orthopnée, une augmentation de la toux, un oedème pulmonaire, un galop S3 ou une réduction de
la fraction d'éjection ventriculaire ont été observés chez des patients traités par trastuzumab (voir
rubrique 4.4).
Dans trois études cliniques pivots avec le trastuzumab en traitement adjuvant administré en association
avec une chimiothérapie, l'incidence des dysfonctionnements cardiaques de grade 3/4 (spécifiquement
une insuffisance cardiaque congestive symptomatique) a été similaire chez les patients ayant reçu la
chimiothérapie seule (c.-à-d. n'ayant pas reçu le trastuzumab) et chez les patients ayant reçu le
trastuzumab séquentiellement après un taxane (0,3 ­ 0,4 %). L'incidence a été la plus élevée chez les
patients ayant reçu le trastuzumab en association avec un taxane (2,0 %). En situation néoadjuvante,
l'expérience de l'administration du trastuzumab en association avec un traitement par une
anthracycline à faible dose est limitée (voir rubrique 4.4).
Lorsque le trastuzumab a été administré après la fin d'une chimiothérapie adjuvante, une insuffisance
cardiaque de Classe III ­ IV de la NYHA a été observée chez 0,6 % des patients dans le bras à un an
après un suivi médian de 12 mois. Dans l'étude BO16348, après un suivi médian de 8 ans, l'incidence
d'ICC sévère (Classes III & IV de la NYHA) dans le bras à un an de traitement par trastuzumab était
de 0,8 % et le taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et
asymptomatique était de 4,6 %.
La réversibilité d'une ICC sévère (définie comme une séquence d'au moins deux valeurs consécutives
de FEVG 50 % après l'événement) a été montrée chez 71,4 % des patients traités par trastuzumab.
La réversibilité d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et
asymptomatique a été démontrée chez 79,5 % des patients. Environ 17 % des événements liés à un
dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par trastuzumab.
Dans les études cliniques pivots dans le cancer du sein métastatique avec le trastuzumab intraveineux,
l'incidence d'un dysfonctionnement cardiaque a varié entre 9 % et 12 % lorsque le trastuzumab était
associé au paclitaxel, comparé à 1 ­ 4 % avec le paclitaxel seul. En monothérapie, le taux était de 6 ­
9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque a été observé chez les patients recevant du
trastuzumab en association avec une anthracycline ou du cyclophosphamide (27 %) et a été
significativement plus élevé qu'avec une anthracycline ou du cyclophosphamide seul (7 ­ 10 %). Dans
une étude clinique ultérieure avec une surveillance prospective de la fonction cardiaque, l'incidence
d'ICC symptomatique a été de 2,2 % chez les patients recevant du trastuzumab et du docétaxel,
comparé à 0 % chez les patients recevant du docétaxel seul. La plupart des patients (79 %) ayant
développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces études cliniques ont présenté une amélioration
après avoir reçu un traitement standard pour l'ICC.
Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité
Il est estimé qu'environ 40 % des patients qui sont traités par trastuzumab présenteront une forme de
réaction liée à la perfusion. Cependant, la majorité des réactions liées à la perfusion sont d'intensité
légère à modérée (système de gradation NCI-CTC) et tendent à survenir en début de traitement, c'est-
à-dire durant la première, deuxième et troisième perfusion et de façon moins fréquente lors des
perfusions ultérieures. Les réactions comprennent des frissons, de la fièvre, une dyspnée, une
hypotension, une respiration sifflante, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en
oxygène, une détresse respiratoire, une éruption cutanée, des nausées, des vomissements et des
céphalées (voir rubrique 4.4). Le taux de réactions liées à la perfusion de tous grades variait selon les
études en fonction de l'indication, de la méthodologie de recueil des données et selon que le
Des réactions anaphylactiques sévères nécessitant une prise en charge immédiate surviennent
généralement durant, soit la première perfusion, soit la deuxième perfusion de trastuzumab (voir
rubrique 4.4) et ont été associées à une issue fatale.
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées dans des cas isolés.
Hématotoxicité
Une neutropénie fébrile, une leucopénie, une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie
surviennent très fréquemment. La fréquence de survenue d'une hypoprothrombinémie n'est pas
déterminée. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est
administré avec le docétaxel après un traitement avec une anthracycline.
Événements pulmonaires
Des réactions indésirables pulmonaires sévères surviennent en association à l'utilisation du
trastuzumab et ont été associées à une issue fatale. Ceci inclut, de façon non exhaustive, des infiltrats
pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un
épanchement pleural, une détresse respiratoire, un oedème aigu du poumon et une insuffisance
respiratoire (voir rubrique 4.4).
Les détails des mesures de minimisation des risques conformes au plan de gestion des risques
européen sont présentés à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
Immunogénicité
Dans l'étude clinique de traitement néoadjuvant-adjuvant du cancer du sein précoce (BO22227), après
un suivi médian dépassant 70 mois, 10,1 % (30/296) des patients traités avec le trastuzumab
intraveineux ont développé des anticorps anti-trastuzumab. Des anticorps anti-trastuzumab
neutralisants ont été décelés dans des échantillons post-administration chez 2 des 30 patients recevant
le trastuzumab intraveineux.
La pertinence clinique de ces anticorps n'est pas connue. La présence d'anticorps anti-trastuzumab n'a
pas eu d'impact sur la pharmacocinétique, l'efficacité (déterminée par une réponse pathologique
complète [pCR] et la survie sans événement [EFS]) et la tolérance déterminée par l'occurrence de
réactions liées à l'administration du trastuzumab intraveineux.
Il n'y a pas de données d'immunogénicité disponibles pour le trastuzumab dans le cancer gastrique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été observé lors des essais cliniques menés chez l'homme. Dans les essais
cliniques, aucune dose unique de trastuzumab seul n'a dépassé 10 mg/kg : une dose d'entretien de
10 mg/kg toutes les 3 semaines après une dose de charge de 8 mg/kg a été étudiée dans un essai
clinique chez des patients atteints d'un cancer gastrique métastatique. Jusqu'à cette dose, le produit a
été bien toléré.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal, code ATC : L01XC03
Trazimera est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le
récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2
s'observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut HER2
dans le cancer gastrique ont utilisé l'immunohistochimie (IHC) et une hybridation in situ en
fluorescence (FISH) ou une hybridation in situ chromogénique (CISH) et ont montré qu'il existe une
large variation de la positivité de HER2 allant de 6,8 à 34,0 % pour l'IHC et de 7,1 à 42,6 % pour la
FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un
cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne
présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer
dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Mécanisme d'action
Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région juxta-
membranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe
l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le
clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En
conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération
des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant
médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi que
l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2,
comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou
amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression de HER2 doit
être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir rubrique 4.4).
L'amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) ou par
CISH (Chromogenic In Situ Hybridisation) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients pourront
bénéficier du traitement par Trazimera s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un
score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un
laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d'analyses.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée
dans le tableau 2 :
Score
Coloration
Évaluation de la
surexpression de HER2
0
Aucune coloration n'est observée ou la coloration de
Négative
la membrane est observée dans moins de 10 % des
cellules tumorales
1+
Une coloration faible ou à peine perceptible de la
Négative
membrane est observée dans plus de 10 % des cellules
tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une
partie de leur membrane.
2+
Une coloration faible à modérée de toute la membrane Équivoque
est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales
3+
Une coloration forte de toute la membrane est
Positive
observée dans plus de 10 % des cellules tumorales
En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule
tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s'il y a plus de 4
copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n'est pas utilisé.
En général, CISH est considéré positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de
50 % des cellules tumorales.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la
notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent
également s'appliquer.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer l'expression de la protéine
HER2 ou du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des laboratoires rompus
aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles méthodes doivent être
suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression de HER2 et être capables de
distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d'une surexpression de HER2 élevée
(équivalent à 3+).
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer gastrique
Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2
ou de l'amplification du gène HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est recommandée à
titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d'amplification du gène HER2 est
également nécessaire, une technologie d'hybridation in situ SISH (Silver In Situ Hybridisation) ou
FISH doit être utilisée. Une technologie SISH est cependant recommandée afin de permettre
l'évaluation en parallèle de l'histologie et de la morphologie de la tumeur. Afin d'assurer la validation
des méthodes de test et l'obtention de résultats précis et reproductibles, les déterminations concernant
HER2 doivent être réalisées par un laboratoire disposant d'un personnel expérimenté. Pour les
instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la notice
des tests HER2 utilisés.
Dans l'étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient, soit IHC3+, soit FISH positif,
étaient définis HER2 positifs et de ce fait inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de l'étude,
les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de la protéine HER2 avaient
les taux les plus élevés, définis par un score 3+ par IHC, ou un score 2+ par IHC et un résultat FISH
positif.
Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (> 95 %) a
été observé entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène HER2
chez les patients atteints d'un cancer gastrique.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée
dans le tableau 3 :
Tableau 3 : Grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie dans
le cancer gastrique
Score
Coloration de l'échantillon
Coloration de la biopsie
Évaluation de la
chirurgical
surexpression de
HER2
Aucune coloration ou une
Aucune coloration ou une
Négative
0
coloration membranaire dans
coloration membranaire dans
< 10 % des cellules tumorales
les cellules tumorales
Coloration membranaire faible/à
Amas de cellules tumorales avec Négative
peine perceptible dans 10 % des
une coloration membranaire
1+
cellules tumorales ; les cellules ne
faible/à peine perceptible
sont colorées que dans une partie
indépendamment du pourcentage
de leur membrane
de cellules tumorales colorées
Coloration membranaire
Amas de cellules tumorales avec Équivoque
complète, basolatérale ou latérale
une coloration membranaire
faible à modérée dans 10 % des
faible à modérée, basolatérale ou
2+
cellules tumorales
latérale complète,
indépendamment du pourcentage
de cellules tumorales colorées
Forte coloration membranaire
Amas de cellules tumorales avec Positive
complète, basolatérale ou latérale
une coloration membranaire
dans 10 % des cellules tumorales forte, basolatérale ou latérale
3+
complète, indépendamment du
pourcentage de cellules
tumorales colorées
En règle générale, la SISH ou la FISH est considérée comme positive si le rapport entre le nombre de
copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou
égal à 2.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein métastatique
Dans les études cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d'un
cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs
protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (trastuzumab seul).
Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez les
patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant
précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités avec le
paclitaxel (175 mg/m2 par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot
avec le docétaxel (100 mg/m² en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans trastuzumab, 60 % des
patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients
ont été traités par trastuzumab jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu des
anthracyclines en traitement adjuvant n'a pas été étudiée. Toutefois, l'association trastuzumab plus
docétaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant
par anthracyclines.
La principale méthode d'évaluation utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'essai
pivot du docétaxel, avec ou sans trastuzumab, était l'immunohistochimie. Un test FISH a été utilisé
chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus avaient un statut IHC3+, et
95 % des patients inclus avaient un statut IHC3+ et/ou FISH positif.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie et en association sont
résumées dans le tableau 4 :
Tableau 4 : Données d'efficacité des études cliniques en monothérapie et en association
Paramètre
Monothérapie
Association
Trastuzumab1 Trastuzumab Paclitaxel2 TrastuzumabDocétaxel3
plus
plus
N = 172
paclitaxel2
N = 77
docétaxel3
N = 94
N = 68
N = 92
18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
Taux de réponse (IC 95 %)
(13­25)
(36­61)
(9­27)
(50­71)
(25­45)
Durée médiane de la
9,1
8,3
4,6
11,7
5,7
réponse (mois) (IC 95 %)
(5,6­10,3)
(7,3­8,8)
(3,7­7,4)
(9,3­15,0)
(4,6­7,6)
3,2
7,1
3,0
11,7
6,1
(2,6­3,5)
(6,2­12,0)
(2,0­4,4)
(9,2­13,5)
(5,4­7,2)
TTP médian (mois) (IC 95 %)
16,4
24,8
17,9
31,2
22,74
Durée médiane de survie
(12,3­ne)
(18,6­33,7)
(11,2­
(27,3­40,8)
(19,1­
(mois) (IC 95 %)
23,8)
30,8)
TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; « ne » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas
encore été atteint.
1. Étude H0649g : sous-population de patients IHC3+
2. Étude H0648g : sous-population de patients IHC3+
3. Étude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois
Traitement associant le trastuzumab et l'anastrozole
Le trastuzumab a été étudié en association à l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du
sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs
hormonaux positifs (c'est-à-dire récepteurs à l'oestrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La survie
sans progression a été doublée dans le bras trastuzumab plus anastrozole comparé à l'anastrozole seul
(4,8 mois vs 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l'association trastuzumab plus anastrozole a
amélioré : la réponse globale (16,5 % vs 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % vs 27,9 %), le temps
jusqu'à progression (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie et en association non
comparatives sont résumées dans le tableau 5 :
Tableau 5 : Données d'efficacité des études cliniques en monothérapie non comparative et en
association
Paramètre
Monothérapie
Association
Trastuzumab1 Trastuzumab2
Trastuzumab plus
Trastuzumab plus
paclitaxel3
docétaxel4
N = 105
N = 72
N = 32
N = 110
Taux de réponse
24 %
27 %
59 %
73 %
(IC 95 %)
(15­35)
(14­43)
(41­76)
(63­81)
Durée médiane de
10,1
7,9
10,5
13,4
la réponse (mois)
(2,8­35,6)
(2,1-18,8)
(1,8­21)
(2,1­55,1)
(IC 95 %)
TTP médian (mois)
3,4
7,7
12,2
13,6
(IC 95 %)
(2,8­4,1)
(4,2­8,3)
(6,2­ne)
(11­16)
ne
ne
ne
Durée médiane de
47,3
survie (mois) (IC
(32­ne)
95 %)
TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; « ne » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas
encore été atteint.
1. Étude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
2. Étude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg
toutes les 3 semaines
3. Étude BO15935
4. Étude MO16419
Sites de progression
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients
recevant l'association trastuzumab/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ;
p = 0,004). Chez les patients recevant trastuzumab et paclitaxel, la progression au niveau du système
nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ;
p = 0,377).
Cancer du sein précoce (situation adjuvante)
Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non
métastatique. En situation adjuvante, le trastuzumab a été évalué dans quatre grandes études cliniques
multicentriques, randomisées :
- L'étude BO16348 comparant le trastuzumab une fois toutes les trois semaines pendant 1 an et
2 ans de traitement versus observation chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce
HER2 positif, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée). De plus, une
comparaison du traitement par trastuzumab pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les
patients traités par trastuzumab ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de
6 mg/kg toutes les trois semaines pendant 1 an ou 2 ans.
Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l'objet d'une analyse groupée, ont
évalué l'intérêt clinique de l'association d'un traitement par trastuzumab avec le paclitaxel
après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC). En outre, l'étude
NCCTG N9831 a également évalué l'ajout de façon séquentielle du trastuzumab à une
chimiothérapie AC P (paclitaxel) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce
HER2 positif, après chirurgie.
- L'étude BCIRG 006 a évalué l'ajout d'un traitement par trastuzumab au docétaxel, soit après
une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des
patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
Dans l'étude HERA, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du
sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur
mesurait au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces
étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du
sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte
ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevé (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille
de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).
Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec
atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé d'atteinte ganglionnaire
négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux
oestrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2 ­ 3 ou âge
< 35 ans.
Les résultats d'efficacité de l'étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois* et de 8 ans** sont
résumés dans le tableau 6 :
Tableau 6 : Résultats d'efficacité de l'étude BO16348
Suivi médian de 12 mois*
Suivi médian de 8 ans**
Paramètre
Observation
Trastuzumab
Observation
Trastuzumab
N = 1 693
1 an
N = 1 697***
1 an
N = 1 693
N = 1 702***
Survie sans maladie (Disease-free
survival - DFS)
- Nombre de patients avec
événement
219 (12,9 %)
127 (7,5 %)
570 (33,6 %)
471 (27,7 %)
- Nombre de patients sans
1 474 (87,1 %) 1 566 (92,5 %) 1 127 (66,4 %) 1 231 (72,3 %)
événement
Valeur de p versus Observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard Ratio versus Observation
0,54
0,76
Survie sans récidive (Recurrence-
free survival - RFS)
- Nombre de patients avec
événement
208 (12,3 %)
113 (6,7 %)
506 (29,8 %)
399 (23,4 %)
- Nombre de patients sans
1 485 (87,7 %) 1 580 (93,3 %) 1 191 (70,2 %) 1 303 (76,6 %)
événement
Valeur de p versus Observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard Ratio versus Observation
0,51
0,73
Survie sans maladie à distance
(Distant disease-free survival -
DDFS)
- Nombre de patients avec
événement
184 (10,9 %)
99 (5,8 %)
488 (28,8 %)
399 (23,4 %)
Suivi médian de 8 ans**
Paramètre
Observation
Trastuzumab
Observation
Trastuzumab
N = 1 693
1 an
N = 1 697***
1 an
N = 1 693
N = 1 702***
- Nombre de patients sans
1 508 (89,1 %) 1 594 (94,6 %) 1 209 (71,2 %) 1 303 (76,6 %)
événement
Valeur de p versus Observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard Ratio versus Observation
0,50
0,76
Survie globale (décès)
- Nombre de patients avec
40 (2,4 %)
31 (1,8 %)
350 (20,6 %)
278 (16,3 %)
événement
- Nombre de patients sans
1 653 (97,6 %) 1 662 (98,2 %) 1 347 (79,4 %) 1 424 (83,7 %)
événement
Valeur de p versus Observation
0,24
0,0005
Hazard Ratio versus Observation
0,75
0,76
*Le co-critère d'évaluation principal de DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini
**Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation dans le brastrastuzumab)
*** Il y a une discordance dans la taille globale de l'échantillon en raison d'un petit nombre de
patients ayant été randomisés après la date de clôture pour l'analyse du suivi médian de 12 mois
Les résultats d'efficacité issus de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont franchi le seuil statistique
prédéfini dans le protocole pour la comparaison de 1 an de traitement par trastuzumab versus
observation. Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie
(DFS) était de 0,54 (IC à 95 % [0,44 ­ 0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu,
en termes de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points (85,8 % versus 78,2 %) en faveur du bras
trastuzumab.
Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu'un traitement par trastuzumab
de 1 an est associé à une réduction du risque de 24 % comparé à l'observation uniquement (HR = 0,76,
IC à 95 % [0,67 ­ 0,86]). Ceci se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes de survie
sans maladie à 8 ans, de 6,4 points en faveur du traitement de 1 an par trastuzumab.
Dans l'analyse finale, l'extension de la durée de traitement par trastuzumab à 2 ans n'a pas montré de
bénéfice supplémentaire par rapport au traitement de 1 an [HR de la DFS dans la population en
intention de traiter (ITT) de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % [0,87 ­ 1,13]), valeur de p = 0,90 et
HR de l'OS = 0,98 (0,83 ­ 1,15) ; valeur de p = 0,78]. Le taux de dysfonctionnement cardiaque
asymptomatique a augmenté dans le bras de 2 ans de traitement (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de 1
an de traitement). Davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3
ou 4 dans le bras de 2 ans de traitement (20,4 %) comparé au bras de 1 an de traitement (16,3 %).
Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, le trastuzumab a été administré en association avec
le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés en association de la façon suivante :
- doxorubicine en bolus intraveineux, à 60 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant
4 cycles,
- cyclophosphamide intraveineux, à 600 mg/m2 sur 30 minutes, administré toutes les 3
semaines pendant 4 cycles.
- paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré
chaque semaine pendant 12 semaines,
ou
- paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré
toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 au moment
de l'analyse finale de DFS* sont résumés dans le tableau 7. La durée médiane de suivi a été de 1,8 ans
pour les patients du bras AC P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC PH.
Tableau 7 : Résumé des Résultats d'Efficacité de l'Analyse groupée des Etudes NSABP B-31
et NCCTG N9831 au Moment de l'Analyse Finale de DFS*
Paramètre
ACP
ACPH
Hazard Ratio vs
(N = 1 679)
(N = 1 672)
ACP (IC à
95 %) Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-
free survival - DFS)
261 (15,5)
133 (8,0)
0,48 (0,39 ­ 0,59)
N patients avec événement (%)
p < 0,0001
Récidive à distance
193 (11,5)
96 (5,7)
0,47 (0,37 ­ 0,60)
N patients avec événement
p < 0,0001
Décès (Survie globale)
N patients avec événement (%)
92 (5,5)
62 (3,7)
0,67 (0,48 ­ 0,92)
p = 0,014**
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
*A une durée médiane de suivi de 1,8 ans pour les patients du bras ACP et de 2 ans pour les patients
du bras AC PH
**La valeur de p pour la survie globale n'a pas franchi la limite statistique pré-établie pour la comparaison de
ACPH versus ACP
Pour le critère d'évaluation principal, la survie sans maladie (DFS), l'ajout du trastuzumab à une
chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de
la maladie. Le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie
à 3 ans, estimé à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras ACPH (trastuzumab).
Lors d'une actualisation de la tolérance après un suivi médian de 3,5 ­ 3,8 ans, une analyse de la
survie sans maladie (DFS) reconfirme l'ampleur du bénéfice montré dans l'analyse finale de la survie
sans maladie (DFS). Malgré le cross-over avec le trastuzumab dans le bras contrôle, l'ajout du
trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du
risque de récidive de la maladie. L'ajout du trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a
également permis d'obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.
L'analyse finale planifiée de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe
ACPH). Le traitement avec ACPH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la
survie globale comparé à ACP (HR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % [0,55 ­ 0,74] ; valeur de p < 0,0001).
À 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras ACPH et à 79,4 % dans le bras ACP,
soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC à 95 % [4,9 % ­ 10,0 %]).
Les résultats finaux de survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG
N9831 sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous :
Paramètre
ACP
ACPH
Valeur de p
Hazard Ratio
(N = 2 032)
(N = 2 031)
versus ACP
versus
ACP
(IC à 95 %)
Décès (Survie globale)
N patients avec événement (%)
418 (20,6 %)
289 (14,2 %)
< 0,0001
0,64
(0,55 ­ 0,74)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
L'analyse de la DFS a également été réalisée lors de l'analyse finale de la survie globale dans
l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l'analyse de
la DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 ­ 0,69]) ont montré un bénéfice similaire de la DFS
comparé à l'analyse primaire finale de DFS, malgré 24,8 % des patients du bras ACP ayant fait
l'objet d'un cross-over pour recevoir le trastuzumab. À 8 ans, le taux de survie sans maladie a été
estimé à 77,2 % (IC à 95 % : 75,4 ­ 79,1) dans le bras ACPH, soit un bénéfice absolu de 11,8 %
comparé au bras ACP.
Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après
une chimiothérapie AC (ACDH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel a été administré de la façon suivante :
- docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes
les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque
cycle suivant),
ou
- docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant),
suivi par :
- carboplatine - pour atteindre une ASC = 6 mg/ml/min administré par perfusion intraveineuse sur
30 ­ 60 minutes toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au total.
Le trastuzumab a été administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis ensuite toutes les
3 semaines pendant 52 semaines au total.
Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 9 et 10. La durée
médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras ACD et de 3,0 ans dans chacun des bras ACDH et
DCarbH.
Tableau 9 : Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 ACD versus ACDH
Paramètre
ACD
ACDH
Hazard Ratio vs
(N = 1 073)
(N = 1 074)
ACD
(IC à 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-
0,61 (0,49 ­ 0,77)
free survival - DFS)
195
134
p < 0,0001
N patients avec événement
Récidive à distance
0,59 (0,46 ­ 0,77)
144
95
N patients avec événement
p < 0,0001
Décès (Survie globale)
0,58 (0,40 ­ 0,83)
80
49
N patients avec événement
p = 0,0024
ACD = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; ACDH = doxorubicine et
cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Paramètre
ACD
DCarbH
Hazard Ratio vs
(N = 1 073)
(N = 1 074)
ACD
(IC à 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-
0,67 (0,54 - 0,83)
free survival - DFS)
195
145
p = 0,0003
N patients avec événement
Récidive à distance
0,65 (0,50 - 0,84)
144
103
N patients avec événement
p = 0,0008
Décès (Survie globale)
0,66 (0,47 - 0,93)
80
56
N patients avec événement
p = 0,0182
ACD = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et
trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Pour le critère d'évaluation principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le hazard
ratio se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8
points (86,7 % versus 80,9 %) en faveur du bras ACDH (trastuzumab) et de 4,6 points (85,5 %
versus 80,9 %) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) comparé au bras ACD.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1 075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1 074 patients dans le
bras ACDH (ACTH) et 217/1 073 patients dans le bras ACD (ACT) ont présenté un statut
de performance de Karnofsky 90 (soit 80, soit 90). Aucun bénéfice en termes de survie sans maladie
(DFS) n'a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC à 95 % [0,73 ­ 1,83]
pour le bras DCarbH (TCH) versus le bras ACD (ACT) ; hazard ratio 0,97, IC à 95 % [0,60 ­
1,55] pour le bras ACDH (ACTH) versus le bras ACD).
De plus, une analyse exploratoire post-hoc a été réalisée sur les données issues de l'analyse groupée
des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude clinique BCIRG006 en combinant
les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques. Les
résultats sont résumés dans le tableau 11 :
AC
PH
AC
DH
DCarbH
(vs AC
P)
(vs AC
D)
(vs AC
D)
(NSABP B-31 et
(BCIRG 006)
(BCIRG 006)
NCCTG N9831)*
Analyse primaire d'efficacité
Hazard ratios de la survie sans
0,48
0,61
0,67
maladie (DFS)
(IC à 95 %)
(0,39 ­ 0,59)
(0,49 ­ 0,77)
(0,54 ­ 0,83)
Valeur de p
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0003
Analyse d'efficacité avec un suivi
à long terme**
Hazard ratios de la DFS
0,61
0,72
0,77
(IC à 95 %)
(0,54 ­ 0,69)
(0,61 ­ 0,85)
(0,65 ­ 0,90)
Valeur de p
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0011
Analyse exploratoire post-hoc
avec la survie sans maladie
(DFS) et les événements
cardiaques symptomatiques
Suivi à long terme**
Hazard ratios
0,67
0,77
0,77
(IC à 95 %)
(0,60 ­ 0,75)
(0,66 ­ 0,90)
(0,66 ­ 0,90)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab
IC = intervalle de confiance
*Au moment de l'analyse finale de DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 ans dans le bras ACP et de 2
ans dans le bras ACPH
**La durée médiane de suivi à long terme pour l'analyse groupée des études cliniques était de 8,3 années
(intervalle : 0,1 ­ 12,1) pour le bras AC PH et de 7,9 années (intervalle : 0,0 ­ 12,2) pour le bras ACP ; la
durée médiane de suivi à long terme pour l'étude BCIRG 006 était de 10,3 années dans à la fois le bras AC
D (intervalle : 0,0 ­ 12,6) et le bras DCarbH (intervalle : 0,0 ­ 13,1) et était de 10,4 années (intervalle :
0,0 ­ 12,7) dans le bras ACDH.
Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)
À ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité du trastuzumab administré en association à une
chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est
disponible.
En situation néoadjuvante-adjuvante, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l'efficacité
clinique d'une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante
incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec le trastuzumab,
jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du
sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients
avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie
néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant avec le trastuzumab, soit une
chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l'étude MO16432, le trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg, suivie par la dose d'entretien de
6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie
néoadjuvante de la façon suivante :
· Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant 3
cycles,
suivi par
· CMF à J1 et à J8 administré toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
suivi après la chirurgie par
· des cycles supplémentaires de trastuzumab en adjuvant (pour compléter 1 an de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau 12. La durée médiane de
suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans.
Tableau 12 : Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
Chimiothérapie
Hazard Ratio
Chimiothérapie
Paramètre
+ Trastuzumab
(IC à 95 %)
seule (n = 116)
(n = 115)
Valeur de p
Survie sans événement
0,65 (0,44 ­ 0,96)
N patients avec événement
46
59
p = 0,0275
Total des réponses
40 %
20,7 %
pathologiques complètes*
p = 0,0014
(31,0 ­ 49,6)
(13,7 ­ 29,2)
(IC à 95 %)
Survie globale
0,59 (0,35 ­ 1,02)
N patients avec événement
22
33
p = 0,0555
* définie comme l'absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions
Un bénéfice absolu de 13 points en faveur du bras trastuzumab a été estimé en termes de taux de
survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).
Cancer gastrique métastatique
L'essai de phase III ToGA (BO18255), randomisé et en ouvert, a évalué le trastuzumab en association
à la chimiothérapie versus la chimiothérapie seule.
La chimiothérapie a été administrée de la façon suivante :
- capécitabine ­ 1 000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle)
ou
-
5-fluorouracile intraveineux - 800 mg/m²/jour par perfusion intraveineuse continue pendant cinq
jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).
Chacun de ces deux traitements a été administré avec :
- cisplatine - 80 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle. Les
résultats d'efficacité de l'étude BO18225 sont résumés dans le tableau 13.
Paramètre
FP
FP + H
HR (IC 95 %)
Valeur de
N = 290
N = 294
p
Survie globale, médiane en mois
11,1
13,8
0,74 (0,60 ­ 0,91)
0,0046
Survie sans progression, médiane en
5,5
6,7
0,71 (0,59 ­ 0,85)
0,0002
mois
Délai avant progression de la maladie,
5,6
7,1
0,70 (0,58 ­ 0,85)
0,0003
médiane en mois
Taux de réponse globale,
34,5 %
47,3 %
1,70a (1,22 ­ 2,38)
0,0017
%
Durée de la réponse, médiane en mois
4,8
6,9
0,54 (0,40 ­ 0,73)
< 0,0001
FP + H : Fluoropyrimidine et cisplatine + trastuzumab
FP : Fluoropyrimidine et cisplatine
*Odds ratio
Les patients recrutés pour l'essai étaient atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction
oesogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif précédemment non
traité, inopérable et ne relevant pas d'un traitement curatif. Le critère d'évaluation principal était la
survie globale définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès,
quelle qu'en soit la cause. Au moment de l'analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182
(62,8 %) dans le bras de contrôle et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement. La majorité des décès
était due à des événements liés au cancer sous-jacent.
Des analyses en sous-groupes post-hoc, ont indiqué que les effets positifs du traitement étaient limités
aux tumeurs ciblées avec les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC2+/FISH+ ou IHC 3+). La
survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement de 11,8 mois
contre 16 mois, hazard ratio 0,65 (IC à 95 % [0,51 ­ 0,83]) pour le bras FP versus le bras FP + H et la
survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, hazard ratio 0,64
(IC à 95 % [0,51 ­ 0,79]) pour le bras FP versus le bras FP + H. Pour la survie globale, le hazard ratio
était de 0,75 (IC à 95 % [0,51 ­ 1,11]) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC à 95 % [0,41 ­
0,81]) dans le groupe IHC 3+/FISH+.
Dans une analyse exploratoire en sous-groupe de l'étude TOGA (BO18255), il n'y avait pas de
bénéfice apparent de l'ajout du trastuzumab sur la survie globale des patients avec un PS 2 ECOG à
l'inclusion [hazard ratio de 0,96 (IC à 95 % [0,51 ­ 1,79]) ] , une maladie non mesurable [hazard ratio
de 1,78 (IC à 95 % [0,87 ­ 3,66])] et une maladie localement avancée [hazard ratio de 1,20 (IC à 95 %
[0,29 ­ 4,97])].
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le trastuzumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans les cancers du sein et de l'estomac (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée lors d'une analyse selon un modèle
pharmacocinétique de population utilisant des données poolées issues de 1 582 sujets recevant le
trastuzumab intraveineux, incluant des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer
du sein précoce, d'un cancer gastrique avancé HER2 positifs ou d'autres types de tumeurs et des
volontaires sains, dans 18 études cliniques de phase I, II et III. Un modèle à deux compartiments avec
une élimination parallèle linéaire et non -linéaire à partir du compartiment central a décrit la courbe de
concentration du trastuzumab en fonction du temps. En raison de l'élimination non linéaire, la
clairance totale a augmenté lorsque la concentration a diminué. Par conséquent, il n'a pas été possible
Dans le modèle pharmacocinétique de population final, en plus du type de tumeur primitive, la masse
corporelle, l'aspartate aminotransférase sérique et l'albumine sérique ont été identifiées comme des
covariables statistiquement significatives affectant l'exposition au trastuzumab. Cependant,
l'importance de l'effet de ces covariables sur l'exposition au trastuzumab suggère que ces covariables
ne sont pas susceptibles d'avoir un effet cliniquement significatif sur les concentrations de
trastuzumab.
Les valeurs d'exposition prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5e - 95e
percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques aux concentrations cliniquement
significatives (Cmax et Cmin) pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du
sein précoce et d'un cancer gastrique avancé, traités selon les schémas posologiques approuvés
d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines, sont présentées ci-dessous dans le tableau
14 (Cycle 1), le tableau 15 (état d'équilibre) et le tableau 16 (paramètres pharmacocinétiques).
Tableau 14 : Valeurs d'exposition au Cycle 1 prédites par pharmacocinétique de population (Médiane
et 5e - 95e percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab par voie intraveineuse chez les
patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique
avancé
Schéma
Type de tumeur
N
Cmin (µg/ml)
Cmax (µg/ml)
ASC0-21 jours
posologique
primitive
(µg.jour/ml)
Cancer du sein
28,7
182
1 376
805
8 mg/kg +
métastatique
(2,9 ­ 46,3)
(134 ­ 280)
(728 ­ 1 998)
6 mg/kg toutes
les trois
Cancer du sein
30,9
176
1 390
390
semaines
précoce
(18,7 ­ 45,5)
(127 ­ 227)
(1 039 ­ 1 895)
Cancer gastrique
23,1
132
1 109
274
avancé
(6,1 ­ 50,3)
(84,2 ­ 225)
(588 ­ 1 938)
Cancer du sein
37,4
76,5
1 073
805
4 mg/kg +
métastatique
(8,7 ­ 58,9)
(49,4 ­ 114)
(597 ­ 1584)
2 mg/kg
hebdomadaire
Cancer du sein
38,9
76,0
1 074
390
précoce
(25,3 ­ 58,8)
(54,7 ­ 104)
(783 ­ 1 502)
Temps pour
Schéma
Type de tumeur
ASC
atteindre
N
C
* (µg/ml) C
**
0-21 jours
posologique
primitive
min,équ
max,équ
(µg/ml) (µg.jour/ml) l'équilibre***
(semaines)
Cancer du sein
44,2
179
1736
805
12
8 mg/kg +
métastatique
(1,8 ­ 85,4)
(123 ­ 266)
(618 ­ 2 756)
6 mg/kg toutes Cancer du sein
53,8
184
1 927
les trois
390
15
précoce
(28,7 ­ 85,8)
(134 ­ 247)
(1332 ­ 2 771)
semaines
Cancer gastrique
32,9
131
1 338
274
9
avancé
(6,1 ­ 88,9)
(72,5 ­ 251)
(557 ­ 2 875)
Cancer du sein
63,1
107
1 710
4 mg/kg +
805
12
métastatique
(11,7 ­ 107)
(54,2 ­ 164)
(581 ­ 2 715)
2 mg/kg
hebdomadaire Cancer du sein
72,6
115
1 893
390
14
précoce
(46 ­ 109)
(82,6 ­ 160)
(1309 ­ 2 734)
* Cmin,équ = Cmin à l'état d'équilibre
** Cmax,équ = Cmax à l'état d'équilibre
*** temps pour atteindre 90 % de l'état d'équilibre
Tableau 16 : Valeurs des paramètres à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de population
pour les schémas posologiques du trastuzumab par voie intraveineuse chez les patients atteints d'un
cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé
Intervalle de Cl
Intervalle de t1/2 de
Schéma
Type de tumeur
N
totale de C
C
posologique
primitive
max,équ à
max,éq à Cmin,équ
Cmin,équ
(jour)
(l/jour)
Cancer du sein
805
0,183 ­ 0,302
15,1 ­ 23,3
métastatique
8 mg/kg + 6 mg/kg Cancer du sein
toutes les trois
390
0,158 ­ 0,253
17,5 ­ 26,6
précoce
semaines
Cancer gastrique
274
0,189 ­ 0,337
12,6 ­ 20,6
avancé
Cancer du sein
805
0,213 ­ 0,259
17,2 ­ 20,4
4 mg/kg + 2 mg/kg métastatique
hebdomadaire
Cancer du sein
390
0,184 ­ 0,221
19,7 ­ 23,2
précoce
Elimination du trastuzumab de la circulation (washout)
La période d'élimination du trastuzumab de la circulation (washout) a été évaluée après une
administration intraveineuse hebdomadaire ou toutes les trois semaines en utilisant le modèle
pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent qu'au moins 95 % des
patients atteindront des concentrations < 1 µg/ml (environ 3 % de la Cmin,équ prédite par
pharmacocinétique de population ou environ 97 % de washout) dans les 7 mois.
Taux de HER2-ECD circulant
Les analyses exploratoires des covariables avec des informations chez seulement un sous-groupe de
patients ont suggéré que les patients avec des concentrations plus élevées de domaine extra-cellulaire
du récepteur HER2 (HER2-ECD) avaient une clairance non linéaire plus rapide (Km plus basse)
(p < 0,001). Il y avait une corrélation entre les concentrations de l'antigène circulant et celles de
l'ASAT/SGOT. Une partie de l'impact de l'antigène circulant sur la clairance peut être expliquée par
les concentrations d'ASAT/SGOT.
5.3
Données de sécurité préclinique
Il n'a été relevé aucun signe de toxicité aiguë ou chronique dose dépendante lors d'études ayant duré
jusqu'à 6 mois, ni aucune toxicité pour la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la
fertilité des femelles ou la toxicité en fin de gestation/passage transplacentaire. Le trastuzumab n'est
pas génotoxique.
Aucune étude à long terme n'a été menée chez l'animal en vue de déterminer le potentiel carcinogène
du trastuzumab ou d'évaluer ses effets sur la fertilité des mâles.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
chlorhydrate de L-histidine monohydraté
L-histidine
saccharose
polysorbate 20 (E 432)
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments à l'exception de ceux
mentionnés dans la rubrique 6.6.
Il ne doit pas être dilué dans des solutions de glucose.
6.3
Durée de conservation
Flacon avant ouverture
4 ans
Reconstitution et dilution aseptiques
Après reconstitution aseptique avec de l'eau pour préparations injectables stérile, la stabilité physico-
chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise
entre +2 °C et +8 °C. Toute solution reconstituée non utilisée doit être éliminée.
Après dilution aseptique dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), la
stabilité physico-chimique des solutions pour perfusion de Trazimera dans des poches de chlorure de
polyvinyle, de polyéthylène, de polypropylène ou d'éthylène-acétate de vinyle, ou dans des flacons en
verre pour perfusion intraveineuse, a été démontrée pendant 30 jours entre 2°C - 8°C, puis pendant 24
heures à une température n'excédant pas 30 °C.
Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de Trazimera
doivent être utilisées immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de
conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas
dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C - 8°C, sauf en cas de reconstitution et de
dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Avant ouverture, les flacons de Trazimera peuvent être conservés jusqu'à 30 °C sur une période
unique de 3 mois maximum. Après la sortie du réfrigérateur, Trazimera ne doit pas être remis en
conditions réfrigérées. À jeter à la fin de la période de 3 mois ou si la date de péremption indiquée sur
le flacon est dépassée, quelle que soit la première apparition. Inscrire la date « à éliminer avant le »
dans le champ de date présent sur la boîte.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubriques 6.3 et 6.6.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Trazimera 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de 15 ml en verre transparent de type I, muni d'un bouchon élastomère butyl recouvert d'un
film de fluororésine, contenant 150 mg de trastuzumab.
Chaque boîte contient un flacon.
Trazimera 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de 30 ml en verre transparent de type I, muni d'un bouchon élastomère butyl recouvert d'un
film de fluororésine, contenant 420 mg de trastuzumab.
Chaque boîte contient un flacon.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Trazimera est conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.
Une technique d'asepsie appropriée doit être utilisée pour les procédures de reconstitution et de
dilution. Des précautions doivent être prises pour assurer la stérilité des solutions préparées. Le
médicament ne contenant aucun conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique, une technique
aseptique doit être respectée.
Préparation, manipulation et conservation aseptiques
Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon
aseptique. La préparation doit être :
effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux
règles de bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des
produits administrés par voie parentérale.
suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse
afin d'assurer le maintien des conditions aseptiques.
Si la préparation est destinée à être conservée pendant plus de 24 heures avant utilisation, la procédure
de reconstitution et de dilution doit être réalisée sous une hotte à flux laminaire ou dans un poste de
sécurité microbiologique en prenant les précautions standard pour la manipulation en toute sécurité
des agents intraveineux.
Trazimera doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée peut entraîner des
difficultés pour prélever la quantité de Trazimera du flacon.
Trazimera 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon de 150 mg de Trazimera doit être
reconstitué avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à
l'aide d'autres solvants doit être évitée.
Une solution à usage unique de 7,4 ml est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/ml de trastuzumab à
un pH d'environ 6,0. Un surremplissage de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de
150 mg figurant sur l'étiquette.
Trazimera 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon de 420 mg de Trazimera doit être
reconstitué avec 20 ml d'eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à
l'aide d'autres solvants doit être évitée.
Une solution à usage unique de 20,6 ml est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/ml de trastuzumab
à un pH d'environ 6,0. Un surremplissage de 5 % permet de prélever de chaque flacon la dose de
420 mg figurant sur l'étiquette.
Volume d'eau pour
préparations injectables
Flacon de Trazimera
stérile
Concentration finale
Flacon de 150 mg
+
7,2 ml
=
21 mg/ml
Flacon de 420 mg
+
20 ml
=
21 mg/ml
Instructions pour la reconstitution aséptique
1) Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement le volume approprié (tel qu'indiqué ci-dessus)
d'eau pour préparations injectables stérile dans le flacon de Trazimera lyophilisé, en dirigeant le jet
directement sur le lyophilisat.
2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
La formation d'une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon
au repos pendant environ 5 minutes. La solution de Trazimera reconstituée est transparente, incolore à
jaune-brunâtre pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Calcul du volume de solution nécessaire :
·
pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :
Volume (ml) =
Poids corporel (kg)
x dose (
4 mg/kg pour une dose de charge ou
2 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/ml, concentration de la solution reconstituée)
·
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
suivante de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :
Volume (ml) =
Poids corporel (kg)
x dose (
8 mg/kg pour une dose de charge ou
6 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/ml, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l'aide d'une aiguille et d'une seringue
stériles et introduit dans une poche ou un flacon de perfusion contenant 250 ml d'une solution de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Ne pas utiliser de solution contenant du glucose (voir
rubrique 6.2). La poche ou le flacon doit être retourné(e) doucement pour éviter la formation de
mousse lors du mélange de la solution.
Il n'a été noté aucune incompatibilité entre Trazimera et les poches à perfusion en chlorure de
polyvinyle, en polyéthylène, en polypropylène ou en éthylène-acétate de vinyle, ou les flacons en
verre pour perfusion intraveineuse.
Trazimera est à usage unique seulement car ce médicament ne contient pas de conservateurs. Tout
médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1295/001
EU/1/18/1295/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 juillet 2018.
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE
DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Birkendorfer Straße 65
88397 Biberach an der Riss
Allemagne
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle Business Park
Clondalkin, Dublin 22
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trazimera 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 150 mg de trastuzumab. Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer contient
21 mg de trastuzumab
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, E 432, saccharose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Avant ouverture, les flacons peuvent être conservés jusqu'à 30 °C sur une période unique de 3 mois
maximum.
À éliminer avant le :
____/_____/____ Ou à la date de péremption indiquée sur le flacon, en fonction de l'évènement qui se
réalise en premier.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1295/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Trazimera 150 mg poudre pour solution à diluer
trastuzumab
Voie intraveineuse uniquement
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trazimera 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 420 mg de trastuzumab. Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer contient
21 mg de trastuzumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, E 432, saccharose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Avant ouverture, les flacons peuvent être conservés jusqu'à 30 °C sur une période unique de 3 mois
maximum.
À éliminer avant le :
____/_____/____ Ou à la date de péremption indiquée sur le flacon, en fonction de l'évènement qui se
réalise en premier.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1295/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trazimera 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Concentration après reconstitution : 21 mg/ml
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse (IV) après reconstitution et dilution
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Trazimera 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Trazimera 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que Trazimera et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que Trazimera ne vous soit administré
3.
Comment Trazimera vous est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Trazimera
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Trazimera et dans quels cas est-il utilisé
La substance active de Trazimera est le trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps
monoclonaux se lient à des protéines ou des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se
lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain
(HER2). HER2 est retrouvé en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses dont il
stimule la croissance. Lorsque Trazimera se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et
entraîne leur mort.
Votre médecin peut vous prescrire Trazimera pour le traitement d'un cancer du sein ou d'un cancer
gastrique dans les cas suivants :
·
Vous présentez un cancer du sein précoce, avec des niveaux élevés d'une protéine appelée
HER2.
·
Vous présentez un cancer du sein métastatique (un cancer du sein qui s'est diffusé au-delà de la
tumeur initiale) avec des niveaux élevés de HER2. Trazimera peut être prescrit en association
avec le médicament de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du
cancer du sein métastatique ou il peut être prescrit seul si d'autres traitements n'ont pas montré
d'efficacité. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de
l'aromatase chez des patients présentant un cancer du sein métastatique avec des niveaux élevés
de HER2 et des récepteurs hormonaux positifs (un cancer sensible à la présence d'hormones
sexuelles féminines).
·
Vous présentez un cancer gastrique métastatique avec des niveaux élevés de HER2. Trazimera
est utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux, la capécitabine ou le 5-
fluorouracile et le cisplatine.
Quelles sont les informations à connaître avant que Trazimera ne vous soit administré
N'utilisez jamais Trazimera si
·
vous êtes allergique au trastuzumab, aux protéines murines (de la souris) ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6).
·
vous avez des problèmes respiratoires graves au repos dus à votre cancer ou si vous avez besoin
d'un traitement par oxygène.
Avertissements et précautions
Votre médecin surveillera de très près votre traitement par Trazimera.
Surveillance cardiaque
Le traitement par Trazimera seul ou avec un taxane peut perturber le fonctionnement de votre coeur, en
particulier si vous avez déjà reçu une anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux autres
types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces effets peuvent être modérés à sévères et
peuvent entrainer le décès. C'est pourquoi votre fonction cardiaque sera verifiée avant, pendant (tous
les trois mois) et après (jusqu'à deux à cinq ans) le traitement avec Trazimera. Si vous développez le
moindre signe d'insuffisance cardiaque (pompage insuffisant du sang par le coeur), votre fonction
cardiaque devra être verifiée plus fréquemment (toutes les six à huit semaines), vous devrez recevoir
un traitement pour l'insuffisance cardiaque ou vous pouvez devoir arrêter votre traitement par
Trazimera.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant que Trazimera ne vous soit
administré si :
vous avez présenté une insuffisance cardiaque, une maladie des artères coronaires, une maladie
des valves cardiaques (souffle cardiaque), une pression artérielle élevée, vous avez pris ou vous
prenez actuellement des médicaments contre la pression artérielle élevée.
vous avez déjà reçu ou vous recevez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou
épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre
anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problèmes
cardiaques avec Trazimera.
vous souffrez d'essoufflements, en particulier si vous utilisez actuellement un taxane. Trazimera
peut provoquer des difficultés à respirer, particulièrement lors de la première administration.
Cela pourrait être aggravé si vous êtes déjà essoufflé. Très rarement, des patients ayant de
graves difficultés respiratoires avant traitement sont décédés au cours d'un traitement par
Trazimera.
vous avez déjà reçu tout autre traitement contre le cancer.
Si vous recevez Trazimera en association avec tout autre médicament destiné à traiter le cancer, tels
que le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l'aromatase, la capécitabine, le 5-fluorouracile ou le
cisplatine, vous devez également lire les notices de ces produits.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Trazimera n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Trazimera
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Une durée de 7 mois peut être nécessaire pour que Trazimera soit éliminé de votre corps. De ce fait,
vous devez informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère que vous avez été traité
Grossesse
·
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil
à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
·
Vous devez utiliser une contraception efficace durant le traitement par Trazimera et pendant au
moins 7 mois après la fin du traitement.
·
Votre médecin vous informera des risques et bénéfices liés à l'administration de Trazimera
pendant la grossesse. Dans de rares cas, une réduction de la quantité du liquide amniotique
qui assure le développement du bébé dans l'utérus a été observée chez les femmes
enceintes recevant Trazimera. Cela peut être nocif pour votre bébé pendant la grossesse et
a été associé à un développement incomplet des poumons entrainant la mort du foetus.
Allaitement
N'allaitez pas votre bébé pendant le traitement par Trazimera et pendant les 7 mois après la dernière
perfusion de Trazimera car Trazimera pourrait être transmis à votre bébé par votre lait maternel.
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Trazimera peut avoir un effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.Si
vous ressentez pendant le traitement des symptômes tels que des vertiges, une envie de dormir, des
frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines, tant que ces symptômes
n'ont pas disparu.
3.
Comment Trazimera vous est administré
Avant le début du traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 dans votre tumeur. Seuls
les patients avec une quantité élevée de HER2 seront traités par Trazimera. Trazimera doit uniquement
être administré par un médecin ou un/une infirmier/ère. Votre médecin vous prescrira la dose et le
protocole de traitement adaptés à
votre cas. La dose de Trazimera dépend de votre poids corporel.
La formulation intraveineuse de Trazimera n'est pas destinée à l'administration sous-cutanée et doit
être administrée uniquement par perfusion intraveineuse.
La formulation intraveineuse de Trazimera est administrée par perfusion intraveineuse ('goutte-à-
goutte') directement dans vos veines. La première dose de votre traitement est administrée en
90 minutes et vous serez surveillé par un professionnel de santé pendant l'administration au cas où
vous présenteriez un effet indésirable. Si la dose initiale est bien tolérée, les doses suivantes peuvent
être administrées en 30 minutes (voir rubrique 2 : « Avertissements et précautions »). Le nombre de
perfusions que vous recevrez dépendra de votre réponse au traitement. Votre médecin en discutera
avec vous.
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est Trazimera (trastuzumab) et non un autre
médicament contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab
deruxtecan).
Dans le traitement du cancer du sein précoce, du cancer du sein métastatique et du cancer gastrique
métastatique, Trazimera est administré toutes les 3 semaines. Dans le cancer du sein métastatique,
Trazimera peut également être administré une fois par semaine.
Cela peut prendre jusqu'à 7 mois pour que Trazimera soit éliminé de votre corps. Il se peut donc que
votre médecin continue de vérifier votre fonction cardiaque, même après la fin de votre traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, Trazimera peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets indésirables peuvent être
graves et conduire à l'hospitalisation.
Pendant la perfusion de Trazimera, vous pouvez présenter des réactions telles que frissons, fièvre ou
autres symptômes pseudo-grippaux. Ces effets sont très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne
sur 10). Les autres symptômes susceptibles d'être provoqués par la perfusion sont : mal au coeur
(nausées), vomissements, douleurs, tension musculaire accrue et tremblements, maux de tête,
étourdissements, difficultés respiratoires, augmentation ou diminution de la pression artérielle,
troubles du rythme cardiaque (palpitations, battements rapides ou irréguliers du coeur), oedèmes du
visage et des lèvres, éruptions cutanées et sensations de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent
être graves et certains patients sont décédés (voir rubrique 2 : « Avertissements et précautions »).
Ces effets surviennent principalement lors de la première perfusion intraveineuse ('goutte-à-goutte'
dans votre veine) et au cours des toutes premières heures suivant le début de la perfusion. Ils sont
généralement temporaires. Vous ferez l'objet d'une surveillance par un professionnel de santé pendant
la perfusion, pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux
heures après le début des perfusions suivantes. Si vous développez une réaction, la perfusion sera
ralentie ou arrêtée et on pourrait vous donner un traitement contre ces effets indésirables. La perfusion
pourra être poursuivie après amélioration des symptômes.
Parfois, les symptômes débutent plus de 6 heures après le début de la perfusion. Si cela vous arrive,
contactez votre médecin immédiatement. Quelquefois, les symptômes peuvent s'améliorer puis
s'aggraver dans un deuxième temps.
Effets indésirables graves
D'autres effets indésirables qui ne sont pas uniquement liés à la perfusion peuvent survenir à tout
moment au cours du traitement par Trazimera.
Si vous remarquez un des effets indésirables
suivants, parlez en immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère :
·
Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir durant le traitement et parfois après l'arrêt
du traitement et être graves. Ils incluent une faiblesse du muscle cardiaque pouvant conduire à
une insuffisance cardiaque, une inflammation de la membrane entourant le coeur et des troubles
du rythme cardiaque. Ceci peut conduire à des symptômes tels que des difficultés respiratoires
(y compris la nuit), une toux, une rétention d'eau (oedème) dans les bras ou les jambes, des
palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) (voir rubrique 2. Surveillance
cardiaque).
Votre médecin surveillera régulièrement votre coeur pendant et après votre traitement mais vous devez
l'avertir immédiatement si vous remarquez l'un des symptômes ci-dessus.
Syndrome de lyse tumorale (un groupe de complications métaboliques apparaissant après le
traitement anticancéreux et caractérisé par des taux sanguins élevés de potassium et de
Si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus lorsque votre traitement avec Trazimera est terminé,
vous devez consulter votre médecin et l'informer que vous avez été précédemment traité avec du
Trazimera.
Très fréquents : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
·
infections
·
diarrhées
·
constipation
·
aigreurs d'estomac (dyspepsie)
·
fatigue
·
éruptions cutanées
·
douleur thoracique
·
douleur abdominale
·
douleur articulaire
·
faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre l'infection) avec
parfois de la fièvre
·
douleur musculaire
·
conjonctivite
·
yeux qui pleurent
·
saignement de nez
·
nez qui coule
·
perte de cheveux
·
tremblements
·
bouffée de chaleur
·
vertiges
·
problèmes au niveau des ongles
·
perte de poids
·
perte d'appétit
·
difficultés d'endormissement (insomnie)
·
altération du goût
·
diminution du nombre de plaquettes
·
bleus
·
engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, pouvant parfois s'étendre au reste du
membre
·
rougeur, gonflement ou lésion dans votre bouche et/ou votre gorge
·
douleur, gonflement, rougeur ou picotement dans les mains et/ou les pieds
·
essoufflement
·
mal de tête
·
toux
·
vomissement
·
nausée
Fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
·
réactions allergiques
·
yeux secs
·
infections de la gorge
·
sueurs
·
infections urinaires et cutanées
·
sensation de faiblesse et de malaise
·
inflammation du sein
·
anxiété
·
inflammation du foie
·
dépression
·
trouble rénal
·
asthme
·
augmentation du tonus musculaire ou
·
infection des poumons
·
troubles pulmonaires
·
douleur dans les bras et/ou les jambes
·
douleur du dos
·
éruption cutanée avec démangeaisons
·
douleur du cou
·
envie de dormir (somnolence)
·
douleur osseuse
·
hémorroïdes
·
acné
·
démangeaisons
·
crampes des membres inférieurs
·
sécheresse buccale et cutanée
Peu fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100
·
surdité
·
éruption cutanée avec bosses
·
respiration sifflante
·
inflammation ou fibrose des poumons
Rares : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
·
jaunisse
·
réactions allergiques
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
·
coagulation sanguine anormale ou diminuée
·
concentrations élevées en potassium
·
oedème ou saignement à l'arrière des yeux
·
choc
·
rythme cardiaque anormal
·
détresse respiratoire
·
insuffisance respiratoire
·
accumulation rapide de liquide dans les poumons
·
rétrécissement rapide des voies aériennes
·
baisse anormale des concentrations en oxygène dans le sang
·
difficulté à respirer en position allongée
·
trouble au niveau du foie
·
gonflement de la face, des lèvres et de la gorge
·
insuffisance au niveau des reins
·
baisse anormale de la quantité de liquide autour du bébé dans l'utérus
·
développement anormal des poumons du bébé dans l'utérus
·
développement anormal des reins du bébé dans l'utérus
Certains des événements indésirables que vous présentez peuvent être dus à votre cancer. Si vous
recevez Trazimera associé à une chimiothérapie, certains de ces effets peuvent également être causés
par la chimiothérapie.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Trazimera
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Avant ouverture, les flacons de Trazimera peuvent être conservés jusqu'à 30 °C sur une période
unique de 3 mois maximum. Après la sortie du réfrigérateur, Trazimera ne doit pas être remis en
conditions réfrigérées. À jeter à la fin de la période de 3 mois ou si la date de péremption indiquée sur
le flacon est dépassée, quelle que soit la première apparition. Inscrire la date « à éliminer avant le »
dans le champ de date présent sur la boîte.
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. Ne pas utiliser
Trazimera si vous remarquez avant l'administration toute présence éventuelle de particules ou une
coloration anormale.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez
à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Trazimera
-
La substance active est le trastuzumab. Un flacon contient soit :
150 mg de trastuzumab qui doit être dissous dans 7,2 ml d'eau pour préparations
injectables stérile, soit
420 mg de trastuzumab qui doit être dissous dans 20 ml d'eau pour préparations
injectables stérile.
La solution obtenue contient environ 21 mg/ml de trastuzumab.
- Les autres composants sont : chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, saccharose,
polysorbate 20 (E 432).
Comment se présente Trazimera et contenu de l'emballage extérieur
Trazimera est une poudre pour solution à diluer pour perfusion, qui se présente en flacon de verre
contenant soit 150 mg soit 420 mg de trastuzumab avec un bouchon en caoutchouc. La poudre est une
poudre agglomérée blanche. Chaque boîte contient 1 flacon de poudre.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
Belgique
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer A.E. (Cyprus Branch)
Pfizer NV/SA
T: +357 22817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420 283 004 111
Tel.: +36 1 488 37 00
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Drugsales Ltd
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +356 21419070/1/2
Deutschland
Nederland
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01

Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te.: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
Pfizer A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
: +30 210 6785800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel: +371 670 35 775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel: +370 5 251 4000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
Trazimera IV est conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est Trazimera (trastuzumab) et non un autre
médicament contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab
deruxtecan).
Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d'origine fermé au réfrigérateur entre
2 °C et 8 °C.
Avant ouverture, les flacons de Trazimera peuvent être conservés jusqu'à 30 °C sur une période
unique de 3 mois maximum. Après la sortie du réfrigérateur, Trazimera ne doit pas être remis en
conditions réfrigérées. À jeter à la fin de la période de 3 mois ou si la date de péremption indiquée sur
le flacon est dépassée, quelle que soit la première apparition. Inscrire la date « à éliminer avant le »
dans le champ de date présent sur la boîte.
Après dilution aseptique dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), la
stabilité physico-chimique des solutions pour perfusion de Trazimera a été démontrée pendant 30 jours
entre 2°C - 8°C, puis pendant 24 heures à une température n'excédant pas 30 °C.
Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de Trazimera
doivent être utilisées immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de
conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas
dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C - 8°C, sauf en cas de reconstitution et de
dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Une technique d'asepsie appropriée doit être utilisée pour les procédures de reconstitution et de
dilution. Des précautions doivent être prises pour assurer la stérilité des solutions préparées. Le
médicament ne contenant aucun conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique, une technique
aseptique doit être respectée.
Préparation, manipulation et conservation aseptiques :
Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon
aseptique. La préparation doit être :
effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux
règles de bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des
produits administrés par voie parentérale.
suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse
afin d'assurer le maintien des conditions aseptiques.
Si la préparation est destinée à être conservée pendant plus de 24 heures avant utilisation, la procédure
de reconstitution et de dilution doit être réalisée sous une hotte à flux laminaire ou dans un poste de
sécurité microbiologique en prenant les précautions standard pour la manipulation en toute sécurité
des agents intraveineux.
Un flacon de Trazimera reconstitué de façon aseptique avec de l'eau pour préparations injectables (non
fournie) est stable au plan physico-chimique pendant 48 heures entre 2 °C et 8 °C après reconstitution
et ne doit pas être congelé.
Trazimera 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon de 150 mg de Trazimera doit être
reconstitué avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à
l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à usage unique de 7,4 ml est ainsi obtenue,
Trazimera 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon de 420 mg de Trazimera doit être
reconstitué avec 20 ml d'eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à
l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à usage unique de 20,6 ml est ainsi obtenue,
contenant environ 21 mg/ml de trastuzumab. Un surremplissage de 5 % permet de prélever de chaque
flacon la dose de 420 mg figurant sur l'étiquette.
Volume d'eau pour
préparations injectables
Flacon de Trazimera
stérile
Concentration finale
Flacon de 150 mg
+
7,2 ml
=
21 mg/ml
Flacon de 420 mg
+
20 ml
=
21 mg/ml
Trazimera doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée de Trazimera peut
entraîner des difficultés pour prélever la quantité de Trazimera du flacon.
Instructions pour la reconstitution aseptique :
1)
Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement le volume approprié (comme décrit ci-dessus)
d'eau pour préparations injectables stérile dans le flacon de Trazimera lyophilisé.
2)
Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
La formation d'une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon
au repos pendant environ 5 minutes. La solution de Trazimera reconstituée est transparente, incolore à
jaune-brunâtre pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Détermination du volume de solution requis :
·
pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :
Volume (ml) =
Poids corporel (kg) x
dose (
4 mg/kg pour une dose de charge ou
2 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/ml, concentration de la solution reconstituée)
·
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
suivante de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :
Volume (ml) =
Poids corporel (kg) x
dose (
8 mg/kg pour une dose de charge ou
6 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/ml, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l'aide d'une aiguille et d'une seringue
stériles et introduit dans une poche à perfusion en chlorure de polyvinyle, de polyéthylène, de
polypropylène ou d'éthylène-acétate de vinyle, ou dans un flacon en verre pour perfusion contenant
250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 % %). Ne pas utiliser de solution
contenant du glucose. La poche ou le flacon doit être retourné(e) doucement pour éviter la formation
de mousse lors du mélange de la solution. Les solutions pour usage parentéral doivent être inspectées
visuellement pour mettre en évidence toute présence éventuelle de particules ou une coloration
anormale avant administration.