Tepadina 15 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Un flacon de poudre contient 15 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec 1,5 mL d’eau pour solutions injectables, chaque mL de solution contient
10 mg de thiotépa (10 mg/ml).
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Un flacon de poudre contient 100 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec 10 mL d’eau pour solutions injectables, chaque mL de solution contient
10 mg de thiotépa (10 mg/mL).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour concentré pour solution pour perfusion.
Poudre cristallisée blanche.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
TEPADINA est indiqué, en association avec d’autres chimiothérapies :
avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI), comme traitement de conditionnement préalable
à une greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), dans les
maladies hématologiques de patients adultes et pédiatriques ;
lorsqu’une chimiothérapie intensive avec support d’une GCSH est appropriée pour le traitement
de tumeurs solides chez les patients adultes et pédiatriques.
4.2
Posologie et mode d’administration
L’administration de TEPADINA doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement
de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Posologie
TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d’autres chimiothérapies, chez des
patients présentant des maladies hématologiques ou des tumeurs solides, préalablement à une GCSH.
La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type
de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
Adultes
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) à
300 mg/m
2
/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
LYMPHOME
2
La dose recommandée se situe entre 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m
2
/jour
(8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 150 mg/m
2
/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour)
en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH
autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m
2
/jour (3,24 mg/kg/jour) à
250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue(en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CANCER DU SEIN
La dose recommandée se situe entre 120 mg/m
2
/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée varie de 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CANCER DE L’OVAIRE
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m
2
(13,51 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DES CELLULES GERMINALES
La dose recommandée se situe entre 150 mg/m
2
/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant
une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) à
481 mg/m
2
/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m
2
(15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux
perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale
de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant
une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m
2
(5 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
3
La dose recommandée se situe entre 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m
2
/jour
(13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours
consécutifs avant GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser
la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m
2
(15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée est de 370 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Population pédiatrique
GCSH AUTOLOGUE
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m
2
/jour (6 mg/kg/jour) à
350 mg/m
2
/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 1050 mg/m
2
(42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée se situe entre 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m
2
/jour
(14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une
GCSH autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 1050 mg/m
2
(42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) à
250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m
2
(15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée se situe entre 200 mg/m
2
/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique,
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE
La dose recommandée est de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 375 mg/m
2
(15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MALADIES GÉNÉTIQUES
La dose recommandée est de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
ANÉMIE FALCIFORME
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Populations spéciales
Insuffisance rénale
Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Le thiotépa et ses
métabolites étant faiblement excrétés dans l’urine, il n’y a pas de recommandation de modification de
4
la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence
est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Le thiotépa n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa
étant principalement métabolisé par le foie, il convient d’être prudent lorsqu’il est utilisé chez des
patients présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux qui
ont une insuffisance hépatique sévère. Il n’y a pas de recommandation de changement de la dose pour
les modifications passagères des paramètres hépatiques (voir rubrique 4.4).
Patients âgés
L’administration de thiotépa n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez des patients âgés. Toutefois,
dans des études cliniques, une certaine proportion de patients de plus de 65 ans ont reçu la même dose
cumulée que les autres patients. Aucun ajustement de la dose n’a été jugé nécessaire.
Mode d’administration
TEPADINA doit être administré par un professionnel de santé compétent, par perfusion intraveineuse
d’une durée de 2 à 4 heures via un cathéter veineux central.
Chaque flacon doit être reconstitué avec 1,5 mL (TEPADINA 15mg) ou 10mL (TEPADINA 100mg)
d’eau stérile pour préparations injectables. Le volume total des flacons reconstitués à administrer doit
être ensuite dilué dans 500 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour
préparations injectables, avant administration (1 000 mL si la dose dépasse 500 mg). Chez l’enfant, si
la dose est inférieure à 250 mg, un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables devra être utilisé afin d’obtenir une concentration finale de
TEPADINA comprise entre 0,5 et 1 mg/mL.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution subséquente avant administration, voir
rubrique 6.6.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. Il est donc
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, laver immédiatement la zone exposée abondamment à l’eau et
au savon. En cas de contact accidentel de thiotépa avec des muqueuses, rincer les zones exposées
abondamment à l’eau (voir rubrique 6.6).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif.
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, ainsi que de vaccins vivants viraux ou
bactériens (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
La conséquence du traitement par le thiotépa à la posologie recommandée est une myélosuppression
profonde, apparaissant chez tous les patients. Il peut se développer une granulocytopénie, une
thrombocytopénie ou une anémie sévère, ou une combinaison quelconque de plusieurs de ces effets. Il
est indispensable d’effectuer fréquemment des numérations sanguines complètes, notamment des
formules leucocytaires et des numérations des plaquettes, pendant le traitement et jusqu’à la guérison.
Il convient de recourir à la transfusion de plaquettes et de globules rouges, ainsi qu’à l’utilisation de
facteurs de croissance hématopoïétiques tels que le G-CSF (Granulocyte-colony
stimulating factor),
si
elles sont médicalement indiquées. Des numérations quotidiennes des globules blancs et des plaquettes
sont recommandées pendant le traitement par le thiotépa et après la greffe pendant au moins 30 jours.
Une utilisation prophylactique ou empirique d’agents anti-infectieux (anti-bactériens, anti-fongiques,
anti-viraux) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge d’infections pendant la période
de neutropénie.
Le thiotépa n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa
étant essentiellement métabolisé par le foie, il convient de prendre des précautions lorsqu’il est utilisé
chez des patients qui présentent une insuffisance préexistante de la fonction hépatique, en particulier
chez ceux qui ont une insuffisance hépatique sévère. Lors du traitement de ces patients, il est
5
recommandé de veiller à ce que les transaminases, les phosphatases alcalines et la bilirubine sériques
soient surveillées régulièrement après la greffe, pour une détection rapide d’une hépatotoxicité.
Les patients qui ont reçu au préalable une radiothérapie, supérieure ou égale à trois cycles de
chimiothérapie, ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure, peuvent avoir un risque
augmenté de maladie hépatique veino-occlusive (voir rubrique 4.8).
La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques et la
fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement chez les patients sous thiotépa.
Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladies rénales et une
surveillance périodique de la fonction rénale doit être envisagée pendant le traitement par le thiotépa.
Le thiotépa pourrait induire une toxicité pulmonaire susceptible de s’ajouter aux effets produits par
d’autres agents cytotoxiques (busulfan, fludarabine et cyclophosphamide) (voir rubrique 4.8).
Une irradiation cérébrale ou craniospinale préalable peut contribuer à induire des réactions toxiques
graves (par ex. encéphalopathie).
L’augmentation du risque de malignité secondaire avec le thiotépa, cancérogène connu chez l’homme,
doit être expliquée au patient.
Une utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (à l’exception des vaccins contre la fièvre
jaune), de phénytoïne et de fosphénytoïne n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec du cyclophosphamide, lorsque les deux
médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être administré
après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide (voir rubrique 4.5).
Pendant l’utilisation concomitante de thiotépa et d’inhibiteurs du cytochrome CYP2B6 ou CYP3A4,
les patients doivent faire l’objet d’un suivi rigoureux des signes cliniques (voir rubrique 4.5).
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa pourrait diminuer la fécondité masculine ou
féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la cryoconservation de spermatozoïdes
avant le début du traitement et ne pas concevoir d’enfant au cours et pendant l’année qui suit l’arrêt du
traitement (voir rubrique 4.6).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions spécifiques avec le thiotépa
Les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent
chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s’écouler entre l’interruption
du traitement et la vaccination.
Le thiotépa semble être métabolisé via les cytochromes CYP2B6 et CYP3A4. Une co-administration
d’inhibiteurs du CYP2B6 (par exemple clopidogrel et ticlopidine) ou du CYP3A4 (par exemple
antifongiques azolés, macrolides tels qu’érythromycine, clarithromycine, télithromycine, et inhibiteurs
de protéases) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du thiotépa et une
diminution potentielle des concentrations du métabolite actif TEPA. Une co-administration
d’inducteurs du cytochrome P450 (tels que rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) peut intensifier
le métabolisme du thiotépa et entraîner ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques du
métabolite actif. Par conséquent, pendant l’utilisation concomitante du thiotépa et de ces médicaments,
les patients doivent faire l’objet d’un suivi clinique rigoureux.
Le thiotépa est un inhibiteur faible du CYP2B6 et peut donc potentiellement faire augmenter les
concentrations plasmatiques de substances métabolisées via le CYP2B6, comme l’ifosfamide, le
tamoxifène, le bupropion, l’éfavirenz et le cyclophosphamide. Le CYP2B6 catalyse la conversion
métabolique du cyclophosphamide vers sa forme active, le 4-hydroxycyclophosphamide (4-OHCP) et
une co-administration de thiotépa peut donc conduire à une diminution des concentrations de 4-OHCP
actif. Par conséquent, un suivi clinique doit être mis en place pendant l’utilisation concomitante du
thiotépa et de ces médicaments.
6
Contre-indications d’une utilisation concomitante
Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie généralisée fatale provoquée par le vaccin.
Plus généralement, les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient
recevant un agent chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s’écouler
entre l’interruption du traitement et la vaccination.
Utilisation concomitante non recommandée
Vaccins vivants atténués (à l’exception du vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie
systémique, pouvant être fatale. Ce risque est augmenté chez les sujets qui sont déjà immunodéprimés
par leur maladie sous-jacente.
Un vaccin à virus inactivé doit être utilisé à la place, dans la mesure du possible (poliomyélite).
Phénytoïne : risque d’exacerbation de convulsions en raison de la diminution de l’absorption digestive
de la phénytoïne due au médicament cytotoxique ou risque d’augmentation de la toxicité et perte
d’efficacité du médicament cytotoxique, en raison d’une intensification du métabolisme hépatique par
la phénytoïne.
Utilisation concomitante à examiner
Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Les agents chimiothérapeutiques alkylants, y compris le thiotépa, inhibent la pseudocholinestérase
plasmatique de 35 % à 70 %. L’action de la succinylcholine peut être prolongée de 5 à 15 minutes.
Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec le cyclophosphamide, lorsque les deux
médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être donné après
la fin de toute perfusion de cyclophosphamide.
L’utilisation concomitante de thiotépa et d’autres agents myélosuppresseurs ou myélotoxiques
(notamment cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, tréosulfan) peut augmenter le risque
de réactions hématologiques indésirables, du fait du chevauchement des profils de toxicité de ces
médicaments.
Interaction commune à tous les cytotoxiques
En raison de l’augmentation du risque thrombotique en cas de malignité, l’utilisation d’un traitement
anticoagulant est fréquente. La forte variabilité intra-individuelle de l’état de coagulation pendant une
maladie maligne et l’interaction potentielle entre des anticoagulants oraux et une chimiothérapie
anticancéreuse requièrent, en cas de décision de traiter le patient par des anticoagulants oraux, une
augmentation de la fréquence de la surveillance INR (International
Normalised Ratio
ou rapport
normalisé international).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et un
test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement. Les hommes ne doivent pas
concevoir d’enfant au cours du traitement et pendant l’année qui suit l’arrêt du traitement (voir
rubrique 5.3).
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l'utilisation du thiotépa pendant la grossesse. Dans des études
précliniques, il s’est avéré que le thiotépa, comme la plupart des agents alkylants, provoque une
létalité embryofoetale et une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Par conséquent, le thiotépa est contre-
indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le thiotépa est excrété dans le lait maternel. En raison de ses propriétés pharmacologiques
et de sa toxicité potentielle pour les nouveaux-nés/nourrissons allaités, l’allaitement est contre-indiqué
pendant le traitement par le thiotépa.
7
Fertilité
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa peut diminuer la fertilité masculine et féminine.
Les patients masculins doivent se renseigner sur une cryoconservation de spermatozoïdes avant de
commencer le traitement(voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TEPADINA a un impact considérable sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Il est
probable que certaines réactions indésirables du thiotépa telles que sensation vertigineuse, céphalées et
vision trouble pourraient affecter ces fonctions.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d’innocuité
La sécurité du thiotépa a été examinée dans le cadre d’une revue des événements indésirables
rapportés dans des publications de données issues d’essais cliniques. Dans ces études, 6 588 patients
adultes et 902 patients pédiatriques au total ont reçu du thiotépa pour un traitement de
conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Des toxicités graves affectant les systèmes hématologique, hépatique et respiratoire ont été
considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de
greffe. Ces conséquences comprennent l’infection et la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD), qui,
bien que non directement liées, représentaient les principales causes de morbidité et de mortalité, en
particulier dans la GCSH allogénique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les différents traitements de
conditionnement incluant du thiotépa sont les suivants : infections, cytopénie, GVHD aiguë et GVHD
chronique, troubles gastro-intestinaux, cystite hémorragique et inflammation des muqueuses.
Leuco-encéphalopathie
Des cas de leuco-encéphalopathie ont été observés chez des adultes et des enfants traités par le
thiotépa et ayant des antécédents de chimiothérapies multiples, incluant notamment le méthotrexate et
la radiothérapie. Certains cas ont connu une issue fatale.
Liste des effets indésirables
Adultes
Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de
conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients adultes à une fréquence supérieure à
un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Dans chaque
groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont
définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à
<1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000) très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Classes de
systèmes
d’organes
Infections et
infestations
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées (incl
kystes et polypes)
Très fréquent
Augmentation de
la sensibilité aux
infections
Sepsis
Malignité
secondaire liée au
traitement
Fréquent
Peu fréquent
Syndrome du
choc toxique
Fréquence
indéterminée
8
Classes de
systèmes
d’organes
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Très fréquent
Leucopénie
Thrombocytopénie
Neutropénie
fébrile
Anémie
Pancytopénie
Granulocytopénie
Réaction aiguë du
greffon contre
l’hôte
Réaction
chronique du
greffon contre
l’hôte
Anorexie
Diminution de
l’appétit
Hyperglycémie
État de confusion
Modifications de
l’état mental
Sensation de
vertige
Céphalées
Vision trouble
Encéphalopathie
Convulsion
Paresthésie
Conjonctivite
Baisse de
l’audition
Ototoxicité
Acouphènes
Arythmie
Lymphœdème
Hypertension
Syndrome de
pneumonie
idiopathique
Épistaxis
Nausées
Stomatite
Oesophagite
Vomissements
Diarrhée
Dyspepsie
Douleurs
abdominales
Entérite
Colite
Maladie veino-
occlusive
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Affections du
système
immunitaire
Hypersensibilité
Affections
endocriniennes
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
Affections
psychiatriques
Affections du
système nerveux
Hypopituitarisme
Anxiété
Délire
Nervosité
Hallucination
Agitation
Leuco-
encéphalopathie
Affections
oculaires
Affections de
l'oreille et du
labyrinthe
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Anévrisme
intracrânien
Trouble
extrapyramidal
Trouble cognitif
Hémorragie
cérébrale
Cataracte
Tachycardie
Insuffisance
cardiaque
Hémorragie
Embolie
Œdème
pulmonaire
Toux
Pneumonite
Constipation
Perforation
gastro-intestinale
Iléus
Cardiomyopathie
Myocardite
Hypoxie
Ulcère gastro-
intestinal
Affections
hépatobiliaires
9
Classes de
systèmes
d’organes
Très fréquent
hépatique
Hépatomégalie
Ictère
Éruption
Prurit
Alopécie
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Érythème
Trouble de la
pigmentation
Psoriasis
érythrodermique
Eruptions
cutanées toxiques
sévères, y
compris des cas
de syndrome de
Stevens-Johnson
et de nécrolyse
épidermique
toxique
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du rein
et des voies
urinaires
Dorsalgie
Myalgie
Arthralgie
Cystite
hémorragique
Dysurie
Oligurie
Insuffisance
rénale
Cystite
Hématurie
Symptômes de
ménopause
Infécondité
féminine
Infécondité
masculine
Insuffisance
multi-organes
Douleurs
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Troubles généraux
et anomalies au
site
d'administration
Azoospermie
Aménorrhée
Hémorragie
vaginale
Pyrexie
Asthénie
Frissons
Œdème généralisé
Inflammation au
site d’injection
Douleur au site
d’injection
Inflammation des
muqueuses
Prise de poids
Augmentation de
la bilirubine
sanguine
Augmentation des
transaminases
Augmentation de
l’amylase
sanguine
Investigations
Augmentation de
la créatinine
sanguine
Augmentation de
l’urée sanguine
Augmentation de
la gamma-
glutamyltransféras
e
Augmentation des
phosphatases
alcalines
sanguines
Augmentation de
l’aspartate
aminotransférase
10
Population pédiatrique
Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de
conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients pédiatriques à une fréquence
supérieure à un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence.
Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent
(≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d’organes
Infections et infestations
Très fréquent
Augmentation de
la sensibilité aux
infections
Sepsis
Fréquent
Purpura
thrombocytopéniq
ue
Malignité
secondaire liée au
traitement
Thrombocytopénie
Neutropénie
fébrile
Anémie
Pancytopénie
Granulocytopénie
Réaction aiguë du
greffon contre
l’hôte
Réaction
chronique du
greffon contre
l’hôte
Hypopituitarisme
Hypogonadisme
Hypothyroïdisme
Anorexie
Hyperglycémie
Modifications de
Trouble mental dû
l’état mental
à l’état médical
général
Céphalées
Ataxie
Encéphalopathie
Convulsion
Hémorragie
cérébrale
Baisse de la
mémoire
Parésie
Baisse de
l’audition
Arrêt cardiaque
Insuffisance
cardiovasculaire
Insuffisance
cardiaque
Hémorragie
Hypertension
Pneumonie
Syndrome de
pneumonie
idiopathique
Hémorragie
pulmonaire
Œdème
pulmonaire
Épistaxis
11
Fréquence
indéterminée
Tumeurs bénignes, malignes et non
précisées (incl kystes et polypes)
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système immunitaire
Affections endocriniennes
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections psychiatriques
Affections du système nerveux
Leuco-
encéphalopathie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Hypertension
artérielle
pulmonaire
Classes de systèmes d’organes
Très fréquent
Fréquent
Hypoxie
Arrêt respiratoire
Entérite
Obstruction
intestinale
Fréquence
indéterminée
Affections gastro-intestinales
Affections hépatobiliaires
Affections de la peau et du tissusous-
cutané
Nausées
Stomatite
Vomissements
Diarrhée
Douleurs
abdominales
Maladie veino-
occlusive
hépatique
Éruption
Érythème
Desquamation
Trouble de la
pigmentation
Insuffisance
hépatique
Eruptions
cutanées toxiques
sévères, y
compris des cas
de syndrome de
Stevens-Johnson
et de nécrolyse
épidermique
toxique
Insuffisance
rénale
Cystite
hémorragique
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Affections du rein et des voies urinaires
Retard de
croissance
Troubles de la
vessie
Pyrexie
Inflammation des
muqueuses
Douleurs
Insuffisance multi-
organes
Augmentation de
la bilirubine
sanguine
Augmentation des
transaminases
Augmentation de
la créatinine
sanguine
Augmentation de
l’aspartate
aminotransférase
Augmentation de
l’alanine
aminotransférase
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Investigations
Augmentation de
l’urée sanguine
Électrolytes
sanguins
anormaux
Augmentation du
taux de
prothrombine
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec le thiotépa. Les effets indésirables attendus en cas de
surdosage sont une myéloablation et une pancytopénie.
Il n’y a pas d’antidote connu pour le thiotépa.
L’état hématologique doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien vigoureuses doivent être
instaurées si elles sont médicalement indiquées.
12
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants, code ATC : L01AC01
Mécanisme d’action
Le thiotépa est un agent cytotoxique polyfonctionnel lié du point de vue chimique et pharmacologique
à la moutarde à l’azote. On pense que l’action radiomimétique du thiotépa s’exerce par libération de
radicaux éthylène-imines, qui, à l’instar de la radiothérapie, perturbent les liaisons de l’ADN, par
exemple par alkylation de la guanine en N-7, rompant la liaison entre la base purique et le sucre et
libérant de la guanine alkylée.
Sécurité et efficacité cliniques
Le traitement de conditionnement doit produire une cytoréduction et idéalement l’éradication de la
maladie. L'effet toxique
dose-limitant
du thiotépa est l’ablation de la moelle, ce qui permet une
augmentation rapide des doses avec la perfusion d’une GCSH autologue. Dans le cas d’une GCSH
allogénique, le traitement de conditionnement doit être suffisamment immunosuppresseur et
myéloablatif pour éviter le rejet du greffon par l’hôte. En raison de ses caractéristiques hautement
myéloablatives, le thiotépa accroît l’immunosuppression et la myéloablation chez le receveur,
renforçant ainsi la prise de la greffe ; cela compense la perte des effets du greffon contre les cellules
malignes ou GvL (graft
versus leukemia),
liés à la GVHD. En tant qu’agent alkylant, le thiotépa
produit l’inhibition la plus profonde de la croissance des cellules tumorales
in vitro
avec la plus faible
augmentation de la concentration en médicament. Grâce à son absence de toxicité extramédullaire en
dépit d’augmentations de la dose jusqu’au-delà des doses myélotoxiques, le thiotépa est utilisé depuis
des décennies en association avec d’autres médicaments de chimiothérapie préalablement à une GCSH
autologue et allogénique.
Les résultats d’études cliniques publiées étayant l’efficacité du thiotépa sont résumés ci-dessous.
GCSH autologue
Maladies hématologiques
Prise de la greffe :
Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés
myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS,Disease free survival) :
Un taux estimé à 43 % à cinq ans a été rapporté,
confirmant que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH autologue
sont des stratégies thérapeutiques efficaces dans le traitement de patients présentant des maladies
hématologiques.
Rechute
: Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d’un an égaux ou inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme
constituant le seuil d’efficacité. Dans certains des traitements de conditionnement qui ont été évalués,
des taux de rechute inférieurs à 60 % ont également été rapportés à 5 ans.
Survie globale (OS, overall survival) :
L’OS variait entre 29 % et 87 % pour un suivi allant de 22 à
63 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM,Regimen related mortality) et mortalité liée à la greffe
(TRM,Transplant related mortality)
: Des valeurs de RRM allant de 2,5 % à 29 % ont été rapportées.
Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 21 % à 1 an, confirmant la sécurité du traitement de
conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant
des maladies hématologiques.
Tumeurs solides
Prise de la greffe :
Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés
myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS) :
Les pourcentages indiqués pour des périodes de suivi de plus d’un an
confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH autologue
constituent des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des tumeurs solides.
Rechute
: Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d’un an inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le
seuil d’efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute de 35 % et de 45 % ont été rapportés
respectivement à 5 ans et à 6 ans.
Survie globale (OS) :
L’OS variait entre 30 % et 87 % pour un suivi allant de 11,7 à 87 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM)
: Des valeurs de
RRM entre 0 % et 2 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 7,4 %,
13
confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue,
chez des patients adultes présentant des tumeurs solides.
GCSH allogénique
Maladies hématologiques
Prise de la greffe :
La prise de la greffe a été obtenue (92 % à 100 %) dans tous les traitements de
conditionnement mentionnés et il a été considéré qu’elle intervenait dans le délai attendu. Par
conséquent, il peut être conclu que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont
myéloablatifs.
Réaction du greffon contre l’hôte (GvHD : graft versus host disease) :
Tous les traitements de
conditionnement évalués démontraient une faible incidence de GvHD aiguë de grade III-IV (de 4 % à
24 %).
Survie sans maladie (DFS) :
Les pourcentages rapportés pour des périodes de suivi supérieures à 1 an
et jusqu’à 5 ans confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une
GCSH allogénique sont des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des maladies
hématologiques.
Rechute
: Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d’un an inférieurs à 40 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le
seuil d’efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute inférieurs à 40 % ont également été rapportés
à 5 ans et à 10 ans.
Survie globale (OS) :
L’OS variait entre 31 % et 81 % pour un suivi allant de 7,3 à 120 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM)
: Des valeurs faibles
ont été rapportées, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour
la GCSH allogénique, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques.
Population pédiatrique
GCSH autologue
Tumeurs solides
Prise de la greffe :
Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement
rapportés incluant du thiotépa.
Survie sans maladie (DFS) :
Pour un suivi de 36 à 57 mois, la DFS se situait entre 46 % et 70 % dans
les études mentionnées. Compte tenu du fait que tous les patients avaient été traités pour des tumeurs
solides à haut risque, les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant
du thiotépa suivi d’une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement
de patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
Rechute
: Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été
rapportés, les taux de rechute aux temps compris entre 12 et 57 mois variaient de 33 % à 57 %.
Compte tenu du fait que tous les patients souffraient de tumeurs solides récurrentes ou de pronostic
défavorable, ces taux étayent l’efficacité des traitements de conditionnement à base de thiotépa.
Survie globale (OS) :
L’OS était de 17 % à 84 % pour un suivi de 12,3 à 99,6 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM)
: Des valeurs de
RRM entre 0 % et 26,7 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 18 %,
confirmant la sécurité des traitements de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH
autologue chez des patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
GCSH allogénique
Maladies hématologiques
Prise de la greffe :
Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement
évalués incluant du thiotépa, avec un taux de succès de 96 % à 100 %. La récupération hématologique
a eu lieu dans le délai attendu.
Survie sans maladie (DFS) :
Des pourcentages de 40 % à 75 % pour un suivi supérieur à 1 an ont été
rapportés. Les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du
thiotépa suivis d’une GCSH allogénique sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement
de patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
Rechute
: Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été
rapportés, le taux de rechute se situait entre 15 % et 44 %. Ces données étayent l’efficacité des
schémas de conditionnement à base de thiotépa pour toutes les maladies hématologiques.
Survie globale (OS)
: L’OS variait entre 50 % et 100 % pour un suivi allant de 9,4 à 121 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM)
: Des valeurs de
14
RRM de 0 % à 2,5 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 30 %,
confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH
allogénique chez des patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’absorption du thiotépa dans le tractus gastro-intestinal est peu fiable : une instabilité en milieu acide
empêche l’administration du thiotépa par voie orale.
Distribution
Le thiotépa est un composé hautement lipophile. Après une administration intraveineuse, les
concentrations plasmatiques du principe actif suivent un modèle à deux compartiments avec une
phase de distribution rapide. Le volume de distribution du thiotépa est important et il a été rapporté
qu’il varie entre 40,8 l/m
2
et 75 l/m
2
, indiquant une distribution dans la totalité de l’eau de
l’organisme. Le volume apparent de distribution du thiotépa semble indépendant de la dose
administrée. La fraction non liée aux protéines présente dans le plasma est de 70 à 90 % ; une liaison
insignifiante du thiotépa à des gamma-globulines et une liaison minimale à l’albumine (10 à 30 %)
ont été rapportées.
