Tenofovir disoproxil zentiva 245 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ténofovir disoproxil Zentiva 245 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate de ténofovir disoproxil (équivalent à 245 mg de
ténofovir disoproxil).
Excipient(s) à effet notoire: Chaque comprimé contient 214.5 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé de forme oblongue, de couleur bleu clair, d’approximativement
17.2 mm x 8.2 mm de dimensions.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Infection par le VIH-1
Ténofovir disoproxil Zentiva est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux,
pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1.
Chez l’adulte, la démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil en cas d’infection par
le VIH-1 s’appuie sur les résultats d’une étude réalisée chez des patients naïfs de tout traitement
antirétroviral, comprenant des patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml) et sur des
études dans lesquelles le ténofovir disoproxil était ajouté au traitement stable de base existant
(généralement, une trithérapie) chez des patients prétraités par antirétroviraux et en échec virologique
précoce (< 10 000 copies/ml, la majorité des patients ayant moins de 5 000 copies/ml).
Ténofovir disoproxil Zentiva est également indiqué pour le traitement des adolescents infectés par le
VIH-1, présentant une résistance aux INTI ou des toxicités empêchant l’utilisation de médicament de
première intention et âgés de 12 à moins de 18 ans.
Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux, le choix d’un traitement par
Ténofovir disoproxil Zentiva doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale
et/ou sur l’historique du traitement des patients.
Infection par le virus de l’hépatite B
Ténofovir disoproxil Zentiva est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’hépatite B
chronique présentant :
-
une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une réplication virale active, une
élévation persistante des taux sériques d’alanine aminotransférases (ALAT) et une inflammation
hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubrique 5.1).
un virus de l’hépatite B présentant une résistance prouvée à la lamivudine (voir rubriques 4.8 et
5.1).
une maladie hépatique décompensée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
2
-
-
Ténofovir disoproxil Zentiva est indiqué pour le traitement des adolescents âgés de 12 à moins de 18
ans atteints d’hépatite B chronique présentant :
-
une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une maladie en phase immunitaire
active, c’est-à-dire une réplication virale active, une élévation constante des taux sériques
d’ALAT et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées
(voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
Posologie et mode d’administration
4.2
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par
le VIH et/ou le traitement de l’hépatite B chronique.
Posologie
VIH-1 et hépatite B chroniqueAdultes
et adolescents agés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 35 kg
La dose recommandée de Ténofovir disoproxil Zentiva pour le traitement du VIH ou pour le
traitement de l’hépatite B chronique est de 245 mg (un comprimé), à prendre une fois par jour, par
voie orale, avec de la nourriture.
La décision de traiter les patients pédiatriques (adolescents) doit être basée sur un examen approfondi
des besoins individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles
incluant la valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à
long terme avec un traitement continu doivent être mesurés au regard du risque d’un traitement
prolongé, incluant l’émergence de virus de l’hépatite B résistants et les incertitudes concernant
l’impact à long terme de la toxicité osseuse et rénale (voir rubrique 4.4).
L'élévation des taux sériques d’ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les
patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe
positive ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBe négative
Durée du traitement chez les patients adultes et adolescents atteints d’hépatite B chronique
La durée optimale de traitement n’est pas connue. L’arrêt du traitement peut être envisagé comme
suit :
-
Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au
moins 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et
indétectabilité de l’ADN du VHB avec détection d’anti-HBe sur deux prélèvements sériques
consécutifs espacés d’au moins 3 à 6 mois) ou jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la
mise en évidence d’une perte d’efficacité (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d’ALAT et
d’ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de
détecter toute rechute virologique tardive.
-
Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins
jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. Un
arrêt du traitement pourra être également envisagé après qu’une suppression virologique stable
est atteinte (c’est-à-dire pendant au moins 3 ans) à condition que les taux sériques d’ALAT et
d’ADN du VHB soient contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter
toute rechute virologique tardive. En cas de traitement prolongé d’une durée supérieure à 2
ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du
traitement choisi reste adaptée au patient.
L’arrêt du traitement n’est pas recommandé chez les patients adultes présentant une maladie hépatique
décompensée ou une cirrhose.
3
Population pédiatrique
Le ténofovir (principe actif du Ténofovir disoproxil Zentiva) plus faiblement dosé est également
utilisé pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans.
Ténofovir disoproxil Zentiva est uniquement disponible sous forme de comprimé pelliculés dosés à
245 mg, il ne convient pas à l’utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans. Il convient
alors de vérifier la disponibilité d’autres présentations.
La sécurité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 âgés de moins
de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Dose oubliée
Si un patient oublie de prendre une dose de Ténofovir disoproxil Zentiva et s’en aperçoit dans les 12
heures suivant l’heure de prise habituelle, il doit prendre Ténofovir disoproxil Zentiva dès que
possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de
prendre une dose de Ténofovir disoproxil Zentiva et s’en aperçoit plus de 12 heures après, et que
l’heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement
poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Ténofovir disoproxil Zentiva, il doit prendre un
autre comprimé. Si le patient vomit plus d’une heure après la prise de Ténofovir disoproxil Zentiva, il
est inutile qu’il prenne une autre dose.
Populations particulières
Personnes âgées
Il n’y a pas de données disponibles permettant d’établir une recommandation posologique pour les
patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l’exposition au ténofovir augmente chez les patients
insuffisants rénaux.
Chez l’adulte
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients adultes qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine
< 50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n’ont pas été évaluées en cas d’insuffisance
rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients adultes
présentant une insuffisance rénale, le ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s’il est jugé
que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80
ml/min)
Les données issues des études cliniques étayant l’administration d’une dose quotidienne unique de
245 mg de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère sont
limitées.
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine
de 30 à 49
ml/min)
Si une plus faible dose ne peut être prise, il est possible de prolonger les intervalles de prise des
comprimés pelliculés à 245 mg.
Il est possible d’administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures selon une
modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d’une dose unique chez
des sujets séronégatifs pour le VIH et non infectés par le VHB présentant différents degrés
d’insuffisance rénale, y compris insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, mais ceci
n’a pas été confirmé par des études cliniques. C’est pourquoi la réponse clinique au traitement et la
fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
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Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <
30
ml/min) et patients sous hémodialyse
Ce produit ne permet pas d’adapter les doses car il n’existe pas sous d’autres dosages, par conséquent,
l’utilisation dans ce groupe de patients n’est pas recommandée. Sans aucune alternative de traitement
disponible, il est possible de prolonger les intervalles de prise comme suit :
Insuffisance rénale sévère
: 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés toutes les 72 à 96
heures (administration deux fois par semaine).
Patients sous hémodialyse : 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés tous les 7 jours
après la fin d’une séance d’hémodialyse*.
Ces adaptations de l’intervalle entre les doses n’ont pas été confirmées dans le cadre d’études
cliniques. Les simulations indiquent que le prolongement de l’intervalle entre les administrations n’est
pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au
traitement. C’est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être
étroitement surveillées (voir rubriques 4.4 et 5.2).
* Généralement, une administration hebdomadaire sur la base de 3 séances d’hémodialyse par semaine
d’environ 4 heures chacune, ou après 12 heures d’hémodialyse cumulées.
Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une
clairance de la créatinine < 10 ml/min.
Population pédiatrique
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si Ténofovir disoproxil Zentiva est arrêté chez des patients atteints d’hépatite B chronique avec ou
sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe
d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Ténofovir disoproxil Zentiva doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture.
Dans des circonstances exceptionnelles chez les patients ayant des difficultés particulières à avaler,
Ténofovir disoproxil Zentiva peut exceptionnellement être administré après avoir délité le comprimé
dans au moins 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Informations générales
Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB
avant de débuter le traitement par ténofovir disoproxil (voir plus bas :
Co-infection par le VIH-1 et
l’hépatite B).
VIH-1
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
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être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Hépatite B chronique
Les patients devront être informés qu’il n’a pas été prouvé que le ténofovir disoproxil prévienne le
risque de transmission du VHB par contacts sexuels ou contamination par le sang. Des précautions
adaptées doivent continuer à être prises.
Co-administration d’autres médicaments
-
Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments
contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
-
Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
-
La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques
Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez les patients infectés par le VIH lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour.
Effets rénaux et osseux dans la population adulte
Effets rénaux
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance
rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y
compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du ténofovir disoproxil
dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
Surveillance rénale
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du
traitement par ténofovir disoproxil et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la
créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de
traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de
risque rénaux. Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus
fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient adulte recevant du ténofovir disoproxil,
l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie,
la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par le ténofovir
disoproxil doit aussi être envisagée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine
inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
L’interruption du traitement par ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation
progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation actuelle ou récente d’un
médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la
pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Si l’administration concomitante du
ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’effectuer une
surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
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traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si
Ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de
la fonction rénale.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant le ténofovir
disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé parle ritonavir ou le cobicistat.
Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez
les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec
un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.
Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments
sécrétés par la même voie d’élimination rénale, impliquant les protéines de transport
human organic
anion transporter
(hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant
néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire
et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres
pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale impliquant les
protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont co-administrés. A
moins d’être réellement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la
même voie d’élimination rénale n’est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être
évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
La tolérance rénale du ténofovir disoproxil n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients
adultes présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).
Patients adultes présentant une clairance de la créatinine <
50
ml/min, y compris les patients sous
hémodialyse
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients qui présentent une insuffisance rénale. Par conséquent, le ténofovir disoproxil devra être
utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques
potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 30 ml/min) et les patients nécessitant une hémodialyse, l’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas
recommandée. Si aucune alternative de traitement n’est disponible, l’intervalle entre les
administrations doit être adapté et la fonction rénale étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir rubrique
4.8).
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une réduction de la densité minérale osseuse (DMO).
Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines (GS-99-903) comparant le ténofovir
disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez des patients adultes naïfs
de traitement antirétroviral infectés par le VIH, de légères diminutions de la DMO au niveau de la
hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les
diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à
l’initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir
disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus
importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n’a pas été
augmenté et il n’a pas été constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours
des 144 semaines dans cette étude.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
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l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il convient d’envisager
d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque élevé
de fractures.
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicité rénale et osseuse. De plus, le
caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche
multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport
bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement
(notamment la décision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une supplémentation.
Effets rénaux
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les
patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à < 12 ans dans l’étude clinique GS-US-104-
0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l’initiation
du traitement et doit être surveillée au cours du traitement comme chez l’adulte (voir plus haut).
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique
recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y
compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La
détection ou la suspicion d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin
d’envisager une interruption du traitement par ténofovir disoproxil.
L’interruption du traitement par ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation
progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez l’adulte s’appliquent (voir plus haut).
Insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le traitement par ténofovir disoproxil ne doit pas être initié
chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui
développent une insuffisance rénale au cours du traitement.
Effets osseux
Ténofovir disoproxil Zentiva peut entrainer une diminution de la DMO. Les effets des variations de
DMO associées au ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures
sont incertains (voir rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit imposer une
consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Maladie hépatique
Les données concernant la tolérance et l’efficacité chez les patients ayant bénéficié d’une
transplantation hépatique sont très limitées.
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-
Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux
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ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l’objet d’une
surveillance étroite dans cette population de patients.
Exacerbations de l’hépatite
Exacerbations de la maladie au cours du traitement :
Les exacerbations spontanées de l’hépatite B
chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique
d’ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d’ALAT peut augmenter chez
certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces
élévations du taux sérique d’ALAT ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation de la
concentration sérique de la bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les patients atteints de
cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique suite à une
exacerbation de l’hépatite et doivent donc faire l’objet d’une étroite surveillance pendant le traitement.
Exacerbations de la maladie après l’arrêt du traitement :
Des exacerbations aiguës de l’hépatite ont
également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B. Les
exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d’ADN du VHB et
semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d’exacerbations sévères, parfois fatales,
ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan
clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contre l’hépatite B. Si
nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints
d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car une
exacerbation de l’hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s’avérer
fatales chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Co-infection par l’hépatite C ou D :
Aucunes données ne sont disponibles concernant l’efficacité du
ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B :
En raison du risque d’apparition d’une résistance du VIH, le
ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d’un traitement par association
appropriée d’antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours
d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction
hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas
d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être
envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d’ALAT peuvent faire partie du processus de
clairance du VHB lors du traitement par ténofovir, voir plus haut :
Exacerbations de l’hépatite.
Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat).
La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en présence d’un potentialisateur
pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-
administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
avec le ténofovir disoproxil administré en association avec un inhibiteur de protéase du VIH
potentialisé (p. ex., atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les
patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon
concomitante lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir et le
ténofovir disoproxil ainsi qu’un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin
de détecter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil.
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Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition
in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés
in utero
et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé
in utero
à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis
jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite chronique active auto-
immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Personnes âgées
Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration du ténofovir
disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.
10
Excipients
Ténofovir disoproxil Zentiva contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance
au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas
attendues, compte tenu des résultats des études
in vitro
ainsi que des données disponibles concernant
le mode d’élimination du ténofovir.
Utilisation concomitante non recommandée
Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du
ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique
4.4 et Tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de ténofovir disoproxil
avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion
tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par
ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un
médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides,
d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou
d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de
co-administration avec le ténofovir disoproxil.
Autres interactions
Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-
dessous (“↑”
représente une augmentation,
“↓”
une diminution,
“↔”
l’absence de changement,
“b.i.d.”
signifie deux fois par jour et
“q.d.”
une fois par jour).
11
Tableau 1 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autres médicaments
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d.)
Effets sur les concentrations de
Recommandation
médicament
concernant la
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l’ASC, la C
max
, la C
min
de ténofovir disoproxil
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Darunavir/Ritonavir
(300/100 b.i.d.)
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au ténofovir
pourrait potentialiser les effets
indésirables du ténofovir, dont les
Ténofovir :
troubles rénaux.
ASC :
↑ 37%
La fonction rénale doit être
C
max
:
↑ 34%
étroitement surveillée (voir
C
min
:
↑ 29%
rubrique 4.4).
Lopinavir/ritonavir :
Aucune adaptation de la
Aucun effet significatif sur les
posologie n’est recommandée.
paramètres pharmacocinétiques du L’exposition accrue au ténofovir
lopinavir/ritonavir. Ténofovir :
pourrait potentialiser les effets
ASC :
↑ 32%
indésirables du ténofovir, dont les
C
max
:
↔
troubles rénaux.
C
min
:
↑ 51%
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Darunavir :
Aucune adaptation de la
Aucun effet significatif sur les
posologie n’est recommandée.
paramètres pharmacocinétiques du L’exposition accrue au ténofovir
darunavir/ritonavir.
pourrait potentialiser les effets
Ténofovir :
indésirables du ténofovir, dont les
ASC :
↑ 22%
troubles rénaux.
C
min
:
↑ 37%
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Atazanavir :
ASC :
↓ 25%
C
max
:
↓ 28%
C
min
:
↓ 26%
12
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
INTIs
Didanosine
Effets sur les concentrations de
Recommandation
médicament
concernant la
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l’ASC, la C
max
, la C
min
de ténofovir disoproxil
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine a
entraîné une augmentation de 40 à
60% de l’exposition systémique à
la didanosine.
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine
n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
L’augmentation de l’exposition
systémique à la didanosine peut
augmenter le risque d’effets
indésirables liés à la didanosine.
Dans de rares cas, des
pancréatites et des acidoses
lactiques, parfois fatales, ont été
rapportées. La co-administration
du ténofovir disoproxil avec la
didanosine à une dose de 400 mg
par jour a été associée à une
baisse significative du taux de
CD4, pouvant être due à une
interaction intracellulaire ayant
pour effet d’augmenter les taux
de didanosine phosphorylée
(c’est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées
pour le traitement de l’infection
par le VIH 1, la co-administration
d’un plus faible dosage de
didanosine à 250 mg avec le
ténofovir disoproxil a été
associée à des taux élevés
d’échec virologique.
Le ténofovir disoproxil ne doit
pas être co-administré avec
l’adéfovir dipivoxil (voir
rubrique 4.4).
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative n’a été observée lors
de la co-administration du
ténofovir disoproxil avec
entécavir.
Adéfovir dipivoxil
ASC :
↔
C
max
:
↔
ASC :
↔
C
max
:
↔
Entécavir
13
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Lédipasvir/Sofosbuvir
Lédipasvir :
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC :
↑ 96%
Atazanavir/Ritonavir
C
max
:
↑ 68%
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
C
min
:
↑ 118%
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
Sofosbuvir :
1
(200 mg/245 mg q.d.)
ASC :
↔
C
max
:
↔
GS-331007
2
:
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↑ 42%
Atazanavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↑ 63%
Ritonavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↑ 45%
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↔
C
max
:
↑ 47%
C
min
:
↑ 47%
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Recommandation
concernant la
co- administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil,
y compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
14
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Lédipasvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Sofosbuvir :
ASC :
↓ 27%
C
max
:
↓ 37%
GS-331007
2
:
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Darunavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ritonavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↑ 48%
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↑ 50%
C
max
:
↑ 64%
C
min
:
↑ 59%
Recommandation
concernant la
co- administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil,
y compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
15
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Lédipasvir :
ASC :
↓ 34%
C
max
:
↓ 34%
C
min
:
↓ 34%
Sofosbuvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
GS-331007
2
:
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Éfavirenz :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↑ 98%
C
max
:
↑ 79%
C
min
:
↑ 163%
Recommandation
concernant la
co- administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au ténofovir
pourrait potentialiser les effets
indésirables associés au ténofovir
disoproxil, y compris les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
16
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Lédipasvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Sofosbuvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
GS-331007
2
:
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Rilpivirine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↑ 40%
C
max
:
↔
C
min
:
↑ 91%
Recommandation
concernant la
co- administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au ténofovir
pourrait potentialiser les effets
indésirables associés au ténofovir
disoproxil, y compris les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
17
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutégravir (50 mg q.d.) +
Emtricitabine/ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Sofosbuvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
GS-331007
2
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Lédipasvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Dolutégravir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↑ 65%
C
max
:
↑ 61%
C
min
:
↑ 115%
Recommandation
concernant la
co- administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au ténofovir
pourrait potentialiser les effets
indésirables associés au ténofovir
disoproxil, y compris les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
18
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Sofosbuvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
GS-331007
2
:
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↑ 42%
Velpatasvir :
ASC :
↑ 142%
C
max
:
↑ 55%
C
min
:
↑ 301%
Atazanavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↑ 39%
Ritonavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↑ 29%
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↔
C
max
:
↑ 55%
C
min
:
↑ 39%
Recommandation
concernant la
co- administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil,
y compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique
4.4).
19
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Sofosbuvir :
ASC: ↓28%
C
max
:
↓ 38%
GS-331007
2
:
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Velpatasvir :
ASC :
↔
C
max
:
↓ 24%
C
min
:
↔
Darunavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ritonavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↑ 39%
C
max
:
↑ 55%
C
min
:
↑ 52%
Recommandation
concernant la
co- administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil,
y compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique
4.4).
20
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Sofosbuvir :
ASC :
↓ 29%
C
max
:
↓ 41%
GS-331007
2
:
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Velpatasvir :
ASC :
↔
C
max
:
↓ 30%
C
min
:
↑ 63%
Lopinavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ritonavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↔
C
max
:
↑ 42%
C
min
:
↔
Recommandation
concernant la
co- administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
lopinavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil,
y compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique
4.4).
21
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltégravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Sofosbuvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
GS-331007
2 :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Velpatasvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Raltégravir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↓ 21%
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↑ 40%
C
max
:
↑ 46%
C
min
:
↑ 70%
Recommandation
concernant la
co- administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au ténofovir
pourrait potentialiser les effets
indésirables associés au ténofovir
disoproxil, y compris les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
22
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir :
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC :
↔
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténof C
max
:
↑ 38%
ovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007
2
:
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Velpatasvir :
ASC :
↓ 53%
C
max
:
↓ 47%
C
min
:
↓ 57%
Éfavirenz :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↑ 81%
C
max
:
↑ 77%
C
min
:
↑ 121%
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Recommandation
concernant la
co- administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
L’administration concomitante de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’éfavirenz pourrait diminuer la
concentration plasmatique de
velpatasvir.
La co-administration de
sofosbuvir/velpatasvir avec des
associations de traitement
contenant de l’éfavirenz n’est pas
recommandée.
23
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Sofosbuvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
GS-331007
2
:
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Velpatasvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Rilpivirine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↑ 40%
C
max
:
↑ 44%
C
min
:
↑ 84%
Recommandation
concernant la
co- administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au ténofovir
pourrait potentialiser les effets
indésirables associés au ténofovir
disoproxil, y compris les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
24
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir
(400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)
3
+
Darunavir (800 mg q.d.) +
Ritonavir (100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil (200 mg/245 mg
q.d.)
Effets sur les concentrations de
Recommandation
médicament
concernant la
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l’ASC, la C
max
, la C
min
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir :
L’augmentation des
ASC
: ↔
concentrations plasmatiques de
C
max :
↓ 30 %
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
C
min :
N/A
disoproxil,
2:
sofosbuvir/velpatasvir/voxilapr
GS-331007
évir et darunavir/ritonavir peut
ASC
: ↔
augmenter les effets
C
max :
↔
indésirables associés au
C
min :
N/A
ténofovir disoproxil, y compris
les troubles rénaux. La sécurité
Velpatasvir :
d’emploi du ténofovir
ASC
: ↔
disoproxil utilisé avec
C
max :
↔
sofosbuvir/velpatasvir/voxilapr
C
min :
↔
évir et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.
Voxilaprévir :
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
ASC
: ↑ 143 %
été établie.
C
max :
↑ 72 %
Cette association doit être
C
min :
↑ 300 %
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
Darunavir :
fréquente de la fonction rénale
ASC
: ↔
(voir rubrique 4.4).
C
max :
↔
C
min :
↓ 34 %
Ritonavir :
ASC
: ↑ 45 %
C
max :
↑ 60 %
C
min :
↔
Emtricitabine :
ASC
: ↔
C
max :
↔
C
min :
↔
Ténofovir :
ASC
: ↑ 39 %
C
max :
↑ 48 %
C
min :
↑ 47 %
25
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007
2
:
ASC :
↔
C
max
:
↓ 23%
Éfavirenz :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Effets sur les concentrations de
Recommandation
médicament
concernant la
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l’ASC, la C
max
, la C
min
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir :
Aucune adaptation de la
ASC :
↔
posologie n’est nécessaire.
C
max
:
↓ 19%
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir : ASC :
↔
C
max
:
↑ 25%
C
min
:
↔
1
Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée
(12 heures d’intervalle) a donné des résultats similaires.
2
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3
Étude menée avec un supplément de voxilaprevir 100 mg afin d’obtenir l’exposition au voxilaprevir
recherchée pour les patients infectés par le VHC.
Etudes menées avec d’autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-
administration du ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir,
saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l’association
contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.
Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité
du ténofovir (voir rubrique 5.2).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n’a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si
nécessaire.
Dans la littérature, il a été montré que l’exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième
trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le
ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l’immunoglobuline de l’hépatite B et du
vaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.
Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection
chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28
26
à 32 de gestation jusqu’à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu’à
12 mois après l’accouchement. Aucun signal de sécurité n’est ressorti de ces données.
Allaitement
De manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de
l’hépatite B à la naissance, une mère infectée par l’hépatite B peut allaiter son nourrisson.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel. en très faible quantité et l’exposition des nourrissons via
le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées,
aucun effet indésirable n’a été rapporté chez les nourissons allaités, et les mères infectées par le VHB
utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter.
En règle générale, il est déconseillé aux mères infectées par le VIH d’allaiter leur enfant de manière à
éviter la transmission du VIH au nouveau-né.
Fertilité
On dispose de données cliniques limitées relatives à l’effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les
études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du ténofovir disoproxil sur
la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement
par le ténofovir disoproxil.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
VIH-1 et hépatite B :
De rares cas d’effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et
des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi),
entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de
fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de
surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Ténofovir disoproxil Zentiva (voir rubrique
4.4).
VIH-1 :
Des effets indésirables associés au traitement par le ténofovir disoproxil en association avec
d’autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables
sont généralement des troubles gastro-intestinaux
légers à modérés. Environ 1% des patients adultes
traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables gastro-
intestinaux.
Hépatite B :
Des effets indésirables, le plus souvent légers, associés au traitement par le ténofovir
disoproxil sont attendus chez environ un quart des patients traités. Lors des études cliniques chez les
patients infectés par le VHB, l’effet indésirable survenu le plus fréquemment sous ténofovir disoproxil
a été la nausée (5,4%).
Une exacerbation aiguë de l’hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez
des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L’évaluation de la sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil est basée sur les données de tolérance
issues des études cliniques et de l’expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effets
indésirables sont présentés dans le Tableau 2.
27
Études cliniques sur le VIH-1 :
L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques sur le
VIH-1 est basée sur l’expérience acquise au cours de deux études, l’une réalisée chez 653 patients
prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement
comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443)
versus
placebo (n = 210), et l’autre, étude comparative
contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients naïfs recevant un traitement par le 245 mg de
ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et
l’éfavirenz pendant 144 semaines.
Études cliniques sur l’hépatite B :
L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques
sur le VHB est principalement basée sur l’expérience acquise au cours de deux études comparatives
contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patients adultes atteints d’hépatite B chronique et
d’une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par 245 mg de
ténofovir disoproxil 245 mg par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les
effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient en
conformité avec le profil de sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil. Après une baisse initiale
d’environ -4,9 ml/min (selon l’équation de Cockroft-Gault) ou -3,9 ml/min/1,73 m2 (selon l’équation
modification of diet in renal disease
[MDRD ]) au bout des 4 premières semaines de traitement, la
baisse annuelle de la fonction rénale rapportée chez les patients traités par le ténofovir disoproxil après
l’initiation du traitement a été de -1,41 ml/min par an (selon l’équation de Cockroft-Gault) et de -
0,74 ml/min/1,73 m2 par an (selon l’équation MDRD).
Patients présentant une maladie hépatique décompensée :
Le profil de sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre
d’une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients
adultes ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l’emtricitabine plus ténofovir
disoproxil (n = 45) ou par l’entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement à cause d’un
effet indésirable ;
chez 9% des patients,
une augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥
0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé au cours des 48
premières semaines de traitement ; il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les
groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Après 168
semaines, 16% (7/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 4% (2/45) des patients du groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14% (3/22) des patients
du groupe entécavir ont arrêté le
traitement en raison d’effets indésirables. Treize pour cent (6/45) des patients du groupe ténofovir
disoproxil, 13% (6/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9% (2/22) des
patients du groupe entécavir ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥
0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
À la semaine 168, dans cette population de patients présentant une maladie hépatique décompensée, le
taux de
mortalité était de 13% (6/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 11% (5/45) dans le groupe
emtricitabine plus de ténofovir disoproxil et 14% (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux de
carcinome hépatocellulaire était de 18% (8/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 7% (3/45) dans le
groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9% (2/22) dans le groupe entécavir.
Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) élevé à l’initiation du traitement sont
exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d’une hépatite B chronique résistante à la lamivudine :
Aucun nouvel effet
indésirable lié au ténofovir disoproxil n’a été identifié lors d’une étude randomisée en double aveugle
(GS-US-174-0121) au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu un traitement
par le ténofovir disoproxil (n = 141) ou par l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 139)
pendant 240 semaines.
Les effets indésirables susceptibles d’être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci-
dessous en fréquence par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables
28
très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares
(≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil sur la
base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence
Ténofovir disoproxil
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :
hypophosphatémie
1
Peu fréquent :
hypokaliémie
1
Rare :
acidose lactique
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
vertiges
Fréquent :
céphalées
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
diarrhées, vomissements, nausées
Fréquent :
douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences
Peu fréquent :
pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
augmentation des transaminases
Rare :
stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :
rash
Rare:
angiœdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Peu fréquent :
rhabdomyolyse
1
, faiblesse musculaire
1
Rare :
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et
pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)
1, 2
,
myopathie
1
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent :
élévation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y
compris syndrome de Fanconi)
Rare :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire
aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aigüe)
2
, diabète
insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent :
asthénie
Fréquent :
fatigue
1
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette
situation, il n’est pas considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la
commercialisation mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans
le cadre du programme d’accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été
estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au ténofovir
disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès
étendu (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables particuliers
VIH-1 et hépatite B :
Insuffisance rénale
Ténofovir disoproxil Zentiva pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la
fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8
Résumé du profil de sécurité d’emploi).
La tubulopathie
rénale proximale s’est généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil.
Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement
29
résolue malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale
(comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée
au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent
un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir
disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients
atteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant
connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère
au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
VIH–1 :
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite chronique active auto-immune) ont également été
rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir
plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Hépatite B :
Exacerbations de l’hépatite en cours de traitement
Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside, des élévations d’ALAT sous
traitement > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées
chez 2,6% des patients traités par le
ténofovir disoproxil. Les élévations d’ALAT sont apparues avec
un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans
la majorité des cas, ont été associées à une réduction
≥
2 log
10
copies/ml de la charge virale précédant
l’élévation d’ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est
recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’exacerbations de l’hépatite
ont été observés après l’arrêt du traitement anti-VHB (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
VIH-1
L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et
GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par le VIH-
1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement
comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique
5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement par le
ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études cliniques avec le ténofovir
disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8,
Tableau récapitulatif des effets indésirables,
et 5.1).
30
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez
les adolescents infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du
ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les
enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets dont le traitement a été
changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les patients qui ont
poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques
(9,0 %)
exposés au ténofovir
disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines) ont arrêté le médicament de
l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients
(5,6 %) ont présenté des analyses
biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le
traitement par le ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtration
glomérulaire (DFG) estimé comprises entre 70 et 90 ml/min/1,73 m
2
. Parmi eux, 3 patients ont
présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s’est améliorée après l’arrêt du
ténofovir disoproxil.
Hépatite B chronique
L’évaluation des effets indésirables est basée sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0115)
réalisée chez 106 patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) atteints d’hépatite B chronique recevant
un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54) pendant 72 semaines.
Les effets indésirables observés chez les patients adolescents qui ont reçu le traitement par le ténofovir
disoproxil étaient comparables à ceux qui ont été observés dans les études cliniques menées sur le
ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8,
Tableau récapitulatif des effets indésirables,
et
5.1).
Des baisses de DMO ont été observées chez les adolescents infectés par le VHB. Les Z-scores de
DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés
chez les sujets ayant reçu un placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Autre(s) population(s) particulière(s)
Personnes âgées
Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration du ténofovir
disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale et traités par
Ténofovir disoproxil Zentiva (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est
pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.
4.9
Surdosage
Symptômes
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations
toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en
œuvre.
31
Prise en charge
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est
de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique; inhibiteurs nucléosidiques et
nucléotidiques de la transcriptase inverse,
Code ATC : J05AF07.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Le phosphate de ténofovir disoproxil est le sel phosphate de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le
ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue
nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif,
le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de
manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les
cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non
activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB
par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation
dans l’ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible
inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovir s’est également avéré sans effet sur la
synthèse de l’ADN mitochondrial ou sur la production d’acide lactique lors des tests
in vitro,
pour des
concentrations allant jusqu’à 300 μmol/l.
Données relatives au VIH
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH :
La concentration de ténofovir nécessaire pour produire
une inhibition de 50% (CE50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1IIIB
est comprise entre 1
et 6 μmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s’élève à 1,1 μmol/l vis-à-vis
des isolats
primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des
VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIHBaL dans les monocytes/macrophages
primaires. Le ténofovir montre également une activité
in vitro
vis-à-vis du VIH-2, avec une CE50 de
4,9 μmol/l dans les cellules MT-4.
Résistance :
Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase
inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées
in vitro
et chez certains patients (voir :
Efficacité et sécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par
des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par
ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir,
celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir.
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l’activité anti-VIH du ténofovir
disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs
nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances
associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la
transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.
Efficacité et sécurité cliniques
Les effets du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités et naïfs de
traitement ont été démontrés au cours d’études cliniques d’une durée respective de 48 et 144 semaines.
Dans l’étude GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir
disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. A l’initiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de
427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log
10
copies/ml (78% des patients avaient une
charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans.
32
L’analyse génotypique d’isolats de VIH obtenus à l’initiation du traitement chez 253 patients a révélé
que 94% des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1
aux inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations
de résistance aux inhibiteurs de protéases
et 48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge
virale par rapport à la charge virale à l’initiation du traitement (DAVG
24
) était respectivement de -0,03
log
10
copies/ml et -0,61 log
10
copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir disoproxil
245 mg (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur du groupe
ténofovir disoproxil 245 mg en terme de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la
semaine 24 (DAVG
24
) par rapport à l’initiation du traitement, du taux de CD4 (+13 cellules/mm3 dans
le groupe ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules/mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008).
La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG
48
a été de -0,57 log
10
copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50
copies/ml était respectivement de 41% et 18%). Huit, soit 2% des patients traités par
le ténofovir
disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
L’étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l’efficacité et
la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg
versus
la stavudine chacun en association avec la
lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3, le taux plasmatique initial
moyen d’ARN du VIH-1 était de 4,91 log
10
copies/ml, 19% des patients avaient une infection par le
VIH-1 symptomatique
et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux
initial d’ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une
charge virale initiale > 100 000
copies/ml et 39% avaient des nombres
de CD4 < 200 cellules/ml.
L’analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement
antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec
une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était
respectivement de 80% et 76%, dans le bras
ténofovir disoproxil 245 mg
comparé à 84% et 80% dans
le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à
400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras
ténofovir disoproxil
245 mg
comparé à 64% et 63% dans le bras stavudine.
La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par
rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log
10
copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et
stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires à 144
semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log
10
copies/ml ; +263 et +283 cellules/mm3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Une réponse homogène au
traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée, quels que soient le taux initial d’ARN du
VIH-1 et le nombre initial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe
ténofovir
disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7% contre 0,7%). La résistance à l’éfavirenz
ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été
concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation K65R dans
le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, 7 pendant les 48 premières semaines de l’essai et le dernier à la
semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s’est développée jusqu’à 144 semaines. Une
mutation du génome viral K70E a été rapportée chez un patient inclus dans le bras ténofovir
disoproxil. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n’ont mis en évidence aucun autre
mode de résistance au ténofovir.
Données relatives au VHB
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB :
L’activité antivirale
in vitro
du ténofovir vis-à-vis du
VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont été
33
comprises entre 0,14 et 1,5 μmol/l, avec des valeurs de la CC50 (concentration amenant une
cytotoxicité de 50%)
>
100 μmol/l.
Résistance :
Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB
exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et
la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage.
Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V
associées à une résistance à l’entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle
du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées
à une résistance à l’adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de
type sauvage. Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des
valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
Efficacité et sécurité cliniques
La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et
décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les
adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités
incluaient des patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients
prétraités par l’adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude. Le bénéfice apporté a
aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d’une maladie
hépatique compensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique
compensée à 48 semaines
(études GS-US-174-0102
et GS-US-174-0103)
Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le
ténofovir disoproxil et l’adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d’une maladie hépatique
compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L’étude GS-US-174-0103 a été menée chez
266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L’étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375
patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s’est avéré significativement supérieur à l’adéfovir
dipivoxil s’agissant du critère principal d’efficacité, la réponse complète (définie comme un taux
d’ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de
Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaison avec le traitement par
adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse
histologique (définie comme une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell
d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le Tableau
3 ci-dessous).
Lors de l’étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le
groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux
d’ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l’AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-
dessous).
34
Tableau 3 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 48
Etude 174-0102
(AgHBe négatifs)
Ténofovir
Adéfovir
disoproxil
dipivoxil
245 mg
10 mg
n = 250
n = 125
Etude 174-0103
(AgHBe positifs)
Ténofovir
Adéfovir
disoproxil
dipivoxil
245 mg
10 mg
n = 176
n = 90
Paramètre
Réponse
71*
49
67*
12
complète
(%)
a
Histologie
Réponse
histologique
72
69
74
68
b
(%)
Réduction médiane du
taux d’ADN du VHB par
-4,7*
-4,0
-6,4*
-3,7
rapport au taux initial
c
(log
10
copies/ml)
ADN du VHB
(%)
< 400 copies/ml
93*
63
76*
13
(< 69 UI/ml)
ALAT
(%)
76
77
68*
54
ALAT normalisée
d
Sérologie
(%)
Négativation AgHBe/
n/a
n/a
22/21
18/18
séroconversion HBe
Négativation AgHBs/
0/0
0/0
3*/1
0/0
séroconversion HBs
* valeur de p
versus
adéfovir dipivoxil < 0,05,
a
Réponse complète définie comme un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et une amélioration du
score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de
fibrose de Knodell,
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans
détérioration du score de fibrose de Knodell,
c
La réduction médiane du taux d’ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la
différence entre le taux initial d’ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test,
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait
uniquement les patients dont le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
n/a= non applicable.
L’administration du ténofovir disoproxil a été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml]; ce qui
correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par
comparaison avec l’adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91%,
56% et étude GS-US-174-
0103 ;
69%, 9%, respectivement).
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un
nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les
patients présentant initialement un taux d’ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les
études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un
nucléoside, 49 avaient
reçu précédemment de la lamivudine. 73% des patients prétraités par un
nucléoside et 69% des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète
au traitement ;
90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs
de traitement
par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous les
patients dont le taux d’ALAT était normal initialement et 88% des patients dont le taux d’ALAT était
initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml.
35
Expérience au-delà
de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103
Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été
traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, soit par adéfovir
dipivoxil 10 mg) de poursuivre l’étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert
du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103,
respectivement 77% et
61% des patients ont continué l’étude jusqu’à la semaine 384. La suppression
virale et les réponses
biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les
patients traités par ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
Tableau 4 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Paramètre
a
Semaine
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
Sérologie (%)
Négativation AgHBe/
séroconversion HBe
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Ténofovir disoproxil 245 mg
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de
n = 250
ténofovir disoproxil 245 mg
n = 125
b
e
g
i
l
o
96
144 192 240 288 384 96
c
144
f
192
h
240 288
m
384
p
j
90
72
87
73
84
67
83
70
80
68
74
64
89
68
88
70
87
77
84
76
84
74
76
69
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
Négativation AgHBs/
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1
n
0/0 0/0 0/0 0/0
k
1/1
n
1/1
n
séroconversion HBs
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû
arrêter l’étude avant la 384ème semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole,
ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait
uniquement les patients dont le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
g
48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
h
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
k
Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine
240 et était toujours présent dans l’étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation
de l’AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à la visite suivante.
l
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
m
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
36
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier
excluant les données collectées après l’ajout de l’emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir
disoproxil (KM-ténofovir disoproxil).
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
n/a = non applicable
n
Tableau 5 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Paramètre
a
Semaine
ADN du VHB
(%)
< 400 copies/ml (< 69 UI/ml)
ALAT
(%)
ALAT normalisée
d
Sérologie
(%)
Négativation AgHBe/ séroconversion
HBe
Etude 174-0103 (AgHBe positifs)
Ténofovir disoproxil
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi
245 mg
de ténofovir disoproxil 245 mg
n = 176
n = 90
b
e
h
j
o
c
f
96 144 192 240 288 384 96
144 192
i
240
k
288
n
384
p
m
76 72 68 64 61 56
60 55 56 46 47 47
26/ 29/ 34/ 38/ 37/ 30/
23 23 25 30 25 20
74
65
24/
20
71
61
33/
26
72 66
59 56
65 61
57 56
36/ 38/ 40/ 35/
30 31 31 24
Négativation AgHBs/ séroconversion 5/ 8/ 11/ 11/ 12/ 15/
6/
8/
8/ 10/ 11/ 13/
g
g
l
l
l
g
HBs
4 6 8 8 8
12
5
7
7
g
10
l
10
l
11
l
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû
arrêter l’étude avant la 384ème semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole,
ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait
uniquement les patients dont le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
g
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant
les données collectées après l’ajout de l’emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil
(KM-ITT).
h
48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
k
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
l
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant
les données collectées après l’ajout de l’emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil
(KM-ténofovir disoproxil).
m
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
37
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
n
Les données de la biopsie du foie à l’inclusion dans l’étude et à la semaine 240 étaient disponibles
pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-
0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des
patients initialement sans cirrhose et
99% (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient
soit une absence d’évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d’Ishak). Sur les 94
patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d’Ishak :
entre 5 et 6), 26%
(24) n’ont présenté
aucun changement du score de fibrose d’Ishak et 72% (68) ont présenté une régression de la cirrhose à
la semaine 240 avec une réduction d’au moins 2 points du score de fibrose d’Ishak.
Tableau 6 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapport à l’inclusion dans l’étude
Etude 174-0103
(AgHBe positifs)
Ténofovir
Adéfovir dipivoxil
Ténofovir
Adéfovir dipivoxil
disoproxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 10 mg suivi de ténofovir
245 mg
disoproxil 245 mg
245 mg
disoproxil 245 mg
c
d
c
n = 250
n = 125
n = 176
n = 90
d
Réponse
88
85
90
92
a,b
histologique
(%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a
La population prise en compte pour l’analyse histologique comprenait uniquement les patients pour
lesquels les données de biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la
semaine 240. Les réponses après ajout d’emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deux
études).
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans
détérioration du score de fibrose de Knodell.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies d’une phase allant
jusqu’à 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
d
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d’une phase allant jusqu’à
192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par
la lamivudine
Lors d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil
245 mg chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et par l’hépatite B chronique avec traitement
antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sérique moyens initiaux d’ADN du VHB
chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir ont été de 9,45 log
10
copies/ml (n = 27). Chez les
patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d’ADN du VHB
par rapport au taux initial de 5,74 log
10
copies/ml. En outre, 61% des patients présentaient un taux
d’ALAT normal à la semaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante (étude GS-US-174-
0106)
L’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou du ténofovir disoproxil 245 mg associé à
200 mg d’emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle
(étude GS-US-174-0106) chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une
virémie persistante (taux d’ADN du VHB
≥
1 000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil
10 mg
pendant plus de 24 semaines. A l’initiation de l’étude, 57% des patients randomisés dans le
groupe ténofovir disoproxil,
versus
60% des patients randomisés dans le groupe traité par l’association
38
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs)
emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la
semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le
ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du
VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml),
versus
69% (36/52) des patients traités par l’association
emtricitabine et ténofovir disoproxil (p =
0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le
ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ;
ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB),
versus
60% (31/52) des patients traités par l’association emtricitabine et
ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les
comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car
les investigateurs avaient la possibilité d’intensifier le traitement en passant à un traitement ouvert par
l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport
bénéfice/risque de la bithérapie associant l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil chez les patients
présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée à 48 semaines
(étude GS-US-174-0108)
L’étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la
tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil
(n = 45), et de l’entécavir (n = 22), chez des patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-
Pugh-Turcotte (CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d’ADN du VHB de 5,8 log
10
copies/ml et un taux
sérique d’ALAT de 61 U/l à l’initiation de l’étude. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients
avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20% (9/45) des
patients avaient reçu un traitement antérieur
par l’adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%)
présentaient des mutations associées à une résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à
l’initiation de l’étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de tolérance associant
l’arrêt du traitement du fait d’un effet indésirable et l’augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥
0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score CPT était ≤ 9, 74% (29/39) des patients du
groupe traité par le
ténofovir disoproxil
et 94% (33/35) des patients du groupe traité par l’emtricitabine plus
ténofovir
disoproxil ont atteint un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives
sur la comparaison de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil
versus
ténofovir disoproxil (voir
Tableau 7 ci-dessous).
Tableau 7 : Paramètres de sécurité d’emploi et d’efficacité chez les patients décompensés à la
semaine 48
Paramètre
Étude 174-0108
Ténofovir
disoproxil
245 mg
(n = 45)
3 (7%)
Emtricitabine
200 mg/ ténofovir
disoproxil 245 mg
(n = 45)
2 (4%)
Entécavir
(0,5 mg ou
1 mg)
n = 22
2 (9%)
Arrêt permanent du médicament de
l’étude à cause de l’apparition d’un
effet indésirable durant le traitement
n (%)
a
Augmentation confirmée de la
créatinine sérique
≥
0,5 mg/dl par
rapport à l’initiation de l’étude ou
taux confirmé de phosphate sérique
< 2 mg/dl
n (%)
b
ADN du VHB n (%)
< 400 copies/ml
n (%)
4 (9%)
3 (7%)
1 (5%)
31/44 (70%)
36/41 (88%)
16/22 (73%)
39
ALAT n (%)
31/41 (76%)
12/22
(55%)
ALAT normal
Baisse
≥
2 points du score CPT par
7/27 (26%)
12/25 (48%)
5/12 (42%)
rapport à l’initiation de l’étude
n (%)
Evolution moyenne du score CPT par
-0,8
-0,9
-1,3
rapport à l’initiation de l’étude
Evolution moyenne du score MELD
-1,8
-2,3
-2,6
par rapport à l’initiation de l’étude
a
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir
versus
le groupe
entécavir = 0,622,
b
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir
versus
le groupe
entécavir = 1,000.
Expérience au-delà
de 48 semaines dans l’étude GS-US-174-0108
Selon une analyse définissant les patients en échec thérapeutique comme les patients n’ayant pas
terminé leur traitement ou ayant changé de traitement, 50% (21/42) des patients recevant le
ténofovir
disoproxil,
76% (28/37) des patients recevant l’emtricitabine
plus le ténofovir disoproxil
et 52%
(11/21) des patients recevant l’entécavir ont obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la
semaine 168.
Expérience acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d’un VHB résistant à la lamivudine
(étude GS-US-174-0121)
L’efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ont été évaluées dans le cadre d’une
étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) conduite chez des patients AgHBe positifs et
AgHBe négatifs (n = 280) présentant une maladie hépatique compensée, une virémie (taux d’ADN du
VHB
≥
1 000 UI/ml), et une résistance à la lamivudine mise en évidence par analyse génotypique
(rtM204I/V +/- rtL180M). Seuls cinq patients présentaient des mutations associées à une résistance à
l’adéfovir à l’initiation de l’étude. Cent quarante-et-un et 139 patients adultes ont été randomisés
respectivement dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et dans le groupe traité par
l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil. Les caractéristiques démographiques à l’initiation de
l’étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement :
à l’initiation de l’étude, 52,5% des
patients étaient AgHBe négatifs, 47,5% étaient AgHBe positifs, le taux moyen d’ADN du VHB était
de 6,5 log
10
copies/ml et le taux d’ALAT moyen était de 79 U/l.
Après 240 semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83%) randomisés dans le groupe traité par le
ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB <
400 copies/ml et 51 patients sur 79 (65%)
ont présenté une normalisation du taux d’ALAT. Après 240 semaines de traitement par l’emtricitabine
plus le ténofovir disoproxil,
115 patients sur 139 (83%) ont présenté un taux d’ADN du VHB
< 400
copies/ml et 59 patients sur 83 (71%) ont présenté une normalisation du taux d’ALAT.
Parmi les
patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 16 patients sur 65
(25%) ont présenté une perte de l’AgHBe et 8 patients sur 65 (12%) ont présenté une séroconversion
anti-HBe au cours des 240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe
traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil,
13 patients sur 68 (19%) ont présenté une perte
de l’AgHBe et 7 patients sur 68 (10%) ont présenté une séroconversion anti-HBe
au cours des 240
semaines. Deux patients randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil ont présenté une
perte de l’AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas de séroconversion anti-HBs. Cinq patients
randomisés dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil ont présenté une perte
de l’AgHBs et 2 de ces 5 patients ont présenté une séroconversion anti-HBs.
Résistance clinique
Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi
d’un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du
VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés
chez tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39),
40
Étude 174-0108
25/44 (57%)
96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil
en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a
été identifiée.
Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d’un
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB
ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez
tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96
(n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en
monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée.
Dans l’étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont reçu du ténofovir
disoproxil pendant une période allant jusqu’à 168 semaines. Des données génotypiques obtenues à
partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement étaient disponibles
pour 6/8 patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48. Aucune
substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans
ces isolats. Une analyse génotypique a été réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après
la semaine 48. Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil
n’a été détectée chez ces patients.
Dans l’étude GS-US-174-0121, 141 patients présentant des mutations associées à une résistance à la
lamivudine à l’initiation de l’étude ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu’à
240 semaines. Au total, 4 patients ont présenté un épisode virémique (taux d’ADN du VHB > 400
copies/ml) lors de leur dernière évaluation sous ténofovir disoproxil. Des données de séquençage
obtenues à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement étaient
disponibles pour 2 de ces 4 patients. Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au
ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations
associées à une résistance à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont reçu dans un premier temps du
ténofovir disoproxil en aveugle pendant une période allant jusqu’à 72 semaines, puis un relais par le
ténofovir disoproxil en ouvert a été effectué chez 51/52 patients (groupe ténofovir-disoproxil-ténofovir
disoproxil). Des analyses génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce
groupe présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6), à la semaine 72
(n = 5), à la semaine 96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) et à la semaine 192 (n = 3). Cinquante-quatre
patients (dont 2 présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine à l’initiation de
l’étude) ont dans un premier temps reçu le placebo en aveugle pendant 72 semaines, puis 52/54
patients ont reçu le ténofovir disoproxil (groupe PLB-ténofovir disoproxil). Des analyses génotypiques
de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un taux d’ADN du VHB
> 400 copies/ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la semaine 192 (n = 8). Aucune
substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans
ces isolats.
Population pédiatrique
VIH-1 :
Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18
ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en
association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le bénéfice du
ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques
d’ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de
l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques comparatives
(voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité
minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au
niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du
Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au
41
niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les
groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le
groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe
ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO
(définie par une perte >
4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par
ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -
0,458 pour l’ensemble du corps.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la
zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À
la semaine
48, 83% des patients du groupe de traitement par le
ténofovir disoproxil
et 92% des
patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du
VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus
élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données
manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe de traitement par le
ténofovir disoproxil et
94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le
ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités
par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (>
4%) de DMO au niveau du
rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -
0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques
(9,0 %)
exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux.
Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une
tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil
(exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Hépatite B chronique :
Dans l’étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe
positifs âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection chronique par le VHB [ADN du VHB
≥
10
5
copies/ml, élévation des taux sériques d’ALAT (≥ 2 x LSN) ou antécédents d’élévation des taux
sériques d’ALAT au cours des 24 derniers mois] ont reçu pendant 72 semaines soit du ténofovir
disoproxil 245 mg (n = 52) soit un placebo (n = 54). Les patients devaient être naïfs de traitement par
le ténofovir disoproxil, mais pouvaient avoir reçu des traitements à base d’interféron (plus de 6 mois
avant la sélection dans l'étude) ou tout autre traitement nucléosidique/nucléotidique oral anti-VHB ne
contenant pas du ténofovir disoproxil (plus de 16 semaines avant la sélection dans l'étude). À la
semaine 72, 88% (46/52) des patients du groupe traité par le
ténofovir disoproxil
et 0% (0/54) des
patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quatorze
pour cent (26/35) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT normalisé
à la semaine 72, contre 31% (13/42) des patients du groupe placebo. La réponse au traitement par le
ténofovir disoproxil était comparable chez les patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide (n = 20)
et chez les patients prétraités par un nucléos(t)ide (n = 32), y compris les patients résistants à la
lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide,
84% des patients prétraités par un nucléos(t)ide et 83% des patients résistants à la lamivudine ont
42
obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 72. Trente-et-un des 32 patients
prétraités par un nucléos(t)ide avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine. À la semaine 72,
96% (27/28) des patients en phase immunitaire active (ADN du VHB ≥
10
5
copies/ml, ALAT sérique
> 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil
et 0% (0/32) des patients du groupe
placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) des
patients en phase immunitaire active dans le groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT
normal à la semaine 72, contre 34% (11/32) des patients du groupe placebo.
Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait recevoir un traitement
par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’à la semaine 192. Après la semaine 72, la suppression
virologique était maintenue chez les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant la période en
double aveugle puis en ouvert (groupe ténofovir-disoproxil-ténofovir disoproxil) :
86,5% (45/52) des
patients du groupe ténofovir-disoproxil-ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo durant la période en double
aveugle, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté
brusquement après le relais par le ténofovir-disoproxil en ouvert (groupe PLB-ténofovir-disoproxil) :
74,1% (40/54) des patients du groupe PLB-ténofovir-disoproxil
présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de patients présentant une normalisation du taux
d’ALAT à la semaine 192 dans le groupe ténofovir-disoproxil-ténofovir disoproxil
était de 75,8%
(25/33) parmi ceux qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion et de 100,0% (2 patients sur 2) parmi ceux
qui étaient AgHBe négatifs à l’inclusion. Après 192 semaines, le pourcentage de patients présentant
une séroconversion HBe était comparable dans les groupes ténofovir-disoproxil-ténofovir disoproxil et
PLB-ténofovir-disoproxil
(37,5% et 41,7%, respectivement).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0115 sont
résumées dans le Tableau 8 :
Tableau 8 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à la semaine 72 et à la semaine
192
Inclusion
Ténofovir-
PLB-
disoproxil-
ténofovir-
ténofovir
disoproxil
disoproxil
-0,42
(0,762)
n/a
-0,19
(1,110)
n/a
-0,42
(0,762)
n/a
-0,23
(0,859)
n/a
Semaine 72
Ténofovir-
PLB-
disoproxil-
ténofovir-
ténofovir
disoproxil
disoproxil
-0,49
(0,852)
-0,06
(0,320)
-0,36
(1,077)
-0,16
(0,355)
1,9%
(1 patient)
0%
-0,23
(0,893)
0,10
(0,378)
-0,12
(0,916)
0,09
(0,349)
Semaine 192
Ténofovir-
PLB-
disoproxil-
ténofovir-
ténofovir
disoproxil
disoproxil
-0,37
(0,946)
0,02
(0,548)
-0,38
(0,934)
-0,16
(0,521)
3,8%
(2 patients)
0%
-0,44
(0,920)
-0,10
(0,543)
-0,42
(0,942)
-0,19
(0,504)
3,7%
(2 patients)
1,9%
(1 patient)
Score Z moyen (écart-type)
de DMO au niveau du
rachis lombaire
a
Variation depuis l’inclusion
du score Z moyen (écart-
type) de DMO au niveau du
rachis lombaire
a
Score Z moyen (écart-type)
de DMO pour l’ensemble
du corps
a
Variation depuis l’inclusion
du score Z moyen (écart-
type) de DMO pour
l’ensemble du corps
a
Diminution d’au moins 6%
de la DMO au
niveau rachis lombaire
b
Diminution d’au moins 6%
de la DMO pour l’ensemble
du corps
b
n/a
n/a
n/a
n/a
0%
0%
43
Augmentation moyenne
en
%
de la DMO au niveau
n/a
n/a
5,14%
du rachis lombaire
Augmentation moyenne
en
%
de la DMO pour
n/a
n/a
3,07%
l’ensemble du corps
n/a = non applicable.
a
Scores Z de DMO non corrigés en fonction de la taille et du poids.
b
Critère principal de jugement de tolérance à 72 semaines.
Inclusion
Ténofovir-
PLB-
disoproxil-
ténofovir-
ténofovir
disoproxil
disoproxil
Semaine 72
Ténofovir-
PLB-
disoproxil-
ténofovir-
ténofovir
disoproxil
disoproxil
8,08%
5,39%
Semaine 192
Ténofovir-
PLB-
disoproxil-
ténofovir-
ténofovir
disoproxil
disoproxil
10,05%
6,09%
11,21%
7,22%
Dans l’étude GS-US-174-0144, 89 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 2 à < 12 ans
atteints d’hépatite B chronique ont été traités par ténofovir disoproxil 6,5 mg/kg jusqu’à une dose
maximale de 245 mg (n = 60) ou par placebo (n = 29) une fois par jour pendant 48 semaines. Les
patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovir disoproxil, avec un taux d’ADN du VHB >
10
5
copies/ml (~ 4,2 log
10
UI/ml) et d’ALAT > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) à la
sélection. À la semaine 48, 77 % (46 sur 60) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et
7 % (2 sur 29) des patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml
(69 UI/ml). Soixante-six pour cent (38 sur 58) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient
un taux d’ALAT normalisé à la semaine 48, versus 15 % (4 sur 27) des patients du groupe placebo.
Vingt-cinq pour cent (14 sur 56) des patients du groupe traité par le ténofovir
disoproxil et 24 % (7 sur
29) des patients du groupe placebo présentaient une séroconversion AgHBe à la semaine 48.
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients naïfs de traitement
et les patients prétraités,
76 % (38/50) des patients naïfs de traitement et 80 % (8/10) des patients
prétraités ayant présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La
réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été également comparable chez les patients qui étaient
AgHBe négatifs et les patients qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion, 77 % (43/56) des patients
AgHBe positifs et 75,0 % (3/4) des patients AgHBe négatifs ayant présenté un taux d’ADN du VHB
<
400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La répartition des génotypes du VHB à l’inclusion était
comparable entre les groupes ténofovir disoproxil et placebo. La majorité des patients étaient de
génotype C (43,8 %) ou D (41,6 %) et de façon moins fréquente
et comparable de génotypes A et B
(6,7 % pour chacun). Seul 1 patient randomisé dans le groupe ténofovir disoproxil était de génotype E
à l’inclusion dans l’étude. En général, les réponses au traitement par ténofovir disoproxil étaient
comparables pour les génotypes A, B, C et E [75-100
% des patients ont présenté un taux d’ADN du
VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48] avec un taux de réponse plus faible chez les
patients présentant une infection de génotype D (55 %).
44
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0144 sont
résumées dans le Tableau 9 :
Tableau 9 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion et à la semaine 48
Inclusion
Ténofovir
PLB
disoproxil
Score Z moyen (écart-type) de DMO au niveau du
rachis lombaire
a
Variation depuis l’inclusion du score Z moyen
(écarttype) de DMO moyen au niveau du rachis
lombaire
a
Score Z moyen (écart-type) de DMO pour
l’ensemble du corps
a
Variation depuis l’inclusion du score Z moyen
(écarttype) de DMO pour l’ensemble du corps
a
Diminution d’au
moins 4 % de la
DMO au niveau du
rachis lombaire
Diminution d’au
moins 4 % de la
DMO pour
l’ensemble du corps
Augmentation
moyenne en % de
la DMO au niveau
Du rachis lombaire
Augmentation
moyenne en % de la
DMO pour l’ensemble du corps
0.02
(0.977)
NA
0.11
(0.743)
NA
-0.29
(1.229)
NA
−0.05
(1.497)
NA
Semaine 48
Ténofovir
PLB
disoproxil
-0.11
(0.983)
-0.12 (0.411)
-0.34
(0.939)
−0.18
(0.334)
18.3%
(11 patients)
6.7%
(4 patients)
3.8%
4.5%
-0.11
(1.234)
0.14 (0.330)
0.20
(1.299)
0.22
(0.446)
6.9%
(2 patients)
0%
7.6%
8.9%
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA = non applicable.
a
Scores Z de DMO uniquement disponibles pour un ensemble limité de patients ayant des données de
référence correspondantes
b
Critère de jugement secondaire jusqu’à la semaine 48.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec ténofovir disoproxil dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en
cas d’infection par le VIH-1 et d’hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé,
in vivo,
en
ténofovir et en formaldéhyde.
Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir
diphosphate, la substance active.
Absorption
Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir
disoproxil
est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la
C
max
, de l’ASC et de la C
min
, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après
administration de doses multiples de ténofovir disoproxil, étaient respectivement égales à 326
(36,6%)
ng/ml,
3 324 (41,2%) ng·h/ml et 64,4 (39,4%)
ng/ml. Les concentrations sériques maximales
de ténofovir sont observées dans l’heure de l’administration chez les sujets à jeun et dans les deux
heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du
ténofovir disoproxil
chez les sujets à jeun est d’environ 25%. L’administration de
ténofovir disoproxil
avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l’ASC du
ténofovir d’environ 40% et de la C
max
d’environ 14%. Après
la première prise de ténofovir disoproxil
chez un patient avec un repas, la C
max
sérique médiane est comprise entre 213 et 375 ng/ml.
45
Cependant, l’administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pas d’effet significatif sur
la pharmacocinétique du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l’état d’équilibre est
estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse
dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et
l’intestin (études précliniques). La liaison
in vitro
du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques
a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans l’intervalle de
concentrations compris entre 0,01 et
25 μg/ml.
Biotransformation
Les études
in vitro
ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour
les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que
celles observées
in vivo,
le ténofovir n’a pas entraîné
in vitro
d’inhibition du métabolisme des
médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans
la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la
concentration de 100 μmol/l, le
ténofovir disoproxil n’a eu d’effet sur aucune des isoformes du
CYP450, à l’exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6%), mais
statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base
de ces données, l’apparition d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le
ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable.
Élimination
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg
(environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min),
ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion
tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après administration
orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Les études ont établi que la voie d’élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait
à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT
(human organic
anion transporters)
1 et 3 et par un efflux dans l’urine par le biais de la protéine multirésistante aux
medicaments MRP 4
(multidrug resistant protein 4).
Linéarité/non-linéarité
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de
ténofovir disoproxil testée sur l’intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n’étaient pas
affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.
Age
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des personnes âgées (plus de 65 ans).
Sexe
Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n’indiquent
aucun effet notoire en relation avec le sexe.
Origine ethnique
La pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
VIH-1 :
La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 patients
adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était
≥
35 kg. Les C
max
et ASC
tau
moyennes (± ET) étaient respectivement
de 0,38 ± 0,13 μg/ml et 3,39 ± 1,22 μg·h/ml.
L’exposition au ténofovir chez les patients adolescents recevant une dose de ténofovir disoproxil de
46
245 mg par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une
dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
Hépatite B chronique :
À l’état d’équilibre, l’exposition au ténofovir chez les patients adolescents
(âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par
jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de
ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
L’exposition au ténofovir chez les patients pédiatriques infectés par le VHB âgés de 2 à < 12 ans
recevant une dose quotidienne par voie orale de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg de poids corporel
(comprimé ou granulés) jusqu’à une dose maximale de 245 mg, était comparable aux expositions
atteintes chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose
quotidienne de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de 245 mg.
Aucune étude pharmacocinétique avec les comprimés de 245 mg de ténofovir disoproxil n’a été
réalisée chez des enfants âgés de moins de 12 ans ou souffrant d’insuffisance rénale.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d’une dose
unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB
avec différents degrés d’insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine
(ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère quand ClCr = 50-
79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min). Par
comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition moyenne au ténofovir
(%CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng·h/ml chez les patients ayant une ClCr >80
ml/min à 3 064
(30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml et 15 985 (45%) ng·h/ml chez les patients présentant
respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère. Les recommandations posologiques pour
les patients insuffisants rénaux, avec l’augmentation de l’intervalle d’administration, peuvent entraîner
des pics de concentration plasmatique plus élevés et des niveaux de C
min
plus bas que chez les patients
présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques ne sont pas connues.
Chez les patients au stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 10 ml/min) nécessitant une
hémodialyse, les concentrations en ténofovir ont augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur
48 heures, atteignant une C
max
moyenne de 1 032 ng/ml et une ASC0-48h
moyenne de 42 857 ng·h/ml.
Il est recommandé de modifier l’intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg
chez les patients adultes dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min ou chez les patients qui sont
déjà en IRT et nécessitent une dialyse (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés dont la clairance de la
créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de
dialyse n’a pas été étudiée.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
n’a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est
disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non
infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la
classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de
façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas
nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la C
max
et de
l’ASC0-∞
du ténofovir étaient de 223 (34,8%)
ng/ml et 2
050 (50,8%) ng·h/ml chez les sujets
normaux comparées avec respectivement 289 (46,0%)
ng/ml
et 2 310 (43,5%) ng·h/ml chez les sujets
ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%)
ng/ml
et 2 740 (44,0%) ng·h/ml chez les
sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.
47
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-
vie du ténofovir diphosphate est d’environ 50 heures, alors qu’elle est de 10 heures dans les CMSP
stimulées par la phytohémagglutinine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le
chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir
une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la
concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une
ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les
jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois
supérieures à l’exposition atteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singes
infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en
sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats
obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-
dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la
DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris
in vitro,
des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in
vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les
indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au foetus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.
La substance active, le phosphate de ténofovir disoproxil, et les principaux produits de sa
transformation sont persistants dans l’environnement.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Povidone
Stéarate de magnesium
Pelliculage
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Triacétine
48
Laque d’aluminium de carmin d’indigo
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
La durée de conservation après première ouverture du flacon est de 60 jours.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), muni d’un bouchon en polypropylène avec fermeture
de sécurité enfants et scellé par chaleur à induction (avec un film en aluminium).
Le flacon contient 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice (dans un récipient).
Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :
Boîte contenant un flacon de 30 comprimés pelliculés et boîte contenant 90 (3 flacons de 30)
comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ouvrir le flacon en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d’une montre.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1127/001
EU/1/16/1127/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 15 septembre 2016
Date du dernier renouvellement :
49
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
50
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
51
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bucarest 032266
Roumanie
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 50
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
La notice du médicament doit indiquer le nom et l’adresse du fabricant responsable de la
libération des lots concernés.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
•
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché s’assurera que tous les médecins susceptibles de
prescrire/utiliser Ténofovir disoproxil Zentiva chez les adolescents ont à leur disposition un kit
d’éducation destiné au médecin comprenant le résumé des caractéristiques du produit et une brochure
d’éducation appropriée, comme détaillé ci-dessous :
52
•
•
La brochure d’éducation pour les adolescents traités pour le VIH
La brochure d’éducation pour les adolescents traités pour le VHB
Les brochures d’éducation pour les adolescents traités pour le VIH ou le VHB doivent inclure les
messages clés suivants :
•
•
•
•
Une approche multidisciplinaire est recommandée pour la prise en charge des adolescents
Il existe un risque accru de maladie rénale associé aux produits comprenant du ténofovir
disoproxil comme Ténofovir disoproxil Zentiva chez les patients infectés par le VIH ou le VHB
Ténofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant
une insuffisance rénale
L’utilisation de Ténofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d’utilisation concomitante
ou récente d’un médicament néphrotoxique. Dans le cas d’une utilisation concomitante de
Ténofovir disoproxil Zentiva et d’un médicament néphrotoxique, la fonction rénale doit faire
l’objet d’une surveillance étroite selon le calendrier recommandé
La fonction rénale initiale des patients doit être évaluée avant l’initiation du traitement par
Ténofovir disoproxil Zentiva
L’importance de la surveillance régulière de la fonction rénale au cours du traitement par
Ténofovir disoproxil Zentiva
Détail du calendrier recommandé pour la surveillance de la fonction rénale en tenant compte de
la présence ou l’absence de facteurs de risques supplémentaires d’insuffisance rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout adolescent
recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la
semaine. La détection ou la suspicion d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec
un néphrologue afin d’envisager une interruption du traitement par Ténofovir disoproxil
Zentiva. L’interruption du traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva doit aussi être envisagée
en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée
Ténofovir disoproxil Zentiva peut entrainer une diminution de la DMO. Les effets des
variations de DMO associées à Ténofovir disoproxil Zentiva sur l’état osseux à long terme et le
risque futur de fractures sont incertains chez les patients pédiatriques
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses doit imposer une consultation avec un
endocrinologue et/ou un néphrologue
•
•
•
•
•
•
53
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
54
A. ÉTIQUETAGE
55
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Etiquette du flacon et conditionnement extérieur
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ténofovir disoproxil Zentiva 245 mg comprimés pelliculés
ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de phosphate)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
Utilisez dans les 60 jours après première ouverture du flacon. A conserver à une température ne
dépassant pas 30 °C. Conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
Date d’ouverture : [Emballage extérieur uniquement]
56
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1127/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/16/1127/002 90 (3x30) comprimés pelliculés
13.
Lot :
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Ténofovir disoproxil Zentiva [Emballage extérieur uniquement]
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. [Emballage extérieur uniquement]
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: [Emballage extérieur uniquement]
SN: [Emballage extérieur uniquement]
NN: [Emballage extérieur uniquement]
57
B. NOTICE
58
Notice: Information de l’utilisateur
Ténofovir disoproxil Zentiva 245 mg comprimés pelliculés
ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu’est-ce que Ténofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
3.
Comment prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Ténofovir disoproxil Zentiva
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Si Ténofovir disoproxil Zentiva a été prescrit à votre enfant, veuillez considérer que les informations
contenues dans cette notice concernent votre enfant (dans ce cas, veuillez lire
“votre enfant”
au lieu de
“vous”).
1.
Qu’est-ce que Ténofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il utilisé
Ténofovir disoproxil Zentiva contient une substance active appelée ténofovir disoproxil. Cette
substance est un médicament antirétroviral ou antiviral utilisé pour traiter l’infection par le VIH, par le
VHB ou par les deux. Le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse
généralement appelé INTI et agit en interférant avec le mécanisme d’action de certaines enzymes
(dans le cas du VIH la transcriptase inverse; dans le cas de l’hépatite B l’ADN polymérase)
essentielles à la reproduction des virus. Dans le cas du VIH, Ténofovir disoproxil Zentiva doit toujours
être utilisé en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’infection par le VIH.
Ténofovir disoproxil Zentiva est utilisé pour traiter
l’infection par le
VIH
(virus de
l’immunodéficience humaine). Les comprimés conviennent :
•
aux adultes,
•
aux adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans ayant déjà été traités
par d’autres médicaments
contre le VIH qui ne sont plus totalement efficaces suite au développement d’une résistance ou
ayant causé des effets indésirables.
Ténofovir disoproxil Zentiva est également utilisé pour traiter l’hépatite B chronique, une
infection par le VHB (virus de l’hépatite B).
Les comprimés conviennent :
•
aux adultes,
•
aux adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans.
Vous pouvez être traité par Ténofovir disoproxil Zentiva pour une infection au VHB même si vous
n’êtes pas infecté par le VIH.
59
Ce médicament ne permet pas de guérir l’infection par le VIH.
Pendant votre traitement par
Ténofovir disoproxil Zentiva, il est possible que vous développiez des infections ou d’autres maladies
associées à l’infection par le VIH.
Vous pouvez également transmettre le VIH ou le VHB à d’autres personnes. Il est donc important que
vous continuiez à prendre les précautions nécessaires pour ne pas transmettre ces virus à d’autres
personnes.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
Ne prenez jamais Ténofovir disoproxil Zentiva
•
Si vous êtes allergique
au ténofovir, au phosphate de ténofovir disoproxil ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si cela s’applique à votre cas, prévenez immédiatement votre médecin et ne prenez pas de
Ténofovir disoproxil Zentiva.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva.
•
Veillez à ce que d’autres personnes ne soient pas infectées.
Vous pouvez transmettre le VIH
même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements
antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de
contaminer d’autres personnes. Ténofovir disoproxil Zentiva ne réduit pas le risque de
transmission du VHB à d’autres personnes par voie sexuelle ou par le sang. Vous devez
continuer de prendre les précautions nécessaires pour éviter cette transmission.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien si vous avez une maladie rénale ou si des
examens ont montré que vous avez des problèmes rénaux.
Ténofovir disoproxil Zentiva ne
doit pas être administré aux adolescents présentant des problèmes rénaux. Avant le début du
traitement, votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins afin d’évaluer votre fonction
rénale. Ténofovir disoproxil Zentiva peut avoir un effet sur vos reins pendant le traitement.
Votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins pendant le traitement afin de surveiller le
fonctionnement de vos reins. Si vous êtes un(e) adulte, votre médecin peut vous conseiller de
prendre les comprimés moins souvent. Ne réduisez pas la dose prescrite, sauf si votre médecin
vous a dit de le faire.
Ténofovir disoproxil Zentiva n’est habituellement pas pris avec d’autres médicaments qui
peuvent léser vos reins (voir Autres médicaments et Ténofovir disoproxil Zentiva). Si cela ne
peut être évité, votre médecin surveillera votre fonction rénale une fois par semaine.
•
Problèmes osseux.
Certains patients adultes infectés par le VIH prenant un traitement par
association d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort
du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par
association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont
une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule)
et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez l’indiquer
à votre médecin.
Pour les adultes :
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent
et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de lésions au
niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Effets indésirables éventuels). Si vous
présentez des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en votre médecin.
60
•
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités par le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur
de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Si vous savez que vous souffrez d’ostéoporose, informez-en votre médecin. Les patients
souffrant d’ostéoporose présentent un risque plus élevé de fractures.
Pour les adolescents/patients pédiatriques :
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent
et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de lésions au
niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables
éventuels ?). Si votre enfant présente des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en son
médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités par le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur
de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Si votre enfant souffre d’ostéoporose, informez-en son médecin. Les patients souffrant
d’ostéoporose présentent un risque plus élevé de fractures.
•
Veuillez informer votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie, y
compris une hépatite.
Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite
chronique B ou C et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé
de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une hépatite B,
votre médecin évaluera avec attention le traitement qui vous est le mieux adapté. Si vous avez
des antécédents de maladie du foie ou une hépatite B chronique, votre médecin peut vous
prescrire des tests sanguins afin de surveiller votre fonction hépatique.
Faites attention aux infections.
Si vous présentez une infection par le VIH à un stade avancé
(SIDA) et vous avez une infection, vous pouvez développer des symptômes d’inflammation ou
d’infection ou aggraver les symptômes de l’infection existante dès que vous commencez votre
traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration
de la réponse immunitaire permettant à l’organisme de combattre l’infection. Veillez aux signes
d’inflammation ou d’infection dès que vous commencez à prendre Ténofovir disoproxil
Zentiva. Si vous remarquez des symptômes d’inflammation ou d’infection,
veuillez en
informer votre médecin immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant
dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou
une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement
est nécessaire.
•
Si vous avez plus de 65 ans, veuillez le dire à votre médecin ou pharmacien.
Ténofovir
disoproxil Zentiva n’a pas été étudié chez des patients âgés de plus de 65 ans. Si vous avez plus
61
•
de 65 ans et si Ténofovir disoproxil Zentiva vous a été prescrit, votre médecin vous surveillera
étroitement.
Enfants et adolescents
Ténofovir disoproxil Zentiva convient :
•
aux adolescents infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans, qui pèsent au moins
35 kg et qui ont déjà été traités
par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus
totalement efficaces suite au développement d’une résistance ou ayant causé des effets
indésirables ;
•
aux adolescents infectés par le VHB âgés de 12 à moins de 18 ans qui pèsent au moins
35 kg.
Ténofovir disoproxil Zentiva ne convient pas aux groupes de patients suivants :
•
ne convient pas aux enfants infectés par le VIH-1
âgés de moins de 12 ans,
•
ne convient pas aux enfants infectés par le VHB
âgés de moins de 12 ans.
Pour la posologie, voir la rubrique 3, Comment prendre Ténofovir disoproxil Zentiva.
Autres médicaments et Ténofovir disoproxil Zentiva
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
•
N’arrêtez pas de prendre les médicaments anti-VIH
prescrits par votre médecin lorsque vous
commencez le traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva si vous êtes infecté(e) à la fois par le
VHB et le VIH.
Ne prenez pas Ténofovir disoproxil Zentiva
si vous prenez déjà d’autres médicaments
contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide. Ne prenez pas simultanément
Ténofovir disoproxil Zentiva et des médicaments contenant de l’adéfovir dipivoxil (un
médicament utilisé pour traiter l’hépatite B chronique).
Il est très important d’indiquer à votre médecin si vous prenez actuellement d’autres
médicaments qui peuvent endommager vos reins.
Ceux-ci incluent :
-
les aminosides, la pentamidine ou la vancomycine (pour le traitement d’une infection
bactérienne)
-
l’amphotéricine B (pour le traitement d’une mycose)
-
le foscarnet, le ganciclovir ou le cidofovir (pour le traitement d’une infection virale)
-
l’interleukine-2 (pour le traitement d’un cancer)
-
l’adéfovir dipivoxil (pour le traitement du VHB)
-
le tacrolimus (pour l’inhibition du système immunitaire)
-
les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires)
•
Autres médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l’infection par le
VIH) :
La prise de Ténofovir disoproxil Zentiva en même temps que d’autres médicaments
antiviraux contenant de la didanosine peut augmenter les concentrations de la didanosine dans
votre sang et peut abaisser votre taux de CD4. De rares cas d’inflammation du pancréas, ainsi
que d’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont
été rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine
étaient pris en même temps. Votre médecin considérera avec prudence s’il convient de vous
traiter par une association de ténofovir et de didanosine.
•
•
62
•
Il est aussi important que vous informiez votre médecin
si vous prenez du
lédipasvir/sofosbuvir, du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir pour
traiter une infection par le virus de l’hépatite C.
Ténofovir disoproxil Zentiva avec des aliments et boissons
Prenez Ténofovir disoproxil Zentiva avec de la nourriture
(par exemple un repas ou une collation).
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
•
Si vous avez pris Ténofovir disoproxil Zentiva
pendant votre grossesse, votre médecin peut
demander à voir votre enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son
développement. Ces consultations pourront comporter des tests sanguins et d’autres types de
tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée par des des INTIs pendant la grossesse, le
bénéfice attendu de la protection contre l’infection par le VIH est supérieur au risque de
survenue d’effets indésirables.
Pour les adultes
:
•
Si vous êtes une mère infectée par le VHB et que votre bébé a reçu un traitement visant à
prévenir la transmission de l’hépatite B à la naissance, vous pourriez être en mesure d’allaiter
votre nourrisson, mais consultez d’abord votre médecin pour obtenir plus d’informations.
D’une manière générale, les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur enfant afin
d’éviter la transmission du virus au nouveau-né via le lait.
•
Pour les adolescents/patients pédiatriques :
•
Si votre fille est infectée par le VHB et que son bébé a reçu un traitement visant à prévenir la
transmission de l’hépatite B à la naissance, elle pourrait être en mesure d’allaiter son nourrisson,
mais consultez d’abord son médecin pour obtenir plus d’informations.
Si votre fille est infectée par le VIH, elle ne doit pas allaiter afin d’éviter la transmission du
virus au nouveau-né via le lait.
•
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ténofovir disoproxil Zentiva peut provoquer des vertiges. Si vous avez des vertiges pendant votre
traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva,
il est déconseillé de conduire ou de faire du vélo
et
d’utiliser certains outils ou machines.
Ténofovir disoproxil Zentiva contient du lactose monohydraté.
Ténofovir disoproxil Zentiva contient du lactose monohydraté. Si votre médecin vous a signalé que
vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ténofovir disoproxil Zentiva contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
63
La dose recommandée est de :
•
•
Adultes :
un comprimé par jour avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans qui pèsent au moins 35 kg :
un comprimé par jour
avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Si vous avez des difficultés particulières à avaler, vous pouvez écraser le comprimé au moyen d’une
cuillère. Mélangez alors la poudre avec environ 100 ml (un demi-verre) d’eau, de jus d’orange ou de
jus de raisin, et buvez immédiatement.
•
Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin
afin de garantir la pleine efficacité de
votre médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement. Ne
modifiez pas la dose sans que votre médecin ne vous ait dit de le faire.
Si vous êtes un(e) adulte et que vous avez des problèmes de rein,
votre médecin peut vous
conseiller de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva moins fréquemment.
Si vous êtes infecté(e) par le VHB, votre médecin pourra vous proposer de passer un test de
dépistage du VIH afin de déterminer si vous êtes infecté(e) à la fois par le VHB et le VIH.
•
•
Lisez les notices de ces autres antirétroviraux afin de savoir comment prendre ces médicaments.
Si vous avez pris plus de Ténofovir disoproxil Zentiva que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés de Ténofovir disoproxil Zentiva, le risque que
vous connaissiez des effets indésirables éventuels de ce médicament pourrait être accru (voir rubrique
4, Effets indésirables éventuels). Contactez votre médecin ou le plus proche service d’urgences pour
demander conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
Il est important de ne pas oublier de dose de Ténofovir disoproxil Zentiva.
Si vous oubliez une dose, déterminez depuis combien de temps vous auriez dû l’avoir prise.
•
•
Si cela fait moins de 12 heures
que l’heure de prise habituelle est passée, prenez la dose
oubliée dès que possible, puis prenez la dose suivante à l’heure prévue.
Si cela fait plus de 12 heures
que vous auriez dû la prendre, ne prenez pas la dose oubliée.
Attendez et prenez la dose suivante à l’heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour
compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous vomissez moins d’une heure après avoir pris Ténofovir disoproxil Zentiva,
prenez un
autre comprimé. Vous n’avez pas besoin de prendre un autre comprimé si vous avez vomi plus d’une
heure après avoir pris Ténofovir disoproxil Zentiva.
Si vous arrêtez de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
N’arrêtez pas de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva sans avoir consulté votre médecin. L’arrêt du
traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva peut entraîner une diminution de l’efficacité du traitement
préconisé par votre médecin.
Si vous avez l’hépatite B ou à la fois une infection par le VIH et l’hépatite B (co-infection),
il est
très important que vous n’arrêtiez pas votre traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva sans vous en
entretenir auparavant avec votre médecin. Des tests sanguins ou des symptômes ont indiqué qu’une
hépatite s’était aggravée chez certains patients après l’arrêt du traitement par Ténofovir disoproxil
Zentiva. Vous pourrez nécessiter des tests sanguins pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement.
Chez les patients atteints d’une maladie du foie avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas
recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l’hépatite chez certains patients.
64
•
•
•
Parlez-en avec votre médecin avant d’arrêter de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva pour
quelque raison que ce soit, en particulier si vous souffrez d’effets indésirables ou d’une autre
maladie.
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous
pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à
votre hépatite B.
Veuillez contacter votre médecin avant de reprendre votre traitement par Ténofovir disoproxil
Zentiva.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au
cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement votre médecin.
L’acidose lactique
(excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare (peut affecter
jusqu’à 1 personne sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables suivants peuvent
être des signes d’acidose lactique :
•
•
•
respiration profonde et rapide,
somnolence,
envie de vomir (nausées), vomissements et douleur dans le ventre.
Si vous pensez que vous avez une
acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.
Autres effets indésirables graves éventuels
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
douleur dans le ventre
(abdomen) due à une inflammation du pancréas,
•
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont
rares
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
•
inflammation rénale,
urines très abondantes et sensation de soif,
•
modifications de
votre
urine
et
douleurs dorsales
dus à des problèmes rénaux, y compris
insuffisance rénale,
•
fragilisation osseuse (accompagnée de
douleurs osseuses
et conduisant parfois à des fractures),
pouvant survenir en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales,
•
stéatose hépatique
(surcharge graisseuse du foie).
Si vous pensez que vous pourriez présenter certains de ces effets indésirables graves, informez-en
votre médecin.
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables suivants sont
très fréquents
(peuvent affecter au moins 10 personnes sur 100) :
65
•
•
•
•
•
•
diarrhées,
vomissements,
envie de vomir (nausées),
vertiges,
éruption cutanée,
sensation d’affaiblissement.
Des analyses peuvent également montrer :
•
diminution du taux de phosphate dans le sang.
Autres effets indésirables éventuels
Les effets indésirables suivants sont
fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 10 personnes sur 100) :
•
maux de tête,
•
douleur dans le ventre,
•
sensation de fatigue,
•
sensation de ballonnement,
•
flatulence.
Des analyses peuvent également montrer :
•
des problèmes de foie.
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
altération des muscles, des douleurs ou une faiblesse musculaire.
Des analyses peuvent également montrer :
•
diminution du taux de potassium dans le sang,
•
augmentation de la créatinine dans le sang,
•
des problèmes de pancréas.
L’altération des muscles, le ramollissement osseux (accompagné de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont
rares
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
•
douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du foie,
•
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V.* En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Ténofovir disoproxil Zentiva
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et l’emballage après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
66
Utilisez dans les 60 jours après première ouverture du flacon. A conserver à une température ne
dépassant pas 30 °C. Conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Ténofovir disoproxil Zentiva
-
La substance active est le ténofovir. Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate de
ténofovir disoproxil (équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil).
-
Les autres composants sont :
‐
Noyau du comprimé: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,
povidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane, triacétine, laque
d’aluminium de carmin d’indigo.
Comment se présente Ténofovir disoproxil Zentiva et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés Ténofovir disoproxil Zentiva 245 mg sont de forme oblongue, de couleur
bleu clair, d’approximativement 17.2 mm x 8.2 mm de dimensions.
Les conditionnements suivants sont disponibles :
Boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et 3 flacons de 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Ouvrir le flacon en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d’une montre.
Chaque flacon contient un déshydratant de gel de silice à conserver dans le flacon pour contribuer à la
protection de vos comprimés. Le déshydratant de gel de silice se trouve dans un récipient distinct et ne
doit pas être avalé.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
Fabricant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bucarest 032266
Roumanie
ou
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 50
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
67
België/Belgique/Belgien
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
PV-Belgium@zentiva.com
България
Zentiva, k.s.
Тел:
+35924417136
PV-Bulgaria@zentiva.com
Česká republika
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
PV-Czech-Republic@zentiva.com
Danmark
Zentiva Denmark ApS
Tlf: +45 787 68 400
PV-Denmark@zentiva.com
Deutschland
Zentiva Pharma GmbH
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
PV-Germany@zentiva.com
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
PV-Estonia@zentiva.com
Ελλάδα
Zentiva, k.s.
Τηλ: +30
211 198 7510
PV-Greece@zentiva.com
España
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Tel: +34 931 815 250
PV-Spain@zentiva.com
France
Zentiva France
Tél: +33 (0) 800 089 219
PV-France@zentiva.com
Hrvatska
Zentiva d.o.o.
Tel: +385 1 6641 830
PV-Croatia@zentiva.com
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882 243
PV-Ireland@zentiva.com
Ísland
Zentiva Denmark ApS
Sími: +354 539 0650
PV-Iceland@zentiva.com
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 52152025
PV-Lithuania@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Luxembourg@zentiva.com
Magyarország
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Tel.: +36 1 299 1058
PV-Hungary@zentiva.com
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 2778 0890
PV-Malta@zentiva.com
Nederland
Zentiva, k.s.
Tel: +31 202 253 638
PV-Netherlands@zentiva.com
Norge
Zentiva Denmark ApS
Tlf: +47 219 66 203
PV-Norway@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Tel: +43 720 778 877
PV-Austria@zentiva.com
Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Poland@zentiva.com
Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +351210601360
PV-Portugal@zentiva.com
România
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Tel: +4 021.304.7597
PV-Romania@zentiva.com
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 408
PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Slovakia@zentiva.com
68
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39-02-38598801
PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος
Zentiva, k.s.
Τηλ:
+357 240 30 144
PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
PV-Latvia@zentiva.com
Suomi/Finland
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Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Finland@zentiva.com
Sverige
Zentiva Denmark ApS
Tel: +46 840 838 822
PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s.
Tel: +44 (0) 800 090 2408
PV-United-Kingdom@zentiva.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
69
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ténofovir disoproxil Zentiva 245 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate de ténofovir disoproxil (équivalent à 245 mg de
ténofovir disoproxil).
Excipient(s) à effet notoire: Chaque comprimé contient 214.5 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé de forme oblongue, de couleur bleu clair, d'approximativement
17.2 mm x 8.2 mm de dimensions.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Infection par le VIH-1
Ténofovir disoproxil Zentiva est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux,
pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1.
Chez l'adulte, la démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil en cas d'infection par
le VIH-1 s'appuie sur les résultats d'une étude réalisée chez des patients naïfs de tout traitement
antirétroviral, comprenant des patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml) et sur des
études dans lesquelles le ténofovir disoproxil était ajouté au traitement stable de base existant
(généralement, une trithérapie) chez des patients prétraités par antirétroviraux et en échec virologique
précoce (< 10 000 copies/ml, la majorité des patients ayant moins de 5 000 copies/ml).
Ténofovir disoproxil Zentiva est également indiqué pour le traitement des adolescents infectés par le
VIH-1, présentant une résistance aux INTI ou des toxicités empêchant l'utilisation de médicament de
première intention et âgés de 12 à moins de 18 ans.
Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux, le choix d'un traitement par
Ténofovir disoproxil Zentiva doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale
et/ou sur l'historique du traitement des patients.
Infection par le virus de l'hépatite B
Ténofovir disoproxil Zentiva est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B
chronique présentant :
-
une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale active, une
élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférases (ALAT) et une inflammation
hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubrique 5.1).
-
un virus de l'hépatite B présentant une résistance prouvée à la lamivudine (voir rubriques 4.8 et
5.1).
-
une maladie hépatique décompensée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
Ténofovir disoproxil Zentiva est indiqué pour le traitement des adolescents âgés de 12 à moins de 18
ans atteints d'hépatite B chronique présentant :
-
une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une maladie en phase immunitaire
active, c'est-à-dire une réplication virale active, une élévation constante des taux sériques
d'ALAT et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées
(voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par
le VIH et/ou le traitement de l'hépatite B chronique.
Posologie
VIH-1 et hépatite B chroniqueAdultes et adolescents agés de 12 à < 18 ans et pesant 35 kg
La dose recommandée de Ténofovir disoproxil Zentiva pour le traitement du VIH ou pour le
traitement de l'hépatite B chronique est de 245 mg (un comprimé), à prendre une fois par jour, par
voie orale, avec de la nourriture.
La décision de traiter les patients pédiatriques (adolescents) doit être basée sur un examen approfondi
des besoins individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles
incluant la valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à
long terme avec un traitement continu doivent être mesurés au regard du risque d'un traitement
prolongé, incluant l'émergence de virus de l'hépatite B résistants et les incertitudes concernant
l'impact à long terme de la toxicité osseuse et rénale (voir rubrique 4.4).
L'élévation des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les
patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe
positive ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBe négative
Durée du traitement chez les patients adultes et adolescents atteints d'hépatite B chronique
La durée optimale de traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement peut être envisagé comme
suit : - Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au
moins 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et
indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti-HBe sur deux prélèvements sériques
consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la
mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d'ALAT et
d'ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de
détecter toute rechute virologique tardive.
- Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins
jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. Un
arrêt du traitement pourra être également envisagé après qu'une suppression virologique stable
est atteinte (c'est-à-dire pendant au moins 3 ans) à condition que les taux sériques d'ALAT et
d'ADN du VHB soient contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter
toute rechute virologique tardive. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2
ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du
traitement choisi reste adaptée au patient.
L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients adultes présentant une maladie hépatique
décompensée ou une cirrhose.
Population pédiatrique
Le ténofovir (principe actif du Ténofovir disoproxil Zentiva) plus faiblement dosé est également
utilisé pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans.
Ténofovir disoproxil Zentiva est uniquement disponible sous forme de comprimé pelliculés dosés à
245 mg, il ne convient pas à l'utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans. Il convient
alors de vérifier la disponibilité d'autres présentations.
La sécurité et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 âgés de moins
de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Dose oubliée
Si un patient oublie de prendre une dose de Ténofovir disoproxil Zentiva et s'en aperçoit dans les 12
heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Ténofovir disoproxil Zentiva dès que
possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de
prendre une dose de Ténofovir disoproxil Zentiva et s'en aperçoit plus de 12 heures après, et que
l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement
poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Ténofovir disoproxil Zentiva, il doit prendre un
autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise de Ténofovir disoproxil Zentiva, il
est inutile qu'il prenne une autre dose.
Populations particulières
Personnes âgées
Il n'y a pas de données disponibles permettant d'établir une recommandation posologique pour les
patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l'exposition au ténofovir augmente chez les patients
insuffisants rénaux.
Chez l'adulte
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients adultes qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine
< 50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n'ont pas été évaluées en cas d'insuffisance
rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients adultes
présentant une insuffisance rénale, le ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé
que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min)
Les données issues des études cliniques étayant l'administration d'une dose quotidienne unique de
245 mg de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère sont
limitées.
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min)
Si une plus faible dose ne peut être prise, il est possible de prolonger les intervalles de prise des
comprimés pelliculés à 245 mg.
Il est possible d'administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures selon une
modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique chez
des sujets séronégatifs pour le VIH et non infectés par le VHB présentant différents degrés
d'insuffisance rénale, y compris insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, mais ceci
n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la
fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et patients sous hémodialyse
Ce produit ne permet pas d'adapter les doses car il n'existe pas sous d'autres dosages, par conséquent,
l'utilisation dans ce groupe de patients n'est pas recommandée. Sans aucune alternative de traitement
disponible, il est possible de prolonger les intervalles de prise comme suit :
Insuffisance rénale sévère : 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés toutes les 72 à 96
heures (administration deux fois par semaine).
Patients sous hémodialyse : 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés tous les 7 jours
après la fin d'une séance d'hémodialyse*.
Ces adaptations de l'intervalle entre les doses n'ont pas été confirmées dans le cadre d'études
cliniques. Les simulations indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est
pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au
traitement. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être
étroitement surveillées (voir rubriques 4.4 et 5.2).
* Généralement, une administration hebdomadaire sur la base de 3 séances d'hémodialyse par semaine
d'environ 4 heures chacune, ou après 12 heures d'hémodialyse cumulées.
Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une
clairance de la créatinine < 10 ml/min.
Population pédiatrique
L'utilisation du ténofovir disoproxil n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si Ténofovir disoproxil Zentiva est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou
sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe
d'exacerbation de l'hépatite (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Ténofovir disoproxil Zentiva doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture.
Dans des circonstances exceptionnelles chez les patients ayant des difficultés particulières à avaler,
Ténofovir disoproxil Zentiva peut exceptionnellement être administré après avoir délité le comprimé
dans au moins 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Informations générales
Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB
avant de débuter le traitement par ténofovir disoproxil (voir plus bas : Co-infection par le VIH-1 et
l'hépatite B).
VIH-1
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Hépatite B chronique
Les patients devront être informés qu'il n'a pas été prouvé que le ténofovir disoproxil prévienne le
risque de transmission du VHB par contacts sexuels ou contamination par le sang. Des précautions
adaptées doivent continuer à être prises.
Co-administration d'autres médicaments
-
Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments
contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
-
Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
-
La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques
Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez les patients infectés par le VIH lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l'abacavir, ainsi qu'à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour.
Effets rénaux et osseux dans la population adulte
Effets rénaux
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance
rénale, d'augmentation du taux de créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y
compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation du ténofovir disoproxil
dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
Surveillance rénale
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du
traitement par ténofovir disoproxil et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la
créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de
traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de
risque rénaux. Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus
fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient adulte recevant du ténofovir disoproxil,
l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie,
la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L'interruption du traitement par le ténofovir
disoproxil doit aussi être envisagée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine
inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
L'interruption du traitement par ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation
progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
L'utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation actuelle ou récente d'un
médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la
pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2). Si l'administration concomitante du
ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d'effectuer une
surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si
Ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de
la fonction rénale.
Un risque plus élevé d'insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant le ténofovir
disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé parle ritonavir ou le cobicistat.
Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez
les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec
un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.
Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments
sécrétés par la même voie d'élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic
anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant
néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire
et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres
pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les
protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. A
moins d'être réellement nécessaire, l'utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la
même voie d'élimination rénale n'est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être
évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
La tolérance rénale du ténofovir disoproxil n'a été étudiée que de façon très limitée chez les patients
adultes présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).
Patients adultes présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients sous
hémodialyse
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients qui présentent une insuffisance rénale. Par conséquent, le ténofovir disoproxil devra être
utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques
potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 30 ml/min) et les patients nécessitant une hémodialyse, l'utilisation du ténofovir disoproxil n'est pas
recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, l'intervalle entre les
administrations doit être adapté et la fonction rénale étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l'ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s'aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir rubrique
4.8).
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une réduction de la densité minérale osseuse (DMO).
Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines (GS-99-903) comparant le ténofovir
disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients adultes naïfs
de traitement antirétroviral infectés par le VIH, de légères diminutions de la DMO au niveau de la
hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les
diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à
l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir
disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus
importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n'a pas été
augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours
des 144 semaines dans cette étude.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l'impact du ténofovir disoproxil sur l'état osseux et le risque de fractures, il convient d'envisager
d'autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé
de fractures.
La suspicion ou la détection d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicité rénale et osseuse. De plus, le
caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche
multidisciplinaire est recommandée afin d'évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport
bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement
(notamment la décision d'arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d'une supplémentation.
Effets rénaux
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les
patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à < 12 ans dans l'étude clinique GS-US-104-
0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l'initiation
du traitement et doit être surveillée au cours du traitement comme chez l'adulte (voir plus haut).
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s'avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique
recevant du ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y
compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La
détection ou la suspicion d'anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin
d'envisager une interruption du traitement par ténofovir disoproxil.
L'interruption du traitement par ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation
progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez l'adulte s'appliquent (voir plus haut).
Insuffisance rénale
L'utilisation du ténofovir disoproxil n'est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le traitement par ténofovir disoproxil ne doit pas être initié
chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui
développent une insuffisance rénale au cours du traitement.
Effets osseux
Ténofovir disoproxil Zentiva peut entrainer une diminution de la DMO. Les effets des variations de
DMO associées au ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque futur de fractures
sont incertains (voir rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d'anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit imposer une
consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Maladie hépatique
Les données concernant la tolérance et l'efficacité chez les patients ayant bénéficié d'une
transplantation hépatique sont très limitées.
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-
Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux
ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l'objet d'une
surveillance étroite dans cette population de patients.
Exacerbations de l'hépatite
Exacerbations de la maladie au cours du traitement : Les exacerbations spontanées de l'hépatite B
chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique
d'ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d'ALAT peut augmenter chez
certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces
élévations du taux sérique d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la
concentration sérique de la bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de
cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique suite à une
exacerbation de l'hépatite et doivent donc faire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement.
Exacerbations de la maladie après l'arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont
également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les
exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d'ADN du VHB et
semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d'exacerbations sévères, parfois fatales,
ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan
clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Si
nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints
d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une
exacerbation de l'hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s'avérer
fatales chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.
Co-infection par l'hépatite C ou D : Aucunes données ne sont disponibles concernant l'efficacité du
ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B : En raison du risque d'apparition d'une résistance du VIH, le
ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d'un traitement par association
appropriée d'antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours
d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction
hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas
d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être
envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d'ALAT peuvent faire partie du processus de
clairance du VHB lors du traitement par ténofovir, voir plus haut : Exacerbations de l'hépatite.
Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l'hépatite C
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d'utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat).
La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en présence d'un potentialisateur
pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-
administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
avec le ténofovir disoproxil administré en association avec un inhibiteur de protéase du VIH
potentialisé (p. ex., atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les
patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon
concomitante lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir et le
ténofovir disoproxil ainsi qu'un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin
de détecter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait
majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite chronique active auto-
immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le
délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Personnes âgées
Le ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration du ténofovir
disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.
Excipients
Ténofovir disoproxil Zentiva contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance
au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas
attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant
le mode d'élimination du ténofovir.
Utilisation concomitante non recommandée
Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du
ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique
4.4 et Tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de ténofovir disoproxil
avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion
tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par
ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un
médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas exclusivement, d'aminosides,
d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou
d'interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de
co-administration avec le ténofovir disoproxil.
Autres interactions
Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d'autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-
dessous ('' représente une augmentation, '' une diminution, '' l'absence de changement, 'b.i.d.'
signifie deux fois par jour et 'q.d.' une fois par jour).
Tableau 1 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autres médicaments
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir
Atazanavir :
Aucune adaptation de la
(300 q.d./100 q.d.)
ASC : 25%
posologie n'est recommandée.
Cmax : 28%
L'exposition accrue au ténofovir
Cmin : 26%
pourrait potentialiser les effets
indésirables du ténofovir, dont les
Ténofovir :
troubles rénaux.
ASC : 37%
La fonction rénale doit être
Cmax : 34%
étroitement surveillée (voir
Cmin : 29%
rubrique 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
Lopinavir/ritonavir :
Aucune adaptation de la
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Aucun effet significatif sur les
posologie n'est recommandée.
paramètres pharmacocinétiques du L'exposition accrue au ténofovir
lopinavir/ritonavir. Ténofovir :
pourrait potentialiser les effets
ASC : 32%
indésirables du ténofovir, dont les
Cmax :
troubles rénaux.
Cmin : 51%
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Darunavir/Ritonavir
Darunavir :
Aucune adaptation de la
(300/100 b.i.d.)
Aucun effet significatif sur les
posologie n'est recommandée.
paramètres pharmacocinétiques du L'exposition accrue au ténofovir
darunavir/ritonavir.
pourrait potentialiser les effets
Ténofovir :
indésirables du ténofovir, dont les
ASC : 22%
troubles rénaux.
Cmin : 37%
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
INTIs
Didanosine
La co-administration du ténofovir La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine a
disoproxil avec la didanosine
entraîné une augmentation de 40 à n'est pas recommandée (voir
60% de l'exposition systémique à rubrique 4.4).
la didanosine.
L'augmentation de l'exposition
systémique à la didanosine peut
augmenter le risque d'effets
indésirables liés à la didanosine.
Dans de rares cas, des
pancréatites et des acidoses
lactiques, parfois fatales, ont été
rapportées. La co-administration
du ténofovir disoproxil avec la
didanosine à une dose de 400 mg
par jour a été associée à une
baisse significative du taux de
CD4, pouvant être due à une
interaction intracellulaire ayant
pour effet d'augmenter les taux
de didanosine phosphorylée
(c'est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées
pour le traitement de l'infection
par le VIH 1, la co-administration
d'un plus faible dosage de
didanosine à 250 mg avec le
ténofovir disoproxil a été
associée à des taux élevés
d'échec virologique.
Adéfovir dipivoxil
ASC :
Le ténofovir disoproxil ne doit
Cmax :
pas être co-administré avec
l'adéfovir dipivoxil (voir
rubrique 4.4).
Entécavir
ASC :
Aucune interaction
Cmax :
pharmacocinétique cliniquement
significative n'a été observée lors
de la co-administration du
ténofovir disoproxil avec
entécavir.
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Agents antiviraux contre le virus de l'hépatite C
Lédipasvir/Sofosbuvir
Lédipasvir :
L'augmentation des
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC : 96%
concentrations plasmatiques de
Atazanavir/Ritonavir
Cmax : 68%
ténofovir résultant de la co-
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin : 118%
administration de ténofovir
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil, de
disoproxil
Sofosbuvir :
lédipasvir/sofosbuvir et
(200 mg/245 mg q.d.)1
ASC :
d'atazanavir/ritonavir peut
Cmax :
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil,
GS-3310072 :
y compris les troubles rénaux. La
ASC :
sécurité d'emploi du ténofovir
Cmax :
disoproxil utilisé avec
Cmin : 42%
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur
Atazanavir :
pharmacocinétique (p. ex.,
ASC :
ritonavir ou cobicistat) n'a pas
Cmax :
été établie.
Cmin : 63%
Cette association doit être utilisée
Ritonavir :
avec précaution, en assurant une
ASC :
surveillance fréquente de la
Cmax :
fonction rénale, lorsqu'il n'existe
Cmin : 45%
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC :
Cmax : 47%
Cmin : 47%
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
Lédipasvir :
L'augmentation des
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC :
concentrations plasmatiques de
Darunavir/Ritonavir
Cmax :
ténofovir résultant de la co-
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin :
administration de ténofovir
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil, de
disoproxil
Sofosbuvir :
lédipasvir/sofosbuvir et de
(200 mg/245 mg q.d.)1
ASC : 27%
darunavir/ritonavir peut
Cmax : 37%
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil,
GS-3310072 :
y compris les troubles rénaux. La
ASC :
sécurité d'emploi du ténofovir
Cmax :
disoproxil utilisé avec
Cmin :
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur
Darunavir :
pharmacocinétique (p. ex.,
ASC :
ritonavir ou cobicistat) n'a pas
Cmax :
été établie.
Cmin :
Cette association doit être utilisée
Ritonavir :
avec précaution, en assurant une
ASC :
surveillance fréquente de la
Cmax :
fonction rénale, lorsqu'il n'existe
Cmin : 48%
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 50%
Cmax : 64%
Cmin : 59%
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
Lédipasvir :
Aucune adaptation de la
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC : 34%
posologie n'est recommandée.
Éfavirenz/Emtricitabine/
Cmax : 34%
L'exposition accrue au ténofovir
Ténofovir disoproxil
Cmin : 34%
pourrait potentialiser les effets
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
indésirables associés au ténofovir
Sofosbuvir :
disoproxil, y compris les troubles
ASC :
rénaux. La fonction rénale doit
Cmax :
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
GS-3310072 :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Éfavirenz :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 98%
Cmax : 79%
Cmin : 163%
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
Lédipasvir :
Aucune adaptation de la
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC :
posologie n'est recommandée.
Emtricitabine/Rilpivirine/
Cmax :
L'exposition accrue au ténofovir
Ténofovir disoproxil
Cmin :
pourrait potentialiser les effets
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
indésirables associés au ténofovir
Sofosbuvir :
disoproxil, y compris les troubles
ASC :
rénaux. La fonction rénale doit
Cmax :
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
GS-3310072 :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Rilpivirine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 40%
Cmax :
Cmin : 91%
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
Sofosbuvir :
Aucune adaptation de la
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC :
posologie n'est recommandée.
Dolutégravir (50 mg q.d.) +
Cmax :
L'exposition accrue au ténofovir
Emtricitabine/ténofovir
pourrait potentialiser les effets
disoproxil
GS-3310072
indésirables associés au ténofovir
(200 mg/245 mg q.d.)
ASC :
disoproxil, y compris les troubles
Cmax :
rénaux. La fonction rénale doit
Cmin :
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Lédipasvir :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Dolutégravir :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 65%
Cmax : 61%
Cmin : 115%
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir :
L'augmentation des
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC :
concentrations plasmatiques de
Atazanavir/Ritonavir
Cmax :
ténofovir résultant de la co-
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
administration de ténofovir
Emtricitabine/Ténofovir
GS-3310072 :
disoproxil, de
disoproxil
ASC :
sofosbuvir/velpatasvir et
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax :
d'atazanavir/ritonavir peut
Cmin : 42%
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil,
Velpatasvir :
y compris les troubles rénaux. La
ASC : 142%
sécurité d'emploi du ténofovir
Cmax : 55%
disoproxil utilisé avec
Cmin : 301%
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur
Atazanavir :
pharmacocinétique (p. ex.,
ASC :
ritonavir ou cobicistat) n'a pas
Cmax :
été établie.
Cmin : 39%
Cette association doit être utilisée
Ritonavir :
avec précaution, en assurant une
ASC :
surveillance fréquente de la
Cmax :
fonction rénale (voir rubrique
Cmin : 29%
4.4).
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC :
Cmax : 55%
Cmin : 39%
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir :
L'augmentation des
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC: 28%
concentrations plasmatiques de
Darunavir/Ritonavir
Cmax : 38%
ténofovir résultant de la co-
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
administration de ténofovir
Emtricitabine/Ténofovir
GS-3310072 :
disoproxil, de
disoproxil
ASC :
sofosbuvir/velpatasvir et de
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax :
darunavir/ritonavir peut
Cmin :
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil,
Velpatasvir :
y compris les troubles rénaux. La
ASC :
sécurité d'emploi du ténofovir
Cmax : 24%
disoproxil utilisé avec
Cmin :
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur
Darunavir :
pharmacocinétique (p. ex.,
ASC :
ritonavir ou cobicistat) n'a pas
Cmax :
été établie.
Cmin :
Cette association doit être utilisée
Ritonavir :
avec précaution, en assurant une
ASC :
surveillance fréquente de la
Cmax :
fonction rénale (voir rubrique
Cmin :
4.4).
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 39%
Cmax : 55%
Cmin : 52%
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir :
L'augmentation des
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC : 29%
concentrations plasmatiques de
Lopinavir/Ritonavir
Cmax : 41%
ténofovir résultant de la co-
(800 mg/200 mg q.d.) +
administration de ténofovir
Emtricitabine/Ténofovir
GS-3310072 :
disoproxil, de
disoproxil
ASC :
sofosbuvir/velpatasvir et de
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax :
lopinavir/ritonavir peut
Cmin :
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil,
Velpatasvir :
y compris les troubles rénaux. La
ASC :
sécurité d'emploi du ténofovir
Cmax : 30%
disoproxil utilisé avec
Cmin : 63%
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur
Lopinavir :
pharmacocinétique (p. ex.,
ASC :
ritonavir ou cobicistat) n'a pas
Cmax :
été établie.
Cmin :
Cette association doit être utilisée
Ritonavir :
avec précaution, en assurant une
ASC :
surveillance fréquente de la
Cmax :
fonction rénale (voir rubrique
Cmin :
4.4).
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC :
Cmax : 42%
Cmin :
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir :
Aucune adaptation de la
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC :
posologie n'est recommandée.
Raltégravir
Cmax :
L'exposition accrue au ténofovir
(400 mg b.i.d) +
pourrait potentialiser les effets
Emtricitabine/Ténofovir
GS-3310072 :
indésirables associés au ténofovir
disoproxil
ASC :
disoproxil, y compris les troubles
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax :
rénaux. La fonction rénale doit
Cmin :
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Velpatasvir :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Raltégravir :
ASC :
Cmax :
Cmin : 21%
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 40%
Cmax : 46%
Cmin : 70%
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir :
L'administration concomitante de
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC :
sofosbuvir/velpatasvir et
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténof Cmax : 38%
d'éfavirenz pourrait diminuer la
ovir disoproxil
concentration plasmatique de
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072 :
velpatasvir.
ASC :
La co-administration de
Cmax :
sofosbuvir/velpatasvir avec des
Cmin :
associations de traitement
contenant de l'éfavirenz n'est pas
Velpatasvir :
recommandée.
ASC : 53%
Cmax : 47%
Cmin : 57%
Éfavirenz :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 81%
Cmax : 77%
Cmin : 121%
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir :
Aucune adaptation de la
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC :
posologie n'est recommandée.
Emtricitabine/Rilpivirine/
Cmax :
L'exposition accrue au ténofovir
Ténofovir disoproxil
pourrait potentialiser les effets
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) GS-3310072 :
indésirables associés au ténofovir
ASC :
disoproxil, y compris les troubles
Cmax :
rénaux. La fonction rénale doit
Cmin :
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Velpatasvir :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Rilpivirine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 40%
Cmax : 44%
Cmin : 84%
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Sofosbuvir :
L'augmentation des
Voxilaprévir
ASC :
concentrations plasmatiques de
(400 mg/100 mg/
Cmax : 30 %
ténofovir résultant de la co-
100 mg+100 mg q.d.)3 +
Cmin : N/A
administration de ténofovir
Darunavir (800 mg q.d.) +
disoproxil,
Ritonavir (100 mg q.d.) +
GS-3310072 :
sofosbuvir/velpatasvir/voxilapr
Emtricitabine/Ténofovir
ASC :
évir et darunavir/ritonavir peut
disoproxil (200 mg/245 mg
Cmax :
augmenter les effets
q.d.)
Cmin : N/A
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris
Velpatasvir :
les troubles rénaux. La sécurité
ASC :
d'emploi du ténofovir
Cmax :
disoproxil utilisé avec
Cmin :
sofosbuvir/velpatasvir/voxilapr
évir et un potentialisateur
Voxilaprévir :
pharmacocinétique (p. ex.
ASC : 143 %
ritonavir ou cobicistat) n'a pas
Cmax : 72 %
été établie.
Cmin : 300 %
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
Darunavir :
assurant une surveillance
ASC :
fréquente de la fonction rénale
Cmax :
(voir rubrique 4.4).
Cmin : 34 %
Ritonavir :
ASC : 45 %
Cmax : 60 %
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 39 %
Cmax : 48 %
Cmin : 47 %
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la
(dose en mg)
Pourcentage moyen de variation co- administration avec 245 mg
de l'ASC, la Cmax, la Cmin
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir
Sofosbuvir :
Aucune adaptation de la
(400 mg q.d.) +
ASC :
posologie n'est nécessaire.
Éfavirenz/Emtricitabine/
Cmax : 19%
Ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072 :
ASC :
Cmax : 23%
Éfavirenz :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir : ASC :
Cmax : 25%
Cmin :
1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée
(12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3 Étude menée avec un supplément de voxilaprevir 100 mg afin d'obtenir l'exposition au voxilaprevir
recherchée pour les patients infectés par le VHC.
Etudes menées avec d'autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-
administration du ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir,
saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l'association
contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.
Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité
du ténofovir (voir rubrique 5.2).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si
nécessaire.
Dans la littérature, il a été montré que l'exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième
trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le
ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l'immunoglobuline de l'hépatite B et du
vaccin contre l'hépatite B chez les nourrissons.
Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection
chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28
à 32 de gestation jusqu'à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu'à
12 mois après l'accouchement. Aucun signal de sécurité n'est ressorti de ces données.
Allaitement
De manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de
l'hépatite B à la naissance, une mère infectée par l'hépatite B peut allaiter son nourrisson.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel. en très faible quantité et l'exposition des nourrissons via
le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées,
aucun effet indésirable n'a été rapporté chez les nourissons allaités, et les mères infectées par le VHB
utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter.
En règle générale, il est déconseillé aux mères infectées par le VIH d'allaiter leur enfant de manière à
éviter la transmission du VIH au nouveau-né.
Fertilité
On dispose de données cliniques limitées relatives à l'effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les
études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du ténofovir disoproxil sur
la fertilité.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement
par le ténofovir disoproxil.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
VIH-1 et hépatite B : De rares cas d'effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et
des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi),
entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de
fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de
surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Ténofovir disoproxil Zentiva (voir rubrique
4.4).
VIH-1 : Des effets indésirables associés au traitement par le ténofovir disoproxil en association avec
d'autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables
sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1% des patients adultes
traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables gastro-
intestinaux.
Hépatite B : Des effets indésirables, le plus souvent légers, associés au traitement par le ténofovir
disoproxil sont attendus chez environ un quart des patients traités. Lors des études cliniques chez les
patients infectés par le VHB, l'effet indésirable survenu le plus fréquemment sous ténofovir disoproxil
a été la nausée (5,4%).
Une exacerbation aiguë de l'hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez
des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L'évaluation de la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil est basée sur les données de tolérance
issues des études cliniques et de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effets
indésirables sont présentés dans le Tableau 2.
Études cliniques sur le VIH-1 : L'évaluation de la tolérance issue des données d'études cliniques sur le
VIH-1 est basée sur l'expérience acquise au cours de deux études, l'une réalisée chez 653 patients
prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un traitement
comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), et l'autre, étude comparative
contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients naïfs recevant un traitement par le 245 mg de
ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et
l'éfavirenz pendant 144 semaines.
Études cliniques sur l'hépatite B : L'évaluation de la tolérance issue des données d'études cliniques
sur le VHB est principalement basée sur l'expérience acquise au cours de deux études comparatives
contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patients adultes atteints d'hépatite B chronique et
d'une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par 245 mg de
ténofovir disoproxil 245 mg par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les
effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient en
conformité avec le profil de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil. Après une baisse initiale
d'environ -4,9 ml/min (selon l'équation de Cockroft-Gault) ou -3,9 ml/min/1,73 m2 (selon l'équation
modification of diet in renal disease [MDRD ]) au bout des 4 premières semaines de traitement, la
baisse annuelle de la fonction rénale rapportée chez les patients traités par le ténofovir disoproxil après
l'initiation du traitement a été de -1,41 ml/min par an (selon l'équation de Cockroft-Gault) et de -
0,74 ml/min/1,73 m2 par an (selon l'équation MDRD).
Patients présentant une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité d'emploi du ténofovir
disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre
d'une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients
adultes ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'emtricitabine plus ténofovir
disoproxil (n = 45) ou par l'entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement à cause d'un
effet indésirable ; chez 9% des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique
0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé au cours des 48
premières semaines de traitement ; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les
groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Après 168
semaines, 16% (7/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 4% (2/45) des patients du groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14% (3/22) des patients du groupe entécavir ont arrêté le
traitement en raison d'effets indésirables. Treize pour cent (6/45) des patients du groupe ténofovir
disoproxil, 13% (6/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9% (2/22) des
patients du groupe entécavir ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique
0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
À la semaine 168, dans cette population de patients présentant une maladie hépatique décompensée, le
taux de mortalité était de 13% (6/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 11% (5/45) dans le groupe
emtricitabine plus de ténofovir disoproxil et 14% (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux de
carcinome hépatocellulaire était de 18% (8/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 7% (3/45) dans le
groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9% (2/22) dans le groupe entécavir.
Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) élevé à l'initiation du traitement sont
exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d'une hépatite B chronique résistante à la lamivudine : Aucun nouvel effet
indésirable lié au ténofovir disoproxil n'a été identifié lors d'une étude randomisée en double aveugle
(GS-US-174-0121) au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu un traitement
par le ténofovir disoproxil (n = 141) ou par l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 139)
pendant 240 semaines.
Les effets indésirables susceptibles d'être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci-
dessous en fréquence par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables
très fréquents ( 1/10), fréquents ( 1/100, < 1/10), peu fréquents ( 1/1 000, < 1/100) ou rares
( 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil sur la
base de l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence
Ténofovir disoproxil
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :
hypophosphatémie1
Peu fréquent :
hypokaliémie1
Rare :
acidose lactique
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
vertiges
Fréquent :
céphalées
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
diarrhées, vomissements, nausées
Fréquent :
douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences
Peu fréquent :
pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
augmentation des transaminases
Rare :
stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :
rash
Rare:
angioedème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Peu fréquent :
rhabdomyolyse1, faiblesse musculaire1
Rare :
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et
pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)1, 2,
myopathie1
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent :
élévation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y
compris syndrome de Fanconi)
Rare :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire
aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aigüe)2, diabète
insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent :
asthénie
Fréquent :
fatigue
1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette
situation, il n'est pas considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la
commercialisation mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans
le cadre du programme d'accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été
estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au ténofovir
disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès
étendu (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables particuliers
VIH-1 et hépatite B :
Insuffisance rénale
Ténofovir disoproxil Zentiva pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la
fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d'emploi). La tubulopathie
rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil.
Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement
résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale
(comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée
au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent
un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir
disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients
atteints d'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant
connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère
au cours d'un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
VIH1 :
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite chronique active auto-immune) ont également été
rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir
plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Hépatite B :
Exacerbations de l'hépatite en cours de traitement
Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside, des élévations d'ALAT sous
traitement > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées
chez 2,6% des patients traités par le ténofovir disoproxil. Les élévations d'ALAT sont apparues avec
un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans
la majorité des cas, ont été associées à une réduction 2 log10 copies/ml de la charge virale précédant
l'élévation d'ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est
recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite
ont été observés après l'arrêt du traitement anti-VHB (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
VIH-1
L'évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et
GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par le VIH-
1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un traitement
comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique
5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement par le
ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études cliniques avec le ténofovir
disoproxil chez l'adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et 5.1).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez
les adolescents infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du
ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les
enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets dont le traitement a été
changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les patients qui ont
poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l'étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines) ont arrêté le médicament de
l'étude en raison d'événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses
biologiques cliniquement évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale, 4 d'entre eux ont arrêté le
traitement par le ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtration
glomérulaire (DFG) estimé comprises entre 70 et 90 ml/min/1,73 m2. Parmi eux, 3 patients ont
présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s'est améliorée après l'arrêt du
ténofovir disoproxil.
Hépatite B chronique
L'évaluation des effets indésirables est basée sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0115)
réalisée chez 106 patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) atteints d'hépatite B chronique recevant
un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54) pendant 72 semaines.
Les effets indésirables observés chez les patients adolescents qui ont reçu le traitement par le ténofovir
disoproxil étaient comparables à ceux qui ont été observés dans les études cliniques menées sur le
ténofovir disoproxil chez l'adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et
5.1).
Des baisses de DMO ont été observées chez les adolescents infectés par le VHB. Les Z-scores de
DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés
chez les sujets ayant reçu un placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Autre(s) population(s) particulière(s)
Personnes âgées
Le ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration du ténofovir
disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale et traités par
Ténofovir disoproxil Zentiva (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L'utilisation du ténofovir disoproxil n'est
pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V*.
4.9 Surdosage
Symptômes
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d'identifier d'éventuelles manifestations
toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en
oeuvre.
Prise en charge
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est
de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique; inhibiteurs nucléosidiques et
nucléotidiques de la transcriptase inverse,
Code ATC : J05AF07.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le phosphate de ténofovir disoproxil est le sel phosphate de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le
ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue
nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif,
le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de
manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les
cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non
activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB
par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation
dans l'ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible
inhibiteur des polymérases cellulaires , et . Le ténofovir s'est également avéré sans effet sur la
synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique lors des tests in vitro, pour des
concentrations allant jusqu'à 300 mol/l.
Données relatives au VIH
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire
une inhibition de 50% (CE50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1
et 6 mol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s'élève à 1,1 mol/l vis-à-vis des isolats
primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des
VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIHBaL dans les monocytes/macrophages
primaires. Le ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE50 de
4,9 mol/l dans les cellules MT-4.
Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase
inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir :
Efficacité et sécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par
des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par
ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH1 a été sélectionnée par le ténofovir,
celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir.
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l'activité anti-VIH du ténofovir
disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs
nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances
associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la
transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.
Efficacité et sécurité cliniques
Les effets du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités et naïfs de
traitement ont été démontrés au cours d'études cliniques d'une durée respective de 48 et 144 semaines.
Dans l'étude GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir
disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. A l'initiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de
427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une
charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans.
L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus à l'initiation du traitement chez 253 patients a révélé
que 94% des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases
et 48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge
virale par rapport à la charge virale à l'initiation du traitement (DAVG24) était respectivement de -0,03
log10 copies/ml et -0,61 log10 copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir disoproxil
245 mg (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur du groupe
ténofovir disoproxil 245 mg en terme de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la
semaine 24 (DAVG24) par rapport à l'initiation du traitement, du taux de CD4 (+13 cellules/mm3 dans
le groupe ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules/mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008).
La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG48
a été de -0,57 log10 copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50
copies/ml était respectivement de 41% et 18%). Huit, soit 2% des patients traités par le ténofovir
disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
L'étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l'efficacité et
la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus la stavudine chacun en association avec la
lamivudine et l'éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3, le taux plasmatique initial
moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml, 19% des patients avaient une infection par le
VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux
initial d'ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une
charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39% avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml.
L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement
antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec
une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était
respectivement de 80% et 76%, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 84% et 80% dans
le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à
400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras ténofovir disoproxil
245 mg comparé à 64% et 63% dans le bras stavudine.
La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par
rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10
copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et
stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires à 144
semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml ; +263 et +283 cellules/mm3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Une réponse homogène au
traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée, quels que soient le taux initial d'ARN du
VIH-1 et le nombre initial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe
ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7% contre 0,7%). La résistance à l'éfavirenz
ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été
concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation K65R dans
le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, 7 pendant les 48 premières semaines de l'essai et le dernier à la
semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s'est développée jusqu'à 144 semaines. Une
mutation du génome viral K70E a été rapportée chez un patient inclus dans le bras ténofovir
disoproxil. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n'ont mis en évidence aucun autre
mode de résistance au ténofovir.
Données relatives au VHB
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB : L'activité antivirale in vitro du ténofovir vis-à-vis du
VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont été
comprises entre 0,14 et 1,5 mol/l, avec des valeurs de la CC50 (concentration amenant une
cytotoxicité de 50%) > 100 mol/l.
Résistance : Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été
identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB
exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et
la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage.
Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V
associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle
du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées
à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de
type sauvage. Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des
valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
Efficacité et sécurité cliniques
La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et
décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les
adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités
incluaient des patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients
prétraités par l'adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une
résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude. Le bénéfice apporté a
aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d'une maladie
hépatique compensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines
(études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103)
Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le
ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d'une maladie hépatique
compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez
266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375
patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à l'adéfovir
dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse complète (définie comme un taux
d'ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de
Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaison avec le traitement par
adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse
histologique (définie comme une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell
d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le Tableau
3 ci-dessous).
Lors de l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le
groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux
d'ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-
dessous).
Tableau 3 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 48
Etude 174-0102
Etude 174-0103
(AgHBe négatifs)
(AgHBe positifs)
Paramètre
Ténofovir
Adéfovir
Ténofovir
Adéfovir
disoproxil
dipivoxil
disoproxil
dipivoxil
245 mg
10 mg
245 mg
10 mg
n = 250
n = 125
n = 176
n = 90
Réponse
complète (%)a
71*
49
67*
12
Histologie Réponse
histologique
72
69
74
68
(%)b
Réduction médiane du
taux d'ADN du VHB par
rapport au taux initialc
-4,7*
-4,0
-6,4*
-3,7
(log10 copies/ml)
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
93*
63
76*
13
(< 69 UI/ml)
ALAT (%)
ALAT normaliséed
76
77
68*
54
Sérologie (%)
Négativation AgHBe/
n/a
n/a
22/21
18/18
séroconversion HBe
Négativation AgHBs/
séroconversion HBs
0/0
0/0
3*/1
0/0
* valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05,
a Réponse complète définie comme un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml et une amélioration du
score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de
fibrose de Knodell,
b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans
détérioration du score de fibrose de Knodell,
c La réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la
différence entre le taux initial d'ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test,
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait
uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
n/a= non applicable.
L'administration du ténofovir disoproxil a été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml]; ce qui
correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par
comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91%, 56% et étude GS-US-174-
0103 ; 69%, 9%, respectivement).
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un
nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les
patients présentant initialement un taux d'ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les
études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un
nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73% des patients prétraités par un
nucléoside et 69% des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète
au traitement ; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de traitement
par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous les
patients dont le taux d'ALAT était normal initialement et 88% des patients dont le taux d'ALAT était
initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml.
Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103
Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été
traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, soit par adéfovir
dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert
du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77% et
61% des patients ont continué l'étude jusqu'à la semaine 384. La suppression virale et les réponses
biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les
patients traités par ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
Tableau 4 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Paramètrea
Ténofovir disoproxil 245 mg
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de
n = 250
ténofovir disoproxil 245 mg
n = 125
Semaine
96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240 288m 384p
j
ADN du VHB (%)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
ALAT (%)
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
ALAT normaliséed
Sérologie (%)
Négativation AgHBe/
séroconversion HBe
n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
Négativation AgHBs/
séroconversion HBs
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) Les patients qui ont dû
arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole,
ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait
uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
g 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
h 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
i 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
j 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
k Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine
240 et était toujours présent dans l'étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation
de l'AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à la visite suivante.
l 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
m 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
n Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier
excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir
disoproxil (KM-ténofovir disoproxil).
o 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
p 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
n/a = non applicable
Tableau 5 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Etude 174-0103 (
AgHBe positifs)
Paramètrea
Ténofovir disoproxil
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi
245 mg
de ténofovir disoproxil 245 mg
n = 176
n = 90
Semaine
96b 144e 192h 240j 288 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
m
ADN du VHB (%)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
< 400 copies/ml (< 69 UI/ml)
ALAT (%)
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
ALAT normaliséed
Sérologie (%)
Négativation AgHBe/ séroconversion 26/ 29/ 34/ 38/ 37/ 30/ 24/ 33/ 36/ 38/ 40/ 35/
HBe
23 23 25 30 25 20
20 26 30 31 31 24
Négativation AgHBs/ séroconversion 5/ 8/ 11/ 11/ 12/ 15/
6/ 8/
8/ 10/ 11/ 13/
HBs
4 6g 8g 8l 8l 12l
5
7g
7g 10l 10l 11l
a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) Les patients qui ont dû
arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole,
ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait
uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant
les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil
(KM-ITT).
h 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
i 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
j 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
k 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant
les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil
(KM-ténofovir disoproxil).
m 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
n 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
o 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
p 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
Les données de la biopsie du foie à l'inclusion dans l'étude et à la semaine 240 étaient disponibles
pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-
0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des
patients initialement sans cirrhose et 99% (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient
soit une absence d'évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d'Ishak). Sur les 94
patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d'Ishak : entre 5 et 6), 26% (24) n'ont présenté
aucun changement du score de fibrose d'Ishak et 72% (68) ont présenté une régression de la cirrhose à
la semaine 240 avec une réduction d'au moins 2 points du score de fibrose d'Ishak.
Tableau 6 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapport à l'inclusion dans l'étude
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Etude 174-0103
(AgHBe positifs)
Ténofovir
Adéfovir dipivoxil
Ténofovir
Adéfovir dipivoxil
disoproxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 10 mg suivi de ténofovir
245 mg
disoproxil 245 mg
245 mg
disoproxil 245 mg
n = 250c
n = 125d
n = 176c
n = 90d
Réponse
88
85
90
92
histologiquea,b (%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a La population prise en compte pour l'analyse histologique comprenait uniquement les patients pour
lesquels les données de biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la
semaine 240. Les réponses après ajout d'emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deux
études).
b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans
détérioration du score de fibrose de Knodell.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies d'une phase allant
jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
d 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d'une phase allant jusqu'à
192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par
la lamivudine
Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil
245 mg chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et par l'hépatite B chronique avec traitement
antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sérique moyens initiaux d'ADN du VHB
chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir ont été de 9,45 log10 copies/ml (n = 27). Chez les
patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d'ADN du VHB
par rapport au taux initial de 5,74 log10 copies/ml. En outre, 61% des patients présentaient un taux
d'ALAT normal à la semaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante (étude GS-US-174-
0106)
L'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou du ténofovir disoproxil 245 mg associé à
200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle
(étude GS-US-174-0106) chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une
virémie persistante (taux d'ADN du VHB 1 000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil
10 mg pendant plus de 24 semaines. A l'initiation de l'étude, 57% des patients randomisés dans le
groupe ténofovir disoproxil, versus 60% des patients randomisés dans le groupe traité par l'association
emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la
semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du
VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus 69% (36/52) des patients traités par l'association
emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le
ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ;
ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus
60% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les
comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car
les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement ouvert par
l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport
bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil chez les patients
présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines
(étude GS-US-174-0108)
L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la
tolérance et l'efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil
(n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.
Dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-
Pugh-Turcotte (CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log10 copies/ml et un taux
sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients
avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20% (9/45) des
patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%)
présentaient des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à
l'initiation de l'étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de tolérance associant
l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique
0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score CPT était 9, 74% (29/39) des patients du groupe traité par le
ténofovir disoproxil et 94% (33/35) des patients du groupe traité par l'emtricitabine plus ténofovir
disoproxil ont atteint un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives
sur la comparaison de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil (voir
Tableau 7 ci-dessous).
Tableau 7 : Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la
semaine 48
Étude 174-0108
Paramètre
Ténofovir
Emtricitabine
Entécavir
disoproxil
200 mg/ ténofovir
(0,5 mg ou
245 mg
disoproxil 245 mg
1 mg)
(n = 45)
(n = 45)
n = 22
Arrêt permanent du médicament de
3 (7%)
2 (4%)
2 (9%)
l'étude à cause de l'apparition d'un
effet indésirable durant le traitement
n (%)a
Augmentation confirmée de la
4 (9%)
3 (7%)
1 (5%)
créatinine sérique 0,5 mg/dl par
rapport à l'initiation de l'étude ou
taux confirmé de phosphate sérique
< 2 mg/dl
n (%)b
ADN du VHB n (%) < 400 copies/ml
31/44 (70%)
36/41 (88%)
16/22 (73%)
n (%)
Étude 174-0108
ALAT n (%)
25/44 (57%)
31/41 (76%)
12/22 (55%)
ALAT normal
Baisse 2 points du score CPT par
7/27 (26%)
12/25 (48%)
5/12 (42%)
rapport à l'initiation de l'étude
n (%)
Evolution moyenne du score CPT par
-0,8
-0,9
-1,3
rapport à l'initiation de l'étude
Evolution moyenne du score MELD
-1,8
-2,3
-2,6
par rapport à l'initiation de l'étude
a valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe
entécavir = 0,622,
b valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe
entécavir = 1,000.
Expérience au-delà de 48 semaines dans l'étude GS-US-174-0108
Selon une analyse définissant les patients en échec thérapeutique comme les patients n'ayant pas
terminé leur traitement ou ayant changé de traitement, 50% (21/42) des patients recevant le ténofovir
disoproxil, 76% (28/37) des patients recevant l'emtricitabine plus le ténofovir disoproxil et 52%
(11/21) des patients recevant l'entécavir ont obtenu un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml à la
semaine 168.
Expérience acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d'un VHB résistant à la lamivudine
(étude GS-US-174-0121)
L'efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ont été évaluées dans le cadre d'une
étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) conduite chez des patients AgHBe positifs et
AgHBe négatifs (n = 280) présentant une maladie hépatique compensée, une virémie (taux d'ADN du
VHB 1 000 UI/ml), et une résistance à la lamivudine mise en évidence par analyse génotypique
(rtM204I/V +/- rtL180M). Seuls cinq patients présentaient des mutations associées à une résistance à
l'adéfovir à l'initiation de l'étude. Cent quarante-et-un et 139 patients adultes ont été randomisés
respectivement dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et dans le groupe traité par
l'emtricitabine plus le ténofovir disoproxil. Les caractéristiques démographiques à l'initiation de
l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement : à l'initiation de l'étude, 52,5% des
patients étaient AgHBe négatifs, 47,5% étaient AgHBe positifs, le taux moyen d'ADN du VHB était
de 6,5 log10 copies/ml et le taux d'ALAT moyen était de 79 U/l.
Après 240 semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83%) randomisés dans le groupe traité par le
ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml et 51 patients sur 79 (65%)
ont présenté une normalisation du taux d'ALAT. Après 240 semaines de traitement par l'emtricitabine
plus le ténofovir disoproxil, 115 patients sur 139 (83%) ont présenté un taux d'ADN du VHB < 400
copies/ml et 59 patients sur 83 (71%) ont présenté une normalisation du taux d'ALAT. Parmi les
patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 16 patients sur 65
(25%) ont présenté une perte de l'AgHBe et 8 patients sur 65 (12%) ont présenté une séroconversion
anti-HBe au cours des 240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe
traité par l'emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 13 patients sur 68 (19%) ont présenté une perte
de l'AgHBe et 7 patients sur 68 (10%) ont présenté une séroconversion anti-HBe au cours des 240
semaines. Deux patients randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil ont présenté une
perte de l'AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas de séroconversion anti-HBs. Cinq patients
randomisés dans le groupe traité par l'emtricitabine plus le ténofovir disoproxil ont présenté une perte
de l'AgHBs et 2 de ces 5 patients ont présenté une séroconversion anti-HBs.
Résistance clinique
Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi
d'un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du
VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés
chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39),
96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil
en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a
été identifiée.
Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB
ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez
tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96
(n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en
monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été
identifiée.
Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une
résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude) ont reçu du ténofovir
disoproxil pendant une période allant jusqu'à 168 semaines. Des données génotypiques obtenues à
partir d'isolats de VHB prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles
pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48. Aucune
substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans
ces isolats. Une analyse génotypique a été réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après
la semaine 48. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil
n'a été détectée chez ces patients.
Dans l'étude GS-US-174-0121, 141 patients présentant des mutations associées à une résistance à la
lamivudine à l'initiation de l'étude ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à
240 semaines. Au total, 4 patients ont présenté un épisode virémique (taux d'ADN du VHB > 400
copies/ml) lors de leur dernière évaluation sous ténofovir disoproxil. Des données de séquençage
obtenues à partir d'isolats de VHB prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient
disponibles pour 2 de ces 4 patients. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au
ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations
associées à une résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude) ont reçu dans un premier temps du
ténofovir disoproxil en aveugle pendant une période allant jusqu'à 72 semaines, puis un relais par le
ténofovir disoproxil en ouvert a été effectué chez 51/52 patients (groupe ténofovir-disoproxil-ténofovir
disoproxil). Des analyses génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce
groupe présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6), à la semaine 72
(n = 5), à la semaine 96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) et à la semaine 192 (n = 3). Cinquante-quatre
patients (dont 2 présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine à l'initiation de
l'étude) ont dans un premier temps reçu le placebo en aveugle pendant 72 semaines, puis 52/54
patients ont reçu le ténofovir disoproxil (groupe PLB-ténofovir disoproxil). Des analyses génotypiques
de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un taux d'ADN du VHB
> 400 copies/ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la semaine 192 (n = 8). Aucune
substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans
ces isolats.
Population pédiatrique
VIH-1 : Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18
ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en
association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l'étude, le bénéfice du
ténofovir disoproxil par rapport au placebo n'a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques
d'ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de
l'extrapolation des données obtenues chez l'adulte et des données pharmacocinétiques comparatives
(voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité
minérale osseuse (DMO) était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au
niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du
Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au
niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les
groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le
groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe
ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO
(définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -
0,458 pour l'ensemble du corps.
Dans l'étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la
zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À
la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92% des
patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du
VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus
élevé d'arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données
manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et
94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le
ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l'initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l'ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités
par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) de DMO au niveau du
rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -
0,338 pour l'ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n'ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l'étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements indésirables rénaux.
Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d'une
tubulopathie rénale proximale, 4 d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil
(exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Hépatite B chronique : Dans l'étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe
positifs âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection chronique par le VHB [ADN du VHB 105
copies/ml, élévation des taux sériques d'ALAT ( 2 x LSN) ou antécédents d'élévation des taux
sériques d'ALAT au cours des 24 derniers mois] ont reçu pendant 72 semaines soit du ténofovir
disoproxil 245 mg (n = 52) soit un placebo (n = 54). Les patients devaient être naïfs de traitement par
le ténofovir disoproxil, mais pouvaient avoir reçu des traitements à base d'interféron (plus de 6 mois
avant la sélection dans l'étude) ou tout autre traitement nucléosidique/nucléotidique oral anti-VHB ne
contenant pas du ténofovir disoproxil (plus de 16 semaines avant la sélection dans l'étude). À la
semaine 72, 88% (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0% (0/54) des
patients du groupe placebo présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quatorze
pour cent (26/35) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ALAT normalisé
à la semaine 72, contre 31% (13/42) des patients du groupe placebo. La réponse au traitement par le
ténofovir disoproxil était comparable chez les patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide (n = 20)
et chez les patients prétraités par un nucléos(t)ide (n = 32), y compris les patients résistants à la
lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide,
84% des patients prétraités par un nucléos(t)ide et 83% des patients résistants à la lamivudine ont
obtenu un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 72. Trente-et-un des 32 patients
prétraités par un nucléos(t)ide avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine. À la semaine 72,
96% (27/28) des patients en phase immunitaire active (ADN du VHB 105 copies/ml, ALAT sérique
> 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0% (0/32) des patients du groupe
placebo présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) des
patients en phase immunitaire active dans le groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ALAT
normal à la semaine 72, contre 34% (11/32) des patients du groupe placebo.
Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait recevoir un traitement
par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu'à la semaine 192. Après la semaine 72, la suppression
virologique était maintenue chez les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant la période en
double aveugle puis en ouvert (groupe ténofovir-disoproxil-ténofovir disoproxil) : 86,5% (45/52) des
patients du groupe ténofovir-disoproxil-ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo durant la période en double
aveugle, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté
brusquement après le relais par le ténofovir-disoproxil en ouvert (groupe PLB-ténofovir-disoproxil) :
74,1% (40/54) des patients du groupe PLB-ténofovir-disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de patients présentant une normalisation du taux
d'ALAT à la semaine 192 dans le groupe ténofovir-disoproxil-ténofovir disoproxil était de 75,8%
(25/33) parmi ceux qui étaient AgHBe positifs à l'inclusion et de 100,0% (2 patients sur 2) parmi ceux
qui étaient AgHBe négatifs à l'inclusion. Après 192 semaines, le pourcentage de patients présentant
une séroconversion HBe était comparable dans les groupes ténofovir-disoproxil-ténofovir disoproxil et
PLB-ténofovir-disoproxil (37,5% et 41,7%, respectivement).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l'étude GS-US-174-0115 sont
résumées dans le Tableau 8 :
Tableau 8 : Mesure de la densité minérale osseuse à l'inclusion, à la semaine 72 et à la semaine
192
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
Ténofovir-
PLB-
Ténofovir-
PLB-
Ténofovir-
PLB-
disoproxil-
disoproxil-
disoproxil-
ténofovir ténofovir- ténofovir ténofovir- ténofovir ténofovir-
disoproxil disoproxil disoproxil disoproxil disoproxil disoproxil
Score Z moyen (écart-type)
de DMO au niveau du
-0,42
-0,42
-0,49
-0,23
-0,37
-0,44
rachis lombairea
(0,762)
(0,762)
(0,852)
(0,893)
(0,946)
(0,920)
Variation depuis l'inclusion
du score Z moyen (écart-
0,10
0,02
-0,10
type) de DMO au niveau du
n/a
n/a
-0,06
(0,320)
(0,378)
(0,548)
(0,543)
rachis lombairea
Score Z moyen (écart-type)
de DMO pour l'ensemble
-0,19
-0,23
-0,36
-0,12
-0,38
-0,42
du corpsa
(1,110)
(0,859)
(1,077)
(0,916)
(0,934)
(0,942)
Variation depuis l'inclusion
du score Z moyen (écart-
0,09
-0,16
-0,19
type) de DMO pour
n/a
n/a
-0,16
(0,355)
(0,349)
(0,521)
(0,504)
l'ensemble du corpsa
Diminution d'au moins 6%
de la DMO au
1,9%
3,8%
3,7%
niveau rachis lombaireb
n/a
n/a
(1 patient)
0%
(2 patients) (2 patients)
Diminution d'au moins 6%
de la DMO pour l'ensemble
n/a
n/a
0%
0%
0%
1,9%
du corpsb
(1 patient)
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
Ténofovir-
PLB-
Ténofovir-
PLB-
Ténofovir-
PLB-
disoproxil-
disoproxil-
disoproxil-
ténofovir ténofovir- ténofovir ténofovir- ténofovir ténofovir-
disoproxil disoproxil disoproxil disoproxil disoproxil disoproxil
Augmentation moyenne
en % de la DMO au niveau
n/a
n/a
5,14%
8,08%
10,05%
11,21%
du rachis lombaire
Augmentation moyenne
en % de la DMO pour
n/a
n/a
3,07%
5,39%
6,09%
7,22%
l'ensemble du corps
n/a = non applicable.
a Scores Z de DMO non corrigés en fonction de la taille et du poids.
b Critère principal de jugement de tolérance à 72 semaines.
Dans l'étude GS-US-174-0144, 89 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 2 à < 12 ans
atteints d'hépatite B chronique ont été traités par ténofovir disoproxil 6,5 mg/kg jusqu'à une dose
maximale de 245 mg (n = 60) ou par placebo (n = 29) une fois par jour pendant 48 semaines. Les
patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovir disoproxil, avec un taux d'ADN du VHB >
105 copies/ml (~ 4,2 log10 UI/ml) et d'ALAT > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) à la
sélection. À la semaine 48, 77 % (46 sur 60) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et
7 % (2 sur 29) des patients du groupe placebo présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml
(69 UI/ml). Soixante-six pour cent (38 sur 58) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient
un taux d'ALAT normalisé à la semaine 48, versus 15 % (4 sur 27) des patients du groupe placebo.
Vingt-cinq pour cent (14 sur 56) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 24 % (7 sur
29) des patients du groupe placebo présentaient une séroconversion AgHBe à la semaine 48.
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients naïfs de traitement
et les patients prétraités, 76 % (38/50) des patients naïfs de traitement et 80 % (8/10) des patients
prétraités ayant présenté un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La
réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été également comparable chez les patients qui étaient
AgHBe négatifs et les patients qui étaient AgHBe positifs à l'inclusion, 77 % (43/56) des patients
AgHBe positifs et 75,0 % (3/4) des patients AgHBe négatifs ayant présenté un taux d'ADN du VHB <
400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La répartition des génotypes du VHB à l'inclusion était
comparable entre les groupes ténofovir disoproxil et placebo. La majorité des patients étaient de
génotype C (43,8 %) ou D (41,6 %) et de façon moins fréquente et comparable de génotypes A et B
(6,7 % pour chacun). Seul 1 patient randomisé dans le groupe ténofovir disoproxil était de génotype E
à l'inclusion dans l'étude. En général, les réponses au traitement par ténofovir disoproxil étaient
comparables pour les génotypes A, B, C et E [75-100 % des patients ont présenté un taux d'ADN du
VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48] avec un taux de réponse plus faible chez les
patients présentant une infection de génotype D (55 %).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l'étude GS-US-174-0144 sont
résumées dans le Tableau 9 :
Tableau 9 : Mesure de la densité minérale osseuse à l'inclusion et à la semaine 48
Inclusion
Semaine 48
Ténofovir
PLB
Ténofovir
PLB
disoproxil
disoproxil
Score Z moyen (écart-type) de DMO au niveau du
0.02
-0.29
-0.11
-0.11
rachis lombairea
(0.977)
(1.229)
(0.983)
(1.234)
Variation depuis l'inclusion du score Z moyen
(écarttype) de DMO moyen au niveau du rachis
NA
NA
-0.12 (0.411)
0.14 (0.330)
lombairea
Score Z moyen (écart-type) de DMO pour
0.11
-0.05
-0.34
0.20
l'ensemble du corpsa
(0.743)
(1.497)
(0.939)
(1.299)
Variation depuis l'inclusion du score Z moyen
NA
NA
-0.18
0.22
(écarttype) de DMO pour l'ensemble du corpsa
(0.334)
(0.446)
Diminution d'au moins 4 % de la DMO au niveau du
18.3%
6.9%
rachis lombaire
NA
NA
(11 patients)
(2 patients)
Diminution d'au moins 4 % de la DMO pour
6.7%
l'ensemble du corps
NA
NA
(4 patients)
0%
Augmentation moyenne en % de la DMO au niveau
Du rachis lombaire
NA
NA
3.8%
7.6%
Augmentation moyenne en % de la
DMO pour l'ensemble du corps
NA
NA
4.5%
8.9%
NA = non applicable.
a Scores Z de DMO uniquement disponibles pour un ensemble limité de patients ayant des données de
référence correspondantes
b Critère de jugement secondaire jusqu'à la semaine 48.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec ténofovir disoproxil dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en
cas d'infection par le VIH-1 et d'hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en
ténofovir et en formaldéhyde.
Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir
diphosphate, la substance active.
Absorption
Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir
disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la
Cmax, de l'ASC et de la Cmin, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après
administration de doses multiples de ténofovir disoproxil, étaient respectivement égales à 326
(36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml et 64,4 (39,4%) ng/ml. Les concentrations sériques maximales
de ténofovir sont observées dans l'heure de l'administration chez les sujets à jeun et dans les deux
heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du
ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d'environ 25%. L'administration de ténofovir disoproxil
avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l'ASC du
ténofovir d'environ 40% et de la Cmax d'environ 14%. Après la première prise de ténofovir disoproxil
chez un patient avec un repas, la Cmax sérique médiane est comprise entre 213 et 375 ng/ml.
Cependant, l'administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n'a pas d'effet significatif sur
la pharmacocinétique du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l'état d'équilibre est
estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse
dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et
l'intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques
a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et
25 g/ml.
Biotransformation
Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour
les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que
celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas entraîné in vitro d'inhibition du métabolisme des
médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans
la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la
concentration de 100 mol/l, le ténofovir disoproxil n'a eu d'effet sur aucune des isoformes du
CYP450, à l'exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6%), mais
statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base
de ces données, l'apparition d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le
ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable.
Élimination
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg
(environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min),
ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion
tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration
orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Les études ont établi que la voie d'élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait
à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic
anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l'urine par le biais de la protéine multirésistante aux
medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4).
Linéarité/non-linéarité
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de
ténofovir disoproxil testée sur l'intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n'étaient pas
affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.
Age
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes âgées (plus de 65 ans).
Sexe
Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n'indiquent
aucun effet notoire en relation avec le sexe.
Origine ethnique
La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
VIH-1 : La pharmacocinétique du ténofovir à l'état d'équilibre a été évaluée chez 8 patients
adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était 35 kg. Les Cmax
et ASCtau moyennes (± ET) étaient respectivement de 0,38 ± 0,13 g/ml et 3,39 ± 1,22 g·h/ml.
L'exposition au ténofovir chez les patients adolescents recevant une dose de ténofovir disoproxil de
245 mg par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une
dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
Hépatite B chronique : À l'état d'équilibre, l'exposition au ténofovir chez les patients adolescents
(âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par
jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de
ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
L'exposition au ténofovir chez les patients pédiatriques infectés par le VHB âgés de 2 à < 12 ans
recevant une dose quotidienne par voie orale de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg de poids corporel
(comprimé ou granulés) jusqu'à une dose maximale de 245 mg, était comparable aux expositions
atteintes chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose
quotidienne de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg, jusqu'à une dose maximale de 245 mg.
Aucune étude pharmacocinétique avec les comprimés de 245 mg de ténofovir disoproxil n'a été
réalisée chez des enfants âgés de moins de 12 ans ou souffrant d'insuffisance rénale.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d'une dose
unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB
avec différents degrés d'insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine
(ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère quand ClCr = 50-
79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min). Par
comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition moyenne au ténofovir
(%CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng·h/ml chez les patients ayant une ClCr >80 ml/min à 3 064
(30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml et 15 985 (45%) ng·h/ml chez les patients présentant
respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère. Les recommandations posologiques pour
les patients insuffisants rénaux, avec l'augmentation de l'intervalle d'administration, peuvent entraîner
des pics de concentration plasmatique plus élevés et des niveaux de Cmin plus bas que chez les patients
présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques ne sont pas connues.
Chez les patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 10 ml/min) nécessitant une
hémodialyse, les concentrations en ténofovir ont augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur
48 heures, atteignant une Cmax moyenne de 1 032 ng/ml et une ASC0-48h moyenne de 42 857 ng·h/ml.
Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg
chez les patients adultes dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min ou chez les patients qui sont
déjà en IRT et nécessitent une dialyse (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés dont la clairance de la
créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de
dialyse n'a pas été étudiée.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n'est
disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non
infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d'insuffisance hépatique définis selon la
classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de
façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas
nécessaire d'adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la Cmax et de
l'ASC0- du ténofovir étaient de 223 (34,8%) ng/ml et 2 050 (50,8%) ng·h/ml chez les sujets
normaux comparées avec respectivement 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng·h/ml chez les sujets
ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng·h/ml chez les
sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-
vie du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors qu'elle est de 10 heures dans les CMSP
stimulées par la phytohémagglutinine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le
chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l'homme et susceptibles d'avoir
une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la
concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une
ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les
jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois
supérieures à l'exposition atteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singes
infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en
sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients). Les résultats
obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-
dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la
DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro,
des résultats équivoques avec l'une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d'un test de synthèse non programmée de l'ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in
vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l'homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les
indices d'accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au foetus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.
La substance active, le phosphate de ténofovir disoproxil, et les principaux produits de sa
transformation sont persistants dans l'environnement.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Povidone
Stéarate de magnesium
Pelliculage
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Triacétine
Laque d'aluminium de carmin d'indigo
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
La durée de conservation après première ouverture du flacon est de 60 jours.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), muni d'un bouchon en polypropylène avec fermeture
de sécurité enfants et scellé par chaleur à induction (avec un film en aluminium).
Le flacon contient 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice (dans un récipient).
Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :
Boîte contenant un flacon de 30 comprimés pelliculés et boîte contenant 90 (3 flacons de 30)
comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ouvrir le flacon en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d'une montre.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1127/001
EU/1/16/1127/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 15 septembre 2016
Date du dernier renouvellement :
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bucarest 032266
Roumanie
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 50
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
La notice du médicament doit indiquer le nom et l'adresse du fabricant responsable de la
libération des lots concernés.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché s'assurera que tous les médecins susceptibles de
prescrire/utiliser Ténofovir disoproxil Zentiva chez les adolescents ont à leur disposition un kit
d'éducation destiné au médecin comprenant le résumé des caractéristiques du produit et une brochure
d'éducation appropriée, comme détaillé ci-dessous :
· La brochure d'éducation pour les adolescents traités pour le VIH
· La brochure d'éducation pour les adolescents traités pour le VHB
Les brochures d'éducation pour les adolescents traités pour le VIH ou le VHB doivent inclure les
messages clés suivants :
·
Une approche multidisciplinaire est recommandée pour la prise en charge des adolescents
·
Il existe un risque accru de maladie rénale associé aux produits comprenant du ténofovir
disoproxil comme Ténofovir disoproxil Zentiva chez les patients infectés par le VIH ou le VHB
·
Ténofovir disoproxil Zentiva n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant
une insuffisance rénale
·
L'utilisation de Ténofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d'utilisation concomitante
ou récente d'un médicament néphrotoxique. Dans le cas d'une utilisation concomitante de
Ténofovir disoproxil Zentiva et d'un médicament néphrotoxique, la fonction rénale doit faire
l'objet d'une surveillance étroite selon le calendrier recommandé
·
La fonction rénale initiale des patients doit être évaluée avant l'initiation du traitement par
Ténofovir disoproxil Zentiva
·
L'importance de la surveillance régulière de la fonction rénale au cours du traitement par
Ténofovir disoproxil Zentiva
·
Détail du calendrier recommandé pour la surveillance de la fonction rénale en tenant compte de
la présence ou l'absence de facteurs de risques supplémentaires d'insuffisance rénale
·
Si le taux de phosphate sérique s'avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout adolescent
recevant du ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la
semaine. La détection ou la suspicion d'anomalies rénales doit imposer une consultation avec
un néphrologue afin d'envisager une interruption du traitement par Ténofovir disoproxil
Zentiva. L'interruption du traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva doit aussi être envisagée
en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée
·
Ténofovir disoproxil Zentiva peut entrainer une diminution de la DMO. Les effets des
variations de DMO associées à Ténofovir disoproxil Zentiva sur l'état osseux à long terme et le
risque futur de fractures sont incertains chez les patients pédiatriques
·
La détection ou la suspicion d'anomalies osseuses doit imposer une consultation avec un
endocrinologue et/ou un néphrologue
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Etiquette du flacon et conditionnement extérieur
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ténofovir disoproxil Zentiva 245 mg comprimés pelliculés
ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de phosphate)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Utilisez dans les 60 jours après première ouverture du flacon. A conserver à une température ne
dépassant pas 30 °C. Conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
Date d'ouverture : [Emballage extérieur uniquement]
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1127/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/16/1127/002 90 (3x30) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Ténofovir disoproxil Zentiva [Emballage extérieur uniquement]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. [Emballage extérieur uniquement]
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: [Emballage extérieur uniquement]
SN: [Emballage extérieur uniquement]
NN: [Emballage extérieur uniquement]
B. NOTICE
Notice: Information de l'utilisateur
Ténofovir disoproxil Zentiva 245 mg comprimés pel iculés
ténofovir disoproxil
Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que Ténofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
3.
Comment prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Ténofovir disoproxil Zentiva
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Si Ténofovir disoproxil Zentiva a été prescrit à votre enfant, veuillez considérer que les informations
contenues dans cette notice concernent votre enfant (dans ce cas, veuillez lire 'votre enfant' au lieu de
'vous').
1.
Qu'est-ce que Ténofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il utilisé
Ténofovir disoproxil Zentiva contient une substance active appelée ténofovir disoproxil. Cette
substance est un médicament antirétroviral ou antiviral utilisé pour traiter l'infection par le VIH, par le
VHB ou par les deux. Le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse
généralement appelé INTI et agit en interférant avec le mécanisme d'action de certaines enzymes
(dans le cas du VIH la transcriptase inverse; dans le cas de l'hépatite B l'ADN polymérase)
essentielles à la reproduction des virus. Dans le cas du VIH, Ténofovir disoproxil Zentiva doit toujours
être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le VIH.
Ténofovir disoproxil Zentiva est utilisé pour traiter l'infection par le
VIH (virus de
l'immunodéficience humaine). Les comprimés conviennent :
·
aux adultes,
·
aux adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans ayant déjà été traités par d'autres médicaments
contre le VIH qui ne sont plus totalement efficaces suite au développement d'une résistance ou
ayant causé des effets indésirables.
Ténofovir disoproxil Zentiva est également utilisé pour traiter l'hépatite B chronique, une
infection par le VHB (virus de l'hépatite B). Les comprimés conviennent :
·
aux adultes,
·
aux adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans.
Vous pouvez être traité par Ténofovir disoproxil Zentiva pour une infection au VHB même si vous
n'êtes pas infecté par le VIH.
Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH. Pendant votre traitement par
Ténofovir disoproxil Zentiva, il est possible que vous développiez des infections ou d'autres maladies
associées à l'infection par le VIH.
Vous pouvez également transmettre le VIH ou le VHB à d'autres personnes. Il est donc important que
vous continuiez à prendre les précautions nécessaires pour ne pas transmettre ces virus à d'autres
personnes.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
Ne prenez jamais Ténofovir disoproxil Zentiva
·
Si vous êtes allergique au ténofovir, au phosphate de ténofovir disoproxil ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si cela s'applique à votre cas, prévenez immédiatement votre médecin et ne prenez pas de
Ténofovir disoproxil Zentiva.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva.
·
Veil ez à ce que d'autres personnes ne soient pas infectées. Vous pouvez transmettre le VIH
même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements
antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de
contaminer d'autres personnes. Ténofovir disoproxil Zentiva ne réduit pas le risque de
transmission du VHB à d'autres personnes par voie sexuelle ou par le sang. Vous devez
continuer de prendre les précautions nécessaires pour éviter cette transmission.
·
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien si vous avez une maladie rénale ou si des
examens ont montré que vous avez des problèmes rénaux. Ténofovir disoproxil Zentiva ne
doit pas être administré aux adolescents présentant des problèmes rénaux. Avant le début du
traitement, votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins afin d'évaluer votre fonction
rénale. Ténofovir disoproxil Zentiva peut avoir un effet sur vos reins pendant le traitement.
Votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins pendant le traitement afin de surveiller le
fonctionnement de vos reins. Si vous êtes un(e) adulte, votre médecin peut vous conseiller de
prendre les comprimés moins souvent. Ne réduisez pas la dose prescrite, sauf si votre médecin
vous a dit de le faire.
Ténofovir disoproxil Zentiva n'est habituellement pas pris avec d'autres médicaments qui
peuvent léser vos reins (voir Autres médicaments et Ténofovir disoproxil Zentiva). Si cela ne
peut être évité, votre médecin surveillera votre fonction rénale une fois par semaine.
·
Problèmes osseux. Certains patients adultes infectés par le VIH prenant un traitement par
association d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort
du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par
association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont
une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule)
et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez l'indiquer
à votre médecin.
Pour les adultes :
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui s'aggravent
et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de lésions au
niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Effets indésirables éventuels). Si vous
présentez des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en votre médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités par le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque futur
de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Si vous savez que vous souffrez d'ostéoporose, informez-en votre médecin. Les patients
souffrant d'ostéoporose présentent un risque plus élevé de fractures.
Pour les adolescents/patients pédiatriques :
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui s'aggravent
et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de lésions au
niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables
éventuels ?). Si votre enfant présente des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en son
médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités par le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque futur
de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Si votre enfant souffre d'ostéoporose, informez-en son médecin. Les patients souffrant
d'ostéoporose présentent un risque plus élevé de fractures.
·
Veuil ez informer votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie, y
compris une hépatite. Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite
chronique B ou C et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé
de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une hépatite B,
votre médecin évaluera avec attention le traitement qui vous est le mieux adapté. Si vous avez
des antécédents de maladie du foie ou une hépatite B chronique, votre médecin peut vous
prescrire des tests sanguins afin de surveiller votre fonction hépatique.
·
Faites attention aux infections. Si vous présentez une infection par le VIH à un stade avancé
(SIDA) et vous avez une infection, vous pouvez développer des symptômes d'inflammation ou
d'infection ou aggraver les symptômes de l'infection existante dès que vous commencez votre
traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration
de la réponse immunitaire permettant à l'organisme de combattre l'infection. Veillez aux signes
d'inflammation ou d'infection dès que vous commencez à prendre Ténofovir disoproxil
Zentiva. Si vous remarquez des symptômes d'inflammation ou d'infection,
veuillez en
informer votre médecin immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant
dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou
une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement
est nécessaire.
·
Si vous avez plus de 65 ans, veuil ez le dire à votre médecin ou pharmacien. Ténofovir
disoproxil Zentiva n'a pas été étudié chez des patients âgés de plus de 65 ans. Si vous avez plus
de 65 ans et si Ténofovir disoproxil Zentiva vous a été prescrit, votre médecin vous surveillera
étroitement.
Enfants et adolescents
Ténofovir disoproxil Zentiva convient :
·
aux adolescents infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans, qui pèsent au moins
35 kg et qui ont déjà été traités par d'autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus
totalement efficaces suite au développement d'une résistance ou ayant causé des effets
indésirables ;
·
aux adolescents infectés par le VHB âgés de 12 à moins de 18 ans qui pèsent au moins
35 kg.
Ténofovir disoproxil Zentiva ne convient pas aux groupes de patients suivants :
·
ne convient pas aux enfants infectés par le VIH-1 âgés de moins de 12 ans,
·
ne convient pas aux enfants infectés par le VHB âgés de moins de 12 ans.
Pour la posologie, voir la rubrique 3, Comment prendre Ténofovir disoproxil Zentiva.
Autres médicaments et Ténofovir disoproxil Zentiva
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
·
N'arrêtez pas de prendre les médicaments anti-VIH prescrits par votre médecin lorsque vous
commencez le traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva si vous êtes infecté(e) à la fois par le
VHB et le VIH.
·
Ne prenez pas Ténofovir disoproxil Zentiva si vous prenez déjà d'autres médicaments
contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide. Ne prenez pas simultanément
Ténofovir disoproxil Zentiva et des médicaments contenant de l'adéfovir dipivoxil (un
médicament utilisé pour traiter l'hépatite B chronique).
·
Il est très important d'indiquer à votre médecin si vous prenez actuellement d'autres
médicaments qui peuvent endommager vos reins.
Ceux-ci incluent :
- les aminosides, la pentamidine ou la vancomycine (pour le traitement d'une infection
bactérienne)
- l'amphotéricine B (pour le traitement d'une mycose)
- le foscarnet, le ganciclovir ou le cidofovir (pour le traitement d'une infection virale)
- l'interleukine-2 (pour le traitement d'un cancer)
- l'adéfovir dipivoxil (pour le traitement du VHB)
- le tacrolimus (pour l'inhibition du système immunitaire)
- les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires)
·
Autres médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l'infection par le
VIH) : La prise de Ténofovir disoproxil Zentiva en même temps que d'autres médicaments
antiviraux contenant de la didanosine peut augmenter les concentrations de la didanosine dans
votre sang et peut abaisser votre taux de CD4. De rares cas d'inflammation du pancréas, ainsi
que d'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont
été rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine
étaient pris en même temps. Votre médecin considérera avec prudence s'il convient de vous
traiter par une association de ténofovir et de didanosine.
·
Il est aussi important que vous informiez votre médecin si vous prenez du
lédipasvir/sofosbuvir, du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir pour
traiter une infection par le virus de l'hépatite C
.
Ténofovir disoproxil Zentiva avec des aliments et boissons
Prenez Ténofovir disoproxil Zentiva avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
·
Si vous avez pris Ténofovir disoproxil Zentiva pendant votre grossesse, votre médecin peut
demander à voir votre enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son
développement. Ces consultations pourront comporter des tests sanguins et d'autres types de
tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée par des des INTIs pendant la grossesse, le
bénéfice attendu de la protection contre l'infection par le VIH est supérieur au risque de
survenue d'effets indésirables.
Pour les adultes :
·
Si vous êtes une mère infectée par le VHB et que votre bébé a reçu un traitement visant à
prévenir la transmission de l'hépatite B à la naissance, vous pourriez être en mesure d'allaiter
votre nourrisson, mais consultez d'abord votre médecin pour obtenir plus d'informations.
·
D'une manière générale, les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur enfant afin
d'éviter la transmission du virus au nouveau-né via le lait.
Pour les adolescents/patients pédiatriques :
·
Si votre fille est infectée par le VHB et que son bébé a reçu un traitement visant à prévenir la
transmission de l'hépatite B à la naissance, elle pourrait être en mesure d'allaiter son nourrisson,
mais consultez d'abord son médecin pour obtenir plus d'informations.
·
Si votre fille est infectée par le VIH, elle ne doit pas allaiter afin d'éviter la transmission du
virus au nouveau-né via le lait.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ténofovir disoproxil Zentiva peut provoquer des vertiges. Si vous avez des vertiges pendant votre
traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva,
il est déconseillé de conduire ou de faire du vélo et
d'utiliser certains outils ou machines.
Ténofovir disoproxil Zentiva contient du lactose monohydraté.
Ténofovir disoproxil Zentiva contient du lactose monohydraté. Si votre médecin vous a signalé que
vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ténofovir disoproxil Zentiva contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de :
·
Adultes : un comprimé par jour avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
·
Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans qui pèsent au moins 35 kg : un comprimé par jour
avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Si vous avez des difficultés particulières à avaler, vous pouvez écraser le comprimé au moyen d'une
cuillère. Mélangez alors la poudre avec environ 100 ml (un demi-verre) d'eau, de jus d'orange ou de
jus de raisin, et buvez immédiatement.
·
Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin afin de garantir la pleine efficacité de
votre médicament et de réduire le risque de développement d'une résistance au traitement. Ne
modifiez pas la dose sans que votre médecin ne vous ait dit de le faire.
·
Si vous êtes un(e) adulte et que vous avez des problèmes de rein, votre médecin peut vous
conseiller de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva moins fréquemment.
·
Si vous êtes infecté(e) par le VHB, votre médecin pourra vous proposer de passer un test de
dépistage du VIH afin de déterminer si vous êtes infecté(e) à la fois par le VHB et le VIH.
Lisez les notices de ces autres antirétroviraux afin de savoir comment prendre ces médicaments.
Si vous avez pris plus de Ténofovir disoproxil Zentiva que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés de Ténofovir disoproxil Zentiva, le risque que
vous connaissiez des effets indésirables éventuels de ce médicament pourrait être accru (voir rubrique
4, Effets indésirables éventuels). Contactez votre médecin ou le plus proche service d'urgences pour
demander conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
Il est important de ne pas oublier de dose de Ténofovir disoproxil Zentiva.
Si vous oubliez une dose, déterminez depuis combien de temps vous auriez dû l'avoir prise.
·
Si cela fait moins de 12 heures que l'heure de prise habituelle est passée, prenez la dose
oubliée dès que possible, puis prenez la dose suivante à l'heure prévue.
·
Si cela fait plus de 12 heures que vous auriez dû la prendre, ne prenez pas la dose oubliée.
Attendez et prenez la dose suivante à l'heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour
compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous vomissez moins d'une heure après avoir pris Ténofovir disoproxil Zentiva, prenez un
autre comprimé. Vous n'avez pas besoin de prendre un autre comprimé si vous avez vomi plus d'une
heure après avoir pris Ténofovir disoproxil Zentiva.
Si vous arrêtez de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva
N'arrêtez pas de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva sans avoir consulté votre médecin. L'arrêt du
traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva peut entraîner une diminution de l'efficacité du traitement
préconisé par votre médecin.
Si vous avez l'hépatite B ou à la fois une infection par le VIH et l'hépatite B (co-
infection), il est
très important que vous n'arrêtiez pas votre traitement par Ténofovir disoproxil Zentiva sans vous en
entretenir auparavant avec votre médecin. Des tests sanguins ou des symptômes ont indiqué qu'une
hépatite s'était aggravée chez certains patients après l'arrêt du traitement par Ténofovir disoproxil
Zentiva. Vous pourrez nécessiter des tests sanguins pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
Chez les patients atteints d'une maladie du foie avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas
recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite chez certains patients.
·
Parlez-en avec votre médecin avant d'arrêter de prendre Ténofovir disoproxil Zentiva pour
quelque raison que ce soit, en particulier si vous souffrez d'effets indésirables ou d'une autre
maladie.
·
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous
pourriez remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à
votre hépatite B.
·
Veuillez contacter votre médecin avant de reprendre votre traitement par Ténofovir disoproxil
Zentiva.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au
cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement votre médecin.
L'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare
(peut affecter
jusqu'à 1 personne sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables suivants peuvent
être des signes d'acidose lactique :
·
respiration profonde et rapide,
·
somnolence,
·
envie de vomir (nausées), vomissements et douleur dans le ventre.
Si vous pensez que vous avez une
acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.
Autres effets indésirables graves éventuels
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du pancréas,
·
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont
rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
inflammation rénale,
urines très abondantes et sensation de soif,
·
modifications de votre
urine et
douleurs dorsales dus à des problèmes rénaux, y compris
insuffisance rénale,
·
fragilisation osseuse (accompagnée de
douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures),
pouvant survenir en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales,
·
stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie).
Si vous pensez que vous pourriez présenter certains de ces effets indésirables graves, informez-en
votre médecin.
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables suivants sont
très fréquents (peuvent affecter au moins 10 personnes sur 100) :
·
diarrhées,
·
vomissements,
·
envie de vomir (nausées),
·
vertiges,
·
éruption cutanée,
·
sensation d'affaiblissement.
Des analyses peuvent également montrer :
·
diminution du taux de phosphate dans le sang.
Autres effets indésirables éventuels
Les effets indésirables suivants sont
fréquents (peuvent affecter jusqu'à 10 personnes sur 100) :
·
maux de tête,
·
douleur dans le ventre,
·
sensation de fatigue,
·
sensation de ballonnement,
·
flatulence.
Des analyses peuvent également montrer :
·
des problèmes de foie.
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
altération des muscles, des douleurs ou une faiblesse musculaire.
Des analyses peuvent également montrer :
·
diminution du taux de potassium dans le sang,
·
augmentation de la créatinine dans le sang,
·
des problèmes de pancréas.
L'altération des muscles, le ramollissement osseux (accompagné de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont
rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du foie,
·
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V.* En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Ténofovir disoproxil Zentiva
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et l'emballage après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Utilisez dans les 60 jours après première ouverture du flacon. A conserver à une température ne
dépassant pas 30 °C. Conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Ténofovir disoproxil Zentiva
-
La substance active est le ténofovir. Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate de
ténofovir disoproxil (équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil).
-
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,
povidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane, triacétine, laque
d'aluminium de carmin d'indigo.
Comment se présente Ténofovir disoproxil Zentiva et contenu de l'embal age extérieur
Les comprimés pelliculés Ténofovir disoproxil Zentiva 245 mg sont de forme oblongue, de couleur
bleu clair, d'approximativement 17.2 mm x 8.2 mm de dimensions.
Les conditionnements suivants sont disponibles :
Boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et 3 flacons de 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Ouvrir le flacon en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d'une montre.
Chaque flacon contient un déshydratant de gel de silice à conserver dans le flacon pour contribuer à la
protection de vos comprimés. Le déshydratant de gel de silice se trouve dans un récipient distinct et ne
doit pas être avalé.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
Fabricant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bucarest 032266
Roumanie
ou
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 50
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
Tel: +370 52152025
PV-Belgium@zentiva.com
PV-Lithuania@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +35924417136
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Bulgaria@zentiva.com
PV-Luxembourg@zentiva.com
Ceská republika
Magyarország
Zentiva, k.s.
Zentiva Pharma Kft
Tel: +420 267 241 111
Tel.: +36 1 299 1058
PV-Czech-Republic@zentiva.com
PV-Hungary@zentiva.com
Danmark
Malta
Zentiva Denmark ApS
Zentiva, k.s.
Tlf: +45 787 68 400
Tel: +356 2778 0890
PV-Denmark@zentiva.com
PV-Malta@zentiva.com
Deutschland
Nederland
Zentiva Pharma GmbH
Zentiva, k.s.
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
Tel: +31 202 253 638
PV-Germany@zentiva.com
PV-Netherlands@zentiva.com
Eesti
Norge
Zentiva, k.s.
Zentiva Denmark ApS
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