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Temozolomide Hexal 140 mg

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Témozolomide Hexal 5 mg, gélules

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 168 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Gélule.

FORME PHARMACEUTIQUE

Les gélules ont un corps blanc, une coiffe verte, et sont marquées avec une encre noire.

La coiffe est marquée avec « TMZ ». Le corps est marqué avec « 5 ».

Chaque gélule a une longueur d’environ 15,8 mm.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Témozolomide Hexal est indiqué pour le traitement :

des patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en

association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.

des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d’un gliome malin,

tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une

progression après un traitement standard.

4.2

Posologie et mode d’administration

Témozolomide Hexal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du

traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Témozolomide Hexal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante)

suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m

quotidiennement pendant 42 jours en

association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose

n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de

manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

L’administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à

49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

taux absolu

de neutrophiles ≥

1,5 x 10

taux de plaquettes ≥

100 x 10

toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria

» (CTC) ≤

Grade

1 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée chaque

semaine. L’administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement

pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels

que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase

concomitante par radiothérapie et TMZ

Toxicité

Interruption temporaire

Arrêt définitif du TMZ

du TMZ

≥

0,5 et < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Taux de neutrophiles

en valeur

absolue

Taux de plaquettes

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l’alopécie, les

nausées, les vomissements)

≥

10 et < 100 x 10

Grade 2 CTC

< 10 x 10

Grade 3 ou 4 CTC

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées :

taux absolu de neutrophiles ≥

1,5 x 10

/l ; taux de plaquettes ≥

100 x 10

/l ; toxicité non hématologique CTC

≤

Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est

administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie)

est de 150 mg/m

une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du

cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m

si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est

de Grade ≤

2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux absolu de

neutrophiles est ≥

1,5 x 10

/l et le taux de plaquettes est ≥

100 x 10

/l. Si la dose n’est pas augmentée

au cycle 2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose

demeure à 200 mg/m

par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’une

toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent

être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21

jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue selon

le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ

Remarques

(mg/m /jour)

-1

100

Diminution pour toxicité antérieure

150

Dose pendant le cycle 1

200

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

Toxicité

Diminution de TMZ

Arrêt du TMZ

d’un niveau de dose

Taux absolu de neutrophiles

< 1,0 x 10

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 10 /l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées,

Grade 3 CTC

Grade 4

CTC

les vomissements)

a : les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

b : le TMZ doit être arrêté si :

• le niveau de dose -1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

• la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les

vomissements) se reproduit après réduction de posologie.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints de gliome malin en progression ou récidive

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au

préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m

une fois par jour pendant les 5

premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28

jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m

une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m

une fois par jour, pendant 5

jours s’il n’y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome

malin en progression ou récidive. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et

5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants âgés de moins de 3 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction

hépatique normale et chez ceux atteints d’insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée

n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur la base des

propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’une réduction de dose soit nécessaire

chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance

rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la

clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir

un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Témozolomide Hexal gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau et ne doivent pas être ouvertes ni

mâchées.

Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième

dose le même jour.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Infections opportunistes et réactivation d’infections

Des infections opportunistes (p. ex. pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et réactivation d’infections

(p. ex. VHB, CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Méningo-encéphalite herpétique

Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant

parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec

une radiothérapie, notamment en cas d'administration concomitante de stéroïdes.

Pneumomie à

Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote les patients ayant reçu TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un

schéma de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à

Pneumocystis

jirovecii

(PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est-elle requise pour tous les

patients recevant TMZ de manière concomitante avec la radiothérapie pour les 42 jours de traitement

(avec un maximum de 49 jours) quel que soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit,

ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’à retrouver une lymphopénie de Grade ≤

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de

traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients

recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC,

quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez

des patients utilisant TMZ, en particulier en combinaison avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

HBV

La réactivation d’une hépatite due au virus de l’hépatite B (VHB), dans certains cas d’issue fatale, a

été rapportée. Il convient de consulter un médecin spécialisé dans les maladies hépatiques avant

l’instauration de tout traitement chez les patients ayant une sérologie positive pour le virus de

l’hépatite B (y compris en cas de maladie aiguë). Pendant le traitement, les patients devront faire

l’objet d’une surveillance et d’une prise en charge appropriées.

Hépatotoxicité

Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des

patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la

fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d’anomalies, les

médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d’insuffisance hépatique fatale,

avant d’initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de

42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens

de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients.

Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront

évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir

plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie

myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés à TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une

telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement

antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Paramètres biologiques

Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie

prolongée pouvant entraîner une aplasie médullaire qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans

certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une aplasie

médullaire, y compris carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique

l'évaluation. Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : taux absolu

de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥

100 x 109/l. Une Numération Formule Sanguine

complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures

suivant ce jour, et chaque semaine jusqu’à un taux absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l et un taux de

plaquettes ≥ 100 x 109/l. Si le taux absolu

de neutrophiles tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux

de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n’importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’un niveau au

prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et

200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Population pédiatrique

Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans.

L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie

comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire

lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

Patients de sexe féminin

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse

lorsqu’elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer pendant au moins 3 mois après la

dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement

(voir rubrique 4.6).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit

total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires

rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans une autre étude de phase I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas

l’absorption du témozolomide ou l’exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole

carboxamide (MTIC).

L’administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la C

max

et par une

diminution de 9 % de l’aire sous la courbe (ASC).

Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la C

max

ait une signification clinique,

Témozolomide Hexal doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l’administration

concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine,

d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H

, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du

TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été associée à une diminution faible mais

statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination

d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente

une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres

pharmacocinétiques d’autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs est susceptible

d’accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat

et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m

de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le

fœtus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Témozolomide Hexal ne doit pas être administré chez la

femme enceinte. Si l’administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue

du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être

interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse

lorsqu’elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, les hommes traités par ce dernier doivent

utiliser des mesures contraceptives efficaces et il leur est conseillé de ne pas procréer pendant au

moins 3 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme

avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité irréversible due à la thérapie

avec le TMZ.

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en

raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Expérience issue d’essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ, les effets indésirables les plus fréquents étaient : nausées,

vomissements, constipation, anorexie, céphalées, fatigue, convulsions et rash. La plupart des effets

indésirables hématologiques ont été rapportées fréquemment ; la fréquence des anomalies des

paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après le tableau 4.

Chez les patients présentant un gliome en récidive ou progression, les nausées (43 %) et les

vomissements (36 %) ont été généralement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par

24 heures) et ont disparu spontanément, ou ont été rapidement contrôlés par un traitement anti-

émétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de

TMZ sont listés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classe de système d’organe et par

fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante :

Très

fréquent ≥

1/10)

; fréquent (≥

1/100, < 1/10)

; peu fréquent (≥

1/1 000, < 1/100) ; rare

(≥

1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la

base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre

décroissant de gravité.

Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide

Infections et infestations

Fréquent :

Peu fréquent:

Infections, zona, pharyngite

, candidose orale

Infection opportuniste (incluant PPC), sepsis

†

, méningo-

encéphalite herpétique

†

, infection à CMV, réactivation

du CMV, virus de l’hépatite B

†

, herpès simplex,

réactivation d’une infection, infection des plaies, gastro-

entérite

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Peu fréquent :

Syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes

secondaires, incluant la leucémie myéloïde

Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

Neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie,

lymphopénie, leucopénie, anémie

Peu fréquent:

Pancytopénie prolongée, anémie aplasique

†

pancytopénie, pétéchie

Affections du système immunitaire

Fréquent :

Réaction allergique

Peu fréquent :

Affections endocriniennes

Fréquent :

Peu fréquent :

Anaphylaxie

Syndrome cushingoïde

Diabète insipide

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Anorexie

Fréquent :

Hyperglycémie

Peu fréquent:

Affections psychiatriques

Fréquent :

Peu fréquent :

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Fréquent :

Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alkalines

Agitation, amnésie, dépression, anxiété, confusion,

insomnie

Trouble du comportement, instabilité émotionnelle,

hallucination, apathie

Convulsions, hémiparésie, aphasie/dysphasie, céphalée

Ataxie, trouble de l’équilibre, altération de la cognition,

concentration altérée, baisse de conscience,

étourdissements, hypoesthésie, troubles de la mémoire,

troubles neurologiques, neuropathie

, paresthésie,

somnolence, trouble de la parole, altération du goût,

tremblements

Etat de mal épileptique, hémiplégie, trouble

extrapyramidal, parosmie, anomalie de la démarche,

hyperesthésie, trouble sensoriel, coordination anormale

Hémianopsie, vision floue, trouble de la vision

, défaut

du champ visuel, diplopie, douleur oculaire

Acuité visuelle réduite, sécheresse oculaire

Surdité

, vertige, acouphène, douleur à l’oreille

Baisse de l’audition, hyperacousie, otite moyenne

Palpitation

Hémorragie, embolie pulmonaire, thrombose veineuse

profonde, hypertension

Hémorragie cérébrale, bouffées vasomotrices, bouffées

de chaleur

Peu fréquent :

Affections oculaires

Fréquent:

Peu fréquent :

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent :

Peu fréquent :

Affections cardiaques

Peu fréquent :

Affections vasculaires

Fréquent :

Peu fréquent :

Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection

des voies aériennes hautes

Peu fréquent :

Insuffisance respiratoire

†

, pneumopathies/pneumonie

interstitielle, fibrose pulmonaire, congestion nasale

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Fréquent :

Peu fréquent :

Affections hépatobiliaires

Insuffisance hépatique

†

, atteinte hépatique, hépatite,

cholestase, hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Rash, alopécie

Fréquent :

Erythème, sécheresse cutanée, prurit

Peu frequent :

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-

Johnson, angioedème, érythème multiforme,

érythrodermie, exfoliation cutanée, réaction de

photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite,

transpiration accrue, pigmentation anormale

Fréquence indéterminée :

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec

éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Peu fréquent :

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

Myopathie, faiblesse musculaire, arthralgie, douleur

dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

Miction fréquente, incontinence urinaire

Peu fréquent :

Dysurie

Affections des organs de reproduction et du sein

Peu fréquent :

Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite,

douleur mammaire, impuissance

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Fatigue

Fréquent :

Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise,

douleur, oedème, oedème périphérique

Peu fréquent :

Aggravation de l’état, raideur, œdème de la face,

décoloration de la langue, soif, trouble dentaire

Investigations

Fréquent :

Augmentation des enzymes hépatiques

, perte de poids,

prise de poids

Peu fréquent :

Augmentation des gamma-glutamyltransférase

Diarrhée, constipation, nausées, vomissements

Stomatite, douleur abdominale

, dyspepsie, dysphagie

Distension abdominale, incontinence fécale, troubles

gastro-intestinaux, hémorroïdes, bouche sèche

Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent :

Lésions radiques

Y compris pharyngite, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoques

Y compris gastro-entérite, gastro-entérite virale

Y compris syndrome cushingoïde, syndrome de Cushing

Y compris neuropathie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, neuropathie sensitive

périphérique, neuropathie motrice périphérique

Y compris déficience visuelle, affections oculaires

Y compris surdité, surdité bilatérale, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale

Y compris douleur à l’oreille, gêne au niveau de l’oreille

Y compris douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne

abdominale

Y compris oedème périphérique, gonflement périphérique

Y compris augmentation des tests de la fonction hépatique, augmentation de l’alanine

aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes

hépatiques

Y compris lésion radique, lésion radique cutanée

†

Y compris des cas d’issue fatale

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose-

limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les

anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase

concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les

événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4

des thrombocytes, incluant les évènements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des

patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 %

et 17 % des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de

TMZ chez 8 % et 4 % des patients, respectivement. La myélosuppression était prévisible

(habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et

rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n’a pas été observé de myélosuppression

cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence

de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d’un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169

hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes

pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de

neutropénie de Grade 4 (taux absolu de neutrophiles < 0,5 x 10

/l), 12 %

5 %, et de

thrombocytopénie (< 20 x 10

/l), 9 %

3 %, chez les femmes

chez les hommes durant le premier

cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de

Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes

4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4

chez 8 % des femmes

3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de

288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4

survenait chez 3 % des femmes

0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 %

des femmes

0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en

récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours

consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les

enfants devrait être similaire à celle de chez l’adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de

3 ans n’a pas été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir

Annexe V.

4.9

Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m

(dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées

cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était

rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de

10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les réactions

indésirables rapportées étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez

des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’à 64 jours)

les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas

sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est

nécessaire. Des soins intensifs doivent être dispensés si nécessaire.

5.1

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Autres agents alkylants, code ATC :

L01A-X03

Mécanisme d’action

Le témozolomide est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique

en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est

vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O

et à une

alkylation supplémentaire en position N

. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite

sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.

Efficacité et sécurité cliniques

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule

(n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m

) une fois par

jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu’au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec

un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m

) les Jours 1 - 5

de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les

patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à

Pneumocystis jirovecii

(PPC) a été nécessaire pendant le traitement par RT et TMZ associés.

Le TMZ a été administré comme traitement de rattrapage dans la phase de suivi chez 161 des 282

patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un

logrank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs

10 %) est plus importante pour le bras RT + TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la

RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un glioblastome multiforme

nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement

significative comparée à la RT seule (Figure 1).

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)

Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible

« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient

similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans

ce groupe de patients.

Gliome malin en progression ou récidive

Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de

performance Karnofsky [IPK] ≥

70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une

radiothérapie, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L’un était un essai non

comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’autre était un essai

randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ

procarbazine chez un total de 225

patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais,

le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par IRM ou une

aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie

médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de 5,4 mois. Le taux de

réponse objective (TRO) défini par des IRM était de 8 %.

Dans l’essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus

importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % et 8 %, respectivement – Chi

: p = 0,008)

avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane

était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). A 6

mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ

(60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi

: p = 0,019). Chez les patients préalablement

traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥

80.

Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à

aggravation de l’indice de performance (diminution jusqu’à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30

points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à

progression pour ces critères d’évaluation sont entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03) plus

longs pour le TMZ que pour la procarbazine.

Astrocytome anaplasique en récidive

Lors d’un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral

dans le traitement des patients atteints d’astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à 6

mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de

14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la

population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été

rapportée. La survie sans évènement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 %

avec une médiane de survie sans évènement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie

sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient

similaires. L’obtention d’une réponse radiologique objective ou le maintien d’une stabilisation sans

progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

Population pédiatrique

TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou

d’un astrocytome de haut Grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28

jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Le TMZ est spontanément hydrolysé à pH physiologique, principalement en ses métabolites actifs, 3-

méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-

amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de

l’acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la

cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions

et N

de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition au MTIC et à l'AIC est ~ 2,4 % et

23 %, respectivement.

In vivo,

le t

1/2

du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.

Absorption

Après administration orale chez l’adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de

concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyens compris entre 0,5

et 1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au

C, l’excrétion fécale moyenne de

dans les 7 jours suivant l’administration était de 0,8 % signe d’une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu

susceptible d’interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les

données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se

retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un

patient ; sur la base de l’ASC du TMZ l’exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du

plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal.

Élimination

La demi-vie plasmatique (t

�½

) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d’élimination

du C

est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous

forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’acide

témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le

volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance du

TMZ est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre

étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques des patients atteints de dysfonctionnement

hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction

hépatique était normale.

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée

(DMT) est de 1 000 mg/m

par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.

5.3

Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles

ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse,

le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes,

létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue.

La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l’exception des effets secondaires sur le

système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses

impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l’intervalle de doses létales, et qu’aucun effet

semblable n’a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’a pas de signification clinique.

Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique

chez le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale

minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des

plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes

ont été observés lors de l’étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome

mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu’aucune tumeur, ni aucun

changement prénéoplasique n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être

particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l’apparition des premières tumeurs dans

les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent

alkylant.

Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chromosomique sur lymphocyte humain

démontrent l’existence d’un effet mutagène.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Lactose anhydre,

Silice colloïdale anhydre,

Carboxyméthylamidon sodique type A,

Acide tartrique,

Acide stéarique.

Parois de la gélule :

Gélatine,

Dioxyde de titane (E171),

Oxyde de fer jaune (E172),

Carmin indigo (E132),

Eau.

Marquage :

Laque,

Oxyde de fer noir (E172).

Hydroxyde de potassium,

6.2

Incompatibilités

Sans objet.

6.3

2 ans

6.4

Précautions particulières de conservation

Durée de conservation

Flacon

Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C.

A conserver dans le flacon d’origine.

Conserver les flacons soigneusement fermés afin de les protéger de l’humidité.

Sachet

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon

Flacons de verre teinté de type III munis de bouchons sécurité-enfant en polypropylène contenant 5 ou

20 gélules.

Les flacons contiennent un sachet de dessicant.

L’étui contient un flacon.

Boîte multi-pack (flacons)

Boîte multi-pack contenant 20 gélules (4 boîtes de 5 gélules dans un flacon de verre teinté de type III

muni d’un bouchon sécurité-enfant en polypropylène. Les flacons contiennent un sachet de dessicant.)

Sachet

Sachet polyester/aluminium/polyéthylène (PET/alu/PE).

Chaque sachet-dose contient une gélule.

Paquets de 5 ou 20 gélules, individuellement scellées dans des sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu’une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre

et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Témozolomide Hexal avec la peau ou

les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon.

Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la vue et de la portéedes enfants, de

préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en

vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Allemagne

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/616/001

EU/1/10/616/002

EU/1/10/616/025

EU/1/10/616/026

EU/1/10/616/037

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15 mars 2010

Date du dernier renouvellement : 19 novembre 2014

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Témozolomide Hexal 20 mg, gélules

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 14,6 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Les gélules ont un corps blanc, une coiffe jaune, et sont marquées avec une encre noire.

La coiffe est marquée avec « TMZ ». Le corps est marqué avec « 20 ».

Chaque gélule a une longueur d’environ 11,4 mm.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Témozolomide Hexal est indiqué pour le traitement :

des patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en

association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.

des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d’un gliome malin,

tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une

progression après un traitement standard.

4.2

Posologie et mode d’administration

Témozolomide Hexal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du

traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Témozolomide Hexal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante)

suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m

quotidiennement pendant 42 jours en

association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose

n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de

manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

L’administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à

49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

taux absolu de neutrophiles ≥

1,5 x 10

taux de plaquettes ≥

100 x 10

toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC)

≤

Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée chaque

semaine. L’administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement

pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels

que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la

phase concomitante par radiothérapie et TMZ

Toxicité

Interruption temporaire

Arrêt définitif du TMZ

du TMZ

≥

0,5 et < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Taux de neutrophiles

en valeur

absolue

Taux de plaquettes

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l’alopécie, les

nausées, les vomissements)

≥

10 et < 100 x 10

Grade 2 CTC

< 10 x 10

Grade 3 ou 4 CTC

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées :

taux absolu de

neutrophiles ≥

1,5 x 10

/l ; taux de plaquettes ≥

100 x 10

/l ; toxicité non hématologique CTC

≤

Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est

administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie)

est de 150 mg/m

une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du

cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m

si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est

de Grade ≤

2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux absolu de

neutrophiles est ≥

1,5 x 10

/l et le taux de plaquettes est ≥

100 x 10

/l. Si la dose n’est pas augmentée

au cycle 2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose

demeure à 200 mg/m

par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’une

toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent

être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21

jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue selon

le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose Dose de TMZ

Remarques

(mg/m /jour)

-1

100

Diminution pour toxicité antérieure

150

Dose pendant le cycle 1

200

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

Toxicité

Diminution de TMZ

Arrêt du TMZ

d’un niveau de dose

Taux absolu de neutrophiles

< 1,0 x 10

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 10 /l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées, les Grade 3 CTC

Grade 4

CTC

vomissements)

a : les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

b : le TMZ doit être arrêté si :

• le niveau de dose-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

• la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les

vomissements) se reproduit après réduction de posologie.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints de gliome malin en progression ou récidive

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au

préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m

une fois par jour pendant les 5

premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28

jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m

une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m

une fois par jour, pendant 5

jours s’il n’y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome

malin en progression ou récidive. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et

5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants âgés de moins de 3 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction

hépatique normale et chez ceux atteints d’insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée

n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur la base des

propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’une réduction de dose soit nécessaire

chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance

rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la

clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir

un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Témozolomide Hexal gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau et ne doivent pas être ouvertes ni

mâchées.

Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième

dose le même jour.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Infections opportunistes et réactivation d’infections

Des infections opportunistes (p. ex. pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et réactivation d’infections

(p. ex. VHB, CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Méningo-encéphalite herpétique

Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant

parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec

une radiothérapie, notamment en cas d'administration concomitante de stéroïdes.

Pneumomie à

Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote les patients ayant reçu TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un

schéma de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à

Pneumocystis

jirovecii

(PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est-elle requise pour tous les

patients recevant TMZ de manière concomitante avec la radiothérapie pour les 42 jours de traitement

(avec un maximum de 49 jours) quel que soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit,

ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’à retrouver une lymphopénie