Temodal 140 mg sachet

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 5 mg gélules
Temodal 20 mg gélules
Temodal 100 mg gélules
Temodal 140 mg gélules
Temodal 180 mg gélules
Temodal 250 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
5 mg gélules
Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 132,8 mg de lactose anhydre.
20 mg gélules
Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 182,2 mg de lactose anhydre.
100 mg gélules
Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 175,7 mg de lactose anhydre.
140 mg gélules
Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 246 mg de lactose anhydre.
180 mg gélules
Chaque gélule contient 180 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 316,3 mg de lactose anhydre.
250 mg gélules
Chaque gélule contient 250 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 154,3 mg de lactose anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
5 mg gélule.
2
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque verte, et sont marquées avec une encre
noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 5 mg », le logo Schering-
Plough et deux rayures.
20 mg gélules
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque jaune, et sont marquées avec une encre
noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 20 mg », le logo Schering-
Plough et deux rayures.
100 mg gélules
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque rose, et sont marquées avec une encre noire.
La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 100 mg », le logo Schering-
Plough et deux rayures.
140 mg gélules
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque bleue, et sont marquées avec une encre
noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 140 mg », le logo
Schering-Plough et deux rayures.
180 mg gélules
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque orange, et sont marquées avec une encre
noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 180 mg », le logo
Schering-Plough et deux rayures.
250 mg gélules
Les gélules ont un corps et une coiffe opaques et blancs et sont marquées avec une encre noire. La
coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 250 mg », le logo Schering-Plough
et deux rayures.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Temodal est indiqué pour le traitement :
-
-
des patients adultes atteints d’un gliobl
astome multiforme nouvellement diagnostiqué en
association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.
des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patie
nts
progression après un traitement standard.
adultes atteints d’un gliome malin,
tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une
4.2
Posologie et mode d’administration
médecins qui ont l’expérience du traitement
Temodal doit uniquement être prescrit par
des
oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).
3
Posologie
Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de
témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6
cycles (phase de monothérapie).
Phase concomitante
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m
2
quotidiennement pendant 42 jours, en
association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose
n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de
manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.
L’administration de TMZ
peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42
jours (jusqu’à
49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :
-
-
-
taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue
taux de plaquettes
1,5 x 10
9
/l
Grade 1
100 x 10
9
/l
toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC)
(excepté pour l’alopécie, le
s nausées et les vomissements).
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine.
L’administration de TMZ
doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la
phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits
dans le Tableau 1.
Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante
par radiothérapie et TMZ
Toxicité
Taux de neutrophiles en valeur absolue
Taux de plaquettes
Toxicité non hématologique CTC (excepté
Interruption temporaire du
TMZ
a
Arrêt définitif du TMZ
< 0,5 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
Grade 3 ou 4 CTC
0,5 et < 1,5 x 10
9
/l
10 et < 100 x 10
9
/l
Grade 2 CTC
pour l’alopécie, les nausées, les
vomissements)
a:
Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont
1,5 x 10
9
/l ; taux de plaquettes
100 x 10
9
/l ;
toxicité non hématologique CTC
Grade
1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements).
rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue
Phase de monothérapie
Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est
administré jusqu’à 6
cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie)
est de 150 mg/m
2
une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du
cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m
2
si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est
2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutroph
iles
(PNN) en valeur absolue est
1,5 x 10
9
/l, et le taux de plaquettes est
100 x 10
9
/l. Si la dose n’est
pas augmentée au cycle
2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois
augmentée, la dose demeure à 200 mg/m
2
par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à
de Grade
moins qu’une toxicité appar
aisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de
monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22
(21 jours après la première dose de
selon le Tableau 3.
Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie
TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue
4
Niveau de dose
Dose de TMZ
(mg/m
2
/jour)
100
150
200
Dose pendant le cycle 1
Remarques
Diminution pour toxicité antérieure
Dose pendant les cycles 2 à
6
1
0
1
en l’absence de toxicité
Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie
Toxicité
Taux de neutrophiles en valeur absolue
Taux de plaquettes
Toxicité non hématologique CTC
Diminution de TMZ d’un
niveau de dose
a
< 1,0 x 10
9
/l
< 50 x 10
9
/l
Grade 3 CTC
Arrêt de TMZ
Voir annotation b
Voir annotation b
Grade 4
b
CTC
(excepté pour l’alopécie,
les nausées, les
vomissements)
a:
les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.
le niveau de posologie-1 (100 mg/m
2
) provoque toujours une toxicité inacceptable
la même toxicité non hématologique Grade
reproduit après réduction de dose.
b : le TMZ doit être arrêté si :
3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements)
se
un
Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d
gliome malin en progression ou
récidive :
Un cycle de traitement comprend 28
jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au
préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m
2
une fois par jour pendant les
5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de
28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m
2
une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m
2
une fois par jour, pendant
5
jours s’il n’y a pas de toxicité hématol
ogique (voir rubrique 4.4).
Populations spéciales
Population pédiatrique
Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome
malin en progression ou récidive. L’expérience chez
ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4
et 5.1).
La sécurité et l’efficacité
de TMZ chez les enfants de moins de 3
ans n’a pas été établie.
Aucune donnée n’est disponible.
Patients
atteints d’
une insuffisance hépatique ou rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction
d’
une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune
donnée n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique sév
ère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur l
a base des
propriétés pharmacocinétiques du TMZ,
il est peu probable qu’une réduction de dose soit nécessaire
chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’i
mpo
rte quel degré d’insuffisance
rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.
Patients âgés
hépatique normale et chez ceux
atteints
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19
à 78 ans, la
clairance du TMZ
n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (>
70 ans) semblent avoir
un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).
5
Mode d’administration
Temodal gélules doit être administré à jeun.
Les gélules doivent
être avalées entières
mâchées.
avec un verre d’eau et ne doiven
t pas être ouvertes ni
Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième
dose le même jour.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la sub
stance active ou à l’un des
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Infections opportunistes et réactivation
d’
infections
Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à
Pneumocystis jirovecii)
et la réactivation
d’infections (telles que VHB et CMV) ont été
observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique
4.8).
Méningo-encéphalite herpétique
Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant
parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec
une radiothérapie, notamment en cas d’administration concomit
ante de stéroïdes.
Pneumomie à
Pneumocystis jirovecii
Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur
un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à
Pneumocystis jirovecii
(PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous
les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement
(avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit,
ils doivent continuer la prophylaxie jusq
u’à
retrouver une lymphopénie de Grade
1.
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de
traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients
recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC,
quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez
des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.
VHB
Des cas d’hépatite
liée à une
réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)
ont été rapportés, incluant
certains cas
d’évolution fatale
. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B
(incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé
en hépatologie
avant l’instauration d
u traitement. Au cours du traitement, les patients devront être
surveillés et pris en charge de façon appropriée.
6
Hépatotoxicité
hépatiques, dont des cas d’
insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des
patients traités par TMZ (voir rubrique
4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la
fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des v
aleurs de référence. En cas d’anomalies, les
médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant
le risque d’insuffisance hépatique fatale,
avant d’initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de
42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens
de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients.
Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront
évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir
plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.
Tumeurs malignes
Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie
myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).
Traitement antiémétique
Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.
Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.
Des ca
s d’atteintes
Patients adultes atteints d’un glioblastome multif
orme nouvellement diagnostiqué
Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une
telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients avec un gliome malin en progression ou récidive
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement
antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Paramètres biologiques
Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie
prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans
certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments
l'évaluation.
Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN
1,5 x 10
9
/l et taux
de plaquettes
pouvant être à l’origine d
'une anémie
aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique
100 x 10
9
/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22
(21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine
jusqu’à un taux PNN
> 1,5 x 10
9
/l et un taux de plaquettes > 100 x 10
9
/l. Si le taux de PNN tombe à
une valeur < 1,0 x 10
9
/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 10
9
/l pendant n’importe quel cycle, la dose
doit être diminuée d’un niveau au prochain
cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent
100 mg/m
2
, 150 mg/m
2
, et 200 mg/m
2
. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m
2
.
Population pédiatrique
Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de
3 ans.
L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir
rubriques 4.2 et 5.1).
7
Patients âgés (> 70 ans)
Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie
comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire
lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.
Patients de sexe féminin
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d
éviter toute
grossesse lorsqu
elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Hommes traités
Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer pendant au moins 3 mois après la
dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation
du sperme avant d’initier le traitement
(voir rubrique 4.6).
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose (maladies héréditaires rares).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c
est-à-dire qu
il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions a
vec d’aut
res médicaments et autres formes d
’interactions
Dans une autre étude de phase I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidin
e ne modifie pas
l’absorption du témozolomide ou l’exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazol
e
carboxamide (MTIC).
L’administr
ation de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la C
max
et par une
diminution de 9 % d
e l’aire sous la courbe (ASC).
Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la C
max
ait une signification clinique, Temodal
doit être administré en dehors des repas.
Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase
II, l’adm
inistration
concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine,
d’ondansétron, d’a
ntagonistes des récepteurs H
2
, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du
TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été
associée à une diminution faible mais
statistiquement significative de la clairance du TMZ.
Aucune étude n’a été
réalisée pour
déterminer l’effet d
u TMZ sur
le métabolisme ou l’élimination
d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ
ne subit pas de métabolisme hépatique et présente
une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres
phar
macocinétiques
d’autres m
édicaments (voir rubrique 5.2).
est susceptible
L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs
d’accroître le risque de myélosuppression.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont
été réal
isées que chez l’adulte.
8
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors
des études précliniques conduites chez le rat
et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m
2
de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le
fœt
us ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme
enceinte. Si l’
administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du
risque potentiel pour le fœtu
s.
Allaitement
On ne sait pas si TMZ est
excrété dans
le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être
interrompu pendant le traitement par TMZ.
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace a
fin d’évi
ter toute
grossesse lors
qu’
elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Fertilité masculine
TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, les hommes traités par ce dernier doivent
utiliser des mesures contraceptives efficaces et il leur est conseillé de ne pas procréer pendant au
moins 3 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme
avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité
irréversible due à la thérapie
avec le TMZ.
4.7
Effets su
r l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TMZ a une influence mineure sur l
’aptitude à conduire des
raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).
véhicules et à utiliser des machines en
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Expérience issue d’essai clinique
Chez les patients traités avec TMZ dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents
étaient : nausées, vomissements, constipation, anorexie, céphalées, fatigue, convulsions et rash. La
plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ; la fréquence des
anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après le tableau 4.
Chez les patients présentant un gliome en récidive ou progression, les nausées (43 %) et les
vomissements (36 %) ont été généralement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par
24 heures) et ont disparu spontanément, ou ont été rapidement contrôlés par un traitement anti-
émétique standard. L’incidence des nau
sées et vomissements sévères a été de 4 %.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de
TMZ sont listés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classe de système
d’
organe et par
fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent
(
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) ; peu fréquent (
1/1 000, < 1/100) ; rare (
1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
9
données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être
présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide
Infections et infestations
Fréquent :
Peu fréquent:
Infections, zona, pharyngite
a
, candidose orale
Infection opportuniste (incluant PPC), sepsis
, méningo-
encéphalite herpétique
, infection à CMV, réactivation
du CMV, virus d
e l’
hépatite B
, herpès simplex,
réactivation
d’une
infection, infection des plaies, gastro-
entérite
b
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Peu fréquent :
Syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes
secondaires, incluant la leucémie myéloïde
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Peu fréquent:
Neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie,
lymphopénie, leucopénie, anémie
Pancytopénie prolongée, anémie aplasique
,
pancytopénie, pétéchie
Affections du système immunitaire
Fréquent :
Peu fréquent :
Réaction allergique
Anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent :
Peu fréquent :
Syndrome cushingoïde
c
Diabète insipide
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent:
Anorexie
Hyperglycémie
Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alkalines
Affections psychiatriques
Fréquent :
Peu fréquent :
Agitation, amnésie, dépression, anxiété, confusion,
insomnie
Trouble du comportement, instabilité émotionnelle,
hallucination, apathie
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Fréquent :
Convulsions, hémiparésie, aphasie/dysphasie, céphalée
Ataxie,
trouble de l’équilibre
, altération de la cognition,
concentration altérée, baisse de conscience,
étourdissements, hypoesthésie, troubles de la mémoire,
troubles neurologiques, neuropathie
d
, paresthésie,
somnolence, trouble de la parole, altération du goût,
tremblements
Peu fréquent :
Etat de mal épileptique, hémiplégie, trouble
extrapyramidal, parosmie, anomalie de la démarche,
hyperesthésie, trouble sensoriel, coordination anormale
Affections oculaires
Fréquent:
Hémianopsie, vision floue, trouble de la vision
e
, défaut
du champ visuel, diplopie, douleur oculaire
10
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide
Peu fréquent :
Acuité visuelle réduite, sécheresse oculaire
Affe
ctions de l’oreille et d
u labyrinthe
Fréquent :
Peu fréquent :
Surdité
f
, vertige, acouphène, d
ouleur à l’oreille
g
Baisse de l’audition
, hyperacousie, otite moyenne
Palpitation
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Hémorragie, embolie pulmonaire, thrombose veineuse
profonde, hypertension
Hémorragie cérébrale, bouffées vasomotrices, bouffées
de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Peu fréquent :
Pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection
des voies aériennes hautes
Insuffisance respiratoire
, pneumopathies/pneumonie
interstitielle, fibrose pulmonaire, congestion nasale
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Diarrhée, constipation, nausées, vomissements
Stomatite, douleur abdominale
h
, dyspepsie, dysphagie
Distension abdominale, incontinence fécale, troubles
gastro-intestinaux, hémorroïdes, bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
Insuffisance hépatique
, atteinte hépatique, hépatite,
cholestase, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Peu frequent :
Rash, alopécie
Erythème, sécheresse cutanée, prurit
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-
Johnson, angioedème, érythème multiforme,
érythrodermie, exfoliation cutanée, réaction de
photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite,
transpiration accrue, pigmentation anormale
Fréquence indéterminée :
Syndrome
d’hypersensibilité
médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
Myopathie, faiblesse musculaire, arthralgie, douleur
dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Miction fréquente, incontinence urinaire
Dysurie
Affections des organs de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite,
douleur mammaire, impuissance
Troubles généraux et anomalies a
u site d’administration
Très fréquent :
Fatigue
11
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide
Fréquent :
Peu fréquent :
Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise,
œdème
,
œdème
périphérique
i
Aggravat
ion de l’éta
t, raideur,
œdème
de la face,
douleur,
décoloration de la langue, soif, trouble dentaire
Investigations
Fréquent :
Peu fréquent :
Augmentation des enzymes hépatiques
j
, perte de poids,
prise de poids
Augmentation des gamma-glutamyltransférase
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent :
a
b
c
d
Lésions radiques
k
Y compris pharyngite, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoques
Y compris gastro-entérite, gastro-entérite virale
Y compris syndrome cushingoïde, syndrome de Cushing
Y compris neuropathie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, neuropathie sensitive
Y compris déficience visuelle, affections oculaires
Y compris surdité, surdité bilatérale, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale
Y compris
périphérique, neuropathie motrice périphérique
e
f
g
h
douleur à l’oreille
, gêne au niveau
de l’oreille
œdème
périphérique, gonflement périphérique
Y compris douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne
Y compris
abdominale
i
j
Y compris augmentation des tests de la fonction hépatique, augment
ation de l’
alanine
aminotransférase, augmentatio
n de l’
aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes
hépatiques
k
Y compris lésion radique, lésion radique cutanée
Y compris des cas
d’
issue fatale
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Résultats de laboratoire
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose-
limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les
anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase
concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les
événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4
des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des
patients qui recevaient TMZ.
Gliome malin en récidive ou progression
Résultats de laboratoire
Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 %
et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de
TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible
(habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et
rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. I
l n’a pas
de neutropénie ou de
été observé de myélosuppression
cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence
leucopénie peut augmenter le risque d’infection.
12
Genre
Dans une analyse pharmacocinétique d
e population d’un essai clinique,
il y a eu 101
femmes et
169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et
174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs
de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 10
9
/l), 12 %
vs
5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 10
9
/l),
9 %
vs
3 %, chez les femmes
vs
chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une
série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des
femmes
vs
4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes
vs
3 % des
hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome
multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes
vs
0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes
vs
0 % des hommes
durant le premier cycle du traitement.
Population pédiatrique
TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d
’un
gliome du tronc cérébral en
récidive
ou d’
un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours
chez l’adulte
. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins
consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les
enfants devrait être similaire à celle de
de 3 ans
n’a pas été établie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m
2
(dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées
cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était
rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de
10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets
indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez
des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours
de traitement (jusqu’à 64
jours)
les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas
sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est
nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques
L01AX03
Autres agents alkylants, code ATC :
Mécanisme d’action
Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique
en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est
vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O
6
et à une
alkylation supplémentaire en position N
7
. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite
sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.
13
Efficacité et sécurité clinique
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule
(n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m
2
) une fois par
jour, en commençant l
e premier jour de la RT jusqu’au dernier jou
r de la RT, pendant 42 jours (avec
un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m
2
) les Jours 1 - 5
de chaque cycle de 28
jours jusqu’
à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les
patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à
Pneumocystis jirovecii
(PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.
Le TMZ a été administré comme traitement d
’entretie
n dans la phase de suivi chez 161 des
282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ
+ RT.
Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33
1,91) avec un log-
rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs
10 %) est plus importante pour le bras radiothérap
ie + TMZ. L’addition de TMZ de manière
concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un
glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale
(SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1
).
Figure 1
L
es
Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)
résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous
-groupe de patients avec un faible
« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient
similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans
ce groupe de patients.
Gliome malin en progression ou récidive
Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice
de
performance Karnofsky
IPK
 