Après administration intraveineuse, l’exposition au médicament dans le LCR est pratiquement
équivalente à celle du produit présent dans le plasma ; le rapport moyen entre les ASC dans le LCR et
le plasma pour le thiotépa est de 0,93. Les concentrations dans le LCR et le plasma de TEPA, premier
métabolite actif du thiotépa ayant été décrit, sont supérieures aux concentrations du composé parent.
Biotransformation
Le thiotépa est soumis à un métabolisme hépatique rapide et intense et des métabolites ont pu être
détectés dans les urines 1 heure après la perfusion. Les métabolites sont des agents alkylants actifs,
mais il reste à découvrir le rôle qu’ils jouent dans l’activité antitumorale du thiotépa. Le thiotépa subit
une désulfurisation oxydative via les familles d’isoenzymes des cytochromes P450, CYP2B et
CYP3A en son métabolite principal et actif, le TEPA (triéthylènephosphoramide). La quantité totale
excrétée de thiotépa et de ses métabolites identifiés représente 54 à 100 % de la totalité de l’activité
alkylante, ce qui indique la présence d’autres métabolites alkylants. Pendant la conversion des
conjugués au glutathion (GSH) en conjugués à la N-acétylcystéine, il se forme des conjugués au GSH,
à la cystéinylglycine et à la cystéine. Ces métabolites ne se retrouvent pas dans l’urine, et, s’ils se
forment, ils sont probablement excrétés dans la bile ou sous forme de métabolites intermédiaires
rapidement convertis en thiotépa-mercapturate.
Élimination
La clairance totale du thiotépa se situait entre 11,4 et 23,2 l/h/m
2
. La demi-vie d’élimination variait de
1,5 à 4,1 heures. Les métabolites TEPA identifiés, le monochlorotépa et le thiotépa-mercapturate, sont
tous excrétés dans l’urine. L’excrétion urinaire du thiotépa et du TEPA est presque complète après 6
et 8 heures respectivement. La récupération urinaire moyenne du thiotépa et de ses métabolites est de
0,5 % pour le médicament inchangé et le monochlorotépa et de 11 % pour le TEPA et le thiotépa-
mercapturate.
Linéarité/non-linéarité
Il n’y a pas de preuve claire de saturation des mécanismes de clairance métabolique à hautes doses de
thiotépa.
Populations spéciales
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques du thiotépa à fortes doses chez les enfants âgés de 2 à 12 ans ne
paraissent pas différentes de celles rapportées chez des enfants recevant 75 mg/m
2
ou chez des adultes
recevant des doses similaires.
Dysfonction rénale
Les effets de la dysfonction rénale sur l’élimination du thiotépa n’ont pas été évalués.
Dysfonction hépatique
Les effets de la dysfonction hépatique sur le métabolisme et l’élimination du thiotépa n’ont pas été
évalués.
15
5.3
Données de sécurité préclinique
Aucune étude conventionnelle de toxicologie aiguë et en administration répétée n’a été réalisée.
Le thiotépa s’est avéré génotoxique
in vitro
et
in vivo
et carcinogène chez la souris et le rat.
Il a été montré que le thiotépa diminue la fertilité et interfère avec la spermatogenèse chez les souris
mâles et diminue la fonction ovarienne chez les souris femelles. Il était tératogène chez la souris et le
rat et fœtolétal chez le lapin. Ces effets ont été observés à des doses inférieures à celles utilisées chez
l’Homme.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Aucun
6.2
Incompatibilités
TEPADINA est instable en milieu acide.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
2 ans.
Après reconstitution
La durée de stabilité chimique et physique démontrée à l’utilisation pour le médicament reconstitué est
de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.
Après dilution
La durée de stabilité chimique et physique démontrée à l’utilisation pour le médicament dilué est de
24 heures entre 2 °C et 8 °C et de 4 heures lorsque stocké à 25 °C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Dans le
cas contraire, l’utilisateur doit veiller aux durées et aux conditions de conservation en cours
d’utilisation jusqu’au moment de son emploi ; normalement la conservation ne doit pas dépasser la
durée mentionnée ci-dessus, une fois que le produit a été dilué dans des conditions aseptiques
contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
Flacon non ouvert
À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2
C
et 8
C).
Ne pas congeler.
Après reconstitution et dilution
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc (chlorobutyle), contenant 15 mg de
thiotépa.
Boîte de 1 flacon.
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc (butyle), contenant 100 mg de
thiotépa.
Boîte de 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
16
Préparation de TEPADINA
Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques
aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des
réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec
de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront
être abondamment rincées à l'eau.
Reconstitution de TEPADINA 15 mg
TEPADINA doit être reconstitué avec 1,5 mL d’eau stérile pour préparations injectables.
En utilisant une seringue munie d’une aiguille, prélever aseptiquement 1,5 mL d’eau stérile pour
préparations injectables.
Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc.
Retirer la seringue et l’aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés.
N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées
peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées.
Reconstitution de TEPADINA 100 mg
TEPADINA doit être reconstitué avec 10 ml d’eau stérile pour préparations injectables.
En utilisant une seringue munie d’une aiguille, prélever aseptiquement 10 ml d’eau stérile pour
préparations injectables.
Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc.
Retirer la seringue et l’aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés.
N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées
peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées.
Dilution dans la poche de perfusion
La solution reconstituée est hypotonique et doit être ensuite diluée avant administration dans 500 mL
de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables (1000 mL si la
dose dépasse 500 mg) ou dans un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) afin d’obtenir une concentration finale de TEPADINA comprise entre 0,5 et 1 mg/mL.
Administration
La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de
toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être
jetées.
Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec
environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables.
La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée
d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution.
Élimination
TEPADINA est exclusivement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél. : +39-02 40700445
adienne@adienne.com
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/001
EU/1/10/622/002
17
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 mars 2010
Date du dernier renouvellement : 17 novembre 2014
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
18
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
2
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque poche contient 400 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
Excipient à effet notoire
Chaque poche de solution reconstituée contient 1 418 mg (61,6 mmol) de sodium
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution pour perfusion.
Poudre : poudre blanche
Solvant : solution claire, essentiellement exempte de particules visibles, pH 4.5-7.0.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
TEPADINA est indiqué, en association avec d’autres chimiothérapies :
avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI), comme traitement de conditionnement préalable
à une greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), dans les
maladies hématologiques de patients adultes et pédiatriques ;
lorsqu’une chimiothérapie intensive avec support d’une GCSH est appropriée pour le traitement
de tumeurs solides chez les patients adultes et pédiatriques.
4.2
Posologie et mode d’administration
L’administration de TEPADINA doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement
de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Posologie
TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d’autres chimiothérapies, chez des
patients présentant des maladies hématologiques ou des tumeurs solides, préalablement à une GCSH.
La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type
de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
Adultes
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) à
300 mg/m
2
/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
LYMPHOME
19
La dose recommandée se situe entre 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m
2
/jour
(8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 150 mg/m
2
/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour)
en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH
autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m
2
/jour (3,24 mg/kg/jour) à
250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue(en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CANCER DU SEIN
La dose recommandée se situe entre 120 mg/m
2
/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée varie de 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CANCER DE L’OVAIRE
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m
2
(13,51 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DES CELLULES GERMINALES
La dose recommandée se situe entre 150 mg/m
2
/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant
une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) à
481 mg/m
2
/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m
2
(15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux
perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale
de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant
une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m
2
(5 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
20
La dose recommandée se situe entre 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m
2
/jour
(13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours
consécutifs avant GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser
la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m
2
(15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée est de 370 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Population pédiatrique
GCSH AUTOLOGUE
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m
2
/jour (6 mg/kg/jour) à
350 mg/m
2
/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 1050 mg/m
2
(42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée se situe entre 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m
2
/jour
(14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une
GCSH autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 1050 mg/m
2
(42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) à
250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m
2
(15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée se situe entre 200 mg/m
2
/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique,
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE
La dose recommandée est de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 375 mg/m
2
(15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MALADIES GÉNÉTIQUES
La dose recommandée est de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
ANÉMIE FALCIFORME
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Populations spéciales
Insuffisance rénale
Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Le thiotépa et ses
métabolites étant faiblement excrétés dans l’urine, il n’y a pas de recommandation de modification de
21
la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence
est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Le thiotépa n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa
étant principalement métabolisé par le foie, il convient d’être prudent lorsqu’il est utilisé chez des
patients présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux qui
ont une insuffisance hépatique sévère. Il n’y a pas de recommandation de changement de la dose pour
les modifications passagères des paramètres hépatiques (voir rubrique 4.4).
Patients âgés
L’administration de thiotépa n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez des patients âgés. Toutefois,
dans des études cliniques, une certaine proportion de patients de plus de 65 ans ont reçu la même dose
cumulée que les autres patients. Aucun ajustement de la dose n’a été jugé nécessaire.
Mode d’administration
TEPADINA doit être administré par un professionnel de santé compétent, par perfusion intraveineuse
d’une durée de 2 à 4 heures via un cathéter veineux central.
La poche ne doit être retirée de l'emballage en aluminium qu'immédiatement avant son utilisation.
Si nécessaire, la dose de TEPADINA doit être ajustée en fonction de son application spécifique.
Si la dose requise calculée est supérieure à 400 mg mais inférieure à un multiple de 400 mg, il est
demandé à l'utilisateur d'ajouter les mg nécessaires depuis des flacons de TEPADINA en utilisant un
port dédié de TEPADINA 400 mg.
Si la dose requise calculée est inférieure à 400 mg, il est demandé à l’utilisateur de retirer les mg
inutiles de solution complètement reconstituée à 1 mg/mL ou d’installer une pompe à perfusion avec
la quantité en mL de médicament à administrer
Pour les instructions concernant la reconstitution avant administration, voir la rubrique 6.6.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. Il est donc
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, laver immédiatement la zone exposée abondamment à l’eau et
au savon. En cas de contact accidentel de thiotépa avec des muqueuses, rincer les zones exposées
abondamment à l’eau (voir rubrique 6.6).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif.
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, ainsi que de vaccins vivants viraux ou
bactériens (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
La conséquence du traitement par le thiotépa à la posologie recommandée est une myélosuppression
profonde, apparaissant chez tous les patients. Il peut se développer une granulocytopénie, une
thrombocytopénie ou une anémie sévère, ou une combinaison quelconque de plusieurs de ces effets. Il
est indispensable d’effectuer fréquemment des numérations sanguines complètes, notamment des
formules leucocytaires et des numérations des plaquettes, pendant le traitement et jusqu’à la guérison.
Il convient de recourir à la transfusion de plaquettes et de globules rouges, ainsi qu’à l’utilisation de
facteurs de croissance hématopoïétiques tels que le G-CSF (Granulocyte-colony
stimulating factor),
si
elles sont médicalement indiquées. Des numérations quotidiennes des globules blancs et des plaquettes
sont recommandées pendant le traitement par le thiotépa et après la greffe pendant au moins 30 jours.
Une utilisation prophylactique ou empirique d’agents anti-infectieux (anti-bactériens, anti-fongiques,
anti-viraux) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge d’infections pendant la période
de neutropénie.
Le thiotépa n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa
étant essentiellement métabolisé par le foie, il convient de prendre des précautions lorsqu’il est utilisé
chez des patients qui présentent une insuffisance préexistante de la fonction hépatique, en particulier
chez ceux qui ont une insuffisance hépatique sévère. Lors du traitement de ces patients, il est
22
recommandé de veiller à ce que les transaminases, les phosphatases alcalines et la bilirubine sériques
soient surveillées régulièrement après la greffe, pour une détection rapide d’une hépatotoxicité.
Les patients qui ont reçu au préalable une radiothérapie, supérieure ou égale à trois cycles de
chimiothérapie, ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure, peuvent avoir un risque
augmenté de maladie hépatique veino-occlusive (voir rubrique 4.8).
La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques et la
fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement chez les patients sous thiotépa.
Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladies rénales et une
surveillance périodique de la fonction rénale doit être envisagée pendant le traitement par le thiotépa.
Le thiotépa pourrait induire une toxicité pulmonaire susceptible de s’ajouter aux effets produits par
d’autres agents cytotoxiques (busulfan, fludarabine et cyclophosphamide) (voir rubrique 4.8).
Une irradiation cérébrale ou craniospinale préalable peut contribuer à induire des réactions toxiques
graves (par ex. encéphalopathie).
L’augmentation du risque de malignité secondaire avec le thiotépa, cancérogène connu chez l’homme,
doit être expliquée au patient.
Une utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (à l’exception des vaccins contre la fièvre
jaune), de phénytoïne et de fosphénytoïne n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec du cyclophosphamide, lorsque les deux
médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être administré
après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide (voir rubrique 4.5).
Pendant l’utilisation concomitante de thiotépa et d’inhibiteurs du cytochrome CYP2B6 ou CYP3A4,
les patients doivent faire l’objet d’un suivi rigoureux des signes cliniques (voir rubrique 4.5).
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa pourrait diminuer la fécondité masculine ou
féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la cryoconservation de spermatozoïdes
avant le début du traitement et ne pas concevoir d’enfant au cours et pendant l’année qui suit l’arrêt du
traitement (voir rubrique 4.6).
Ce médicament contient 1 418 mg (61,6 mmol) de sodium par poche, ce qui équivaut à 70,9% de
l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions spécifiques avec le thiotépa
Les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent
chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s’écouler entre l’interruption
du traitement et la vaccination.
Le thiotépa semble être métabolisé via les cytochromes CYP2B6 et CYP3A4. Une co-administration
d’inhibiteurs du CYP2B6 (par exemple clopidogrel et ticlopidine) ou du CYP3A4 (par exemple
antifongiques azolés, macrolides tels qu’érythromycine, clarithromycine, télithromycine, et inhibiteurs
de protéases) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du thiotépa et une
diminution potentielle des concentrations du métabolite actif TEPA. Une co-administration
d’inducteurs du cytochrome P450 (tels que rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) peut intensifier
le métabolisme du thiotépa et entraîner ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques du
métabolite actif. Par conséquent, pendant l’utilisation concomitante du thiotépa et de ces médicaments,
les patients doivent faire l’objet d’un suivi clinique rigoureux.
Le thiotépa est un inhibiteur faible du CYP2B6 et peut donc potentiellement faire augmenter les
concentrations plasmatiques de substances métabolisées via le CYP2B6, comme l’ifosfamide, le
tamoxifène, le bupropion, l’éfavirenz et le cyclophosphamide. Le CYP2B6 catalyse la conversion
métabolique du cyclophosphamide vers sa forme active, le 4-hydroxycyclophosphamide (4-OHCP) et
une co-administration de thiotépa peut donc conduire à une diminution des concentrations de 4-OHCP
23
actif. Par conséquent, un suivi clinique doit être mis en place pendant l’utilisation concomitante du
thiotépa et de ces médicaments.
Contre-indications d’une utilisation concomitante
Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie généralisée fatale provoquée par le vaccin.
Plus généralement, les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient
recevant un agent chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s’écouler
entre l’interruption du traitement et la vaccination.
Utilisation concomitante non recommandée
Vaccins vivants atténués (à l’exception du vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie
systémique, pouvant être fatale. Ce risque est augmenté chez les sujets qui sont déjà immunodéprimés
par leur maladie sous-jacente.
Un vaccin à virus inactivé doit être utilisé à la place, dans la mesure du possible (poliomyélite).
Phénytoïne : risque d’exacerbation de convulsions en raison de la diminution de l’absorption digestive
de la phénytoïne due au médicament cytotoxique ou risque d’augmentation de la toxicité et perte
d’efficacité du médicament cytotoxique, en raison d’une intensification du métabolisme hépatique par
la phénytoïne.
Utilisation concomitante à examiner
Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Les agents chimiothérapeutiques alkylants, y compris le thiotépa, inhibent la pseudocholinestérase
plasmatique de 35 % à 70 %. L’action de la succinylcholine peut être prolongée de 5 à 15 minutes.
Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec le cyclophosphamide, lorsque les deux
médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être donné après
la fin de toute perfusion de cyclophosphamide.
L’utilisation concomitante de thiotépa et d’autres agents myélosuppresseurs ou myélotoxiques
(notamment cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, tréosulfan) peut augmenter le risque
de réactions hématologiques indésirables, du fait du chevauchement des profils de toxicité de ces
médicaments.
Interaction commune à tous les cytotoxiques
En raison de l’augmentation du risque thrombotique en cas de malignité, l’utilisation d’un traitement
anticoagulant est fréquente. La forte variabilité intra-individuelle de l’état de coagulation pendant une
maladie maligne et l’interaction potentielle entre des anticoagulants oraux et une chimiothérapie
anticancéreuse requièrent, en cas de décision de traiter le patient par des anticoagulants oraux, une
augmentation de la fréquence de la surveillance INR (International
Normalised Ratio
ou rapport
normalisé international).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et un
test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement.
Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant au cours du traitement et pendant l’année qui suit
l’arrêt du traitement (voir rubrique 5.3).
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l'utilisation du thiotépa pendant la grossesse. Dans des études
précliniques, il s’est avéré que le thiotépa, comme la plupart des agents alkylants, provoque une
létalité embryofoetale et une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Par conséquent, le thiotépa est contre-
indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
24
On ignore si le thiotépa est excrété dans le lait maternel. En raison de ses propriétés pharmacologiques
et de sa toxicité potentielle pour les nouveaux-nés/nourrissons allaités, l’allaitement est contre-indiqué
pendant le traitement par le thiotépa.
Fertilité
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa peut diminuer la fertilité masculine et féminine.
Les patients masculins doivent se renseigner sur une cryoconservation de spermatozoïdes avant de
commencer le traitement (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TEPADINA a un impact considérable sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Il est
probable que certaines réactions indésirables du thiotépa telles que sensation vertigineuse, céphalées et
vision trouble pourraient affecter ces fonctions.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d’innocuité
La sécurité du thiotépa a été examinée dans le cadre d’une revue des événements indésirables
rapportés dans des publications de données issues d’essais cliniques. Dans ces études, 6 588 patients
adultes et 902 patients pédiatriques au total ont reçu du thiotépa pour un traitement de
conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Des toxicités graves affectant les systèmes hématologique, hépatique et respiratoire ont été
considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de
greffe. Ces conséquences comprennent l’infection et la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD), qui,
bien que non directement liées, représentaient les principales causes de morbidité et de mortalité, en
particulier dans la GCSH allogénique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les différents traitements de
conditionnement incluant du thiotépa sont les suivants : infections, cytopénie, GVHD aiguë et GVHD
chronique, troubles gastro-intestinaux, cystite hémorragique et inflammation des muqueuses.
Leuco-encéphalopathie
Des cas de leuco-encéphalopathie ont été observés chez des adultes et des enfants traités par le
thiotépa et ayant des antécédents de chimiothérapies multiples, incluant notamment le méthotrexate et
la radiothérapie. Certains cas ont connu une issue fatale.
Liste des effets indésirables
Adultes
Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de
conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients adultes à une fréquence supérieure à
un cas isolé, sont répertoriées ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Dans chaque
groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont
définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à
<1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Classes de
systèmes
d’organes
Infections et
infestations
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées (incl
Très fréquent
Augmentation de
la sensibilité aux
infections
Sepsis
Malignité
secondaire liée au
traitement
Fréquent
Peu fréquent
Syndrome du
choc toxique
Fréquence
indéterminée
25
Classes de
systèmes
d’organes
kystes et polypes)
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Affections du
système
immunitaire
Leucopénie
Thrombocytopénie
Neutropénie
fébrile
Anémie
Pancytopénie
Granulocytopénie
Réaction aiguë du
greffon contre
l’hôte
Réaction
chronique du
greffon contre
l’hôte
Anorexie
Diminution de
l’appétit
Hyperglycémie
État de confusion
Modifications de
l’état mental
Sensation de
vertige
Céphalées
Vision trouble
Encéphalopathie
Convulsion
Paresthésie
Conjonctivite
Baisse de
l’audition
Ototoxicité
Acouphènes
Arythmie
Lymphœdème
Hypertension
Syndrome de
pneumonie
idiopathique
Épistaxis
Nausées
Stomatite
Oesophagite
Vomissements
Diarrhée
Dyspepsie
Douleurs
abdominales
Entérite
Colite
Maladie veino-
Hypersensibilité
Affections
endocriniennes
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
Affections
psychiatriques
Affections du
système nerveux
Hypopituitarisme
Anxiété
Délire
Nervosité
Hallucination
Agitation
Leuco-
encéphalopathie
Affections
oculaires
Affections de
l'oreille et du
labyrinthe
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Anévrisme
intracrânien
Trouble
extrapyramidal
Trouble cognitif
Hémorragie
cérébrale
Cataracte
Tachycardie
Insuffisance
cardiaque
Hémorragie
Embolie
Œdème
pulmonaire
Toux
Pneumonite
Constipation
Perforation
gastro-intestinale
Iléus
Cardiomyopathie
Myocardite
Hypoxie
Ulcère gastro-
intestinal
Affections
26
Classes de
systèmes
d’organes
hépatobiliaires
Très fréquent
occlusive
hépatique
Hépatomégalie
Ictère
Éruption
Prurit
Alopécie
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Affections de la
peau et du
tissusous-cutané
Érythème
Trouble de la
pigmentation
Psoriasis
érythrodermique
Eruptions
cutanées toxiques
sévères, y
compris des cas
de syndrome de
Stevens-Johnson
et de nécrolyse
épidermique
toxique
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du rein
et des voies
urinaires
Dorsalgie
Myalgie
Arthralgie
Cystite
hémorragique
Dysurie
Oligurie
Insuffisance
rénale
Cystite
Hématurie
Symptômes de
ménopause
Infécondité
féminine
Infécondité
masculine
Insuffisance
multi-organes
Douleurs
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Troubles généraux
et anomalies au
site
d'administration
Azoospermie
Aménorrhée
Hémorragie
vaginale
Pyrexie
Asthénie
Frissons
Œdème généralisé
Inflammation au
site d’injection
Douleur au site
d’injection
Inflammation des
muqueuses
Prise de poids
Augmentation de
la bilirubine
sanguine
Augmentation des
transaminases
Augmentation de
l’amylase
sanguine
Investigations
Augmentation de
la créatinine
sanguine
Augmentation de
l’urée sanguine
Augmentation de
la gamma-
glutamyltransféras
e
Augmentation des
phosphatases
alcalines
sanguines
Augmentation de
l’aspartate
aminotransférase
27
Population pédiatrique
Les effetss indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de
conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients pédiatriques à une fréquence
supérieure à un cas isolé, sont répertoriées ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence.
Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent
(≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000) très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d’organes
Infections et infestations
Très fréquent
Augmentation de
la sensibilité aux
infections
Sepsis
Fréquent
Purpura
thrombocytopéniq
ue
Malignité
secondaire liée au
traitement
Thrombocytopénie
Neutropénie
fébrile
Anémie
Pancytopénie
Granulocytopénie
Réaction aiguë du
greffon contre
l’hôte
Réaction
chronique du
greffon contre
l’hôte
Hypopituitarisme
Hypogonadisme
Hypothyroïdisme
Anorexie
Hyperglycémie
Modifications de
Trouble mental dû
l’état mental
à l’état médical
général
Céphalées
Ataxie
Encéphalopathie
Convulsion
Hémorragie
cérébrale
Baisse de la
mémoire
Parésie
Baisse de
l’audition
Arrêt cardiaque
Insuffisance
cardiovasculaire
Insuffisance
cardiaque
Hémorragie
Hypertension
Pneumonie
Syndrome de
pneumonie
idiopathique
Hémorragie
pulmonaire
28
Fréquence
indéterminée
Tumeurs bénignes, malignes et non
précisées (incl kystes et polypes)
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système immunitaire
Affections endocriniennes
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections psychiatriques
Affections du système nerveux
Leuco-
encéphalopathie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Hypertension
artérielle
pulmonaire
Classes de systèmes d’organes
Très fréquent
Fréquent
Œdème
pulmonaire
Épistaxis
Hypoxie
Arrêt respiratoire
Entérite
Obstruction
intestinale
Fréquence
indéterminée
Affections gastro-intestinales
Affections hépatobiliaires
Affections de la peau et du tissu sous-
cutané
Nausées
Stomatite
Vomissements
Diarrhée
Douleurs
abdominales
Maladie veino-
occlusive
hépatique
Éruption
Érythème
Desquamation
Trouble de la
pigmentation
Insuffisance
hépatique
Eruptions
cutanées toxiques
sévères, y
compris des cas
de syndrome de
Stevens-Johnson
et de nécrolyse
épidermique
toxique
Insuffisance
rénale
Cystite
hémorragique
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Affections du rein et des voies urinaires
Retard de
croissance
Troubles de la
vessie
Pyrexie
Inflammation des
muqueuses
Douleurs
Insuffisance multi-
organes
Augmentation de
la bilirubine
sanguine
Augmentation des
transaminases
Augmentation de
la créatinine
sanguine
Augmentation de
l’aspartate
aminotransférase
Augmentation de
l’alanine
aminotransférase
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Investigations
Augmentation de
l’urée sanguine
Électrolytes
sanguins
anormaux
Augmentation du
taux de
prothrombine
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec le thiotépa. Les effets indésirables attendus en cas de
surdosage sont une myéloablation et une pancytopénie.
29
Il n’y a pas d’antidote connu pour le thiotépa.
L’état hématologique doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien vigoureuses doivent être
instaurées si elles sont médicalement indiquées.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants, code ATC : L01AC01
Mécanisme d’action
Le thiotépa est un agent cytotoxique polyfonctionnel lié du point de vue chimique et pharmacologique
à la moutarde à l’azote. On pense que l’action radiomimétique du thiotépa s’exerce par libération de
radicaux éthylène-imines, qui, à l’instar de la radiothérapie, perturbent les liaisons de l’ADN, par
exemple par alkylation de la guanine en N-7, rompant la liaison entre la base purique et le sucre et
libérant de la guanine alkylée.
Sécurité et efficacité cliniques
Le traitement de conditionnement doit produire une cytoréduction et idéalement l’éradication de la
maladie. L'effet toxique
dose-limitant
du thiotépa est l’ablation de la moelle, ce qui permet une
augmentation rapide des doses avec la perfusion d’une GCSH autologue. Dans le cas d’une GCSH
allogénique, le traitement de conditionnement doit être suffisamment immunosuppresseur et
myéloablatif pour éviter le rejet du greffon par l’hôte. En raison de ses caractéristiques hautement
myéloablatives, le thiotépa accroît l’immunosuppression et la myéloablation chez le receveur,
renforçant ainsi la prise de la greffe ; cela compense la perte des effets du greffon contre les cellules
malignes ou GvL (graft
versus leukemia),
liés à la GVHD. En tant qu’agent alkylant, le thiotépa
produit l’inhibition la plus profonde de la croissance des cellules tumorales
in vitro
avec la plus faible
augmentation de la concentration en médicament. Grâce à son absence de toxicité extramédullaire en
dépit d’augmentations de la dose jusqu’au-delà des doses myélotoxiques, le thiotépa est utilisé depuis
des décennies en association avec d’autres médicaments de chimiothérapie préalablement à une GCSH
autologue et allogénique.
Les résultats d’études cliniques publiées étayant l’efficacité du thiotépa sont résumés ci-dessous.
GCSH autologue
Maladies hématologiques
Prise de la greffe :
Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés
myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS,Disease free survival) :
Un taux estimé à 43 % à cinq ans a été rapporté,
confirmant que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH autologue
sont des stratégies thérapeutiques efficaces dans le traitement de patients présentant des maladies
hématologiques.
Rechute
: Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d’un an égaux ou inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme
constituant le seuil d’efficacité. Dans certains des traitements de conditionnement qui ont été évalués,
des taux de rechute inférieurs à 60 % ont également été rapportés à 5 ans.
Survie globale (OS, overall survival) :
L’OS variait entre 29 % et 87 % pour un suivi allant de 22 à
63 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM,Regimen related mortality) et mortalité liée à la greffe
(TRM,Transplant related mortality)
: Des valeurs de RRM allant de 2,5 % à 29 % ont été rapportées.
Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 21 % à 1 an, confirmant la sécurité du traitement de
conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant
des maladies hématologiques.
Tumeurs solides
Prise de la greffe :
Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés
myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS) :
Les pourcentages indiqués pour des périodes de suivi de plus d’un an
confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH autologue
constituent des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des tumeurs solides.
Rechute
: Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d’un an inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le
30
seuil d’efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute de 35 % et de 45 % ont été rapportés
respectivement à 5 ans et à 6 ans.
Survie globale (OS) :
L’OS variait entre 30 % et 87 % pour un suivi allant de 11,7 à 87 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM)
: Des valeurs de
RRM entre 0 % et 2 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 7,4 %,
confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue,
chez des patients adultes présentant des tumeurs solides.
GCSH allogénique
Maladies hématologiques
Prise de la greffe :
La prise de la greffe a été obtenue (92 % à 100 %) dans tous les traitements de
conditionnement mentionnés et il a été considéré qu’elle intervenait dans le délai attendu. Par
conséquent, il peut être conclu que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont
myéloablatifs.
Réaction du greffon contre l’hôte (GvHD : graft versus host disease) :
Tous les traitements de
conditionnement évalués démontraient une faible incidence de GvHD aiguë de grade III-IV (de 4 % à
24 %).
Survie sans maladie (DFS) :
Les pourcentages rapportés pour des périodes de suivi supérieures à 1 an
et jusqu’à 5 ans confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une
GCSH allogénique sont des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des maladies
hématologiques.
Rechute
: Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d’un an inférieurs à 40 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le
seuil d’efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute inférieurs à 40 % ont également été rapportés
à 5 ans et à 10 ans.
Survie globale (OS) :
L’OS variait entre 31 % et 81 % pour un suivi allant de 7,3 à 120 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM)
: Des valeurs faibles
ont été rapportées, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour
la GCSH allogénique, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques.
Population pédiatrique
GCSH autologue
Tumeurs solides
Prise de la greffe :
Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement
rapportés incluant du thiotépa.
Survie sans maladie (DFS) :
Pour un suivi de 36 à 57 mois, la DFS se situait entre 46 % et 70 % dans
les études mentionnées. Compte tenu du fait que tous les patients avaient été traités pour des tumeurs
solides à haut risque, les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant
du thiotépa suivi d’une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement
de patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
Rechute
: Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été
rapportés, les taux de rechute aux temps compris entre 12 et 57 mois variaient de 33 % à 57 %.
Compte tenu du fait que tous les patients souffraient de tumeurs solides récurrentes ou de pronostic
défavorable, ces taux étayent l’efficacité des traitements de conditionnement à base de thiotépa.
Survie globale (OS) :
L’OS était de 17 % à 84 % pour un suivi de 12,3 à 99,6 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM)
: Des valeurs de
RRM entre 0 % et 26,7 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 18 %,
confirmant la sécurité des traitements de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH
autologue chez des patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
GCSH allogénique
Maladies hématologiques
Prise de la greffe :
Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement
évalués incluant du thiotépa, avec un taux de succès de 96 % à 100 %. La récupération hématologique
a eu lieu dans le délai attendu.
Survie sans maladie (DFS) :
Des pourcentages de 40 % à 75 % pour un suivi supérieur à 1 an ont été
rapportés. Les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du
thiotépa suivis d’une GCSH allogénique sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement
de patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
31
Rechute
: Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été
rapportés, le taux de rechute se situait entre 15 % et 44 %. Ces données étayent l’efficacité des
schémas de conditionnement à base de thiotépa pour toutes les maladies hématologiques.
Survie globale (OS)
: L’OS variait entre 50 % et 100 % pour un suivi allant de 9,4 à 121 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM)
: Des valeurs de
RRM de 0 % à 2,5 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 30 %,
confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH
allogénique chez des patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’absorption du thiotépa dans le tractus gastro-intestinal est peu fiable : une instabilité en milieu acide
empêche l’administration du thiotépa par voie orale.
Distribution
Le thiotépa est un composé hautement lipophile. Après une administration intraveineuse, les
concentrations plasmatiques du principe actif suivent un modèle à deux compartiments avec une
phase de distribution rapide. Le volume de distribution du thiotépa est important et il a été rapporté
qu’il varie entre 40,8 l/m
2
et 75 l/m
2
, indiquant une distribution dans la totalité de l’eau de
l’organisme. Le volume apparent de distribution du thiotépa semble indépendant de la dose
administrée. La fraction non liée aux protéines présente dans le plasma est de 70 à 90 % ; une liaison
insignifiante du thiotépa à des gamma-globulines et une liaison minimale à l’albumine (10 à 30 %)
ont été rapportées.
Après administration intraveineuse, l’exposition au médicament dans le LCR est pratiquement
équivalente à celle du produit présent dans le plasma ; le rapport moyen entre les ASC dans le LCR et
le plasma pour le thiotépa est de 0,93. Les concentrations dans le LCR et le plasma de TEPA, premier
métabolite actif du thiotépa ayant été décrit, sont supérieures aux concentrations du composé parent.
Biotransformation
Le thiotépa est soumis à un métabolisme hépatique rapide et intense et des métabolites ont pu être
détectés dans les urines 1 heure après la perfusion. Les métabolites sont des agents alkylants actifs,
mais il reste à découvrir le rôle qu’ils jouent dans l’activité antitumorale du thiotépa. Le thiotépa subit
une désulfurisation oxydative via les familles d’isoenzymes des cytochromes P450, CYP2B et
CYP3A en son métabolite principal et actif, le TEPA (triéthylènephosphoramide). La quantité totale
excrétée de thiotépa et de ses métabolites identifiés représente 54 à 100 % de la totalité de l’activité
alkylante, ce qui indique la présence d’autres métabolites alkylants. Pendant la conversion des
conjugués au glutathion (GSH) en conjugués à la N-acétylcystéine, il se forme des conjugués au GSH,
à la cystéinylglycine et à la cystéine. Ces métabolites ne se retrouvent pas dans l’urine, et, s’ils se
forment, ils sont probablement excrétés dans la bile ou sous forme de métabolites intermédiaires
rapidement convertis en thiotépa-mercapturate.
Élimination
La clairance totale du thiotépa se situait entre 11,4 et 23,2 l/h/m
2
. La demi-vie d’élimination variait de
1,5 à 4,1 heures. Les métabolites TEPA identifiés, le monochlorotépa et le thiotépa-mercapturate, sont
tous excrétés dans l’urine. L’excrétion urinaire du thiotépa et du TEPA est presque complète après 6
et 8 heures respectivement. La récupération urinaire moyenne du thiotépa et de ses métabolites est de
0,5 % pour le médicament inchangé et le monochlorotépa et de 11 % pour le TEPA et le thiotépa-
mercapturate.
Linéarité/non-linéarité
Il n’y a pas de preuve claire de saturation des mécanismes de clairance métabolique à hautes doses de
thiotépa.
Populations spéciales
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques du thiotépa à fortes doses chez les enfants âgés de 2 à 12 ans ne
paraissent pas différentes de celles rapportées chez des enfants recevant 75 mg/m
2
ou chez des adultes
recevant des doses similaires.
Dysfonction rénale
Les effets de la dysfonction rénale sur l’élimination du thiotépa n’ont pas été évalués.
32
Dysfonction hépatique
Les effets de la dysfonction hépatique sur le métabolisme et l’élimination du thiotépa n’ont pas été
évalués.
5.3 Données de sécurité préclinique
Aucune étude conventionnelle de toxicologie aiguë et en administration répétée n’a été réalisée.
Le thiotépa s’est avéré génotoxique
in vitro
et
in vivo
et carcinogène chez la souris et le rat.
Il a été montré que le thiotépa diminue la fertilité et interfère avec la spermatogenèse chez les souris
mâles et diminue la fonction ovarienne chez les souris femelles. Il était tératogène chez la souris et le
rat et fœtolétal chez le lapin. Ces effets ont été observés à des doses inférieures à celles utilisées chez
l’Homme.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Aucun
Solvant
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
TEPADINA est instable en milieu acide.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3.
Durée de conservation
Poche inactivée
2 ans.
Après activation de la poche et reconstitution
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après activation et
reconstitution.
Il a été démontré que le produit reconstitué dans la poche activée présente une stabilité chimique,
physique et microbiologique pendant 4 heures à une température de 25°C.
En cas d’utilisation différée, l’utilisateur doit veiller aux durées et aux conditions de conservation en
cours d’utilisation jusqu’au moment de son emploi ; normalement la conservation ne doit pas dépasser
la durée mentionnée ci-dessus, une fois que le produit a été reconstitué dans des conditions aseptiques
contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2
°
C et 8
°
C).
Ne pas congeler.
Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
33
TEPADINA est fourni sous forme de poche à compartiment double, contenant 400 mg de poudre dans
un des compartiments et 400 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) pour injection
dans l’autre compartiment.
La poche est en copolymère en bloc polyoléfine/styrène et assemblée avec trois tubes fabriqués dans le
même matériau polyoléfine/styrène, munis de différents systèmes d’obturation :
- port twist-off (polypropylène);
- connecteur sans aiguille composé d'un obturateur luer lock (silicone/polycarbonate) et d'un
bouchon connecteur (polypropylène);
- port aveugle, utilisé uniquement pendant la fabrication (lyophilisation), en polypropylène,
équipé d'un bouchon de lyophilisation en chlorobutyle et scellé par des opercules aluminium
type flip-off.
Chaque poche est conditionnée dans un emballage en aluminium.
Boîte de 1 poche.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Préparation de TEPADINA
Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques
aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des
réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution injectable. En cas de contact accidentel de la
solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec de
l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront être
abondamment rincées à l'eau.
Activation et reconstitution
TEPADINA 400 mg doit être reconstitué avec 400 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0.9%) pour préparations injectables. La solution reconstituée finale est obtenue en rompant la soudure
pelable de la poche à compartiment double et en mélangeant les contenus des compartiments (poudre
et solvant) jusqu’à dissolution complète de la poudre.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension.
Ajustement des doses en fonction de la posologie (rubrique 4.2)
Afin de garantir la dose à administrer, il peut être nécessaire de procéder à un ajustement en prélevant
ou en ajoutant de la solution, de la façon suivante :
-
Prélèvement (si la dose requise est inférieure à 400 mg)
prélever le volume approprié de solution reconstituée (1 mg/mL) à l’aide d’une seringue
graduée en utilisant le port luer (étape 5 des instructions d’utilisation dans la notice), ou installer
une pompe à perfusion avec la quantité en ml de médicament à administrer ;
-
ajout (si la dose requise est supérieure à 400 mg)
transférer le volume approprié de solution reconstituée de flacons de TEPADINA 15 mg ou
100 mg (10 mg/mL) dans la poche de perfusion de TEPADINA 400 mg par le port luer dédié
(étape 5 des instructions d’utilisation dans la notice).
Administration
La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de
toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être
jetées.
Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec
environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables.
34
La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée
d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution.
Élimination
TEPADINA est exclusivement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél. : +39-02 40700445
adienne@adienne.com
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 mars 2010
Date du dernier renouvellement : 17 novembre 2014
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
35
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
36
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir AnnexeI: Résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs
)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
37
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
38
A. ÉTIQUETAGE
39
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 15 mg de thiotépa. Après reconstitution avec 1,5 mL d’eau pour préparations
injectables, chaque mL contient 10 mg de thiotépa.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour concentré pour solution pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage intraveineux, après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, à utiliser dans les 8 heures, si conservé au réfrigérateur.
Après dilution, à utiliser dans les 24 heures, si conservé au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
40
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
adienne@adienne.com
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
TEPADINA 15 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
41
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
1.
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
Usage intraveineux
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
15 mg
6.
AUTRE
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
ADIENNE S.r.l. S.U.
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 100 mg de thiotépa. Après reconstitution avec 10 ml d’eau pour préparations
injectables, chaque mL contient 10 mg de thiotépa.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour concentré pour solution pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage intraveineux, après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, à utiliser dans les 8 heures, si conservé au réfrigérateur.
Après dilution, à utiliser dans les 24 heures, si conservé au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
43
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
adienne@adienne.com
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
TEPADINA 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
44
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
1.
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
Usage intraveineux
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
100 mg
6.
AUTRE
ADIENNE S.r.l. S.U.
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une poche contient 400 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables
Consulter la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution pour perfusion
Une poche contient 400 mg de thiotépa et 400 mL de solvant
1 poche
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Usage intraveineux après reconstitution.
Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant.
Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après activation de la poche, le produit doit être utilisé immédiatement.
Consulter la notice pour plus d’informations.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium
46
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
adienne@adienne.com
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/003
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
TEPADINA 400 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
47
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Emballage en aluminium
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une poche contient 400 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables
Consulter la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution pour perfusion
Une poche contient 400 mg de thiotépa et 400 mL de solvant
1 poche
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Usage intraveineux après reconstitution.
Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant.
Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après activation de la poche, le produit doit être utilisé immédiatement.
Consulter la notice pour plus d’informations.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium
48
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
adienne@adienne.com
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/003
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
15.
16.
17.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
49
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Poche à étiquette intérieure
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une poche contient 400 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables
Consulter la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution pour perfusion
Une poche contient 400 mg de thiotépa et 400 mL de solvant
1 poche
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Usage intraveineux après reconstitution.
Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant.
Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées
2 –Port aveugle (ne JAMAIS utiliser ce port)
3 – Port luer (pour l’ajustement des doses et la perfusion du médicament)
4 – Port twist off (pour la perfusion du médicament)
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
50
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après activation de la poche, le produit doit être utilisé immédiatement.
Consulter la notice pour plus d’informations.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
adienne@adienne.com
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/003
13.
Lot
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMÉRO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
51
B. NOTICE
52
Notice : Information de l’utilisateur
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que TEPADINA et dans quel cas est-il utilisé ?
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA ?
Comment utiliser TEPADINA ?
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver TEPADINA ?
Contenu de l’emballage et autres informations ?
Qu’est-ce que TEPADINA et dans quels cas est-il utilisé
TEPADINA contient le principe actif thiotépa, qui appartient à un groupe de médicaments appelés
agents alkylants.
TEPADINA est utilisé pour la préparation des patients en vue d’une greffe de moelle osseuse. Il agit
en détruisant les cellules de la moelle osseuse. Cela permet une greffe de nouvelles cellules de moelle
osseuse (cellules souches hématopoïétiques), qui à leur tour permettent à l’organisme de produire des
cellules sanguines saines.
TEPADINA peut être utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA ?
N’utilisez jamais TEPADINA
-
si vous êtes allergique au thiotépa,
-
si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte,
-
si vous allaitez,
-
si vous recevez une vaccination contre la fièvre jaune ou un vaccin vivant à base de virus ou de
bactéries.
Avertissements et précautions
Vous devez informer votre médecin si vous avez :
-
des problèmes hépatiques ou rénaux,
-
des problèmes cardiaques ou pulmonaires,
-
des attaques/crises (épilepsie) ou en avez eues dans le passé (si vous êtes traités par la
phénytoïne ou la fosphénytoïne).
Sachant que TEPADINA détruit les cellules de la moelle osseuse permettant la production de cellules
sanguines, vous devrez régulièrement faire des analyses sanguines pendant le traitement, de façon à
vérifier vos numérations de cellules sanguines.
De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous recevrez des anti-infectieux.
TEPADINA peut provoquer un autre type de cancer dans le futur. Votre médecin discutera de ce
risque avec vous.
53
Autres médicaments et TEPADINA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Grossesse, allaitement et fertilité
Avant de recevoir TEPADINA, informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous
pourriez être enceinte. Vous ne devez pas utiliser TEPADINA pendant la grossesse.
Les femmes et les hommes utilisant TEPADINA doivent utiliser des moyens de contraception
efficaces pendant le traitement.
Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant au cours du traitement par TEPADINA et pendant
l’année qui suit l’arrêt du traitement.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par mesure de précaution, les
femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TEPADINA.
TEPADINA peut diminuer la fécondité masculine et féminine. Les patients masculins doivent se
renseigner sur la conservation de spermatozoïdes avant le début du traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est probable que certaines réactions indésirables du thiotépa telles que sensation vertigineuse,
céphalées et vision trouble puissent affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines. Si
vous êtes affecté(e), ne conduisez pas et n’utilisez pas de machine.
3.
Comment utiliser TEPADINA ?
Votre médecin calculera la dose en fonction de votre surface corporelle ou de votre poids et de votre
maladie.
Comment TEPADINA est-il administré
TEPADINA est administré par un professionnel de santé qualifié par perfusion intraveineuse (goutte-
à-goutte dans une veine), après dilution du flacon individuel. Chaque perfusion durera entre 2 et
4 heures.
Fréquence d’administration
Vous recevrez vos perfusions toutes les 12 ou 24 heures. Le traitement peut durer jusqu’à 5 jours. La
fréquence d’administration et la durée du traitement dépendent de votre maladie.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, TEPADINA peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus graves du traitement par TEPADINA ou de la procédure de greffe
peuvent comprendre :
-
une diminution du nombre de cellules sanguines circulantes (effet recherché du médicament
pour vous préparer à recevoir la perfusion de votre greffe)
-
une infection
-
des troubles hépatiques, notamment le blocage d’une veine du foie
-
une attaque de votre corps par le greffon (réaction du greffon contre l’hôte)
-
des complications respiratoires
Votre médecin surveillera régulièrement vos numérations sanguines et les enzymes du foie pour
détecter et prendre en charge ces événements.
Des effets indésirables de TEPADINA peuvent survenir à certaines fréquences, définies comme suit :
54
Effets indésirables très fréquents
(pouvant
affecter plus de 1 personne sur 10)
-
augmentation de la sensibilité aux infections
-
état inflammatoire du corps entier (sepsis)
-
diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes et de globules rouges (anémie)
-
les cellules transplantées attaquent votre organisme (réaction du greffon contre l’hôte)
-
sensation de vertige, maux de tête, vision trouble
-
soubresauts incontrôlés du corps (convulsion)
-
sensation de picotements, fourmillements ou engourdissement (paresthésie)
-
perte partielle de mouvement
-
arrêt cardiaque
-
nausées, vomissements, diarrhée
-
inflammation de la muqueuse de la bouche (mucosite)
-
irritation de l’estomac, de l’œsophage, de l’intestin
-
inflammation du côlon
-
anorexie, diminution de l’appétit
-
taux de glucose élevé dans le sang
-
éruption cutanée, démangeaisons, excrétion
-
trouble de la coloration de la peau (ne pas confondre avec la jaunisse - voir ci-dessous)
-
rougeur de la peau (érythème)
-
perte de cheveux
-
douleurs dorsales et abdominales
-
douleurs dans les muscles et les articulations
-
activité électrique anormale dans le cœur (arythmie)
-
inflammation du tissu pulmonaire
-
augmentation de la taille du foie
-
modification de la fonction des organes
-
obstruction d’une veine du foie (maladie veino-occlusive hépatique, MVO)
-
jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse, ictère)
-
diminution de l’audition
-
obstruction lymphatique
-
tension artérielle élevée
-
augmentation des enzymes hépatiques, rénales et digestives
-
électrolytes sanguins anormaux
-
prise de poids
-
fièvre, faiblesse générale, frissons
-
saignement (hémorragie)
-
saignement du nez
-
gonflement général dû à une rétention d’eau (œdème)
-
douleur ou inflammation au site d’injection
-
infection des yeux (conjonctivite)
-
baisse du nombre de spermatozoïdes
-
saignement vaginal
-
absence de règles (aménorrhée)
-
perte de mémoire
-
retard de l’augmentation du poids et de la taille
-
dysfonction de la vessie
-
sous-production de testostérone
-
production insuffisante d’hormones thyroïdiennes
-
activité insuffisante de l’hypophyse
-
état de confusion
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
-
anxiété, confusion
-
gonflement anormal en saillie des artères dans le cerveau (anévrisme intracrânien)
-
augmentation de la créatinine
-
réactions allergiques
-
obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie)
-
trouble du rythme cardiaque
-
insuffisance cardiaque
-
insuffisance cardiovasculaire
-
manque d’oxygène
55
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
accumulation de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire)
saignement pulmonaire
arrêt respiratoire
sang dans les urines (hématurie) et insuffisance rénale modérée
inflammation de la vessie
douleur en urinant et diminution de la production d’urine (dysurie et oligurie)
augmentation de la quantité de composés azotés dans le flux sanguin (augmentation de l’azote
de l’urée sanguine)
cataracte
insuffisance hépatique
hémorragie cérébrale
toux
constipation et estomac dérangé
obstruction de l’intestin
perforation de l’estomac
changements du tonus musculaire
manque important de coordination des mouvements musculaires
bleus dus au faible nombre de plaquettes
symptômes de ménopause
cancer (secondes tumeurs primaires)
fonction cérébrale anormale
infécondité masculine et féminine
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
-
inflammation et exfoliation de la peau (psoriasis érythrodermique)
-
délire, nervosité, hallucination, agitation
-
ulcère gastro-intestinal
-
inflammation du tissu musculaire du cœur (myocardite)
-
état anormal du cœur (cardiomyopathie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons
(hypertension artérielle pulmonaire)
-
atteintes cutanées sévères (par ex. lésions graves, bulles, etc.) pouvant impliquer l’ensemble de
la surface corporelle voire engager le pronostic vital
-
atteinte d’une partie du cerveau (dite la substance blanche) pouvant aller jusqu’à engager le
pronostic vital (leuco-encéphalopathie).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TEPADINA ?
Tenir ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser TEPADINA après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l’étiquette du
flacon, après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué.
À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Après reconstitution, le produit est stable pendant 8 heures quand il est conservé entre 2 °C et 8 °C.
Après dilution, le produit est stable pendant 24 heures s’il est conservé entre 2 °C et 8 °C et pendant
4 heures s’il est conservé à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé
immédiatement.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
56
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient TEPADINA
- La substance active est le thiotépa. Un flacon contient 15 mg de thiotépa. Après reconstitution,
chaque mL contient 10 mg de thiotépa (10 mg/mL).
- TEPADINA ne contient aucun autre ingrédient.
Comment se présente TEPADINA et contenu de l’emballage extérieur
TEPADINA est une poudre cristallisée blanche, fournie dans un flacon en verre contenant 15 mg de
thiotépa.
Chaque boîte contient 1 flacon.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél : +39 02 40700445
adienne@adienne.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Accord Healthcare bv
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
България
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Teл.: +48 22 577 28 00
Česká republika
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Danmark
Accord Healthcare AB
Tlf: + 46 8 624 00 25
Deutschland
Accord Healthcare GmbH
Tel: +49 89 700 9951 0
Eesti
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Ελλάδα
Accord Healthcare Italia Srl
Τηλ: + 39 02 943 23 700
España
Accord Healthcare S.L.U.
Tel: +34 93 301 00 64
Lietuva
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Luxembourg/Luxemburg
Accord Healthcare bv
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Magyarország
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 577 28 00
Malta
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tel: +44 (0) 208 901 3370
Nederland
Accord Healthcare B.V.
Tel: +31 30 850 6014
Norge
Accord Healthcare AB
Tlf: + 46 8 624 00 25
Österreich
Accord Healthcare GmbH
Tel: +43 (0)662 424899-0
Polska
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 577 28 00
57
France
Accord Healthcare France SAS
Tél: +33 (0)320 401 770
Hrvatska
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Ireland
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tel: +44 (0)1271 385257
Ísland
Accord Healthcare AB
Sími: + 46 8 624 00 25
Italia
Accord Healthcare Italia Srl
Tel: +39 02 943 23 700
Κύπρος
Accord Healthcare S.L.U.
Τηλ: + 34 93 301 00 64
Latvija
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Portugal
Accord Healthcare, Unipessoal Lda
Tel: +351 214 697 835
România
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Slovenija
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Slovenská republika
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Suomi/Finland
Accord Healthcare Oy
Puh/Tel: + 358 10 231 4180
Sverige
Accord Healthcare AB
Tel: + 46 8 624 00 25
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord-UK Ltd
Tel: +44 (0)1271 385257
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé.
GUIDE DE PRÉPARATION
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Thiotépa
Veuillez lire ce guide avant de préparer et administrer TEPADINA.
58
1. PRÉSENTATION
TEPADINA est fourni sous forme de 15 mg de poudre pour concentré pour solution pour perfusion.
TEPADINA doit être reconstitué et dilué avant administration.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION ET MANIPULATION
2.
Généralités
Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques
aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des
réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec
de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront
être abondamment rincées à l'eau.
Calcul de la dose TEPADINA
TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d’autres médicaments
chimiothérapeutiques, chez des patients avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques
(GCSH) pour des maladies hématologiques ou des tumeurs solides.
La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type
de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
Posologie chez les adultes
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) à
300 mg/m
2
/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée se situe entre 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m
2
/jour
(8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 150 mg/m
2
/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour)
en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH
autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Tumeurs solides
59
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m
2
/jour (3,24 mg/kg/jour) à
250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CANCER DU SEIN
La dose recommandée se situe entre 120 mg/m
2
/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS du SNC
La dose recommandée varie de 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CANCER DE L’OVAIRE
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m
2
(13,51 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DES CELLULES GERMINALES
La dose recommandée se situe entre 150 mg/m
2
/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant
une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) à
481 mg/m
2
/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m
2
(15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux
perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale
de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant
une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m
2
(5 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée se situe entre 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m
2
/jour
(13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours
consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m
2
(15 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée est de 370 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
60
Posologie chez les enfants
GCSH AUTOLOGUE
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m
2
/jour (6 mg/kg/jour) à
350 mg/m
2
/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 1050 mg/m
2
(42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS du SNC
La dose recommandée se situe entre 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m
2
/jour
(14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une
GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 1050 mg/m
2
(42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) à
250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m
2
(15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée se situe entre 200 mg/m
2
/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique,
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE
La dose recommandée est de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 375 mg/m
2
(15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MALADIES GÉNÉTIQUES
La dose recommandée est de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
ANÉMIE FALCIFORME
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Reconstitution
TEPADINA doit être reconstitué avec 1,5 mL d’eau stérile pour préparations injectables.
En utilisant une seringue munie d’une aiguille, prélever aseptiquement 1,5 mL d’eau stérile pour
préparations injectables.
Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc.
Retirer la seringue et l’aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés.
N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées
peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées.
61
Dilution dans la poche de perfusion
La solution reconstituée est hypotonique et doit être ensuite diluée avant administration dans 500 mL
de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables (1 000 mL si la
dose dépasse 500 mg) ou dans un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) afin d’obtenir une concentration finale de TEPADINA comprise entre 0,5 et 1 mg/mL.
Administration
La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de
toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être
jetées.
La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée
d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution.
TEPADINA doit être administré en conditions aseptiques en perfusion d’une durée de 2 à 4 heures à
température ambiante (environ 25 °C) et dans des conditions de lumière normales.
Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec
environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables.
Élimination
TEPADINA est exclusivement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
62
Notice : Information de l’utilisateur
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
:
1.
Qu’est-ce que TEPADINA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA ?
3.
Comment utiliser TEPADINA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver TEPADINA ?
6.
Contenu de l’emballage et autres informations ?
1.
Qu’est-ce que TEPADINA et dans quels cas est-il utilisé
TEPADINA contient le principe actif thiotépa, qui appartient à un groupe de médicaments appelés
agents alkylants.
TEPADINA est utilisé pour la préparation des patients en vue d’une greffe de moelle osseuse. Il agit
en détruisant les cellules de la moelle osseuse. Cela permet une greffe de nouvelles cellules de moelle
osseuse (cellules souches hématopoïétiques), qui à leur tour permettent à l’organisme de produire des
cellules sanguines saines.
TEPADINA peut être utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA ?
N’utilisez jamais TEPADINA
-
si vous êtes allergique au thiotépa,
-
si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte,
-
si vous allaitez,
-
si vous recevez une vaccination contre la fièvre jaune ou un vaccin vivant à base de virus ou de
bactéries.
Avertissements et précautions
Vous devez informer votre médecin si vous avez :
-
des problèmes hépatiques ou rénaux,
-
des problèmes cardiaques ou pulmonaires,
-
des attaques/crises (épilepsie) ou en avez eues dans le passé (si vous êtes traités par la
phénytoïne ou la fosphénytoïne).
Sachant que TEPADINA détruit les cellules de la moelle osseuse permettant la production de cellules
sanguines, vous devrez régulièrement faire des analyses sanguines pendant le traitement, de façon à
vérifier vos numérations de cellules sanguines.
De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous recevrez des anti-infectieux.
TEPADINA peut provoquer un autre type de cancer dans le futur. Votre médecin discutera de ce
risque avec vous.
Autres médicaments et TEPADINA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
63
Grossesse, allaitement et fertilité
Avant de recevoir TEPADINA, informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous
pourriez être enceinte. Vous ne devez pas utiliser TEPADINA pendant la grossesse.
Les femmes et les hommes utilisant TEPADINA doivent utiliser des moyens de contraception
efficaces pendant le traitement.
Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant au cours du traitement par TEPADINA et pendant
l’année qui suit l’arrêt du traitement.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par mesure de précaution, les
femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TEPADINA.
TEPADINA peut diminuer la fécondité masculine et féminine. Les patients masculins doivent se
renseigner sur la conservation de spermatozoïdes avant le début du traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est probable que certains événements indésirables du thiotépa tels que sensation vertigineuse,
céphalées et vision trouble puissent affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines.
Si vous êtes affecté(e), ne conduisez pas et n’utilisez pas de machine.
3.
Comment utiliser TEPADINA ?
Votre médecin calculera la dose en fonction de votre surface corporelle ou de votre poids et de votre
maladie.
Comment TEPADINA est-il administré
TEPADINA est administré par un professionnel de santé qualifié par perfusion intraveineuse (goutte-
à-goutte dans une veine), après dilution du flacon individuel. Chaque perfusion durera entre 2 et
4 heures.
Fréquence d’administration
Vous recevrez vos perfusions toutes les 12 ou 24 heures. Le traitement peut durer jusqu’à 5 jours. La
fréquence d’administration et la durée du traitement dépendent de votre maladie.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, TEPADINA peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus graves du traitement par TEPADINA ou de la procédure de greffe
peuvent comprendre :
-
une diminution du nombre de cellules sanguines circulantes (effet recherché du médicament
pour vous préparer à recevoir la perfusion de votre greffe)
-
une infection
-
des troubles hépatiques, notamment le blocage d’une veine du foie
-
une attaque de votre corps par le greffon (réaction du greffon contre l’hôte)
-
des complications respiratoires
Votre médecin surveillera régulièrement vos numérations sanguines et les enzymes du foie pour
détecter et prendre en charge ces événements.
Des effets indésirables de TEPADINA peuvent survenir à certaines fréquences, définies comme suit :
64
Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10)
-
augmentation de la sensibilité aux infections
-
état inflammatoire du corps entier (sepsis)
-
diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes et de globules rouges (anémie)
-
les cellules transplantées attaquent votre organisme (réaction du greffon contre l’hôte)
-
sensation de vertige, maux de tête, vision trouble
-
soubresauts incontrôlés du corps (convulsion)
-
sensation de picotements, fourmillements ou engourdissement (paresthésie)
-
perte partielle de mouvement
-
arrêt cardiaque
-
nausées, vomissements, diarrhée
-
inflammation de la muqueuse de la bouche (mucosite)
-
irritation de l’estomac, de l’œsophage, de l’intestin
-
inflammation du côlon
-
anorexie, diminution de l’appétit
-
taux de glucose élevé dans le sang
-
éruption cutanée, démangeaisons, excrétion
-
trouble de la coloration de la peau (ne pas confondre avec la jaunisse - voir ci-dessous)
-
rougeur de la peau (érythème)
-
perte de cheveux
-
douleurs dorsales et abdominales
-
douleurs dans les muscles et les articulations
-
activité électrique anormale dans le cœur (arythmie)
-
inflammation du tissu pulmonaire
-
augmentation de la taille du foie
-
modification de la fonction des organes
-
obstruction d’une veine du foie (maladie veino-occlusive hépatique, MVO)
-
jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse, ictère)
-
diminution de l’audition
-
obstruction lymphatique
-
tension artérielle élevée
-
augmentation des enzymes hépatiques, rénales et digestives
-
électrolytes sanguins anormaux
-
prise de poids
-
fièvre, faiblesse générale, frissons
-
saignement (hémorragie)
-
saignement du nez
-
gonflement général dû à une rétention d’eau (œdème)
-
douleur ou inflammation au site d’injection
-
infection des yeux (conjonctivite)
-
baisse du nombre de spermatozoïdes
-
saignement vaginal
-
absence de règles (aménorrhée)
-
perte de mémoire
-
retard de l’augmentation du poids et de la taille
-
dysfonction de la vessie
-
sous-production de testostérone
-
production insuffisante d’hormones thyroïdiennes
-
activité insuffisante de l’hypophyse
-
état de confusion
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
-
anxiété, confusion
-
gonflement anormal en saillie des artères dans le cerveau (anévrisme intracrânien)
-
augmentation de la créatinine
-
réactions allergiques
-
obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie)
-
trouble du rythme cardiaque
-
insuffisance cardiaque
-
insuffisance cardiovasculaire
-
manque d’oxygène
65
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
accumulation de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire)
saignement pulmonaire
arrêt respiratoire
sang dans les urines (hématurie) et insuffisance rénale modérée
inflammation de la vessie
douleur en urinant et diminution de la production d’urine (dysurie et oligurie)
augmentation de la quantité de composés azotés dans le flux sanguin (augmentation de l’azote
de l’urée sanguine)
cataracte
insuffisance hépatique
hémorragie cérébrale
toux
constipation et estomac dérangé
obstruction de l’intestin
perforation de l’estomac
changements du tonus musculaire
manque important de coordination des mouvements musculaires
bleus dus au faible nombre de plaquettes
symptômes de ménopause
cancer (secondes tumeurs primaires)
fonction cérébrale anormale
infécondité masculine et féminine
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
-
inflammation et exfoliation de la peau (psoriasis érythrodermique)
-
délire, nervosité, hallucination, agitation
-
ulcère gastro-intestinal
-
inflammation du tissu musculaire du cœur (myocardite)
-
état anormal du cœur (cardiomyopathie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons
(hypertension artérielle pulmonaire)
-
atteintes cutanées sévères (par ex. lésions graves, bulles, etc.) pouvant impliquer l’ensemble de
la surface corporelle voire engager le pronostic vital
-
atteinte d’une partie du cerveau (dite la substance blanche) pouvant aller jusqu’à engager le
pronostic vital (leuco-encéphalopathie).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver TEPADINA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser TEPADINA après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l’étiquette du
flacon, après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué.
À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Après reconstitution, le produit est stable pendant 8 heures quand il est conservé entre 2 °C et 8 °C.
66
Après dilution, le produit est stable pendant 24 heures s’il est conservé entre 2 °C et 8 °C et pendant 4
heures s’il est conservé à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé
immédiatement.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient TEPADINA
-
La substance active est le thiotépa. Un flacon contient 100 mg de thiotépa. Après reconstitution,
chaque mL contient 10 mg de thiotépa (10 mg/mL).
-
TEPADINA ne contient aucun autre ingrédient.
Comment se présente TEPADINA et contenu de l’emballage extérieur
TEPADINA est une poudre cristallisée blanche, fournie dans un flacon en verre contenant 100 mg de
thiotépa.
Chaque boîte contient 1 flacon.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél : +39 02 40700445
adienne@adienne.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Accord Healthcare bv
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
България
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Teл.: +48 22 577 28 00
Česká republika
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Danmark
Accord Healthcare AB
Tlf: + 46 8 624 00 25
Deutschland
Accord Healthcare GmbH
Tel: +49 89 700 9951 0
Eesti
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Ελλάδα
Accord Healthcare Italia Srl
Τηλ: + 39 02 943 23 700
Lietuva
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Luxembourg/Luxemburg
Accord Healthcare bv
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Magyarország
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 577 28 00
Malta
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tel: +44 (0) 208 901 3370
Nederland
Accord Healthcare B.V.
Tel: +31 30 850 6014
Norge
Accord Healthcare AB
Tlf: + 46 8 624 00 25
Österreich
Accord Healthcare GmbH
Tel: +43 (0)662 424899-0
67
España
Accord Healthcare S.L.U.
Tel: +34 93 301 00 64
France
Accord Healthcare France SAS
Tél: +33 (0)320 401 770
Hrvatska
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Ireland
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tel: +44 (0)1271 385257
Ísland
Accord Healthcare AB
Sími: + 46 8 624 00 25
Italia
Accord Healthcare Italia Srl
Tel: +39 02 943 23 700
Κύπρος
Accord Healthcare S.L.U.
Τηλ: + 34 93 301 00 64
Latvija
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Polska
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 577 28 00
Portugal
Accord Healthcare, Unipessoal Lda
Tel: +351 214 697 835
România
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Slovenija
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Slovenská republika
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Suomi/Finland
Accord Healthcare Oy
Puh/Tel: + 358 10 231 4180
Sverige
Accord Healthcare AB
Tel: + 46 8 624 00 25
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord-UK Ltd
Tel: +44 (0)1271 385257
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé.
68
GUIDE DE PRÉPARATION
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Thiotépa
Veuillez lire ce guide avant de préparer et administrer TEPADINA.
1.
PRÉSENTATION
TEPADINA est fourni sous forme de 100 mg de poudre pour concentré pour solution pour perfusion.
TEPADINA doit être reconstitué et dilué avant administration.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION ET MANIPULATION
2.
Généralités
Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques
aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des
réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec
de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront
être abondamment rincées à l'eau.
Calcul de la dose TEPADINA
TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d’autres médicaments
chimiothérapeutiques, chez des patients avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques
(GCSH) pour des maladies hématologiques ou des tumeurs solides.
La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type
de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
Posologie chez les adultes
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour)
à 300 mg/m
2
/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à
4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques),
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg), pendant la durée totale
du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée se situe entre 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m
2
/jour
(8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
69
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 150 mg/m
2
/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour)
en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH
autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m
2
/jour (3,24 mg/kg/jour) à
250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CANCER DU SEIN
La dose recommandée se situe entre 120 mg/m
2
/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS du SNC
La dose recommandée varie de 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CANCER DE L’OVAIRE
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m
2
(13,51 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DES CELLULES GERMINALES
La dose recommandée se situe entre 150 mg/m
2
/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant
une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) à
481 mg/m
2
/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m
2
(15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux
perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale
de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant
une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m
2
(5 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée se situe entre 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m
2
/jour
(13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours
70
consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m
2
(15 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée est de 370 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Posologie chez les enfants
GCSH AUTOLOGUE
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m
2
/jour (6 mg/kg/jour) à
350 mg/m
2
/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 1050 mg/m
2
(42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS du SNC
La dose recommandée se situe entre 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m
2
/jour
(14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une
GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 1050 mg/m
2
(42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) à
250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m
2
(15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée se situe entre 200 mg/m
2
/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique,
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE
La dose recommandée est de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 375 mg/m
2
(15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MALADIES GÉNÉTIQUES
La dose recommandée est de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
ANÉMIE FALCIFORME
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
71
Reconstitution
TEPADINA doit être reconstitué avec 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables.
En utilisant une seringue munie d’une aiguille, prélever aseptiquement 10 mL d’eau stérile pour
préparations injectables.
Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc.
Retirer la seringue et l’aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés.
N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées
peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées.
Dilution dans la poche de perfusion
La solution reconstituée est hypotonique et doit être ensuite diluée avant administration dans 500 mL
de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables (1 000 mL si la
dose dépasse 500 mg) ou dans un volume approprié de solution de chlorure de sodium à
9 mg/mL(0,9 %) afin d’obtenir une concentration finale de TEPADINA comprise entre 0,5 et
1 mg/mL.
Administration
La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de
toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être
jetées.
La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée
d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution.
TEPADINA doit être administré en conditions aseptiques en perfusion d’une durée de 2 à 4 heures à
température ambiante (environ 25 °C) et dans des conditions de lumière normales.
Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec
environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables.
Élimination
TEPADINA est exclusivement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
72
Notice : Information de l’utilisateur
TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
thiotépa
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
:
1.
Qu’est-ce que TEPADINA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA ?
3.
Comment utiliser TEPADINA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver TEPADINA ?
6.
Contenu de l’emballage et autres informations ?
1.
Qu’est-ce que TEPADINA et dans quels cas est-il utilisé
TEPADINA contient le principe actif thiotépa, qui appartient à un groupe de médicaments appelés
agents alkylants.
TEPADINA est utilisé pour la préparation des patients en vue d’une greffe de moelle osseuse. Il agit
en détruisant les cellules de la moelle osseuse. Cela permet une greffe de nouvelles cellules de moelle
osseuse (cellules souches hématopoïétiques), qui à leur tour permettent à l’organisme de produire des
cellules sanguines saines.
TEPADINA peut être utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA ?
N’utilisez jamais TEPADINA
-
si vous êtes allergique au thiotépa,
-
si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte,
-
si vous allaitez,
-
si vous recevez une vaccination contre la fièvre jaune ou un vaccin vivant à base de virus ou de
bactéries.
Avertissements et précautions
Vous devez informer votre médecin si vous avez :
-
des problèmes hépatiques ou rénaux,
-
des problèmes cardiaques ou pulmonaires,
-
des attaques/crises (épilepsie) ou en avez eues dans le passé (si vous êtes traités par la
phénytoïne ou la fosphénytoïne).
Sachant que TEPADINA détruit les cellules de la moelle osseuse permettant la production de cellules
sanguines, vous devrez régulièrement faire des analyses sanguines pendant le traitement, de façon à
vérifier vos numérations de cellules sanguines.
De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous recevrez des anti-infectieux.
TEPADINA peut provoquer un autre type de cancer dans le futur. Votre médecin discutera de ce
risque avec vous.
Autres médicaments et TEPADINA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
73
Grossesse, allaitement et fertilité
Avant de recevoir TEPADINA, informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous
pourriez être enceinte. Vous ne devez pas utiliser TEPADINA pendant la grossesse.
Les femmes et les hommes utilisant TEPADINA doivent utiliser des moyens de contraception
efficaces pendant le traitement.
Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant au cours du traitement par TEPADINA et pendant
l’année qui suit l’arrêt du traitement.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par mesure de précaution, les
femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TEPADINA.
TEPADINA peut diminuer la fécondité masculine et féminine.
Les patients masculins doivent se renseigner sur la conservation de spermatozoïdes avant le début du
traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est probable que certains événements indésirables du thiotépa tels que sensation vertigineuse,
céphalées et vision trouble puissent affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines.
Si vous êtes affecté(e), ne conduisez pas et n’utilisez pas de machine.
TEPADINA contient du sodium
Ce médicament contient 1 418 mg (61,6 mmol) de sodium (composant principal du sel de cuisine/de
table) par poche. Cela équivaut à 70,9% de l’apport alimentaire maximal recommandé de sodium pour
un adulte.
3.
Comment utiliser TEPADINA ?
Votre médecin calculera la dose en fonction de votre surface corporelle ou de votre poids et de votre
maladie.
Comment TEPADINA est-il administré
TEPADINA est administré par un professionnel de santé qualifié par perfusion intraveineuse (goutte-
à-goutte dans une veine), après reconstitution de la poche individuelle. Chaque perfusion durera entre
2 et 4 heures.
Fréquence d’administration
Vous recevrez vos perfusions toutes les 12 ou 24 heures. Le traitement peut durer jusqu’à 5 jours. La
fréquence d’administration et la durée du traitement dépendent de votre maladie.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, TEPADINA peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus graves du traitement par TEPADINA ou de la procédure de greffe
peuvent comprendre :
-
une diminution du nombre de cellules sanguines circulantes (effet recherché du médicament
pour vous préparer à recevoir la perfusion de votre greffe)
-
une infection
-
des troubles hépatiques, notamment le blocage d’une veine du foie
-
une attaque de votre corps par le greffon (réaction du greffon contre l’hôte)
-
des complications respiratoires
Votre médecin surveillera régulièrement vos numérations sanguines et les enzymes du foie pour
détecter et prendre en charge ces événements.
Des effets indésirables de TEPADINA peuvent survenir à certaines fréquences, définies comme suit :
74
Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10)
-
augmentation de la sensibilité aux infections
-
état inflammatoire du corps entier (sepsis)
-
diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes et de globules rouges (anémie)
-
les cellules transplantées attaquent votre organisme (réaction du greffon contre l’hôte)
-
sensation de vertige, maux de tête, vision trouble
-
soubresauts incontrôlés du corps (convulsion)
-
sensation de picotements, fourmillements ou engourdissement (paresthésie)
-
perte partielle de mouvement
-
arrêt cardiaque
-
nausées, vomissements, diarrhée
-
inflammation de la muqueuse de la bouche (mucosite)
-
irritation de l’estomac, de l’œsophage, de l’intestin
-
inflammation du côlon
-
anorexie, diminution de l’appétit
-
taux de glucose élevé dans le sang
-
éruption cutanée, démangeaisons, excrétion
-
trouble de la coloration de la peau (ne pas confondre avec la jaunisse - voir ci-dessous)
-
rougeur de la peau (érythème)
-
perte de cheveux
-
douleurs dorsales et abdominales
-
douleurs dans les muscles et les articulations
-
activité électrique anormale dans le cœur (arythmie)
-
inflammation du tissu pulmonaire
-
augmentation de la taille du foie
-
modification de la fonction des organes
-
obstruction d’une veine du foie (maladie veino-occlusive hépatique, MVO)
-
jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse, ictère)
-
diminution de l’audition
-
obstruction lymphatique
-
tension artérielle élevée
-
augmentation des enzymes hépatiques, rénales et digestives
-
électrolytes sanguins anormaux
-
prise de poids
-
fièvre, faiblesse générale, frissons
-
saignement (hémorragie)
-
saignement du nez
-
gonflement général dû à une rétention d’eau (œdème)
-
douleur ou inflammation au site d’injection
-
infection des yeux (conjonctivite)
-
baisse du nombre de spermatozoïdes
-
saignement vaginal
-
absence de règles (aménorrhée)
-
perte de mémoire
-
retard de l’augmentation du poids et de la taille
-
dysfonction de la vessie
-
sous-production de testostérone
-
production insuffisante d’hormones thyroïdiennes
-
activité insuffisante de l’hypophyse
-
état de confusion
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
-
anxiété, confusion
-
gonflement anormal en saillie des artères dans le cerveau (anévrisme intracrânien)
-
augmentation de la créatinine
-
réactions allergiques
-
obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie)
-
trouble du rythme cardiaque
-
insuffisance cardiaque
-
insuffisance cardiovasculaire
-
manque d’oxygène
-
accumulation de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire)
75
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
saignement pulmonaire
arrêt respiratoire
sang dans les urines (hématurie) et insuffisance rénale modérée
inflammation de la vessie
douleur en urinant et diminution de la production d’urine (dysurie et oligurie)
augmentation de la quantité de composés azotés dans le flux sanguin (augmentation de l’azote
de l’urée sanguine)
cataracte
insuffisance hépatique
hémorragie cérébrale
toux
constipation et estomac dérangé
obstruction de l’intestin
perforation de l’estomac
changements du tonus musculaire
manque important de coordination des mouvements musculaires
bleus dus au faible nombre de plaquettes
symptômes de ménopause
cancer (secondes tumeurs primaires)
fonction cérébrale anormale
infécondité masculine et féminine
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
-
inflammation et exfoliation de la peau (psoriasis érythrodermique)
-
délire, nervosité, hallucination, agitation
-
ulcère gastro-intestinal
-
inflammation du tissu musculaire du cœur (myocardite)
-
état anormal du cœur (cardiomyopathie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons
(hypertension artérielle pulmonaire)
-
atteintes cutanées sévères (par ex. lésions graves, bulles, etc.) pouvant impliquer l’ensemble de
la surface corporelle voire engager le pronostic vital
-
atteinte d’une partie du cerveau (dite la substance blanche) pouvant aller jusqu’à engager le
pronostic vital (leuco-encéphalopathie).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver TEPADINA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.Ne pas utiliser ce médicament après la
date de péremption mentionnée sur la boîte, l’étiquette de l’emballage en aluminium et la poche, après
EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué.
À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium
Après activation et reconstitution de la poche, le produit doit être utilisé immédiatement.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
76
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient TEPADINA
-
La substance active est le thiotépa.
Une poche contient 400 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution
contient 1 mg de thiotépa
-
Les autres ingrédients sont : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables (voir
rubrique 2 « TEPADINA contient du sodium »).
Comment se présente TEPADINA et contenu de l’emballage extérieur
TEPADINA est fourni sous forme de poche à compartiment double contenant 400 mg de thiotépa et
400 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) pour injection.
Après reconstitution, la poche contient une solution claire et incolore pour perfusion.
Chaque poche est conditionnée dans un emballage en aluminium.
Chaque boîte contient 1 poche.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél : +39 02 40700445
adienne@adienne.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Accord Healthcare bv
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
България
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Teл.: +48 22 577 28 00
Česká republika
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Danmark
Accord Healthcare AB
Tlf: + 46 8 624 00 25
Deutschland
Accord Healthcare GmbH
Tel: +49 89 700 9951 0
Eesti
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Ελλάδα
Accord Healthcare Italia Srl
Τηλ: + 39 02 943 23 700
Lietuva
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Luxembourg/Luxemburg
Accord Healthcare bv
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77
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United Kingdom (Northern Ireland)
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Tel: +44 (0)1271 385257
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé.
78
GUIDE DE PRÉPARATION
TEPADINA 400 mg
poudre et solvant pour solution pour perfusion
thiotépa
Veuillez lire ce guide avant de préparer et administrer TEPADINA.
1.
PRÉSENTATION
Une poche contient 400 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
TEPADINA doit être reconstitué avant administration.
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
2.
Calcul de la dose TEPADINA
TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d’autres médicaments
chimiothérapeutiques, chez des patients avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques
(GCSH) pour des maladies hématologiques ou des tumeurs solides.
La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type
de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
Si nécessaire, la dose de TEPADINA doit être ajustée en fonction de son application spécifique. Si la
dose requise calculée est supérieure à 400 mg mais inférieure à un multiple de 400 mg, il est demandé
à l'utilisateur d'ajouter les mg nécessaires à partir de flacons de TEPADINA en utilisant un port dédié
(port luer) de TEPADINA 400 mg (étape 5 des instructions d’utilisation dans la notice).
Si la dose requise calculée est inférieure à 400 mg, il est demandé à l’utilisateur de retirer les mg
inutiles de solution complètement reconstituée à 1 mg/ml ou d’installer une pompe à perfusion avec la
quantité de médicament à administrer en mL.
Posologie chez les adultes
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour)
à 300 mg/m
2
/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à
4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques),
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg), pendant la durée totale
du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée se situe entre 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m
2
/jour
(8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 900 mg/m
2
(24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 150 mg/m
2
/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour)
en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH
79
autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m
2
/jour (3,24 mg/kg/jour) à
250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CANCER DU SEIN
La dose recommandée se situe entre 120 mg/m
2
/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 800 mg/m
2
(21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS du SNC
La dose recommandée varie de 125 mg/m
2
/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CANCER DE L’OVAIRE
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m
2
(13,51 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DES CELLULES GERMINALES
La dose recommandée se situe entre 150 mg/m
2
/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant
une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 750 mg/m
2
(20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) à
481 mg/m
2
/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m
2
(15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux
perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale
de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant
une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m
2
(5 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée se situe entre 185 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m
2
/jour
(13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours
consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m
2
(15 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
80
THALASSÉMIE
La dose recommandée est de 370 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 370 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Posologie chez les enfants
GCSH AUTOLOGUE
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m
2
/jour (6 mg/kg/jour) à
350 mg/m
2
/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 1050 mg/m
2
(42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS du SNC
La dose recommandée se situe entre 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m
2
/jour
(14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une
GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 1050 mg/m
2
(42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) à
250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m
2
(15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée se situe entre 200 mg/m
2
/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m
2
/jour
(10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique,
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE
La dose recommandée est de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 375 mg/m
2
(15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MALADIES GÉNÉTIQUES
La dose recommandée est de 125 mg/m
2
/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
ANÉMIE FALCIFORME
La dose recommandée est de 250 mg/m
2
/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m
2
(10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Activation de la poche et reconstitution
TEPADINA doit être reconstitué avec 400 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%)
pour préparations injectables. La solution reconstituée finale est obtenue en rompant la soudure
81
pelable de la poche à compartiment double et en mélangeant les contenus des compartiments (poudre
et solvant) jusqu’à dissolution complète de la poudre.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.
Administration
La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de
toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être
jetées.
La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée
d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution.
TEPADINA doit être administré en conditions aseptiques en perfusion d’une durée de 2 à 4 heures à
température ambiante (environ 25 °C) et dans des conditions de lumière normales.
Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec
environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION ET MANIPULATION
3
Généralités
Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques
aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des
réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec
de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront
être abondamment rincées à l'eau.
Élimination
TEPADINA est exclusivement à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
82
ADIENNE Instructions d’utilisation de la poche
Figure A
1 - Encoches du suremballage
Figure B
2 – Port aveugle (ne JAMAIS utiliser ce port)
3 – Port luer
4 – Port twist-off
5 – Zone d’étiquetage
6 – Soudure pelable (rompre pour activer)
7 – Trou (pour suspendre la poche)
8 – Compartiment à solvant
9 – Compartiment à poudre
83
1 – RETIRER LE SUREMBALLAGE
Avant ouverture, placer la poche sur
une surface propre et stable.
b)
Déchirer à partir de l’encoche du
suremballage située près des ports
(Figure
A – point 1).
c)
Ouvrir en déchirant le long des petits
côtés pour accéder à la poche intérieure
comme sur la
Figure C.
Figure C
a)
a)
Retirer la poche souple à compartiment double
de l’emballage extérieur en aluminium et la
dérouler (Figure
D).
Figure D
2 – INSPECTER LA POCHE AVANT
ACTIVATION.
Placer la poche sur une surface propre et
stable avec le texte tourné vers le haut et les
ports pointant dans la direction opposée à
vous, comme sur la
Figure E.
Vérifier qu’il n’existe aucune fuite de liquide
ou de produit à partir des ports de connexion
2, 3, 4
et des compartiments
8, 9.
Vérifier l’intégrité de la soudure pelable
6,
en
contrôlant l’absence de liquide dans le
compartiment
9.
Figure E
3 – ACTIVER LA POCHE
Placer vos mains l’une sur l’autre, sur la partie basse
du compartiment
8
(Figure
F).
Presser fermement afin d’appliquer une pression
uniforme jusqu’à ce que la soudure pelable soit
complètement actionnée (cela peut prendre jusqu’à
5 secondes de pression continue pour briser la
soudure pelable
6).
Figure F
84
POCHE AVANT L’ACTIVATION
Figure G
Figure H
POCHE APRÈS L’ACTIVATION
NE PAS écraser ni presser fortement.
Figure I
4 – INSPECTER LA POCHE POUR CONFIRMER SON ACTIVATION.
Vérifier que la soudure pelable
6
est
maintenant entièrement actionnée.
Les compartiments
8
et
9
sont regroupés.
Figure J
Remuer doucement jusqu’à dissolution complète du
produit.
Figure K
5 – ADJUSTMENT DE DOSE
–
Merci de vous reporter aux rubriques 2. « Posologie et méthode
d’administration » et 3. « Précautions particulières d’élimination et manipulation »
Identifier le port luer
3
si une
dose de correction est
nécessaire.
Retirer le bouchon en
plastique du port luer.
Visser le dispositif luer lock
Effectuer l’ajustement de dose
comme sur la
Figure M.
comme indiqué dans les
Ne pas utiliser de dispositifs
rubriques
2
et
3
inadaptés non luer lock sur le port
3.
Figure L
Figure M
S'assurer que la connexion est
bien en place et serrée
correctement.
Figure N
Dévisser le dispositif à la fin de
l’opération.
Placer le bouchon de plastique
sur le port luer
3
avant de
procéder à la perfusion.
85
6 – CONNEXION – Le set de perfusion peut être connecté à la poche soit par un connecteur
luer, soit par un connecteur spike.
OPTION A – CONNEXION SPIKE
OPTION B – CONNEXION LUER
Dans le cas d’un set de perfusion spike,
Dans le cas d’un set de perfusion à connexion luer lock,
identifier le port twist-off
4.
sélectionner le port à bouchon luer
3.
Dévisser le bouchon en plastique avant
Retirer le bouchon en plastique du port luer
3
avant de
d’insérer le connecteur spike.
raccorder le connecteur luer.
Figure O
Insérer le connecteur spike
Figure Q
Insérer le connecteur luer lock
Figure P
Figure R
S'assurer que la connexion est bien en place et serrée
correctement.
7 – SUSPENDRE LA POCHE
Suspendre la poche par le trou
7.
Figure S
86
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Un flacon de poudre contient 15 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec 1,5 mL d'eau pour solutions injectables, chaque mL de solution contient
10 mg de thiotépa (10 mg/ml).
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Un flacon de poudre contient 100 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec 10 mL d'eau pour solutions injectables, chaque mL de solution contient
10 mg de thiotépa (10 mg/mL).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour concentré pour solution pour perfusion.
Poudre cristallisée blanche.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
TEPADINA est indiqué, en association avec d'autres chimiothérapies :
avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI), comme traitement de conditionnement préalable
à une greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), dans les
maladies hématologiques de patients adultes et pédiatriques ;
lorsqu'une chimiothérapie intensive avec support d'une GCSH est appropriée pour le traitement
de tumeurs solides chez les patients adultes et pédiatriques.
4.2 Posologie et mode d'administration
L'administration de TEPADINA doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement
de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Posologie
TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d'autres chimiothérapies, chez des
patients présentant des maladies hématologiques ou des tumeurs solides, préalablement à une GCSH.
La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type
de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
Adultes
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à
300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
LYMPHOME
(8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour)
en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH
autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) à
250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue(en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CANCER DU SEIN
La dose recommandée se situe entre 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour
(6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CANCER DE L'OVAIRE
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DES CELLULES GERMINALES
La dose recommandée se situe entre 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant
une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à
481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux
perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale
de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant
une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m2 (5 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
(13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours
consécutifs avant GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser
la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Population pédiatrique
GCSH AUTOLOGUE
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m2/jour (6 mg/kg/jour) à
350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée se situe entre 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m2/jour
(14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une
GCSH autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à
250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée se situe entre 200 mg/m2/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour
(10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique,
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE
La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MALADIES GÉNÉTIQUES
La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
ANÉMIE FALCIFORME
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Populations spéciales
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Le thiotépa et ses
métabolites étant faiblement excrétés dans l'urine, il n'y a pas de recommandation de modification de
est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Le thiotépa n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa
étant principalement métabolisé par le foie, il convient d'être prudent lorsqu'il est utilisé chez des
patients présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux qui
ont une insuffisance hépatique sévère. Il n'y a pas de recommandation de changement de la dose pour
les modifications passagères des paramètres hépatiques (voir rubrique 4.4).
Patients âgés
L'administration de thiotépa n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients âgés. Toutefois,
dans des études cliniques, une certaine proportion de patients de plus de 65 ans ont reçu la même dose
cumulée que les autres patients. Aucun ajustement de la dose n'a été jugé nécessaire.
Mode d'administration
TEPADINA doit être administré par un professionnel de santé compétent, par perfusion intraveineuse
d'une durée de 2 à 4 heures via un cathéter veineux central.
Chaque flacon doit être reconstitué avec 1,5 mL (TEPADINA 15mg) ou 10mL (TEPADINA 100mg)
d'eau stérile pour préparations injectables. Le volume total des flacons reconstitués à administrer doit
être ensuite dilué dans 500 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour
préparations injectables, avant administration (1 000 mL si la dose dépasse 500 mg). Chez l'enfant, si
la dose est inférieure à 250 mg, un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables devra être utilisé afin d'obtenir une concentration finale de
TEPADINA comprise entre 0,5 et 1 mg/mL.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution subséquente avant administration, voir
rubrique 6.6.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. Il est donc
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, laver immédiatement la zone exposée abondamment à l'eau et
au savon. En cas de contact accidentel de thiotépa avec des muqueuses, rincer les zones exposées
abondamment à l'eau (voir rubrique 6.6).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif.
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, ainsi que de vaccins vivants viraux ou
bactériens (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La conséquence du traitement par le thiotépa à la posologie recommandée est une myélosuppression
profonde, apparaissant chez tous les patients. Il peut se développer une granulocytopénie, une
thrombocytopénie ou une anémie sévère, ou une combinaison quelconque de plusieurs de ces effets. Il
est indispensable d'effectuer fréquemment des numérations sanguines complètes, notamment des
formules leucocytaires et des numérations des plaquettes, pendant le traitement et jusqu'à la guérison.
Il convient de recourir à la transfusion de plaquettes et de globules rouges, ainsi qu'à l'utilisation de
facteurs de croissance hématopoïétiques tels que le G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor), si
elles sont médicalement indiquées. Des numérations quotidiennes des globules blancs et des plaquettes
sont recommandées pendant le traitement par le thiotépa et après la greffe pendant au moins 30 jours.
Une utilisation prophylactique ou empirique d'agents anti-infectieux (anti-bactériens, anti-fongiques,
anti-viraux) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge d'infections pendant la période
de neutropénie.
Le thiotépa n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa
étant essentiellement métabolisé par le foie, il convient de prendre des précautions lorsqu'il est utilisé
chez des patients qui présentent une insuffisance préexistante de la fonction hépatique, en particulier
chez ceux qui ont une insuffisance hépatique sévère. Lors du traitement de ces patients, il est
soient surveillées régulièrement après la greffe, pour une détection rapide d'une hépatotoxicité.
Les patients qui ont reçu au préalable une radiothérapie, supérieure ou égale à trois cycles de
chimiothérapie, ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure, peuvent avoir un risque
augmenté de maladie hépatique veino-occlusive (voir rubrique 4.8).
La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques et la
fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement chez les patients sous thiotépa.
Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladies rénales et une
surveillance périodique de la fonction rénale doit être envisagée pendant le traitement par le thiotépa.
Le thiotépa pourrait induire une toxicité pulmonaire susceptible de s'ajouter aux effets produits par
d'autres agents cytotoxiques (busulfan, fludarabine et cyclophosphamide) (voir rubrique 4.8).
Une irradiation cérébrale ou craniospinale préalable peut contribuer à induire des réactions toxiques
graves (par ex. encéphalopathie).
L'augmentation du risque de malignité secondaire avec le thiotépa, cancérogène connu chez l'homme,
doit être expliquée au patient.
Une utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (à l'exception des vaccins contre la fièvre
jaune), de phénytoïne et de fosphénytoïne n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec du cyclophosphamide, lorsque les deux
médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être administré
après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide (voir rubrique 4.5).
Pendant l'utilisation concomitante de thiotépa et d'inhibiteurs du cytochrome CYP2B6 ou CYP3A4,
les patients doivent faire l'objet d'un suivi rigoureux des signes cliniques (voir rubrique 4.5).
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa pourrait diminuer la fécondité masculine ou
féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la cryoconservation de spermatozoïdes
avant le début du traitement et ne pas concevoir d'enfant au cours et pendant l'année qui suit l'arrêt du
traitement (voir rubrique 4.6).
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions spécifiques avec le thiotépa
Les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent
chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s'écouler entre l'interruption
du traitement et la vaccination.
Le thiotépa semble être métabolisé via les cytochromes CYP2B6 et CYP3A4. Une co-administration
d'inhibiteurs du CYP2B6 (par exemple clopidogrel et ticlopidine) ou du CYP3A4 (par exemple
antifongiques azolés, macrolides tels qu'érythromycine, clarithromycine, télithromycine, et inhibiteurs
de protéases) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du thiotépa et une
diminution potentielle des concentrations du métabolite actif TEPA. Une co-administration
d'inducteurs du cytochrome P450 (tels que rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) peut intensifier
le métabolisme du thiotépa et entraîner ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques du
métabolite actif. Par conséquent, pendant l'utilisation concomitante du thiotépa et de ces médicaments,
les patients doivent faire l'objet d'un suivi clinique rigoureux.
Le thiotépa est un inhibiteur faible du CYP2B6 et peut donc potentiellement faire augmenter les
concentrations plasmatiques de substances métabolisées via le CYP2B6, comme l'ifosfamide, le
tamoxifène, le bupropion, l'éfavirenz et le cyclophosphamide. Le CYP2B6 catalyse la conversion
métabolique du cyclophosphamide vers sa forme active, le 4-hydroxycyclophosphamide (4-OHCP) et
une co-administration de thiotépa peut donc conduire à une diminution des concentrations de 4-OHCP
actif. Par conséquent, un suivi clinique doit être mis en place pendant l'utilisation concomitante du
thiotépa et de ces médicaments.
Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie généralisée fatale provoquée par le vaccin.
Plus généralement, les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient
recevant un agent chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s'écouler
entre l'interruption du traitement et la vaccination.
Utilisation concomitante non recommandée
Vaccins vivants atténués (à l'exception du vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie
systémique, pouvant être fatale. Ce risque est augmenté chez les sujets qui sont déjà immunodéprimés
par leur maladie sous-jacente.
Un vaccin à virus inactivé doit être utilisé à la place, dans la mesure du possible (poliomyélite).
Phénytoïne : risque d'exacerbation de convulsions en raison de la diminution de l'absorption digestive
de la phénytoïne due au médicament cytotoxique ou risque d'augmentation de la toxicité et perte
d'efficacité du médicament cytotoxique, en raison d'une intensification du métabolisme hépatique par
la phénytoïne.
Utilisation concomitante à examiner
Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Les agents chimiothérapeutiques alkylants, y compris le thiotépa, inhibent la pseudocholinestérase
plasmatique de 35 % à 70 %. L'action de la succinylcholine peut être prolongée de 5 à 15 minutes.
Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec le cyclophosphamide, lorsque les deux
médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être donné après
la fin de toute perfusion de cyclophosphamide.
L'utilisation concomitante de thiotépa et d'autres agents myélosuppresseurs ou myélotoxiques
(notamment cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, tréosulfan) peut augmenter le risque
de réactions hématologiques indésirables, du fait du chevauchement des profils de toxicité de ces
médicaments.
Interaction commune à tous les cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique en cas de malignité, l'utilisation d'un traitement
anticoagulant est fréquente. La forte variabilité intra-individuelle de l'état de coagulation pendant une
maladie maligne et l'interaction potentielle entre des anticoagulants oraux et une chimiothérapie
anticancéreuse requièrent, en cas de décision de traiter le patient par des anticoagulants oraux, une
augmentation de la fréquence de la surveillance INR (International Normalised Ratio ou rapport
normalisé international).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et un
test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement. Les hommes ne doivent pas
concevoir d'enfant au cours du traitement et pendant l'année qui suit l'arrêt du traitement (voir
rubrique 5.3).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du thiotépa pendant la grossesse. Dans des études
précliniques, il s'est avéré que le thiotépa, comme la plupart des agents alkylants, provoque une
létalité embryofoetale et une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Par conséquent, le thiotépa est contre-
indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le thiotépa est excrété dans le lait maternel. En raison de ses propriétés pharmacologiques
et de sa toxicité potentielle pour les nouveaux-nés/nourrissons allaités, l'allaitement est contre-indiqué
pendant le traitement par le thiotépa.
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa peut diminuer la fertilité masculine et féminine.
Les patients masculins doivent se renseigner sur une cryoconservation de spermatozoïdes avant de
commencer le traitement(voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TEPADINA a un impact considérable sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Il est
probable que certaines réactions indésirables du thiotépa telles que sensation vertigineuse, céphalées et
vision trouble pourraient affecter ces fonctions.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
La sécurité du thiotépa a été examinée dans le cadre d'une revue des événements indésirables
rapportés dans des publications de données issues d'essais cliniques. Dans ces études, 6 588 patients
adultes et 902 patients pédiatriques au total ont reçu du thiotépa pour un traitement de
conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Des toxicités graves affectant les systèmes hématologique, hépatique et respiratoire ont été
considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de
greffe. Ces conséquences comprennent l'infection et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), qui,
bien que non directement liées, représentaient les principales causes de morbidité et de mortalité, en
particulier dans la GCSH allogénique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les différents traitements de
conditionnement incluant du thiotépa sont les suivants : infections, cytopénie, GVHD aiguë et GVHD
chronique, troubles gastro-intestinaux, cystite hémorragique et inflammation des muqueuses.
Leuco-encéphalopathie
Des cas de leuco-encéphalopathie ont été observés chez des adultes et des enfants traités par le
thiotépa et ayant des antécédents de chimiothérapies multiples, incluant notamment le méthotrexate et
la radiothérapie. Certains cas ont connu une issue fatale.
Liste des effets indésirables
Adultes
Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de
conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients adultes à une fréquence supérieure à
un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence. Dans chaque
groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont
définies comme suit : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à < 1/10), peu fréquent (1/1 000 à
<1/100), rare (1/10 000 à <1/1 000) très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Classes de
Fréquence
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
indéterminée
d'organes
Infections et
Augmentation de
Syndrome du
infestations
la sensibilité aux
choc toxique
infections
Sepsis
Tumeurs
Malignité
bénignes,
secondaire liée au
malignes et non
traitement
précisées (incl
kystes et polypes)
Fréquence
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
indéterminée
d'organes
Affections
Leucopénie
hématologiques et Thrombocytopénie
du système
Neutropénie
lymphatique
fébrile
Anémie
Pancytopénie
Granulocytopénie
Affections du
Réaction aiguë du Hypersensibilité
système
greffon contre
immunitaire
l'hôte
Réaction
chronique du
greffon contre
l'hôte
Affections
Hypopituitarisme
endocriniennes
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de Diminution de
la nutrition
l'appétit
Hyperglycémie
Affections
État de confusion
Anxiété
Délire
psychiatriques
Modifications de
Nervosité
l'état mental
Hallucination
Agitation
Affections du
Sensation de
Anévrisme
Leuco-
système nerveux
vertige
intracrânien
encéphalopathie
Céphalées
Trouble
Vision trouble
extrapyramidal
Encéphalopathie
Trouble cognitif
Convulsion
Hémorragie
Paresthésie
cérébrale
Affections
Conjonctivite
Cataracte
oculaires
Affections de
Baisse de
l'oreille et du
l'audition
labyrinthe
Ototoxicité
Acouphènes
Affections
Arythmie
Tachycardie
Cardiomyopathie
cardiaques
Insuffisance
Myocardite
cardiaque
Affections
Lymphoedème
Hémorragie
vasculaires
Hypertension
Embolie
Affections
Syndrome de
OEdème
Hypoxie
respiratoires,
pneumonie
pulmonaire
thoraciques et
idiopathique
Toux
médiastinales
Épistaxis
Pneumonite
Affections gastro-
Nausées
Constipation
Ulcère gastro-
intestinales
Stomatite
Perforation
intestinal
Oesophagite
gastro-intestinale
Vomissements
Iléus
Diarrhée
Dyspepsie
Douleurs
abdominales
Entérite
Colite
Affections
Maladie veino-
hépatobiliaires
occlusive
Fréquence
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
indéterminée
d'organes
hépatique
Hépatomégalie
Ictère
Affections de la
Éruption
Érythème
Trouble de la
Eruptions
peau et du tissu
Prurit
pigmentation
cutanées toxiques
sous-cutané
Alopécie
Psoriasis
sévères, y
érythrodermique
compris des cas
de syndrome de
Stevens-Johnson
et de nécrolyse
épidermique
toxique
Affections
Dorsalgie
musculo-
Myalgie
squelettiques et
Arthralgie
systémiques
Affections du rein Cystite
Dysurie
et des voies
hémorragique
Oligurie
urinaires
Insuffisance
rénale
Cystite
Hématurie
Affections des
Azoospermie
Symptômes de
organes de
Aménorrhée
ménopause
reproduction et du Hémorragie
Infécondité
sein
vaginale
féminine
Infécondité
masculine
Troubles généraux Pyrexie
Insuffisance
et anomalies au
Asthénie
multi-organes
site
Frissons
Douleurs
d'administration
OEdème généralisé
Inflammation au
site d'injection
Douleur au site
d'injection
Inflammation des
muqueuses
Investigations
Prise de poids
Augmentation de
Augmentation de
la créatinine
la bilirubine
sanguine
sanguine
Augmentation de
Augmentation des l'urée sanguine
transaminases
Augmentation de
Augmentation de
la gamma-
l'amylase
glutamyltransféras
sanguine
e
Augmentation des
phosphatases
alcalines
sanguines
Augmentation de
l'aspartate
aminotransférase
Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de
conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients pédiatriques à une fréquence
supérieure à un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence.
Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à < 1/10), peu fréquent
(1/1 000 à <1/100), rare (1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d'organes
Très fréquent
Fréquent
Fréquence
indéterminée
Infections et infestations
Augmentation de
Purpura
la sensibilité aux
thrombocytopéniq
infections
ue
Sepsis
Tumeurs bénignes, malignes et non
Malignité
précisées (incl kystes et polypes)
secondaire liée au
traitement
Affections hématologiques et du
Thrombocytopénie
système lymphatique
Neutropénie
fébrile
Anémie
Pancytopénie
Granulocytopénie
Affections du système immunitaire
Réaction aiguë du
greffon contre
l'hôte
Réaction
chronique du
greffon contre
l'hôte
Affections endocriniennes
Hypopituitarisme
Hypogonadisme
Hypothyroïdisme
Troubles du métabolisme et de la
Anorexie
nutrition
Hyperglycémie
Affections psychiatriques
Modifications de
Trouble mental dû
l'état mental
à l'état médical
général
Affections du système nerveux
Céphalées
Ataxie
Leuco-
Encéphalopathie
encéphalopathie
Convulsion
Hémorragie
cérébrale
Baisse de la
mémoire
Parésie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Baisse de
l'audition
Affections cardiaques
Arrêt cardiaque
Insuffisance
cardiovasculaire
Insuffisance
cardiaque
Affections vasculaires
Hémorragie
Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et
Pneumonie
Syndrome de
Hypertension
médiastinales
pneumonie
artérielle
idiopathique
pulmonaire
Hémorragie
pulmonaire
OEdème
pulmonaire
Épistaxis
Très fréquent
Fréquent
Fréquence
indéterminée
Hypoxie
Arrêt respiratoire
Affections gastro-intestinales
Nausées
Entérite
Stomatite
Obstruction
Vomissements
intestinale
Diarrhée
Douleurs
abdominales
Affections hépatobiliaires
Maladie veino-
Insuffisance
occlusive
hépatique
hépatique
Affections de la peau et du tissusous-
Éruption
Eruptions
cutané
Érythème
cutanées toxiques
Desquamation
sévères, y
Trouble de la
compris des cas
pigmentation
de syndrome de
Stevens-Johnson
et de nécrolyse
épidermique
toxique
Affections musculo-squelettiques et
Retard de
systémiques
croissance
Affections du rein et des voies urinaires Troubles de la
Insuffisance
vessie
rénale
Cystite
hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
d'administration
Inflammation des
muqueuses
Douleurs
Insuffisance multi-
organes
Investigations
Augmentation de
Augmentation de
la bilirubine
l'urée sanguine
sanguine
Électrolytes
Augmentation des sanguins
transaminases
anormaux
Augmentation de
Augmentation du
la créatinine
taux de
sanguine
prothrombine
Augmentation de
l'aspartate
aminotransférase
Augmentation de
l'alanine
aminotransférase
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec le thiotépa. Les effets indésirables attendus en cas de
surdosage sont une myéloablation et une pancytopénie.
Il n'y a pas d'antidote connu pour le thiotépa.
L'état hématologique doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien vigoureuses doivent être
instaurées si elles sont médicalement indiquées.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants, code ATC : L01AC01
Mécanisme d'action
Le thiotépa est un agent cytotoxique polyfonctionnel lié du point de vue chimique et pharmacologique
à la moutarde à l'azote. On pense que l'action radiomimétique du thiotépa s'exerce par libération de
radicaux éthylène-imines, qui, à l'instar de la radiothérapie, perturbent les liaisons de l'ADN, par
exemple par alkylation de la guanine en N-7, rompant la liaison entre la base purique et le sucre et
libérant de la guanine alkylée.
Sécurité et efficacité cliniques
Le traitement de conditionnement doit produire une cytoréduction et idéalement l'éradication de la
maladie. L'effet toxique dose-limitant du thiotépa est l'ablation de la moelle, ce qui permet une
augmentation rapide des doses avec la perfusion d'une GCSH autologue. Dans le cas d'une GCSH
allogénique, le traitement de conditionnement doit être suffisamment immunosuppresseur et
myéloablatif pour éviter le rejet du greffon par l'hôte. En raison de ses caractéristiques hautement
myéloablatives, le thiotépa accroît l'immunosuppression et la myéloablation chez le receveur,
renforçant ainsi la prise de la greffe ; cela compense la perte des effets du greffon contre les cellules
malignes ou GvL (graft versus leukemia), liés à la GVHD. En tant qu'agent alkylant, le thiotépa
produit l'inhibition la plus profonde de la croissance des cellules tumorales in vitro avec la plus faible
augmentation de la concentration en médicament. Grâce à son absence de toxicité extramédullaire en
dépit d'augmentations de la dose jusqu'au-delà des doses myélotoxiques, le thiotépa est utilisé depuis
des décennies en association avec d'autres médicaments de chimiothérapie préalablement à une GCSH
autologue et allogénique.
Les résultats d'études cliniques publiées étayant l'efficacité du thiotépa sont résumés ci-dessous.
GCSH autologue
Maladies hématologiques
Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés
myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS,Disease free survival) : Un taux estimé à 43 % à cinq ans a été rapporté,
confirmant que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue
sont des stratégies thérapeutiques efficaces dans le traitement de patients présentant des maladies
hématologiques.
Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d'un an égaux ou inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme
constituant le seuil d'efficacité. Dans certains des traitements de conditionnement qui ont été évalués,
des taux de rechute inférieurs à 60 % ont également été rapportés à 5 ans.
Survie globale (OS, overall survival) : L'OS variait entre 29 % et 87 % pour un suivi allant de 22 à
63 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM,Regimen related mortality) et mortalité liée à la greffe
(TRM,Transplant related mortality) : Des valeurs de RRM allant de 2,5 % à 29 % ont été rapportées.
Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 21 % à 1 an, confirmant la sécurité du traitement de
conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant
des maladies hématologiques.
Tumeurs solides
Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés
myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages indiqués pour des périodes de suivi de plus d'un an
confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue
constituent des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des tumeurs solides.
Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d'un an inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le
seuil d'efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute de 35 % et de 45 % ont été rapportés
respectivement à 5 ans et à 6 ans.
Survie globale (OS) : L'OS variait entre 30 % et 87 % pour un suivi allant de 11,7 à 87 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de
RRM entre 0 % et 2 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 7,4 %,
chez des patients adultes présentant des tumeurs solides.
GCSH allogénique
Maladies hématologiques
Prise de la greffe : La prise de la greffe a été obtenue (92 % à 100 %) dans tous les traitements de
conditionnement mentionnés et il a été considéré qu'elle intervenait dans le délai attendu. Par
conséquent, il peut être conclu que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont
myéloablatifs.
Réaction du greffon contre l'hôte (GvHD : graft versus host disease) : Tous les traitements de
conditionnement évalués démontraient une faible incidence de GvHD aiguë de grade III-IV (de 4 % à
24 %).
Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages rapportés pour des périodes de suivi supérieures à 1 an
et jusqu'à 5 ans confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une
GCSH allogénique sont des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des maladies
hématologiques.
Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d'un an inférieurs à 40 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le
seuil d'efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute inférieurs à 40 % ont également été rapportés
à 5 ans et à 10 ans.
Survie globale (OS) : L'OS variait entre 31 % et 81 % pour un suivi allant de 7,3 à 120 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs faibles
ont été rapportées, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour
la
GCSH allogénique
, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques.
Population pédiatrique
GCSH autologue
Tumeurs solides
Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement
rapportés incluant du thiotépa.
Survie sans maladie (DFS) : Pour un suivi de 36 à 57 mois, la DFS se situait entre 46 % et 70 % dans
les études mentionnées. Compte tenu du fait que tous les patients avaient été traités pour des tumeurs
solides à haut risque, les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant
du thiotépa suivi d'une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement
de patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
Rechute : Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été
rapportés, les taux de rechute aux temps compris entre 12 et 57 mois variaient de 33 % à 57 %.
Compte tenu du fait que tous les patients souffraient de tumeurs solides récurrentes ou de pronostic
défavorable, ces taux étayent l'efficacité des traitements de conditionnement à base de thiotépa.
Survie globale (OS) : L'OS était de 17 % à 84 % pour un suivi de 12,3 à 99,6 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de
RRM entre 0 % et 26,7 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 18 %,
confirmant la sécurité des traitements de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH
autologue chez des patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
GCSH allogénique
Maladies hématologiques
Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement
évalués incluant du thiotépa, avec un taux de succès de 96 % à 100 %. La récupération hématologique
a eu lieu dans le délai attendu.
Survie sans maladie (DFS) : Des pourcentages de 40 % à 75 % pour un suivi supérieur à 1 an ont été
rapportés. Les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du
thiotépa suivis d'une GCSH allogénique sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement
de patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
Rechute : Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été
rapportés, le taux de rechute se situait entre 15 % et 44 %. Ces données étayent l'efficacité des
schémas de conditionnement à base de thiotépa pour toutes les maladies hématologiques.
Survie globale (OS) : L'OS variait entre 50 % et 100 % pour un suivi allant de 9,4 à 121 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de
confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH
allogénique chez des patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'absorption du thiotépa dans le tractus gastro-intestinal est peu fiable : une instabilité en milieu acide
empêche l'administration du thiotépa par voie orale.
Distribution
Le thiotépa est un composé hautement lipophile. Après une administration intraveineuse, les
concentrations plasmatiques du principe actif suivent un modèle à deux compartiments avec une
phase de distribution rapide. Le volume de distribution du thiotépa est important et il a été rapporté
qu'il varie entre 40,8 l/m2 et 75 l/m2, indiquant une distribution dans la totalité de l'eau de
l'organisme. Le volume apparent de distribution du thiotépa semble indépendant de la dose
administrée. La fraction non liée aux protéines présente dans le plasma est de 70 à 90 % ; une liaison
insignifiante du thiotépa à des gamma-globulines et une liaison minimale à l'albumine (10 à 30 %)
ont été rapportées.
Après administration intraveineuse, l'exposition au médicament dans le LCR est pratiquement
équivalente à celle du produit présent dans le plasma ; le rapport moyen entre les ASC dans le LCR et
le plasma pour le thiotépa est de 0,93. Les concentrations dans le LCR et le plasma de TEPA, premier
métabolite actif du thiotépa ayant été décrit, sont supérieures aux concentrations du composé parent.
Biotransformation
Le thiotépa est soumis à un métabolisme hépatique rapide et intense et des métabolites ont pu être
détectés dans les urines 1 heure après la perfusion. Les métabolites sont des agents alkylants actifs,
mais il reste à découvrir le rôle qu'ils jouent dans l'activité antitumorale du thiotépa. Le thiotépa subit
une désulfurisation oxydative via les familles d'isoenzymes des cytochromes P450, CYP2B et
CYP3A en son métabolite principal et actif, le TEPA (triéthylènephosphoramide). La quantité totale
excrétée de thiotépa et de ses métabolites identifiés représente 54 à 100 % de la totalité de l'activité
alkylante, ce qui indique la présence d'autres métabolites alkylants. Pendant la conversion des
conjugués au glutathion (GSH) en conjugués à la N-acétylcystéine, il se forme des conjugués au GSH,
à la cystéinylglycine et à la cystéine. Ces métabolites ne se retrouvent pas dans l'urine, et, s'ils se
forment, ils sont probablement excrétés dans la bile ou sous forme de métabolites intermédiaires
rapidement convertis en thiotépa-mercapturate.
Élimination
La clairance totale du thiotépa se situait entre 11,4 et 23,2 l/h/m2. La demi-vie d'élimination variait de
1,5 à 4,1 heures. Les métabolites TEPA identifiés, le monochlorotépa et le thiotépa-mercapturate, sont
tous excrétés dans l'urine. L'excrétion urinaire du thiotépa et du TEPA est presque complète après 6
et 8 heures respectivement. La récupération urinaire moyenne du thiotépa et de ses métabolites est de
0,5 % pour le médicament inchangé et le monochlorotépa et de 11 % pour le TEPA et le thiotépa-
mercapturate.
Linéarité/non-linéarité
Il n'y a pas de preuve claire de saturation des mécanismes de clairance métabolique à hautes doses de
thiotépa.
Populations spéciales
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques du thiotépa à fortes doses chez les enfants âgés de 2 à 12 ans ne
paraissent pas différentes de celles rapportées chez des enfants recevant 75 mg/m2 ou chez des adultes
recevant des doses similaires.
Dysfonction rénale
Les effets de la dysfonction rénale sur l'élimination du thiotépa n'ont pas été évalués.
Dysfonction hépatique
Les effets de la dysfonction hépatique sur le métabolisme et l'élimination du thiotépa n'ont pas été
évalués.
Aucune étude conventionnelle de toxicologie aiguë et en administration répétée n'a été réalisée.
Le thiotépa s'est avéré génotoxique in vitro et in vivo et carcinogène chez la souris et le rat.
Il a été montré que le thiotépa diminue la fertilité et interfère avec la spermatogenèse chez les souris
mâles et diminue la fonction ovarienne chez les souris femelles. Il était tératogène chez la souris et le
rat et foetolétal chez le lapin. Ces effets ont été observés à des doses inférieures à celles utilisées chez
l'Homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Aucun
6.2 Incompatibilités
TEPADINA est instable en milieu acide.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
2 ans.
Après reconstitution
La durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est
de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.
Après dilution
La durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament dilué est de
24 heures entre 2 °C et 8 °C et de 4 heures lorsque stocké à 25 °C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Dans le
cas contraire, l'utilisateur doit veiller aux durées et aux conditions de conservation en cours
d'utilisation jusqu'au moment de son emploi ; normalement la conservation ne doit pas dépasser la
durée mentionnée ci-dessus, une fois que le produit a été dilué dans des conditions aseptiques
contrôlées et validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
Flacon non ouvert
À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 C et 8 C).
Ne pas congeler.
Après reconstitution et dilution
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc (chlorobutyle), contenant 15 mg de
thiotépa.
Boîte de 1 flacon.
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc (butyle), contenant 100 mg de
thiotépa.
Boîte de 1 flacon.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Des procédures concernant la manipulation et l'élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques
aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d'autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des
réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec
de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront
être abondamment rincées à l'eau.
Reconstitution de TEPADINA 15 mg
TEPADINA doit être reconstitué avec 1,5 mL d'eau stérile pour préparations injectables.
En utilisant une seringue munie d'une aiguille, prélever aseptiquement 1,5 mL d'eau stérile pour
préparations injectables.
Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc.
Retirer la seringue et l'aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés.
N'utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées
peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées.
Reconstitution de TEPADINA 100 mg
TEPADINA doit être reconstitué avec 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables.
En utilisant une seringue munie d'une aiguille, prélever aseptiquement 10 ml d'eau stérile pour
préparations injectables.
Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc.
Retirer la seringue et l'aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés.
N'utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées
peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées.
Dilution dans la poche de perfusion
La solution reconstituée est hypotonique et doit être ensuite diluée avant administration dans 500 mL
de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables (1000 mL si la
dose dépasse 500 mg) ou dans un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) afin d'obtenir une concentration finale de TEPADINA comprise entre 0,5 et 1 mg/mL.
Administration
La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de
toute particule en suspension avant l'administration. Les solutions contenant un précipité doivent être
jetées.
Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec
environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables.
La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée
d'un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n'altère pas l'efficacité de la solution.
Élimination
TEPADINA est exclusivement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél. : +39-02 40700445
adienne@adienne.com
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/001
EU/1/10/622/002
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 mars 2010
Date du dernier renouvellement : 17 novembre 2014
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
2
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque poche contient 400 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
Excipient à effet notoire
Chaque poche de solution reconstituée contient 1 418 mg (61,6 mmol) de sodium
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution pour perfusion.
Poudre : poudre blanche
Solvant : solution claire, essentiellement exempte de particules visibles, pH 4.5-7.0.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
TEPADINA est indiqué, en association avec d'autres chimiothérapies :
avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI), comme traitement de conditionnement préalable
à une greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), dans les
maladies hématologiques de patients adultes et pédiatriques ;
lorsqu'une chimiothérapie intensive avec support d'une GCSH est appropriée pour le traitement
de tumeurs solides chez les patients adultes et pédiatriques.
4.2 Posologie et mode d'administration
L'administration de TEPADINA doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement
de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Posologie
TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d'autres chimiothérapies, chez des
patients présentant des maladies hématologiques ou des tumeurs solides, préalablement à une GCSH.
La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type
de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
Adultes
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à
300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
LYMPHOME
(8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour)
en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH
autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) à
250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue(en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CANCER DU SEIN
La dose recommandée se situe entre 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour
(6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CANCER DE L'OVAIRE
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DES CELLULES GERMINALES
La dose recommandée se situe entre 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour
(6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant
une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à
481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux
perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale
de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant
une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m2 (5 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
(13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours
consécutifs avant GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser
la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Population pédiatrique
GCSH AUTOLOGUE
Tumeurs solides
La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m2/jour (6 mg/kg/jour) à
350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée se situe entre 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m2/jour
(14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une
GCSH autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
GCSH ALLOGÉNIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à
250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées
pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles
chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg),
pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée se situe entre 200 mg/m2/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour
(10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique,
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE
La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MALADIES GÉNÉTIQUES
La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
ANÉMIE FALCIFORME
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions
quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Populations spéciales
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Le thiotépa et ses
métabolites étant faiblement excrétés dans l'urine, il n'y a pas de recommandation de modification de
est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Le thiotépa n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa
étant principalement métabolisé par le foie, il convient d'être prudent lorsqu'il est utilisé chez des
patients présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux qui
ont une insuffisance hépatique sévère. Il n'y a pas de recommandation de changement de la dose pour
les modifications passagères des paramètres hépatiques (voir rubrique 4.4).
Patients âgés
L'administration de thiotépa n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients âgés. Toutefois,
dans des études cliniques, une certaine proportion de patients de plus de 65 ans ont reçu la même dose
cumulée que les autres patients. Aucun ajustement de la dose n'a été jugé nécessaire.
Mode d'administration
TEPADINA doit être administré par un professionnel de santé compétent, par perfusion intraveineuse
d'une durée de 2 à 4 heures via un cathéter veineux central.
La poche ne doit être retirée de l'emballage en aluminium qu'immédiatement avant son utilisation.
Si nécessaire, la dose de TEPADINA doit être ajustée en fonction de son application spécifique.
Si la dose requise calculée est supérieure à 400 mg mais inférieure à un multiple de 400 mg, il est
demandé à l'utilisateur d'ajouter les mg nécessaires depuis des flacons de TEPADINA en utilisant un
port dédié de TEPADINA 400 mg.
Si la dose requise calculée est inférieure à 400 mg, il est demandé à l'utilisateur de retirer les mg
inutiles de solution complètement reconstituée à 1 mg/mL ou d'installer une pompe à perfusion avec
la quantité en mL de médicament à administrer
Pour les instructions concernant la reconstitution avant administration, voir la rubrique 6.6.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. Il est donc
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, laver immédiatement la zone exposée abondamment à l'eau et
au savon. En cas de contact accidentel de thiotépa avec des muqueuses, rincer les zones exposées
abondamment à l'eau (voir rubrique 6.6).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif.
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, ainsi que de vaccins vivants viraux ou
bactériens (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La conséquence du traitement par le thiotépa à la posologie recommandée est une myélosuppression
profonde, apparaissant chez tous les patients. Il peut se développer une granulocytopénie, une
thrombocytopénie ou une anémie sévère, ou une combinaison quelconque de plusieurs de ces effets. Il
est indispensable d'effectuer fréquemment des numérations sanguines complètes, notamment des
formules leucocytaires et des numérations des plaquettes, pendant le traitement et jusqu'à la guérison.
Il convient de recourir à la transfusion de plaquettes et de globules rouges, ainsi qu'à l'utilisation de
facteurs de croissance hématopoïétiques tels que le G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor), si
elles sont médicalement indiquées. Des numérations quotidiennes des globules blancs et des plaquettes
sont recommandées pendant le traitement par le thiotépa et après la greffe pendant au moins 30 jours.
Une utilisation prophylactique ou empirique d'agents anti-infectieux (anti-bactériens, anti-fongiques,
anti-viraux) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge d'infections pendant la période
de neutropénie.
Le thiotépa n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa
étant essentiellement métabolisé par le foie, il convient de prendre des précautions lorsqu'il est utilisé
chez des patients qui présentent une insuffisance préexistante de la fonction hépatique, en particulier
chez ceux qui ont une insuffisance hépatique sévère. Lors du traitement de ces patients, il est
soient surveillées régulièrement après la greffe, pour une détection rapide d'une hépatotoxicité.
Les patients qui ont reçu au préalable une radiothérapie, supérieure ou égale à trois cycles de
chimiothérapie, ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure, peuvent avoir un risque
augmenté de maladie hépatique veino-occlusive (voir rubrique 4.8).
La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques et la
fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement chez les patients sous thiotépa.
Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladies rénales et une
surveillance périodique de la fonction rénale doit être envisagée pendant le traitement par le thiotépa.
Le thiotépa pourrait induire une toxicité pulmonaire susceptible de s'ajouter aux effets produits par
d'autres agents cytotoxiques (busulfan, fludarabine et cyclophosphamide) (voir rubrique 4.8).
Une irradiation cérébrale ou craniospinale préalable peut contribuer à induire des réactions toxiques
graves (par ex. encéphalopathie).
L'augmentation du risque de malignité secondaire avec le thiotépa, cancérogène connu chez l'homme,
doit être expliquée au patient.
Une utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (à l'exception des vaccins contre la fièvre
jaune), de phénytoïne et de fosphénytoïne n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec du cyclophosphamide, lorsque les deux
médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être administré
après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide (voir rubrique 4.5).
Pendant l'utilisation concomitante de thiotépa et d'inhibiteurs du cytochrome CYP2B6 ou CYP3A4,
les patients doivent faire l'objet d'un suivi rigoureux des signes cliniques (voir rubrique 4.5).
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa pourrait diminuer la fécondité masculine ou
féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la cryoconservation de spermatozoïdes
avant le début du traitement et ne pas concevoir d'enfant au cours et pendant l'année qui suit l'arrêt du
traitement (voir rubrique 4.6).
Ce médicament contient 1 418 mg (61,6 mmol) de sodium par poche, ce qui équivaut à 70,9% de
l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions spécifiques avec le thiotépa
Les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent
chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s'écouler entre l'interruption
du traitement et la vaccination.
Le thiotépa semble être métabolisé via les cytochromes CYP2B6 et CYP3A4. Une co-administration
d'inhibiteurs du CYP2B6 (par exemple clopidogrel et ticlopidine) ou du CYP3A4 (par exemple
antifongiques azolés, macrolides tels qu'érythromycine, clarithromycine, télithromycine, et inhibiteurs
de protéases) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du thiotépa et une
diminution potentielle des concentrations du métabolite actif TEPA. Une co-administration
d'inducteurs du cytochrome P450 (tels que rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) peut intensifier
le métabolisme du thiotépa et entraîner ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques du
métabolite actif. Par conséquent, pendant l'utilisation concomitante du thiotépa et de ces médicaments,
les patients doivent faire l'objet d'un suivi clinique rigoureux.
Le thiotépa est un inhibiteur faible du CYP2B6 et peut donc potentiellement faire augmenter les
concentrations plasmatiques de substances métabolisées via le CYP2B6, comme l'ifosfamide, le
tamoxifène, le bupropion, l'éfavirenz et le cyclophosphamide. Le CYP2B6 catalyse la conversion
métabolique du cyclophosphamide vers sa forme active, le 4-hydroxycyclophosphamide (4-OHCP) et
une co-administration de thiotépa peut donc conduire à une diminution des concentrations de 4-OHCP
thiotépa et de ces médicaments.
Contre-indications d'une utilisation concomitante
Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie généralisée fatale provoquée par le vaccin.
Plus généralement, les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient
recevant un agent chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s'écouler
entre l'interruption du traitement et la vaccination.
Utilisation concomitante non recommandée
Vaccins vivants atténués (à l'exception du vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie
systémique, pouvant être fatale. Ce risque est augmenté chez les sujets qui sont déjà immunodéprimés
par leur maladie sous-jacente.
Un vaccin à virus inactivé doit être utilisé à la place, dans la mesure du possible (poliomyélite).
Phénytoïne : risque d'exacerbation de convulsions en raison de la diminution de l'absorption digestive
de la phénytoïne due au médicament cytotoxique ou risque d'augmentation de la toxicité et perte
d'efficacité du médicament cytotoxique, en raison d'une intensification du métabolisme hépatique par
la phénytoïne.
Utilisation concomitante à examiner
Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Les agents chimiothérapeutiques alkylants, y compris le thiotépa, inhibent la pseudocholinestérase
plasmatique de 35 % à 70 %. L'action de la succinylcholine peut être prolongée de 5 à 15 minutes.
Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec le cyclophosphamide, lorsque les deux
médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être donné après
la fin de toute perfusion de cyclophosphamide.
L'utilisation concomitante de thiotépa et d'autres agents myélosuppresseurs ou myélotoxiques
(notamment cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, tréosulfan) peut augmenter le risque
de réactions hématologiques indésirables, du fait du chevauchement des profils de toxicité de ces
médicaments.
Interaction commune à tous les cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique en cas de malignité, l'utilisation d'un traitement
anticoagulant est fréquente. La forte variabilité intra-individuelle de l'état de coagulation pendant une
maladie maligne et l'interaction potentielle entre des anticoagulants oraux et une chimiothérapie
anticancéreuse requièrent, en cas de décision de traiter le patient par des anticoagulants oraux, une
augmentation de la fréquence de la surveillance INR (International Normalised Ratio ou rapport
normalisé international).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et un
test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement.
Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant au cours du traitement et pendant l'année qui suit
l'arrêt du traitement (voir rubrique 5.3).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du thiotépa pendant la grossesse. Dans des études
précliniques, il s'est avéré que le thiotépa, comme la plupart des agents alkylants, provoque une
létalité embryofoetale et une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Par conséquent, le thiotépa est contre-
indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
et de sa toxicité potentielle pour les nouveaux-nés/nourrissons allaités, l'allaitement est contre-indiqué
pendant le traitement par le thiotépa.
Fertilité
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa peut diminuer la fertilité masculine et féminine.
Les patients masculins doivent se renseigner sur une cryoconservation de spermatozoïdes avant de
commencer le traitement (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TEPADINA a un impact considérable sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Il est
probable que certaines réactions indésirables du thiotépa telles que sensation vertigineuse, céphalées et
vision trouble pourraient affecter ces fonctions.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
La sécurité du thiotépa a été examinée dans le cadre d'une revue des événements indésirables
rapportés dans des publications de données issues d'essais cliniques. Dans ces études, 6 588 patients
adultes et 902 patients pédiatriques au total ont reçu du thiotépa pour un traitement de
conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Des toxicités graves affectant les systèmes hématologique, hépatique et respiratoire ont été
considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de
greffe. Ces conséquences comprennent l'infection et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), qui,
bien que non directement liées, représentaient les principales causes de morbidité et de mortalité, en
particulier dans la GCSH allogénique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les différents traitements de
conditionnement incluant du thiotépa sont les suivants : infections, cytopénie, GVHD aiguë et GVHD
chronique, troubles gastro-intestinaux, cystite hémorragique et inflammation des muqueuses.
Leuco-encéphalopathie
Des cas de leuco-encéphalopathie ont été observés chez des adultes et des enfants traités par le
thiotépa et ayant des antécédents de chimiothérapies multiples, incluant notamment le méthotrexate et
la radiothérapie. Certains cas ont connu une issue fatale.
Liste des effets indésirables
Adultes
Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de
conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients adultes à une fréquence supérieure à
un cas isolé, sont répertoriées ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence. Dans chaque
groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont
définies comme suit : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à < 1/10), peu fréquent (1/1 000 à
<1/100), rare (1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Classes de
Fréquence
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
indéterminée
d'organes
Infections et
Augmentation de
Syndrome du
infestations
la sensibilité aux
choc toxique
infections
Sepsis
Tumeurs
Malignité
bénignes,
secondaire liée au
malignes et non
traitement
précisées (incl
Fréquence
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
indéterminée
d'organes
kystes et polypes)
Affections
Leucopénie
hématologiques et Thrombocytopénie
du système
Neutropénie
lymphatique
fébrile
Anémie
Pancytopénie
Granulocytopénie
Affections du
Réaction aiguë du Hypersensibilité
système
greffon contre
immunitaire
l'hôte
Réaction
chronique du
greffon contre
l'hôte
Affections
Hypopituitarisme
endocriniennes
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de Diminution de
la nutrition
l'appétit
Hyperglycémie
Affections
État de confusion
Anxiété
Délire
psychiatriques
Modifications de
Nervosité
l'état mental
Hallucination
Agitation
Affections du
Sensation de
Anévrisme
Leuco-
système nerveux
vertige
intracrânien
encéphalopathie
Céphalées
Trouble
Vision trouble
extrapyramidal
Encéphalopathie
Trouble cognitif
Convulsion
Hémorragie
Paresthésie
cérébrale
Affections
Conjonctivite
Cataracte
oculaires
Affections de
Baisse de
l'oreille et du
l'audition
labyrinthe
Ototoxicité
Acouphènes
Affections
Arythmie
Tachycardie
Cardiomyopathie
cardiaques
Insuffisance
Myocardite
cardiaque
Affections
Lymphoedème
Hémorragie
vasculaires
Hypertension
Embolie
Affections
Syndrome de
OEdème
Hypoxie
respiratoires,
pneumonie
pulmonaire
thoraciques et
idiopathique
Toux
médiastinales
Épistaxis
Pneumonite
Affections gastro-
Nausées
Constipation
Ulcère gastro-
intestinales
Stomatite
Perforation
intestinal
Oesophagite
gastro-intestinale
Vomissements
Iléus
Diarrhée
Dyspepsie
Douleurs
abdominales
Entérite
Colite
Affections
Maladie veino-
Fréquence
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
indéterminée
d'organes
hépatobiliaires
occlusive
hépatique
Hépatomégalie
Ictère
Affections de la
Éruption
Érythème
Trouble de la
Eruptions
peau et du
Prurit
pigmentation
cutanées toxiques
tissusous-cutané
Alopécie
Psoriasis
sévères, y
érythrodermique
compris des cas
de syndrome de
Stevens-Johnson
et de nécrolyse
épidermique
toxique
Affections
Dorsalgie
musculo-
Myalgie
squelettiques et
Arthralgie
systémiques
Affections du rein Cystite
Dysurie
et des voies
hémorragique
Oligurie
urinaires
Insuffisance
rénale
Cystite
Hématurie
Affections des
Azoospermie
Symptômes de
organes de
Aménorrhée
ménopause
reproduction et du Hémorragie
Infécondité
sein
vaginale
féminine
Infécondité
masculine
Troubles généraux Pyrexie
Insuffisance
et anomalies au
Asthénie
multi-organes
site
Frissons
Douleurs
d'administration
OEdème généralisé
Inflammation au
site d'injection
Douleur au site
d'injection
Inflammation des
muqueuses
Investigations
Prise de poids
Augmentation de
Augmentation de
la créatinine
la bilirubine
sanguine
sanguine
Augmentation de
Augmentation des l'urée sanguine
transaminases
Augmentation de
Augmentation de
la gamma-
l'amylase
glutamyltransféras
sanguine
e
Augmentation des
phosphatases
alcalines
sanguines
Augmentation de
l'aspartate
aminotransférase
Les effetss indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de
conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients pédiatriques à une fréquence
supérieure à un cas isolé, sont répertoriées ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence.
Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à < 1/10), peu fréquent
(1/1 000 à <1/100), rare (1/10 000 à <1/1 000) très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d'organes
Très fréquent
Fréquent
Fréquence
indéterminée
Infections et infestations
Augmentation de
Purpura
la sensibilité aux
thrombocytopéniq
infections
ue
Sepsis
Tumeurs bénignes, malignes et non
Malignité
précisées (incl kystes et polypes)
secondaire liée au
traitement
Affections hématologiques et du
Thrombocytopénie
système lymphatique
Neutropénie
fébrile
Anémie
Pancytopénie
Granulocytopénie
Affections du système immunitaire
Réaction aiguë du
greffon contre
l'hôte
Réaction
chronique du
greffon contre
l'hôte
Affections endocriniennes
Hypopituitarisme
Hypogonadisme
Hypothyroïdisme
Troubles du métabolisme et de la
Anorexie
nutrition
Hyperglycémie
Affections psychiatriques
Modifications de
Trouble mental dû
l'état mental
à l'état médical
général
Affections du système nerveux
Céphalées
Ataxie
Leuco-
Encéphalopathie
encéphalopathie
Convulsion
Hémorragie
cérébrale
Baisse de la
mémoire
Parésie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Baisse de
l'audition
Affections cardiaques
Arrêt cardiaque
Insuffisance
cardiovasculaire
Insuffisance
cardiaque
Affections vasculaires
Hémorragie
Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et
Pneumonie
Syndrome de
Hypertension
médiastinales
pneumonie
artérielle
idiopathique
pulmonaire
Hémorragie
pulmonaire
Très fréquent
Fréquent
Fréquence
indéterminée
OEdème
pulmonaire
Épistaxis
Hypoxie
Arrêt respiratoire
Affections gastro-intestinales
Nausées
Entérite
Stomatite
Obstruction
Vomissements
intestinale
Diarrhée
Douleurs
abdominales
Affections hépatobiliaires
Maladie veino-
Insuffisance
occlusive
hépatique
hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-
Éruption
Eruptions
cutané
Érythème
cutanées toxiques
Desquamation
sévères, y
Trouble de la
compris des cas
pigmentation
de syndrome de
Stevens-Johnson
et de nécrolyse
épidermique
toxique
Affections musculo-squelettiques et
Retard de
systémiques
croissance
Affections du rein et des voies urinaires Troubles de la
Insuffisance
vessie
rénale
Cystite
hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
d'administration
Inflammation des
muqueuses
Douleurs
Insuffisance multi-
organes
Investigations
Augmentation de
Augmentation de
la bilirubine
l'urée sanguine
sanguine
Électrolytes
Augmentation des sanguins
transaminases
anormaux
Augmentation de
Augmentation du
la créatinine
taux de
sanguine
prothrombine
Augmentation de
l'aspartate
aminotransférase
Augmentation de
l'alanine
aminotransférase
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec le thiotépa. Les effets indésirables attendus en cas de
surdosage sont une myéloablation et une pancytopénie.
L'état hématologique doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien vigoureuses doivent être
instaurées si elles sont médicalement indiquées.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants, code ATC : L01AC01
Mécanisme d'action
Le thiotépa est un agent cytotoxique polyfonctionnel lié du point de vue chimique et pharmacologique
à la moutarde à l'azote. On pense que l'action radiomimétique du thiotépa s'exerce par libération de
radicaux éthylène-imines, qui, à l'instar de la radiothérapie, perturbent les liaisons de l'ADN, par
exemple par alkylation de la guanine en N-7, rompant la liaison entre la base purique et le sucre et
libérant de la guanine alkylée.
Sécurité et efficacité cliniques
Le traitement de conditionnement doit produire une cytoréduction et idéalement l'éradication de la
maladie. L'effet toxique dose-limitant du thiotépa est l'ablation de la moelle, ce qui permet une
augmentation rapide des doses avec la perfusion d'une GCSH autologue. Dans le cas d'une GCSH
allogénique, le traitement de conditionnement doit être suffisamment immunosuppresseur et
myéloablatif pour éviter le rejet du greffon par l'hôte. En raison de ses caractéristiques hautement
myéloablatives, le thiotépa accroît l'immunosuppression et la myéloablation chez le receveur,
renforçant ainsi la prise de la greffe ; cela compense la perte des effets du greffon contre les cellules
malignes ou GvL (graft versus leukemia), liés à la GVHD. En tant qu'agent alkylant, le thiotépa
produit l'inhibition la plus profonde de la croissance des cellules tumorales in vitro avec la plus faible
augmentation de la concentration en médicament. Grâce à son absence de toxicité extramédullaire en
dépit d'augmentations de la dose jusqu'au-delà des doses myélotoxiques, le thiotépa est utilisé depuis
des décennies en association avec d'autres médicaments de chimiothérapie préalablement à une GCSH
autologue et allogénique.
Les résultats d'études cliniques publiées étayant l'efficacité du thiotépa sont résumés ci-dessous.
GCSH autologue
Maladies hématologiques
Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés
myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS,Disease free survival) : Un taux estimé à 43 % à cinq ans a été rapporté,
confirmant que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue
sont des stratégies thérapeutiques efficaces dans le traitement de patients présentant des maladies
hématologiques.
Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d'un an égaux ou inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme
constituant le seuil d'efficacité. Dans certains des traitements de conditionnement qui ont été évalués,
des taux de rechute inférieurs à 60 % ont également été rapportés à 5 ans.
Survie globale (OS, overall survival) : L'OS variait entre 29 % et 87 % pour un suivi allant de 22 à
63 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM,Regimen related mortality) et mortalité liée à la greffe
(TRM,Transplant related mortality) : Des valeurs de RRM allant de 2,5 % à 29 % ont été rapportées.
Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 21 % à 1 an, confirmant la sécurité du traitement de
conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant
des maladies hématologiques.
Tumeurs solides
Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés
myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages indiqués pour des périodes de suivi de plus d'un an
confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue
constituent des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des tumeurs solides.
Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d'un an inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le
respectivement à 5 ans et à 6 ans.
Survie globale (OS) : L'OS variait entre 30 % et 87 % pour un suivi allant de 11,7 à 87 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de
RRM entre 0 % et 2 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 7,4 %,
confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue,
chez des patients adultes présentant des tumeurs solides.
GCSH allogénique
Maladies hématologiques
Prise de la greffe : La prise de la greffe a été obtenue (92 % à 100 %) dans tous les traitements de
conditionnement mentionnés et il a été considéré qu'elle intervenait dans le délai attendu. Par
conséquent, il peut être conclu que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont
myéloablatifs.
Réaction du greffon contre l'hôte (GvHD : graft versus host disease) : Tous les traitements de
conditionnement évalués démontraient une faible incidence de GvHD aiguë de grade III-IV (de 4 % à
24 %).
Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages rapportés pour des périodes de suivi supérieures à 1 an
et jusqu'à 5 ans confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une
GCSH allogénique sont des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des maladies
hématologiques.
Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus
d'un an inférieurs à 40 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le
seuil d'efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute inférieurs à 40 % ont également été rapportés
à 5 ans et à 10 ans.
Survie globale (OS) : L'OS variait entre 31 % et 81 % pour un suivi allant de 7,3 à 120 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs faibles
ont été rapportées, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour
la
GCSH allogénique
, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques.
Population pédiatrique
GCSH autologue
Tumeurs solides
Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement
rapportés incluant du thiotépa.
Survie sans maladie (DFS) : Pour un suivi de 36 à 57 mois, la DFS se situait entre 46 % et 70 % dans
les études mentionnées. Compte tenu du fait que tous les patients avaient été traités pour des tumeurs
solides à haut risque, les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant
du thiotépa suivi d'une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement
de patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
Rechute : Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été
rapportés, les taux de rechute aux temps compris entre 12 et 57 mois variaient de 33 % à 57 %.
Compte tenu du fait que tous les patients souffraient de tumeurs solides récurrentes ou de pronostic
défavorable, ces taux étayent l'efficacité des traitements de conditionnement à base de thiotépa.
Survie globale (OS) : L'OS était de 17 % à 84 % pour un suivi de 12,3 à 99,6 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de
RRM entre 0 % et 26,7 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 18 %,
confirmant la sécurité des traitements de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH
autologue chez des patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
GCSH allogénique
Maladies hématologiques
Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement
évalués incluant du thiotépa, avec un taux de succès de 96 % à 100 %. La récupération hématologique
a eu lieu dans le délai attendu.
Survie sans maladie (DFS) : Des pourcentages de 40 % à 75 % pour un suivi supérieur à 1 an ont été
rapportés. Les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du
thiotépa suivis d'une GCSH allogénique sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement
de patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
rapportés, le taux de rechute se situait entre 15 % et 44 %. Ces données étayent l'efficacité des
schémas de conditionnement à base de thiotépa pour toutes les maladies hématologiques.
Survie globale (OS) : L'OS variait entre 50 % et 100 % pour un suivi allant de 9,4 à 121 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de
RRM de 0 % à 2,5 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 30 %,
confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH
allogénique chez des patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'absorption du thiotépa dans le tractus gastro-intestinal est peu fiable : une instabilité en milieu acide
empêche l'administration du thiotépa par voie orale.
Distribution
Le thiotépa est un composé hautement lipophile. Après une administration intraveineuse, les
concentrations plasmatiques du principe actif suivent un modèle à deux compartiments avec une
phase de distribution rapide. Le volume de distribution du thiotépa est important et il a été rapporté
qu'il varie entre 40,8 l/m2 et 75 l/m2, indiquant une distribution dans la totalité de l'eau de
l'organisme. Le volume apparent de distribution du thiotépa semble indépendant de la dose
administrée. La fraction non liée aux protéines présente dans le plasma est de 70 à 90 % ; une liaison
insignifiante du thiotépa à des gamma-globulines et une liaison minimale à l'albumine (10 à 30 %)
ont été rapportées.
Après administration intraveineuse, l'exposition au médicament dans le LCR est pratiquement
équivalente à celle du produit présent dans le plasma ; le rapport moyen entre les ASC dans le LCR et
le plasma pour le thiotépa est de 0,93. Les concentrations dans le LCR et le plasma de TEPA, premier
métabolite actif du thiotépa ayant été décrit, sont supérieures aux concentrations du composé parent.
Biotransformation
Le thiotépa est soumis à un métabolisme hépatique rapide et intense et des métabolites ont pu être
détectés dans les urines 1 heure après la perfusion. Les métabolites sont des agents alkylants actifs,
mais il reste à découvrir le rôle qu'ils jouent dans l'activité antitumorale du thiotépa. Le thiotépa subit
une désulfurisation oxydative via les familles d'isoenzymes des cytochromes P450, CYP2B et
CYP3A en son métabolite principal et actif, le TEPA (triéthylènephosphoramide). La quantité totale
excrétée de thiotépa et de ses métabolites identifiés représente 54 à 100 % de la totalité de l'activité
alkylante, ce qui indique la présence d'autres métabolites alkylants. Pendant la conversion des
conjugués au glutathion (GSH) en conjugués à la N-acétylcystéine, il se forme des conjugués au GSH,
à la cystéinylglycine et à la cystéine. Ces métabolites ne se retrouvent pas dans l'urine, et, s'ils se
forment, ils sont probablement excrétés dans la bile ou sous forme de métabolites intermédiaires
rapidement convertis en thiotépa-mercapturate.
Élimination
La clairance totale du thiotépa se situait entre 11,4 et 23,2 l/h/m2. La demi-vie d'élimination variait de
1,5 à 4,1 heures. Les métabolites TEPA identifiés, le monochlorotépa et le thiotépa-mercapturate, sont
tous excrétés dans l'urine. L'excrétion urinaire du thiotépa et du TEPA est presque complète après 6
et 8 heures respectivement. La récupération urinaire moyenne du thiotépa et de ses métabolites est de
0,5 % pour le médicament inchangé et le monochlorotépa et de 11 % pour le TEPA et le thiotépa-
mercapturate.
Linéarité/non-linéarité
Il n'y a pas de preuve claire de saturation des mécanismes de clairance métabolique à hautes doses de
thiotépa.
Populations spéciales
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques du thiotépa à fortes doses chez les enfants âgés de 2 à 12 ans ne
paraissent pas différentes de celles rapportées chez des enfants recevant 75 mg/m2 ou chez des adultes
recevant des doses similaires.
Dysfonction rénale
Les effets de la dysfonction rénale sur l'élimination du thiotépa n'ont pas été évalués.
Les effets de la dysfonction hépatique sur le métabolisme et l'élimination du thiotépa n'ont pas été
évalués.
5.3 Données de sécurité préclinique
Aucune étude conventionnelle de toxicologie aiguë et en administration répétée n'a été réalisée.
Le thiotépa s'est avéré génotoxique in vitro et in vivo et carcinogène chez la souris et le rat.
Il a été montré que le thiotépa diminue la fertilité et interfère avec la spermatogenèse chez les souris
mâles et diminue la fonction ovarienne chez les souris femelles. Il était tératogène chez la souris et le
rat et foetolétal chez le lapin. Ces effets ont été observés à des doses inférieures à celles utilisées chez
l'Homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Poudre
Aucun
Solvant
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
TEPADINA est instable en milieu acide.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
Poche inactivée
2 ans.
Après activation de la poche et reconstitution
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après activation et
reconstitution.
Il a été démontré que le produit reconstitué dans la poche activée présente une stabilité chimique,
physique et microbiologique pendant 4 heures à une température de 25°C.
En cas d'utilisation différée, l'utilisateur doit veiller aux durées et aux conditions de conservation en
cours d'utilisation jusqu'au moment de son emploi ; normalement la conservation ne doit pas dépasser
la durée mentionnée ci-dessus, une fois que le produit a été reconstitué dans des conditions aseptiques
contrôlées et validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2
°C et 8
°C).
Ne pas congeler.
Pour protéger la poche d'une activation, la conserver dans son emballage en aluminium.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
- port twist-off (polypropylène);
- connecteur sans aiguille composé d'un obturateur luer lock (silicone/polycarbonate) et d'un
bouchon connecteur (polypropylène);
- port aveugle, utilisé uniquement pendant la fabrication (lyophilisation), en polypropylène,
équipé d'un bouchon de lyophilisation en chlorobutyle et scellé par des opercules aluminium
type flip-off.
Chaque poche est conditionnée dans un emballage en aluminium.
Boîte de 1 poche.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Préparation de TEPADINA
Des procédures concernant la manipulation et l'élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques
aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d'autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des
réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution injectable. En cas de contact accidentel de la
solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec de
l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront être
abondamment rincées à l'eau.
Activation et reconstitution
TEPADINA 400 mg doit être reconstitué avec 400 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0.9%) pour préparations injectables. La solution reconstituée finale est obtenue en rompant la soudure
pelable de la poche à compartiment double et en mélangeant les contenus des compartiments (poudre
et solvant) jusqu'à dissolution complète de la poudre.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
N'utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension.
Ajustement des doses en fonction de la posologie (rubrique 4.2)
Afin de garantir la dose à administrer, il peut être nécessaire de procéder à un ajustement en prélevant
ou en ajoutant de la solution, de la façon suivante :
- Prélèvement (si la dose requise est inférieure à 400 mg)
prélever le volume approprié de solution reconstituée (1 mg/mL) à l'aide d'une seringue
graduée en utilisant le port luer (étape 5 des instructions d'utilisation dans la notice), ou installer
une pompe à perfusion avec la quantité en ml de médicament à administrer ;
- ajout (si la dose requise est supérieure à 400 mg)
transférer le volume approprié de solution reconstituée de flacons de TEPADINA 15 mg ou
100 mg (10 mg/mL) dans la poche de perfusion de TEPADINA 400 mg par le port luer dédié
(étape 5 des instructions d'utilisation dans la notice).
Administration
La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de
toute particule en suspension avant l'administration. Les solutions contenant un précipité doivent être
jetées.
Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec
environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables.
d'un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n'altère pas l'efficacité de la solution.
Élimination
TEPADINA est exclusivement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél. : +39-02 40700445
adienne@adienne.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 mars 2010
Date du dernier renouvellement : 17 novembre 2014
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir AnnexeI: Résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 15 mg de thiotépa. Après reconstitution avec 1,5 mL d'eau pour préparations
injectables, chaque mL contient 10 mg de thiotépa.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour concentré pour solution pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage intraveineux, après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, à utiliser dans les 8 heures, si conservé au réfrigérateur.
Après dilution, à utiliser dans les 24 heures, si conservé au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
adienne@adienne.com
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
TEPADINA 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
Usage intraveineux
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
15 mg
6.
AUTRE
ADIENNE S.r.l. S.U.
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 100 mg de thiotépa. Après reconstitution avec 10 ml d'eau pour préparations
injectables, chaque mL contient 10 mg de thiotépa.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour concentré pour solution pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage intraveineux, après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, à utiliser dans les 8 heures, si conservé au réfrigérateur.
Après dilution, à utiliser dans les 24 heures, si conservé au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
adienne@adienne.com
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
TEPADINA 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
Usage intraveineux
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg
6.
AUTRE
ADIENNE S.r.l. S.U.
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une poche contient 400 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables
Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution pour perfusion
Une poche contient 400 mg de thiotépa et 400 mL de solvant
1 poche
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Usage intraveineux après reconstitution.
Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant.
Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après activation de la poche, le produit doit être utilisé immédiatement.
Consulter la notice pour plus d'informations.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Pour protéger la poche d'une activation, la conserver dans son emballage en aluminium
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
adienne@adienne.com
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
TEPADINA 400 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Emballage en aluminium
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une poche contient 400 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables
Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution pour perfusion
Une poche contient 400 mg de thiotépa et 400 mL de solvant
1 poche
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Usage intraveineux après reconstitution.
Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant.
Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après activation de la poche, le produit doit être utilisé immédiatement.
Consulter la notice pour plus d'informations.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Pour protéger la poche d'une activation, la conserver dans son emballage en aluminium
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
adienne@adienne.com
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
thiotépa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une poche contient 400 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables
Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution pour perfusion
Une poche contient 400 mg de thiotépa et 400 mL de solvant
1 poche
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Usage intraveineux après reconstitution.
Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant.
Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées
2 Port aveugle (ne JAMAIS utiliser ce port)
3 Port luer (pour l'ajustement des doses et la perfusion du médicament)
4 Port twist off (pour la perfusion du médicament)
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après activation de la poche, le produit doit être utilisé immédiatement.
Consulter la notice pour plus d'informations.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Pour protéger la poche d'une activation, la conserver dans son emballage en aluminium.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
adienne@adienne.com
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/622/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
B. NOTICE
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu'est-ce que TEPADINA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TEPADINA ?
3.
Comment utiliser TEPADINA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver TEPADINA ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations ?
1.
Qu'est-ce que TEPADINA et dans quels cas est-il utilisé
TEPADINA contient le principe actif thiotépa, qui appartient à un groupe de médicaments appelés
agents alkylants.
TEPADINA est utilisé pour la préparation des patients en vue d'une greffe de moelle osseuse. Il agit
en détruisant les cellules de la moelle osseuse. Cela permet une greffe de nouvelles cellules de moelle
osseuse (cellules souches hématopoïétiques), qui à leur tour permettent à l'organisme de produire des
cellules sanguines saines.
TEPADINA peut être utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TEPADINA ?
N'utilisez jamais TEPADINA
-
si vous êtes allergique au thiotépa,
-
si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte,
-
si vous allaitez,
-
si vous recevez une vaccination contre la fièvre jaune ou un vaccin vivant à base de virus ou de
bactéries.
Avertissements et précautions
Vous devez informer votre médecin si vous avez :
-
des problèmes hépatiques ou rénaux,
-
des problèmes cardiaques ou pulmonaires,
-
des attaques/crises (épilepsie) ou en avez eues dans le passé (si vous êtes traités par la
phénytoïne ou la fosphénytoïne).
Sachant que TEPADINA détruit les cellules de la moelle osseuse permettant la production de cellules
sanguines, vous devrez régulièrement faire des analyses sanguines pendant le traitement, de façon à
vérifier vos numérations de cellules sanguines.
De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous recevrez des anti-infectieux.
TEPADINA peut provoquer un autre type de cancer dans le futur. Votre médecin discutera de ce
risque avec vous.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Grossesse, allaitement et fertilité
Avant de recevoir TEPADINA, informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous
pourriez être enceinte. Vous ne devez pas utiliser TEPADINA pendant la grossesse.
Les femmes et les hommes utilisant TEPADINA doivent utiliser des moyens de contraception
efficaces pendant le traitement.
Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant au cours du traitement par TEPADINA et pendant
l'année qui suit l'arrêt du traitement.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par mesure de précaution, les
femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TEPADINA.
TEPADINA peut diminuer la fécondité masculine et féminine. Les patients masculins doivent se
renseigner sur la conservation de spermatozoïdes avant le début du traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est probable que certaines réactions indésirables du thiotépa telles que sensation vertigineuse,
céphalées et vision trouble puissent affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines. Si
vous êtes affecté(e), ne conduisez pas et n'utilisez pas de machine.
3.
Comment utiliser TEPADINA ?
Votre médecin calculera la dose en fonction de votre surface corporelle ou de votre poids et de votre
maladie.
Comment TEPADINA est-il administré
TEPADINA est administré par un professionnel de santé qualifié par perfusion intraveineuse (goutte-
à-goutte dans une veine), après dilution du flacon individuel. Chaque perfusion durera entre 2 et
4 heures.
Fréquence d'administration
Vous recevrez vos perfusions toutes les 12 ou 24 heures. Le traitement peut durer jusqu'à 5 jours. La
fréquence d'administration et la durée du traitement dépendent de votre maladie.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, TEPADINA peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus graves du traitement par TEPADINA ou de la procédure de greffe
peuvent comprendre :
-
une diminution du nombre de cellules sanguines circulantes (effet recherché du médicament
pour vous préparer à recevoir la perfusion de votre greffe)
-
une infection
-
des troubles hépatiques, notamment le blocage d'une veine du foie
-
une attaque de votre corps par le greffon (réaction du greffon contre l'hôte)
-
des complications respiratoires
Votre médecin surveillera régulièrement vos numérations sanguines et les enzymes du foie pour
détecter et prendre en charge ces événements.
Des effets indésirables de TEPADINA peuvent survenir à certaines fréquences, définies comme suit :
-
augmentation de la sensibilité aux infections
-
état inflammatoire du corps entier (sepsis)
-
diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes et de globules rouges (anémie)
-
les cellules transplantées attaquent votre organisme (réaction du greffon contre l'hôte)
-
sensation de vertige, maux de tête, vision trouble
-
soubresauts incontrôlés du corps (convulsion)
-
sensation de picotements, fourmillements ou engourdissement (paresthésie)
-
perte partielle de mouvement
-
arrêt cardiaque
-
nausées, vomissements, diarrhée
-
inflammation de la muqueuse de la bouche (mucosite)
-
irritation de l'estomac, de l'oesophage, de l'intestin
-
inflammation du côlon
-
anorexie, diminution de l'appétit
-
taux de glucose élevé dans le sang
-
éruption cutanée, démangeaisons, excrétion
-
trouble de la coloration de la peau (ne pas confondre avec la jaunisse - voir ci-dessous)
-
rougeur de la peau (érythème)
-
perte de cheveux
-
douleurs dorsales et abdominales
-
douleurs dans les muscles et les articulations
-
activité électrique anormale dans le coeur (arythmie)
-
inflammation du tissu pulmonaire
-
augmentation de la taille du foie
-
modification de la fonction des organes
-
obstruction d'une veine du foie (maladie veino-occlusive hépatique, MVO)
-
jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse, ictère)
-
diminution de l'audition
-
obstruction lymphatique
-
tension artérielle élevée
-
augmentation des enzymes hépatiques, rénales et digestives
-
électrolytes sanguins anormaux
-
prise de poids
-
fièvre, faiblesse générale, frissons
-
saignement (hémorragie)
-
saignement du nez
-
gonflement général dû à une rétention d'eau (oedème)
-
douleur ou inflammation au site d'injection
-
infection des yeux (conjonctivite)
-
baisse du nombre de spermatozoïdes
-
saignement vaginal
-
absence de règles (aménorrhée)
-
perte de mémoire
-
retard de l'augmentation du poids et de la taille
-
dysfonction de la vessie
-
sous-production de testostérone
-
production insuffisante d'hormones thyroïdiennes
-
activité insuffisante de l'hypophyse
-
état de confusion
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
-
anxiété, confusion
-
gonflement anormal en saillie des artères dans le cerveau (anévrisme intracrânien)
-
augmentation de la créatinine
-
réactions allergiques
-
obstruction d'un vaisseau sanguin (embolie)
-
trouble du rythme cardiaque
-
insuffisance cardiaque
-
insuffisance cardiovasculaire
-
manque d'oxygène
accumulation de liquide dans les poumons (oedème pulmonaire)
-
saignement pulmonaire
-
arrêt respiratoire
-
sang dans les urines (hématurie) et insuffisance rénale modérée
-
inflammation de la vessie
-
douleur en urinant et diminution de la production d'urine (dysurie et oligurie)
-
augmentation de la quantité de composés azotés dans le flux sanguin (augmentation de l'azote
de l'urée sanguine)
-
cataracte
-
insuffisance hépatique
-
hémorragie cérébrale
-
toux
-
constipation et estomac dérangé
-
obstruction de l'intestin
-
perforation de l'estomac
-
changements du tonus musculaire
-
manque important de coordination des mouvements musculaires
-
bleus dus au faible nombre de plaquettes
-
symptômes de ménopause
-
cancer (secondes tumeurs primaires)
-
fonction cérébrale anormale
-
infécondité masculine et féminine
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
inflammation et exfoliation de la peau (psoriasis érythrodermique)
-
délire, nervosité, hallucination, agitation
-
ulcère gastro-intestinal
-
inflammation du tissu musculaire du coeur (myocardite)
-
état anormal du coeur (cardiomyopathie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons
(hypertension artérielle pulmonaire)
-
atteintes cutanées sévères (par ex. lésions graves, bulles, etc.) pouvant impliquer l'ensemble de
la surface corporelle voire engager le pronostic vital
-
atteinte d'une partie du cerveau (dite la substance blanche) pouvant aller jusqu'à engager le
pronostic vital (leuco-encéphalopathie).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
voir Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TEPADINA ?
Tenir ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser TEPADINA après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l'étiquette du
flacon, après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué.
À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Après reconstitution, le produit est stable pendant 8 heures quand il est conservé entre 2 °C et 8 °C.
Après dilution, le produit est stable pendant 24 heures s'il est conservé entre 2 °C et 8 °C et pendant
4 heures s'il est conservé à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé
immédiatement.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient TEPADINA
- La substance active est le thiotépa. Un flacon contient 15 mg de thiotépa. Après reconstitution,
chaque mL contient 10 mg de thiotépa (10 mg/mL).
- TEPADINA ne contient aucun autre ingrédient.
Comment se présente TEPADINA et contenu de l'emballage extérieur
TEPADINA est une poudre cristallisée blanche, fournie dans un flacon en verre contenant 15 mg de
thiotépa.
Chaque boîte contient 1 flacon.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél : +39 02 40700445
adienne@adienne.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Accord Healthcare bv
Accord Healthcare AB
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Tel: +46 8 624 00 25
Luxembourg/Luxemburg
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare bv
Te.: +48 22 577 28 00
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Ceská republika
Magyarország
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel.: +48 22 577 28 00
Danmark
Malta
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tlf: + 46 8 624 00 25
Tel: +44 (0) 208 901 3370
Deutschland
Nederland
Accord Healthcare GmbH
Accord Healthcare B.V.
Tel: +49 89 700 9951 0
Tel: +31 30 850 6014
Eesti
Norge
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Tlf: + 46 8 624 00 25
Österreich
Accord Healthcare Italia Srl
Accord Healthcare GmbH
: + 39 02 943 23 700
Tel: +43 (0)662 424899-0
España
Polska
Accord Healthcare S.L.U.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 93 301 00 64
Tel.: +48 22 577 28 00
Portugal
Accord Healthcare France SAS
Accord Healthcare, Unipessoal Lda
Tél: +33 (0)320 401 770
Tel: +351 214 697 835
Hrvatska
România
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel: +48 22 577 28 00
Ireland
Slovenija
Accord Healthcare Ireland Ltd
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +44 (0)1271 385257
Tel: +48 22 577 28 00
Ísland
Slovenská republika
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Sími: + 46 8 624 00 25
Tel: +48 22 577 28 00
Italia
Suomi/Finland
Accord Healthcare Italia Srl
Accord Healthcare Oy
Tel: +39 02 943 23 700
Puh/Tel: + 358 10 231 4180
Sverige
Accord Healthcare S.L.U.
Accord Healthcare AB
: + 34 93 301 00 64
Tel: + 46 8 624 00 25
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Accord Healthcare AB
Accord-UK Ltd
Tel: +46 8 624 00 25
Tel: +44 (0)1271 385257
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé.
GUIDE DE PRÉPARATION
TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
Thiotépa
Veuillez lire ce guide avant de préparer et administrer TEPADINA.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION ET MANIPULATION
Généralités
Des procédures concernant la manipulation et l'élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques
aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d'autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des
réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec
de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront
être abondamment rincées à l'eau.
Calcul de la dose TEPADINA
TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d'autres médicaments
chimiothérapeutiques, chez des patients avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques
(GCSH) pour des maladies hématologiques ou des tumeurs solides.
La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type
de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
Posologie chez les adultes
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à
300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours
consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans
dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du
traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée se situe entre 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m2/jour
(8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour)
en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH
autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale
maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
Tumeurs solides
TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion
thiotépa
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que TEPADINA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TEPADINA ?
3.
Comment utiliser TEPADINA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver TEPADINA ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations ?
1.
Qu'est-ce que TEPADINA et dans quels cas est-il utilisé
TEPADINA contient le principe actif thiotépa, qui appartient à un groupe de médicaments appelés
agents alkylants.
TEPADINA est utilisé pour la préparation des patients en vue d'une greffe de moelle osseuse. Il agit
en détruisant les cellules de la moelle osseuse. Cela permet une greffe de nouvelles cellules de moelle
osseuse (cellules souches hématopoïétiques), qui à leur tour permettent à l'organisme de produire des
cellules sanguines saines.
TEPADINA peut être utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TEPADINA ?
N'utilisez jamais TEPADINA
-
si vous êtes allergique au thiotépa,
-
si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte,
-
si vous allaitez,
-
si vous recevez une vaccination contre la fièvre jaune ou un vaccin vivant à base de virus ou de
bactéries.
Avertissements et précautions
Vous devez informer votre médecin si vous avez :
-
des problèmes hépatiques ou rénaux,
-
des problèmes cardiaques ou pulmonaires,
-
des attaques/crises (épilepsie) ou en avez eues dans le passé (si vous êtes traités par la
phénytoïne ou la fosphénytoïne).
Sachant que TEPADINA détruit les cellules de la moelle osseuse permettant la production de cellules
sanguines, vous devrez régulièrement faire des analyses sanguines pendant le traitement, de façon à
vérifier vos numérations de cellules sanguines.
De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous recevrez des anti-infectieux.
TEPADINA peut provoquer un autre type de cancer dans le futur. Votre médecin discutera de ce
risque avec vous.
Autres médicaments et TEPADINA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Avant de recevoir TEPADINA, informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous
pourriez être enceinte. Vous ne devez pas utiliser TEPADINA pendant la grossesse.
Les femmes et les hommes utilisant TEPADINA doivent utiliser des moyens de contraception
efficaces pendant le traitement.
Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant au cours du traitement par TEPADINA et pendant
l'année qui suit l'arrêt du traitement.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par mesure de précaution, les
femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TEPADINA.
TEPADINA peut diminuer la fécondité masculine et féminine. Les patients masculins doivent se
renseigner sur la conservation de spermatozoïdes avant le début du traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est probable que certains événements indésirables du thiotépa tels que sensation vertigineuse,
céphalées et vision trouble puissent affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines.
Si vous êtes affecté(e), ne conduisez pas et n'utilisez pas de machine.
3.
Comment utiliser TEPADINA ?
Votre médecin calculera la dose en fonction de votre surface corporelle ou de votre poids et de votre
maladie.
Comment TEPADINA est-il administré
TEPADINA est administré par un professionnel de santé qualifié par perfusion intraveineuse (goutte-
à-goutte dans une veine), après dilution du flacon individuel. Chaque perfusion durera entre 2 et
4 heures.
Fréquence d'administration
Vous recevrez vos perfusions toutes les 12 ou 24 heures. Le traitement peut durer jusqu'à 5 jours. La
fréquence d'administration et la durée du traitement dépendent de votre maladie.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, TEPADINA peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus graves du traitement par TEPADINA ou de la procédure de greffe
peuvent comprendre :
-
une diminution du nombre de cellules sanguines circulantes (effet recherché du médicament
pour vous préparer à recevoir la perfusion de votre greffe)
-
une infection
-
des troubles hépatiques, notamment le blocage d'une veine du foie
-
une attaque de votre corps par le greffon (réaction du greffon contre l'hôte)
-
des complications respiratoires
Votre médecin surveillera régulièrement vos numérations sanguines et les enzymes du foie pour
détecter et prendre en charge ces événements.
Des effets indésirables de TEPADINA peuvent survenir à certaines fréquences, définies comme suit :
-
augmentation de la sensibilité aux infections
-
état inflammatoire du corps entier (sepsis)
-
diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes et de globules rouges (anémie)
-
les cellules transplantées attaquent votre organisme (réaction du greffon contre l'hôte)
-
sensation de vertige, maux de tête, vision trouble
-
soubresauts incontrôlés du corps (convulsion)
-
sensation de picotements, fourmillements ou engourdissement (paresthésie)
-
perte partielle de mouvement
-
arrêt cardiaque
-
nausées, vomissements, diarrhée
-
inflammation de la muqueuse de la bouche (mucosite)
-
irritation de l'estomac, de l'oesophage, de l'intestin
-
inflammation du côlon
-
anorexie, diminution de l'appétit
-
taux de glucose élevé dans le sang
-
éruption cutanée, démangeaisons, excrétion
-
trouble de la coloration de la peau (ne pas confondre avec la jaunisse - voir ci-dessous)
-
rougeur de la peau (érythème)
-
perte de cheveux
-
douleurs dorsales et abdominales
-
douleurs dans les muscles et les articulations
-
activité électrique anormale dans le coeur (arythmie)
-
inflammation du tissu pulmonaire
-
augmentation de la taille du foie
-
modification de la fonction des organes
-
obstruction d'une veine du foie (maladie veino-occlusive hépatique, MVO)
-
jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse, ictère)
-
diminution de l'audition
-
obstruction lymphatique
-
tension artérielle élevée
-
augmentation des enzymes hépatiques, rénales et digestives
-
électrolytes sanguins anormaux
-
prise de poids
-
fièvre, faiblesse générale, frissons
-
saignement (hémorragie)
-
saignement du nez
-
gonflement général dû à une rétention d'eau (oedème)
-
douleur ou inflammation au site d'injection
-
infection des yeux (conjonctivite)
-
baisse du nombre de spermatozoïdes
-
saignement vaginal
-
absence de règles (aménorrhée)
-
perte de mémoire
-
retard de l'augmentation du poids et de la taille
-
dysfonction de la vessie
-
sous-production de testostérone
-
production insuffisante d'hormones thyroïdiennes
-
activité insuffisante de l'hypophyse
-
état de confusion
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
-
anxiété, confusion
-
gonflement anormal en saillie des artères dans le cerveau (anévrisme intracrânien)
-
augmentation de la créatinine
-
réactions allergiques
-
obstruction d'un vaisseau sanguin (embolie)
-
trouble du rythme cardiaque
-
insuffisance cardiaque
-
insuffisance cardiovasculaire
-
manque d'oxygène
accumulation de liquide dans les poumons (oedème pulmonaire)
-
saignement pulmonaire
-
arrêt respiratoire
-
sang dans les urines (hématurie) et insuffisance rénale modérée
-
inflammation de la vessie
-
douleur en urinant et diminution de la production d'urine (dysurie et oligurie)
-
augmentation de la quantité de composés azotés dans le flux sanguin (augmentation de l'azote
de l'urée sanguine)
-
cataracte
-
insuffisance hépatique
-
hémorragie cérébrale
-
toux
-
constipation et estomac dérangé
-
obstruction de l'intestin
-
perforation de l'estomac
-
changements du tonus musculaire
-
manque important de coordination des mouvements musculaires
-
bleus dus au faible nombre de plaquettes
-
symptômes de ménopause
-
cancer (secondes tumeurs primaires)
-
fonction cérébrale anormale
-
infécondité masculine et féminine
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
inflammation et exfoliation de la peau (psoriasis érythrodermique)
-
délire, nervosité, hallucination, agitation
-
ulcère gastro-intestinal
-
inflammation du tissu musculaire du coeur (myocardite)
-
état anormal du coeur (cardiomyopathie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons
(hypertension artérielle pulmonaire)
-
atteintes cutanées sévères (par ex. lésions graves, bulles, etc.) pouvant impliquer l'ensemble de
la surface corporelle voire engager le pronostic vital
-
atteinte d'une partie du cerveau (dite la substance blanche) pouvant aller jusqu'à engager le
pronostic vital (leuco-encéphalopathie).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
voir Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver TEPADINA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser TEPADINA après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l'étiquette du
flacon, après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué.
À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Après reconstitution, le produit est stable pendant 8 heures quand il est conservé entre 2 °C et 8 °C.
heures s'il est conservé à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé
immédiatement.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient TEPADINA
-
La substance active est le thiotépa. Un flacon contient 100 mg de thiotépa. Après reconstitution,
chaque mL contient 10 mg de thiotépa (10 mg/mL).
-
TEPADINA ne contient aucun autre ingrédient.
Comment se présente TEPADINA et contenu de l'emballage extérieur
TEPADINA est une poudre cristallisée blanche, fournie dans un flacon en verre contenant 100 mg de
thiotépa.
Chaque boîte contient 1 flacon.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél : +39 02 40700445
adienne@adienne.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Accord Healthcare bv
Accord Healthcare AB
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: + 39 02 943 23 700
Tel: +43 (0)662 424899-0
Polska
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Tel: +34 93 301 00 64
Tel.: +48 22 577 28 00
France
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Tel: +351 214 697 835
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé.
PRÉSENTATION
TEPADINA est fourni sous forme de 100 mg de poudre pour concentré pour solution pour perfusion.
TEPADINA doit être reconstitué et dilué avant administration.
2.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION ET MANIPULATION
Généralités
Des procédures concernant la manipulation et l'élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques
aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d'autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des
réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec
de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront
être abondamment rincées à l'eau.
Calcul de la dose TEPADINA
TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d'autres médicaments
chimiothérapeutiques, chez des patients avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques
(GCSH) pour des maladies hématologiques ou des tumeurs solides.
La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type
de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
Posologie chez les adultes
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour)
à 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à
4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques),
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale
du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée se situe entre 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m2/jour
(8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
thiotépa
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que TEPADINA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TEPADINA ?
3.
Comment utiliser TEPADINA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver TEPADINA ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations ?
1.
Qu'est-ce que TEPADINA et dans quels cas est-il utilisé
TEPADINA contient le principe actif thiotépa, qui appartient à un groupe de médicaments appelés
agents alkylants.
TEPADINA est utilisé pour la préparation des patients en vue d'une greffe de moelle osseuse. Il agit
en détruisant les cellules de la moelle osseuse. Cela permet une greffe de nouvelles cellules de moelle
osseuse (cellules souches hématopoïétiques), qui à leur tour permettent à l'organisme de produire des
cellules sanguines saines.
TEPADINA peut être utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TEPADINA ?
N'utilisez jamais TEPADINA
-
si vous êtes allergique au thiotépa,
-
si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte,
-
si vous allaitez,
-
si vous recevez une vaccination contre la fièvre jaune ou un vaccin vivant à base de virus ou de
bactéries.
Avertissements et précautions
Vous devez informer votre médecin si vous avez :
-
des problèmes hépatiques ou rénaux,
-
des problèmes cardiaques ou pulmonaires,
-
des attaques/crises (épilepsie) ou en avez eues dans le passé (si vous êtes traités par la
phénytoïne ou la fosphénytoïne).
Sachant que TEPADINA détruit les cellules de la moelle osseuse permettant la production de cellules
sanguines, vous devrez régulièrement faire des analyses sanguines pendant le traitement, de façon à
vérifier vos numérations de cellules sanguines.
De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous recevrez des anti-infectieux.
TEPADINA peut provoquer un autre type de cancer dans le futur. Votre médecin discutera de ce
risque avec vous.
Autres médicaments et TEPADINA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Avant de recevoir TEPADINA, informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous
pourriez être enceinte. Vous ne devez pas utiliser TEPADINA pendant la grossesse.
Les femmes et les hommes utilisant TEPADINA doivent utiliser des moyens de contraception
efficaces pendant le traitement.
Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant au cours du traitement par TEPADINA et pendant
l'année qui suit l'arrêt du traitement.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par mesure de précaution, les
femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TEPADINA.
TEPADINA peut diminuer la fécondité masculine et féminine.
Les patients masculins doivent se renseigner sur la conservation de spermatozoïdes avant le début du
traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est probable que certains événements indésirables du thiotépa tels que sensation vertigineuse,
céphalées et vision trouble puissent affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines.
Si vous êtes affecté(e), ne conduisez pas et n'utilisez pas de machine.
TEPADINA contient du sodium
Ce médicament contient 1 418 mg (61,6 mmol) de sodium (composant principal du sel de cuisine/de
table) par poche. Cela équivaut à 70,9% de l'apport alimentaire maximal recommandé de sodium pour
un adulte.
3.
Comment utiliser TEPADINA ?
Votre médecin calculera la dose en fonction de votre surface corporelle ou de votre poids et de votre
maladie.
Comment TEPADINA est-il administré
TEPADINA est administré par un professionnel de santé qualifié par perfusion intraveineuse (goutte-
à-goutte dans une veine), après reconstitution de la poche individuelle. Chaque perfusion durera entre
2 et 4 heures.
Fréquence d'administration
Vous recevrez vos perfusions toutes les 12 ou 24 heures. Le traitement peut durer jusqu'à 5 jours. La
fréquence d'administration et la durée du traitement dépendent de votre maladie.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, TEPADINA peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus graves du traitement par TEPADINA ou de la procédure de greffe
peuvent comprendre :
-
une diminution du nombre de cellules sanguines circulantes (effet recherché du médicament
pour vous préparer à recevoir la perfusion de votre greffe)
-
une infection
-
des troubles hépatiques, notamment le blocage d'une veine du foie
-
une attaque de votre corps par le greffon (réaction du greffon contre l'hôte)
-
des complications respiratoires
Votre médecin surveillera régulièrement vos numérations sanguines et les enzymes du foie pour
détecter et prendre en charge ces événements.
Des effets indésirables de TEPADINA peuvent survenir à certaines fréquences, définies comme suit :
-
augmentation de la sensibilité aux infections
-
état inflammatoire du corps entier (sepsis)
-
diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes et de globules rouges (anémie)
-
les cellules transplantées attaquent votre organisme (réaction du greffon contre l'hôte)
-
sensation de vertige, maux de tête, vision trouble
-
soubresauts incontrôlés du corps (convulsion)
-
sensation de picotements, fourmillements ou engourdissement (paresthésie)
-
perte partielle de mouvement
-
arrêt cardiaque
-
nausées, vomissements, diarrhée
-
inflammation de la muqueuse de la bouche (mucosite)
-
irritation de l'estomac, de l'oesophage, de l'intestin
-
inflammation du côlon
-
anorexie, diminution de l'appétit
-
taux de glucose élevé dans le sang
-
éruption cutanée, démangeaisons, excrétion
-
trouble de la coloration de la peau (ne pas confondre avec la jaunisse - voir ci-dessous)
-
rougeur de la peau (érythème)
-
perte de cheveux
-
douleurs dorsales et abdominales
-
douleurs dans les muscles et les articulations
-
activité électrique anormale dans le coeur (arythmie)
-
inflammation du tissu pulmonaire
-
augmentation de la taille du foie
-
modification de la fonction des organes
-
obstruction d'une veine du foie (maladie veino-occlusive hépatique, MVO)
-
jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse, ictère)
-
diminution de l'audition
-
obstruction lymphatique
-
tension artérielle élevée
-
augmentation des enzymes hépatiques, rénales et digestives
-
électrolytes sanguins anormaux
-
prise de poids
-
fièvre, faiblesse générale, frissons
-
saignement (hémorragie)
-
saignement du nez
-
gonflement général dû à une rétention d'eau (oedème)
-
douleur ou inflammation au site d'injection
-
infection des yeux (conjonctivite)
-
baisse du nombre de spermatozoïdes
-
saignement vaginal
-
absence de règles (aménorrhée)
-
perte de mémoire
-
retard de l'augmentation du poids et de la taille
-
dysfonction de la vessie
-
sous-production de testostérone
-
production insuffisante d'hormones thyroïdiennes
-
activité insuffisante de l'hypophyse
-
état de confusion
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
-
anxiété, confusion
-
gonflement anormal en saillie des artères dans le cerveau (anévrisme intracrânien)
-
augmentation de la créatinine
-
réactions allergiques
-
obstruction d'un vaisseau sanguin (embolie)
-
trouble du rythme cardiaque
-
insuffisance cardiaque
-
insuffisance cardiovasculaire
-
manque d'oxygène
-
accumulation de liquide dans les poumons (oedème pulmonaire)
saignement pulmonaire
-
arrêt respiratoire
-
sang dans les urines (hématurie) et insuffisance rénale modérée
-
inflammation de la vessie
-
douleur en urinant et diminution de la production d'urine (dysurie et oligurie)
-
augmentation de la quantité de composés azotés dans le flux sanguin (augmentation de l'azote
de l'urée sanguine)
-
cataracte
-
insuffisance hépatique
-
hémorragie cérébrale
-
toux
-
constipation et estomac dérangé
-
obstruction de l'intestin
-
perforation de l'estomac
-
changements du tonus musculaire
-
manque important de coordination des mouvements musculaires
-
bleus dus au faible nombre de plaquettes
-
symptômes de ménopause
-
cancer (secondes tumeurs primaires)
-
fonction cérébrale anormale
-
infécondité masculine et féminine
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
inflammation et exfoliation de la peau (psoriasis érythrodermique)
-
délire, nervosité, hallucination, agitation
-
ulcère gastro-intestinal
-
inflammation du tissu musculaire du coeur (myocardite)
-
état anormal du coeur (cardiomyopathie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons
(hypertension artérielle pulmonaire)
-
atteintes cutanées sévères (par ex. lésions graves, bulles, etc.) pouvant impliquer l'ensemble de
la surface corporelle voire engager le pronostic vital
-
atteinte d'une partie du cerveau (dite la substance blanche) pouvant aller jusqu'à engager le
pronostic vital (leuco-encéphalopathie).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
voir Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver TEPADINA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.Ne pas utiliser ce médicament après la
date de péremption mentionnée sur la boîte, l'étiquette de l'emballage en aluminium et la poche, après
EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué.
À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Pour protéger la poche d'une activation, la conserver dans son emballage en aluminium
Après activation et reconstitution de la poche, le produit doit être utilisé immédiatement.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient TEPADINA
-
La substance active est le thiotépa.
Une poche contient 400 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution
contient 1 mg de thiotépa
-
Les autres ingrédients sont : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables (voir
rubrique 2 « TEPADINA contient du sodium »).
Comment se présente TEPADINA et contenu de l'emballage extérieur
TEPADINA est fourni sous forme de poche à compartiment double contenant 400 mg de thiotépa et
400 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) pour injection.
Après reconstitution, la poche contient une solution claire et incolore pour perfusion.
Chaque poche est conditionnée dans un emballage en aluminium.
Chaque boîte contient 1 poche.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél : +39 02 40700445
adienne@adienne.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Accord Healthcare bv
Accord Healthcare AB
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Tel: +46 8 624 00 25
Luxembourg/Luxemburg
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Accord Healthcare bv
Te.: +48 22 577 28 00
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12
Ceská republika
Magyarország
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel.: +48 22 577 28 00
Danmark
Malta
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Tlf: + 46 8 624 00 25
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Nederland
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Tel: +49 89 700 9951 0
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Eesti
Norge
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Tlf: + 46 8 624 00 25
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Tel: +43 (0)662 424899-0
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Tel.: +48 22 577 28 00
France
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Hrvatska
România
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Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel: +48 22 577 28 00
Ireland
Slovenija
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Tel: +48 22 577 28 00
Ísland
Slovenská republika
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Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Sími: + 46 8 624 00 25
Tel: +48 22 577 28 00
Italia
Suomi/Finland
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Tel: +39 02 943 23 700
Puh/Tel: + 358 10 231 4180
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: + 34 93 301 00 64
Tel: + 46 8 624 00 25
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
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Tel: +44 (0)1271 385257
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé.
PRÉSENTATION
Une poche contient 400 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
TEPADINA doit être reconstitué avant administration.
2.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Calcul de la dose TEPADINA
TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d'autres médicaments
chimiothérapeutiques, chez des patients avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques
(GCSH) pour des maladies hématologiques ou des tumeurs solides.
La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type
de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.
Si nécessaire, la dose de TEPADINA doit être ajustée en fonction de son application spécifique. Si la
dose requise calculée est supérieure à 400 mg mais inférieure à un multiple de 400 mg, il est demandé
à l'utilisateur d'ajouter les mg nécessaires à partir de flacons de TEPADINA en utilisant un port dédié
(port luer) de TEPADINA 400 mg (étape 5 des instructions d'utilisation dans la notice).
Si la dose requise calculée est inférieure à 400 mg, il est demandé à l'utilisateur de retirer les mg
inutiles de solution complètement reconstituée à 1 mg/ml ou d'installer une pompe à perfusion avec la
quantité de médicament à administrer en mL.
Posologie chez les adultes
GCSH AUTOLOGUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour)
à 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à
4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques),
sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale
du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée se situe entre 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m2/jour
(8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs
avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose
cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de
conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne,
administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée
totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour)
en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION ET MANIPULATION
Généralités
Des procédures concernant la manipulation et l'élimination correctes des médicaments anticancéreux
doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques
aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d'autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de
TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des
réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est
recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel
de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec
de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront
être abondamment rincées à l'eau.
Élimination
TEPADINA est exclusivement à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
ADIENNE Instructions d'utilisation de la poche
Figure A
Figure B
1 - Encoches du suremballage
2 Port aveugle (ne JAMAIS utiliser ce port)
3 Port luer
4 Port twist-off
5 Zone d'étiquetage
6 Soudure pelable (rompre pour activer)
7 Trou (pour suspendre la poche)
8 Compartiment à solvant
9 Compartiment à poudre
1 RETIRER LE SUREMBALLAGE
a)
Avant ouverture, placer la poche sur
a)
Retirer la poche souple à compartiment double
une surface propre et stable.
de l'emballage extérieur en aluminium et la
b)
Déchirer à partir de l'encoche du
dérouler (
Figure D).
suremballage située près des ports
(Figure
A point 1).
c)
Ouvrir en déchirant le long des petits
côtés pour accéder à la poche intérieure
comme sur la
Figure C.
Figure C
Figure D
2 INSPECTER LA POCHE AVANT
3 ACTIVER LA POCHE
ACTIVATION.
Placer la poche sur une surface propre et
Placer vos mains l'une sur l'autre, sur la partie basse
stable avec le texte tourné vers le haut et les
du compartiment
8 (
Figure F).
ports pointant dans la direction opposée à
Presser fermement afin d'appliquer une pression
vous, comme sur la
Figure E.
uniforme jusqu'à ce que la soudure pelable soit
Vérifier qu'il n'existe aucune fuite de liquide
complètement actionnée (cela peut prendre jusqu'à
ou de produit à partir des ports de connexion
5 secondes de pression continue pour briser la
2, 3, 4 et des compartiments
8, 9.
soudure pelable
6).
Vérifier l'intégrité de la soudure pelable
6, en
contrôlant l'absence de liquide dans le
compartiment
9.
Figure E
Figure F
POCHE AVANT L'ACTIVATION
POCHE APRÈS L'ACTIVATION
Figure G
Figure H
NE PAS écraser ni presser fortement.
Figure I
4 INSPECTER LA POCHE POUR CONFIRMER SON ACTIVATION.
Vérifier que la soudure pelable
6 est
Remuer doucement jusqu'à dissolution complète du
maintenant entièrement actionnée.
produit.
Les compartiments
8 et
9 sont regroupés.
Figure J
Figure K
5 ADJUSTMENT DE DOSE Merci de vous reporter aux rubriques 2. « Posologie et méthode
d'administration » et 3. « Précautions particulières d'élimination et manipulation »
Identifier le port luer
3 si une
Visser le dispositif luer lock
Effectuer l'ajustement de dose
dose de correction est
comme sur la
Figure M.
comme indiqué dans les
nécessaire.
Ne pas utiliser de dispositifs
rubriques
2 et
3
Retirer le bouchon en
inadaptés non luer lock sur le port
plastique du port luer.
3.
Figure N
Dévisser le dispositif à la fin de
Figure L
Figure M
l'opération.
S'assurer que la connexion est
Placer le bouchon de plastique
bien en place et serrée
sur le port luer
3 avant de
correctement.
procéder à la perfusion.
6 CONNEXION Le set de perfusion peut être connecté à la poche soit par un connecteur
luer, soit par un connecteur spike.
OPTION A CONNEXION SPIKE
OPTION B CONNEXION LUER
Dans le cas d'un set de perfusion spike,
Dans le cas d'un set de perfusion à connexion luer lock,
identifier le port twist-off
4.
sélectionner le port à bouchon luer
3.
Dévisser le bouchon en plastique avant
Retirer le bouchon en plastique du port luer
3 avant de
d'insérer le connecteur spike.
raccorder le connecteur luer.
Figure O
Figure Q
Insérer le connecteur spike
Insérer le connecteur luer lock
Figure R
Figure P
S'assurer que la connexion est bien en place et serrée
correctement.
7 SUSPENDRE LA POCHE
Suspendre la poche par le trou
7.
Figure S
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS