Tivicay 50 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 10 mg de dolutégravir.
Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 25 mg de dolutégravir.
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
Comprimé blanc, rond, biconvexe d’environ 6 mm de diamètre, gravé 'SV 572' sur une face et '10' sur
l’autre.
Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés
Comprimé jaune pâle, rond, biconvexe d’environ 7 mm de diamètre, gravé 'SV 572' sur une face et '25' sur
l’autre.
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
Comprimé jaune, rond, biconvexe d’environ 9 mm de diamètre, gravé 'SV 572' sur une face et '50' sur
l’autre.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Tivicay est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de
l'infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), chez les adultes, les adolescents et les enfants
âgés d’au moins 6 ans ou plus et pesant au moins 14 kg.
4.2
Posologie et mode d’administration
Tivicay doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
2
Posologie
Adultes
Patients infectés par le VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase (confirmée ou
cliniquement suspectée)
La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg une fois par jour par voie orale.
Le dolutégravir doit être administré deux fois par jour dans cette population en cas de prise concomitante
avec certains médicaments (par ex. : éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir ou rifampicine). Voir
rubrique 4.5.
Patients infectés par le VIH-1 avec résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase (confirmée ou
cliniquement suspectée)
La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour.
D’après une modélisation, en cas de résistance documentée incluant une mutation Q148 avec au moins
2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, une augmentation de posologie peut être
envisagée chez des patients ayant un nombre limité d’options thérapeutiques (moins de 2 médicaments
actifs) en raison de résistances aux différentes classes (voir rubrique 5.2).
La décision d’utiliser dolutégravir chez ces patients est basée sur le profil de résistance aux inhibiteurs
d’intégrase (voir rubrique 5.1).
Adolescents âgés de 12 ans et plus, à moins de 18 ans, et pesant au moins 20 kg
Chez les patients infectés par le VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase, la dose
recommandée de dolutégravir est de 50 mg une fois par jour. En tant qu’alternative et selon les préférences,
la dose de 25 mg peut être prise deux fois par jour (voir rubrique 5.2). En cas de résistance aux inhibiteurs
d’intégrase, les données sont insuffisantes pour recommander une dose de dolutégravir chez les adolescents.
Enfants âgés de 6 ans et plus, à moins de 12 ans, et pesant au moins 14 kg
Chez les patients infectés par le VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, la dose
recommandée de dolutégravir est déterminée en fonction du poids de l'enfant (voir Tableau 1 et rubrique
5.2).
Tableau 1 : Recommandations posologiques en pédiatrie pour les comprimés pelliculés
Poids corporel (kg)
Dose
de 14 à moins de 20
40 mg une fois par jour
20 ou plus
50 mg une fois par jour
En tant qu’alternative et selon les préférences, la dose peut être divisée équitablement en 2 doses, avec une
dose prise le matin et une dose prise le soir (voir Tableau 2 et rubrique 5.2).
Tableau 2 : Recommandations posologiques alternatives en pédiatrie pour les comprimés pelliculés
Poids corporel (kg)
Dose
de 14 à moins de 20
20 mg deux fois par jour
20 ou plus
25 mg deux fois par jour
En cas de résistance aux inhibiteurs d’intégrase, les données sont insuffisantes pour recommander une dose
de dolutégravir chez les enfants.
Comprimés dispersibles
3
Tivicay est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour les patients âgés de 6 ans et plus et pesant au
moins 14 kg. Tivicay est également disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients âgés
de 4 semaines et plus et pesant au moins 3 kg, ou pour les patients pour lesquels les comprimés pelliculés ne
sont pas appropriés. Les patients peuvent changer de formulation entre les comprimés pelliculés et les
comprimés dispersibles. Cependant, la biodisponibilité des comprimés pelliculés et des comprimés
dispersibles n'est pas comparable ; ils ne sont donc pas interchangeables, sur une base de milligramme à
milligramme (voir rubrique 5.2). Par exemple, la dose adulte recommandée pour les comprimés pelliculés est
de 50 mg contre 30 mg pour les comprimés dispersibles. Les patients qui changent de formulation entre les
comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles doivent suivre les recommandations posologiques
spécifiques à la formulation.
Omission de doses
En cas d’oubli d’une dose de Tivicay, le patient doit prendre Tivicay dès que possible s’il reste plus de
4 heures avant la dose suivante. S’il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit
pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.
Sujets âgés
Les données concernant l’utilisation de dolutégravir chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées.
Aucun élément n’indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux
patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère,
modérée ou sévère (ClCr < 30 mL/min, non dialysés). Il n’y a pas de données disponibles chez les sujets
dialysés, cependant, aucune différence pharmacocinétique n’est attendue dans cette population (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Il n’y a pas de données disponibles chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) ; le dolutégravir doit par conséquent être
utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Le dolutégravir est également disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les enfants âgés de 4
semaines et plus et pesant au moins 3 kg. Cependant, la sécurité d’emploi et l’efficacité du dolutégravir chez
les enfants âgés de moins de 4 semaines ou pesant moins de 3 kg n’ont pas encore été établies. En cas de
résistance aux inhibiteurs d’intégrase, les données sont insuffisantes pour recommander une dose de
dolutégravir chez les enfants et les adolescents. Les informations actuellement disponibles sont présentées
aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune posologie ne peut être préconisée.
Mode d’administration
Voie orale.
Tivicay peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). En présence d’une résistance à la classe des
inhibiteurs d’intégrase, Tivicay doit être préférentiellement pris avec de la nourriture pour augmenter
l’exposition (en particulier chez les patients porteurs de mutations Q148) (voir rubrique 5.2).
Afin de réduire le risque d'étouffement, les patients ne doivent pas avaler plus d'un comprimé à la fois et
dans la mesure du possible, les enfants pesant de 14 à moins de 20 kg doivent préférentiellement prendre les
comprimés sous forme dispersible.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.
Les médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont substrats du transporteur de cations organiques 2
4
(OCT2), incluant notamment la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine ; voir rubrique
4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Résistances à la classe des inhibiteurs d’intégrase nécessitant une attention particulière
La décision d’utiliser le dolutégravir en cas de résistance aux inhibiteurs d’intégrase doit prendre en compte
le fait que l’activité du dolutégravir est considérablement compromise pour les souches virales présentant
une mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (voir
rubrique 5.1). L’efficacité attendue avec le dolutégravir en présence d’une telle résistance aux inhibiteurs
d’intégrase est incertaine (voir rubrique 5.2).
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci étaient
caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement
d’organe, comme une atteinte hépatique sévère. Le dolutégravir et les autres médicaments suspectés doivent
être arrêtés immédiatement dès l’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une réaction
d’hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée avec
augmentation des enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires,
phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, éosinophilie, angio-œdème). L’état clinique,
ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. Un retard dans l’arrêt du
dolutégravir ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité
peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration
du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une
aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières
semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples
pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées
et les pneumonies à
Pneumocystis jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement
doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite
auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai
de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après
l'initiation du traitement.
Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été
rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C au début du traitement par
dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus
de l’hépatite B et/ou C. L’instauration ou le maintien d’un traitement efficace contre l’hépatite B (selon les
recommandations de traitement) doit faire l’objet d’une attention particulière lors de l’instauration d’un
traitement contenant du dolutégravir chez des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (voir
rubrique 4.8).
Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que le dolutégravir ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas
l’infection par le VIH et que l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à
l’infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l’objet d’une
surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées
au VIH.
5
Interactions avec d’autres médicaments
Les facteurs qui diminuent l’exposition au dolutégravir doivent être évités en cas de résistance à la classe des
inhibiteurs d’intégrase. Ceci inclut l’administration concomitante de médicaments qui diminuent l'exposition
au dolutégravir (tels que les agents antiacides à base de magnésium et d’aluminium, les suppléments en fer et
en calcium, les compléments multivitaminés et les agents inducteurs, l’étravirine (sans inhibiteurs de
protéase boostés), l'association tipranavir/ritonavir, la rifampicine, le millepertuis et certains médicaments
antiépileptiques) (voir rubrique 4.5).
Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation posologique de
la metformine doit être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de l’administration concomitante avec dolutégravir
afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La metformine étant éliminée par voie
rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant avec dolutégravir.
Cette association peut augmenter le risque d’acidose lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale
modérée (stade 3a, clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59 mL/min) ; elle doit donc être
utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement
envisagée.
Ostéonécrose
Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l’utilisation de corticoïdes, des
biphosphonates, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle
élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH
et/ou ayant été exposés à un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux
patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou
des difficultés pour se mouvoir.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la
maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids corporel, il est bien établi
dans certains cas qu’il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins
devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles
lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Lamivudine et dolutégravir
La bithérapie associant 50 mg de dolutégravir une fois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour a
été étudiée dans le cadre de deux grandes études randomisées, en aveugle, GEMINI 1 et GEMINI 2 (voir
rubrique 5.1). Cette association ne peut être utilisée que dans le traitement de l’infection par le VIH-1, en
l’absence de résistance connue ou suspectée à la classe des inhibiteurs d’intégrase ou à la lamivudine.
Excipients
Tivicay contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir
Tous les facteurs qui diminuent l’exposition au dolutégravir doivent être évités en présence d’une résistance
à la classe des inhibiteurs d’intégrase.
L’élimination du dolutégravir s’effectue principalement via métabolisation par l’UGT1A1. Le dolutégravir
6
est également un substrat de l’UGT1A3, l’UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP ; par conséquent,
les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration
plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 3). L’administration
concomitante de dolutégravir avec d’autres médicaments inhibant ces enzymes peut augmenter la
concentration plasmatique de dolutégravir (voir Tableau 3).
L’absorption du dolutégravir est réduite par certains agents antiacides (voir Tableau 3).
Effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
In vivo,
le dolutégravir n'a pas eu d’effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu
des données
in vivo
et/ou
in vitro,
le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des
médicaments-substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la Pgp
(pour plus d’informations, voir la rubrique 5.2).
In vitro,
le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur
d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1.
In vivo,
une diminution de 10 à 14 % de la
clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE-1) a été
observée chez les patients.
In vivo,
le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de
médicaments dont l'excrétion dépend de l’OCT2 et/ou de MATE-1 (par ex., fampridine [également connue
sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 3).
In vitro,
le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OAT1 et OAT3 (transporteurs d'anions organiques).
Compte tenu de l’absence d’effet
in vivo
sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l’OAT, une
inhibition
in vivo
de l’OAT1 est peu probable. L’inhibition de l’OAT3 n’a pas été étudiée
in vivo.
Le
dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion dépend de
l’OAT3.
Le Tableau 3 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments
antirétroviraux et non antirétroviraux.
Tableau des interactions
Les interactions entre le dolutégravir et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 3 (le
symbole «
↑
» indique une augmentation, le symbole «
↓
» indique une diminution, le symbole «
↔
»
indique une absence de modification ; ASC signifie l’aire sous la courbe concentration/temps ; C
max
signifie
la concentration maximum observée ; " Cτ" signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre
2 prises).
Tableau 3 : Interactions médicamenteuses
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Étravirine sans
Dolutégravir
↓
L’étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés
inhibiteurs de protéase
ASC
↓
71 %
diminue la concentration plasmatique de
boostés
C
max
↓
52 %
dolutégravir. La posologie recommandée de
Cτ
↓
88 %
dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois
par jour en cas d'administration concomitante avec
Étravirine
↔
l’étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés.
(induction des enzymes
Chez les patients pédiatriques, la dose journalière,
UGT1A1 et CYP3A)
définie en fonction du poids de l'enfant, doit être
administrée deux fois par jour. Le dolutégravir ne
Médicaments par
classe thérapeutique
7
Médicaments par
classe thérapeutique
Effets sur la concentration
des médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Recommandations concernant la co-
administration
doit pas être utilisé avec l’étravirine sans co-
administration avec l’atazanavir/ritonavir, le
darunavir/ritonavir ou le lopinavir/ritonavir chez
les patients résistants aux INIs (voir ci-dessous
dans le tableau).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Lopinavir/ritonavir +
étravirine
Darunavir/ritonavir +
étravirine
Éfavirenz
Dolutégravir
↔
ASC
↑
11%
C
max
↑
7%
Cτ
↑
28%
LPV
↔
RTV
↔
Dolutégravir
↓
ASC
↓
25%
C
max
↓
12%
Cτ
↓
36%
DRV
↔
RTV
↔
Dolutégravir
↓
ASC
↓
57 %
C
max
↓
39 %
Cτ
↓
75 %
Éfavirenz
↔
(témoins
historiques)
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
La posologie recommandée de dolutégravir chez
l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
d’administration concomitante avec l’éfavirenz.
Chez les patients pédiatriques, la dose journalière,
définie en fonction du poids de l'enfant, doit être
administrée deux fois par jour.
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas
l’éfavirenz doivent être envisagées (voir
rubrique 4.4).
La posologie recommandée de dolutégravir chez
l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
d’administration concomitante avec la névirapine.
Chez les patients pédiatriques, la dose journalière,
définie en fonction du poids de l'enfant, doit être
administrée deux fois par jour.
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas la
névirapine doivent être envisagées
(voir rubrique 4.4).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Névirapine
Dolutégravir
↓
(non étudié, la diminution de
l’exposition devrait être
similaire à celle observée
avec l’éfavirenz du fait de
l’induction)
Dolutégravir
↔
ASC
↑
12 %
C
max
↑
13 %
Cτ
↑
22 %
Rilpivirine
↔
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Ténofovir
Dolutégravir
↔
ASC
↑
1 %
C
max
↓
3 %
Cτ
↓
8 %
Ténofovir
↔
Inhibiteurs de protéase
Rilpivirine
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
8
Médicaments par
classe thérapeutique
Atazanavir
Effets sur la concentration
des médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Dolutégravir
↑
ASC
↑
91 %
C
max
↑
50 %
Cτ
↑
180 %
Atazanavir
↔
(témoins
historiques)
(inhibition des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Dolutégravir
↑
ASC
↑
62 %
C
max
↑
34 %
Cτ
↑
121 %
Atazanavir
↔
Ritonavir
↔
(inhibition des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
59 %
C
max
↓
47 %
Cτ
↓
76 %
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Recommandations concernant la co-
administration
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser
50 mg deux fois par jour en cas d’association avec
l’atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de
l’absence de données.
Atazanavir/ritonavir
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser
50 mg deux fois par jour en cas d’association avec
l’atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de
l’absence de données.
Tipranavir/ritonavir
(TPV+RTV)
Fosamprénavir/
ritonavir (FPV+RTV)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
35 %
C
max
↓
24 %
Cτ
↓
49 %
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Darunavir/ritonavir
Dolutégravir
↓
ASC
↓
22 %
C
max
↓
11 %
C
24
↓
38 %
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Lopinavir/ritonavir
Dolutégravir
↔
ASC
↓
4 %
C
max
↔
0 %
C
24
↓
6 %
Autres médicaments antiviraux
Daclatasvir
Dolutégravir
↔
ASC
↑
33%
C
max
↑
29%
Cτ
↑
45%
Daclatasvir
↔
Autres médicaments
9
La posologie recommandée de dolutégravir chez
l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
d’administration concomitante avec
tipranavir/ritonavir. Chez les patients pédiatriques,
la dose journalière, définie en fonction du poids de
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.
Cette association doit être évitée en cas de
résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase
(voir rubrique 4.4).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en
l’absence de résistance à la classe des inhibiteurs
d'intégrase.
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas le
fosamprénavir/ritonavir doivent être envisagées.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Le daclatasvir n’a pas modifié de façon
cliniquement significative la concentration
plasmatique du dolutégravir. Le dolutégravir n’a
pas modifié la concentration plasmatique du
daclatasvir. Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Effets sur la concentration
des médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Inhibiteurs des canaux potassiques
Fampridine
Fampridine
↑
(également connue
sous le nom de
dalfampridine)
Médicaments par
classe thérapeutique
Recommandations concernant la co-
administration
Anticonvulsivants
Carbamazépine
La co-administration avec le dolutégravir peut
provoquer des convulsions en raison de
l'augmentation de la concentration plasmatique de
fampridine via l'inhibition du transporteur OCT2 ;
la co-administration n'a pas été étudiée. La co-
administration de fampridine avec le dolutégravir
est contre-indiquée.
La posologie recommandée de dolutégravir chez
l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de
prise concomitante avec la carbamazépine. Chez
les patients pédiatriques, la dose journalière,
définie en fonction du poids de l'enfant, doit être
administrée deux fois par jour. Si possible, des
alternatives à la carbamazépine doivent être
utilisées chez les patients résistants aux INI.
La posologie recommandée de dolutégravir chez
l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de
prise concomitante avec ces inducteurs
métaboliques. Chez les patients pédiatriques, la
dose journalière, définie en fonction du poids de
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si
possible, des alternatives à ces inducteurs
métaboliques doivent être utilisées chez les
patients résistants aux INI.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
D’après les données disponibles avec d’autres
inhibiteurs du CYP3A4, une nette augmentation
n’est pas attendue.
La posologie recommandée de dolutégravir chez
l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de
prise concomitante avec le millepertuis. Chez les
patients pédiatriques, la dose journalière, définie
en fonction du poids de l'enfant, doit être
administrée deux fois par jour. Si possible, d’autres
associations n’incluant pas le millepertuis doivent
être utilisées chez les patients résistants aux INI.
Les antiacides à base de magnésium/aluminium
doivent être pris à distance de la prise de
dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures
avant).
Les suppléments en calcium, en fer ou
compléments multivitaminés doivent être pris à
Dolutégravir
↓
ASC
↓
49%
C
max
↓
33%
Cτ
↓
73%
Dolutégravir↓
(non étudié, une diminution
est attendue du fait de
l’induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A ; la
diminution de l’exposition
devrait être similaire à celle
observée avec la
carbamazépine)
Médicaments antifongiques azolés
Kétoconazole
Dolutégravir
↔
Fluconazole
(non étudié)
Itraconazole
Posaconazole
Voriconazole
Produits de phytothérapie
Millepertuis
Dolutégravir
↓
(non étudié, une diminution
est attendue du fait de
l’induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A ; la
diminution de l’exposition
devrait être similaire à celle
observée avec la
carbamazépine)
Antiacides et compléments alimentaires
Antiacides contenant
Dolutégravir↓
du magnésium et de
ASC
↓
74 %
l’aluminium
C
max
↓
72 %
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Suppléments en
Dolutégravir↓
calcium
ASC
↓
39 %
Oxcarbazépine
Phénytoïne
Phénobarbital
10
Médicaments par
classe thérapeutique
Suppléments en fer
Compléments
multivitaminés
Corticostéroïdes
Prednisone
Effets sur la concentration
des médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
C
max
↓
37 %
C
24
↓
39 %
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
54 %
C
max
↓
57 %
C
24
↓
56 %
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
33 %
C
max
↓
35 %
C
24
↓
32 %
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Dolutégravir↔
ASC
↑
11 %
C
max
↑
6 %
Cτ
↑
17 %
Metformine
↑
En cas de co-administration
avec le dolutégravir 50 mg
une fois par jour :
Metformine
ASC
↑
79%
C
max
↑
66%
En cas de co-administration
avec le dolutégravir 50 mg
deux fois par jour :
Metformine
ASC
↑
145 %
C
max
↑
111%
Dolutégravir
↓
ASC
↓
54 %
C
max
↓
43 %
Cτ
↓72
%
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Recommandations concernant la co-
administration
distance de la prise de dolutégravir (au moins
2 heures après ou 6 heures avant).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Antidiabétiques
Metformine
Une adaptation posologique de la metformine doit
être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de
l’administration concomitante avec dolutégravir
afin de maintenir le contrôle de la glycémie. Chez
les patients ayant une insuffisance rénale modérée,
une adaptation posologique de la metformine doit
être envisagée en cas de co-administration avec
dolutégravir en raison d’un risque accru d’acidose
lactique lié à l’augmentation de la concentration de
la metformine (voir rubrique 4.4).
Antimycobactériens
Rifampicine
Rifabutine
Dolutégravir↔
ASC
↓
5 %
C
max
↑
16 %
Cτ
↓
30 %
11
La posologie recommandée de dolutégravir chez
l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
d’administration concomitante avec la rifampicine
en l’absence de résistance à la classe des
inhibiteurs d’intégrase. Chez les patients
pédiatriques, la dose journalière, définie en
fonction du poids de l'enfant, doit être administrée
deux fois par jour.
Cette association doit être évitée en cas de
résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase
(voir rubrique 4.4).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Médicaments par
classe thérapeutique
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol (EE)
et norelgestromine
(NGMN)
Effets sur la concentration
des médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Dolutégravir
↔
EE
↔
ASC
↑
3 %
C
max
↓
1 %
NGMN
↔
ASC
↓
2 %
C
max
↓
11 %
Recommandations concernant la co-
administration
Le dolutégravir n’a pas d’effet
pharmacodynamique sur l’hormone lutéinisante
(LH), l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et la
progestérone. Aucune adaptation posologique des
contraceptifs oraux n’est nécessaire lorsqu’ils sont
co-administrés avec le dolutégravir.
Analgésiques
Méthadone
Dolutégravir↔
Méthadone
↔
ASC
↓
2 %
C
max
↔
0 %
Cτ
↓
1 %
Aucun des médicaments ne requiert d’adaptation
posologique.
Population pédiatrique
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube
neural avec le dolutégravir (voir ci-dessous), et envisager l’utilisation de moyens de contraception efficaces.
Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par
dolutégravir doivent être discutés avec la patiente.
Grossesse
L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au Botswana,
montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant
pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas sur 3 591 naissances (0,19%;
IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%) chez les
enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception.
L’incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas
pour 1 000 naissances d’enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du tube neural
surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après la conception
(environ 6 semaines après la date des dernières règles). Si une grossesse est confirmée au cours du premier
trimestre, pendant le traitement par dolutégravir, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du
dolutégravir versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente en
tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de développement d'une anomalie de fermeture
du tube neural.
12
Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de risque
accru d’anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir pendant la
grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque d'anomalies de
fermeture du tube neural.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le
développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n’a été mis en évidence (voir rubrique
5.3). Il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l’animal.
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestre n’ont
pas mis en évidence de risque accru de toxicité fœtale/néo-natale. Le dolutégravir peut être utilisé au cours
du deuxième et du troisième trimestre de grossesse lorsque le bénéfice attendu est considéré comme
supérieur au risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités. On ne dispose pas d’informations
suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n’existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les
études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du dolutégravir sur la fertilité des mâles ou des
femelles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients
au cours du traitement par dolutégravir. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables du
dolutégravir doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un véhicule
ou à utiliser une machine.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L’effet indésirable le plus sévère, observé chez un seul patient, a été une réaction d’hypersensibilité
caractérisée notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4). Les
effets indésirables les plus fréquents apparus sous traitement ont été des nausées (13 %), une diarrhée (18 %)
et des céphalées (13 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement reliés au dolutégravir sont listés par
classe de systèmes d’organes et fréquence.
Les fréquences sont définies de la manière suivante
: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10
000).
13
Tableau 4 : Effets indésirables
Classe de systèmes
d’organes
(MedDRA)
Affections du système
immunitaire
Affections
psychiatriques
Fréquence
(tout grade)
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections du système
nerveux
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Effets indésirables
Hypersensibilité (voir rubrique 4.4)
Syndrome de restauration immunitaire (voir
rubrique 4.4)**
Insomnie
Rêves anormaux
Dépression
Anxiété
Attaque de panique
Idées suicidaires*, tentative de suicide*
*en particulier chez les patients ayant des antécédents
de dépression ou de maladie psychiatrique.
Suicide*
*en particulier chez les patients ayant des antécédents
de dépression ou de maladie psychiatrique.
Céphalées
Sensations vertigineuses
Nausées
Diarrhées
Vomissements
Flatulences
Douleur abdominale haute
Douleur abdominale
Gêne abdominale
Elévation de l’alanine aminotransférase (ALAT)
et/ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT)
Hépatite
Insuffisance hépatique aiguë, augmentation de la
bilirubine***
Éruption cutanée
Prurit
Arthralgie
Myalgie
Fatigue
Elévation de la créatine phosphokinase (CPK),
augmentation du poids
Affections
hépatobiliaires
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Investigations
**voir ci-dessous « Description de certains effets indésirables ».
***en association avec une augmentation des transaminases.
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques
Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement
par dolutégravir puis une stabilisation a été observée pendant 48 semaines. Une variation moyenne de
14
9,96
µmol/L
par rapport à l’inclusion a été observée à l’issue des 48 semaines de traitement. Les
augmentations de créatinine observées étaient comparables quels que soient les traitements de fond. Ces
variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent pas par un
changement du débit de filtration glomérulaire.
Infection concomitante par le virus de l’hépatite B ou C
Des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de
phase III, sous réserve que les valeurs à l’inclusion des tests de la fonction hépatique aient été inférieures ou
égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil de sécurité chez les patients
co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C était similaire à celui observé chez les patients non co-infectés
par le virus de l’hépatite B ou C, bien que les taux d’anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés
dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de
traitement. Des élévations des tests de la fonction hépatique compatibles avec un syndrome de restauration
immunitaire ont été observées chez certains sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C au début du
traitement par dolutégravir, en particulier chez ceux dont le traitement contre l’hépatite B avait été arrêté
(voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration
du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de
Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; toutefois, le délai de survenue rapporté
est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l’initiation du
traitement (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Sur la base des données disponibles issues des études en cours P1093 (ING112578) et ODYSSEY (201296)
chez 172 nourrissons, enfants et adolescents (âgés de 4 semaines et plus, à moins de 18 ans et pesant au
moins 3 kg), ayant reçu les doses recommandées de comprimés pelliculés ou de comprimés dispersibles une
fois par jour, il n’y a pas eu d’autres types d’effets indésirables que ceux rapportés dans la population adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.
Une expérience limitée concernant l’utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu’à 250 mg chez des
sujets sains) n’a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant dans la liste des
effets indésirables.
Une prise en charge complémentaire selon l’indication clinique ou telle que recommandée par le centre
national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas
de surdosage en dolutégravir. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique
approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement
lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé de manière significative par
dialyse.
15
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AJ03
Mécanisme d’action
Le dolutégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape du
transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de
réplication du VIH.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
La CI
50
du dolutégravir lors de l’utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de
0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI
50
similaires ont été observées pour
des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du
VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI
50
moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à
2,14). La CI
50
moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Activité antivirale en association avec d’autres médicaments antiviraux
Aucun effet antagoniste n’a été observé
in vitro
avec le dolutégravir et les autres médicaments
antirétroviraux testés : stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide,
maraviroc et raltégravir. En outre, aucun effet antagoniste n’a été observé avec le dolutégravir et l’adéfovir,
et la ribavirine n’a pas eu d’effet apparent sur l’activité du dolutégravir.
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l’activité inhibitrice liée aux protéines variait d’un facteur 75, ce qui a
déterminé une CI
90
ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/mL.
Résistance
Résistance in vitro
L’évolution de la résistance a été étudiée
in vitro
par des mises en culture successives. Au cours des 112
jours de culture de la souche de laboratoire HIV-1 IIIB, les mutations sélectionnées sont apparues lentement,
avec une substitution aux positions S153Y et F. L’indice de résistance (« fold change » = FC) maximal était
de 4 (allant de 2 à 4). Ces mutations n’ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans
le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations E92Q (FC = 3) et G193E (également FC
= 3) ont été sélectionnées. La mutation E92Q a été sélectionnée chez les patients traités par dolutégravir qui
présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le
dolutégravir).
Dans d’autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation
R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20
ème
semaine). Dans des isolats de sous-types C
(n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l’intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans
deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral,
naïfs d’inhibiteur d’intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les sous-types B et C ; cette mutation n’a
pas eu d’effet sur la sensibilité
in vitro
au dolutégravir. G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les
expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n’a pas été détectée chez les patients recevant du
dolutégravir dans les essais de phase III.
Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et
T66I) n’affectent pas la sensibilité
in vitro
au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des
mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d’intégrase (pour le
16
raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires dans des expériences de mutagénèse dirigée,
la sensibilité au dolutégravir demeure inchangée (FC < 2 par rapport à un virus de type sauvage), sauf dans le
cas de mutations en position Q148, où un FC de 5-10 ou plus est observé lorsqu’elle est associée à certaines
mutations secondaires. L’effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives
dans des expériences de mutagénèse dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en
démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de
résistance n’a été observée (FC inchangé d’environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés
porteurs de la mutation Q148H (FC égal à 1), diverses mutations secondaires ont été observées avec une
augmentation importante du FC jusqu’à des valeurs > 10.
Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage) n’a
été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.
Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été analysés
pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques présentaient
un FC inférieur ou égal à 10 pour le dolutégravir.
Résistance in vivo
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase III,
aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d’intégrase ou aux INTI n’a été observée (n = 1118, suivi de
48 à 96 semaines). Chez des patients naïfs de tout traitement recevant l’association dolutégravir +
lamivudine pendant 144 semaines dans le cadre des études GEMINI (n=716), aucun cas de développement
de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase ou à celle des INTI n’a été observé.
Chez des patients ayant des antécédents d’échecs de traitements antirétroviraux mais naïfs d’inhibiteurs
d’intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d’intégrase ont été observées chez
4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un
traitement de fond choisi par l’investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de
l’intégrase, avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de
l’intégrase, avec un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l’intégrase préexistantes et
pourrait avoir reçu un inhibiteur d’intégrase ou avoir été infecté par transmission d’un virus résistant aux
inhibiteurs d’intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée
in vitro
(voir ci-dessus).
En présence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (étude VIKING-3), les mutations suivantes
ont été sélectionnées jusqu’à la semaine 24 chez 32 patients en échec virologique comme défini par le
protocole, et avec des génotypes appariés (tous traités par dolutégravir à raison de 50 mg deux fois/jour +
traitement de fond optimisé) : L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S
(n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et E157E/Q (n = 1).
L’émergence de résistances au dolutégravir apparues sous traitement a typiquement été observée chez les
patients ayant des antécédents de mutation Q148 (à l’inclusion ou dans les antécédents). Cinq patients
supplémentaires ont été en échec virologique comme défini par le protocole entre la semaine 24 et la semaine
48, parmi lesquels 2 ont développé des mutations pendant le traitement. Les mutations ou combinaisons de
mutations développées pendant le traitement étaient : L74I (n=1), N155H (n=2).
L’étude VIKING-4 a évalué le dolutégravir (plus un traitement de fond optimisé) chez 30 sujets ayant une
résistance génotypique primaire aux INIs à l’inclusion. Les mutations développées pendant le traitement
étaient cohérentes avec celles observées dans l’étude VIKING-3.
Chez les patients pédiatriques ayant des antécédents d’échec de traitement, mais naïfs à la classe des
inhibiteurs d'intégrase, la substitution G118R associée aux inhibiteurs d'intégrase a été observée chez 5/159
patients traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par
l'investigateur. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires associées à
l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant développé la
substitution G118R avaient des données phénotypiques disponibles. Le FC du dolutégravir (indice de
résistance («
fold change »)
par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants variait de 6 à
25 fois.
17
Effets sur l’électrocardiogramme
Aucun effet pertinent n’a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses environ 3 fois supérieures à la dose
clinique.
Efficacité clinique et sécurité d’emploi
Patients naïfs de traitement
L’efficacité du dolutégravir chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les
analyses de données obtenues à 96 semaines dans le cadre de deux études internationales randomisées,
menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467).
Cette efficacité est confirmée par les données à 96 semaines issues d'une étude randomisée en ouvert et
contrôlée versus comparateur actif (étude FLAMINGO - ING114915) et par les données additionnelles
recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines. L’efficacité du
dolutégravir en association avec la lamivudine chez l’adulte repose sur les données à 144 semaines des
études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148
semaines, randomisées et multicentriques, en double-aveugle.
Dans l’étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de
dolutégravir une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant
administrés avec soit ABC/3TC, soit TDF/FTC. À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 36 ans,
14 % étaient des femmes, 15 % étaient non-caucasiens, 11 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B
et/ou C et 2 % appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de
traitement.
Dans l’étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir
une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (Dolutégravir + ABC/3TC), ou d’éfavirenz-
ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l’inclusion, l’âge médian des patients était de
35 ans, 16 % étaient des femmes, 32 % étaient non-caucasiens, 7 % étaient co-infectés par le virus de
l’hépatite C et 4 % appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires entre les deux
groupes de traitement.
Les résultats à 48 semaines pour le critère principal et d’autres critères (incluant les résultats selon les
principales caractéristiques à l’inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Réponses virologiques obtenues dans les études SPRING-2 et SINGLE à 48 semaines
(analyse snapshot, < 50 copies/mL)
18
SPRING-2
Dolutégravir, 50 mg
RAL, 400 mg
1 fois/jour + 2 INTI
2 fois/jour + 2
N = 411
INTI
N = 411
88 %
85 %
ARN VIH-1
< 50 copies/mL
2,5 % (IC à 95 % : -2,2 % ; 7,1 %)
7,4% (IC à 95 % : 2,5 % ; 12,3 %)
Différence entre les
traitements*
Absence de réponse
5%
8%
5%
6%
virologique†
ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale à
l’inclusion (copies/mL)
253 / 280
238 / 288
≤
100 000
267 / 297 (90 %)
264 / 295 (89 %)
(90 %)
(83 %)
111 / 134
100 / 131
94 / 114 (82 %)
87 / 116 (75 %)
> 100 000
(83 %)
(76 %)
CD4+ à l’inclusion
(cellules/ mm
3
)
< 200
43 / 55 (78 %)
34 / 50 (68 %)
45 / 57 (79 %)
48 / 62 (77 %)
200 à < 350
128 / 144 (89 %)
118 / 139 (85 %)
143 / 163
126 / 159
(88 %)
(79 %)
≥
350
190 / 212 (90 %)
199 / 222 (90 %)
176 / 194
164 / 198
(91 %)
(83 %)
INTI associés
145 / 169 (86 %)
ABC/3TC
142 / 164 (87 %)
--
--
TDF/FTC
216 / 242 (89 %)
209 / 247 (85 %)
--
--
Sexe
307 / 347
291 / 356
Homme
308 / 348 (89 %)
305 / 355 (86 %)
(88 %)
(82 %)
Femme
53 / 63 (84 %)
46 / 56 (82 %)
57 / 67 (85 %)
47 / 63 (75 %)
Origine ethnique
255 / 284
Caucasiens
306 / 346 (88 %)
301 / 352 (86 %)
238 /285 (84 %)
(90 %)
Afro-
109 / 130
américains/origines
55 / 65 (85 %)
50 / 59 (85 %)
99 / 133 (74 %)
(84 %)
africaines/autres
Âge (ans)
< 50
324/370 (88 %)
312/365 (85 %)
319/361 (88 %) 302/375 (81 %)
37/41 (90 %)
39/46 (85 %)
45/53 (85 %)
36/44 (82 %)
≥
50
Variation médiane de
CD4 par rapport à
230
230
246‡
187‡
l’inclusion
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion.
†
Sont inclus : les sujets qui ont modifié leur traitement de fond pour une nouvelle classe ou pour un
traitement de fond non autorisé par le protocole, ou en raison d’un manque d'efficacité avant 48 semaines
(pour l’étude SPRING-2 uniquement) ; les sujets qui ont interrompu le traitement avant 48 semaines en
raison d’un manque ou d’une diminution d’efficacité ; les sujets avec une charge virale
≥50
copies au cours
des 48 semaines de l’étude.
‡ La différence moyenne ajustée entre les traitements était statistiquement significative (p < 0,001)
A la semaine 48, le dolutégravir était non-inférieur au raltégravir dans l’étude SPRING-2 ; dans l’étude
SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC s'est montrée supérieure à l'association éfavirenz/TDF/FTC
19
SINGLE
Dolutégravir,
EFV/TDF/FTC
50 mg +
1 fois/jour
N = 419
ABC/3TC
1 fois/jour
N = 414
88 %
81 %
(p=0,003) – cf. tableau 5 ci-dessus. Dans l'étude SINGLE, le délai médian de suppression de la charge virale
a été plus court chez les patients traités par dolutégravir (28 vs 84 jours, p<0,0001, analyse prédéfinie et
ajustée en fonction de la multiplicité des tests).
Les résultats à la semaine 96 étaient cohérents avec ceux observés à la semaine 48. Dans l'étude SPRING-2,
le dolutégravir était toujours non-inférieur au raltégravir (suppression virale chez 81 % vs 76 % des patients),
avec une variation médiane du taux de CD4 de respectivement 276 vs 264 cellules/mm
3
. Dans l'étude
SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC était toujours supérieure à l'association EFV/TDF/FTC
(suppression virale chez 80 % vs 72 % des patients, différence entre les traitements de 8,0 % [2,3 ; 13,8],
p=0,006), et avec une variation moyenne ajustée du taux de CD4 de respectivement 325 vs 281 cellules/mm
3
.
A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE,
avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71 %) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63 %) et
une différence entre les traitements de 8,3 % (2,0 ; 14,6).
Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude randomisée, en ouvert et contrôlée versus comparateur
actif, 484 patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral ont reçu une dose de
dolutégravir 50 mg une fois par jour (n=242) ou de darunavir/ritonavir (DVR/r) 800 mg/100 mg une fois par
jour (n=242), chacune administrée avec ABC/3TC ou TDF/FTC. A l'inclusion, l'âge médian des patients était
de 34 ans, 15 % d'entre eux étant de sexe féminin, 28 % non Caucasiens, 10 % étaient co-infectés par le virus
de l'hépatite B et/ou C, et 3 % de classe C selon la classification du CDC (US Centers for Disease Control
and Prevention) ; ces caractéristiques étaient similaires dans les différents groupes de traitement. A 48
semaines, la suppression virale (ARN VIH-1 < 50 copies/mL) dans le groupe dolutégravir (90 %) était
supérieure à celle observée dans le groupe DRV/r (83 %). La différence ajustée entre les proportions était de
7,1 % (IC à 95 % : 0,9 ; 13,2), p=0,025. A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur
dans le groupe dolutégravir (80 %) par rapport au groupe DRV/r (68 %) (différence ajustée entre les groupes
de traitement [Dolutégravir-(DRV+RTV)]: 12,4 % ; IC 95% : [4,7 ; 20,2]).
Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études identiques de 148 semaines,
randomisées et en double aveugle, 1433 adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, ont été randomisés
afin de recevoir soit une bithérapie associant 50 mg de dolutégravir et 300 mg de lamivudine une fois par
jour, soit une trithérapie associant 50 mg de dolutégravir une fois par jour avec l’association fixe TDF/FTC.
Les patients ont été inclus dans les études si leur taux d’ARN VIH-1 plasmatique lors de la sélection était
compris entre 1000 copies/mL et
≤
500 000 copies/mL. A l’inclusion, dans l’analyse combinée, les
caractéristiques des patients étaient les suivantes : âge médian des patients 33 ans, 15 % de patients de sexe
féminin, 31 % de patients non caucasiens, 6 % de patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et 9 % de
patients au stade 3 de la classification CDC. Approximativement un tiers des patients étaient infectés par un
VIH de sous-type non-B ; ces caractéristiques étaient similaires entre chaque groupe de traitement. A 48
semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le bras dolutégravir plus
lamivudine était non-inférieure à celle observée dans le bras dolutégravir plus TDF/FTC comme indiqué
dans le tableau 6. Les résultats de l’analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études
individuelles, pour lesquelles le critère principal d’évaluation a été atteint (différence entre les proportions de
patients dont l’ARN VIH-1 plasmatique a été < 50 copies/mL à la semaine 48, sur la base de l’algorithme
Snapshot). La différence ajustée était de -2,6 % (IC 95 % : -6,7 ; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7 % (IC
95 % : -4,3 ; 2,9) pour GEMINI-2, avec une marge de non-infériorité pré-définie de 10 %.
20
Tableau 6 : Réponse virologique obtenue dans les études GEMINI 1 + 2 – données combinées à la
Semaine 48 (<50 copies/mL, analyse snapshot)
Dolutégravir + 3TC
Dolutégravir +
(N=716)
TDF/FTC
n/N (%)
(N=717)
n/N (%)
655/716 (91)
669/717 (93)
Ensemble des patients
Différence ajustée -1,7% (IC 95% : -4,4 ; 1,1)
a
Selon l’ARN VIH-1 à l’inclusion
526/576 (91)
531/564 (94)
≤100 000
copies/mL
>100 000 copies/mL
Selon le taux de CD4+ à l’inclusion
≤200
cellules/mm
3
>200 cellules/mm
3
Selon le sous-type du VIH-1
B
Non-B
Rebond virologique jusqu’à la semaine 48
b
Variation moyenne de CD4 par rapport à l’inclusion
à la semaine 48, cellules/mm
3
a
129/140 (92)
50/63 (79)
605/653 (93)
424/467 (91)
231/249 (93)
6 (<1)
224
138/153 (90)
51/55 (93)
618/662 (93)
452/488 (93)
217/229 (95)
4 (<1)
217
Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion : ARN VIH-1
plasmatique (≤100,000
copies/mL vs. >100,000 copies/mL) et taux de
cellules CD4+ (≤200 cellules/mm
3
vs. >200 cellules/mm
3
).
b
Taux d’ARN VIH-1
plasmatique confirmés ≥200 copies/mL après confirmation préalable de la suppression virale
<200 copies/mL.
Dans les études GEMINI, à 96 semaines et à 144 semaines, la borne inférieure de l'intervalle de confiance à
95% pour la différence ajustée entre les traitements concernant les proportions de sujets ayant un ARN du
VIH-1 <50 copies/mL (Snapshot) était supérieure à la marge de non-infériorité de -10%, pour les études
individuelles ainsi que pour l'analyse combinée, voir Tableau 7.
Tableau 7
Réponses virologiques (analyse snapshot) obtenues dans les études GEMINI 1 + 2,
données combinées aux Semaines 96 et 144
Données combinées* GEMINI-1 et GEMINI-2
DTG +
DTG +
DTG +
DTG +
3TC
TDF/FTC
3TC
TDF/FTC
N=716
N=717
N=716
N=717
21
DTG=Dolutégravir
* Les résultats de l’analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles.
† Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion
suivants : ARN VIH-1 plasmatique
(≤100,000
copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules
CD4+ (≤200
cellules/mm
3
vs. >200 cellules/mm
3
).
Analyse combinée également stratifiée par étude. Evaluée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement
ARN du VIH-1 <50 copies/mL
Différence entre les traitements
†
(intervalle de confiance à 95%)
Absence de réponse virologique
Raisons
Données obtenues dans l’intervalle de
l’analyse et charge virale
≥
50 copies/mL
Sortie de l’étude pour manque d’efficacité
Sortie de l’étude pour d’autres raisons et
charge virale
≥
50 copies/mL
Changement de traitement antirétroviral
Absence de donnée virologique à la
semaine 96 / semaine 144
Raisons
Sortie de l’étude due à un évènement
indésirable ou un décès
Sortie de l’étude pour d’autres raisons
Perte de vue
Retrait du consentement
Écarts par rapport au protocole
Décision des médecins
Donnée manquante dans l’intervalle de
l’analyse, mais sujet non sorti d’étude
Semaine 96
86%
90%
-3,4% (-6,7 ; 0,0)
3%
<1%
1%
<1%
<1%
11%
3%
8%
3%
3%
1%
1%
0%
2%
<1%
<1%
<1%
<1%
9%
3%
5%
1%
2%
1%
<1%
<1%
Semaine 144
82%
84%
-1,8% (-5,8 ; 2,1)
3%
<1%
1%
<1%
<1%
15%
4%
11%
3%
4%
2%
2%
<1%
3%
<1%
<1%
2%
<1%
14%
4%
9%
3%
3%
1%
1%
<1%
L'augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ à la semaine 144 était de 302 cellules/mm
3
dans le bras
dolutégravir plus lamivudine et de 300 cellules/mm
3
dans le bras dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine.
Emergence de résistance pendant le traitement chez les patients non préalablement traités et en échec
thérapeutique
Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et FLAMINGO, et les 144 semaines de l'étude SINGLE,
aucun cas de résistance primaire aux inhibiteurs d'intégrase ni aux INTI n'a été observée dans les bras de
traitement contenant le dolutégravir. Cette absence d’émergence de résistance a également été observée chez
les patients traités par darunavir/r dans les bras comparateurs de l'étude FLAMINGO. Dans l'étude SPRING-
2, quatre patients du bras RAL se sont retrouvés en échec thérapeutique avec des mutations de résistance
majeure aux INTI, et un patient a été en échec thérapeutique avec une résistance au raltégravir ; dans l'étude
SINGLE, six patients du bras EFV/TDF/FTC se sont retrouvés en échec thérapeutique avec émergence de
mutations associées à une résistance aux INNTI et un patient a été en échec avec une mutation majeure aux
INTI. Pendant les 144 semaines des études GEMINI-1 et GEMINI-2, aucun cas d’émergence de résistance à
la classe des inhibiteurs d’intégrase ou à la classe des INTI n’a été observé dans le bras Dolutégravir+3TC et
dans le bras comparateur Dolutégravir+TDF/FTC.
Patients ayant un antécédent d’échec thérapeutique, mais naïfs d’inhibiteurs d’intégrase
Dans l’étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients
adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont
reçu soit 50 mg de dolutégravir 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de
fond (TF) choisi par l’investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif).
À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 43 ans, 32 % étaient des femmes, 50 % étaient non-
22
caucasiens, 16 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C et 46 % appartenaient à la classe C
du CDC. A l’inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d’antirétroviraux et
49 % des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d’antirétroviraux.
Le Tableau 8 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques
à l’inclusion) de l’étude SAILING.
Tableau 8 : Réponse virologique à 48 semaines dans l'étude SAILING (analyse snapshot,
< 50 copies/mL)
Dolutégravir, 50 mg
RAL, 400 mg
1 fois/jour + TF
2 fois/jour + TF
N = 354§
N = 361§
71 %
64 %
ARN VIH-1 < 50 copies/mL
7,4 % (IC à 95 % : 0,7% ; 14,2 %)
Différence ajustée entre les traitements‡
28 %
20 %
Absence de réponse virologique
ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale à l’inclusion (copies/mL)
≤
50 000 copies/mL
186 / 249 (75 %)
180 / 254 (71 %)
65 / 105 (62 %)
50 / 107 (47 %)
> 50 000 copies/mL
3
CD4+ à l’inclusion (cellules/mm )
33 / 62 (53 %)
30 / 59 (51 %)
< 50
50 à < 200
77 / 111 (69 %)
76 / 125 (61 %)
200 à < 350
64 / 82 (78 %)
53 / 79 (67 %)
77 / 99 (78 %)
71 / 98 (72 %)
≥
350
Traitement de fond
Score de sensibilité génotypique* < 2
155 / 216 (72 %)
129 / 192 (67 %)
Score de sensibilité génotypique* = 2
96 / 138 (70 %)
101 / 169 (60 %)
Utilisation de DRV
dans le traitement de fond
143 / 214 (67%)
126 / 209 (60%)
Sans DRV
Utilisation de DRV avec mutations primaires
50 / 75 (67%)
58 / 68 (85%)
de résistance aux IP
Utilisation de DRV sans mutation primaire
54 / 77 (70%)
50 / 72 (69%)
de résistance aux IP
Sexe
Homme
172 / 247 (70 %)
156 / 238 (66 %)
79 / 107 (74 %)
74 / 123 (60 %)
Femme
Origine ethnique
Caucasiens
133 / 178 (75 %)
125 / 175 (71 %)
Afro-américains/origines africaines/autres
118 / 175 (67 %)
105 / 185 (57 %)
Age (ans)
< 50
196 / 269 (73 %)
172 / 277 (62 %)
55 / 85 (65 %)
58 / 84 (69 %)
≥
50
Sous-type de VIH
Sous-type B
173 / 241 (72 %)
159 / 246 (65 %)
Sous-type C
34 / 55 (62 %)
29 / 48 (60 %)
Autre†
43 / 57 (75 %)
42 / 67 (63 %)
Augmentation moyenne des lymphocytes T
162
153
CD4+ (cellules/mm
3
)
‡ Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
§ 4 sujets ont été exclus de l’analyse d’efficacité du fait d’un problème d’intégrité des données dans
un centre de l’étude
*Le score de sensibilité génotypique se définissait par le nombre total de traitements antirétroviraux
dans le traitement de fond auquel était sensible un isolat viral du sujet à l’inclusion en fonction des
tests de résistance génotypique.
23
†Les autres sous-types comprenaient : Complexe (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tous les autres
< 10.
Dans l’étude SAILING, l’efficacité virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le bras Tivicay
(71 %) était statistiquement supérieure à celle du bras raltégravir (64 %) à 48 semaines (p = 0,03).
Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec virologique avec une résistance
aux inhibiteurs d’intégrase apparue sous traitement (4/354, 1 %) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5 %)
(p = 0,003) (voir rubrique « Résistance in vivo » ci-dessus pour plus de détails).
Patients ayant un antécédent d’échec thérapeutique, incluant un inhibiteur d’intégrase (avec une résistance
à la classe des inhibiteurs d'intégrase)
Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par
le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou
antérieure de résistance au raltégravir et/ou à l’elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en maintenant
pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond
antirétroviral optimisé à partir du 8
ème
jour. Cent quatre-vingt-trois patients ont été inclus dans l’étude, dont
133 avec résistance aux inhibiteurs d’intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances
(non documenté lors de la sélection). Le raltégravir ou l’elvitégravir faisait partie du traitement antirétroviral
en cours en échec chez 98 patients sur 183 (et avaient fait partie des traitements antérieurs chez les autres
patients). À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 48 ans, 23 % étaient des femmes, 29 % étaient
non-caucasiens et 20 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à
l’inclusion était de 140 cellules/mm
3
, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et
56 % des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l’inclusion, les sujets présentaient une résistance
aux différentes classes d’antirétroviraux : 79 % avaient > 2 mutations majeures aux INTI, 75 %> 1 mutation
majeure aux INNTI et 71 % > 2 mutations majeures aux IP ; 62 % étaient infectés par un virus non-R5.
La variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux d’ARN VIH à 8 jours (critère principal d’évaluation)
était de -1,4 log
10
copies/mL (IC à 95 %: -1,3 ; -1,5 log
10
, p < 0,001). La réponse était liée au profil de
mutations aux INI (inhibiteurs d’intégrase) à l’inclusion, comme indiqué dans le Tableau 9.
Tableau 9 : Réponse virologique (Jour 8) après 7 jours de monothérapie fonctionnelle, chez des
patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en échec, étude
VIKING 3
Paramètres à l’inclusion
Dolutégravir, 50 mg 2 fois/jour
N = 88
*
n
Variation moyenne (DS)
Médiane
de l’ARN VIH-1 (Log
10
c/mL) entre l’inclusion et
le jour 8
Type de mutations aux INI à
l’inclusion, sous traitement par
RAL/EVG
Mutation primaire de résistance
48
-1,59 (0,47)
-1,64
a
autre que Q148H/K/R
Q148+1 mutation secondaire
b
26
-1,14 (0,61)
-1,08
14
-0,75 (0,84)
-0,45
Q148+≥2 mutations secondaires
b
*
Parmi les 98 patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en
échec, 88 patients avaient des mutations primaires de résistance aux INI détectables à l'inclusion et
une valeur d’ARN VIH-1 plasmatique disponible à J8 pour l’évaluation
a
Y compris les mutations primaires de résistance aux INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
b
Mutations secondaires parmi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
24
Chez les patients sans mutation primaire à l’inclusion (N = 60) (c’est-à-dire chez qui le RAL ou l’EVG ne
faisait pas partie du traitement antirétroviral en cours en échec), une réduction de 1,63 log
10
de la charge
virale a été observée au jour 8.
Après la phase de monothérapie fonctionnelle, les sujets ont eu la possibilité d’avoir une nouvelle
optimisation de leur traitement de fond lorsque cela était possible. Le taux de réponse global observé au
cours des 24 semaines de traitement (69 %, 126/183) s'est généralement maintenu tout au long des 48
semaines de traitement, avec 116 patients sur 183 (63 %) ayant un taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT-
E, analyse snapshot). Dès lors qu'ont été exclus les patients ayant arrêté le traitement pour cause de non-
efficacité, ainsi que ceux présentant des déviations majeures au protocole (non-respect de la posologie de
dolutégravir, prise concomitante de médicaments interdits), le taux de réponse pour la population dite "en
réponse virologique (RV)" était de 75 % (120/161, semaine 24) et 69 % (111 /160, semaine 48).
La réponse était plus faible en cas de mutation Q148 à l’inclusion et en particulier en présence de
≥
2 mutations secondaires (Tableau 10). Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé
(TFO) n’était pas associé à la réponse observée à 24 semaines, ni à celle observée à 48 semaines.
Tableau 10 : Réponse virologique selon la résistance à l’inclusion, VIKING-3. Population en RV (ARN
du VIH-1 < 50 c/mL, analyse snapshot)
Type de mutations aux INI
Pas de mutation primaire aux
INI
1
Mutation primaire autre que
Q148H/K/R
2
Semaine 24 (N=161)
SSG = 0 SSG = 1
SSG = 2 SSG > 2 Total
Semaine 48 (N=160)
Total
2/2
15/20
19/21
9/12
45/55
38/55 (69%)
(100 %) (75 %)
(90 %)
(75 %) (82 %)
2/2
20/20
21/27
8/10
51/59
50/58 (86%)
(100 %) (100 %)
(78 %)
(80 %) (86 %)
2/2
8/12
10/17
20/31
Q148 + 1 mutation secondaire
3
-
19/31 (61%)
(100 %) (67 %)
(59 %)
(65 %)
Q148 +
≥
2 mutations
1/2
2/11
4/16
1/3 (33 %)
-
4/16 (25 %)
3
secondaires
(50 %)
(18 %)
(25 %)
1
Antécédent de résistance ou résistance aux INI au test phénotypique uniquement.
2
N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
3
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
SSG : résistance génotypique et phénotypique combinée (Monogram Biosciences Net Assessment)
Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de lymphocytes T CD4+ par rapport à l’inclusion
était, sur la base des données observées, de 61 cellules/mm
3
à la semaine 24 et de 110 cellules/mm
3
à la
semaine 48.
Dans l’étude VIKING-4 (ING116529), réalisée en double aveugle et contrôlée versus placebo, 30 adultes
infectés par le VIH-1, déjà traités par un traitement antirétroviral, avec résistance génotypique primaire aux
INIs à l’inclusion, ont été randomisés pour recevoir soit le dolutégravir 50 mg 2 fois/jour, soit le placebo,
tout en poursuivant le traitement antirétroviral en cours en échec, pendant 7 jours. Tous les sujets ont ensuite
reçu du dolutégravir dans une phase en ouvert. A l’inclusion, l’âge médian des patients était de 49 ans, 20 %
étaient des femmes, 58 % étaient non-caucasiens et 23 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B
et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l’inclusion était de 160 cellules/mm
3
, la durée médiane de traitement
antirétroviral était de 13 ans et 63 % des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l’inclusion, les sujets
présentaient une résistance aux différentes classes d’antirétroviraux : 80 % avaient
≥
2 mutations majeures
aux INTI, 73 %
≥
1 mutation majeure aux INNTI et 67 %
≥
2 mutations majeures aux IP ; 83 % étaient
infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53 %) étaient infectés par un virus portant la mutation
Q148 à l’inclusion. Le critère principal d’évaluation au jour 8 a montré que le dolutégravir à 50 mg
2 fois/jour était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la
variation du taux d’ARN VIH-1 plasmatique égale à -1,2 log
10
copies/mL (IC 95 % -1,5 ; -
0,8 log
10
copies/mL, p < 0,001) par rapport à l’inclusion. Les réponses au jour 8 dans cette étude contrôlée
versus placebo corroboraient celles observées dans l’étude VIKING-3 (non contrôlée versus placebo), y
25
compris selon les profils de résistance aux inhibiteurs d'intégrase à l’inclusion. A la semaine 48, 12 sujets sur
30 (40 %) avaient un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT-E, analyse Snapshot).
Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets
ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/mL à la semaine 48, étaient de 123/186 (66 %). La proportion de
sujets ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/mL était de 96/126 (76 %) en cas d’absence de mutation Q148,
22/41 (54 %) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26 %) en cas de mutation
Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.
Population pédiatrique
Dans une étude en cours, multicentrique, de phase I/II, réalisée en ouvert pendant 48 semaines
(P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du
dolutégravir en comprimés pelliculés et en comprimés dispersibles ont été évalués après administration une
fois par jour en association avec d’autres traitements chez des nourrissons, des enfants et des adolescents
infectés par le VIH-1, âgés de
≥ 4 semaines
à <18 ans, la majorité d’entre eux étant prétraités.
Les résultats d’efficacité (Tableau 11) incluent les participants qui ont reçu les doses recommandées une fois
par jour de comprimés pelliculés ou de comprimés dispersibles.
Tableau 11 : Activité antivirale et immunologique jusqu'à la Semaine 24 et la Semaine 48 chez les
patients pédiatriques
Semaine 24
Semaine 48
N=75
N=66
n/N
% (IC 95%)
n/N
% (IC 95%)
Proportion de participants ayant un
56
65.2
42/75
43/66
taux d’ARN du VIH <50 copies/mL
a, b
(44,1; 67,5)
(52,4; 76,5)
Proportion de participants ayant un
taux d’ARN du VIH <400 copies/mL
b
Variation du nombre de cellules CD4+
par rapport à l’inclusion (cellules/mm
3
)
Variation du pourcentage de CD4+ par
rapport à l’inclusion
a
62/75
Médiane (n)
145 (72)
6 (72)
82.7
(72,2; 90,4)
(Q1, Q3)
(-64; 489)
(2,5; 10)
53/66
Médiane (n)
184 (62)
8 (62)
80.3
(68,7; 89,1)
(Q1, Q3)
(-179; 665)
(0,4; 11)
Q1, Q3= Premier et troisième quartiles, respectivement.
Les résultats <200 copies/mL des tests sur ARN du VIH-1 utilisant une limite inférieure de détection de 200 copies/mL ont
été censurés à >50 copies/mL dans cette analyse
b
L'algorithme Snapshot a été utilisé dans les analyses
Chez les participants ayant présenté un échec virologique, 5/36 ont acquis la substitution G118R associée
aux inhibiteurs d'intégrase. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires
associées à l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant
développé la substitution G118R avaient des données phénotypiques disponibles. Le FC du dolutégravir
(indice de résistance («
fold change »)
par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants
variait de 6 à 25 fois.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées
avec Tivicay chez des patients pédiatriques âgés de 4 semaines à moins de 6 ans infectés par le VIH (voir la
rubrique 4.2 pour plus d’informations sur l’usage pédiatrique).
Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du dolutégravir associé à la lamivudine en bithérapie chez
les patients pédiatriques.
26
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets
infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I
menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle (CVb%) pour l’ASC et la C
max
se
situait dans toutes les études entre ~20 et 40 %, et entre 30 à 65 % pour la Cτ. La variabilité PK inter-
individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains.
La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
Les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles n'ont pas la même biodisponibilité. La
biodisponibilité relative des comprimés dispersibles est environ 1,6 fois plus élevée que celle des comprimés
pelliculés. Ainsi, une dose de 50 mg de dolutégravir administrée sous forme de comprimé(s) pelliculé(s) aura
une exposition similaire à une dose de 30 mg de dolutégravir administrée sous forme de six comprimés
dispersibles de 5 mg. De même, une dose de 40 mg de dolutégravir administrée sous forme de quatre
comprimés pelliculés de 10 mg fournira une exposition comparable à une dose de 25 mg de dolutégravir
administrée sous forme de cinq comprimés dispersibles de 5 mg.
Absorption
Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un T
max
médian de 2 à
3 heures après la prise, pour la formulation comprimé.
La prise de nourriture a augmenté l’importance et ralenti la vitesse de l’absorption du dolutégravir. La
biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas : des repas pauvres, moyennement riches et
riches en graisses ont pour le comprimé pelliculé, respectivement augmenté l'ASC
(0-∞)
du dolutégravir de
33 %, 41 % et 66 %, augmenté la C
max
de 46 %, 52 % et 67 %, et prolongé la T
max
à 3, 4 et 5 heures au lieu
de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun. Ces augmentations pourraient être cliniquement
pertinentes en présence de certaines résistances à la classe des inhibiteurs d’intégrase. Par conséquent, chez
les patients infectés par le VIH avec une résistance aux inhibiteurs d’intégrase, il est recommandé de prendre
Tivicay avec de la nourriture (voir rubrique 4.2).
La biodisponibilité absolue du dolutégravir n’a pas été établie.
Distribution
Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d’après les données
in vitro.
Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH, selon une analyse
pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de
la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans
le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la
radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est
augmentée en cas de faibles taux d’albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets atteints
d’insuffisance hépatique modérée.
Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 13 sujets naïfs de tout traitement,
sous traitement stable associant le dolutégravir à l’association abacavir/lamivudine, la concentration de
dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/mL (comparable à la concentration plasmatique non
liée, et supérieure à la CI
50
).
Le dolutégravir est présent dans l’appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide
cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10 % de leur valeur plasmatique, à
l'état d’équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7 % et à
17 % de leur valeur plasmatique, à l’état d’équilibre.
Biotransformation
27
Le dolutégravir est principalement métabolisé par glucurono-conjugaison par l’UGT1A1 avec une
composante CYP3A mineure. Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ;
l’élimination rénale de la substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). Cinquante-trois pour cent
de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou
partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui
peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. Trente-deux pour cent
de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir
(18,9 % de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6 % de la dose totale) et d’un métabolite formé par
l’oxydation du carbone benzylique (3,0 % de la dose totale).
Interactions médicamenteuses
In vitro,
le dolutégravir n’a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition
(CI
50
> 50
μM)
des enzymes cytochrome P
450
(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l’uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou de l’UGT2B7,
ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4.
In
vitro,
le dolutégravir n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte-tenu
de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats des
principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5).
In vitro,
le dolutégravir n’est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou OCT 1.
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d’environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est
approximativement d’1L/h chez les patients infectés par le VIH, d’après une analyse pharmacocinétique de
population.
Linéarité/non linéarité
La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la formulation. De façon
générale, après administration orale des comprimés pelliculés, le dolutégravir présentait une
pharmacocinétique non linéaire, avec des augmentations de l’exposition plasmatique inférieures à des
augmentations dose- proportionnelles, pour des doses allant de 2 à 100 mg ; toutefois, l’augmentation de
l’exposition au dolutégravir semble être proportionnelle à la dose entre 25 mg et 50 mg pour la formulation
comprimé pelliculé. Avec la dose de 50 mg en comprimé pelliculé 2 fois/jour, l’exposition sur 24 heures
avait approximativement doublé par rapport à la dose de 50 mg en comprimé pelliculé 1 fois/jour.
Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par dolutégravir en
monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante de la dose, avec une
diminution moyenne de l’ARN de VIH-1 de 2,5 log
10
à 11 jours avec la dose de 50 mg. La réponse antivirale
s’est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe recevant 50 mg, comprimé
pelliculé.
D’après les modélisations PK/PD, utilisant des données poolées provenant d'études cliniques chez des
patients résistants à la classe des inhibiteurs de l’intégrase, une augmentation de la posologie de 50 mg,
comprimé pelliculé deux fois par jour à 100 mg, comprimé pelliculé deux fois par jour pourrait augmenter
l’efficacité du dolutégravir chez les patients résistants à la classe des inhibiteurs de l’intégrase et avec peu
d’options thérapeutiques en raison de résistances aux différentes classes. Il était prédit que la proportion de
répondeurs (taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 24 augmente d’environ 4 % - 18 % chez les
sujets porteurs de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S,
E138A/K/T, L74I. Bien que ces résultats théoriques n’aient pas été confirmés par des essais cliniques, cette
posologie élevée peut être envisagée en cas de présence de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations
secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I chez des patients ayant, de manière générale, des
28
options thérapeutiques limitées en raison de résistances aux différentes classes. Il n’existe aucune donnée
clinique sur la sécurité ou l’efficacité relative à la posologie de 100 mg, comprimé pelliculé deux fois par
jour. Un traitement en association avec l’atazanavir augmente considérablement l’exposition au dolutégravir
et ne doit pas être utilisé avec cette posologie élevée pour laquelle la sécurité relative à l’exposition au
dolutégravir qui en résulte n’a pas été établie.
Populations particulières
Enfants
La pharmacocinétique du dolutégravir administré une fois par jour sous forme de comprimés pelliculés et de
comprimés dispersibles chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1, âgés de
≥
4
semaines à <18 ans a été évaluée dans deux études en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296).
L'exposition plasmatique simulée à l'état d'équilibre à des doses administrées une fois par jour en fonction du
poids est résumée dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Résumé des paramètres PK simulés du Dolutégravir après l’administration une fois par
jour de doses en fonction du poids chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1
Formulation
du
Dolutégravir
a
CD
CD
CD
CD
CD
14 à <20
CP
CD
20 à <25
CP
25 à <30
30 à <35
≥35
CP
CP
CP
50
50
50
50
40
30
Dose une
fois par
jour (mg)
5
10
15
20
25
Paramètre PK
Moyenne géométrique (IC 90%)
Cmax
(µg/mL)
4,02
(2,12; 7,96)
5,90
(3,23; 10,9)
6,67
(3,75; 12,1)
6,61
(3,80; 11,5)
7,17
(4,10; 12,6)
6,96
(3,83; 12,5)
7,37
(4,24; 12,9)
7,43
(4,13; 13,3)
6,74
(3,73; 12,1)
6,20
(3,45; 11,1)
4,93
(2,66; 9,08)
ASC0-24h
(µg*h/mL)
49,4
(21,6; 115)
67,4
(30,4; 151)
68,4
(30,6; 154)
63,1
(28,9; 136)
69,5
(32,1; 151)
72,6
(33,7; 156)
72,0
(33,3; 156)
78,6
(36,8; 171)
71,4
(33,2; 154)
66,6
(30,5; 141)
54,0
(24,4; 118)
46 (37-134)
C24h
(ng/mL)
1070
(247; 3830)
1240
(257; 4580)
964
(158; 4150)
719
(102; 3340)
824
(122; 3780)
972
(150; 4260)
881
(137; 3960)
1080
(178; 4690)
997
(162; 4250)
944
(154; 4020)
814
(142; 3310)
995 (697-
2260)
Fourchette
de poids (kg)
3 à <6
6 à <10
b
6 à <10
c
10 à <14
Cible: Moyenne géométrique
29
CD = comprimé dispersible
CP = comprimé pelliculé
a. La biodisponibilité du dolutégravir CD est ~1,6 fois celle du dolutégravir CP.
b. < 6 mois
c.
≥ 6 mois
L'exposition plasmatique simulée à l'état d'équilibre à des doses administrées deux fois par jour en fonction
du poids en tant qu’alternative, est résumée dans le Tableau 13. Contrairement à une administration une fois
par jour, les données simulées pour une administration deux fois par jour en tant qu’alternative n'ont pas été
confirmées dans les essais cliniques.
Tableau 13 : Résumé des paramètres PK simulés du Dolutégravir après l’administration deux fois par
jour en tant qu’alternative, de doses en fonction du poids chez des sujets pédiatriques infectés par le
VIH-1
Fourchette
de poids (kg)
Formulation
du
Dolutégravir
a
CD
CD
CD
CD
14 à <20
CP
CD
20 à <25
CP
CD
25 à <30
CP
30 à <35
≥35
CP
CP
25
25
25
25
15
20
15
Dose deux
fois par
jour (mg)
5
10
10
15
Paramètre PK
Moyenne géométrique (IC 90%)
Cmax
(µg/mL)
4,28
(2,10; 9,01)
6,19
(3,15; 12,6)
4,40
(2,27; 8,68)
5,78
(2,97; 11,4)
4,98
(2,55; 9,96)
5,01
(2,61; 9,99)
5,38
(2,73; 10,8)
4,57
(2,37; 9,05)
4,93
(2,50; 9,85)
4,54
(2,31; 9,10)
3,59
(1,76; 7,36)
ASC0-12h
(µg*h/mL)
31,6
(14,6; 71,4)
43,6
(19,4; 96,9)
30,0
(13,5; 66,0)
39,6
(17,6; 86,3)
35,9
(16,5; 77,4)
34,7
(15,8; 76,5)
39,2
(18,1; 85,4)
32,0
(14,6; 69,1)
35,9
(16,4; 77,4)
33,3
(15,3; 72,4)
26,8
(12,1; 58,3)
C12h
(ng/mL)
1760
(509; 5330)
2190
(565; 6960)
1400
(351; 4480)
1890
(482; 6070)
1840
(496; 5650)
1690
(455; 5360)
2040
(567; 6250)
1580
(414; 4930)
1910
(530; 5760)
1770
(494; 5400)
1470
(425; 4400)
6 à <10
b
6 à <10
c
10 à <14
CD = comprimé dispersible
CP = comprimé pelliculé
a. La biodisponibilité du dolutégravir CD est ~1,6 fois celle du dolutégravir CP.
b. < 6 mois
c.
≥ 6 mois
30
Sujets âgés
L’analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes
infectés par VIH-1 a montré qu’il n’y avait pas d’effet cliniquement pertinent de l’âge sur l’exposition au
dolutégravir.
Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
Insuffisance rénale
La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d’élimination mineure du dolutégravir. Une
étude de la pharmacocinétique d’une dose unique de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés a été
effectuée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et comparés à des témoins
sains. L’exposition au dolutégravir était diminuée d’environ 40 % chez des sujets atteints d’insuffisance
rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation
posologique n’est considérée nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Tivicay n’a pas été étudié chez
des patients dialysés.
Insuffisance hépatique
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Une dose unique de 50 mg de
dolutégravir en comprimés pelliculés a été administrée à 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de
dolutégravir était similaire, l’exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les sujets
atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation posologique
n’est considérée nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. L’effet d’une
insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du Tivicay n’a pas été étudié.
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les médicaments
altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement significative. Dans une méta-
analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d’études cliniques réalisées chez des sujets
sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n=7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir
avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32 % et une ASC supérieure de 46 % par rapport aux
sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
Sexe
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et
III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l’exposition au
dolutégravir.
Race
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et
III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de la race sur l’exposition au
dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir après l’administration d’une dose unique orale à des
sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).
Infection concomitante avec l’hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite C
n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets
co-infectés par le virus de l’hépatite B sont limitées.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le dolutégravir n’a pas eu d’effet mutagène ou clastogène dans des études
in vitro
effectuées sur des
bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude
in vivo
du micronoyau chez les
rongeurs. Le dolutégravir n’a pas eu d’effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
31
Le dolutégravir n’a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu’à une dose de 1000 mg/kg/jour, la
plus haute dose testée (24 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg
2 fois/jour).
L’administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour,
du 6
ème
au 17
ème
jour de gestation n’a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement
ou de tératogénicité (27 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg
2 fois/jour).
L’administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour, du 6
ème
au 18
ème
jour de gestation n’a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (0,40 fois
l'exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d'après l'ASC). Chez des lapins, une toxicité maternelle
(diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d’urine, arrêt de la prise de poids) a été
observée à 1 000 mg/kg (0,40 fois l’exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d’après l’ASC).
Dans une étude de toxicité réalisée chez des jeunes rats, l'administration de dolutégravir a entraîné deux
décès en période de pré-sevrage à la dose de 75 mg/kg/jour. Durant la période de pré-sevrage, la moyenne de
gain de poids corporel était diminuée dans ce groupe et cette diminution a persisté après sevrage chez les
femelles pendant toute la durée de l'étude. A cette dose, l'exposition systémique au dolutégravir (basée sur
l'ASC) était d'environ 17 à 20 fois plus élevée que celle obtenue chez l'Homme, pour le niveau d'exposition
recommandé en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les jeunes rats par rapport aux
adultes. Dans une étude de développement pré/post-natal réalisée chez le rat, une diminution du poids
corporel des jeunes rats en période de développement a été observée pendant l'allaitement à une dose toxique
pour la mère (approximativement 27 fois l'exposition chez l'Homme, à la dose maximale recommandée chez
l'Homme).
L’effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études
de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes
(durée maximale de 38 semaines). L’effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation
gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions systémiques
approximativement 21 fois et 0,82 fois l’exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour d’après l’ASC,
respectivement. Comme l’intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à l’administration locale du
dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m
2
. L’intolérance GI chez le singe
est apparue à une dose 15 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant un
poids de 50 kg chez l’homme), et 5 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/m
2
pour une
dose clinique de 50 mg 2 fois/jour.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Carboxyméthylamidon sodiqueFumarate de stéaryle sodique
Pelliculage :
Poly(alcool vinylique) partiellement hydrolysé
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
(pour les comprimés de 25 mg et 50 mg)
32
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
5 ans
Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés
4 ans
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
5 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.
Tivicay 25 mg et 50 mg, comprimés pelliculés
Pas de précautions particulières de conservation.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à visser avec sécurité enfant, en polypropylène
et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Un flacon contient 30 ou 90 comprimés pelliculés.
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
Chaque flacon contient un dessiccant.
Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
33
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 janvier 2014
Date du dernier renouvellement : 21 septembre 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l’Agence européenne des
médicaments http://www.ema.europa.eu.
34
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 5 mg, comprimés dispersibles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé dispersible contient du dolutégravir sodique correspondant à 5 mg de dolutégravir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé dispersible.
Comprimé blanc, rond, biconvexe d’environ 6 mm de diamètre, gravé 'SV H7S' sur une face et '5' sur l’autre.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Tivicay est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de
l'infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), chez les adultes, les adolescents et les enfants
âgés d’au moins 4 semaines ou plus et pesant au moins 3 kg.
4.2
Posologie et mode d’administration
Tivicay doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
Posologie
Adultes
Patients infectés par le VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase (confirmée ou
cliniquement suspectée)
La posologie recommandée de dolutégravir est de 30 mg (six comprimés dispersibles de 5 mg) une fois par
jour par voie orale.
Le dolutégravir doit être administré deux fois par jour dans cette population en cas de prise concomitante
avec certains médicaments (par ex. : éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir ou rifampicine). Voir
rubrique 4.5.
Patients infectés par le VIH-1 avec résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase (confirmée ou
cliniquement suspectée)
La posologie recommandée de dolutégravir est de 30 mg (six comprimés dispersibles de 5 mg) deux fois par
jour.
D’après une modélisation, en cas de résistance documentée incluant une mutation Q148 avec au moins
2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, une augmentation de posologie peut être
envisagée chez des patients ayant un nombre limité d’options thérapeutiques (moins de 2 médicaments
actifs) en raison de résistances aux différentes classes (voir rubrique 5.2).
La décision d’utiliser dolutégravir chez ces patients est basée sur le profil de résistance aux inhibiteurs
d’intégrase (voir rubrique 5.1).
35
Adolescents, enfants et nourrissons âgés de 4 semaines et plus et pesant au moins 3 kg
Patients infectés par le VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase
La posologie recommandée de dolutégravir est déterminée en fonction du poids et de l'âge (voir Tableau 1 et
rubrique 5.2).
Tableau 1 : Recommandations posologiques en pédiatrie pour les comprimés dispersibles
Poids corporel (kg)
de 3 à moins de 6
de 6 à moins de 10
< 6 mois
≥ 6 mois
de 10 à moins de 14
de 14 à moins de 20
20 ou plus
Dose
5 mg une fois par jour
10 mg une fois par jour
15 mg une fois par jour
20 mg une fois par jour
25 mg une fois par jour
30 mg une fois par jour
En tant qu’alternative et selon les préférences, la dose peut être divisée équitablement en 2 doses, avec une
dose prise le matin et une dose prise le soir (voir Tableau 2 et rubrique 5.2).
Tableau 2 : Recommandations posologiques alternatives en pédiatrie pour les comprimés dispersibles
Poids corporel (kg)
de 3 à moins de 6
de 6 à moins de 10
< 6 mois
≥ 6 mois
de 10 à moins de 14
de 14 à moins de 20
20 ou plus
Dose
---
5 mg deux fois par jour
10 mg deux fois par jour
10 mg deux fois par jour
15 mg deux fois par jour
15 mg deux fois par jour
Patients infectés par le VIH-1 avec résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase
Les données sont insuffisantes pour recommander une dose de dolutégravir chez les adolescents, les enfants
et les nourrissons résistants aux inhibiteurs d'intégrase.
Comprimés pelliculés
Tivicay est disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients âgés de 4 semaines et plus et
pesant au moins 3 kg, ou pour les patients pour lesquels les comprimés pelliculés ne sont pas appropriés.
Tivicay est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour les patients âgés de 6 ans et plus et pesant au
moins 14 kg. Les patients peuvent changer de formulation entre les comprimés dispersibles et les comprimés
pelliculés. Cependant, la biodisponibilité des comprimés dispersibles et des comprimés pelliculés n'est pas
comparable ; ils ne sont donc pas interchangeables, sur une base de milligramme à milligramme (voir
rubrique 5.2). Par exemple, la dose adulte recommandée pour les comprimés dispersibles est de 30 mg contre
50 mg pour les comprimés pelliculés. Les patients qui changent de formulation entre les comprimés
dispersibles et les comprimés pelliculés doivent suivre les recommandations posologiques spécifiques à la
formulation.
36
Omission de doses
En cas d’oubli d’une dose de Tivicay, le patient doit prendre Tivicay dès que possible s’il reste plus de
4 heures avant la dose suivante. S’il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit
pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.
Sujets âgés
Les données concernant l’utilisation de dolutégravir chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées.
Aucun élément n’indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux
patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère,
modérée ou sévère (ClCr < 30 mL/min, non dialysés). Il n’y a pas de données disponibles chez les sujets
dialysés, cependant, aucune différence pharmacocinétique n’est attendue dans cette population (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Il n’y a pas de données disponibles chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) ; le dolutégravir doit par conséquent être
utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité du dolutégravir chez les enfants âgés de moins de 4 semaines ou pesant
moins de 3 kg n’ont pas encore été établies. Les données sont insuffisantes pour recommander une dose de
dolutégravir chez les adolescents, les enfants et les nourrissons résistants aux inhibiteurs d'intégrase. Les
informations actuellement disponibles sont présentées aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune posologie ne
peut être préconisée.
Mode d’administration
Voie orale.
Tivicay peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). En présence d’une résistance à la classe des
inhibiteurs d’intégrase, Tivicay doit être préférentiellement pris avec de la nourriture pour augmenter
l’exposition (en particulier chez les patients porteurs de mutations Q148) (voir rubrique 5.2). Les comprimés
dispersibles peuvent être dispersés dans l'eau potable ou avalés entiers avec de l'eau potable.
Lorsqu’ils sont dispersés, la quantité d'eau dépendra du nombre de comprimés prescrits. Le(s) comprimé(s)
doi(ven)t être entièrement dispersé(s) avant d'être avalé(s). Cependant, les comprimés ne doivent pas être
mâchés, coupés ou écrasés. La dose de médicament doit être administrée dans les 30 minutes suivant la
préparation. Si la dose a été préparée depuis plus de 30 minutes, la dose doit être éliminée et une nouvelle
dose doit être préparée. Des instructions détaillées pour la dispersion du comprimé sont fournies dans la
notice (voir les instructions d’utilisation étape par étape).
Si les comprimés sont avalés en entiers, les patients ne doivent pas avaler plus d'un comprimé à la fois afin
de réduire le risque d'étouffement.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.
Les médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont substrats du transporteur de cations organiques 2
(OCT2), incluant notamment la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine ; voir rubrique
4.5).
37
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Résistances à la classe des inhibiteurs d’intégrase nécessitant une attention particulière
La décision d’utiliser le dolutégravir en cas de résistance aux inhibiteurs d’intégrase doit prendre en compte
le fait que l’activité du dolutégravir est considérablement compromise pour les souches virales présentant
une mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (voir
rubrique 5.1). L’efficacité attendue avec le dolutégravir en présence d’une telle résistance aux inhibiteurs
d’intégrase est incertaine (voir rubrique 5.2).
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci étaient
caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement
d’organe, comme une atteinte hépatique sévère. Le dolutégravir et les autres médicaments suspectés doivent
être arrêtés immédiatement dès l’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une réaction
d’hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée avec
augmentation des enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires,
phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, éosinophilie, angio-œdème). L’état clinique,
ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. Un retard dans l’arrêt du
dolutégravir ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité
peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration
du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une
aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières
semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples
pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées
et les pneumonies à
Pneumocystis jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement
doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite
auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai
de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après
l'initiation du traitement.
Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été
rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C au début du traitement par
dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus
de l’hépatite B et/ou C. L’instauration ou le maintien d’un traitement efficace contre l’hépatite B (selon les
recommandations de traitement) doit faire l’objet d’une attention particulière lors de l’instauration d’un
traitement contenant du dolutégravir chez des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (voir
rubrique 4.8).
Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que le dolutégravir ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas
l’infection par le VIH et que l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à
l’infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l’objet d’une
surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées
au VIH.
38
Interactions avec d’autres médicaments
Les facteurs qui diminuent l’exposition au dolutégravir doivent être évités en cas de résistance à la classe des
inhibiteurs d’intégrase. Ceci inclut l’administration concomitante de médicaments qui diminuent l'exposition
au dolutégravir (tels que les agents antiacides à base de magnésium et d’aluminium, les suppléments en fer et
en calcium, les compléments multivitaminés et les agents inducteurs, l’étravirine (sans inhibiteurs de
protéase boostés), l'association tipranavir/ritonavir, la rifampicine, le millepertuis et certains médicaments
antiépileptiques) (voir rubrique 4.5).
Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation posologique de
la metformine doit être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de l’administration concomitante avec dolutégravir
afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La metformine étant éliminée par voie
rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant avec dolutégravir.
Cette association peut augmenter le risque d’acidose lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale
modérée (stade 3a, clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59 mL/min) ; elle doit donc être
utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement
envisagée.
Ostéonécrose
Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l’utilisation de corticoïdes, des
biphosphonates, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle
élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH
et/ou ayant été exposés à un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux
patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou
des difficultés pour se mouvoir.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la
maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids corporel, il est bien établi
dans certains cas qu’il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins
devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles
lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Lamivudine et dolutégravir
La bithérapie associant 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois par jour et 300 mg de
lamivudine une fois par jour a été étudiée dans le cadre de deux grandes études randomisées, en aveugle,
GEMINI 1 et GEMINI 2 (voir rubrique 5.1). Cette association ne peut être utilisée que dans le traitement de
l’infection par le VIH-1, en l’absence de résistance connue ou suspectée à la classe des inhibiteurs
d’intégrase ou à la lamivudine.
Excipients
Tivicay contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir
Tous les facteurs qui diminuent l’exposition au dolutégravir doivent être évités en présence d’une résistance
à la classe des inhibiteurs d’intégrase.
39
L’élimination du dolutégravir s’effectue principalement via métabolisation par l’UGT1A1. Le dolutégravir
est également un substrat de l’UGT1A3, l’UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP ; par conséquent,
les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration
plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 3). L’administration
concomitante de dolutégravir avec d’autres médicaments inhibant ces enzymes peut augmenter la
concentration plasmatique de dolutégravir (voir Tableau 3).
L’absorption du dolutégravir est réduite par certains agents antiacides (voir Tableau 3).
Effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
In vivo,
le dolutégravir n'a pas eu d’effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu
des données
in vivo
et/ou
in vitro,
le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des
médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la Pgp
(pour plus d’informations, voir la rubrique 5.2).
In vitro,
le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur
d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1.
In vivo,
une diminution de 10 à 14 % de la
clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE-1) a été
observée chez les patients.
In vivo,
le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de
médicaments dont l'excrétion dépend de l’OCT2 et/ou de MATE-1 (par ex., fampridine [également connue
sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 3).
In vitro,
le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OAT1 et OAT3 (transporteurs d'anions organiques).
Compte tenu de l’absence d’effet
in vivo
sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l’OAT, une
inhibition
in vivo
de l’OAT1 est peu probable. L’inhibition de l’OAT3 n’a pas été étudiée
in vivo.
Le
dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion dépend de
l’OAT3.
Le Tableau 3 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments
antirétroviraux et non antirétroviraux.
Tableau des interactions
Les interactions entre le dolutégravir et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 3 (le
symbole «
↑
» indique une augmentation, le symbole «
↓
» indique une diminution, le symbole «
↔
»
indique une absence de modification ; ASC signifie l’aire sous la courbe concentration/temps ; C
max
signifie
la concentration maximum observée ; " Cτ" signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre
2 prises).
Tableau 3 : Interactions médicamenteuses
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Étravirine sans
Dolutégravir
↓
L’étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés
inhibiteurs de protéase
ASC
↓
71%
diminue la concentration plasmatique de
boostés
C
max
↓
52%
dolutégravir. La dose recommandée de
Cτ
↓
88%
dolutégravir chez l'adulte doit être administrée
deux fois par jour en cas d'administration
Étravirine
↔
concomitante avec l’étravirine sans inhibiteurs de
(induction des enzymes
protéase boostés. Chez les patients pédiatriques, la
UGT1A1 et CYP3A)
dose journalière, définie en fonction du poids de
Médicaments par
classe thérapeutique
40
Médicaments par
classe thérapeutique
Effets sur la concentration
des médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Recommandations concernant la co-
administration
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.
Le dolutégravir ne doit pas être utilisé avec
l’étravirine sans co-administration avec
l’atazanavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir ou le
lopinavir/ritonavir chez les patients résistants aux
INIs (voir ci-dessous dans le tableau).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Lopinavir/ritonavir +
étravirine
Darunavir/ritonavir +
étravirine
Éfavirenz
Dolutégravir
↔
ASC
↑
11%
C
max
↑
7%
Cτ
↑
28%
LPV
↔
RTV
↔
Dolutégravir
↓
ASC
↓
25%
C
max
↓
12%
Cτ
↓
36%
DRV
↔
RTV
↔
Dolutégravir
↓
ASC
↓
57%
C
max
↓
39%
Cτ
↓
75%
Éfavirenz
↔
(témoins
historiques)
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
La dose recommandée de dolutégravir chez
l'adulte doit être administrée deux fois par jour en
cas d’administration concomitante avec
l’éfavirenz. Chez les patients pédiatriques, la dose
journalière, définie en fonction du poids de
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas
l’éfavirenz doivent être envisagées (voir
rubrique 4.4).
La dose recommandée de dolutégravir chez
l'adulte doit être administrée deux fois par jour en
cas d’administration concomitante avec la
névirapine. Chez les patients pédiatriques, la dose
journalière, définie en fonction du poids de
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas la
névirapine doivent être envisagées
(voir rubrique 4.4).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Névirapine
Dolutégravir
↓
(non étudié, la diminution de
l’exposition devrait être
similaire à celle observée
avec l’éfavirenz du fait de
l’induction)
Dolutégravir
↔
ASC
↑
12%
C
max
↑
13%
Cτ
↑
22%
Rilpivirine
↔
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Ténofovir
Dolutégravir
↔
ASC
↑
1%
C
max
↓
3%
Cτ
↓
8%
Ténofovir
↔
Inhibiteurs de protéase
41
Rilpivirine
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Médicaments par
classe thérapeutique
Atazanavir
Effets sur la concentration
des médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Dolutégravir
↑
ASC
↑
91%
C
max
↑
50%
Cτ
↑
180%
Atazanavir
↔
(témoins
historiques)
(inhibition des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Dolutégravir
↑
ASC
↑
62%
C
max
↑
34%
Cτ
↑
121%
Atazanavir
↔
Ritonavir
↔
(inhibition des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
59%
C
max
↓
47%
Cτ
↓
76%
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Recommandations concernant la co-
administration
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser
30 mg deux fois par jour en cas d’association avec
l’atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de
l’absence de données.
Atazanavir/ritonavir
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser
30 mg deux fois par jour en cas d’association avec
l’atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de
l’absence de données.
Tipranavir/ritonavir
(TPV+RTV)
Fosamprénavir/
ritonavir (FPV+RTV)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
35%
C
max
↓
24%
Cτ
↓
49%
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Darunavir/ritonavir
Dolutégravir
↓
ASC
↓
22%
C
max
↓
11%
C
24
↓
38%
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Lopinavir/ritonavir
Dolutégravir
↔
ASC
↓
4%
C
max
↔
0%
C
24
↓
6%
Autres médicaments antiviraux
Daclatasvir
Dolutégravir
↔
ASC
↑
33%
C
max
↑
29%
Cτ
↑
45%
Daclatasvir
↔
Autres médicaments
42
La dose recommandée de dolutégravir chez
l'adulte doit être administrée deux fois par jour en
cas d’administration concomitante avec
tipranavir/ritonavir. Chez les patients pédiatriques,
la dose journalière, définie en fonction du poids de
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.
Cette association doit être évitée en cas de
résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase
(voir rubrique 4.4).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en
l’absence de résistance à la classe des inhibiteurs
d'intégrase.
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas le
fosamprénavir/ritonavir doivent être envisagées.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Le daclatasvir n’a pas modifié de façon
cliniquement significative la concentration
plasmatique du dolutégravir. Le dolutégravir n’a
pas modifié la concentration plasmatique du
daclatasvir. Aucune adaptation posologique n’est
nécessaire.
Effets sur la concentration
des médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
Inhibiteurs des canaux potassiques
Fampridine
Fampridine
↑
(également connue
sous le nom de
dalfampridine)
Médicaments par
classe thérapeutique
Recommandations concernant la co-
administration
Anticonvulsivants
Carbamazépine
La co-administration avec le dolutégravir peut
provoquer des convulsions en raison de
l'augmentation de la concentration plasmatique de
fampridine via l'inhibition du transporteur OCT2 ;
la co-administration n'a pas été étudiée. La co-
administration de fampridine avec le dolutégravir
est contre-indiquée.
La dose recommandée de dolutégravir chez l'adulte
doit être administrée deux fois par jour en cas de
prise concomitante avec la carbamazépine. Chez
les patients pédiatriques, la dose journalière,
définie en fonction du poids de l'enfant, doit être
administrée deux fois par jour. Si possible, des
alternatives à la carbamazépine doivent être
utilisées chez les patients résistants aux INI.
La dose recommandée de dolutégravir chez l'adulte
doit être administrée deux fois par jour en cas de
prise concomitante avec ces inducteurs
métaboliques. Chez les patients pédiatriques, la
dose journalière, définie en fonction du poids de
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si
possible, des alternatives à ces inducteurs
métaboliques doivent être utilisées chez les
patients résistants aux INI.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
D’après les données disponibles avec d’autres
inhibiteurs du CYP3A4, une nette augmentation
n’est pas attendue.
La dose recommandée de dolutégravir chez l'adulte
doit être administrée deux fois par jour en cas de
prise concomitante avec le millepertuis. Chez les
patients pédiatriques, la dose journalière, définie
en fonction du poids de l'enfant, doit être
administrée deux fois par jour. Si possible, d’autres
associations n’incluant pas le millepertuis doivent
être utilisées chez les patients résistants aux INI.
Les antiacides à base de magnésium/aluminium
doivent être pris à distance de la prise de
dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures
avant).
Les suppléments en calcium, en fer ou
compléments multivitaminés doivent être pris à
Dolutégravir
↓
ASC
↓
49%
C
max
↓
33%
Cτ
↓
73%
Dolutégravir↓
(non étudié, une diminution
est attendue du fait de
l’induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A ; la
diminution de l’exposition
devrait être similaire à celle
observée avec la
carbamazépine)
Médicaments antifongiques azolés
Kétoconazole
Dolutégravir
↔
Fluconazole
(non étudié)
Itraconazole
Posaconazole
Voriconazole
Produits de phytothérapie
Millepertuis
Dolutégravir
↓
(non étudié, une diminution
est attendue du fait de
l’induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A ; la
diminution de l’exposition
devrait être similaire à celle
observée avec la
carbamazépine)
Antiacides et compléments alimentaires
Antiacides contenant
Dolutégravir↓
du magnésium et de
ASC
↓
74%
l’aluminium
C
max
↓
72%
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Suppléments en
Dolutégravir↓
calcium
ASC
↓
39%
Oxcarbazépine
Phénytoïne
Phénobarbital
43
Médicaments par
classe thérapeutique
Suppléments en fer
Compléments
multivitaminés
Corticostéroïdes
Prednisone
Effets sur la concentration
des médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
C
max
↓
37%
C
24
↓
39%
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
54%
C
max
↓
57%
C
24
↓
56%
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Dolutégravir
↓
ASC
↓
33%
C
max
↓
35%
C
24
↓
32%
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Dolutégravir↔
ASC
↑
11%
C
max
↑
6%
Cτ
↑
17%
Metformine
↑
En cas de co-administration
avec le dolutégravir 50 mg
comprimés pelliculés une
fois par jour :
Metformine
ASC
↑
79%
C
max
↑
66%
En cas de co-administration
avec le dolutégravir 50 mg
comprimés pelliculés deux
fois par jour :
Metformine
ASC
↑
145%
C
max
↑
111%
Dolutégravir
↓
ASC
↓
54%
C
max
↓
43%
Cτ
↓
72%
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Recommandations concernant la co-
administration
distance de la prise de dolutégravir (au moins
2 heures après ou 6 heures avant).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Antidiabétiques
Metformine
Une adaptation posologique de la metformine doit
être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de
l’administration concomitante avec dolutégravir
afin de maintenir le contrôle de la glycémie. Chez
les patients ayant une insuffisance rénale modérée,
une adaptation posologique de la metformine doit
être envisagée en cas de co-administration avec
dolutégravir en raison d’un risque accru d’acidose
lactique lié à l’augmentation de la concentration de
la metformine (voir rubrique 4.4).
Antimycobactériens
Rifampicine
Rifabutine
Dolutégravir↔
ASC
↓
5%
44
La dose recommandée de dolutégravir chez l'adulte
doit être administrée deux fois par jour en cas
d’administration concomitante avec la rifampicine
en l’absence de résistance à la classe des
inhibiteurs d’intégrase. Chez les patients
pédiatriques, la dose journalière, définie en
fonction du poids de l'enfant, doit être administrée
deux fois par jour.
Cette association doit être évitée en cas de
résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase
(voir rubrique 4.4).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Médicaments par
classe thérapeutique
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol (EE)
et norelgestromine
(NGMN)
Effets sur la concentration
des médicaments :
pourcentage moyen de
variation (%)
C
max
↑
16%
Cτ
↓
30%
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Dolutégravir
↔
EE
↔
ASC
↑
3%
C
max
↓
1%
NGMN
↔
ASC
↓
2%
C
max
↓
11%
Recommandations concernant la co-
administration
Le dolutégravir n’a pas d’effet
pharmacodynamique sur l’hormone lutéinisante
(LH), l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et la
progestérone. Aucune adaptation posologique des
contraceptifs oraux n’est nécessaire lorsqu’ils sont
co-administrés avec le dolutégravir.
Analgésiques
Méthadone
Dolutégravir↔
Méthadone
↔
ASC
↓
2%
C
max
↔
0%
Cτ
↓
1%
Aucun des médicaments ne requiert d’adaptation
posologique.
Population pédiatrique
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube
neural avec le dolutégravir (voir ci-dessous), et envisager l’utilisation de moyens de contraception efficaces.
Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par
dolutégravir doivent être discutés avec la patiente.
Grossesse
L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au Botswana,
montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant
pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas sur 3 591 naissances (0,19%;
IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%) chez les
enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception.
L’incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas
pour 1 000 naissances d’enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du tube neural
surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après la conception
(environ 6 semaines après la date des dernières règles). Si une grossesse est confirmée au cours du premier
trimestre, pendant le traitement par dolutégravir, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du
dolutégravir versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente en
tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de développement d'une anomalie de fermeture
du tube neural.
45
Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de risque
accru d’anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir pendant la
grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque d'anomalies de
fermeture du tube neural.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le
développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n’a été mis en évidence (voir rubrique
5.3). Il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l’animal.
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestre n’ont
pas mis en évidence de risque accru de toxicité fœtale/néo-natale. Le dolutégravir peut être utilisé au cours
du deuxième et du troisième trimestre de grossesse lorsque le bénéfice attendu est considéré comme
supérieur au risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités. On ne dispose pas d’informations
suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n’existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les
études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du dolutégravir sur la fertilité des mâles ou des
femelles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients
au cours du traitement par dolutégravir. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables du
dolutégravir doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un véhicule
ou à utiliser une machine.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L’effet indésirable le plus sévère, observé chez un seul patient, a été une réaction d’hypersensibilité
caractérisée notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4). Les
effets indésirables les plus fréquents apparus sous traitement ont été des nausées (13 %), une diarrhée (18 %)
et des céphalées (13 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement reliés au dolutégravir sont listés par
classe de systèmes d’organes et fréquence.
Les fréquences sont définies de la manière suivante
: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),
peu
fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10
000).
46
Tableau 4 : Effets indésirables
Classe de systèmes
d’organes
(MedDRA)
Affections du système
immunitaire
Affections
psychiatriques
Fréquence
(tout grade)
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections du système
nerveux
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Effets indésirables
Hypersensibilité (voir rubrique 4.4)
Syndrome de restauration immunitaire (voir
rubrique 4.4)**
Insomnie
Rêves anormaux
Dépression
Anxiété
Attaque de panique
Idées suicidaires*, tentative de suicide*
*en particulier chez les patients ayant des antécédents
de dépression ou de maladie psychiatrique.
Suicide*
*en particulier chez les patients ayant des antécédents
de dépression ou de maladie psychiatrique.
Céphalées
Sensations vertigineuses
Nausées
Diarrhées
Vomissements
Flatulences
Douleur abdominale haute
Douleur abdominale
Gêne abdominale
Elévation de l’alanine aminotransférase (ALAT)
et/ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT)
Hépatite
Insuffisance hépatique aiguë, augmentation de la
bilirubine***
Éruption cutanée
Prurit
Arthralgie
Myalgie
Fatigue
Elévation de la créatine phosphokinase (CPK),
augmentation du poids
Affections
hépatobiliaires
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Investigations
**voir ci-dessous « Description de certains effets indésirables ».
***en association avec une augmentation des transaminases.
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques
Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement
par dolutégravir puis une stabilisation a été observée pendant 48 semaines. Une variation moyenne de
47
9,96
µmol/L
par rapport à l’inclusion a été observée à l’issue des 48 semaines de traitement. Les
augmentations de créatinine observées étaient comparables quels que soient les traitements de fond. Ces
variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent pas par un
changement du débit de filtration glomérulaire.
Infection concomitante par le virus de l’hépatite B ou C
Des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de
phase III, sous réserve que les valeurs à l’inclusion des tests de la fonction hépatique aient été inférieures ou
égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil de sécurité chez les patients
co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C était similaire à celui observé chez les patients non co-infectés
par le virus de l’hépatite B ou C, bien que les taux d’anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés
dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de
traitement. Des élévations des tests de la fonction hépatique compatibles avec un syndrome de restauration
immunitaire ont été observées chez certains sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C au début du
traitement par dolutégravir, en particulier chez ceux dont le traitement contre l’hépatite B avait été arrêté
(voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration
du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de
Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; toutefois, le délai de survenue rapporté
est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l’initiation du
traitement (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Sur la base des données disponibles issues des études en cours P1093 (ING112578) et ODYSSEY (201296)
chez 172 nourrissons, enfants et adolescents (âgés de 4 semaines et plus, à moins de 18 ans et pesant au
moins 3 kg), ayant reçu les doses recommandées de comprimés dispersibles ou de comprimés pelliculés une
fois par jour, il n’y a pas eu d’autres types d’effets indésirables que ceux rapportés dans la population adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.
Une expérience limitée concernant l’utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu’à 250 mg en comprimés
pelliculés chez des sujets sains) n’a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant
dans la liste des effets indésirables.
Une prise en charge complémentaire selon l’indication clinique ou telle que recommandée par le centre
national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas
de surdosage en dolutégravir. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique
approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement
lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé de manière significative par
dialyse.
48
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AJ03
Mécanisme d’action
Le dolutégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape du
transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de
réplication du VIH.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
La CI
50
du dolutégravir lors de l’utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de
0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI
50
similaires ont été observées pour
des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du
VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI
50
moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à
2,14). La CI
50
moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Activité antivirale en association avec d’autres médicaments antiviraux
Aucun effet antagoniste n’a été observé
in vitro
avec le dolutégravir et les autres médicaments
antirétroviraux testés : stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide,
maraviroc et raltégravir. En outre, aucun effet antagoniste n’a été observé avec le dolutégravir et l’adéfovir,
et la ribavirine n’a pas eu d’effet apparent sur l’activité du dolutégravir.
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l’activité inhibitrice liée aux protéines variait d’un facteur 75, ce qui a
déterminé une CI
90
ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/mL.
Résistance
Résistance in vitro
L’évolution de la résistance a été étudiée
in vitro
par des mises en culture successives. Au cours des 112
jours de culture de la souche de laboratoire HIV-1 IIIB, les mutations sélectionnées sont apparues lentement,
avec une substitution aux positions S153Y et F. L’indice de résistance (« fold change » = FC) maximal était
de 4 (allant de 2 à 4). Ces mutations n’ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans
le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations E92Q (FC = 3) et G193E (également FC
= 3) ont été sélectionnées. La mutation E92Q a été sélectionnée chez les patients traités par dolutégravir qui
présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le
dolutégravir).
Dans d’autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation
R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20
ème
semaine). Dans des isolats de sous-types C
(n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l’intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans
deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral,
naïfs d’inhibiteur d’intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les sous-types B et C ; cette mutation n’a
pas eu d’effet sur la sensibilité
in vitro
au dolutégravir. G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les
expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n’a pas été détectée chez les patients recevant du
dolutégravir dans les essais de phase III.
49
Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et
T66I) n’affectent pas la sensibilité
in vitro
au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des
mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d’intégrase (pour le
raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires dans des expériences de mutagénèse dirigée,
la sensibilité au dolutégravir demeure inchangée (FC < 2 par rapport à un virus de type sauvage), sauf dans le
cas de mutations en position Q148, où un FC de 5-10 ou plus est observé lorsqu’elle est associée à certaines
mutations secondaires. L’effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives
dans des expériences de mutagénèse dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en
démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de
résistance n’a été observée (FC inchangé d’environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés
porteurs de la mutation Q148H (FC égal à 1), diverses mutations secondaires ont été observées avec une
augmentation importante du FC jusqu’à des valeurs > 10.
Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage) n’a
été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.
Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été analysés
pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques présentaient
un FC inférieur ou égal à 10 pour le dolutégravir.
Résistance in vivo
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase III,
aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d’intégrase ou aux INTI n’a été observée (n = 1118, suivi de
48 à 96 semaines). Chez des patients naïfs de tout traitement recevant l’association dolutégravir +
lamivudine pendant 144 semaines dans le cadre des études GEMINI (n=716), aucun cas de développement
de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase ou à celle des INTI n’a été observé.
Chez des patients ayant des antécédents d’échecs de traitements antirétroviraux mais naïfs d’inhibiteurs
d’intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d’intégrase ont été observées chez
4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un
traitement de fond choisi par l’investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de
l’intégrase, avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de
l’intégrase, avec un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l’intégrase préexistantes et
pourrait avoir reçu un inhibiteur d’intégrase ou avoir été infecté par transmission d’un virus résistant aux
inhibiteurs d’intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée
in vitro
(voir ci-dessus).
En présence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (étude VIKING-3), les mutations suivantes
ont été sélectionnées jusqu’à la semaine 24 chez 32 patients en échec virologique comme défini par le
protocole, et avec des génotypes appariés (tous traités par une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés
pelliculés deux fois/jour + traitement de fond optimisé) : L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9),
E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et
E157E/Q (n = 1). L’émergence de résistances au dolutégravir apparues sous traitement a typiquement été
observée chez les patients ayant des antécédents de mutation Q148 (à l’inclusion ou dans les antécédents).
Cinq patients supplémentaires ont été en échec virologique comme défini par le protocole entre la semaine
24 et la semaine 48, parmi lesquels 2 ont développé des mutations pendant le traitement. Les mutations ou
combinaisons de mutations développées pendant le traitement étaient : L74I (n=1), N155H (n=2).
L’étude VIKING-4 a évalué le dolutégravir (plus un traitement de fond optimisé) chez 30 sujets ayant une
résistance génotypique primaire aux INIs à l’inclusion. Les mutations développées pendant le traitement
étaient cohérentes avec celles observées dans l’étude VIKING-3.
Chez les patients pédiatriques ayant des antécédents d’échec de traitement, mais naïfs à la classe des
inhibiteurs d'intégrase, la substitution G118R associée aux inhibiteurs d'intégrase a été observée chez 5/159
patients traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par
l'investigateur. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires associées à
l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant développé la
50
substitution G118R avaient des données phénotypiques disponibles. Le FC du dolutégravir (indice de
résistance («
fold change »)
par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants variait de 6 à
25 fois.
Effets sur l’électrocardiogramme
Aucun effet pertinent n’a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses environ 3 fois supérieures à la dose
clinique.
Efficacité clinique et sécurité d’emploi
Patients naïfs de traitement
L’efficacité du dolutégravir chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les
analyses de données obtenues à 96 semaines dans le cadre de deux études internationales randomisées,
menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467).
Cette efficacité est confirmée par les données à 96 semaines issues d'une étude randomisée en ouvert et
contrôlée versus comparateur actif (étude FLAMINGO - ING114915) et par les données additionnelles
recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines. L’efficacité du
dolutégravir en association avec la lamivudine chez l’adulte repose sur les données à 144 semaines des
études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148
semaines, randomisées et multicentriques, en double-aveugle.
Dans l’étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de
dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux
médicaments étant administrés avec soit ABC/3TC, soit TDF/FTC. À l’inclusion, l’âge médian des patients
était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 11% étaient co-infectés par le virus de
l’hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires dans
les groupes de traitement.
Dans l’étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir
en comprimés pelliculés une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (Dolutégravir +
ABC/3TC), ou d’éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l’inclusion, l’âge
médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-
infectés par le virus de l’hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient
similaires entre les deux groupes de traitement.
Les résultats à 48 semaines pour le critère principal et d’autres critères (incluant les résultats selon les
principales caractéristiques à l’inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Réponses virologiques obtenues dans les études SPRING-2 et SINGLE à 48 semaines
(analyse snapshot, < 50 copies/mL)
51
SPRING-2
Dolutégravir, 50 mg
RAL, 400 mg
1 fois/jour + 2 INTI
2 fois/jour + 2
N = 411
INTI
N = 411
88%
85%
ARN VIH-1
< 50 copies/mL
2,5% (IC à 95% : -2,2% ; 7,1%)
7,4% (IC à 95 % : 2,5% ; 12,3%)
Différence entre les
traitements*
Absence de réponse
5%
8%
5%
6%
virologique†
ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale à
l’inclusion (copies/mL)
267 / 297 (90%)
264 / 295 (89%)
253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%)
≤
100 000
> 100 000
94 / 114 (82%)
87 / 116 (75%)
111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)
CD4+ à l’inclusion
(cellules/ mm
3
)
< 200
43 / 55 (78%)
34 / 50 (68%)
45 / 57 (79%)
48 / 62 (77%)
200 à < 350
128 / 144 (89%)
118 / 139 (85%)
143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%)
≥
350
190 / 212 (90%)
199 / 222 (90%)
176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)
INTI associés
145 / 169 (86%)
ABC/3TC
142 / 164 (87%)
N/A
N/A
TDF/FTC
216 / 242 (89%)
209 / 247 (85%)
N/A
N/A
Sexe
308 / 348 (89%)
305 / 355 (86%)
307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%)
Homme
Femme
53 / 63 (84%)
46 / 56 (82%)
57 / 67 (85%)
47 / 63 (75%)
Origine ethnique
Caucasiens
306 / 346 (88%)
301 / 352 (86%)
255 / 284 (90%) 238 /285 (84%)
Afro-
américains/origines
55 / 65 (85%)
50 / 59 (85%)
109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%)
africaines/autres
Âge (ans)
< 50
324/370 (88%)
312/365 (85%)
319/361 (88%)
302/375 (81%)
37/41 (90%)
39/46 (85%)
45/53 (85%)
36/44 (82%)
≥
50
Variation médiane de
CD4 par rapport à
230
230
246‡
187‡
l’inclusion
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion.
†
Sont inclus : les sujets qui ont modifié leur traitement de fond pour une nouvelle classe ou pour un
traitement de fond non autorisé par le protocole, ou en raison d’un manque d'efficacité avant 48 semaines
(pour l’étude SPRING-2 uniquement) ; les sujets qui ont interrompu le traitement avant 48 semaines en
raison d’un manque ou d’une diminution d’efficacité ; les sujets avec une charge virale
≥50
copies au cours
des 48 semaines de l’étude.
‡ La différence moyenne ajustée entre les traitements était statistiquement significative (p < 0,001)
A la semaine 48, le dolutégravir était non-inférieur au raltégravir dans l’étude SPRING-2 ; dans l’étude
SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC s'est montrée supérieure à l'association éfavirenz/TDF/FTC
(p=0,003) – cf. tableau 5 ci-dessus. Dans l'étude SINGLE, le délai médian de suppression de la charge virale
a été plus court chez les patients traités par dolutégravir (28 vs 84 jours, p<0,0001, analyse prédéfinie et
ajustée en fonction de la multiplicité des tests).
Les résultats à la semaine 96 étaient cohérents avec ceux observés à la semaine 48. Dans l'étude SPRING-2,
le dolutégravir était toujours non-inférieur au raltégravir (suppression virale chez 81% vs 76% des patients),
52
SINGLE
Dolutégravir,
EFV/TDF/FTC
50 mg +
1 fois/jour
N = 419
ABC/3TC
1 fois/jour
N = 414
88%
81%
avec une variation médiane du taux de CD4 de respectivement 276 vs 264 cellules/mm
3
. Dans l'étude
SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC était toujours supérieure à l'association EFV/TDF/FTC
(suppression virale chez 80% vs 72% des patients, différence entre les traitements de 8,0% [2,3 ; 13,8],
p=0,006), et avec une variation moyenne ajustée du taux de CD4 de respectivement 325 vs 281 cellules/mm
3
.
A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE,
avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%) et une
différence entre les traitements de 8,3% (2,0 ; 14,6).
Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude randomisée, en ouvert et contrôlée versus comparateur
actif, 484 patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral ont reçu une dose de
dolutégravir 50 mg en comprimés pelliculés une fois par jour (n=242) ou de darunavir/ritonavir (DVR/r) 800
mg/100 mg une fois par jour (n=242), chacune administrée avec ABC/3TC ou TDF/FTC. A l'inclusion, l'âge
médian des patients était de 34 ans, 15% d'entre eux étant de sexe féminin, 28% non Caucasiens, 10% étaient
co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, et 3% de classe C selon la classification du CDC (US Centers
for Disease Control and Prevention) ; ces caractéristiques étaient similaires dans les différents groupes de
traitement. A 48 semaines, la suppression virale (ARN VIH-1 < 50 copies/mL) dans le groupe dolutégravir
(90%) était supérieure à celle observée dans le groupe DRV/r (83%). La différence ajustée entre les
proportions était de 7,1% (IC à 95% : 0,9 ; 13,2), p=0,025. A 96 semaines, le taux de suppression virologique
était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%) (différence ajustée
entre les groupes de traitement [Dolutégravir-(DRV+RTV)]: 12,4% ; IC 95% : [4,7 ; 20,2]).
Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études identiques de 148 semaines,
randomisées et en double aveugle, 1433 adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, ont été randomisés
afin de recevoir soit une bithérapie associant 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés et 300 mg de
lamivudine une fois par jour, soit une trithérapie associant 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés
une fois par jour avec l’association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus dans les études si leur taux
d’ARN VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/mL et
≤
500 000 copies/mL.
A l’inclusion, dans l’analyse combinée, les caractéristiques des patients étaient les suivantes : âge médian des
patients 33 ans, 15% de patients de sexe féminin, 31% de patients non caucasiens, 6% de patients co-infectés
par le virus de l’hépatite C et 9% de patients au stade 3 de la classification CDC. Approximativement un tiers
des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B ; ces caractéristiques étaient similaires entre
chaque groupe de traitement. A 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL)
dans le bras dolutégravir plus lamivudine était non-inférieure à celle observée dans le bras dolutégravir plus
TDF/FTC comme indiqué dans le tableau 6. Les résultats de l’analyse combinée étaient cohérents avec ceux
observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d’évaluation a été atteint
(différence entre les proportions de patients dont l’ARN VIH-1 plasmatique a été < 50 copies/mL à la
semaine 48, sur la base de l’algorithme Snapshot). La différence ajustée était de -2,6% (IC 95% : -6,7 ; 1,5)
pour GEMINI-1 et de -0,7% (IC 95% : -4,3 ; 2,9) pour GEMINI-2, avec une marge de non-infériorité pré-
définie de 10%.
Tableau 6 : Réponse virologique obtenue dans les études GEMINI 1 + 2 – données combinées à la
Semaine 48 (<50 copies/mL, analyse snapshot)
Dolutégravir + 3TC
Dolutégravir +
(N=716)
TDF/FTC
n/N (%)
(N=717)
n/N (%)
655/716 (91)
669/717 (93)
Ensemble des patients
Différence ajustée -1,7% (IC 95% : -4,4 ; 1,1)
a
Selon l’ARN VIH-1 à l’inclusion
526/576 (91)
531/564 (94)
≤100 000
copies/mL
>100 000 copies/mL
129/140 (92)
138/153 (90)
Selon le taux de CD4+ à l’inclusion
50/63 (79)
51/55 (93)
≤200 cellules/mm
3
605/653 (93)
618/662 (93)
>200 cellules/mm
3
Selon le sous-type du VIH-1
B
424/467 (91)
452/488 (93)
53
Non-B
Rebond virologique jusqu’à la semaine 48
b
Variation moyenne de CD4 par rapport à l’inclusion
à la semaine 48, cellules/mm
3
a
231/249 (93)
6 (<1)
224
217/229 (95)
4 (<1)
217
Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion : ARN VIH-1
plasmatique (≤100,000
copies/mL vs. >100,000 copies/mL)
et taux de cellules CD4+ (≤200 cellules/mm
3
vs. >200 cellules/mm
3
).
b
Taux d’ARN VIH-1
plasmatique confirmés ≥200 copies/mL
après confirmation préalable de la suppression virale
<200 copies/mL.
Dans les études GEMINI, à 96 semaines et à 144 semaines, la borne inférieure de l'intervalle de confiance à
95% pour la différence ajustée entre les traitements concernant les proportions de sujets ayant un ARN du
VIH-1 <50 copies/mL (Snapshot) était supérieure à la marge de non-infériorité de -10%, pour les études
individuelles ainsi que pour l'analyse combinée, voir Tableau 7.
Tableau 7
Réponses virologiques
(analyse snapshot) obtenues dans les
études GEMINI 1 + 2, données
combinées aux Semaines 96 et 144
ARN du VIH-1 <50 copies/mL
Différence entre les traitements
†
(intervalle de confiance à 95%)
Absence de réponse virologique
Raisons
Données obtenues dans l’intervalle de
l’analyse et charge virale ≥ 50
copies/mL
Sortie de l’étude pour manque d’efficacité
Sortie de l’étude pour d’autres raisons et
charge virale
≥
50 copies/mL
Changement de traitement antirétroviral
Absence de donnée virologique à la
semaine 96 / semaine 144
Raisons
Sortie de l’étude due à un évènement
indésirable ou un décès
Sortie de l’étude pour d’autres raisons
Perte de vue
Retrait du consentement
Écarts par rapport au protocole
Décision des médecins
Donnée manquante dans l’intervalle de
l’analyse, mais sujet non sorti d’étude
Données combinées* GEMINI-1 et GEMINI-2
DTG +
DTG +
DTG +
DTG +
3TC
TDF/FTC
3TC
TDF/FTC
N=716
N=717
N=716
N=717
Semaine 96
Semaine 144
86%
90%
82%
84%
-3,4% (-6,7 ; 0,0)
3%
<1%
1%
<1%
<1%
11%
3%
8%
3%
3%
1%
1%
0%
2%
<1%
<1%
<1%
<1%
9%
3%
5%
1%
2%
1%
<1%
<1%
-1,8% (-5,8 ; 2,1)
3%
<1%
1%
<1%
<1%
15%
4%
11%
3%
4%
2%
2%
<1%
3%
<1%
<1%
2%
<1%
14%
4%
9%
3%
3%
1%
1%
<1%
DTG=Dolutégravir
* Les résultats de l’analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles.
† Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion
suivants : ARN VIH-1 plasmatique
(≤100,000
copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules
CD4+ (≤200
cellules/mm
3
vs. >200 cellules/mm
3
).
Analyse combinée également stratifiée par étude. Evaluée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement
54
L'augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ à la semaine 144 était de 302 cellules/mm
3
dans le bras
dolutégravir plus lamivudine et de 300 cellules/mm
3
dans le bras dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine.
Emergence de résistance pendant le traitement chez les patients non préalablement traités et en échec
thérapeutique
Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et FLAMINGO, et les 144 semaines de l'étude SINGLE,
aucun cas de résistance primaire aux inhibiteurs d'intégrase ni aux INTI n'a été observée dans les bras de
traitement contenant le dolutégravir. Cette absence d’émergence de résistance a également été observée chez
les patients traités par darunavir/r dans les bras comparateurs de l'étude FLAMINGO. Dans l'étude SPRING-
2, quatre patients du bras RAL se sont retrouvés en échec thérapeutique avec des mutations de résistance
majeure aux INTI, et un patient a été en échec thérapeutique avec une résistance au raltégravir ; dans l'étude
SINGLE, six patients du bras EFV/TDF/FTC se sont retrouvés en échec thérapeutique avec émergence de
mutations associées à une résistance aux INNTI et un patient a été en échec avec une mutation majeure aux
INTI. Pendant les 144 semaines des études GEMINI-1 et GEMINI-2, aucun cas d’émergence de résistance à
la classe des inhibiteurs d’intégrase ou à la classe des INTI n’a été observé dans le bras Dolutégravir+3TC et
dans le bras comparateur Dolutégravir+TDF/FTC.
Patients ayant un antécédent d’échec thérapeutique, mais naïfs d’inhibiteurs d’intégrase
Dans l’étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients
adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont
reçu soit 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour,
associés à un traitement de fond (TF) choisi par l’investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au
moins un totalement actif). À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes,
50% étaient non-caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C et 46% appartenaient
à la classe C du CDC. A l’inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes
d’antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d’antirétroviraux.
Le Tableau 8 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques
à l’inclusion) de l’étude SAILING.
Tableau 8 : Réponse virologique à 48 semaines dans l'étude SAILING (analyse snapshot,
< 50 copies/mL)
Dolutégravir, 50 mg
RAL, 400 mg
1 fois/jour + TF
2 fois/jour + TF
N = 354§
N = 361§
71%
64%
ARN VIH-1 < 50 copies/mL
7,4% (IC à 95 % : 0,7% ; 14,2%)
Différence ajustée entre les traitements‡
28%
Absence de réponse virologique
20%
ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale à l’inclusion (copies/mL)
≤
50 000 copies/mL
186 / 249 (75%)
180 / 254 (71%)
> 50 000 copies/mL
65 / 105 (62%)
50 / 107 (47%)
3
CD4+ à l’inclusion (cellules/mm )
< 50
33 / 62 (53%)
30 / 59 (51%)
77 / 111 (69%)
76 / 125 (61%)
50 à < 200
200 à < 350
64 / 82 (78%)
53 / 79 (67%)
≥
350
77 / 99 (78%)
71 / 98 (72%)
Traitement de fond
Score de sensibilité génotypique* < 2
129 / 192 (67%)
155 / 216 (72%)
Score de sensibilité génotypique* = 2
101 / 169 (60%)
96 / 138 (70%)
Utilisation de DRV dans le traitement de fond
143 / 214 (67%)
126 / 209 (60%)
Sans DRV
58 / 68 (85%)
50 / 75 (67%)
Utilisation de DRV avec mutations primaires
de résistance aux IP
50 / 72 (69%)
54 / 77 (70%)
55
Utilisation de DRV sans mutation primaire
de résistance aux IP
Sexe
172 / 247 (70%)
156 / 238 (66%)
Homme
Femme
79 / 107 (74%)
74 / 123 (60%)
Origine ethnique
Caucasiens
133 / 178 (75%)
125 / 175 (71%)
Afro-américains/origines africaines/autres
118 / 175 (67%)
105 / 185 (57%)
Age (ans)
< 50
196 / 269 (73%)
172 / 277 (62%)
55 / 85 (65%)
58 / 84 (69%)
≥
50
Sous-type de VIH
Sous-type B
173 / 241 (72%)
159 / 246 (65%)
Sous-type C
34 / 55 (62%)
29 / 48 (60%)
Autre†
43 / 57 (75%)
42 / 67 (63%)
Augmentation moyenne des lymphocytes T
162
153
CD4+ (cellules/mm
3
)
‡ Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
§ 4 sujets ont été exclus de l’analyse d’efficacité du fait d’un problème d’intégrité des données dans
un centre de l’étude
*Le score de sensibilité génotypique se définissait par le nombre total de traitements antirétroviraux
dans le traitement de fond auquel était sensible un isolat viral du sujet à l’inclusion en fonction des
tests de résistance génotypique.
†Les autres sous-types comprenaient : Complexe (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tous les autres
< 10.
Dans l’étude SAILING, l’efficacité virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le bras Tivicay
(71 %) était statistiquement supérieure à celle du bras raltégravir (64 %) à 48 semaines (p = 0,03).
Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec virologique avec une résistance
aux inhibiteurs d’intégrase apparue sous traitement (4/354, 1 %) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5 %)
(p = 0,003) (voir rubrique « Résistance in vivo » ci-dessus pour plus de détails).
Patients ayant un antécédent d’échec thérapeutique, incluant un inhibiteur d’intégrase (avec une résistance
à la classe des inhibiteurs d'intégrase)
Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par
le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou
antérieure de résistance au raltégravir et/ou à l’elvitégravir, ont reçu une dose de 50 mg de Tivicay en
comprimés pelliculés 2 fois/jour en maintenant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours
en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8
ème
jour. Cent quatre-vingt-
trois patients ont été inclus dans l’étude, dont 133 avec résistance aux inhibiteurs d’intégrase lors de la
sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). Le raltégravir ou
l’elvitégravir faisait partie du traitement antirétroviral en cours en échec chez 98 patients sur 183 (et avaient
fait partie des traitements antérieurs chez les autres patients). À l’inclusion, l’âge médian des patients était de
48 ans, 23% étaient des femmes, 29 % étaient non-caucasiens et 20% étaient co-infectés par le virus de
l’hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l’inclusion était de 140 cellules/mm
3
, la durée médiane de
traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À
l’inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d’antirétroviraux : 79% avaient > 2
mutations majeures aux INTI, 75% > 1 mutation majeure aux INNTI et 71 % > 2 mutations majeures aux
IP ; 62 % étaient infectés par un virus non-R5.
La variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux d’ARN VIH à 8 jours (critère principal d’évaluation)
était de -1,4 log
10
copies/mL (IC à 95 %: -1,3 ; -1,5 log
10
, p < 0,001). La réponse était liée au profil de
mutations aux INI (inhibiteurs d’intégrase) à l’inclusion, comme indiqué dans le Tableau 9.
56
Tableau 9 : Réponse virologique (Jour 8) après 7 jours de monothérapie fonctionnelle, chez des
patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en échec, étude
VIKING 3
Paramètres à l’inclusion
Dolutégravir, 50 mg 2 fois/jour
N = 88
*
n
Variation moyenne (DS)
Médiane
de l’ARN VIH-1 (Log
10
c/mL) entre l’inclusion et
le jour 8
Type de mutations aux INI à
l’inclusion, sous traitement par
RAL/EVG
Mutation primaire de résistance
48
-1,59 (0,47)
-1,64
autre que Q148H/K/R
a
Q148+1 mutation secondaire
b
26
-1,14 (0,61)
-1,08
b
14
-0,75 (0,84)
-0,45
Q148+≥2 mutations secondaires
*
Parmi les 98 patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en
échec, 88 patients avaient des mutations primaires de résistance aux INI détectables à l'inclusion et
une valeur d’ARN VIH-1 plasmatique disponible à J8 pour l’évaluation
a
Y compris les mutations primaires de résistance aux INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
b
Mutations secondaires parmi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
Chez les patients sans mutation primaire à l’inclusion (N = 60) (c’est-à-dire chez qui le RAL ou l’EVG ne
faisait pas partie du traitement antirétroviral en cours en échec), une réduction de 1,63 log
10
de la charge
virale a été observée au jour 8.
Après la phase de monothérapie fonctionnelle, les sujets ont eu la possibilité d’avoir une nouvelle
optimisation de leur traitement de fond lorsque cela était possible. Le taux de réponse global observé au
cours des 24 semaines de traitement (69 %, 126/183) s'est généralement maintenu tout au long des 48
semaines de traitement, avec 116 patients sur 183 (63 %) ayant un taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT-
E, analyse snapshot). Dès lors qu'ont été exclus les patients ayant arrêté le traitement pour cause de non-
efficacité, ainsi que ceux présentant des déviations majeures au protocole (non-respect de la posologie de
dolutégravir, prise concomitante de médicaments interdits), le taux de réponse pour la population dite "en
réponse virologique (RV)" était de 75 % (120/161, semaine 24) et 69 % (111 /160, semaine 48).
La réponse était plus faible en cas de mutation Q148 à l’inclusion et en particulier en présence de
≥
2 mutations secondaires (Tableau 10). Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé
(TFO) n’était pas associé à la réponse observée à 24 semaines, ni à celle observée à 48 semaines.
Tableau 10 : Réponse virologique selon la résistance à l’inclusion, VIKING-3. Population en RV (ARN
du VIH-1 < 50 c/mL, analyse snapshot)
Type de mutations aux INI
Pas de mutation primaire aux
INI
1
Mutation primaire autre que
Q148H/K/R
2
Semaine 24 (N=161)
SSG = 0 SSG = 1
SSG = 2 SSG > 2 Total
Semaine 48 (N=160)
Total
38/55 (69%)
50/58 (86%)
19/31 (61%)
4/16 (25 %)
2/2
15/20
19/21
9/12
45/55
(100 %) (75 %)
(90 %)
(75 %) (82 %)
2/2
20/20
21/27
8/10
51/59
(100 %) (100 %)
(78 %)
(80 %) (86 %)
2/2
8/12
10/17
20/31
Q148 + 1 mutation secondaire
3
-
(100 %) (67 %)
(59 %)
(65 %)
Q148 +
≥
2 mutations
1/2
2/11
4/16
1/3 (33 %)
-
3
secondaires
(50 %)
(18 %)
(25 %)
1
Antécédent de résistance ou résistance aux INI au test phénotypique uniquement.
57
N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
SSG : résistance génotypique et phénotypique combinée (Monogram Biosciences Net Assessment)
2
3
Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de lymphocytes T CD4+ par rapport à l’inclusion
était, sur la base des données observées, de 61 cellules/mm
3
à la semaine 24 et de 110 cellules/mm
3
à la
semaine 48.
Dans l’étude VIKING-4 (ING116529), réalisée en double aveugle et contrôlée versus placebo, 30 adultes
infectés par le VIH-1, déjà traités par un traitement antirétroviral, avec résistance génotypique primaire aux
INIs à l’inclusion, ont été randomisés pour recevoir soit le dolutégravir 50 mg en comprimés pelliculés
2 fois/jour, soit le placebo, tout en poursuivant le traitement antirétroviral en cours en échec, pendant 7 jours.
Tous les sujets ont ensuite reçu du dolutégravir dans une phase en ouvert. A l’inclusion, l’âge médian des
patients était de 49 ans, 20 % étaient des femmes, 58 % étaient non-caucasiens et 23 % étaient co-infectés
par le virus de l’hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l’inclusion était de 160 cellules/mm
3
, la
durée médiane de traitement antirétroviral était de 13 ans et 63 % des patients appartenaient à la classe C du
CDC. À l’inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d’antirétroviraux : 80 %
avaient
≥
2 mutations majeures aux INTI, 73 %
≥
1 mutation majeure aux INNTI et 67 %
≥
2 mutations
majeures aux IP ; 83 % étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53 %) étaient infectés par
un virus portant la mutation Q148 à l’inclusion. Le critère principal d’évaluation au jour 8 a montré que le
dolutégravir à 50 mg en comprimés pelliculés 2 fois/jour était supérieur au placebo, avec une différence
moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d’ARN VIH-1 plasmatique égale à -1,2
log
10
copies/mL (IC 95 % -1,5 ; -0,8 log
10
copies/mL, p < 0,001) par rapport à l’inclusion. Les réponses au
jour 8 dans cette étude contrôlée versus placebo corroboraient celles observées dans l’étude VIKING-3 (non
contrôlée versus placebo), y compris selon les profils de résistance aux inhibiteurs d'intégrase à l’inclusion.
A la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40 %) avaient un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT-E, analyse
Snapshot).
Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets
ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/mL à la semaine 48, étaient de 123/186 (66 %). La proportion de
sujets ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/mL était de 96/126 (76 %) en cas d’absence de mutation Q148,
22/41 (54 %) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26 %) en cas de mutation
Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.
Population pédiatrique
Dans une étude en cours, multicentrique, de phase I/II, réalisée en ouvert pendant 48 semaines
(P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du
dolutégravir ont été évalués après administration une fois par jour en association avec d’autres traitements
chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le VIH-1, âgés de
≥ 4
semaines à <18 ans, la
majorité d’entre eux étant prétraités.
Les résultats d’efficacité (Tableau 11) incluent les participants qui ont reçu les doses recommandées une fois
par jour de comprimés dispersibles ou de comprimés pelliculés.
Tableau 11 : Activité antivirale et immunologique jusqu'à la Semaine 24 et la Semaine 48 chez les
patients pédiatriques
58
Proportion de participants ayant un
taux d’ARN du VIH <50 copies/mL
a, b
Proportion de participants ayant un
taux d’ARN du VIH <400 copies/mL
b
Variation du nombre de cellules CD4+
par rapport à l’inclusion (cellules/mm
3
)
Variation du pourcentage de CD4+ par
rapport à l’inclusion
a
Semaine 24
N=75
n/N
% (IC 95%)
42/75
62/75
Médiane (n)
145 (72)
6 (72)
56
(44,1; 67,5)
82.7
(72,2; 90,4)
(Q1, Q3)
(-64; 489)
(2,5; 10)
Semaine 48
N=66
n/N
% (IC 95%)
43/66
53/66
Médiane (n)
184 (62)
8 (62)
65.2
(52,4; 76,5)
80.3
(68,7; 89,1)
(Q1, Q3)
(-179; 665)
(0,4; 11)
Q1, Q3= Premier et troisième quartiles, respectivement.
Les résultats <200 copies/mL des tests sur ARN du VIH-1 utilisant une limite inférieure de détection de 200 copies/mL ont
été censurés à >50 copies/mL dans cette analyse
b
L'algorithme Snapshot a été utilisé dans les analyses
Chez les participants ayant présenté un échec virologique, 5/36 ont acquis la substitution G118R associée
aux inhibiteurs d'intégrase. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires
associées à l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant
développé la substitution G118R avaient des données phénotypiques disponibles. Le FC du dolutégravir
(indice de résistance («
fold change »)
par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants
variait de 6 à 25 fois.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées
avec Tivicay chez des patients pédiatriques âgés de 4 semaines à moins de 6 ans infectés par le VIH (voir la
rubrique 4.2 pour plus d’informations sur l’usage pédiatrique).
Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du dolutégravir associé à la lamivudine en bithérapie chez
les patients pédiatriques.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets
infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I
menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle (CVb%) pour l’ASC et la C
max
se
situait dans toutes les études entre ~20 et 40 %, et entre 30 à 65 % pour la Cτ. La variabilité PK inter-
individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains.
La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
Les comprimés dispersibles et les comprimés pelliculés n'ont pas la même biodisponibilité. La
biodisponibilité relative des comprimés dispersibles est environ 1,6 fois plus élevée que celle des comprimés
pelliculés. Ainsi, une dose de 30 mg de dolutégravir administrée sous forme de six comprimés dispersibles
de 5 mg aura une exposition similaire à une dose de 50 mg de dolutégravir administrée sous forme de
comprimé(s) pelliculé(s). De même, une dose de 25 mg de dolutégravir administrée sous forme de cinq
comprimés dispersibles de 5 mg fournira une exposition comparable à une dose de 40 mg de dolutégravir
administrée sous forme de quatre comprimés pelliculés de 10 mg.
Absorption
Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un T
max
médian de 2 à
3 heures après la prise, pour la formulation comprimé.
59
La prise de nourriture a augmenté l’importance et ralenti la vitesse de l’absorption du dolutégravir. La
biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas : des repas pauvres, moyennement riches et
riches en graisses ont pour le comprimé pelliculé, respectivement augmenté l'ASC
(0-∞)
du dolutégravir de
33 %, 41 % et 66 %, augmenté la C
max
de 46 %, 52 % et 67 %, et prolongé la T
max
à 3, 4 et 5 heures au lieu
de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun. Ces augmentations pourraient être cliniquement
pertinentes en présence de certaines résistances à la classe des inhibiteurs d’intégrase. Par conséquent, chez
les patients infectés par le VIH avec une résistance aux inhibiteurs d’intégrase, il est recommandé de prendre
Tivicay avec de la nourriture (voir rubrique 4.2). Aucune étude formelle sur l'effet de la nourriture n'a été
menée pour les comprimés dispersibles. Cependant, sur la base des données disponibles, un effet de la
nourriture plus élevé n'est pas attendu pour le comprimé dispersible par rapport au comprimé pelliculé.
La biodisponibilité absolue du dolutégravir n’a pas été établie.
Distribution
Le dolutégravir est fortement lié (> 99%) aux protéines plasmatiques humaines d’après les données
in vitro.
Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH, selon une analyse
pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de
la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans
le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la
radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est
augmentée en cas de faibles taux d’albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets atteints
d’insuffisance hépatique modérée.
Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 13 sujets naïfs de tout traitement,
sous traitement stable associant le dolutégravir à l’association abacavir/lamivudine, la concentration de
dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/mL (comparable à la concentration plasmatique non
liée, et supérieure à la CI
50
).
Le dolutégravir est présent dans l’appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide
cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10% de leur valeur plasmatique, à l'état
d’équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de
leur valeur plasmatique, à l’état d’équilibre.
Biotransformation
Le dolutégravir est principalement métabolisé par glucurono-conjugaison par l’UGT1A1 avec une
composante CYP3A mineure. Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ;
l’élimination rénale de la substance active inchangée est faible (< 1% de la dose). Cinquante-trois pour cent
de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou
partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui
peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. Trente-deux pour cent
de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir
(18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d’un métabolite formé par
l’oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
Interactions médicamenteuses
In vitro,
le dolutégravir n’a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition
(CI
50
> 50
μM)
des enzymes cytochrome P
450
(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l’uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou de l’UGT2B7,
ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4.
In
vitro,
le dolutégravir n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte tenu
de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats des
principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5).
60
In vitro,
le dolutégravir n’est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou OCT 1.
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d’environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est
approximativement d’1L/h chez les patients infectés par le VIH, d’après une analyse pharmacocinétique de
population.
Linéarité/non linéarité
La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la formulation. De façon
générale, après administration orale des comprimés pelliculés, le dolutégravir présentait une
pharmacocinétique non linéaire, avec des augmentations de l’exposition plasmatique inférieures à des
augmentations dose- proportionnelles, pour des doses allant de 2 à 100 mg ; toutefois, l’augmentation de
l’exposition au dolutégravir semble être proportionnelle à la dose entre 25 mg et 50 mg pour la formulation
comprimé pelliculé. Avec la dose de 50 mg en comprimé pelliculé 2 fois/jour, l’exposition sur 24 heures
avait approximativement doublé par rapport à la dose de 50 mg en comprimé pelliculé 1 fois/jour.
Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par dolutégravir en
monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante de la dose, avec une
diminution moyenne de l’ARN de VIH-1 de 2,5 log
10
à 11 jours avec la dose de 50 mg en comprimé
pelliculé. La réponse antivirale s’est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe
recevant 50 mg, comprimé pelliculé.
D’après les modélisations PK/PD, utilisant des données poolées provenant d'études cliniques chez des
patients résistants à la classe des inhibiteurs de l’intégrase, une augmentation de la posologie de 50 mg,
comprimé pelliculé deux fois par jour à 100 mg, comprimé pelliculé deux fois par jour pourrait augmenter
l’efficacité du dolutégravir chez les patients résistants à la classe des inhibiteurs de l’intégrase et avec peu
d’options thérapeutiques en raison de résistances aux différentes classes. Il était prédit que la proportion de
répondeurs (taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 24 augmente d’environ 4% - 18% chez les
sujets porteurs de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S,
E138A/K/T, L74I. Bien que ces résultats théoriques n’aient pas été confirmés par des essais cliniques, cette
posologie élevée peut être envisagée en cas de présence de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations
secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I chez des patients ayant, de manière générale, des
options thérapeutiques limitées en raison de résistances aux différentes classes. Il n’existe aucune donnée
clinique sur la sécurité ou l’efficacité relative à la posologie de 100 mg, comprimé pelliculé deux fois par
jour. Un traitement en association avec l’atazanavir augmente considérablement l’exposition au dolutégravir
et ne doit pas être utilisé avec cette posologie élevée pour laquelle la sécurité relative à l’exposition au
dolutégravir qui en résulte n’a pas été établie.
Populations particulières
Enfants
La pharmacocinétique du dolutégravir administré une fois par jour sous forme de comprimés dispersibles et
de comprimés pelliculés chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1, âgés de
≥
4
semaines à <18 ans a été évaluée dans deux études en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296).
L'exposition plasmatique simulée à l'état d'équilibre à des doses administrées une fois par jour en fonction du
poids est résumée dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Résumé des paramètres PK simulés du Dolutégravir après l’administration une fois par
jour de doses en fonction du poids chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1
61
Fourchette
de poids (kg)
Formulation
du
Dolutégravir
a
CD
CD
CD
CD
CD
Dose une
fois par
jour (mg)
5
10
15
20
25
40
30
50
50
50
50
Paramètre PK
Moyenne géométrique (IC 90%)
Cmax
(µg/mL)
4,02
(2,12; 7,96)
5,90
(3,23; 10,9)
6,67
(3,75; 12,1)
6,61
(3,80; 11,5)
7,17
(4,10; 12,6)
6,96
(3,83; 12,5)
7,37
(4,24; 12,9)
7,43
(4,13; 13,3)
6,74
(3,73; 12,1)
6,20
(3,45; 11,1)
4,93
(2,66; 9,08)
ASC0-24h
(µg*h/mL)
49,4
(21,6; 115)
67,4
(30,4; 151)
68,4
(30,6; 154)
63,1
(28,9; 136)
69,5
(32,1; 151)
72,6
(33,7; 156)
72,0
(33,3; 156)
78,6
(36,8; 171)
71,4
(33,2; 154)
66,6
(30,5; 141)
54,0
(24,4; 118)
46 (37-134)
C24h
(ng/mL)
1070
(247; 3830)
1240
(257; 4580)
964
(158; 4150)
719
(102; 3340)
824
(122; 3780)
972
(150; 4260)
881
(137; 3960)
1080
(178; 4690)
997
(162; 4250)
944
(154; 4020)
814
(142; 3310)
995 (697-
2260)
3 à <6
6 à <10
b
6 à <10
c
10 à <14
14 à <20
CP
CD
20 à <25
CP
25 à <30
30 à <35
≥35
CP
CP
CP
Cible: Moyenne géométrique
CD = comprimé dispersible
CP = comprimé pelliculé
a. La biodisponibilité du dolutégravir CD est ~1,6 fois celle du dolutégravir CP.
b. < 6 mois
c.
≥ 6 mois
L'exposition plasmatique simulée à l'état d'équilibre à des doses administrées deux fois par jour en fonction
du poids en tant qu’alternative, est résumée dans le Tableau 13. Contrairement à une administration une fois
par jour, les données simulées pour une administration deux fois par jour en tant qu’alternative n'ont pas été
confirmées dans les essais cliniques.
Tableau 13 : Résumé des paramètres PK simulés du Dolutégravir après l’administration deux fois par
jour en tant qu’alternative, de doses en fonction du poids chez des sujets pédiatriques infectés par le
VIH-1
62
Fourchette
de poids (kg)
Formulation
du
Dolutégravir
a
CD
CD
CD
CD
Dose deux
fois par
jour (mg)
5
10
10
15
20
15
25
15
25
25
25
Paramètre PK
Moyenne géométrique (IC 90%)
Cmax
(µg/mL)
4,28
(2,10; 9,01)
6,19
(3,15; 12,6)
4,40
(2,27; 8,68)
5,78
(2,97; 11,4)
4,98
(2,55; 9,96)
5,01
(2,61; 9,99)
5,38
(2,73; 10,8)
4,57
(2,37; 9,05)
4,93
(2,50; 9,85)
4,54
(2,31; 9,10)
3,59
(1,76; 7,36)
ASC0-12h
(µg*h/mL)
31,6
(14,6; 71,4)
43,6
(19,4; 96,9)
30,0
(13,5; 66,0)
39,6
(17,6; 86,3)
35,9
(16,5; 77,4)
34,7
(15,8; 76,5)
39,2
(18,1; 85,4)
32,0
(14,6; 69,1)
35,9
(16,4; 77,4)
33,3
(15,3; 72,4)
26,8
(12,1; 58,3)
C12h
(ng/mL)
1760
(509; 5330)
2190
(565; 6960)
1400
(351; 4480)
1890
(482; 6070)
1840
(496; 5650)
1690
(455; 5360)
2040
(567; 6250)
1580
(414; 4930)
1910
(530; 5760)
1770
(494; 5400)
1470
(425; 4400)
6 à <10
b
6 à <10
c
10 à <14
14 à <20
CP
CD
20 à <25
CP
CD
25 à <30
CP
30 à <35
≥35
CP
CP
CD = comprimé dispersible
CP = comprimé pelliculé
a. La biodisponibilité du dolutégravir CD est ~1,6 fois celle du dolutégravir CP.
b. < 6 mois
c.
≥ 6 mois
Sujets âgés
L’analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes
infectés par VIH-1 a montré qu’il n’y avait pas d’effet cliniquement pertinent de l’âge sur l’exposition au
dolutégravir.
Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
Insuffisance rénale
La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d’élimination mineure du dolutégravir. Une
étude de la pharmacocinétique d’une dose unique de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés a été
effectuée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et comparés à des témoins
sains. L’exposition au dolutégravir était diminuée d’environ 40% chez des sujets atteints d’insuffisance
rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation
63
posologique n’est considérée nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Tivicay n’a pas été étudié chez
des patients dialysés.
Insuffisance hépatique
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Une dose unique de 50 mg de
dolutégravir en comprimés pelliculés a été administrée à 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de
dolutégravir était similaire, l’exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les sujets
atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation posologique
n’est considérée nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. L’effet d’une
insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du Tivicay n’a pas été étudié.
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les médicaments
altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement significative. Dans une méta-
analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d’études cliniques réalisées chez des sujets
sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n=7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir
avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets
ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
Sexe
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et
III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l’exposition au
dolutégravir.
Race
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et
III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de la race sur l’exposition au
dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir après l’administration d’une dose unique orale à des
sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).
Infection concomitante avec l’hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite C
n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets
co-infectés par le virus de l’hépatite B sont limitées.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le dolutégravir n’a pas eu d’effet mutagène ou clastogène dans des études
in vitro
effectuées sur des
bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude
in vivo
du micronoyau chez les
rongeurs. Le dolutégravir n’a pas eu d’effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
Le dolutégravir n’a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu’à une dose de 1000 mg/kg/jour, la
plus haute dose testée (24 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose
administrée 2 fois/jour).
L’administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour,
du 6
ème
au 17
ème
jour de gestation n’a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement
ou de tératogénicité (27 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose administrée
2 fois/jour). Dans une étude de développement pré/post-natal réalisée chez le rat, une diminution du poids
corporel des jeunes rats en période de développement a été observée pendant l'allaitement à une dose toxique
pour la mère (approximativement 27 fois l'exposition chez l'Homme, à la dose maximale recommandée chez
l'Homme).
L’administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour, du 6
ème
au 18
ème
jour de gestation n’a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (0,40 fois
64
l'exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose administrée 2 fois/jour). Chez des lapins,
une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d’urine, arrêt de
la prise de poids) a été observée à 1 000 mg/kg (0,40 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur
l’ASC pour une dose administrée 2 fois/jour).
Dans une étude de toxicité réalisée chez des jeunes rats, l'administration de dolutégravir a entraîné deux
décès en période de pré-sevrage à la dose de 75 mg/kg/jour. Durant la période de pré-sevrage, la moyenne de
gain de poids corporel était diminuée dans ce groupe et cette diminution a persisté après sevrage chez les
femelles pendant toute la durée de l'étude. A cette dose, l'exposition systémique au dolutégravir (basée sur
l'ASC) était d'environ 17 à 20 fois plus élevée que celle obtenue chez l'Homme, pour le niveau d'exposition
recommandé en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les jeunes rats par rapport aux
adultes. À la dose sans effet toxique observable (NOAEL) de 2 mg/kg/jour, les valeurs de l'ASC chez les
jeunes rats au jour 13 post-partum étaient
∼
3 à 6 fois plus élevées que chez les patients pédiatriques pesant 3
à <10 kg (âgés de 4 semaines à > 6 mois).
L’effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études
de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes
(durée maximale de 38 semaines). L’effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation
gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions systémiques
approximativement 21 fois et 0,82 fois l’exposition clinique humaine pour une dose administrée 2 fois/jour
d’après l’ASC, respectivement. Comme l’intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à l’administration
locale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m
2
. L’intolérance GI chez
le singe est apparue à une dose 15 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant
un poids de 50 kg chez l’homme), et 5 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/m
2
administrée 2 fois/jour.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Carboxyméthylamidon sodique
Dioxyde de silicium colloïdal et cellulose microcristalline Crospovidone
Fumarate de stéaryle sodique
Sulfate de calcium dihydraté
Sucralose
Arôme crème de fraise
Pelliculage :
Dioxyde de titane (E171)
Hypromellose
Macrogol
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
65
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions
particulières de conservation concernant la température.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à visser avec sécurité enfant, en polypropylène
et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Un flacon contient 60 comprimés dispersibles et un
dessiccant.
Un godet doseur et une seringue pour administration orale, tous deux fabriqués en polypropylène avec des
graduations, sont fournis dans la boîte. Le piston de la seringue pour administration orale est en PEHD.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Des instructions détaillées pour la dispersion du comprimé sont fournies dans la notice (voir les instructions
d’utilisation étape par étape).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/007
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 janvier 2014
Date du dernier renouvellement : 21 septembre 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l’Agence européenne des
médicaments http://www.ema.europa.eu.
66
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
67
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Comprimés pelliculés :
GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Espagne
OU
Delpharm
Poznań Spółka Akcyjna,
ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Pologne.
Comprimés dispersibles 5 mg :
GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Espagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du
médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste
des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une
étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
68
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
69
A. ÉTIQUETAGE
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR - comprimés pelliculés 10 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 10 mg de dolutégravir
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
71
11.
NOM ET ADRESSEDU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DE LOT
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
tivicay 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
72
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON - comprimés pelliculés 10 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 10 mg, comprimés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 10 mg de dolutégravir
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
73
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DE LOT
15.
16.
17.
18.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
74
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR - comprimés pelliculés 25 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 25mg, comprimés pelliculés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 25 mg de dolutégravir
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
75
11.
NOM ET ADRESSEDU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DE LOT
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
tivicay 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
76
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON - comprimés pelliculés 25 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 25 mg, comprimés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 25 mg de dolutégravir
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
77
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DE LOT
15.
16.
17.
18.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
78
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR - comprimés pelliculés 50 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANTQUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
79
11.
NOM ET ADRESSEDU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DE LOT
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
tivicay 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
80
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON - comprimés pelliculés 50 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 50 mg, comprimés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
81
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DE LOT
15.
16.
17.
18.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR - comprimés dispersibles 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 5 mg, comprimés dispersibles
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient du dolutégravir sodique correspondant à 5 mg de dolutégravir
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés dispersibles
Cette boîte contient un godet doseur et une seringue pour administration orale
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANTQUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.
Ne pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
83
11.
NOM ET ADRESSEDU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/007
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DE LOT
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
tivicay 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
84
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON - comprimés dispersibles 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 5 mg, comprimés dispersibles
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient du dolutégravir sodique correspondant à 5 mg de dolutégravir
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés dispersibles
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Ne pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
85
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/007
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DE LOT
15.
16.
17.
18.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
86
B. NOTICE
87
Notice : Information de l’utilisateur
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
Dolutégravir
Veuillez lire attentivement cette notice avant que vous (ou votre enfant, s’il s’agit du patient) ne
preniez ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament a été personnellement prescrit pour vous (ou votre enfant, s’il s’agit du patient). Ne le
donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Tivicay et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tivicay
Comment prendre Tivicay
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Tivicay
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Tivicay et dans quels cas est-il utilisé
Tivicay contient une substance active appelée dolutégravir. Le dolutégravir appartient à un groupe de
médicaments antirétroviraux appelé
inhibiteurs d’intégrase (INI).
Tivicay est utilisé dans le traitement de l’infection par le
VIH (virus de l’immunodéficience humaine)
chez
les adultes, les adolescents et les enfants âgés d’au moins 6 ans ou plus, et pesant au moins 14 kg.
Tivicay ne guérit pas l’infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus présente dans votre corps et la
maintient à un niveau bas, ce qui permet également d’augmenter le nombre de cellules CD4 dans votre sang.
Les cellules CD4 sont un type de globules blancs importants pour aider votre corps à combattre les
infections.
Tout le monde ne répond pas au traitement par Tivicay de manière identique. Votre médecin s’assurera
régulièrement de l’efficacité de votre traitement.
Tivicay est toujours utilisé en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (association
antirétrovirale).
Pour contrôler votre infection par le VIH et empêcher son aggravation, vous devez
continuer de prendre tous vos médicaments, sauf indication contraire de votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tivicay
Ne prenez jamais Tivicay :
•
si vous (ou votre enfant, s’il s’agit du patient) êtes allergique au dolutégravir ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
•
si vous (ou votre enfant) prenez un autre médicament appelé fampridine (également connue sous le
nom de dalfampridine, utilisé dans la sclérose en plaques).
88
→
Si vous pensez que l’un de ces cas s’applique pour vous (ou votre enfant), parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Soyez vigilant en cas de symptômes importants
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d’autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s’agir notamment des maladies suivantes :
•
Symptômes d’infection et d’inflammation
•
Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter pendant que
vous (ou votre enfant, s’il s’agit du patient) prenez Tivicay.
→
Prenez connaissance des informations contenues dans la rubrique 4 de cette notice.
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans, pesant moins de 14 kg ou
dont l’infection par le VIH est résistante à d’autres médicaments de la même famille que Tivicay.
L’utilisation de Tivicay, comprimés pelliculés chez l’enfant de moins de 6 ans ou pesant moins de 14 kg n’a
pas encore été étudiée.
Les enfants doivent
respecter les rendez-vous prévus chez le médecin
(voir «Utilisation chez les enfants et
les adolescents» dans la rubrique 3 pour plus d’informations).
Autres médicaments et Tivicay
Informez votre médecin si vous (ou votre enfant) prenez, avez récemment pris ou prévoyez de prendre tout
autre médicament.
Ne prenez pas Tivicay
avec le médicament suivant :
•
fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine), utilisée dans la
sclérose en plaques.
Certains médicaments peuvent modifier l’action de Tivicay ou favoriser la survenue d’effets indésirables.
Tivicay peut également modifier l’action de certains autres médicaments.
Prévenez votre médecin
si vous (ou votre enfant) prenez un ou plusieurs médicaments figurant dans la liste
suivante :
•
metformine, médicament utilisé pour traiter le
diabète
•
médicaments appelés
antiacides,
utilisés dans le traitement de l’indigestion et des
brûlures
d’estomac. Vous ne devez pas prendre d’antiacide
au cours des 6 heures qui précèdent la prise de
Tivicay, ou pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay (voir
aussi rubrique 3).
•
suppléments en calcium, suppléments en fer et multivitamines.
Vous ne devez pas prendre de
suppléments en calcium, de suppléments en fer ou de multivitamines
au cours des 6 heures qui
précèdent la prise de Tivicay, ou pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay
(voir aussi
rubrique 3).
•
étravirine, éfavirenz, fosamprénavir/ritonavir, névirapine ou tipranavir/ritonavir, utilisés dans le
traitement de
l’infection par le VIH
•
rifampicine, utilisée dans le traitement de la tuberculose et d’autres
infections bactériennes
•
phénytoïne et phénobarbital, utilisés dans le traitement de l’épilepsie
•
oxcarbazépine et carbamazépine, utilisés dans le traitement de l’épilepsie ou des
troubles bipolaires
•
millepertuis
(Hypericum
perforatum),
produit à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression
→
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien
si vous (ou votre enfant) prenez l’un de ces
médicaments. Votre médecin prendra éventuellement la décision d’adapter votre dose ou de vous
prescrire des examens supplémentaires.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse :
→
Parlez avec votre médecin
des risques et des bénéfices de Tivicay.
89
La prise de Tivicay au moment de la conception ou au cours des six premières semaines de la grossesse
pourrait accroître le risque d’un type d’anomalie congénitale, appelé anomalie de fermeture du tube neural,
tel que le spina bifida (malformation de la colonne vertébrale).
Si vous êtes susceptible d’être enceinte pendant que vous recevez Tivicay :
→
Parlez-en à votre médecin
et discutez de la nécessité d'une contraception, telle qu'un préservatif
ou la pilule.
Informez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte ou si vous planifiez une
grossesse. Votre médecin ajustera votre traitement. N’arrêtez pas de prendre Tivicay sans consulter votre
médecin car vous pourriez mettre votre santé en danger ainsi que celle de votre enfant à naître.
Allaitement
L’allaitement
n’est pas recommandé
chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH peut se
transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.
Une petite quantité des composants de Tivicay peut passer dans le lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez
en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Tivicay peut provoquer des sensations vertigineuses et d’autres effets secondaires pouvant diminuer votre
vigilance.
→
Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines
à moins que vous ne soyez sûr de ne pas être
affecté.
Tivicay contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,
c’est-à-dire qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Tivicay
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
•
•
•
La dose habituelle
est de 50 mg
une fois par jour.
Si vous prenez
certains autres médicaments,
la dose est de 50 mg
deux fois par jour.
Pour le VIH résistant
à d’autres médicaments de la même famille que Tivicay, la dose habituelle
est de 50 mg,
deux fois par jour.
Votre médecin vous indiquera quelle dose de Tivicay convient dans votre cas.
Avalez le(s) comprimé(s) avec un peu de liquide.
Tivicay peut être pris
avec ou sans nourriture.
Quand Tivicay est pris deux fois par jour, votre médecin
peut vous recommander de le prendre avec de la nourriture.
90
Tivicay est également disponible sous forme de
comprimés dispersibles.
Les comprimés pelliculés et les
comprimés dispersibles ne sont pas les mêmes, par conséquent,
n’interchangez pas
les comprimés pelliculés
et les comprimés dispersibles sans en parler d'abord à votre médecin.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
•
La dose
de Tivicay
pour les enfants
doit être ajustée à mesure qu’ils grandissent ou prennent du
poids.
→
Il est donc important que les enfants
respectent les rendez-vous prévus chez le médecin.
•
Les enfants et les adolescents pesant au moins 20 kg peuvent prendre la dose pour adulte, c’est-à-
dire 50 mg, une fois par jour ou 25 mg deux fois par jour. Votre médecin décidera de la manière dont
Tivicay doit être administré.
•
Pour les enfants âgés de 6 à 12 ans, votre médecin décidera de la dose adéquate de Tivicay, en
fonction du poids de votre enfant.
•
Afin de réduire le risque d'étouffement, les enfants
ne doivent pas avaler plus d'un comprimé à la
fois.
•
Tivicay
ne
doit
pas
être utilisé chez les enfants et les adolescents dont le
VIH est résistant
à d’autres
médicaments de la même famille que Tivicay.
Antiacides
Les antiacides sont utilisés pour traiter
l’indigestion
et les
brûlures d’estomac
; ils peuvent empêcher
l’absorption de Tivicay par votre organisme et diminuer son efficacité.
Vous ne devez pas prendre d’antiacide
au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Tivicay, ou pendant
au moins 2 heures après la prise de Tivicay. D’autres médicaments visant à diminuer le taux d’acidité,
comme la ranitidine et l’oméprazole, peuvent être pris en même temps que Tivicay.
→Demandez
conseil à votre médecin sur la prise de médicaments visant à diminuer l’acidité en même
temps que Tivicay.
Suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines
Les suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines peuvent empêcher l’absorption de
Tivicay par votre organisme et diminuer son efficacité.
Vous ne devez pas prendre
de suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines au cours des
6 heures qui précèdent la prise de Tivicay et pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay.
→
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de suppléments en calcium, suppléments en fer ou
multivitamines avec Tivicay.
Si vous avez pris plus de Tivicay que vous n’auriez dû
Si vous (ou votre enfant) avez pris trop de comprimés de Tivicay,
demandez conseil à votre médecin ou
votre pharmacien.
Si possible, montrez-leur la boîte de Tivicay.
Si vous avez oublié de prendre Tivicay
Si vous (ou votre enfant) avez oublié de prendre une dose, prenez la dose oubliée dès que possible. Mais si la
dose suivante doit être prise moins de 4 heures plus tard, vous ne devez pas prendre la dose oubliée ; prenez
la dose suivante à l’heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement normalement.
Ne prenez pas de dose double
pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
N’arrêtez pas de prendre Tivicay sans en parler à votre médecin
Prenez Tivicay tant que votre médecin vous le recommande. N’arrêtez pas votre traitement à moins que votre
médecin ne vous le conseille.
Si vous avez des questions sur l’utilisation de ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
91
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Elles sont peu fréquentes chez les personnes prenant Tivicay. Les signes incluent :
•
éruption cutanée
•
température corporelle élevée (fièvre)
•
manque d’énergie (fatigue)
•
gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-œdème), entraînant une gêne respiratoire
•
douleurs musculaires ou articulaires.
→
Vous devez immédiatement consulter un médecin.
Votre médecin pourra décider d’effectuer des
analyses hépatiques (pour votre foie), rénales (pour vos reins) ou sanguines et pourra vous demander
d’arrêter de prendre Tivicay.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d’1 personne sur 10
:
•
maux de tête
•
diarrhées
•
envie de vomir (nausées).
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 10
:
•
éruption cutanée
•
démangeaisons (prurit)
•
vomissements
•
maux d’estomac (douleurs
abdominales)
•
inconfort au niveau de l’estomac
(gêne abdominale)
•
prise de poids
•
insomnie
•
sensations vertigineuses
•
rêves anormaux
•
dépression (sentiment de profonde tristesse et de dévalorisation)
•
anxiété
•
manque d’énergie (fatigue)
•
gaz (flatulences)
•
augmentation du taux d’enzymes hépatiques (du foie)
•
augmentation du taux d’enzymes produites dans les muscles (créatine
phosphokinase).
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 100
:
•
inflammation du foie (hépatite)
•
tentative de suicide*
•
pensées suicidaires*
•
attaque de panique
•
douleurs articulaires
•
douleurs musculaires.
* En particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de santé mentale
auparavant.
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 1000
:
•
insuffisance hépatique (les signes peuvent inclure un jaunissement de la peau et du blanc des yeux ou
des urines inhabituellement foncées)
•
augmentation de la bilirubine (un test de la fonction hépatique) dans votre sang.
92
•
suicide (en particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de santé
mentale auparavant)
→
Prévenez immédiatement votre médecin
si vous présentez des problèmes de santé mentale (voir
également les autres problèmes de santé mentale ci-dessus).
Symptômes d’infection et d’inflammation
Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce
qui peut favoriser la survenue d’infections graves (infections
opportunistes).
Ces infections peuvent rester
« silencieuses » et ne pas être détectées par le système immunitaire affaibli avant l’instauration du traitement.
Après le début du traitement, le système immunitaire se renforce et peut combattre les infections, ce qui peut
provoquer des symptômes révélateurs d’une infection ou d’une inflammation. Ces symptômes incluent
généralement une
fièvre,
accompagnée de certains des symptômes suivants :
•
maux de tête
•
maux d’estomac
•
difficultés à respirer
Dans de rares cas, comme le système immunitaire se renforce, il peut également attaquer les tissus sains du
corps (maladie
auto-immune).
Les symptômes des maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois
après le début du traitement contre l’infection par le VIH. Les symptômes incluent :
•
palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements
•
hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)
•
faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc.
Si vous (ou votre enfant) développez un ou plusieurs symptômes d’infection
et d’inflammation ou si
vous constatez un ou plusieurs des symptômes décrits ci-dessus :
→
Prévenez immédiatement votre médecin.
Ne prenez pas d’autres médicaments contre l’infection
sans l’avis de votre médecin.
Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Certaines personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie
appelée
ostéonécrose.
Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque
d’irrigation sanguine de l’os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes
qui :
•
prennent une association de traitements antirétroviraux depuis longtemps
•
prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes
•
consomment de l’alcool
•
ont un système immunitaire très affaibli
•
sont en surpoids.
Les signes évocateurs d’une ostéonécrose comprennent :
•
une raideur au niveau des articulations
•
des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou ou de l’épaule)
•
des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :
→
Informez-en votre médecin.
Effets sur le poids corporel, les lipides et le glucose sanguins
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé
et du mode de vie, et parfois aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin
d'évaluer ces changements.
Déclaration des effets indésirables
93
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la
sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Tivicay
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après la mention
EXP.
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions
particulières de conservation concernant la température.
Tivicay 25 mg et 50 mg, comprimés pelliculés
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Tivicay
-
La substance active est le dolutégravir. Chaque comprimé contient du dolutégravir sodique
correspondant à 10 mg, 25 mg ou 50 mg de dolutégravir.
-
Les autres composants sont : mannitol (E421), cellulose microcristalline, povidone,
carboxyméthylamidon sodique, fumarate de stéaryle sodique, poly(alcool vinylique) partiellement
hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc et oxyde de fer jaune (E172) pour les comprimés
de 25 mg et 50 mg.
Comment se présente Tivicay et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Tivicay 10 mg sont blancs, ronds, biconvexes, portant le code 'SV 572' sur une
face et '10' sur l’autre. Le flacon contient un dessiccant destiné à réduire l'humidité. Conservez le dessiccant
une fois le flacon ouvert, ne le jetez pas.
Les comprimés pelliculés de Tivicay 25 mg sont jaune pâle, ronds, biconvexes et gravés 'SV 572' sur une
face et '25' sur l’autre.
Les comprimés pelliculés de Tivicay 50 mg sont jaunes, ronds, biconvexes et gravés 'SV 572' sur une face et
'50' sur l’autre.
Les comprimés pelliculés sont fournis en flacons contenant 30 ou 90 comprimés. Certaines présentations
peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas.
94
Fabricant
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Espagne
OU
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna,
ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Pologne.
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359
80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30
210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
95
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Tel: + 386 80688869
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Date de dernière révision de cette notice :
{mois
AAAA}.
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
96
Notice : Information de l’utilisateur
Tivicay 5 mg, comprimés dispersibles
Dolutégravir
Veuillez lire attentivement cette notice avant que vous (ou votre enfant, s’il s’agit du patient) ne
preniez ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament a été personnellement prescrit pour vous (ou votre enfant, s’il s’agit du patient). Ne le
donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Tivicay et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tivicay
3. Comment prendre Tivicay
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Tivicay
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Des instructions d'utilisation étape par étape sont également fournies
1.
Qu’est-ce que Tivicay et dans quels cas est-il utilisé
Tivicay contient une substance active appelée dolutégravir. Le dolutégravir appartient à un groupe de
médicaments antirétroviraux appelé
inhibiteurs d’intégrase (INI).
Tivicay est utilisé dans le traitement de l’infection par le
VIH (virus de l’immunodéficience humaine)
chez
les adultes, les adolescents et les enfants âgés d’au moins 4 semaines ou plus, et pesant au moins 3 kg.
Tivicay ne guérit pas l’infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus présente dans votre corps et la
maintient à un niveau bas, ce qui permet également d’augmenter le nombre de cellules CD4 dans votre sang.
Les cellules CD4 sont un type de globules blancs importants pour aider votre corps à combattre les
infections.
Tout le monde ne répond pas au traitement par Tivicay de manière identique. Votre médecin s’assurera
régulièrement de l’efficacité de votre traitement.
Tivicay est toujours utilisé en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (association
antirétrovirale).
Pour contrôler votre infection par le VIH et empêcher son aggravation, vous devez
continuer de prendre tous vos médicaments, sauf indication contraire de votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tivicay
Ne prenez jamais Tivicay :
•
si vous (ou votre enfant, s’il s’agit du patient) êtes allergique au dolutégravir ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
•
si vous (ou votre enfant) prenez un autre médicament appelé fampridine (également connue sous le
nom de dalfampridine, utilisé dans la sclérose en plaques).
97
→
Si vous pensez que l’un de ces cas s’applique pour vous (ou votre enfant), parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Soyez vigilant en cas de symptômes importants
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d’autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s’agir notamment des maladies suivantes :
•
Symptômes d’infection et d’inflammation
•
Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter pendant que
vous (ou votre enfant, s’il s’agit du patient) prenez Tivicay.
→
Prenez connaissance des informations contenues dans la rubrique 4 de cette notice.
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 4 semaines, pesant moins de 3 kg ou
dont l’infection par le VIH est résistante à d’autres médicaments de la même famille que Tivicay.
L’utilisation de Tivicay, comprimés dispersibles chez l’enfant de moins de 4 semaines ou pesant moins de 3
kg n’a pas encore été étudiée.
Les enfants doivent
respecter les rendez-vous prévus chez le médecin
(voir «Utilisation chez les enfants et
les adolescents» dans la rubrique 3 pour plus d’informations).
Autres médicaments et Tivicay
Informez votre médecin si vous (ou votre enfant) prenez, avez récemment pris ou prévoyez de prendre tout
autre médicament.
Ne prenez pas Tivicay
avec le médicament suivant :
•
fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine), utilisée dans la
sclérose en plaques.
Certains médicaments peuvent modifier l’action de Tivicay ou favoriser la survenue d’effets indésirables.
Tivicay peut également modifier l’action de certains autres médicaments.
Prévenez votre médecin
si vous (ou votre enfant) prenez un ou plusieurs médicaments figurant dans la liste
suivante :
•
metformine, médicament utilisé pour traiter le
diabète
•
médicaments appelés
antiacides,
utilisés dans le traitement de l’indigestion et des
brûlures
d’estomac. Vous ne devez pas prendre d’antiacide
au cours des 6 heures qui précèdent la prise de
Tivicay, ou pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay (voir
aussi rubrique 3).
•
suppléments en calcium, suppléments en fer et multivitamines.
Vous ne devez pas prendre de
suppléments en calcium, de suppléments en fer ou de multivitamines
au cours des 6 heures qui
précèdent la prise de Tivicay, ou pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay
(voir aussi
rubrique 3).
•
étravirine, éfavirenz, fosamprénavir/ritonavir, névirapine ou tipranavir/ritonavir, utilisés dans le
traitement de
l’infection par le VIH
•
rifampicine, utilisée dans le traitement de la tuberculose et d’autres
infections bactériennes
•
phénytoïne et phénobarbital, utilisés dans le traitement de l’épilepsie
•
oxcarbazépine et carbamazépine, utilisés dans le traitement de l’épilepsie ou des
troubles bipolaires
•
millepertuis
(Hypericum
perforatum),
produit à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression
→
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien
si vous (ou votre enfant) prenez l’un de ces
médicaments. Votre médecin prendra éventuellement la décision d’adapter votre dose ou de vous
prescrire des examens supplémentaires.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse :
→
Parlez avec votre médecin
des risques et des bénéfices de Tivicay.
98
La prise de Tivicay au moment de la conception ou au cours des six premières semaines de la grossesse
pourrait accroître le risque d’un type d’anomalie congénitale, appelé anomalie de fermeture du tube neural,
tel que le spina bifida (malformation de la colonne vertébrale).
Si vous êtes susceptible d’être enceinte pendant que vous recevez Tivicay :
→
Parlez-en à votre médecin
et discutez de la nécessité d'une contraception, telle qu'un préservatif
ou la pilule.
Informez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte ou si vous planifiez une
grossesse. Votre médecin ajustera votre traitement. N’arrêtez pas de prendre Tivicay sans consulter votre
médecin car vous pourriez mettre votre santé en danger ainsi que celle de votre enfant à naître.
Allaitement
L’allaitement
n’est pas recommandé
chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH peut se
transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.
Une petite quantité des composants de Tivicay peut passer dans le lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez
en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Tivicay peut provoquer des sensations vertigineuses et d’autres effets secondaires pouvant diminuer votre
vigilance.
→
Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines
à moins que vous ne soyez sûr de ne pas être
affecté.
Tivicay contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,
c’est-à-dire qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Tivicay
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Adultes
•
La dose adulte habituelle
est de 30 mg (dose prise sous forme de six comprimés dispersibles de 5
mg)
une fois par jour.
•
Si vous prenez
certains autres médicaments,
la dose est de 30 mg (dose prise sous forme de six
comprimés dispersibles de 5 mg)
deux fois par jour.
•
Pour le VIH résistant
à d’autres médicaments de la même famille que Tivicay, la dose habituelle
est de 30 mg (dose prise sous forme de six comprimés dispersibles de 5 mg),
deux fois par jour.
Votre médecin vous indiquera quelle dose de Tivicay convient dans votre cas.
99
Utilisation chez les enfants et les adolescents
•
La dose
de Tivicay
pour les enfants
doit être ajustée à mesure qu’ils grandissent ou prennent du
poids.
→
Il est donc important que les enfants
respectent les rendez-vous prévus chez le médecin.
•
Les enfants et les adolescents pesant au moins 20 kg peuvent prendre la dose pour adulte, c’est-à-dire
30 mg, une fois par jour ou 15 mg deux fois par jour. Votre médecin décidera de la manière dont
Tivicay doit être administré.
•
Pour les enfants âgés d’au moins 4 semaines et pesant entre 3 et 20 kg, votre médecin décidera de la
dose adéquate de Tivicay, en fonction du poids et de l’âge de votre enfant.
•
Si les comprimés sont avalés entiers avec de l'eau, les enfants
ne doivent pas avaler plus d'un
comprimé à la fois
afin de réduire le risque d'étouffement.
•
Tivicay
ne
doit
pas
être utilisé chez les enfants et les adolescents dont le
VIH est résistant
à d’autres
médicaments de la même famille que Tivicay.
Comment prendre les comprimés dispersibles
•
Les comprimés dispersibles peuvent être dispersés dans l'eau potable ou avalés entiers avec de l'eau
potable. Lorsqu’ils sont dispersés, la quantité d'eau dépendra du nombre de comprimés prescrits.
Le(s) comprimé(s) doi(ven)t être entièrement dispersé(s) avant d'être avalé(s).
Voir les instructions d'utilisation séparées,
concernant la façon de disperser et d'administrer les
comprimés à l'aide du godet doseur et de la seringue pour administration orale fournis dans cette
boîte.
•
Ne pas
mâcher, couper ou écraser les comprimés.
•
Tivicay peut être pris
avec ou sans nourriture.
Quand Tivicay est pris deux fois par jour, votre
médecin peut vous recommander de le prendre avec de la nourriture.
Tivicay est également disponible sous forme de
comprimés pelliculés.
Les comprimés pelliculés et les
comprimés dispersibles ne sont pas les mêmes, par conséquent,
n’interchangez pas
les comprimés pelliculés
et les comprimés dispersibles sans en parler d'abord à votre médecin.
Antiacides
Les antiacides sont utilisés pour traiter
l’indigestion
et les
brûlures d’estomac
; ils peuvent empêcher
l’absorption de Tivicay par votre organisme et diminuer son efficacité.
Vous ne devez pas prendre d’antiacide
au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Tivicay, ou pendant
au moins 2 heures après la prise de Tivicay. D’autres médicaments visant à diminuer le taux d’acidité,
comme la ranitidine et l’oméprazole, peuvent être pris en même temps que Tivicay.
→
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de médicaments visant à diminuer l’acidité en
même temps que Tivicay.
Suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines
Les suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines peuvent empêcher l’absorption de
Tivicay par votre organisme et diminuer son efficacité.
Vous ne devez pas prendre
de suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines au cours des
6 heures qui précèdent la prise de Tivicay et pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay.
→
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de suppléments en calcium, suppléments en fer ou
multivitamines avec Tivicay.
Si vous avez pris plus de Tivicay que vous n’auriez dû
Si vous (ou votre enfant) avez pris trop de comprimés de Tivicay,
demandez conseil à votre médecin ou
votre pharmacien.
Si possible, montrez-leur la boîte de Tivicay.
Si vous avez oublié de prendre Tivicay
Si vous (ou votre enfant) avez oublié de prendre une dose, prenez la dose oubliée dès que possible. Mais si la
dose suivante doit être prise moins de 4 heures plus tard, vous ne devez pas prendre la dose oubliée ; prenez
la dose suivante à l’heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement normalement.
Ne prenez pas de dose double
pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
100
N’arrêtez pas de prendre Tivicay sans en parler à votre médecin
Prenez Tivicay tant que votre médecin vous le recommande. N’arrêtez pas votre traitement à moins que votre
médecin ne vous le conseille.
Si vous avez des questions sur l’utilisation de ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Elles sont peu fréquentes chez les personnes prenant Tivicay. Les signes incluent :
•
éruption cutanée
•
température corporelle élevée (fièvre)
•
manque d’énergie (fatigue)
•
gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-œdème), entraînant une gêne respiratoire
•
douleurs musculaires ou articulaires.
→
Vous devez immédiatement consulter un médecin.
Votre médecin pourra décider d’effectuer des
analyses hépatiques (pour votre foie), rénales (pour vos reins) ou sanguines et pourra vous demander
d’arrêter de prendre Tivicay.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d’1 personne sur 10
:
•
maux de tête
•
diarrhées
•
envie de vomir (nausées).
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 10
:
•
éruption cutanée
•
démangeaisons (prurit)
•
vomissements
•
maux d’estomac (douleurs
abdominales)
•
inconfort au niveau de l’estomac
(gêne abdominale)
•
prise de poids
•
insomnie
•
sensations vertigineuses
•
rêves anormaux
•
dépression (sentiment de profonde tristesse et de dévalorisation)
•
anxiété
•
manque d’énergie (fatigue)
•
gaz (flatulences)
•
augmentation du taux d’enzymes hépatiques (du foie)
•
augmentation du taux d’enzymes produites dans les muscles (créatine
phosphokinase).
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 100
:
•
inflammation du foie (hépatite)
•
tentative de suicide*
•
pensées suicidaires*
•
attaque de panique
101
•
douleurs articulaires
•
douleurs musculaires.
*
En particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de santé mentale
auparavant.
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 1000
:
•
insuffisance hépatique (les signes peuvent inclure un jaunissement de la peau et du blanc des yeux ou
des urines inhabituellement foncées)
•
augmentation de la bilirubine (un test de la fonction hépatique) dans votre sang.
•
suicide (en particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de santé
mentale auparavant)
→
Prévenez immédiatement votre médecin
si vous présentez des problèmes de santé mentale (voir
également les autres problèmes de santé mentale ci-dessus).
Symptômes d’infection et d’inflammation
Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce
qui peut favoriser la survenue d’infections graves (infections
opportunistes).
Ces infections peuvent rester
« silencieuses » et ne pas être détectées par le système immunitaire affaibli avant l’instauration du traitement.
Après le début du traitement, le système immunitaire se renforce et peut combattre les infections, ce qui peut
provoquer des symptômes révélateurs d’une infection ou d’une inflammation. Ces symptômes incluent
généralement une
fièvre,
accompagnée de certains des symptômes suivants :
•
maux de tête
•
maux d’estomac
•
difficultés à respirer
Dans de rares cas, comme le système immunitaire se renforce, il peut également attaquer les tissus sains du
corps (maladie
auto-immune).
Les symptômes des maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois
après le début du traitement contre l’infection par le VIH. Les symptômes incluent :
•
palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements
•
hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)
•
faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc.
Si vous (ou votre enfant) développez un ou plusieurs symptômes d’infection
et d’inflammation ou si
vous constatez un ou plusieurs des symptômes décrits ci-dessus :
→
Prévenez immédiatement votre médecin.
Ne prenez pas d’autres médicaments contre l’infection
sans l’avis de votre médecin.
Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Certaines personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie
appelée
ostéonécrose.
Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque
d’irrigation sanguine de l’os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes
qui :
•
prennent une association de traitements antirétroviraux depuis longtemps
•
prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes
•
consomment de l’alcool
•
ont un système immunitaire très affaibli
•
sont en surpoids.
102
Les signes évocateurs d’une ostéonécrose comprennent :
•
une raideur au niveau des articulations
•
des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou ou de l’épaule)
•
des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :
→
Informez-en votre médecin.
Effets sur le poids corporel, les lipides et le glucose sanguins
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé
et du mode de vie, et parfois aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin
d'évaluer ces changements.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la
sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Tivicay
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après la mention
EXP.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions
particulières de conservation concernant la température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Tivicay
- La substance active est le dolutégravir. Chaque comprimé contient du dolutégravir sodique
correspondant à 5 mg de dolutégravir.
- Les autres composants sont : mannitol (E421), cellulose microcristalline, povidone,
carboxyméthylamidon sodique, dioxyde de silicium colloïdal et cellulose microcristalline, crospovidone,
fumarate de stéaryle sodique, sulfate de calcium dihydraté, sucralose, arôme crème de fraise, dioxyde de
titane (E171), hypromellose et macrogol.
Comment se présente Tivicay et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés dispersibles de Tivicay 5 mg sont blancs, ronds, biconvexes, portant le code 'SV H7S' sur
une face et '5' sur l’autre. Le flacon contient un dessiccant destiné à réduire l'humidité. Conservez le
dessiccant une fois le flacon ouvert, ne le jetez pas.
Les comprimés dispersibles sont fournis en flacons contenant 60 comprimés.
Un godet doseur et une seringue pour administration orale sont fournis dans la boîte.
103
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas.
Fabricant
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Espagne
104
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359
80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 1 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
Slovenská republika
105
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Date de dernière révision de cette notice :
{mois
AAAA}.
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
106
Instructions d'utilisation étape par étape
Lisez ces instructions d’utilisation avant d'administrer une dose de médicament.
Suivez les étapes, en utilisant de l'eau potable propre pour préparer et administrer une dose à un nourrisson ou à un
enfant qui ne peut pas avaler les comprimés.
Information importante
Administrez toujours ce médicament exactement comme votre professionnel de santé vous l'a indiqué. Parlez-en à votre
professionnel de santé en cas de doute.
Ne pas
mâcher, couper ou écraser les comprimés.
Si vous oubliez d’administrer une dose de médicament, administrez la dose dès que possible. Mais si la dose suivante
doit être prise moins de 4 heures plus tard, vous ne devez pas administrer la dose oubliée ; administrez la dose suivante
à l’heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement normalement. Ne donnez pas 2 doses en même temps et ne
donnez pas plus que ce qui a été prescrit par votre professionnel de santé.
Si vous administrez trop de médicaments, demandez immédiatement une aide médicale d'urgence.
Si votre enfant est capable et préfère avaler les comprimés, vous pouvez ignorer les étapes suivantes.
Godet
Piston
Flacon
Embout
Seringue orale
107
Votre boîte contient :
•
•
Un flacon contenant 60 comprimés.
Kit de dosage :
-
-
Godet:
utilisez-le pour préparer et administrer le médicament aux
enfants.
Seringue pour administration orale:
utilisez-la pour administrer le médicament aux
nourrissons.
Vous aurez également besoin de :
•
Eau potable propre.
Préparation
.
1. Versez de l’eau
Guide de Volume d’Eau
Nombre de
1 2 3 4 5 6
comprimés
Volume
d’eau
5 mL
10 mL
•
Versez de l'eau potable propre dans le godet.
Le Guide de Volume d'Eau ci-dessus indique la quantité d'eau nécessaire pour la dose prescrite.
Utilisez uniquement de l'eau potable.
Ne pas
utiliser une autre boisson ou de la nourriture pour préparer la dose.
2. Préparez le médicament
108
Agitez d’un mouvement
circulaire pendant
1 à 2
minutes
•
Ajoutez le nombre prescrit de comprimé(s) dans l'eau.
•
Agitez doucement le godet d’un mouvement circulaire pendant 1 à 2 minutes pour disperser le(s) comprimé(s).
Le médicament deviendra trouble. Veillez à ne pas renverser le médicament.
•
Vérifiez que le médicament est prêt. S'il y a des morceaux de comprimé, agitez le godet d’un mouvement
circulaire jusqu'à ce qu'ils disparaissent.
Si vous renversez le médicament, nettoyez le liquide renversé.
Jetez le reste du médicament préparé et faites une nouvelle dose.
Vous devez administrer la dose de médicament dans les 30 minutes suivant la préparation de la dose.
Si la dose a
été préparée depuis plus de 30 minutes, éliminez la dose et préparez une nouvelle dose de médicament.
Administration du médicament
3. Administrez le médicament
109
Administrez le médicament à un enfant
•
Assurez-vous que l'enfant est debout. Administrez l’intégralité du médicament préparé à l'enfant.
•
Ajoutez encore 5 mL d'eau potable dans le godet, agitez d’un mouvement circulaire et administrez le tout à l'enfant.
•
Répétez ceci s'il reste du médicament afin de vous assurer que l'enfant reçoive la dose complète.
Administrez le médicament à un nourrisson
•
Placez l'embout de la seringue pour administration orale dans le médicament préparé et aspirez l’intégralité du
médicament dans la seringue pour administration orale en tirant sur le piston.
•
Placez l’embout de la seringue pour administration orale contre l’intérieur de la joue du nourrisson. Appuyez
doucement sur le piston pour administrer la dose lentement.
•
Ajoutez encore 5 mL d'eau potable dans le godet et agitez d’un mouvement circulaire. Aspirez le médicament
restant dans la seringue pour administration orale et administrez le tout au nourrisson.
•
Répétez ceci s'il reste du médicament afin de vous assurer que le nourrisson reçoive la dose complète.
Attendez que le médicament soit avalé.
110
Nettoyage
4. Nettoyez les éléments de dosage
•
•
Lavez le godet avec de l'eau.
Retirez le piston de la seringue pour administration orale et lavez les éléments de la seringue pour
administration orale séparément avec de l'eau. Laissez les éléments sécher complètement avant de les
réassembler et de les ranger.
Tous les éléments utilisés devront être propres avant de préparer la dose suivante.
•
Informations concernant la conservation
Conservez les comprimés dans le flacon. Conservez le flacon soigneusement fermé.
Le flacon contient un dessiccant qui aide à garder les comprimés au sec.
Ne
mangez
pas
le dessiccant.
Ne
retirez
pas
le
dessiccant.
Tenir tous les médicaments hors de la portée des enfants.
Informations concernant l’élimination
Lorsque tous les comprimés du flacon ont été pris ou s’ils ne sont plus nécessaires, jetez le flacon, le godet et la
seringue pour administration orale.
Jetez-les en suivant les directives locales relatives aux ordures ménagères.
Vous aurez un nouveau godet et une nouvelle seringue pour administration orale dans votre prochaine boîte.
111
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 10 mg de dolutégravir.
Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 25 mg de dolutégravir.
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
Comprimé blanc, rond, biconvexe d'environ 6 mm de diamètre, gravé 'SV 572' sur une face et '10' sur
l'autre.
Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés
Comprimé jaune pâle, rond, biconvexe d'environ 7 mm de diamètre, gravé 'SV 572' sur une face et '25' sur
l'autre.
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
Comprimé jaune, rond, biconvexe d'environ 9 mm de diamètre, gravé 'SV 572' sur une face et '50' sur
l'autre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Tivicay est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), chez les adultes, les adolescents et les enfants
âgés d'au moins 6 ans ou plus et pesant au moins 14 kg.
4.2 Posologie et mode d'administration
Tivicay doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Adultes
Patients infectés par le VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou
cliniquement suspectée)
La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg une fois par jour par voie orale.
Le dolutégravir doit être administré deux fois par jour dans cette population en cas de prise concomitante
avec certains médicaments (par ex. : éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir ou rifampicine). Voir
rubrique 4.5.
Patients infectés par le VIH-1 avec résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou
cliniquement suspectée)
La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour.
D'après une modélisation, en cas de résistance documentée incluant une mutation Q148 avec au moins
2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, une augmentation de posologie peut être
envisagée chez des patients ayant un nombre limité d'options thérapeutiques (moins de 2 médicaments
actifs) en raison de résistances aux différentes classes (voir rubrique 5.2).
La décision d'utiliser dolutégravir chez ces patients est basée sur le profil de résistance aux inhibiteurs
d'intégrase (voir rubrique 5.1).
Adolescents âgés de 12 ans et plus, à moins de 18 ans, et pesant au moins 20 kg
Chez les patients infectés par le VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, la dose
recommandée de dolutégravir est de 50 mg une fois par jour. En tant qu'alternative et selon les préférences,
la dose de 25 mg peut être prise deux fois par jour (voir rubrique 5.2). En cas de résistance aux inhibiteurs
d'intégrase, les données sont insuffisantes pour recommander une dose de dolutégravir chez les adolescents.
Enfants âgés de 6 ans et plus, à moins de 12 ans, et pesant au moins 14 kg
Chez les patients infectés par le VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, la dose
recommandée de dolutégravir est déterminée en fonction du poids de l'enfant (voir Tableau 1 et rubrique
5.2).
Tableau 1 : Recommandations posologiques en pédiatrie pour les comprimés pelliculés
Poids corporel (kg)
Dose
de 14 à moins de 20
40 mg une fois par jour
20 ou plus
50 mg une fois par jour
En tant qu'alternative et selon les préférences, la dose peut être divisée équitablement en 2 doses, avec une
dose prise le matin et une dose prise le soir (voir Tableau 2 et rubrique 5.2).
Tableau 2 : Recommandations posologiques alternatives en pédiatrie pour les comprimés pelliculés
Poids corporel (kg)
Dose
de 14 à moins de 20
20 mg deux fois par jour
20 ou plus
25 mg deux fois par jour
En cas de résistance aux inhibiteurs d'intégrase, les données sont insuffisantes pour recommander une dose
de dolutégravir chez les enfants.
Comprimés dispersibles
moins 14 kg. Tivicay est également disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients âgés
de 4 semaines et plus et pesant au moins 3 kg, ou pour les patients pour lesquels les comprimés pelliculés ne
sont pas appropriés. Les patients peuvent changer de formulation entre les comprimés pelliculés et les
comprimés dispersibles. Cependant, la biodisponibilité des comprimés pelliculés et des comprimés
dispersibles n'est pas comparable ; ils ne sont donc pas interchangeables, sur une base de milligramme à
milligramme (voir rubrique 5.2). Par exemple, la dose adulte recommandée pour les comprimés pelliculés est
de 50 mg contre 30 mg pour les comprimés dispersibles. Les patients qui changent de formulation entre les
comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles doivent suivre les recommandations posologiques
spécifiques à la formulation.
Omission de doses
En cas d'oubli d'une dose de Tivicay, le patient doit prendre Tivicay dès que possible s'il reste plus de
4 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit
pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.
Sujets âgés
Les données concernant l'utilisation de dolutégravir chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées.
Aucun élément n'indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux
patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère,
modérée ou sévère (ClCr < 30 mL/min, non dialysés). Il n'y a pas de données disponibles chez les sujets
dialysés, cependant, aucune différence pharmacocinétique n'est attendue dans cette population (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) ; le dolutégravir doit par conséquent être
utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Le dolutégravir est également disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les enfants âgés de 4
semaines et plus et pesant au moins 3 kg. Cependant, la sécurité d'emploi et l'efficacité du dolutégravir chez
les enfants âgés de moins de 4 semaines ou pesant moins de 3 kg n'ont pas encore été établies. En cas de
résistance aux inhibiteurs d'intégrase, les données sont insuffisantes pour recommander une dose de
dolutégravir chez les enfants et les adolescents. Les informations actuellement disponibles sont présentées
aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune posologie ne peut être préconisée.
Mode d'administration
Voie orale.
Tivicay peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). En présence d'une résistance à la classe des
inhibiteurs d'intégrase, Tivicay doit être préférentiellement pris avec de la nourriture pour augmenter
l'exposition (en particulier chez les patients porteurs de mutations Q148) (voir rubrique 5.2).
Afin de réduire le risque d'étouffement, les patients ne doivent pas avaler plus d'un comprimé à la fois et
dans la mesure du possible, les enfants pesant de 14 à moins de 20 kg doivent préférentiellement prendre les
comprimés sous forme dispersible.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.
Les médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont substrats du transporteur de cations organiques 2
4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Résistances à la classe des inhibiteurs d'intégrase nécessitant une attention particulière
La décision d'utiliser le dolutégravir en cas de résistance aux inhibiteurs d'intégrase doit prendre en compte
le fait que l'activité du dolutégravir est considérablement compromise pour les souches virales présentant
une mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (voir
rubrique 5.1). L'efficacité attendue avec le dolutégravir en présence d'une telle résistance aux inhibiteurs
d'intégrase est incertaine (voir rubrique 5.2).
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci étaient
caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement
d'organe, comme une atteinte hépatique sévère. Le dolutégravir et les autres médicaments suspectés doivent
être arrêtés immédiatement dès l'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une réaction
d'hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée avec
augmentation des enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires,
phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, éosinophilie, angio-oedème). L'état clinique,
ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. Un retard dans l'arrêt du
dolutégravir ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité
peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration
du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une
aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières
semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples
pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées
et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement
doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite
auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai
de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après
l'initiation du traitement.
Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été
rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par
dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus
de l'hépatite B et/ou C. L'instauration ou le maintien d'un traitement efficace contre l'hépatite B (selon les
recommandations de traitement) doit faire l'objet d'une attention particulière lors de l'instauration d'un
traitement contenant du dolutégravir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (voir
rubrique 4.8).
Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que le dolutégravir ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas
l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à
l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une
surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées
au VIH.
Les facteurs qui diminuent l'exposition au dolutégravir doivent être évités en cas de résistance à la classe des
inhibiteurs d'intégrase. Ceci inclut l'administration concomitante de médicaments qui diminuent l'exposition
au dolutégravir (tels que les agents antiacides à base de magnésium et d'aluminium, les suppléments en fer et
en calcium, les compléments multivitaminés et les agents inducteurs, l'étravirine (sans inhibiteurs de
protéase boostés), l'association tipranavir/ritonavir, la rifampicine, le millepertuis et certains médicaments
antiépileptiques) (voir rubrique 4.5).
Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation posologique de
la metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration concomitante avec dolutégravir
afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La metformine étant éliminée par voie
rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant avec dolutégravir.
Cette association peut augmenter le risque d'acidose lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale
modérée (stade 3a, clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59 mL/min) ; elle doit donc être
utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement
envisagée.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l'utilisation de corticoïdes, des
biphosphonates, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle
élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH
et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux
patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou
des difficultés pour se mouvoir.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la
maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids corporel, il est bien établi
dans certains cas qu'il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins
devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles
lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Lamivudine et dolutégravir
La bithérapie associant 50 mg de dolutégravir une fois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour a
été étudiée dans le cadre de deux grandes études randomisées, en aveugle, GEMINI 1 et GEMINI 2 (voir
rubrique 5.1). Cette association ne peut être utilisée que dans le traitement de l'infection par le VIH-1, en
l'absence de résistance connue ou suspectée à la classe des inhibiteurs d'intégrase ou à la lamivudine.
Excipients
Tivicay contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir
Tous les facteurs qui diminuent l'exposition au dolutégravir doivent être évités en présence d'une résistance
à la classe des inhibiteurs d'intégrase.
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir
les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration
plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 3). L'administration
concomitante de dolutégravir avec d'autres médicaments inhibant ces enzymes peut augmenter la
concentration plasmatique de dolutégravir (voir Tableau 3).
L'absorption du dolutégravir est réduite par certains agents antiacides (voir Tableau 3).
Effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu
des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des
médicaments-substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la Pgp
(pour plus d'informations, voir la rubrique 5.2).
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur
d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1. In vivo, une diminution de 10 à 14 % de la
clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE-1) a été
observée chez les patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de
médicaments dont l'excrétion dépend de l'OCT2 et/ou de MATE-1 (par ex., fampridine [également connue
sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 3).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OAT1 et OAT3 (transporteurs d'anions organiques).
Compte tenu de l'absence d'effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l'OAT, une
inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le
dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de
l'OAT3.
Le Tableau 3 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments
antirétroviraux et non antirétroviraux.
Tableau des interactions
Les interactions entre le dolutégravir et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 3 (le
symbole « » indique une augmentation, le symbole « » indique une diminution, le symbole « »
indique une absence de modification ; ASC signifie l'aire sous la courbe concentration/temps ; Cmax signifie
la concentration maximum observée ; " C" signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre
2 prises).
Tableau 3 : Interactions médicamenteuses
Médicaments par Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Étravirine sans
Dolutégravir
L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés
inhibiteurs de protéase ASC 71 %
diminue la concentration plasmatique de
boostés
Cmax 52 %
dolutégravir. La posologie recommandée de
C 88 %
dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois
par jour en cas d'administration concomitante avec
Étravirine
l'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés.
(induction des enzymes
Chez les patients pédiatriques, la dose journalière,
UGT1A1 et CYP3A)
définie en fonction du poids de l'enfant, doit être
administrée deux fois par jour. Le dolutégravir ne
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
doit pas être utilisé avec l'étravirine sans co-
administration avec l'atazanavir/ritonavir, le
darunavir/ritonavir ou le lopinavir/ritonavir chez
les patients résistants aux INIs (voir ci-dessous
dans le tableau).
Lopinavir/ritonavir +
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
étravirine
ASC 11%
Cmax 7%
C 28%
LPV
RTV
Darunavir/ritonavir + Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
étravirine
ASC 25%
Cmax 12%
C 36%
DRV
RTV
Éfavirenz
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir chez
ASC 57 %
l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
Cmax 39 %
d'administration concomitante avec l'éfavirenz.
C 75 %
Chez les patients pédiatriques, la dose journalière,
définie en fonction du poids de l'enfant, doit être
Éfavirenz (témoins
administrée deux fois par jour.
historiques)
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
(induction des enzymes
d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas
UGT1A1 et CYP3A)
l'éfavirenz doivent être envisagées (voir
rubrique 4.4).
Névirapine
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir chez
(non étudié, la diminution de l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
l'exposition devrait être
d'administration concomitante avec la névirapine.
similaire à celle observée
Chez les patients pédiatriques, la dose journalière,
avec l'éfavirenz du fait de
définie en fonction du poids de l'enfant, doit être
l'induction)
administrée deux fois par jour.
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas la
névirapine doivent être envisagées
(voir rubrique 4.4).
Rilpivirine
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 12 %
Cmax 13 %
C 22 %
Rilpivirine
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Ténofovir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 1 %
Cmax 3 %
C 8 %
Ténofovir
Inhibiteurs de protéase
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Atazanavir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 91 %
Cmax 50 %
La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser
C 180 %
50 mg deux fois par jour en cas d'association avec
l'atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de
Atazanavir (témoins
l'absence de données.
historiques)
(inhibition des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Atazanavir/ritonavir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 62 %
Cmax 34 %
La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser
C 121 %
50 mg deux fois par jour en cas d'association avec
l'atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de
Atazanavir
l'absence de données.
Ritonavir
(inhibition des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Tipranavir/ritonavir
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir chez
(TPV+RTV)
ASC 59 %
l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
Cmax 47 %
d'administration concomitante avec
C 76 %
tipranavir/ritonavir. Chez les patients pédiatriques,
la dose journalière, définie en fonction du poids de
(induction des enzymes
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.
UGT1A1 et CYP3A)
Cette association doit être évitée en cas de
résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase
(voir rubrique 4.4).
Fosamprénavir/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en
ritonavir (FPV+RTV) ASC 35 %
l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs
Cmax 24 %
d'intégrase.
C 49 %
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
(induction des enzymes
d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas le
UGT1A1 et CYP3A)
fosamprénavir/ritonavir doivent être envisagées.
Darunavir/ritonavir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 22 %
Cmax 11 %
C24 38 %
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Lopinavir/ritonavir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 4 %
Cmax 0 %
C24 6 %
Autres médicaments antiviraux
Daclatasvir
Dolutégravir
Le daclatasvir n'a pas modifié de façon
ASC 33%
cliniquement significative la concentration
Cmax 29%
plasmatique du dolutégravir. Le dolutégravir n'a
C 45%
pas modifié la concentration plasmatique du
Daclatasvir
daclatasvir. Aucune adaptation posologique n'est
nécessaire.
Autres médicaments
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Inhibiteurs des canaux potassiques
Fampridine
Fampridine
La co-administration avec le dolutégravir peut
(également connue
provoquer des convulsions en raison de
sous le nom de
l'augmentation de la concentration plasmatique de
dalfampridine)
fampridine via l'inhibition du transporteur OCT2 ;
la co-administration n'a pas été étudiée. La co-
administration de fampridine avec le dolutégravir
est contre-indiquée.
Anticonvulsivants
Carbamazépine
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir chez
ASC 49%
l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de
Cmax 33%
prise concomitante avec la carbamazépine. Chez
C 73%
les patients pédiatriques, la dose journalière,
définie en fonction du poids de l'enfant, doit être
administrée deux fois par jour. Si possible, des
alternatives à la carbamazépine doivent être
utilisées chez les patients résistants aux INI.
Oxcarbazépine
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir chez
Phénytoïne
(non étudié, une diminution l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de
Phénobarbital
est attendue du fait de
prise concomitante avec ces inducteurs
l'induction des enzymes
métaboliques. Chez les patients pédiatriques, la
UGT1A1 et CYP3A ; la
dose journalière, définie en fonction du poids de
diminution de l'exposition
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si
devrait être similaire à celle possible, des alternatives à ces inducteurs
observée avec la
métaboliques doivent être utilisées chez les
carbamazépine)
patients résistants aux INI.
Médicaments antifongiques azolés
Kétoconazole
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Fluconazole
(non étudié)
D'après les données disponibles avec d'autres
Itraconazole
inhibiteurs du CYP3A4, une nette augmentation
Posaconazole
n'est pas attendue.
Voriconazole
Produits de phytothérapie
Millepertuis
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir chez
(non étudié, une diminution l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de
est attendue du fait de
prise concomitante avec le millepertuis. Chez les
l'induction des enzymes
patients pédiatriques, la dose journalière, définie
UGT1A1 et CYP3A ; la
en fonction du poids de l'enfant, doit être
diminution de l'exposition
administrée deux fois par jour. Si possible, d'autres
devrait être similaire à celle associations n'incluant pas le millepertuis doivent
observée avec la
être utilisées chez les patients résistants aux INI.
carbamazépine)
Antiacides et compléments alimentaires
Antiacides contenant
Dolutégravir
Les antiacides à base de magnésium/aluminium
du magnésium et de
ASC 74 %
doivent être pris à distance de la prise de
l'aluminium
Cmax 72 %
dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures
(complexe se liant aux ions
avant).
polyvalents)
Suppléments en
Dolutégravir
Les suppléments en calcium, en fer ou
calcium
ASC 39 %
compléments multivitaminés doivent être pris à
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Cmax 37 %
distance de la prise de dolutégravir (au moins
C24 39 %
2 heures après ou 6 heures avant).
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Suppléments en fer
Dolutégravir
ASC 54 %
Cmax 57 %
C24 56 %
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Compléments
Dolutégravir
multivitaminés
ASC 33 %
Cmax 35 %
C24 32 %
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Corticostéroïdes
Prednisone
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 11 %
Cmax 6 %
C 17 %
Antidiabétiques
Metformine
Metformine
Une adaptation posologique de la metformine doit
En cas de co-administration être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de
avec le dolutégravir 50 mg
l'administration concomitante avec dolutégravir
une fois par jour :
afin de maintenir le contrôle de la glycémie. Chez
Metformine
les patients ayant une insuffisance rénale modérée,
ASC 79%
une adaptation posologique de la metformine doit
Cmax 66%
être envisagée en cas de co-administration avec
En cas de co-administration dolutégravir en raison d'un risque accru d'acidose
avec le dolutégravir 50 mg
lactique lié à l'augmentation de la concentration de
deux fois par jour :
la metformine (voir rubrique 4.4).
Metformine
ASC 145 %
Cmax 111%
Antimycobactériens
Rifampicine
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir chez
ASC 54 %
l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
Cmax 43 %
d'administration concomitante avec la rifampicine
C 72 %
en l'absence de résistance à la classe des
inhibiteurs d'intégrase. Chez les patients
(induction des enzymes
pédiatriques, la dose journalière, définie en
UGT1A1 et CYP3A)
fonction du poids de l'enfant, doit être administrée
deux fois par jour.
Cette association doit être évitée en cas de
résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase
(voir rubrique 4.4).
Rifabutine
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 5 %
Cmax 16 %
C 30 %
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol (EE)
Dolutégravir
Le dolutégravir n'a pas d'effet
et norelgestromine
EE
pharmacodynamique sur l'hormone lutéinisante
(NGMN)
ASC 3 %
(LH), l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et la
Cmax 1 %
progestérone. Aucune adaptation posologique des
contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont
NGMN
co-administrés avec le dolutégravir.
ASC 2 %
Cmax 11 %
Analgésiques
Méthadone
Dolutégravir
Aucun des médicaments ne requiert d'adaptation
Méthadone
posologique.
ASC 2 %
Cmax 0 %
C 1 %
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube
neural avec le dolutégravir (voir ci-dessous), et envisager l'utilisation de moyens de contraception efficaces.
Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par
dolutégravir doivent être discutés avec la patiente.
Grossesse
L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au Botswana,
montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant
pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas sur 3 591 naissances (0,19%;
IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%) chez les
enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception.
L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas
pour 1 000 naissances d'enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du tube neural
surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après la conception
(environ 6 semaines après la date des dernières règles). Si une grossesse est confirmée au cours du premier
trimestre, pendant le traitement par dolutégravir, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du
dolutégravir versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente en
tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de développement d'une anomalie de fermeture
du tube neural.
accru d'anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir pendant la
grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque d'anomalies de
fermeture du tube neural.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le
développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence (voir rubrique
5.3). Il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l'animal.
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestre n'ont
pas mis en évidence de risque accru de toxicité foetale/néo-natale. Le dolutégravir peut être utilisé au cours
du deuxième et du troisième trimestre de grossesse lorsque le bénéfice attendu est considéré comme
supérieur au risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités. On ne dispose pas d'informations
suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les
études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du dolutégravir sur la fertilité des mâles ou des
femelles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients
au cours du traitement par dolutégravir. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables du
dolutégravir doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule
ou à utiliser une machine.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus sévère, observé chez un seul patient, a été une réaction d'hypersensibilité
caractérisée notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4). Les
effets indésirables les plus fréquents apparus sous traitement ont été des nausées (13 %), une diarrhée (18 %)
et des céphalées (13 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement reliés au dolutégravir sont listés par
classe de systèmes d'organes et fréquence.
Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu
fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000).
Classe de systèmes Fréquence Effets indésirables
d'organes
(tout grade)
(MedDRA)
Affections du système Peu fréquent
Hypersensibilité (voir rubrique 4.4)
immunitaire
Peu fréquent
Syndrome de restauration immunitaire (voir
rubrique 4.4)**
Affections
Fréquent
Insomnie
psychiatriques
Fréquent
Rêves anormaux
Fréquent
Dépression
Fréquent
Anxiété
Peu fréquent
Attaque de panique
Peu fréquent
Idées suicidaires*, tentative de suicide*
*en particulier chez les patients ayant des antécédents
de dépression ou de maladie psychiatrique.
Rare
Suicide*
*en particulier chez les patients ayant des antécédents
de dépression ou de maladie psychiatrique.
Affections du système Très fréquent
Céphalées
nerveux
Fréquent
Sensations vertigineuses
Affections gastro-
Très fréquent
Nausées
intestinales
Très fréquent
Diarrhées
Fréquent
Vomissements
Fréquent
Flatulences
Fréquent
Douleur abdominale haute
Fréquent
Douleur abdominale
Fréquent
Gêne abdominale
Affections
Fréquent
Elévation de l'alanine aminotransférase (ALAT)
hépatobiliaires
et/ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
Peu fréquent
Hépatite
Rare
Insuffisance hépatique aiguë, augmentation de la
bilirubine***
Affections de la peau Fréquent
Éruption cutanée
et du tissu sous-
Fréquent
Prurit
cutané
Affections musculo-
Peu fréquent
Arthralgie
squelettiques et
Peu fréquent
Myalgie
systémiques
Troubles généraux et Fréquent
Fatigue
anomalies au site
d'administration
Investigations
Fréquent
Elévation de la créatine phosphokinase (CPK),
augmentation du poids
**voir ci-dessous « Description de certains effets indésirables ».
***en association avec une augmentation des transaminases.
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques
Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement
par dolutégravir puis une stabilisation a été observée pendant 48 semaines. Une variation moyenne de
augmentations de créatinine observées étaient comparables quels que soient les traitements de fond. Ces
variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent pas par un
changement du débit de filtration glomérulaire.
Infection concomitante par le virus de l'hépatite B ou C
Des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de
phase III, sous réserve que les valeurs à l'inclusion des tests de la fonction hépatique aient été inférieures ou
égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil de sécurité chez les patients
co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C était similaire à celui observé chez les patients non co-infectés
par le virus de l'hépatite B ou C, bien que les taux d'anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés
dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de
traitement. Des élévations des tests de la fonction hépatique compatibles avec un syndrome de restauration
immunitaire ont été observées chez certains sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du
traitement par dolutégravir, en particulier chez ceux dont le traitement contre l'hépatite B avait été arrêté
(voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration
du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de
Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; toutefois, le délai de survenue rapporté
est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du
traitement (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Sur la base des données disponibles issues des études en cours P1093 (ING112578) et ODYSSEY (201296)
chez 172 nourrissons, enfants et adolescents (âgés de 4 semaines et plus, à moins de 18 ans et pesant au
moins 3 kg), ayant reçu les doses recommandées de comprimés pelliculés ou de comprimés dispersibles une
fois par jour, il n'y a pas eu d'autres types d'effets indésirables que ceux rapportés dans la population adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.
Une expérience limitée concernant l'utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu'à 250 mg chez des
sujets sains) n'a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant dans la liste des
effets indésirables.
Une prise en charge complémentaire selon l'indication clinique ou telle que recommandée par le centre
national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas
de surdosage en dolutégravir. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique
approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement
lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par
dialyse.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AJ03
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du
transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de
réplication du VIH.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
La CI50 du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de
0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été observées pour
des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du
VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50 moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à
2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec le dolutégravir et les autres médicaments
antirétroviraux testés : stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide,
maraviroc et raltégravir. En outre, aucun effet antagoniste n'a été observé avec le dolutégravir et l'adéfovir,
et la ribavirine n'a pas eu d'effet apparent sur l'activité du dolutégravir.
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice liée aux protéines variait d'un facteur 75, ce qui a
déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 g/mL.
Résistance
Résistance in vitro
L'évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Au cours des 112
jours de culture de la souche de laboratoire HIV-1 IIIB, les mutations sélectionnées sont apparues lentement,
avec une substitution aux positions S153Y et F. L'indice de résistance (« fold change » = FC) maximal était
de 4 (allant de 2 à 4). Ces mutations n'ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans
le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations E92Q (FC = 3) et G193E (également FC
= 3) ont été sélectionnées. La mutation E92Q a été sélectionnée chez les patients traités par dolutégravir qui
présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le
dolutégravir).
Dans d'autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation
R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20ème semaine). Dans des isolats de sous-types C
(n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l'intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans
deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral,
naïfs d'inhibiteur d'intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les sous-types B et C ; cette mutation n'a
pas eu d'effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les
expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n'a pas été détectée chez les patients recevant du
dolutégravir dans les essais de phase III.
Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et
T66I) n'affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des
mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d'intégrase (pour le
la sensibilité au dolutégravir demeure inchangée (FC < 2 par rapport à un virus de type sauvage), sauf dans le
cas de mutations en position Q148, où un FC de 5-10 ou plus est observé lorsqu'elle est associée à certaines
mutations secondaires. L'effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives
dans des expériences de mutagénèse dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en
démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de
résistance n'a été observée (FC inchangé d'environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés
porteurs de la mutation Q148H (FC égal à 1), diverses mutations secondaires ont été observées avec une
augmentation importante du FC jusqu'à des valeurs > 10.
Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage) n'a
été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.
Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été analysés
pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques présentaient
un FC inférieur ou égal à 10 pour le dolutégravir.
Résistance in vivo
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase III,
aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI n'a été observée (n = 1118, suivi de
48 à 96 semaines). Chez des patients naïfs de tout traitement recevant l'association dolutégravir +
lamivudine pendant 144 semaines dans le cadre des études GEMINI (n=716), aucun cas de développement
de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase ou à celle des INTI n'a été observé.
Chez des patients ayant des antécédents d'échecs de traitements antirétroviraux mais naïfs d'inhibiteurs
d'intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d'intégrase ont été observées chez
4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un
traitement de fond choisi par l'investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de
l'intégrase, avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de
l'intégrase, avec un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l'intégrase préexistantes et
pourrait avoir reçu un inhibiteur d'intégrase ou avoir été infecté par transmission d'un virus résistant aux
inhibiteurs d'intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).
En présence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (étude VIKING-3), les mutations suivantes
ont été sélectionnées jusqu'à la semaine 24 chez 32 patients en échec virologique comme défini par le
protocole, et avec des génotypes appariés (tous traités par dolutégravir à raison de 50 mg deux fois/jour +
traitement de fond optimisé) : L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S
(n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et E157E/Q (n = 1).
L'émergence de résistances au dolutégravir apparues sous traitement a typiquement été observée chez les
patients ayant des antécédents de mutation Q148 (à l'inclusion ou dans les antécédents). Cinq patients
supplémentaires ont été en échec virologique comme défini par le protocole entre la semaine 24 et la semaine
48, parmi lesquels 2 ont développé des mutations pendant le traitement. Les mutations ou combinaisons de
mutations développées pendant le traitement étaient : L74I (n=1), N155H (n=2).
L'étude VIKING-4 a évalué le dolutégravir (plus un traitement de fond optimisé) chez 30 sujets ayant une
résistance génotypique primaire aux INIs à l'inclusion. Les mutations développées pendant le traitement
étaient cohérentes avec celles observées dans l'étude VIKING-3.
Chez les patients pédiatriques ayant des antécédents d'échec de traitement, mais naïfs à la classe des
inhibiteurs d'intégrase, la substitution G118R associée aux inhibiteurs d'intégrase a été observée chez 5/159
patients traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par
l'investigateur. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires associées à
l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant développé la
substitution G118R avaient des données phénotypiques disponibles. Le FC du dolutégravir (indice de
résistance (« fold change ») par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants variait de 6 à
25 fois.
Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses environ 3 fois supérieures à la dose
clinique.
Efficacité clinique et sécurité d'emploi
Patients naïfs de traitement
L'efficacité du dolutégravir chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les
analyses de données obtenues à 96 semaines dans le cadre de deux études internationales randomisées,
menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467).
Cette efficacité est confirmée par les données à 96 semaines issues d'une étude randomisée en ouvert et
contrôlée versus comparateur actif (étude FLAMINGO - ING114915) et par les données additionnelles
recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines. L'efficacité du
dolutégravir en association avec la lamivudine chez l'adulte repose sur les données à 144 semaines des
études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148
semaines, randomisées et multicentriques, en double-aveugle.
Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de
dolutégravir une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant
administrés avec soit ABC/3TC, soit TDF/FTC. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans,
14 % étaient des femmes, 15 % étaient non-caucasiens, 11 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B
et/ou C et 2 % appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de
traitement.
Dans l'étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir
une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (Dolutégravir + ABC/3TC), ou d'éfavirenz-
ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de
35 ans, 16 % étaient des femmes, 32 % étaient non-caucasiens, 7 % étaient co-infectés par le virus de
l'hépatite C et 4 % appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires entre les deux
groupes de traitement.
Les résultats à 48 semaines pour le critère principal et d'autres critères (incluant les résultats selon les
principales caractéristiques à l'inclusion)
des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Réponses virologiques obtenues dans les études
SPRING-2 et SINGLE à 48 semaines
(analyse snapshot, < 50 copies/mL)
SPRING-2
SINGLE
Dolutégravir, 50 mg
RAL, 400 mg
Dolutégravir, EFV/TDF/FTC
1 fois/jour + 2 INTI
2 fois/jour + 2
50 mg +
1 fois/jour
N = 411
INTI
ABC/3TC
N = 419
N = 411
1 fois/jour
N = 414
ARN VIH-1
88 %
85 %
88 %
81 %
< 50 copies/mL
Différence entre les
2,5 % (IC à 95 % : -2,2 % ; 7,1 %)
7,4% (IC à 95 % : 2,5 % ; 12,3 %)
traitements*
Absence de réponse
virologique
5 %
8 %
5 %
6 %
ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale à
l'inclusion (copies/mL)
100 000
267 / 297 (90 %)
264 / 295 (89 %)
253 / 280
238 / 288
(90 %)
(83 %)
> 100 000
94 / 114 (82 %)
87 / 116 (75 %)
111 / 134
100 / 131
(83 %)
(76 %)
CD4+ à l'inclusion
(cellules/ mm3)
< 200
43 / 55 (78 %)
34 / 50 (68 %)
45 / 57 (79 %)
48 / 62 (77 %)
200 à < 350
128 / 144 (89 %)
118 / 139 (85 %)
143 / 163
126 / 159
(88 %)
(79 %)
350
190 / 212 (90 %)
199 / 222 (90 %)
176 / 194
164 / 198
(91 %)
(83 %)
INTI associés
ABC/3TC
145 / 169 (86 %)
142 / 164 (87 %)
--
--
TDF/FTC
216 / 242 (89 %)
209 / 247 (85 %)
--
--
Sexe
Homme
308 / 348 (89 %)
305 / 355 (86 %)
307 / 347
291 / 356
(88 %)
(82 %)
Femme
53 / 63 (84 %)
46 / 56 (82 %)
57 / 67 (85 %)
47 / 63 (75 %)
Origine ethnique
Caucasiens
306 / 346 (88 %)
301 / 352 (86 %)
255 / 284
(90 %)
238 /285 (84 %)
Afro-
américains/origines
55 / 65 (85 %)
50 / 59 (85 %)
109 / 130
africaines/autres
(84 %)
99 / 133 (74 %)
Âge (ans)
< 50
324/370 (88 %)
312/365 (85 %)
319/361 (88 %) 302/375 (81 %)
50
37/41 (90 %)
39/46 (85 %)
45/53 (85 %)
36/44 (82 %)
Variation médiane de
CD4 par rapport à
230
230
246
187
l'inclusion
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
Sont inclus : les sujets qui ont modifié leur traitement de fond pour une nouvelle classe ou pour un
traitement de fond non autorisé par le protocole, ou en raison d'un manque d'efficacité avant 48 semaines
(pour l'étude SPRING-2 uniquement) ; les sujets qui ont interrompu le traitement avant 48 semaines en
raison d'un manque ou d'une diminution d'efficacité ; les sujets avec une charge virale 50 copies au cours
des 48 semaines de l'étude.
La différence moyenne ajustée entre les traitements était statistiquement significative (p < 0,001)
A la semaine 48, le dolutégravir était non-inférieur au raltégravir dans l'étude SPRING-2 ; dans l'étude
SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC s'est montrée supérieure à l'association éfavirenz/TDF/FTC
a été plus court chez les patients traités par dolutégravir (28 vs 84 jours, p<0,0001, analyse prédéfinie et
ajustée en fonction de la multiplicité des tests).
Les résultats à la semaine 96 étaient cohérents avec ceux observés à la semaine 48. Dans l'étude SPRING-2,
le dolutégravir était toujours non-inférieur au raltégravir (suppression virale chez 81 % vs 76 % des patients),
avec une variation médiane du taux de CD4 de respectivement 276 vs 264 cellules/mm3. Dans l'étude
SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC était toujours supérieure à l'association EFV/TDF/FTC
(suppression virale chez 80 % vs 72 % des patients, différence entre les traitements de 8,0 % [2,3 ; 13,8],
p=0,006), et avec une variation moyenne ajustée du taux de CD4 de respectivement 325 vs 281 cellules/mm3.
A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE,
avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71 %) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63 %) et
une différence entre les traitements de 8,3 % (2,0 ; 14,6).
Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude randomisée, en ouvert et contrôlée versus comparateur
actif, 484 patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral ont reçu une dose de
dolutégravir 50 mg une fois par jour (n=242) ou de darunavir/ritonavir (DVR/r) 800 mg/100 mg une fois par
jour (n=242), chacune administrée avec ABC/3TC ou TDF/FTC. A l'inclusion, l'âge médian des patients était
de 34 ans, 15 % d'entre eux étant de sexe féminin, 28 % non Caucasiens, 10 % étaient co-infectés par le virus
de l'hépatite B et/ou C, et 3 % de classe C selon la classification du CDC (US Centers for Disease Control
and Prevention) ; ces caractéristiques étaient similaires dans les différents groupes de traitement. A 48
semaines, la suppression virale (ARN VIH-1 < 50 copies/mL) dans le groupe dolutégravir (90 %) était
supérieure à celle observée dans le groupe DRV/r (83 %). La différence ajustée entre les proportions était de
7,1 % (IC à 95 % : 0,9 ; 13,2), p=0,025. A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur
dans le groupe dolutégravir (80 %) par rapport au groupe DRV/r (68 %) (différence ajustée entre les groupes
de traitement [Dolutégravir-(DRV+RTV)]: 12,4 % ; IC 95% : [4,7 ; 20,2]).
Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études identiques de 148 semaines,
randomisées et en double aveugle, 1433 adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, ont été randomisés
afin de recevoir soit une bithérapie associant 50 mg de dolutégravir et 300 mg de lamivudine une fois par
jour, soit une trithérapie associant 50 mg de dolutégravir une fois par jour avec l'association fixe TDF/FTC.
Les patients ont été inclus dans les études si leur taux d'ARN VIH-1 plasmatique lors de la sélection était
compris entre 1000 copies/mL et 500 000 copies/mL. A l'inclusion, dans l'analyse combinée, les
caractéristiques des patients étaient les suivantes : âge médian des patients 33 ans, 15 % de patients de sexe
féminin, 31 % de patients non caucasiens, 6 % de patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et 9 % de
patients au stade 3 de la classification CDC. Approximativement un tiers des patients étaient infectés par un
VIH de sous-type non-B ; ces caractéristiques étaient similaires entre chaque groupe de traitement. A 48
semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le bras dolutégravir plus
lamivudine était non-inférieure à celle observée dans le bras dolutégravir plus TDF/FTC comme indiqué
dans le tableau 6. Les résultats de l'analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études
individuelles, pour lesquelles le critère principal d'évaluation a été atteint (différence entre les proportions de
patients dont l'ARN VIH-1 plasmatique a été < 50 copies/mL à la semaine 48, sur la base de l'algorithme
Snapshot). La différence ajustée était de -2,6 % (IC 95 % : -6,7 ; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7 % (IC
95 % : -4,3 ; 2,9) pour GEMINI-2, avec une marge de non-infériorité pré-définie de 10 %.
Semaine 48 (<50 copies/mL, analyse snapshot)
Dolutégravir + 3TC
Dolutégravir +
(N=716)
TDF/FTC
n/N (%)
(N=717)
n/N (%)
Ensemble des patients
655/716 (91)
669/717 (93)
Différence ajustée -1,7% (IC 95% : -4,4 ; 1,1) a
Selon l'ARN VIH-1 à l'inclusion
100 000 copies/mL
526/576 (91)
531/564 (94)
>100 000 copies/mL
129/140 (92)
138/153 (90)
Selon le taux de CD4+ à l'inclusion
200 cellules/mm3
50/63 (79)
51/55 (93)
>200 cellules/mm3
605/653 (93)
618/662 (93)
Selon le sous-type du VIH-1
B
424/467 (91)
452/488 (93)
Non-B
231/249 (93)
217/229 (95)
Rebond virologique jusqu'à la semaine 48 b
6 (<1)
4 (<1)
Variation moyenne de CD4 par rapport à l'inclusion
à la semaine 48, cellules/mm3
224
217
a Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion : ARN VIH-1 plasmatique (100,000
copies/mL vs. >100,000 copies/mL) et taux de cellules CD4+ (200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3).
b Taux d'ARN VIH-1 plasmatique confirmés 200 copies/mL après confirmation préalable de la suppression virale
<200 copies/mL.
Dans les études GEMINI, à 96 semaines et à 144 semaines, la borne inférieure de l'intervalle de confiance à
95% pour la différence ajustée entre les traitements concernant les proportions de sujets ayant un ARN du
VIH-1 <50 copies/mL (Snapshot) était supérieure à la marge de non-infériorité de -10%, pour les études
individuelles ainsi que pour l'analyse combinée, voir Tableau 7.
Tableau 7
Réponses virologiques (analyse snapshot) obtenues dans les études GEMINI 1 + 2,
données combinées aux Semaines 96 et 144
Données combinées*
GEMINI-1 et GEMINI-2
DTG +
DTG +
DTG +
DTG +
3TC
TDF/FTC
3TC
TDF/FTC
N=716
N=717
N=716
N=717
Semaine 96
Semaine 144
ARN du VIH-1 <50 copies/mL
86%
90%
82%
84%
Différence entre les traitements
(intervalle de confiance à 95%)
-3,4% (-6,7 ; 0,0)
-1,8% (-5,8 ; 2,1)
Absence de réponse virologique
3%
2%
3%
3%
Raisons
Données obtenues dans l'intervalle de
l'analyse et charge virale 50 copies/mL
<1%
<1%
<1%
<1%
Sortie de l'étude pour manque d'efficacité
1%
<1%
1%
<1%
Sortie de l'étude pour d'autres raisons et
charge virale 50 copies/mL
<1%
<1%
<1%
2%
Changement de traitement antirétroviral
<1%
<1%
<1%
<1%
Absence de donnée virologique à la
11%
9%
15%
14%
semaine 96 / semaine 144
Raisons
Sortie de l'étude due à un évènement
3%
3%
4%
4%
indésirable ou un décès
Sortie de l'étude pour d'autres raisons
8%
5%
11%
9%
Perte de vue
3%
1%
3%
3%
Retrait du consentement
3%
2%
4%
3%
Écarts par rapport au protocole
1%
1%
2%
1%
Décision des médecins
1%
<1%
2%
1%
Donnée manquante dans l'intervalle de
0%
<1%
<1%
<1%
l'analyse, mais sujet non sorti d'étude
DTG=Dolutégravir
* Les résultats de l'analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles.
Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion
suivants : ARN VIH-1 plasmatique (100,000 copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules
CD4+ (200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3).
Analyse combinée également stratifiée par étude. Evaluée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement
L'augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ à la semaine 144 était de 302 cellules/mm3 dans le bras
dolutégravir plus lamivudine et de 300 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine.
Emergence de résistance pendant le traitement chez les patients non préalablement traités et en échec
thérapeutique
Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et FLAMINGO, et les 144 semaines de l'étude SINGLE,
aucun cas de résistance primaire aux inhibiteurs d'intégrase ni aux INTI n'a été observée dans les bras de
traitement contenant le dolutégravir. Cette absence d'émergence de résistance a également été observée chez
les patients traités par darunavir/r dans les bras comparateurs de l'étude FLAMINGO. Dans l'étude SPRING-
2, quatre patients du bras RAL se sont retrouvés en échec thérapeutique avec des mutations de résistance
majeure aux INTI, et un patient a été en échec thérapeutique avec une résistance au raltégravir ; dans l'étude
SINGLE, six patients du bras EFV/TDF/FTC se sont retrouvés en échec thérapeutique avec émergence de
mutations associées à une résistance aux INNTI et un patient a été en échec avec une mutation majeure aux
INTI. Pendant les 144 semaines des études GEMINI-1 et GEMINI-2, aucun cas d'émergence de résistance à
la classe des inhibiteurs d'intégrase ou à la classe des INTI n'a été observé dans le bras Dolutégravir+3TC et
dans le bras comparateur Dolutégravir+TDF/FTC.
Patients ayant un antécédent d'échec thérapeutique, mais naïfs d'inhibiteurs d'intégrase
Dans l'étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients
adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont
reçu soit 50 mg de dolutégravir 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de
fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif).
À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32 % étaient des femmes, 50 % étaient non-
du CDC. A l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et
49 % des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
Le Tableau 8 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques
à l'inclusion) de l'étude SAILING.
Tableau 8 : Réponse virologique à 48 semaines dans l'étude SAILING (analyse snapshot,
< 50 copies/mL)
Dolutégravir, 50 mg
RAL, 400 mg
1 fois/jour + TF
2 fois/jour + TF
N = 354§
N = 361§
ARN VIH-1 < 50 copies/mL
71 %
64 %
Différence ajustée entre les traitements
7,4 % (IC à 95 % : 0,7% ; 14,2 %)
Absence de réponse virologique
20 %
28 %
ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale à l'inclusion (copies/mL)
50 000 copies/mL
186 / 249 (75 %)
180 / 254 (71 %)
> 50 000 copies/mL
65 / 105 (62 %)
50 / 107 (47 %)
CD4+ à l'inclusion (cel ules/mm3)
< 50
33 / 62 (53 %)
30 / 59 (51 %)
50 à < 200
77 / 111 (69 %)
76 / 125 (61 %)
200 à < 350
64 / 82 (78 %)
53 / 79 (67 %)
350
77 / 99 (78 %)
71 / 98 (72 %)
Traitement de fond
Score de sensibilité génotypique* < 2
155 / 216 (72 %)
129 / 192 (67 %)
Score de sensibilité génotypique* = 2
96 / 138 (70 %)
101 / 169 (60 %)
Utilisation de DRV dans le traitement de fond
Sans DRV
143 / 214 (67%)
126 / 209 (60%)
Utilisation de DRV avec mutations primaires
50 / 75 (67%)
de résistance aux IP
58 / 68 (85%)
Utilisation de DRV sans mutation primaire
54 / 77 (70%)
de résistance aux IP
50 / 72 (69%)
Sexe
Homme
172 / 247 (70 %)
156 / 238 (66 %)
Femme
79 / 107 (74 %)
74 / 123 (60 %)
Origine ethnique
Caucasiens
133 / 178 (75 %)
125 / 175 (71 %)
Afro-américains/origines africaines/autres
118 / 175 (67 %)
105 / 185 (57 %)
Age (ans)
< 50
196 / 269 (73 %)
172 / 277 (62 %)
50
55 / 85 (65 %)
58 / 84 (69 %)
Sous-type de VIH
Sous-type B
173 / 241 (72 %)
159 / 246 (65 %)
Sous-type C
34 / 55 (62 %)
29 / 48 (60 %)
Autre
43 / 57 (75 %)
42 / 67 (63 %)
Augmentation moyenne des lymphocytes T
CD4+ (cellules/mm3)
162
153
Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
§ 4 sujets ont été exclus de l'analyse d'efficacité du fait d'un problème d'intégrité des données dans
un centre de l'étude
*Le score de sensibilité génotypique se définissait par le nombre total de traitements antirétroviraux
dans le traitement de fond auquel était sensible un isolat viral du sujet à l'inclusion en fonction des
tests de résistance génotypique.
< 10.
Dans l'étude SAILING, l'efficacité virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le bras Tivicay
(71 %) était statistiquement supérieure à celle du bras raltégravir (64 %) à 48 semaines (p = 0,03).
Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec virologique avec une résistance
aux inhibiteurs d'intégrase apparue sous traitement (4/354, 1 %) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5 %)
(p = 0,003) (voir rubrique « Résistance in vivo » ci-dessus pour plus de détails).
Patients ayant un antécédent d'échec thérapeutique, incluant un inhibiteur d'intégrase (avec une résistance
à la classe des inhibiteurs d'intégrase)
Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par
le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou
antérieure de résistance au raltégravir et/ou à l'elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en maintenant
pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond
antirétroviral optimisé à partir du 8ème jour. Cent quatre-vingt-trois patients ont été inclus dans l'étude, dont
133 avec résistance aux inhibiteurs d'intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances
(non documenté lors de la sélection). Le raltégravir ou l'elvitégravir faisait partie du traitement antirétroviral
en cours en échec chez 98 patients sur 183 (et avaient fait partie des traitements antérieurs chez les autres
patients). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 48 ans, 23 % étaient des femmes, 29 % étaient
non-caucasiens et 20 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à
l'inclusion était de 140 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et
56 % des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance
aux différentes classes d'antirétroviraux : 79 % avaient > 2 mutations majeures aux INTI, 75 %> 1 mutation
majeure aux INNTI et 71 % > 2 mutations majeures aux IP ; 62 % étaient infectés par un virus non-R5.
La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation)
était de -1,4 log10 copies/mL (IC à 95 %: -1,3 ; -1,5 log10, p < 0,001). La réponse était liée au profil de
mutations aux INI (inhibiteurs d'intégrase) à l'inclusion, comme indiqué dans le Tableau 9.
Tableau 9 : Réponse virologique (Jour 8) après 7 jours de monothérapie fonctionnelle, chez des
patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en échec, étude
VIKING 3
Paramètres à l'inclusion
Dolutégravir, 50 mg 2 fois/jour
N = 88*
n
Variation moyenne (DS)
Médiane
de l'ARN VIH-1 (Log10
c/mL) entre l'inclusion et
le jour 8
Type de mutations aux INI à
l'inclusion, sous traitement par
RAL/EVG
Mutation primaire de résistance
48
-1,59 (0,47)
-1,64
autre que Q148H/K/R a
Q148+1 mutation secondaire b
26
-1,14 (0,61)
-1,08
Q148+2 mutations secondairesb
14
-0,75 (0,84)
-0,45
* Parmi les 98 patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en
échec, 88 patients avaient des mutations primaires de résistance aux INI détectables à l'inclusion et
une valeur d'ARN VIH-1 plasmatique disponible à J8 pour l'évaluation
a Y compris les mutations primaires de résistance aux INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
b Mutations secondaires parmi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
faisait pas partie du traitement antirétroviral en cours en échec), une réduction de 1,63 log10 de la charge
virale a été observée au jour 8.
Après la phase de monothérapie fonctionnelle, les sujets ont eu la possibilité d'avoir une nouvelle
optimisation de leur traitement de fond lorsque cela était possible. Le taux de réponse global observé au
cours des 24 semaines de traitement (69 %, 126/183) s'est généralement maintenu tout au long des 48
semaines de traitement, avec 116 patients sur 183 (63 %) ayant un taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT-
E, analyse snapshot). Dès lors qu'ont été exclus les patients ayant arrêté le traitement pour cause de non-
efficacité, ainsi que ceux présentant des déviations majeures au protocole (non-respect de la posologie de
dolutégravir, prise concomitante de médicaments interdits), le taux de réponse pour la population dite "en
réponse virologique (RV)" était de 75 % (120/161, semaine 24) et 69 % (111 /160, semaine 48).
La réponse était plus faible en cas de mutation Q148 à l'inclusion et en particulier en présence de
2 mutations secondaires (Tableau 10). Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé
(TFO) n'était pas associé à la réponse observée à 24 semaines, ni à celle observée à 48 semaines.
Tableau 10 : Réponse virologique selon la résistance à l'inclusion, VIKING-3. Population en RV (ARN
du VIH-1 < 50 c/mL, analyse snapshot)
Semaine 24 (N=161)
Semaine 48 (N=160)
Type de mutations aux INI SSG = 0 SSG = 1 SSG = 2 SSG > 2 Total
Total
Pas de mutation primaire aux
2/2
15/20
19/21
9/12
45/55
INI1
(100 %) (75 %)
(90 %) (75 %) (82 %)
38/55 (69%)
Mutation primaire autre que
2/2
20/20
21/27
8/10
51/59
Q148H/K/R2
(100 %) (100 %) (78 %) (80 %) (86 %)
50/58 (86%)
Q148 + 1 mutation secondaire3
2/2
8/12
10/17
(100 %) (67 %)
(59 %)
-
20/31
(65 %)
19/31 (61%)
Q148 + 2 mutations
1/2
2/11
secondaires 3
(50 %)
(18 %) 1/3 (33 %)
-
4/16
(25 %)
4/16 (25 %)
1 Antécédent de résistance ou résistance aux INI au test phénotypique uniquement.
2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
SSG : résistance génotypique et phénotypique combinée (Monogram Biosciences Net Assessment)
Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de lymphocytes T CD4+ par rapport à l'inclusion
était, sur la base des données observées, de 61 cellules/mm3 à la semaine 24 et de 110 cellules/mm3 à la
semaine 48.
Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), réalisée en double aveugle et contrôlée versus placebo, 30 adultes
infectés par le VIH-1, déjà traités par un traitement antirétroviral, avec résistance génotypique primaire aux
INIs à l'inclusion, ont été randomisés pour recevoir soit le dolutégravir 50 mg 2 fois/jour, soit le placebo,
tout en poursuivant le traitement antirétroviral en cours en échec, pendant 7 jours. Tous les sujets ont ensuite
reçu du dolutégravir dans une phase en ouvert. A l'inclusion, l'âge médian des patients était de 49 ans, 20 %
étaient des femmes, 58 % étaient non-caucasiens et 23 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B
et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 160 cellules/mm3, la durée médiane de traitement
antirétroviral était de 13 ans et 63 % des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets
présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux : 80 % avaient 2 mutations majeures
aux INTI, 73 % 1 mutation majeure aux INNTI et 67 % 2 mutations majeures aux IP ; 83 % étaient
infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53 %) étaient infectés par un virus portant la mutation
Q148 à l'inclusion. Le critère principal d'évaluation au jour 8 a montré que le dolutégravir à 50 mg
2 fois/jour était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la
variation du taux d'ARN VIH-1 plasmatique égale à -1,2 log10 copies/mL (IC 95 % -1,5 ; -
0,8 log10 copies/mL, p < 0,001) par rapport à l'inclusion. Les réponses au jour 8 dans cette étude contrôlée
versus placebo corroboraient celles observées dans l'étude VIKING-3 (non contrôlée versus placebo), y
30 (40 %) avaient un taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT-E, analyse Snapshot).
Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets
ayant un taux d'ARN VIH < 50 copies/mL à la semaine 48, étaient de 123/186 (66 %). La proportion de
sujets ayant un taux d'ARN VIH < 50 copies/mL était de 96/126 (76 %) en cas d'absence de mutation Q148,
22/41 (54 %) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26 %) en cas de mutation
Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.
Population pédiatrique
Dans une étude en cours, multicentrique, de phase I/II, réalisée en ouvert pendant 48 semaines
(P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du
dolutégravir en comprimés pelliculés et en comprimés dispersibles ont été évalués après administration une
fois par jour en association avec d'autres traitements chez des nourrissons, des enfants et des adolescents
infectés par le VIH-1, âgés de 4 semaines à <18 ans, la majorité d'entre eux étant prétraités.
Les résultats d'efficacité (Tableau 11) incluent les participants qui ont reçu les doses recommandées une fois
par jour de comprimés pelliculés ou de comprimés dispersibles.
Tableau 11 : Activité antivirale et immunologique jusqu'à la Semaine 24 et la Semaine 48 chez les
patients pédiatriques
Semaine 24
Semaine 48
N=75
N=66
n/N
% (IC 95%)
n/N
% (IC 95%)
Proportion de participants ayant un
taux d'ARN du VIH <50 copies/mLa, b
42/75
56
(44,1; 67,5)
43/66
65.2
(52,4; 76,5)
Proportion de participants ayant un
taux d'ARN du VIH <400 copies/mLb
62/75
82.7
(72,2; 90,4)
53/66
80.3
(68,7; 89,1)
Médiane (n)
(Q1, Q3)
Médiane (n)
(Q1, Q3)
Variation du nombre de cellules CD4+
par rapport à l'inclusion (cellules/mm3)
145 (72)
(-64; 489)
184 (62)
(-179; 665)
Variation du pourcentage de CD4+ par
rapport à l'inclusion
6 (72)
(2,5; 10)
8 (62)
(0,4; 11)
Q1, Q3= Premier et troisième quartiles, respectivement.
a Les résultats <200 copies/mL des tests sur ARN du VIH-1 utilisant une limite inférieure de détection de 200 copies/mL ont
été censurés à >50 copies/mL dans cette analyse
b L'algorithme Snapshot a été utilisé dans les analyses
Chez les participants ayant présenté un échec virologique, 5/36 ont acquis la substitution G118R associée
aux inhibiteurs d'intégrase. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires
associées à l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant
développé la substitution G118R avaient des données phénotypiques disponibles. Le FC du dolutégravir
(indice de résistance (« fold change ») par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants
variait de 6 à 25 fois.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées
avec Tivicay chez des patients pédiatriques âgés de 4 semaines à moins de 6 ans infectés par le VIH (voir la
rubrique 4.2 pour plus d'informations sur l'usage pédiatrique).
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du dolutégravir associé à la lamivudine en bithérapie chez
les patients pédiatriques.
Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets
infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I
menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle (CVb%) pour l'ASC et la Cmax se
situait dans toutes les études entre ~20 et 40 %, et entre 30 à 65 % pour la C. La variabilité PK inter-
individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains.
La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
Les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles n'ont pas la même biodisponibilité. La
biodisponibilité relative des comprimés dispersibles est environ 1,6 fois plus élevée que celle des comprimés
pelliculés. Ainsi, une dose de 50 mg de dolutégravir administrée sous forme de comprimé(s) pelliculé(s) aura
une exposition similaire à une dose de 30 mg de dolutégravir administrée sous forme de six comprimés
dispersibles de 5 mg. De même, une dose de 40 mg de dolutégravir administrée sous forme de quatre
comprimés pelliculés de 10 mg fournira une exposition comparable à une dose de 25 mg de dolutégravir
administrée sous forme de cinq comprimés dispersibles de 5 mg.
Absorption
Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à
3 heures après la prise, pour la formulation comprimé.
La prise de nourriture a augmenté l'importance et ralenti la vitesse de l'absorption du dolutégravir. La
biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas : des repas pauvres, moyennement riches et
riches en graisses ont pour le comprimé pelliculé, respectivement augmenté l'ASC(0-) du dolutégravir de
33 %, 41 % et 66 %, augmenté la Cmax de 46 %, 52 % et 67 %, et prolongé la Tmax à 3, 4 et 5 heures au lieu
de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun. Ces augmentations pourraient être cliniquement
pertinentes en présence de certaines résistances à la classe des inhibiteurs d'intégrase. Par conséquent, chez
les patients infectés par le VIH avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase, il est recommandé de prendre
Tivicay avec de la nourriture (voir rubrique 4.2).
La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie.
Distribution
Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in vitro.
Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH, selon une analyse
pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de
la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans
le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la
radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est
augmentée en cas de faibles taux d'albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets atteints
d'insuffisance hépatique modérée.
Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 13 sujets naïfs de tout traitement,
sous traitement stable associant le dolutégravir à l'association abacavir/lamivudine, la concentration de
dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/mL (comparable à la concentration plasmatique non
liée, et supérieure à la CI50).
Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide
cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10 % de leur valeur plasmatique, à
l'état d'équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7 % et à
17 % de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre.
Biotransformation
composante CYP3A mineure. Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ;
l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). Cinquante-trois pour cent
de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou
partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui
peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. Trente-deux pour cent
de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir
(18,9 % de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6 % de la dose totale) et d'un métabolite formé par
l'oxydation du carbone benzylique (3,0 % de la dose totale).
Interactions médicamenteuses
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition
(CI50 > 50 M) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou de l'UGT2B7,
ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4. In
vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte-tenu
de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats des
principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5).
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou OCT 1.
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est
approximativement d'1L/h chez les patients infectés par le VIH, d'après une analyse pharmacocinétique de
population.
Linéarité/non linéarité
La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la formulation. De façon
générale, après administration orale des comprimés pelliculés, le dolutégravir présentait une
pharmacocinétique non linéaire, avec des augmentations de l'exposition plasmatique inférieures à des
augmentations dose- proportionnelles, pour des doses allant de 2 à 100 mg ; toutefois, l'augmentation de
l'exposition au dolutégravir semble être proportionnelle à la dose entre 25 mg et 50 mg pour la formulation
comprimé pelliculé. Avec la dose de 50 mg en comprimé pelliculé 2 fois/jour, l'exposition sur 24 heures
avait approximativement doublé par rapport à la dose de 50 mg en comprimé pelliculé 1 fois/jour.
Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par dolutégravir en
monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante de la dose, avec une
diminution moyenne de l'ARN de VIH-1 de 2,5 log10 à 11 jours avec la dose de 50 mg. La réponse antivirale
s'est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe recevant 50 mg, comprimé
pelliculé.
D'après les modélisations PK/PD, utilisant des données poolées provenant d'études cliniques chez des
patients résistants à la classe des inhibiteurs de l'intégrase, une augmentation de la posologie de 50 mg,
comprimé pelliculé deux fois par jour à 100 mg, comprimé pelliculé deux fois par jour pourrait augmenter
l'efficacité du dolutégravir chez les patients résistants à la classe des inhibiteurs de l'intégrase et avec peu
d'options thérapeutiques en raison de résistances aux différentes classes. Il était prédit que la proportion de
répondeurs (taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 24 augmente d'environ 4 % - 18 % chez les
sujets porteurs de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S,
E138A/K/T, L74I. Bien que ces résultats théoriques n'aient pas été confirmés par des essais cliniques, cette
posologie élevée peut être envisagée en cas de présence de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations
secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I chez des patients ayant, de manière générale, des
clinique sur la sécurité ou l'efficacité relative à la posologie de 100 mg, comprimé pelliculé deux fois par
jour. Un traitement en association avec l'atazanavir augmente considérablement l'exposition au dolutégravir
et ne doit pas être utilisé avec cette posologie élevée pour laquelle la sécurité relative à l'exposition au
dolutégravir qui en résulte n'a pas été établie.
Populations particulières
Enfants
La pharmacocinétique du dolutégravir administré une fois par jour sous forme de comprimés pelliculés et de
comprimés dispersibles chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1, âgés de 4
semaines à <18 ans a été évaluée dans deux études en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296).
L'exposition plasmatique simulée à l'état d'équilibre à des doses administrées une fois par jour en fonction du
poids est résumée dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Résumé des paramètres PK simulés du Dolutégravir après l'administration une fois par
jour de doses en fonction du poids chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1
Paramètre PK
Fourchette
Formulation Dose une
Moyenne géométrique (IC 90%)
de poids (kg)
du
fois par
Dolutégravira jour (mg)
Cmax
ASC0-24h
C24h
(µ
g/mL)
(µ
g*h/mL)
(ng/mL)
4,02
49,4
1070
3 à <6
CD
5
(2,12; 7,96)
(21,6; 115)
(247; 3830)
5,90
67,4
1240
6 à <10b
CD
10
(3,23; 10,9)
(30,4; 151)
(257; 4580)
6,67
68,4
964
6 à <10c
CD
15
(3,75; 12,1)
(30,6; 154)
(158; 4150)
6,61
63,1
719
10 à <14
CD
20
(3,80; 11,5)
(28,9; 136)
(102; 3340)
7,17
69,5
824
CD
25
(4,10; 12,6)
(32,1; 151)
(122; 3780)
14 à <20
6,96
72,6
972
CP
40
(3,83; 12,5)
(33,7; 156)
(150; 4260)
7,37
72,0
881
CD
30
(4,24; 12,9)
(33,3; 156)
(137; 3960)
20 à <25
7,43
78,6
1080
CP
50
(4,13; 13,3)
(36,8; 171)
(178; 4690)
6,74
71,4
997
25 à <30
CP
50
(3,73; 12,1)
(33,2; 154)
(162; 4250)
6,20
66,6
944
30 à <35
CP
50
(3,45; 11,1)
(30,5; 141)
(154; 4020)
4,93
54,0
814
35
CP
50
(2,66; 9,08)
(24,4; 118)
(142; 3310)
Cible: Moyenne géométrique
46 (37-134)
995 (697-
2260)
CP = comprimé pelliculé
a. La biodisponibilité du dolutégravir CD est ~1,6 fois celle du dolutégravir CP.
b. < 6 mois
c. 6 mois
L'exposition plasmatique simulée à l'état d'équilibre à des doses administrées deux fois par jour en fonction
du poids en tant qu'alternative, est résumée dans le Tableau 13. Contrairement à une administration une fois
par jour, les données simulées pour une administration deux fois par jour en tant qu'alternative n'ont pas été
confirmées dans les essais cliniques.
Tableau 13 : Résumé des paramètres PK simulés du Dolutégravir après l'administration deux fois par
jour en tant qu'alternative, de doses en fonction du poids chez des sujets pédiatriques infectés par le
VIH-1
Paramètre PK
Fourchette
Formulation Dose deux
Moyenne géométrique (IC 90%)
de poids (kg)
du
fois par
Dolutégravira jour (mg)
Cmax
ASC0-12h
C12h
(µ
g/mL)
(µ
g*h/mL)
(ng/mL)
4,28
31,6
1760
6 à <10b
CD
5
(2,10; 9,01)
(14,6; 71,4)
(509; 5330)
6,19
43,6
2190
6 à <10c
CD
10
(3,15; 12,6)
(19,4; 96,9)
(565; 6960)
4,40
30,0
1400
10 à <14
CD
10
(2,27; 8,68)
(13,5; 66,0)
(351; 4480)
5,78
39,6
1890
CD
15
(2,97; 11,4)
(17,6; 86,3)
(482; 6070)
14 à <20
4,98
35,9
1840
CP
20
(2,55; 9,96)
(16,5; 77,4)
(496; 5650)
5,01
34,7
1690
CD
15
(2,61; 9,99)
(15,8; 76,5) (455; 5360)
20 à <25
5,38
39,2
2040
CP
25
(2,73; 10,8)
(18,1; 85,4)
(567; 6250)
4,57
32,0
1580
CD
15
(2,37; 9,05)
(14,6; 69,1)
(414; 4930)
25 à <30
4,93
35,9
1910
CP
25
(2,50; 9,85)
(16,4; 77,4)
(530; 5760)
4,54
33,3
1770
30 à <35
CP
25
(2,31; 9,10)
(15,3; 72,4)
(494; 5400)
3,59
26,8
1470
35
CP
25
(1,76; 7,36)
(12,1; 58,3)
(425; 4400)
CD = comprimé dispersible
CP = comprimé pelliculé
a. La biodisponibilité du dolutégravir CD est ~1,6 fois celle du dolutégravir CP.
b. < 6 mois
c. 6 mois
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes
infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur l'exposition au
dolutégravir.
Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
Insuffisance rénale
La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une
étude de la pharmacocinétique d'une dose unique de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés a été
effectuée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et comparés à des témoins
sains. L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40 % chez des sujets atteints d'insuffisance
rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation
posologique n'est considérée nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Tivicay n'a pas été étudié chez
des patients dialysés.
Insuffisance hépatique
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Une dose unique de 50 mg de
dolutégravir en comprimés pelliculés a été administrée à 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de
dolutégravir était similaire, l'exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les sujets
atteints d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation posologique
n'est considérée nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une
insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du Tivicay n'a pas été étudié.
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les médicaments
altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement significative. Dans une méta-
analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées chez des sujets
sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n=7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir
avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32 % et une ASC supérieure de 46 % par rapport aux
sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
Sexe
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et
III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l'exposition au
dolutégravir.
Race
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et
III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de la race sur l'exposition au
dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose unique orale à des
sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).
Infection concomitante avec l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C
n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets
co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des
bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les
rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
plus haute dose testée (24 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg
2 fois/jour).
L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour,
du 6ème au 17ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement
ou de tératogénicité (27 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg
2 fois/jour).
L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1 000 mg/kg/jour, du 6ème
au 18ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (0,40 fois
l'exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d'après l'ASC). Chez des lapins, une toxicité maternelle
(diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids) a été
observée à 1 000 mg/kg (0,40 fois l'exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d'après l'ASC).
Dans une étude de toxicité réalisée chez des jeunes rats, l'administration de dolutégravir a entraîné deux
décès en période de pré-sevrage à la dose de 75 mg/kg/jour. Durant la période de pré-sevrage, la moyenne de
gain de poids corporel était diminuée dans ce groupe et cette diminution a persisté après sevrage chez les
femelles pendant toute la durée de l'étude. A cette dose, l'exposition systémique au dolutégravir (basée sur
l'ASC) était d'environ 17 à 20 fois plus élevée que celle obtenue chez l'Homme, pour le niveau d'exposition
recommandé en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les jeunes rats par rapport aux
adultes. Dans une étude de développement pré/post-natal réalisée chez le rat, une diminution du poids
corporel des jeunes rats en période de développement a été observée pendant l'allaitement à une dose toxique
pour la mère (approximativement 27 fois l'exposition chez l'Homme, à la dose maximale recommandée chez
l'Homme).
L'effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études
de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes
(durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation
gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions systémiques
approximativement 21 fois et 0,82 fois l'exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour d'après l'ASC,
respectivement. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à l'administration locale du
dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2. L'intolérance GI chez le singe
est apparue à une dose 15 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant un
poids de 50 kg chez l'homme), et 5 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une
dose clinique de 50 mg 2 fois/jour.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Carboxyméthylamidon sodiqueFumarate de stéaryle sodique
Pelliculage :
Poly(alcool vinylique) partiellement hydrolysé
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc
Oxyde de fer jaune (E172) (pour les comprimés de 25 mg et 50 mg)
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
5 ans
Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés
4 ans
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
5 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.
Tivicay 25 mg et 50 mg, comprimés pelliculés
Pas de précautions particulières de conservation.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à visser avec sécurité enfant, en polypropylène
et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Un flacon contient 30 ou 90 comprimés pelliculés.
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
Chaque flacon contient un dessiccant.
Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 janvier 2014
Date du dernier renouvellement : 21 septembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l'Agence européenne des
médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 5 mg, comprimés dispersibles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé dispersible contient du dolutégravir sodique correspondant à 5 mg de dolutégravir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé dispersible.
Comprimé blanc, rond, biconvexe d'environ 6 mm de diamètre, gravé 'SV H7S' sur une face et '5' sur l'autre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Tivicay est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), chez les adultes, les adolescents et les enfants
âgés d'au moins 4 semaines ou plus et pesant au moins 3 kg.
4.2 Posologie et mode d'administration
Tivicay doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
Adultes
Patients infectés par le VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou
cliniquement suspectée)
La posologie recommandée de dolutégravir est de 30 mg (six comprimés dispersibles de 5 mg) une fois par
jour par voie orale.
Le dolutégravir doit être administré deux fois par jour dans cette population en cas de prise concomitante
avec certains médicaments (par ex. : éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir ou rifampicine). Voir
rubrique 4.5.
Patients infectés par le VIH-1 avec résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou
cliniquement suspectée)
La posologie recommandée de dolutégravir est de 30 mg (six comprimés dispersibles de 5 mg) deux fois par
jour.
D'après une modélisation, en cas de résistance documentée incluant une mutation Q148 avec au moins
2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, une augmentation de posologie peut être
envisagée chez des patients ayant un nombre limité d'options thérapeutiques (moins de 2 médicaments
actifs) en raison de résistances aux différentes classes (voir rubrique 5.2).
La décision d'utiliser dolutégravir chez ces patients est basée sur le profil de résistance aux inhibiteurs
d'intégrase (voir rubrique 5.1).
Patients infectés par le VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase
La posologie recommandée de dolutégravir est déterminée en fonction du poids et de l'âge (voir Tableau 1 et
rubrique 5.2).
Tableau 1 : Recommandations posologiques en pédiatrie pour les comprimés dispersibles
Poids corporel (kg)
Dose
de 3 à moins de 6
5 mg une fois par jour
de 6 à moins de 10
< 6 mois
10 mg une fois par jour
6 mois
15 mg une fois par jour
de 10 à moins de 14
20 mg une fois par jour
de 14 à moins de 20
25 mg une fois par jour
20 ou plus
30 mg une fois par jour
En tant qu'alternative et selon les préférences, la dose peut être divisée équitablement en 2 doses, avec une
dose prise le matin et une dose prise le soir (voir Tableau 2 et rubrique 5.2).
Tableau 2 : Recommandations posologiques alternatives en pédiatrie pour les comprimés dispersibles
Poids corporel (kg)
Dose
de 3 à moins de 6
---
de 6 à moins de 10
< 6 mois
5 mg deux fois par jour
6 mois
10 mg deux fois par jour
de 10 à moins de 14
10 mg deux fois par jour
de 14 à moins de 20
15 mg deux fois par jour
20 ou plus
15 mg deux fois par jour
Patients infectés par le VIH-1 avec résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase
Les données sont insuffisantes pour recommander une dose de dolutégravir chez les adolescents, les enfants
et les nourrissons résistants aux inhibiteurs d'intégrase.
Comprimés pelliculés
Tivicay est disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients âgés de 4 semaines et plus et
pesant au moins 3 kg, ou pour les patients pour lesquels les comprimés pelliculés ne sont pas appropriés.
Tivicay est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour les patients âgés de 6 ans et plus et pesant au
moins 14 kg. Les patients peuvent changer de formulation entre les comprimés dispersibles et les comprimés
pelliculés. Cependant, la biodisponibilité des comprimés dispersibles et des comprimés pelliculés n'est pas
comparable ; ils ne sont donc pas interchangeables, sur une base de milligramme à milligramme (voir
rubrique 5.2). Par exemple, la dose adulte recommandée pour les comprimés dispersibles est de 30 mg contre
50 mg pour les comprimés pelliculés. Les patients qui changent de formulation entre les comprimés
dispersibles et les comprimés pelliculés doivent suivre les recommandations posologiques spécifiques à la
formulation.
En cas d'oubli d'une dose de Tivicay, le patient doit prendre Tivicay dès que possible s'il reste plus de
4 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit
pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.
Sujets âgés
Les données concernant l'utilisation de dolutégravir chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées.
Aucun élément n'indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux
patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère,
modérée ou sévère (ClCr < 30 mL/min, non dialysés). Il n'y a pas de données disponibles chez les sujets
dialysés, cependant, aucune différence pharmacocinétique n'est attendue dans cette population (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) ; le dolutégravir doit par conséquent être
utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité du dolutégravir chez les enfants âgés de moins de 4 semaines ou pesant
moins de 3 kg n'ont pas encore été établies. Les données sont insuffisantes pour recommander une dose de
dolutégravir chez les adolescents, les enfants et les nourrissons résistants aux inhibiteurs d'intégrase. Les
informations actuellement disponibles sont présentées aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune posologie ne
peut être préconisée.
Mode d'administration
Voie orale.
Tivicay peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). En présence d'une résistance à la classe des
inhibiteurs d'intégrase, Tivicay doit être préférentiellement pris avec de la nourriture pour augmenter
l'exposition (en particulier chez les patients porteurs de mutations Q148) (voir rubrique 5.2). Les comprimés
dispersibles peuvent être dispersés dans l'eau potable ou avalés entiers avec de l'eau potable.
Lorsqu'ils sont dispersés, la quantité d'eau dépendra du nombre de comprimés prescrits. Le(s) comprimé(s)
doi(ven)t être entièrement dispersé(s) avant d'être avalé(s). Cependant, les comprimés ne doivent pas être
mâchés, coupés ou écrasés. La dose de médicament doit être administrée dans les 30 minutes suivant la
préparation. Si la dose a été préparée depuis plus de 30 minutes, la dose doit être éliminée et une nouvelle
dose doit être préparée. Des instructions détaillées pour la dispersion du comprimé sont fournies dans la
notice (voir les instructions d'utilisation étape par étape).
Si les comprimés sont avalés en entiers, les patients ne doivent pas avaler plus d'un comprimé à la fois afin
de réduire le risque d'étouffement.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.
Les médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont substrats du transporteur de cations organiques 2
(OCT2), incluant notamment la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine ; voir rubrique
4.5).
Résistances à la classe des inhibiteurs d'intégrase nécessitant une attention particulière
La décision d'utiliser le dolutégravir en cas de résistance aux inhibiteurs d'intégrase doit prendre en compte
le fait que l'activité du dolutégravir est considérablement compromise pour les souches virales présentant
une mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (voir
rubrique 5.1). L'efficacité attendue avec le dolutégravir en présence d'une telle résistance aux inhibiteurs
d'intégrase est incertaine (voir rubrique 5.2).
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci étaient
caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement
d'organe, comme une atteinte hépatique sévère. Le dolutégravir et les autres médicaments suspectés doivent
être arrêtés immédiatement dès l'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une réaction
d'hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée avec
augmentation des enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires,
phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, éosinophilie, angio-oedème). L'état clinique,
ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. Un retard dans l'arrêt du
dolutégravir ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité
peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration
du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une
aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières
semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples
pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées
et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement
doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite
auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai
de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après
l'initiation du traitement.
Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été
rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par
dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus
de l'hépatite B et/ou C. L'instauration ou le maintien d'un traitement efficace contre l'hépatite B (selon les
recommandations de traitement) doit faire l'objet d'une attention particulière lors de l'instauration d'un
traitement contenant du dolutégravir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (voir
rubrique 4.8).
Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que le dolutégravir ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas
l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à
l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une
surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées
au VIH.
Les facteurs qui diminuent l'exposition au dolutégravir doivent être évités en cas de résistance à la classe des
inhibiteurs d'intégrase. Ceci inclut l'administration concomitante de médicaments qui diminuent l'exposition
au dolutégravir (tels que les agents antiacides à base de magnésium et d'aluminium, les suppléments en fer et
en calcium, les compléments multivitaminés et les agents inducteurs, l'étravirine (sans inhibiteurs de
protéase boostés), l'association tipranavir/ritonavir, la rifampicine, le millepertuis et certains médicaments
antiépileptiques) (voir rubrique 4.5).
Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation posologique de
la metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration concomitante avec dolutégravir
afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La metformine étant éliminée par voie
rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant avec dolutégravir.
Cette association peut augmenter le risque d'acidose lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale
modérée (stade 3a, clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59 mL/min) ; elle doit donc être
utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement
envisagée.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l'utilisation de corticoïdes, des
biphosphonates, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle
élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH
et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux
patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou
des difficultés pour se mouvoir.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la
maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids corporel, il est bien établi
dans certains cas qu'il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins
devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles
lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Lamivudine et dolutégravir
La bithérapie associant 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois par jour et 300 mg de
lamivudine une fois par jour a été étudiée dans le cadre de deux grandes études randomisées, en aveugle,
GEMINI 1 et GEMINI 2 (voir rubrique 5.1). Cette association ne peut être utilisée que dans le traitement de
l'infection par le VIH-1, en l'absence de résistance connue ou suspectée à la classe des inhibiteurs
d'intégrase ou à la lamivudine.
Excipients
Tivicay contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir
Tous les facteurs qui diminuent l'exposition au dolutégravir doivent être évités en présence d'une résistance
à la classe des inhibiteurs d'intégrase.
est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP ; par conséquent,
les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration
plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 3). L'administration
concomitante de dolutégravir avec d'autres médicaments inhibant ces enzymes peut augmenter la
concentration plasmatique de dolutégravir (voir Tableau 3).
L'absorption du dolutégravir est réduite par certains agents antiacides (voir Tableau 3).
Effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu
des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des
médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la Pgp
(pour plus d'informations, voir la rubrique 5.2).
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur
d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1. In vivo, une diminution de 10 à 14 % de la
clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE-1) a été
observée chez les patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de
médicaments dont l'excrétion dépend de l'OCT2 et/ou de MATE-1 (par ex., fampridine [également connue
sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 3).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OAT1 et OAT3 (transporteurs d'anions organiques).
Compte tenu de l'absence d'effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l'OAT, une
inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le
dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de
l'OAT3.
Le Tableau 3 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments
antirétroviraux et non antirétroviraux.
Tableau des interactions
Les interactions entre le dolutégravir et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 3 (le
symbole « » indique une augmentation, le symbole « » indique une diminution, le symbole « »
indique une absence de modification ; ASC signifie l'aire sous la courbe concentration/temps ; Cmax signifie
la concentration maximum observée ; " C" signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre
2 prises).
Tableau 3 : Interactions médicamenteuses
Médicaments par Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Étravirine sans
Dolutégravir
L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés
inhibiteurs de protéase ASC 71%
diminue la concentration plasmatique de
boostés
Cmax 52%
dolutégravir. La dose recommandée de
C 88%
dolutégravir chez l'adulte doit être administrée
deux fois par jour en cas d'administration
Étravirine
concomitante avec l'étravirine sans inhibiteurs de
(induction des enzymes
protéase boostés. Chez les patients pédiatriques, la
UGT1A1 et CYP3A)
dose journalière, définie en fonction du poids de
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.
Le dolutégravir ne doit pas être utilisé avec
l'étravirine sans co-administration avec
l'atazanavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir ou le
lopinavir/ritonavir chez les patients résistants aux
INIs (voir ci-dessous dans le tableau).
Lopinavir/ritonavir +
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
étravirine
ASC 11%
Cmax 7%
C 28%
LPV
RTV
Darunavir/ritonavir + Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
étravirine
ASC 25%
Cmax 12%
C 36%
DRV
RTV
Éfavirenz
Dolutégravir
La dose recommandée de dolutégravir chez
ASC 57%
l'adulte doit être administrée deux fois par jour en
Cmax 39%
cas d'administration concomitante avec
C 75%
l'éfavirenz. Chez les patients pédiatriques, la dose
journalière, définie en fonction du poids de
Éfavirenz (témoins
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.
historiques)
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
(induction des enzymes
d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas
UGT1A1 et CYP3A)
l'éfavirenz doivent être envisagées (voir
rubrique 4.4).
Névirapine
Dolutégravir
La dose recommandée de dolutégravir chez
(non étudié, la diminution de l'adulte doit être administrée deux fois par jour en
l'exposition devrait être
cas d'administration concomitante avec la
similaire à celle observée
névirapine. Chez les patients pédiatriques, la dose
avec l'éfavirenz du fait de
journalière, définie en fonction du poids de
l'induction)
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas la
névirapine doivent être envisagées
(voir rubrique 4.4).
Rilpivirine
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 12%
Cmax 13%
C 22%
Rilpivirine
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Ténofovir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 1%
Cmax 3%
C 8%
Ténofovir
Inhibiteurs de protéase
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Atazanavir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 91%
Cmax 50%
La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser
C 180%
30 mg deux fois par jour en cas d'association avec
l'atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de
Atazanavir (témoins
l'absence de données.
historiques)
(inhibition des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Atazanavir/ritonavir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 62%
Cmax 34%
La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser
C 121%
30 mg deux fois par jour en cas d'association avec
l'atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de
Atazanavir
l'absence de données.
Ritonavir
(inhibition des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Tipranavir/ritonavir
Dolutégravir
La dose recommandée de dolutégravir chez
(TPV+RTV)
ASC 59%
l'adulte doit être administrée deux fois par jour en
Cmax 47%
cas d'administration concomitante avec
C 76%
tipranavir/ritonavir. Chez les patients pédiatriques,
la dose journalière, définie en fonction du poids de
(induction des enzymes
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.
UGT1A1 et CYP3A)
Cette association doit être évitée en cas de
résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase
(voir rubrique 4.4).
Fosamprénavir/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en
ritonavir (FPV+RTV) ASC 35%
l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs
Cmax 24%
d'intégrase.
C 49%
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
(induction des enzymes
d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas le
UGT1A1 et CYP3A)
fosamprénavir/ritonavir doivent être envisagées.
Darunavir/ritonavir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 22%
Cmax 11%
C24 38%
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Lopinavir/ritonavir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 4%
Cmax 0%
C24 6%
Autres médicaments antiviraux
Daclatasvir
Dolutégravir
Le daclatasvir n'a pas modifié de façon
ASC 33%
cliniquement significative la concentration
Cmax 29%
plasmatique du dolutégravir. Le dolutégravir n'a
C 45%
pas modifié la concentration plasmatique du
Daclatasvir
daclatasvir. Aucune adaptation posologique n'est
nécessaire.
Autres médicaments
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Inhibiteurs des canaux potassiques
Fampridine
Fampridine
La co-administration avec le dolutégravir peut
(également connue
provoquer des convulsions en raison de
sous le nom de
l'augmentation de la concentration plasmatique de
dalfampridine)
fampridine via l'inhibition du transporteur OCT2 ;
la co-administration n'a pas été étudiée. La co-
administration de fampridine avec le dolutégravir
est contre-indiquée.
Anticonvulsivants
Carbamazépine
Dolutégravir
La dose recommandée de dolutégravir chez l'adulte
ASC 49%
doit être administrée deux fois par jour en cas de
Cmax 33%
prise concomitante avec la carbamazépine. Chez
C 73%
les patients pédiatriques, la dose journalière,
définie en fonction du poids de l'enfant, doit être
administrée deux fois par jour. Si possible, des
alternatives à la carbamazépine doivent être
utilisées chez les patients résistants aux INI.
Oxcarbazépine
Dolutégravir
La dose recommandée de dolutégravir chez l'adulte
Phénytoïne
(non étudié, une diminution doit être administrée deux fois par jour en cas de
Phénobarbital
est attendue du fait de
prise concomitante avec ces inducteurs
l'induction des enzymes
métaboliques. Chez les patients pédiatriques, la
UGT1A1 et CYP3A ; la
dose journalière, définie en fonction du poids de
diminution de l'exposition
l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si
devrait être similaire à celle possible, des alternatives à ces inducteurs
observée avec la
métaboliques doivent être utilisées chez les
carbamazépine)
patients résistants aux INI.
Médicaments antifongiques azolés
Kétoconazole
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Fluconazole
(non étudié)
D'après les données disponibles avec d'autres
Itraconazole
inhibiteurs du CYP3A4, une nette augmentation
Posaconazole
n'est pas attendue.
Voriconazole
Produits de phytothérapie
Millepertuis
Dolutégravir
La dose recommandée de dolutégravir chez l'adulte
(non étudié, une diminution doit être administrée deux fois par jour en cas de
est attendue du fait de
prise concomitante avec le millepertuis. Chez les
l'induction des enzymes
patients pédiatriques, la dose journalière, définie
UGT1A1 et CYP3A ; la
en fonction du poids de l'enfant, doit être
diminution de l'exposition
administrée deux fois par jour. Si possible, d'autres
devrait être similaire à celle associations n'incluant pas le millepertuis doivent
observée avec la
être utilisées chez les patients résistants aux INI.
carbamazépine)
Antiacides et compléments alimentaires
Antiacides contenant
Dolutégravir
Les antiacides à base de magnésium/aluminium
du magnésium et de
ASC 74%
doivent être pris à distance de la prise de
l'aluminium
Cmax 72%
dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures
(complexe se liant aux ions
avant).
polyvalents)
Suppléments en
Dolutégravir
Les suppléments en calcium, en fer ou
calcium
ASC 39%
compléments multivitaminés doivent être pris à
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Cmax 37%
distance de la prise de dolutégravir (au moins
C24 39%
2 heures après ou 6 heures avant).
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Suppléments en fer
Dolutégravir
ASC 54%
Cmax 57%
C24 56%
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Compléments
Dolutégravir
multivitaminés
ASC 33%
Cmax 35%
C24 32%
(complexe se liant aux ions
polyvalents)
Corticostéroïdes
Prednisone
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 11%
Cmax 6%
C 17%
Antidiabétiques
Metformine
Metformine
Une adaptation posologique de la metformine doit
En cas de co-administration être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de
avec le dolutégravir 50 mg
l'administration concomitante avec dolutégravir
comprimés pelliculés une
afin de maintenir le contrôle de la glycémie. Chez
fois par jour :
les patients ayant une insuffisance rénale modérée,
Metformine
une adaptation posologique de la metformine doit
ASC 79%
être envisagée en cas de co-administration avec
Cmax 66%
dolutégravir en raison d'un risque accru d'acidose
En cas de co-administration lactique lié à l'augmentation de la concentration de
avec le dolutégravir 50 mg
la metformine (voir rubrique 4.4).
comprimés pelliculés deux
fois par jour :
Metformine
ASC 145%
Cmax 111%
Antimycobactériens
Rifampicine
Dolutégravir
La dose recommandée de dolutégravir chez l'adulte
ASC 54%
doit être administrée deux fois par jour en cas
Cmax 43%
d'administration concomitante avec la rifampicine
C 72%
en l'absence de résistance à la classe des
inhibiteurs d'intégrase. Chez les patients
(induction des enzymes
pédiatriques, la dose journalière, définie en
UGT1A1 et CYP3A)
fonction du poids de l'enfant, doit être administrée
deux fois par jour.
Cette association doit être évitée en cas de
résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase
(voir rubrique 4.4).
Rifabutine
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 5%
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Cmax 16%
C 30%
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol (EE)
Dolutégravir
Le dolutégravir n'a pas d'effet
et norelgestromine
EE
pharmacodynamique sur l'hormone lutéinisante
(NGMN)
ASC 3%
(LH), l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et la
Cmax 1%
progestérone. Aucune adaptation posologique des
contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont
NGMN
co-administrés avec le dolutégravir.
ASC 2%
Cmax 11%
Analgésiques
Méthadone
Dolutégravir
Aucun des médicaments ne requiert d'adaptation
Méthadone
posologique.
ASC 2%
Cmax 0%
C 1%
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube
neural avec le dolutégravir (voir ci-dessous), et envisager l'utilisation de moyens de contraception efficaces.
Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par
dolutégravir doivent être discutés avec la patiente.
Grossesse
L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au Botswana,
montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant
pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas sur 3 591 naissances (0,19%;
IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%) chez les
enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception.
L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas
pour 1 000 naissances d'enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du tube neural
surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après la conception
(environ 6 semaines après la date des dernières règles). Si une grossesse est confirmée au cours du premier
trimestre, pendant le traitement par dolutégravir, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du
dolutégravir versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente en
tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de développement d'une anomalie de fermeture
du tube neural.
accru d'anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir pendant la
grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque d'anomalies de
fermeture du tube neural.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le
développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence (voir rubrique
5.3). Il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l'animal.
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestre n'ont
pas mis en évidence de risque accru de toxicité foetale/néo-natale. Le dolutégravir peut être utilisé au cours
du deuxième et du troisième trimestre de grossesse lorsque le bénéfice attendu est considéré comme
supérieur au risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités. On ne dispose pas d'informations
suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les
études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du dolutégravir sur la fertilité des mâles ou des
femelles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients
au cours du traitement par dolutégravir. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables du
dolutégravir doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule
ou à utiliser une machine.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus sévère, observé chez un seul patient, a été une réaction d'hypersensibilité
caractérisée notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4). Les
effets indésirables les plus fréquents apparus sous traitement ont été des nausées (13 %), une diarrhée (18 %)
et des céphalées (13 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement reliés au dolutégravir sont listés par
classe de systèmes d'organes et fréquence.
Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu
fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000).
Classe de systèmes Fréquence Effets indésirables
d'organes
(tout grade)
(MedDRA)
Affections du système Peu fréquent
Hypersensibilité (voir rubrique 4.4)
immunitaire
Peu fréquent
Syndrome de restauration immunitaire (voir
rubrique 4.4)**
Affections
Fréquent
Insomnie
psychiatriques
Fréquent
Rêves anormaux
Fréquent
Dépression
Fréquent
Anxiété
Peu fréquent
Attaque de panique
Peu fréquent
Idées suicidaires*, tentative de suicide*
*en particulier chez les patients ayant des antécédents
de dépression ou de maladie psychiatrique.
Rare
Suicide*
*en particulier chez les patients ayant des antécédents
de dépression ou de maladie psychiatrique.
Affections du système Très fréquent
Céphalées
nerveux
Fréquent
Sensations vertigineuses
Affections gastro-
Très fréquent
Nausées
intestinales
Très fréquent
Diarrhées
Fréquent
Vomissements
Fréquent
Flatulences
Fréquent
Douleur abdominale haute
Fréquent
Douleur abdominale
Fréquent
Gêne abdominale
Affections
Fréquent
Elévation de l'alanine aminotransférase (ALAT)
hépatobiliaires
et/ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
Peu fréquent
Hépatite
Rare
Insuffisance hépatique aiguë, augmentation de la
bilirubine***
Affections de la peau Fréquent
Éruption cutanée
et du tissu sous-
Fréquent
Prurit
cutané
Affections musculo-
Peu fréquent
Arthralgie
squelettiques et
Peu fréquent
Myalgie
systémiques
Troubles généraux et Fréquent
Fatigue
anomalies au site
d'administration
Investigations
Fréquent
Elévation de la créatine phosphokinase (CPK),
augmentation du poids
**voir ci-dessous « Description de certains effets indésirables ».
***en association avec une augmentation des transaminases.
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques
Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement
par dolutégravir puis une stabilisation a été observée pendant 48 semaines. Une variation moyenne de
augmentations de créatinine observées étaient comparables quels que soient les traitements de fond. Ces
variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent pas par un
changement du débit de filtration glomérulaire.
Infection concomitante par le virus de l'hépatite B ou C
Des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de
phase III, sous réserve que les valeurs à l'inclusion des tests de la fonction hépatique aient été inférieures ou
égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil de sécurité chez les patients
co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C était similaire à celui observé chez les patients non co-infectés
par le virus de l'hépatite B ou C, bien que les taux d'anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés
dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de
traitement. Des élévations des tests de la fonction hépatique compatibles avec un syndrome de restauration
immunitaire ont été observées chez certains sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du
traitement par dolutégravir, en particulier chez ceux dont le traitement contre l'hépatite B avait été arrêté
(voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration
du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de
Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; toutefois, le délai de survenue rapporté
est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du
traitement (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Sur la base des données disponibles issues des études en cours P1093 (ING112578) et ODYSSEY (201296)
chez 172 nourrissons, enfants et adolescents (âgés de 4 semaines et plus, à moins de 18 ans et pesant au
moins 3 kg), ayant reçu les doses recommandées de comprimés dispersibles ou de comprimés pelliculés une
fois par jour, il n'y a pas eu d'autres types d'effets indésirables que ceux rapportés dans la population adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.
Une expérience limitée concernant l'utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu'à 250 mg en comprimés
pelliculés chez des sujets sains) n'a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant
dans la liste des effets indésirables.
Une prise en charge complémentaire selon l'indication clinique ou telle que recommandée par le centre
national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas
de surdosage en dolutégravir. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique
approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement
lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par
dialyse.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AJ03
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du
transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de
réplication du VIH.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
La CI50 du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de
0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été observées pour
des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du
VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50 moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à
2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec le dolutégravir et les autres médicaments
antirétroviraux testés : stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide,
maraviroc et raltégravir. En outre, aucun effet antagoniste n'a été observé avec le dolutégravir et l'adéfovir,
et la ribavirine n'a pas eu d'effet apparent sur l'activité du dolutégravir.
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice liée aux protéines variait d'un facteur 75, ce qui a
déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 g/mL.
Résistance
Résistance in vitro
L'évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Au cours des 112
jours de culture de la souche de laboratoire HIV-1 IIIB, les mutations sélectionnées sont apparues lentement,
avec une substitution aux positions S153Y et F. L'indice de résistance (« fold change » = FC) maximal était
de 4 (allant de 2 à 4). Ces mutations n'ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans
le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations E92Q (FC = 3) et G193E (également FC
= 3) ont été sélectionnées. La mutation E92Q a été sélectionnée chez les patients traités par dolutégravir qui
présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le
dolutégravir).
Dans d'autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation
R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20ème semaine). Dans des isolats de sous-types C
(n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l'intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans
deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral,
naïfs d'inhibiteur d'intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les sous-types B et C ; cette mutation n'a
pas eu d'effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les
expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n'a pas été détectée chez les patients recevant du
dolutégravir dans les essais de phase III.
T66I) n'affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des
mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d'intégrase (pour le
raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires dans des expériences de mutagénèse dirigée,
la sensibilité au dolutégravir demeure inchangée (FC < 2 par rapport à un virus de type sauvage), sauf dans le
cas de mutations en position Q148, où un FC de 5-10 ou plus est observé lorsqu'elle est associée à certaines
mutations secondaires. L'effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives
dans des expériences de mutagénèse dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en
démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de
résistance n'a été observée (FC inchangé d'environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés
porteurs de la mutation Q148H (FC égal à 1), diverses mutations secondaires ont été observées avec une
augmentation importante du FC jusqu'à des valeurs > 10.
Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage) n'a
été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.
Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été analysés
pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques présentaient
un FC inférieur ou égal à 10 pour le dolutégravir.
Résistance in vivo
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase III,
aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI n'a été observée (n = 1118, suivi de
48 à 96 semaines). Chez des patients naïfs de tout traitement recevant l'association dolutégravir +
lamivudine pendant 144 semaines dans le cadre des études GEMINI (n=716), aucun cas de développement
de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase ou à celle des INTI n'a été observé.
Chez des patients ayant des antécédents d'échecs de traitements antirétroviraux mais naïfs d'inhibiteurs
d'intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d'intégrase ont été observées chez
4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un
traitement de fond choisi par l'investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de
l'intégrase, avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de
l'intégrase, avec un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l'intégrase préexistantes et
pourrait avoir reçu un inhibiteur d'intégrase ou avoir été infecté par transmission d'un virus résistant aux
inhibiteurs d'intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).
En présence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (étude VIKING-3), les mutations suivantes
ont été sélectionnées jusqu'à la semaine 24 chez 32 patients en échec virologique comme défini par le
protocole, et avec des génotypes appariés (tous traités par une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés
pelliculés deux fois/jour + traitement de fond optimisé) : L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9),
E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et
E157E/Q (n = 1). L'émergence de résistances au dolutégravir apparues sous traitement a typiquement été
observée chez les patients ayant des antécédents de mutation Q148 (à l'inclusion ou dans les antécédents).
Cinq patients supplémentaires ont été en échec virologique comme défini par le protocole entre la semaine
24 et la semaine 48, parmi lesquels 2 ont développé des mutations pendant le traitement. Les mutations ou
combinaisons de mutations développées pendant le traitement étaient : L74I (n=1), N155H (n=2).
L'étude VIKING-4 a évalué le dolutégravir (plus un traitement de fond optimisé) chez 30 sujets ayant une
résistance génotypique primaire aux INIs à l'inclusion. Les mutations développées pendant le traitement
étaient cohérentes avec celles observées dans l'étude VIKING-3.
Chez les patients pédiatriques ayant des antécédents d'échec de traitement, mais naïfs à la classe des
inhibiteurs d'intégrase, la substitution G118R associée aux inhibiteurs d'intégrase a été observée chez 5/159
patients traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par
l'investigateur. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires associées à
l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant développé la
résistance (« fold change ») par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants variait de 6 à
25 fois.
Effets sur l'électrocardiogramme
Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses environ 3 fois supérieures à la dose
clinique.
Efficacité clinique et sécurité d'emploi
Patients naïfs de traitement
L'efficacité du dolutégravir chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les
analyses de données obtenues à 96 semaines dans le cadre de deux études internationales randomisées,
menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467).
Cette efficacité est confirmée par les données à 96 semaines issues d'une étude randomisée en ouvert et
contrôlée versus comparateur actif (étude FLAMINGO - ING114915) et par les données additionnelles
recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines. L'efficacité du
dolutégravir en association avec la lamivudine chez l'adulte repose sur les données à 144 semaines des
études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148
semaines, randomisées et multicentriques, en double-aveugle.
Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de
dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux
médicaments étant administrés avec soit ABC/3TC, soit TDF/FTC. À l'inclusion, l'âge médian des patients
était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 11% étaient co-infectés par le virus de
l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires dans
les groupes de traitement.
Dans l'étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir
en comprimés pelliculés une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (Dolutégravir +
ABC/3TC), ou d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge
médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-
infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient
similaires entre les deux groupes de traitement.
Les résultats à 48 semaines pour le critère principal et d'autres critères (incluant les résultats selon les
principales caractéristiques à l'inclusion)
des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Réponses virologiques obtenues dans les études
SPRING-2 et SINGLE à 48 semaines
(analyse snapshot, < 50 copies/mL)
SPRING-2
SINGLE
Dolutégravir, 50 mg
RAL, 400 mg
Dolutégravir, EFV/TDF/FTC
1 fois/jour + 2 INTI
2 fois/jour + 2
50 mg +
1 fois/jour
N = 411
INTI
ABC/3TC
N = 419
N = 411
1 fois/jour
N = 414
ARN VIH-1
88%
85%
88%
81%
< 50 copies/mL
Différence entre les
2,5% (IC à 95% : -2,2% ; 7,1%)
7,4% (IC à 95 % : 2,5% ; 12,3%)
traitements*
Absence de réponse
virologique
5%
8%
5%
6%
ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale à
l'inclusion (copies/mL)
100 000
267 / 297 (90%)
264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%)
> 100 000
94 / 114 (82%)
87 / 116 (75%)
111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)
CD4+ à l'inclusion
(cellules/ mm3)
< 200
43 / 55 (78%)
34 / 50 (68%)
45 / 57 (79%)
48 / 62 (77%)
200 à < 350
128 / 144 (89%)
118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%)
350
190 / 212 (90%)
199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)
INTI associés
ABC/3TC
145 / 169 (86%)
142 / 164 (87%)
N/A
N/A
TDF/FTC
216 / 242 (89%)
209 / 247 (85%)
N/A
N/A
Sexe
Homme
308 / 348 (89%)
305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%)
Femme
53 / 63 (84%)
46 / 56 (82%)
57 / 67 (85%)
47 / 63 (75%)
Origine ethnique
Caucasiens
306 / 346 (88%)
301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%)
Afro-
américains/origines
55 / 65 (85%)
50 / 59 (85%)
109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%)
africaines/autres
Âge (ans)
< 50
324/370 (88%)
312/365 (85%)
319/361 (88%)
302/375 (81%)
50
37/41 (90%)
39/46 (85%)
45/53 (85%)
36/44 (82%)
Variation médiane de
CD4 par rapport à
230
230
246
187
l'inclusion
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
Sont inclus : les sujets qui ont modifié leur traitement de fond pour une nouvelle classe ou pour un
traitement de fond non autorisé par le protocole, ou en raison d'un manque d'efficacité avant 48 semaines
(pour l'étude SPRING-2 uniquement) ; les sujets qui ont interrompu le traitement avant 48 semaines en
raison d'un manque ou d'une diminution d'efficacité ; les sujets avec une charge virale 50 copies au cours
des 48 semaines de l'étude.
La différence moyenne ajustée entre les traitements était statistiquement significative (p < 0,001)
A la semaine 48, le dolutégravir était non-inférieur au raltégravir dans l'étude SPRING-2 ; dans l'étude
SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC s'est montrée supérieure à l'association éfavirenz/TDF/FTC
(p=0,003) cf. tableau 5 ci-dessus. Dans l'étude SINGLE, le délai médian de suppression de la charge virale
a été plus court chez les patients traités par dolutégravir (28 vs 84 jours, p<0,0001, analyse prédéfinie et
ajustée en fonction de la multiplicité des tests).
Les résultats à la semaine 96 étaient cohérents avec ceux observés à la semaine 48. Dans l'étude SPRING-2,
le dolutégravir était toujours non-inférieur au raltégravir (suppression virale chez 81% vs 76% des patients),
SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC était toujours supérieure à l'association EFV/TDF/FTC
(suppression virale chez 80% vs 72% des patients, différence entre les traitements de 8,0% [2,3 ; 13,8],
p=0,006), et avec une variation moyenne ajustée du taux de CD4 de respectivement 325 vs 281 cellules/mm3.
A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE,
avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%) et une
différence entre les traitements de 8,3% (2,0 ; 14,6).
Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude randomisée, en ouvert et contrôlée versus comparateur
actif, 484 patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral ont reçu une dose de
dolutégravir 50 mg en comprimés pelliculés une fois par jour (n=242) ou de darunavir/ritonavir (DVR/r) 800
mg/100 mg une fois par jour (n=242), chacune administrée avec ABC/3TC ou TDF/FTC. A l'inclusion, l'âge
médian des patients était de 34 ans, 15% d'entre eux étant de sexe féminin, 28% non Caucasiens, 10% étaient
co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, et 3% de classe C selon la classification du CDC (US Centers
for Disease Control and Prevention) ; ces caractéristiques étaient similaires dans les différents groupes de
traitement. A 48 semaines, la suppression virale (ARN VIH-1 < 50 copies/mL) dans le groupe dolutégravir
(90%) était supérieure à celle observée dans le groupe DRV/r (83%). La différence ajustée entre les
proportions était de 7,1% (IC à 95% : 0,9 ; 13,2), p=0,025. A 96 semaines, le taux de suppression virologique
était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%) (différence ajustée
entre les groupes de traitement [Dolutégravir-(DRV+RTV)]: 12,4% ; IC 95% : [4,7 ; 20,2]).
Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études identiques de 148 semaines,
randomisées et en double aveugle, 1433 adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, ont été randomisés
afin de recevoir soit une bithérapie associant 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés et 300 mg de
lamivudine une fois par jour, soit une trithérapie associant 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés
une fois par jour avec l'association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus dans les études si leur taux
d'ARN VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/mL et 500 000 copies/mL.
A l'inclusion, dans l'analyse combinée, les caractéristiques des patients étaient les suivantes : âge médian des
patients 33 ans, 15% de patients de sexe féminin, 31% de patients non caucasiens, 6% de patients co-infectés
par le virus de l'hépatite C et 9% de patients au stade 3 de la classification CDC. Approximativement un tiers
des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B ; ces caractéristiques étaient similaires entre
chaque groupe de traitement. A 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL)
dans le bras dolutégravir plus lamivudine était non-inférieure à celle observée dans le bras dolutégravir plus
TDF/FTC comme indiqué dans le tableau 6. Les résultats de l'analyse combinée étaient cohérents avec ceux
observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d'évaluation a été atteint
(différence entre les proportions de patients dont l'ARN VIH-1 plasmatique a été < 50 copies/mL à la
semaine 48, sur la base de l'algorithme Snapshot). La différence ajustée était de -2,6% (IC 95% : -6,7 ; 1,5)
pour GEMINI-1 et de -0,7% (IC 95% : -4,3 ; 2,9) pour GEMINI-2, avec une marge de non-infériorité pré-
définie de 10%.
Tableau 6 : Réponse virologique obtenue dans les études GEMINI 1 + 2 données combinées à la
Semaine 48 (<50 copies/mL, analyse snapshot)
Dolutégravir + 3TC
Dolutégravir +
(N=716)
TDF/FTC
n/N (%)
(N=717)
n/N (%)
Ensemble des patients
655/716 (91)
669/717 (93)
Différence ajustée -1,7% (IC 95% : -4,4 ; 1,1) a
Selon l'ARN VIH-1 à l'inclusion
100 000 copies/mL
526/576 (91)
531/564 (94)
>100 000 copies/mL
129/140 (92)
138/153 (90)
Selon le taux de CD4+ à l'inclusion
200 cellules/mm3
50/63 (79)
51/55 (93)
>200 cellules/mm3
605/653 (93)
618/662 (93)
Selon le sous-type du VIH-1
B
424/467 (91)
452/488 (93)
231/249 (93)
217/229 (95)
Rebond virologique jusqu'à la semaine 48 b
6 (<1)
4 (<1)
Variation moyenne de CD4 par rapport à l'inclusion
à la semaine 48, cellules/mm3
224
217
a Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion : ARN VIH-1 plasmatique (100,000
copies/mL vs. >100,000 copies/mL) et taux de cellules CD4+ (200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3).
b Taux d'ARN VIH-1 plasmatique confirmés 200 copies/mL après confirmation préalable de la suppression virale
<200 copies/mL.
Dans les études GEMINI, à 96 semaines et à 144 semaines, la borne inférieure de l'intervalle de confiance à
95% pour la différence ajustée entre les traitements concernant les proportions de sujets ayant un ARN du
VIH-1 <50 copies/mL (Snapshot) était supérieure à la marge de non-infériorité de -10%, pour les études
individuelles ainsi que pour l'analyse combinée, voir Tableau 7.
Tableau 7
Réponses virologiques
Données combinées*
GEMINI-1 et GEMINI-2
(analyse snapshot) obtenues dans les
DTG +
DTG +
DTG +
DTG +
études GEMINI 1 + 2, données
3TC
TDF/FTC
3TC
TDF/FTC
combinées aux Semaines 96 et 144
N=716
N=717
N=716
N=717
Semaine 96
Semaine 144
ARN du VIH-1 <50 copies/mL
86%
90%
82%
84%
Différence entre les traitements
(intervalle de confiance à 95%)
-3,4% (-6,7 ; 0,0)
-1,8% (-5,8 ; 2,1)
Absence de réponse virologique
3%
2%
3%
3%
Raisons
Données obtenues dans l'intervalle de
l'analyse et charge virale 50 copies/mL
<1%
<1%
<1%
<1%
Sortie de l'étude pour manque d'efficacité
1%
<1%
1%
<1%
Sortie de l'étude pour d'autres raisons et
charge virale 50 copies/mL
<1%
<1%
<1%
2%
Changement de traitement antirétroviral
<1%
<1%
<1%
<1%
Absence de donnée virologique à la
11%
9%
15%
14%
semaine 96 / semaine 144
Raisons
Sortie de l'étude due à un évènement
3%
3%
4%
4%
indésirable ou un décès
Sortie de l'étude pour d'autres raisons
8%
5%
11%
9%
Perte de vue
3%
1%
3%
3%
Retrait du consentement
3%
2%
4%
3%
Écarts par rapport au protocole
1%
1%
2%
1%
Décision des médecins
1%
<1%
2%
1%
Donnée manquante dans l'intervalle de
0%
<1%
<1%
<1%
l'analyse, mais sujet non sorti d'étude
DTG=Dolutégravir
* Les résultats de l'analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles.
Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion
suivants : ARN VIH-1 plasmatique (100,000 copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules
CD4+ (200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3).
Analyse combinée également stratifiée par étude. Evaluée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement
dolutégravir plus lamivudine et de 300 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine.
Emergence de résistance pendant le traitement chez les patients non préalablement traités et en échec
thérapeutique
Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et FLAMINGO, et les 144 semaines de l'étude SINGLE,
aucun cas de résistance primaire aux inhibiteurs d'intégrase ni aux INTI n'a été observée dans les bras de
traitement contenant le dolutégravir. Cette absence d'émergence de résistance a également été observée chez
les patients traités par darunavir/r dans les bras comparateurs de l'étude FLAMINGO. Dans l'étude SPRING-
2, quatre patients du bras RAL se sont retrouvés en échec thérapeutique avec des mutations de résistance
majeure aux INTI, et un patient a été en échec thérapeutique avec une résistance au raltégravir ; dans l'étude
SINGLE, six patients du bras EFV/TDF/FTC se sont retrouvés en échec thérapeutique avec émergence de
mutations associées à une résistance aux INNTI et un patient a été en échec avec une mutation majeure aux
INTI. Pendant les 144 semaines des études GEMINI-1 et GEMINI-2, aucun cas d'émergence de résistance à
la classe des inhibiteurs d'intégrase ou à la classe des INTI n'a été observé dans le bras Dolutégravir+3TC et
dans le bras comparateur Dolutégravir+TDF/FTC.
Patients ayant un antécédent d'échec thérapeutique, mais naïfs d'inhibiteurs d'intégrase
Dans l'étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients
adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont
reçu soit 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour,
associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au
moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes,
50% étaient non-caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient
à la classe C du CDC. A l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes
d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
Le Tableau 8 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques
à l'inclusion) de l'étude SAILING.
Tableau 8 : Réponse virologique à 48 semaines dans l'étude SAILING (analyse snapshot,
< 50 copies/mL)
Dolutégravir, 50 mg
RAL, 400 mg
1 fois/jour + TF
2 fois/jour + TF
N = 354§
N = 361§
ARN VIH-1 < 50 copies/mL
71%
64%
Différence ajustée entre les traitements
7,4% (IC à 95 % : 0,7% ; 14,2%)
Absence de réponse virologique
20%
28%
ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale à l'inclusion (copies/mL)
50 000 copies/mL
186 / 249 (75%)
180 / 254 (71%)
> 50 000 copies/mL
65 / 105 (62%)
50 / 107 (47%)
CD4+ à l'inclusion (cel ules/mm3)
< 50
33 / 62 (53%)
30 / 59 (51%)
50 à < 200
77 / 111 (69%)
76 / 125 (61%)
200 à < 350
64 / 82 (78%)
53 / 79 (67%)
350
77 / 99 (78%)
71 / 98 (72%)
Traitement de fond
Score de sensibilité génotypique* < 2
155 / 216 (72%)
129 / 192 (67%)
Score de sensibilité génotypique* = 2
96 / 138 (70%)
101 / 169 (60%)
Utilisation de DRV dans le traitement de fond
Sans DRV
143 / 214 (67%)
126 / 209 (60%)
Utilisation de DRV avec mutations primaires
58 / 68 (85%)
50 / 75 (67%)
de résistance aux IP
50 / 72 (69%)
54 / 77 (70%)
de résistance aux IP
Sexe
Homme
172 / 247 (70%)
156 / 238 (66%)
Femme
79 / 107 (74%)
74 / 123 (60%)
Origine ethnique
Caucasiens
133 / 178 (75%)
125 / 175 (71%)
Afro-américains/origines africaines/autres
118 / 175 (67%)
105 / 185 (57%)
Age (ans)
< 50
196 / 269 (73%)
172 / 277 (62%)
50
55 / 85 (65%)
58 / 84 (69%)
Sous-type de VIH
Sous-type B
173 / 241 (72%)
159 / 246 (65%)
Sous-type C
34 / 55 (62%)
29 / 48 (60%)
Autre
43 / 57 (75%)
42 / 67 (63%)
Augmentation moyenne des lymphocytes T
CD4+ (cellules/mm3)
162
153
Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
§ 4 sujets ont été exclus de l'analyse d'efficacité du fait d'un problème d'intégrité des données dans
un centre de l'étude
*Le score de sensibilité génotypique se définissait par le nombre total de traitements antirétroviraux
dans le traitement de fond auquel était sensible un isolat viral du sujet à l'inclusion en fonction des
tests de résistance génotypique.
Les autres sous-types comprenaient : Complexe (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tous les autres
< 10.
Dans l'étude SAILING, l'efficacité virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le bras Tivicay
(71 %) était statistiquement supérieure à celle du bras raltégravir (64 %) à 48 semaines (p = 0,03).
Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec virologique avec une résistance
aux inhibiteurs d'intégrase apparue sous traitement (4/354, 1 %) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5 %)
(p = 0,003) (voir rubrique « Résistance in vivo » ci-dessus pour plus de détails).
Patients ayant un antécédent d'échec thérapeutique, incluant un inhibiteur d'intégrase (avec une résistance
à la classe des inhibiteurs d'intégrase)
Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par
le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou
antérieure de résistance au raltégravir et/ou à l'elvitégravir, ont reçu une dose de 50 mg de Tivicay en
comprimés pelliculés 2 fois/jour en maintenant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours
en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8ème jour. Cent quatre-vingt-
trois patients ont été inclus dans l'étude, dont 133 avec résistance aux inhibiteurs d'intégrase lors de la
sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). Le raltégravir ou
l'elvitégravir faisait partie du traitement antirétroviral en cours en échec chez 98 patients sur 183 (et avaient
fait partie des traitements antérieurs chez les autres patients). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de
48 ans, 23% étaient des femmes, 29 % étaient non-caucasiens et 20% étaient co-infectés par le virus de
l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 140 cellules/mm3, la durée médiane de
traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À
l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux : 79% avaient > 2
mutations majeures aux INTI, 75% > 1 mutation majeure aux INNTI et 71 % > 2 mutations majeures aux
IP ; 62 % étaient infectés par un virus non-R5.
La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation)
était de -1,4 log10 copies/mL (IC à 95 %: -1,3 ; -1,5 log10, p < 0,001). La réponse était liée au profil de
mutations aux INI (inhibiteurs d'intégrase) à l'inclusion, comme indiqué dans le Tableau 9.
patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en échec, étude
VIKING 3
Paramètres à l'inclusion
Dolutégravir, 50 mg 2 fois/jour
N = 88*
n
Variation moyenne (DS)
Médiane
de l'ARN VIH-1 (Log10
c/mL) entre l'inclusion et
le jour 8
Type de mutations aux INI à
l'inclusion, sous traitement par
RAL/EVG
Mutation primaire de résistance
48
-1,59 (0,47)
-1,64
autre que Q148H/K/R a
Q148+1 mutation secondaire b
26
-1,14 (0,61)
-1,08
Q148+2 mutations secondairesb
14
-0,75 (0,84)
-0,45
* Parmi les 98 patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en
échec, 88 patients avaient des mutations primaires de résistance aux INI détectables à l'inclusion et
une valeur d'ARN VIH-1 plasmatique disponible à J8 pour l'évaluation
a Y compris les mutations primaires de résistance aux INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
b Mutations secondaires parmi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
Chez les patients sans mutation primaire à l'inclusion (N = 60) (c'est-à-dire chez qui le RAL ou l'EVG ne
faisait pas partie du traitement antirétroviral en cours en échec), une réduction de 1,63 log10 de la charge
virale a été observée au jour 8.
Après la phase de monothérapie fonctionnelle, les sujets ont eu la possibilité d'avoir une nouvelle
optimisation de leur traitement de fond lorsque cela était possible. Le taux de réponse global observé au
cours des 24 semaines de traitement (69 %, 126/183) s'est généralement maintenu tout au long des 48
semaines de traitement, avec 116 patients sur 183 (63 %) ayant un taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT-
E, analyse snapshot). Dès lors qu'ont été exclus les patients ayant arrêté le traitement pour cause de non-
efficacité, ainsi que ceux présentant des déviations majeures au protocole (non-respect de la posologie de
dolutégravir, prise concomitante de médicaments interdits), le taux de réponse pour la population dite "en
réponse virologique (RV)" était de 75 % (120/161, semaine 24) et 69 % (111 /160, semaine 48).
La réponse était plus faible en cas de mutation Q148 à l'inclusion et en particulier en présence de
2 mutations secondaires (Tableau 10). Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé
(TFO) n'était pas associé à la réponse observée à 24 semaines, ni à celle observée à 48 semaines.
Tableau 10 : Réponse virologique selon la résistance à l'inclusion, VIKING-3. Population en RV (ARN
du VIH-1 < 50 c/mL, analyse snapshot)
Semaine 24 (N=161)
Semaine 48 (N=160)
Type de mutations aux INI SSG = 0 SSG = 1 SSG = 2 SSG > 2 Total
Total
Pas de mutation primaire aux
2/2
15/20
19/21
9/12
45/55
INI1
(100 %) (75 %)
(90 %) (75 %) (82 %)
38/55 (69%)
Mutation primaire autre que
2/2
20/20
21/27
8/10
51/59
Q148H/K/R2
(100 %) (100 %) (78 %) (80 %) (86 %)
50/58 (86%)
Q148 + 1 mutation secondaire3
2/2
8/12
10/17
(100 %) (67 %)
(59 %)
-
20/31
(65 %)
19/31 (61%)
Q148 + 2 mutations
1/2
2/11
secondaires 3
(50 %)
(18 %) 1/3 (33 %)
-
4/16
(25 %)
4/16 (25 %)
1 Antécédent de résistance ou résistance aux INI au test phénotypique uniquement.
3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
SSG : résistance génotypique et phénotypique combinée (Monogram Biosciences Net Assessment)
Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de lymphocytes T CD4+ par rapport à l'inclusion
était, sur la base des données observées, de 61 cellules/mm3 à la semaine 24 et de 110 cellules/mm3 à la
semaine 48.
Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), réalisée en double aveugle et contrôlée versus placebo, 30 adultes
infectés par le VIH-1, déjà traités par un traitement antirétroviral, avec résistance génotypique primaire aux
INIs à l'inclusion, ont été randomisés pour recevoir soit le dolutégravir 50 mg en comprimés pelliculés
2 fois/jour, soit le placebo, tout en poursuivant le traitement antirétroviral en cours en échec, pendant 7 jours.
Tous les sujets ont ensuite reçu du dolutégravir dans une phase en ouvert. A l'inclusion, l'âge médian des
patients était de 49 ans, 20 % étaient des femmes, 58 % étaient non-caucasiens et 23 % étaient co-infectés
par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 160 cellules/mm3, la
durée médiane de traitement antirétroviral était de 13 ans et 63 % des patients appartenaient à la classe C du
CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux : 80 %
avaient 2 mutations majeures aux INTI, 73 % 1 mutation majeure aux INNTI et 67 % 2 mutations
majeures aux IP ; 83 % étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53 %) étaient infectés par
un virus portant la mutation Q148 à l'inclusion. Le critère principal d'évaluation au jour 8 a montré que le
dolutégravir à 50 mg en comprimés pelliculés 2 fois/jour était supérieur au placebo, avec une différence
moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d'ARN VIH-1 plasmatique égale à -1,2
log10 copies/mL (IC 95 % -1,5 ; -0,8 log10 copies/mL, p < 0,001) par rapport à l'inclusion. Les réponses au
jour 8 dans cette étude contrôlée versus placebo corroboraient celles observées dans l'étude VIKING-3 (non
contrôlée versus placebo), y compris selon les profils de résistance aux inhibiteurs d'intégrase à l'inclusion.
A la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40 %) avaient un taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT-E, analyse
Snapshot).
Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets
ayant un taux d'ARN VIH < 50 copies/mL à la semaine 48, étaient de 123/186 (66 %). La proportion de
sujets ayant un taux d'ARN VIH < 50 copies/mL était de 96/126 (76 %) en cas d'absence de mutation Q148,
22/41 (54 %) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26 %) en cas de mutation
Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.
Population pédiatrique
Dans une étude en cours, multicentrique, de phase I/II, réalisée en ouvert pendant 48 semaines
(P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du
dolutégravir ont été évalués après administration une fois par jour en association avec d'autres traitements
chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le VIH-1, âgés de 4 semaines à <18 ans, la
majorité d'entre eux étant prétraités.
Les résultats d'efficacité (Tableau 11) incluent les participants qui ont reçu les doses recommandées une fois
par jour de comprimés dispersibles ou de comprimés pelliculés.
Tableau 11 : Activité antivirale et immunologique jusqu'à la Semaine 24 et la Semaine 48 chez les
patients pédiatriques
Semaine 24
Semaine 48
N=75
N=66
n/N
% (IC 95%)
n/N
% (IC 95%)
Proportion de participants ayant un
taux d'ARN du VIH <50 copies/mLa, b
42/75
56
(44,1; 67,5)
43/66
65.2
(52,4; 76,5)
Proportion de participants ayant un
taux d'ARN du VIH <400 copies/mLb
62/75
82.7
(72,2; 90,4)
53/66
80.3
(68,7; 89,1)
Médiane (n)
(Q1, Q3)
Médiane (n)
(Q1, Q3)
Variation du nombre de cellules CD4+
par rapport à l'inclusion (cellules/mm3)
145 (72)
(-64; 489)
184 (62)
(-179; 665)
Variation du pourcentage de CD4+ par
rapport à l'inclusion
6 (72)
(2,5; 10)
8 (62)
(0,4; 11)
Q1, Q3= Premier et troisième quartiles, respectivement.
a Les résultats <200 copies/mL des tests sur ARN du VIH-1 utilisant une limite inférieure de détection de 200 copies/mL ont
été censurés à >50 copies/mL dans cette analyse
b L'algorithme Snapshot a été utilisé dans les analyses
Chez les participants ayant présenté un échec virologique, 5/36 ont acquis la substitution G118R associée
aux inhibiteurs d'intégrase. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires
associées à l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant
développé la substitution G118R avaient des données phénotypiques disponibles. Le FC du dolutégravir
(indice de résistance (« fold change ») par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants
variait de 6 à 25 fois.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées
avec Tivicay chez des patients pédiatriques âgés de 4 semaines à moins de 6 ans infectés par le VIH (voir la
rubrique 4.2 pour plus d'informations sur l'usage pédiatrique).
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du dolutégravir associé à la lamivudine en bithérapie chez
les patients pédiatriques.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets
infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I
menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle (CVb%) pour l'ASC et la Cmax se
situait dans toutes les études entre ~20 et 40 %, et entre 30 à 65 % pour la C. La variabilité PK inter-
individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains.
La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
Les comprimés dispersibles et les comprimés pelliculés n'ont pas la même biodisponibilité. La
biodisponibilité relative des comprimés dispersibles est environ 1,6 fois plus élevée que celle des comprimés
pelliculés. Ainsi, une dose de 30 mg de dolutégravir administrée sous forme de six comprimés dispersibles
de 5 mg aura une exposition similaire à une dose de 50 mg de dolutégravir administrée sous forme de
comprimé(s) pelliculé(s). De même, une dose de 25 mg de dolutégravir administrée sous forme de cinq
comprimés dispersibles de 5 mg fournira une exposition comparable à une dose de 40 mg de dolutégravir
administrée sous forme de quatre comprimés pelliculés de 10 mg.
Absorption
Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à
3 heures après la prise, pour la formulation comprimé.
biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas : des repas pauvres, moyennement riches et
riches en graisses ont pour le comprimé pelliculé, respectivement augmenté l'ASC(0-) du dolutégravir de
33 %, 41 % et 66 %, augmenté la Cmax de 46 %, 52 % et 67 %, et prolongé la Tmax à 3, 4 et 5 heures au lieu
de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun. Ces augmentations pourraient être cliniquement
pertinentes en présence de certaines résistances à la classe des inhibiteurs d'intégrase. Par conséquent, chez
les patients infectés par le VIH avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase, il est recommandé de prendre
Tivicay avec de la nourriture (voir rubrique 4.2). Aucune étude formelle sur l'effet de la nourriture n'a été
menée pour les comprimés dispersibles. Cependant, sur la base des données disponibles, un effet de la
nourriture plus élevé n'est pas attendu pour le comprimé dispersible par rapport au comprimé pelliculé.
La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie.
Distribution
Le dolutégravir est fortement lié (> 99%) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in vitro.
Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH, selon une analyse
pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de
la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans
le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la
radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est
augmentée en cas de faibles taux d'albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets atteints
d'insuffisance hépatique modérée.
Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 13 sujets naïfs de tout traitement,
sous traitement stable associant le dolutégravir à l'association abacavir/lamivudine, la concentration de
dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/mL (comparable à la concentration plasmatique non
liée, et supérieure à la CI50).
Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide
cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10% de leur valeur plasmatique, à l'état
d'équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de
leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre.
Biotransformation
Le dolutégravir est principalement métabolisé par glucurono-conjugaison par l'UGT1A1 avec une
composante CYP3A mineure. Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ;
l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (< 1% de la dose). Cinquante-trois pour cent
de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou
partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui
peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. Trente-deux pour cent
de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir
(18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par
l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
Interactions médicamenteuses
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition
(CI50 > 50 M) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou de l'UGT2B7,
ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4. In
vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte tenu
de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats des
principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5).
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est
approximativement d'1L/h chez les patients infectés par le VIH, d'après une analyse pharmacocinétique de
population.
Linéarité/non linéarité
La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la formulation. De façon
générale, après administration orale des comprimés pelliculés, le dolutégravir présentait une
pharmacocinétique non linéaire, avec des augmentations de l'exposition plasmatique inférieures à des
augmentations dose- proportionnelles, pour des doses allant de 2 à 100 mg ; toutefois, l'augmentation de
l'exposition au dolutégravir semble être proportionnelle à la dose entre 25 mg et 50 mg pour la formulation
comprimé pelliculé. Avec la dose de 50 mg en comprimé pelliculé 2 fois/jour, l'exposition sur 24 heures
avait approximativement doublé par rapport à la dose de 50 mg en comprimé pelliculé 1 fois/jour.
Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par dolutégravir en
monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante de la dose, avec une
diminution moyenne de l'ARN de VIH-1 de 2,5 log10 à 11 jours avec la dose de 50 mg en comprimé
pelliculé. La réponse antivirale s'est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe
recevant 50 mg, comprimé pelliculé.
D'après les modélisations PK/PD, utilisant des données poolées provenant d'études cliniques chez des
patients résistants à la classe des inhibiteurs de l'intégrase, une augmentation de la posologie de 50 mg,
comprimé pelliculé deux fois par jour à 100 mg, comprimé pelliculé deux fois par jour pourrait augmenter
l'efficacité du dolutégravir chez les patients résistants à la classe des inhibiteurs de l'intégrase et avec peu
d'options thérapeutiques en raison de résistances aux différentes classes. Il était prédit que la proportion de
répondeurs (taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 24 augmente d'environ 4% - 18% chez les
sujets porteurs de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S,
E138A/K/T, L74I. Bien que ces résultats théoriques n'aient pas été confirmés par des essais cliniques, cette
posologie élevée peut être envisagée en cas de présence de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations
secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I chez des patients ayant, de manière générale, des
options thérapeutiques limitées en raison de résistances aux différentes classes. Il n'existe aucune donnée
clinique sur la sécurité ou l'efficacité relative à la posologie de 100 mg, comprimé pelliculé deux fois par
jour. Un traitement en association avec l'atazanavir augmente considérablement l'exposition au dolutégravir
et ne doit pas être utilisé avec cette posologie élevée pour laquelle la sécurité relative à l'exposition au
dolutégravir qui en résulte n'a pas été établie.
Populations particulières
Enfants
La pharmacocinétique du dolutégravir administré une fois par jour sous forme de comprimés dispersibles et
de comprimés pelliculés chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1, âgés de 4
semaines à <18 ans a été évaluée dans deux études en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296).
L'exposition plasmatique simulée à l'état d'équilibre à des doses administrées une fois par jour en fonction du
poids est résumée dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Résumé des paramètres PK simulés du Dolutégravir après l'administration une fois par
jour de doses en fonction du poids chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1
Fourchette
Formulation Dose une
Moyenne géométrique (IC 90%)
de poids (kg)
du
fois par
Dolutégravira jour (mg)
Cmax
ASC0-24h
C24h
(µ
g/mL)
(µ
g*h/mL)
(ng/mL)
4,02
49,4
1070
3 à <6
CD
5
(2,12; 7,96)
(21,6; 115)
(247; 3830)
5,90
67,4
1240
6 à <10b
CD
10
(3,23; 10,9)
(30,4; 151)
(257; 4580)
6,67
68,4
964
6 à <10c
CD
15
(3,75; 12,1)
(30,6; 154)
(158; 4150)
6,61
63,1
719
10 à <14
CD
20
(3,80; 11,5)
(28,9; 136)
(102; 3340)
7,17
69,5
824
CD
25
(4,10; 12,6)
(32,1; 151)
(122; 3780)
14 à <20
6,96
72,6
972
CP
40
(3,83; 12,5)
(33,7; 156)
(150; 4260)
7,37
72,0
881
CD
30
(4,24; 12,9)
(33,3; 156)
(137; 3960)
20 à <25
7,43
78,6
1080
CP
50
(4,13; 13,3)
(36,8; 171)
(178; 4690)
6,74
71,4
997
25 à <30
CP
50
(3,73; 12,1)
(33,2; 154)
(162; 4250)
6,20
66,6
944
30 à <35
CP
50
(3,45; 11,1)
(30,5; 141)
(154; 4020)
4,93
54,0
814
35
CP
50
(2,66; 9,08)
(24,4; 118)
(142; 3310)
Cible: Moyenne géométrique
46 (37-134)
995 (697-
2260)
CD = comprimé dispersible
CP = comprimé pelliculé
a. La biodisponibilité du dolutégravir CD est ~1,6 fois celle du dolutégravir CP.
b. < 6 mois
c. 6 mois
L'exposition plasmatique simulée à l'état d'équilibre à des doses administrées deux fois par jour en fonction
du poids en tant qu'alternative, est résumée dans le Tableau 13. Contrairement à une administration une fois
par jour, les données simulées pour une administration deux fois par jour en tant qu'alternative n'ont pas été
confirmées dans les essais cliniques.
Tableau 13 : Résumé des paramètres PK simulés du Dolutégravir après l'administration deux fois par
jour en tant qu'alternative, de doses en fonction du poids chez des sujets pédiatriques infectés par le
VIH-1
Paramètre PK
Formulation Dose deux
Fourchette
Moyenne géométrique (IC 90%)
du
fois par
de poids (kg) Dolutégravira jour (mg)
Cmax
ASC0-12h
C12h
(µ
g/mL)
(µ
g*h/mL)
(ng/mL)
4,28
31,6
1760
6 à <10b
CD
5
(2,10; 9,01)
(14,6; 71,4)
(509; 5330)
6,19
43,6
2190
6 à <10c
CD
10
(3,15; 12,6)
(19,4; 96,9)
(565; 6960)
4,40
30,0
1400
10 à <14
CD
10
(2,27; 8,68)
(13,5; 66,0)
(351; 4480)
5,78
39,6
1890
CD
15
(2,97; 11,4)
(17,6; 86,3)
(482; 6070)
14 à <20
4,98
35,9
1840
CP
20
(2,55; 9,96)
(16,5; 77,4)
(496; 5650)
5,01
34,7
1690
CD
15
(2,61; 9,99)
(15,8; 76,5) (455; 5360)
20 à <25
5,38
39,2
2040
CP
25
(2,73; 10,8)
(18,1; 85,4)
(567; 6250)
4,57
32,0
1580
CD
15
(2,37; 9,05)
(14,6; 69,1)
(414; 4930)
25 à <30
4,93
35,9
1910
CP
25
(2,50; 9,85)
(16,4; 77,4)
(530; 5760)
4,54
33,3
1770
30 à <35
CP
25
(2,31; 9,10)
(15,3; 72,4)
(494; 5400)
3,59
26,8
1470
35
CP
25
(1,76; 7,36)
(12,1; 58,3)
(425; 4400)
CD = comprimé dispersible
CP = comprimé pelliculé
a. La biodisponibilité du dolutégravir CD est ~1,6 fois celle du dolutégravir CP.
b. < 6 mois
c. 6 mois
Sujets âgés
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes
infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur l'exposition au
dolutégravir.
Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
Insuffisance rénale
La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une
étude de la pharmacocinétique d'une dose unique de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés a été
effectuée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et comparés à des témoins
sains. L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40% chez des sujets atteints d'insuffisance
rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation
des patients dialysés.
Insuffisance hépatique
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Une dose unique de 50 mg de
dolutégravir en comprimés pelliculés a été administrée à 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de
dolutégravir était similaire, l'exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les sujets
atteints d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation posologique
n'est considérée nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une
insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du Tivicay n'a pas été étudié.
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les médicaments
altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement significative. Dans une méta-
analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées chez des sujets
sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n=7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir
avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets
ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
Sexe
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et
III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l'exposition au
dolutégravir.
Race
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et
III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de la race sur l'exposition au
dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose unique orale à des
sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).
Infection concomitante avec l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C
n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets
co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des
bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les
rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la
plus haute dose testée (24 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose
administrée 2 fois/jour).
L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour,
du 6ème au 17ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement
ou de tératogénicité (27 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose administrée
2 fois/jour). Dans une étude de développement pré/post-natal réalisée chez le rat, une diminution du poids
corporel des jeunes rats en période de développement a été observée pendant l'allaitement à une dose toxique
pour la mère (approximativement 27 fois l'exposition chez l'Homme, à la dose maximale recommandée chez
l'Homme).
L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1 000 mg/kg/jour, du 6ème
au 18ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (0,40 fois
une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de
la prise de poids) a été observée à 1 000 mg/kg (0,40 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur
l'ASC pour une dose administrée 2 fois/jour).
Dans une étude de toxicité réalisée chez des jeunes rats, l'administration de dolutégravir a entraîné deux
décès en période de pré-sevrage à la dose de 75 mg/kg/jour. Durant la période de pré-sevrage, la moyenne de
gain de poids corporel était diminuée dans ce groupe et cette diminution a persisté après sevrage chez les
femelles pendant toute la durée de l'étude. A cette dose, l'exposition systémique au dolutégravir (basée sur
l'ASC) était d'environ 17 à 20 fois plus élevée que celle obtenue chez l'Homme, pour le niveau d'exposition
recommandé en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les jeunes rats par rapport aux
adultes. À la dose sans effet toxique observable (NOAEL) de 2 mg/kg/jour, les valeurs de l'ASC chez les
jeunes rats au jour 13 post-partum étaient 3 à 6 fois plus élevées que chez les patients pédiatriques pesant 3
à <10 kg (âgés de 4 semaines à > 6 mois).
L'effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études
de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes
(durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation
gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions systémiques
approximativement 21 fois et 0,82 fois l'exposition clinique humaine pour une dose administrée 2 fois/jour
d'après l'ASC, respectivement. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à l'administration
locale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2. L'intolérance GI chez
le singe est apparue à une dose 15 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant
un poids de 50 kg chez l'homme), et 5 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/m2
administrée 2 fois/jour.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Carboxyméthylamidon sodique
Dioxyde de silicium colloïdal et cellulose microcristalline Crospovidone
Fumarate de stéaryle sodique
Sulfate de calcium dihydraté
Sucralose
Arôme crème de fraise
Pelliculage :
Dioxyde de titane (E171)
Hypromellose
Macrogol
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions
particulières de conservation concernant la température.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à visser avec sécurité enfant, en polypropylène
et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Un flacon contient 60 comprimés dispersibles et un
dessiccant.
Un godet doseur et une seringue pour administration orale, tous deux fabriqués en polypropylène avec des
graduations, sont fournis dans la boîte. Le piston de la seringue pour administration orale est en PEHD.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Des instructions détaillées pour la dispersion du comprimé sont fournies dans la notice (voir les instructions
d'utilisation étape par étape).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/007
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 janvier 2014
Date du dernier renouvellement : 21 septembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l'Agence européenne des
médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Comprimés pelliculés :
GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Espagne
OU
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna, ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Pologne.
Comprimés dispersibles 5 mg :
GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Espagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du
médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste
des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu'une
étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR - comprimés pelliculés 10 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 10 mg de dolutégravir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
13. NUMÉRO DE LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tivicay 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTIQUETTE DU FLACON - comprimés pelliculés 10 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 10 mg, comprimés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 10 mg de dolutégravir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
ViiV Healthcare BV
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
13. NUMÉRO DE LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR - comprimés pelliculés 25 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 25mg, comprimés pelliculés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 25 mg de dolutégravir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
13. NUMÉRO DE LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tivicay 25 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTIQUETTE DU FLACON - comprimés pelliculés 25 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 25 mg, comprimés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 25 mg de dolutégravir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
ViiV Healthcare BV
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
13. NUMÉRO DE LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR - comprimés pelliculés 50 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANTQUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
13. NUMÉRO DE LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tivicay 50 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTIQUETTE DU FLACON - comprimés pelliculés 50 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 50 mg, comprimés
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
ViiV Healthcare BV
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
13. NUMÉRO DE LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR - comprimés dispersibles 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 5 mg, comprimés dispersibles
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient du dolutégravir sodique correspondant à 5 mg de dolutégravir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés dispersibles
Cette boîte contient un godet doseur et une seringue pour administration orale
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANTQUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.
Ne pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/007
13. NUMÉRO DE LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tivicay 5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTIQUETTE DU FLACON - comprimés dispersibles 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tivicay 5 mg, comprimés dispersibles
dolutégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient du dolutégravir sodique correspondant à 5 mg de dolutégravir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés dispersibles
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Ne pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
ViiV Healthcare BV
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/892/007
13. NUMÉRO DE LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
B. NOTICE
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés
Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés
Dolutégravir
Veuil ez lire attentivement cette notice avant que vous (ou votre enfant, s'il s'agit du patient) ne
preniez ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament a été personnellement prescrit pour vous (ou votre enfant, s'il s'agit du patient). Ne le
donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Tivicay et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tivicay
3. Comment prendre Tivicay
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Tivicay
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Tivicay et dans quels cas est-il utilisé
Tivicay contient une substance active appelée dolutégravir. Le dolutégravir appartient à un groupe de
médicaments antirétroviraux appelé inhibiteurs d'intégrase (INI).
Tivicay est utilisé dans le traitement de l'infection par le
VIH (virus de l'immunodéficience humaine) chez
les adultes, les adolescents et les enfants âgés d'au moins 6 ans ou plus, et pesant au moins 14 kg.
Tivicay ne guérit pas l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus présente dans votre corps et la
maintient à un niveau bas, ce qui permet également d'augmenter le nombre de cellules CD4 dans votre sang.
Les cellules CD4 sont un type de globules blancs importants pour aider votre corps à combattre les
infections.
Tout le monde ne répond pas au traitement par Tivicay de manière identique. Votre médecin s'assurera
régulièrement de l'efficacité de votre traitement.
Tivicay est toujours utilisé en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (association
antirétrovirale). Pour contrôler votre infection par le VIH et empêcher son aggravation, vous devez
continuer de prendre tous vos médicaments, sauf indication contraire de votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tivicay
Ne prenez jamais Tivicay :
· si vous (ou votre enfant, s'il s'agit du patient) êtes allergique
au dolutégravir ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
· si vous (ou votre enfant) prenez un autre médicament appelé fampridine (également connue sous le
nom de dalfampridine, utilisé dans la sclérose en plaques).
Avertissements et précautions
Soyez vigilant en cas de symptômes importants
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s'agir notamment des maladies suivantes :
· Symptômes d'infection et d'inflammation
· Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter pendant que
vous (ou votre enfant, s'il s'agit du patient) prenez Tivicay.
Prenez connaissance des informations contenues dans la rubrique 4 de cette notice.
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans, pesant moins de 14 kg ou
dont l'infection par le VIH est résistante à d'autres médicaments de la même famille que Tivicay.
L'utilisation de Tivicay, comprimés pelliculés chez l'enfant de moins de 6 ans ou pesant moins de 14 kg n'a
pas encore été étudiée.
Les enfants doivent
respecter les rendez-vous prévus chez le médecin (voir «Utilisation chez les enfants et
les adolescents» dans la rubrique 3 pour plus d'informations).
Autres médicaments et Tivicay
Informez votre médecin si vous (ou votre enfant) prenez, avez récemment pris ou prévoyez de prendre tout
autre médicament.
Ne prenez pas Tivicay avec le médicament suivant :
· fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine), utilisée dans la
sclérose en plaques.
Certains médicaments peuvent modifier l'action de Tivicay ou favoriser la survenue d'effets indésirables.
Tivicay peut également modifier l'action de certains autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous (ou votre enfant) prenez un ou plusieurs médicaments figurant dans la liste
suivante :
· metformine, médicament utilisé pour traiter le
diabète
· médicaments appelés
antiacides, utilisés dans le traitement de l'
indigestion et des
brûlures
d'estomac. Vous ne devez pas prendre d'antiacide au cours des 6 heures qui précèdent la prise de
Tivicay, ou pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay (voir aussi rubrique 3).
· suppléments en calcium, suppléments en fer et multivitamines.
Vous ne devez pas prendre de
suppléments en calcium, de suppléments en fer ou de multivitamines au cours des 6 heures qui
précèdent la prise de Tivicay, ou pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay (voir aussi
rubrique 3).
· étravirine, éfavirenz, fosamprénavir/ritonavir, névirapine ou tipranavir/ritonavir, utilisés dans le
traitement de
l'infection par le VIH
· rifampicine, utilisée dans le traitement de la tuberculose et d'autres
infections bactériennes
· phénytoïne et phénobarbital, utilisés dans le traitement de l'
épilepsie
· oxcarbazépine et carbamazépine, utilisés dans le traitement de l'
épilepsie ou des
troubles bipolaires
·
millepertuis (Hypericum perforatum), produit à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous (ou votre enfant) prenez l'un de ces
médicaments. Votre médecin prendra éventuellement la décision d'adapter votre dose ou de vous
prescrire des examens supplémentaires.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse :
Parlez avec votre médecin des risques et des bénéfices de Tivicay.
pourrait accroître le risque d'un type d'anomalie congénitale, appelé anomalie de fermeture du tube neural,
tel que le spina bifida (malformation de la colonne vertébrale).
Si vous êtes susceptible d'être enceinte pendant que vous recevez Tivicay :
Parlez-en à votre médecin et discutez de la nécessité d'une contraception, telle qu'un préservatif
ou la pilule.
Informez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte ou si vous planifiez une
grossesse. Votre médecin ajustera votre traitement. N'arrêtez pas de prendre Tivicay sans consulter votre
médecin car vous pourriez mettre votre santé en danger ainsi que celle de votre enfant à naître.
Allaitement
L'allaitement
n'est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l'infection par le VIH peut se
transmettre au bébé par l'intermédiaire du lait maternel.
Une petite quantité des composants de Tivicay peut passer dans le lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, vous devez
en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Tivicay peut provoquer des sensations vertigineuses et d'autres effets secondaires pouvant diminuer votre
vigilance.
Ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines à moins que vous ne soyez sûr de ne pas être
affecté.
Tivicay contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Tivicay
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
·
La dose habituelle est de 50 mg
une fois par jour.
· Si vous prenez
certains autres médicaments, la dose est de 50 mg
deux fois par jour.
·
Pour le VIH résistant à d'autres médicaments de la même famille que Tivicay, la dose habituelle
est de 50 mg,
deux fois par jour.
Votre médecin vous indiquera quelle dose de Tivicay convient dans votre cas.
Avalez le(s) comprimé(s) avec un peu de liquide.
Tivicay peut être pris
avec ou sans nourriture. Quand Tivicay est pris deux fois par jour, votre médecin
peut vous recommander de le prendre avec de la nourriture.
comprimés dispersibles ne sont pas les mêmes, par conséquent,
n'interchangez pas les comprimés pelliculés
et les comprimés dispersibles sans en parler d'abord à votre médecin.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
·
La dose de Tivicay
pour les enfants doit être ajustée à mesure qu'ils grandissent ou prennent du
poids.
Il est donc important que les enfants
respectent les rendez-vous prévus chez le médecin.
· Les enfants et les adolescents pesant au moins 20 kg peuvent prendre la dose pour adulte, c'est-à-
dire 50 mg, une fois par jour ou 25 mg deux fois par jour. Votre médecin décidera de la manière dont
Tivicay doit être administré.
· Pour les enfants âgés de 6 à 12 ans, votre médecin décidera de la dose adéquate de Tivicay, en
fonction du poids de votre enfant.
· Afin de réduire le risque d'étouffement, les enfants
ne doivent pas avaler plus d'un comprimé à la
fois.
· Tivicay
ne doit
pas être utilisé chez les enfants et les adolescents dont le
VIH est résistant à d'autres
médicaments de la même famille que Tivicay.
Antiacides
Les antiacides sont utilisés pour traiter
l'indigestion et les
brûlures d'estomac ; ils peuvent empêcher
l'absorption de Tivicay par votre organisme et diminuer son efficacité.
Vous ne devez pas prendre d'antiacide au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Tivicay, ou pendant
au moins 2 heures après la prise de Tivicay. D'autres médicaments visant à diminuer le taux d'acidité,
comme la ranitidine et l'oméprazole, peuvent être pris en même temps que Tivicay.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de médicaments visant à diminuer l'acidité en même
temps que Tivicay.
Suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines
Les suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines peuvent empêcher l'absorption de
Tivicay par votre organisme et diminuer son efficacité.
Vous ne devez pas prendre de suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines au cours des
6 heures qui précèdent la prise de Tivicay et pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de suppléments en calcium, suppléments en fer ou
multivitamines avec Tivicay.
Si vous avez pris plus de Tivicay que vous n'auriez dû
Si vous (ou votre enfant) avez pris trop de comprimés de Tivicay,
demandez conseil à votre médecin ou
votre pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte de Tivicay.
Si vous avez oublié de prendre Tivicay
Si vous (ou votre enfant) avez oublié de prendre une dose, prenez la dose oubliée dès que possible. Mais si la
dose suivante doit être prise moins de 4 heures plus tard, vous ne devez pas prendre la dose oubliée ; prenez
la dose suivante à l'heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement normalement.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
N'arrêtez pas de prendre Tivicay sans en parler à votre médecin
Prenez Tivicay tant que votre médecin vous le recommande. N'arrêtez pas votre traitement à moins que votre
médecin ne vous le conseille.
Si vous avez des questions sur l'utilisation de ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Elles sont peu fréquentes chez les personnes prenant Tivicay. Les signes incluent :
· éruption cutanée
· température corporelle élevée (fièvre)
· manque d'énergie (fatigue)
· gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-oedème), entraînant une gêne respiratoire
· douleurs musculaires ou articulaires.
Vous devez immédiatement consulter un médecin. Votre médecin pourra décider d'effectuer des
analyses hépatiques (pour votre foie), rénales (pour vos reins) ou sanguines et pourra vous demander
d'arrêter de prendre Tivicay.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10 :
· maux de tête
· diarrhées
· envie de vomir (nausées).
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 10 :
· éruption cutanée
· démangeaisons (prurit)
· vomissements
· maux d'estomac (douleurs abdominales)
· inconfort au niveau de l'estomac (gêne abdominale)
· prise de poids
· insomnie
· sensations vertigineuses
· rêves anormaux
· dépression (sentiment de profonde tristesse et de dévalorisation)
· anxiété
· manque d'énergie (fatigue)
· gaz (flatulences)
· augmentation du taux d'enzymes hépatiques (du foie)
· augmentation du taux d'enzymes produites dans les muscles (créatine phosphokinase).
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 100 :
· inflammation du foie (hépatite)
· tentative de suicide*
· pensées suicidaires*
· attaque de panique
· douleurs articulaires
· douleurs musculaires.
* En particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de santé mentale
auparavant.
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 1000 :
· insuffisance hépatique (les signes peuvent inclure un jaunissement de la peau et du blanc des yeux ou
des urines inhabituellement foncées)
· augmentation de la bilirubine (un test de la fonction hépatique) dans votre sang.
mentale auparavant)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des problèmes de santé mentale (voir
également les autres problèmes de santé mentale ci-dessus).
Symptômes d'infection et d'inflammation
Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce
qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Ces infections peuvent rester
« silencieuses » et ne pas être détectées par le système immunitaire affaibli avant l'instauration du traitement.
Après le début du traitement, le système immunitaire se renforce et peut combattre les infections, ce qui peut
provoquer des symptômes révélateurs d'une infection ou d'une inflammation. Ces symptômes incluent
généralement une
fièvre, accompagnée de certains des symptômes suivants :
· maux de tête
· maux d'estomac
· difficultés à respirer
Dans de rares cas, comme le système immunitaire se renforce, il peut également attaquer les tissus sains du
corps (maladie auto-immune). Les symptômes des maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois
après le début du traitement contre l'infection par le VIH. Les symptômes incluent :
· palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements
· hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)
· faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc.
Si vous (ou votre enfant) développez un ou plusieurs symptômes d'infection et d'inflammation ou si
vous constatez un ou plusieurs des symptômes décrits ci-dessus :
Prévenez immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments contre l'infection
sans l'avis de votre médecin.
Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Certaines personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie
appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes
qui : · prennent une association de traitements antirétroviraux depuis longtemps
· prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes
· consomment de l'alcool
· ont un système immunitaire très affaibli
· sont en surpoids.
Les signes évocateurs d'une ostéonécrose comprennent :
· une raideur au niveau des articulations
· des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule)
· des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :
Informez-en votre médecin.
Effets sur le poids corporel, les lipides et le glucose sanguins
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé
et du mode de vie, et parfois aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin
d'évaluer ces changements.
Déclaration des effets indésirables
s'applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la
sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Tivicay
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après la mention
EXP.
Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions
particulières de conservation concernant la température.
Tivicay 25 mg et 50 mg, comprimés pelliculés
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Tivicay
-
La substance active est le dolutégravir. Chaque comprimé contient du dolutégravir sodique
correspondant à 10 mg, 25 mg ou 50 mg de dolutégravir.
-
Les autres composants sont : mannitol (E421), cellulose microcristalline, povidone,
carboxyméthylamidon sodique, fumarate de stéaryle sodique, poly(alcool vinylique) partiellement
hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc et oxyde de fer jaune (E172) pour les comprimés
de 25 mg et 50 mg.
Comment se présente Tivicay et contenu de l'embal age extérieur
Les comprimés pelliculés de Tivicay 10 mg sont blancs, ronds, biconvexes, portant le code 'SV 572' sur une
face et '10' sur l'autre. Le flacon contient un dessiccant destiné à réduire l'humidité. Conservez le dessiccant
une fois le flacon ouvert, ne le jetez pas.
Les comprimés pelliculés de Tivicay 25 mg sont jaune pâle, ronds, biconvexes et gravés 'SV 572' sur une
face et '25' sur l'autre.
Les comprimés pelliculés de Tivicay 50 mg sont jaunes, ronds, biconvexes et gravés 'SV 572' sur une face et
'50' sur l'autre.
Les comprimés pelliculés sont fournis en flacons contenant 30 ou 90 comprimés. Certaines présentations
peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas.
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Espagne
OU
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna, ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Pologne.
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: + 354 535 7000
Tel: + 421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
: + 357 80070017
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Date de dernière révision de cette notice : {
mois AAAA}
.
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
Tivicay 5 mg, comprimés dispersibles
Dolutégravir
Veuil ez lire attentivement cette notice avant que vous (ou votre enfant, s'il s'agit du patient) ne
preniez ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament a été personnellement prescrit pour vous (ou votre enfant, s'il s'agit du patient). Ne le
donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Tivicay et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tivicay
3. Comment prendre Tivicay
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Tivicay
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Des instructions d'utilisation étape par étape sont également fournies
1.
Qu'est-ce que Tivicay et dans quels cas est-il utilisé
Tivicay contient une substance active appelée dolutégravir. Le dolutégravir appartient à un groupe de
médicaments antirétroviraux appelé inhibiteurs d'intégrase (INI).
Tivicay est utilisé dans le traitement de l'infection par le
VIH (virus de l'immunodéficience humaine) chez
les adultes, les adolescents et les enfants âgés d'au moins 4 semaines ou plus, et pesant au moins 3 kg.
Tivicay ne guérit pas l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus présente dans votre corps et la
maintient à un niveau bas, ce qui permet également d'augmenter le nombre de cellules CD4 dans votre sang.
Les cellules CD4 sont un type de globules blancs importants pour aider votre corps à combattre les
infections.
Tout le monde ne répond pas au traitement par Tivicay de manière identique. Votre médecin s'assurera
régulièrement de l'efficacité de votre traitement.
Tivicay est toujours utilisé en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (association
antirétrovirale). Pour contrôler votre infection par le VIH et empêcher son aggravation, vous devez
continuer de prendre tous vos médicaments, sauf indication contraire de votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tivicay
Ne prenez jamais Tivicay :
· si vous (ou votre enfant, s'il s'agit du patient) êtes allergique
au dolutégravir ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
· si vous (ou votre enfant) prenez un autre médicament appelé fampridine (également connue sous le
nom de dalfampridine, utilisé dans la sclérose en plaques).
Avertissements et précautions
Soyez vigilant en cas de symptômes importants
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s'agir notamment des maladies suivantes :
· Symptômes d'infection et d'inflammation
· Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter pendant que
vous (ou votre enfant, s'il s'agit du patient) prenez Tivicay.
Prenez connaissance des informations contenues dans la rubrique 4 de cette notice.
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 4 semaines, pesant moins de 3 kg ou
dont l'infection par le VIH est résistante à d'autres médicaments de la même famille que Tivicay.
L'utilisation de Tivicay, comprimés dispersibles chez l'enfant de moins de 4 semaines ou pesant moins de 3
kg n'a pas encore été étudiée.
Les enfants doivent
respecter les rendez-vous prévus chez le médecin (voir «Utilisation chez les enfants et
les adolescents» dans la rubrique 3 pour plus d'informations).
Autres médicaments et Tivicay
Informez votre médecin si vous (ou votre enfant) prenez, avez récemment pris ou prévoyez de prendre tout
autre médicament.
Ne prenez pas Tivicay avec le médicament suivant :
· fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine), utilisée dans la
sclérose en plaques.
Certains médicaments peuvent modifier l'action de Tivicay ou favoriser la survenue d'effets indésirables.
Tivicay peut également modifier l'action de certains autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous (ou votre enfant) prenez un ou plusieurs médicaments figurant dans la liste
suivante :
· metformine, médicament utilisé pour traiter le
diabète
· médicaments appelés
antiacides, utilisés dans le traitement de l'
indigestion et des
brûlures
d'estomac. Vous ne devez pas prendre d'antiacide au cours des 6 heures qui précèdent la prise de
Tivicay, ou pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay (voir aussi rubrique 3).
· suppléments en calcium, suppléments en fer et multivitamines.
Vous ne devez pas prendre de
suppléments en calcium, de suppléments en fer ou de multivitamines au cours des 6 heures qui
précèdent la prise de Tivicay, ou pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay (voir aussi
rubrique 3).
· étravirine, éfavirenz, fosamprénavir/ritonavir, névirapine ou tipranavir/ritonavir, utilisés dans le
traitement de
l'infection par le VIH
· rifampicine, utilisée dans le traitement de la tuberculose et d'autres
infections bactériennes
· phénytoïne et phénobarbital, utilisés dans le traitement de l'
épilepsie
· oxcarbazépine et carbamazépine, utilisés dans le traitement de l'
épilepsie ou des
troubles bipolaires
·
millepertuis (Hypericum perforatum), produit à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous (ou votre enfant) prenez l'un de ces
médicaments. Votre médecin prendra éventuellement la décision d'adapter votre dose ou de vous
prescrire des examens supplémentaires.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse :
Parlez avec votre médecin des risques et des bénéfices de Tivicay.
pourrait accroître le risque d'un type d'anomalie congénitale, appelé anomalie de fermeture du tube neural,
tel que le spina bifida (malformation de la colonne vertébrale).
Si vous êtes susceptible d'être enceinte pendant que vous recevez Tivicay :
Parlez-en à votre médecin et discutez de la nécessité d'une contraception, telle qu'un préservatif
ou la pilule.
Informez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte ou si vous planifiez une
grossesse. Votre médecin ajustera votre traitement. N'arrêtez pas de prendre Tivicay sans consulter votre
médecin car vous pourriez mettre votre santé en danger ainsi que celle de votre enfant à naître.
Allaitement
L'allaitement
n'est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l'infection par le VIH peut se
transmettre au bébé par l'intermédiaire du lait maternel.
Une petite quantité des composants de Tivicay peut passer dans le lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, vous devez
en discuter avec
votre médecin
dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Tivicay peut provoquer des sensations vertigineuses et d'autres effets secondaires pouvant diminuer votre
vigilance.
Ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines à moins que vous ne soyez sûr de ne pas être
affecté.
Tivicay contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Tivicay
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Adultes
·
La dose adulte habituelle est de 30 mg
(dose prise sous forme de six comprimés dispersibles de 5
mg)
une fois par jour.
· Si vous prenez
certains autres médicaments, la dose est de 30 mg (dose prise sous forme de six
comprimés dispersibles de 5 mg)
deux fois par jour.
·
Pour le VIH résistant à d'autres médicaments de la même famille que Tivicay, la dose habituelle
est de 30 mg (dose prise sous forme de six comprimés dispersibles de 5 mg),
deux fois par jour.
Votre médecin vous indiquera quelle dose de Tivicay convient dans votre cas.
·
La dose de Tivicay
pour les enfants doit être ajustée à mesure qu'ils grandissent ou prennent du
poids.
Il est donc important que les enfants
respectent les rendez-vous prévus chez le médecin.
· Les enfants et les adolescents pesant au moins 20 kg peuvent prendre la dose pour adulte, c'est-à-dire
30 mg, une fois par jour ou 15 mg deux fois par jour. Votre médecin décidera de la manière dont
Tivicay doit être administré.
· Pour les enfants âgés d'au moins 4 semaines et pesant entre 3 et 20 kg, votre médecin décidera de la
dose adéquate de Tivicay, en fonction du poids et de l'âge de votre enfant.
· Si les comprimés sont avalés entiers avec de l'eau, les enfants
ne doivent pas avaler plus d'un
comprimé à la fois afin de réduire le risque d'étouffement.
· Tivicay
ne doit
pas être utilisé chez les enfants et les adolescents dont le
VIH est résistant à d'autres
médicaments de la même famille que Tivicay.
Comment prendre les comprimés dispersibles
· Les comprimés dispersibles peuvent être dispersés dans l'eau potable ou avalés entiers avec de l'eau
potable. Lorsqu'ils sont dispersés, la quantité d'eau dépendra du nombre de comprimés prescrits.
Le(s) comprimé(s) doi(ven)t être entièrement dispersé(s) avant d'être avalé(s).
Voir les instructions d'utilisation séparées, concernant la façon de disperser et d'administrer les
comprimés à l'aide du godet doseur et de la seringue pour administration orale fournis dans cette
boîte.
·
Ne pas mâcher, couper ou écraser les comprimés.
· Tivicay peut être pris
avec ou sans nourriture. Quand Tivicay est pris deux fois par jour, votre
médecin peut vous recommander de le prendre avec de la nourriture.
Tivicay est également disponible sous forme de
comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés et les
comprimés dispersibles ne sont pas les mêmes, par conséquent,
n'interchangez pas les comprimés pelliculés
et les comprimés dispersibles sans en parler d'abord à votre médecin.
Antiacides
Les antiacides sont utilisés pour traiter
l'indigestion et les
brûlures d'estomac ; ils peuvent empêcher
l'absorption de Tivicay par votre organisme et diminuer son efficacité.
Vous ne devez pas prendre d'antiacide au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Tivicay, ou pendant
au moins 2 heures après la prise de Tivicay. D'autres médicaments visant à diminuer le taux d'acidité,
comme la ranitidine et l'oméprazole, peuvent être pris en même temps que Tivicay.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de médicaments visant à diminuer l'acidité en
même temps que Tivicay.
Suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines
Les suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines peuvent empêcher l'absorption de
Tivicay par votre organisme et diminuer son efficacité.
Vous ne devez pas prendre de suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines au cours des
6 heures qui précèdent la prise de Tivicay et pendant au moins 2 heures après la prise de Tivicay.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de suppléments en calcium, suppléments en fer ou
multivitamines avec Tivicay.
Si vous avez pris plus de Tivicay que vous n'auriez dû
Si vous (ou votre enfant) avez pris trop de comprimés de Tivicay,
demandez conseil à votre médecin ou
votre pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte de Tivicay.
Si vous avez oublié de prendre Tivicay
Si vous (ou votre enfant) avez oublié de prendre une dose, prenez la dose oubliée dès que possible. Mais si la
dose suivante doit être prise moins de 4 heures plus tard, vous ne devez pas prendre la dose oubliée ; prenez
la dose suivante à l'heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement normalement.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Prenez Tivicay tant que votre médecin vous le recommande. N'arrêtez pas votre traitement à moins que votre
médecin ne vous le conseille.
Si vous avez des questions sur l'utilisation de ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Elles sont peu fréquentes chez les personnes prenant Tivicay. Les signes incluent :
· éruption cutanée
· température corporelle élevée (fièvre)
· manque d'énergie (fatigue)
· gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-oedème), entraînant une gêne respiratoire
· douleurs musculaires ou articulaires.
Vous devez immédiatement consulter un médecin. Votre médecin pourra décider d'effectuer des
analyses hépatiques (pour votre foie), rénales (pour vos reins) ou sanguines et pourra vous demander
d'arrêter de prendre Tivicay.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10 :
· maux de tête
· diarrhées
· envie de vomir (nausées).
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 10 :
· éruption cutanée
· démangeaisons (prurit)
· vomissements
· maux d'estomac (douleurs abdominales)
· inconfort au niveau de l'estomac (gêne abdominale)
· prise de poids
· insomnie
· sensations vertigineuses
· rêves anormaux
· dépression (sentiment de profonde tristesse et de dévalorisation)
· anxiété
· manque d'énergie (fatigue)
· gaz (flatulences)
· augmentation du taux d'enzymes hépatiques (du foie)
· augmentation du taux d'enzymes produites dans les muscles (créatine phosphokinase).
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 100 :
· inflammation du foie (hépatite)
· tentative de suicide*
· pensées suicidaires*
· attaque de panique
· douleurs musculaires.
* En particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de santé mentale
auparavant.
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 1000 :
· insuffisance hépatique (les signes peuvent inclure un jaunissement de la peau et du blanc des yeux ou
des urines inhabituellement foncées)
· augmentation de la bilirubine (un test de la fonction hépatique) dans votre sang.
· suicide (en particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de santé
mentale auparavant)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des problèmes de santé mentale (voir
également les autres problèmes de santé mentale ci-dessus).
Symptômes d'infection et d'inflammation
Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce
qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Ces infections peuvent rester
« silencieuses » et ne pas être détectées par le système immunitaire affaibli avant l'instauration du traitement.
Après le début du traitement, le système immunitaire se renforce et peut combattre les infections, ce qui peut
provoquer des symptômes révélateurs d'une infection ou d'une inflammation. Ces symptômes incluent
généralement une
fièvre, accompagnée de certains des symptômes suivants :
· maux de tête
· maux d'estomac
· difficultés à respirer
Dans de rares cas, comme le système immunitaire se renforce, il peut également attaquer les tissus sains du
corps (maladie auto-immune). Les symptômes des maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois
après le début du traitement contre l'infection par le VIH. Les symptômes incluent :
· palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements
· hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)
· faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc.
Si vous (ou votre enfant) développez un ou plusieurs symptômes d'infection et d'inflammation ou si
vous constatez un ou plusieurs des symptômes décrits ci-dessus :
Prévenez immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments contre l'infection
sans l'avis de votre médecin.
Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Certaines personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie
appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes
qui : · prennent une association de traitements antirétroviraux depuis longtemps
· prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes
· consomment de l'alcool
· ont un système immunitaire très affaibli
· sont en surpoids.
· une raideur au niveau des articulations
· des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule)
· des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :
Informez-en votre médecin.
Effets sur le poids corporel, les lipides et le glucose sanguins
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé
et du mode de vie, et parfois aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin
d'évaluer ces changements.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s'applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la
sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Tivicay
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après la mention
EXP.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne
pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions
particulières de conservation concernant la température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Tivicay
- La substance active est le dolutégravir. Chaque comprimé contient du dolutégravir sodique
correspondant à 5 mg de dolutégravir.
- Les autres composants sont : mannitol (E421), cellulose microcristalline, povidone,
carboxyméthylamidon sodique, dioxyde de silicium colloïdal et cellulose microcristalline, crospovidone,
fumarate de stéaryle sodique, sulfate de calcium dihydraté, sucralose, arôme crème de fraise, dioxyde de
titane (E171), hypromellose et macrogol.
Comment se présente Tivicay et contenu de l'embal age extérieur
Les comprimés dispersibles de Tivicay 5 mg sont blancs, ronds, biconvexes, portant le code 'SV H7S' sur
une face et '5' sur l'autre. Le flacon contient un dessiccant destiné à réduire l'humidité. Conservez le
dessiccant une fois le flacon ouvert, ne le jetez pas.
Les comprimés dispersibles sont fournis en flacons contenant 60 comprimés.
Un godet doseur et une seringue pour administration orale sont fournis dans la boîte.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas.
Fabricant
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Espagne
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 1 800787089
Tel: + 40800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869
Ísland
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Sími: + 354 535 7000
Tel: + 421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
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Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
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Date de dernière révision de cette notice : {
mois AAAA}
.
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
Lisez ces instructions d'utilisation avant d'administrer une dose de médicament.
Suivez les étapes, en utilisant de l'eau potable propre pour préparer et administrer une dose à un nourrisson ou à un
enfant qui ne peut pas avaler les comprimés.
Information importante
Administrez toujours ce médicament exactement comme votre professionnel de santé vous l'a indiqué. Parlez-en à votre
professionnel de santé en cas de doute.
Ne
pas mâcher, couper ou écraser les comprimés.
Si vous oubliez d'administrer une dose de médicament, administrez la dose dès que possible. Mais si la dose suivante
doit être prise moins de 4 heures plus tard, vous ne devez pas administrer la dose oubliée ; administrez la dose suivante
à l'heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement normalement. Ne donnez pas 2 doses en même temps et ne
donnez pas plus que ce qui a été prescrit par votre professionnel de santé.
Si vous administrez trop de médicaments, demandez immédiatement une aide médicale d'urgence.
Si votre enfant est capable et préfère avaler les comprimés, vous pouvez ignorer les étapes suivantes.
Godet
Piston
Flacon
Embout
Seringue orale
· Un flacon contenant 60 comprimés.
· Kit de dosage :
-
Godet: utilisez-le pour préparer et administrer le médicament aux
enfants.
-
Seringue pour administration orale: utilisez-la pour administrer le médicament aux
nourrissons.
Vous aurez également besoin de :
· Eau potable propre.
Préparation
.
1. Versez de l'eau
Guide de Volume d'Eau
Nombre de
comprimés 1 2 3 4 5 6
Volume
d'eau
5 mL
10 mL
· Versez de l'eau potable propre dans le godet.
Le Guide de Volume d'Eau ci-dessus indique la quantité d'eau nécessaire pour la dose prescrite.
Utilisez uniquement de l'eau potable.
Ne pas utiliser une autre boisson ou de la nourriture pour préparer la dose.
2. Préparez le médicament
Agitez d'un mouvement
circulaire pendant
1 à 2 minutes
· Ajoutez le nombre prescrit de comprimé(s) dans l'eau.
· Agitez doucement le godet d'un mouvement circulaire pendant 1 à 2 minutes pour disperser le(s) comprimé(s).
Le médicament deviendra trouble. Veillez à ne pas renverser le médicament.
· Vérifiez que le médicament est prêt. S'il y a des morceaux de comprimé, agitez le godet d'un mouvement
circulaire jusqu'à ce qu'ils disparaissent.
Si vous renversez le médicament, nettoyez le liquide renversé.
Jetez le reste du médicament préparé et faites une nouvelle dose.
Vous devez administrer la dose de médicament dans les 30 minutes suivant la préparation de la dose. Si la dose a
été préparée depuis plus de 30 minutes, éliminez la dose et préparez une nouvelle dose de médicament.
Administration du médicament
3. Administrez le médicament
Administrez le médicament à un enfant
· Assurez-vous que l'enfant est debout. Administrez l'intégralité du médicament préparé à l'enfant.
· Ajoutez encore 5 mL d'eau potable dans le godet, agitez d'un mouvement circulaire et administrez le tout à l'enfant.
· Répétez ceci s'il reste du médicament afin de vous assurer que l'enfant reçoive la dose complète.
Administrez le médicament à un nourrisson
· Placez l'embout de la seringue pour administration orale dans le médicament préparé et aspirez l'intégralité du
médicament dans la seringue pour administration orale en tirant sur le piston.
· Placez l'embout de la seringue pour administration orale contre l'intérieur de la joue du nourrisson. Appuyez
doucement sur le piston pour administrer la dose lentement.
· Ajoutez encore 5 mL d'eau potable dans le godet et agitez d'un mouvement circulaire. Aspirez le médicament
restant dans la seringue pour administration orale et administrez le tout au nourrisson.
· Répétez ceci s'il reste du médicament afin de vous assurer que le nourrisson reçoive la dose complète.
Attendez que le médicament soit avalé.
Nettoyage
4. Nettoyez les éléments de dosage
· Lavez le godet avec de l'eau.
· Retirez le piston de la seringue pour administration orale et lavez les éléments de la seringue pour
administration orale séparément avec de l'eau. Laissez les éléments sécher complètement avant de les
réassembler et de les ranger.
· Tous les éléments utilisés devront être propres avant de préparer la dose suivante.
Informations concernant la conservation
C
onservez les comprimés dans le flacon. Conservez le flacon soigneusement fermé.
Le flacon contient un dessiccant qui aide à garder les comprimés au sec.
Ne mangez
pas le dessiccant.
Ne retirez
pas le
dessiccant.
Tenir tous les médicaments hors de la portée des enfants.
Informations concernant l'élimination
Lorsque tous les comprimés du flacon ont été pris ou s'ils ne sont plus nécessaires, jetez le flacon, le godet et la
seringue pour administration orale.
Jetez-les en suivant les directives locales relatives aux ordures ménagères.
Vous aurez un nouveau godet et une nouvelle seringue pour administration orale dans votre prochaine boîte.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS