Thiotepa riemser 15 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de poudre contient 15 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec 1,5 mL d'eau pour préparations injectables, chaque mL de solution contient
10 mg de thiotépa (10 mg/mL).
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de poudre contient 100 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec 10 mL d'eau pour préparations injectables, chaque mL de solution contient
10 mg de thiotépa (10 mg/mL).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre cristallisée blanche.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Thiotepa Riemser est indiqué, en association avec d'autres chimiothérapies :
avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI), comme traitement de conditionnement préalable
à une greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), dans les
maladies hématologiques de patients adultes et pédiatriques ;
lorsqu'une chimiothérapie intensive avec support d'une GCSH est appropriée pour le traitement
de tumeurs solides chez les patients adultes et pédiatriques.
4.2 Posologie et mode d'administration
L'administration de Thiotepa Riemser doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le
traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Posologie
Thiotepa Riemser est administré à différentes doses en association avec d'autres chimiothérapies, chez
des patients présentant des maladies hématologiques ou des tumeurs solides, préalablement à une
GCSH.
La posologie de Thiotepa Riemser est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction
du type de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à
300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée se situe entre 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m2/jour
(8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour)
en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH
autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) à
250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CANCER DU SEIN
La dose recommandée se situe entre 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour)
répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours consécutifs avant
une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
CANCER DE L'OVAIRE
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DES CELLULES GERMINALES
La dose recommandée se situe entre 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant
une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à
481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux
perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale
de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant
une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m2 (5 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée se situe entre 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m2/jour
(13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours
consécutifs avant GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser
la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Population pédiatrique
GCSH AUTOLOGUE
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m2/jour (6 mg/kg/jour) à
350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 1 050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée se situe entre 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m2/jour
(14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une
GCSH autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 1 050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à
250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Populations spéciales
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Le thiotépa et ses
métabolites étant faiblement excrétés dans l'urine, il n'y a pas de recommandation de modification de
la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence
est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Le thiotépa n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa
étant principalement métabolisé par le foie, il convient d'être prudent lorsqu'il est utilisé chez des
patients présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux qui
ont une insuffisance hépatique sévère. Il n'y a pas de recommandation de changement de la dose pour
les modifications passagères des paramètres hépatiques (voir rubrique 4.4).
Patients âgés
L'administration de thiotépa n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients âgés. Toutefois,
dans des études cliniques, une certaine proportion de patients de plus de 65 ans ont reçu la même dose
cumulée que les autres patients. Aucun ajustement de la dose n'a été jugé nécessaire.
Mode d'administration
Thiotepa Riemser doit être administré par voie intraveineuse. Il doit être administré par un
professionnel de santé compétent, par perfusion intraveineuse d'une durée de 2 à 4 heures via un
cathéter veineux central.
Chaque flacon de 15 mg de thiotépa doit être reconstitué avec 1,5 mL d'eau stérile pour préparations
injectables.
Chaque flacon de 100 mg de thiotépa doit être reconstitué avec 10 mL d'eau stérile pour préparations
injectables.
Le volume total des flacons reconstitués à administrer doit être ensuite dilué dans 500 mL de solution
injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), avant administration (1 000 mL si la dose
dépasse 500 mg). Chez les patients pédiatriques, si la dose est inférieure à 250 mg, un volume
approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) devra être utilisé afin
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. Il est donc
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, laver immédiatement la zone exposée abondamment à l'eau et
au savon. En cas de contact accidentel de thiotépa avec des muqueuses, rincer les zones exposées
abondamment à l'eau (voir rubrique 6.6).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active.
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, ainsi que de vaccins vivants viraux ou
bactériens (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La conséquence du traitement par le thiotépa à la posologie recommandée est une myélosuppression
profonde, apparaissant chez tous les patients. Il peut se développer une granulocytopénie, une
thrombocytopénie ou une anémie sévère, ou une combinaison quelconque de plusieurs de ces effets. Il
est indispensable d'effectuer fréquemment des numérations sanguines complètes, notamment des
formules leucocytaires et des numérations des plaquettes, pendant le traitement et jusqu'à la guérison.
Il convient de recourir à la transfusion de plaquettes et de globules rouges, ainsi qu'à l'utilisation de
facteurs de croissance hématopoïétiques tels que le G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor), si
elles sont médicalement indiquées. Des numérations quotidiennes des globules blancs et des plaquettes
sont recommandées pendant le traitement par le thiotépa et après la greffe pendant au moins 30 jours.
Une utilisation prophylactique ou empirique d'agents anti-infectieux (anti-bactériens, anti-fongiques,
anti-viraux) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge d'infections pendant la période
de neutropénie.
Le thiotépa n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa
étant essentiellement métabolisé par le foie, il convient de prendre des précautions lorsqu'il est utilisé
chez des patients qui présentent une insuffisance préexistante de la fonction hépatique, en particulier
chez ceux qui ont une insuffisance hépatique sévère. Lors du traitement de ces patients, il est
recommandé de veiller à ce que les transaminases, les phosphatases alcalines et la bilirubine sériques
soient surveillées régulièrement après la greffe, pour une détection rapide d'une hépatotoxicité.
Les patients qui ont reçu au préalable une radiothérapie, trois cycles de chimiothérapie ou plus, ou une
greffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure, peuvent avoir un risque augmenté de maladie
hépatique veino-occlusive (voir rubrique 4.8).
La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques et la
fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement chez les patients sous thiotépa.
Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladies rénales et une
surveillance périodique de la fonction rénale doit être envisagée pendant le traitement par le thiotépa.
Le thiotépa pourrait induire une toxicité pulmonaire susceptible de s'ajouter aux effets produits par
d'autres agents cytotoxiques (busulfan, fludarabine et cyclophosphamide) (voir rubrique 4.8).
Une irradiation cérébrale ou crâniospinale préalable peut contribuer à induire des réactions toxiques
graves (par ex. encéphalopathie).
Une utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (à l'exception des vaccins contre la fièvre
jaune), de phénytoïne et de fosphénytoïne n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec du cyclophosphamide, lorsque les deux
médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. Thiotepa Riemser doit être
administré après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide (voir rubrique 4.5).
Pendant l'utilisation concomitante de thiotépa et d'inhibiteurs du cytochrome CYP2B6 ou CYP3A4,
les patients doivent faire l'objet d'un suivi rigoureux des signes cliniques (voir rubrique 4.5).
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa pourrait diminuer la fécondité masculine ou
féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la cryoconservation de spermatozoïdes
avant le début du traitement et ne pas concevoir d'enfant au cours et pendant l'année qui suit l'arrêt du
traitement (voir rubrique 4.6).
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions spécifiques avec le thiotépa
Les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent
chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s'écouler entre l'interruption
du traitement et la vaccination.
Le thiotépa semble être métabolisé via les cytochromes CYP2B6 et CYP3A4. Une co-administration
d'inhibiteurs du CYP2B6 (par exemple, clopidogrel et ticlopidine) ou du CYP3A4 (par exemple,
antifongiques azolés, macrolides tels qu'érythromycine, clarithromycine, télithromycine, et inhibiteurs
de protéases) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du thiotépa et une
diminution potentielle des concentrations du métabolite actif TEPA. Une co-administration
d'inducteurs du cytochrome P450 (tels que rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) peut intensifier
le métabolisme du thiotépa et entraîner ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques du
métabolite actif. Par conséquent, pendant l'utilisation concomitante du thiotépa et de ces médicaments,
les patients doivent faire l'objet d'un suivi clinique rigoureux.
Le thiotépa est un inhibiteur faible du CYP2B6 et peut donc potentiellement faire augmenter les
concentrations plasmatiques de substances métabolisées via le CYP2B6, comme l'ifosfamide, le
tamoxifène, le bupropion, l'éfavirenz et le cyclophosphamide. Le CYP2B6 catalyse la conversion
métabolique du cyclophosphamide vers sa forme active, le 4-hydroxycyclophosphamide (4-OHCP) et
une co-administration de thiotépa peut donc conduire à une diminution des concentrations de 4-OHCP
actif. Par conséquent, un suivi clinique doit être mis en place pendant l'utilisation concomitante du
thiotépa et de ces médicaments.
Contre-indications d'une utilisation concomitante
Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie généralisée fatale provoquée par le vaccin.
Plus généralement, les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient
recevant un agent chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s'écouler
entre l'interruption du traitement et la vaccination.
Utilisation concomitante non recommandée
Vaccins vivants atténués (à l'exception du vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie
systémique, pouvant être fatale. Ce risque est augmenté chez les sujets qui sont déjà immunodéprimés
par leur maladie sous-jacente.
Un vaccin à virus inactivé doit être utilisé à la place, dans la mesure du possible (poliomyélite).
Utilisation concomitante à examiner
Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Les agents chimiothérapeutiques alkylants, y compris le thiotépa, inhibent la pseudocholinestérase
plasmatique de 35 % à 70 %. L'action de la succinylcholine peut être prolongée de 5 à 15 minutes.
Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec le cyclophosphamide, lorsque les deux
médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. Thiotepa Riemser doit être donné
après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide.
L'utilisation concomitante de thiotépa et d'autres agents myélosuppresseurs ou myélotoxiques
(notamment cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, tréosulfan) peut augmenter le risque
de réactions hématologiques indésirables, du fait du chevauchement des profils de toxicité de ces
médicaments.
Interaction commune à tous les médicaments cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique en cas de malignité, l'utilisation d'un traitement
anticoagulant est fréquente. La forte variabilité intra-individuelle de l'état de coagulation pendant une
maladie maligne et l'interaction potentielle entre des anticoagulants oraux et une chimiothérapie
anticancéreuse requièrent, en cas de décision de traiter le patient par des anticoagulants oraux, une
augmentation de la fréquence de la surveillance de l'INR (International Normalised Ratio ou rapport
normalisé international).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et un
test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement. Les patients de sexe masculin ne
doivent pas concevoir d'enfant au cours du traitement et pendant l'année qui suit l'arrêt du traitement
(voir rubrique 5.3).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du thiotépa pendant la grossesse. Dans des études
précliniques, il s'est avéré que le thiotépa, comme la plupart des agents alkylants, provoque une
létalité embryofoetale et une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Par conséquent, le thiotépa est
contreindiqué pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le thiotépa/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison de ses
propriétés pharmacologiques et de sa toxicité potentielle pour les nouveaux-nés/nourrissons allaités,
l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par le thiotépa.
Fertilité
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa peut diminuer la fertilité masculine et féminine.
Les patients masculins doivent se renseigner sur une cryoconservation de spermatozoïdes avant de
commencer le traitement (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Thiotepa Riemser a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Il est probable que certaines réactions indésirables du thiotépa telles que sensation
vertigineuse, céphalées et vision trouble pourraient affecter ces fonctions.
Résumé du profil de sécurité
La sécurité du thiotépa a été examinée dans le cadre d'une revue des événements indésirables
rapportés dans des publications de données issues d'études cliniques. Dans ces études, 6 588 patients
adultes et 902 patients pédiatriques au total ont reçu du thiotépa pour un traitement de
conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Des toxicités graves affectant les systèmes hématologique, hépatique et respiratoire ont été
considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de
greffe. Ces conséquences comprennent l'infection et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), qui,
bien que non directement liées, représentaient les principales causes de morbidité et de mortalité, en
particulier dans la GCSH allogénique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les différents traitements de
conditionnement incluant du thiotépa sont les suivants : infections, cytopénie, GVHD aiguë et GVHD
chronique, troubles gastro-intestinaux, cystite hémorragique et inflammation des muqueuses.
Leuco-encéphalopathie
Des cas de leuco-encéphalopathie ont été observés chez des adultes et des enfants traités par le
thiotépa et ayant des antécédents de chimiothérapies multiples, incluant notamment le méthotrexate et
la radiothérapie. Certains cas ont connu une issue fatale.
Liste des effets indésirables
Adultes
Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de
conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients adultes à une fréquence supérieure à
un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence. Dans chaque
groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont
définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Classes de
Fréquence
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
indéterminée
d'organes
Infections et
Augmentation de la
Syndrome du
infestations
sensibilité aux
choc toxique
infections
Sepsis
Tumeurs
Malignité
bénignes,
secondaire liée au
malignes et non
traitement
précisées (incl
kystes et polypes)
Affections
Leucopénie
hématologiques et Thrombocytopénie
du système
Neutropénie fébrile
lymphatique
Anémie
Pancytopénie
Granulocytopénie
Fréquence
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
indéterminée
d'organes
Affections du
Réaction aiguë du
Hypersensibilité
système
greffon contre l'hôte
immunitaire
Réaction chronique du
greffon contre l'hôte
Affections
Hypopituitarisme
endocriniennes
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de Diminution de l'appétit
la nutrition
Hyperglycémie
Affections
État de confusion
Anxiété
Délire
psychiatriques
Modifications de l'état
Nervosité
mental
Hallucination
Agitation
Affections du
Sensation de vertige
Anévrisme
Leuco-
système nerveux Céphalées
intracrânien
encéphalo-
Vision trouble
Trouble
pathie
Encéphalopathie
extrapyramidal
Convulsion
Trouble cognitif
Paresthésie
Hémorragie
cérébrale
Affections
Conjonctivite
Cataracte
oculaires
Affections de
Baisse de l'audition
l'oreille et du
Ototoxicité
labyrinthe
Acouphènes
Affections
Arythmie
Tachycardie
Cardiomyo-
cardiaques
Insuffisance
pathie
cardiaque
Myocardite
Affections
Lymphoedème
Hémorragie
vasculaires
Hypertension
Embolie
Affections
Syndrome de
OEdème
Hypoxie
respiratoires,
pneumonie idiopathique pulmonaire
thoraciques et
Épistaxis
Toux
médiastinales
Pneumonite
Affections
Nausées
Constipation
Ulcère gastro-
gastrointestinales Stomatite
Perforation gastro- intestinal
OEsophagite
intestinale
Vomissements
Iléus
Diarrhée
Dyspepsie
Douleurs abdominales
Entérite
Colite
Affections
Maladie veino-
hépatobiliaires
occlusive hépatique
Hépatomégalie
Ictère
Fréquence
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
indéterminée
d'organes
Affections de la
Éruption
Érythème
Trouble de la
Eruptions
peau et du tissu
Prurit
pigmentation
cutanées
sous-cutané
Alopécie
Psoriasis
toxiques
érythro-
sévères, y
dermique
compris des
cas de
syndrome de
Stevens-
Johnson et de
nécrolyse
épidermique
toxique
Affections
Dorsalgie
musculo-
Myalgie
squelettiques et
Arthralgie
systémiques
Affections du rein Cystite hémorragique
Dysurie
et des voies
Oligurie
urinaires
Insuffisance
rénale
Cystite
Hématurie
Affections des
Azoospermie
Symptômes de
organes de
Aménorrhée
ménopause
reproduction et du Hémorragie vaginale
Infécondité
sein
féminine
Infécondité
masculine
Troubles généraux Pyrexie
Défaillance
et anomalies au
Asthénie
multiviscérale
site
Frissons
Douleurs
d'administration
OEdème généralisé
Inflammation au site
d'injection
Douleur au site
d'injection
Inflammation des
muqueuses
Fréquence
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
indéterminée
d'organes
Investigations
Prise de poids
Augmentation de
Augmentation de la
la créatinine
bilirubine sanguine
sanguine
Augmentation des
Augmentation de
transaminases
l'urée sanguine
Augmentation de
Augmentation de
l'amylase sanguine
la gamma-
glutamyl-
transférase
Augmentation des
phosphatases
alcalines
sanguines
Augmentation de
l'aspartate
aminotransférase
Population pédiatrique
Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de
conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients pédiatriques à une fréquence
supérieure à un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence.
Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent
( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
d'organes
indéterminée
Infections et
Augmentation de la sensibilité
Purpura thrombo-
infestations
aux infections
cytopénique
Sepsis
Tumeurs bénignes,
Malignité
malignes et non
secondaire liée au
précisées (incl
traitement
kystes et polypes)
Affections
Thrombocytopénie
hématologiques et
Neutropénie fébrile
du système
Anémie
lymphatique
Pancytopénie
Granulocytopénie
Affections du
Réaction aiguë du greffon contre
système immunitaire l'hôte
Réaction chronique du greffon
contre l'hôte
Affections
Hypopituitarisme
endocriniennes
Hypogonadisme
Hypothyroïdie
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
d'organes
indéterminée
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la Hyperglycémie
nutrition
Affections
Modifications de l'état mental
Trouble mental dû
psychiatriques
à l'état médical
général
Affections du
Céphalées
Ataxie
Leucoencéphalopathie
système nerveux
Encéphalopathie
Convulsion
Hémorragie cérébrale
Baisse de la mémoire
Parésie
Affections de
Baisse de l'audition
l'oreille et du
labyrinthe
Affections
Arrêt cardiaque
Insuffisance
cardiaques
cardiovasculaire
Insuffisance
cardiaque
Affections
Hémorragie
Hypertension
vasculaires
Affections
Pneumonie
Syndrome de
Hypertension
respiratoires,
pneumonie
artérielle pulmonaire
thoraciques et
idiopathique
médiastinales
Hémorragie
pulmonaire
OEdème
pulmonaire
Épistaxis
Hypoxie
Arrêt respiratoire
Affections gastro-
Nausées
Entérite
intestinales
Stomatite
Obstruction
Vomissements
intestinale
Diarrhée
Douleurs abdominales
Affections
Maladie veino-occlusive
Insuffisance
hépatobiliaires
hépatique
hépatique
Affections de la
Éruption
Eruptions cutanées
peau et du tissu
Érythème
toxiques sévères, y
sous-cutané
Desquamation
compris des cas de
Trouble de la pigmentation
syndrome de Stevens-
Johnson et de
nécrolyse
épidermique toxique
Affections musculo- Retard de croissance
squelettiques et
systémiques
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
d'organes
indéterminée
Affections du rein et Troubles de la vessie
Insuffisance
des voies urinaires
rénale
Cystite
hémorragique
Troubles généraux
Pyrexie
et anomalies au site Inflammation des muqueuses
d'administration
Douleurs
Défaillance multiviscérale
Investigations
Augmentation de la bilirubine
Augmentation de
sanguine
l'urée sanguine
Augmentation des transaminases Électrolytes
Augmentation de la créatinine
sanguins
sanguine
anormaux
Augmentation de l'aspartate
Augmentation du
aminotransférase
taux de
Augmentation de l'alanine
prothrombine
aminotransférase
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec le thiotépa. Les effets indésirables les plus importants
attendus en cas de surdosage sont une myéloablation et une pancytopénie.
Il n'y a pas d'antidote connu pour le thiotépa.
L'état hématologique doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien vigoureuses doivent être
instaurées si elles sont médicalement indiquées.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants, Code ATC : L01AC01
Mécanisme d'action
Le thiotépa est un agent cytotoxique polyfonctionnel lié du point de vue chimique et pharmacologique
à la moutarde à l'azote. On pense que l'action radiomimétique du thiotépa s'exerce par libération de
radicaux éthylène-imines, qui, à l'instar de la radiothérapie, perturbent les liaisons de l'ADN, par
exemple par alkylation de la guanine en N-7, rompant la liaison entre la base purique et le sucre et
libérant de la guanine alkylée.
Efficacité et sécurité cliniques
Le traitement de conditionnement doit produire une cytoréduction et idéalement l'éradication de la
maladie. L'effet toxique dose-limitant du thiotépa est l'ablation de la moelle, ce qui permet une
augmentation rapide des doses avec la perfusion d'une GCSH autologue. Dans le cas d'une GCSH
allogénique, le traitement de conditionnement doit être suffisamment immunosuppresseur et
myéloablatif pour éviter le rejet du greffon par l'hôte. En raison de ses caractéristiques hautement
myéloablatives, le thiotépa accroît l'immunosuppression et la myéloablation chez le receveur,
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés
myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS, disease free survival) : Un taux estimé à 43 % à cinq ans a été rapporté,
confirmant que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue
sont des stratégies thérapeutiques efficaces dans le traitement de patients présentant des maladies
hématologiques.
Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d'un an égaux ou inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme
constituant le seuil d'efficacité. Dans certains des traitements de conditionnement qui ont été évalués,
des taux de rechute inférieurs à 60 % ont également été rapportés à 5 ans.
Survie globale (OS, overall survival) : L'OS variait entre 29 % et 87 % pour un suivi allant de 22 à
63 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM, regimen related ortality) et mortalité liée à la greffe
(TRM, transplant related mortality) : Des valeurs de RRM allant de 2,5 % à 29 % ont été rapportées.
Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 21 % à 1 an, confirmant la sécurité du traitement de
conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant
des maladies hématologiques.
Tumeurs solides
Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés
myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages indiqués pour des périodes de suivi de plus d'un an
confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue
constituent des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des tumeurs solides.
Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d'un an inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le
seuil d'efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute de 35 % et de 45 % ont été rapportés
respectivement à 5 ans et à 6 ans.
Survie globale (OS) : L'OS variait entre 30 % et 87 % pour un suivi allant de 11,7 à 87 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de
RRM entre 0 % et 2 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 7,4 %,
confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue,
chez des patients adultes présentant des tumeurs solides.
GCSH ALLOGENIQUE
Maladies hématologiques
Prise de la greffe : La prise de la greffe a été obtenue (92 % à 100 %) dans tous les traitements de
conditionnement mentionnés et il a été considéré qu'elle intervenait dans le délai attendu. Par
conséquent, il peut être conclu que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont
myéloablatifs.
Réaction du greffon contre l'hôte (GvHD, graft versus host disease) : Tous les traitements de
conditionnement évalués démontraient une faible incidence de GvHD aiguë de grade III-IV (de 4 % à
24 %).
Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages rapportés pour des périodes de suivi supérieures à 1 an
et jusqu'à 5 ans confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une
GCSH allogénique sont des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des maladies
hématologiques.
Population pédiatrique
GCSH AUTOLOGUE
Tumeurs solides
Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement
rapportés incluant du thiotépa.
Survie sans maladie (DFS) : Pour un suivi de 36 à 57 mois, la DFS se situait entre 46 % et 70 % dans
les études mentionnées. Compte tenu du fait que tous les patients avaient été traités pour des tumeurs
solides à haut risque, les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant
du thiotépa suivi d'une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement
de patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
Rechute : Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été
rapportés, les taux de rechute aux temps compris entre 12 et 57 mois variaient de 33 % à 57 %.
Compte tenu du fait que tous les patients souffraient de tumeurs solides récurrentes ou de pronostic
défavorable, ces taux étayent l'efficacité des traitements de conditionnement à base de thiotépa.
Survie globale (OS) : L'OS était de 17 % à 84 % pour un suivi de 12,3 à 99,6 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de
RRM entre 0 % et 26,7 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 18 %,
confirmant la sécurité des traitements de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH
autologue chez des patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
GCSH ALLOGENIQUE
Maladies hématologiques
Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement
évalués incluant du thiotépa, avec un taux de succès de 96 % à 100 %. La récupération hématologique
a eu lieu dans le délai attendu.
Survie sans maladie (DFS) : Des pourcentages de 40 % à 75 % pour un suivi supérieur à 1 an ont été
rapportés. Les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du
thiotépa suivis d'une GCSH allogénique sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement
de patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
Rechute : Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été
rapportés, le taux de rechute se situait entre 15 % et 44 %. Ces données étayent l'efficacité des
schémas de conditionnement à base de thiotépa pour toutes les maladies hématologiques.
Survie globale (OS) : L'OS variait entre 50 % et 100 % pour un suivi allant de 9,4 à 121 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de
RRM de 0 % à 2,5 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 30 %,
confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH
allogénique chez des patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'absorption du thiotépa dans le tractus gastro-intestinal est peu fiable : une instabilité en milieu acide
empêche l'administration du thiotépa par voie orale.
Distribution
Le thiotépa est un composé hautement lipophile. Après une administration intraveineuse, les
concentrations plasmatiques de la substance active suivent un modèle à deux compartiments avec une
Biotransformation
Le thiotépa est soumis à un métabolisme hépatique rapide et intense et des métabolites ont pu être
détectés dans les urines 1 heure après la perfusion. Les métabolites sont des agents alkylants actifs,
mais il reste à découvrir le rôle qu'ils jouent dans l'activité antitumorale du thiotépa. Le thiotépa subit
une désulfurisation oxydative via les familles d'isoenzymes des cytochromes P450, CYP2B et CYP3A
en son métabolite principal et actif, le TEPA (triéthylènephosphoramide). La quantité totale excrétée
de thiotépa et de ses métabolites identifiés représente 54 à 100 % de la totalité de l'activité alkylante,
ce qui indique la présence d'autres métabolites alkylants. Pendant la conversion des conjugués au
glutathion (GSH) en conjugués à la N-acétylcystéine, il se forme des conjugués au GSH, à la
cystéinylglycine et à la cystéine. Ces métabolites ne se retrouvent pas dans l'urine, et, s'ils se forment,
ils sont probablement excrétés dans la bile ou sous forme de métabolites intermédiaires rapidement
convertis en thiotépa-mercapturate.
Élimination
La clairance totale du thiotépa se situait entre 11,4 et 23,2 L/h/m2. La demi-vie d'élimination variait de
1,5 à 4,1 heures. Les métabolites TEPA identifiés, le monochlorotépa et le thiotépa-mercapturate, sont
tous excrétés dans l'urine. L'excrétion urinaire du thiotépa et du TEPA est presque complète après 6 et
8 heures respectivement. La récupération urinaire moyenne du thiotépa et de ses métabolites est de
0,5 % pour le médicament inchangé et le monochlorotépa et de 11 % pour le TEPA et le thiotépa-
mercapturate.
Linéarité/non-linéarité
Il n'y a pas de preuve claire de saturation des mécanismes de clairance métabolique à hautes doses de
thiotépa.
Populations spéciales
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques du thiotépa à fortes doses chez les enfants âgés de 2 à 12 ans ne
paraissent pas différentes de celles rapportées chez des enfants recevant 75 mg/m2 ou chez des adultes
recevant des doses similaires.
Dysfonction rénale
Les effets de la dysfonction rénale sur l'élimination du thiotépa n'ont pas été évalués.
Dysfonction hépatique
Les effets de la dysfonction hépatique sur le métabolisme et l'élimination du thiotépa n'ont pas été
évalués.
5.3 Données de sécurité préclinique
Aucune étude conventionnelle de toxicologie aiguë et répétée n'a été réalisée.
Le thiotépa s'est avéré génotoxique in vitro et in vivo et carcinogène chez la souris et le rat.
Il a été montré que le thiotépa diminue la fertilité, interfère avec la spermatogenèse chez les souris
mâles et diminue la fonction ovarienne chez les souris femelles. Il est tératogène chez la souris et le rat
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Aucun
6.2 Incompatibilités
Thiotepa Riemser est instable en milieu acide.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
18 mois.
Après reconstitution
La durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est
de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.
Après dilution
La durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament dilué est de
24 heures entre 2 °C et 8 °C et de 4 heures lorsque stocké à 25 °C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Dans le
cas contraire, l'utilisateur doit veiller aux durées et aux conditions de conservation en cours
d'utilisation jusqu'au moment de son emploi ; normalement, la conservation ne doit pas dépasser la
durée mentionnée ci-dessus, une fois que le produit a été dilué dans des conditions aseptiques
contrôlées et validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la
rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en bromobutyle, contenant 15 mg de thiotépa.
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en bromobutyle, contenant 100 mg de thiotépa.
Boîte de 1 flacon.
Préparation de Thiotepa Riemser
Des procédures concernant la manipulation et l'élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques
aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d'autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
Thiotepa Riemser avec précaution, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses.
Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec
de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront
être abondamment rincées à l'eau.
Reconstitution
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Thiotepa Riemser doit être reconstitué avec 1,5 mL d'eau stérile pour préparations injectables.
En utilisant une seringue munie d'une aiguille, prélever aseptiquement 1,5 mL d'eau stérile pour
préparations injectables.
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Thiotepa Riemser doit être reconstitué avec 10 mL d'eau stérile pour préparations injectables.
En utilisant une seringue munie d'une aiguille, prélever aseptiquement 10 mL d'eau stérile pour
préparations injectables.
Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc.
Retirer la seringue et l'aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés.
N'utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées
peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées.
Dilution dans la poche de perfusion
La solution reconstituée est hypotonique et doit être ensuite diluée avant administration dans 500 mL
de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (1 000 mL si la dose dépasse 500 mg)
ou dans un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) afin d'obtenir une
concentration finale de Thiotepa Riemser comprise entre 0,5 et 1 mg/mL.
Administration
La solution de Thiotepa Riemser pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier
l'absence de toute particule en suspension avant l'administration. Les solutions contenant un précipité
doivent être jetées.
Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec
environ 5 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée
d'un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n'altère pas l'efficacité de la solution.
Élimination
Thiotepa Riemser est exclusivement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Allemagne
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1536/001
EU/1/21/1536/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 mars 2021
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
HWI development GmbH
Straßburger Str. 77
77767 Appenweier
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 15 mg de thiotépa. Après reconstitution avec 1,5 mL d'eau pour préparations
injectables, chaque mL contient 10 mg de thiotépa.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse, après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, à utiliser dans les 8 heures, si conservé au réfrigérateur.
Après dilution, à utiliser dans les 24 heures, si conservé au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1536/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
thiotépa
Voie intraveineuse
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Cytotoxique.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
15 mg
6.
AUTRE
Esteve Pharmaceuticals GmbH
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 100 mg de thiotépa. Après reconstitution avec 10 mL d'eau pour préparations
injectables, chaque mL contient 10 mg de thiotépa.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse, après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, à utiliser dans les 8 heures, si conservé au réfrigérateur.
Après dilution, à utiliser dans les 24 heures, si conservé au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1536/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
FLACON
7.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
thiotépa
Voie intraveineuse
8.
MODE D'ADMINISTRATION
Cytotoxique.
9.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
10.
NUMÉRO DU LOT
Lot
11.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg
12.
AUTRE
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
thiotépa
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Thiotepa Riemser et dans quels cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Thiotepa Riemser ?
3.
Comment utiliser Thiotepa Riemser ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Thiotepa Riemser ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Thiotepa Riemser et dans quels cas est-il utilisé ?
Thiotepa Riemser contient la substance active thiotépa, qui appartient à un groupe de médicaments
appelés agents alkylants.
Thiotepa Riemser est utilisé pour la préparation des patients en vue d'une greffe de moelle osseuse. Il
agit en détruisant les cellules de la moelle osseuse. Cela permet une greffe de nouvelles cellules de
moelle osseuse (cellules souches hématopoïétiques), qui à leur tour permettent à l'organisme de
produire des cellules sanguines saines.
Thiotepa Riemser peut être utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Thiotepa Riemser ?
N'utilisez jamais Thiotepa Riemser
-
si vous êtes allergique au thiotépa,
- si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte,
- si vous allaitez,
- si vous recevez une vaccination contre la fièvre jaune ou un vaccin vivant à base de virus ou de
bactéries.
Avertissements et précautions
Vous devez informer votre médecin si vous avez :
-
des problèmes hépatiques ou rénaux,
- des problèmes cardiaques ou pulmonaires,
- des attaques/crises (épilepsie) ou en avez eues dans le passé (si vous êtes traité[e] par la
phénytoïne ou la fosphénytoïne).
Sachant que Thiotepa Riemser détruit les cellules de la moelle osseuse permettant la production de
cellules sanguines, vous devrez régulièrement faire des analyses sanguines pendant le traitement, de
façon à vérifier vos numérations de cellules sanguines.
Thiotepa Riemser peut provoquer un autre type de cancer dans le futur. Votre médecin discutera de ce
risque avec vous.
Autres médicaments et Thiotepa Riemser
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Grossesse, allaitement et fertilité
Avant de recevoir Thiotepa Riemser, informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous
pourriez être enceinte. Vous ne devez pas utiliser Thiotepa Riemser pendant la grossesse.
Les femmes et les hommes utilisant Thiotepa Riemser doivent utiliser des moyens de contraception
efficaces pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant qu'ils sont
sous traitement ni pendant l'année qui suit l'arrêt du traitement.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par mesure de précaution, les
femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Thiotepa Riemser.
Thiotepa Riemser peut diminuer la fertilité masculine et féminine. Les patients masculins doivent
demander conseil pour la conservation de spermatozoïdes avant de commencer le traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est probable que certains effets indésirables du thiotépa tels que sensation vertigineuse, maux de tête
et vision trouble puissent affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines. Si vous
remarquez des effets indésirables de ce type, abstenez-vous de conduire ou d'utiliser des machines.
3.
Comment utiliser Thiotepa Riemser ?
Votre médecin calculera la dose en fonction de votre surface corporelle ou de votre poids et de votre
maladie.
Comment Thiotepa Riemser est-il administré ?
Thiotepa Riemser est administré par un professionnel de santé qualifié par perfusion intraveineuse
(goutte-à-goutte dans une veine), après dilution du flacon individuel. Chaque perfusion durera entre
2 et 4 heures.
Fréquence d'administration
Vous recevrez vos perfusions toutes les 12 ou 24 heures. Le traitement peut durer jusqu'à 5 jours. La
fréquence d'administration et la durée du traitement dépendent de votre maladie.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus graves du traitement par Thiotepa Riemser ou de la procédure de greffe
peuvent comprendre :
-
une diminution du nombre de cellules sanguines circulantes (effet recherché du médicament
pour vous préparer à recevoir la perfusion de votre greffe)
- une infection
- des troubles hépatiques, notamment le blocage d'une veine du foie
- une attaque de votre corps par le greffon (réaction du greffon contre l'hôte)
- des complications respiratoires
Les autres effets indésirables de Thiotepa Riemser, qui peuvent survenir à certaines fréquences, sont
les suivants :
Effets indésirables très fréquents (
pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
-
augmentation de la sensibilité aux infections
- état inflammatoire du corps entier (sepsis)
- diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes et de globules rouges (anémie)
- les cellules transplantées attaquent votre organisme (réaction du greffon contre l'hôte)
- sensation de vertige, maux de tête, vision trouble
- soubresauts incontrôlés du corps (convulsion)
- sensation de picotements, fourmillements ou engourdissement (paresthésie)
- perte partielle de mouvement
- arrêt cardiaque
- nausées, vomissements, diarrhée
- inflammation de la muqueuse de la bouche (mucosite)
- irritation de l'estomac, de l'oesophage, de l'intestin
- inflammation du côlon
- anorexie, diminution de l'appétit
- taux de glucose élevé dans le sang
- éruption cutanée, démangeaisons, desquamation
- trouble de la coloration de la peau (ne pas confondre avec la jaunisse - voir ci-dessous)
- rougeur de la peau (érythème)
- perte de cheveux
- douleurs dorsales et abdominales, douleurs
- douleurs dans les muscles et les articulations
- activité électrique anormale dans le coeur (arythmie)
- inflammation du tissu pulmonaire
- augmentation de la taille du foie
- modification de la fonction des organes
- obstruction d'une veine du foie (maladie veino-occlusive hépatique, MVO)
- jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse)
- diminution de l'audition
- obstruction lymphatique
- tension artérielle élevée
- augmentation des enzymes hépatiques, rénales et digestives
- électrolytes sanguins anormaux
- prise de poids
- fièvre, faiblesse générale, frissons
- saignement (hémorragie)
- saignement du nez
- gonflement général dû à une rétention d'eau (oedème)
- douleur ou inflammation au site d'injection
- infection des yeux (conjonctivite)
- baisse du nombre de spermatozoïdes
- saignement vaginal
- absence de règles (aménorrhée)
- perte de mémoire
- retard de l'augmentation du poids et de la taille
- dysfonction de la vessie
- sous-production de testostérone
- production insuffisante d'hormones thyroïdiennes
- activité insuffisante de l'hypophyse
- état de confusion
anxiété, confusion
- gonflement anormal en saillie des artères dans le cerveau (anévrisme intracrânien)
- augmentation de la créatinine
- réactions allergiques
- obstruction d'un vaisseau sanguin (embolie)
- trouble du rythme cardiaque
- insuffisance cardiaque
- insuffisance cardiovasculaire
- manque d'oxygène
- accumulation de liquide dans les poumons (oedème pulmonaire)
- saignement pulmonaire
- arrêt respiratoire
- sang dans les urines (hématurie) et insuffisance rénale modérée
- inflammation de la vessie
- douleur en urinant et diminution de la production d'urine (dysurie et oligurie)
- augmentation de la quantité de composés azotés dans le flux sanguin
- cataracte
- insuffisance hépatique
- hémorragie cérébrale
- toux
- constipation et estomac dérangé
- obstruction de l'intestin
- perforation de l'estomac
- changements du tonus musculaire
- manque important de coordination des mouvements musculaires
- bleus dus au faible nombre de plaquettes
- symptômes de ménopause
- cancer (secondes tumeurs primaires)
- fonction cérébrale anormale
- infécondité masculine et féminine
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
inflammation et exfoliation de la peau (psoriasis érythrodermique)
- délire, nervosité, hallucination, agitation
- ulcère gastro-intestinal
- inflammation du tissu musculaire du coeur (myocardite)
- état anormal du coeur (cardiomyopathie)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons
(hypertension artérielle pulmonaire)
- atteintes cutanées sévères (par ex. lésions graves, bulles, etc.) pouvant impliquer l'ensemble de
la surface corporelle voire engager le pronostic vital
- atteinte d'une partie du cerveau (dite la substance blanche) pouvant aller jusqu'à engager le
pronostic vital (leuco-encéphalopathie).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Thiotepa Riemser ?
Tenir ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et l'étiquette du
flacon, après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Après reconstitution, le produit est stable pendant 8 heures quand il est conservé entre 2 °C et 8 °C.
Après dilution, le produit est stable pendant 24 heures s'il est conservé entre 2 °C et 8 °C et pendant
4 heures s'il est conservé à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé
immédiatement.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Thiotepa Riemser
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
-
La substance active est le thiotépa. Un flacon contient 15 mg de thiotépa. Après reconstitution,
chaque mL contient 10 mg de thiotépa (10 mg/mL).
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
-
La substance active est le thiotépa. Un flacon contient 100 mg de thiotépa. Après reconstitution,
chaque mL contient 10 mg de thiotépa (10 mg/mL).
-
Thiotepa Riemser ne contient aucun autre ingrédient.
Comment se présente Thiotepa Riemser et contenu de l'emballage extérieur
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Thiotepa Riemser est une poudre cristallisée blanche, fournie dans un flacon en verre contenant 15 mg
de thiotépa.
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Thiotepa Riemser est une poudre cristallisée blanche, fournie dans un flacon en verre contenant
100 mg de thiotépa.
Chaque boîte contient 1 flacon.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Allemagne
Fabricant
HWI development GmbH
Straßburger Str. 77
77767 Appenweier
Allemagne
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Eurocept Pharmaceuticals
UAB ARMILA
Pays-Bas/Nederland/Niederlande
Lietuva
Tél/Tel: +31 35 528 8377
Tel: +370- (0) 5 2777596
info@eurocept.nl
info@armila.com

Luxembourg/Luxemburg
Thrive Pharma Ltd.
Eurocept Pharmaceuticals
Pays-Bas/Nederland/Niederlande
Te.: +359 2 878 05 43
Tél/Tel: +31 35 528 8377
office@thrivepharmabg.com
info@eurocept.nl
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LERAM pharmaceuticals s.r.o.
SANATIS Europe Kft.
Ceská republika
Magyarország
Tel: +420 513 035 442
Tel.: +36- (0) 23 367 673
info@leram-pharma.cz
office@sanatis.hu
Danmark
Malta
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Esteve Pharmaceuticals GmbH
Sverige
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Tlf: +46 31 205020
Tel: +49-(0) 30 338427-0
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Eurocept Pharmaceuticals
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Tel: +31 35 528 8377
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Tel: +43- (0) 1 336 01 41
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Esteve Pharmaceuticals, S.A.
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España
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Tel.: +48 691 702 426
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SANATIS Europe Kft.
Hrvatska
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Tel: +385 1 2303 446
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Ireland
Slovenija
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MEDIS d.o.o.
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Slovenija
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Tel: +386- (0) 1 589 69 00
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Slovenská republika
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Italia
Suomi/Finland
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CampusPharma AB
Germania
Ruotsi
Tel: +49-(0) 30 338427-0
Puh/Tel: +46 31 205020
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Sverige
Esteve Pharmaceuticals GmbH
CampusPharma AB
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: +49-(0) 30 338427-0
Tel: +46 31 205020
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Auxilia Pharma OÜ
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Estija
Germany
Tel: +372 605 00 05
Tel: +49-(0) 30 338427-0
info@auxiliapharma.eu
info.germany@esteve.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
GUIDE DE PRÉPARATION
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
thiotépa
Veuillez lire ce guide avant de préparer et administrer Thiotepa Riemser.
1.
PRÉSENTATION
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Thiotepa Riemser est fourni sous forme de 15 mg de poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Thiotepa Riemser est fourni sous forme de 100 mg de poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Thiotepa Riemser doit être reconstitué et dilué avant administration.
2.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION ET MANIPULATION
Généralités
Des procédures concernant la manipulation et l'élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des
techniques aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d'autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
Thiotepa Riemser avec précaution, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses.
Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec
de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront
être abondamment rincées à l'eau.
Calcul de la dose de Thiotepa Riemser
Thiotepa Riemser est administré à différentes doses en association avec d'autres médicaments
chimiothérapeutiques, chez des patients avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques
(GCSH) pour des maladies hématologiques ou des tumeurs solides.
La posologie de Thiotepa Riemser est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction
du type de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
Posologie chez les adultes
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à
300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) à
250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CANCER DU SEIN
La dose recommandée se situe entre 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la
dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement
de conditionnement.
TUMEURS du SNC
La dose recommandée varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour)
répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours consécutifs avant
une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
CANCER DE L'OVAIRE
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DES CELLULES GERMINALES
La dose recommandée se situe entre 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant
une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à
481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Posologie chez les enfants
GCSH AUTOLOGUE
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m2/jour (6 mg/kg/jour) à
350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 1 050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
TUMEURS du SNC
La dose recommandée se situe entre 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m2/jour
(14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une
GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 1 050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à
250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée se situe entre 200 mg/m2/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour
(10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique,
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
Reconstitution
Thiotepa Riemser 15 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Thiotepa Riemser doit être reconstitué avec 1,5 mL d'eau stérile pour préparations injectables.
En utilisant une seringue munie d'une aiguille, prélever aseptiquement 1,5 mL d'eau stérile
pour préparations injectables.
Thiotepa Riemser 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Thiotepa Riemser doit être reconstitué avec 10 mL d'eau stérile pour préparations injectables.
En utilisant une seringue munie d'une aiguille, prélever aseptiquement 10 mL d'eau stérile
pour préparations injectables.
Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc.
Retirer la seringue et l'aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés.
N'utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées
peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées.
Dilution dans la poche de perfusion
La solution reconstituée est hypotonique et doit être ensuite diluée avant administration dans 500 mL
de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (1 000 mL si la dose dépasse 500 mg)
ou dans un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) afin d'obtenir une
concentration finale de Thiotepa Riemser comprise entre 0,5 et 1 mg/mL.
Administration
La solution de Thiotepa Riemser pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier
l'absence de toute particule en suspension avant l'administration. Les solutions contenant un précipité
doivent être jetées.
La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée
d'un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n'altère pas l'efficacité de la solution.
Thiotepa Riemser doit être administré en conditions aseptiques en perfusion d'une durée de
2 à 4 heures à température ambiante (environ 25 °C) et dans des conditions de lumière normales.
Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec
environ 5 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
Élimination
Thiotepa Riemser est exclusivement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.