Translarna 250 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
Chaque sachet contient 125 mg d’ataluren.
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
Chaque sachet contient 250 mg d’ataluren.
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
Chaque sachet contient 1 000 mg d’ataluren.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés pour suspension buvable.
Granulés blancs à blanc cassé.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Translarna est indiqué pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne, résultant d’une
mutation non-sens dans le gène de la dystrophine, chez les patients ambulatoires âgés de 2 ans ou plus
(voir rubrique 5.1).
La présence d’une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine doit être déterminée par un test
génétique (voir rubrique 4.4).
4.2
Posologie et mode d’administration
L’instauration d’un traitement avec le Translarna est réservée aux médecins spécialistes expérimentés
dans la prise en charge de la dystrophie musculaire de Duchenne/Becker.
Posologie
L’ataluren doit être administré par voie orale en 3 prises quotidiennes.
La première dose doit être prise le matin, la seconde à midi et la troisième le soir. Les intervalles
posologiques recommandés sont de 6 heures entre la dose du matin et celle du midi, de 6 heures entre
la dose du midi et celle du soir, et de 12 heures entre la dose du soir et la première dose le lendemain.
2
La dose recommandée est de 10 mg/kg le matin, 10 mg/kg à midi, et 20 mg/kg le soir (pour une dose
quotidienne totale de 40 mg/kg).
Translarna est disponible en sachets de 125 mg, 250 mg ou 1 000 mg. Le tableau ci-dessous donne des
informations sur le/les dosage(s) de sachet à utiliser pour préparer la dose recommandée par tranche de
poids.
Nombre de sachets
Matin
Midi
Soir
Intervalle
de poids Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets
(kg)
de
de
de
de
de
de
de
de
de
125 mg 250 mg 1 000 mg 125 mg 250 mg 1 000 mg 125 mg 250 mg 1 000 mg
12
14
1
0
0
1
0
0
0
1
0
15
16
1
0
0
1
0
0
1
1
0
17
20
0
1
0
0
1
0
0
1
0
21
23
0
1
0
0
1
0
1
1
0
24
26
0
1
0
0
1
0
0
2
0
27
31
0
1
0
0
1
0
1
2
0
32
35
1
1
0
1
1
0
1
2
0
36
39
1
1
0
1
1
0
0
3
0
40
44
1
1
0
1
1
0
1
3
0
45
46
0
2
0
0
2
0
1
3
0
47
55
0
2
0
0
2
0
0
0
1
56
62
0
2
0
0
2
0
0
1
1
63
69
0
3
0
0
3
0
0
1
1
70
78
0
3
0
0
3
0
0
2
1
79
86
0
3
0
0
3
0
0
3
1
87
93
0
0
1
0
0
1
0
3
1
94 105
0
0
1
0
0
1
0
0
2
106 111
0
0
1
0
0
1
0
1
2
112 118
0
1
1
0
1
1
0
1
2
119 125
0
1
1
0
1
1
0
2
2
Dose en retard ou oubliée
En cas de retard dans l’administration d’ataluren de moins de 3 heures par rapport à l’horaire de prise
du matin ou du midi, ou de moins de 6 heures par rapport à l’horaire de prise du soir, la dose doit être
prise sans changer l’horaire habituel de prise des doses suivantes. En cas de retard de plus de 3 heures
par rapport à l’horaire de prise du matin ou du midi, ou de plus de 6 heures par rapport à l’horaire de
prise du soir, la dose ne doit pas être prise et les patients doivent reprendre leur programme de prise
aux horaires habituels. Les patients ne doivent pas prendre de dose double ou supplémentaire pour
compenser une dose oubliée. Il est important d’administrer la bonne dose. L’augmentation de la dose
au-delà de la dose recommandée peut être associée à une diminution de l’efficacité.
Populations particulières
Personnes âgées
La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’ataluren chez des patients âgés de 65 ans et plus n’ont pas
encore été établies (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée. Le traitement n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance
rénale sévère (DFGe < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale au stade terminal (voir rubriques 4.4
et 5.2).
3
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Les patients pédiatriques pesant ≥ 12 kg sont traités conformément aux recommandations
posologiques par plage de poids corporel (voir le tableau posologique ci-dessus). La dose
recommandée est la même pour toutes les tranches d’âge, c.-à-d. 10 mg/kg de poids corporel le matin,
10 mg/kg de poids corporel à midi et 20 mg/kg de poids corporel le soir (soit une dose journalière
totale de 40 mg/kg de poids corporel).
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Translarna chez les enfants < 12 kg et de 6 mois à 2 ans n’ont
pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Translarna doit être administré par voie orale après sa mise en suspension dans un liquide ou des
aliments semi-solides. Les sachets doivent être ouverts seulement au moment de la préparation de la
dose. Le contenu intégral de chaque sachet doit être mélangé avec au moins 30 ml de liquide (eau, lait,
jus de fruits), ou 3 cuillères à soupe d’aliment semi-solide (yaourt ou compote de pommes). La dose
préparée doit être bien mélangée avant l’administration. La quantité d’aliment liquide ou semi-solide
peut être augmentée selon les préférences du patient. Les patients doivent prendre l’intégralité de la
dose.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante d’aminoglycosides par voie intraveineuse (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Patients non porteurs d’une mutation non-sens
Les patients doivent être porteurs d’une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine (détectée par
un test génétique) dans le cadre de leur pathologie sous-jacente. Les patients qui ne sont pas porteurs
d’une mutation non-sens ne doivent pas recevoir d’ataluren.
Troubles rénaux
Une augmentation de l’exposition à l’ataluren et du métabolite de l’ataluren a été rapportée chez les
patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min). La toxicité du métabolite n’est
pas connue. Une exposition plus élevée à l’ataluren a été associée à une diminution potentielle de
l’efficacité. Par conséquent, les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou au stade terminal
ne doivent être traités par ataluren que si le bénéfice clinique escompté l’emporte sur le risque
potentiel, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler une éventuelle toxicité du
métabolite et une réduction de l’efficacité. Une dose plus faible d’ataluren doit être envisagée.
Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant un DFGe <30 ml/min et n’ayant
jamais été traités auparavant (voir rubriques 4.2 et 5.2).
4
Changements dans le profil lipidique
Étant donné que des changements dans le profil lipidique (augmentation des triglycérides et du
cholestérol) ont été signalés chez certains patients dans le cadre d’essais cliniques, il est
recommandé de surveiller les taux de cholestérol total, LDL, HDL et triglycérides annuellement
chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne avec une mutation non-sens
(DMDns) traités par ataluren, ou plus fréquemment si nécessaire selon l’état clinique du patient.
Hypertension associée à l’utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques
Étant donné qu’une hypertension associée à l’utilisation concomitante de corticostéroïdes
systémiques a été signalée chez certains patients dans le cadre d’essais cliniques, il est recommandé
de surveiller la tension artérielle systolique et diastolique au repos, tous les 6 mois, chez les patients
atteints de DMDns traités par ataluren associé avec des corticostéroïdes, ou plus fréquemment si
nécessaire selon l’état clinique du patient.
Surveillance de la fonction rénale
Étant donné que de légères augmentations des taux moyens de créatinine sérique, d’azote uréique du
sang (AUS) et de cystatine C ont été observées lors des études contrôlées sur la DMDns, il est
recommandé de surveiller les taux de créatinine sérique, d’AUS et de cystatine C tous les 6 à 12 mois
chez les patients atteints de DMDns traités par ataluren, ou plus fréquemment si nécessaire selon l’état
clinique du patient.
Interactions potentielles avec d’autres médicaments
La prudence est de rigueur quand l’ataluren est administré en association avec des médicaments qui
sont des inducteurs de l’UGT1A9, ou des substrats d’OAT1 ou OAT3 (voir rubrique 4.5).
Aminoglycosides
Il a été démontré que les aminoglycosides réduisent l’activité de translecture d’ataluren
in vitro.
De
plus, il a été démontré que l’ataluren augmente la néphrotoxicité des aminoglycosides administrés par
voie intraveineuse. L’administration concomitante de ces médicaments avec l’ataluren doit être évitée
(voir rubrique 4.3). Comme le mécanisme par lequel l’ataluren augmente la néphrotoxicité des
aminoglycosides intraveineux est inconnu, l’administration concomitante d’autres médicaments
néphrotoxiques avec l’ataluren est déconseillée. Si ceci est inévitable (par ex. la vancomycine pour
traiter le SARM) il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée étroitement (voir rubrique
4.5).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aminoglycosides
L’ataluren ne doit pas être administré en association avec des aminoglycosides par voie intraveineuse,
car une diminution de la fonction rénale a été observée lors d’un essai clinique mené chez des patients
atteints de CFns (voir rubrique 4.3).
Des augmentations du taux de créatinine sérique ont été observées chez plusieurs patients atteints de
CFns traités par l’ataluren et aminoglycosides par voie intraveineuse conjointement avec d’autres
antibiotiques pour une aggravation de la mucoviscidose. Les augmentations du taux de créatinine
sérique ont régressé dans tous les cas, à l’arrêt de l’aminoglycoside par voie intraveineuse, que la prise
de Translarna soit poursuivie ou interrompue. Ces résultats suggèrent que l’administration
concomitante de Translarna et d’aminoglycosides par voie intraveineuse peut potentialiser l’effet
néphrotoxique des aminoglycosides. Par conséquent, si un traitement par aminoglycosides par voie
intraveineuse est nécessaire, le traitement par Translarna doit être arrêté et peut être repris 2 jours
5
après la fin de l’administration de l’aminoglycoside. L’effet d’une administration concomitante
d’ataluren avec d’autres médicaments néphrotoxiques est inconnu.
La déshydratation peut contribuer à ce phénomène dans certains cas. Les patients doivent maintenir
une hydratation suffisante pendant le traitement par l’ataluren (voir rubrique 4.4).
Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ataluren
D’après les résultats d’études
in vitro,
l’ataluren est un substrat de l’UGT1A9. L’administration
concomitante de rifampicine, un puissant inducteur d’enzymes métaboliques, dont l’UGT1A9, a
diminué l’exposition à l’ataluren de 29 %. La signification de ces résultats chez les humains est
inconnue. La prudence est de rigueur quand l’ataluren est administré conjointement avec des
médicaments qui sont des inducteurs de l’UGT1A9 (par ex. rifampicine).