70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT,
proviennent de deux essais cliniques avec TMZ
par voie orale. L’un était un essai non comparatif
chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), e
t l’au
tre était un essai randomisé
contrôlé contre référence active comparant TMZ
vs
procarbazine chez un total de 225 patients (67 %
avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère
d’évaluation p
rincipal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance
Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique.
Dans l’e
ssai non comparatif, la SSP à 6 mois était
14
de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de
5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO), défini par des IRM, était de 8 %.
Dans l’essai randomisé cont
rôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus
importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement
Chi
2
:
p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La
survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log
rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé
dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi
2
: p = 0,019). Chez les patients
préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK
80.
Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à
aggravation de l’indic
e de performance
(Diminution jusqu’à un IPK <
70 ou diminution d'au moins
30
points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à
progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procar
bazine,
entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).
Astrocytome anaplasique en récidive
Lors d’un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral
dans le traitement des patients atteints d’astrocytome
anaplasique en première rechute, la SSP à
6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de
14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la
population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été
rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 %
avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie
sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient
similaires
. L’obtention d’une réponse radiologique objective
ou
le maintien d’une stabilisation sans
progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.
Population pédiatrique
TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18
ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou
d’un astrocytome de haut
grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les
28
jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3-
méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en
5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et
de l’acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la
cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions
O
6
et N
7
de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %,
respectivement.
In vivo,
le
t
1/2
du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.
Absorption
Après administration orale chez l’adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de
concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et
1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au
C, l’excrétion fécale moyenne de
14
C
dans les 7
jours suivant l’administration était de 0,8 % signe d’une absorption complète.
14
15
Distribution
Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu
sus
ceptible d’interagir avec
des produits très fortement liés aux protéines.
Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les
données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se
retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un
patient ; sur la base de l’ASC du TMZ l’exposition du LCR était approximativement 30
plasma, ce qui est cohérent avec les do
nnées chez l’animal.
Elimination
La demi-vie plasmatique (t
½
) est approximativement de 1,8
du C
14
% de celle du
heures. La voie principale d’élimination
est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous
forme inchangée dans les urines dans les 24
heures, et le reste est excrété sous forme d’acide
témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose
-dépendante. La clairance plasmatique, le
volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.
Populations spéciales
L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance
plasmatique du TMZ est indépendante de l
’âge, de
la fonction rénale ou de la consommation de tabac.
Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients
atteints
d’insuffisance
hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients
dont la fonction hépatique était normale.
Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée
(DMT) est de 1 000 mg/m
2
par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles
ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse,
le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes,
létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue.
La plupart des phénomènes toxiques ont été ré
versibles,
à l’exception des
effets secondaires sur le
système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses
et qu’aucun effet
semblable n’a été observé lors des
études cliniques
, ce résultat n’a pas de signification clinique.
Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique
impliquées dans cette dégéné
rescence appartiennent à l’intervalle de doses létales,
chez le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale
minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des
plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de
néoplasmes ont été observés lors de l’étude de toxicité après 6
cycles de traitement chez le rat,
dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-
cellulaire alors qu’aucune
tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat
semble être particulièrement sensible aux eff
ets oncogènes du TMZ, avec l’apparition des premières
tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même
pour un agent alkylant.
Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chr
omosomique sur lymphocyte humain
démontrent l’existence d’un potentiel mutagène.
16
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
5 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium,
oxyde de fer jaune (E172),
carmin indigo (E132).
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d’ammonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
20 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium,
oxyde de fer jaune (E172).
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d’a
mmonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
17
100 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium,
oxyde de fer rouge (E172).
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d’ammoniu
m,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
140 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium,
carmin indigo (E 132).
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d’ammonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
180 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
18
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium,
oxyde de fer jaune (E172),
oxyde de fer rouge (E172).
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d
’ammon
ium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
250 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium.
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d’ammonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
Présentation en flacon
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans le flacon d’origine à l’a
b
ri de l’humidit
é.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Présentation en sachet-dose
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
19
6.5
Nature et contenu de l
emballage extérieur
Présentation en flacon
Flacons de verre teinté de type I munis de bouchons sécurité-enfant en polypropylène contenant 5 ou
20 gélules.
L’étui contient un flacon.
Présentation en sachet-dose
Les sachets-dose se composent de polyéthylène à basse densité linéaire (pour la couche la plus
profonde), d’aluminium e
t de polyéthylène téréphtalate.
Chaque sachet-dose contient une gélule et est dispensé dans un étui en carton.
L’étui contient 5
ou 20 gélules, individuellement scellées dans des sachets-dose.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Le
s
Précautions particu
lières d’élimination
et manipulation
gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu’une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre
et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temodal avec la peau ou les
muqueuses, laver im
médiatement et abondamment à l’eau et au
savon.
Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la vue et de la portée des enfants, de
préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion accidentelle peut être mortel
le pour les enfants.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S
) D’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
5 mg gélules
EU/1/98/096/001
EU/1/98/096/002
EU/1/98/096/024
EU/1/98/096/025
20 mg gélules
EU/1/98/096/003
EU/1/98/096/004
EU/1/98/096/013
EU/1/98/096/014
100 mg gélules
EU/1/98/096/005
EU/1/98/096/006
20
EU/1/98/096/015
EU/1/98/096/016
140 mg gélules
EU/1/98/096/009
EU/1/98/096/010
EU/1/98/096/017
EU/1/98/096/018
180 mg gélules
EU/1/98/096/011
EU/1/98/096/012
EU/1/98/096/019
EU/1/98/096/020
250 mg gélules
EU/1/98/096/007
EU/1/98/096/008
EU/1/98/096/021
EU/1/98/096/022
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’A
UTORISATION
Date de première autorisation : 26 janvier 1999.
Date de dernier renouvellement : 26 janvier 2009.
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
21
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon Temodal contient 100 mg de témozolomide.
Après reconstitution, 1 ml de solution pour perfusion contient 2,5 mg de témozolomide.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque flacon contient 55,2 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion.
Poudre blanche.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Temodal est indiqué pour le traitement :
-
-
des patients adultes att
eints
d’un glioblastome multiforme nouvelle
ment diagnostiqué en
des adolescents et des patients adultes atteints d’un
gliome malin,
association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.
des enfants à partir de 3 ans,
tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une
progression après un traitement standard.
4.2
Pos
ologie et mode d’admin
istration
Tem
odal doit uniquement être prescrit par des
oncologique des tumeurs cérébrales.
médecins qui ont l’exp
érience du traitement
Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).
Posologie
Patients adulte
s atteints d’un
gliobl
astome multiforme nouvellement diagnostiqué
Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante) suivi de
témozolomide
(TMZ) en monothérapie jusqu’à 6
cycles (phase de monothérapie).
Phase concomitante
TMZ est administré à une dose de 75 mg/m² quotidiennement pendant 42 jours en association à la
radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction
de dose n’est
recommandée, mais le rep
ort ou l’interruption de l’adminis
tration de TMZ doit être décidé de manière
hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non h
ématologique. L’administration d
e
TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42
les conditions suivantes sont rencontrées :
22
jours (jusqu’à
49 jours) si toutes
taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue
taux de plaquettes
1,5 x 10
9
/l
100 x 10
9
/l
toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC)
grade 1 (ex
cepté pour l’alopécie, les nausées
et les vomissements).
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine.
L’administration d
e TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la
phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits
dans le Tableau 1.
Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante
par radiothérapie et TMZ
Toxicité
Taux de neutrophiles en valeur absolue
Taux de plaquettes
Toxicité non hématologique CTC
Interruption temporaire du
TMZ
a
Arrêt définitif du TMZ
< 0,5 x 10
9
/l
< 10 x 10
9
/l
Grade 3 ou 4 CTC
0,5 et < 1,5 x 10
9
/l
10 et < 100 x 10
9
/l
Grade 2 CTC
(excepté pour l’alopécie, les n
ausées,
les vomissements)
a:
Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont
1,5 x 10
9
/l ; taux de plaquettes
100 x 10
9
/l ;
toxicité non hématologique CTC
grade
1 (excepté pour l’al
opécie, les nausées, les vomissements).
rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue
Phase de monothérapie
Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est
administré jusqu’à 6
cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie)
est de 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du
cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m² si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est
2 (excepté p
our l’al
opécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN)
en valeur absolue est
1,5 x 10
9
/l, et le taux de plaquettes est
100 x 10
9
/l. Si la dose n’est pas
augmentée au cycle
2, l’augmentation ne
doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois
augmentée, la dose demeure à 200 mg/m² par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à
de grade
moins qu’une toxicité
apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de
monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22
(21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite o
u l’administration interrompue
selon le Tableau 3.
Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie
Niveau de dose
Dose de TMZ
(mg/m /jour)
2
Remarques
Diminution pour toxicité antérieure
Dose pendant le cycle 1
Dose pendant les cycles 2 à
6
1
0
1
100
150
200
en l’absence de toxicité
23
Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie
Toxicité
Taux de neutrophiles en valeur absolue
Taux de plaquettes
Toxicité non hématologique CTC
(e
xcepté pour l’alopécie,
vomissements)
a:
les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.
b : le TMZ doit être arrêté si :
Diminution de TMZ d’
un
niveau de dose
< 1,0 x 10
9
/l
< 50 x 10
9
/l
a
Arrêt de TMZ
Voir annotation b
Voir annotation b
Grade 4
b
CTC
les nausées, les
Grade 3 CTC
1 (100 mg/m²) provoque toujours une toxicité inacceptable
la même toxicité non hématologique Grade
3 (excepté pour l’alo
pécie, les nausées, les vomissements) se
reproduit après réduction de dose.
le niveau de posologie
Patients adultes et enfants âgés de 3
récidive :
Un cycle de traitement comprend 28
ans ou plus atteints d’un glio
me malin en progression ou
jours. Chez les patients n’ayant pa
s reçu de chimiothérapie au
préalable, TMZ est administré à la dose de 200 mg/m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours
du cycle puis le traitement devra être interrompu pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours).
Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m² une fois
par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m² une fois par jour, pendant 5
jours s’il
n’y a pas de t
oxicité hématologique (voir rubrique 4.4).
Populations spéciales
Population pédiatrique
Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome
L’expérience chez
ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4
et 5.1).
La sécurité et l’efficac
ité de TMZ chez les enfants de moins de 3
ans n’a pas été établie.
Aucune d
onnée n’est disponible.
Patients atte
ints d’une insuf isance
hépatique ou rénale
f
Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction
malin en progression ou récidive.
d’
une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune
donnée n’est disponible concernant l’administration
de TMZ chez les patients attei
nts d’insuffis
ance
hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou
d’insuffisance rénale. Sur la ba
se des
propriétés pharmacocinétiques du TMZ
, il est peu probable qu’une diminutio
n de dose soit nécessaire
chez les patient
s atteints d’insuffisa
nce hépatique
sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance
rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.
Patients âgés
hépatique normale et chez ceux a
tteints
d’une analyse pharmacocinétique de
population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la
clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependan
t, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir
un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).
Sur la base
Mode d’administration
Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion doit être administré
uniquement par voie
intraveineuse.
Il
ne doit pas
être administré pa
r d’autres voies d’administration, telles q
ue les voies
intrathécale, intramusculaire, ou sous-cutanée. Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour
24
perfusion peut être administré dans la même ligne de perfusion qu'une solution de chlorure de sodium
à 0,9 %. Il est incompatible avec des solutions de glucose.
La dose appropriée de TMZ doit être perfusée par voie intraveineuse
90 minutes.
à l’aide d’une pompe p
endant
De même que pour d’autres agents chimiothérapeutiques similaires, il est recommandé de l’ut
iliser
avec prudence afin d’éviter toute ex
travasation. Des effets indésirables l
ocalisés au site d’injection,
généralement modérés et disparaissant rapidement ont été observées chez des patients recevant
Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusi
on. Des
études précliniques n’ont montré
aucune lésion permanente des tissus (voir rubriques 4.8 et 5.3).
Temodal est également disponible sous forme de gélules (voie orale). Temodal 2,5 mg/ml poudre pour
solution pour perfusion, administré par perfusion intraveineuse de 90 minutes, est bioéquivalent à la
forme gélule (voir rubrique 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance ac
tive ou à l’un
des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Infections opportunistes et ré
activation
d’inf
ection
s
Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à
Pneumocystis jirovecii)
et la réactivation
d’infecti
ons (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique
4.8).
Méningo-encéphalite herpétique
Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant
parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec
une radio
thérapie,
notamment en cas d’admin
istration concomitante de stéroïdes.
Pneumomie à
Pneumocystis jirovecii
Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur
un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à
Pneumocystis jirovecii
(PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous
les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement
(avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit,
ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’à retrouver
une lymphopénie de Grade
1.
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de
traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients
recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC,
quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez
des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.
25
VHB
Des cas d’hépatite liée à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant
certains cas d’évolution fatale. Les patients prése
ntant une sérologie positive pour l'hépatite B
(incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé
en hépatologie
avant l’instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être
surveillés et pris en charge de façon appropriée.
Hépatotoxicité
Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’
insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des
patients traités par TMZ (voir rubrique
4.8). Avant l’initiation du traitement, des exam
ens de la
fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de
référence. En cas d’anomalies, les
médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant
le risque d’insuffisance hépatique fatale,
avant d’initier le traitement par le t
émozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de
42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens
de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients.
Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront
évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir
plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.
Tumeurs malignes
Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie
myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).
Traitement antiémétique
Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.
Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.
Patients adultes atteints d’un glioblastome multif
orme nouvellement diagnostiqué
Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une
telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients avec un gliome malin en progression ou récidive
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement
antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Paramètres biologiques
Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie
prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans
certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une
l'évaluation.
anémie
aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique
Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN
1,5 x 10
9
/l et taux
de plaquettes
100 x 10
9
/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22
(21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine
j
usqu’à un taux PNN
> 1,5 x 10
9
/l et un taux de plaquettes > 100 x 10
9
/l. Si le taux de PNN tombe à
une valeur < 1,0 x 10
9
/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 10
9
/l pendant n’i
mporte quel cycle, la dose
doit être diminuée d’un niveau au prochain cycle (vo
ir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent
100 mg/m
2
, 150 mg/m
2
, et 200 mg/m
2
. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m
2
.
26
Population pédiatrique
Il n’existe aucune exp
érience cliniq
ue de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3
ans.
L’
expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Patients âgés (> 70 ans)
Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie
comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire
lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.
Patients de sexe féminin
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d
éviter toute
grossesse lorsqu
elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Hommes traités
Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer pendant au moins 3 mois après la
dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme
(voir rubrique 4.6).
Sodium
Ce médicament contient 55,2 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,8 % de l
apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l
OMS de 2 g de sodium pour un adulte. A prendre
en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
avant d’initier le traitement
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidine
ne modifie pas
Dans une autre étude de phase
carboxamide (MTIC).
l’absorption du TMZ ou l’exp
osition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole
Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase
II, l’administration
concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine,
d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H
2
ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du
TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été associée à une diminution faible mais
statistiquement significative de la clairance du TMZ.
Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination
d’autres médicaments. Cependant, comme le
TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente
une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres
pharmacocinétiques d’autres médicaments (voir rubrique
5.2).
L’utilisation de TMZ en association avec d’autres
agents myélosuppresseurs est susceptible
d’accroître le risque de myél
osuppression.
Population pédiatrique
Les
études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
27
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe aucune donnée chez
la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat
et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m
2
de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le
fœtus ont été démontrés (voi
r rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme
enceinte. Si l’administration est envisagée pendant la grosse
sse, la patiente doit être prévenue du
risque potentiel pour le
fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si TMZ est excrété dans le l
ait maternel. Par conséquent,
interrompu pendant le traitement par TMZ.
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception effic
ace afin d’éviter toute
l’allaitement doit être
grossesse lorsqu’elles reçoivent TMZ
et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Fertilité masculine
TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, les hommes traités par ce dernier doivent
utiliser des mesures contraceptives efficaces et il leur est conseillé de ne pas procréer pendant au
moins 3 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme
avant
d’
initier
le traitement,
avec le TMZ.
compte tenu de la possibilité d’in
fertilité irréversible due à la thérapie
4.7
Effets sur l
’apt
itude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TMZ a une influence mineure sur l
’aptitude à conduire des
raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).
véhic
ules et à utiliser des machines en
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Expérience issue d’essai clinique réalis
é avec les gélules
Chez les patients traités avec TMZ dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents
étaient : nausées, vomissements, constipation, anorexie, céphalées, fatigue, convulsions et rash. La
plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ; la fréquence des
anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après le tableau 4.
Chez les patients présentant un gliome en récidive ou progression, les nausées (43 %) et les
vomissements (36 %) ont été généralement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par
24 heures) et ont disparu spontanément, ou ont été rapidement contrôlés par un traitement anti-
émétique standard. L
’incidence des
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de
TMZ sont listés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classe de système
nausée
s et vomissements sévères a été de 4 %.
d’
organe et par
fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent
(
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) ; peu fréquent (
1/1 000, < 1/100) ; rare (
1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
28
données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être
présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide
Infections et infestations
Fréquent :
Peu fréquent:
Infections, zona, pharyngite
a
, candidose orale
Infection opportuniste (incluant PPC), sepsis
, méningo-
encéphalite herpétique
, infection à CMV, réactivation
virus de l’
hépatite B
, herpès simplex,
réactivation
d’une
infection, infection des plaies, gastro-
entérite
b
du CMV,
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Peu fréquent :
Syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes
secondaires, incluant la leucémie myéloïde
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Peu fréquent:
Neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie,
lymphopénie, leucopénie, anémie
Pancytopénie prolongée, anémie aplasique
,
pancytopénie, pétéchie
Affections du système immunitaire
Fréquent :
Peu fréquent :
Réaction allergique
Anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent :
Peu fréquent :
Syndrome cushingoïde
c
Diabète insipide
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent:
Anorexie
Hyperglycémie
Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alkalines
Affections psychiatriques
Fréquent :
Peu fréquent :
Agitation, amnésie, dépression, anxiété, confusion,
insomnie
Trouble du comportement, instabilité émotionnelle,
hallucination, apathie
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Fréquent :
Convulsions, hémiparésie, aphasie/dysphasie, céphalée
Ataxie,
trouble de l’équilibre
, altération de la cognition,
concentration altérée, baisse de conscience,
étourdissements, hypoesthésie, troubles de la mémoire,
troubles neurologiques, neuropathie
d
, paresthésie,
somnolence, trouble de la parole, altération du goût,
tremblements
Peu fréquent :
Etat de mal épileptique, hémiplégie, trouble
extrapyramidal, parosmie, anomalie de la démarche,
hyperesthésie, trouble sensoriel, coordination anormale
Affections oculaires
Fréquent:
Hémianopsie, vision floue, trouble de la vision
e
, défaut
du champ visuel, diplopie, douleur oculaire
29
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide
Peu fréquent :
Acuité visuelle réduite, sécheresse oculaire
Affections de l’oreille et d
u labyrinthe
Fréquent :
Peu fréquent :
Surdité
f
, vertige, acouphène,
douleur à l’oreille
g
B
aisse de l’audition
, hyperacousie, otite moyenne
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Palpitation
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Hémorragie, embolie pulmonaire, thrombose veineuse
profonde, hypertension
Hémorragie cérébrale, bouffées vasomotrices, bouffées
de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Peu fréquent :
Pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection
des voies aériennes hautes
Insuffisance respiratoire
, pneumopathies/pneumonie
interstitielle, fibrose pulmonaire, congestion nasale
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Diarrhée, constipation, nausées, vomissements
Stomatite, douleur abdominale
h
, dyspepsie, dysphagie
Distension abdominale, incontinence fécale, troubles
gastro-intestinaux, hémorroïdes, bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
Insuffisance hépatique
, atteinte hépatique, hépatite,
cholestase, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Peu frequent :
Rash, alopécie
Erythème, sécheresse cutanée, prurit
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-
Johnson, angioedème, érythème multiforme,
érythrodermie, exfoliation cutanée, réaction de
photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite,
transpiration accrue, pigmentation anormale
Fréquence indéterminée :
Syndrome
d’hyperse
nsibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
Myopathie, faiblesse musculaire, arthralgie, douleur
dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Miction fréquente, incontinence urinaire
Dysurie
Affections des organs de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite,
douleur mammaire, impuissance
Troubles généraux et anomalies a
u site d’administration
Très fréquent :
Fatigue
30
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide
Fréquent :
Peu fréquent :
Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise,
œdème
périphérique
i
Aggravat
ion de l’éta
t, raideur,
œdème de la face
,
douleur, oedème,
décoloration de la langue, soif, trouble dentaire
Investigations
Fréquent :
Peu fréquent :
Augmentation des enzymes hépatiques
j
, perte de poids,
prise de poids
Augmentation des gamma-glutamyltransférase
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent :
a
b
c
d
Lésions radiques
k
Y compris pharyngite, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoques
Y compris gastro-entérite, gastro-entérite virale
Y compris syndrome cushingoïde, syndrome de Cushing
Y compris neuropathie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, neuropathie sensitive
Y compris déficience visuelle, affections oculaires
Y compris surdité, surdité bilatérale, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale
Y compris
périphérique, neuropathie motrice périphérique
e
f
g
h
douleur à l’
oreille,
gêne au niveau de l’oreille
œdème
périphérique, gonflement périphérique
Y compris douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne
Y compris
abdominale
i
j
Y compris augmentation des tests de la fonction hépatique, augment
ation de l’
alanine
aminotransférase, augment
ation de l’
aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes
hépatiques
k
Y compris lésion radique, lésion radique cutanée
Y compris des cas
d’
issue fatale
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Résultats de laboratoire
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose-
limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les
anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase
concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les
événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4
des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des
patients qui recevaient TMZ.
Gliome malin en récidive ou progression
Résultats de laboratoire
Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 %
et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de
TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible
(habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et
rapidement réversible, généralement en 1 - 2
semaines. Il n’a pas
été observé de myélosuppression
cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence
de neutrop
énie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.
31
Genre
Dans une analyse pharmacocinétique de populatio
n d’un
essai clinique, il y a eu 101 femmes et
169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et
174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs
de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 10
9
/l), 12 %
vs
5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 10
9
/l),
9 %
vs
3 %, chez les femmes
vs
chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une
série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des
femmes
vs
4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes
vs
3 % des
hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome
multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes
vs
0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes
vs
0 % des hommes
durant le premier cycle du traitement.
Population pédiatrique
ans) atteints d’un
gliome du tronc cérébral en
récidive ou
d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidi
ennement pendant 5 jours
consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les
enfants de
vrait être similaire à celle de chez l’adulte. La
sécurité de TMZ chez les enfants de moins
de 3
TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18
ans n’a pas été établie.
issue d’essai clinique avec l’IV
Expérience
Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion délivre une dose de TMZ équivalente à celle
des gélules de Temodal et entraîne également une exposition similaire au TMZ et à son métabolite
actif MTIC (voir rubrique 5.2). Les effets indésirables rapportés au cours des deux études avec la
formulation IV (n=35) mais non rapportées dans les études utilisant Temodal gélules, étaient les
réactions liées au site de perfusion : douleur, irritation, prurit, sensation de chaleur, gonflement, et
érythème, ainsi qu’hématome.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m
2
(dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées
cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était
rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de
10 000 mg (dose totale pour un seul cycle sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets
indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez
des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5
jours de traitement (jusqu’à 64
jours)
les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas
sévère et prolongée, pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est
nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques
L01AX03
Autres agents alkylants, code ATC :
32
Mécanisme d
action
Le témozolomide est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique
en monomethyl triazénoimidazole carboxamide actif (MTIC). La cytotoxicité du MTIC est
vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O
6
et à une
alkylation supplémentaire en position N
7
. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite
sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.
Efficacité et sécurité clinique
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit, TMZ + RT (n=287) soit RT seule
(n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu le TMZ concomitant (75 mg/m²) une fois par
jour, en commençant le premier jour de la radiothérapie jusqu’au dernier jour de la RT, pendant
42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m²)
les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la
radiothérapie. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la
pneumonie à
Pneumocystis jirovecii
(PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ
associés.
L
e TMZ a été administré comme traitement d’entretien dans la phase de suivi chez 161
+ RT.
Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33
10 %) est plus importante pour le bras RT +
des
282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ
1,91) avec un log-
rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs
TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la
RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un glioblastome multiforme
nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement
significative comparée à la RT seule (Figure 1).
Figure 1
Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)
Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous
-groupe de patients avec un faible
« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient
similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans
ce groupe de patients.
33
Gliome malin en progression ou récidive
Les données d’efficacité c
linique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de
performance Karnofsky
IPK
 
70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT,
proviennent de deux essais cliniques a
vec TMZ par voie orale. L’un était un essai non co
mparatif
chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable),
et l’autre était un essai randomisé
contrôlé contre référence active comparant TMZ
vs
procarbazine, chez un total de 225 patients (67 %
avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère
d’évaluation pr
incipal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance
Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans
l’essai non comparatif, la SSP à 6
mois était
de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de
5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO) défini par des IRM était de 8 %.
Dans l’essai randomisé cont
rôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus
importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 %
vs
8 %, respectivement
Chi
2
: p = 0,008)
avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log-rank p = 0,0063). La survie médiane
était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log-rank p = 0,33). A
6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ
(60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi
2
: p = 0,019). Chez les patients préalablement
traités par chimiothérapie, un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK
Les donn
ées
80.
sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à
aggravation de l’indice de
performa
nce (Diminution jusqu’à un IPK
< 70 ou diminution d'au moins
30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine.
Les temps médians jusqu’à
progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazi
ne,
entre 0,7 et 2,1 mois (log-rank p = < 0,01 à 0,03).
Astrocytome anaplasique en récidive
Lors d’un essai de phase
II prospectif, mu
lticentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral
dans le traitement des patients atteints d’astrocytome ana
plasique en première rechute, la SSP à
6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de
14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la
population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été
rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 %
avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie
les résultats d’efficacité étaien
t
similaires
. L’obtention d’une réponse radiologique objective
ou
le maintien d’une stabilisation sans
progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.
Population pédiatrique
sans progression. Pour la p
opulation histologiquement éligible,
d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou
d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennemen
t pendant 5 jours tous les
28 jours. La tolérance au TMZ éta
it similaire à celle de l’adulte.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) att
eints
Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif,
3-méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en
5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et
de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la
cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions
O
6
et N
7
de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %,
respectivement.
In vivo,
le
t
1/2
du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.
34
Dans une étude de bioéquivalence en ouvert, en crossover et en situation bilatérale portant sur la
pharmacocinétique du TMZ par voie orale et par voie intraveineuse chez des patients présentant des
tumeurs malignes primaires du SNC, Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
administré sur une durée de 90 minutes a été bioéquivalent en terme de C
max
et d
’A
SC pour le TMZ et
le MTIC en comparaison à Temodal en gélules administrés à la dose de 150 mg/m
2
. Les valeurs
moyennes de la C
max
pour le TMZ et le MTIC étaient respectivement de 7,4 µg/ml et 320 ng/ml
90 minutes après la perfusion intraveineuse. Les val
eurs
moyennes de l’ASC (0
 
) pour le TMZ et
le MTIC étaient respectivement de 25
µg•h/ml et de 1
004 ng
•h/ml.
Absorption
Aprè
s
administration orale chez l’adulte, le TMZ est r
apidement absorbé avec des pics de
14
concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et
1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au
dans les 7 jours suivant
l’administration était de 0,8
Distribution
Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %) et par conséquent, est peu
C, l
’excrét
ion fécale moyenne de
14
C
%, signe d’une absorption complète.
susceptible d’interagir
avec des produits très fortement liés aux protéines.
Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les
données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se
retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un
sur la base de l’ASC d
u TMZ
l’exposition du LCR était approximativement 30
% de celle du
plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal.
Elimination
La demi-vie plasmatique (t
½
) est approximativement de 1,8
du
14
patient
;
heures. La voie principale d’élimination
C est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous
forme inchangée dans les urines dans les 24 heu
res,
et le reste est excrété sous forme d’acide
témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose
-dépendante. La clairance plasmatique, le
volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.
Populations spéciales
L’analyse des paramètres pharmacocinétiqu
es de population du TMZ a montré que la clairance
plasmatique du
TMZ est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la
consommation de tabac.
Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients
atteints
d’in
suffisance hépatique faible à modérée étaient identiques à ceux observés chez les patients
dont la fonction hépatique était normale.
Les enfants ont présenté une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée
(DMT) était de 1 000 mg/m
2
par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles
ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse,
le système lymphoréticulaire, les testicules et le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes,
létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue.
La plupart des phénomènes toxiques ont été ré
versibles,
à l’exception des effets secondaires sur le
système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses
35
impliquées dans cette dégénérescence appartienn
ent à un intervalle de doses létales
et qu’aucun effet
semblable n’a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’
a pas de signification clinique.
Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique
chez
le rat et le chien que chez l’homme,
et la dose thérapeutique est proche de la dose létale
minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des
plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de
néoplasmes ont été observés lors de l’étude de toxicité après 6
cycles de traitement chez le rat, dont
carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-
cellulaire alors qu’aucune tumeur,
ni aucun changement prénéoplasiq
ue n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble
être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, a
vec l’apparition des premières tumeurs
dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un
agent alkylant.
Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chromosomique sur lymphocyte huma
in
démont
rent l’existence d’un potentiel mutagène.
La formulation par voie intraveineuse a provoqué des irritations locales au site d
’i
njection à la fois
chez le lapin et chez le rat. Cette irritation était transitoire et non associée à une lésion durable des
tissus.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol (E421)
Thréonine
Polysorbate 80
Citrate de sodium (pour ajustement du pH)
Acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH)
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de co
mpatibili
té, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’
autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
Flacon fermé : 4 ans
Solution reconstituée : Après reconstitution, la stabilité chimique et physique de la solution en cours
d’utilisation a été dém
ontrée pendant 14 heures à 25°C, durée de perfusion comprise.
D’un point de vue microbiologique, ce produit doit être utilisé exte
mporan
ément. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la
respon
sabilité de l’utilisateur et ne devraient pas
excé
der 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la
reconstitution ne soit effectuée dans des conditions
d’asepsie
contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation
6.4
A conserver au réfrigérateur (2°C à 8°C).
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
36
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre transparent de type I fermés par un bouchon en caoutchouc bromobutyl et un
sertissage en al
uminium recouvert d’une capsule flip
-off de couleur pêche. Chaque flacon contient
100 mg de TMZ.
Temodal 2,5 mg/ml est présenté en boîte de un flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination
et manipulation
d’a
sepsie sont nécessaires. En
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de Temodal 2,5 mg/ml poudre pour
solution pour perfusion. Le port de gants est requis et des conditions
abondamment
à l’eau et au savon.
Chaque flacon doit être reconstitué avec 41
cas de contact avec Temodal 2,5 mg/ml avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et
ml d’eau stérile pour injection. La solution obtenue
contient 2,5 mg/ml de TMZ. Les flacons doivent être tournés doucement et ne doivent pas être
secoués. La solution doit être inspectée et tout flacon contenant des particules visibles ne doit pas être
utilisé. Un volume jusqu’à 40
ml de la solution reconstituée devra être prélevé selon la dose totale
prescrite et sera versé dans une poche vide pour perfusion de 250 ml (PVC ou polyoléfine). Le tube
de la pompe devra être raccordé à la poche, le tube devra être purgé puis capuchonné. Temodal
2,5 mg/ml doit être administré par perfusion intraveineuse
uniquement
sur une durée de 90 minutes.
Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion peut être administré dans la même ligne de
perfusi
on qu’une solution de chlorure de sodium à 0,9
%. Il est incompatible avec des solutions de
glucose.
En l’absence
de données supplémentaires
, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments ou perfusé simultanément par la même ligne de perfusion.
Ce médicament est à usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE S
UR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/023
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 janvier 1999.
Date de dernier renouvellement : 26 janvier 2009.
37
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce méd
icament sont disponibles
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
sur le site internet de l’Agence
38
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’
UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN V
UE D’UN
E
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
39
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du(des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
SP Labo N.V.
Industriepark 30
2220 Heist op den Berg
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉ
LIVRANCE
ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de
la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN
VUE
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D’UNE UTILISATION S
ÛRE ET
Le titulaire de l’autorisation d
e mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
-
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
-
lorsqu’une étape est impo
rtante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
40
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
41
A. ÉTIQUETAGE
42
MENTIONS DEVANT FI
GURER SUR L’EMBAL
LAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 5 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus
d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préfé
rence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
43
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’hu
midité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D
’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCH
É
EU/1/98/096/001 (5 gélules)
EU/1/98/096/002 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTIL
ISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
16.
Temodal 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-
barres
2D portant l’identifi
ant unique inclus.
44
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
45
MENTIONS DEVANT FI
GURER SUR L’EM
BALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 20 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 20 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour
plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants,
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
46
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le flacon d’origine à l’abri d
e la lumière.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL
Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMER
O(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCH
É
EU/1/98/096/003 (5 gélules)
EU/1/98/096/004 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS
D’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-
barres
2D portant l’i
dentifiant unique inclus.
47
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
48
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBA
LLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 100 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la n
otice pour plus
d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée de
s enfants,
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
49
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le flacon d’
origine
à l’abri de l’humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S
IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/005 (5 gélules)
EU/1/98/096/006 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS
D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D port
ant l’identifiant unique inclus.
50
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
51
MENTIONS DEVANT FIGURER S
UR L’EMBALLAGE
EXT
ÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 140 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référ
er à la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÉTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la
portée des
enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
52
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le flacon d
ori
gine à l’abri de l’humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDIC
AMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARC
EU/1/98/096/009 (5 gélules)
EU/1/98/096/010 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
IN
DICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 140 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-barre
s 2D portant l’identifiant unique inclus.
53
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
54
MENTIONS DEVANT FI
GURER SUR L’EMBALLAGE
EX
TÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 180 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 180 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 180 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Se référer à la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la
portée des
enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
55
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le fla
con d’origine à l’abri de l’humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
M
ISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/011 (5 gélules)
EU/1/98/096/012 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILI
SATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
16.
Temodal 180 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-
barres
2D portant l’identifiant unique inclus.
56
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
57
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALLAGE
EXT
ÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 250 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 250 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 250 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du
lactose. Se référer à la notice pour plus
d’i
nformations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la
portée des
enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
58
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver da
ns
le flacon d’origine à l’abri de l’humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AU
TORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/007 (5 gélules)
EU/1/98/096/008 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDI
CATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 250 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-
barres
2D portant l’identifiant unique inclus.
59
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
60
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉ
DICAMENT ET VOIE(S)
D’ADMINISTRATION
Temodal 5 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MODE D’ADMIN
ISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
61
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 20 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D
’ADMINISTRATION
Temodal 20 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
62
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Temodal 100 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
63
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S)
D’ADMINISTRAT
ION
Temodal 140 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRAT
ION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
64
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 180 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉ
DICAMENT ET VOIE(S)
D’ADMINISTRATION
Temodal 180 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MO
DE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
65
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 250 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT E
T VOIE(S)
D’ADMINISTRATION
Temodal 250 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
66
MENTIONS DEVANT FI
GURER SUR L’EMBALLAGE
EXT
ÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 5 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLEES DANS DES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 5 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notic
e pour plus d’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférenc
e dans
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
un endroit fermé à clé. L’ingestion
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
67
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRE
S D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM
ET ADRESSE
MARCHÉ
DU TITULAIRE DE L’AUTORISATIO
N DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/024 (5 gélules)
EU/1/98/096/025 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDIC
ATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portan
t l’identifian
t unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
68
MENTIONS DEVANT FIGU
RER SUR L’EMBALLAGE
EXT
ÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 20 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉES DANS DES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 20 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d’information
s.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATI
ON
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé.
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
L’i
ngestion
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
69
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/013 (5 gélules)
EU/1/98/096/014 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
16.
Temodal 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-
barres
2D portant l’identifiant unique i
nclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALLAGE
EXT
ÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 100 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉES DANS DES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 100 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D’A
DMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit f
ermé à clé. L’ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
71
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y
A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TI
TULAIRE
MARCHÉ
DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/015 (5 gélules)
EU/1/98/096/016 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATIO
N
INFORMATIONS EN BRAILLE
16.
Temodal 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-
barres
2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
72
MENTIONS DEVANT FI
GURER SUR L’EM
BALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 140 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉES DANS DES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 140 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contie
nt du lactose. Se référer à la notice pour plus
d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D’AD
MINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fer
mé à clé. L’ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
73
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRE
S D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORI
SATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
M
ISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/017 (5 gélules)
EU/1/98/096/018 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
16.
Temodal 140 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-
barres
2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
74
MENTIONS DEVANT FI
GURER SUR L’EMBALLAGE
EXTÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 180 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLEES DANS DES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 180 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 180 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la
notice pour plus
d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférenc
e dans
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
un endroit fermé à clé. L’ingestion
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
75
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAME
NTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMER
O(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCH
É
EU/1/98/096/019 (5 gélules)
EU/1/98/096/020 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDIC
ATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 180 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2
D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
76
MENTIONS DEVANT FIG
URER SUR L’EMBALLAGE
EXT
ÉRIEUR
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 250 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉES DANS DES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 250 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 250 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Co
ntient du lactose. Se référer à la notice pour plus
d’inform
ations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S
)
D’ADM
INISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé.
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
L’ingestion
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
77
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORI
SATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/021 (5 gélules)
EU/1/98/096/022 (20 gélules)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILI
SATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
16.
Temodal 250 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-
barres
2D portant l’identifiant un
ique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
78
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉ
DICAMENT ET VOIE(S)
D’ADMIN
ISTRATION
Temodal 5 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
79
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 20 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S
) D’ADMINISTR
ATION
Temodal 20 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE
D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
80
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉ
DICAMENT ET VOIE(S)
D’ADMINISTRATION
Temodal 100 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
81
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉ
DICAMENT ET VOIE(S)
D’AD
MINISTRATION
Temodal 140 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE
D’AD
MINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
82
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 180 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉ
DICAMENT ET VOIE(S)
D’ADMINISTRATION
Temodal 180 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
83
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 250 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉ
DICAMENT ET VOIE(S)
D’ADMINI
STRATION
Temodal 250 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE D’A
DMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
84
MENTIONS DEVANT FI
GURER SUR L’EMBALLAGE
ÉTUI
EXT
ÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de témozolomide.
Après reconstitution, 1 ml de la solution pour perfusion contient 2,5 mg de témozolomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol (E421), thréonine, polysorbate 80, citrate de sodium et acide chlorhydrique
concentré pour ajustement du pH.
Pour le sodium, se référer à la notice pour plus d’informat
ions.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
1 flacon 100 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse uniquement.
Pour un usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Eviter tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
85
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Après reconstitution, utiliser à 25°C la solution dans les 14 heures qui suivent, durée de perfusion
comprise.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE
MARCHÉ
EU/1/98/096/023
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDIC
ATIONS D’UTIL
ISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas
inclure l’information en braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-
barres
2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
86
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de témozolomide.
Après reconstitution, 1 ml de la solution pour perfusion contient 2,5 mg.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), thréonine, polysorbate 80, citrate de sodium et acide chlorhydrique.
Pour le sodium, se référer à la notice pour plus
d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
100 mg
5.
MODE
ET VOIE(S)
D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Eviter tout contact avec la peau, les yeux, le nez.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
87
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Après reconstitution, utiliser à 25°C la solution dans les 14 heures qui suivent, durée de perfusion
comprise.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR L
E
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/98/096/023
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
16.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE BARRES 2D
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
88
B. NOTICE
89
Notice
:
information de l’utilisateur
Temodal 5 mg, gélules
Temodal 20 mg, gélules
Temodal 100 mg, gélules
Temodal 140 mg, gélules
Temodal 180 mg, gélules
Temodal 250 mg, gélules
témozolomide (temozolomide)
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’aut
res questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez
pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
Ceci s’
applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
Qu’est
-ce que Temodal et dans quel cas est-il utilisé
1.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Temodal
3.
Comment prendre Temodal
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Temodal
6.
Contenu de
l’emballage et autres informations
1.
Qu’est
-ce que Temodal et dans quel cas est-il utilisé ?
Temodal contient une substance active appelée témozolomide. Ce médicament est un agent
antitumoral.
Temodal est utilisé pour le traitement de formes particulières de tumeurs cérébrales :
-
chez les adultes atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué. Temodal est
tout d’abord
utilisé en association avec la radiothérapie (traitement en phase concomitante) puis
seul (traitement en phase de monothérapie).
-
chez les enfants âgés de 3 ans et plus, et chez les patients adultes atteints de gliome malin, tel
que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique. Temodal est utilisé pour ces tumeurs
si ces
dernières réapparaissent ou s’aggravent après un
traitement standard.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Temodal ?
Ne prenez jamais Temodal
-
si vous êtes allergique au témozolomide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez eu une réaction allergique à la dacarbazine (un médicament anticancéreux parfois
-
appelé DTIC). Les signes de réaction allergique incluent une sensation de démangeaison, un
essoufflement ou sifflement, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.
-
si certains types de cellules sanguines sont sévèrement diminuées (myélosuppression), comme
le taux de globules blancs ou le taux de plaquettes. Ces cellules du sang sont importantes pour
combattre l’infection et pour une bonne
coagulation du sang. Votre médecin contrôlera votre
sang
afin d’être s
ûr que vous avez suffisamment de ces cellules avant de débuter le traitement.
90
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Temodal,
-
car vous devrez être surveillé avec attention pour détecter le développ
ement d’une forme
grave
d
’infec
tion pulmonaire appelée pneumonie à
Pneumocystis jirovecii
(PPC). Si vous êtes un
patient nouvellement diagnostiqué (glioblastome multiforme), vous pouvez recevoir Temodal
pendant 42 jours en association avec de la radiothérapie. Dans ce cas, votre médecin vous
prescrira également un médicament pour aider à prévenir ce type de pneumonie (PPC).
-
si vous avez eu ou pourriez avoir actuellement une infection
par le virus de l’
hépatite B. En
effet Temodal pourrait rendre cette hépatite B de nouveau active,
potentiellement d’évolution
fatale dans certains cas. Avant de commencer le traitement, vous serez soigneusement examiné
par votre médecin à la recherche de signes de cette infection.
-
si vous avez un faible taux de globules rouges (anémie), de globules blancs et de plaquettes, ou
des troubles de la coagulation sanguine avant de débuter le traitement, ou si vous les
développez lors du traitement. Votre méde
cin peut décider de diminuer la dose, d’interrompre,
d’a
rrêter ou de changer v
otre traitement. Vous pouvez également avoir besoin d’a
utres
traitements. Dans certains cas, il peut être nécessaire d
’arrêter
le traitement par Temodal. Vous
serez soumis à de fréquentes prises de sang durant le traitement afin de surveiller les effets
indésirables de Temodal sur les cellules sanguines.
-
car vous pouvez avoir un faible risque de modification des cellules sanguines, incluant la
leucémie.
-
si vous avez des nausées (
sensation d’avoir envie de vomir) et/ou vomissez ce qui
correspond à
des effets indésirables très fréquents de Temodal (voir rubrique 4), votre médecin peut vous
prescrire un médicament (un anti-vomitif) aidant à prévenir les vomissements.
-
si vous vomissez fréquemment avant ou pendant votre traitement, demandez conseil à votre
médec
in sur le meilleur moment pour prendre Temodal jusqu’à
contrôler vos vomissements. Si
vous vomissez après avoir pris votre traitement, ne prenez pas une deuxième dose le même
jour.
-
si vous développez de la fièvre ou les symptômes d’un
e infection contactez votre médecin
immédiatement.
-
si vous avez plus de 70 ans, vous pouvez être plus sujet aux infections, aux contusions ou aux
saignements.
-
si vous avez des troubles du foie ou du r
ein, votre dose de Temodal peut avoir besoin d’être
ajustée.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être donné aux enfants âgés de moins de 3
ans car cela n’a pas été étudié.
On dispose de peu d
’informations sur Temodal chez les patients de plu
s de 3 ans.
Autres médicaments et Temodal
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte, pensez
l’
être ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou
pharmacien avant de prendre ce médicament. En effet, vous ne devez pas être traitée par Temodal
pendant une grossesse à moins que votre médecin ne
vous l’in
dique clairement.
Des mesures de contraception efficaces doivent être prises pour les patientes susceptibles de devenir
enceinte pendant le traitement par Temodal et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Vous devez arrêter d’allaiter lorsque vous êtes traitée par Temodal.
Fertilité masculine
Temodal peut causer une infertilité permanente. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des
mesures de contraception efficaces et ne pas procréer pendant au moins 3
mois après l’arrêt du
91
traitement. Il est recommandé de se renseigner sur la conservation du sperme avant de débuter le
traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez vous sentir fatigué ou somnolent avec Temodal. Dans ce cas, attendez de voir comment
ce médicament vous affecte avant de conduire un véhicule ou monter à vélo ou d
’utilise
r un outil ou
une machine (voir rubrique 4).
Temodal contient du lactose
Ce médicament contient du lactose (un type de sucre)
. Si votre médecin vous a informé(e)
intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
d’une
Temodal contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c
est-à-dire qu
il est
« essentiellement sans sodium ».
3.
Comment prendre Temodal ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, en cas de doute.
Posologie et durée de traitement
Votre médecin calculera votre dose de Temodal. Celle-ci est déterminée en fonction de votre surface
corporelle (taille et poids) et si vous avez une tumeur récidivante et avez eu antérieurement un
traitement par chimiothérapie.
Il peut vous prescrire d’autres traitements (anti
-vomitifs) à prendre avant et/ou après avoir pris
Temodal pour éviter ou contrôler les nausées et vomissements.
Patients a
tteints d’un
glioblastome
multiforme nouvellement diagnostiqué :
Si vous êtes un patient nouvellement diagnostiqué, le traitement se déroulera en deux phases :
-
-
tout d’abord le tr
aitement associé avec la radiothérapie (phase concomitante)
suivi du traitement par Temodal seul (phase de monothérapie).
Durant la phase concomitante, votre médecin débutera Temodal à la dose de 75 mg/m
2
(dose usuelle).
Vous prendrez cette dose chaque jour pendant 42 jours (j
usqu’à 49
jours) en association avec la
radiothérapie. Selon votre numération sanguine et la façon dont vous tolérez votre médicament
pendant la phase concomitante, la prise de la dose de Temodal peut être retardée ou arrêtée
définitivement.
Une fois la radiothérapie terminée, vous interromprez votre traitement pendant 4 semaines. Cela
permettra à votre corps de se régénérer.
Puis, vous commencerez la phase de monothérapie.
Durant la phase de monothérapie, la dose et la manière dont vous prenez Temodal seront différentes.
Votre médecin calculera votre dose exacte. Il peut y avoir jusq
u’à
6 périodes (cycles) de traitement.
Chacune d’elles dure 28
jours. Vous prendrez votre nouvelle dose de Temodal seul une fois par jour
pendant les cinq premiers jours (« jours de prise ») de chaque cycle. La dose initiale sera de
150 mg/m
2
. Puis vous aurez 23 jours sans Temodal. Ceci complète le cycle de traitement de 28 jours.
Après le Jour 28, le cycle suivant commence. Vous prendrez à nouveau Temodal une fois par jour
pendant 5 jours suivis de 23 jours sans Temodal. Selon votre numération sanguine et la façon dont
vous tolérez votre médicament pendant chaque cycle de traitement, la dose de Temodal peut être
ajustée, retardée ou arrêtée définitivement.
92
Patients atteints de tumeurs ayant réapp
aru ou s’
étant aggravées (gliome mal
in, tel que le
glioblastome multif
orme ou l’
strocytome anaplasique), prenant Temodal seul :
a
Le cycle de traitement par Temodal comprend 28 jours.
Vous prendrez Temodal seul une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Cette dose quotidienne
dépendra du fait que vous ayez reçu ou non une chimiothérapie antérieure.
Si vous n’avez pas été traité préalablement par chimiothérapie, votre première dose de Temodal sera
de 200 mg/m
2
une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Si vous avez été préalablement traité par
chimiothérapie, votre première dose de Temodal sera de 150 mg/m
2
une fois par jour pendant les
5 premiers jours.
Puis, vous aurez 23 jours sans Temodal. Ceci complète le cycle de traitement de 28 jours.
Après le Jour 28, le cycle suivant commence. Vous prendrez à nouveau Temodal une fois par jour
pendant 5 jours suivis de 23 jours sans Temodal.
Avant chaque nouveau cycle de traitement, votre sang sera analysé afin de voir si la dose de Temodal
a besoin d’ê
tre ajustée. Selon vos résultats d
analyse de sang, votre médecin peut ajuster votre dose
pour le cycle suivant.
Comment prendre Temodal
Prenez votre dose prescrite de Temodal une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour.
l’estomac vide
; par exemple, au moins une heure avant de prendre votre petit-
déjeuner. Avaler la(les) gélule(s) entières avec un verre d’eau. N’ouvrez pas, n’écrasez pas
ou ne
mâchez pas les gélules. Si la gélule est détériorée, éviter tout contact de la poudre avec la peau, les
yeux ou le nez. Si vous en mettez accidentellement dans les yeux ou le nez, rincez la zone concernée
Prenez la(les) g
élule(s)
avec de l’eau.
En fonction de la dose prescrite, vous pouvez avoir à prendre en
même temps plus d’une
gélule,
parfois avec des dosages différents (contenu en substance active, en mg). La couleur de la coiffe de la
gélule est différente pour chaque dosage (voir dans le tableau ci-dessous).
Dosage
Temodal
Temodal
Couleur de la coiffe
verte
jaune
rose
bleue
orange
blanche
5 mg
gélules
20 mg
gélules
Temodal
100 mg
gélules
Temodal
140 mg
gélules
Temodal
180 mg
gélules
Temodal
250 mg
gélules
Vous devez être certain d’avoir compris et de vous rappeler exactement des informations sui
vantes :
combien de gélules de chaque dosage vous avez besoin de prendre par jour. Demandez à votre
médecin ou à votre pha
rmacien de l’inscrire (avec la couleur).
quels jours sont vos jours de prise.
Revoyez la dose avec votre médecin à chaque fois que vous commencez un nouveau cycle,
puisqu’ell
e peut être différente de celle du dernier cycle.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin
ou votre pharmacien. Les erreurs sur la façon de prendre votre traitement pourraient avoir des
conséquences sérieuses pour votre santé.
Si vous avez pris plus de Temodal que
vous n’auri
ez dû
Si vous prenez accidentellement plus de Temodal gélules que la quantité prescrite, contactez
immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère.
93
Si vous oubliez de prendre Temodal
Prenez la dose oubliée dès que possible au cours de la mê
me journée. Si une journée entière s’est
écoulée, demandez conseil à votre médecin. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose
que vous avez oubliée de prendre à moins que votre médecin ne vous dise de le faire.
Si vous avez d
’aut
res questions su
r l’utilisation de ce médicament,
votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
demandez plus d’informations à
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez
immédiatement
votre médecin si vous avez un des effets indésirables suivants :
-
-
-
-
-
-
une réaction allergique (hypersensibilité) sévère (urticaire, sifflement ou toute autre difficulté
respiratoire),
un saignement non contrôlé,
des convulsions,
de la fièvre,
des frissons,
un mal de tête sévère persistant.
Le traitement par Temodal peut provoquer une diminution du nombre de certaines cellules sanguines.
Cela peut provoquer une augmentation des contusions ou des saignements, une anémie (une
diminution du nombre de globules rouges), de la fièvre, et une diminution de la résistance aux
infections. La diminution du taux de cellules sanguines est habituellement passagère. Dans certains
cas, el
le peut être prolongée et peut mener à une forme très
sévère d’anémie (anémie aplasique).
Votre médecin surveillera régulièrement vos paramètres sanguins pour déterminer tout changement, et
décidera si un traitement spécifique est nécessaire. Dans certains cas, votre dose de Temodal sera
diminuée ou le traitement arrêté.
D’autres effets indésirables rapportés sont
énumérés ci-dessous :
Les effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 patient sur 10) sont :
-
perte d’appé
tit, difficulté à parler, mal de tête
-
-
-
vomissements, nausées, diarrhée, constipation
rash, perte de cheveux
fatigue
Les effets indésirables fréquents (pouvant toucher
jusqu’à
1 patient sur 10) sont :
-
infections, infections orales
-
-
-
-
-
-
-
-
-
réduction du nombre de cellules sanguines (neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie)
réaction allergique
augmentation du sucre dans le sang
troubles de la mémoire, dépression, anxiété, confusion, i
ncapacité à s’endormir
ou à rester
endormi
troubles de la coordination et
de l’é
quilibre
difficulté à se concentrer, modification
de l’
état mental ou de la vigilance, troubles de la
mémoire
étourdissements, sensations altérées, sensation de fourmillements, secousse, goût anormal
perte partielle de la vision, vision anormale, vision double, yeux douloureux
surdité, bourdonnements dans les oreilles,
mal d’oreille
94
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
caillot de sang dans les poumons ou dans les jambes, hypertension
pneumonie, souffle court, bronchite, toux, inflammation de vos sinus
douleur abdominale
ou à l’estoma
c, gêne gastrique/brûlu
re d’estoma
c, difficulté à avaler
peau sèche, démangeaisons
troubles musculaires, faiblesse musculaire, courbatures et douleurs musculaires
articulations douloureuses, douleur dorsale
miction fréquente, difficulté à se r
etenir d’uriner
fièvre, symptômes pseudo-grippaux, douleur, sensation de malaise, un rhume ou la grippe
tention d’eau
, jambes gonflées
élévation des enzymes du foie
perte de poids, prise de poids
sion liée à l’irradia
tion
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher
jusqu’à
1 patient sur 100) sont :
-
infections cérébrales (méningo-encéphalite herpétique) ayant parfois entraîné une issue fatale
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
infections des plaies
infections à cytomégalovirus nouvelles ou réactivées
infections par le virus de
l’
hépatite B réactivées
cancers secondaires incluant une leucémie
diminution des taux de cellules sanguines (pancytopénie, anémie, leucopénie)
taches rouges sous la peau
diabète insipide (les symptômes incluent une product
ion importante d’urine et un
e sensation de
soif), faible taux de potassium dans le sang
troubles de l’
humeur, hallucinations
paralysie partielle, modification de votre odorat
baisse d’audition
, infection de l
’oreille moyenne
palpitations (quand vous sentez votre coeur battre), bouffées de chaleur
estomac gonflé, difficulté à contrôler votre transit intestinal, hémorroïdes, bouche sèche
hépatite et atteinte du foie (incluant des insuffisances hépatiques fatales), cholestase,
augmentation de la bilirubine
cloques sur le corps ou dans la bouche, peau qui pèle, éruption cutanée, rougeurs de la peau
avec sensations douloureuses, rash s
évère avec
mains et la plante des pieds)
œdème cutané
(y compris sur la paume des
-
-
-
-
-
sensibilité accrue de la peau au soleil, urticaire, transpiration accrue, modification de la couleur
de la peau
difficulté à uriner
saignement vaginal, irritation vaginale, menstruations absentes ou abondantes, douleur
mammaire, impuissance sexuelle
frissons, gonflement du visage, décoloration de la langue, soif, troubles dentaires
yeux secs
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère.
Ceci s’applique à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
95
5.
Comment conserver Temodal
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à
clé. Une ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
N
utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Présentation en flacon
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans le flaco
n d’origine à l’abri de l’humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Présentation en sachet
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Prévenez votre pharmacien si vous constatez un change
ment dans
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout ou avec les
pharmacien
d’éliminer l
es médicaments
pr
otéger l’environnement.
sur l’étiquette et la boîte.
La date
l’apparence des gélules.
ordures mé
nagères. Demandez à votre
que vous n’ut
ilisez plus. Ces mesures contribueront à
6.
Conte
nu de l’emballage et autres
informat
ions
Ce que contient Temodal
La substance active est le témozolomide.
Temodal 5 mg
gélules
:
Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide.
Temodal 20 mg
gélules
:
Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide.
Temodal 100 mg
gélules
:
Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide.
Temodal 140 mg
gélules
:
Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide.
Temodal 180 mg
gélules
:
Chaque gélule contient 180 mg de témozolomide.
Temodal 250 mg
gélules
:
Chaque gélule contient 250 mg de témozolomide.
Les autres composants sont :
contenu de la gélule :
lactose anhydre, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, acide tartarique,
acide stéarique (voir rubrique 2 « Temodal contient du lactose »).
parois de la gélule :
Temodal 5 mg
gélules
:
gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer
jaune (E172), carmin indigo (E132),
Temodal 20 mg
gélules
:
gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer
jaune (E172),
Temodal 100 mg
gélules
:
gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer
rouge (E172),
Temodal 140 mg
gélules
:
gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, carmin indigo
(E132),
Temodal 180 mg
gélules
:
gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer
jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172),
Temodal 250 mg
gélules
:
gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium.
encre de marquage :
gomme laque, propylène glycol (E 1520)
,
potassium, et oxyde de fer noir (E172).
eau purifiée, hydroxide d’am
monium, hydroxide de
96
Qu’est
-ce que
Temodal et contenu de l’emballage extérieur
Les gélules de
Temodal 5 mg
ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque verte, et sont marquées
avec une encre noire.
Les gélules de
Temodal 20 mg
ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque jaune, et sont marquées
avec une encre noire.
Les gélules de
Temodal 100 mg
ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque rose, et sont marquées
avec une encre noire.
Les gélules de
Temodal 140 mg
ont un corps opaque blanc, une coiffe bleue, et sont marquées avec
une encre noire.
Les gélules de
Temodal 180 mg
ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque orange, et sont
marquées avec une encre noire.
Les gélules de
Temodal 250 mg
ont un corps et une coiffe opaques blancs, et sont marquées avec une
encre noire.
Présentation en flacon
Les gélules destinées à la voie orale se présentent en flacon de verre teinté contenant 5 ou 20 gélules.
L’étui contient un flacon.
Présentation en sachet
Les gélules destinées à la voie orale se présentent en étui en carton contenant 5 ou 20 gélules,
individuellement scellées dans des sachets-dose.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autoris
ation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire
de l’Autorisation de
mise sur le marché :
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant : SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de
l’
autorisation de mise sur le marché :
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
97
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 446 57 00
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd_slovenia@merck.com
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
98
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
99
Notice : info
rmation de l’utilisateur
Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion
témozolomide
Veuillez lire attentivement cette notice avant d
’utiliser
ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres question
s, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
-
ou votre infirmier/ère. Ceci s
’applique à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
Qu’est
-ce que Temodal et dans quel cas est-il utilisé
1.
Quelles sont les informations à connaître avant
d’ut
iliser Temodal
2.
3.
Comment utiliser Temodal
Quels sont les effets indésirables éventuels
4.
5.
Comment conserver Temodal
Contenu de l’emballage et autres i
nformations
6.
1.
Qu’est
-ce que Temodal et dans quel cas est-il utilisé ?
Temodal contient une substance active appelée témozolomide. Ce médicament est un agent
antitumoral.
Temodal est utilisé pour le traitement de formes particulières de tumeurs cérébrales :
-
chez les adultes atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué. Temodal est
t
out d’abord ut
ilisé en association avec la radiothérapie (traitement en phase concomitante) puis
seul (traitement en phase de monothérapie).
-
chez les enfants âgés de 3 ans et plus, et chez les patients adultes atteints de gliome malin, tel
que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique. Temodal est utilisé pour ces tumeurs
si ces dernières réapparaissent ou s’aggravent après un traitement standard.
2.
Quelles sont les informations à conna
ître avant d’utiliser
Temodal ?
N
’utilisez
jamais Temodal
-
si vous êtes allergique au témozolomide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez eu une réaction allergique à la dacarbazine (un médicament anticancéreux parfois
appelé DTIC). Les signes de réaction allergique incluent une sensation de démangeaison, un
essoufflement ou sifflement, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.
-
si certains types de cellules sanguines sont sévèrement diminuées (myélosuppression), comme
le taux de globules blancs ou le taux de plaquettes. Ces cellules du sang sont importantes pour
combattre l’infection et pour une bonne coagulation du sang. Votre médecin contrôlera votre
sang afin
d’être sûr que vous avez suffisamment de ces cellules avant
de débuter le traitement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser Temodal,
-
car vous devrez être surveillé avec attention pour détecter
le développement d’une forme grave
d’infection pulm
onaire appelée pneumonie à
Pneumocystis jirovecii
(PPC). Si vous êtes un
patient nouvellement diagnostiqué (glioblastome multiforme), vous pouvez recevoir Temodal
100
pendant 42 jours en association avec de la radiothérapie. Dans ce cas, votre médecin vous
prescrira également un médicament pour aider à prévenir ce type de pneumonie (PPC).
-
si vous avez eu ou pourriez avoir actuellement une infection par le virus de l’hépatite B. En
effet Temodal pourrait rendre cette hépatite B de nouveau active, potentiellement
d’évolution
fatale dans certains cas. Avant de commencer le traitement, vous serez soigneusement examiné
par votre médecin à la recherche de signes de cette infection.
si vous avez un faible taux de globules rouges (anémie), de globules blancs et de plaquettes, ou
des troubles de la coagulation sanguine avant de débuter le traitement, ou si vous les
-
développez lors du traitement. Votre médecin peut décider de diminuer la dose, d’interrompre,
d’a
rrêter ou de changer votre traitement. Vous pouvez également avoir besoin d
’autres
traitements. Dans certains cas, il peut être nécessai
re d’arrêter le traitement par Temodal. Vous
serez soumis à de fréquentes prises de sang durant le traitement afin de surveiller les effets
indésirables de Temodal sur les cellules sanguines.
-
-
car vous pouvez avoir un faible risque de modification des cellules sanguines, incluant la
leucémie.
si vous avez des nausées (sensation d’avoir envie de vomir) et/ou vomissez ce qui
correspond à
des effets indésirables très fréquents de Temodal (voir rubrique 4), votre médecin peut vous
prescrire un médicament (un anti-vomitif) aidant à prévenir les vomissements.
si vous développ
ez de la fièvre ou les
immédiatement.
-
-
symptômes d’une infection con
tactez votre médecin
si vous avez plus de 70 ans, vous pouvez être plus sujet aux infections, aux contusions ou aux
saignements.
-
si vous avez des troubles du foie ou du rein, votre dose de Temodal peut avoir besoin d’être
ajustée.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être donné aux enfants âgés de moins de 3
ans car cela n’a pas été étudié.
On dispose de peu d
’informations sur Temodal chez les patients de plus de 3
ans.
Autres médicaments et Temodal
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte, pensez
l’
être ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou
pharmacien avant d
’utiliser
ce médicament. En effet, vous ne devez pas être traitée par Temodal
pendant une grossesse à moins que votre médecin ne
vous l’indique cla
irement.
Des mesures de contraception efficaces doivent être prises pour les patientes susceptibles de devenir
enceinte pendant le traitement par Temodal et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Vous devez arrêter d’allaiter lorsqu
e vous êtes traitée par Temodal.
Fertilité masculine
Temodal peut causer une infertilité permanente. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des
mesures de contraception efficaces et ne pas procréer pendant au moins 3
mois après l’arrêt du
traitement. Il est recommandé de se renseigner sur la conservation du sperme avant de débuter le
traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez vous sentir fatigué ou somnolent avec Temodal. Dans ce cas, attendez de voir comment
ce médicament vous affecte avant de conduire un véhicule ou monter à vélo ou
d’utiliser un outil ou
une machine (voir rubrique 4).
101
Temodal contient du sodium
Ce médicament contient 55,2 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 2,8 % de l
apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
3.
Comment utiliser Temodal ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, en cas de doute.
Votre médecin calculera votre dose de Temodal. Celle-ci est déterminée en fonction de votre surface
corporelle (taille et poids) et si vous avez une tumeur récidivante et avez eu antérieurement un
traitement par chimiothérapie.
Il peut vous prescrire d’autres traitements (ant
i-vomitifs) à prendre avant et/ou après avoir reçu
Temodal pour éviter ou contrôler les nausées et vomissements.
un
Patients atteints d
-
-
glioblastome
multiforme nouvellement diagnostiqué :
Si vous êtes un patient nouvellement diagnostiqué, le traitement se déroulera en deux phases :
tout d’abord le traitement associé avec la radiothérapie (phase concomita
nte)
suivi du traitement par Temodal seul (phase de monothérapie).
Durant la phase concomitante, votre médecin débutera Temodal à la dose de 75 mg/m
2
(dose usuelle).
Vous recevrez cette dose chaque jour pendant 42
jours (jusqu’à 49
jours) en association avec la
radiothérapie. Selon votre numération sanguine et la façon dont vous tolérez votre médicament
pendant la phase concomitante, la prise de la dose de Temodal peut être retardée ou arrêtée
définitivement.
Une fois la radiothérapie terminée, vous interromprez votre traitement pendant 4 semaines. Cela
permettra à votre corps de se régénérer.
Puis, vous commencerez la phase de monothérapie.
Durant la phase de monothérapie, la dose et la manière dont vous recevez Temodal seront différentes
pendant cette phase. Votre médecin calculera votre dose exacte.
Il peut y avoir jusqu’à 6
périodes (cycles)
de traitement. Chacune d’elles dure 28
jours.
Vous recevrez votre nouvelle dose de Temodal seul une fois par jour pendant les cinq premiers jours
de chaque cycle. La dose initiale sera de 150 mg/m
2
. Puis vous aurez 23 jours sans Temodal. Ceci
complète le cycle de traitement de 28 jours.
Après le Jour 28, le cycle suivant commence. Vous recevrez à nouveau Temodal une fois par jour
pendant 5 jours suivis de 23 jours sans Temodal.
Selon votre numération sanguine et la façon dont vous tolérez votre médicament pendant chaque
cycle de traitement, la dose de Temodal peut être ajustée, retardée ou arrêtée définitivement.
Patients atteints de tumeurs ayant réapparu ou s’
tant aggravées (gliome malin, tel que le
é
glioblastome multif
orme ou l’astrocytome ana
plasique) recevant Temodal seul :
Le cycle de traitement par Temodal comprend 28 jours.
Vous recevrez Temodal seul une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Cette dose quotidienne
dépendra du fait que vous ayez reçu ou non une chimiothérapie antérieure.
S
i vous
n’avez pas été traité préalablement par chimiothérapie,
votre première dose de Temodal sera
de 200 mg/m
2
une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Si vous avez été préalablement traité par
chimiothérapie, votre première dose de Temodal sera de 150 mg/m
2
une fois par jour pendant les 5
premiers jours.
Puis, vous aurez 23 jours sans Temodal. Ceci complète le cycle de traitement de 28 jours.
102
Après le Jour 28, le cycle suivant commence. Vous recevrez à nouveau Temodal une fois par jour
pendant 5 jours suivis de 23 jours sans Temodal.
Avant chaque nouveau cycle de traitement, votre sang sera analysé afin de voir si la dose de Temodal
a besoin d’être ajusté
e. Selon vos rés
ultats d’analys
e de sang, votre médecin peut ajuster votre dose
pour le cycle suivant.
Comment Temodal est administré
Temodal vous sera administré par votre médecin via un goutte-à-goutte dans une veine (perfusion
intraveineuse), seulement pendant environ 90 minutes. Aucun site de perfusion autre que la veine
n’est accepta
ble.
Si vous avez utilisé
plus de Temodal que vous n’auriez dû
Votre médicament vous est administré par un professionnel de santé. Il est ainsi peu probable que
vous receviez plus de Temodal que vous ne devriez. Cependant, si cela se produit, le médecin ou
l’inf
irmier/ère vous traitera en conséquence.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez
immédiatement
votre médecin si vous avez un des effets indésirables suivants :
-
-
-
-
-
-
une réaction allergique (hypersensibilité) sévère (urticaire, sifflement ou toute autre difficulté
respiratoire),
un saignement non contrôlé,
des convulsions,
de la fièvre,
des frissons,
un mal de tête sévère persistant.
Le traitement par Temodal peut provoquer une diminution du nombre de certaines cellules sanguines.
Cela peut provoquer une augmentation des contusions ou des saignements, une anémie (une
diminution du nombre de globules rouges), de la fièvre, et une diminution de la résistance aux
infections. La diminution du taux de cellules sanguines est habituellement passagère. Dans certains
cas, elle peut être prolongée et peut mener à une forme très sévère d’anémie (anémie aplasique).
Votre médecin surveillera régulièrement vos paramètres sanguins pour déterminer tout changement, et
décidera si un traitement spécifique est nécessaire. Dans certains cas, votre dose de Temodal sera
diminuée ou le traitement arrêté.
D’autres effets indési
rables rapportés sont énumérés ci-dessous :
Les effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 patient sur 10) sont :
perte d’appétit
, difficulté à parler, mal de tête
-
-
-
-
vomissements, nausées, diarrhée, constipation
rash, perte de cheveux
fatigue
Les effets indésirables fréquents (pouvant toucher
jusqu’à
1 patient sur 10) sont :
-
infections, infections orales
-
-
réduction du nombre de cellules sanguines (neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie)
réaction allergique
103
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
augmentation du sucre dans le sang
troubles de la mémoire, dépression, anxiété, confusion, i
ncapacité à s’endormir
ou à rester
endormi
troubles de la coordination et
de l’é
quilibre
difficulté à se concentrer, modification
de l’état mental ou
de la vigilance, troubles de la
mémoire
étourdissements, sensations altérées, sensation de fourmillements, secousse, goût anormal
perte partielle de la vision, vision anormale, vision double, yeux douloureux
surdité, bourdonnements dans les oreilles,
mal d’oreille
caillot de sang dans les poumons ou dans les jambes, hypertension
pneumonie, souffle court, bronchite, toux, inflammation de vos sinus
douleur abdominale ou à
l’estoma
c, gêne gastrique
/brûlure d’estomac
, difficulté à avaler
peau sèche, démangeaisons
troubles musculaires, faiblesse musculaire, courbatures et douleurs musculaires
articulations douloureuses, douleur dorsale
miction fréquente, difficulté à se reten
ir d’uriner
fièvre, symptômes pseudo-grippaux, douleur, sensation de malaise, un rhume ou la grippe
tention d’eau
, jambes gonflées
élévation des enzymes du foie
perte de poids, prise de poids
sion liée à l’irradiat
ion
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher
jusqu’à
1 patient sur 100) sont :
-
infections cérébrales (méningo-encéphalite herpétique) ayant parfois entraîné une issue fatale
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
infections des plaies
infections à cytomégalovirus nouvelles ou réactivées
infections
par le virus de l’
hépatite B réactivées
cancers secondaires incluant une leucémie
diminution des taux de cellules sanguines (pancytopénie, anémie, leucopénie)
taches rouges sous la peau
diabète insipide (les symptômes incluent une productio
n importante d’urine et un
e sensation de
soif), faible taux de potassium dans le sang
troubles de l’
humeur, hallucinations
paralysie partielle, modification de votre odorat
baisse d’aud
ition, infection de l
’oreille moyenne
palpitations (quand vous sentez votre coeur battre), bouffées de chaleur
estomac gonflé, difficulté à contrôler votre transit intestinal, hémorroïdes, bouche sèche
hépatite et atteinte du foie (incluant des insuffisances hépatiques fatales), cholestase,
augmentation de la bilirubine
cloques sur le corps ou dans la bouche, peau qui pèle, éruption cutanée, rougeurs de la peau
avec sensations douloureuses,
mains et la plante des pieds)
rash sévère avec œdè
me cutané (y compris sur la paume des
-
-
-
-
-
sensibilité accrue de la peau au soleil, urticaire, transpiration accrue, modification de la couleur
de la peau
difficulté à uriner
saignement vaginal, irritation vaginale, menstruations absentes ou abondantes, douleur
mammaire, impuissance sexuelle
frissons, gonflement du visage, décoloration de la langue, soif, troubles dentaires
yeux secs
104
Temodal poudre pour solution pour perfusion
En plus des effets indésirables listés ci-dessous, les effets indésirables pouvant survenir pendant
l’
utilisation de Temodal poudre pour solution pour perfusion sont les suivants : douleur, irritation,
démangeaison, chaleur, gonflement ou rougeur au site d’inj
ection ; également contusions
(hématomes).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère.
Ceci s’applique à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’information
s sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Temodal
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N
utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C à 8°C).
Une fois votre médicament préparé pour la perfusion (reconstitué), la solution peut être conservée à
température ambiante (25°C)
observée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout
ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien
d’éliminer l
es médicaments
sur l’étiquette et la boîte.
La date
jusqu’à
14 heures, durée de perfusion comprise.
La solution reconstituée ne doit pas être utilisée si une décoloration ou la présence de particules est
que vous n’u
tilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Temodal
La substance active est le témozolomide. Chaque flacon contient 100 mg de témozolomide. Après
reconstitution, chaque ml de la solution pour perfusion contient 2,5 mg de témozolomide.
Les autres composants sont le mannitol (E421), la thréonine, le polysorbate 80, le citrate de sodium
(pour ajustement du pH) et l’acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH
) (voir
rubrique 2).
Qu’est
-
ce que Temodal et contenu de l’emballage
extérieur
La poudre pour solution pour perfusion est une poudre de couleur blanche. Temodal est disponible en
flacons de verre, fermés par un bouchon en caoutchouc butyl et un sertissage en aluminium recouvert
d’une capsule flip
-off.
Chaque boîte contient un flacon de 100 mg de témozolomide.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le march
é et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
:
105
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant : SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autor
isation de mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 446 57 00
inform_pt@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
106
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d’information
s
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de Temodal 2,5 mg/ml poudre pour
solution pour perfusion. Le port de gants est requis et des conditions d
’asep
sie sont nécessaires. En
cas de contact de Temodal 2,5 mg/ml avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et
abondamment à l’eau et au savon.
Chaque flacon doit être reconstitué avec 41
ml d’eau stérile pour injection. La solution obtenue
contient 2,5 mg/ml de TMZ. Les flacons doivent être tournés doucement et ne doivent pas être
secoués. La solution doit être inspectée et tout flacon contenant des particules visibles ne doit pas être
utilisé. Le produit reconstitué doit être utilisé dans les 14 heures qui suivent, durée de perfusion
comprise.
Un volume jusqu’à 40
ml de la solution reconstituée devra être prélevé selon la dose totale prescrite et
sera versé dans une poche vide pour perfusion de 250 ml (PVC ou polyoléfine). Le tube de la pompe
107
devra être raccordé à la poche, le tube devra être purgé puis capuchonné. Temodal 2,5 mg/ml doit être
administré par perfusion intraveineuse
uniquement
sur une durée de 90 minutes.
Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion peut être administré dans la même ligne de
perfusion qu’une solution de chlorure de sodium à 0,9
%. Il est incompatible avec des solutions de
glucose.
En l’absence
de données supplémentaires
, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments ou perfusé simultanément par la même ligne de perfusion.
Ce médicament est à usage unique seulement. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation en vigueur.
108

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 5 mg gélules
Temodal 20 mg gélules
Temodal 100 mg gélules
Temodal 140 mg gélules
Temodal 180 mg gélules
Temodal 250 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
5 mg gélules
Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 132,8 mg de lactose anhydre.
20 mg gélules
Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 182,2 mg de lactose anhydre.
100 mg gélules
Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 175,7 mg de lactose anhydre.
140 mg gélules
Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 246 mg de lactose anhydre.
180 mg gélules
Chaque gélule contient 180 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 316,3 mg de lactose anhydre.
250 mg gélules
Chaque gélule contient 250 mg de témozolomide (temozolomide).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque gélule contient 154,3 mg de lactose anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
5 mg gélule.
20 mg gélules
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque jaune, et sont marquées avec une encre
noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 20 mg », le logo Schering-
Plough et deux rayures.
100 mg gélules
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque rose, et sont marquées avec une encre noire.
La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 100 mg », le logo Schering-
Plough et deux rayures.
140 mg gélules
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque bleue, et sont marquées avec une encre
noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 140 mg », le logo
Schering-Plough et deux rayures.
180 mg gélules
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque orange, et sont marquées avec une encre
noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 180 mg », le logo
Schering-Plough et deux rayures.
250 mg gélules
Les gélules ont un corps et une coiffe opaques et blancs et sont marquées avec une encre noire. La
coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 250 mg », le logo Schering-Plough
et deux rayures.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Temodal est indiqué pour le traitement :
-
des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en
association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.
-
des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d'un gliome malin,
tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une
progression après un traitement standard.
4.2 Posologie et mode d'administration
Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement
oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).
Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de
témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).
Phase concomitante
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en
association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose
n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de
manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.
L'administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu'à
49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :
- taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue 1,5 x 109/l
- taux de plaquettes 100 x 109/l
- toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) Grade 1
(excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine.
L'administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la
phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits
dans le Tableau 1.
Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante
par radiothérapie et TMZ
Interruption temporaire du
Toxicité
Arrêt définitif du TMZ
TMZa
Taux de neutrophiles en valeur absolue
0,5 et < 1,5 x 109/l
< 0,5 x 10 9 /l
Taux de plaquettes
10 et < 100 x 109/l
< 10 x 10 9 /l
Toxicité non hématologique CTC (excepté
pour l'alopécie, les nausées, les
Grade 2 CTC
Grade 3 ou 4 CTC
vomissements)
a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont
rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes 100 x 109/l ;
toxicité non hématologique CTC Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements).
Phase de monothérapie
Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est
administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie)
est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du
cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est
de Grade 2 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles
(PNN) en valeur absolue est 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est 100 x 109/l. Si la dose n'est
pas augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois
augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à
moins qu'une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de
monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22
(21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue
selon le Tableau 3.
Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie
Niveau de dose
Remarques
(mg/m2/jour)
­ 1
100
Diminution pour toxicité antérieure
0
150
Dose pendant le cycle 1
1
200
Dose pendant les cycles 2 à 6 en l'absence de toxicité
Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie
Diminution de TMZ d'un
Toxicité
Arrêt de TMZ
niveau de dosea
Taux de neutrophiles en valeur absolue
< 1,0 x 109/l
Voir annotation b
Taux de plaquettes
< 50 x 109/l
Voir annotation b
Toxicité non hématologique CTC
(excepté pour l'alopécie, les nausées, les
Grade 3 CTC
Grade 4b CTC
vomissements)
a : les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.
b : le TMZ doit être arrêté si :
le niveau de posologie-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable
la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements) se
reproduit après réduction de dose.
Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d'un gliome malin en progression ou
récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie au
préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les
5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de
28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2
une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant
5 jours s'il n'y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).
Populations spéciales
Population pédiatrique
Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome
malin en progression ou récidive. L'expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4
et 5.1). La sécurité et l'efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie.
Aucune donnée n'est disponible.
Patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction
hépatique normale et chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune
donnée n'est disponible concernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d'insuffisance rénale. Sur la base des
propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une réduction de dose soit nécessaire
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou de n'importe quel degré d'insuffisance
rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.
Patients âgés
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la
clairance du TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir
un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).
Temodal gélules doit être administré à jeun.
Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau et ne doivent pas être ouvertes ni
mâchées.
Si des vomissements surviennent après l'administration de la dose, ne pas administrer une deuxième
dose le même jour.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Infections opportunistes et réactivation d'infections
Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation
d'infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique
4.8).
Méningo-encéphalite herpétique
Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant
parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec
une radiothérapie, notamment en cas d'administration concomitante de stéroïdes.
Pneumomie à Pneumocystis jirovecii
Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur
un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à
Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous
les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement
(avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit,
ils doivent continuer la prophylaxie jusqu'à retrouver une lymphopénie de Grade 1.
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de
traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients
recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC,
quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez
des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.
VHB
Des cas d'hépatite liée à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant
certains cas d'évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B
(incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé
en hépatologie avant l'instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être
surveillés et pris en charge de façon appropriée.
Des cas d'atteintes hépatiques, dont des cas d'insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des
patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l'initiation du traitement, des examens de la
fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d'anomalies, les
médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d'insuffisance hépatique fatale,
avant d'initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de
42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens
de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients.
Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront
évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir
plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.
Tumeurs malignes
Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie
myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).
Traitement antiémétique
Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.
Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.
Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une
telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients avec un gliome malin en progression ou récidive
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement
antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Paramètres biologiques
Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie
prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans
certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l'origine d'une anémie
aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique
l'évaluation.
Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN 1,5 x 109/l et taux
de plaquettes 100 x 109/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22
(21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine
jusqu'à un taux PNN
> 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à
une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n'importe quel cycle, la dose
doit être diminuée d'un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent
100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.
Population pédiatrique
Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans.
L'expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie
comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire
lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.
Patients de sexe féminin
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute
grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Hommes traités
Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer pendant au moins 3 mois après la
dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement
(voir rubrique 4.6).
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose (maladies héréditaires rares).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans une autre étude de phase I, l'administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas
l'absorption du témozolomide ou l'exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole
carboxamide (MTIC).
L'administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une
diminution de 9 % de l'aire sous la courbe (ASC).
Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Temodal
doit être administré en dehors des repas.
Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l'administration
concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine,
d'ondansétron, d'antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du
TMZ. L'administration concomitante d'acide valproïque a été associée à une diminution faible mais
statistiquement significative de la clairance du TMZ.
Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du TMZ sur le métabolisme ou l'élimination
d'autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente
une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres
pharmacocinétiques d'autres médicaments (voir rubrique 5.2).
L'utilisation de TMZ en association avec d'autres agents myélosuppresseurs est susceptible
d'accroître le risque de myélosuppression.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Grossesse
Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat
et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le
foetus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme
enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du
risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être
interrompu pendant le traitement par TMZ.
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute
grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Fertilité masculine
TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, les hommes traités par ce dernier doivent
utiliser des mesures contraceptives efficaces et il leur est conseillé de ne pas procréer pendant au
moins 3 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme
avant d'initier le traitement, compte tenu de la possibilité d'infertilité irréversible due à la thérapie
avec le TMZ.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TMZ a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en
raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Expérience issue d'essai clinique
Chez les patients traités avec TMZ dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents
étaient : nausées, vomissements, constipation, anorexie, céphalées, fatigue, convulsions et rash. La
plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ; la fréquence des
anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après le tableau 4.
Chez les patients présentant un gliome en récidive ou progression, les nausées (43 %) et les
vomissements (36 %) ont été généralement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par
24 heures) et ont disparu spontanément, ou ont été rapidement contrôlés par un traitement anti-
émétique standard. L'incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de
TMZ sont listés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classe de système d'organe et par
fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent
( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide
Infections et infestations
Fréquent :
Infections, zona, pharyngitea, candidose orale
Peu fréquent:
Infection opportuniste (incluant PPC), sepsis, méningo-
encéphalite herpétique, infection à CMV, réactivation
du CMV, virus de l'hépatite B, herpès simplex,
réactivation d'une infection, infection des plaies, gastro-
entériteb
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Peu fréquent :
Syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes
secondaires, incluant la leucémie myéloïde
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie,
lymphopénie, leucopénie, anémie
Peu fréquent:
Pancytopénie prolongée, anémie aplasique,
pancytopénie, pétéchie
Affections du système immunitaire
Fréquent :
Réaction allergique
Peu fréquent :
Anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent :
Syndrome cushingoïdec
Peu fréquent :
Diabète insipide
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hyperglycémie
Peu fréquent:
Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alkalines
Affections psychiatriques
Fréquent :
Agitation, amnésie, dépression, anxiété, confusion,
insomnie
Peu fréquent :
Trouble du comportement, instabilité émotionnelle,
hallucination, apathie
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Convulsions, hémiparésie, aphasie/dysphasie, céphalée
Fréquent :
Ataxie, trouble de l'équilibre, altération de la cognition,
concentration altérée, baisse de conscience,
étourdissements, hypoesthésie, troubles de la mémoire,
troubles neurologiques, neuropathied, paresthésie,
somnolence, trouble de la parole, altération du goût,
tremblements
Peu fréquent :
Etat de mal épileptique, hémiplégie, trouble
extrapyramidal, parosmie, anomalie de la démarche,
hyperesthésie, trouble sensoriel, coordination anormale
Affections oculaires
Fréquent:
Hémianopsie, vision floue, trouble de la visione, défaut
du champ visuel, diplopie, douleur oculaire
Peu fréquent :
Acuité visuelle réduite, sécheresse oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Surditéf, vertige, acouphène, douleur à l'oreilleg
Peu fréquent :
Baisse de l'audition, hyperacousie, otite moyenne
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Palpitation
Affections vasculaires
Fréquent :
Hémorragie, embolie pulmonaire, thrombose veineuse
profonde, hypertension
Peu fréquent :
Hémorragie cérébrale, bouffées vasomotrices, bouffées
de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection
des voies aériennes hautes
Peu fréquent :
Insuffisance respiratoire, pneumopathies/pneumonie
interstitielle, fibrose pulmonaire, congestion nasale
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhée, constipation, nausées, vomissements
Fréquent :
Stomatite, douleur abdominaleh, dyspepsie, dysphagie
Peu fréquent :
Distension abdominale, incontinence fécale, troubles
gastro-intestinaux, hémorroïdes, bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
Insuffisance hépatique, atteinte hépatique, hépatite,
cholestase, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Rash, alopécie
Fréquent :
Erythème, sécheresse cutanée, prurit
Peu frequent :
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-
Johnson, angioedème, érythème multiforme,
érythrodermie, exfoliation cutanée, réaction de
photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite,
transpiration accrue, pigmentation anormale
Fréquence indéterminée :
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
Myopathie, faiblesse musculaire, arthralgie, douleur
dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Miction fréquente, incontinence urinaire
Peu fréquent :
Dysurie
Affections des organs de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite,
douleur mammaire, impuissance
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Fatigue
Fréquent :
Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise,
douleur, oedème, oedème périphériquei
Peu fréquent :
Aggravation de l'état, raideur, oedème de la face,
décoloration de la langue, soif, trouble dentaire
Investigations
Fréquent :
Augmentation des enzymes hépatiquesj, perte de poids,
prise de poids
Peu fréquent :
Augmentation des gamma-glutamyltransférase
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent :
Lésions radiquesk
a Y compris pharyngite, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoques
b Y compris gastro-entérite, gastro-entérite virale
c Y compris syndrome cushingoïde, syndrome de Cushing
d Y compris neuropathie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, neuropathie sensitive
périphérique, neuropathie motrice périphérique
e Y compris déficience visuelle, affections oculaires
f Y compris surdité, surdité bilatérale, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale
g Y compris douleur à l'oreille, gêne au niveau de l'oreille
h Y compris douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne
abdominale
i Y compris oedème périphérique, gonflement périphérique
j Y compris augmentation des tests de la fonction hépatique, augmentation de l'alanine
aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes
hépatiques
k Y compris lésion radique, lésion radique cutanée
Y compris des cas d'issue fatale
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Résultats de laboratoire
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose-
limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les
anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase
concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les
événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4
des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des
patients qui recevaient TMZ.
Gliome malin en récidive ou progression
Résultats de laboratoire
Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 %
et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de
TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible
(habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et
rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n'a pas été observé de myélosuppression
cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence
de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d'infection.
Dans une analyse pharmacocinétique de population d'un essai clinique, il y a eu 101 femmes et
169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et
174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs
de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l),
9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une
série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des
femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des
hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome
multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs
0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes
durant le premier cycle du traitement.
Population pédiatrique
TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d'un gliome du tronc cérébral en
récidive ou d'un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours
consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les
enfants devrait être similaire à celle de chez l'adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins
de 3 ans n'a pas été établie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées
cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était
rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de
10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets
indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez
des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours)
les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas
sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est
nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques ­ Autres agents alkylants, code ATC :
L01AX03
Mécanisme d'action
Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique
en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est
vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une
alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite
sont supposées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé.
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule
(n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m2) une fois par
jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu'au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec
un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m2) les Jours 1 - 5
de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les
patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à
Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.
Le TMZ a été administré comme traitement d'entretien dans la phase de suivi chez 161 des
282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ
+ RT.
Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 ­ 1,91) avec un log-
rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs
10 %) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ. L'addition de TMZ de manière
concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un
glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale
(SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1
).
Figure 1
Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)
Les résultats de l'étude n'étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible
« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient
similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans
ce groupe de patients.
Gliome malin en progression ou récidive
Les données d'efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de
performance Karnofsky IPK 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT,
proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L'un était un essai non comparatif
chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l'autre était un essai randomisé
contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67 %
avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère
d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance
Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l'essai non comparatif, la SSP à 6 mois était
Dans l'essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus
importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement ­ Chi2 :
p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La
survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log
rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé
dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2 : p = 0,019). Chez les patients
préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK 80.
Les données sur la durée jusqu'à aggravation de l'état neurologique comme celles sur la durée jusqu'à
aggravation de l'indice de performance (Diminution jusqu'à un IPK < 70 ou diminution d'au moins
30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu'à
progression pour ces critères d'évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine,
entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).
Astrocytome anaplasique en récidive
Lors d'un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l'efficacité du TMZ oral
dans le traitement des patients atteints d'astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à
6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de
14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la
population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été
rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 %
avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie
sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d'efficacité étaient
similaires. L'obtention d'une réponse radiologique objective ou le maintien d'une stabilisation sans
progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.
Population pédiatrique
TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d'un gliome du tronc cérébral en récidive ou
d'un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les
28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l'adulte.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3-
méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en
5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et
de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la
cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions
O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %,
respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.
Absorption
Après administration orale chez l'adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de
concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et
1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l'excrétion fécale moyenne de 14C
dans les 7 jours suivant l'administration était de 0,8 % signe d'une absorption complète.
Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu
susceptible d'interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.
Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les
données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se
retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un
patient ; sur la base de l'ASC du TMZ l'exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du
plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l'animal.
Elimination
La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d'élimination
du C14 est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous
forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d'acide
témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
L'augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le
volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.
Populations spéciales
L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance
plasmatique du TMZ est indépendante de l'âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac.
Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients
atteints d'insuffisance hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients
dont la fonction hépatique était normale.
Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée
(DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l'enfant et chez l'adulte.
5.3 Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles
ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse,
le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes,
létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue.
La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l'exception des effets secondaires sur le
système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses
impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l'intervalle de doses létales, et qu'aucun effet
semblable n'a été observé lors des études cliniques, ce résultat n'a pas de signification clinique.
Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique
chez le rat et le chien que chez l'homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale
minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des
plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de
néoplasmes ont été observés lors de l'étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat,
dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu'aucune
tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n'a été observé au cours des études chez le chien. Le rat
semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l'apparition des premières
tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même
pour un agent alkylant.
Les résultats des tests d'Ames/salmonella et d'aberration chromosomique sur lymphocyte humain
démontrent l'existence d'un potentiel mutagène.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
5 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium,
oxyde de fer jaune (E172),
carmin indigo (E132).
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d'ammonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
20 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium,
oxyde de fer jaune (E172).
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d'ammonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium,
oxyde de fer rouge (E172).
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d'ammonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
140 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium,
carmin indigo (E 132).
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d'ammonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
180 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d'ammonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
250 mg gélules
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
carboxyméthylamidon sodique type A,
acide tartarique,
acide stéarique.
Parois de la gélule :
gélatine,
dioxyde de titane (E171),
lauryl sulfate de sodium.
Marquage :
laque,
propylène glycol (E 1520),
eau purifiée,
hydroxide d'ammonium,
hydroxide de potassium,
oxyde de fer noir (E172).
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Présentation en flacon
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Présentation en sachet-dose
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Présentation en flacon
Flacons de verre teinté de type I munis de bouchons sécurité-enfant en polypropylène contenant 5 ou
20 gélules.
L'étui contient un flacon.
Présentation en sachet-dose
Les sachets-dose se composent de polyéthylène à basse densité linéaire (pour la couche la plus
profonde), d'aluminium et de polyéthylène téréphtalate.
Chaque sachet-dose contient une gélule et est dispensé dans un étui en carton.
L'étui contient 5 ou 20 gélules, individuellement scellées dans des sachets-dose.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu'une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre
et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temodal avec la peau ou les
muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon.
Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la vue et de la portée des enfants, de
préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
5 mg gélules
EU/1/98/096/001
EU/1/98/096/002
EU/1/98/096/024
EU/1/98/096/025
20 mg gélules
EU/1/98/096/003
EU/1/98/096/004
EU/1/98/096/013
EU/1/98/096/014
100 mg gélules
EU/1/98/096/005
EU/1/98/096/006
140 mg gélules
EU/1/98/096/009
EU/1/98/096/010
EU/1/98/096/017
EU/1/98/096/018
180 mg gélules
EU/1/98/096/011
EU/1/98/096/012
EU/1/98/096/019
EU/1/98/096/020
250 mg gélules
EU/1/98/096/007
EU/1/98/096/008
EU/1/98/096/021
EU/1/98/096/022
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 janvier 1999.
Date de dernier renouvellement : 26 janvier 2009.
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon Temodal contient 100 mg de témozolomide.
Après reconstitution, 1 ml de solution pour perfusion contient 2,5 mg de témozolomide.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque flacon contient 55,2 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion.
Poudre blanche.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Temodal est indiqué pour le traitement :
-
des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en
association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.
-
des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d'un gliome malin,
tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une
progression après un traitement standard.
4.2 Posologie et mode d'administration
Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement
oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).
Posologie
Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante) suivi de
témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).
Phase concomitante
TMZ est administré à une dose de 75 mg/m² quotidiennement pendant 42 jours en association à la
radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est
recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière
hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique. L'administration de
TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu'à 49 jours) si toutes
les conditions suivantes sont rencontrées :
taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue 1,5 x 109/l
taux de plaquettes 100 x 109/l
toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC)
grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine.
L'administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la
phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits
dans le Tableau 1.
Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante
par radiothérapie et TMZ
Toxicité
Interruption temporaire du
Arrêt définitif du TMZ
TMZa
Taux de neutrophiles en valeur absolue
0,5 et < 1,5 x 109/l
< 0,5 x 10 9 /l
Taux de plaquettes
10 et < 100 x 109/l
< 10 x 10 9 /l
Toxicité non hématologique CTC
(excepté pour l'alopécie, les nausées,
Grade 2 CTC
Grade 3 ou 4 CTC
les vomissements)
a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont
rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes 100 x 109/l ;
toxicité non hématologique CTC grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements).
Phase de monothérapie
Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est
administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie)
est de 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du
cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m² si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est
de grade 2 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN)
en valeur absolue est 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est 100 x 109/l. Si la dose n'est pas
augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois
augmentée, la dose demeure à 200 mg/m² par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à
moins qu'une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de
monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22
(21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue
selon le Tableau 3.
Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie
Niveau de dose
Dose de TMZ
Remarques
(mg/m2/jour)
­ 1
100
Diminution pour toxicité antérieure
0
150
Dose pendant le cycle 1
1
200
Dose pendant les cycles 2 à 6 en l'absence de toxicité
Toxicité
Diminution de TMZ d'un
Arrêt de TMZ
niveau de dosea
Taux de neutrophiles en valeur absolue
< 1,0 x 109/l
Voir annotation b
Taux de plaquettes
< 50 x 109/l
Voir annotation b
Toxicité non hématologique CTC
(excepté pour l'alopécie, les nausées, les
Grade 3 CTC
Grade 4b CTC
vomissements)
a : les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.
b : le TMZ doit être arrêté si :
le niveau de posologie ­ 1 (100 mg/m²) provoque toujours une toxicité inacceptable
la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements) se
reproduit après réduction de dose.
Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d'un gliome malin en progression ou
récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie au
préalable, TMZ est administré à la dose de 200 mg/m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours
du cycle puis le traitement devra être interrompu pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours).
Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m² une fois
par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m² une fois par jour, pendant 5 jours s'il
n'y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).
Populations spéciales
Population pédiatrique
Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome
malin en progression ou récidive. L'expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4
et 5.1). La sécurité et l'efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie.
Aucune donnée n'est disponible.
Patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction
hépatique normale et chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune
donnée n'est disponible concernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d'insuffisance rénale. Sur la base des
propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une diminution de dose soit nécessaire
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou de n'importe quel degré d'insuffisance
rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.
Patients âgés
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la
clairance du TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir
un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion doit être administré
uniquement par voie
intraveineuse.
Il
ne doit pas être administré par d'autres voies d'administration, telles que les voies
intrathécale, intramusculaire, ou sous-cutanée. Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour
La dose appropriée de TMZ doit être perfusée par voie intraveineuse à l'aide d'une pompe pendant
90 minutes.
De même que pour d'autres agents chimiothérapeutiques similaires, il est recommandé de l'utiliser
avec prudence afin d'éviter toute extravasation. Des effets indésirables localisés au site d'injection,
généralement modérés et disparaissant rapidement ont été observées chez des patients recevant
Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion. Des études précliniques n'ont montré
aucune lésion permanente des tissus (voir rubriques 4.8 et 5.3).
Temodal est également disponible sous forme de gélules (voie orale). Temodal 2,5 mg/ml poudre pour
solution pour perfusion, administré par perfusion intraveineuse de 90 minutes, est bioéquivalent à la
forme gélule (voir rubrique 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Infections opportunistes et réactivation d'infections
Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation
d'infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique
4.8).
Méningo-encéphalite herpétique
Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant
parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec
une radiothérapie, notamment en cas d'administration concomitante de stéroïdes.
Pneumomie à Pneumocystis jirovecii
Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur
un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à
Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous
les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement
(avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit,
ils doivent continuer la prophylaxie jusqu'à retrouver une lymphopénie de Grade 1.
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de
traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients
recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC,
quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez
des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.
Des cas d'hépatite liée à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant
certains cas d'évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B
(incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé
en hépatologie avant l'instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être
surveillés et pris en charge de façon appropriée.
Hépatotoxicité
Des cas d'atteintes hépatiques, dont des cas d'insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des
patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l'initiation du traitement, des examens de la
fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d'anomalies, les
médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d'insuffisance hépatique fatale,
avant d'initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de
42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens
de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients.
Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront
évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir
plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.
Tumeurs malignes
Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie
myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).
Traitement antiémétique
Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.
Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.
Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une
telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients avec un gliome malin en progression ou récidive
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement
antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Paramètres biologiques
Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie
prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans
certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l'origine d'une anémie
aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique
l'évaluation.
Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN 1,5 x 109/l et taux
de plaquettes 100 x 109/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22
(21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine
jusqu'à un taux PNN > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à
une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n'importe quel cycle, la dose
doit être diminuée d'un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent
100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.
Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans.
L'expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Patients âgés (> 70 ans)
Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie
comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire
lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.
Patients de sexe féminin
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute
grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Hommes traités
Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer pendant au moins 3 mois après la
dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement
(voir rubrique 4.6).
Sodium
Ce médicament contient 55,2 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,8 % de l'apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte. A prendre
en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans une autre étude de phase I, l'administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas
l'absorption du TMZ ou l'exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole
carboxamide (MTIC).
Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l'administration
concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine,
d'ondansétron, d'antagonistes des récepteurs H2 ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du
TMZ. L'administration concomitante d'acide valproïque a été associée à une diminution faible mais
statistiquement significative de la clairance du TMZ.
Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du TMZ sur le métabolisme ou l'élimination
d'autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente
une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres
pharmacocinétiques d'autres médicaments (voir rubrique 5.2).
L'utilisation de TMZ en association avec d'autres agents myélosuppresseurs est susceptible
d'accroître le risque de myélosuppression.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Grossesse
Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat
et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le
foetus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme
enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du
risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être
interrompu pendant le traitement par TMZ.
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute
grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Fertilité masculine
TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, les hommes traités par ce dernier doivent
utiliser des mesures contraceptives efficaces et il leur est conseillé de ne pas procréer pendant au
moins 3 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme
avant d'initier le traitement, compte tenu de la possibilité d'infertilité irréversible due à la thérapie
avec le TMZ.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TMZ a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en
raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Expérience issue d'essai clinique réalisé avec les gélules
Chez les patients traités avec TMZ dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents
étaient : nausées, vomissements, constipation, anorexie, céphalées, fatigue, convulsions et rash. La
plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ; la fréquence des
anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après le tableau 4.
Chez les patients présentant un gliome en récidive ou progression, les nausées (43 %) et les
vomissements (36 %) ont été généralement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par
24 heures) et ont disparu spontanément, ou ont été rapidement contrôlés par un traitement anti-
émétique standard. L'incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de
TMZ sont listés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classe de système d'organe et par
fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent
( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide
Infections et infestations
Fréquent :
Infections, zona, pharyngitea, candidose orale
Peu fréquent:
Infection opportuniste (incluant PPC), sepsis, méningo-
encéphalite herpétique, infection à CMV, réactivation
du CMV, virus de l'hépatite B, herpès simplex,
réactivation d'une infection, infection des plaies, gastro-
entériteb
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Peu fréquent :
Syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes
secondaires, incluant la leucémie myéloïde
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie,
lymphopénie, leucopénie, anémie
Peu fréquent:
Pancytopénie prolongée, anémie aplasique,
pancytopénie, pétéchie
Affections du système immunitaire
Fréquent :
Réaction allergique
Peu fréquent :
Anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent :
Syndrome cushingoïdec
Peu fréquent :
Diabète insipide
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hyperglycémie
Peu fréquent:
Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alkalines
Affections psychiatriques
Fréquent :
Agitation, amnésie, dépression, anxiété, confusion,
insomnie
Peu fréquent :
Trouble du comportement, instabilité émotionnelle,
hallucination, apathie
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Convulsions, hémiparésie, aphasie/dysphasie, céphalée
Fréquent :
Ataxie, trouble de l'équilibre, altération de la cognition,
concentration altérée, baisse de conscience,
étourdissements, hypoesthésie, troubles de la mémoire,
troubles neurologiques, neuropathied, paresthésie,
somnolence, trouble de la parole, altération du goût,
tremblements
Peu fréquent :
Etat de mal épileptique, hémiplégie, trouble
extrapyramidal, parosmie, anomalie de la démarche,
hyperesthésie, trouble sensoriel, coordination anormale
Affections oculaires
Fréquent:
Hémianopsie, vision floue, trouble de la visione, défaut
du champ visuel, diplopie, douleur oculaire
Peu fréquent :
Acuité visuelle réduite, sécheresse oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Surditéf, vertige, acouphène, douleur à l'oreilleg
Peu fréquent :
Baisse de l'audition, hyperacousie, otite moyenne
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Palpitation
Affections vasculaires
Fréquent :
Hémorragie, embolie pulmonaire, thrombose veineuse
profonde, hypertension
Peu fréquent :
Hémorragie cérébrale, bouffées vasomotrices, bouffées
de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection
des voies aériennes hautes
Peu fréquent :
Insuffisance respiratoire, pneumopathies/pneumonie
interstitielle, fibrose pulmonaire, congestion nasale
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhée, constipation, nausées, vomissements
Fréquent :
Stomatite, douleur abdominaleh, dyspepsie, dysphagie
Peu fréquent :
Distension abdominale, incontinence fécale, troubles
gastro-intestinaux, hémorroïdes, bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
Insuffisance hépatique, atteinte hépatique, hépatite,
cholestase, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Rash, alopécie
Fréquent :
Erythème, sécheresse cutanée, prurit
Peu frequent :
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-
Johnson, angioedème, érythème multiforme,
érythrodermie, exfoliation cutanée, réaction de
photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite,
transpiration accrue, pigmentation anormale
Fréquence indéterminée :
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
Myopathie, faiblesse musculaire, arthralgie, douleur
dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Miction fréquente, incontinence urinaire
Peu fréquent :
Dysurie
Affections des organs de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite,
douleur mammaire, impuissance
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Fatigue
Fréquent :
Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise,
douleur, oedème, oedème périphériquei
Peu fréquent :
Aggravation de l'état, raideur, oedème de la face,
décoloration de la langue, soif, trouble dentaire
Investigations
Fréquent :
Augmentation des enzymes hépatiquesj, perte de poids,
prise de poids
Peu fréquent :
Augmentation des gamma-glutamyltransférase
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent :
Lésions radiquesk
a Y compris pharyngite, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoques
b Y compris gastro-entérite, gastro-entérite virale
c Y compris syndrome cushingoïde, syndrome de Cushing
d Y compris neuropathie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, neuropathie sensitive
périphérique, neuropathie motrice périphérique
e Y compris déficience visuelle, affections oculaires
f Y compris surdité, surdité bilatérale, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale
g Y compris douleur à l'oreille, gêne au niveau de l'oreille
h Y compris douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne
abdominale
i Y compris oedème périphérique, gonflement périphérique
j Y compris augmentation des tests de la fonction hépatique, augmentation de l'alanine
aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes
hépatiques
k Y compris lésion radique, lésion radique cutanée
Y compris des cas d'issue fatale
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Résultats de laboratoire
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose-
limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les
anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase
concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les
événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4
des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des
patients qui recevaient TMZ.
Gliome malin en récidive ou progression
Résultats de laboratoire
Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 %
et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de
TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible
(habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et
rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n'a pas été observé de myélosuppression
cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence
de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d'infection.
Dans une analyse pharmacocinétique de population d'un essai clinique, il y a eu 101 femmes et
169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et
174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs
de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l),
9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une
série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des
femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des
hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome
multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs
0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes
durant le premier cycle du traitement.
Population pédiatrique
TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d'un gliome du tronc cérébral en
récidive ou d'un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours
consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les
enfants devrait être similaire à celle de chez l'adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins
de 3 ans n'a pas été établie.
Expérience issue d'essai clinique avec l'IV
Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion délivre une dose de TMZ équivalente à celle
des gélules de Temodal et entraîne également une exposition similaire au TMZ et à son métabolite
actif MTIC (voir rubrique 5.2). Les effets indésirables rapportés au cours des deux études avec la
formulation IV (n=35) mais non rapportées dans les études utilisant Temodal gélules, étaient les
réactions liées au site de perfusion : douleur, irritation, prurit, sensation de chaleur, gonflement, et
érythème, ainsi qu'hématome.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées
cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était
rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de
10 000 mg (dose totale pour un seul cycle sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets
indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez
des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours)
les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas
sévère et prolongée, pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est
nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques ­ Autres agents alkylants, code ATC :
L01AX03
Le témozolomide est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique
en monomethyl triazénoimidazole carboxamide actif (MTIC). La cytotoxicité du MTIC est
vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une
alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite
sont supposées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé.
Efficacité et sécurité clinique
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit, TMZ + RT (n=287) soit RT seule
(n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu le TMZ concomitant (75 mg/m²) une fois par
jour, en commençant le premier jour de la radiothérapie jusqu'au dernier jour de la RT, pendant
42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m²)
les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la
radiothérapie. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la
pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ
associés.
Le TMZ a été administré comme traitement d'entretien dans la phase de suivi chez 161 des
282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ
+ RT.
Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 ­ 1,91) avec un log-
rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs
10 %) est plus importante pour le bras RT + TMZ. L'addition de TMZ de manière concomitante à la
RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un glioblastome multiforme
nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement
significative comparée à la RT seule (Figure 1).
Figure 1
Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)
Les résultats de l'étude n'étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible
« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient
similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans
ce groupe de patients.
Les données d'efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de
performance Karnofsky IPK 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT,
proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L'un était un essai non comparatif
chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l'autre était un essai randomisé
contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine, chez un total de 225 patients (67 %
avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère
d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance
Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l'essai non comparatif, la SSP à 6 mois était
de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de
5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO) défini par des IRM était de 8 %.
Dans l'essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus
importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % vs 8 %, respectivement­ Chi2 : p = 0,008)
avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log-rank p = 0,0063). La survie médiane
était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log-rank p = 0,33). A
6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ
(60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2 : p = 0,019). Chez les patients préalablement
traités par chimiothérapie, un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK 80.
Les données sur la durée jusqu'à aggravation de l'état neurologique comme celles sur la durée jusqu'à
aggravation de l'indice de performance (Diminution jusqu'à un IPK < 70 ou diminution d'au moins
30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu'à
progression pour ces critères d'évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine,
entre 0,7 et 2,1 mois (log-rank p = < 0,01 à 0,03).
Astrocytome anaplasique en récidive
Lors d'un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l'efficacité du TMZ oral
dans le traitement des patients atteints d'astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à
6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de
14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la
population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été
rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 %
avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie
sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d'efficacité étaient
similaires. L'obtention d'une réponse radiologique objective ou le maintien d'une stabilisation sans
progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.
Population pédiatrique
TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d'un gliome du tronc cérébral en récidive ou
d'un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les
28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l'adulte.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif,
3-méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en
5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et
de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la
cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions
O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %,
respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.
Absorption
Après administration orale chez l'adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de
concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et
1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l'excrétion fécale moyenne de 14C
dans les 7 jours suivant l'administration était de 0,8 %, signe d'une absorption complète.
Distribution
Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %) et par conséquent, est peu
susceptible d'interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.
Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les
données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se
retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un
patient ; sur la base de l'ASC du TMZ l'exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du
plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l'animal.
Elimination
La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d'élimination
du 14C est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous
forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d'acide
témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
L'augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le
volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.
Populations spéciales
L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance
plasmatique du TMZ est indépendante de l'âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac.
Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients
atteints d'insuffisance hépatique faible à modérée étaient identiques à ceux observés chez les patients
dont la fonction hépatique était normale.
Les enfants ont présenté une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée
(DMT) était de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l'enfant et chez l'adulte.
5.3 Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles
ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse,
le système lymphoréticulaire, les testicules et le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes,
létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue.
La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l'exception des effets secondaires sur le
système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses
Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique
chez le rat et le chien que chez l'homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale
minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des
plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de
néoplasmes ont été observés lors de l'étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont
carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu'aucune tumeur,
ni aucun changement prénéoplasique n'a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble
être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l'apparition des premières tumeurs
dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un
agent alkylant.
Les résultats des tests d'Ames/salmonella et d'aberration chromosomique sur lymphocyte humain
démontrent l'existence d'un potentiel mutagène.
La formulation par voie intraveineuse a provoqué des irritations locales au site d'injection à la fois
chez le lapin et chez le rat. Cette irritation était transitoire et non associée à une lésion durable des
tissus.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol (E421)
Thréonine
Polysorbate 80
Citrate de sodium (pour ajustement du pH)
Acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH)
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
Flacon fermé : 4 ans
Solution reconstituée : Après reconstitution, la stabilité chimique et physique de la solution en cours
d'utilisation a été démontrée pendant 14 heures à 25°C, durée de perfusion comprise.
D'un point de vue microbiologique, ce produit doit être utilisé extemporanément. S'il n'est pas utilisé
immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la
responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la
reconstitution ne soit effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C à 8°C).
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
Flacons en verre transparent de type I fermés par un bouchon en caoutchouc bromobutyl et un
sertissage en aluminium recouvert d'une capsule flip-off de couleur pêche. Chaque flacon contient
100 mg de TMZ.
Temodal 2,5 mg/ml est présenté en boîte de un flacon.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de Temodal 2,5 mg/ml poudre pour
solution pour perfusion. Le port de gants est requis et des conditions d'asepsie sont nécessaires. En
cas de contact avec Temodal 2,5 mg/ml avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et
abondamment à l'eau et au savon.
Chaque flacon doit être reconstitué avec 41 ml d'eau stérile pour injection. La solution obtenue
contient 2,5 mg/ml de TMZ. Les flacons doivent être tournés doucement et ne doivent pas être
secoués. La solution doit être inspectée et tout flacon contenant des particules visibles ne doit pas être
utilisé. Un volume jusqu'à 40 ml de la solution reconstituée devra être prélevé selon la dose totale
prescrite et sera versé dans une poche vide pour perfusion de 250 ml (PVC ou polyoléfine). Le tube
de la pompe devra être raccordé à la poche, le tube devra être purgé puis capuchonné. Temodal
2,5 mg/ml doit être administré par perfusion intraveineuse
uniquement sur une durée de 90 minutes.
Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion peut être administré dans la même ligne de
perfusion qu'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Il est incompatible avec des solutions de
glucose.
En l'absence de données supplémentaires, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou perfusé simultanément par la même ligne de perfusion.
Ce médicament est à usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/023
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 janvier 1999.
Date de dernier renouvellement : 26 janvier 2009.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du(des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
SP Labo N.V.
Industriepark 30
2220 Heist op den Berg
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ


Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT


Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
-
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
- dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape est importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 5 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/001 (5 gélules)
EU/1/98/096/002 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 20 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 20 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de la lumière.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/003 (5 gélules)
EU/1/98/096/004 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 100 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/005 (5 gélules)
EU/1/98/096/006 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 140 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÉTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/009 (5 gélules)
EU/1/98/096/010 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 140 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 180 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 180 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 180 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/011 (5 gélules)
EU/1/98/096/012 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 180 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
ÉTUI CONTENANT 1 FLACON DE 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 250 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 250 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 250 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules
20 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/007 (5 gélules)
EU/1/98/096/008 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 250 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
ETIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 5 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 20 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 20 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 100 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 140 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 180 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 180 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE POUR FLACONS CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 250 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 250 mg, gélules
témozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 gélules
20 gélules
6.
AUTRES
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 5 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLEES DANS DES SACHETS

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 5 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/024 (5 gélules)
EU/1/98/096/025 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 20 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉES DANS DES SACHETS

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 20 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/013 (5 gélules)
EU/1/98/096/014 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 100 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉES DANS DES SACHETS

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 100 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/015 (5 gélules)
EU/1/98/096/016 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 140 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉES DANS DES SACHETS

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 140 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/017 (5 gélules)
EU/1/98/096/018 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 140 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 180 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLEES DANS DES SACHETS

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 180 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 180 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/019 (5 gélules)
EU/1/98/096/020 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 180 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTUI CONTENANT 5 OU 20 GÉLULES DE TEMODAL 250 mg INDIVIDUELLEMENT
SCELLÉES DANS DES SACHETS

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 250 mg, gélules
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 250 mg de témozolomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 gélules en sachets-dose
20 gélules en sachets-dose
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion
accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules, les avaler entières. Si une gélule est détériorée, éviter
tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/021 (5 gélules)
EU/1/98/096/022 (20 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Temodal 250 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 5 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 20 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 20 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 100 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 140 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 180 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 180 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
SACHET CONTENANT 1 GÉLULE DE TEMODAL 250 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Temodal 250 mg, gélules
temozolomide
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 gélule
6.
AUTRES
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de témozolomide.
Après reconstitution, 1 ml de la solution pour perfusion contient 2,5 mg de témozolomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol (E421), thréonine, polysorbate 80, citrate de sodium et acide chlorhydrique
concentré pour ajustement du pH.
Pour le sodium, se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
1 flacon 100 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse uniquement.
Pour un usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Eviter tout contact avec la peau, les yeux ou le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Après reconstitution, utiliser à 25°C la solution dans les 14 heures qui suivent, durée de perfusion
comprise.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/023
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion
témozolomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de témozolomide.
Après reconstitution, 1 ml de la solution pour perfusion contient 2,5 mg.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), thréonine, polysorbate 80, citrate de sodium et acide chlorhydrique.
Pour le sodium, se référer à la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
100 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Eviter tout contact avec la peau, les yeux, le nez.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Après reconstitution, utiliser à 25°C la solution dans les 14 heures qui suivent, durée de perfusion
comprise.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Eliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/096/023
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Temodal 5 mg, gélules
Temodal 20 mg, gélules
Temodal 100 mg, gélules
Temodal 140 mg, gélules
Temodal 180 mg, gélules
Temodal 250 mg, gélules

témozolomide (temozolomide)
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que Temodal et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Temodal
3.
Comment prendre Temodal
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Temodal
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Temodal et dans quel cas est-il utilisé ?
Temodal contient une substance active appelée témozolomide. Ce médicament est un agent
antitumoral.
Temodal est utilisé pour le traitement de formes particulières de tumeurs cérébrales :
-
chez les adultes atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué. Temodal est
tout d'abord utilisé en association avec la radiothérapie (traitement en phase concomitante) puis
seul (traitement en phase de monothérapie).
-
chez les enfants âgés de 3 ans et plus, et chez les patients adultes atteints de gliome malin, tel
que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique. Temodal est utilisé pour ces tumeurs
si ces dernières réapparaissent ou s'aggravent après un traitement standard.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Temodal ?
Ne prenez jamais Temodal
-
si vous êtes allergique au témozolomide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez eu une réaction allergique à la dacarbazine (un médicament anticancéreux parfois
appelé DTIC). Les signes de réaction allergique incluent une sensation de démangeaison, un
essoufflement ou sifflement, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.
-
si certains types de cellules sanguines sont sévèrement diminuées (myélosuppression), comme
le taux de globules blancs ou le taux de plaquettes. Ces cellules du sang sont importantes pour
combattre l'infection et pour une bonne coagulation du sang. Votre médecin contrôlera votre
sang afin d'être sûr que vous avez suffisamment de ces cellules avant de débuter le traitement.
car vous devrez être surveillé avec attention pour détecter le développement d'une forme grave
d'infection pulmonaire appelée pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC). Si vous êtes un
patient nouvellement diagnostiqué (glioblastome multiforme), vous pouvez recevoir Temodal
pendant 42 jours en association avec de la radiothérapie. Dans ce cas, votre médecin vous
prescrira également un médicament pour aider à prévenir ce type de pneumonie (PPC).
-
si vous avez eu ou pourriez avoir actuellement une infection par le virus de l'hépatite B. En
effet Temodal pourrait rendre cette hépatite B de nouveau active, potentiellement d'évolution
fatale dans certains cas. Avant de commencer le traitement, vous serez soigneusement examiné
par votre médecin à la recherche de signes de cette infection.
-
si vous avez un faible taux de globules rouges (anémie), de globules blancs et de plaquettes, ou
des troubles de la coagulation sanguine avant de débuter le traitement, ou si vous les
développez lors du traitement. Votre médecin peut décider de diminuer la dose, d'interrompre,
d'arrêter ou de changer votre traitement. Vous pouvez également avoir besoin d'autres
traitements. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'arrêter le traitement par Temodal. Vous
serez soumis à de fréquentes prises de sang durant le traitement afin de surveiller les effets
indésirables de Temodal sur les cellules sanguines.
-
car vous pouvez avoir un faible risque de modification des cellules sanguines, incluant la
leucémie.
-
si vous avez des nausées (sensation d'avoir envie de vomir) et/ou vomissez ce qui correspond à
des effets indésirables très fréquents de Temodal (voir rubrique 4), votre médecin peut vous
prescrire un médicament (un anti-vomitif) aidant à prévenir les vomissements.
-
si vous vomissez fréquemment avant ou pendant votre traitement, demandez conseil à votre
médecin sur le meilleur moment pour prendre Temodal jusqu'à contrôler vos vomissements. Si
vous vomissez après avoir pris votre traitement, ne prenez pas une deuxième dose le même
jour.
-
si vous développez de la fièvre ou les symptômes d'une infection contactez votre médecin
immédiatement.
-
si vous avez plus de 70 ans, vous pouvez être plus sujet aux infections, aux contusions ou aux
saignements.
-
si vous avez des troubles du foie ou du rein, votre dose de Temodal peut avoir besoin d'être
ajustée.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être donné aux enfants âgés de moins de 3 ans car cela n'a pas été étudié.
On dispose de peu d'informations sur Temodal chez les patients de plus de 3 ans.
Autres médicaments et Temodal
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte, pensez l'être ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou
pharmacien avant de prendre ce médicament. En effet, vous ne devez pas être traitée par Temodal
pendant une grossesse à moins que votre médecin ne vous l'indique clairement.
Des mesures de contraception efficaces doivent être prises pour les patientes susceptibles de devenir
enceinte pendant le traitement par Temodal et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Vous devez arrêter d'allaiter lorsque vous êtes traitée par Temodal.
Fertilité masculine
Temodal peut causer une infertilité permanente. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des
mesures de contraception efficaces et ne pas procréer pendant au moins 3 mois après l'arrêt du
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez vous sentir fatigué ou somnolent avec Temodal. Dans ce cas, attendez de voir comment
ce médicament vous affecte avant de conduire un véhicule ou monter à vélo ou d'utiliser un outil ou
une machine (voir rubrique 4).
Temodal contient du lactose
Ce médicament contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a informé(e) d'une
intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
Temodal contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est
« essentiellement sans sodium ».
3.
Comment prendre Temodal ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, en cas de doute.
Posologie et durée de traitement
Votre médecin calculera votre dose de Temodal. Celle-ci est déterminée en fonction de votre surface
corporelle (taille et poids) et si vous avez une tumeur récidivante et avez eu antérieurement un
traitement par chimiothérapie.
Il peut vous prescrire d'autres traitements (anti-vomitifs) à prendre avant et/ou après avoir pris
Temodal pour éviter ou contrôler les nausées et vomissements.
Patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué :
Si vous êtes un patient nouvellement diagnostiqué, le traitement se déroulera en deux phases :
-
tout d'abord le traitement associé avec la radiothérapie (phase concomitante)
-
suivi du traitement par Temodal seul (phase de monothérapie).
Durant la phase concomitante, votre médecin débutera Temodal à la dose de 75 mg/m2 (dose usuelle).
Vous prendrez cette dose chaque jour pendant 42 jours (jusqu'à 49 jours) en association avec la
radiothérapie. Selon votre numération sanguine et la façon dont vous tolérez votre médicament
pendant la phase concomitante, la prise de la dose de Temodal peut être retardée ou arrêtée
définitivement.
Une fois la radiothérapie terminée, vous interromprez votre traitement pendant 4 semaines. Cela
permettra à votre corps de se régénérer.
Puis, vous commencerez la phase de monothérapie.
Durant la phase de monothérapie, la dose et la manière dont vous prenez Temodal seront différentes.
Votre médecin calculera votre dose exacte. Il peut y avoir jusqu'à 6 périodes (cycles) de traitement.
Chacune d'elles dure 28 jours. Vous prendrez votre nouvelle dose de Temodal seul une fois par jour
pendant les cinq premiers jours (« jours de prise ») de chaque cycle. La dose initiale sera de
150 mg/m2. Puis vous aurez 23 jours sans Temodal. Ceci complète le cycle de traitement de 28 jours.
Après le Jour 28, le cycle suivant commence. Vous prendrez à nouveau Temodal une fois par jour
pendant 5 jours suivis de 23 jours sans Temodal. Selon votre numération sanguine et la façon dont
vous tolérez votre médicament pendant chaque cycle de traitement, la dose de Temodal peut être
ajustée, retardée ou arrêtée définitivement.
Le cycle de traitement par Temodal comprend 28 jours.
Vous prendrez Temodal seul une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Cette dose quotidienne
dépendra du fait que vous ayez reçu ou non une chimiothérapie antérieure.
Si vous n'avez pas été traité préalablement par chimiothérapie, votre première dose de Temodal sera
de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Si vous avez été préalablement traité par
chimiothérapie, votre première dose de Temodal sera de 150 mg/m2 une fois par jour pendant les
5 premiers jours.
Puis, vous aurez 23 jours sans Temodal. Ceci complète le cycle de traitement de 28 jours.
Après le Jour 28, le cycle suivant commence. Vous prendrez à nouveau Temodal une fois par jour
pendant 5 jours suivis de 23 jours sans Temodal.
Avant chaque nouveau cycle de traitement, votre sang sera analysé afin de voir si la dose de Temodal
a besoin d'être ajustée. Selon vos résultats d'analyse de sang, votre médecin peut ajuster votre dose
pour le cycle suivant.
Comment prendre Temodal
Prenez votre dose prescrite de Temodal une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour.
Prenez la(les) gélule(s) l'estomac vide ; par exemple, au moins une heure avant de prendre votre petit-
déjeuner. Avaler la(les) gélule(s) entières avec un verre d'eau. N'ouvrez pas, n'écrasez pas ou ne
mâchez pas les gélules. Si la gélule est détériorée, éviter tout contact de la poudre avec la peau, les
yeux ou le nez. Si vous en mettez accidentellement dans les yeux ou le nez, rincez la zone concernée
avec de l'eau.
En fonction de la dose prescrite, vous pouvez avoir à prendre en même temps plus d'une gélule,
parfois avec des dosages différents (contenu en substance active, en mg). La couleur de la coiffe de la
gélule est différente pour chaque dosage (voir dans le tableau ci-dessous).
Dosage
Couleur de la coiffe
Temodal
5 mg gélules
verte
Temodal
20 mg gélules
jaune
Temodal
100 mg gélules
rose
Temodal
140 mg gélules
bleue
Temodal
180 mg gélules
orange
Temodal
250
mg gélules
blanche
Vous devez être certain d'avoir compris et de vous rappeler exactement des informations suivantes :
combien de gélules de chaque dosage vous avez besoin de prendre par jour. Demandez à votre
médecin ou à votre pharmacien de l'inscrire (avec la couleur).
quels jours sont vos jours de prise.
Revoyez la dose avec votre médecin à chaque fois que vous commencez un nouveau cycle,
puisqu'elle peut être différente de celle du dernier cycle.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin
ou votre pharmacien. Les erreurs sur la façon de prendre votre traitement pourraient avoir des
conséquences sérieuses pour votre santé.
Si vous avez pris plus de Temodal que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement plus de Temodal gélules que la quantité prescrite, contactez
immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez
immédiatement votre médecin si vous avez un des effets indésirables suivants :
-
une réaction allergique (hypersensibilité) sévère (urticaire, sifflement ou toute autre difficulté
respiratoire),
-
un saignement non contrôlé,
-
des convulsions,
-
de la fièvre,
-
des frissons,
-
un mal de tête sévère persistant.
Le traitement par Temodal peut provoquer une diminution du nombre de certaines cellules sanguines.
Cela peut provoquer une augmentation des contusions ou des saignements, une anémie (une
diminution du nombre de globules rouges), de la fièvre, et une diminution de la résistance aux
infections. La diminution du taux de cellules sanguines est habituellement passagère. Dans certains
cas, elle peut être prolongée et peut mener à une forme très sévère d'anémie (anémie aplasique).
Votre médecin surveillera régulièrement vos paramètres sanguins pour déterminer tout changement, et
décidera si un traitement spécifique est nécessaire. Dans certains cas, votre dose de Temodal sera
diminuée ou le traitement arrêté.
D'autres effets indésirables rapportés sont énumérés ci-dessous :
Les effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 patient sur 10) sont :
-
perte d'appétit, difficulté à parler, mal de tête
-
vomissements, nausées, diarrhée, constipation
-
rash, perte de cheveux
-
fatigue
Les effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 patient sur 10) sont :
-
infections, infections orales
-
réduction du nombre de cellules sanguines (neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie)
-
réaction allergique
-
augmentation du sucre dans le sang
-
troubles de la mémoire, dépression, anxiété, confusion, incapacité à s'endormir ou à rester
endormi
-
troubles de la coordination et de l'équilibre
-
difficulté à se concentrer, modification de l'état mental ou de la vigilance, troubles de la
mémoire
-
étourdissements, sensations altérées, sensation de fourmillements, secousse, goût anormal
-
perte partielle de la vision, vision anormale, vision double, yeux douloureux
-
surdité, bourdonnements dans les oreilles, mal d'oreille
caillot de sang dans les poumons ou dans les jambes, hypertension
-
pneumonie, souffle court, bronchite, toux, inflammation de vos sinus
-
douleur abdominale ou à l'estomac, gêne gastrique/brûlure d'estomac, difficulté à avaler
-
peau sèche, démangeaisons
-
troubles musculaires, faiblesse musculaire, courbatures et douleurs musculaires
-
articulations douloureuses, douleur dorsale
-
miction fréquente, difficulté à se retenir d'uriner
-
fièvre, symptômes pseudo-grippaux, douleur, sensation de malaise, un rhume ou la grippe
-
rétention d'eau, jambes gonflées
-
élévation des enzymes du foie
-
perte de poids, prise de poids
-
lésion liée à l'irradiation
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 patient sur 100) sont :
-
infections cérébrales (méningo-encéphalite herpétique) ayant parfois entraîné une issue fatale
-
infections des plaies
-
infections à cytomégalovirus nouvelles ou réactivées
-
infections par le virus de l'hépatite B réactivées
-
cancers secondaires incluant une leucémie
-
diminution des taux de cellules sanguines (pancytopénie, anémie, leucopénie)
-
taches rouges sous la peau
-
diabète insipide (les symptômes incluent une production importante d'urine et une sensation de
soif), faible taux de potassium dans le sang
-
troubles de l'humeur, hallucinations
-
paralysie partielle, modification de votre odorat
-
baisse d'audition, infection de l'oreille moyenne
-
palpitations (quand vous sentez votre coeur battre), bouffées de chaleur
-
estomac gonflé, difficulté à contrôler votre transit intestinal, hémorroïdes, bouche sèche
-
hépatite et atteinte du foie (incluant des insuffisances hépatiques fatales), cholestase,
augmentation de la bilirubine
-
cloques sur le corps ou dans la bouche, peau qui pèle, éruption cutanée, rougeurs de la peau
avec sensations douloureuses, rash sévère avec oedème cutané (y compris sur la paume des
mains et la plante des pieds)
-
sensibilité accrue de la peau au soleil, urticaire, transpiration accrue, modification de la couleur
de la peau
-
difficulté à uriner
-
saignement vaginal, irritation vaginale, menstruations absentes ou abondantes, douleur
mammaire, impuissance sexuelle
-
frissons, gonflement du visage, décoloration de la langue, soif, troubles dentaires
-
yeux secs
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Temodal
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à
clé. Une ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Présentation en flacon
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Présentation en sachet
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Prévenez votre pharmacien si vous constatez un changement dans l'apparence des gélules.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Temodal
La substance active est le témozolomide.

Temodal 5 mg gélules : Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide.

Temodal 20 mg gélules : Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide.

Temodal 100 mg gélules : Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide.

Temodal 140 mg gélules : Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide.

Temodal 180 mg gélules : Chaque gélule contient 180 mg de témozolomide.

Temodal 250 mg gélules : Chaque gélule contient 250 mg de témozolomide.
Les autres composants sont :
contenu de la gélule :
lactose anhydre, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, acide tartarique,
acide stéarique (voir rubrique 2 « Temodal contient du lactose »).
parois de la gélule :
Temodal 5 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer
jaune (E172), carmin indigo (E132),
Temodal 20 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer
jaune (E172),
Temodal 100 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer
rouge (E172),
Temodal 140 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, carmin indigo
(E132),
Temodal 180 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer
jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172),
Temodal 250 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium.
encre de marquage :
gomme laque, propylène glycol (E 1520), eau purifiée, hydroxide d'ammonium, hydroxide de
potassium, et oxyde de fer noir (E172).
Les gélules de Temodal 5 mg ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque verte, et sont marquées
avec une encre noire.
Les gélules de Temodal 20 mg ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque jaune, et sont marquées
avec une encre noire.
Les gélules de Temodal 100 mg ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque rose, et sont marquées
avec une encre noire.
Les gélules de Temodal 140 mg ont un corps opaque blanc, une coiffe bleue, et sont marquées avec
une encre noire.
Les gélules de Temodal 180 mg ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque orange, et sont
marquées avec une encre noire.
Les gélules de Temodal 250 mg ont un corps et une coiffe opaques blancs, et sont marquées avec une
encre noire.
Présentation en flacon
Les gélules destinées à la voie orale se présentent en flacon de verre teinté contenant 5 ou 20 gélules.
L'étui contient un flacon.
Présentation en sachet
Les gélules destinées à la voie orale se présentent en étui en carton contenant 5 ou 20 gélules,
individuellement scellées dans des sachets-dose.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
:

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant : SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
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Norge
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MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
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E
Österreich
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Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
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MSD Polska Sp. z o.o.
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Tel: +48 22 549 51 00
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Portugal
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Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 446 57 00
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
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Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd_slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
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talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
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info@msd.fi

Sverige
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Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited
Tel: +371 67364224
Tel: +353 (0)1 2998700
msd_lv@merck.com
medinfoNI@msd.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion
témozolomide
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que Temodal et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Temodal
3.
Comment utiliser Temodal
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Temodal
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Temodal et dans quel cas est-il utilisé ?
Temodal contient une substance active appelée témozolomide. Ce médicament est un agent
antitumoral.
Temodal est utilisé pour le traitement de formes particulières de tumeurs cérébrales :
-
chez les adultes atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué. Temodal est
tout d'abord utilisé en association avec la radiothérapie (traitement en phase concomitante) puis
seul (traitement en phase de monothérapie).
-
chez les enfants âgés de 3 ans et plus, et chez les patients adultes atteints de gliome malin, tel
que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique. Temodal est utilisé pour ces tumeurs
si ces dernières réapparaissent ou s'aggravent après un traitement standard.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Temodal ?
N'utilisez jamais Temodal
-
si vous êtes allergique au témozolomide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez eu une réaction allergique à la dacarbazine (un médicament anticancéreux parfois
appelé DTIC). Les signes de réaction allergique incluent une sensation de démangeaison, un
essoufflement ou sifflement, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.
-
si certains types de cellules sanguines sont sévèrement diminuées (myélosuppression), comme
le taux de globules blancs ou le taux de plaquettes. Ces cellules du sang sont importantes pour
combattre l'infection et pour une bonne coagulation du sang. Votre médecin contrôlera votre
sang afin d'être sûr que vous avez suffisamment de ces cellules avant de débuter le traitement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser Temodal,
-
car vous devrez être surveillé avec attention pour détecter le développement d'une forme grave
d'infection pulmonaire appelée pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC). Si vous êtes un
patient nouvellement diagnostiqué (glioblastome multiforme), vous pouvez recevoir Temodal
-
si vous avez eu ou pourriez avoir actuellement une infection par le virus de l'hépatite B. En
effet Temodal pourrait rendre cette hépatite B de nouveau active, potentiellement d'évolution
fatale dans certains cas. Avant de commencer le traitement, vous serez soigneusement examiné
par votre médecin à la recherche de signes de cette infection.
-
si vous avez un faible taux de globules rouges (anémie), de globules blancs et de plaquettes, ou
des troubles de la coagulation sanguine avant de débuter le traitement, ou si vous les
développez lors du traitement. Votre médecin peut décider de diminuer la dose, d'interrompre,
d'arrêter ou de changer votre traitement. Vous pouvez également avoir besoin d'autres
traitements. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'arrêter le traitement par Temodal. Vous
serez soumis à de fréquentes prises de sang durant le traitement afin de surveiller les effets
indésirables de Temodal sur les cellules sanguines.
-
car vous pouvez avoir un faible risque de modification des cellules sanguines, incluant la
leucémie.
-
si vous avez des nausées (sensation d'avoir envie de vomir) et/ou vomissez ce qui correspond à
des effets indésirables très fréquents de Temodal (voir rubrique 4), votre médecin peut vous
prescrire un médicament (un anti-vomitif) aidant à prévenir les vomissements.
-
si vous développez de la fièvre ou les symptômes d'une infection contactez votre médecin
immédiatement.
-
si vous avez plus de 70 ans, vous pouvez être plus sujet aux infections, aux contusions ou aux
saignements.
-
si vous avez des troubles du foie ou du rein, votre dose de Temodal peut avoir besoin d'être
ajustée.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être donné aux enfants âgés de moins de 3 ans car cela n'a pas été étudié.
On dispose de peu d'informations sur Temodal chez les patients de plus de 3 ans.
Autres médicaments et Temodal
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte, pensez l'être ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou
pharmacien avant d'utiliser ce médicament. En effet, vous ne devez pas être traitée par Temodal
pendant une grossesse à moins que votre médecin ne vous l'indique clairement.
Des mesures de contraception efficaces doivent être prises pour les patientes susceptibles de devenir
enceinte pendant le traitement par Temodal et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Vous devez arrêter d'allaiter lorsque vous êtes traitée par Temodal.
Fertilité masculine
Temodal peut causer une infertilité permanente. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des
mesures de contraception efficaces et ne pas procréer pendant au moins 3 mois après l'arrêt du
traitement. Il est recommandé de se renseigner sur la conservation du sperme avant de débuter le
traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez vous sentir fatigué ou somnolent avec Temodal. Dans ce cas, attendez de voir comment
ce médicament vous affecte avant de conduire un véhicule ou monter à vélo ou d'utiliser un outil ou
une machine (voir rubrique 4).
3.
Comment utiliser Temodal ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, en cas de doute.
Votre médecin calculera votre dose de Temodal. Celle-ci est déterminée en fonction de votre surface
corporelle (taille et poids) et si vous avez une tumeur récidivante et avez eu antérieurement un
traitement par chimiothérapie.
Il peut vous prescrire d'autres traitements (anti-vomitifs) à prendre avant et/ou après avoir reçu
Temodal pour éviter ou contrôler les nausées et vomissements.
Patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué :
Si vous êtes un patient nouvellement diagnostiqué, le traitement se déroulera en deux phases :
-
tout d'abord le traitement associé avec la radiothérapie (phase concomitante)
-
suivi du traitement par Temodal seul (phase de monothérapie).
Durant la phase concomitante, votre médecin débutera Temodal à la dose de 75 mg/m2 (dose usuelle).
Vous recevrez cette dose chaque jour pendant 42 jours (jusqu'à 49 jours) en association avec la
radiothérapie. Selon votre numération sanguine et la façon dont vous tolérez votre médicament
pendant la phase concomitante, la prise de la dose de Temodal peut être retardée ou arrêtée
définitivement.
Une fois la radiothérapie terminée, vous interromprez votre traitement pendant 4 semaines. Cela
permettra à votre corps de se régénérer.
Puis, vous commencerez la phase de monothérapie.
Durant la phase de monothérapie, la dose et la manière dont vous recevez Temodal seront différentes
pendant cette phase. Votre médecin calculera votre dose exacte.
Il peut y avoir jusqu'à 6 périodes (cycles) de traitement. Chacune d'elles dure 28 jours.
Vous recevrez votre nouvelle dose de Temodal seul une fois par jour pendant les cinq premiers jours
de chaque cycle. La dose initiale sera de 150 mg/m2. Puis vous aurez 23 jours sans Temodal. Ceci
complète le cycle de traitement de 28 jours.
Après le Jour 28, le cycle suivant commence. Vous recevrez à nouveau Temodal une fois par jour
pendant 5 jours suivis de 23 jours sans Temodal.
Selon votre numération sanguine et la façon dont vous tolérez votre médicament pendant chaque
cycle de traitement, la dose de Temodal peut être ajustée, retardée ou arrêtée définitivement.
Patients atteints de tumeurs ayant réapparu ou s'étant aggravées (gliome malin, tel que le
glioblastome multiforme ou l'astrocytome anaplasique) recevant Temodal seul :

Le cycle de traitement par Temodal comprend 28 jours.
Vous recevrez Temodal seul une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Cette dose quotidienne
dépendra du fait que vous ayez reçu ou non une chimiothérapie antérieure.
Si vous n'avez pas été traité préalablement par chimiothérapie, votre première dose de Temodal sera
de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Si vous avez été préalablement traité par
chimiothérapie, votre première dose de Temodal sera de 150 mg/m2 une fois par jour pendant les 5
premiers jours.
Puis, vous aurez 23 jours sans Temodal. Ceci complète le cycle de traitement de 28 jours.
Avant chaque nouveau cycle de traitement, votre sang sera analysé afin de voir si la dose de Temodal
a besoin d'être ajustée. Selon vos résultats d'analyse de sang, votre médecin peut ajuster votre dose
pour le cycle suivant.
Comment Temodal est administré
Temodal vous sera administré par votre médecin via un goutte-à-goutte dans une veine (perfusion
intraveineuse), seulement pendant environ 90 minutes. Aucun site de perfusion autre que la veine
n'est acceptable.
Si vous avez utilisé plus de Temodal que vous n'auriez dû
Votre médicament vous est administré par un professionnel de santé. Il est ainsi peu probable que
vous receviez plus de Temodal que vous ne devriez. Cependant, si cela se produit, le médecin ou
l'infirmier/ère vous traitera en conséquence.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez
immédiatement votre médecin si vous avez un des effets indésirables suivants :
-
une réaction allergique (hypersensibilité) sévère (urticaire, sifflement ou toute autre difficulté
respiratoire),
-
un saignement non contrôlé,
-
des convulsions,
-
de la fièvre,
-
des frissons,
-
un mal de tête sévère persistant.
Le traitement par Temodal peut provoquer une diminution du nombre de certaines cellules sanguines.
Cela peut provoquer une augmentation des contusions ou des saignements, une anémie (une
diminution du nombre de globules rouges), de la fièvre, et une diminution de la résistance aux
infections. La diminution du taux de cellules sanguines est habituellement passagère. Dans certains
cas, elle peut être prolongée et peut mener à une forme très sévère d'anémie (anémie aplasique).
Votre médecin surveillera régulièrement vos paramètres sanguins pour déterminer tout changement, et
décidera si un traitement spécifique est nécessaire. Dans certains cas, votre dose de Temodal sera
diminuée ou le traitement arrêté.
D'autres effets indésirables rapportés sont énumérés ci-dessous :
Les effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 patient sur 10) sont :
-
perte d'appétit, difficulté à parler, mal de tête
-
vomissements, nausées, diarrhée, constipation
-
rash, perte de cheveux
-
fatigue
Les effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 patient sur 10) sont :
-
infections, infections orales
-
réduction du nombre de cellules sanguines (neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie)
-
réaction allergique
augmentation du sucre dans le sang
-
troubles de la mémoire, dépression, anxiété, confusion, incapacité à s'endormir ou à rester
endormi
-
troubles de la coordination et de l'équilibre
-
difficulté à se concentrer, modification de l'état mental ou de la vigilance, troubles de la
mémoire
-
étourdissements, sensations altérées, sensation de fourmillements, secousse, goût anormal
-
perte partielle de la vision, vision anormale, vision double, yeux douloureux
-
surdité, bourdonnements dans les oreilles, mal d'oreille
-
caillot de sang dans les poumons ou dans les jambes, hypertension
-
pneumonie, souffle court, bronchite, toux, inflammation de vos sinus
-
douleur abdominale ou à l'estomac, gêne gastrique/brûlure d'estomac, difficulté à avaler
-
peau sèche, démangeaisons
-
troubles musculaires, faiblesse musculaire, courbatures et douleurs musculaires
-
articulations douloureuses, douleur dorsale
-
miction fréquente, difficulté à se retenir d'uriner
-
fièvre, symptômes pseudo-grippaux, douleur, sensation de malaise, un rhume ou la grippe
-
rétention d'eau, jambes gonflées
-
élévation des enzymes du foie
-
perte de poids, prise de poids
-
lésion liée à l'irradiation
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 patient sur 100) sont :
-
infections cérébrales (méningo-encéphalite herpétique) ayant parfois entraîné une issue fatale
-
infections des plaies
-
infections à cytomégalovirus nouvelles ou réactivées
-
infections par le virus de l'hépatite B réactivées
-
cancers secondaires incluant une leucémie
-
diminution des taux de cellules sanguines (pancytopénie, anémie, leucopénie)
-
taches rouges sous la peau
-
diabète insipide (les symptômes incluent une production importante d'urine et une sensation de
soif), faible taux de potassium dans le sang
-
troubles de l'humeur, hallucinations
-
paralysie partielle, modification de votre odorat
-
baisse d'audition, infection de l'oreille moyenne
-
palpitations (quand vous sentez votre coeur battre), bouffées de chaleur
-
estomac gonflé, difficulté à contrôler votre transit intestinal, hémorroïdes, bouche sèche
-
hépatite et atteinte du foie (incluant des insuffisances hépatiques fatales), cholestase,
augmentation de la bilirubine
-
cloques sur le corps ou dans la bouche, peau qui pèle, éruption cutanée, rougeurs de la peau
avec sensations douloureuses, rash sévère avec oedème cutané (y compris sur la paume des
mains et la plante des pieds)
-
sensibilité accrue de la peau au soleil, urticaire, transpiration accrue, modification de la couleur
de la peau
-
difficulté à uriner
-
saignement vaginal, irritation vaginale, menstruations absentes ou abondantes, douleur
mammaire, impuissance sexuelle
-
frissons, gonflement du visage, décoloration de la langue, soif, troubles dentaires
-
yeux secs
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Temodal
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C à 8°C).
Une fois votre médicament préparé pour la perfusion (reconstitué), la solution peut être conservée à
température ambiante (25°C) jusqu'à 14 heures, durée de perfusion comprise.
La solution reconstituée ne doit pas être utilisée si une décoloration ou la présence de particules est
observée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Temodal
La substance active est le témozolomide. Chaque flacon contient 100 mg de témozolomide. Après
reconstitution, chaque ml de la solution pour perfusion contient 2,5 mg de témozolomide.
Les autres composants sont le mannitol (E421), la thréonine, le polysorbate 80, le citrate de sodium
(pour ajustement du pH) et l'acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH) (voir
rubrique 2).
Qu'est-ce que Temodal et contenu de l'emballage extérieur
La poudre pour solution pour perfusion est une poudre de couleur blanche. Temodal est disponible en
flacons de verre, fermés par un bouchon en caoutchouc butyl et un sertissage en aluminium recouvert
d'une capsule flip-off.
Chaque boîte contient un flacon de 100 mg de témozolomide.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
:
Fabricant : SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
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Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
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Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610)
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Norge
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Tlf: +47 32 20 73 00
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Österreich
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Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
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msdpolska@merck.com
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Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
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Merck Sharp & Dohme d.o.o.
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Slovenija
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Tel: +353 (0)1 2998700
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Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
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Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
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talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
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Sverige
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Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
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Tel: +46 (0) 77 5700488
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Tel: +371 67364224
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de Temodal 2,5 mg/ml poudre pour
solution pour perfusion. Le port de gants est requis et des conditions d'asepsie sont nécessaires. En
cas de contact de Temodal 2,5 mg/ml avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et
abondamment à l'eau et au savon.
Chaque flacon doit être reconstitué avec 41 ml d'eau stérile pour injection. La solution obtenue
contient 2,5 mg/ml de TMZ. Les flacons doivent être tournés doucement et ne doivent pas être
secoués. La solution doit être inspectée et tout flacon contenant des particules visibles ne doit pas être
utilisé. Le produit reconstitué doit être utilisé dans les 14 heures qui suivent, durée de perfusion
comprise.
Un volume jusqu'à 40 ml de la solution reconstituée devra être prélevé selon la dose totale prescrite et
sera versé dans une poche vide pour perfusion de 250 ml (PVC ou polyoléfine). Le tube de la pompe
Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion peut être administré dans la même ligne de
perfusion qu'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Il est incompatible avec des solutions de
glucose.
En l'absence de données supplémentaires, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou perfusé simultanément par la même ligne de perfusion.
Ce médicament est à usage unique seulement. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation en vigueur.

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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS