Tepmetko 225 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPMETKO 225 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pel iculé contient 225 mg de tepotinib (sous forme de chlorhydrate hydraté).
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pel iculé contient 4,4 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé blanc-rose, ovale, biconvexe, mesurant environ 18 × 9 mm, portant
l'inscription « M » en relief sur une face et aucune inscription sur l'autre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

TEPMETKO est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer
bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une mutation qui entraine le saut de
l'exon 14 au niveau du gène du facteur de transition épithélio-mésenchymateuse (METex14), qui
nécessitent un traitement systémique après un traitement antérieur par immunothérapie et/ou
chimiothérapie à base de platine.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des
traitements anticancéreux.
Avant d'instaurer le traitement par TEPMETKO, la présence du saut de METex14 doit être confirmée
à l'aide d'une méthode de test validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Posologie
La dose recommandée est de 450 mg de tepotinib (2 comprimés) une fois par jour. Le traitement doit
être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé.
En cas d'oubli d'une dose, celle-ci peut être prise le jour même dès que l'oubli est constaté, sauf si la
prise suivante est prévue moins de 8 heures plus tard.

La posologie réduite recommandée pour la prise en charge des effets indésirables est de 225 mg
(1 comprimé) par jour. Des recommandations détail ées concernant la modification de la dose sont
fournies dans le tableau ci-dessous.

Effet indésirable
Sévérité
Modification de la dose
Pneumopathie interstitielle
Tous grades confondus Si une PI est suspectée, suspendre le
(PI) (voir rubrique 4.4)
traitement par TEPMETKO.
Arrêter définitivement le traitement par
TEPMETKO si la PI est confirmée.
Augmentation du taux
ALAT et/ou ASAT
Suspendre le traitement par TEPMETKO
d'ALAT et/ou d'ASAT sans
>5 à 20 fois la LSN
jusqu'à ce que les ALAT/ASAT
augmentation de la bilirubine
reviennent à leur niveau initial.
totale (voir rubrique 4.4)
En cas de retour aux valeurs initiales dans
les 7 jours, reprendre le traitement par
TEPMETKO à la même dose ; sinon,
reprendre le traitement par TEPMETKO à
la dose inférieure.
ALAT et/ou ASAT
Arrêter définitivement le traitement par
>20 fois la LSN
TEPMETKO.
Augmentation du taux
ALAT et/ou ASAT
Arrêter définitivement le traitement par
d'ALAT et/ou d'ASAT avec
>3 fois la LSN avec
TEPMETKO.
augmentation de la bilirubine
bilirubine totale
totale en l'absence de
>2 fois la LSN
cholestase ou d'hémolyse (voir
rubrique 4.4)
Autres effets indésirables (voir Grade 3 ou plus
Réduire la dose de TEPMETKO à 225 mg
rubrique 4.8)
jusqu'au retour de l'effet indésirable à un
grade 2.
Une interruption temporaire du traitement
par TEPMETKO peut également être
envisagée, sans dépasser la durée
maximale de 21 jours.
LSN = limite supérieure de la normale
Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère
ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 89 mL/min) (voir rubrique 5.2). La
pharmacocinétique et la sécurité du tepotinib n'ont pas été étudiées chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min). L'utilisation de
TEPMETKO n'est donc pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Les estimations de la fonction rénale reposant sur la créatinine sérique (clairance de la créatinine ou
débit de filtration glomérulaire estimé) doivent être interprétées avec prudence (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2). La
pharmacocinétique et la sécurité du tepotinib n'ont pas été étudiées chez les patients atteints
recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir
rubrique 5.2).
Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du tepotinib chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n'ont pas
été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
TEPMETKO est destiné à une administration par voie orale. Les comprimés doivent être pris avec de
la nourriture et doivent être avalés entiers afin de s'assurer que la dose complète est administrée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Recherche de la mutation de saut de METex14
Lorsque la présence de mutations entraînant un saut de METex14 est recherchée dans des échantillons
de tissu ou de plasma, il est important de choisir un test bien validé et robuste afin d'éviter l'obtention
de résultats qui soient des faux négatifs ou des faux positifs. Pour connaître les caractéristiques des
tests utilisés lors des études cliniques, voir rubrique 5.1.
Pneumopathie interstitielle et pneumopathie inflammatoire
Des cas de pneumopathie interstitielle (PI) ou d'effets indésirables de type PI, comme des
pneumopathies inflammatoires, dont certains d'évolution fatale, ont été signalés chez des patients
ayant reçu le tepotinib en monothérapie à la posologie recommandée (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition de symptômes pulmonaires évoquant
une réaction de type PI. Le traitement par TEPMETKO doit être suspendu et des examens doivent être
rapidement réalisés afin de rechercher un diagnostic alternatif ou une étiologie spécifique de la
pneumopathie interstitielle. Si la pneumopathie interstitielle est confirmée, le traitement par
TEPMETKO doit être définitivement arrêté et le patient doit recevoir un traitement approprié.
Surveillance des enzymes hépatiques
Des augmentations du taux d'ALAT et/ou d'ASAT ont été signalées chez des patients ayant reçu le
tepotinib en monothérapie à la posologie recommandée (voir rubrique 4.8).
Les taux des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) et de la bilirubine doivent être contrôlés avant le
début du traitement par TEPMETKO et en cours de traitement si cela est cliniquement indiqué. En cas
d'augmentation de grade 3 (ALAT et/ou ASAT supérieures à 5 fois la LSN), un ajustement de la
dose ou l'arrêt du traitement est recommandé (voir rubrique 4.2).

Un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté chez un nombre limité de patients (voir
rubrique 4.8). Chez les patients à risque d'allongement de l'intervalle QTc, notamment les patients
avec un déséquilibre électrolytique connu ou prenant des médicaments concomitants connus pour
provoquer des allongements de l'intervalle QTc, une surveillance (ECG, électrolytes, par exemple) est
recommandée selon la clinique.
Toxicité embryofoetale
Le tepotinib peut être nocif pour le foetus en cas d'administration pendant la grossesse. Un test de
grossesse est recommandé chez les femmes en âge de procréer avant l'instauration du traitement par
TEPMETKO. Les femmes en âge de procréer et les hommes dont les partenaires féminines sont en
âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du
traitement par TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise (voir rubrique 4.6).
Interactions avec d'autres médicaments
L'utilisation concomitante de TEPMETKO et d'inducteurs puissants du CYP ou de la P-gp ou de
doubles inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Interprétation des analyses biologiques
Des études in vitro indiquent que le tepotinib ou son principal métabolite inhibe les protéines de
transport tubulaire rénal OCT (transporteur de cations organiques) 2 et MATE (multidrug and toxin
extrusion transporters) 1 et 2 (voir rubrique 5.2). La créatinine étant un substrat de ces transporteurs,
les augmentations observées de la créatinine (voir rubrique 4.8) pourraient résulter de l'inhibition de la
sécrétion tubulaire active plutôt que de lésions rénales. Compte tenu de cet effet, les estimations de la
fonction rénale reposant sur la créatinine sérique (clairance de la créatinine ou débit de filtration
glomérulaire estimé) doivent être interprétées avec prudence. En cas d'augmentation de la
créatininémie durant le traitement, des évaluations complémentaires de la fonction rénale sont
recommandées afin d'exclure une insuffisance rénale.

Présence de lactose
TEPMETKO contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total
en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares)
ne doivent pas prendre ce médicament.


4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets des autres médicaments sur le tepotinib
Inducteurs du CYP et de la P-gp

Le tepotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) (voir rubrique 5.2). Les inducteurs puissants
de la P-gp sont susceptibles de réduire l'exposition au tepotinib. Les inducteurs puissants du CYP
pourraient également réduire l'exposition au tepotinib. L'utilisation concomitante d'inducteurs
puissants du CYP et de la P-gp (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis, par exemple)
doit être évitée.
Doubles inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp, et inhibiteurs de la Pgp

L'effet des inhibiteurs puissants du CYP3A ou de la P-gp sur TEPMETKO n'a pas été étudié sur le
plan clinique. Cependant, le métabolisme et les données in vitro laissent penser que l'utilisation
concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp pourrait
entraîner une augmentation de l'exposition au tepotinib (voir rubrique 5.2), ce qui pourrait accroître
TEPMETKO et de doubles inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp (itraconazole, kétoconazole,
ritonavir, saquinavir, nelfinavir, par exemple) doit être évitée. Par ail eurs, avec les inhibiteurs de la
Pgp qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A (quinidine, vérapamil, par exemple), une
augmentation de l'exposition au tepotinib ne peut être exclue. Par conséquent, la prudence et une
surveillance des effets indésirables sont conseil ées en cas d'utilisation concomitante.
Médicaments antiacides

L'administration concomitante d'oméprazole pris avec de la nourriture n'a eu aucun effet
cliniquement pertinent sur le profil pharmacocinétique d'une dose unique de 450 mg de tepotinib et de
ses métabolites (rapport des moyennes géométriques pour le tepotinib de 110 % s'agissant de l'ASCinf
[IC à 90 % : 102 ; 119] et de 104 % s'agissant de la Cmax [IC à 90 % : 93 ; 117] ; effet similaire
observé pour les métabolites).
Effets du tepotinib sur d'autres médicaments
Substrats de la P-gp

Le tepotinib est un inhibiteur de la P-gp. L'administration de 450 mg de tepotinib une fois par jour par
voie orale pendant 8 jours a entraîné une augmentation de l'ASC et de la Cmax de l'étexilate de
dabigatran, un substrat sensible de la P-gp, à hauteur d'environ 50 % et 40 % respectivement. Un
ajustement de la dose d'étexilate de dabigatran pourrait être nécessaire en cas d'utilisation
concomitante. En cas d'administration d'autres substances dépendantes de la P-gp et présentant une
marge thérapeutique étroite (digoxine, aliskirène, évérolimus, sirolimus, par exemple) en
concomitance avec TEPMETKO, la prudence et une surveillance des effets indésirables sont
recommandées.
Substrats de la BCRP

Le tepotinib peut inhiber le transport des substrats de la BCRP (protéine de résistance du cancer du
sein) in vitro (voir rubrique 5.2). En cas d'administration de substrats sensibles de la BCRP
(rosuvastatine, méthotrexate, topotécan, par exemple) en concomitance avec TEPMETKO, une
surveillance des effets indésirables est recommandée.
Substrats des transporteurs OCT et MATE

Au vu des données in vitro, le tepotinib ou son métabolite sont susceptibles d'altérer l'exposition aux
substrats des transporteurs OCT1 et 2 et MATE1 et 2 (voir rubrique 5.2). D'un point de vue clinique,
l'exemple le plus pertinent de substrat de ces transporteurs est la metformine. En cas d'administration
en concomitance avec TEPMETKO, une surveil ance des effets cliniques de la metformine est
recommandée.
Substrats du CYP3A4

Les administrations répétées de 450 mg de tepotinib une fois par jour par voie orale n'ont eu aucun
effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.
Contraceptifs hormonaux

À ce jour, on ne sait pas si le tepotinib est susceptible de réduire l'efficacité des contraceptifs
hormonaux à action systémique. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à
action systémique devront utiliser une méthode barrière en complément pendant toute la durée du
traitement par TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise (voir rubrique 4.6).


Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en âge de procréer avant l'instauration du
traitement par TEPMETKO.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la
durée du traitement par TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise. Les
femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique devront utiliser en complément une
méthode barrière pendant toute la durée du traitement par TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine
après la dernière dose (voir rubrique 4.5).
Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode
contraceptive barrière pendant toute la durée du traitement par TEPMETKO et pendant au moins
1 semaine après la dernière prise.
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du tepotinib chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Compte tenu de
son mécanisme d'action et des effets observés chez l'animal, le tepotinib peut être nocif pour le foetus
en cas d'administration pendant la grossesse.
TEPMETKO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la
femme justifie le traitement avec le tepotinib. Les femmes en âge de procréer et les hommes dont les
partenaires féminines sont en âge de procréer doivent être informés du risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant la sécrétion du tepotinib ou de ses métabolites dans le lait
maternel, ou concernant ses effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. L'allaitement doit
être interrompu au cours du traitement avec TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine après la
dernière prise.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du tepotinib sur la fertilité humaine. Aucune
modification morphologique des organes reproducteurs mâles ou femelles n'a été observée lors des
études de toxicologie en administration répétée chez le rat et le chien, à l'exception d'une réduction de
la sécrétion dans les vésicules séminales des rats mâles à un niveau d'exposition comparable à
l'exposition clinique (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TEPMETKO n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables survenus le plus fréquemment, chez 20 % des patients exposés au tepotinib à
la dose recommandée dans l'indication cible, sont les oedèmes (77,3 % des patients), principalement
les oedèmes périphériques (65,6 %), les nausées (30,2 %), l'hypoalbuminémie (28,5 %), la diarrhée
(27,8 %) et l'augmentation de la créatinine (27,1 %).
périphériques (3,1 %), les oedèmes généralisés (2,1 %) et la pneumopathie interstitielle (1,4 %).

Le pourcentage de patients chez lesquels les effets indésirables ont conduit à l'arrêt définitif du
traitement est de 23,7 %. Les effets indésirables ayant conduit le plus fréquemment à l'arrêt définitif
du traitement, chez 1 % des patients, sont les oedèmes périphériques (4,5 %), les oedèmes (1,0 %), les
oedèmes génitaux (1,0 %) et la pneumopathie interstitielle (1,0 %).
Le pourcentage de patients chez lesquels les effets indésirables ont conduit à un arrêt temporaire du
traitement est de 49,1 %. Les effets indésirables ayant conduit le plus fréquemment à un arrêt
temporaire du traitement, chez 2 % des patients, sont les oedèmes périphériques (18,6 %),
l'augmentation de la créatinine (5,8 %), les oedèmes généralisés (3,8 %), les oedèmes (3,8 %),
l'augmentation du taux d'ALAT (2,7 %), les nausées (2,7 %) et l'augmentation de l'amylase (2,1 %).
Le pourcentage de patients chez lesquels les effets indésirables ont conduit à une réduction de la dose
est de 34,0 %. Les effets indésirables ayant conduit le plus fréquemment à une réduction de la dose,
chez 2 % des patients, sont les oedèmes périphériques (15,1 %), l'augmentation de la créatinine
(3,1 %), les oedèmes généralisés (2,7 %) et les oedèmes (2,4 %).
Liste des effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans la liste ci-dessous reflètent l'exposition au tepotinib chez
484 patients atteints de tumeurs solides de différentes natures ayant été inclus dans cinq études
ouvertes, au cours desquelles les patients ont reçu le tepotinib en monothérapie à la dose de 450 mg
une fois par jour. Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des événements
indésirables toutes causes confondues identifiés chez les 291 patients exposés au tepotinib à la dose
recommandée dans l'indication cible, tandis que les fréquences des modifications des paramètres
biologiques sont basées sur l'aggravation d'au moins 1 grade par rapport à l'inclusion et une évolution
à un grade 3. La durée médiane du traitement a été de 27,6 semaines (intervalle : 0 à 220).
Les fréquences indiquées pourraient ne pas être totalement imputables au tepotinib, la maladie sous-
jacente ou les traitements concomitants pouvant y avoir contribué.
La sévérité des effets indésirables a été évaluée sur la base des critères de terminologie communs pour
les événements indésirables (CTCAE), à savoir : grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère,
grade 4 = pronostic vital engagé et grade 5 = décès.
Les définitions suivantes s'appliquent aux catégories de fréquence utilisées ci-après :
Très fréquent ( 1/10)
Fréquent ( 1/100, < 1/10)
Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100)
Rare ( 1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

(étude VISION)
Classe de système d'organes/Effet indésirable
TEPMETKO
N = 291

Catégorie de
Tous grades
Grade 3
fréquence
confondus
%
%
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'albumine*
Très fréquent
76
7,9
Affections cardiaques
Allongement de l'intervalle QT*
Fréquent
2,1
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Réactions de type PIa*
Fréquent
2,7
0,3
Affections gastro-intestinales
Nausées
Très fréquent
30
1,0
Diarrhée
Très fréquent
28
0,3
Augmentation de l'amylase*
Très fréquent
23
4,5
Augmentation de la lipase*
Très fréquent
18
4,5
Vomissements
Très fréquent
14
1,0
Affections hépatobiliaires
Augmentation du taux de phosphatase alcaline
Très fréquent
48
1,7
(PAL)*
Augmentation du taux d''alanine aminotransférase
Très fréquent
43
4,1
(ALAT)*
Augmentation du taux d'aspartate aminotransférase
Très fréquent
34
3,1
(ASAT)*
Affections du rein et des voies urinaires
Augmentation de la créatinine*
Très fréquent
55
0,3
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
OEdèmeb*
Très fréquent
77
13
* Des informations supplémentaires sur cet effet indésirable sont fournies ci-dessous.
a Comprend les termes pneumopathie interstitiel e, pneumopathie inflammatoire, insuffisance respiratoire aiguë.
b Comprend les termes oedème périphérique, oedème, oedème généralisé, oedème génital, oedème de la face, oedème localisé,
oedème périorbitaire, gonflement périphérique, oedème du scrotum.
Description de certains effets indésirables particuliers
Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle (PI) ou de réactions de type PI ont été signalés chez 8 patients
(2,7 %), dont 1 cas de grade 3 ou plus ; des cas graves chez 4 patients (1,4 %), 1 cas a eu une issue
fatale. Le traitement a été définitivement arrêté chez 5 patients et suspendu chez 3 patients. Le délai
d'apparition médian de la PI a été de 9,4 semaines. Pour les recommandations cliniques, voir les
rubriques 4.2 et 4.4.

Les augmentations du taux d'ALAT et/ou d'ASAT ont conduit à l'arrêt définitif du traitement chez
1 patient et, ont conduit peu fréquemment, à suspension du traitement (3,1 %) ou à une réduction de la
dose (0,7 %) de tepotinib. Le délai médian de survenue de la première augmentation du taux d'ALAT
et/ou d'ASAT, tous grades confondus, rapportée par les investigateurs comme un événement
indésirable a été de 6,1 semaines et le délai médian de résolution a été de 4,9 semaines. Chez 82 % des
patients, tous les événements se sont résolus. Pour les recommandations cliniques, voir les
rubriques 4.2 et 4.4.
Les augmentations du taux de PAL n'ont conduit à aucune réduction de dose ni à aucun arrêt
temporaire ou définitif du traitement. Les augmentations du taux de PAL observées n'ont pas été
associées à une cholestase. Le délai médian de survenue de la première augmentation du taux de PAL,
tous grades confondus, rapportée par les investigateurs comme un événement indésirable a été de
4,4 semaines et le délai médian de résolution a été de 11 semaines. Chez 60 % des patients, tous les
événements se sont résolus.
OEdèmes

L'événement qui a été signalé le plus fréquemment est l'oedème périphérique (65,6 % des patients),
suivi de l'oedème (9,3 %) et de l'oedème généralisé (5,8 %). Le délai médian de survenue d'un oedème,
tous grades confondus, a été de 9,0 semaines et le délai médian de résolution a été de 69 semaines.
Chez 17 % des patients, tous les événements se sont résolus. Chez 7,2 % des patients, les oedèmes,
dont 4,5 % d'oedèmes périphériques, ont conduit à l'arrêt définitif du traitement. Les oedèmes ont
donné lieu à une interruption temporaire du traitement chez 26 % des patients et à des réductions de
dose chez 21 % des patients. Les oedèmes périphériques ont le plus souvent conduit à une interruption
temporaire du traitement et à des réductions de dose (19 % et 15 %, respectivement). Les oedèmes
généralisés ont donné lieu à une réduction de dose chez 2,7 % des patients, à une interruption
temporaire du traitement chez 3,8 % et à un arrêt définitif chez 0,7 %.
Augmentation de la créatinine

Les augmentations de la créatinine ont conduit à un arrêt définitif du traitement chez 2 patients
(0,7 %), à une interruption temporaire du traitement chez 5,8 % des patients et à une réduction de la
dose chez 3,1 % des patients. Le délai médian de survenue d'une augmentation de la créatinine
rapportée comme événement indésirable par les investigateurs a été de 3,1 semaines et le délai médian
de résolution a été de 11 semaines. Chez 61 % des patients, tous les événements se sont résolus. On
pense que les augmentations de la créatinine observées sont dues principalement à l'inhibition de la
sécrétion tubulaire rénale (voir rubrique 4.4).
Hypoalbuminémie

Bien que persistante, l'hypoalbuminémie n'a pas entraîné d'arrêt définitif du traitement. Les
réductions de dose (1,0 %) et les interruptions temporaires du traitement (1,4 %) ont été très peu
fréquentes. Le délai médian de survenue d'une hypoalbuminémie, tous grades confondus, rapportée
comme événement indésirable par les investigateurs, a été de 9,4 semaines ; le délai médian de
résolution n'a pas pu être estimé. Chez 27 % des patients, tous les événements se sont résolus.
Augmentation de l'amylase ou de la lipase

Les augmentations de l'amylase ou de la lipase rapportées en tant qu'événements indésirables par les
investigateurs ont été asymptomatiques et n'étaient pas associées à une pancréatite. Le traitement a été
temporairement interrompu chez 3,1 % des patients, mais il n'y a eu aucun arrêt définitif ni aucune
réduction de dose. Le délai médian de survenue d'une augmentation de la lipase/l'amylase, tous grades
confondus, a été de 12 semaines et le délai médian de résolution a été de 5,9 semaines. Chez 65 % des
patients, tous les événements se sont résolus.

Un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez 6 patients (2,1 %) et un al ongement
de l'intervalle QTcF d'au moins 60 ms par rapport à la valeur de base a été noté chez 15 patients
(5,2 %) (voir rubrique 4.4). Les cas observés étaient isolés et asymptomatiques ; la signification
clinique n'est pas connue.
Informations complémentaires concernant les populations particulières
Personnes âgées

Parmi les 291 patients avec saut de METex14 ayant reçu 450 mg de tepotinib une fois par jour dans
l'étude VISION, 78 % étaient âgés de 65 ans et plus, et 8 % étaient âgés de 85 ans et plus. L'incidence
des événements de grade 3 a augmenté avec l'âge. Les événements graves liés au traitement ont été
plus fréquents chez les patients âgés de 75 ans et < 85 ans (19,8 %) et chez ceux âgés de 85 ans
(20,8 %) par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (7,8 %), mais la faible taille de l'échantillon
des patients âgés de 85 ans limite la pertinence de cette comparaison.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. El e
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le tepotinib a été étudié à des doses allant jusqu'à 1 261 mg, mais l'expérience relative aux doses
supérieures à la dose thérapeutique recommandée est limitée.
Les symptômes, en cas de surdosage, devraient correspondre aux effets indésirables connus (voir
rubrique 4.8). Il n'existe aucun antidote spécifique à TEPMETKO. Le traitement du surdosage est
symptomatique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres inhibiteurs de protéine kinase,
Code ATC : L01EX21
Mécanisme d'action
Le tepotinib est une petite molécule inhibitrice réversible de MET en compétition avec l'adénosine
triphosphate (ATP) de type I. Le tepotinib bloque la phosphorylation de MET et les voies de
signalisation MET-dépendantes en aval telles que les voies de la
phosphatidylinositol-3-kinase/protéine kinase B (PI3K/Akt) et de la protéine kinase activée par les
mitogènes/kinase régulée par les signaux extracellulaires (MAPK/ERK) de façon dose-dépendante.
Le tepotinib a montré une activité antitumorale marquée dans les tumeurs présentant une activation
oncogène de MET, telle que le saut de METex14.

Électrophysiologie cardiaque

Un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé lors de l'analyse de la
relation entre concentration et intervalle QTc. À la dose recommandée, aucune augmentation moyenne
importante de l'intervalle QTc (c.-à-d. > 20 ms) n'a été détectée chez des patients atteints de tumeurs
solides de différentes natures. L'effet du tepotinib sur l'intervalle QTc aux expositions
suprathérapeutiques n'a pas été évalué. Voir rubriques 4.4 et 4.8.
Détection de la mutation de saut de METex14

Lors des études cliniques, l'identification de la mutation de saut de METex14 reposait sur le
séquençage de nouvelle génération réalisé à l'aide d'ARN ou d'ADN (1 patient) extrait de tissu
tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou à l'aide d'ADN libre circulant issu du plasma.
Par ailleurs, une méthode de RTPCR (réaction en chaîne par polymérase avec transcriptase inverse)
basée sur l'ARN, spécifiquement adaptée pour la détection de la mutation du saut de METex14 à partir
de tissu frais congelé, était disponible pour les patients au Japon.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du tepotinib a été évaluée dans une étude multicentrique ouverte, avec groupe unique
(étude VISION) menée chez des patients adultes atteints d'un cancer du bronchique non à petites
cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique porteur de la mutation de saut de METex14
(n = 275). Les patients présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology
Group) de 0 ou 1, et n'avaient reçu aucun traitement préalable ou avaient présenté une progression de
la maladie après un maximum de 2 lignes de traitement systémique. Les patients présentant des
métastases au niveau du système nerveux central mais un état neurologique stable étaient autorisés à
participer. Les patients présentant des mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance
épidermique (EGFR) ou de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) n'étaient pas autorisés à
participer. Les patients ont reçu le tepotinib en première ligne de traitement (50 %), deuxième ligne de
traitement (32 %) ou ligne de traitement ultérieure (18 %).
Patients prétraités (n = 138, tepotinib reçu en en seconde ligne et plus)
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude étaient :
âge médian de 71 ans (intervalle : 41 à 89 ; 75% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 36% de
75 ans ou plus), 51 % de sexe féminin et 49 % de sexe masculin ; 55% de caucasiens, 38%
d'asiatiques ; 54% n'avaient jamais fumé, 29% étaient d'anciens fumeurs.). La majorité des patients
(96 %) présentaient une maladie au stade IV, avec une histologique indiquant un adénocarcinome dans
80 % des cas. Des métastases cérébrales stables étaient présentes chez 13 % des patients. Au total,
86 % des patients avaient reçu précédemment un traitement à base de platine et 53 % avaient reçu un
traitement à base d'immunothérapie, dont 37 % de patients ayant reçu l'immunothérapie en
monothérapie. La présence du saut de METex14 a été confirmée prospectivement par une analyse du
tissu tumoral chez 43 % des patients et par une analyse plasmatique chez 36 % des patients ; un
résultat positif a été obtenu avec les deux méthodes chez 21 % des patients.
Les patients ont reçu 450 mg de tepotinib une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou
l'apparition d'une toxicité inacceptable. La durée médiane du traitement a été de 6,67 mois
(intervalle : 0,03 à 50,60).
Le critère d'efficacité principal était l'obtention d'une réponse objective confirmée (réponse complète
ou réponse partielle) par un comité d'évaluation indépendant (IRC, Independent Review Commit ee),
d'après les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1. Les autres
critères d'efficacité comprenaient la durée de la réponse et la survie sans progression évaluées par
l'IRC ainsi que la survie globale.

Population globale
Patients prétraités
N = 275
N = 138
Taux de réponses objectives (TRO), %
49,1
44,2
[IC à 95 %]
[43,0 ; 55,2]
[35,8 ; 52,9]
Durée médiane de la réponse (DdRm), mois
13,8
11,1
[IC à 95 %]
[9,9 ; 19,4]
[8,4 ; 18,5]
IRC = Independent Review Commit ee (comité d'évaluation indépendant), IC = intervalle de confiance
Inclut uniquement les réponses partielles
Estimations produit-limite (Kaplan-Meier), IC à 95 % pour la médiane suivant la méthode de Brookmeyer et Crowley
Les résultats en termes d'efficacité ont été indépendants de la méthode d'analyse (dans le plasma ou
les prélèvements tumoraux) utilisée pour déterminer la présence du saut de METex14. Les données
d'efficacité ont été cohérentes dans les différents sous-groupes définis selon le traitement antérieur, la
présence de métastases cérébrales ou l'âge.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumet re les
résultats d'études réalisées avec TEPMETKO dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption
Une biodisponibilité absolue moyenne de 71,6 % a été observée après administration d'une dose
unique de 450 mg de tepotinib avec de la nourriture ; la Cmax a été atteinte après un délai médian de
8 heures (intervalle : 6 à 12 heures).
La présence d'aliments (petit déjeuner standard à haute teneur en lipides et en calories) a augmenté
l'ASC du tepotinib d'un facteur 1,6 environ et la Cmax d'un facteur 2.
Distribution
Dans le plasma humain, le tepotinib est fortement lié aux protéines (98 %). Le volume de distribution
moyen (Vz) du tepotinib après administration intraveineuse d'une dose de traçage (moyenne
géométrique et geoCV%) a été de 574 L (14,4 %).
Les études in vitro indiquent que le tepotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) (voir
rubrique 4.5).
Biotransformation
Globalement, le métabolisme constitue une voie d'élimination majeure, mais aucune voie de
métabolisation n'est responsable à elle seule de plus de 25 % de l'élimination du tepotinib. Un seul
métabolite majeur circulant dans le plasma a été identifié, le MSC2571109A. Le principal métabolite
circulant ne contribue que de façon mineure à l'efficacité globale du tepotinib chez l'être humain.

Études d'interaction pharmacocinétique in vitro

Effets du tepotinib sur d'autres transporteurs : Le tepotinib ou son principal métabolite circulant
inhibent la P-gp, la BCRP, l'OCT1 et 2 et la MATE1 et 2 aux concentrations cliniquement
significatives. Aux concentrations cliniquement significatives, le tepotinib ne présente aucun risque
(transporteur d'anions organiques) 1 et 3.
Effets du tepotinib sur l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) : Le tepotinib est un inhibiteur de
l'UGT1A9 aux concentrations cliniquement significatives, mais la pertinence clinique de cette
inhibition n'est pas connue. Le tepotinib et son principal métabolite circulant ne sont pas des
inhibiteurs des autres isoformes (UGT1A1/3/4/6 et 2B7/15/17) aux concentrations cliniquement
significatives.
Effet du tepotinib sur les enzymes du CYP450 : Aux concentrations cliniquement significatives, ni le
tepotinib ni son principal métabolite circulant ne présentent de risque d'inhibition des CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1. Le tepotinib et son principal
métabolite circulant ne sont pas des inducteurs des CYP1A2 et 2B6.
Élimination
Après administration intraveineuse de doses uniques, une clairance systémique totale (moyenne
géométrique et geoCV%) de 12,8 L/h a été observée.
Après administration orale d'une dose unique de 450 mg de tepotinib radiomarqué, le tepotinib a été
principalement excrété par voie fécale (environ 78 % de la dose ont été retrouvés dans les selles),
l'excrétion urinaire ne représentant qu'une voie d'excrétion mineure.
L'excrétion biliaire du tepotinib constitue une voie d'élimination majeure. Le tepotinib sous forme
inchangée représentait 45 % et 7 % de la dose radioactive totale retrouvée dans les selles et les urines,
respectivement. Le principal métabolite circulant représentait seulement 3 % environ de la dose
radioactive totale retrouvée dans les selles.
La demi-vie effective du tepotinib est d'environ 32 h. Après des administrations quotidiennes répétées
de 450 mg de tepotinib, une accumulation médiane d'un facteur 2,5 pour la Cmax et 3,3 pour l'ASC0-24h
a été observée.
Fonction de la dose et du temps
L'exposition au tepotinib augmente de façon à peu près proportionnelle à la dose dans l'intervalle des
doses cliniquement pertinentes allant jusqu'à 450 mg. La pharmacocinétique du tepotinib n'a pas
changé au cours du temps.
Populations particulières
Une analyse cinétique de population n'a mis en évidence aucun effet cliniquement significatif de l'âge
(intervalle : 18 à 89 ans), du groupe ethnique, du sexe ou du poids sur la pharmacocinétique du
tepotinib. Les données concernant les groupes ethniques autres que les Caucasiens ou les Asiatiques
sont limitées.
Insuffisance rénale

Aucune modification cliniquement significative de l'exposition n'a été notée chez les patients atteints
d'insuffisance rénale légère ou modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de
la créatinine inférieure à 30 mL/min) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose unique de 450 mg par voie orale, l'exposition au tepotinib a été
similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de
Child-Pugh), et elle a été légèrement inférieure (ASC réduite de 13 % et Cmax réduite de 29 %) chez les
patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) par comparaison avec les
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée respectivement, par comparaison
avec les sujets sains. La pharmacocinétique du tepotinib n'a pas été étudiée chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou de
toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Génotoxicité
Aucun effet mutagène ou génotoxique du tepotinib n'a été observé lors des études in vitro et in vivo.
Cependant, la dose maximale atteignable lors du test du micronoyau in vivo chez le rat a conduit à une
exposition systémique près de 3 fois inférieure à l'exposition plasmatique clinique. Le principal
métabolite circulant s'est révélé non mutagène.
Cancérogénicité
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène du tepotinib.
Toxicité sur les fonctions de reproduction
Dans une première étude sur le développement embryofoetal, des lapines gravides ont reçu des doses
orales de 50, 150 et 450 mg de chlorhydrate de tepotinib hydraté par kg par jour au cours de
l'organogenèse. L'administration de la dose de 450 mg par kg (environ 61 % de l'exposition humaine
à la dose recommandée de 450 mg de TEPMETKO une fois par jour sur la base de l'ASC) a été
interrompue en raison d'effets toxiques sévères chez les mères. Dans le groupe ayant reçu 150 mg
par kg (environ 40 % de l'exposition humaine à la dose clinique de 450 mg), un avortement est
survenu chez deux animaux et un animal est décédé prématurément. Le poids corporel moyen des
foetus a été réduit aux doses 150 mg par kg par jour. Une augmentation dépendante de la dose des
malformations squelettiques, comprenant des malrotations des membres antérieurs et/ou postérieurs
avec déformation concomitante des omoplates et/ou malposition de la clavicule et/ou du calcanéum
et/ou du talus, a été observée aux doses de 50 mg par kg (environ 14 % de l'exposition humaine à la
dose clinique de 450 mg) et 150 mg par kg par jour.
Dans la seconde étude sur le développement embryofoetal, des lapines gravides ont reçu des doses
orales de 0,5, 5 et 25 mg de chlorhydrate de tepotinib hydraté par kg par jour au cours de
l'organogenèse. Deux foetus présentant une malformation (malrotation des membres postérieurs) ont
été observés : l'un dans le groupe ayant reçu 5 mg par kg (environ 0,21 % de l'exposition humaine à la
dose recommandée de 450 mg de TEPMETKO une fois par jour sur la base de l'ASC) et l'autre dans
le groupe ayant reçu 25 mg par kg (environ 1,3 % de l'exposition humaine à la dose clinique de
450 mg), conjointement à une augmentation globale de l'incidence des foetus présentant une
hyperextension des membres postérieurs.
Aucune étude n'a été menée avec le tepotinib pour évaluer l'altération éventuelle de la fertilité.
Aucune modification morphologique des organes reproducteurs mâles ou femelles n'a été observée
lors des études de toxicologie en administration répétée chez le rat et le chien, à l'exception d'une
diminution de la sécrétion dans les vésicules séminales des rats mâles constatée lors d'une étude de
toxicologie en administration répétée sur 4 semaines à 450 mg par kg par jour (exposition comparable
à l'exposition humaine à la dose clinique de 450 mg).
Évaluation du risque environnemental
Les études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le tepotinib est susceptible d'être
très persistant et toxique pour l'environnement.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Mannitol
Silice colloïdale anhydre
Crospovidone
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Pelliculage

Hypromellose
Lactose monohydraté
Macrogol
Triacétine
Oxyde de fer rouge (E172)
Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'embal age extérieur

Plaquette en aluminium/polychlorure de vinyle-polyéthylène-polychlorure de vinylidène-
polyéthylène-polychlorure de vinyle (alu/PVC-PE-PVDC-PE-PVC). Boîte de 60 comprimés
pelliculés.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (voir rubrique 5.3). Tout médicament
non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Pays-Bas
8.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1596/001
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION



10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE


Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT


Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Merck Healthcare KGaA, Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.


ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE


BOÎTE

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPMETKO 225 mg comprimés pelliculés
tepotinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque comprimé pel iculé contient 225 mg de tepotinib (sous forme de chlorhydrate hydraté).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION

Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE


8.
DATE DE PÉREMPTION

EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION


UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1596/001
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

tepmetko
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPMETKO 225 mg comprimés
tepotinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Europe B.V.
3.
DATE DE PÉREMPTION

EXP
4.
NUMÉRO DU LOT

Lot
5.
AUTRE



B. NOTICE


TEPMETKO 225 mg comprimés pelliculés
tepotinib
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1.
Qu'est-ce que TEPMETKO et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TEPMETKO
3.
Comment prendre TEPMETKO
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver TEPMETKO
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que TEPMETKO et dans quels cas est-il utilisé

TEPMETKO contient une substance active appelée tepotinib. Il appartient à un groupe de
médicaments appelés « inhibiteurs de protéine kinase », qui sont utilisés pour traiter le cancer.
TEPMETKO est utilisé pour le traitement des patients adultes atteint d'un type de cancer du poumon
appelé cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Il est utilisé si le cancer du poumon est à un
stade avancé ou s'est propagé à d'autres parties du corps (métastatique) et s'il est causé par une
modification (mutation) dans un gène qui fabrique une enzyme appelée MET et que la maladie est
toujours présente malgré un traitement antérieur.
La mutation du gène MET a pour résultat la production d'une protéine anormale, qui peut alors
entraîner une croissance cellulaire incontrôlée et à un cancer. En bloquant l'action de cette protéine
anormale, TEPMETKO pourrait ralentir ou arrêter le développement du cancer. Il pourrait également
contribuer à réduire la taille de la tumeur.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TEPMETKO


Ne prenez jamais TEPMETKO
·
si vous êtes allergique au tepotinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ce médicament si vous avez la moindre question.
TEPMETKO peut parfois provoquer des difficultés respiratoires soudaines, éventuellement
accompagnées d'une fièvre et d'une toux. Prévenez immédiatement votre médecin en cas d'apparition
ou d'aggravation de symptômes (voir rubrique 4) car ils pourraient être le signe d'une maladie
pulmonaire grave (pneumopathie interstitielle) nécessitant une prise en charge immédiate. Votre
médecin devra peut-être vous prescrire d'autres médicaments et interrompre votre traitement par
TEPMETKO.
Surveillance du fonctionnement du foie
Votre médecin vous prescrira des analyses de sang pour vérifier le fonctionnement de votre foie avant
votre traitement par TEPMETKO et au cours du traitement selon les besoins.
Surveillance du fonctionnement du coeur
Votre médecin pourra vous prescrire des ECG, selon les besoins pendant le traitement, pour vérifier si
TEPMETKO perturbe votre rythme cardiaque.
Contraception
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il peut être nocif pour l'enfant à naître.
Les femmes et les hommes doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la
durée du traitement par TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise. Votre
médecin vous donnera des conseils concernant les méthodes de contraception appropriées. Voir
« Grossesse » ci-dessous.

Enfants et adolescents
Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Autres médicaments et TEPMETKO
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Les médicaments suivants peuvent interférer avec l'action de TEPMETKO :
·
carbamazépine ­ utilisée pour traiter les crises d'épilepsie (convulsions) ou les douleurs
nerveuses
·
phénytoïne ­ utilisée pour traiter les crises d'épilepsie (convulsions)
·
rifampicine ­ utilisée pour traiter la tuberculose
·
millepertuis ­ une plante médicinale utilisée pour traiter la dépression
·
itraconazole ou kétoconazole ­ utilisés pour traiter des infections fongiques
·
ritonavir, saquinavir ou nelfinavir ­ utilisés pour traiter l'infection par le VIH
·
quinidine ou vérapamil ­ utilisés pour traiter les battements de coeur irréguliers
TEPMETKO peut interférer avec l'action des médicaments suivants et/ou augmenter les effets
indésirables de ces médicaments :
·
dabigatran ­ utilisé pour prévenir l'AVC ou la thrombose veineuse/l'embolie pulmonaire
·
digoxine ­ utilisée pour traiter le rythme cardiaque irrégulier ou d'autres problèmes cardiaques
·
aliskirène ­ utilisé pour traiter l'hypertension artérielle
·
évérolimus ­ utilisé pour traiter le cancer
·
sirolimus ­ utilisé pour prévenir le rejet d'organe chez les patients ayant reçu une greffe
·
rosuvastatine ­ utilisée pour traiter les taux de graisse élevés dans le sang
·
méthotrexate ­ utilisé pour traiter des maladies inflammatoires ou certains type de cancer
·
topotécan ­ utilisé pour traiter certains type cancer
·
metformine ­ utilisée pour traiter le diabète
Grossesse
Sauf indication contraire de votre médecin, ne prenez pas TEPMETKO si vous êtes enceinte ou si
vous pensez que vous pourriez être enceinte. Ce médicament pourrait être nocif pour l'enfant à naître.
Il est recommandé d'effectuer un test de grossesse avant de débuter le traitement par TEPMETKO.
Contraception chez les hommes et les femmes
Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, vous devez utiliser une méthode efficace de
contraception afin d'éviter une grossesse pendant le traitement par TEPMETKO et pendant au moins
1 semaine après la dernière prise.
Adressez-vous à votre médecin si vous prenez des contraceptifs
hormonaux (« la pilule », par exemple) car vous devrez utiliser une deuxième méthode de
contraception pendant cette période.
Si vous êtes un homme, vous devez utiliser une méthode de contraception type barrière afin d'éviter
une grossesse chez votre partenaire pendant votre traitement par TEPMETKO et pendant au moins
1 semaine après la dernière prise.
Votre médecin vous donnera des conseils concernant les méthodes de contraception appropriées.
Allaitement
On ne sait pas si TEPMETKO peut passer chez l'enfant par le biais du lait maternel. Interrompez
l'allaitement pendant toute la durée de votre traitement par ce médicament et pendant au moins
1 semaine après la dernière prise.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
TEPMETKO n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

TEPMETKO contient du lactose
Chaque comprimé de TEPMETKO contient 4,4 mg de lactose monohydraté. Si votre médecin vous a
informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre TEPMETKO

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
La dose recommandée est de 2 comprimés de TEPMETKO à prendre par voie orale une fois par jour.
Vous pourrez continuer à prendre ce médicament tous les jours aussi longtemps que vous en tirez des
effets bénéfiques et que vous ne ressentez pas d'effets indésirables intolérables. En cas d'effets
indésirables intolérables, votre médecin pourra vous conseiller de réduire la dose à 1 comprimé par
jour ou de suspendre le traitement pendant quelques jours.
Prenez les comprimés pendant ou juste après un repas, avalez-les entiers sans les mâcher. Cela
garantira que votre corps reçoit la dose complète.

Si vous avez pris plus de TEPMETKO que vous n'auriez dû
L'expérience concernant le surdosage de TEPMETKO est limitée. En cas de surdosage, les
symptômes seront très probablement similaires à ceux mentionnés à la rubrique 4 « Quels sont les
effets indésirables éventuels ». Si vous avez pris plus de TEPMETKO que vous n'auriez dû,
informez-en votre médecin.

Si vous oubliez de prendre TEPMETKO
Si vous oubliez une dose de TEPMETKO, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Si vous êtes à
8 heures ou moins de la prise suivante, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à
l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de
prendre.
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves
Problèmes pulmonaires ou respiratoires
Prévenez immédiatement votre médecin en cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes tels que
des difficultés soudaines à respirer, une toux ou une fièvre. Ils pourraient être le signe d'une maladie
pulmonaire grave (pneumopathie interstitielle) nécessitant une prise en charge médicale immédiate.
Cet effet indésirable est fréquent (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10).

Autres effets indésirables
Adressez-vous à votre médecin si vous ressentez tout autre effet indésirable, notamment :
Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10)
·
Gonflement dû à une accumulation de liquide dans le corps (oedème)
·
Nausées ou vomissements
·
Diarrhée
·
Augmentation des taux de créatinine dans le sang (signe de possibles problèmes rénaux)
·
Augmentation des taux d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase ou de
phosphatase alcaline dans le sang (signe de possibles problèmes au niveau du foie)
·
Augmentation des taux d'amylase ou de lipase dans le sang (signe de possibles problèmes
digestifs)
·
Diminution des taux d'une protéine, l'albumine, dans le sang
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
·
Modification de l'activité électrique du coeur visible à l'ECG (allongement de l'intervalle QT)

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TEPMETKO

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et la plaquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient TEPMETKO
·
La substance active est le tepotinib. Chaque comprimé pelliculé contient 225 mg de tepotinib
(sous forme de chlorhydrate hydraté).
·
Les autres composants sont : mannitol, silice colloïdale anhydre, crospovidone, stéarate de
magnésium et cellulose microcristalline dans le noyau du comprimé, et hypromellose, lactose
monohydraté (voir rubrique 2, « TEPMETKO contient du lactose »), macrogol, triacétine,
oxyde de fer rouge (E172) et dioxyde de titane (E171) dans le pelliculage.

Comment se présente TEPMETKO et contenu de l'embal age extérieur
Les comprimés pel iculés de TEPMETKO sont de couleur blanc-rose, de forme ovale, biconvexe,
mesurent environ 18 × 9 mm et portent l'inscription « M » en relief sur une face et aucune inscription
sur l'autre. Chaque boîte contient 60 comprimés, conditionnés dans une plaquette transparente
constituée d'une pellicule composite multicouche et d'un feuillet de couverture en aluminium.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Pays-Bas

Fabricant
Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Strasse 250
64293 Darmstadt
Allemagne

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.