Effet de l’ataluren sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
D’après les résultats d’études
in vitro,
l’ataluren peut potentiellement inhiber l’UGT1A9, le
transporteur d’anions organiques 1 (OAT1), le transporteur d’anions organiques 3 (OAT3) et le
polypeptide de transport d’anions organiques 1B3 (OATP1B3). L’administration concomitante
d’ataluren et de mycophénolate mofétil chez des sujets en bonne santé n’a eu aucun effet sur
l’exposition à son métabolite actif, l’acide mycophénolique (un substrat de l’UGT1A9). Aucun
ajustement posologique n’est nécessaire lorsque l’ataluren est administré conjointement avec des
médicaments qui sont des substrats de l’UGT1A9.
Dans une étude clinique visant à évaluer la capacité de l’ataluren à inhiber le système de transport
OATP1B3 en utilisant une seule dose de 80 mg de telmisartan, un substrat sélectif de l’OATP1B3 in
vitro, l’ataluren a augmenté de 28 % l’exposition au telmisartan. Cet effet n’est pas considéré comme
cliniquement pertinent. L’ampleur de cet effet pourrait toutefois être plus importante avec la dose de
40 mg de telmisartan. Par conséquent, la prudence est de rigueur quand l’ataluren est administré
conjointement avec des médicaments qui sont des substrats de l’OAT1 ou l’OATP1B3 en raison du
risque d’augmentation de la concentration de ces médicaments (par ex. oséltamivir, aciclovir,
captopril, furosémide, bumétanide, valsartan, pravastatine, rosuvastatine, atorvastatine, pitavastatine).
La prudence est également de rigueur quand l’ataluren est administré conjointement avec des substrats
de l’OAT3 (par ex. ciprofloxacine), en particulier avec les substrats de l’OAT3 ayant une fenêtre
thérapeutique étroite. Lors d’une étude clinique, le niveau d’exposition de la ciprofloxacine était 32 %
plus élevé en présence de l’ataluren. Lors d’une étude clinique distincte, le niveau d’exposition à
l’adéfovir a été 60 % supérieur en présence d’ataluren. La prudence s’impose lorsque l’ataluren est
administré conjointement avec l’adéfovir.
D’après les résultats d’études
in vitro,
une inhibition du transport dépendant de la glycoprotéine P
(P-gp), du métabolisme dépendant du cytochrome P450 n’est pas attendue. De même, une induction
des isoenzymes du cytochrome P450
in vivo
par l’ataluren n’est pas attendue.
L’administration concomitante de corticostéroïdes (deflazacort, prednisone ou prednisolone) avec
l’ataluren n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques en ataluren. Aucun changement
cliniquement pertinent dans les concentrations plasmatiques en corticostéroïdes n’a été observé en cas
d’administration concomitante d’ataluren. Ces données indiquent qu’il n’y a aucune interaction
médicamenteuse apparente entre les corticostéroïdes et l’ataluren, et qu’aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Médicaments ayant une influence sur le transporteur de glycoprotéine P
In vitro,
l’ataluren n’est pas un substrat pour le transporteur de la glycoprotéine P. Il est peu probable
que la pharmacocinétique de l’ataluren soit affectée par les médicaments qui inhibent le transporteur
de la glycoprotéine P.
6
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de l’ataluren chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction seulement à des doses
maternotoxiques (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’ataluren pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l’ataluren/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion
d’ataluren/de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-
nés/nourrissons allaités ne peut être exclu.
L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec l’ataluren.
Fertilité
Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque pour l’homme d’après les résultats d’une étude
de fertilité standard menée sur des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’effet d’ataluren sur l’aptitude à conduire un véhicule, à utiliser des machines ou à rouler à bicyclette
n’a pas été étudié. Les patients ayant des vertiges doivent faire preuve de prudence lors de la conduite
d’un véhicule, d’une bicyclette ou de l’utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de l’ataluren est basé sur les données consolidées de deux études randomisées, en
double aveugle contrôlées par placebo, de 48 semaines, menées sur un total de 232 patients masculins
atteints de dystrophie musculaire de Duchenne causée par une mutation non-sens (DMDns) traités à la
dose recommandée de 40 mg/kg/jour (10, 10, 20 mg/kg ; n = 172) ou à la dose de 80 mg/kg/jour (20,
20, 40 mg/kg; n = 60), comparés aux patients traités par placebo (n = 172).
Les effets indésirables les plus fréquents dans les 2 études contrôlées par placebo étaient des
vomissements, diarrhées, nausées, céphalées, douleur abdominale haute et flatulence, tous se
produisant chez ≥5% des patients traités par ataluren. Dans les deux études, 1 patient sur les 232
(0,43%) traités par ataluren a interrompu le traitement à cause d’un effet indésirable (constipation), et
1 patient sur les 172 (0,58%) sous placebo a interrompu le traitement à cause d’un effet indésirable
(progression de la maladie : perte de la fonction ambulatoire).
Une étude en ouvert a été menée sur des patients âgés de 2 à 5 ans (n=14) en vue d’évaluer la
pharmacocinétique (pharmacokinetics, PK) et la sécurité d’emploi de l’ataluren. Une fréquence plus
élevée de malaise (7,1 %), de pyrexie (42,9 %), d’infection auriculaire (28,6 %) et d’éruption cutanée
(21,4 %) a été rapportée chez les patients âgés de 2 à 5 ans par rapport à ceux âgés de 5 ans et plus.
Ces affections sont toutefois rapportées plus souvent chez les jeunes enfants en général. Les données
relatives à la sécurité d’emploi relevées sur 28 semaines de traitement ont montré un profil de
tolérance similaire de l’ataluren chez les patients de 2 à 5 ans par rapport à celui des patients âgés de
5 ans et plus.
Ces effets indésirables étaient en général d’intensité légère ou modérée, et aucun effet indésirable
grave lié au traitement n’a été signalé chez les patients traités par ataluren dans ces 2 études.
7
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables signalés chez des patients pédiatriques atteints de DMDns et traités par la dose
quotidienne recommandée de 40 mg/kg/jour d’ataluren dans les 2 études contrôlées par placebo sont
présentés dans le tableau 1. Les effets indésirables signalés chez > 1 patient dans le groupe 40
mg/kg/jour à une fréquence supérieure à celle du groupe sous placebo sont présentés en fonction de la
classe de systèmes d’organes de la base de données MedDRA, Terme Préférentiel, et de la fréquence.
Les groupes de fréquence sont définis d’après la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) et
fréquent (≥ 1/100, < 1/10).
Tableau 1. Effets indésirables signalés chez plus d’un patient atteint de DMDns traité par ataluren à
une fréquence supérieure par rapport au placebo dans les 2 études contrôlées par placebo (analyse
consolidée)
Classe de systèmes d’organes
Très fréquent
Fréquent
Diminution de
l’appétit,
hypertriglycéridémie
Céphalées
Hypertension
Toux, épistaxis
Nausées, douleur
abdominale haute,
flatulences, gêne
abdominale,
constipation
Éruption
érythémateuse
Douleur aux
extrémités,
Douleur thoracique
musculo-squelettique
Changement au
niveau des épreuves
de la fonction rénale
(augmentation de la
créatinine, de l’azote
uréique du sang et de
la cystatine C)
Fréquence
indéterminée
Changement dans le
profil lipidique
(augmentation des
triglycérides et du
cholestérol)
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Affections du système nerveux
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Vomissements
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies
urinaires
Hématurie, énurésie
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Fièvre, perte de poids
Lors d’une étude d’extension en ouvert de 48 semaines menée auprès de patients atteints de DMDns,
les patients qui étaient ambulatoires ou non ambulatoires ont présenté un profil de sécurité d’emploi
similaire. Les données relatives à la sécurité d’emploi à long terme ne sont pas disponibles.
8
Description d’effets indésirables sélectionnés (anomalies de laboratoire)
Lipides sériques
Une élévation des lipides sériques, c.-à-d. du cholestérol et des triglycérides, a été observée. Dans
certains cas, des taux anormalement élevés ont été rapportés à partir de 4 semaines.
Tests de la fonction rénale
Au cours des études contrôlées par placebo sur la DMDns, de légères augmentations des taux moyens
de créatinine sérique, AUS et de cystatine C ont été observées. Les valeurs ont eu tendance à se
stabiliser au début de l’étude et n’ont pas augmenté davantage avec la poursuite du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Des volontaires sains recevant une dose orale unique de 200 mg/kg d’ataluren ont présenté des
symptômes transitoires de faible intensité : céphalées, nausées, vomissements et diarrhée. Aucun effet
indésirable grave n’a été observé chez ces sujets. Dans le cas d’un surdosage suspecté, une prise en
charge médicale doit être assurée, incluant une consultation avec un professionnel de santé et une
surveillance étroite de l’état clinique du patient.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour les troubles du système
musculosquelettique code ATC : M09AX03
Mécanisme d’action
Une mutation non-sens dans l’ADN se traduit par un codon d’arrêt prématuré dans l’ARNm. Ce codon
d’arrêt prématuré dans l’ARNm provoque la maladie en interrompant la traduction avant la production
d’une protéine de longueur complète. L’ataluren permet la translecture par le ribosome de l’ARNm
contenant un tel codon d’arrêt prématuré, ce qui entraîne la production d’une protéine de longueur
complète.
Effets pharmacodynamiques
Des expériences non cliniques
in vitro
menées dans le cadre d’essais cellulaires sur la mutation non-
sens et de cultures de larves de poissons dans une solution d’ataluren ont montré que l’ataluren a
permis la translecture par le ribosome avec une relation dose-réponse en forme de cloche (en forme de
U inversé). L’hypothèse serait que la relation dose-réponse
in vivo
pourrait également être en forme de
cloche, mais les données
in vivo
étaient trop limitées pour confirmer cette hypothèse dans un modèle
souris de DMDns et chez l’homme.
Des études non cliniques
in vitro
suggèrent qu’une exposition continue à l’ataluren peut être
importante pour optimiser l’activité et que les effets du principe actif sur la translecture par le
ribosome des codons d’arrêt prématuré s’annulent peu après l’arrêt de l’ataluren.
9
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité et la sécurité de Translarna ont été évaluées lors de deux études randomisées, contrôlées
par placebo et menées en double aveugle sur la DMDns. Dans les 2 essais, le principal critère
d’évaluation était la modification dans l’épreuve de marche de 6 minutes (6MWD) à la Semaine 48.
Les autres critères d’évaluation inclus dans les deux essais comprenaient le délai avant une
dégradation persistante de 10% de la valeur 6MWD, la modification du temps pris pour
courir/marcher 10 mètres à la Semaine 48, la modification du temps pris pour monter 4 marches à la
Semaine 48 et la modification du temps pris pour descendre 4 marches à la Semaine 48. Les patients
devaient également présenter une mutation non-sens documentée dans le gène de la dystrophine,
détectée par le séquençage du gène.
L’étude 1 a évalué 174 patients de sexe masculin âgés de 5 à 20 ans. Tous les patients devaient être
capables de marcher sur ≥ 75 mètres sans l’aide de dispositifs d’assistance lors de l’épreuve de marche
de 6 minutes (6-Minute Walk Test, 6MWT) pendant la sélection. La majorité des patients dans tous les
groupes de traitement étaient de race caucasienne (90 %). Les patients étaient randomisés selon un
rapport de 1:1:1 et ont reçu de l’ataluren ou un placebo 3 fois par jour (matin, midi et soir), 57 patients
recevant l’ataluren à raison de 40 mg/kg/jour (10, 10, 20 mg/kg), 60 patients recevant l’ataluren à
raison de 80 mg/kg/jour (20, 20, 40 mg/kg); et 57 patients recevant le placebo.
Dans l’Étude 1, une analyse post-hoc du critère principal d’évaluation a indiqué qu’entre la visite de
référence et la semaine 48, les patients qui recevaient l’ataluren à raison de 40 mg/kg/jour ont présenté
une baisse moyenne de 12,9 mètres de la valeur 6MWD et les patients qui recevaient le placebo ont
présenté une baisse moyenne de 44,1 mètres de la valeur 6MWD (figure 1). Ainsi, la variation
moyenne de valeur de 6MWD observée entre la visite de référence et la semaine 48 était plus
favorable de 31,3 mètres dans le groupe sous ataluren 40 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo
(p = 0,056). Dans une estimation réalisée grâce à un modèle statistique, la différence moyenne était de
31,7 mètres (p ajusté = 0,0367)
.
Il n’y avait pas de différence entre le groupe sous ataluren à raison de
80 mg/kg/jour et le groupe placebo.
Ces résultats indiquent que l’ataluren à raison de 40 mg/kg/jour ralentit la perte de la fonction
ambulatoire chez les patients DMDns.
10
Figure 1. Variation de la distance moyenne parcourue en 6 minutes (Étude 1)
Variation de la valeur 6MWD (moyenne ±SEM, mètres)
TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)
Placebo (N=57)
Référence
Semaines
Une analyse post-hoc du délai avant une dégradation permanente de 10 % de la valeur 6MWD a
montré que 26 % des patients dans le groupe sous ataluren à raison de 40 mg/kg/jour présentaient une
progression à la semaine 48 contre 44 % dans le groupe placebo (p = 0,0652) (figure 2). Il n’y avait
pas de différence entre le groupe sous ataluren à raison de 80 mg/kg/jour et le groupe placebo. Ces
résultats indiquent que moins de patients recevant l’ataluren à raison de 40 mg/kg/jour présentaient
une dégradation de la valeur 6WMD sur 48 semaines.
11
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier du délai avant une dégradation permanente de 10 % de la valeur
6MWD (Étude 1)
Pourcentage sans 10 % de dégradation
26 % de dégradation
44 % de dégradation
TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)
Placebo (N=57)
Semaines
Dans des épreuves fonctionnelles minutées (EFM), des épreuves mesurant le temps pris pour parcourir
10 mètres en courant/marchant, le temps pris pour monter 4 marches d’escalier, et le temps pris pour
descendre 4 marches d’escalier, des patients traités avec l’ataluren ont présenté de plus légères
augmentations du temps pris pour parcourir 10 mètres en courant/marchant, monter 4 marches
d’escalier, et descendre 4 marches d’escalier, ce qui indiquait un ralentissement de la progression de
DMDns relativement au placebo.
La variation moyenne dans les épreuves fonctionnelles chronométrées entre la visite de référence et la
Semaine 48 était meilleure dans le bras ataluren 40 mg/kg/jour que dans le bras placebo dans le temps
pris pour parcourir 10 mètres en courant/marchant (meilleur de 1,5 seconde), le temps pris pour
monter 4 marches d’escalier (meilleur de 2,4 secondes), et le temps pris pour descendre 4 marches
d’escalier (meilleur de 1,6 seconde), Figure 3.
12
Figure 3. Variation moyenne dans les épreuves fonctionnelles chronométrées (Étude 1)
Résultats 6MWD chez les patients présentant une valeur 6MWD < 350 mètres à la visite de référence.
Chez les patients présentant une valeur 6MWD < 350 mètres, la variation moyenne de la valeur
6MWD observée entre la visite de référence et la Semaine 48 était meilleure de 68 mètres dans le bras
ataluren à 40 mg/kg/jour que dans le bras placebo (p=0,0053).
Chez ces patients, la variation moyenne dans les épreuves fonctionnelles chronométrées entre la visite
de référence et la Semaine 48 était meilleure dans le bras ataluren à 40 mg/kg/jour que dans le bras
placebo dans le temps pris pour parcourir 10 mètres en courant/marchant (meilleur de 3,5 secondes), le
temps pris pour monter 4 marches d’escalier (meilleur de 6,4 secondes), et le temps pris pour
descendre 4 marches d’escalier (meilleur de 5,0 secondes).
L’Étude 2 a évalué 230 patients masculins âgés de 7 à 14 ans. Tous les patients devaient marcher ≥150
mètres et moins de 80% prévus sans l’assistance de dispositifs au cours de l’épreuve de marche
6MWD à la sélection. La majorité des patients dans les deux groupes de traitement étaient Caucasiens
(76%). Les patients étaient randomisés selon un rapport de 1 :1 et ont reçu l’ataluren 40 mg/kg/jour
(n=115) ou le placebo (n=115) 3 fois par jour (matin, midi, et soir).
Les patients traités par ataluren ont démontré un bénéfice clinique mesuré comme les différences
numériquement favorables contre placebo sur tous les critères d’évaluation principal et secondaires.
Dans la mesure où le critère d’évaluation principal (modification dans l’épreuve 6MWD de la visite de
référence à la Semaine 48) n’a pas atteint un niveau statistiquement significatif (p = ≤0,05), toutes les
autres p-valeurs devraient être considérées comme nominales.
Dans la population en ITT, la différence entre les bras ataluren et placebo dans la modification
moyenne observée dans l’épreuve 6MWD de la visite de référence à la Semaine 48 était de 15,4
mètres de plus dans le bras ataluren 40 mg/kg/jour par rapport au bras placebo. Dans une estimation
réalisée grâce à un modèle statistique la différence moyenne estimée était de 13,0 mètres (p = 0,213),
figure 4. La différence entre ataluren et placebo s’est maintenue de la Semaine 16 à la fin de l’étude.
13
Figure 4. Modification moyenne dans l’épreuve 6-Minute Walk Distance (Étude 2)
Au cours des 48 semaines, les patients traités par ataluren ont démontré une moindre détérioration de
la fonction musculaire, comme le prouvent les légères augmentations dans le temps pris pour
courir/marcher 10 mètres, monter et descendre 4 marches dans le groupe traité par ataluren par rapport
au placebo. La différence en faveur de l’ataluren par rapport au placebo des modifications moyennes
dans les épreuves fonctionnelles chronométrées à la Semaine 48 dans la population en ITT a atteint le
seuil de différence cliniquement significative (modifications de ~1 à 1,5 secondes).
La modification moyenne dans les épreuves fonctionnelles chronométrées de la visite de référence à la
Semaine 48 était meilleure dans le bras ataluren 40 mg/kg/jour par rapport au bras placebo pour le
temps observé pris pour courir/marcher 10 mètres (supérieur de 1,2 secondes, p = 0,117), le temps pris
pour monter 4 marches (supérieur de 1,8 secondes, p = 0,058) et le temps pris pour descendre 4
marches (supérieur de 1,8 secondes, p = 0,012), figure 5.
14
Figure 5. Modification moyenne dans les épreuves fonctionnelles chronométrées (Étude 2)
Le délai avant dégradation de 10% de la valeur 6MWD a été défini comme la dernière fois où la
valeur 6MWD n’avait pas empiré de 10% par rapport à la sélection. Dans la population en ITT, le
rapport de risque pour l’ataluren par rapport au placebo était de 0,75 (p = 0,160) et représentait une
réduction de 25% dans le risque d’aggravation de 10% dans l’épreuve 6MWD.
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi, la pharmacocinétique et l’efficacité exploratoire de Translarna ont été évaluées
dans le cadre d’une étude en ouvert menée chez des enfants de 2 à 5 ans atteints de DMDns.
L’efficacité de Translarna chez les enfants âgés de 2 à 5 ans a été établie par extrapolation à partir de
patients âgés de > 5 ans.
Dans le cadre du programme clinique évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’ataluren en
monothérapie chez des patients atteints de mucoviscidose et présentant une mutation non-sens, aucun
effet statistiquement significatif n’a été observé dans les mesures de résultats cliniques primaires et
secondaires principales (VEMS en pourcentage de la valeur prédite et taux d’exacerbations
pulmonaires) chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans ou plus.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec l’ataluren dans deux sous-groupes de la population pédiatrique : chez
le nouveau-né d’un jour à moins de 28 jours et chez les nourrissons de 28 jours à moins de 6 mois,
dans l’étude de la DMDns, conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique, dans
l’indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des données supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec l’ataluren dans un sous-groupe de la population pédiatrique âgé de 6 mois à moins de
2 ans, dans l’étude de la DMDns, conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique,
dans l’indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
15
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’administration d’ataluren en fonction du poids corporel (mg/kg) a donné lieu à des expositions à
l’équilibre similaires (ASC) chez l’enfant et l’adolescent atteints de DMDns sur une large fourchette
de valeurs de poids corporel. Bien que l’ataluren soit pratiquement insoluble dans l’eau, il est
facilement absorbé après administration par voie orale sous forme de suspension.
Caractéristiques générales de l’ataluren après administration
Absorption
La concentration plasmatique maximale en ataluren est atteinte environ 1,5 heure après
l’administration chez les sujets qui ont reçu le médicament dans les 30 minutes suivant ou précédant
un repas. D’après la radioactivité retrouvée dans l’urine lors d’une étude à dose unique portant sur de
l’ataluren radiomarqué, on estime que la biodisponibilité orale de l’ataluren est ≥ 55 %. Les
concentrations plasmatiques en ataluren à l’état d’équilibre augmentent proportionnellement avec la
dose. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont proportionnelles à la dose pour des
doses d’ataluren comprises entre 10 et 50 mg/kg et aucune accumulation n’est observée après
administrations répétées.
Distribution
In vitro,
l’ataluren est lié à 99,6 % aux protéines plasmatiques humaines et la liaison est indépendante
de la concentration plasmatique. L’ataluren n’est pas distribué dans les globules rouges.
Biotransformation
L’ataluren est métabolisé par conjugaison sous l’effet des enzymes uridine diphosphate
glucuronosyltransférase (UGT), principalement l’UGT1A9 dans le foie, l’intestin et les reins.
In vivo,
le seul métabolite détecté dans le plasma après administration par voie orale d’ataluren
radiomarqué était l’ataluren-O-1β-acyl glucuronide ; l’exposition à ce métabolite chez l’homme est
d’environ 8 % de l’ASC plasmatique de l’ataluren.
Élimination
La demi-vie plasmatique de l’ataluren est comprise entre 2 et 6 heures et n’est pas influencée par la
dose ni par une administration répétée. L’élimination de l’ataluren dépend probablement de la
glucuroconjugaison hépatique et rénale de l’ataluren suivie par l’excrétion rénale et hépatique du
métabolite glucuronide résultant.
Après une dose orale unique d’ataluren radiomarqué, environ la moitié de la dose radioactive
administrée est retrouvée dans les fèces et le reste est récupéré dans l’urine. Dans l’urine, l’ataluren
inchangé et le métabolite acyl-glucuronide représentent < 1 % et 49 %, respectivement, de la dose
administrée.
Linéarité/non-linéarité
Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont proportionnelles à la dose pour des doses
d’ataluren comprises entre 10 et 50 mg/kg et aucune accumulation n’est observée après
administrations répétées. Sur la base de données obtenues chez les volontaires sains, la
biodisponibilité relative de l’ataluren est inférieure d’environ 40 % à l’état d’équilibre par rapport à
celle observée lors de l’administration initiale. On estime que le début de la réduction de la
biodisponibilité relative devrait intervenir environ 60 heures après la première dose. L’état d’équilibre
est atteint après environ deux semaines à raison de trois prises quotidiennes.
Caractéristique dans des groupes particuliers de sujets ou patients
Âge
D’après les données provenant de sujets âgés de 2 ans à 57 ans, il n’y a pas d’effet apparent de l’âge
sur l’exposition plasmatique à l’ataluren. Un ajustement de la posologie en fonction de l’âge n’est pas
nécessaire.
16
La pharmacocinétique de l’ataluren a été évaluée au cours de l’étude PTC124-GD-030 pendant
4 semaines. Les concentrations plasmatiques en ataluren des patients âgés de 2 à moins de 5 ans
correspondaient à celles observées chez des patients de plus de 5 ans recevant le schéma posologique
10/10/20 mg/kg.
Sexe
La population féminine n’a pas été étudiée dans le cadre des essais cliniques sur la DMDns.
Cependant, il n’y avait pas d’effet apparent du sexe sur l’exposition plasmatique à l’ataluren dans
d’autres populations.
Race
Il est peu probable que la pharmacocinétique de l’ataluren soit influencée de façon significative par les
polymorphismes de l’UGT1A9 dans une population de race caucasienne. En raison du faible nombre
d’autres races incluses dans les études cliniques, aucune conclusion ne peut être tirée sur l’effet de
l’UGT1A9 dans d’autres groupes ethniques.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée.
Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique menée chez des sujets présentant différents degrés
d’insuffisance rénale, après l’administration d’une dose unique, l’exposition plasmatique à l’ataluren a
varié de -13 %, 27 % et 61 % dans les groupes d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère,
respectivement, et de 46 % dans le groupe d’insuffisance rénale au stade terminal par rapport au
groupe présentant une fonction rénale normale. De plus, une augmentation de 3 à 8 fois du métabolite
de l’ataluren a été rapportée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(DFGe <30 ml/min). Après l’administration de plusieurs doses, l’augmentation de l’ataluren et du
métabolite de l’ataluren devrait être plus importante chez les patients présentant une insuffisance
rénale sévère et au stade terminal que chez les patients présentant une fonction rénale normale à l’état
d’équilibre. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min) ou une
insuffisance rénale au stade terminal ne doivent être traités par ataluren que si le bénéfice clinique
escompté l’emporte sur le risque potentiel (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
D’après une évaluation pharmacocinétique menée chez des groupes présentant une insuffisance
hépatique légère, modérée ou sévère par rapport à un groupe contrôle de sujets en bonne santé, aucun
ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, quel
que soit son degré. Aucune différence apparente de l’exposition totale à l’ataluren n’a été observée
dans les groupes de contrôle et d’insuffisance hépatique légère et sévère. Une diminution de 40 %
environ de la moyenne de l’exposition totale à l’ataluren a été constatée dans le groupe d’insuffisance
hépatique modérée par rapport au groupe contrôle, probablement en raison de la petite taille de
l’échantillon et de sa variabilité.
Non ambulatoire
Il n’y avait pas de différences apparentes en matière de biodisponibilité relative ou de clairance
apparente à l’état d’équilibre dues à la perte de la fonction ambulatoire. Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire chez les patients qui deviennent non ambulatoires.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études standards de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité
n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Un ensemble standard d’études de toxicité pour la reproduction était disponible. Aucun effet sur la
fertilité masculine et féminine n’a été observé, mais les effets du traitement des jeunes patients sur la
fertilité à l’âge adulte n’ont pas été étudiés. Chez les rats et les lapins, une toxicité embryo-fœtale (par
ex. augmentation des résorptions précoces, perte après implantation, diminution du taux de fœtus
17
viables) et des signes de retard de développement (augmentation des variations squelettiques) ont été
observés en présence d’une toxicité maternelle. L’exposition à la dose sans effet nocif observé
(DSENO) était similaire (lapin) ou 4 fois supérieure (rat) à l’exposition systémique chez l’homme
(40 mg/kg/jour). Un passage transplacentaire d’ataluren radiomarqué a été observé chez le rat. Après
administration d’une dose unique relativement faible à la mère, de 30 mg/kg, la concentration de
radioactivité fœtale était ≤ 27 % de la concentration maternelle. Une étude de toxicité sur le
développement pré/postnatal a été menée chez le rat. Après exposition à un niveau environ 5 fois
supérieur à l’exposition humaine, une toxicité maternelle significative ainsi que des effets sur le poids
corporel de la progéniture et le développement de son activité ambulatoire ont été observés.
L’exposition systémique maternelle à la dose sans effet observé (DSEO) pour la toxicité néonatale
était environ 3 fois supérieure à l’exposition humaine. Après administration d’une dose unique
relativement faible à la mère, de 30 mg/kg d’ataluren radiomarqué, la concentration la plus élevée
mesurée de la radioactivité dans le lait de rate était de 37 % de la concentration dans le plasma
maternel. Une présence de radioactivité dans le plasma des ratons a confirmé l’absorption à partir du
lait par les ratons.
Une toxicité rénale (néphrose dans le néphron distal) a été observée dans des études à doses orales
répétées chez la souris à un niveau d’exposition systémique équivalent à 0,3 fois l’ASC à l’état
d’équilibre chez les patients traités par Translarna à raison de 10, 10 et 20 mg/kg et plus, le matin, le
midi et le soir, respectivement.
Un modèle de souris transgénique pour étudier la cancérogénicité pendant 26 semaines n’a mis en
évidence aucune preuve de cancérogénicité. Une étude de cancérogénicité chez le rat pendant 2 ans a
révélé un cas d’hibernome. En outre, à un niveau d’exposition beaucoup plus élevé que chez les
patients, une augmentation des (rares) tumeurs de la vessie a été observée. La pertinence au niveau des
tumeurs de la vessie chez l’homme est considérée comme peu significative.
Sur deux études à doses répétées chez le rat pendant 26 semaines, menées chez des rats âgés de 4 à
5 semaines, une a montré une augmentation liée à la dose de l’incidence d’hibernome malin, une
tumeur rare chez le rat. En outre, un cas d’hibernome malin a été constaté à la dose la plus élevée lors
d’une étude de cancérogénicité chez le rat pendant 2 ans. Historiquement, l’incidence de ce type de
tumeur chez le rat ainsi que chez l’homme est très faible et le mécanisme à l’origine de ces tumeurs
dans les études chez le rat (y compris sa relation avec le traitement par l’ataluren) est inconnu. La
pertinence pour l’homme n’est pas connue.
Une étude menée pendant 1 an chez des chiens âgés de 10 à 12 semaines a mis en évidence des
observations dans les glandes surrénales (inflammation focale et dégénérescence des régions du cortex
productrices de glucocorticoïdes) et une légère dégradation de la production de cortisol après une
stimulation exogène par l’hormone corticotrope. Ces résultats ont été observés chez des chiens à un
niveau d’exposition systémique équivalent à 0,8 fois l’ASC à l’état d’équilibre chez les patients traités
par Translarna à raison de 40 mg/kg/jour et plus, le matin, le midi et le soir, respectivement. Une étude
de la distribution chez le rat a mis en évidence une concentration élevée d’ataluren dans les glandes
surrénales.
En plus des effets mentionnés ci-dessus, plusieurs autres effets indésirables moins sévères ont été
observés lors d’études à doses répétées ; en particulier, une diminution de la prise de poids et de la
consommation alimentaire, et une augmentation du poids du foie sans corrélation histologique et dont
la signification clinique est peu claire. De même, des études chez le rat et le chien ont montré des
changements dans les lipides plasmatiques (cholestérol et triglycérides) suggérant des changements au
niveau du métabolisme des graisses.
Aucun résultat indésirable, y compris au niveau de la glande surrénale, n’a été observé dans le cadre
d’une étude d’une durée de 3 mois menée chez des chiots nouveau-nés (âgés de 1 semaine), suivie
d’une période de récupération de 3 mois, pour atteindre des expositions systémiques à l’état
d’équilibre équivalentes à l’ASC à l’état d’équilibre chez les patients. Dans le cadre d’études
préliminaires menées auprès de chiots nouveau-nés (âgés de 1 semaine), les expositions systémiques
18
initiales équivalentes à 5 à 10 fois l’ASC à l’état d’équilibre chez les patients n’étaient pas tolérées
chez certains animaux.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Polydextrose (E1200)
Macrogol
Poloxamer
Mannitol (E421)
Crospovidone
Hydroxyéthylcellulose
Arôme artificiel de vanille : maltodextrine, arômes artificiels et propylène glycol.
Silice colloïdale anhydre (E551)
Stéarate de magnésium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
4 ans
Il est préférable d’administrer chaque dose préparée immédiatement après la préparation. La dose
préparée doit être jetée si elle n’a pas été administrée dans les 24 heures suivant la préparation si elle a
été conservée au réfrigérateur (2 à 8 °C), ou dans les 3 heures si elle a été conservée à température
ambiante (15 à 30 °C).
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Sachet à feuille d’aluminium laminée scellé à chaud : polyéthylène téréphtalate (à l’épreuve des
enfants), polyéthylène (colorant et polyester/aluminium), feuille d’aluminium (anti-humidité), adhésif
(classe des polyuréthanes), copolymère d’éthylène et d’acide méthacrylique) (résine de scellement
assurant l’intégrité de l’emballage).
Boite de 30 sachets.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les sachets doivent être ouverts seulement au moment de la préparation de la dose. Mélanger le
contenu intégral de chaque sachet avec au moins 30 ml de liquide (eau, lait, jus de fruits) ou 3 cuillères
à soupe d’aliment semi-solide (yaourt ou compote de pommes). Bien mélanger la dose préparée avant
l’administration. La quantité d’aliment liquide ou semi-solide peut être augmentée selon les
préférences du patient.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
19
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Irlande
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
EU/1/13/902/001
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
EU/1/13/902/002
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
EU/1/13/902/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 31 juillet 2014
Date de dernier renouvellement : 17 juin 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
20
ANNEXE II
A.
B.
C.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-
AUTORISATION POUR L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
D.
E.
21
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Almac Pharma Services Ltd.
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Co. Armagh BT63 5UA
United Kingdom
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Irlande
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD
Irlande
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité
Les exigences relatives à la soumission de rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité de ce
médicament sont énoncées dans la liste des dates de référence de l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107c(7) de la directive 2001/83/CE et toutes les mises à jour ultérieures publiées sur le portail
Web européen sur la sécurité des médicaments.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra le premier rapport périodique actualisé
de sécurité pour ce produit dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU
MÉDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
22
Un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie).
Si la soumission d’un PSUR coïncide avec l’actualisation d’un PGR, les deux documents doivent être
soumis en même temps.
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à
l’article 14, paragraphe 7, du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l’autorisation de mise sur le
marché doit mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Afin de confirmer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’ataluren pour le
traitement de patients atteints de myopathie de Duchenne causée par une mutation
non-sens (Nonsense Duchenne Muscular Dystrophy, nmDMD) âgés de 5 ans ou
plus, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mener une étude
multicentrique randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo sur une
durée de 18 mois, suivie d’une extension en ouvert sur 18 mois, conformément à
un protocole convenu, et en soumettre les résultats.
Date
Date limite de
soumission du
rapport d’étude
final :
septembre 2022
23
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
24
A. ÉTIQUETAGE
25
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage en carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque sachet contient 125 mg d’ataluren
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable
30 sachets
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
26
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/13/902/001 125 mg granulés pour suspension buvable
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Translarna 125 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
27
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Sachet en aluminium
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
Voie orale
MODE D’ADMINISTRATION
2.
Lire la notice avant utilisation
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
125 mg
6.
AUTRES
28
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage en carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque sachet contient 250 mg d’ataluren
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable
30 sachets
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
29
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/13/902/002 250 mg granulés pour suspension buvable
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Translarna 250 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
30
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Sachet en aluminium
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
Voie orale
MODE D’ADMINISTRATION
2.
Lire la notice avant utilisation
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
250 mg
6.
AUTRES
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage en carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque sachet contient 1 000 mg d’ataluren
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable
30 sachets
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
32
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/13/902/003 1 000 mg granulés pour suspension buvable
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Translarna 1 000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
33
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Sachet en aluminium
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
Voie orale
MODE D’ADMINISTRATION
2.
Lire la notice avant utilisation
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 000 mg
6.
AUTRES
34
B. NOTICE
35
Notice : Information du patient
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Translarna et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Translarna
3.
Comment prendre Translarna
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Translarna
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Translarna et dans quel cas est-il utilisé ?
1.
Translarna est un médicament qui contient la substance active ataluren.
Translarna est utilisé pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne causée par un défaut génétique
particulier qui affecte la fonction musculaire normale.
Translarna est utilisé pour traiter les patients âgés de 2 ans et plus, qui sont capables de marcher.
Avant de commencer le traitement avec Translarna, vous ou votre enfant aurez un test sanguin fait par
votre médecin pour confirmer que votre maladie peut être traitée par ce médicament.
Comment le Translarna agit-il ?
La dystrophie musculaire de Duchenne est causée par des modifications génétiques entraînant une
anomalie dans une protéine du muscle appelée dystrophine, dont les muscles ont besoin pour
fonctionner correctement. Translarna permet la production de dystrophine et aide les muscles à
fonctionner correctement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Translarna ?
Ne prenez jamais Translarna
-
Si vous êtes allergique à l’ataluren ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
36
-
Si vous recevez par injection dans une veine un traitement avec certains antibiotiques, comme la
gentamicine, la tobramycine ou la streptomycine.
Avertissements et précautions
Votre médecin doit avoir réalisé une analyse de sang pour confirmer que votre maladie permet un
traitement avec Translarna. Si vous souffrez de problèmes rénaux, votre médecin devra contrôler
régulièrement le fonctionnement de vos reins.
Si vous avez de graves problèmes rénaux (DFGe < 30 ml/min) ou si vous êtes sous dialyse car vos
reins ne fonctionnent pas (insuffisance rénale au stade terminal), votre médecin déterminera si le
traitement par Translarna vous convient.
Votre médecin déterminera la quantité de lipides (des graisses telles que le cholestérol et les
triglycérides) dans votre sang et votre fonction rénale tous les 6 à 12 mois. Il surveillera également
votre tension artérielle tous les 6 mois si vous prenez un médicament corticostéroïdique.
Enfants et adolescents
Ne pas donner ce médicament à des enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 12 kg car il n’a pas
été étudié chez ce groupe de patients.
Autres médicaments et Translarna
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. En particulier, ne prenez pas Translarna avec les antibiotiques gentamicine, tobramycine
ou streptomycine par injection. Cela pourrait avoir des effets sur votre fonction rénale.
Informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants :
Médicament
acyclovir
adéfovir
atorvastatine
benzylpénicilline
bumétanide
captopril
ciprofloxacine
famotidine
furosémide
méthotrexate
olmésartan
oseltamivir
phénobarbital
pitavastatine
pravastatine
rifampicine
rosuvastatine
sitagliptine
valsartan
Généralement prescrit pour :
traitement de la varicelle
traitement de l’hépatite B chronique et/ou du VIH
traitement pour diminuer le cholestérol et les triglycérides
infections graves
traitement ou prévention de l’insuffisance cardiaque congestive
traitement ou prévention de l’insuffisance cardiaque congestive
traitement des infections
traitement d’un ulcère duodénal actif, reflux gastro-œsophagien
traitement ou prévention de l’insuffisance cardiaque congestive
polyarthrite rhumatoïde, psoriasis
hypertension essentielle chez les adultes
prévention de la grippe
somnifère, prévention des convulsions
traitement pour diminuer le cholestérol et les triglycérides
traitement pour diminuer le cholestérol et les triglycérides
traitement de la tuberculose
traitement pour diminuer le cholestérol et les triglycérides
traitement du diabète de type 2
traitement ou prévention de l’insuffisance cardiaque congestive
Certains de ces médicaments n’ont pas été testés avec Translarna et votre médecin pourrait décider de
vous suivre étroitement.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Si vous débutez une grossesse
alors que vous prenez Translarna, consultez immédiatement votre médecin car il est recommandé de
ne pas prendre Translarna pendant la grossesse ou l’allaitement.
37
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous ressentez des vertiges, ne conduisez pas de véhicules, ne roulez pas à bicyclette ou n’utilisez
pas de machines.
3.
Comment prendre Translarna ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Translarna est disponible en sachets aux dosages suivants : 125 mg, 250 mg et 1 000 mg d’ataluren par
sachet. Votre médecin ou votre pharmacien vous indiquera le nombre exact de sachets, et leur dosage,
à prendre à chaque fois.
Votre dose de Translarna dépend de votre poids corporel. La dose recommandée est de 10 mg/kg de
poids corporel le matin, 10 mg/kg de poids corporel à midi, et 20 mg/kg de poids corporel le soir
(équivalent à une dose totale quotidienne de 40 mg/kg de poids corporel).
Le médicament est pris par voie orale mélangé à un aliment liquide ou semi-solide.
Ouvrez le sachet seulement au moment où vous prenez le médicament et prenez la totalité du contenu
du sachet. Le contenu complet de chaque sachet doit être mélangé avec au moins 30 ml de liquide
(eau, lait, jus de fruits) ou 3 cuillères à soupe d’aliment semi-solide (yaourt ou compote de pommes).
Mélangez bien la dose préparée avant de la prendre. La quantité d’aliment liquide ou semi-solide peut
être augmentée en fonction de vos préférences.
Tableau posologique
Nombre de sachets
Matin
Midi
Soir
Intervalle
de poids Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets
(kg)
de
de
de
de
de
de
de
de
de
125 mg 250 mg 1 000 mg 125 mg 250 mg 1 000 mg 125 mg 250 mg 1 000 mg
12
14
1
0
0
1
0
0
0
1
0
15
16
1
0
0
1
0
0
1
1
0
17
20
0
1
0
0
1
0
0
1
0
21
23
0
1
0
0
1
0
1
1
0
24
26
0
1
0
0
1
0
0
2
0
27
31
0
1
0
0
1
0
1
2
0
32
35
1
1
0
1
1
0
1
2
0
36
39
1
1
0
1
1
0
0
3
0
40
44
1
1
0
1
1
0
1
3
0
45
46
0
2
0
0
2
0
1
3
0
47
55
0
2
0
0
2
0
0
0
1
56
62
0
2
0
0
2
0
0
1
1
63
69
0
3
0
0
3
0
0
1
1
70
78
0
3
0
0
3
0
0
2
1
79
86
0
3
0
0
3
0
0
3
1
87
93
0
0
1
0
0
1
0
3
1
94 105
0
0
1
0
0
1
0
0
2
106 111
0
0
1
0
0
1
0
1
2
112 118
0
1
1
0
1
1
0
1
2
119 125
0
1
1
0
1
1
0
2
2
38
Prenez Translarna par voie orale 3 fois par jour (matin, midi et soir). Il faut attendre 6 heures entre la
dose du matin et celle du midi, 6 heures entre la dose du midi et celle du soir, et 12 heures entre la
dose du soir et la première dose le lendemain. Par exemple, vous pourriez prendre Translarna le matin
à 7 h 00 avec le petit déjeuner, l’après-midi à 13 h 00 avec le déjeuner et de nouveau dans la soirée
environ à 19 h 00 avec votre dîner.
Pendant le traitement par Translarna, buvez de l’eau ou d’autres liquides régulièrement pour éviter la
déshydratation.
Si vous avez pris plus de Translarna que vous n’auriez dû
Contactez votre médecin si vous avez pris plus que la dose recommandée de Translarna.
Vous pouvez ressentir un léger mal de tête, ou avoir des nausées, des vomissements ou des diarrhées.
Si vous oubliez de prendre Translarna
Si vous êtes en retard dans la prise de Translarna de moins de 3 heures par rapport à l’horaire de prise
du matin ou du midi, ou de moins de 6 heures par rapport à l’horaire de prise du soir, prenez la dose.
N’oubliez pas de prendre la dose suivante à l’heure prévue.
Si vous êtes en retard de plus de 3 heures par rapport à l’horaire de prise du matin ou du midi, ou de
plus de 6 heures par rapport à l’horaire de prise du soir, ne prenez pas la dose. Toutefois, prenez les
doses suivantes aux heures prévues.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Il est
important de prendre la bonne dose. Si vous prenez plus que la dose recommandée, il est possible que
l’effet de Translarna pour traiter vos symptômes soit moindre.
Si vous arrêtez de prendre Translarna
N’arrêtez pas de prendre Translarna sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Vous pourriez présenter un ou plusieurs des
effets indésirables suivants après la prise de Translarna :
Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
-
Vomissements
Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :
-
Diminution de l’appétit
-
Taux élevés de triglycérides
-
Céphalées
-
Nausées
-
Perte de poids
-
Tension artérielle élevée
-
Toux
-
Saignement de nez
-
Constipation
-
Flatulences
-
Gêne au niveau de l’estomac
-
Douleurs au niveau de l’estomac
-
Éruption cutanée
-
Douleurs dans les bras ou les jambes
-
Douleur thoracique
39
-
-
-
Miction involontaire
Présence de sang dans les urines
Fièvre
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :
- Augmentations des lipides sanguins
- Altérations des tests de la fonction rénale
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Translarna
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le sachet après
«EXP». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Prenez chaque dose préparée immédiatement après la préparation. Jetez la dose préparée si elle n’a pas
été administrée dans les 24 heures suivant la préparation si elle a été conservée au réfrigérateur (2 à
8 °C), ou dans les 3 heures si elle a été conservée à température ambiante (15 à 30 °C).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient Translarna
Translarna est disponible en 3 dosages, chacun contenant 125 mg, 250 mg et 1 000 mg de substance
active, appelée ataluren. Les autres composants sont : polydextrose (E1200), macrogol, poloxamère,
mannitol (E421), crospovidone, hydroxyéthylcellulose, arôme artificiel de vanille (maltodextrine,
arômes artificiels et propylèneglycol), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium.
Qu’est-ce que Translarna et contenu de l’emballage extérieur
Translarna se présente sous forme de granulés blancs à blanc cassé pour suspension buvable,
conditionnés en sachets.
Translarna est disponible en boîtes de 30 sachets.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Irlande
40
Fabricant
Almac Pharma Services
22 Seagoe Industrial Estate
Craigavon BT63 5QD
Royaume-Uni
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Irlande
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
AT, BE, BG, CY, CZ, DK, DE, EE, EL, ES,
HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MT, NL, NO,
PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE, UK (NI)
PTC Therapeutics International Ltd. (Irlande)
+353 (0)1 447 5165
medinfo@ptcbio.com
FR
PTC Therapeutics France
Tel: +33(0)1 76 70 10 01
medinfo@ptcbio.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées.
L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et, si nécessaire cette notice sera mise à jour.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
41
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
Chaque sachet contient 125 mg d'ataluren.
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
Chaque sachet contient 250 mg d'ataluren.
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
Chaque sachet contient 1 000 mg d'ataluren.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés pour suspension buvable.
Granulés blancs à blanc cassé.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Translarna est indiqué pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne, résultant d'une
mutation non-sens dans le gène de la dystrophine, chez les patients ambulatoires âgés de 2 ans ou plus
(voir rubrique 5.1).
La présence d'une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine doit être déterminée par un test
génétique (voir rubrique 4.4).
4.2 Posologie et mode d'administration
L'instauration d'un traitement avec le Translarna est réservée aux médecins spécialistes expérimentés
dans la prise en charge de la dystrophie musculaire de Duchenne/Becker.
Posologie
L'ataluren doit être administré par voie orale en 3 prises quotidiennes.
La première dose doit être prise le matin, la seconde à midi et la troisième le soir. Les intervalles
posologiques recommandés sont de 6 heures entre la dose du matin et celle du midi, de 6 heures entre
la dose du midi et celle du soir, et de 12 heures entre la dose du soir et la première dose le lendemain.
Nombre de sachets
Intervalle
Matin
Midi
Soir
de poids Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets
(kg)
de
de
de
de
de
de
de
de
de
125 mg 250 mg 1 000 mg 125 mg 250 mg 1 000 mg 125 mg 250 mg 1 000 mg
12
14
1
0
0
1
0
0
0
1
0
15
16
1
0
0
1
0
0
1
1
0
17
20
0
1
0
0
1
0
0
1
0
21
23
0
1
0
0
1
0
1
1
0
24
26
0
1
0
0
1
0
0
2
0
27
31
0
1
0
0
1
0
1
2
0
32
35
1
1
0
1
1
0
1
2
0
36
39
1
1
0
1
1
0
0
3
0
40
44
1
1
0
1
1
0
1
3
0
45
46
0
2
0
0
2
0
1
3
0
47
55
0
2
0
0
2
0
0
0
1
56
62
0
2
0
0
2
0
0
1
1
63
69
0
3
0
0
3
0
0
1
1
70
78
0
3
0
0
3
0
0
2
1
79
86
0
3
0
0
3
0
0
3
1
87
93
0
0
1
0
0
1
0
3
1
94 105
0
0
1
0
0
1
0
0
2
106 111
0
0
1
0
0
1
0
1
2
112 118
0
1
1
0
1
1
0
1
2
119 125
0
1
1
0
1
1
0
2
2
Dose en retard ou oubliée
En cas de retard dans l'administration d'ataluren de moins de 3 heures par rapport à l'horaire de prise
du matin ou du midi, ou de moins de 6 heures par rapport à l'horaire de prise du soir, la dose doit être
prise sans changer l'horaire habituel de prise des doses suivantes. En cas de retard de plus de 3 heures
par rapport à l'horaire de prise du matin ou du midi, ou de plus de 6 heures par rapport à l'horaire de
prise du soir, la dose ne doit pas être prise et les patients doivent reprendre leur programme de prise
aux horaires habituels. Les patients ne doivent pas prendre de dose double ou supplémentaire pour
compenser une dose oubliée. Il est important d'administrer la bonne dose. L'augmentation de la dose
au-delà de la dose recommandée peut être associée à une diminution de l'efficacité.
Populations particulières
Personnes âgées
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ataluren chez des patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas
encore été établies (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance
rénale sévère (DFGe < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale au stade terminal (voir rubriques 4.4
et 5.2).
Fréquence
Classe de systèmes d'organes
Très fréquent
Fréquent
indéterminée
Changement dans le
Diminution de
profil lipidique
Troubles du métabolisme et de
l'appétit,
(augmentation des
la nutrition
hypertriglycéridémie triglycérides et du
cholestérol)
Affections du système nerveux
Céphalées
Affections vasculaires
Hypertension
Affections respiratoires,
Toux, épistaxis
thoraciques et médiastinales
Nausées, douleur
abdominale haute,
Affections gastro-intestinales
Vomissements
flatulences, gêne
abdominale,
constipation
Affections de la peau et du
Éruption
tissu sous-cutané
érythémateuse
Douleur aux
Affections musculo-
extrémités,
squelettiques et systémiques
Douleur thoracique
musculo-squelettique
Changement au
niveau des épreuves
de la fonction rénale
Affections du rein et des voies
Hématurie, énurésie
(augmentation de la
urinaires
créatinine, de l'azote
uréique du sang et de
la cystatine C)
Troubles généraux et
anomalies au site
Fièvre, perte de poids
d'administration
Lors d'une étude d'extension en ouvert de 48 semaines menée auprès de patients atteints de DMDns,
les patients qui étaient ambulatoires ou non ambulatoires ont présenté un profil de sécurité d'emploi
similaire. Les données relatives à la sécurité d'emploi à long terme ne sont pas disponibles.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour les troubles du système
musculosquelettique code ATC : M09AX03
Mécanisme d'action
Une mutation non-sens dans l'ADN se traduit par un codon d'arrêt prématuré dans l'ARNm. Ce codon
d'arrêt prématuré dans l'ARNm provoque la maladie en interrompant la traduction avant la production
d'une protéine de longueur complète. L'ataluren permet la translecture par le ribosome de l'ARNm
contenant un tel codon d'arrêt prématuré, ce qui entraîne la production d'une protéine de longueur
complète.
Effets pharmacodynamiques
Des expériences non cliniques in vitro menées dans le cadre d'essais cellulaires sur la mutation non-
sens et de cultures de larves de poissons dans une solution d'ataluren ont montré que l'ataluren a
permis la translecture par le ribosome avec une relation dose-réponse en forme de cloche (en forme de
U inversé). L'hypothèse serait que la relation dose-réponse in vivo pourrait également être en forme de
cloche, mais les données in vivo étaient trop limitées pour confirmer cette hypothèse dans un modèle
souris de DMDns et chez l'homme.
Des études non cliniques in vitro suggèrent qu'une exposition continue à l'ataluren peut être
importante pour optimiser l'activité et que les effets du principe actif sur la translecture par le
ribosome des codons d'arrêt prématuré s'annulent peu après l'arrêt de l'ataluren.
Figure 1. Variation de la distance moyenne parcourue en 6 minutes (Étude 1)
es)
mètr
,
M
enne ±SE
moy
MWD (
aleur 6
TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)
Placebo (N=57)
la v
e
on d
ti
aria
V
Référence
Semaines
Une analyse post-hoc du délai avant une dégradation permanente de 10 % de la valeur 6MWD a
montré que 26 % des patients dans le groupe sous ataluren à raison de 40 mg/kg/jour présentaient une
progression à la semaine 48 contre 44 % dans le groupe placebo (p = 0,0652) (figure 2). Il n'y avait
pas de différence entre le groupe sous ataluren à raison de 80 mg/kg/jour et le groupe placebo. Ces
résultats indiquent que moins de patients recevant l'ataluren à raison de 40 mg/kg/jour présentaient
une dégradation de la valeur 6WMD sur 48 semaines.
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier du délai avant une dégradation permanente de 10 % de la valeur
6MWD (Étude 1)
on
ti
ada
r
26 % de dégradation
ég
44 % de dégradation
de d
%
0
ns 1
e sa
TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)
ag
t
n
Placebo (N=57)
ce
our
P
Semaines
Dans des épreuves fonctionnelles minutées (EFM), des épreuves mesurant le temps pris pour parcourir
10 mètres en courant/marchant, le temps pris pour monter 4 marches d'escalier, et le temps pris pour
descendre 4 marches d'escalier, des patients traités avec l'ataluren ont présenté de plus légères
augmentations du temps pris pour parcourir 10 mètres en courant/marchant, monter 4 marches
d'escalier, et descendre 4 marches d'escalier, ce qui indiquait un ralentissement de la progression de
DMDns relativement au placebo.
La variation moyenne dans les épreuves fonctionnelles chronométrées entre la visite de référence et la
Semaine 48 était meilleure dans le bras ataluren 40 mg/kg/jour que dans le bras placebo dans le temps
pris pour parcourir 10 mètres en courant/marchant (meilleur de 1,5 seconde), le temps pris pour
monter 4 marches d'escalier (meilleur de 2,4 secondes), et le temps pris pour descendre 4 marches
d'escalier (meilleur de 1,6 seconde), Figure 3.
Résultats 6MWD chez les patients présentant une valeur 6MWD < 350 mètres à la visite de référence.
Chez les patients présentant une valeur 6MWD < 350 mètres, la variation moyenne de la valeur
6MWD observée entre la visite de référence et la Semaine 48 était meilleure de 68 mètres dans le bras
ataluren à 40 mg/kg/jour que dans le bras placebo (p=0,0053).
Chez ces patients, la variation moyenne dans les épreuves fonctionnelles chronométrées entre la visite
de référence et la Semaine 48 était meilleure dans le bras ataluren à 40 mg/kg/jour que dans le bras
placebo dans le temps pris pour parcourir 10 mètres en courant/marchant (meilleur de 3,5 secondes), le
temps pris pour monter 4 marches d'escalier (meilleur de 6,4 secondes), et le temps pris pour
descendre 4 marches d'escalier (meilleur de 5,0 secondes).
L'Étude 2 a évalué 230 patients masculins âgés de 7 à 14 ans. Tous les patients devaient marcher 150
mètres et moins de 80% prévus sans l'assistance de dispositifs au cours de l'épreuve de marche
6MWD à la sélection. La majorité des patients dans les deux groupes de traitement étaient Caucasiens
(76%). Les patients étaient randomisés selon un rapport de 1 :1 et ont reçu l'ataluren 40 mg/kg/jour
(n=115) ou le placebo (n=115) 3 fois par jour (matin, midi, et soir).
Les patients traités par ataluren ont démontré un bénéfice clinique mesuré comme les différences
numériquement favorables contre placebo sur tous les critères d'évaluation principal et secondaires.
Dans la mesure où le critère d'évaluation principal (modification dans l'épreuve 6MWD de la visite de
référence à la Semaine 48) n'a pas atteint un niveau statistiquement significatif (p = 0,05), toutes les
autres p-valeurs devraient être considérées comme nominales.
Dans la population en ITT, la différence entre les bras ataluren et placebo dans la modification
moyenne observée dans l'épreuve 6MWD de la visite de référence à la Semaine 48 était de 15,4
mètres de plus dans le bras ataluren 40 mg/kg/jour par rapport au bras placebo. Dans une estimation
réalisée grâce à un modèle statistique la différence moyenne estimée était de 13,0 mètres (p = 0,213),
figure 4. La différence entre ataluren et placebo s'est maintenue de la Semaine 16 à la fin de l'étude.
Au cours des 48 semaines, les patients traités par ataluren ont démontré une moindre détérioration de
la fonction musculaire, comme le prouvent les légères augmentations dans le temps pris pour
courir/marcher 10 mètres, monter et descendre 4 marches dans le groupe traité par ataluren par rapport
au placebo. La différence en faveur de l'ataluren par rapport au placebo des modifications moyennes
dans les épreuves fonctionnelles chronométrées à la Semaine 48 dans la population en ITT a atteint le
seuil de différence cliniquement significative (modifications de ~1 à 1,5 secondes).
La modification moyenne dans les épreuves fonctionnelles chronométrées de la visite de référence à la
Semaine 48 était meilleure dans le bras ataluren 40 mg/kg/jour par rapport au bras placebo pour le
temps observé pris pour courir/marcher 10 mètres (supérieur de 1,2 secondes, p = 0,117), le temps pris
pour monter 4 marches (supérieur de 1,8 secondes, p = 0,058) et le temps pris pour descendre 4
marches (supérieur de 1,8 secondes, p = 0,012), figure 5.
Le délai avant dégradation de 10% de la valeur 6MWD a été défini comme la dernière fois où la
valeur 6MWD n'avait pas empiré de 10% par rapport à la sélection. Dans la population en ITT, le
rapport de risque pour l'ataluren par rapport au placebo était de 0,75 (p = 0,160) et représentait une
réduction de 25% dans le risque d'aggravation de 10% dans l'épreuve 6MWD.
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi, la pharmacocinétique et l'efficacité exploratoire de Translarna ont été évaluées
dans le cadre d'une étude en ouvert menée chez des enfants de 2 à 5 ans atteints de DMDns.
L'efficacité de Translarna chez les enfants âgés de 2 à 5 ans a été établie par extrapolation à partir de
patients âgés de > 5 ans.
Dans le cadre du programme clinique évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ataluren en
monothérapie chez des patients atteints de mucoviscidose et présentant une mutation non-sens, aucun
effet statistiquement significatif n'a été observé dans les mesures de résultats cliniques primaires et
secondaires principales (VEMS en pourcentage de la valeur prédite et taux d'exacerbations
pulmonaires) chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans ou plus.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec l'ataluren dans deux sous-groupes de la population pédiatrique : chez
le nouveau-né d'un jour à moins de 28 jours et chez les nourrissons de 28 jours à moins de 6 mois,
dans l'étude de la DMDns, conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique, dans
l'indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des données supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec l'ataluren dans un sous-groupe de la population pédiatrique âgé de 6 mois à moins de
2 ans, dans l'étude de la DMDns, conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique,
dans l'indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polydextrose (E1200)
Macrogol
Poloxamer
Mannitol (E421)
Crospovidone
Hydroxyéthylcellulose
Arôme artificiel de vanille : maltodextrine, arômes artificiels et propylène glycol.
Silice colloïdale anhydre (E551)
Stéarate de magnésium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans
Il est préférable d'administrer chaque dose préparée immédiatement après la préparation. La dose
préparée doit être jetée si elle n'a pas été administrée dans les 24 heures suivant la préparation si elle a
été conservée au réfrigérateur (2 à 8 °C), ou dans les 3 heures si elle a été conservée à température
ambiante (15 à 30 °C).
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Sachet à feuille d'aluminium laminée scellé à chaud : polyéthylène téréphtalate (à l'épreuve des
enfants), polyéthylène (colorant et polyester/aluminium), feuille d'aluminium (anti-humidité), adhésif
(classe des polyuréthanes), copolymère d'éthylène et d'acide méthacrylique) (résine de scellement
assurant l'intégrité de l'emballage).
Boite de 30 sachets.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les sachets doivent être ouverts seulement au moment de la préparation de la dose. Mélanger le
contenu intégral de chaque sachet avec au moins 30 ml de liquide (eau, lait, jus de fruits) ou 3 cuillères
à soupe d'aliment semi-solide (yaourt ou compote de pommes). Bien mélanger la dose préparée avant
l'administration. La quantité d'aliment liquide ou semi-solide peut être augmentée selon les
préférences du patient.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Irlande
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
EU/1/13/902/001
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
EU/1/13/902/002
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
EU/1/13/902/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 31 juillet 2014
Date de dernier renouvellement : 17 juin 2021
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-
AUTORISATION POUR L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Almac Pharma Services Ltd.
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Co. Armagh BT63 5UA
United Kingdom
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Irlande
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD
Irlande
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité
Les exigences relatives à la soumission de rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité de ce
médicament sont énoncées dans la liste des dates de référence de l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107c(7) de la directive 2001/83/CE et toutes les mises à jour ultérieures publiées sur le portail
Web européen sur la sécurité des médicaments.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumettra le premier rapport périodique actualisé
de sécurité pour ce produit dans un délai de 6 mois suivant l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU
MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie).
Si la soumission d'un PSUR coïncide avec l'actualisation d'un PGR, les deux documents doivent être
soumis en même temps.
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à
l'article 14, paragraphe 7, du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché doit mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Date
Afin de confirmer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ataluren pour le
Date limite de
traitement de patients atteints de myopathie de Duchenne causée par une mutation soumission du
non-sens (Nonsense Duchenne Muscular Dystrophy, nmDMD) âgés de 5 ans ou
rapport d'étude
plus, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit mener une étude
final :
multicentrique randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo sur une
septembre 2022
durée de 18 mois, suivie d'une extension en ouvert sur 18 mois, conformément à
un protocole convenu, et en soumettre les résultats.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque sachet contient 125 mg d'ataluren
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable
30 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
125 mg
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque sachet contient 250 mg d'ataluren
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable
30 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
250 mg
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque sachet contient 1 000 mg d'ataluren
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable
30 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 000 mg
6.
AUTRES
B. NOTICE
Notice : Information du patient
Translarna 125 mg granulés pour suspension buvable
Translarna 250 mg granulés pour suspension buvable
Translarna 1 000 mg granulés pour suspension buvable
ataluren
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Translarna et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Translarna
3.
Comment prendre Translarna
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Translarna
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Translarna et dans quel cas est-il utilisé ?
Translarna est un médicament qui contient la substance active ataluren.
Translarna est utilisé pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne causée par un défaut génétique
particulier qui affecte la fonction musculaire normale.
Translarna est utilisé pour traiter les patients âgés de 2 ans et plus, qui sont capables de marcher.
Avant de commencer le traitement avec Translarna, vous ou votre enfant aurez un test sanguin fait par
votre médecin pour confirmer que votre maladie peut être traitée par ce médicament.
Comment le Translarna agit-il ?
La dystrophie musculaire de Duchenne est causée par des modifications génétiques entraînant une
anomalie dans une protéine du muscle appelée dystrophine, dont les muscles ont besoin pour
fonctionner correctement. Translarna permet la production de dystrophine et aide les muscles à
fonctionner correctement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Translarna ?
Ne prenez jamais Translarna
-
Si vous êtes allergique à l'ataluren ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous recevez par injection dans une veine un traitement avec certains antibiotiques, comme la
gentamicine, la tobramycine ou la streptomycine.
Avertissements et précautions
Votre médecin doit avoir réalisé une analyse de sang pour confirmer que votre maladie permet un
traitement avec Translarna. Si vous souffrez de problèmes rénaux, votre médecin devra contrôler
régulièrement le fonctionnement de vos reins.
Si vous avez de graves problèmes rénaux (DFGe < 30 ml/min) ou si vous êtes sous dialyse car vos
reins ne fonctionnent pas (insuffisance rénale au stade terminal), votre médecin déterminera si le
traitement par Translarna vous convient.
Votre médecin déterminera la quantité de lipides (des graisses telles que le cholestérol et les
triglycérides) dans votre sang et votre fonction rénale tous les 6 à 12 mois. Il surveillera également
votre tension artérielle tous les 6 mois si vous prenez un médicament corticostéroïdique.
Enfants et adolescents
Ne pas donner ce médicament à des enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 12 kg car il n'a pas
été étudié chez ce groupe de patients.
Autres médicaments et Translarna
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. En particulier, ne prenez pas Translarna avec les antibiotiques gentamicine, tobramycine
ou streptomycine par injection. Cela pourrait avoir des effets sur votre fonction rénale.
Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :
Médicament
Généralement prescrit pour :
acyclovir
traitement de la varicelle
adéfovir
traitement de l'hépatite B chronique et/ou du VIH
atorvastatine
traitement pour diminuer le cholestérol et les triglycérides
benzylpénicilline
infections graves
bumétanide
traitement ou prévention de l'insuffisance cardiaque congestive
captopril
traitement ou prévention de l'insuffisance cardiaque congestive
ciprofloxacine
traitement des infections
famotidine
traitement d'un ulcère duodénal actif, reflux gastro-oesophagien
furosémide
traitement ou prévention de l'insuffisance cardiaque congestive
méthotrexate
polyarthrite rhumatoïde, psoriasis
olmésartan
hypertension essentielle chez les adultes
oseltamivir
prévention de la grippe
phénobarbital
somnifère, prévention des convulsions
pitavastatine
traitement pour diminuer le cholestérol et les triglycérides
pravastatine
traitement pour diminuer le cholestérol et les triglycérides
rifampicine
traitement de la tuberculose
rosuvastatine
traitement pour diminuer le cholestérol et les triglycérides
sitagliptine
traitement du diabète de type 2
valsartan
traitement ou prévention de l'insuffisance cardiaque congestive
Certains de ces médicaments n'ont pas été testés avec Translarna et votre médecin pourrait décider de
vous suivre étroitement.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Si vous débutez une grossesse
alors que vous prenez Translarna, consultez immédiatement votre médecin car il est recommandé de
ne pas prendre Translarna pendant la grossesse ou l'allaitement.
Comment prendre Translarna ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Translarna est disponible en sachets aux dosages suivants : 125 mg, 250 mg et 1 000 mg d'ataluren par
sachet. Votre médecin ou votre pharmacien vous indiquera le nombre exact de sachets, et leur dosage,
à prendre à chaque fois.
Votre dose de Translarna dépend de votre poids corporel. La dose recommandée est de 10 mg/kg de
poids corporel le matin, 10 mg/kg de poids corporel à midi, et 20 mg/kg de poids corporel le soir
(équivalent à une dose totale quotidienne de 40 mg/kg de poids corporel).
Le médicament est pris par voie orale mélangé à un aliment liquide ou semi-solide.
Ouvrez le sachet seulement au moment où vous prenez le médicament et prenez la totalité du contenu
du sachet. Le contenu complet de chaque sachet doit être mélangé avec au moins 30 ml de liquide
(eau, lait, jus de fruits) ou 3 cuillères à soupe d'aliment semi-solide (yaourt ou compote de pommes).
Mélangez bien la dose préparée avant de la prendre. La quantité d'aliment liquide ou semi-solide peut
être augmentée en fonction de vos préférences.
Tableau posologique
Nombre de sachets
Intervalle
Matin
Midi
Soir
de poids Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets Sachets
(kg)
de
de
de
de
de
de
de
de
de
125 mg 250 mg 1 000 mg 125 mg 250 mg 1 000 mg 125 mg 250 mg 1 000 mg
12
14
1
0
0
1
0
0
0
1
0
15
16
1
0
0
1
0
0
1
1
0
17
20
0
1
0
0
1
0
0
1
0
21
23
0
1
0
0
1
0
1
1
0
24
26
0
1
0
0
1
0
0
2
0
27
31
0
1
0
0
1
0
1
2
0
32
35
1
1
0
1
1
0
1
2
0
36
39
1
1
0
1
1
0
0
3
0
40
44
1
1
0
1
1
0
1
3
0
45
46
0
2
0
0
2
0
1
3
0
47
55
0
2
0
0
2
0
0
0
1
56
62
0
2
0
0
2
0
0
1
1
63
69
0
3
0
0
3
0
0
1
1
70
78
0
3
0
0
3
0
0
2
1
79
86
0
3
0
0
3
0
0
3
1
87
93
0
0
1
0
0
1
0
3
1
94 105
0
0
1
0
0
1
0
0
2
106 111
0
0
1
0
0
1
0
1
2
112 118
0
1
1
0
1
1
0
1
2
119 125
0
1
1
0
1
1
0
2
2
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Vous pourriez présenter un ou plusieurs des
effets indésirables suivants après la prise de Translarna :
Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
-
Vomissements
Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
Diminution de l'appétit
-
Taux élevés de triglycérides
-
Céphalées
-
Nausées
-
Perte de poids
-
Tension artérielle élevée
-
Toux
-
Saignement de nez
-
Constipation
-
Flatulences
-
Gêne au niveau de l'estomac
-
Douleurs au niveau de l'estomac
-
Éruption cutanée
-
Douleurs dans les bras ou les jambes
-
Douleur thoracique
Miction involontaire
-
Présence de sang dans les urines
-
Fièvre
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :
- Augmentations des lipides sanguins
- Altérations des tests de la fonction rénale
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
voir Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Translarna
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et le sachet après
«EXP». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Prenez chaque dose préparée immédiatement après la préparation. Jetez la dose préparée si elle n'a pas
été administrée dans les 24 heures suivant la préparation si elle a été conservée au réfrigérateur (2 à
8 °C), ou dans les 3 heures si elle a été conservée à température ambiante (15 à 30 °C).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Translarna
Translarna est disponible en 3 dosages, chacun contenant 125 mg, 250 mg et 1 000 mg de substance
active, appelée ataluren. Les autres composants sont : polydextrose (E1200), macrogol, poloxamère,
mannitol (E421), crospovidone, hydroxyéthylcellulose, arôme artificiel de vanille (maltodextrine,
arômes artificiels et propylèneglycol), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium.
Qu'est-ce que Translarna et contenu de l'emballage extérieur
Translarna se présente sous forme de granulés blancs à blanc cassé pour suspension buvable,
conditionnés en sachets.
Translarna est disponible en boîtes de 30 sachets.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
PTC Therapeutics International Limited
5th Floor
3 Grand Canal Plaza
Grand Canal Street Upper
Dublin 4
D04 EE70
Irlande
FR
HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MT, NL, NO, PTC Therapeutics France
PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE, UK (NI)
Tel: +33(0)1 76 70 10 01
PTC Therapeutics International Ltd. (Irlande)
medinfo@ptcbio.com
+353 (0)1 447 5165
medinfo@ptcbio.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et, si nécessaire cette notice sera mise à jour.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS