Tolucombi 80 mg - 25 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimés
Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 40 mg de telmisartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé à 40 mg/12,5 mg contient 57 mg de lactose (sous une forme monohydratée) et
147,04 mg de sorbitol (E420).
Chaque comprimé à 80 mg/12,5 mg contient 114 mg de lactose (sous une forme monohydratée) et
294,08 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimés
Comprimé ovale bicouche et de forme biconvexe, blanc à presque blanc ou blanc rosé sur une face et
rose marbré sur l'autre face. Dimensions du comprimé: 15 mm x 7 mm.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimés
Comprimé ovale bicouche et de forme biconvexe, blanc à presque blanc ou blanc rosé sur une face et
rose marbré sur l'autre face. Dimensions du comprimé: 18 mm x 9 mm.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
L'association à doses fixes de Tolucombi (40 mg de telmisartan / 12,5 mg d'hydrochlorothiazide et
80 mg de telmisartan / 12,5 mg d'hydrochlorothiazide) est indiquée chez les adultes dont la pression
artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan en monothérapie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Tolucombi doit être utilisé chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée
par le telmisartan en monothérapie. Il est recommandé d'adapter les doses de chacun des principes actifs
pris individuellement avant de passer à l'association à doses fixes. La substitution directe du telmisartan
en monothérapie par l'association à doses fixes peut être envisagée en fonction de la situation clinique.
- Tolucombi 40 mg/12,5 mg peut être administré en une prise par jour aux patients dont la pression
- Tolucombi 80 mg/12,5 mg peut être administré en une prise par jour aux patients dont la pression
artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan 80 mg.
Insuffisance rénal
Une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, la posologie ne doit pas excéder un comprimé de
Tolucombi 40 mg/12,5 mg en une prise. Tolucombi n'est pas indiqué chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique sévère. Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les
patients dont la fonction hépatique est altérée (voir rubrique 4.4).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Tolucombi chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans
n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés de Tolucombi sont administrés par voie orale en une prise par jour et doivent être pris
avec du liquide, avec ou sans nourriture.
4.3
Contre-indications
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Hypersensibilité à toute autre substance dérivée des sulfamides (l'hydrochlorothiazide est une
substance dérivée des sulfamides).
- 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
- Cholestase et obstruction biliaire.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
- Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.
L'association de Tolucombi à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les
patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60
ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Grossesse
Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la
grossesse. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé
chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un
médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le
traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera
débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Insuffisance hépatique
Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire, Tolucombi ne doit pas être administré à
des patients atteints de cholestase, d'obstruction biliaire, ou d'insuffisance hépatique sévère (voir
Tolucombi doit être administré avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction
hépatique ou une atteinte hépatique évolutive. Chez de tels patients, une modification, même mineure,
de l'équilibre hydrique ou électrolytique peut déclencher un coma hépatique. Aucune donnée clinique
n'est disponible concernant l'utilisation de Tolucombi chez des patients atteints d'insuffisance
hépatique.
Hypertension rénovasculaire
En cas d'administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des
patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein
fonctionnellement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru.
Insuffisance rénale et transplantation rénale
Tolucombi ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance
de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de
Tolucombi chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. L'expérience de l'utilisation
de Tolucombi chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée est limitée. En
conséquence, une surveillance régulière des taux sériques du potassium, de la créatinine et de l'acide
urique est recommandée. Une hyperazotémie, liée au traitement par diurétique thiazidique, peut survenir
chez les patients insuffisants rénaux.
Hypovolémie
Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les
patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite d'un traitement diurétique à
forte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés
avant toute administration de Tolucombi.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des
récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension,
d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En
conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, ARA II ou d'aliskiren n'est pas
recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire
que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de
l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés
chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.
Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de
l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, les patients présentant une
insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose
artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie ou, plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë
(voir rubrique 4.8).
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements
antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation de Tolucombi
n'est donc pas recommandée chez ces patients.
Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique
Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose s'impose en cas
d'administration du telmisartan chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de
Effets métaboliques et endocriniens
Les traitements par dérivés thiazidiques peuvent diminuer la tolérance au glucose alors que, chez les
patients diabétiques sous telmisartan et traités par insuline ou par antidiabétiques, une hypoglycémie
peut survenir. Par conséquent, une surveillance de la glycémie doit être envisagée chez ces patients; un
ajustement de la dose d'insuline ou d'antidiabétiques peut s'avérer nécessaire lorsque cela est indiqué.
Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.
Un traitement par diurétiques thiazidiques peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol
et de triglycérides. Cependant, à la dose de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide contenue dans Tolucombi,
aucun effet ou seuls des effets mineurs ont été rapportés. Chez certains patients, le traitement par
dérivés thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.
Déséquilibre électrolytique
Comme pour tous les patients traités par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à
intervalles réguliers.
Tous les dérivés thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre
hydrique ou électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose
hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres sont une sécheresse buccale, une sensation
de soif, une asthénie, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes
musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles
gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements (voir rubrique 4.8).
- Hypokaliémie
Bien que le traitement par diurétiques thiazidiques puisse entraîner une hypokaliémie, celle-ci peut être
limitée par un traitement conjoint par telmisartan. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les
patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apport oral
d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités simultanément par corticostéroïdes ou par
l'hormone corticotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5).
- Hyperkaliémie
Inversement, l'activité antagoniste exercée par le composant telmisartan du Tolucombi sur les
récepteurs AT1 de l'angiotensine II peut entraîner une hyperkaliémie. Bien qu'aucune hyperkaliémie
cliniquement significative n'ait été rapportée sous Tolucombi, une insuffisance rénale et/ou cardiaque et
un diabète sucré constituent des facteurs de risque de survenue d'une hyperkaliémie. La prudence est de
rigueur en cas d'association de Tolucombi à des diurétiques d'épargne potassique, à un traitement de
supplémentation potassique ou à des sels de régime contenant du potassium (voir rubrique 4.5).
- Hyponatrémie et alcalose hypochlorémique
Aucune donnée n'indique que Tolucombi puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les
diurétiques. Les hypochlorémies sont en général mineures et ne nécessitent pas de traitement spécifique.
- Hypercalcémie
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation
légère et transitoire de la calcémie en l'absence d'anomalie connue du métabolisme du calcium.
L'apparition d'une hypercalcémie significative peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-
jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction
parathyroïdienne.
- Hypomagnésémie
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une
hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).
Lactose, sorbitol et sodium
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total
en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne
Tolucombi 40 mg/12,5 mg contient 147,04 mg de sorbitol par comprimé, équivalent à 5 mg/kg/jour, si
le poids corporel est de 29,8 kg. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du
sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La
teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg contient 294,08 mg de sorbitol par comprimé, équivalent à 5 mg/kg/jour, si
le poids corporel est de 58,8 kg. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du
sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La
teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante. Les patients pesant 58,8 kg ou moins,
avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF), ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Différences ethniques
Comme tous les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, l'efficacité antihypertensive du
telmisartan est apparemment moins importante dans la population noire que dans les autres populations.
Cette différence pourrait être liée à une plus forte prévalence d'hypertendus avec taux bas de rénine
dans cette population.
Autres précautions
Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle
chez des patients atteints d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique
pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Précautions d'ordre général
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les
patients présentant des antécédents d'allergie ou d'asthme, mais également chez des patients sans ce
type d'antécédents. Des exacerbations ou activations de lupus érythémateux systémiques ont été
rapportées lors de traitements par dérivés thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide.
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir
rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité survient au cours du traitement, il est recommandé
d'arrêter le traitement. Si la reprise du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les
zones exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé
L'hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à
un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et à un
glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition brutale d'une diminution de
l'acuité visuelle ou une douleur oculaire et apparaissent généralement dans les heures voire les semaines
après l'initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte
définitive de la vision. Le traitement principal consiste à interrompre le traitement l'hydrochlorothiazide
aussi rapidement que possible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ou
chirurgical d'urgence doit être envisagé. Un antécédent d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline est
à prendre en compte dans les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu à angle fermé.
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et
carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à
l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre
danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l'HCTZ pourraient constituer un mécanisme
possible du CPNM.
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire
aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d'hydrochlorothiazide. L'oedème pulmonaire se
développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d'hydrochlorothiazide. Au
début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un
diagnostic de SDRA est suspecté, Tolucombi doit être retiré et un traitement approprié doit être
administré. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un
SDRA à la suite d'une prise d'hydrochlorothiazide.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées
au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine. De rares cas ont également été rapportés avec des antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II (dont Tolucombi). L'administration concomitante de lithium et de Tolucombi est
déconseillée (voir rubrique 4.4). Si l'association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la
lithémie est recommandée lors de l'utilisation concomitante.
Médicaments associés à une perte potassique et une hypokaliémie (par exemple, autres diurétiques
hypokaliémiants, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbenoxolone, pénicilline G
sodique, acide salicylique et ses dérivés).
En cas d'administration concomitante de l'un de ces produits avec l'association hydrochlorothiazide-
telmisartan, une surveillance de la kaliémie est recommandée car ces médicaments peuvent potentialiser
l'effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie (voir rubrique 4.4).
Médicaments pouvant augmenter la kaliémie ou entraîner une hyperkaliémie (par exemple, inhibiteurs
de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, diurétiques d'épargne potassique, suppléments
potassiques, sels de régime contenant du potassium, ciclosporine ou autres médicaments tels que
l'héparine sodique)
En cas d'association de ces médicaments à un traitement par l'association hydrochlorothiazide-
telmisartan, une surveillance des taux plasmatiques de potassium est recommandée. L'expérience de
l'utilisation d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine montre que leur
association avec les médicaments précités peut entraîner des augmentations de la kaliémie et qu'elle est,
par conséquent, déconseillée (voir rubrique 4.4).
Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie
Une surveillance régulière de la kaliémie et une surveillance électrocardiographique sont recommandées
en cas d'association de Tolucombi à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (par
exemple, digitaliques, antiarythmiques) et les médicaments suivants pouvant induire des torsades de
pointes (incluant certains antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue
de torsades de pointes:
-
Antiarythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, hydroquinidine, disopyramide).
- Antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide).
- Certains antipsychotiques (par exemple, thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine,
trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol,
dropéridol).
- Autres produits (par exemple, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine,
mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).
Digoxine
Lors de l'administration concomitante de telmisartan et de digoxine, une augmentation médiane de la
concentration plasmatique maximale (49%) et minimale (20%) en digoxine a été observée. Surveiller
les taux de digoxine lors de l'initiation, de l'ajustement ou de l'arrêt du telmisartan afin de les maintenir
dans la fourchette thérapeutique.
Autres agents antihypertenseurs
Le telmisartan peut augmenter l'effet hypotenseur d'autres agents antihypertenseurs.
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-
angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de
conversion , d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence
plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la
fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul
médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Antidiabétiques (oraux et insuline)
Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Metformine
La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique pouvant être
induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
Cholestyramine et résines chélatrices
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d'anions.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les AINS (par exemple, acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la
COX-2 et les AINS non-séléctifs) peuvent diminuer les effets diurétique, natriurétique et
antihypertenseur des diurétiques thiazidiques ainsi que l'effet antihypertenseur des antagonistes des
récepteurs de l'angiotensine II.
Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple, les patients déshydratés ou les
patients âgés dont la fonction rénale est altérée) l'association d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II et d'agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation
supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible.
Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l'association devra être utilisée avec prudence.
Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en
place à l'initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite. Dans une étude, la co-
administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d'un facteur 2,5 de l'ASC0-
24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n'est pas
connue.
Amines vasopressives (par exemple, noradrénaline)
L'effet des amines vasopressives peut être diminué.
Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple, tubocurarine)
L'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.
Médicaments utilisés pour le traitement de la goutte (par exemple, probénécide, sulfinpyrazone et
allopurinol)
L'hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique, une adaptation de la
posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des
Sels de calcium
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium en diminuant son excrétion. En
cas de prescription d'une supplémentation calcique ou de médicaments d'épargne calcique (par
exemple, un traitement à la vitamine D), la calcémie doit être surveillée et la posologie du traitement
adaptée en fonction de la calcémie.
Bêtabloquants et diazoxide
L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés
thiazidiques.
Agents anticholinergiques (par exemple, atropine, bipéridène)
Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la
motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique.
Amantadine
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les risques d'effets indésirables liés à l'amantadine.
Agents cytotoxiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et
potentialiser leurs effets myélosuppressifs.
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène et l'amifostine peuvent potentialiser les
effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux du telmisartan.
De plus, l'alcool, les barbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser le risque
d'hypotension orthostatique.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1er
trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2e et 3e
trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de Tolucombi chez la femme enceinte. Les études
chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC au premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure, cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas de données
épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. À moins que le traitement par
ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une
grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité
établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e troisième trimestres de la grossesse est connu pour
entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des
os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir
rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une
échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveaux- nés
de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez la
femme enceinte sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.
Allaitement
Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation de Tolucombi au cours de l'allaitement,
son administration n'est pas recommandée. Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifs ayant un
profil de sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement des nouveau-
nés et des prématurés.
L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques
administrés à fortes doses, provoquant une diurèse intense, peuvent inhiber la sécrétion de lait.
L'utilisation de Tolucombi pendant l'allaitement n'est pas recommandée. Si Tolucombi est utilisé
pendant l'allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.
Fertilité
Dans des études précliniques, aucun effet du telmisartan et de l'hydrochlorothiazide n'a été observé sur
la fécondité des mâles et des femelles.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tolucombi peut avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des sensations vertigineuses ou une somnolence peuvent occasionnellement survenir lors de la prise de
Tolucombi.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sensation vertigineuse. Des angioedèmes graves
peuvent survenir à une fréquence rare (1/10 000 à <1/1 000).
L'incidence globale des effets indésirables rapportés avec Tolucombi a été comparable à celle observée
avec le telmisartan seul au cours des essais cliniques randomisés incluant 1471 patients traités par
l'association telmisartan-hydrochlorothiazide (835) ou par le telmisartan seul (636). Aucune relation
linéaire n'a été mise en évidence entre la dose et le taux de survenue des effets indésirables, aucune
relation n'a été identifiée avec le sexe, l'âge ou l'ethnie des patients.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables survenus lors de toutes les études cliniques et se manifestant plus fréquemment
(p 0,05) au cours du développement clinique chez les patients traités par telmisartan-
hydrochlorothiazide que chez les patients sous placebo sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la
classification système-organe-classe. Les effets indésirables déjà observés pour chacun des principes
actifs pris individuellement peuvent survenir en cas de traitement par Tolucombi, même s'ils n'ont pas
été observés au cours du développement clinique.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Infections et infestations
Rare:
Bronchites, pharyngites, sinusites
Affections du système immunitaire
Rare:
Exacerbation ou activation du lupus érythémateux
disséminé1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent:
Hypokaliémie
Rare:
Hyperuricémie, hyponatrémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent:
Anxiété
Rare:
Dépression
Affections du système nerveux
Fréquent:
Sensations vertigineuses
Peu fréquent:
Syncopes, paresthésies
Rare:
Insomnies, troubles du sommeil
Affections oculaires
Rare:
Troubles de la vision, vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent:
Vertiges
Affections cardiaques
Peu fréquent:
Tachycardie, arythmie
Affections vasculaires
Peu fréquent:
Hypotension, hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent:
Dyspnée
Rare:
Détresse respiratoire (incluant pneumonie etoedème
pulmonaire)
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent:
Diarrhée, sécheresse buccale, flatulences
Rare:
Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie,
vomissements, gastrite
Affections hépatobiliaires
Rare:
Anomalie de la fonction hépatique / trouble hépatique2
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare:
Angioedème (d'évolution fatale possible), érythème,
prurit, rash, hyperhidrose, urticaire
Douleurs dorsales, spasmes musculaires, myalgies
Rare:
Arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les
membres
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent:
Dysfonction érectile
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent:
Douleurs thoraciques
Rare:
Syndrome pseudo-grippal, douleurs
Investigations
Peu fréquent:
Augmentation de l'uricémie
Rare:
Élévation du taux de créatinine sanguine, élévation de
la créatine phosphokinase sanguine (CPK), élévation
des enzymes hépatiques
1: Basé sur les études après commercialisation
2: pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Description des effets indésirables sélectionnés »
Informations complémentaires sur les principes actifs pris individuellement
Les effets indésirables rapportés pour chacun des principes actifs priss individuellement peuvent
potentiellement survenir au cours de traitements par Tolucombi, même s'ils n'ont pas été mis en
évidence au cours des essais cliniques.
Telmisartan:
Les effets indésirables sont survenus avec une fréquence similaire chez les patients traités par le
telmisartan ou le placebo.
L'incidence globale des effets indésirables observés avec le telmisartan (41,4 %) a été comparable à
celle observée dans le groupe placebo (43,9 %). Les effets indésirables suivants ont été observés lors
des essais cliniques menés chez des patients traités avec du telmisartan pour une hypertension ou chez
des patients âgés de 50 ans et plus présentant un risque élevé d'évènements cardiovasculaires.
Infections et infestations
Peu fréquent:
Infections des voies respiratoires supérieures,
infections urinaires incluant des cystites
Rare
Septicémie y compris d'évolution fatale3
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent:
Anémie
Rare:
Éosinophilie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Rare:
Hypersensibilité, réactions anaphylactiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent:
Hyperkaliémie
Rare:
Hypoglycémie (chez les patients diabétiques)
Affections cardiaques
Peu fréquent:
Bradycardie
Affections du système nerveux
Rare:
Somnolence
Toux
Très rare:
Pneumopathie interstitielle3
Affections gatro-intestinales
Rare:
Troubles gastriques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare:
Eczéma, éruption d'origine médicamenteuse, éruption
toxique cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare:
Arthrose, douleur tendineuse
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent:
Insuffisance rénale (dont insuffisance rénale aiguë)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent:
Asthénie
Investigations
Rare:
Baisse du taux d'hémoglobine
3: Pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Description des effets indésirables sélectionnés »
Hydrochlorothiazide:
L'hydrochlorothiazide peut induire ou aggraver une hypovolémie pouvant entraîner un déséquilibre
électrolytique (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables suivants, dont la fréquence est indéterminée, ont été rapportés lors de traitements
par l'hydrochlorothiazide seul:
Infections et infestations
Fréquence indéterminée:
Sialadénite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes).
Fréquence indéterminée:
cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire
et carcinome épidermoïde)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare:
Thrombocytopénie (parfois avec purpura)
Fréquence indéterminée:
Anémie aplasique, anémie hémolytique, aplasie médullaire,
leucopénie, neutropénie, agranulocytose,
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée:
Réactions anaphylactiques, hypersensibilité
Affections du système endocrinien
Fréquence indéterminée:
Diabète sucré insuffisamment contrôlé
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent:
Hypomagnésémie
Rare:
Hypercalcémie
Très rare:
Alcalose hypochlorémique
Fréquence indéterminée:
Anorexie, perte d'appétit, déséquilibre électrolytique,
hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypovolémie
Agitation
Affections du système nerveux
Rare :
Céphalée
Fréquence indéterminée:
Étourdissements
Affections oculaires
Fréquence indéterminée:
Xanthopsie, épanchement choroïdien, myopie aiguë,
glaucome aigu à angle fermé
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée:
Vascularite nécrosante
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare :
Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir
rubrique 4.4)
Affections gastro-intestinales
Fréquent_
Nausées
Fréquence indéterminée:
Pancréatite, troubles gastriques
Affections hépatobilaires
Fréquence indéterminée:
Ictère hépatique, ictère cholestatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée:
Réaction de type lupus érythémateux, réactions de
photosensibilité, vascularite cutanée, syndrome de Lyell,
érythème polymorphe
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée:
Faiblesse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée:
Néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale,
glycosurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquence indéterminée:
Fièvre
Investigations
Fréquence indéterminée:
Augmentation des triglycérides
Description des effets indésirables sélectionnés
Anomalie de la fonction hépatique / atteinte hépatique
La plupart des cas d'anomalie de la fonction hépatique / d'atteinte hépatique rapportés après la mise sur
le marché du telmisartan sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus
susceptibles de présenter ces effets indésirables.
Septicémie
Dans l'essai PRoFESS, une incidence plus élevée de septicémie a été observée chez les patients sous
telmisartan par rapport aux patients sous placebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un
mécanisme actuellement inconnu (voir rubrique 5.1).
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle suite à une association temporaire au telmisartan ont été rapportés
Cancer de la peau non mélanome
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-
dépendante entre l'HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les informations disponibles concernant le surdosage en telmisartan dans l'espèce humaine sont
limitées. Le degré d'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.
Symptômes
Les manifestations les plus importantes d'un surdosage en telmisartan ont été l'hypotension et la
tachycardie; une bradycardie, des étourdissements, des vomissements, une augmentation de la créatinine
sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés. Un surdosage en
hydrochlorothiazide induit une déplétion en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et une
hypovolémie résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d'un
surdosage sont des nausées et une somnolence. Une hypokaliémie peut entraîner des spasmes
musculaires et/ou accentuer des troubles du rythme dus à la prise conjointe d'un digitalique ou de
certains anti-arythmiques.
Traitement
Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Une surveillance étroite du patient doit être instaurée,
ainsi qu'un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps
écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. L'administration de médicaments émétiques
et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s'avérer utile pour le traitement
d'un éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être
effectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doit être étendu sur le dos et un traitement par
une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes
de l'angiotensine II et diurétiques, Code ATC: C09DA07.
Tolucombi est une association d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, le telmisartan, et
d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces principes actifs permet une
additivité de leurs effets antihypertenseurs et une réduction de la pression artérielle plus importante que
celle observée avec chaque principe actif pris séparément. Pris quotidiennement, Tolucombi entraîne
une réduction efficace et progressive de la pression artérielle dans la fourchette des doses
thérapeutiques.
Mécanisme d'action
Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 de l'angiotensine II, efficace par
voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Il
déplace l'angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de
l'angiotensine II. Il n'a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe
sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n'a pas
d'affinité pour d'autres récepteurs, qu'il s'agisse du récepteur AT2 ou d'autres récepteurs AT moins
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'activité antihypertensive des
diurétiques thiazidiques n'est pas totalement connu. Les thiazidiques agissent sur le mécanisme de
réabsorption tubulaire des électrolytes en augmentant l'excrétion du sodium et du chlore en quantités
comparables. L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente
l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, entraînant une augmentation de
l'élimination urinaire du potassium et du bicarbonate et une diminution du potassium sérique.
L'association avec le telmisartan tend à s'opposer à la perte potassique associée au traitement
diurétique, vraisemblablement par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. L'effet
diurétique apparaît dans les 2 heures suivant l'administration de l'hydrochlorothiazide et l'effet
maximal est observé au bout de 4 heures environ. L'effet persiste environ 6 à 12 heures.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle
Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours
des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8
semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours. Les mesures de
pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures
suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante.
Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et 80 mg au cours
des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme.
Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans
modifier la fréquence cardiaque. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé
avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au
cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et
lisinopril).
En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient
progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.
Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,
l'incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le
telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine.
Prévention cardiovasculaire
ONTARGET (
ONgoing
Telmisartan
Alone and in Combination with
Ramipril
Global
Endpoint
Trial)
a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et de l'association de telmisartan et de ramipril sur les
évènements cardiovasculaires chez 25620 patients âgés de 55 ans ou plus avec des antécédents de
coronaropathie, d'accident vasculaire cérébral, d'AIT, d'artériopathie périphérique ou un diabète de
type 2 associé à une atteinte d'organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophie
ventriculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente une population à risque
d'évènements cardiovasculaires.
Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitement suivants : telmisartan 80 mg
(n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ou association de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg
Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction du critère principal composite
comprenant le décès de cause cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire
cérébral non fatal ou l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L'incidence du critère
principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7 %) et ramipril (16,5 %). Le hazard ratio pour
le telmisartan par rapport au ramipril était de 1,01 (IC97, 5 % [0,93 ; 1,10], p (non infériorité) = 0,0019 par
rapport à la borne de non infériorité de 1,13). Le taux de mortalité global était de 11,6 % et de 11,8 %
chez les patients traités respectivement par telmisartan et ramipril.
Le telmisartan s'est montré d'efficacité similaire au ramipril sur le critère secondaire pré-défini
comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, et l'accident
vasculaire cérébral non fatal [0,99 (IC97, 5 % [0,90 ; 1,08], p (non-infériorité) = 0,0004)], correspondant
au critère principal d'évaluation dans l'étude de référence HOPE (The
Heart
Outcomes
Prevention
Evaluation Study) qui avait étudié l'effet du ramipril par rapport au placebo.
TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleurs les même critères
d'inclusion que ceux de l'étude ONTARGET, dans les groupes telmisartan 80 mg (n = 2954) ou
placebo (n = 2972), les deux traitements étaient donnés en ajout des traitements standards. La durée
moyenne de suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquement significative dans
l'incidence du critère principal composite (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non
fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive)
n'a été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans le groupe placebo avec un hazard
ratio de 0,92 (IC95 % [0,81 ; 1,05], p = 0,22)]. Il a été montré un bénéfice du telmisartan par rapport au
placebo sur le critère secondaire composite pré-défini comprenant le décès d'origine cardiovasculaire,
l'infarctus du myocarde non fatal, et l'accident vasculaire cérébral non fatal [0,87 (IC95 % [0,76 ; 1,00],
p = 0,048)]. Il n'a pas été démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio
1,03, IC95 % [0,85 ; 1,24]).
La toux et les angioedèmes ont été moins fréquemment rapportés chez les patients traités par telmisartan
par rapport aux patients traités par ramipril, alors que l'hypotension a été plus fréquemment rapportée
avec le telmisartan.
L'association de telmisartan et de ramipril n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au
ramipril ou au telmisartan seuls. La mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale étaient
numériquement plus importantes avec l'association. De plus, l'incidence d'hyperkaliémie,
d'insuffisance rénale, d'hypotension et de syncope était significativement plus élevée dans le groupe
prenant l'association. Par conséquent, l'utilisation de l'association de telmisartan et de ramipril n'est pas
recommandée dans cette population.
Dans l'essai PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) mené chez des
patients âgés de 50 ans et plus qui avaient récemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC),
une incidence plus élevée des septicémies a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport
aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43; IC 95% [1,00; 2,06]); l'incidence des
septicémies d'évolution fatale a été plus élevée chez les patients sous telmisartan (0,33 %) par rapport à
celle observée chez les patients sous placebo (0,16 %) (RR 2,07; IC95% [1,14; 3,76]). L'incidence plus
élevée des septicémies associées au telmisartan peut être due au hasard ou liée à un mécanisme
actuellement inconnu.
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire
ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.
Pour plus d'informations, voir ci-dessus sous le titre « Prévention cardiovasculaire ».
L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de
Des études épidémiologiques ont mis en évidence une réduction de la mortalité et de la morbidité
cardiovasculaires lors des traitements à long terme par hydrochlorothiazide.
Les effets de l'association à doses fixes telmisartan-hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité
cardiovasculaire sont actuellement inconnus.
Cancer de la peau non mélanome
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-
dépendante entre l'HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée
de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population,
respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative 50 000 mg) a été associée à un odds
ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle
de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse
cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre
le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63
067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation
dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:
1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7
(5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de telmisartan ne modifie pas la
pharmacocinétique de l'un ou l'autre des principes actifs chez le sujet sain.
Absorption:
Telmisartan: Après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de
telmisartan sont atteintes 30 minutes à 1 heure 30 après la prise. La biodisponibilité absolue du
telmisartan pour les doses de 40 et 160 mg est respectivement de 42 et 58 %. La prise de nourriture
diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de la surface sous la courbe
des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg et
d'environ 19 % pour une dose de 160 mg. À partir de la troisième heure suivant la prise, les
concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou avec un repas. Cette
faible diminution de l'ASC ne provoque toutefois pas de réduction cliniquement significative de l'effet
thérapeutique. L'administration répétée de telmisartan n'entraîne pas d'accumulation plasmatique
significative.
Hydrochlorothiazide: Après administration orale de Tolucombi, les concentrations plasmatiques
maximales d'hydrochlorothiazide sont atteintes 1 à 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue
de l'hydrochlorothiazide, basée sur l'excrétion rénale cumulée est d'environ 60 %.
Biotransformation
Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison et forme un dérivé acylglucuronide
pharmacologiquement inactif, seul métabolite identifié chez l'homme. Après administration d'une dose
unique de telmisartan radiomarqué, le glucuronide représente environ 11 % de la radioactivité mesurée
au niveau du plasma. Les isoenzymes du cytochrome P450 ne participent pas au métabolisme du
telmisartan.
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé chez l'homme.
Élimination
Telmisartan: Après administration intraveineuse ou orale de telmisartan radiomarqué, la majeure partie
de la dose administrée (plus de 97 %) est éliminée par voie fécale, par excrétion biliaire. Seule une
quantité minime est éliminée par voie urinaire. La clairance plasmatique totale du telmisartan après
administration orale est supérieure à 1500 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination est supérieure à
20 heures.
L'hydrochlorothiazide est excrété presque totalement sous forme inchangée par voie urinaire. Près de
60 % de la dose orale sont éliminés au cours des premières 48 heures. La clairance rénale est d'environ
250 à 300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10 à 15 heures.
Linéarité/non-linéarité
Telmisartan : La pharmacocinétique du telmisartan administré par voie orale n'est pas linéaire aux doses
comprises entre 20 et 160 mg avec une augmentation plus importante des concentrations plasmatiques
(Cmax et ASC) pour des doses croissantes. L'hydrochlorothiazide présente une pharmacocinétique
linéaire.
Patients âgées
La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre le patient âgé et le patient de moins de 65 ans.
Sexe
Les concentrations plasmatiques du telmisartan sont généralement 2 à 3 fois plus élevées chez la femme
que chez l'homme. Toutefois, au cours des essais cliniques, aucune modification significative sur la
réduction de la pression artérielle ou l'incidence des hypotensions orthostatiques n'a été mise en
évidence chez la femme. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Chez la femme, une tendance
à des concentrations plasmatiques d'hydrochlorothiazide plus élevées que chez l'homme a été mise en
évidence. Cette tendance n'a pas été jugée cliniquement pertinente.
Insuffisance rénale
L'excrétion rénale n'intervient pas dans la clairance du telmisartan. D'après l'expérience limitée de
l'utilisation du telmisartan chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,
(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, valeur moyenne 50 ml/min), aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Le telmisartan n'est pas
éliminé par hémodialyse. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le taux d'élimination de
l'hydrochlorothiazide est réduit. Au cours d'une étude réalisée chez des patients présentant une
clairance de la créatinine moyenne de 90 ml/min, la demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide
était augmentée. Chez les patients anuriques fonctionnels, la demi-vie d'élimination est d'environ 34
heures.
Insuffisance hépatique
Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiques ont montré une augmentation
5.3
Données de sécurité préclinique
Au cours des études précliniques de sécurité réalisées avec l'association telmisartan ­
hydrochlorothiazide chez le rat et le chien normotendus, des doses produisant une exposition
comparable à celle observée dans la fourchette des doses thérapeutiques n'ont pas montré d'effets autres
que ceux déjà observés avec les principes actifs pris individuellement. Les résultats des études de
toxicologie n'ont pas d'implication en thérapeutique humaine.
Les études précliniques déjà réalisées avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des
antagonistes de l'angiotensine II ont mis en évidence les anomalies toxicologiques suivantes:
diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), modifications
des paramètres hémodynamiques rénaux (augmentation du taux plasmatique d'urée et de créatinine),
augmentation de l'activité rénine plasmatique, hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires
et lésions de la muqueuse gastrique. Les lésions gastriques peuvent être prévenues ou limitées par un
apport oral de solution de chorure de sodium et par le regroupement des animaux. Chez le chien, on a
observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Ces effets sont considérés comme étant dus à
l'activité pharmacologique du telmisartan.
Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié, cependant, à des doses toxiques de telmisartan, un
effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels qu'une diminution du poids
des petits et un retard de l'ouverture des yeux, a été observée.
Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n'ont été mis en évidence pour le
telmisartan lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n'a été observé lors d'études menées chez
le rat et la souris. Les études menées avec l'hydrochlorothiazide ont mis en évidence des effets
génotoxiques et carcinogènes équivoques dans certains modèles expérimentaux. Toutefois, l'expérience
importante de l'utilisation de ce principe actif chez l'homme n'a pas mis en évidence une quelconque
augmentation de l'incidence des néoplasies chez les patients traités.
Voir la rubrique 4.6 pour les données concernant le potentiel foetotoxique de l'association
telmisartan/hydrochlorothiazide.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Hydroxypropylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Mannitol
Méglumine
Povidone (K30)
Oxyde de fer rouge (E172)
Silice colloïdale anhydre
Hydroxyde de sodium (E524)
Fumarate de stéaryle sodique
Sorbitol (E420)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Plaquette thermoformées (OPA/Alu/PVC//Alu): 3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de température pour sa conservation.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (OPA/Alu/PVC//Alu): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 et 100 x 1
comprimé dans une boîte.
Plaquettes (OPA/Alu/PE avec agent dessicatif//Alu): 14 x 1 et 98 x 1 comprimé dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimés
EU/1/13/821/001
EU/1/13/821/002
EU/1/13/821/003
EU/1/13/821/004
EU/1/13/821/005
EU/1/13/821/006
EU/1/13/821/007
EU/1/13/821/008
EU/1/13/821/009
EU/1/13/821/010
EU/1/13/821/031
Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimés
EU/1/13/821/011
EU/1/13/821/012
EU/1/13/821/013
EU/1/13/821/014
EU/1/13/821/015
EU/1/13/821/016
EU/1/13/821/017
EU/1/13/821/018
EU/1/13/821/019
EU/1/13/821/020
EU/1/13/821/032
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tolucombi 80 mg/25 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 114 mg de lactose (sous une forme monohydratée) et 294,08 mg de sorbitol
(E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimé ovale bicouche et de forme biconvexe, blanc à blanc-jaune sur une face et jaune marbré sur
l'autre face. Dimensions du comprimé: 18 mm x 9 mm.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
L'association à doses fixes de Tolucombi (80 mg de telmisartan / 25 mg d'hydrochlorothiazide) est
indiquée chez les adultes dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée sous Tolucombi
80 mg/12,5 mg (80 mg de telmisartan / 12,5 mg d'hydrochlorothiazide) ou chez des adultes
antérieurement stabilisés par le telmisartan et l'hydrochlorothiazide administrés séparément.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Tolucombi doit être utilisé chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée
par le telmisartan en monothérapie. Il est recommandé d'adapter les doses de chacun des principes actifs
pris individuellement avant de passer à l'association à doses fixes. La substitution directe du telmisartan
en monothérapie par l'association à doses fixes peut être envisagée en fonction de la situation clinique.
- Tolucombi 80 mg/25 mg peut être en une prise par jour administré aux patients dont la pression
artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Tolucombi 80 mg/12,5 mg ou chez des patients
antérieurement stabilisés par le telmisartan et l'hydrochlorothiazide administrés séparément.
Tolucombi est également disponible sous deux autres dosages: 40 mg/12,5 mg et 80 mg/12,5 mg.
Insuffisance rénal
Une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, la posologie quotidienne ne doit pas excéder un
comprimé de Tolucombi 40 mg/12,5 mg en une prise. Tolucombi n'est pas indiqué chez les patients
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Tolucombi chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans
n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés de Tolucombi sont administrés par voie orale en une prise par jour et doivent être pris
avec du liquide, pendant ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Hypersensibilité à toute autre substance dérivée des sulfamides (l'hydrochlorothiazide est une
substance dérivée des sulfamides).
- 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
- Cholestase et obstruction biliaire.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
- Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.
L'association de Tolucombi à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les
patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60
ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Grossesse
Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la
grossesse. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé
chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un
médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le
traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera
débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Insuffisance hépatique
Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire, Tolucombi ne doit pas être administré à
des patients atteints de cholestase, d'obstruction biliaire, ou d'insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3). La clairance hépatique du telmisartan est susceptible d'être réduite chez ces patients.
Tolucombi doit être administré avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction
hépatique ou une atteinte hépatique évolutive. Chez de tels patients, une modification mineure de
l'équilibre hydrique ou électrolytique peut déclencher un coma hépatique. Aucune donnée clinique n'est
disponible concernant l'utilisation de Tolucombi chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.
Hypertension rénovasculaire
En cas d'administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des
patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein
fonctionnellement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru.
Hypovolémie
Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les
patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite d'un traitement diurétique à
forte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés
avant toute administration de Tolucombi.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des
récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension,
d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En
conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, ARA II ou d'aliskiren n'est pas
recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire
que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de
l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés
chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.
Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de
l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, les patients présentant une
insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose
artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie ou, plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë
(voir rubrique 4.8).
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements
antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation de Tolucombi
n'est donc pas recommandée chez ces patients.
Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique
Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose chez les patients souffrant de
sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Effets métaboliques et endocriniens
Les traitements par dérivés thiazidiques peuvent diminuer la tolérance au glucose alors que, chez les
patients diabétiques sous telmisartan et traités par insuline ou par antidiabétiques, une hypoglycémie
peut survenir. Par conséquent, une surveillance de la glycémie doit être envisagée chez ces patients; un
ajustement de la dose d'insuline ou d'antidiabétiques peut s'avérer nécessaire lorsque cela est indiqué.
Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.
Un traitement par diurétiques thiazidiques peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol
et de triglycérides. Cependant, à la dose de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide contenue dans Tolucombi,
aucun effet ou seuls des effets mineurs ont été rapportés. Chez certains patients, le traitement par
dérivés thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.
Déséquilibre électrolytique
Comme pour tous les patients traités par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à
- Hypokaliémie
Bien que le traitement par diurétiques thiazidiques puisse entraîner une hypokaliémie, celle-ci peut être
limitée par un traitement conjoint par telmisartan. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les
patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apport oral
d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités simultanément par corticostéroïdes ou par
l'hormone corticotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5).
- Hyperkaliémie
Inversement, l'activité antagoniste exercée par le composant telmisartan du Tolucombi sur les
récepteurs AT1 de l'angiotensine II peut entraîner une hyperkaliémie. Bien qu'aucune hyperkaliémie
cliniquement significative n'a été rapportée sous Tolucombi, une insuffisance rénale et/ou cardiaque et
un diabète sucré constituent des facteurs de risque de survenue d'une hyperkaliémie. La prudence est de
rigueur en cas d'association de Tolucombi à des diurétiques d'épargne potassique, à un traitement de
supplémentation potassique ou à des sels de régime contenant du potassium (voir rubrique 4.5).
- Hyponatrémie et alcalose hypochlorémique
Aucune donnée n'indique que Tolucombi puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les
diurétiques. Les hypochlorémies sont en général mineures et ne nécessitent pas de traitement spécifique.
- Hypercalcémie
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation
légère et transitoire de la calcémie en l'absence d'anomalie connue du métabolisme du calcium.
L'apparition d'une hypercalcémie significative peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-
jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction
parathyroïdienne.
- Hypomagnésémie
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une
hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).
Lactose, sorbitol et sodium
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total
en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne
doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient 294,08 mg de sorbitol par comprimé, équivalent à 5 mg/kg/jour, si le poids
corporel est de 58,8 kg. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol
(ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en
sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à
usage oral administrés de façon concomitante. Les patients pesant 58,8 kg ou moins, avec une
intolérance héréditaire au fructose (IHF), ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Différences ethniques
Comme tous les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, l'efficacité antihypertensive du
telmisartan est apparemment moins importante dans la population noire que dans les autres populations.
Cette différence pourrait être liée à une plus forte prévalence d'hypertendus avec taux bas de rénine
Autres précautions
Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle
chez des patients atteints d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique
pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Précautions d'ordre général
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les
patients présentant des antécédents d'allergie ou d'asthme, mais également chez des patients sans ce
type d'antécédents. Des exacerbations ou activations de lupus érythémateux systémique ont été
rapportées lors de traitements par dérivés thiazidiques incluant l'hydrochlorothiazide.
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir
rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité survient au cours du traitement, il est recommandé
d`arrêter le traitement. Si la reprise du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les
zones exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé
L'hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à
un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et à un
glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition brutale d'une diminution de
l'acuité visuelle ou une douleur oculaire et apparaissent généralement dans les heures voire les semaines
après l'initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte
définitive de la vision. Le traitement principal consiste à interrompre le traitement l'hydrochlorothiazide
aussi rapidement que possible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ou
chirurgical d'urgence doit être envisagé. Un antécédent d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline est
à prendre en compte dans les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu à angle fermé.
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et
carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à
l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre
danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l'HCTZ pourraient constituer un mécanisme
possible du CPNM.
Les patients prenant de l'HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier
régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée
suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV
et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser
le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y
compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d'HCTZ peut également
devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire
aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d'hydrochlorothiazide. L'oedème pulmonaire se
développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d'hydrochlorothiazide. Au
début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un
diagnostic de SDRA est suspecté, Tolucombi doit être retiré et un traitement approprié doit être
administré. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un
SDRA à la suite d'une prise d'hydrochlorothiazide.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées
au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
Médicaments associés à une perte potassique et une hypokaliémie (par exemple, autres diurétiques
hypokaliémiants, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbenoxolone, pénicilline G
sodique, acide salicylique et ses dérivés)
En cas d'administration concomitante de l'un de ces produits avec l'association hydrochlorothiazide-
telmisartan, une surveillance de la kaliémie est recommandée car ces médicaments peuvent potentialiser
l'effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie (voir rubrique 4.4).
Médicaments pouvant augmenter la kaliémie ou entraîner une hyperkaliémie (par exemple, inhibiteurs
de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, diurétiques d'épargne potassique, suppléments
potassiques, sels de régime contenant du potassium, ciclosporine ou autres médicaments tels que
l'héparine sodique)
En cas d'association de ces médicaments à un traitement par l'association hydrochlorothiazide-
telmisartan, une surveillance des taux plasmatiques de potassium est recommandée. L'expérience de
l'utilisation d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine montre que leur
association avec les médicaments précités peut entraîner des augmentations de la kaliémie et qu'elle est,
par conséquent, déconseillée (voir rubrique 4.4).
Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie
Une surveillance régulière de la kaliémie et une surveillance électrocardiographique sont recommandées
en cas d'association de Tolucombi à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (par
exemple, digitaliques, antiarythmiques) et les médicaments suivants pouvant induire des torsades de
pointes (incluant certains antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue
de torsades de pointes:
-
Antiarythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, hydroquinidine, disopyramide).
- Antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide).
- Certains antipsychotiques (par exemple, thioridazine, chlorpromazine, lévomepromazine,
trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol,
dropéridol).
- Autres produits (par exemple, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine,
mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).
Glycosides digitaliques
Une hypokaliémie induite par les thiazidiques ou une hypomagnésémie peut favoriser la survenue
d'arythmie induite par les digitaliques (voir rubrique 4.4).
Digoxine
Lors de l'administration concomitante de telmisartan et de digoxine, une augmentation médiane de la
concentration plasmatique maximale (49%) et minimale (20%) en digoxine a été observée. Surveiller
les taux de digoxine lors de l'initiation, de l'ajustement ou de l'arrêt du telmisartan afin de les maintenir
dans la fourchette thérapeutique.
Autres agents antihypertenseurs
Le telmisartan peut augmenter l'effet hypotenseur d'autres agents antihypertenseurs.
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-
angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de
conversion , d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence
plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la
fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul
médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Antidiabétiques (oraux et insuline)
Metformine
La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique pouvant être
induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
Cholestyramine et résines chélatrices
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d'anions.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les AINS (par exemple, acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la
COX-2 et les AINS non-séléctifs) peuvent diminuer les effets diurétique, natriurétique et
antihypertenseur des diurétiques thiazidiques ainsi que l'effet antihypertenseur des antagonistes des
récepteurs de l'angiotensine II.
Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple, les patients déshydratés ou les
patients âgés dont la fonction rénale est altérée) l'association d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II et d'agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation
supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible.
Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l'association devra être utilisée avec prudence.
Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en
place à l'initiation du traitement concomittant puis périodiquement par la suite.
Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d'un
facteur 2,5 de l'ASC0-24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette
observation n'est pas connue.
Amines vasopressives (par exemple, noradrénaline)
L'effet des amines vasopressives peut être diminué.
Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple, tubocurarine)
L'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.
Médicaments utilisés pour le traitement de la goutte (par exemple, probénécide, sulfinpyrazone et
allopurinol)
L'hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique, une adaptation de la
posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des
doses de probénécide et de sulfinpyrazone. L'administration conjointe de dérivés thiazidiques peut
accroître le risque de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Sels de calcium
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium en diminuant son excrétion. En
cas de prescription d'une supplémentation calcique ou de médicaments d'épargne calcique (par
exemple, un traitement à la vitamine D), la calcémie doit être surveillée et la posologie du traitement
adaptée en fonction de la calcémie.
Bêtabloquants et diazoxide
L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés
thiazidiques.
Agents anticholinergiques (par exemple, atropine, bipéridène)
Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la
motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique.
Amantadine
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les risques d'effets indésirables liés à l'amantadine.
Agents cytotoxiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène et l'amifostine peuvent potentialiser les
effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux du telmisartan.
De plus, l'alcool, les barbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser le risque
d'hypotension orthostatique.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1er
trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2e et 3e
trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de Tolucombi chez la femme enceinte. Les études
chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC au premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure, cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas de données
épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. À moins que le traitement par
ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une
grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité
établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e troisième trimestres de la grossesse est connu pour
entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des
os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir
rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une
échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveaux- nés
de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement
pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide
traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique de
l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse peut diminuer la
perfusion foeto-placentaire et entraîner des effets chez le foetus et le nouveau-né tels qu'un ictère, un
déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'oedème gestationnel, l'hypertension
gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et d'une
hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez la
femme enceinte sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.
Allaitement
Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation de Tolucombi au cours de l'allaitement,
son administration n'est pas recommandée. Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifs ayant un
profil de sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement des nouveau-
nés et des prématurés.
L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques
administrés à fortes doses, provoquant une diurèse intense, peuvent inhiber la sécrétion de lait.
Fertilité
Dans des études précliniques, aucun effet du telmisartan et de l'hydrochlorothiazide n'a été observé sur
la fécondité des mâles et des femelles.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tolucombi peut avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des sensations vertigineuses ou une somnolence peuvent occasionnellement survenir lors de la prise de
Tolucombi.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sensation vertigineuse. Des angioedèmes graves
peuvent survenir à une fréquence rare (1/10 000 à <1/1 000).
L'incidence globale des effets indésirables rapportés avec telmisartan/hydrochlorothiazide 80 mg/25 mg
a été comparable à celle observée avec telmisartan/hydrochlorothiazide 80 mg/12,5 mg. Aucune relation
linéaire n'a été mise en évidence entre la dose et le taux de survenue des effets indésirables, aucune
relation n'a été identifiée avec le sexe, l'âge, ou l'ethnie des patients.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables survenus lors de toutes les études cliniques et se manifestant plus fréquemment
(p 0,05) au cours du développement clinique chez les patients traités par telmisartan-
hydrochlorothiazide que chez les patients sous placebo sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la
classification système-organe-classe. Les effets indésirables déjà observés pour chacun des principes
actifs pris individuellement peuvent survenir en cas de traitement par Tolucombi, même s'ils n'ont pas
été observés au cours du développement clinique.
Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification
suivante:
Très fréquent (1/10); fréquent (1/100 <1/10); peu fréquent (1/1 000 à <1/100); rare (1/10 000 à
<1/1 000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Infections et infestations
Rare:
Bronchites, pharyngites, sinusites
Affections du système immunitaire
Rare:
Exacerbation ou activation du lupus érythémateux
disséminé1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent:
Hypokaliémie
Rare:
Hyperuricémie, hyponatrémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent:
Anxiété
Rare:
Dépression
Sensations vertigineuses
Peu fréquent:
Syncopes, paresthésies
Rare:
Insomnies, troubles du sommeil
Affections oculaires
Rare:
Troubles de la vision, vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent:
Vertiges
Affections cardiaques
Peu fréquent:
Tachycardie, arythmie
Affections vasculaires
Peu fréquent:
Hypotension, hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent:
Dyspnée
Rare:
Détresse respiratoire (incluant pneumonie etoedème
pulmonaire)
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent:
Diarrhée, sécheresse buccale, flatulences
Rare:
Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie,
vomissements, gastrite
Affections hépatobiliaires
Rare:
Anomalie de la fonction hépatique / trouble hépatique2
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare:
Angioedème (d'évolution fatale possible), érythème,
prurit, rash, hyperhidrose, urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent:
Douleurs dorsales, spasmes musculaires, myalgies
Rare:
Arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les
membres
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent:
Dysfonction érectile
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent:
Douleurs thoraciques
Rare:
Syndrome pseudo-grippal, douleurs
Investigations
Peu fréquent:
Augmentation de l'uricémie
Rare:
Élévation du taux de créatinine sanguine, élévation de
la créatine phosphokinase sanguine (CPK), élévation
des enzymes hépatiques
1: Basé sur les études après commercialisation
2: pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Description des effets indésirables sélectionnés »
Informations complémentaires sur les principes actifs pris individuellement
Les effets indésirables rapportés pour chacun des principes actifs priss individuellement peuvent
Telmisartan:
Les effets indésirables sont survenus avec une fréquence similaire chez les patients traités par le
telmisartan ou le placebo.
L'incidence globale des effets indésirables observés avec le telmisartan (41,4 %) a été comparable à
celle observée dans le groupe placebo (43,9 %). Les effets indésirables suivants ont été observés lors
des essais cliniques menés chez des patients traités avec du telmisartan pour une hypertension ou chez
des patients âgés de 50 ans et plus présentant un risque élevé d'évènements cardiovasculaires.
Infections et infestations
Peu fréquent:
Infections des voies respiratoires supérieures,
infections urinaires incluant des cystites
Rare
Septicémie y compris d'évolution fatale3
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent:
Anémie
Rare:
Éosinophilie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Rare:
Hypersensibilité, réactions anaphylactiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent:
Hyperkaliémie
Rare:
Hypoglycémie (chez les patients diabétiques)
Affections cardiaques
Peu fréquent:
Bradycardie
Affections du système nerveux
Rare:
Somnolence
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent:
Toux
Très rare:
Pneumopathie interstitielle3
Affections gatro-intestinales
Rare:
Troubles gastriques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare:
Eczéma, éruption d'origine médicamenteuse, éruption
toxique cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare:
Arthrose, douleur tendineuse
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent:
Insuffisance rénale (dont insuffisance rénale aiguë)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent:
Asthénie
Investigations
Rare:
Baisse du taux d'hémoglobine
Hydrochlorothiazide:
L'hydrochlorothiazide peut induire ou aggraver une hypovolémie pouvant entraîner un déséquilibre
électrolytique (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables suivants, dont la fréquence est indéterminée, ont été rapportés lors de traitements
par l'hydrochlorothiazide seul:
Infections et infestations
Fréquence indéterminée:
Sialadénite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes).
Fréquence indéterminée:
cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire
et carcinome épidermoïde)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare:
Thrombocytopénie (parfois avec purpura)
Fréquence indéterminée:
Anémie aplasique, anémie hémolytique, aplasie médullaire,
leucopénie, neutropénie, agranulocytose
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée:
Réactions anaphylactiques, hypersensibilité
Affections du système endocrinien
Fréquence indéterminée:
Diabète sucré insuffisamment contrôlé
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent:
Hypomagnésémie
Rare:
Hypercalcémie
Très rare:
Alcalose hypochlorémique
Fréquence indéterminée:
Anorexie, perte d'appétit, déséquilibre électrolytique,
hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypovolémie
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée:
Agitation
Affections du système nerveux
Rare :
Céphalée
Fréquence indéterminée:
Étourdissements
Affections oculaires
Fréquence indéterminée:
Xanthopsie, épanchement choroïdien, myopie aiguë,
glaucome aigu à angle fermé
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée:
Vascularite nécrosante
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare :
Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir
rubrique 4.4)
Affections gastro-intestinales
Fréquent_
Nausées
Fréquence indéterminée:
Pancréatite, troubles gastriques
Affections hépatobilaires
Ictère hépatique, ictère cholestatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée:
Réaction de type lupus érythémateux, réactions de
photosensibilité, vascularite cutanée, syndrome de Lyell,
érythème polymorphe
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée:
Faiblesse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée:
Néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale,
glycosurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquence indéterminée:
Fièvre
Investigations
Fréquence indéterminée:
Augmentation des triglycérides
Description des effets indésirables sélectionnés
Anomalie de la fonction hépatique / atteinte hépatique
La plupart des cas d'anomalie de la fonction hépatique / d'atteinte hépatique rapportés après la mise sur
le marché du telmisartan sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus
susceptibles de présenter ces effets indésirables.
Septicémie
Dans l'essai PRoFESS, une incidence plus élevée de septicémie a été observée chez les patients sous
telmisartan par rapport aux patients sous placebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un
mécanisme actuellement inconnu (voir rubrique 5.1).
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle suite à une association temporaire au telmisartan ont été rapportés
après la mise sur le marché. Cependant, une relation de causalité n'a pas été établie.
Cancer de la peau non mélanome
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-
dépendante entre l'HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les informations disponibles concernant le surdosage en telmisartan dans l'espèce humaine sont
limitées. Le degré d'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.
Symptômes
Les manifestations les plus importantes d'un surdosage en telmisartan ont été l'hypotension et la
tachycardie; une bradycardie, des étourdissements, des vomissements, une augmentation de la créatinine
sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés. Un surdosage en
hydrochlorothiazide induit une déplétion en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et à une
hypovolémie résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d'un
surdosage sont des nausées et une somnolence. Une hypokaliémie peut entraîner des spasmes
musculaires et/ou accentuer des troubles du rythme dus à la prise conjointe d'un digitalique ou de
Traitement
Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Une surveillance étroite du patient doit être instaurée,
ainsi qu'un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps
écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. L'administration de médicaments émétiques
et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s'avérer utile pour le traitement
d'un éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être
effectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doit être étendu sur le dos et un traitement par
une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes
de l'angiotensine II et diurétiques, Code ATC: C09DA07.
Tolucombi est une association d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, le telmisartan, et
d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces principes actifs permet une
additivité de leurs effets antihypertenseurs et une réduction de la pression artérielle plus importante que
celle observée avec chaque principe actif pris séparément. Pris quotidiennement, Tolucombi entraîne
une réduction efficace et progressive de la pression artérielle dans la fourchette des doses
thérapeutiques.
Mécanisme d'action
Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 de l'angiotensine II, efficace par
voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Il
déplace l'angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de
l'angiotensine II. Il n'a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe
sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n'a pas
d'affinité pour d'autres récepteurs, qu'il s'agisse du récepteur AT2 ou d'autres récepteurs AT moins
bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n'est pas connu, de même que l'effet produit par
une forte stimulation de ces récepteurs par l'angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de
traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d'aldostérone sont abaissés en cas de traitement par
le telmisartan. Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux
ioniques. Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), enzyme
également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une
potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.
Une dose de 80 mg de telmisartan administrée à des volontaires sains inhibe presque totalement
l'augmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24
heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'activité antihypertensive des
diurétiques thiazidiques n'est pas totalement connu. Les thiazidiques agissent sur le mécanisme de
réabsorption tubulaire des électrolytes en augmentant l'excrétion du sodium et du chlore en quantités
comparables. L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente
l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, entraînant une augmentation de
l'élimination urinaire du potassium et du bicarbonate et une diminution du potassium sérique.
L'association avec le telmisartan tend à s'opposer à la perte potassique associée au traitement
diurétique, vraisemblablement par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. L'effet
diurétique apparaît dans les 2 heures suivant l'administration de l'hydrochlorothiazide et l'effet
maximal est observé au bout de 4 heures environ. L'effet persiste environ 6 à 12 heures.
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle
Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours
des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8
semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours. Les mesures de
pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures
suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante.
Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et 80 mg au cours
des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme.
Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans
modifier la fréquence cardiaque. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé
avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au
cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et
lisinopril).
Lors d'un essai clinique contrôlé mené en double insu (évaluation de l'efficacité) chez 687 patients
n'ayant pas répondu à l'association 80 mg/12,5 mg, Tolucombi 80 mg/25 mg a exercé une diminution
supplémentaire de 2,7/1,6 mm Hg (PAS/PAD) de la pression artérielle par rapport à la poursuite du
traitement par Tolucombi 80 mg/12,5 mg (différence des modifications moyennes ajustées par rapport à
la valeur initiale). Un essai de suivi avec l'association 80 mg/25 mg a montré un effet hypotenseur
supplémentaire (résultant en une diminution globale de 11,5/9,9 mm Hg de la PAS et de la PAD).
L'analyse regroupée de deux études cliniques similaires de 8 semaines, menées en double insu et
contrôlées contre placebo, comparativement à l'association valsartan/hydrochlorothiazide
160 mg/25 mg (évaluation de l'efficacité chez 2121 patients) a montré un effet hypotenseur
significativement supérieur de 2,2/1,2 mm Hg (PAS/PAD) en faveur de l'association
telmisartan/hydrochlorothiazide 80 mg/25 mg (différence des modifications moyennes ajustées par
rapport à la valeur initiale).
En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient
progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.
Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,
l'incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le
telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine.
Prévention cardiovasculaire
ONTARGET (
ONgoing
Telmisartan
Alone and in Combination with
Ramipril
Global
Endpoint
Trial)
a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et de l'association de telmisartan et de ramipril sur les
évènements cardiovasculaires chez 25620 patients âgés de 55 ans ou plus avec des antécédents de
coronaropathie, d'accident vasculaire cérébral, d'AIT, d'artériopathie périphérique ou un diabète de
type 2 associé à une atteinte d'organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophie
ventriculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente une population à risque
d'évènements cardiovasculaires.
Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitement suivants : telmisartan 80 mg
(n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ou association de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg
(n = 8502), et ont été suivis sur une durée moyenne d'observation de 4,5 ans.
Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction du critère principal composite
comprenant le décès de cause cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire
cérébral non fatal ou l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L'incidence du critère
principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7 %) et ramipril (16,5 %). Le hazard ratio pour
le telmisartan par rapport au ramipril était de 1,01 (IC97, 5 % [0,93 ; 1,10], p (non infériorité) = 0,0019 par
rapport à la borne de non infériorité de 1,13). Le taux de mortalité global était de 11,6 % et de 11,8 %
Le telmisartan s'est montré d'efficacité similaire au ramipril sur le critère secondaire pré-défini
comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, et l'accident
vasculaire cérébral non fatal [0,99 (IC97, 5 % [0,90 ; 1,08], p (non-infériorité) = 0,0004)], correspondant
au critère principal d'évaluation dans l'étude de référence HOPE (The
Heart
Outcomes
Prevention
Evaluation Study) qui avait étudié l'effet du ramipril par rapport au placebo.
TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleurs les même critères
d'inclusion que ceux de l'étude ONTARGET, dans les groupes telmisartan 80 mg (n = 2954) ou
placebo (n = 2972), les deux traitements étaient donnés en ajout des traitements standards. La durée
moyenne de suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquement significative dans
l'incidence du critère principal composite (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non
fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive)
n'a été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans le groupe placebo avec un hazard
ratio de 0,92 (IC95 % [0,81 ; 1,05], p = 0,22)]. Il a été montré un bénéfice du telmisartan par rapport au
placebo sur le critère secondaire composite pré-défini comprenant le décès d'origine cardiovasculaire,
l'infarctus du myocarde non fatal, et l'accident vasculaire cérébral non fatal [0,87 (IC95 % [0,76 ; 1,00],
p = 0,048)]. Il n'a pas été démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio
1,03, IC95 % [0,85 ; 1,24]).
La toux et les angioedèmes ont été moins fréquemment rapportés chez les patients traités par telmisartan
par rapport aux patients traités par ramipril, alors que l'hypotension a été plus fréquemment rapportée
avec le telmisartan.
L'association de telmisartan et de ramipril n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au
ramipril ou au telmisartan seuls. La mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale étaient
numériquement plus importantes avec l'association. De plus, l'incidence d'hyperkaliémie,
d'insuffisance rénale, d'hypotension et de syncope était significativement plus élevée dans le groupe
prenant l'association. Par conséquent, l'utilisation de l'association de telmisartan et de ramipril n'est pas
recommandée dans cette population.
Dans l'essai PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) mené chez des
patients âgés de 50 ans et plus qui avaient récemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC),
une incidence plus élevée des septicémies a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport
aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43; IC 95% [1,00; 2,06]); l'incidence des
septicémies d'évolution fatale a été plus élevée chez les patients sous telmisartan (0,33 %) par rapport à
celle observée chez les patients sous placebo (0,16 %) (RR 2,07; IC95% [1,14; 3,76]). L'incidence plus
élevée des septicémies associées au telmisartan peut être due au hasard ou liée à un mécanisme
actuellement inconnu.
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire
ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.
Pour plus d'informations, voir ci-dessus sous le titre « Prévention cardiovasculaire ».
L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de
néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif
sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé
une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs
propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
Des études épidémiologiques ont mis en évidence une réduction de la mortalité et de la morbidité
cardiovasculaires lors des traitements à long terme par hydrochlorothiazide.
Les effets de l'association à doses fixes telmisartan-hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité
cardiovasculaire sont actuellement inconnus.
Cancer de la peau non mélanome
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-
dépendante entre l'HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée
de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population,
respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative 50 000 mg) a été associée à un odds
ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle
de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse
cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre
le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63
067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation
dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:
1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7
(5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de telmisartan ne modifie pas la
pharmacocinétique de l'un ou l'autre des principes actifs chez le sujet sain.
Absorption
Telmisartan: Après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de
telmisartan sont atteintes 30 minutes à 1 heure 30 après la prise. La biodisponibilité absolue du
telmisartan pour les doses de 40 et 160 mg est respectivement de 42 et 58 %. La prise de nourriture
diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de la surface sous la courbe
des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg et
d'environ 19 % pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les
concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou avec un repas. Cette
faible diminution de l'ASC ne provoque toutefois pas de réduction cliniquement significative de l'effet
thérapeutique. L'administration répétée de telmisartan n'entraîne pas d'accumulation plasmatique
significative.
Hydrochlorothiazide: Après administration orale de Tolucombi, les concentrations plasmatiques
maximales d'hydrochlorothiazide sont atteintes 1 à 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue
de l'hydrochlorothiazide, basée sur l'excrétion rénale cumulée est d'environ 60 %.
Distribution
Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (à plus de 99,5 %), essentiellement à
l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution du telmisartan est
d'environ 500 litres, ce qui indique l'existence d'une distribution tissulaire.
L'hydrochlorothiazide est lié à 68 % aux protéines plasmatiques et son volume apparent de distribution
est compris entre 0,83 et 1,14 l/kg.
Élimination
Telmisartan: Après administration intraveineuse ou orale de telmisartan radiomarqué, la majeure partie
de la dose administrée (plus de 97 %) est éliminée par voie fécale, par excrétion biliaire. Seule une
quantité minime est éliminée par voie urinaire. La clairance plasmatique totale du telmisartan après
administration orale est supérieure à 1500 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination est supérieure à
20 heures.
L'hydrochlorothiazide est excrété presque totalement sous forme inchangée par voie urinaire. Près de
60 % de la dose orale sont éliminés au cours des premières 48 heures. La clairance rénale est d'environ
250 à 300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10 à 15 heures.
Linéarité/non-linéarité
Telmisartan : La pharmacocinétique du telmisartan administré par voie orale n'est pas linéaire aux doses
comprises entre 20 et 160 mg avec une augmentation plus importante des concentrations plasmatiques
(Cmax et ASC) pour des doses croissantes. L'hydrochlorothiazide présente une pharmacocinétique
linéaire.
Patients âgés
La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre le patient âgé et le patient de moins de 65 ans.
Sexe
Les concentrations plasmatiques du telmisartan sont généralement 2 à 3 fois plus élevées chez la femme
que chez l'homme. Toutefois, au cours des essais cliniques, aucune modification significative sur la
réduction de la pression artérielle ou l'incidence des hypotensions orthostatiques n'a été mise en
évidence chez la femme. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Chez la femme, une tendance
à des concentrations plasmatiques d'hydrochlorothiazide plus élevées que chez l'homme a été mise en
évidence. Cette tendance n'a pas été jugée cliniquement pertinente.
Insuffisance rénale
L'excrétion rénale n'intervient pas dans la clairance du telmisartan. D'après l'expérience limitée de
l'utilisation du telmisartan chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,
(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, valeur moyenne 50 ml/min), aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Le telmisartan n'est pas
éliminé par hémodialyse. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le taux d'élimination de
l'hydrochlorothiazide est réduit. Au cours d'une étude réalisée chez des patients présentant une
clairance de la créatinine moyenne de 90 ml/min, la demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide
était augmentée. Chez les patients anuriques fonctionnels, la demi-vie d'élimination est d'environ 34
heures.
Insuffisance hépatique
Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiques ont montré une augmentation
de la biodisponibilité absolue jusqu'à environ 100 %. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez
les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
5.3
Données de sécurité préclinique
Aucune étude préclinique de sécurité complémentaire n'a été réalisée avec l'association à dose fixe
80 mg/25 mg. Au cours des études précliniques précédemment réalisées avec l'association telmisartan ­
hydrochlorothiazide chez le rat et le chien normotendus, des doses produisant une exposition
Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié, cependant, à des doses toxiques de telmisartan, un
effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels qu'une diminution du poids
des petits et un retard de l'ouverture des yeux, a été observée.
Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n'ont été mis en évidence pour le
telmisartan lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n'a été observé lors d'études menées chez
le rat et la souris. Les études menées avec l'hydrochlorothiazide ont mis en évidence des effets
génotoxiques et carcinogènes équivoques dans certains modèles expérimentaux. Toutefois, l'expérience
importante de l'utilisation de ce principe actif chez l'homme n'a pas mis en évidence une quelconque
augmentation de l'incidence des néoplasies chez les patients traités.
Voir la rubrique 4.6 pour les données concernant le potentiel foetotoxique de l'association
telmisartan/hydrochlorothiazide.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Hydroxypropylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Mannitol
Méglumine
Povidone (K30)
Silice colloïdale anhydre
Hydroxyde de sodium (E524)
Fumarate de stéaryle sodique
Sorbitol (E420)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Plaquette thermoformées (OPA/Alu/PVC//Alu): 3 ans.
Plaquette thermoformées (OPA/Alu/PE avec agent dessicatif//Alu): 2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de température pour sa conservation.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/821/021
EU/1/13/821/022
EU/1/13/821/023
EU/1/13/821/024
EU/1/13/821/025
EU/1/13/821/026
EU/1/13/821/027
EU/1/13/821/028
EU/1/13/821/029
EU/1/13/821/030
EU/1/13/821/033
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 mars 2013
Date du dernier renouvellement : 8 janvier 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
Eeuropéenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
KRKA-POLSKA Sp.z. o.o.
ul. Równolegla 5
02-235 Warszawa
Pologne
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de
mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d'un PSUR coïncident avec l'actualisation d'un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
Un PGR actualisé sera soumis calendrier adopté par le CHMP.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimés
telmisartan/hydrochlorothiazide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un comprimé contient 40 mg de telmisartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté et du sorbitol (E420).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé.
Plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC//Alu):
14 x 1 comprimé
28 x 1 comprimé
30 x 1 comprimé
56 x 1 comprimé
60 x 1 comprimé
84 x 1 comprimé
90 x 1 comprimé
98 x 1 comprimé
100 x 1 comprimé
Plaquette thermoformée (OPA/Alu/PE avec agent dessicatif//Alu):
14 x 1 comprimé
98 x 1 comprimé
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/821/001
EU/1/13/821/002
EU/1/13/821/003
EU/1/13/821/004
EU/1/13/821/005
EU/1/13/821/006
EU/1/13/821/007
EU/1/13/821/008
EU/1/13/821/009
EU/1/13/821/010
EU/1/13/821/031
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Tolucombi 40 mg/12,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimés
telmisartan/hydrochlorothiazide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Uniquement sur les plaquettes thermoformées contenant 7 comprimés
LUN
MAR
MER
JEU
VEN
SAM
DIM
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimés
telmisartan/hydrochlorothiazide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un comprimé contient 80 mg de telmisartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté et du sorbitol (E420).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé.
Plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC//Alu):
14 x 1 comprimé
28 x 1 comprimé
30 x 1 comprimé
56 x 1 comprimé
60 x 1 comprimé
84 x 1 comprimé
90 x 1 comprimé
98 x 1 comprimé
100 x 1 comprimé
Plaquette thermoformée (OPA/Alu/PE avec agent dessicatif//Alu):
14 x 1 comprimé
98 x 1 comprimé
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/821/011
EU/1/13/821/012
EU/1/13/821/013
EU/1/13/821/014
EU/1/13/821/015
EU/1/13/821/016
EU/1/13/821/017
EU/1/13/821/018
EU/1/13/821/019
EU/1/13/821/020
EU/1/13/821/032
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Tolucombi 80 mg/12,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimés
telmisartan/hydrochlorothiazide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Uniquement sur les plaquettes thermoformées contenant 7 comprimés
LUN
MAR
MER
JEU
VEN
SAM
DIM
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tolucombi 80 mg/25 mg comprimés
telmisartan/hydrochlorothiazide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un comprimé contient 80 mg de telmisartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté et du sorbitol (E420).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé.
Plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC//Alu):
14 x 1 comprimé
28 x 1 comprimé
30 x 1 comprimé
56 x 1 comprimé
60 x 1 comprimé
84 x 1 comprimé
90 x 1 comprimé
98 x 1 comprimé
100 x 1 comprimé
Plaquette thermoformée (OPA/Alu/PE avec agent dessicatif//Alu):
14 x 1 comprimé
98 x 1 comprimé
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/821/021
EU/1/13/821/022
EU/1/13/821/023
EU/1/13/821/024
EU/1/13/821/025
EU/1/13/821/026
EU/1/13/821/027
EU/1/13/821/028
EU/1/13/821/029
EU/1/13/821/030
EU/1/13/821/033
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Tolucombi 80 mg/25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tolucombi 80 mg/25 mg comprimés
telmisartan/hydrochlorothiazide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Uniquement sur les plaquettes thermoformées contenant 7 comprimés
LUN
MAR
MER
JEU
VEN
SAM
DIM
Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimés
Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimés
Tolucombi 80 mg/25 mg comprimés
telmisartan/hydrochlorothiazide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Tolucombi et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tolucombi
3.
Comment prendre Tolucombi
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Tolucombi
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Tolucombi et dans quels cas est-il utilisé
Tolucombi est une association de deux principes actifs, le telmisartan et l'hydrochlorothiazide, dans un
comprimé. Ces deux substances aident à contrôler la pression artérielle élevée.
- Le telmisartan appartient à une classe de médicaments appelés antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II. L'angiotensine II est une substance produite naturellement par le corps humain
et capable de diminuer le diamètre des vaisseaux sanguins, ce qui augmente la pression artérielle.
Le telmisartan bloque cet effet de l'angiotensine II, ce qui entraîne une relaxation des vaisseaux
sanguins et une diminution de la pression artérielle.
- L'hydrochlorothiazide appartient à une classe de médicaments appelés diurétiques thiazidiques. Il
permet d'augmenter le débit urinaire, ce qui diminue la pression artérielle.
Lorsqu'elle n'est pas traitée, une hypertension artérielle peut endommager les vaisseaux sanguins de
divers organes ce qui peut parfois aboutir à une crise cardiaque, une insuffisance cardiaque ou rénale, un
accident vasculaire cérébral ou une cécité. Avant l'apparition des lésions vasculaires, on n'observe
habituellement aucun symptôme de l'hypertension artérielle. Il est important de mesurer régulièrement
la pression artérielle afin de vérifier qu'elle se situe dans les limites de la normale.
Tolucombi (40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg) est utilisé pour traiter une pression artérielle élevée
(hypertension artérielle essentielle) chez les adultes dont la pression artérielle n'est pas suffisamment
contrôlée par le telmisartan seul.
Tolucombi (80 mg/25 mg) est utilisé pour traiter une pression artérielle élevée (hypertension artérielle
essentielle) chez les adultes dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Tolucombi
80 mg/12,5 mg ou chez les patients ayant été préalablement stabilisés par le telmisartan et
l'hydrochlorothiazide administrés séparément.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tolucombi
si vous êtes allergique au telmisartan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
- si vous êtes allergique à l'hydrochlorothiazide ou à toute autre substance dérivée des sulfamides.
- si vous êtes enceinte de plus de 3 mois. (Il est également préférable d'éviter de prendre
Tolucombi au début de la grossesse ­ voir rubrique « Grossesse »)
- si vous avez des troubles hépatiques sévères tels une cholestase ou une obstruction biliaire (un
trouble lié au drainage de la bile au niveau du foie et de la vésicule biliaire) ou toute autre
maladie sévère du foie.
- si vous avez une maladie sévère des reins.
- si votre médecin a déterminé que la concentration en potassium dans votre sang était basse ou que
celle du calcium était élevée, et si cette anomalie ne s'est pas améliorée avec un traitement.
- si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l'aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.
Si vous êtes dans l'un des cas ci-dessus, informez-en votre médecin ou votre pharmacien avant de
prendre Tolucombi.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Tolucombi si vous êtes ou avez été dans l'une des
situations suivantes:
-
Pression artérielle basse (hypotension), surtout en cas de déshydratation (perte excessive d'eau
corporelle) ou de déficit en sel dûs à un traitement diurétique, un régime pauvre en sel, une
diarrhée, des vomissements ou une hémodialyse.
- Maladie rénale ou greffe de rein.
- Sténose de l'artère rénale (rétrécissement de l'artère d'un rein ou des deux).
- Maladie du foie.
- Troubles cardiaques.
- Diabète.
- Goutte.
- Taux d'aldostérone élevé (rétention de sel et d'eau dans le corps accompagnée d'un déséquilibre
de différents minéraux sanguins).
- Lupus érythémateux disséminé, maladie où l'organisme est attaqué par son propre système
immunitaire.
- La substance active, l'hydrochlorothiazide, peut provoquer une réaction inhabituelle, entraînant
une diminution de la vision et une douleur dans les yeux. Ces dernières pourraient être des
symptômes d'une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l'oeil (épanchement
choroïdien) ou d'une augmentation de la pression dans les yeux et peuvent apparaître dans les
heures voire les semaines après la prise de Tolucombi. Si elle n'est pas traitée, cela peut conduire
à une aoltération définitive de la vision.
- Si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant
le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long terme à
fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer
de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous
utilisez Tolucombi.
- Si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un
liquide dans les poumons) à la suite d'une prise d'hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous
développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris Tolucombi,
consultez immédiatement un médecin.
Informez votre médecin avant de prendre Tolucombi:
-
si vous prenez de la digoxine.
- si vous prenez l'un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
- un inhibiteur de l'enzyme de Conversion (IEC) (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril),
en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
- aliskiren.
Un traitement par l'hydrochlorothiazide peut entraîner un déséquilibre électrolytique. Les symptômes
typiques d'un déséquilibre électrolytique sont les suivants: bouche sèche, faiblesse, léthargie,
somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, nausées, vomissements, fatigue musculaire et
battements cardiaques anormalement rapides (plus de 100 battements par minute). Si vous ressentez
l'un de ces troubles, prévenez votre médecin.
Vous devez également informer votre médecin si vous remarquez une augmentation de la sensibilité de
votre peau au soleil avec des symptômes de coup de soleil (comme une rougeur de la peau, des
démangeaisons, une inflammation, des cloques) apparaissant plus rapidement que d'habitude.
En cas d'opération chirurgicale ou d'anesthésie, vous devez dire à votre médecin que vous prenez
Tolucombi.
Tolucombi peut être moins efficace sur la baisse de la pression artérielle chez les patients noirs.
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux d'électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Tolucombi ».
Enfants et adolescents
Le traitement par Tolucombi n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18
ans.
Autres médicaments et Tolucombi
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de ces autres médicaments
ou prendre d'autres précautions. Dans certains cas, vous pourriez devoir cesser de prendre un de ces
médicaments. Cette situation s'applique tout particulièrement aux médicaments ci-dessous si vous
prenez l'un d'entre eux en même temps que Tolucombi:
- Médicaments contenant du lithium afin de traiter certains types de dépression.
- Médicaments induisant une hypokaliémie (taux bas de potassium dans le sang) tels qu'autres
diurétiques, laxatifs (par exemple huile de ricin), corticoïdes (par exemple prednisone), ACTH
(une hormone), amphotéricine (médicament antifongique), carbénoxolone (utilisé pour le
traitement des ulcères buccaux), pénicilline G sodique (un antibiotique) et acide salicylique et ses
dérivés.
- Médicaments qui peuvent augmenter le taux de potassium dans le sang tels que des diurétiques
épargneurs de potassium, suppléments en potassium, substituts du sel contenant du potassium,
inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, ciclosporine (un médicament
immunosuppresseur) et d'autres médicaments tels que l'héparine sodique (un anticoagulant).
- Médicaments sensibles aux variations du taux de potassium dans le sang tels que des
médicaments pour le coeur (par exemple digoxine) ou destinés à normaliser le rythme cardiaque
(par exemple quinidine, disopyramide, amiodarone, sotalol), des médicaments utilisés pour le
traitement de troubles mentaux (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine) et
d'autres médicaments tels que certains antibiotiques (par exemple sparfloxacine, pentamidine) ou
certains médicaments utilisés pour traiter des réactions allergiques (par exemple terfénadine).
- Médicaments utilisés dans le traitement du diabète (insuline ou médicaments utilisés par voie
orale tel que la metformine).
- Cholestyramine et colestipol, médicaments utilisés pour diminuer le taux de lipides sanguins.
- Médicaments utilisés pour augmenter la pression artérielle, tel que la noradrénaline.
- Médicaments entraînant une relaxation musculaire, tel que le tubocurarine.
- Suppléments en calcium et/ou suppléments en vitamine D.
Médicaments anti-cholinergiques tels que l'atropine et le bipéridène (médicaments utilisés pour
traiter divers troubles tels que les crampes gastro-intestinales, les spasmes des voies urinaires,
l'asthme, le mal des transports, les spasmes musculaires, la maladie de Parkinson et utilisé
comme adjuvant lors d'une anesthésie).
- Amantadine (médicament utilisé pour traiter la maladie de Parkinson et aussi pour traiter ou
prévenir certaines maladies provoquées par des virus).
- Autres médicaments utilisés pour le traitement de l'hypertension artérielle, corticostéroïdes,
antalgiques (tels que des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]), médicaments
utilisés pour le traitement d'un cancer, de la goutte ou d'une arthrite.
- Si vous prenez un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou de l'aliskiren (voir aussi les
informations dans les rubriques « Ne prenez jamais Tolucombi» et « Avertissements et
précautions »).
- Digoxine.
Tolucombi peut augmenter l'effet de diminution de la pression artérielle d'autres médicaments utilisés
pour traiter l'hypertension artérielle ou pouvant avoir un effet hypotenseur (par exemple baclofène,
amifostine). De plus, l'alcool, les barbituriques, les stupéfiants ou les antidépresseurs peuvent aggraver
une pression artérielle basse. Cela peut se manifester par des étourdissements au passage à la position
debout. Vous devez consulter votre médecin afin de savoir s'il sera nécessaire d'adapter la dose de ces
autres médicaments quand vous prendrez Tolucombi.
L'effet de Tolucombi peut être réduit en cas de prise simultanée d'un AINS (médicament anti-
inflammatoire non stéroïdien, par exemple l'acide acétylsalicylique ou l'ibuprofène).
Tolucombi avec des aliments et de l'alcool
Vous pouvez prendre Tolucombi avec ou sans aliments.
Evitez de prendre de l'alcool avant d'en avoir parlé avec votre médecin. L'alcool pourrait entraîner une
chute plus importante de votre pression artérielle et/ou augmenter le risque de présenter des sensations
vertigineuses ou de vous sentir mal.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez prévenir votre médecin si vous êtes enceinte (ou si vous envisagez une grossesse).
Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre Tolucombi avant que vous soyez
enceinte ou dès que vous savez que vous êtes enceinte et vous recommandera de prendre un autre
médicament à la place de Tolucombi. Tolucombi est déconseillé pendant la grossesse et ne doit pas être
utilisé si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez
l'enfant à naître s'il est pris après le troisième mois de la grossesse.
Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point d'allaiter. Tolucombi est déconseillé
chez les femmes qui allaitent et votre médecin vous prescrira normalement un autre traitement si vous
souhaitez allaiter.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certaines personnes ressentent des vertiges ou une fatigue lors du traitement par Tolucombi. Si vous
ressentez des vertiges ou une fatigue, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machine.
Tolucombi contient du lactose, du sorbitol et du sodium
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce
médicament.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg contient 147,04 mg de sorbitol par comprimé, équivalent à 5 mg/kg/jour, si
le poids corporel est de 29,8 kg.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Tolucombi
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée de Tolucombi est d'un comprimé par jour. Essayez de prendre le comprimé à la
même heure chaque jour. Vous pouvez prendre Tolucombi avec ou sans aliments. Les comprimés
doivent être avalés avec de l'eau ou une autre boisson non alcoolisée. Il est important de prendre
Tolucombi tous les jours tant que votre médecin vous le prescrira.
Si votre foie ne fonctionne pas correctement, la dose usuelle ne doit pas dépasser 40 mg/12,5 mg une
fois par jour.
Si vous avez pris plus de Tolucombi que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement une dose trop importante de Tolucombi, vous pouvez présenter des
symptômes tels qu'une pression artérielle basse et des battements rapides du coeur. Des battements lents
du coeur, des sensations vertigineuses, des vomissements, une fonction rénale réduite incluant une
insuffisance rénale, ont également été rapportés. En raison de la présence d'hydrochlorothiazide, une
faible pression artérielle et des taux faibles de potassium dans le sang peuvent aussi apparaître de façon
prononcée, ce qui peut entraîner des nausées, une somnolence et des crampes musculaires et/ou des
battements irréguliers du coeur associés à une utilisation concomitante de médicaments tels que des
digitaliques ou certains traitements anti arythmiques. Prévenez votre médecin, votre pharmacien, ou le
service d'urgence de l'hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre Tolucombi
Si vous oubliez de prendre votre comprimé de Tolucombi, n'ayez pas d'inquiétude. Prenez-le dès que
possible et continuez votre traitement normalement. Si vous ne prenez pas de comprimé pendant 24
heures, prenez la dose habituelle le lendemain.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose
que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves et nécessitent une surveillance médicale
immédiate:
Vous devez consulter immédiatement votre médecin si vous ressentez un des symptômes suivants:
Septicémie* (aussi appelée « empoisonnement du sang »), est une infection sévère qui entraîne une
réponse inflammatoire de l'ensemble de l'organisme, gonflement rapide de la peau et des muqueuses
Possibles effets indésirables de Tolucombi:
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10):
Étourdissements.
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 100):
Diminution du taux de potassium dans le sang, anxiété, malaises (syncope), sensations de picotements,
de fourmillements (paresthésies), sensations de chute (vertiges), battements rapides du coeur
(tachycardie), troubles du rythme cardiaque, pression artérielle basse, une soudaine chute de la pression
artérielle au passage à la position debout, essoufflement (dyspnée), diarrhée, bouche sèche, flatulences,
douleurs dorsales, spasmes musculaires, douleurs musculaires, dysfonction érectile (inaptitude à avoir
ou à conserver une érection), douleurs dans la poitrine, augmentation du taux d'acide urique.
Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1 000):
Inflammation des poumons (bronchite), activation ou aggravation d'un lupus érythémateux disséminé
(une maladie où le système immunitaire s'attaque à son propre organisme, ce qui provoque des douleurs
articulaires, des éruptions cutanées et de la fièvre); maux de gorge, inflammation des sinus, sensation de
tristesse (dépression), difficultés à s'endormir (insomnie), vision altérée, difficultés à respirer, douleurs
abdominales, constipation, ballonnements (dyspepsie), envie de vomir (vomissements), inflammation de
l'estomac (gastrite), anomalies de la fonction du foie (les patients japonais sont plus susceptibles de
présenter cet effet indésirable), rougeurs de la peau (érythème), réactions allergiques telles que
démangeaisons ou éruptions, augmentation de la transpiration, cloques (urticaire), douleurs des
articulations (arthralgies) et douleurs dans les extrémités, crampes musculaires, syndrome pseudo-
grippal, douleurs, taux bas de sodium, augmentation des taux de créatinine, des enzymes hépatiques ou
de la créatine phosphokinase dans le sang.
Les effets indésirables rapportés avec chacun des composants pris séparément sont des effets
indésirables potentiels de Tolucombi, même s'ils n'ont pas été observés dans les essais cliniques menés
avec ce produit.
Telmisartan
Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patients prenant le telmisartan seul:
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 100):
Infection des voies respiratoires supérieures (par exemple, maux de gorge, inflammation des sinus,
rhume), infections urinaires, déficit en globules rouges (anémie), taux élevé de potassium, battements
du coeur lents (bradycardie), insuffisance rénale dont insuffisance rénale aiguë, faiblesse, toux.
Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1 000):
Taux de plaquettes bas (thrombocytopénie), augmentation de certains globules blancs du sang
(éosinophilie), réactions allergiques graves (par exemple, hypersensibilité, réaction anaphylactique,
éruption cutanée), taux bas de sucre dans le sang (chez les patients diabétiques), gêne gastrique, eczéma
(une maladie de peau), arthrose, inflammation des tendons, diminution de l'hémoglobine (une protéine
du sang), somnolence.
Effets indésirables très rares (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10 000): Fibrose progressive du tissu
pulmonaire (pneumopathie interstitielle)**
*Cet évènement peut être dû au hasard ou être lié à un mécanisme actuellement inconnu.
Hydrochlorothiazide
Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patients prenant l'hydrochlorothiazide seul:
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10) :
Sensations nauséeuses (nausées), faible taux de magnésium dans le sang.
Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
Réduction du nombre de plaquettes, ce qui augmente le risque de saignements et d'hématomes (petites
marques mauves rougeâtres sur la peau ou un autre tissu, provoquées par un saignement), taux élevé de
calcium dans le sang, mal de tête.
Effets indésirables très rares (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10 000) :
Augmentation du pH (trouble de l'équilibre acido-basique) en raison du faible taux de chlorure dans le
sang, détresse respiratoire aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une
faiblesse et une confusion).
Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
Inflammation d'une glande salivaire, diminution du nombre (voire absence) de cellules dans le sang,
cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome), dont celui des globules blancs et des
globules rouges, réactions allergiques graves (par exemple, hypersensibilité, réaction anaphylactique),
diminution ou perte de l'appétit, agitation, étourdissements, vision trouble ou perception d'un
jaunissement, diminution de la vision et douleur dans les yeux (signes possibles d'une accumulation de
fluide dans la couche vasculaire de l'oeil (épanchement choroïdien) ou d'une myopie aiguë ou d'un
glaucome aigu à angle fermé), inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite nécrosante),
inflammation du pancréas, gêne gastrique, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse), syndrome de
type lupus (syndrome qui imite une maladie appelée lupus érythémateux disséminé où le système
immunitaire s'attaque à son propre organisme); troubles de la peau, par exemple, inflammation des
vaisseaux sanguins de la peau, augmentation de la sensibilité à la lumière du soleil, éruption cutanée,
rougeur de la peau, formation de cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche, peau qui pèle, fièvre
(signes éventuels d'un érythème polymorphe), faiblesse, inflammation des reins ou altération de la
fonction rénale, présence de glucose dans les urines (glycosurie), fièvre, déséquilibre de la balance
électrolytique, taux élevés de cholestérol dans le sang, diminution du volume sanguin, augmentation du
taux de glucose dans le sang, difficultés à contrôler le taux de glucose dans le sang/dans les urines chez
les patients présentant un diabète, ou de graisses dans le sang.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Tolucombi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après « EXP ». La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de température pour sa conservation.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Tolucombi
-
Les principes actifs sont le telmisartan et l'hydrochlorothiazide.
Chaque comprimé contient 40 mg de telmisartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
- Les autres composants sont le lactose monohydraté, le stéarate de magnésium, le mannitol, la
méglumine, la povidone (K30), l'oxyde de fer rouge (E172) ­ uniquement dans les comprimés
40 mg/12,5 mg et 80 mg/12,5 mg, la silice colloïdale anhydre, l'hydroxyde de sodium, le
fumarate de stéaryle sodique, le sorbitol (E420) et l'oxyde de fer jaune (E172) ­ uniquement dans
les comprimés 80 mg/25 mg. Voir rubrique 2 "Tolucombi contient du lactose, du sorbitol et du
sodium".
Comment se présente Tolucombi et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés à 40 mg/12,5 mg: Comprimé ovale bicouche et de forme biconvexe, blanc à presque blanc
ou blanc rosé sur une face et rose marbré sur l'autre face. Dimensions du comprimé: 15 mm x 7 mm.
Comprimés à 80 mg/12,5 mg: Comprimé ovale bicouche et de forme biconvexe, blanc à presque blanc
ou blanc rosé sur une face et rose marbré sur l'autre face. Dimensions du comprimé: 18 mm x 9 mm.
Comprimés à 80 mg/25 mg: Comprimé ovale bicouche et de forme biconvexe, blanc à blanc-jaune sur
une face et jaune marbré sur l'autre face. Dimensions du comprimé: 18 mm x 9 mm.
Plaquettes (OPA/Alu/PVC//Alu): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 et 100 x 1
comprimé dans une boîte.
Plaquettes (OPA/Alu/PE avec agent dessicatif//Alu): 14 x 1 et 98 x 1 comprimé dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricants
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równolegla 5, 02-235 Warszawa, Pologne
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
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Lietuva
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Tel: + 370 5 236 27 40

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Te.:
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KRKA, d.d., Novo mesto
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Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
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354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
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KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330

Sverige
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Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.