Taxotere 80 mg/4 ml
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon unidose de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer contient du docétaxel (en tant
que trihydrate) correspondant à 20 mg de docétaxel (anhydre). La solution visqueuse contient
40 mg/ml de docétaxel (anhydre).
Excipients à effet notoire:
Chaque flacon unidose de solvant contient 13% (m/m) d’éthanol à 95% v/v dans de l’eau pour
préparations injectables (252 mg d’éthanol à 95% v/v).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion.
La solution à diluer se présente sous forme d’une solution visqueuse, limpide, jaune à jaune marron.
Le solvant est une solution incolore.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Cancer du sein
TAXOTERE en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement
adjuvant du
•
cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire
•
cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire
Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement
adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères
internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique
5.1).
TAXOTERE en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique
antérieure dans cette affection.
TAXOTERE est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une
anthracycline ou un agent alkylant.
TAXOTERE en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein
métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
2
TAXOTERE en association à la capecitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une
anthracycline.
Cancer du poumon non à petites cellules
TAXOTERE est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.
TAXOTERE en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de
chimiothérapie antérieure dans cette indication.
Cancer de la prostate
TAXOTERE en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du
cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
TAXOTERE en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avec ou sans prednisone ou
prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Cancer gastrique
TAXOTERE, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de
l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction oesogastrique,
chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Cancer des voies aéro-digestives supérieures
TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement
d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.
4.2
Posologie et mode d'administration
L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation
des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).
Posologie :
Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives
supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel
que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours
en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf. paragraphe 4.4). Dans le cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration, compte tenu de l’utilisation concomitante de prednisone
ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,
3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf.paragraphe 4.4). Dans le cancer de la prostate
métastatique hormono-sensible, indépendemment de l’utilisation concomitante de prednisone ou de
prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3
heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.4).
Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.
Docétaxel est administré en une perfusion d’une heure, toutes les trois semaines.
Cancer du sein :
3
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la
posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m
2
administrée 1 heure après 50 mg/m
2
de
doxorubicine et 500 mg/m
2
de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma
TAC) (cf. Ajustement posologique).
Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la
posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m
2
. En première ligne, le
docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).
En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m
2
toutes les
3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l’étude pivotale, la première
perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les
cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du
trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode
d’administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
toutes les
trois semaines, associé à 1250 mg/m
2
de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui
suivent un repas) pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine. Pour le
calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des
caractéristiques du produit de la capécitabine.
Cancer du poumon non à petites cellules :
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n’ayant reçu aucune
chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi
immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à
base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.
Cancer de la prostate :
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
. La prednisone ou la prednisolone orale est
administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (cf. paragraphe 5.1).
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La
prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.
Cancer gastrique :
La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1
à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de
cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de
750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-
émétiques et une hydratation adéquate préalable à l’administration de cisplatine devront être réalisées.
Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique
(Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).
Cancer des voies aéro-digestives supérieures :
Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate
(avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour
diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323
et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables
des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxelest de 75 mg/m²
en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à
J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours.
4
Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les
patients doivent être traités par radiothérapie.
•
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement
avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible
probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d’organe), la posologie recommandée de
docétaxel est de 75 mg/m
2
en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la
posologie de 100 mg/m
2
en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000
mg/m
2
/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à
raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par
chimioradiothérapie.
Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des
caractéristiques du produit correspondant.
Ajustement posologique :
Généralités
Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm
3
.
Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un
nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm
3
pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées
sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de
100 mg/m
2
à 75 mg/m
2
et/ou de 75 à 60 mg/m
2
. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement
doit être interrompu.
Traitement adjuvant du cancer du sein
Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patientes qui reçoivent docétaxel,
doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les
patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une
réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m
2
pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée
à 60 mg/m
2
.
En association avec le cisplatine
Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine,
pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm
3
, ou
présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel
doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l’ajustement posologique du cisplatine, se
reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.
En association avec la capécitabine
•
Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du
produit.
•
Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste
jusqu’à l’administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu’au
retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales
•
Chez les patients qui présentent une 2
ème
apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1
ère
apparition
de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement
jusqu’au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m
2
de docétaxel.
•
Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par
docétaxel.
Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile
5
Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient
malgré l’utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Si d’autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être
réduite de 60 à 45 mg/m².
En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires
neutrophiles est >1500/mm
3
et le nombre de plaquettes est >100 000/mm
3
. Si ces toxicités
hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (cf paragraphe 4.4).
En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association
avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :
Toxicité – grade
Ajustements posologiques
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
Diarrhée – grade 3
2
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.
Diarrhée – grade 4
2
ème
épisode : arrêt du traitement.
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
Stomatites/mucites –
ème
2 épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 3
3
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Stomatites/mucites – 1
er
épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 4
2
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des
caractéristiques des produits.
Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d’induction pour un cancer des
VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie
fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6
ème
au 15
ème
jour) était recommandée pour
les cycles suivants.
Populations à risque
:
Patients avec insuffisance hépatique
: D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel
à 100 mg/m
2
administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant
des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases
alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m
2
(cf. paragraphes 4.4 et 5.2). Chez les patients
ayant une bilirubinémie >LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des
phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Populations pédiatriques
La tolérance et l’efficacité de TAXOTERE dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de
plus d’un mois et de moins de 18 ans n’est pas encore établi.
L’utilisation de TAXOTERE dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du
poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-
digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n’est
pas pertinent.
6
Patients âgés :
Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière
n'est à prendre chez le sujet âgé.
En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de
capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du
produit de capécitabine).
Méthode d’administration
Pour les instructions sur la préparation et l’administration du produit, voir le paragraphe 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles
est <1500/mm
3
.
En l’absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant
une insuffisance hépatique sévère (cf. paragraphes 4. 2 et 4.4).
Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral,
tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant
3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire
l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le
cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et
1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.2).
Hématologie
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé
en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients
prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients
traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de
neutrophiles n’est pas remonté
≥1500/mm
3
(cf. paragraphe 4.2).
En cas de neutropénie sévère (<500/mm
3
durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est
recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques
appropriées (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole
TCF), l’administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies
fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir
du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées
(neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).
Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l’objet d’une surveillance attentive
(cf. paragraphes 4.2 et 4.8).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC),
la neutropénie fébrile et/ou l’infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les
patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait
être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein
pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée
7
ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir
rubrique 4.2 et 4.8).
Réactions gastro-intestinales
Une précaution est recommandée pour les patients présentant une neutropénie, particulièrement à
risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu
durant le premier ou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites peuvent se
développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premier jour de la survenue. Les patients doivent
être étroitement surveillés en raison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale
grave (cf. paragraphes 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité,
particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent
survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le
matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Les
manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne
justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension
sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et
l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients
ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé
une réaction d’hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction
d’hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d’hypersensibilité plus sévères. Ces patients
doivent être surveillés étroitement lors de l’initiation d’un traitement par le docétaxel.
Réactions cutanées
Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds),
accompagnés d’œdème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que
des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du
traitement par le docétaxel ont été rapportés (cf. paragraphe 4.2).
Des effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes
de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs
de ces réactions apparaissent, l’interruption du docétaxel doit être considérée.
Rétention liquidienne
Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu’épanchement pleural, épanchement
cardiaque et ascite devront être particulièrement surveillés.
Affections respiratoires
Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois
d’évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des
patients traités de manière concomitante par radiothérapie.
En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place
une surveillance étroite, d’effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est
recommandé d’interrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissement d’un diagnostic. Le
recours précose aux soins de support peut contribuer à l’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice
de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.
8
Patients avec insuffisance hépatique
Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m
2
en monothérapie et présentant des taux de
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de
phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables
sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent
être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En
conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction
hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m
2
et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en
début de traitement et avant chaque cure (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la
LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut
être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5 fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Patients avec insuffisance rénale
Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par
docétaxel.
Système nerveux
L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf. paragraphe
4.2).
Toxicité cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec
du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou
épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (cf. paragraphe 4.8).
Quand les patientes sont susceptibles d’être traitées par le docétaxel en association avec le
trastuzumab, elles doivent bénéficier d’une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction
cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre
d’identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de
détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (parfois d’issue
fatale) ont été rapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements
tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section 4.8).
Une évaluation cardiaque préalable à la mise en oeuvre du traitement par docétaxel est recommandée.
Affections oculaires
Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.
Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et
complet. En cas de diagnostic d’OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement
approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
9
Cancers secondaires
Des cancers secondaires ont été rapportés lors de l’association de docétaxel avec des traitements
anticancéreux connus pour être associés à des cancers secondaires.
Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome
non hodgkinien) pourraient survenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant le
docétaxel.
Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires (voir rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le second cycle
(voir rubrique 4.8). Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une la
fonction rénale altérée, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent être
étroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitement des taux d’acide urique
élevés sont recommandés avant l’initiation du traitement.
Divers
Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de
traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique
4.6).
L’administration concomitante du docétaxel et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières pour l’utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein
Neutropénie compliquée
Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une
neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être
envisagées (cf. paragraphe 4.2).
Effets gastro-intestinaux
Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans
neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale sévère et
doivent être évalués et traités rapidement.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive
pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un
cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC était
plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis
Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’était pas
statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport
bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été
complètement démontré par l’analyse finale (cf. paragraphe 5.1.).
Personnes âgées
Précautions pour l’utilisation en traitement adjuvant dans le cancer du sein
10
Il existe des données limitées disponibles sur l’utilisation du docétaxel en association avec la
doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.
Précautions pour l’ultilisation dans le cancer de la prostate métastatique resistant à la castration
Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327) sur les 333 patients traités avec docétaxel
toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de
75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d’incidence
d’altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d’au moins 10% chez les patients
âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.
Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au
médicament étaient supérieurs d’au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés
chez les sujets de moins de 65 ans.
Précautions pour l’utilisation dans le cancer de la prostate métastatique hormone-sensible
Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE), sur les 545
patients traités par docétaxel toutes les 3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient
âgés de 75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactions d’hypersensibilité, de
neutropénie, d’anémie, de rétention hydrique, de dyspnée, et de modifications des ongles chez les
patients
≥
65 ans que chez les patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquence
n’a atteint 10% de différence par rapport au bras contrôle. Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les
cas de neutropénie, d’anémie, de diarrhée, de dyspnée ou d’infection des voies aériennes supérieures
ont été rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).
Précautions pour l’utilisation dans l’adénocarcinome gastrique
Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient
âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidence des effets indésirables
graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets
indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d’au
moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus
jeunes.
Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l’objet d’une surveillance attentive.
Excipients
Ce médicament contient 13% (m/m) d’éthanol à 95% v/v (alcool), c.-à-d. jusqu’à 252 mg d’éthanol à
95% v/v par flacon de solvant, équivalent à 6 ml de bière ou 2,6 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d’alcoolisme.
A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à
haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie.
Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Des études
in vitro
ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration
concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de
manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et
l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de
ces composés du fait de la possibilité d’interactions significatives.
En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables liés au docétaxel
peut s’accroître, conséquence d’une réduction du métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un
11
inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,
néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée,
une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être
appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-
administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une
diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients
atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la
prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la
prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles
in vivo
du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées
formellement, les interactions
in vitro
avec des agents fortement liés aux protéines, comme
l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le
sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré
une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine
est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en
monothérapie.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur l’utilisation du docetaxel chez la femme enceinte n’est disponible. Le
docétaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le
rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux
quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré
au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.
Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomber enceinte et informer
immédiatement le médecin si cela arrivait.
Allaitement
Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas
connu. Par conséquent, étant donné le risque potentiel d’effets indésirables chez le nourrisson,
l’allaitement devra être interrompu pendant la durée du traitement par le docétaxel.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Fertilité
Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité
masculine (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement
et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le
traitement.
12
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La
quantité d’alcool contenue dans ce médicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la
capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients
doivent être avertis de l’impact potentiel de la quantité d’alcool et des effets secondaires du
médicament sur l’aptitude à conduire ou utiliser des machines, et doivent être conseillés de ne pas
conduire ou utiliser des machines s’ils ressentent ces effets secondaires durant le traitement.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications
Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à
l’administration de docétaxel ont été rapportées chez :
•
1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en
monothérapie.
•
258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.
•
406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.
•
92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.
•
255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.
•
332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la
prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont
présentés).
•
1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant
reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par
docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables
cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association à la prednisone ou la
prednisolone et un ADT.
Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ;
grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont
définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ;
rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’utilisation du docétaxel en
monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi
que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm
3
) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées,
vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.
La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l’association avec d’autres
cytotoxiques.
Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés
dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40% vs.
31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l’association avec le
trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.
13
Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5%)
dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d’un
traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).
Pour l’association à l’ADT et à la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets
indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence d’au
moins 2% supérieure dans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sont
présentés et gradés selon l’échelle CTCAE.
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :
Affections du système immunitaire :
Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début
d’une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus
fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de
constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions
intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème
généralisé (cf. paragraphe 4.4).
Affections du système nerveux :
L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf. paragraphes
4.2 et 4.4).
Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou
des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement
caractérisées par une faiblesse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme
légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées
principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais
également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces
éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des
symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation, conduisant rarement à
l’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment
rapportés (cf. paragraphes 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou
une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une
hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une
extravasation et une tuméfaction de la veine.
La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, un
épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème
périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une
prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (cf.
paragraphe 4.4).
14
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en monothérapie
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Infections (G3/4: 5,7%;
incluant septicémie et
pneumonie, d’évolution
fatale dans 1,7% des
cas)
Neutropénie (G4:
76,4%);
Anémie (G3/4: 8,9%);
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (G3/4:
5,3%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
périphérique
(G3: 4,1%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
4%) ;
Dysgueusie (sévère
0,07%)
Fréquent
Peu fréquent
Infection associée à une
neutropénie de grade 4
(G3/4: 4,6%)
Thrombopénie (G4:
0,2%)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Dyspnée (sévère :
2,7%)
Stomatite (G3/4: 5,3%);
Diarrhée (G3/4: 4%);
Nausées (G3/4: 4%);
Vomissements (G3/4:
3%)
Arythmie (G3/4: 0,7%)
Hypotension;
Hypertension;
Hémorragie
Insuffisance cardiaque
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Réactions cutanées
(G3/4: 5,9%);
Altération des ongles
(sévère : 2,6%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 1,4%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Rétention hydrique
anomalies au site
(sévère: 6,5%);
d’administration
Asthénie (sévère:
11,2%);
Douleurs
Constipation (sévère:
0,2%); Douleur
abdominale (sévère:
1%);
Hémorragies gastro-
intestinales (sévère:
0,3%)
Œsophagite (sévère:
0,4%)
Arthralgie
Réaction au site
d’injection;
Douleur thoracique
d’origine non cardiaque
(sévère: 0,4%)
15
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Investigations
Fréquent
Peu fréquent
Elévation de la
bilirubine (G3/4 <5%);
Elévation des
phosphatases alcalines
(G3/4 <4%);
Elévation des ASAT
(G3/4 <3%);
Elévation des ALAT
(G3/4 <2%)
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
monothérapie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.
Affections du système nerveux :
Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations
neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces
effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73% des réactions cutanées ont été
réversibles dans les 21 jours.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à
1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).
L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane :
818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas
reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez
certains patients pendant les premiers cycles de traitement.
16
Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour TAXOTERE
75 mg/m² en monothérapie
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Très fréquent
Fréquent
Infections et infestations
Infections (G3/4: 5%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G4: 54,2%);
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10,8%);
Thrombopénie (G4: 1,7%)
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections du système nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 0,8%)
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 3,3%);
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomissements (G3/4: 0,8%);
Diarrhée (G3/4: 1,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
sous-cutané
Réactions cutanées (G3/4: 0,8%)
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies Asthénie (sévère : 12,4%);
au site d’administration
Rétention hydrique (sévère:
0,8%);
Douleurs
Investigations
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (jamais sévère)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 2,5%)
Arythmie (jamais sévère);
Hypotension
Constipation
Altération des ongles
(sévère : 0,8%)
Myalgie
Elévation de la bilirubine
(G3/4 <2%)
17
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la doxorubicine
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Infection (G3/4: 7,8%)
Neutropénie (G4:
91,7%); Anémie (G3/4:
9,4%);
Neutropénie fébrile;
Thrombopénie (G4:
0,8%)
Fréquent
Peu fréquent
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Hypersensibilité (G3/4:
1,2%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3: 0,4%) périphérique (G3/4:
0,4%)
Insuffisance cardiaque;
Arythmie (jamais
sévère)
Nausées (G3/4: 5%);
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrhée (G3/4: 6,2%);
Vomissements (G3/4:
5%); Constipation
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère: 0,4%);
Réactions cutanées
(jamais sévères)
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
anomalies au site
8,1%);
d’administration
Rétention hydrique
(sévère: 1.2%);
Douleurs
Investigations
Hypotension
Myalgie
Réactions au site
d’injection
Augmentation de la
bilirubine (G3/4<2,5%);
Augmentation des
phosphatases alcalines
(G3/4<2,5%)
Augmentation des
ASAT (G3/4<1%);
Augmentation des
ALAT (G3/4<1%)
18
Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Infection (G3/4: 5,7%)
Neutropénie (G4:
Neutropénie fébrile
51,5%); Anémie (G3/4:
6,9%);
Thrombopénie
(G4:0,5%)
Hypersensibilité (G3/4:
2,5%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
périphérique (G3:
3,7%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
2%)
Fréquent
Peu fréquent
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Nausées (G3/4: 9,6%);
Vomissements (G3/4:
7,6%); Diarrhée (G3/4:
6,4 %); Stomatite
(G3/4: 2%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère : 0,7%);
Réactions cutanées
(G3/4: 0,2%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère: 0,5%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
anomalies au site
9,9%);
d’administration
Rétention hydrique
(sévère: 0,7%);
Fièvre (G3/4: 1,2%)
Investigations
Arythmie (G3/4: 0,7%)
Hypotension (G3/4:
0,7%)
Constipation
Insuffisance cardiaque
Réactions au site
d’injection;
Douleurs
Augmentation de la
bilirubine (G3/4: 2,1%);
Augmentation des
ALAT (G3/4 : 1,3%)
Augmentation des
ASAT (G3/4 : 0,5%);
Augmentation des
phosphatases alcalines
(G3/4 : 0,3%)
19
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en association
avec le trastuzumab
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Très fréquent
Fréquent
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
système lymphatique
Neutropénie fébrile (incluant la
neutropénie associée à de la
fièvre et à l’utilisation
d’antibiotiques) ou neutropénie
avec sepsis
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections psychiatriques
Insomnie
Affections du système nerveux
Paresthésie; Céphalée;
Dysgueusie; Hypoesthésie
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement ;
Conjonctivite
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Lymphoedème
Affections respiratoires,
Epistaxis; Douleurs pharyngo-
thoraciques et médiastinales
laryngée; Rhinopharyngite;
Dyspnée;
Toux; Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Nausées; Diarrhée;
Vomissements; Constipation;
Stomatite; Dyspepsie; Douleurs
abdominales
Affections de la peau et du tissu Alopécie; Erythème; Rash;
sous-cutané
Altération des ongles
Affections musculo-
Myalgie; Arthralgie; Douleurs
squelettiques et systémiques
des extrémités; Douleurs
osseuses, Douleurs dorsales
Troubles généraux et anomalies Asthénie; Œdème périphérique;
au site d’administration
Fièvre; Fatigue; Inflammation
des muqueuses; Douleurs;
syndrome pseudo-grippal;
Douleur thoracique; Frissons
Investigations
Augmentation du poids
Insuffisance cardiaque
Léthargie
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
association avec le trastuzumab
Affections cardiaques :
Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du
docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patientes ayant reçu du docétaxel seul.
Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une
anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab
et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs.22%, selon les
critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule
sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une
neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/
20
neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en
association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la capécitabine
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Neutropénie (G3/4: 63%);
Anémie (G3/4: 10%)
Anorexie (G3/4: 1%);
Diminution de l’appétit
Dysgueusie (G3/4: <1%);
Paresthésie (G3/4: <1%)
Augmentation du larmoiement
Douleurs pharyngo-laryngées
(G3/4: 2%)
Stomatite (G3/4: 18%);
Diarrhée (G3/4: 14%);
Nausées (G3/4: 6%);
Vomissements(G3/4: 4%);
Constipation (G3/4: 1%);
Douleurs abdominales (G3/4:
2%); Dyspepsie
Syndrome main-pieds (G3/4:
24%) ;
Alopécie (G3/4: 6%);
Altération des ongles (G3/4: 2%)
Myalgie (G3/4: 2%);
Arthralgie (G3/4: 1%)
Asthénie (G3/4: 3%);
Fièvre (G3/4: 1%);
Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);
Œdème périphérique (G3/4:
1%);
Très fréquent
Fréquent
Candidoses buccales (G3/4:
<1%)
Thrombopénie (G3/4: 3%)
Déshydratation (G3/4: 2%)
Vertiges ;
Céphalées (G3/4: <1%);
Neuropathie périphérique
Dyspnée (G3/4: 1%);
Toux (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Douleurs épigastriques;
Sécheresse de la bouche
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Dermatites;
Eruption érythémateuse (G3/4:
<1%); Décoloration des ongles;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Douleurs des extrémités (G3/4:
<1%);
Douleurs dorsales (G3/4: 1%);
Léthargie;
Douleurs
Investigations
Diminution du poids;
Augmentation de la bilirubine
(G3/4 : 9%)
21
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration pour
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 2,4%);
Diarrhée (G3/4: 1,2%);
Stomatite/Pharyngite (G3/4:
0,9%);
Vomissements (G3/4: 1,2%)
Alopécie;
Altération des ongles (jamais
sévère)
Fatigue (G3/4: 3,9%);
Rétention hydrique
(sévère : 0,6%)
Très fréquent
Infection (G3/4: 3,3%)
Neutropénie (G3/4: 32%);
Anémie (G3/4: 4,9%)
Anorexie (G3/4: 0,6%)
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 1,2%);
Dysgueusie (G3/4: 0%)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 0%)
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0,6%)
Diminution de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspnée (G3/4: 0,6%);
Toux (G3/4: 0%)
Fréquent
Thrombopénie; (G3/4: 0,6%);
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Eruption avec desquamation
(G3/4: 0,3%)
Arthralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou le
cancer de la prostate métastatique hormonosensible pour TAXOTERE 75 mg/m² en association à la
prednisone ou la prednisolone et à un ADT (étude STAMPEDE)
Base de données MeDRA
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d’organe
Affections hématologiques et Neutropénie (G3-4: 12 %)
Anémie
du système lymphatique
Neutroénie fébrile (G3-4: 15%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3-4: 1%)
immunitaire
Affections endocriniennes
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Diabète (G3-4: 1%)
Anorexie
22
Base de données MeDRA
des classes de système
d’organe
Affections psychiatriques
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastrointestinales
Très fréquent
Insomnie (G3: 1%)
Neuropathie sensitive
périphérique
(≥G3: 2%)
a
Céphalées
Vertiges
Fréquent
Vision troule
Hypotension (G3: 0%)
Dyspnée (G3: 1%)
Toux (G3: 0%)
Infection des voies aériennes
supérieures (G3: 1%)
Diarrhée (G3: 3%)
Stomatite (G3: 0%)
Constipation (G3: 0%)
Nausées (G3: 1%)
Dyspepsie
Douleur abdominal (G3: 0%)
Flatulences
Alopécie (G3: 3%)
a
Altération des ongles (G3: 1%)
Myalgie
Léthargie (G3-4: 2%)
Syndrôme pseudo-grippal (G3:
0%)
Asthénie (G3: 0%)
Rétention hydrique
Fièvre (G3: 1%)
Candidose orale
Hypocalcémie (G3: 0%)
Hypophosphatémie (G3-4: 1%)
Hypokaliémie (G3: 0%)
Pharyngite (G3: 0%)
Vomissements (G3: 1%)
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
a
Eruption cutanée
étude GETUG AFU15
23
Tableau des effets indésirables pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE 75 mg/m² en association
avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) –
données poolées
Base de données
Très fréquent
Fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
Infection (G3/4: 2,4%);
infestations
Infection neutropénique
(G3/4 : 2,6%).
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Anémie (G3/4: 3%);
Neutropénie (G3/4:
59,2%); Thrombopénie
(G3/4: 1,6%);
Neutropénie fébrile
(G3/4 : non déterminé)
Anorexie (G3/4: 1,5%)
Dysgueusie (G3/4:
0.6%);
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
<0,1%)
Conjonctivite (G3/4:
<0,1%)
Peu fréquent
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Hypersensibilité (G3/4:
0,6%)
Neuropathie motrice
périphérique
(G3/4: 0%);
Larmoiement (G3/4:
<0,1%);
Arythmie (G3/4: 0,2%);
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Syncope (G3/4: 0%)
Neurotoxicité (G3/4 :
0%)
Somnolence (G3/4 :
0%)
Vasodilatation (G3/4:
0,5%);
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5,0%); Douleurs abdominales
intestinales
Stomatite (G3/4: 6,0%); (G3/4: 0,4%)
Vomissements (G3/4:
4,2%); Diarrhées (G3/4:
3,4%);
Constipation (G3/4:
0,5%)
Affections de la peau et Alopécie (persistante:
du tissu sous-cutané
<3%);
Toxicité cutanée (G3/4:
0,6%);
Altération des ongles
(G3/4: 0,4%)
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
squelettiques et
Arthralgie (G3/4: 0,2%)
systémiques
24
Hypotension (G3/4:
0%)
Phlébite (G3/4: 0%)
Toux (G3/4: 0%)
Lymphoedème (G3/4:
0%)
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Aménorrhée (G3/4: non
déterminé);
Asthénie (G3/4:
10,0%);
Fièvre (G3/4: non
déterminé);
Œdème périphérique
(G3/4: 0,2%)
Fréquent
Peu fréquent
Investigations
Prise de poids (G3/4:
0%)
Perte de poids ((G3/4:
0,2%);
Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)
Affections du système nerveux :
Dans l’étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sont apparues pendant la période de
traitement et ont persisté pendant la période de suivi chez 84 patientes (11,3%) dans le bras TAC et
chez 15 patientes (2%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de
suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 10 patientes (1,3%) dans le
bras TAC et chez 2 patientes (0,3%) dans le bras FAC.
Dans l’étude GEICAM9805, des neuropathies sensitives périphériques qui étaient apparues pendant la
période de traitement ont persisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9%) dans le bras
TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, (temps médian de
période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 3
patientes (0,6%) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections cardiaques :
Dans l’étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%)
présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été
diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l’exception
d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont
décédées à cause d’une insuffisance cardiaque.
Dans l’étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras
FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la
période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente ne
présentait d’insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC, et 1 patiente dans le bras TAC est
décédée à cause d’une cardiomyopathie dilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez
une 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Dans l’étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après
la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC (92,3%) et chez 645 des 736 patientes
FAC (87,6%).
A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 8 ans), l’alopécie persistait
chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).
Dans l’étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période de traitement ont persisté
pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%)
dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la
25
période de suivi chez 42 patientes (7,9%) dans le bras TAC et chez 30 patientes (5,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l’alopécie
persistait chez 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Dans l’étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744
patientes TAC (27.2%) et 125 des 736 patientes FAC (17,0%). L’aménorrhée persistait à la fin de la
période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans) chez 121 des 744 patientes TAC (16,3%)
et 86 patientes FAC (11,7%).
Dans l’étude GEICAM9805, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persitant
pendant la période de suivi, ont perduré chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes
(1,0%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans
et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3%) dans le bras TAC, et chez 4 patientes
(0 ,8) dans le bras FAC.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Dans l’étude TAX316, un œdème périphérique survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été observé chez 119 patientes TAC sur
744 (16,0%) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1%). A la fin de la période de suivi (temps médian
réel de période de suivi de 8 ans), un œdème périphérique persistait chez 19 patientes TAC (2,6%) et 4
patientes FAC (0,5%).
Dans l’étude TAX316, des lymphœdèmes qui se sont développés pendant la période de traitement et
qui persistaient pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11
des 744 patientes TAC (1,5%) et 1 des 736 patientes FAC (0,1%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphœdème persistait chez 6 patientes TAC
(0,8%) et 1 patiente FAC (0,1%).
Dans l’étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période de traitement et persistant pendant la
période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras
TAC (31,7%) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de suivi de 8 ans), l’asthénie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et 16
patientes FAC (2,2%).
Dans l’étude GEICAM 9805, des œdèmes périphériques qui se sont développés pendant la période de
traitement, ont persisté pendant la période de suivi chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC et chez 2
patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi
de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dans le bras TAC n’avait développé d’œdème périphérique
et un œdème périphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC. Un lymphœdème
étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendant la période de suivi chez 5 patientes
(0,9%) dans le bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,
un lymphœdème avait persisté chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%)
dans le bras FAC.
Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayant persisté pendant la période de
suivi a perduré chez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi, l’asthénie persistait chez 2 patientes (0,4%) dans le bras TAC, et
chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC.
Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique
Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX316, une leucémie aigüe a été rapportée chez 3 des 744
patientes TAC (0,4%) et chez 1 des 736 patientes FAC (0,1%). Une patiente TAC (0,1%) et 1 patiente
FAC (0,1%) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant la période de suivi (temps
médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur
744 (0,3%) et 1 patiente FAC sur 736 (0,1%).
Après un suivi de 10 ans dans l’étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë
26
dans le bras TAC (0,2%). Aucun cas n’a été rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun
syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.
Complications neutropéniques
Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles
et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par
G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC –
Etude GEICAM.
Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans
prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).
Sans prophylaxie
primaire par G-CSF
(n=111)
n(%)
Neutropénie (Grade 4)
Neutropénie fébrile
Infection neutropénique
Infection neutropénique
(Grade 3-4)
104 (93,7)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
Avec prophylaxie
primaire par G-CSF
(n=421)
n(%)
135 (32,1)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
27
Tableau des effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Très fréquent
Fréquent
Infection neutropénique;
Infection (G3/4: 11,7%)
Affections hématologiques et du Anémie (G3/4: 20,9%);
système lymphatique
Neutropénie (G3/4: 83,2%);
Thrombopénie (G3/4: 8,8%);
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 11,7%)
nutrition
Affections du système nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 8,7%)
Affections oculaires
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections gastro-intestinales
Diarrhée (G3/4: 19,7%);
Nausées (G3/4: 16%);
Stomatite (G3/4: 23,7%);
Vomissements (G3/4: 14,3%)
Alopécie (G3/4: 4,0%)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Léthargie (G3/4: 19,0%);
Fièvre (G3/4: 2,3%);
Rétention hydrique
(sévère/menaçant le pronostic
vital: 1%)
Vertiges (G3/4: 2,3%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,3%)
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0%)
Troubles de l’audition (G3/4:
0%)
Arythmie (G3/4: 1,0%)
Constipation (G3/4: 1.0 %);
Douleurs gastro-intestinales
(G3/4: 1,0%);
Œsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4: 0,7%)
Rash, démangeaison (G3/4:
0,7%);
Altération des ongles (G3/4:
0,7%);
Desquamation (G3/4: 0%)
Description de certains effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5%
des patients sans tenir compte de l’utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie
secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et
l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du
G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n’ayant pas reçu de G-CSF (cf. paragraphe
4.2).
28
Tableau des effets indésirables dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures pour
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Fréquent
Peu fréquent
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et infestations Infections (G3/4: 6,3%) ;
Infections
neutropéniques
Tumeurs bénignes et
malignes (incluant
kystes et polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
hématologiques et du
76,3%) ;
système lymphatique
Anémie (G3/4: 9,2%) ;
Thrombopénie (G3/4:
5,2%)
Affections du système
immunitaire
Troubles du
Anorexie (G3/4 : 0,6%)
métabolisme et de la
nutrition
Affection du système
Dysgueusie/Parosmie ;
nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
0,6%)
Affections oculaires
Affections de l’oreille et
du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Nausées (G3/4: 0,6%) ;
Stomatite (G3/4: 4,0%) ;
Diarrhées (G3/4: 2,9%) ;
Vomissements (G3/4:
0,6%)
Alopécie (G3/4: 10,9%)
Douleur cancéreuse
(G3/4: 0,6%)
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (jamais
sévère)
Vertige
Augmentation du
larmoiement ;
Conjonctivite
Troubles de l’audition
Ischémie myocardique
Arythmie (G3/4:
(G3/4: 1,7%)
0,6%)
Troubles veineux (G3/4 :
0,6%)
Constipation ;
Œsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4 :
0,6%) ; Douleur
abdominale ; Dyspepsie ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4: 0,6%)
Rash avec prurit ;
Peau sèche ;
Desquamation (G3/4:
0,6%)
Myalgies (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Léthargie (G3/4 : 3,4%) ;
Fièvre (G3/4: 0,6%) ;
Rétention hydrique ;
Œdème
29
Investigations
•
Augmentation du poids
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Très fréquent
Infection (G3/4: 3,6%)
Fréquent
Infection avec
neutropénie
Douleur cancéreuse
(G3/4: 1,2%)
Peu fréquent
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Tumeurs bénignes,
malignes et non précisé
(incluant kystes et
polypes)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Neutropénie (G3/4:
83,5%); anémie (G3/4 :
12,4%); thrombopénie
(G3/4: 4,0%) ;
Neutropénie fébrile
Anorexie (G3/4:
12,0%)
Dysgueusie/parosmie
(G3/4: 0,4%);
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4 :
1,2%)
Trouble de l’audition
(G3/4: 1,2%)
Nausées (G3/4:
13,9%);
Stomatite (G3/4:
20,7%);
Vomissements (G3/4:
8,4%);
Diarrhées (G3/4:
6,8%);
Oesophagite/dysphagie
/ odynophagie (G3/4:
12,0%);
Constipation (G3/4 :
0,4%)
Alopécie (G3/4 :
4,0%) ;
Rash avec prurit
Vertiges (G3/4: 2,0%) ;
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4 :
0,4%)
Augmentation du
larmoiement
Arythmie (G3/4: 2,0%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%) ;
Douleurs gastro-
intestinales (G3/4 :
1,2%) ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4:
0,4%)
Hypersensibilité
Affections oculaires
Affections de l’oreille
et du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Conjonctivite
Ischémie myocardique
Troubles veineux
Affections de la peau et
du tissu sous-cutanée
Affections musqulo-
squelettiques et
systémiques
Peau sèche ;
Desquamation
Myalgies (G3/4: 0,4%)
30
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Léthargie (G3/4:
4,0%) ;
Fièvre (G3/4: 3,6%) ;
Rétention hydrique
(G3/4: 1,2%) ;
Oedèmes (G3/4: 1,2%)
Perte de poids
Fréquent
Peu fréquent
Investigations
Augmentation du poids
Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome non hodgkinien, ont été
rapportés avec le docétaxel lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres traitements anticancéreux
connus pour être associés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome
myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les études cliniques pivotales dans le cancer
du sein avec le schéma posologique TAC.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Une myelosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance
multiviscérale, ont été rapportés.
Affections du système immunitaire :
Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.
Des réactions d’hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez
des patients ayant auparavant développé des réactions d’hypersensibilité au paclitaxel.
Affections du système nerveux :
De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de
l’administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du
médicament.
Affections oculaires :
De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant
typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d’hypersensibilité
ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement,
avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été
rapportés. Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par
docétaxel.
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.
Affections cardiaques :
De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (fréquence non
déterminée), parfois d’issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le docetaxel en
associations avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le
cyclophosphamide.
Affections vasculaires :
Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.
31
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
:
De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire d’évolution
parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les
patients recevant une radiothérapie concomitante.
Affections gastro-intestinales :
De rares cas d’entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites
neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux incluant des
entérocolites et des perforations intestinales. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été
rapportés.
Affections hépatobiliaires :
De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des
atteintes hépatiques pré-existantes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe et des
effets indésirables cutanés sévères tels qu’un un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET) et et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été
rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées
par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie permanente
(fréquence indéterminée) ont été rapportés.
Affections rénales et urinaires
Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés.
Dans environ 20% de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aiguë tels
qu’une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-
intestinaux.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.
Réaction de rappel au niveau du site d’injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au
niveau d’un précédent site d’extravasation de docétaxel ont été observés au décours d’une
administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).
Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou
d’hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés, le
plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie,
une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement associées à des troubles
gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Des cas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement
fatals, ont été rapportés (fréquence indéterminée).
Troubles musculosquelettiques
Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquence indéterminée).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
32
4.9
Surdosage
Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par
le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de
surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables
pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un surdosage se traduiraient par une
myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du
G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D’autres mesures
symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés Pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD 02
Mécanisme d’action
Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en
microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la
tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
In vitro,
le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux
fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Effets pharmacodynamiques
Le docétaxel s’est révélé cytotoxique
in vitro
sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et
humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais
clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations
élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur
beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine
p
codée par le gène
de multirésistance.
In vivo,
l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et
les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées,
d’origine murine ou humaine.
Efficacité et tolérance cliniques
Cancer du sein
TAXOTERE en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant
Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)
L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein
opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou
égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après
stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été
randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de
doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie
par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements
ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxela été administré en perfusion
d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du
G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie
compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du
bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois
33
par jour pendant 10 jours, en commençant le 5
ème
jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux
estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une
radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres
participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.
Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire
a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse
intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a
permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient
fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d’évènements de SSM ou patientes perdues du vue).
La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le
critère secondaire d’efficacité.
Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans maladie
significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence
des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a
été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice
observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif
en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec
au moins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré à l’analyse finale.
Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé
à FAC.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés.
Sous-groupe de
patientes
No de ganglions
envahis
Total
Nombre
de
patientes
745
Survie sans maladie
Risque
IC 95%
p=
Relatif*
Survie globale
Risque
IC 95%
Relatif*
p=
0,68-
0,0043
0,74
0,61-
0,0020
0,93
0,90
1-3
467
0,72
0,58-
0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,91
0,82
4+
278
0,87
0,70-
0,2290
0,87
0,67-
0,2746
1,09
1,12
*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans rechute et une survie
globale plus longue que FAC.
0,80
34
Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une
chimiothérapie (GEICAM 9805)
L’utilisation de TAXOTERE dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein
opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s’appuie sur les données
d’une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit
TAXOTERE 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de
cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par
500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces
patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement
ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille
tumorale>2cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age
<35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.
TAXOTERE a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés
en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a
été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L’incidence des
neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez
les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu
20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon
les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3%
des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.
Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L’analyse primaire a été menée
lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois).
L’analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10
ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu’elles aient eu un évènement de SSM ou
qu’elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère
principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.
Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été
démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une
réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68,
95% IC (0,49-0,93), p=0,01).
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC,
(0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives mais étaient
encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.
Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec
une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC
(hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n’a pas
montré de différence significative dans les 2 groupes.
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-
1,32)).
Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de
suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.
Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.
35
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés dans l’analyse primaire (au temps médian de suivi de 77
mois) (voir tableau ci-dessous) :
Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein
sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)
Sous-groupe de
Nombre de patientes
Survie sans maladie
patientes
dans le groupe TAC
Hazard ratio*
95% IC
Globale
539
0,68
0,49-0,93
Age Catégorie1
<50ans
260
0,67
0,43-1,05
>50ans
279
0,67
0,43-1,05
Age Catégorie2
<35ans
42
0,31
0,11-0,89
>35ans
497
0,73
0,52-1,01
Statut des récepteurs
hormonaux
195
0,7
0,45-1,1
Négatif
Positif
344
0,62
0,4-0,97
Taille tumorale
<2cm
285
0,69
0,43-1,1
>2cm
254
0,68
0,45-1,04
Grade histologique
Grade 1 (inclus grade
64
0,79
0,24-2,6
non évalué)
Grade 2
216
0,77
0,46-1,3
Grade 3
259
0,59
0,39-0,9
Statut ménopause
Pré-ménopause
285
0,64
0,40-1
Post-ménopause
254
0,72
0,47-1,12
*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus
longue comparé à TAC.
Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères
d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 – (population en intention de traiter) ont été
réalisées et présentées ci-dessous :
TAC
FAC
Hazard ratio
(TAC/FAC)
Sous-groupes
(n=539)
(N=521)
(95% IC)
Valeur de p
Conformité à
l’indication d’une
chimiothérapie
a
Non
18/214
26/227
0.796 (0.434 -
0.4593
(8.4%)
(11.5%)
1.459)
Oui
48/325
69/294
0.606 (0.42 -
0.0072
(14.8%)
(23.5%)
0.877)
TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide
FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide
IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes
RP = récepteurs à la progestérone
a
RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm
Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.
TAXOTERE en monothérapie
36
Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de
cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un
agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le
docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les
3 semaines.
Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la
doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois
versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus
doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%,
p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).
Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que
15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque
(3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une
association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes
les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001), la survie sans
progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois,
p = 0,01)
Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui
observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).
Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en
monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de
449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en
perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont
été administrés toutes les trois semaines.
Sans modifier l’objectif primaire (taux de réponse global : 32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a
prolongé le temps médian jusqu’à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane
(15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),
Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie
(55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE en association à la doxorubicine
Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer
métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras
AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les
deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.
Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans
le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,4–42,1) dans le bras AT versus
31,9 semaines (IC 95%: 27,4–36,0) dans le bras AC.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras
AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95% : 52,8–65,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC95%: 39,8–53,2)
dans le bras AC.
Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une
neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection
(8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur
(2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le
bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque
37
sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG
≥20%
(13,1%
versus 6,1%), baisse absolue de FEVG
≥30%
(6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés
chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC
(1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).
Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable
pendant le traitement et la période de suivi.
TAXOTERE en association avec le trastuzumab
Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer
du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour
leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du
docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie
adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes
qu’elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude
pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été
l’immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c’est la Fluorescence in-situ Hybridation
(FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes
incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau
suivant :
Paramètres
docétaxel plus trastuzumab
1
n = 92
61%
(50-71)
docétaxel
n = 94
34%
(25-45)
Taux de réponse
(IC 95%)
Durée médiane de la réponse
(mois)
11,4
5,1
(IC 95%)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Temps médian jusqu’à
10.6
5.7
progression (mois)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
(IC 95%)
Durée médiane de survie
30,5
2
22,1
2
(mois)
(26,8-na)
(17,6-28,9)
(IC 95%)
“na” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.
1
Analyse de toute la population (en intention de traiter)
2
Médiane de survie estimée
TAXOTERE en association avec la capécitabine
Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de
docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cette étude,
255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m
2
de docétaxel en perfusion intraveineuse de
1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m
2
deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines,
suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le
docétaxel seul (100 mg/m
2
en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était
supérieure dans le bras avec l’association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était
de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la
population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association)
vs
29,7%
(docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association
docétaxel/capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours
(association)
vs
128 jours (docétaxel seul).
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
38
Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie
Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à
progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs
pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an
était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs
traitements palliatifs (16%).
L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01),
d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez
les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs
traitements palliatifs.
Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses
était de 26,1 semaines.
TAXOTERE en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie
antérieure
Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites
cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou
plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le
bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à
75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion
d’une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes toutes les
3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1, J 8, J 15 et
J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines.
Les données de survie, de temps médian jusqu’à progression et de taux de réponse sont présentées,
pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-dessous :
TCis
n = 408
11,3
46
21
22,0
31,6
VCis
n = 404
10,1
41
14
23,0
24,5
Analyse statistique
Survie globale
(objectif primaire) :
Survie médiane (mois)
Taux de Survie à 1 an (%)
Taux de Survie à 2 ans (%)
Temps médian jusqu’à progression
(semaines)
Taux de réponse global (%)
Risque relatif : 1,122
[IC97,2% : 0,937 ; 1,342]*
Différence entre les traitements : 5,4%
[IC95% : -1,1 ; 12,0]
Différence entre les traitements : 6,2%
[IC95% : 0,2 ; 12,3]
Risque relatif : 1,032
[IC95% : 0,876 ; 1,216]
Différence entre les traitements : 7,1%
[IC95% : 0,7 ; 13,5]
*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la
maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.
Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie
évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements
de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs
primaires.
L’association docétaxel-Carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme
d’efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.
Cancer de la prostate
39
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La tolérance et l’efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les
patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lors
d’une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de 1006 patients avec un
score de Karnofsky
≥60
ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :
•
Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
•
Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d’une semaine de
repos pendant 5 cycles.
•
Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à
raison de 5 mg deux fois par jour.
Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du
docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la
mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas
été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d’efficacité pour les bras
TAXOTERE comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Critères
docétaxel
toutes les 3
semaines
335
18,9
(17,0 – 21,2)
0,761
(0,619 – 0,936)
0,0094
291
45,4
(39,5 – 51,3)
0,0005
153
34,6
(27,1 – 42,7)
0,0107
docétaxel
toutes les
semaines
334
17,4
(15,7 – 19,0)
0,912
(0,747 – 1, 113)
0,3624
282
47,9
(41,9 – 53,9)
< 0,0001
154
31,2
(24,0 – 39,1)
0,0798
134
8,2
(4,2 – 14,2)
0,5853
Mitoxantrone toutes
les trois semaines
337
16,5
(14,4 – 18,6)
--
--
--
300
31,7
(26,4 – 37,3)
--
157
21,7
(15,5 – 28,9)
--
137
6,6
(3,0 – 12,1)
--
Nombre de patients
Survie médiane (mois)
IC 95%
Risque relatif
IC 95%
Valeur du p
†*
Nombre de patients
Taux de réponse du PSA** (%)
IC 95%
Valeur du p*
Nombre de patients
Taux de réponse à la douleur
(%)
IC 95%
Valeur du p*
Nombre de patients
141
Taux de réponse tumoral (%)
12,1
IC 95%
(7,2 – 18,6)
Valeur du p*
0,1112
†
test log rank stratifié
*Seuil de signification statistique = 0,0175
**PSA: antigène spécifique de la prostate
Etant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance
sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients
puissent bénéficier de ce schéma.
En termes de qualité de vie, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de
traitement.
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
Etude STAMPEDE
L’efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitement standard (ADT) chez les patients
avec un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique
hormono-sensible ont été évaluées lors d’une étude randomisée, multicentrique, multi-bras, multi-
40
stades, avec un design homogène de phase II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Au total, 1776 patients
masculins ont été randomisés dans les bras de traitements suivants :
•
Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles
•
Traitement standard seul
Le docetaxel était administré en association à la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de
5 mg deux fois par jour.
Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été
randomisés dans le bras docétaxel en association au traitement standard et 724 ont reçu le traitement
standard.
Chez ces patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était
significativement plus longue dans le groupe traité avec docétaxel que dans le groupe recevant le
traitement standard avec une survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel au
traitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62-0.92, p=0.005).
Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique dans le bras
docétaxel versus bras standard sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, et du traitement standard
chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)
Critère d’évaluation
Docétaxel + traitement
standard
362
62
51-73
Traitement standard seul
Nombre de patients atteints d’un
cancer de la prostate métastatique
Survie globale médiane (mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a
Médiane
de
Survie
sans
progression
b
(mois)
IC à 95%
724
43
40-48
0.76
(0.62-0.92)
0.005
20.4
16.8-25.2
12
9.6-12
Hazard ratio ajusté
0.66
IC à 95%
(0.57-0.76)
< 0.001
p
a
a
p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous les facteurs de stratification (à
l’exception du centre et du traitement hormonal prévu) et stratifié par phase de l’essai.
b
Survie sans progression: temps entre la randomisation et la caractérisation biochimique d’une
progression (définie par une augmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24
semaines et au dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ;
progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décès lié au
cancer de la prostate.
Etude CHAARTED
L’efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d’un traitement antiandrogénique (ADT)
ont été évaluées chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
dans une étude de phase III multicentrique (CHAARTED).Au total, 790 patients masculins ont été
41
randomisés dans les 2 groupes de traitements ci-dessous :
•
ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles
•
ADT seul
La survie médiane globale était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que
dans le groupe traité par ADT seul, avec une médiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en
ajoutant docetaxel à l’ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) = 0.47-0.80,
p=0.0003).
Les résultats d’efficaité du bras docétaxel versus bras contrôle sont résumés dans le tableau suivant :
Efficacité du docétaxel et de l’ADT dans le traitement de patients atteints d’un cancer de la prostate
métastatique hormone-sensible (CHAARTED)
Critère d’évaluation
Nombre de patients
Médiane de survie globale tous patients
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95% CI
p
a
Médiane de survie sans progression
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio adjusté
IC à 95%
p*
Réponse du PSA** à 6 mois – N(%)
p
a*
Réponse du PSA** à 12 months – N(%)
a*
Délai médian d’apparition de la resistance à la
castration du cancer
b
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a*
Délian median de progression clinique
c
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a*
Docétaxel +ADT
397
57.6
49.1-72.8
0.61
(0.47-0.80)
0.0003
19.8
16.7-22.8
0.60
0.51-0.72
P<0.0001
127 (32.0)
<0.0001
110 (27.7)
<0.0001
20.2
(17.2-23.6)
0.61
(0.51-0.72)
<0.0001
33.0
(27.3-41.2)
0.61
(0.50-0.75)
<0.0001
ADT seul
393
44.0
34.4-49.1
--
--
--
11.6
10.8-14.3
--
--
--
77 (19.6)
--
66 (16.8)
--
11.7
(10.8-14.7)
--
--
--
19.8
(17.9-22.8)
--
--
--
42
Critère d’évaluation
Docétaxel +ADT
ADT seul
a
Variable du délai d’apparition des évènements: test log-rank stratifié.
Variable du taux de réponse : test exact de Fisher
* p à valeur descriptive
** Réponse du
PSA
: Réponse de l’antigène spécifique de la prostate : PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2
dosage distants d’au moins 4 semaines
b
Délai d’apparition de la résistance à la castration du cancer de la prostate = temps depuis la
randomisation jusqu’à la progression du PSA ou progression clinique (c’est-à-dire croissance
symptomatique de métastases osseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de
l’investigateur) quel que soit celui survenant en premier.
c
Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu’à la progression clinique (c’est-à-
dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progressIon selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le
jugement de l’investigateur)
Adénocarcinome gastrique
L’étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l’efficacité du
docétaxel dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome
de la jonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie
métastatique.
Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :
-
docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;
-
cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.
La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.
Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF
comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.
Le critère principal de cette étude était le temps jusqu’à progression. La réduction du risque de
progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu’à progression significativement plus long
(p = 0,0004) en faveur du bras TCF.
La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF
avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le
tableau suivant :
Efficacité du docétaxel
dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique
43
Critères
Temps médian jusqu’à progression (mois)
(95% IC)
Risque relatif
(95% IC)
* valeur de p
Survie médiane (mois)
(95% IC)
Estimation à 2 ans (%)
Risque relatif
(95% IC)
*valeur de p
Taux de réponse global (RC+RP) (%)
valeur de p
Taux de progression de la maladie
*
test log rank stratifié
CF
n = 224
3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
9,2
8,6
(8,38-10,58) (7,16-9,46)
18,4
8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
36,7
25,4
0,0106
16,7
25,9
TCF
n = 221
5,6
(4,86-5,91)
Des analyses en sous groupe en fonction de l’âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du
bras TCF par rapport au bras CF.
Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la
différence en faveur du bras TCF n’est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du
bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18
ème
et le 30
ème
mois de suivi.
Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras
TCF.
Le temps écoulé jusqu’à détérioration définitive de 5% de l’état de santé global déterminé par le
questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à
l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans
le bras TCF par rapport bras CF.
Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de
phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant
un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras
docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m
2
suivi de cisplatine (P) 75 mg/m
2
suivi de 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m
2
/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3
semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse
au moins mineure (≥ 25% de réduction
de
la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a
pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une
radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans
les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100
mg/m
2
suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m
2
/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma
était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins
mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2
cycles.
Les patients dont la tumeur n’a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et
7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux
recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est
réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy–2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une
dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un
minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour
la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.
44
Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie.
Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par
voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5
ème
jour de chaque cycle ou équivalent.
La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue
dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois
respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.
La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport
au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de
mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures.
(Analyse en intention de traiter)
Critère d’évaluation
docétaxel + Cis + 5-FU
n = 177
11,4
Cis + 5-FU
n = 181
8,3
Médiane de survie sans
progression (mois)
(95% IC)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Risque relatif ajusté
0,70
(95% IC)
(0,55-0,89)
*valeur de p
0,0042
Médiane de survie (mois)
18,6
14,5
(95% IC)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,56-0,93)
** valeur de p
0,0128
Réponse objective à la
67,8
53,6
chimiothérapie (%)
(95% IC)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
*** valeur de p
0,006
Réponse objective au traitement
72,3
58,6
[chimiothérapie +/-
radiothérapie](%)
(95% IC)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***valeur de p
0,006
Durée médiane de réponse au
n = 128
n = 106
traitement [chimiothérapie +/-
15,7
11,7
radiothérapie (mois)
(95% IC)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,52-0,99)
**valeur de p
0,0457
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU
* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de
la tumeur primitive et le stade clinique T et N)
** Test Logrank
*** Test du Chi²
Paramètres de qualité de vie
Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de
santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l’EORTC QLQ C30)
Paramètres de bénéfices cliniques
Les paramètres de bénéfices cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS HN, spécifique
45
des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l’intelligibilité de la voix, la capacité de
manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par
rapport au bras PF.
Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus long
dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux
bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.
•
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au
cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501
patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude
incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible
probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d’organe. L’évaluation
de l’efficacité et de la tolérance s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une
préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du
docétaxel (T) 75 mg/m
2
en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m
2
administré
en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000
mg/m
2
/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3
semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie
devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les
patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m
2
à J1 en perfusion intraveineuse de
30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m
2
/jour en perfusion intraveineuse
continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les
patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie
(CRT) conformément au protocole (PF/CRT).
Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la
chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après
le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine
(AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un
maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant
un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une
dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à
tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une
prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, était
significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que
dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de
30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à
95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),
critère d’évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès
et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La
significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
46
Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde
localement avancé des VADS
(Analyse en intention de traiter)
Critère d’évaluation
Survie globale médiane (mois)
(95% IC)
Risque relatif
(95% IC)
*valeur de p
Médiane de survie sans
progression (mois)
(95% IC)
Docétaxel + Cis + 5-FU
N = 255
70,6
(49,0-NA)
Cis + 5-FU
N = 246
30,1
(20,9-51,5)
35,5
(19,3-NA)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
13,1
(10,6-20,2)
Risque relatif
0,71
(95% IC)
(0,56-0,90)
** valeur de p
0,004
Réponse objective à la
71,8
64,2
chimiothérapie (RC + RP) (%)
(65,8-77,2)
(57,9-70,2)
(95% IC)
*** valeur de p
0,070
Réponse objective au traitement
76,5
71,5
(RC + RP) [chimiothérapie +/-
(70,8-81,5)
(65,5-77,1)
chimioradiothérapie](%)
(95% IC)
***valeur de p
0,209
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile
* test du log-rank non ajusté
** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples
*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples
NA Non atteint
Population pédiatrique
L’Agence du Médicament Européenne a dérogé à l’obligation de soumettre les résultats des études
avec TAXOTERE dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le
cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des
voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins
différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l’utilisation dans les populations
pédiatriques).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après
administration d'une dose de 20 à 115 mg/m
2
, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est
indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn,
36 mn et 11,1 heures pour les phases
α,
ß et
γ,
respectivement. La phase tardive est due en partie à une
sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.
Distribution
Après administration d'une dose de 100 mg/m
2
, sous forme d'une perfusion d'une heure, la
concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de
47
4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre
étaient respectivement égales à 21 l/h/m
2
et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance
totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines
plasmatiques.
Elimination
Une étude portant sur le docétaxel marqué au C
14
a été menée chez trois sujets cancéreux. Le
docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme
oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale
correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la
radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de
métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles
quantités de produit inchangé.
Populations particulières
Age et sexe
Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres
pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des
essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge
ni du sexe.
Insuffisance hépatique
Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5
fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale
moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).
Rétention hydrique
La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à
modérée et il n’y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
Chimiothérapie associée
Doxorubicine
Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau
plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration.
Capecitabine
Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et
réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel
(C
max
et ASC) ni d’effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’ DFUR, un métabolite significatif
de la capecitabine.
Cisplatine
La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le
profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à
celui observé avec le cisplatine seul.
48
Cisplatine et 5-fluorouracile
L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des
tumeurs solides n’a pas montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.
Prednisone et dexamethasone
L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication
standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.
Prednisone
Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.
Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique
in
vitro
sur des cellules CHO K
1
ainsi que dans le test du micronoyau
in vivo
chez la souris. Ni le test
d’Ames ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène du
produit. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et
suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l’homme.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Flacon de solution à diluer :
Polysorbate 80
Acide citrique
Flacon de solvant :
Éthanol à 95%
Eau pour préparations injectables.
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
•
•
Durée de conservation
2 ans
Solution de prémélange : la solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être
utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité physico-chimique de cette
solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant
pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.
Solution à perfuser : la solution à perfuser doit être administrée dans les 4 heures à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C).
Précautions particulières de conservation
49
•
6.4
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C ou inférieure à 2°C.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Chaque barquette thermoformée contient :
•
un flacon unidose de solution à diluer et,
•
un flacon unidose de solvant.
Flacon de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer pour perfusion:
Flacon en verre (type I) incolore de 7 ml avec un bouchon recouvert d'une capsule verte.
Ce flacon contient 0,5 ml d’une solution de docétaxel à la concentration de 40 mg/ml dans du
polysorbate 80 (volume de remplissage: 24,4 mg/0,61 ml). Ce volume de remplissage a été établi
pendant le développement de TAXOTERE pour compenser les pertes liquidiennes pendant la
préparation du prémélange dues à la formation de mousse, à l'adhésion sur la paroi du flacon et au
"volume mort". Ce surremplissage permet d'assurer qu'après dilution avec la totalité du flacon de
solvant accompagnant le flacon de TAXOTERE que le volume minimal extractible de prémélange de
2 ml contient 10 mg/ml de docétaxel, ce qui correspond à la quantité indiquée de 20 mg/0,5 ml par
flacon.
Flacon de solvant :
Flacon en verre (type I) incolore de 7 ml avec un bouchon recouvert d'une capsule transparente.
Le flacon de solvant contient 1,5 ml d'une solution à 13% m/m d’une solution d'éthanol à 95% dans de
l'eau pour préparations injectables (volume de remplissage: 1,98 ml). L'ajout de la totalité du contenu
du flacon du solvant au flacon du TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer pour perfusion assure
au prémélange une concentration de 10 mg/ml en docétaxel.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
TAXOTERE est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L’emploi de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il
convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact
d'une muqueuse avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de
laver immédiatement la région souillée, à grande eau.
Préparation pour l’administration intraveineuse
a)
Préparation du prémélange de TAXOTERE (10 mg de docétaxel/ml)
Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le nombre requis de boîtes de TAXOTERE à
température ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.
Extraire de façon aseptique, à l’aide d’une seringue munie d’une aiguille, la totalité du contenu du
flacon de solvant pour TAXOTERE en retournant en partie le flacon.
Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de TAXOTERE correspondant.
50
Sortir l’aiguille et la seringue et mélanger manuellement par renversements répétés pendant au moins
45 secondes. Ne pas agiter.
Laisser reposer le flacon de solution de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante (ne
dépassant pas 25°C) et vérifier ensuite que la solution est claire et limpide. (La formation de mousse
est normale même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80 dans la composition du
médicament).
La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après
reconstitution ; cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de prémélange conservée
entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une
période de 8 heures.
b)
Préparation de la solution à perfuser
Plus d'un flacon de prémélange peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En
tenant compte de la posologie requise pour le patient exprimée en mg, extraire de façon aseptique, le
volume correspondant de solution de prémélange contenant 10 mg/ml de docétaxel du nombre
approprié de flacons de solution de prémélange à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille.
Par exemple une posologie de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de solution de prémélange.
Injecter la quantité de volume de la solution de prémélange dans une poche ou un flacon pour
perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5% soit une solution de chlorure de sodium
à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion.
Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de
vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
La solution pour perfusion de TAXOTERE doit être utilisée dans les 4 heures et doit être administrée
de façon aseptique en perfusion d'une heure à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et dans
des conditions normales de lumière.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la
solution à perfuser de TAXOTERE doivent être contrôlées visuellement avant toute utilisation et les
solutions contenant un précipité doivent être éliminées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
8.
NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/001
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 novembre 1995
Date du dernier renouvellement : 27 novembre 2005
51
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
52
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon unidose de TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer contient du docétaxel (en tant
que trihydrate) correspondant à 80 mg de docétaxel (anhydre). La solution visqueuse contient
40 mg/ml de docétaxel (anhydre).
Excipient à effet notoire:
Chaque flacon unidose de solvant contient 13% (m/m) d’éthanol à 95% v/v dans de l’eau pour
préparations injectables (932 mg d’éthanol à 95% v/v).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion.
La solution à diluer se présente sous forme d’une solution visqueuse, limpide, jaune à jaune marron.
Le solvant est une solution incolore.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Cancer du sein
TAXOTERE en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement
adjuvant du :
•
cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire
•
cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire
Pour des patients opérables ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant
devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement
établis pour le traitement initial du cancer du sein précoce (voir rubrique 5.1).
TAXOTERE en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique
antérieure dans cette affection.
TAXOTERE est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une
anthracycline ou un agent alkylant.
TAXOTERE en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein
métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
TAXOTERE en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une
anthracycline.
53
Cancer du poumon non à petites cellules
TAXOTERE est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.
TAXOTERE en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de
chimiothérapie antérieure dans cette indication.
Cancer de la prostate
TAXOTERE en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du
cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
TAXOTERE en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avec ou sans prednisone ou
prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Cancer gastrique
TAXOTERE, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de
l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction œsogastrique,
chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Cancer des voies aéro-digestives supérieures
TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement
d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.
4.2
Posologie et mode d'administration
L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation
des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).
Posologie
:
Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives
supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel
que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours
en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf. paragraphe 4.4).
Dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, compte tenu de l’utilisation
concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone
recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel
(cf.paragraphe 4.4). Dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible, indépendemment de
l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone
recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf.
paragraphe 4.4).
Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.
Docétaxel est administré en une perfusion d’une heure, toutes les trois semaines.
Cancer du sein
:
54
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la
posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m
2
administrée 1 heure après 50 mg/m
2
de
doxorubicine et 500 mg/m
2
de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma
TAC) (cf. Ajustement posologique).
Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la
posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m
2.
. En première ligne, le
docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).
En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m
2
toutes les
3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l’étude pivotale, la première
perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les
cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du
trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode
d’administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
toutes les
trois semaines, associé à 1250 mg/m
2
de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui
suivent un repas) pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine. Pour le
calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des
caractéristiques du produit de la capécitabine.
Cancer du poumon non à petites cellules
:
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n’ayant reçu aucune
chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi
immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à
base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.
Cancer de la prostate :
Cancer de la prostate
métastatique résistant à la castrationLa
posologie recommandée du docétaxel
est de 75 mg/m
2
. La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg
deux fois par jour (cf. paragraphe 5.1).
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La
prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.
Cancer gastrique
:
La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1 à
3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de
cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5-fluorouracile à la posologie de 75 mg/m²/jour.
Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-émétiques et une
hydratation adéquate préalable à l’administration de cisplatine devront être réalisées. Une prophylaxie
par G-CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. (Voir aussi les
ajustements de doses pendant le traitement)
Cancer des voies aéro-digestives supérieures
:
Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate
(avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour
diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323
et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
55
Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables
des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m²
en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à
J1, suivi de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours.
Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les
patients doivent être traités par radiothérapie.
•
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement
avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible
probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d’organe), la posologie recommandée de
docétaxel est de 75 mg/m
2
en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la
posologie de 100 mg/m
2
en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000
mg/m
2
/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à
raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par
chimioradiothérapie.
Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des
caractéristiques du produit correspondant.
Ajustement posologique :
Généralités
Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm
3
.
Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un
nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm
3
pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées
sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de
100 mg/m
2
à 75 mg/m
2
et/ou de 75 à 60 mg/m
2
. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement
doit être interrompu.
Traitement adjuvant du cancer du sein
Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée, chez les patientes qui reçoivent docétaxel,
doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les
patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une
réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m
2
pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée
à 60 mg/m
2
.
En association avec le cisplatine:
Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine,
pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm
3
, ou
présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel
doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l’ajustement posologique du cisplatine, se
reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
En association avec la capécitabine:
•
•
Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du
produit.
Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste
jusqu’à l’administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu’au
retour au Grade 0 1, puis continuer à 100% des posologies initiales
56
•
•
Chez les patients qui présentent une 2
ème
apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1
ère
apparition
de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement
jusqu’au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m
2
de docétaxel.
Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par
docétaxel.
Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
:
Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient
malgré l’utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Si d’autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être
réduite de 60 à 45 mg/m².
En cas de thrombopénie de grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires
neutrophiles est >1500/mm
3
et le nombre de plaquettes est >100 000/mm
3
. Si ces toxicités
hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (cf. paragraphe 4.4).
En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxelen association
avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :
Ajustements posologiques
1 épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
Diarrhée – grade 3
2
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.
Diarrhée – grade 4
2
ème
épisode : arrêt du traitement.
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
Stomatites/mucites –
ème
2 épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 3
3
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Stomatites/mucites – 1
er
épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 4
2
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
er
Toxicité – grade
Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des
caractéristiques des produits.
Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d’induction avec docétaxel pour
un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée,
neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6
ème
au 15
ème
jour) était
recommandée pour les cycles suivants.
Populations à risque :
Patients avec insuffisance hépatique:
D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à
100 mg/m
2
administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines
supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m
2
(cf. paragraphes 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une
bilirubinémie >LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des
phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine
>1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
57
Enfants et adolescents :
L’utilisation chez les enfants est rare.
Populations pédiatriques
La tolérance et l’efficacité de TAXOTERE dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de
plus d’un mois et de moins de 18 ans n’est pas encore établi.
L’utilisation de TAXOTERE dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du
poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-
digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n’est
pas pertinent.
Sujets âgés :
Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière
n'est à prendre chez le sujet âgé.
En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de
capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du
produit de capécitabine).
Méthode d’administration
Pour les instructions sur la préparation et l’administration du produit, voir le paragraphe 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est
< 1500/mm
3
.
En l’absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant
une insuffisance hépatique sévère (cf. paragraphes 4.2 et 4.4).
Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral,
tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant
3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire
l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le
cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et
1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.2).
Hématologie
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé
en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients
prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients
traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de
neutrophiles n’est pas remonté
≥1500/mm
3
(cf. paragraphe 4.2).
En cas de neutropénie sévère (<500/mm
3
durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est
recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques
appropriées (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole
TCF), l’administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies
fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir
58
du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées
(neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).
Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l’objet d’une surveillance attentive
(cf. paragraphes 4.2 et 4.8).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC),
la neutropénie fébrile et/ou l’infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les
patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait
être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein
pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée
ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir
rubrique 4.2 et 4.8).
Réactions gastro-intestinales
Une précaution est recommandée pour les patients présentant une neutropénie, particulièrement à
risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu
durant le premier ou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites peuvent se
développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premier jour de la survenue. Les patients doivent
être étroitement surveillés en raison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale
grave (cf. paragraphes 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité,
particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent
survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le
matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Les
manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne
justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension
sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et
l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients
ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé
une réaction d’hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction
d’hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d’hypersensibilité plus sévères. Ces patients
doivent être surveillés étroitement lors de l’initiation d’un traitement par le docétaxel.
Réactions cutanées
Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds),
accompagnés d’œdème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que
des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du
traitement par le docétaxel ont été rapportés (cf. paragraphe 4.2).
Des effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes
de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs
de ces réactions apparaissent, l’interruption du docétaxel doit être considérée.
Rétention liquidienne
Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu’épanchement pleural, épanchement
cardiaque et ascite devront être particulièrement surveillés.
59
Affections respiratoires
Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois
d’évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des
patients traités de manière concomitante par radiothérapie.
En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place
une surveillance étroite, d’effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est
recommandé d’interrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissement d’un diagnostic. Le
recours précose aux soins de support peut contribuer à l’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice
de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.
Patients avec insuffisance hépatique
Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m
2
en monothérapie et présentant des taux de
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de
phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables
sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent
être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En
conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction
hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m
2
et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en
début de traitement et avant chaque cure (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la
LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut
être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines>2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine
>1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Patients avec insuffisance rénale
Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par
docétaxel.
Système nerveux
L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf. paragraphe
4.2).
Toxicité cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec
du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou
épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (cf. paragraphe 4.8).
Quand les patientes sont susceptibles d’être traitées par le docétaxel en association avec le
trastuzumab, elles doivent bénéficier d’une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction
cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre d’identifier
les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le
résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.
60
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (parfois d’issue
fatale) ont été rapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements
tels que la doxorubicine, le 5 fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section 4.8).
Une évaluation cardiaque préalable à la mise en œuvre du traitement par docétaxel est recommandée.
Affections oculaires
Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.
Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et
complet. En cas de diagnostic d’OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement
approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
Cancers secondaires
Des cancers secondaires ont été rapportés lors de l’association de docétaxel avec des traitements
anticancéreux connus pour être associés à des cancers secondaires.
Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome
non hodgkinien) pourraient survenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant le
docétaxel.
Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires (voir rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le second cycle
(voir rubrique 4.8). Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une
fonction rénale altérée, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent être
étroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitement des taux d’acide urique
élevés sont recommandés avant l’initiation du traitement.
Divers
Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de
traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique
4.6).
L’administration concomitante du docétaxel et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières pour l’utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein
Neutropénie compliquée
Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une
neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation de G- CSF et une réduction de dose devraient être
envisagées (cf. paragraphe 4.2).
Effets gastro-intestinaux
Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans
neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale sévère et
doivent être évalués et traités rapidement.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive
pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un
61
cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC était
plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis
Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’était pas
statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport
bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été
complètement démontré par l’analyse finale (cf. paragraphe 5.1.)
Personnes âgées
Précautions pour l’utilisation en traitement adjuvant dans le cancer du sein
Il existe des données limitées disponibles sur l’utilisation du docétaxel en association avec la
doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.
Précautions pour l’ultilisation dans le cancer de la prostate métastatique resistant à la castration
Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327) sur les 333 patients traités avec docétaxel
toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de
75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d’incidence
d’altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d’au moins 10% chez les patients
âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.
Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au
médicament étaient supérieurs d’au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés
chez les sujets de moins de 65 ans.
Précautions pour l’utilisation dans le cancer de la prostate métastatique hormone-sensible
Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE), sur les 545
patients traités par docétaxel toutes les 3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient
âgés de 75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactions d’hypersensibilité, de
neutropénie, d’anémie, de rétention hydrique, de dyspnée, et de modifications des ongles chez les
patients
≥
65 ans que chez les patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquence
n’a atteint 10% de différence par rapport au bras contrôle. Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les
cas de neutropénie, d’anémie, de diarrhée, de dyspnée ou d’infection des voies aériennes supérieures
ont été rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).
Précautions pour l’utilisation dans l’adénocarcinome gastrique
Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient
âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidence des effets indésirables
graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets
indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d’au
moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus
jeunes.
Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l’objet d’une surveillance attentive.
Excipients
Ce médicament contient 13% (m/m) d’éthanol à 95% v/v (alcool), c.-à-d. jusqu’à 932 mg d’éthanol à
95% v/v par flacon de solvant, équivalent à 23 ml de bière ou 9,5 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d’alcoolisme.
A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à
haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie.
Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.
62
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Des études
in vitro
ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration
concomitante de composés qui induisent, inhibent, ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de
manière compétitive) le cytochrome P450 3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et
l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de
ces composés du fait de la possibilité d’interactions significatives.
En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables liés au docétaxel
peut s’accroître, conséquence d’une réduction du métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un
inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,
néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée,
une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être
appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-
administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une
diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients
atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la
prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la
prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles
in vivo
du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées
formellement, les interactions
in vitro
avec des agents fortement liés aux protéines, comme
l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le
sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré
une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine
est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en
monothérapie.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur l’utilisation de docétaxel chez la femme enceinte n’est disponible. Le
docétaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le
rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux
quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré
au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.
Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomber enceinte et informer
immédiatement le médecin si cela arrivait.
Allaitement
Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas
connu. Par conséquent, étant donné le risque potentiel d’effets indésirables chez le nourrisson,
l’allaitement devra être interrompu pendant la durée du traitement par le docétaxel.
63
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Fertilité
Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité
masculine (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement
et jusqu’à 6 mois après, et de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La
quantité d’alcool contenue dans ce médicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la
capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients
doivent être avertis de l’impact potentiel de la quantité d’alcool et des effets secondaires du
médicament sur l’aptitude à conduire ou utiliser des machines, et doivent être conseillés de ne pas
conduire ou utiliser des machines s’ils ressentent ces effets secondaires durant le traitement.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications
Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à
l’administration de TAXOTERE ont été rapportées chez :
•
1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en
monothérapie.
•
258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.
•
406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.
•
92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.
•
255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.
•
332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la
prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont
présentés).
•
1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant
reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par
docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables
cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association à la prednisone ou la
prednisolone et un ADT.
Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ;
grade 3 4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont
définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ;
rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
64
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’utilisation du docétaxel en
monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi
que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm
3
) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées,
vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.
La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l’association avec d’autres
cytotoxiques.
Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés
dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40%
vs.31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l’association avec le
trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.
Pour l’association avec la capecitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5%)
dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d’un
traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).
Pour l’association à l’ADT et à la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets
indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence d’au
moins 2% supérieure dans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sont
présentés et gradés selon l’échelle CTCAE.
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel:
Affections du système immunitaire :
Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début
d’une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus
fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de
constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions
intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème
généralisé (cf. paragraphe 4.4).
Affections du système nerveux :
L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf. paragraphes
4.2 et 4.4).
Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou
des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement
caractérisées par une faiblesse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme
légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées
principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais
également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces
éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des
symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation, conduisant rarement à
l’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment
rapportés (cf. paragraphes 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou
une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une
hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une
65
extravasation et une tuméfaction de la veine.
La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, un
épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème
périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une
prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (cf.
paragraphe 4.4).
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en monothérapie
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Infections (G3/4: 5,7%;
incluant septicémie et
pneumonie, d’évolution
fatale dans 1,7% des
cas)
Neutropénie (G4:
76,4%);
Anémie (G3/4: 8,9%);
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (G3/4:
5,3%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
périphérique
(G3: 4,1%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
4%) ;
Dysgueusie (sévère :
0,07%)
Fréquent
Peu fréquent
Infection associée à une
neutropénie de grade 4
(G3/4: 4,6%)
Thrombopénie (G4:
0,2%)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires, Dyspnée (sévère: 2,7%)
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Stomatite (G3/4: 5,3%);
intestinales
Diarrhée (G3/4: 4%);
Nausées (G3/4: 4%);
Vomissements (G3/4:
3%)
Arythmie (G3/4: 0,7%)
Hypotension;
Hypertension;
Hémorragie
Insuffisance cardiaque
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Réactions cutanées
(G3/4: 5,9%);
Altération des ongles
(sévère : 2,6%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 1,4%) Arthralgie
squelettiques et
66
Constipation (sévère :
0,2%); Douleur
abdominale (sévère :
1%);
Hémorragies gastro-
intestinales (sévère :
0,3%)
Œsophagite (sévère:
0,4%)
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Rétention hydrique
(sévère: 6,5%) ;
Asthénie (sévère:
11,2%);
Douleurs
Fréquent
Peu fréquent
Réaction au site
d’injection;
Douleur thoracique
d’origine non cardiaque
(sévère: 0,4%)
Elévation de la
bilirubine (G3/4 <5%);
Elévation des
phosphatases alcalines
(G3/4 <4%);
Elévation des ASAT
(G3/4 <3%);
Elévation des ALAT
(G3/4 <2%)
Investigations
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
monothérapie
Affections hématologiques et du système lymphatique
:
Rare
: épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.
Affections du système nerveux
:
Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations
neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces
effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
:
Très rare : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73% des réactions cutanées ont été
réversibles dans les 21 jours.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
:
Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à
1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).
L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane :
818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas
reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez
certains patients pendant les premiers cycles de traitement.
67
Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour TAXOTERE
75 mg/m² en monothérapie
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent
Infections (G3/4: 5%)
Neutropénie (G4: 54,2%);
Anémie (G3/4: 10,8%);
Thrombopénie (G4: 1,7%)
Fréquent
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (jamais sévère)
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections du système nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 0,8%)
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 3,3%);
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomissements (G3/4: 0,8%);
Diarrhée (G3/4: 1,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
sous-cutané
Réactions cutanées (G3/4: 0,8%)
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies Asthénie (sévère: 12,4%);
au site d’administration
Rétention hydrique (sévère:
0,8%);
Douleurs
Investigations
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 2,5%)
Arythmie (jamais sévère);
Hypotension
Constipation
Altération des ongles (sévère:
0,8%)
Myalgie
Elévation de la bilirubine
(G3/4 <2%)
68
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la doxorubicine
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent
Infection (G3/4: 7,8%)
Neutropénie (G4:
91,7%); Anémie (G3/4:
9,4%);
Neutropénie fébrile;
Thrombopénie (G4:
0,8%)
Fréquent
Peu fréquent
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Hypersensibilité (G3/4:
1,2%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3: 0,4%) périphérique (G3/4:
0,4%)
Insuffisance cardiaque;
Arythmie (jamais
sévère)
Nausées (G3/4: 5%);
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrhée (G3/4: 6,2%);
Vomissements (G3/4:
5%); Constipation
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère 0,4%);
Réactions cutanées
(jamais sévères)
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
anomalies au site
8,1%);
d’administration
Rétention hydrique
(sévère : 1.2%);
Douleurs
Investigations
Hypotension
Myalgie
Réactions au site
d’injection
Augmentation de la
bilirubine
(G3/4 <2,5%);
Augmentation des
phosphatases alcalines
(G3/4 <2,5%)
Augmentation des
ASAT (G3/4 <1%);
Augmentation des
ALAT (G3/4 <1%)
69
Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Infection (G3/4: 5,7%)
Neutropénie (G4:
Neutropénie fébrile
51,5%); Anémie (G3/4:
6,9%);
Thrombopénie
(G4:0,5%)
Hypersensibilité (G3/4:
2,5%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
périphérique (G3:
3,7%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
2%)
Fréquent
Peu fréquent
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Nausées (G3/4: 9,6%);
Vomissements (G3/4:
7,6%); Diarrhée (G3/4:
6,4%); Stomatite (G3/4:
2%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère : 0,7%);
Réactions cutanées
(G3/4: 0,2%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 0,5%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
anomalies au site
9,9%);
d’administration
Rétention hydrique
(sévère : 0,7%);
Fièvre (G3/4: 1,2%)
Investigations
Arythmie (G3/4: 0,7%)
Hypotension (G3/4:
0,7%)
Constipation
Insuffisance cardiaque
Réactions au site
d’injection;
Douleurs
Augmentation de la
bilirubine (G3/4: 2,1%);
Augmentation des
ALAT (G3/4 : 1,3%)
Augmentation des
ASAT (G3/4 : 0,5%);
Augmentation des
phosphatases alcalines
(G3/4 : 0,3%)
70
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en association
avec le trastuzumab
Base de données MeDRA
des classes de système
d’organe
Très fréquent
Fréquent
Affections hématologiques et Neutropénie (G3/4: 32%);
du système lymphatique
Neutropénie fébrile (incluant la
neutropénie associée à de la fièvre
et à l’utilisation d’antibiotiques)
ou neutropénie avec sepsis;
Troubles du métabolisme et Anorexie
de la nutrition
Affections psychiatriques
Insomnie
Affections du système
Paresthésie; Céphalée;
nerveux
Dysgueusie; Hypoesthésie
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement ;
Conjonctivite
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Lymphoedème
Affections respiratoires,
Epistaxis; Douleurs pharyngo-
thoraciques et médiastinales laryngée; Rhinopharyngite;
Dyspnée;
Toux; Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales Nausées; Diarrhée;
Vomissements; Constipation;
Stomatite; Dyspepsie; Douleurs
abdominales
Affections de la peau et du
Alopécie; Erythème; Rash;
tissu sous-cutané
Altération des ongles
Affections musculo-
Myalgie; Arthralgie; Douleurs des
squelettiques et systémiques extrémités; Douleurs osseuses,
Douleurs dorsales
Troubles généraux et
Asthénie; Œdème périphérique;
Léthargie
anomalies au site
Fièvre; Fatigue; Inflammation des
d’administration
muqueuses; Douleurs; syndrome
pseudo-grippal; Douleur
thoracique; Frissons
Investigations
Augmentation du poids
Investigations
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
association avec le trastuzumab
Affections cardiaques :
Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du
docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patientes ayant reçu du docétaxel seul.
Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une
anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.
Affections hématologiques et du système lymphatique
:
Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab
et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs. 22%, selon les
critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule
sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une
neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/
71
neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en
association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la capécitabine
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Fréquent
Candidoses buccales (G3/4:
<1%)
Thrombopénie (G3/4: 3%)
Déshydratation (G3/4: 2%);
Vertiges ;
Céphalées (G3/4: <1%);
Neuropathie périphérique
Dyspnée (G3/4: 1%);
Toux (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Douleurs épigastriques;
Sécheresse de la bouche
Neutropénie (G3/4: 63%);
Anémie (G3/4: 10%)
Anorexie (G3/4: 1%);
Diminution de l’appétit
Dysgueusie (G3/4: <1%);
Paresthésie (G3/4: <1%)
Augmentation du larmoiement
Douleurs pharyngo-laryngées
(G3/4: 2%)
Stomatite (G3/4: 18%);
Diarrhée (G3/4: 14%);
Nausées (G3/4: 6%);
Vomissements(G3/4: 4%);
Constipation (G3/4: 1%);
Douleurs abdominales (G3/4:
2%); Dyspepsie
Syndrome main-pieds (G3/4:
24%) ;
Alopécie (G3/4: 6%);
Altération des ongles (G3/4: 2%)
Myalgie (G3/4: 2%);
Arthralgie (G3/4: 1%)
Asthénie (G3/4: 3%);
Fièvre(G3/4: 1%);
Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);
Œdème périphérique (G3/4:
1%);
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Dermatites;
Eruption érythémateuse (G3/4:
<1%); Décoloration des ongles;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Douleurs des extrémités (G3/4:
<1%);
Douleurs dorsales (G3/4: 1%);
Léthargie;
Douleurs
Investigations
Diminution du poids;
Augmentation de la bilirubine
(G3/4 : 9%)
72
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration pour
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 2,4%);
Diarrhée (G3/4: 1,2%);
Stomatite/Pharyngite (G3/4:
0,9%);
Vomissements (G3/4: 1,2%)
Alopécie;
Altération des ongles (jamais
sévère)
Fatigue (G3/4: 3,9%);
Rétention hydrique (sévère :
0,6%)
Très fréquent
Infection (G3/4: 3,3%)
Neutropénie (G3/4: 32%);
Anémie (G3/4: 4.9%)
Anorexie (G3/4: 0,6%)
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 1,2%);
Dysgueusie (G3/4: 0%)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 0%)
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0,6%)
Diminution de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspnée (G3/4: 0,6%);
Toux (G3/4: 0%)
Fréquent
Thrombopénie; (G3/4: 0,6%);
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Eruption avec desquamation
(G3/4: 0,3%)
Arthralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou le
cancer de la prostate métastatique hormonosensible pour TAXOTERE 75 mg/m² en association à la
prednisone ou la prednisolone et à un ADT (étude STAMPEDE)
Base de données MeDRA
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d’organe
Affections hématologiques et Neutropénie (G3-4: 12 %)
Anémie
du système lymphatique
Neutroénie fébrile (G3-4: 15%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3-4: 1%)
immunitaire
Affections endocriniennes
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Diabète (G3-4: 1%)
Anorexie
73
Base de données MeDRA
des classes de système
d’organe
Affections psychiatriques
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastrointestinales
Très fréquent
Insomnie (G3: 1%)
Neuropathie sensitive
périphérique
(≥G3: 2%)
a
Céphalées
Vertiges
Fréquent
Vision troule
Hypotension (G3: 0%)
Dyspnée (G3: 1%)
Toux (G3: 0%)
Infection des voies aériennes
supérieures (G3: 1%)
Diarrhée (G3: 3%)
Stomatite (G3: 0%)
Constipation (G3: 0%)
Nausées (G3: 1%)
Dyspepsie
Douleur abdominal (G3: 0%)
Flatulences
Alopécie (G3: 3%)
a
Altération des ongles (G3: 1%)
Myalgie
Léthargie (G3-4: 2%)
Syndrôme pseudo-grippal (G3:
0%)
Asthénie (G3: 0%)
Rétention hydrique
Fièvre (G3: 1%)
Candidose orale
Hypocalcémie (G3: 0%)
Hypophosphatémie (G3-4: 1%)
Hypokaliémie (G3: 0%)
Pharyngite (G3: 0%)
Vomissements (G3: 1%)
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
a
Eruption cutanée
étude GETUG AFU15
74
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE
75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer
du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM
9805) – données poolées
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
Infection (G3/4: 2,4%);
infestations
Infection
neutropénique.
(G3/4 : 2,6%).
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Anémie (G3/4: 3%);
Neutropénie (G3/4:
59,2%); Thrombopénie
(G3/4: 1,6%);
Neutropénie fébrile
(G3/4 : non déterminé)
Anorexie (G3/4: 1,5%)
Dysgueusie (G3/4:
0,6%);
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
<0,1%)
Conjonctivite (G3/4:
<0,1%)
Fréquent
Peu fréquent
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Hypersensibilité (G3/4:
0,6%)
Neuropathie motrice
périphérique
(G3/4: 0%);
Larmoiement (G3/4:
<0,1%);
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Syncope (G3/4: 0%)
Neurotoxicité (G3/4 :
0%)
Somnolence (G3/4 :
0%)
Vasodilatation (G3/4:
0.5%)
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5,0%); Douleurs abdominales
intestinales
Stomatite (G3/4: 6,0%); (G3/4: 0,4%)
Vomissements (G3/4:
4,2%); Diarrhées (G3/4:
3,4%);
Constipation (G3/4:
0,5%)
Affections de la peau et Alopécie (persistante:
du tissu sous-cutané
<3%);
Toxicité cutanée (G3/4:
0,6%);
Altération des ongles
(G3/4: 0,4%)
75
Arythmie (G3/4: 0,2%);
Insuffisance cardiaque
congestive
Hypotension (G3/4:
Lymphœdème (G3/4:
0%) Phlébite (G3/4:
0%)
0%);
Toux (G3/4: 0%)
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Myalgie (G3/4: 0,7%);
Arthralgie (G3/4: 0,2%)
Aménorrhée
(G3/4: non déterminé);
Asthénie (G3/4:
10,0%);
Fièvre (G3/4: non
déterminé);
Œdème périphérique
(G3/4: 0,2%)
Fréquent
Peu fréquent
Investigations
Prise de poids (G3/4:
0%)
Perte de poids ((G3/4:
0,2%);
Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)
Affections du système nerveux
:
Dans l’étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sont apparues pendant la période de
traitement et ont persisté pendant la période de suivi chez 84 patientes (11,3%) dans le bras TAC et
chez 15 patientes (2%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de
suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 10 patientes (1,3%) dans le
bras TAC et chez 2 patientes (0,3%) dans le bras FAC.
Dans l’étude GEICAM9805, des neuropathies sensitives périphériques qui étaient apparues pendant la
période de traitement ont persisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9%) dans le bras
TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, (temps médian de
période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 3
patientes (0,6%) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections cardiaques
:
Dans l’étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%)
présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été
diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l’exception
d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont
décédées à cause d’une insuffisance cardiaque.
Dans l’étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras
FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la
période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente ne
présentait d’insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC, et 1 patiente dans le bras TAC est
décédée à cause d’une cardiomyopathie dilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez
une 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
:
Dans l’étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après
la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC (92,3%) et chez 645 des 736 patientes
FAC (87,6%).
A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 8 ans), l’alopécie persistait
chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).
76
Dans l’étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période de traitement ont persisté
pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%)
dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la
période de suivi chez 42 patientes (7,9%) dans le bras TAC et chez 30 patientes (5,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l’alopécie
persistait chez 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections des organes de reproduction et du sein
:
Dans l’étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744
patientes TAC (27.2%) et 125 des 736 patientes FAC (17,0%). L’aménorrhée persistait à la fin de la
période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans) chez 121 des 744 patientes TAC (16,3%)
et 86 patientes FAC (11,7%).
Dans l’étude GEICAM9805, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi, ont perduré chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes
(1,0%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans
et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3%) dans le bras TAC, et chez 4 patientes (0
,8) dans le bras FAC.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
:
Dans l’étude TAX316, un œdème périphérique survenant pendant la période de traitement et
persistant pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été observé chez 119
patientes TAC sur 744 (16,0%) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1%). A la fin de la période de
suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un œdème périphérique persistait chez 19
patientes TAC (2,6%) et 4 patientes FAC (0,5%).
Dans l’étude TAX316, des lymphœdèmes qui se sont développés pendant la période de traitement et
qui persistaient pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11
des 744 patientes TAC (1,5%) et 1 des 736 patientes FAC (0,1%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphœdème persistait chez 6 patientes TAC
(0,8%) et 1 patiente FAC (0,1%).
Dans l’étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période de traitement et persistant pendant la
période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras
TAC (31,7%) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de suivi de 8 ans), l’asthénie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et 16
patientes FAC (2,2%).
Dans l’étude GEICAM 9805, des œdèmes périphériques qui se sont développés pendant la période de
traitement, ont persisté pendant la période de suivi chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC et chez 2
patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi
de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dans le bras TAC n’avait développé d’œdème périphérique
et un œdème périphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC. Un lymphœdème
étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendant la période de suivi chez 5 patientes
(0,9%) dans le bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,
un lymphœdème avait persisté chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%)
dans le bras FAC.
Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayant persisté pendant la période de
suivi a perduréchez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi, l’asthénie persistait chez 2 patientes (0,4%) dans le bras TAC, et
chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC.
Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique
Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX316, une leucémie aigüe a été rapportée chez 3 des 744
patientes TAC (0,4%) et chez 1des 736 patientes FAC (0,1%). Une patiente TAC (0,1%) et 1 patiente
FAC (0,1%) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant la période de suivi (temps
77
médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur
744 (0,3%) et 1 patiente FAC sur 736 (0,1%).
Après un suivi de 10 ans dans l’étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë
dans le bras TAC (0,2%). Aucun cas n’a été rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun
syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.
Complications neutropéniques
Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles
et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par
G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC –
Etude GEICAM.
Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans
prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).
Sans prophylaxie
primaire par G-CSF
(n=111)
n(%)
Neutropénie (Grade 4)
Neutropénie fébrile
Infection neutropénique
Infection neutropénique
(Grade 3-4)
104 (93,7)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
Avec prophylaxie
primaire par G-CSF
(n=421)
n(%)
135 (32,1)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
78
Tableau des effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Très fréquent
Fréquent
Infection neutropénique;
Infection (G3/4: 11,7%)
Affections hématologiques et du Anémie (G3/4: 20,9%);
système lymphatique
Neutropénie (G3/4: 83,2%);
Thrombopénie (G3/4: 8,8%);
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 11,7%)
nutrition
Affections du système nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 8,7%)
Affections oculaires
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections gastro-intestinales
Diarrhée (G3/4: 19,7%);
Nausées (G3/4: 16%);
Stomatite (G3/4: 23,7%);
Vomissements (G3/4: 14,3%)
Alopécie (G3/4: 4,0%)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Léthargie (G3/4: 19,0%);
Fièvre (G3/4: 2,3%);
Rétention hydrique
(sévère/menaçant le pronostic
vital: 1%)
Vertiges (G3/4: 2,3%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,3%)
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0%)
Troubles de l’audition (G3/4:
0%)
Arythmie (G3/4: 1,0%)
Constipation (G3/4: 1.0%);
Douleurs gastro-intestinales
(G3/4: 1,0%);
Oesophagite/dysphagie/odynoph
agie (G3/4: 0,7%)
Rash, démangeaison (G3/4:
0,7%);
Altération des ongles (G3/4:
0,7%);
Desquamation (G3/4: 0%)
Description de certains effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Affections hématologiques et du système lymphatique
:
La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5%
des patients sans tenir compte de l’utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie
secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et
l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du
G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n’ayant pas reçu de G-CSF (cf. paragraphe
4.2).
79
Tableau des effets indésirables dans le cancer des voies aéro-digestives supérieures pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Fréquent
Peu fréquent
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
Infections (G3/4:
infestations
6,3%) ;
Infections
neutropéniques
Tumeurs bénignes et
malignes (incluant
kystes et polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
hématologiques et du
76,3%) ;
système lymphatique
Anémie (G3/4: 9,2%) ;
Thrombopénie (G3/4:
5,2%)
Affections du système
immunitaire
Troubles du
Anorexie (G3/4 : 0,6%)
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
Dysgueusie/Parosmie;
nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
0,6%)
Affections oculaires
Affections de l’oreille et
du labyrinthe
Affections cardiaques
Douleur cancéreuse
(G3/4: 0,6%)
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (jamais
sévère)
Vertige
Augmentation du
larmoiement ;
Conjonctivite
Troubles de l’audition
Ischémie myocardique Arythmie (G3/4 : 0,6%)
(G3/4: 1,7%)
Affections vasculaires
Troubles veineux
(G3/4 : 0,6%)
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 0,6%) ; Constipation ;
intestinales
Stomatite (G3/4:
Œsophagite/dysphagie/
4,0%) ;
odynophagie (G3/4 :
Diarrhées (G3/4:
0,6%) ;
2,9%) ;
Douleur abdominale ;
Vomissements (G3/4:
Dyspepsie ;
0,6%)
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et Alopécie (G3/4: 10,9%) Rash avec prurit ;
du tissu sous-cutané
Peau sèche ;
Desquamation (G3/4:
0,6%)
Affections musculo-
Myalgies (G3/4: 0,6%)
squelettiques et
systémiques
80
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Investigations
•
Très fréquent
Léthargie (G3/4 :
3,4%) ;
Fièvre (G3/4: 0,6%) ;
Rétention hydrique ;
Œdème
Fréquent
Peu fréquent
Augmentation du poids
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Très fréquent
Infection (G3/4: 3,6%)
Fréquent
Infection avec
neutropénie
Douleur cancéreuse
(G3/4: 1,2%)
Peu fréquent
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Tumeurs bénignes,
malignes et non précisé
(incluant kystes et
polypes)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Neutropénie (G3/4:
83,5%); anémie (G3/4 :
12,4%); thrombopénie
(G3/4: 4,0%)
Neutropénie fébrile
Anorexie (G3/4:
12,0%)
Dysgueusie/parosmie
(G3/4: 0,4%);
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4 :
1,2%)
Trouble de l’audition
(G3/4: 1,2%)
Nausées (G3/4:
13,9%);
Stomatite (G3/4:
20,7%);
Vomissements (G3/4:
8,4%);
Diarrhées (G3/4:
6,8%);
Oesophagite/dysphagie
/ odynophagie (G3/4:
12,0%);
Constipation (G3/4 :
0,4%)
81
Hypersensibilité
Vertiges (G3/4: 2,0%) ;
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4 :
0,4%)
Augmentation du
larmoiement
Arythmie (G3/4: 2,0%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%) ;
Douleurs gastro-
intestinales (G3/4 :
1,2%) ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4:
0,4%)
Conjonctivite
Affections oculaires
Affections de l’oreille
et du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Ischémie myocardique
Troubles veineux
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Affections de la peau et
du tissu sous-cutanée
Affections musqulo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Alopécie (G3/4 :
4,0%) ;
Eruption prurigineuse
Fréquent
Peau sèche ;
Desquamation
Myalgies (G3/4: 0,4%)
Peu fréquent
Investigations
Léthargie (G3/4:
4,0%) ;
Fièvre (G3/4: 3,6%) ;
Rétention hydrique
(G3/4: 1,2%) ;
Oedèmes (G3/4: 1,2%)
Perte de poids
Augmentation du poids
Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)
:
Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome non hodgkinien, ont été
rapportés avec le docétaxel lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres traitements anticancéreux
connus pour être associés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome
myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les études cliniques pivotales dans le cancer
du sein avec le schéma posologique TAC.
Affections hématologiques et du système lymphatique
:
Une myelosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance
multiviscérale, ont été rapportés.
Affections du système immunitaire
:
Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.
Des réactions d’hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez
des patients ayant auparavant développé des réactions d’hypersensibilité au paclitaxel.
Affections du système nerveux
:
De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de
l’administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du
médicament.
Affections oculaires
:
De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant
typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d’hypersensibilité
ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement,
avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été
rapportés. Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par
docétaxel.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
:
De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.
Affections cardiaques :
De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.
82
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (fréquence non
déterminée), parfois d’issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le docetaxel en
associations avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le
cyclophosphamide.
Affections vasculaires
:
Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
:
De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire d’évolution
parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les
patients recevant une radiothérapie concomitante.
Affections gastro-intestinales
:
De rares cas d’entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites
neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux incluant des
entérocolites et des perforations intestinales. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été
rapportés.
Affections hépatobiliaires
:
De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des
atteintes hépatiques pré-existantes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
:
Des cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe et des
effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées
par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie permanente
(fréquence indéterminée) ont été rapportés.
Affections rénales et urinaires
Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés.
Dans environ 20% de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aiguë tels
qu’une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-
intestinaux.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
:
Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.
Réaction de rappel au niveau du site d’injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au
niveau d’un précédent site d’extravasation de docétaxel ont été observées au décours d’une
administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).
Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou
d’hypotension. Une déshydratation et un oedème pulmonaire ont rarement été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés, le
plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie,
une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement associées à des troubles
gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Des cas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement
fatals, ont été rapportés (fréquence indéterminée).
83
Troubles musculosquelettiques
Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquence indéterminée).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par
le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de
surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables
pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un surdosage se traduiraient par une
myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du
G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D’autres mesures
symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés Pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD 02
Mécanisme d’action
Données pré cliniques
Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en
microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la
tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
In vitro,
le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux
fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Effets pharmacodynamiques
Le docétaxel s’est révélé cytotoxique
in vitro
sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et
humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais
clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations
élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur
beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine
p
codée par le gène
de multirésistance.
In vivo,
l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et
les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées,
d’origine murine ou humaine.
Efficacité et tolérance cliniques
Cancer du sein
TAXOTERE en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant
Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)
84
L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein
opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou
égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après
stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été
randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de
doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie
par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements
ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. TAXOTERE a été administré en perfusion
d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du
G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie
compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du
bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois
par jour pendant 10 jours, en commençant le 5
ème
jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux
estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une
radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres
participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.
Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire
a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse
intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a
permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient
fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d’évènements de SSM ou patientes perdues du vue).
La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le
critère secondaire d’efficacité.
Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans maladie
significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence
des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a
été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice
observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif
en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec
au moins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré à l’analyse finale.
Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé
à FAC.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés.
Sous-groupe de
patientes
No de ganglions
envahis
Total
1-3
4+
Nombre
de
patientes
745
467
278
Survie sans maladie
Risque
IC 95%
p=
Relatif*
Survie globale
Risque
IC 95%
Relatif*
p=
0,80
0,72
0,87
0,68-
0,93
0,58-
0,91
0,70-
1,09
0,0043
0,0047
0,2290
0,74
0,62
0,87
0,61-
0,90
0,46-
0,82
0,67-
1,12
0,0020
0,0008
0,2746
*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans maladie et une survie
globale plus longue que FAC.
85
86
Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une
chimiothérapie (GEICAM 9805)
L’utilisation de TAXOTERE dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein
opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s’appuie sur les données
d’une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit
TAXOTERE 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de
cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par
500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces
patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement
ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille
tumorale>2cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age
<35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.
TAXOTERE a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés
en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a
été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L’incidence des
neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez
les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu
20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon
les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3%
des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.
Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L’analyse primaire a été menée
lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois).
L’analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10
ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu’elles aient eu un évènement de SSM ou
qu’elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère
principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.
Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été
démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une
réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68,
95% IC (0,49-0,93), p=0,01).
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC,
(0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives mais étaient
encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.
Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec
une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC
(hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n’a pas
montré de différence significative dans les 2 groupes.
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-
1,32)).
Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de
suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.
Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés dans l’analyse primaire (au temps médian de suivi de 77
mois) (voir tableau ci-dessous) :
87
Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein
sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)
Sous-groupe de
Nombre de patientes
Survie sans maladie
patientes
dans le groupe TAC
Hazard ratio*
95% IC
Globale
539
0,68
0,49-0,93
Age Catégorie1
<50ans
260
0,67
0,43-1,05
>50ans
279
0,67
0,43-1,05
Age Catégorie2
<35ans
42
0,31
0,11-0,89
>35ans
497
0,73
0,52-1,01
Statut des récepteurs
hormonaux
195
0,7
0,45-1,1
Négatif
Positif
344
0,62
0,4-0,97
Taille tumorale
<2cm
285
0,69
0,43-1,1
>2cm
254
0,68
0,45-1,04
Grade histologique
Grade 1 (inclus grade
64
0,79
0,24-2,6
non évalué)
Grade 2
216
0,77
0,46-1,3
Grade 3
259
0,59
0,39-0,9
Statut ménopause
Pré-ménopause
285
0,64
0,40-1
Post-ménopause
254
0,72
0,47-1,12
*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus
longue comparé à TAC.
Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères
d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 – (population en intention de traiter) ont été
réalisées et présentées ci-dessous :
TAC
Sous-groupes
Conformité à
l’indication d’une
chimiothérapie
a
Non
Oui
(n=539)
FAC
(N=521)
Hazard ratio
(TAC/FAC)
(95% IC)
Valeur de p
18/214
(8.4%)
48/325
(14.8%)
26/227
(11.5%)
69/294
(23.5%)
0.796 (0.434 -
1.459)
0.606 (0.42 -
0.877)
0.4593
0.0072
TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide
FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide
IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes
RP = récepteurs à la progestérone
a
RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm
Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.
TAXOTERE en monothérapie
88
Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de
cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un
agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le
docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les
3 semaines.
Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la
doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois
versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus
doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%,
p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).
Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que
15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque
(3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une
association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes
les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p < 0,0001), la survie sans
progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois,
p = 0,01)
Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui
observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).
Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en
monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de
449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en
perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures . Les deux traitements
ont été administrés toutes les trois semaines.
Sans modifier l’objectif primaire (taux de réponse global :32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a
prolongé le temps médian jusqu’à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p < 0,01) et la survie médiane
(15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),
Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie
(55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE en association à la doxorubicine
Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer
métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras
AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les
deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.
Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans
le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,4 – 42,1) dans le bras AT versus
31,9 semaines (IC 95%: 27,4 – 36,0) dans le bras AC.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras
AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95%: 52,8 – 65,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC 95%: 39,8 –
53,2) dans le bras AC.
Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC : une
neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection
(8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur
(2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence, plus fréquemment dans le bras AC que dans le
bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque
89
sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG
≥20%
(13,1%
versus 6,1%), baisse absolue de FEVG
≥30%
(6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés
chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC
(1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).
Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable
pendant le traitement et la période de suivi.
TAXOTERE en association avec le trastuzumab
Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer
du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour
leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir docétaxel
(100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante
à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu’elles
aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude pivotale, la
principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l’immunohistochimie (IHC).
Pour une minorité de patientes, c’est la Fluorescence in-situ Hybridation (FISH) qui a été utilisée.
Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou
FISH positive. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :
Paramètres
docétaxel plus trastuzumab
1
n = 92
61%
(50-71)
docétaxel
1
n = 94
34%
(25-45)
Taux de réponse
(IC 95%)
Durée médiane de la réponse
(mois)
11,4
5,1
(IC 95%)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Temps médian jusqu’à
10,6
5,7
progression (mois)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
(IC 95%)
Durée médiane de survie
30,5
2
22,1
2
(mois)
(26,8-na)
(17,6-28,9)
(IC 95%)
“na” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.
1
Analyse de toute la population (en intention de traiter)
2
Médiane de survie estimée
TAXOTERE en association avec la capécitabine
Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de
docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cette étude,
255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m
2
de docétaxel en perfusion intraveineuse de
1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m
2
deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines,
suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le
docétaxel seul (100 mg/m
2
en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était
supérieure dans le bras avec l’association docétaxel/capécitabine (p = 0,0126). La survie médiane était
de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la
population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association)
vs
29,7%
(docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association
docétaxel/capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours
(association)
vs
128 jours (docétaxel seul).
90
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie
Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à
progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs
pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an
était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs
traitements palliatifs (16%).
L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p<0,01), d'analgésiques non morphiniques (p<0,01),
d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p<0,01) étaient moindre chez
les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs
traitements palliatifs.
Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses
était de 26,1 semaines.
TAXOTERE en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie
antérieure
Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites
cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou
plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le
bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à
75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion
d’une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes toutes les
3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1, J 8, J 15 et
J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines.
Les données de survie, de temps médian jusqu’à progression et de taux de réponse sont présentées,
pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-dessous :
TCis
n = 408
11,3
46
21
22,0
31,6
VCis
n = 404
10,1
41
14
23,0
24,5
Analyse statistique
Survie globale
(objectif primaire) :
Survie médiane (mois)
Taux de Survie à 1 an (%)
Taux de Survie à 2 ans (%)
Temps médian jusqu’à progression
(semaines)
Taux de réponse global (%)
Risque relatif : 1,122
[IC97,2% : 0,937 ; 1,342]*
Différence entre les traitements : 5,4%
[IC95% : -1,1 ; 12,0]
Différence entre les traitements : 6,2%
[IC95% : 0,2 ; 12,3]
Risque relatif : 1,032
[IC95% : 0,876 ; 1,216]
Différence entre les traitements : 7,1%
[IC95% : 0,7 ; 13,5]
*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la
maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.
Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie
évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements
de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs
primaires.
L’association docétaxel -Carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme
d’efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.
91
Cancer de la prostate
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La tolérance et l’efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les
patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lors
d’une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de 1006 patients avec un
score de Karnofsky
≥
60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :
•
docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
•
docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d’une semaine de
repos pendant 5 cycles.
•
Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à
raison de 5 mg deux fois par jour.
Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du
docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la
mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas
été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d’efficacité pour les bras
docétaxel comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Critères
docétaxel
toutes les 3
semaines
335
18,9
(17,0 – 21,2)
0,761
(0,619 – 0,936)
0,0094
291
45,4
(39,5 – 51,3)
0,0005
153
34,6
(27,1 – 42,7)
0,0107
docétaxel
toutes les
semaines
334
17,4
(15,7 – 19,0)
0,912
(0,747 – 1, 113)
0,3624
282
47,9
(41,9 – 53,9)
<0,0001
154
31,2
(24,0 – 39,1)
0,0798
134
8,2
(4,2 – 14,2)
0,5853
Mitoxantrone toutes
les trois semaines
337
16,5
(14,4 – 18,6)
--
--
--
300
31,7
(26,4 – 37,3)
--
157
21,7
(15,5 – 28,9)
--
137
6,6
(3,0 – 12,1)
--
Nombre de patients
Survie médiane (mois)
IC 95%
Risque relatif
IC 95%
Valeur du p
†*
Nombre de patients
Taux de réponse du PSA** (%)
IC 95%
Valeur du p*
Nombre de patients
Taux de réponse à la douleur
(%)
IC 95%
Valeur du p*
Nombre de patients
141
Taux de réponse tumoral (%)
12,1
IC 95%
(7,2 – 18,6)
Valeur du p*
0,1112
†
test log rank stratifié
*Seuil de signification statistique = 0,0175
**PSA: antigène spécifique de la prostate
Etant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance
sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients
puissent bénéficier de ce schéma.
En termes de qualité de vie, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de
traitement.
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
Etude STAMPEDE
92
L’efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitement standard (ADT) chez les patients
avec un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique
hormono-sensible ont été évaluées lors d’une étude randomisée, multicentrique, multi-bras, multi-
stades, avec un design homogène de phase II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Au total, 1776 patients
masculins ont été randomisés dans les bras de traitements suivants :
•
Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles
•
Traitement standard seul
Le docetaxel était administré en association à la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de
5 mg deux fois par jour.
Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été
randomisés dans le bras docétaxel en association au traitement standard et 724 ont reçu le traitement
standard.
Chez ces patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était
significativement plus longue dans le groupe traité avec docétaxel que dans le groupe recevant le
traitement standard avec une survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel au
traitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62-0.92, p=0.005).
Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique dans le bras
docétaxel versus bras standard sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, et du traitement standard
chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)
Critère d’évaluation
Docétaxel + traitement
standard
362
62
51-73
Traitement standard seul
Nombre de patients atteints d’un
cancer de la prostate métastatique
Survie globale médiane (mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a
Médiane
de
Survie
sans
progression
b
(mois)
IC à 95%
724
43
40-48
0.76
(0.62-0.92)
0.005
20.4
16.8-25.2
12
9.6-12
Hazard ratio ajusté
0.66
IC à 95%
(0.57-0.76)
< 0.001
p
a
a
p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous les facteurs de stratification (à
l’exception du centre et du traitement hormonal prévu) et stratifié par phase de l’essai.
b
Survie sans progression: temps entre la randomisation et la caractérisation biochimique d’une
progression (définie par une augmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24
semaines et au dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ;
progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décès lié au
cancer de la prostate.
Etude CHAARTED
93
L’efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d’un traitement antiandrogénique (ADT)
ont été évaluées chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
dans une étude de phase III multicentrique (CHAARTED).Au total, 790 patients masculins ont été
randomisés dans les 2 groupes de traitements ci-dessous :
•
ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles
•
ADT seul
La survie médiane globale était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que
dans le groupe traité par ADT seul, avec une médiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en
ajoutant docetaxel à l’ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) = 0.47-0.80,
p=0.0003).
Les résultats d’efficaité du bras docétaxel versus bras contrôle sont résumés dans le tableau suivant :
Efficacité du docétaxel et de l’ADT dans le traitement de patients atteints d’un cancer de la prostate
métastatique hormone-sensible (CHAARTED)
Critère d’évaluation
Nombre de patients
Médiane de survie globale tous patients
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95% CI
p
a
Médiane de survie sans progression
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio adjusté
IC à 95%
p*
Réponse du PSA** à 6 mois – N(%)
p
a*
Réponse du PSA** à 12 months – N(%)
a*
Délai médian d’apparition de la resistance à la
castration du cancer
b
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a*
Délian median de progression clinique
c
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a*
Docétaxel +ADT
397
57.6
49.1-72.8
0.61
(0.47-0.80)
0.0003
19.8
16.7-22.8
0.60
0.51-0.72
P<0.0001
127 (32.0)
<0.0001
110 (27.7)
<0.0001
20.2
(17.2-23.6)
0.61
(0.51-0.72)
<0.0001
33.0
(27.3-41.2)
0.61
(0.50-0.75)
<0.0001
ADT seul
393
44.0
34.4-49.1
--
--
--
11.6
10.8-14.3
--
--
--
77 (19.6)
--
66 (16.8)
--
11.7
(10.8-14.7)
--
--
--
19.8
(17.9-22.8)
--
--
--
94
Critère d’évaluation
Docétaxel +ADT
ADT seul
a
Variable du délai d’apparition des évènements: test log-rank stratifié.
Variable du taux de réponse : test exact de Fisher
* p à valeur descriptive
** Réponse du
PSA
: Réponse de l’antigène spécifique de la prostate : PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2
dosage distants d’au moins 4 semaines
b
Délai d’apparition de la résistance à la castration du cancer de la prostate = temps depuis la
randomisation jusqu’à la progression du PSA ou progression clinique (c’est-à-dire croissance
symptomatique de métastases osseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de
l’investigateur) quel que soit celui survenant en premier.
c
Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu’à la progression clinique (c’est-à-
dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progressIon selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le
jugement de l’investigateur)
Adénocarcinome gastrique
L’étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l’efficacité du
docétaxel dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome
de la jonction oesogastrique chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie
métastatique.
Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :
-
docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;
-
cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.
La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.
Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF
comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.
Le critère principal de cette étude était le temps jusqu’à progression. La réduction du risque de
progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu’à progression significativement plus long
(p = 0,0004) en faveur du bras TCF.
La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF
avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le
tableau suivant :
Efficacité du docétaxel
dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique
Critères
Temps médian jusqu’à progression (mois)
(95% IC)
Risque relatif
(95% IC)
* valeur de p
Survie médiane (mois)
(95%IC)
Estimation à 2 ans (%)
Risque relatif
(95% IC)
* valeur de p
95
TCF
CF
n = 221
n = 224
5,6
3,7
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
9,2
8,6
(8,38-10,58) (7,16-9,46)
18,4
8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
Taux de réponse global (RC+RP) (%)
Valeur de p
Taux de progression de la maladie
*
test log rank stratifié
36,7
16,7
0,0106
25,4
25,9
Des analyses en sous groupe en fonction de l’âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du
bras TCF par rapport au bras CF.
Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la
différence en faveur du bras TCF n’est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du
bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18
ème
et le 30
ème
mois de suivi.
Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras
TCF.
Le temps écoulé jusqu’à détérioration définitive de 5% de l’état de santé global déterminé par le
questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à
l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans
le bras TCF par rapport bras CF.
Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de
phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant
un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras
docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m
2
suivi de cisplatine (P) 75 mg/m
2
suivi de 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m
2
/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3
semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse
au moins mineure (≥ 25% de réduction de
la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a
pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une
radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans
les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100
mg/m
2
suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m
2
/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma
était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins
mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2
cycles.
Les patients dont la tumeur n’a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et
7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux
recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est
réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy – 2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une
dose totale de 66 à 70 Gy), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un
minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour
la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.
Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie.
Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par
voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5
ème
jour de chaque cycle ou équivalent.
La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue
dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois
respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.
La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport
au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de
mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
96
Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde, localement avancé et inopérable des voies aéro-digestives supérieures.
(Analyse en intention de traiter)
Critère d’évaluation
Médiane de survie sans
progression (mois)
(95% IC)
docétaxel
+ Cis + 5 FU
n = 177
11,4
(10,1-14,0)
Cis + 5 FU
n = 181
8,3
(7,4-9,1)
Risque relatif ajusté
0,70
(95% IC)
(0,55-0,89)
*valeur de p
0,0042
Médiane de survie (mois)
18,6
14,5
(95% IC)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,56-0,93)
** valeur de p
0,0128
Réponse objective à la
67,8
53,6
chimiothérapie (%)
(95% IC)
(60,4-74.6)
(46,0-61,0)
*** valeur de p
0,006
Réponse objective au traitement
72,3
58,6
[chimiothérapie +/-
radiothérapie](%)
(95% IC)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***valeur de p
0,006
Durée médiane de réponse au
n = 128
n = 106
traitement [chimiothérapie +/-
15,7
11,7
radiothérapie (mois)
(95% IC)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,52-0,99)
**valeur de p
0,0457
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-FU
* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de
la tumeur primitive et le stade clinique T et N)
** Test Logrank
*** Test du Chi²
Paramètres de qualité de vie
Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de
santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l’EORTC-QLQ C30)
Paramètres de bénéfices cliniques
Les paramètres de bénéfices cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS-HN, spécifique
des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l’intelligibilité de la voix, la capacité de
manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par
rapport au bras PF.
Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus
longue dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans
les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.
97
•
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au
cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501
patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude
incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible
probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d’organe. L’évaluation
de l’efficacité et de la tolérance s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une
préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du
docétaxel (T) 75 mg/m
2
en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m
2
administré
en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000
mg/m
2
/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3
semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie
devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les
patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m
2
à J1 en perfusion intraveineuse de
30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m
2
/jour en perfusion intraveineuse
continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les
patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie
(CRT) conformément au protocole (PF/CRT).
Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la
chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après
le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine
(AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un
maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant
un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une
dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à
tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une
prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, était
significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que
dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de
30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à
95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),
critère d’évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès
et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La
significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
98
Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde
localement avancé des VADS
(Analyse en intention de traiter)
Critère d’évaluation
Survie globale médiane (mois)
(95% IC)
Risque relatif
(95% IC)
*valeur de p
Médiane de survie sans
progression (mois)
(95% IC)
Docétaxel + Cis + 5-FU
N = 255
70,6
(49,0-NA)
Cis + 5-FU
N = 246
30,1
(20,9-51,5)
35,5
(19,3-NA)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
13,1
(10,6-20,2)
Risque relatif
0,71
(95% IC)
(0,56-0,90)
** valeur de p
0,004
Réponse objective à la
71,8
64,2
chimiothérapie (RC + RP) (%)
(65,8-77,2)
(57,9-70,2)
(95% IC)
*** valeur de p
0,070
Réponse objective au traitement
76,5
71,5
(RC + RP) [chimiothérapie +/-
(70,8-81,5)
(65,5-77,1)
chimioradiothérapie](%)
(95% IC)
***valeur de p
0,209
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile
* test du log-rank non ajusté
** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples
*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples
NA Non atteint
Population pédiatrique
L’Agence du Médicament Européenne a dérogé à l’obligation de soumettre les résultats des études
avec TAXOTERE dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le
cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des
voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins
différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l’utilisation dans les populations
pédiatriques).
99
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après
administration d'une dose de 20 à 115 mg/m
2
, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est
indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn,
36 mn et 11,1 heures pour les phases
α,
ß et
γ,
respectivement. La phase tardive est due en partie à une
sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.
Distribution
Après administration d'une dose de 100 mg/m
2
, sous forme d'une perfusion d'une heure, la
concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de
4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre
étaient respectivement égales à 21 l/h/m
2
et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance
totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines
plasmatiques.
Elimination
Une étude portant sur le docétaxel marqué au C
14
a été menée chez trois sujets cancéreux. Le
docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme
oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale
correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la
radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de
métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles
quantités de produit inchangé.
Populations particulières
Age et sexe
Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres
pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des
essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge
ni du sexe.
Insuffisance hépatique
Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥
1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale
moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).
Rétention hydrique
La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à
modérée et il n’y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
Doxorubicine
Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau
plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques
de docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-
administration.
Capecitabine
Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et
réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel
100
(C
max
et ASC) ni d’effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’ DFUR, un métabolite significatif
de la capecitabine.
Cisplatine
La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le
profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à
celui observé avec le cisplatine seul.
Cisplatine et 5-fluorouracile
L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des
tumeurs solides n’a pas montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.
Prednisone et dexamethasone
L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication
standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.
Prednisone
Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.
Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique
in
vitro
sur des cellules CHO K
1
ainsi que dans le test du micronoyau
in vivo
chez la souris. Ni le test
d’Ames ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène du
produit. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et
suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l’homme.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Flacon de solution à diluer :
Polysorbate 80
Acide citrique.
Flacon de solvant :
Éthanol à 95%
Eau pour préparations injectables.
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
101
6.3
•
•
Durée de conservation
3 ans
Solution de prémélange : la solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être
utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité physico-chimique de cette
solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant
pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.
Solution à perfuser : la solution à perfuser doit être administrée dans les 4 heures à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C).
Précautions particulières de conservation
•
6.4
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C ou inférieure à 2°C.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Chaque barquette thermoformée contient :
•
un flacon unidose solution à diluer et,
•
un flacon unidose de solvant.
Flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion :
Flacon en verre (type I) incolore de 15 ml avec un bouchon recouvert d'une capsule rouge.
Ce flacon contient 2 ml d'une solution de docétaxel à la concentration de 40 mg/ml dans du
polysorbate 80 (volume de remplissage : 94,4 mg/2,36 ml). Ce volume de remplissage a été établi
pendant le développement de TAXOTERE pour compenser les pertes liquidiennes pendant la
préparation du prémélange dues à la formation de mousse, à l'adhésion sur la paroi du flacon et au
"volume mort". Ce surremplissage permet d'assurer qu'après dilution avec la totalité du flacon de
solvant accompagnant le flacon de TAXOTERE que le volume minimal extractible de prémélange
de 8 ml contient 10 mg/ml de docétaxel, ce qui correspond à la quantité indiquée de 80 mg/2 ml par
flacon.
Flacon de solvant :
Flacon en verre (type I) incolore de 15 ml avec un bouchon recouvert d'une capsule transparente.
Le flacon de solvant contient 6 ml d'une solution à 13% m/m d’une solution d'éthanol à 95% dans de
l'eau pour préparations injectables (volume de remplissage : 7,33 ml). L'ajout de la totalité du contenu
du flacon du solvant au flacon du TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion assure au
prémélange une concentration de 10 mg/ml en docétaxel.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
TAXOTERE est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L’emploi de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il
convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact
d'une muqueuse avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de
laver immédiatement la région souillée, à grande eau.
102
Préparation pour l’administration intraveineuse
a)
Préparation du prémélange de TAXOTERE (10 mg de docétaxel/ml)
Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le nombre requis de boîtes de TAXOTERE à
température ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.
Extraire de façon aseptique, à l’aide d’une seringue munie d’une aiguille, la totalité du contenu du
flacon de solvant pour TAXOTERE en retournant en partie le flacon.
Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de TAXOTERE correspondant.
Sortir l’aiguille et la seringue et mélanger manuellement par renversements répétés pendant au moins
45 secondes. Ne pas agiter.
Laisser reposer le flacon de solution de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante (ne
dépassant pas 25°C) et vérifier ensuite que la solution est claire et limpide. (La formation de mousse
est normale même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80 dans la composition du
médicament).
La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après
reconstitution ; cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de pré-mélange conservée
entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une
période de 8 heures.
b)
Préparation de la solution à perfuser
Plus d'un flacon de prémélange peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En
tenant compte de la posologie requise pour le patient exprimée en mg, extraire de façon aseptique, le
volume correspondant de solution de prémélange contenant 10 mg/ml de docétaxel du nombre
approprié de flacons de solution de prémélange à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille.
Par exemple une posologie de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de solution de prémélange.
Injecter la quantité de volume de la solution de prémélange dans une poche ou un flacon pour
perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5% soit une solution de chlorure de sodium
à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion.
Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de
vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
La solution pour perfusion de TAXOTERE doit être utilisée dans les 4 heures et doit être administrée
de façon aseptique en perfusion d'une heure à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et dans
des conditions normales de lumière.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la
solution à perfuser de TAXOTERE doivent être contrôlées visuellement avant toute utilisation et les
solutions contenant un précipité doivent être éliminées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
103
8.
NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/002
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 novembre 1995
Date du dernier renouvellement : 27 novembre 2005
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
104
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 20 mg/1 ml, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel (en tant que trihydrate).
Un flacon de 1 ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel.
Excipients à effet notoire :
Chaque flacon de solution à diluer contient 0,5 ml d’éthanol anhydre (395 mg).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution à diluer se présente sous forme d’une solution jaune pâle à jaune marron.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Cancer du sein
TAXOTERE en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement
adjuvant du :
•
cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire
•
cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire
Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement
adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères
internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique
5.1).
TAXOTERE en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique
antérieure dans cette affection.
TAXOTERE est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une
anthracycline ou un agent alkylant.
TAXOTERE en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein
métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
TAXOTERE en association à la capecitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une
anthracycline.
105
Cancer du poumon non à petites cellules
TAXOTERE est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.
TAXOTERE en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de
chimiothérapie antérieure dans cette indication.
Cancer de la prostate
TAXOTERE en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du
cancer de la prostate métastatique résistant résistant à la castration.
TAXOTERE en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avec ou sans prednisone ou
prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Cancer gastrique
TAXOTERE, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de
l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction oesogastrique,
chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Cancer des voies aéro-digestives supérieures
TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement
d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.
4.2
Posologie et mode d'administration
L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation
des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).
Posologie :
Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives
supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel
que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours
en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf. paragraphe 4.4). Dans le cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration, compte tenu de l’utilisation concomitante de prednisone
ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,
3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf.paragraphe 4.4). Dans le cancer de la prostate
métastatique hormono-sensible, indépendemment de l’utilisation concomitante de prednisone ou de
prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3
heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.4).
Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.
Docétaxel est administré en une perfusion d’une heure, toutes les trois semaines.
Cancer du sein :
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la
posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m
2
administrée 1 heure après 50 mg/m
2
de
doxorubicine et 500 mg/m
2
de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma
TAC) (cf. Ajustement posologique).
106
Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la
posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m
2
. En première ligne, le
docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).
En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m
2
toutes les
3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l’étude pivotale, la première
perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les
cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du
trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode
d’administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
toutes les
trois semaines, associé à 1250 mg/m
2
de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui
suivent un repas) pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine. Pour le
calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des
caractéristiques du produit de la capécitabine.
Cancer du poumon non à petites cellules :
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n’ayant reçu aucune
chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi
immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à
base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.
Cancer de la prostate :
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
. La prednisone ou la prednisolone orale est
administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (cf. paragraphe 5.1).
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La
prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.
Cancer gastrique :
La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1
à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de
cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de
750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-
émétiques et une hydratation adéquate préalable à l’administration de cisplatine devront être réalisées.
Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique
(Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).
Cancer des voies aéro-digestives supérieures :
Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate
(avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour
diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323
et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables
des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxelest de 75 mg/m²
en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à
J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours.
Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les
patients doivent être traités par radiothérapie.
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
107
•
Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement
avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible
probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d’organe), la posologie recommandée de
docétaxel est de 75 mg/m
2
en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la
posologie de 100 mg/m
2
en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000
mg/m
2
/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à
raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par
chimioradiothérapie.
Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des
caractéristiques du produit correspondant.
Ajustement posologique :
Généralités
Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm
3
.
Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un
nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm
3
pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées
sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de
100 mg/m
2
à 75 mg/m
2
et/ou de 75 à 60 mg/m
2
. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement
doit être interrompu.
Traitement adjuvant du cancer du sein
Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée, chez les patientes qui reçoivent docétaxel,
doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les
patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une
réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m
2
pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée
à 60 mg/m
2
.
En association avec le cisplatine
Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine,
pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm
3
, ou
présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel
doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l’ajustement posologique du cisplatine, se
reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.
En association avec la capécitabine
•
Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du
produit.
•
Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste
jusqu’à l’administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu’au
retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales
•
Chez les patients qui présentent une 2
ème
apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1
ère
apparition
de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement
jusqu’au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m
2
de docétaxel.
•
Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par
docétaxel.
Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile
Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient
malgré l’utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Si d’autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être
108
réduite de 60 à 45 mg/m².
En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires
neutrophiles est >1500/mm
3
et le nombre de plaquettes est >100 000/mm
3
. Si ces toxicités
hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (cf paragraphe 4.4).
En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association
avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :
Toxicité – grade
Ajustements posologiques
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
Diarrhée – grade 3
2
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.
Diarrhée – grade 4
2
ème
épisode : arrêt du traitement.
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
Stomatites/mucites –
ème
2 épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 3
3
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Stomatites/mucites – 1
er
épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 4
2
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des
caractéristiques des produits.
Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d’induction pour un cancer des
VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie
fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6
ème
au 15
ème
jour) était recommandée pour
les cycles suivants.
Populations à risque
:
Patients avec insuffisance hépatique
:
D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m
2
administré en
monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT
et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois
la LSN, est de 75 mg/m
2
(cf. paragraphes 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >LSN
et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alkalines
supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne
doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Populations pédiatriques
La tolérance et l’efficacité de TAXOTERE dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de
plus d’un mois et de moins de 18 ans n’est pas encore établi.
L’utilisation de TAXOTERE dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du
poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-
digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n’est
pas pertinent.
Sujets âgés :
109
Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre
chez le sujet âgé.
En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de
capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du
produit de capécitabine).
Méthode d’administration
Pour les instructions sur la préparation et l’administration du produit, voir le paragraphe 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm
3
.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. paragraphes 4. 2 et 4.4).
Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral,
tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant
3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire
l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le
cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et
1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.2).
Hématologie
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé
en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients
prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients
traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de
neutrophiles n’est pas remonté
≥1500/mm
3
(cf. paragraphe 4.2).
En cas de neutropénie sévère (<500/mm
3
durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est
recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques
appropriées (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole
TCF), l’administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies
fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir
du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées
(neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).
Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l’objet d’une surveillance attentive
(cf. paragraphes 4.2 et 4.8).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC),
la neutropénie fébrile et/ou l’infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les
patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait
être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein
pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée
110
ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir
rubrique 4.2 et 4.8).
Réactions gastro-intestinales
Une précaution est recommandée pour les patients présentant une neutropénie, particulièrement à
risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu
durant le premier ou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites peuvent se
développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premier jour de la survenue. Les patients doivent
être étroitement surveillés en raison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale
grave (cf. paragraphes 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité,
particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent
survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le
matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Les
manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne
justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension
sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et
l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients
ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé
une réaction d’hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction
d’hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d’hypersensibilité plus sévères. Ces patients
doivent être surveillés étroitement lors de l’initiation d’un traitement par le docétaxel.
Réactions cutanées
Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds),
accompagnés d’œdème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que
des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du
traitement par le docétaxel ont été rapportés (cf. paragraphe 4.2).
Des effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes
de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs
de ces réactions apparaissent, l’interruption du docétaxel doit être considérée.
Rétention liquidienne
Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu’épanchement pleural, épanchement
cardiaque et ascite devront être particulièrement surveillés.
Affections respiratoires
Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois
d’évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des
patients traités de manière concomitante par radiothérapie.
En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place
une surveillance étroite, d’effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est
recommandé d’interrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissement d’un diagnostic. Le
recours précose aux soins de support peut contribuer à l’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice
de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.
111
Patients avec insuffisance hépatique
Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m
2
en monothérapie et présentant des taux de
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de
phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables
sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent
être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En
conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction
hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m
2
et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en
début de traitement et avant chaque cure (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la
LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut
être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5 fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Patients avec insuffisance rénale
Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par
docétaxel.
Système nerveux
L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf. paragraphe
4.2).
Toxicité cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec
du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou
épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (cf. paragraphe 4.8).
Quand les patientes sont susceptibles d’être traitées par le docétaxel en association avec le
trastuzumab, elles doivent bénéficier d’une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction
cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre
d’identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de
détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (parfois d’issue
fatale) ont été rapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements
tels que la doxorubicine, le 5 fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section 4.8).
Une évaluation cardiaque préalable à la mise en œuvre du traitement par docétaxel est recommandée.
Affections oculaires
Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.
Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et
112
complet. En cas de diagnostic d’OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement
approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
Cancers secondaires
Des cancers secondaires ont été rapportés lors de l’association de docétaxel avec des traitements
anticancéreux connus pour être associés à des cancers secondaires.
Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome
non hodgkinien) pourraient survenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant le
docétaxel.
Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires (voir rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le second cycle
(voir rubrique 4.8). Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une
fonction rénale altérée, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent être
étroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitement des taux d’acide urique
élevés sont recommandés avant l’initiation du traitement.
Divers
Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de
traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique
4.6).
L’administration concomitante du docétaxel et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières pour l’utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein
Neutropénie compliquée
Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une
neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être
envisagées (cf. paragraphe 4.2).
Effets gastro-intestinaux
Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans
neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale sévère et
doivent être évalués et traités rapidement.
Insuffisance cardiaque congestive(ICC)
Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive
pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un
cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC était
plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis
Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’était pas
statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport
bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été
complètement démontré par l’analyse finale (cf. paragraphe 5.1.)
Personnes âgées
113
Précautions pour l’utilisation en traitement adjuvant dans le cancer du sein
Il existe des données limitées disponibles sur l’utilisation du docétaxel en association avec la
doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.
Précautions pour l’ultilisation dans le cancer de la prostate métastatique resistant à la castration
Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327) sur les 333 patients traités avec docétaxel
toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de
75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d’incidence
d’altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d’au moins 10% chez les patients
âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.
Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au
médicament étaient supérieurs d’au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés
chez les sujets de moins de 65 ans.
Précautions pour l’utilisation dans le cancer de la prostate métastatique hormone-sensible
Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE), sur les 545
patients traités par docétaxel toutes les 3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient
âgés de 75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactions d’hypersensibilité, de
neutropénie, d’anémie, de rétention hydrique, de dyspnée, et de modifications des ongles chez les
patients
≥
65 ans que chez les patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquence
n’a atteint 10% de différence par rapport au bras contrôle. Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les
cas de neutropénie, d’anémie, de diarrhée, de dyspnée ou d’infection des voies aériennes supérieures
ont été rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).
Précautions pour l’utilisation dans l’adénocarcinome gastrique
Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient
âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidence des effets indésirables
graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets
indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d’au
moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus
jeunes.
Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l’objet d’une surveillance attentive.
Excipients
Ce médicament contient 50% (en volume) d’éthanol anhydre (alcool), c.-à-d. jusqu’à 395 mg
d’éthanol anhydre par flacon, équivalent à 10 ml de bière ou 4 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d’alcoolisme.
A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à
haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie.
Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Des études
in vitro
ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration
concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de
manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et
l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de
ces composés du fait de la possibilité d’interactions significatives.
114
En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables liés au docétaxel
peut s’accroître, conséquence d’une réduction du métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un
inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,
néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée,
une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être
appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-
administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une
diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients
atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la
prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la
prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles
in vivo
du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées
formellement, les interactions
in vitro
avec des agents fortement liés aux protéines, comme
l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le
sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré
une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine
est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en
monothérapie.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur l’utilisation di docétaxel chez la femme enceinte n’est disponible. Le
docétaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le
rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux
quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré
au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.
Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter toute grossesse et informer
immédiatement le médecin si elles venaient à être enceintes.
Allaitement
Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas
connu. Par conséquent, étant donné le risque potentiel d’effets indésirables chez le nourrisson,
l’allaitement devra être interrompu pendant la durée du traitement par le docétaxel.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Fertilité
Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité
masculine (voir rubrique 5.3).
115
Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement
et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le
traitement.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La
quantité d’alcool contenue dans ce médicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la
capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients
doivent être avertis de l’impact potentiel de la quantité d’alcool et des effets secondaires du
médicament sur la capacité à conduire ou utiliser des machines, et doivent être conseillés de ne pas
conduire ou utiliser des machines s’ils ressentent ces effets secondaires durant le traitement.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications
Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à
l’administration de docétaxel ont été rapportées chez :
•
1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en
monothérapie.
•
258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.
•
406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.
•
92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.
•
255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.
•
332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la
prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont
présentés).
•
1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant
reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par
docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables
cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association à la prednisone ou la
prednisolone et un ADT.
Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ;
grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MEDRA. Les fréquences sont
définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ;
rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’utilisation du docétaxel en
monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi
que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm
3
) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées,
vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.
La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l’association avec d’autres
cytotoxiques.
116
Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés
dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40% vs.
31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l’association avec le
trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.
Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5%)
dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d’un
traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).
Pour l’association à l’ADT et à la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets
indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence d’au
moins 2% supérieure dans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sont
présentés et gradés selon l’échelle CTCAE.
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :
Affections du système immunitaire :
Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début
d’une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus
fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de
constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions
intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème
généralisé (cf. paragraphe 4.4).
Affections du système nerveux :
L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf. paragraphes
4.2 et 4.4).
Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou
des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement
caractérisées par une faiblesse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme
légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées
principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais
également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces
éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des
symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation, conduisant rarement à
l’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment
rapportés (cf. paragraphes 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou
une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une
hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une
extravasation et une tuméfaction de la veine.
La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, un
épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème
périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une
prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (cf.
paragraphe 4.4).
117
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en monothérapie
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d’organe
Infections et
infestations
Infections (G3/4: 5,7%;
incluant septicémie et
pneumonie, d’évolution
fatale dans 1,7% des
cas)
Neutropénie (G4:
76,4%);
Anémie (G3/4: 8,9%);
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (G3/4:
5,3%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
périphérique
(G3: 4,1%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
4%) ;
Dysgueusie (sévère
0,07%)
Fréquent
Peu fréquent
Infection associée à une
neutropénie de grade 4
(G3/4: 4,6%)
Thrombopénie (G4:
0,2%)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Dyspnée (sévère :
2,7%)
Stomatite (G3/4: 5,3%);
Diarrhée (G3/4: 4%);
Nausées (G3/4: 4%);
Vomissements (G3/4:
3%)
Arythmie (G3/4: 0,7%)
Hypotension;
Hypertension;
Hémorragie
Insuffisance cardiaque
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Réactions cutanées
(G3/4: 5,9%);
Altération des ongles
(sévère : 2,6%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 1,4%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Rétention hydrique
anomalies au site
(sévère: 6,5%);
d’administration
Asthénie (sévère:
11,2%);
Constipation (sévère:
0,2%); Douleur
abdominale (sévère:
1%);
Hémorragies gastro-
intestinales (sévère:
0,3%)
Œsophagite (sévère:
0,4%)
Arthralgie
Réaction au site
d’injection;
Douleur thoracique
d’origine non cardiaque
118
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d’organe
Investigations
Douleurs
Fréquent
Peu fréquent
(sévère: 0,4%)
Elévation de la
bilirubine (G3/4 <5%);
Elévation des
phosphatases alcalines
(G3/4 <4%);
Elévation des ASAT
(G3/4 <3%);
Elévation des ALAT
(G3/4 <2%)
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
monothérapie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.
Affections du système nerveux :
Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations
neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces
effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73% des réactions cutanées ont été
réversibles dans les 21 jours.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à
1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).
L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane :
818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas
reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez
certains patients pendant les premiers cycles de traitement.
119
Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour TAXOTERE
75 mg/m² en monothérapie
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Très fréquent
Fréquent
Infections et infestations
Infections (G3/4: 5%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G4: 54,2%);
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10,8%);
Thrombopénie (G4: 1,7%)
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections du système nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 0,8%)
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 3,3%);
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomissements (G3/4: 0,8%);
Diarrhée (G3/4: 1,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
sous-cutané
Réactions cutanées (G3/4: 0,8%)
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies Asthénie (sévère : 12,4%);
au site d’administration
Rétention hydrique (sévère:
0,8%);
Douleurs
Investigations
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (jamais sévère)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 2,5%)
Arythmie (jamais sévère);
Hypotension
Constipation
Altération des ongles
(sévère : 0,8%)
Myalgie
Elévation de la bilirubine
(G3/4 <2%)
120
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la doxorubicine
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Infection (G3/4: 7,8%)
Neutropénie (G4:
91,7%); Anémie (G3/4:
9,4%);
Neutropénie fébrile;
Thrombopénie (G4:
0,8%)
Fréquent
Peu fréquent
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Hypersensibilité (G3/4:
1,2%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3: 0,4%) périphérique (G3/4:
0,4%)
Insuffisance cardiaque;
Arythmie (jamais
sévère)
Nausées (G3/4: 5%);
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrhée (G3/4: 6,2%);
Vomissements (G3/4:
5%); Constipation
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère: 0,4%);
Réactions cutanées
(jamais sévères)
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
anomalies au site
8,1%);
d’administration
Rétention hydrique
(sévère: 1.2%);
Douleurs
Investigations
Hypotension
Myalgie
Réactions au site
d’injection
Augmentation de la
bilirubine (G3/4<2,5%);
Augmentation des
phosphatases alcalines
(G3/4<2,5%)
Augmentation des
ASAT (G3/4<1%);
Augmentation des
ALAT (G3/4<1%)
121
Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Infection (G3/4: 5,7%)
Neutropénie (G4:
Neutropénie fébrile
51,5%); Anémie (G3/4:
6,9%);
Thrombopénie
(G4:0,5%)
Hypersensibilité (G3/4:
2,5%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
périphérique (G3:
3,7%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
2%)
Fréquent
Peu fréquent
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Nausées (G3/4: 9,6%);
Vomissements (G3/4:
7,6%); Diarrhée (G3/4:
6,4 %); Stomatite
(G3/4: 2%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère : 0,7%);
Réactions cutanées
(G3/4: 0,2%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère: 0,5%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
anomalies au site
9,9%);
d’administration
Rétention hydrique
(sévère: 0,7%);
Fièvre (G3/4: 1,2%)
Investigations
Arythmie (G3/4: 0,7%)
Hypotension (G3/4:
0,7%)
Constipation
Insuffisance cardiaque
Réactions au site
d’injection;
Douleurs
Augmentation de la
bilirubine (G3/4: 2,1%);
Augmentation des
ALAT (G3/4 : 1,3%)
Augmentation des
ASAT (G3/4 : 0,5%);
Augmentation des
phosphatases alcalines
(G3/4 : 0,3%)
122
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en association
avec le trastuzumab
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Très fréquent
Fréquent
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
système lymphatique
Neutropénie fébrile (incluant la
neutropénie associée à de la
fièvre et à l’utilisation
d’antibiotiques) ou neutropénie
avec sepsis
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections psychiatriques
Insomnie
Affections du système nerveux
Paresthésie; Céphalée;
Dysgueusie; Hypoesthésie
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement ;
Conjonctivite
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Lymphoedème
Affections respiratoires,
Epistaxis; Douleurs pharyngo-
thoraciques et médiastinales
laryngée; Rhinopharyngite;
Dyspnée;
Toux; Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Nausées; Diarrhée;
Vomissements; Constipation;
Stomatite; Dyspepsie; Douleurs
abdominales
Affections de la peau et du tissu Alopécie; Erythème; Rash;
sous-cutané
Altération des ongles
Affections musculo-
Myalgie; Arthralgie; Douleurs
squelettiques et systémiques
des extrémités; Douleurs
osseuses, Douleurs dorsales
Troubles généraux et anomalies Asthénie; Œdème périphérique;
au site d’administration
Fièvre; Fatigue; Inflammation
des muqueuses; Douleurs;
syndrome pseudo-grippal;
Douleur thoracique; Frissons
Investigations
Augmentation du poids
Insuffisance cardiaque
Léthargie
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
association avec le trastuzumab
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab
et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs.22%, selon les
critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule
sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une
neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/
neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en
association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).
Affections cardiaques :
Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du
123
docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patientes ayant reçu du docétaxel seul.
Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une
anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la capécitabine
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Neutropénie (G3/4: 63%);
Anémie (G3/4: 10%)
Anorexie (G3/4: 1%);
Diminution de l’appétit
Dysgueusie (G3/4: <1%);
Paresthésie (G3/4: <1%)
Augmentation du larmoiement
Douleurs pharyngo-laryngées
(G3/4: 2%)
Stomatite (G3/4: 18%);
Diarrhée (G3/4: 14%);
Nausées (G3/4: 6%);
Vomissements(G3/4: 4%);
Constipation (G3/4: 1%);
Douleurs abdominales (G3/4:
2%); Dyspepsie
Syndrome main-pieds (G3/4:
24%) ;
Alopécie (G3/4: 6%);
Altération des ongles (G3/4: 2%)
Myalgie (G3/4: 2%);
Arthralgie (G3/4: 1%)
Asthénie (G3/4: 3%);
Fièvre (G3/4: 1%);
Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);
Œdème périphérique (G3/4:
1%);
Très fréquent
Fréquent
Candidoses buccales (G3/4:
<1%)
Thrombopénie (G3/4: 3%)
Déshydratation (G3/4: 2%)
Vertiges ;
Céphalées (G3/4: <1%);
Neuropathie périphérique
Dyspnée (G3/4: 1%);
Toux (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Douleurs épigastriques;
Sécheresse de la bouche
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Dermatites;
Eruption érythémateuse (G3/4:
<1%); Décoloration des ongles;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Douleurs des extrémités (G3/4:
<1%);
Douleurs dorsales (G3/4: 1%);
Léthargie;
Douleurs
Investigations
Diminution du poids;
Augmentation de la bilirubine
(G3/4 : 9%)
124
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration pour
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 2,4%);
Diarrhée (G3/4: 1,2%);
Stomatite/Pharyngite (G3/4:
0,9%);
Vomissements (G3/4: 1,2%)
Alopécie;
Altération des ongles (jamais
sévère)
Fatigue (G3/4: 3,9%);
Rétention hydrique
(sévère : 0,6%)
Très fréquent
Infection (G3/4: 3,3%)
Neutropénie (G3/4: 32%);
Anémie (G3/4: 4,9%)
Anorexie (G3/4: 0,6%)
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 1,2%);
Dysgueusie (G3/4: 0%)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 0%)
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0,6%)
Diminution de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspnée (G3/4: 0,6%);
Toux (G3/4: 0%)
Fréquent
Thrombopénie; (G3/4: 0,6%);
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Eruption avec desquamation
(G3/4: 0,3%)
Arthralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou le
cancer de la prostate métastatique hormonosensible pour TAXOTERE 75 mg/m² en association à la
prednisone ou la prednisolone et à un ADT (étude STAMPEDE)
Base de données MeDRA
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d’organe
Affections hématologiques et Neutropénie (G3-4: 12 %)
Anémie
du système lymphatique
Neutroénie fébrile (G3-4: 15%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3-4: 1%)
immunitaire
Affections endocriniennes
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
125
Diabète (G3-4: 1%)
Anorexie
Base de données MeDRA
des classes de système
d’organe
Affections psychiatriques
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastrointestinales
Très fréquent
Insomnie (G3: 1%)
Neuropathie sensitive
périphérique
(≥G3: 2%)
a
Céphalées
Vertiges
Fréquent
Vision troule
Hypotension (G3: 0%)
Dyspnée (G3: 1%)
Toux (G3: 0%)
Infection des voies aériennes
supérieures (G3: 1%)
Diarrhée (G3: 3%)
Stomatite (G3: 0%)
Constipation (G3: 0%)
Nausées (G3: 1%)
Dyspepsie
Douleur abdominal (G3: 0%)
Flatulences
Alopécie (G3: 3%)
a
Altération des ongles (G3: 1%)
Myalgie
Léthargie (G3-4: 2%)
Syndrôme pseudo-grippal (G3:
0%)
Asthénie (G3: 0%)
Rétention hydrique
Fièvre (G3: 1%)
Candidose orale
Hypocalcémie (G3: 0%)
Hypophosphatémie (G3-4: 1%)
Hypokaliémie (G3: 0%)
Pharyngite (G3: 0%)
Vomissements (G3: 1%)
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
a
Eruption cutanée
étude GETUG AFU15
126
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE
75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer
du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM
9805) – données poolées
Base de données
Très fréquent
Fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
Infection (G3/4: 2,4%);
infestations
Infection neutropénique
(G3/4 : 2,6%).
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Anémie (G3/4: 3%);
Neutropénie (G3/4:
59,2%); Thrombopénie
(G3/4: 1,6%);
Neutropénie fébrile
(G3/4 : non déterminé)
Anorexie (G3/4: 1,5%)
Dysgueusie (G3/4:
0.6%);
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
<0,1%)
Conjonctivite (G3/4:
<0,1%)
Peu fréquent
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Hypersensibilité (G3/4:
0,6%)
Neuropathie motrice
périphérique
(G3/4: 0%);
Larmoiement (G3/4:
<0,1%);
Arythmie (G3/4: 0,2%);
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Syncope (G3/4: 0%)
Neurotoxicité (G3/4 :
0%)
Somnolence (G3/4 :
0%)
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5,0%); Douleurs abdominales
intestinales
Stomatite (G3/4: 6,0%); (G3/4: 0,4%)
Vomissements (G3/4:
4,2%); Diarrhées
(G3/4: 3,4%);
Constipation (G3/4:
0,5%)
Affections de la peau et Alopécie (persistante:
du tissu sous-cutané
<3%);
Toxicité cutanée (G3/4:
0,6%);
Altération des ongles
(G3/4: 0,4%)
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
squelettiques et
Arthralgie (G3/4: 0,2%)
systémiques
127
Vasodilatation (G3/4:
0.5%);
Hypotension (G3/4: 0%) Lymphoedème (G3/4:
Phlébite (G3/4: 0%)
0%)
Toux (G3/4: 0%)
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Aménorrhée (G3/4: non
déterminé);
Asthénie (G3/4:
10,0%);
Fièvre (G3/4: non
déterminé);
Œdème périphérique
(G3/4: 0,2%)
Fréquent
Peu fréquent
Investigations
Prise de poids (G3/4:
0%)
Perte de poids ((G3/4:
0,2%);
Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)
Affections du système nerveux :
Dans l’étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sont apparues pendant la période de
traitement et ont persisté pendant la période de suivi chez 84 patientes (11,3%) dans le bras TAC et
chez 15 patientes (2%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de
suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 10 patientes (1,3%) dans le
bras TAC et chez 2 patientes (0,3%) dans le bras FAC.
Dans l’étude GEICAM9805, des neuropathies sensitives périphériques qui étaient apparues pendant la
période de traitement ont persisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9%) dans le bras
TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, (temps médian de
période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 3
patientes (0,6%) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections cardiaques :
Dans l’étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%)
présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été
diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l’exception
d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont
décédées à cause d’une insuffisance cardiaque.
Dans l’étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras
FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la
période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente ne
présentait d’insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC, et 1 patiente dans le bras TAC est
décédée à cause d’une cardiomyopathie dilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez
une 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Dans l’étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après
la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC (92,3%) et chez 645 des 736 patientes
FAC (87,6%).
A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 8 ans), l’alopécie persistait
chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).
Dans l’étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période de traitement ont persisté
pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%)
dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la
128
période de suivi chez 42 patientes (7,9%) dans le bras TAC et chez 30 patientes (5,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l’alopécie
persistait chez 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Dans l’étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744
patientes TAC (27.2%) et 125 des 736 patientes FAC (17,0%). L’aménorrhée persistait à la fin de la
période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans) chez 121 des 744 patientes TAC (16,3%)
et 86 patientes FAC (11,7%).
Dans l’étude GEICAM9805, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi, ont perduré chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes
(1,0%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans
et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3%) dans le bras TAC, et chez 4 patientes (0
,8) dans le bras FAC.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Dans l’étude TAX316, un œdème périphérique survenant pendant la période de traitement et
persistant pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été observé chez 119
patientes TAC sur 744 (16,0%) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1%). A la fin de la période de
suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un œdème périphérique persistait chez 19
patientes TAC (2,6%) et 4 patientes FAC (0,5%).
Dans l’étude TAX316, des lymphœdèmes qui se sont développés pendant la période de traitement et
qui persistaient pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11
des 744 patientes TAC (1,5%) et 1 des 736 patientes FAC (0,1%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphœdème persistait chez 6 patientes TAC
(0,8%) et 1 patiente FAC (0,1%).
Dans l’étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période de traitement et persistant pendant la
période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras
TAC (31,7%) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de suivi de 8 ans), l’asthénie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et 16
patientes FAC (2,2%).
Dans l’étude GEICAM 9805, des œdèmes périphériques qui se sont développés pendant la période de
traitement, ont persisté pendant la période de suivi chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC et chez 2
patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi
de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dans le bras TAC n’avait développé d’œdème périphérique
et un œdème périphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC. Un lymphœdème
étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendant la période de suivi chez 5 patientes
(0,9%) dans le bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,
un lymphœdème avait persisté chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%)
dans le bras FAC.
Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayant persisté pendant la période de
suivi a perduré chez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi, l’asthénie persistait chez 2 patientes (0,4%) dans le bras TAC, et
chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC.
Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique
Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX316, une leucémie aigüe a été rapportée chez 3 des 744
patientes TAC (0,4%) et chez 1 des 736 patientes FAC (0,1%). Une patiente TAC (0,1%) et 1 patiente
FAC (0,1%) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant la période de suivi (temps
médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur
744 (0,3%) et 1 patiente FAC sur 736 (0,1%).
Après un suivi de 10 ans dans l’étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë
129
dans le bras TAC (0,2%). Aucun cas n’a été rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun
syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.
Complications neutropéniques
Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles
et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par
G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC –
Etude GEICAM.
Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans
prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).
Sans prophylaxie
primaire par G-CSF
(n=111)
n(%)
Neutropénie (Grade 4)
Neutropénie fébrile
Infection neutropénique
Infection neutropénique
(Grade 3-4)
104 (93,7)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
Avec prophylaxie
primaire par G-CSF
(n=421)
n(%)
135 (32,1)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
130
Tableau des effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Très fréquent
Fréquent
Infection neutropénique;
Infection (G3/4: 11,7%)
Affections hématologiques et du Anémie (G3/4: 20,9%);
système lymphatique
Neutropénie (G3/4: 83,2%);
Thrombopénie (G3/4: 8,8%);
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 11,7%)
nutrition
Affections du système nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 8,7%)
Affections oculaires
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections gastro-intestinales
Diarrhée (G3/4: 19,7%);
Nausées (G3/4: 16%);
Stomatite (G3/4: 23,7%);
Vomissements (G3/4: 14,3%)
Alopécie (G3/4: 4,0%)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Léthargie (G3/4: 19,0%);
Fièvre (G3/4: 2,3%);
Rétention hydrique
(sévère/menaçant le pronostic
vital: 1%)
Vertiges (G3/4: 2,3%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,3%)
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0%)
Troubles de l’audition (G3/4:
0%)
Arythmie (G3/4: 1,0%)
Constipation (G3/4: 1.0 %);
Douleurs gastro-intestinales
(G3/4: 1,0%);
Œsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4: 0,7%)
Rash, démangeaison (G3/4:
0,7%);
Altération des ongles (G3/4:
0,7%);
Desquamation (G3/4: 0%)
Description de certains effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5%
des patients sans tenir compte de l’utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie
secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et
l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du
G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n’ayant pas reçu de G-CSF (cf. paragraphe
4.2).
131
Tableau des effets indésirables dans le cancer des voies aéro-digestives supérieures pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans les cancers des voies aéro-
digestives supérieures
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et infestations Infections (G3/4: 6,3%) ;
Infections
neutropéniques
Tumeurs bénignes et
malignes (incluant
kystes et polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
hématologiques et du
76,3%) ;
système lymphatique
Anémie (G3/4: 9,2%) ;
Thrombopénie (G3/4:
5,2%)
Affections du système
immunitaire
Troubles du
Anorexie (G3/4 : 0,6%)
métabolisme et de la
nutrition
Affection du système
Dysgueusie/Parosmie ;
nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
0,6%)
Affections oculaires
Affections de l’oreille et
du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Nausées (G3/4: 0,6%) ;
Stomatite (G3/4: 4,0%) ;
Diarrhées (G3/4: 2,9%) ;
Vomissements (G3/4:
0,6%)
Alopécie (G3/4: 10,9%)
Douleur cancéreuse
(G3/4: 0,6%)
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (jamais
sévère)
Vertige
Augmentation du
larmoiement ;
Conjonctivite
Troubles de l’audition
Ischémie myocardique
Arythmie (G3/4:
(G3/4: 1,7%)
0,6%)
Troubles veineux (G3/4 :
0,6%)
Constipation ;
Œsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4 :
0,6%) ; Douleur
abdominale ; Dyspepsie ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4: 0,6%)
Rash avec prurit ;
Peau sèche ;
Desquamation (G3/4:
0,6%)
Myalgies (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Léthargie (G3/4 : 3,4%) ;
Fièvre (G3/4: 0,6%) ;
Rétention hydrique ;
132
Investigations
•
Œdème
Augmentation du poids
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Très fréquent
Infection (G3/4: 3,6%)
Fréquent
Infection avec
neutropénie
Douleur cancéreuse
(G3/4: 1,2%)
Peu fréquent
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Tumeurs bénignes,
malignes et non précisé
(incluant kystes et
polypes)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Neutropénie (G3/4:
83,5%); anémie (G3/4 :
12,4%); thrombopénie
(G3/4: 4,0%) ;
Neutropénie fébrile
Anorexie (G3/4:
12,0%)
Dysgueusie/parosmie
(G3/4: 0,4%);
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4 :
1,2%)
Trouble de l’audition
(G3/4: 1,2%)
Nausées (G3/4:
13,9%);
Stomatite (G3/4:
20,7%);
Vomissements (G3/4:
8,4%);
Diarrhées (G3/4:
6,8%);
Oesophagite/dysphagie
/ odynophagie (G3/4:
12,0%);
Constipation (G3/4 :
0,4%)
Alopécie (G3/4 :
4,0%) ;
Rash avec prurit
Vertiges (G3/4: 2,0%) ;
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4 :
0,4%)
Augmentation du
larmoiement
Arythmie (G3/4: 2,0%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%) ;
Douleurs gastro-
intestinales (G3/4 :
1,2%) ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4:
0,4%)
Hypersensibilité
Affections oculaires
Affections de l’oreille
et du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Conjonctivite
Ischémie myocardique
Troubles veineux
Affections de la peau et
du tissu sous-cutanée
Affections musqulo-
squelettiques et
systémiques
Peau sèche ;
Desquamation
Myalgies (G3/4: 0,4%)
133
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Léthargie (G3/4:
4,0%) ;
Fièvre (G3/4: 3,6%) ;
Rétention hydrique
(G3/4: 1,2%) ;
Oedèmes (G3/4: 1,2%)
Perte de poids
Fréquent
Peu fréquent
Investigations
Augmentation du poids
Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome non hodgkinien, ont été
rapportés avec le docétaxel lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres traitements anticancéreux
connus pour être associés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome
myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les études cliniques pivotales dans le cancer
du sein avec le schéma posologique TAC.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Une myelosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance
multiviscérale, ont été rapportés.
Affections du système immunitaire :
Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.
Des réactions d’hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez
des patients ayant auparavant développé des réactions d’hypersensibilité au paclitaxel.
Affections du système nerveux :
De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de
l’administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du
médicament.
Affections oculaires :
De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant
typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d’hypersensibilité
ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement,
avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été
rapportés. Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par
docétaxel.
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.
Affections cardiaques :
De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (fréquence non
déterminée), parfois d’issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le docetaxel en
associations avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le
cyclophosphamide.
Affections vasculaires :
Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.
134
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
:
De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire d’évolution
parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les
patients recevant une radiothérapie concomitante.
Affections gastro-intestinales :
De rares cas d’entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites
neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux incluant
des entérocolites et des perforations intestinales.De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été
rapportés.
Affections hépatobiliaires :
De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des
atteintes hépatiques pré-existantes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe et des
effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées
par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie permanente
(fréquence indéterminée) ont été rapportés.
Affections rénales et urinaires
Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés.
Dans environ 20% de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aiguë tels
qu’une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-
intestinaux.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.
Réaction de rappel au niveau du site d’injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au
niveau d’un précédent site d’extravasation de docétaxel ont été observés au décours d’une
administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).
Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou
d’hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés, le
plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie,
une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement associées à des troubles
gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Des cas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement
fatals, ont été rapportés (fréquence indéterminée).
Troubles musculosquelettiques
Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquence indéterminée).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
135
4.9
Surdosage
Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par
le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de
surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables
pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un surdosage se traduiraient par une
myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du
G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D’autres mesures
symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés Pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD02
Mécanisme d’action
Données précliniques
Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en
microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la
tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
In vitro,
le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux
fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Effets pharmacodynamiques
Le docétaxel s’est révélé cytotoxique
in vitro
sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et
humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais
clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations
élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur
beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine
p
codée par le gène
de multirésistance.
In vivo,
l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et
les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées,
d’origine murine ou humaine.
136
Efficacité et tolérance cliniques
Cancer du sein
TAXOTERE en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant
Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)
L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein
opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou
égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après
stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été
randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de
doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie
par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements
ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxela été administré en perfusion
d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du
G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie
compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du
bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois
par jour pendant 10 jours, en commençant le 5
ème
jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux
estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une
radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres
participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.
Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire
a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse
intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a
permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient
fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d’évènements de SSM ou patientes perdues du vue).
La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le
critère secondaire d’efficacité.
Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans maladie
significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence
des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a
été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice
observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif
en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec
au moins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré à l’analyse finale.
Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé
à FAC.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés.
Sous-groupe de
patientes
No de ganglions
envahis
Total
Nombre
de
patientes
745
Survie sans maladie
Risque
IC 95%
p=
Relatif*
Survie globale
Risque
IC 95%
Relatif*
p=
0,80
0,68-
137
0,0043
0,74
0,61-
0,0020
0,93
0,90
1-3
467
0,72
0,58-
0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,91
0,82
4+
278
0,87
0,70-
0,2290
0,87
0,67-
0,2746
1,09
1,12
*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans maladie et une survie
globale plus longue que FAC.
138
Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une
chimiothérapie (GEICAM 9805)
L’utilisation de TAXOTERE dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein
opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s’appuie sur les données
d’une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit
TAXOTERE 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de
cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par
500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces
patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement
ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille
tumorale>2cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age
<35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.
TAXOTERE a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés
en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a
été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L’incidence des
neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez
les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu
20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon
les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3%
des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.
Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L’analyse primaire a été menée
lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois).
L’analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10
ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu’elles aient eu un évènement de SSM ou
qu’elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère
principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.
Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été
démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une
réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68,
95% IC (0,49-0,93), p=0,01).
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC,
(0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives mais étaient
encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.
Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec
une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC
(hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n’a pas
montré de différence significative dans les 2 groupes.
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-
1,32)).
Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de
suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.
Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés dans l’analyse primaire (au temps médian de suivi de 77
mois) (voir tableau ci-dessous) :
139
Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein
sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)
Sous-groupe de
Nombre de patientes
Survie sans maladie
patientes
dans le groupe TAC
Hazard ratio*
95% IC
Globale
539
0,68
0,49-0,93
Age Catégorie1
<50ans
260
0,67
0,43-1,05
>50ans
279
0,67
0,43-1,05
Age Catégorie2
<35ans
42
0,31
0,11-0,89
>35ans
497
0,73
0,52-1,01
Statut des récepteurs
hormonaux
195
0,7
0,45-1,1
Négatif
Positif
344
0,62
0,4-0,97
Taille tumorale
<2cm
285
0,69
0,43-1,1
>2cm
254
0,68
0,45-1,04
Grade histologique
Grade 1 (inclus grade
64
0,79
0,24-2,6
non évalué)
Grade 2
216
0,77
0,46-1,3
Grade 3
259
0,59
0,39-0,9
Statut ménopause
Pré-ménopause
285
0,64
0,40-1
Post-ménopause
254
0,72
0,47-1,12
*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus
longue comparé à TAC.
Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères
d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 – (population en intention de traiter) ont été
réalisées et présentées ci-dessous :
TAC
Sous-groupes
Conformité à
l’indication d’une
chimiothérapie
a
Non
Oui
(n=539)
FAC
(N=521)
Hazard ratio
(TAC/FAC)
(95% IC)
Valeur de p
18/214
(8.4%)
48/325
(14.8%)
26/227
(11.5%)
69/294
(23.5%)
0.796 (0.434 -
1.459)
0.606 (0.42 -
0.877)
0.4593
0.0072
TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide
FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide
IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes
RP = récepteurs à la progestérone
a
RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm
Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.
140
TAXOTERE en monothérapie
Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de
cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un
agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le
docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les
3 semaines.
Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la
doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois
versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus
doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%,
p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).
Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que
15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque
(3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une
association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes
les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001), la survie sans
progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois,
p = 0,01)
Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui
observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).
Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en
monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de
449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en
perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont
été administrés toutes les trois semaines.
Sans modifier l’objectif primaire (taux de réponse global : 32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a
prolongé le temps médian jusqu’à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane
(15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),
Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie
(55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE en association à la doxorubicine
Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer
métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras
AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les
deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.
Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans
le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,4–42,1) dans le bras AT versus
31,9 semaines (IC 95%: 27,4–36,0) dans le bras AC.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras
AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95% : 52,8–65,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC95%: 39,8–53,2)
dans le bras AC.
Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une
neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection
(8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur
(2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le
141
bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque
sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG
≥20%
(13,1%
versus 6,1%), baisse absolue de FEVG
≥30%
(6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés
chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC
(1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).
Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable
pendant le traitement et la période de suivi.
TAXOTERE en association avec le trastuzumab
Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer
du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour
leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du
docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie
adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes
qu’elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude
pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été
l’immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c’est la Fluorescence in-situ Hybridation
(FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes
incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau
suivant :
Paramètres
docétaxel plus trastuzumab
1
n = 92
61%
(50-71)
docétaxel
n = 94
34%
(25-45)
Taux de réponse
(IC 95%)
Durée médiane de la réponse
(mois)
11,4
5,1
(IC 95%)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Temps médian jusqu’à
10.6
5.7
progression (mois)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
(IC 95%)
Durée médiane de survie
30,5
2
22,1
2
(mois)
(26,8-na)
(17,6-28,9)
(IC 95%)
“na” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.
1
Analyse de toute la population (en intention de traiter)
2
Médiane de survie estimée
TAXOTERE en association avec la capécitabine
Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de
docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patients
ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m
2
de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes
les 3 semaines et 1250 mg/m
2
deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une
période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul
(100 mg/m
2
en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure
dans le bras avec l’association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de
442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population
randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association)
vs
29,7% (docétaxel seul);
p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association docétaxel/capécitabine
(p<0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (association)
vs
128 jours
(docétaxel seul).
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
142
Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie
Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à
progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs
pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an
était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs
traitements palliatifs (16%).
L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01),
d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez
les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs
traitements palliatifs.
Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses
était de 26,1 semaines.
TAXOTERE en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie
antérieure
Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites
cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou
plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le
bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à
75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en
perfusion d’une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes
toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1,
J 8, J 15 et J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les
4 semaines (VCis).
Les données de survie, de temps médian jusqu’à progression et de taux de réponse sont présentées,
pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-dessous :
TCis
n = 408
11,3
46
21
22,0
31,6
VCis
n = 404
10,1
41
14
23,0
24,5
Analyse statistique
Survie globale
(objectif primaire) :
Survie médiane (mois)
Taux de Survie à 1 an (%)
Taux de Survie à 2 ans (%)
Temps médian jusqu’à progression
(semaines)
Taux de réponse global (%)
Risque relatif : 1,122
[IC97,2% : 0,937 ; 1,342]*
Différence entre les traitements : 5,4%
[IC95% : -1,1 ; 12,0]
Différence entre les traitements : 6,2%
[IC95% : 0,2 ; 12,3]
Risque relatif : 1,032
[IC95% : 0,876 ; 1,216]
Différence entre les traitements : 7,1%
[IC95% : 0,7 ; 13,5]
*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la
maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.
Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie
évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements
de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs
primaires.
L’association docétaxel-Carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme
d’efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.
143
Cancer de la prostate
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La tolérance et l’efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les
patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lors
d’une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de 1006 patients avec un
score de Karnofsky
≥60
ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :
•
Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
•
Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d’une semaine de
repos pendant 5 cycles.
•
Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à
raison de 5 mg deux fois par jour.
Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du
docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la
mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas
été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d’efficacité pour les bras
TAXOTERE comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Critères
docétaxel toutes les 3
semaines
335
18,9
(17,0 – 21,2)
0,761
(0,619 – 0,936)
0,0094
291
45,4
(39,5 – 51,3)
0,0005
153
34,6
(27,1 – 42,7)
0,0107
docétaxel toutes les
semaines
334
17,4
(15,7 – 19,0)
0,912
(0,747 – 1, 113)
0,3624
282
47,9
(41,9 – 53,9)
< 0,0001
154
31,2
(24,0 – 39,1)
0,0798
134
8,2
(4,2 – 14,2)
0,5853
Mitoxantrone toutes
les trois semaines
337
16,5
(14,4 – 18,6)
--
--
--
300
31,7
(26,4 – 37,3)
--
157
21,7
(15,5 – 28,9)
--
137
6,6
(3,0 – 12,1)
--
Nombre de patients
Survie médiane (mois)
IC 95%
Risque relatif
IC 95%
Valeur du p
†*
Nombre de patients
Taux de réponse du PSA** (%)
IC 95%
Valeur du p*
Nombre de patients
Taux de réponse à la douleur
(%)
IC 95%
Valeur du p*
Nombre de patients
141
Taux de réponse tumoral (%)
12,1
IC 95%
(7,2 – 18,6)
Valeur du p*
0,1112
†
test log rank stratifié
*Seuil de signification statistique = 0,0175
**PSA: antigène spécifique de la prostate
Etant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance
sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients
puissent bénéficier de ce schéma.
En termes de qualité de vie, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de
traitement.
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
Etude STAMPEDE
144
L’efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitement standard (ADT) chez les patients
avec un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique
hormono-sensible ont été évaluées lors d’une étude randomisée, multicentrique, multi-bras, multi-
stades, avec un design homogène de phase II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Au total, 1776 patients
masculins ont été randomisés dans les bras de traitements suivants :
•
Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles
•
Traitement standard seul
Le docetaxel était administré en association à la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de
5 mg deux fois par jour.
Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été
randomisés dans le bras docétaxel en association au traitement standard et 724 ont reçu le traitement
standard.
Chez ces patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était
significativement plus longue dans le groupe traité avec docétaxel que dans le groupe recevant le
traitement standard avec une survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel au
traitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62-0.92, p=0.005).
Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique dans le bras
docétaxel versus bras standard sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, et du traitement standard
chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)
Critère d’évaluation
Docétaxel + traitement
standard
362
62
51-73
Traitement standard seul
Nombre de patients atteints d’un
cancer de la prostate métastatique
Survie globale médiane (mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a
Médiane
de
Survie
sans
progression
b
(mois)
IC à 95%
724
43
40-48
0.76
(0.62-0.92)
0.005
20.4
16.8-25.2
12
9.6-12
Hazard ratio ajusté
0.66
IC à 95%
(0.57-0.76)
< 0.001
p
a
a
p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous les facteurs de stratification (à
l’exception du centre et du traitement hormonal prévu) et stratifié par phase de l’essai.
b
Survie sans progression: temps entre la randomisation et la caractérisation biochimique d’une
progression (définie par une augmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24
semaines et au dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ;
progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décès lié au
cancer de la prostate.
Etude CHAARTED
145
L’efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d’un traitement antiandrogénique (ADT)
ont été évaluées chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
dans une étude de phase III multicentrique (CHAARTED).Au total, 790 patients masculins ont été
randomisés dans les 2 groupes de traitements ci-dessous :
•
ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles
•
ADT seul
La survie médiane globale était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que
dans le groupe traité par ADT seul, avec une médiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en
ajoutant docetaxel à l’ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) = 0.47-0.80,
p=0.0003).
Les résultats d’efficaité du bras docétaxel versus bras contrôle sont résumés dans le tableau suivant :
Efficacité du docétaxel et de l’ADT dans le traitement de patients atteints d’un cancer de la prostate
métastatique hormone-sensible (CHAARTED)
Critère d’évaluation
Nombre de patients
Médiane de survie globale tous patients
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95% CI
p
a
Médiane de survie sans progression
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio adjusté
IC à 95%
p*
Réponse du PSA** à 6 mois – N(%)
p
a*
Réponse du PSA** à 12 months – N(%)
a*
Délai médian d’apparition de la resistance à la
castration du cancer
b
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a*
Délian median de progression clinique
c
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a*
Docétaxel +ADT
397
57.6
49.1-72.8
0.61
(0.47-0.80)
0.0003
19.8
16.7-22.8
0.60
0.51-0.72
P<0.0001
127 (32.0)
<0.0001
110 (27.7)
<0.0001
20.2
(17.2-23.6)
0.61
(0.51-0.72)
<0.0001
33.0
(27.3-41.2)
0.61
(0.50-0.75)
<0.0001
ADT seul
393
44.0
34.4-49.1
--
--
--
11.6
10.8-14.3
--
--
--
77 (19.6)
--
66 (16.8)
--
11.7
(10.8-14.7)
--
--
--
19.8
(17.9-22.8)
--
--
--
146
Critère d’évaluation
Docétaxel +ADT
ADT seul
a
Variable du délai d’apparition des évènements: test log-rank stratifié.
Variable du taux de réponse : test exact de Fisher
* p à valeur descriptive
** Réponse du
PSA
: Réponse de l’antigène spécifique de la prostate : PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2
dosage distants d’au moins 4 semaines
b
Délai d’apparition de la résistance à la castration du cancer de la prostate = temps depuis la
randomisation jusqu’à la progression du PSA ou progression clinique (c’est-à-dire croissance
symptomatique de métastases osseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de
l’investigateur) quel que soit celui survenant en premier.
c
Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu’à la progression clinique (c’est-à-
dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progressIon selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le
jugement de l’investigateur)
Adénocarcinome gastrique
L’étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l’efficacité du
docétaxel dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome
de la jonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie
métastatique.
Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :
-
docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;
-
cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.
La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.
Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF
comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.
Le critère principal de cette étude était le temps jusqu’à progression. La réduction du risque de
progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu’à progression significativement plus long
(p = 0,0004) en faveur du bras TCF.
La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF
avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le
tableau suivant :
Efficacité du docétaxel
dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique
147
Critères
Temps médian jusqu’à progression (mois)
(95% IC)
Risque relatif
(95% IC)
* valeur de p
Survie médiane (mois)
(95% IC)
Estimation à 2 ans (%)
Risque relatif
(95% IC)
*valeur de p
Taux de réponse global (RC+RP) (%)
valeur de p
Taux de progression de la maladie
*
test log rank stratifié
TCF
n = 221
5,6
(4,86-5,91)
CF
n = 224
3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
9,2
8,6
(8,38-10,58) (7,16-9,46)
18,4
8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
36,7
25,4
0,0106
16,7
25,9
Des analyses en sous groupe en fonction de l’âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du
bras TCF par rapport au bras CF.
Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la
différence en faveur du bras TCF n’est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du
bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18
ème
et le 30
ème
mois de suivi.
Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras
TCF.
Le temps écoulé jusqu’à détérioration définitive de 5% de l’état de santé global déterminé par le
questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à
l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans
le bras TCF par rapport bras CF.
Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de
phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant
un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras
docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m
2
suivi de cisplatine (P) 75 mg/m
2
suivi de 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m
2
/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3
semaines à raison
de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25% de réduction de
la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a
pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une
radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans
les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100
mg/m
2
suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m
2
/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma
était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins
mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2
cycles.
Les patients dont la tumeur n’a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et
7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux
recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est
réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy–2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une
dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un
148
minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour
la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.
Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie.
Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par
voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5
ème
jour de chaque cycle ou équivalent.
La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue
dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois
respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.
La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport
au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de
mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures.
(Analyse en intention de traiter)
Critère d’évaluation
docétaxel + Cis + 5-FU
n = 177
11,4
Cis + 5-FU
n = 181
8,3
Médiane de survie sans
progression (mois)
(95% IC)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Risque relatif ajusté
0,70
(95% IC)
(0,55-0,89)
*valeur de p
0,0042
Médiane de survie (mois)
18,6
14,5
(95% IC)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,56-0,93)
** valeur de p
0,0128
Réponse objective à la
67,8
53,6
chimiothérapie (%)
(95% IC)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
*** valeur de p
0,006
Réponse objective au traitement
72,3
58,6
[chimiothérapie +/-
radiothérapie](%)
(95% IC)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***valeur de p
0,006
Durée médiane de réponse au
n = 128
n = 106
traitement [chimiothérapie +/-
15,7
11,7
radiothérapie (mois)
(95% IC)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,52-0,99)
**valeur de p
0,0457
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU
* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de
la tumeur primitive et le stade clinique T et N)
** Test Logrank
*** Test du Chi²
Paramètres de qualité de vie
Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de
santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l’EORTC QLQ C30)
149
Paramètres de bénéfices cliniques
Les paramètres de bénéfices cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS HN, spécifique
des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l’intelligibilité de la voix, la capacité de
manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par
rapport au bras PF.
Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus long
dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux
bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.
•
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au
cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501
patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude
incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible
probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d’organe. L’évaluation
de l’efficacité et de la tolérance s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une
préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du
docétaxel (T) 75 mg/m
2
en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m
2
administré
en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000
mg/m
2
/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3
semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie
devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les
patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m
2
à J1 en perfusion intraveineuse de
30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m
2
/jour en perfusion intraveineuse
continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les
patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie
(CRT) conformément au protocole (PF/CRT).
Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la
chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après
le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine
(AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un
maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant
un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une
dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à
tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une
prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, était
significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que
dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de
30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à
95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),
critère d’évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès
et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La
significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
150
Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde
localement avancé des VADS
(Analyse en intention de traiter)
Critère d’évaluation
Survie globale médiane (mois)
(95% IC)
Risque relatif
(95% IC)
*valeur de p
Médiane de survie sans
progression (mois)
(95% IC)
Docétaxel + Cis + 5-FU
N = 255
70,6
(49,0-NA)
Cis + 5-FU
N = 246
30,1
(20,9-51,5)
35,5
(19,3-NA)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
13,1
(10,6-20,2)
Risque relatif
0,71
(95% IC)
(0,56-0,90)
** valeur de p
0,004
Réponse objective à la
71,8
64,2
chimiothérapie (RC + RP) (%)
(65,8-77,2)
(57,9-70,2)
(95% IC)
*** valeur de p
0,070
Réponse objective au traitement
76,5
71,5
(RC + RP) [chimiothérapie +/-
(70,8-81,5)
(65,5-77,1)
chimioradiothérapie](%)
(95% IC)
***valeur de p
0,209
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile
* test du log-rank non ajusté
** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples
*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples
NA Non atteint
Population pédiatrique
L’Agence du Médicament Européenne a dérogé à l’obligation de soumettre les résultats des études
avec TAXOTERE dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le
cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des
voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins
différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l’utilisation dans les populations
pédiatriques).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après
administration d'une dose de 20 à 115 mg/m
2
, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est
indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn,
36 mn et 11,1 heures pour les phases
α,
ß et
γ,
respectivement. La phase tardive est due en partie à une
sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.
Distribution
Après administration d'une dose de 100 mg/m
2
, sous forme d'une perfusion d'une heure, la
concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de
151
4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre
étaient respectivement égales à 21 l/h/m
2
et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance
totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines
plasmatiques.
Elimination
Une étude portant sur le docétaxel marqué au C
14
a été menée chez trois sujets cancéreux. Le
docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme
oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale
correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la
radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de
métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles
quantités de produit inchangé.
Populations particulières
Age et sexe
Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres
pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des
essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge
ni du sexe.
Insuffisance hépathique
Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5
fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale
moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).
Rétention hydrique
La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à
modérée et il n’y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
Chimiothérapie associée
Doxorubicine
Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau
plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).
152
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration.
Capecitabine
Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et
réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel
(C
max
et ASC) ni d’effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’ DFUR, un métabolite significatif
de la capecitabine.
Cisplatine
La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le
profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à
celui observé avec le cisplatine seul.
Cisplatine et 5-fluorouracile
L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des
tumeurs solides n’a pas montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.
Prednisone et dexamethasone
L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication
standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.
Prednisone
Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.
Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique
in
vitro
sur des cellules CHO K
1
ainsi que dans le test du micronoyau
in vivo
chez la souris. Ni le test
d’Ames ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène du
produit. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et
suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l’homme.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Polysorbate 80
Ethanol anhydre
Acide citrique
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
153
6.3
Durée de conservation
Flacon avant ouverture
2 ans
Après ouverture du flacon
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de
l’utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
contrôlées et aseptiques et le médicament devrait être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette solution
doit être utilisée dans le 6 heures (incluant l’heure d’administration intraveineuse de la perfusion IV).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d’utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exemptes de PVC, jusqu’à 48
heures conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser dans le
temps. En cas d’apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre (type I) incolore de 7 ml recouvert d’une capsule verte en aluminium et d’une sur-
capsule verte en plastique de type flip-off contenant 1 ml de solution à diluer.
Chaque boite contient un flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
TAXOTERE est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L’usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il
convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact
d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il convient de
laver immédiatement la région souillée, à grande eau.
154
Préparation pour l’administration intraveineuse
Préparation de la solution pour perfusion
NE PAS utiliser d’autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement.
Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, laisser reposer le nombre requis de boîtes de
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion à une température ne dépassant pas 25°C pendant 5
minutes avant utilisation.
Plus d’un flacon de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour obtenir
la dose prescrite à un patient. Extraire de façon aseptique la quantité requise de TAXOTERE solution
à diluer pour perfusion à l’aide d’une seringue graduée adaptée avec une aiguille de 21G.
Dans un flacon de TAXOTERE 20 mg/1 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
Le volume requis de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion doit être injecté en une injection
unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une
solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection.
Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est requise, utiliser un volume plus important de vecteur
de perfusion de sorte que la concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
La poche de solution pour perfusion doit être utilisée dans les 6 heures à une température ne dépassant
pas 25°C incluant l’heure de perfusion au patient.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion de
TAXOTERE doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un
précipité doivent être éliminées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
8.
NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/003
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 novembre 1995
Date du dernier renouvellement : 27 novembre 2005
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
155
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
156
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 80 mg/4 ml, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 80 mg de docétaxel.
Excipient à effet notoire:
Chaque flacon de solution à diluer contient 2 ml d’éthanol anhydre (1,58 g).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution à diluer se présente sous forme d’une solution jaune pâle à jaune marron.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Cancer du sein
TAXOTERE en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement
adjuvant du :
•
cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire
•
cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire
Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement
adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères
internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique
5.1).
TAXOTERE en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique
antérieure dans cette affection.
TAXOTERE est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une
anthracycline ou un agent alkylant.
TAXOTERE en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein
métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
TAXOTERE en association à la capecitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une
anthracycline.
157
Cancer du poumon non à petites cellules
TAXOTERE est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.
TAXOTERE en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de
chimiothérapie antérieure dans cette indication.
Cancer de la prostate
TAXOTERE en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du
cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
TAXOTERE en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avec ou sans prednisone ou
prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Cancer gastrique
TAXOTERE, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de
l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction oesogastrique,
chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Cancer des voies aéro-digestives supérieures
TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement
d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.
4.2
Posologie et mode d'administration
L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation
des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).
Posologie :
Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives
supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel
que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours
en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf. paragraphe 4.4). Dans le cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration, compte tenu de l’utilisation concomitante de prednisone
ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,
3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf.paragraphe 4.4). Dans le cancer de la prostate
métastatique hormono-sensible, indépendemment de l’utilisation concomitante de prednisone ou de
prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3
heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.4).
Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.
Docétaxel est administré en une perfusion d’une heure, toutes les trois semaines.
Cancer du sein :
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la
posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m
2
administrée 1 heure après 50 mg/m
2
de
doxorubicine et 500 mg/m
2
de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma
TAC) (cf. Ajustement posologique).
158
Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la
posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m
2
. En première ligne, le
docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).
En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m
2
toutes les
3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l’étude pivotale, la première
perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les
cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du
trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode
d’administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
toutes les
trois semaines, associé à 1250 mg/m
2
de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui
suivent un repas) pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine. Pour le
calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des
caractéristiques du produit de la capécitabine.
Cancer du poumon non à petites cellules :
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n’ayant reçu aucune
chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi
immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à
base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.
Cancer de la prostate :
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
. La prednisone ou la prednisolone orale est
administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (cf. paragraphe 5.1).
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La
prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.
Cancer gastrique :
La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1
à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de
cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de
750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-
émétiques et une hydratation adéquate préalable à l’administration de cisplatine devront être réalisées.
Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique
(Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).
Cancer des voies aéro-digestives supérieures :
Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate
(avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour
diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323
et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables
des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxelest de 75 mg/m²
en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à
J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours.
Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les
patients doivent être traités par radiothérapie.
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
159
•
Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement
avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible
probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d’organe), la posologie recommandée de
docétaxel est de 75 mg/m
2
en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la
posologie de 100 mg/m
2
en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000
mg/m
2
/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à
raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par
chimioradiothérapie.
Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des
caractéristiques du produit correspondant.
Ajustement posologique :
Généralités
Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm
3
.
Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un
nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm
3
pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées
sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de
100 mg/m
2
à 75 mg/m
2
et/ou de 75 à 60 mg/m
2
. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement
doit être interrompu.
Traitement adjuvant du cancer du sein
Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée, chez les patientes qui reçoivent docétaxel,
doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les
patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une
réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m
2
pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée
à 60 mg/m
2
.
En association avec le cisplatine
Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine,
pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm
3
, ou
présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel
doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l’ajustement posologique du cisplatine, se
reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.
En association avec la capécitabine
•
Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du
produit.
•
Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste
jusqu’à l’administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu’au
retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales
•
Chez les patients qui présentent une 2
ème
apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1
ère
apparition
de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement
jusqu’au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m
2
de docétaxel.
•
Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par
docétaxel.
Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile
Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient
malgré l’utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Si d’autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être
160
réduite de 60 à 45 mg/m².
En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires
neutrophiles est >1500/mm
3
et le nombre de plaquettes est >100 000/mm
3
. Si ces toxicités
hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (cf paragraphe 4.4).
En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association
avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :
Toxicité – grade
Ajustements posologiques
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
Diarrhée – grade 3
2
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.
Diarrhée – grade 4
2
ème
épisode : arrêt du traitement.
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
Stomatites/mucites –
ème
2 épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 3
3
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Stomatites/mucites – 1
er
épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 4
2
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des
caractéristiques des produits.
Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d’induction pour un cancer des
VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie
fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6
ème
au 15
ème
jour) était recommandée pour
les cycles suivants.
Populations à risque
:
Patients avec insuffisance hépatique
:
D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m
2
administré en
monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT
et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois
la LSN, est de 75 mg/m
2
(cf. paragraphes 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >LSN
et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alkalines
supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne
doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Populations pédiatriques
La tolérance et l’efficacité de TAXOTERE dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de
plus d’un mois et de moins de 18 ans n’est pas encore établi.
L’utilisation de TAXOTERE dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du
poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-
digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n’est
pas pertinent.
Sujets âgés :
161
Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre
chez le sujet âgé.
En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de
capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du
produit de capécitabine).
Méthode d’administration
Pour les instructions sur la préparation et l’administration du produit, voir le paragraphe 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm
3
.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. paragraphes 4. 2 et 4.4).
Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral,
tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant
3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire
l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le
cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et
1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.2).
Hématologie
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé
en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients
prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients
traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de
neutrophiles n’est pas remonté
≥1500/mm
3
(cf. paragraphe 4.2).
En cas de neutropénie sévère (<500/mm
3
durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est
recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques
appropriées (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole
TCF), l’administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies
fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir
du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées
(neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).
Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l’objet d’une surveillance attentive
(cf. paragraphes 4.2 et 4.8).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC),
la neutropénie fébrile et/ou l’infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les
patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait
être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein
pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée
ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir
rubrique 4.2 et 4.8).
162
Réactions gastro-intestinales
Une précaution est recommandée pour les patients présentant une neutropénie, particulièrement à
risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu
durant le premier ou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites peuvent se
développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premier jour de la survenue. Les patients doivent
être étroitement surveillés en raison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale
grave (cf. paragraphes 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité,
particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent
survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le
matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Les
manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne
justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension
sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et
l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients
ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé
une réaction d’hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction
d’hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d’hypersensibilité plus sévères. Ces patients
doivent être surveillés étroitement lors de l’initiation d’un traitement par le docétaxel.
Réactions cutanées
Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds),
accompagnés d’œdème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que
des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du
traitement par le docétaxel ont été rapportés (cf. paragraphe 4.2).
Des effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes
de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs
de ces réactions apparaissent, l’interruption du docétaxel doit être considérée.
Rétention liquidienne
Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu’épanchement pleural, épanchement
cardiaque et ascite devront être particulièrement surveillés.
Affections respiratoires
Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois
d’évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des
patients traités de manière concomitante par radiothérapie.
En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place
une surveillance étroite, d’effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est
recommandé d’interrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissement d’un diagnostic. Le
recours précose aux soins de support peut contribuer à l’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice
de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.
163
Patients avec insuffisance hépatique
Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m
2
en monothérapie et présentant des taux de
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de
phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables
sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent
être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En
conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction
hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m
2
et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en
début de traitement et avant chaque cure (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la
LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut
être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5 fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Patients avec insuffisance rénale
Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par
docétaxel.
Système nerveux
L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf. paragraphe
4.2).
Toxicité cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec
du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou
épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (cf. paragraphe 4.8).
Quand les patientes sont susceptibles d’être traitées par le docétaxel en association avec le
trastuzumab, elles doivent bénéficier d’une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction
cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre
d’identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de
détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (parfois d’issue
fatale) ont été rapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements
tels que la doxorubicine, le 5 fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section 4.8).
Une évaluation cardiaque préalable à la mise en œuvre du traitement par docétaxel est recommandée.
Affections oculaires
Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.
Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et
complet. En cas de diagnostic d’OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement
approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
Cancers secondaires
164
Des cancers secondaires ont été rapportés lors de l’association de docétaxel avec des traitements
anticancéreux connus pour être associés à des cancers secondaires.
Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome
non hodgkinien) pourraient survenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant le
docétaxel.
Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires (voir rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le second cycle
(voir rubrique 4.8). Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une
fonction rénale altérée, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent être
étroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitement des taux d’acide urique
élevés sont recommandés avant l’initiation du traitement.
Divers
Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de
traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique
4.6).
L’administration concomitante du docétaxel et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières pour l’utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein
Neutropénie compliquée
Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une
neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être
envisagées (cf. paragraphe 4.2).
Effets gastro-intestinaux
Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans
neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale sévère et
doivent être évalués et traités rapidement.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive
pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un
cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC était
plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis
Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’était pas
statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport
bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été
complètement démontré par l’analyse fianle (cf. paragraphe 5.1.).
Personnes âgées
Précautions pour l’utilisation en traitement adjuvant dans le cancer du sein
Il existe des données limitées disponibles sur l’utilisation du docétaxel en association avec la
doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.
165
Précautions pour l’ultilisation dans le cancer de la prostate métastatique resistant à la castration
Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327) sur les 333 patients traités avec docétaxel
toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de
75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d’incidence
d’altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d’au moins 10% chez les patients
âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.
Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au
médicament étaient supérieurs d’au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés
chez les sujets de moins de 65 ans.
Précautions pour l’utilisation dans le cancer de la prostate métastatique hormone-sensible
Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE), sur les 545
patients traités par docétaxel toutes les 3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient
âgés de 75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactions d’hypersensibilité, de
neutropénie, d’anémie, de rétention hydrique, de dyspnée, et de modifications des ongles chez les
patients
≥
65 ans que chez les patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquence
n’a atteint 10% de différence par rapport au bras contrôle. Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les
cas de neutropénie, d’anémie, de diarrhée, de dyspnée ou d’infection des voies aériennes supérieures
ont été rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).
Précautions pour l’utilisation dans l’adénocarcinome gastrique
Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient
âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidence des effets indésirables
graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets
indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d’au
moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus
jeunes.
Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l’objet d’une surveillance attentive.
Excipients
Ce médicament contient 50% (en volume) d’éthanol anhydre (alcool), c.-à-d. jusqu’à 1,58 g d’éthanol
anhydre par flacon, équivalent à 40 ml de bière ou 17 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d’alcoolisme.
A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à
haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie.
Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Des études
in vitro
ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration
concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de
manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et
l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de
ces composés du fait de la possibilité d’interactions significatives.
En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables liés au docétaxel
peut s’accroître, conséquence d’une réduction du métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un
inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,
néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée,
une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être
166
appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-
administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une
diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients
atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la
prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la
prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles
in vivo
du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées
formellement, les interactions
in vitro
avec des agents fortement liés aux protéines, comme
l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le
sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré
une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine
est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en
monothérapie.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur l’utilisation du docétaxel chez la femme enceinte n’est disponible. Le
docétaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le
rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux
quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré
au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.
Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomber enceinte et informer
immédiatement le médecin si cela arrivait.
Allaitement:
Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas
connu. Par conséquent, étant donné les risques d’effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement
devra être arrêté, durant le traitement par le docétaxel.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Fertilité
Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité
masculine (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement
et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le
traitement.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
167
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La
quantité d’alcool contenue dans ce médicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la
capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients
doivent être avertis de l’impact potentiel de la quantité d’alcool et des effets secondaires du
médicament sur la capacité à conduire ou utiliser des machines, et doivent être conseillés de ne pas
conduire ou utiliser des machines s’ils ressentent ces effets secondaires durant le traitement.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications
Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à
l’administration de docétaxel ont été rapportées chez :
•
1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en
monothérapie.
•
258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.
•
406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.
•
92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.
•
255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.
•
332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la
prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont
présentés).
•
1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant
reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par
docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables
cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association à la prednisone ou la
prednisolone et un ADT.
Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ;
grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedRA. Les fréquences sont
définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ;
rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’utilisation du docétaxel en
monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi
que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm
3
) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées,
vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.
La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l’association avec d’autres
cytotoxiques.
Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés
dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40% vs.
31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l’association avec le
trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.
168
Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5%)
dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d’un
traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).
Pour l’association à l’ADT et à la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets
indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence d’au
moins 2% supérieure dans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sont
présentés et gradés selon l’échelle CTCAE.
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :
Affections du système immunitaire :
Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début
d’une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus
fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de
constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions
intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème
généralisé (cf. paragraphe 4.4).
Affections du système nerveux :
L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf. paragraphes
4.2 et 4.4).
Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou
des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement
caractérisées par une faiblesse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme
légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées
principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais
également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces
éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des
symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation, conduisant rarement à
l’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment
rapportés (cf. paragraphes 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou
une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une
hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une
extravasation et une tuméfaction de la veine.
La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, un
épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème
périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une
prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (cf.
paragraphe 4.4).
169
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en monothérapie
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d’organe
Infections et
infestations
Infections (G3/4: 5,7%;
incluant septicémie et
pneumonie, d’évolution
fatale dans 1,7% des
cas)
Neutropénie (G4:
76,4%);
Anémie (G3/4: 8,9%);
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (G3/4:
5,3%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
périphérique
(G3: 4,1%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
4%) ;
Dysgueusie (sévère
0,07%)
Fréquent
Peu fréquent
Infection associée à une
neutropénie de grade 4
(G3/4: 4,6%)
Thrombopénie (G4:
0,2%)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Dyspnée (sévère :
2,7%)
Stomatite (G3/4: 5,3%);
Diarrhée (G3/4: 4%);
Nausées (G3/4: 4%);
Vomissements (G3/4:
3%)
Arythmie (G3/4: 0,7%)
Hypotension;
Hypertension;
Hémorragie
Insuffisance cardiaque
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Réactions cutanées
(G3/4: 5,9%);
Altération des ongles
(sévère : 2,6%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 1,4%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Rétention hydrique
anomalies au site
(sévère: 6,5%);
d’administration
Asthénie (sévère:
11,2%);
Douleurs
Constipation (sévère:
0,2%); Douleur
abdominale (sévère:
1%);
Hémorragies gastro-
intestinales (sévère:
0,3%)
Œsophagite (sévère:
0,4%)
Arthralgie
Réaction au site
d’injection;
Douleur thoracique
d’origine non cardiaque
(sévère: 0,4%)
170
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d’organe
Investigations
Fréquent
Peu fréquent
Elévation de la
bilirubine (G3/4 <5%);
Elévation des
phosphatases alcalines
(G3/4 <4%);
Elévation des ASAT
(G3/4 <3%);
Elévation des ALAT
(G3/4 <2%)
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en
monothérapie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.
Affections du système nerveux :
Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations
neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces
effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73% des réactions cutanées ont été
réversibles dans les 21 jours.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à
1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).
L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane :
818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas
reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez
certains patients pendant les premiers cycles de traitement.
171
Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour TAXOTERE
75 mg/m² en monothérapie
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Très fréquent
Fréquent
Infections et infestations
Infections (G3/4: 5%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G4: 54,2%);
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10,8%);
Thrombopénie (G4: 1,7%)
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections du système nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 0,8%)
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 3,3%);
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomissements (G3/4: 0,8%);
Diarrhée (G3/4: 1,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
sous-cutané
Réactions cutanées (G3/4: 0,8%)
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies Asthénie (sévère : 12,4%);
au site d’administration
Rétention hydrique (sévère:
0,8%);
Douleurs
Investigations
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (jamais sévère)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 2,5%)
Arythmie (jamais sévère);
Hypotension
Constipation
Altération des ongles
(sévère : 0,8%)
Myalgie
Elévation de la bilirubine
(G3/4 <2%)
172
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la doxorubicine
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Infection (G3/4: 7,8%)
Neutropénie (G4:
91,7%); Anémie (G3/4:
9,4%);
Neutropénie fébrile;
Thrombopénie (G4:
0,8%)
Fréquent
Peu fréquent
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Hypersensibilité (G3/4:
1,2%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3: 0,4%) périphérique (G3/4:
0,4%)
Insuffisance cardiaque;
Arythmie (jamais
sévère)
Nausées (G3/4: 5%);
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrhée (G3/4: 6,2%);
Vomissements (G3/4:
5%); Constipation
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère: 0,4%);
Réactions cutanées
(jamais sévères)
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
anomalies au site
8,1%);
d’administration
Rétention hydrique
(sévère: 1.2%);
Douleurs
Investigations
Hypotension
Myalgie
Réactions au site
d’injection
Augmentation de la
bilirubine (G3/4<2,5%);
Augmentation des
phosphatases alcalines
(G3/4<2,5%)
Augmentation des
ASAT (G3/4<1%);
Augmentation des
ALAT (G3/4<1%)
173
Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Infection (G3/4: 5,7%)
Neutropénie (G4:
Neutropénie fébrile
51,5%); Anémie (G3/4:
6,9%);
Thrombopénie
(G4:0,5%)
Hypersensibilité (G3/4:
2,5%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
périphérique (G3:
3,7%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
2%)
Fréquent
Peu fréquent
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Nausées (G3/4: 9,6%);
Vomissements (G3/4:
7,6%); Diarrhée (G3/4:
6,4 %); Stomatite
(G3/4: 2%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère : 0,7%);
Réactions cutanées
(G3/4: 0,2%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère: 0,5%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
anomalies au site
9,9%);
d’administration
Rétention hydrique
(sévère: 0,7%);
Fièvre (G3/4: 1,2%)
Investigations
Arythmie (G3/4: 0,7%)
Hypotension (G3/4:
0,7%)
Constipation
Insuffisance cardiaque
Réactions au site
d’injection;
Douleurs
Augmentation de la
bilirubine (G3/4: 2,1%);
Augmentation des
ALAT (G3/4 : 1,3%)
Augmentation des
ASAT (G3/4 : 0,5%);
Augmentation des
phosphatases alcalines
(G3/4 : 0,3%)
174
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en association
avec le trastuzumab
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Très fréquent
Fréquent
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
système lymphatique
Neutropénie fébrile (incluant la
neutropénie associée à de la
fièvre et à l’utilisation
d’antibiotiques) ou neutropénie
avec sepsis
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections psychiatriques
Insomnie
Affections du système nerveux
Paresthésie; Céphalée;
Dysgueusie; Hypoesthésie
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement ;
Conjonctivite
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Lymphoedème
Affections respiratoires,
Epistaxis; Douleurs pharyngo-
thoraciques et médiastinales
laryngée; Rhinopharyngite;
Dyspnée;
Toux; Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Nausées; Diarrhée;
Vomissements; Constipation;
Stomatite; Dyspepsie; Douleurs
abdominales
Affections de la peau et du tissu Alopécie; Erythème; Rash;
sous-cutané
Altération des ongles
Affections musculo-
Myalgie; Arthralgie; Douleurs
squelettiques et systémiques
des extrémités; Douleurs
osseuses, Douleurs dorsales
Troubles généraux et anomalies Asthénie; Œdème périphérique;
au site d’administration
Fièvre; Fatigue; Inflammation
des muqueuses; Douleurs;
syndrome pseudo-grippal;
Douleur thoracique; Frissons
Investigations
Augmentation du poids
Insuffisance cardiaque
Léthargie
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
association avec le trastuzumab
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab
et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs.22%, selon les
critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule
sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une
neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/
neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en
association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).
Affections cardiaques :
Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du
docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patientes ayant reçu du docétaxel seul.
175
Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une
anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la capécitabine
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Neutropénie (G3/4: 63%);
Anémie (G3/4: 10%)
Anorexie (G3/4: 1%);
Diminution de l’appétit
Dysgueusie (G3/4: <1%);
Paresthésie (G3/4: <1%)
Augmentation du larmoiement
Douleurs pharyngo-laryngées
(G3/4: 2%)
Stomatite (G3/4: 18%);
Diarrhée (G3/4: 14%);
Nausées (G3/4: 6%);
Vomissements(G3/4: 4%);
Constipation (G3/4: 1%);
Douleurs abdominales (G3/4:
2%); Dyspepsie
Syndrome main-pieds (G3/4:
24%) ;
Alopécie (G3/4: 6%);
Altération des ongles (G3/4: 2%)
Myalgie (G3/4: 2%);
Arthralgie (G3/4: 1%)
Asthénie (G3/4: 3%);
Fièvre (G3/4: 1%);
Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);
Œdème périphérique (G3/4:
1%);
Très fréquent
Fréquent
Candidoses buccales (G3/4:
<1%)
Thrombopénie (G3/4: 3%)
Déshydratation (G3/4: 2%)
Vertiges ;
Céphalées (G3/4: <1%);
Neuropathie périphérique
Dyspnée (G3/4: 1%);
Toux (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Douleurs épigastriques;
Sécheresse de la bouche
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Dermatites;
Eruption érythémateuse (G3/4:
<1%); Décoloration des ongles;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Douleurs des extrémités (G3/4:
<1%);
Douleurs dorsales (G3/4: 1%);
Léthargie;
Douleurs
Investigations
Diminution du poids;
Augmentation de la bilirubine
(G3/4 : 9%)
176
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration pour
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 2,4%);
Diarrhée (G3/4: 1,2%);
Stomatite/Pharyngite (G3/4:
0,9%);
Vomissements (G3/4: 1,2%)
Alopécie;
Altération des ongles (jamais
sévère)
Fatigue (G3/4: 3,9%);
Rétention hydrique
(sévère : 0,6%)
Très fréquent
Infection (G3/4: 3,3%)
Neutropénie (G3/4: 32%);
Anémie (G3/4: 4,9%)
Anorexie (G3/4: 0,6%)
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 1,2%);
Dysgueusie (G3/4: 0%)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 0%)
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0,6%)
Diminution de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspnée (G3/4: 0,6%);
Toux (G3/4: 0%)
Fréquent
Thrombopénie; (G3/4: 0,6%);
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Eruption avec desquamation
(G3/4: 0,3%)
Arthralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou le
cancer de la prostate métastatique hormonosensible pour TAXOTERE 75 mg/m² en association à la
prednisone ou la prednisolone et à un ADT (étude STAMPEDE)
Base de données MeDRA
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d’organe
Affections hématologiques et Neutropénie (G3-4: 12 %)
Anémie
du système lymphatique
Neutroénie fébrile (G3-4: 15%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3-4: 1%)
immunitaire
Affections endocriniennes
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
177
Diabète (G3-4: 1%)
Anorexie
Base de données MeDRA
des classes de système
d’organe
Affections psychiatriques
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastrointestinales
Très fréquent
Insomnie (G3: 1%)
Neuropathie sensitive
périphérique
(≥G3: 2%)
a
Céphalées
Vertiges
Fréquent
Vision troule
Hypotension (G3: 0%)
Dyspnée (G3: 1%)
Toux (G3: 0%)
Infection des voies aériennes
supérieures (G3: 1%)
Diarrhée (G3: 3%)
Stomatite (G3: 0%)
Constipation (G3: 0%)
Nausées (G3: 1%)
Dyspepsie
Douleur abdominal (G3: 0%)
Flatulences
Alopécie (G3: 3%)
a
Altération des ongles (G3: 1%)
Myalgie
Léthargie (G3-4: 2%)
Syndrôme pseudo-grippal (G3:
0%)
Asthénie (G3: 0%)
Rétention hydrique
Fièvre (G3: 1%)
Candidose orale
Hypocalcémie (G3: 0%)
Hypophosphatémie (G3-4: 1%)
Hypokaliémie (G3: 0%)
Pharyngite (G3: 0%)
Vomissements (G3: 1%)
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
a
Eruption cutanée
étude GETUG AFU15
178
Tableau des effets indésirables pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE 75 mg/m² en association
avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) –
données poolées
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Infections et infestations Infection (G3/4: 2,4%);
Infection neutropénique
(G3/4 : 2,6%).
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Anémie (G3/4: 3%);
Neutropénie (G3/4:
59,2%); Thrombopénie
(G3/4: 1,6%);
Neutropénie fébrile
(G3/4 : non déterminé)
Anorexie (G3/4: 1,5%)
Dysgueusie (G3/4:
0.6%);
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
<0,1%)
Conjonctivite (G3/4:
<0,1%)
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Hypersensibilité (G3/4:
0,6%)
Neuropathie motrice
périphérique
(G3/4: 0%);
Larmoiement (G3/4:
<0,1%);
Arythmie (G3/4: 0,2%);
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Syncope (G3/4: 0%)
Neurotoxicité (G3/4 :
0%)
Somnolence (G3/4 :
0%)
Vasodilatation (G3/4:
0.5%);
Hypotension (G3/4: 0%)
Phlébite (G3/4: 0%)
Toux (G3/4: 0%)
Douleurs abdominales
(G3/4: 0,4%)
Lymphoedème (G3/4:
0%)
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Nausées (G3/4: 5,0%);
Stomatite (G3/4: 6,0%);
Vomissements (G3/4:
4,2%); Diarrhées (G3/4:
3,4%);
Constipation (G3/4:
0,5%)
Alopécie (persistante:
<3%);
Toxicité cutanée (G3/4:
0,6%);
Altération des ongles
(G3/4: 0,4%)
179
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Investigations
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Myalgie (G3/4: 0,7%);
Arthralgie (G3/4: 0,2%)
Aménorrhée (G3/4: non
déterminé);
Asthénie (G3/4: 10,0%);
Fièvre (G3/4: non
déterminé);
Œdème périphérique
(G3/4: 0,2%)
Prise de poids (G3/4: 0%)
Perte de poids ((G3/4:
0,2%);
Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)
Affections du système nerveux :
Dans l’étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sont apparues pendant la période de
traitement et ont persisté pendant la période de suivi chez 84 patientes (11,3%) dans le bras TAC et
chez 15 patientes (2%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de
suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 10 patientes (1,3%) dans le
bras TAC et chez 2 patientes (0,3%) dans le bras FAC.
Dans l’étude GEICAM9805, des neuropathies sensitives périphériques qui étaient apparues pendant la
période de traitement ont persisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9%) dans le bras
TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, (temps médian de
période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 3
patientes (0,6%) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections cardiaques :
Dans l’étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%)
présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été
diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l’exception
d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont
décédées à cause d’une insuffisance cardiaque.
Dans l’étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras
FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la
période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente ne
présentait d’insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC, et 1 patiente dans le bras TAC est
décédée à cause d’une cardiomyopathie dilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez
une 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Dans l’étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après
la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC (92,3%) et chez 645 des 736 patientes
FAC (87,6%).
A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de8 ans), l’alopécie persistait
chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).
Dans l’étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période de traitement ont persisté
180
pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%)
dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la
période de suivi chez 42 patientes (7,9%) dans le bras TAC et chez 30 patientes (5,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l’alopécie
persistait chez 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Dans l’étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744
patientes TAC (27.2%) et 125 des 736 patientes FAC (17,0%). L’aménorrhée persistait à la fin de la
période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans) chez 121 des 744 patientes TAC (16,3%)
et 86 patientes FAC (11,7%).
Dans l’étude GEICAM9805, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi, ont perduré chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes
(1,0%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans
et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3%) dans le bras TAC, et chez 4 patientes
(0 ,8) dans le bras FAC.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Dans l’étude TAX316, un œdème périphérique survenant pendant la période de traitement et
persistant pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été observé chez 119
patientes TAC sur 744 (16,0%) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1%). A la fin de la période de
suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un œdème périphérique persistait chez 19
patientes TAC (2,6%) et 4 patientes FAC (0,5%).
Dans l’étude TAX316, des lymphœdèmes qui se sont développés pendant la période de traitement et
qui persistaient pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11
des 744 patientes TAC (1,5%) et 1 des 736 patientes FAC (0,1%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphœdème persistait chez 6 patientes TAC
(0,8%) et 1 patiente FAC (0,1%).
Dans l’étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période de traitement et persistant pendant la
période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras
TAC (31,7%) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de suivi de 8 ans), l’asthénie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et 16
patientes FAC (2,2%).
Dans l’étude GEICAM 9805, des œdèmes périphériques qui se sont développés pendant la période de
traitement, ont persisté pendant la période de suivi chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC et chez 2
patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi
de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dans le bras TAC n’avait développé d’œdème périphérique
et un œdème périphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC. Un lymphœdème
étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendant la période de suivi chez 5 patientes
(0,9%) dans le bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,
un lymphœdème avait persisté chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%)
dans le bras FAC.
Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayant persisté pendant la période de
suivi et a perduré chez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi, l’asthénie persistait chez 2 patientes (0,4%) dans le bras TAC, et
chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC.
Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique
Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX316, une leucémie aigüe a été rapportée chez 3 des 744
patientes TAC (0,4%)et chez 1des 736 patientes FAC (0,1%) . Une patiente TAC (0,1%) et 1 patiente
FAC (0,1%) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant la période de suivi (temps
médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur
181
744 (0,3%) et 1 patiente FAC sur 736 (0,1%).
Après un suivi de 10 ans dans l’étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë
dans le bras TAC (0,2%). Aucun cas n’a été rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun
syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.
Complications neutropéniques
Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles
et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par
G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC –
Etude GEICAM.
Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans
prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).
Sans prophylaxie
primaire par G-CSF
(n=111)
n(%)
Neutropénie (Grade 4)
Neutropénie fébrile
Infection neutropénique
Infection neutropénique
(Grade 3-4)
104 (93,7)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
Avec prophylaxie
primaire par G-CSF
(n=421)
n(%)
135 (32,1)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
182
Tableau des effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Très fréquent
Fréquent
Infection neutropénique;
Infection (G3/4: 11,7%)
Affections hématologiques et du Anémie (G3/4: 20,9%);
système lymphatique
Neutropénie (G3/4: 83,2%);
Thrombopénie (G3/4: 8,8%);
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 11,7%)
nutrition
Affections du système nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 8,7%)
Affections oculaires
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections gastro-intestinales
Diarrhée (G3/4: 19,7%);
Nausées (G3/4: 16%);
Stomatite (G3/4: 23,7%);
Vomissements (G3/4: 14,3%)
Alopécie (G3/4: 4,0%)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Léthargie (G3/4: 19,0%);
Fièvre (G3/4: 2,3%);
Rétention hydrique
(sévère/menaçant le pronostic
vital: 1%)
Vertiges (G3/4: 2,3%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,3%)
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0%)
Troubles de l’audition (G3/4:
0%)
Arythmie (G3/4: 1,0%)
Constipation (G3/4: 1.0 %);
Douleurs gastro-intestinales
(G3/4: 1,0%);
Œsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4: 0,7%)
Rash, démangeaison (G3/4:
0,7%);
Altération des ongles (G3/4:
0,7%);
Desquamation (G3/4: 0%)
Description de certains effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5%
des patients sans tenir compte de l’utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie
secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et
l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du
G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n’ayant pas reçu de G-CSF (cf. paragraphe
4.2).
183
Tableau des effets indésirables dans le cancer des voies aéro-digestives supérieures pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et infestations Infections (G3/4: 6,3%) ;
Infections
neutropéniques
Tumeurs bénignes et
malignes (incluant
kystes et polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
hématologiques et du
76,3%) ;
système lymphatique
Anémie (G3/4: 9,2%) ;
Thrombopénie (G3/4:
5,2%)
Affections du système
immunitaire
Troubles du
Anorexie (G3/4 : 0,6%)
métabolisme et de la
nutrition
Affection du système
Dysgueusie/Parosmie ;
nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
0,6%)
Affections oculaires
Affections de l’oreille et
du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Nausées (G3/4: 0,6%) ;
Stomatite (G3/4: 4,0%) ;
Diarrhées (G3/4: 2,9%) ;
Vomissements (G3/4:
0,6%)
Alopécie (G3/4: 10,9%)
Douleur cancéreuse
(G3/4: 0,6%)
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (jamais
sévère)
Vertige
Augmentation du
larmoiement ;
Conjonctivite
Troubles de l’audition
Ischémie myocardique
Arythmie (G3/4:
(G3/4: 1,7%)
0,6%)
Troubles veineux (G3/4 :
0,6%)
Constipation ;
Œsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4 :
0,6%) ; Douleur
abdominale ; Dyspepsie ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4: 0,6%)
Rash avec prurit ;
Peau sèche ;
Desquamation (G3/4:
0,6%)
Myalgies (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Léthargie (G3/4 : 3,4%) ;
Fièvre (G3/4: 0,6%) ;
Rétention hydrique ;
Œdème
184
Investigations
•
Augmentation du poids
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Très fréquent
Infection (G3/4: 3,6%)
Fréquent
Infection avec
neutropénie
Douleur cancéreuse
(G3/4: 1,2%)
Peu fréquent
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Tumeurs bénignes,
malignes et non précisé
(incluant kystes et
polypes)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Neutropénie (G3/4:
83,5%); anémie (G3/4 :
12,4%); thrombopénie
(G3/4: 4,0%) ;
Neutropénie fébrile
Anorexie (G3/4:
12,0%)
Dysgueusie/parosmie
(G3/4: 0,4%);
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4 :
1,2%)
Trouble de l’audition
(G3/4: 1,2%)
Nausées (G3/4:
13,9%);
Stomatite (G3/4:
20,7%);
Vomissements (G3/4:
8,4%);
Diarrhées (G3/4:
6,8%);
Oesophagite/dysphagie
/ odynophagie (G3/4:
12,0%);
Constipation (G3/4 :
0,4%)
Alopécie (G3/4 :
4,0%) ;
Rash avec prurit
Vertiges (G3/4: 2,0%) ;
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4 :
0,4%)
Augmentation du
larmoiement
Arythmie (G3/4: 2,0%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%) ;
Douleurs gastro-
intestinales (G3/4 :
1,2%) ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4:
0,4%)
Hypersensibilité
Affections oculaires
Affections de l’oreille
et du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Conjonctivite
Ischémie myocardique
Troubles veineux
Affections de la peau et
du tissu sous-cutanée
Affections musqulo-
squelettiques et
systémiques
Peau sèche ;
Desquamation
Myalgies (G3/4: 0,4%)
185
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Léthargie (G3/4:
4,0%) ;
Fièvre (G3/4: 3,6%) ;
Rétention hydrique
(G3/4: 1,2%) ;
Oedèmes (G3/4: 1,2%)
Perte de poids
Fréquent
Peu fréquent
Investigations
Augmentation du poids
Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome non hodgkinien, ont été
rapportés avec le docétaxel lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres traitements anticancéreux
connus pour être associés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome
myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les études cliniques pivotales dans le cancer
du sein avec le schéma posologique TAC.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Une myelosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance
multiviscérale, ont été rapportés.
Affections du système immunitaire :
Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.
Des réactions d’hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez
des patients ayant auparavant développé des réactions d’hypersensibilité au paclitaxel.
Affections du système nerveux :
De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de
l’administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du
médicament.
Affections oculaires :
De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant
typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d’hypersensibilité
ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement,
avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été
rapportés. Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par
docétaxel.
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.
Affections cardiaques :
De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (fréquence non
déterminée), parfois d’issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le docetaxel en
associations avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le
cyclophosphamide.
Affections vasculaires :
Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.
186
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
:
De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire d’évolution
parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les
patients recevant une radiothérapie concomitante.
Affections gastro-intestinales :
De rares cas d’enterocolites, incluant des colites, des colites ischémiques, et des entérocolites
neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux, incluant
des entérocolites et des perforations intestinales.De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été
rapportés.
Affections hépatobiliaires :
De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des
atteintes hépatiques pré-existantes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
De cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe et des
effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées
par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie permanente
(fréquence indéterminée) ont été rapportés.
Affections rénales et urinaires
Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés.
Dans environ 20% de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aiguë tels
qu’une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-
intestinaux.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.
Réaction de rappel au niveau du site d’injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au
niveau d’un précédent site d’extravasation de docétaxel ont été observés au décours d’une
administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).
Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou
d’hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés, le
plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie,
une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement associées à des troubles
gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Des cas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement
fatals, ont été rapportés (fréquence indéterminée).
Troubles musculosquelettiques
Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquence indéterminée).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
187
Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par
le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de
surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables
pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un surdosage se traduiraient par une
myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du
G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D’autres mesures
symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés Pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD02
Mécanisme d’action
Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en
microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la
tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
In vitro,
le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux
fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Effets pharmacodynamiques
Le docétaxel s’est révélé cytotoxique
in vitro
sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et
humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais
clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations
élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur
beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine
p
codée par le gène
de multirésistance.
In vivo,
l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et
les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées,
d’origine murine ou humaine.
Efficacité et tolérance cliniques
Cancer du sein
TAXOTERE en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant
Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)
L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein
opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou
égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après
stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été
randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de
doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie
par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements
ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxela été administré en perfusion
d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du
G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie
compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du
bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois
par jour pendant 10 jours, en commençant le 5
ème
jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux
188
estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une
radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres
participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.
Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire
a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse
intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a
permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient
fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d’évènements de SSR ou patientes perdues du vue).
La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le
critère secondaire d’efficacité.
Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans maladie
significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence
des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a
été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice
observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif
en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec
au moins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré à l’analyse finale.
Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé
à FAC.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés.
Sous-groupe de
patientes
No de ganglions
envahis
Total
Nombre
de
patientes
745
Survie sans maladie
Risque
IC 95%
p=
Relatif*
Survie globale
Risque
IC 95%
Relatif*
p=
0,68-
0,0043
0,74
0,61-
0,0020
0,93
0,90
1-3
467
0,72
0,58-
0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,91
0,82
4+
278
0,87
0,70-
0,2290
0,87
0,67-
0,2746
1,09
1,12
*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans maladie et une survie
globale plus longue que FAC.
0,80
189
Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une
chimiothérapie (GEICAM 9805)
L’utilisation de TAXOTERE dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein
opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s’appuie sur les données
d’une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit
TAXOTERE 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de
cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par
500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces
patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement
ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille
tumorale>2cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age
<35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.
TAXOTERE a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés
en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a
été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L’incidence des
neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez
les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu
20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon
les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3%
des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.
Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L’analyse primaire a été menée
lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois).
L’analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10
ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu’elles aient eu un évènement de SSM ou
qu’elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère
principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.
Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été
démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une
réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68,
95% IC (0,49-0,93), p=0,01).
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC,
(0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives mais étaient
encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.
Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec
une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC
(hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n’a pas
montré de différence significative dans les 2 groupes.
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-
1,32)).
Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de
suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.
Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés dans l’analyse primaire (au temps médian de suivi de 77
mois) (voir tableau ci-dessous) :
190
Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein
sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)
Sous-groupe de
Nombre de patientes
Survie sans maladie
patientes
dans le groupe TAC
Hazard ratio*
95% IC
Globale
539
0,68
0,49-0,93
Age Catégorie1
<50ans
260
0,67
0,43-1,05
>50ans
279
0,67
0,43-1,05
Age Catégorie2
<35ans
42
0,31
0,11-0,89
>35ans
497
0,73
0,52-1,01
Statut des récepteurs
hormonaux
195
0,7
0,45-1,1
Négatif
Positif
344
0,62
0,4-0,97
Taille tumorale
<2cm
285
0,69
0,43-1,1
>2cm
254
0,68
0,45-1,04
Grade histologique
Grade 1 (inclus grade
64
0,79
0,24-2,6
non évalué)
Grade 2
216
0,77
0,46-1,3
Grade 3
259
0,59
0,39-0,9
Statut ménopause
Pré-ménopause
285
0,64
0,40-1
Post-ménopause
254
0,72
0,47-1,12
*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus
longue comparé à TAC.
Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères
d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 – (population en intention de traiter) ont été
réalisées et présentées ci-dessous :
TAC
Sous-groupes
Conformité à
l’indication d’une
chimiothérapie
a
Non
Oui
(n=539)
FAC
(N=521)
Hazard ratio
(TAC/FAC)
(95% IC)
Valeur de p
18/214
(8.4%)
48/325
(14.8%)
26/227
(11.5%)
69/294
(23.5%)
0.796 (0.434 -
1.459)
0.606 (0.42 -
0.877)
0.4593
0.0072
TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide
FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide
IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes
RP = récepteurs à la progestérone
a
RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm
Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.
TAXOTERE en monothérapie
191
Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de
cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un
agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le
docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les
3 semaines.
Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la
doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois
versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus
doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%,
p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).
Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que
15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque
(3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une
association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes
les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001), la survie sans
progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois,
p = 0,01)
Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui
observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).
Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en
monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de
449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en
perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont
été administrés toutes les trois semaines.
Sans modifier l’objectif primaire (taux de réponse global : 32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a
prolongé le temps médian jusqu’à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane
(15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),
Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie
(55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE en association à la doxorubicine
Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer
métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras
AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les
deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.
Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans
le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,4–42,1) dans le bras AT versus
31,9 semaines (IC 95%: 27,4–36,0) dans le bras AC.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras
AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95% : 52,8–65,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC95%: 39,8–53,2)
dans le bras AC.
Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une
neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection
(8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur
(2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le
bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque
192
sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG
≥20%
(13,1%
versus 6,1%), baisse absolue de FEVG
≥30%
(6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés
chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC
(1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).
Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable
pendant le traitement et la période de suivi.
TAXOTERE en association avec le trastuzumab
Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer
du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour
leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du
docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie
adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes
qu’elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude
pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été
l’immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c’est la Fluorescence in-situ Hybridation
(FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes
incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau
suivant :
Paramètres
docétaxel plus trastuzumab
1
n = 92
61%
(50-71)
docétaxel
n = 94
34%
(25-45)
Taux de réponse
(IC 95%)
Durée médiane de la réponse
(mois)
11,4
5,1
(IC 95%)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Temps médian jusqu’à
10.6
5.7
progression (mois)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
(IC 95%)
Durée médiane de survie
30,5
2
22,1
2
(mois)
(26,8-na)
(17,6-28,9)
(IC 95%)
“na” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.
1
Analyse de toute la population (en intention de traiter)
2
Médiane de survie estimée
TAXOTERE en association avec la capécitabine
Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de
docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patients
ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m
2
de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes
les 3 semaines et 1250 mg/m
2
deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une
période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul
(100 mg/m
2
en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure
dans le bras avec l’association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de
442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population
randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association)
vs
29,7% (docétaxel seul);
p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association docétaxel/capécitabine
(p<0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (association)
vs
128 jours
(docétaxel seul).
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
193
Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie
Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à
progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs
pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an
était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs
traitements palliatifs (16%).
L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01),
d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez
les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs
traitements palliatifs.
Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses
était de 26,1 semaines.
TAXOTERE en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie
antérieure
Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites
cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou
plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le
bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à
75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en
perfusion d’une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes
toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1,
J 8, J 15 et J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les
4 semaines (VCis).
Les données de survie, de temps médian jusqu’à progression et de taux de réponse sont présentées,
pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-dessous :
TCis
n = 408
11,3
46
21
22,0
31,6
VCis
n = 404
10,1
41
14
23,0
24,5
Analyse statistique
Survie globale
(objectif primaire) :
Survie médiane (mois)
Taux de Survie à 1 an (%)
Taux de Survie à 2 ans (%)
Temps médian jusqu’à progression
(semaines)
Taux de réponse global (%)
Risque relatif : 1,122
[IC97,2% : 0,937 ; 1,342]*
Différence entre les traitements : 5,4%
[IC95% : -1,1 ; 12,0]
Différence entre les traitements : 6,2%
[IC95% : 0,2 ; 12,3]
Risque relatif : 1,032
[IC95% : 0,876 ; 1,216]
Différence entre les traitements : 7,1%
[IC95% : 0,7 ; 13,5]
*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la
maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.
Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie
évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements
de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs
primaires.
L’association docétaxel-Carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme
d’efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.
194
Cancer de la prostate
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La tolérance et l’efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les
patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lors
d’une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de 1006 patients avec un
score de Karnofsky
≥60
ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :
•
Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
•
Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d’une semaine de
repos pendant 5 cycles.
•
Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à
raison de 5 mg deux fois par jour.
Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du
docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la
mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas
été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d’efficacité pour les bras
TAXOTERE comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Critères
docétaxel toutes les 3
semaines
335
18,9
(17,0 – 21,2)
0,761
(0,619 – 0,936)
0,0094
291
45,4
(39,5 – 51,3)
0,0005
153
34,6
(27,1 – 42,7)
0,0107
docétaxel toutes les
semaines
334
17,4
(15,7 – 19,0)
0,912
(0,747 – 1, 113)
0,3624
282
47,9
(41,9 – 53,9)
< 0,0001
154
31,2
(24,0 – 39,1)
0,0798
134
8,2
(4,2 – 14,2)
0,5853
Mitoxantrone toutes
les trois semaines
337
16,5
(14,4 – 18,6)
--
--
--
300
31,7
(26,4 – 37,3)
--
157
21,7
(15,5 – 28,9)
--
137
6,6
(3,0 – 12,1)
--
Nombre de patients
Survie médiane (mois)
IC 95%
Risque relatif
IC 95%
Valeur du p
†*
Nombre de patients
Taux de réponse du PSA** (%)
IC 95%
Valeur du p*
Nombre de patients
Taux de réponse à la douleur
(%)
IC 95%
Valeur du p*
Nombre de patients
141
Taux de réponse tumoral (%)
12,1
IC 95%
(7,2 – 18,6)
Valeur du p*
0,1112
†
test log rank stratifié
*Seuil de signification statistique = 0,0175
**PSA: antigène spécifique de la prostate
Etant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance
sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients
puissent bénéficier de ce schéma.
En termes de qualité de vie, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de
traitement.
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
Etude STAMPEDE
L’efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitement standard (ADT) chez les patients
avec un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique
195
hormono-sensible ont été évaluées lors d’une étude randomisée, multicentrique, multi-bras, multi-
stades, avec un design homogène de phase II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Au total, 1776 patients
masculins ont été randomisés dans les bras de traitements suivants :
•
Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles
•
Traitement standard seul
Le docetaxel était administré en association à la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de
5 mg deux fois par jour.
Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été
randomisés dans le bras docétaxel en association au traitement standard et 724 ont reçu le traitement
standard.
Chez ces patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était
significativement plus longue dans le groupe traité avec docétaxel que dans le groupe recevant le
traitement standard avec une survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel au
traitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62-0.92, p=0.005).
Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique dans le bras
docétaxel versus bras standard sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, et du traitement standard
chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)
Critère d’évaluation
Docétaxel + traitement
standard
362
62
51-73
Traitement standard seul
Nombre de patients atteints d’un
cancer de la prostate métastatique
Survie globale médiane (mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a
Médiane
de
Survie
sans
progression
b
(mois)
IC à 95%
724
43
40-48
0.76
(0.62-0.92)
0.005
20.4
16.8-25.2
12
9.6-12
Hazard ratio ajusté
0.66
IC à 95%
(0.57-0.76)
< 0.001
p
a
a
p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous les facteurs de stratification (à
l’exception du centre et du traitement hormonal prévu) et stratifié par phase de l’essai.
b
Survie sans progression: temps entre la randomisation et la caractérisation biochimique d’une
progression (définie par une augmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24
semaines et au dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ;
progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décès lié au
cancer de la prostate.
Etude CHAARTED
L’efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d’un traitement antiandrogénique (ADT)
ont été évaluées chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
196
dans une étude de phase III multicentrique (CHAARTED).Au total, 790 patients masculins ont été
randomisés dans les 2 groupes de traitements ci-dessous :
•
ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles
•
ADT seul
La survie médiane globale était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que
dans le groupe traité par ADT seul, avec une médiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en
ajoutant docetaxel à l’ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) = 0.47-0.80,
p=0.0003).
Les résultats d’efficaité du bras docétaxel versus bras contrôle sont résumés dans le tableau suivant :
Efficacité du docétaxel et de l’ADT dans le traitement de patients atteints d’un cancer de la prostate
métastatique hormone-sensible (CHAARTED)
Critère d’évaluation
Nombre de patients
Médiane de survie globale tous patients
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95% CI
p
a
Médiane de survie sans progression
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio adjusté
IC à 95%
p*
Réponse du PSA** à 6 mois – N(%)
p
a*
Réponse du PSA** à 12 months – N(%)
a*
Délai médian d’apparition de la resistance à la
castration du cancer
b
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a*
Délian median de progression clinique
c
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a*
Docétaxel +ADT
397
57.6
49.1-72.8
0.61
(0.47-0.80)
0.0003
19.8
16.7-22.8
0.60
0.51-0.72
P<0.0001
127 (32.0)
<0.0001
110 (27.7)
<0.0001
20.2
(17.2-23.6)
0.61
(0.51-0.72)
<0.0001
33.0
(27.3-41.2)
0.61
(0.50-0.75)
<0.0001
ADT seul
393
44.0
34.4-49.1
--
--
--
11.6
10.8-14.3
--
--
--
77 (19.6)
--
66 (16.8)
--
11.7
(10.8-14.7)
--
--
--
19.8
(17.9-22.8)
--
--
--
197
Critère d’évaluation
Docétaxel +ADT
ADT seul
a
Variable du délai d’apparition des évènements: test log-rank stratifié.
Variable du taux de réponse : test exact de Fisher
* p à valeur descriptive
** Réponse du
PSA
: Réponse de l’antigène spécifique de la prostate : PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2
dosage distants d’au moins 4 semaines
b
Délai d’apparition de la résistance à la castration du cancer de la prostate = temps depuis la
randomisation jusqu’à la progression du PSA ou progression clinique (c’est-à-dire croissance
symptomatique de métastases osseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de
l’investigateur) quel que soit celui survenant en premier.
c
Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu’à la progression clinique (c’est-à-
dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progressIon selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le
jugement de l’investigateur)
Adénocarcinome gastrique
L’étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l’efficacité du
docétaxel dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome
de la jonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie
métastatique.
Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :
-
docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;
-
cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.
La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.
Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF
comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.
Le critère principal de cette étude était le temps jusqu’à progression. La réduction du risque de
progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu’à progression significativement plus long
(p = 0,0004) en faveur du bras TCF.
La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF
avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le
tableau suivant :
Efficacité du docétaxel
dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique
198
Critères
Temps médian jusqu’à progression (mois)
(95% IC)
Risque relatif
(95% IC)
* valeur de p
Survie médiane (mois)
(95% IC)
Estimation à 2 ans (%)
Risque relatif
(95% IC)
*valeur de p
Taux de réponse global (RC+RP) (%)
valeur de p
Taux de progression de la maladie
*
test log rank stratifié
TCF
n = 221
5,6
(4,86-5,91)
CF
n = 224
3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
9,2
8,6
(8,38-10,58) (7,16-9,46)
18,4
8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
36,7
25,4
0,0106
16,7
25,9
Des analyses en sous groupe en fonction de l’âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du
bras TCF par rapport au bras CF.
Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la
différence en faveur du bras TCF n’est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du
bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18
ème
et le 30
ème
mois de suivi.
Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras
TCF.
Le temps écoulé jusqu’à détérioration définitive de 5% de l’état de santé global déterminé par le
questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à
l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans
le bras TCF par rapport bras CF.
Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de
phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant
un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras
docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m
2
suivi de cisplatine (P) 75 mg/m
2
suivi de 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m
2
/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3
semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25% de réduction de
la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a
pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une
radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans
les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100
mg/m
2
suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m
2
/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma
était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins
mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2
cycles.
Les patients dont la tumeur n’a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et
7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux
recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est
réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy–2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une
dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un
minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour
la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.
199
Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie.
Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par
voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5
ème
jour de chaque cycle ou équivalent.
La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue
dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois
respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.
La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport
au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de
mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures.
(Analyse en intention de traiter)
Critère d’évaluation
docétaxel + Cis + 5-FU
n = 177
11,4
Cis + 5-FU
n = 181
8,3
Médiane de survie sans
progression (mois)
(95% IC)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Risque relatif ajusté
0,70
(95% IC)
(0,55-0,89)
*valeur de p
0,0042
Médiane de survie (mois)
18,6
14,5
(95% IC)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,56-0,93)
** valeur de p
0,0128
Réponse objective à la
67,8
53,6
chimiothérapie (%)
(95% IC)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
*** valeur de p
0,006
Réponse objective au traitement
72,3
58,6
[chimiothérapie +/-
radiothérapie](%)
(95% IC)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***valeur de p
0,006
Durée médiane de réponse au
n = 128
n = 106
traitement [chimiothérapie +/-
15,7
11,7
radiothérapie (mois)
(95% IC)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,52-0,99)
**valeur de p
0,0457
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU
* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de
la tumeur primitive et le stade clinique T et N)
** Test Logrank
*** Test du Chi²
Paramètres de qualité de vie
Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de
santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l’EORTC QLQ C30)
Paramètres de bénéfices cliniques
Les paramètres de bénéfices cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS HN, spécifique
200
des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l’intelligibilité de la voix, la capacité de
manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par
rapport au bras PF.
Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus long
dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux
bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.
•
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au
cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501
patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude
incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible
probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d’organe. L’évaluation
de l’efficacité et de la tolérance s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une
préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du
docétaxel (T) 75 mg/m
2
en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m
2
administré
en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000
mg/m
2
/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3
semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie
devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les
patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m
2
à J1 en perfusion intraveineuse de
30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m
2
/jour en perfusion intraveineuse
continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les
patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie
(CRT) conformément au protocole (PF/CRT).
Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la
chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après
le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine
(AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un
maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant
un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une
dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à
tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une
prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, était
significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que
dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de
30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à
95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),
critère d’évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès
et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La
significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
201
Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde
localement avancé des VADS
(Analyse en intention de traiter)
Critère d’évaluation
Survie globale médiane (mois)
(95% IC)
Risque relatif
(95% IC)
*valeur de p
Médiane de survie sans
progression (mois)
(95% IC)
Docétaxel + Cis + 5-FU
N = 255
70,6
(49,0-NA)
Cis + 5-FU
N = 246
30,1
(20,9-51,5)
35,5
(19,3-NA)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
13,1
(10,6-20,2)
Risque relatif
0,71
(95% IC)
(0,56-0,90)
** valeur de p
0,004
Réponse objective à la
71,8
64,2
chimiothérapie (RC + RP) (%)
(65,8-77,2)
(57,9-70,2)
(95% IC)
*** valeur de p
0,070
Réponse objective au traitement
76,5
71,5
(RC + RP) [chimiothérapie +/-
(70,8-81,5)
(65,5-77,1)
chimioradiothérapie](%)
(95% IC)
***valeur de p
0,209
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile
* test du log-rank non ajusté
** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples
*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples
NA Non atteint
Population pédiatrique
L’Agence du Médicament Européenne a dérogé à l’obligation de soumettre les résultats des études
avec TAXOTERE dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le
cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des
voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins
différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l’utilisation dans les populations
pédiatriques).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après
administration d'une dose de 20 à 115 mg/m
2
, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est
indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn,
36 mn et 11,1 heures pour les phases
α,
ß et
γ,
respectivement. La phase tardive est due en partie à une
sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.
Distribution
Après administration d'une dose de 100 mg/m
2
, sous forme d'une perfusion d'une heure, la
concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de
202
4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre
étaient respectivement égales à 21 l/h/m
2
et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance
totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines
plasmatiques.
Elimination
Une étude portant sur le docétaxel marqué au C
14
a été menée chez trois sujets cancéreux. Le
docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme
oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale
correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la
radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de
métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles
quantités de produit inchangé.
Populations particulières
Age et sexe
Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres
pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des
essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge
ni du sexe.
Insuffisance hépathique
Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5
fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale
moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).
Rétention hydrique
La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à
modérée et il n’y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
Chimiothérapie associée
Doxorubicine
Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau
plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration.
Capecitabine
Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et
réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel
(C
max
et ASC) ni d’effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’ DFUR, un métabolite significatif
de la capecitabine.
Cisplatine
La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le
profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à
celui observé avec le cisplatine seul.
Cisplatine et 5-fluorouracile
L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des
tumeurs solides n’a pas montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.
203
Prednisone et dexamethasone
L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication
standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.
Prednisone
Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.
Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique
in
vitro
sur des cellules CHO K
1
ainsi que dans le test du micronoyau
in vivo
chez la souris. Ni le test
d’Ames ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène du
produit. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et
suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l’homme.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Polysorbate 80
Ethanol anhydre
Acide citrique
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon avant ouverture
3 ans
Après ouverture du flacon
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de
l’utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
contrôlées et aseptiques et le médicament devrait être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette solution
doit être utilisée dans le 6 heures (incluant l’heure d’administration intraveineuse de la perfusion ).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d’utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exemptes de PVC, jusqu’à
48heures conservées entre 2 et 8°C.
204
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser dans le
temps. En cas d’apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre (type I) incolore de 7 ml recouvert d’une capsule magenta en aluminium et d’une sur-
capsule magenta en plastique de type flip-off contenant 4 ml de solution à diluer.
Chaque boite contient un flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
TAXOTERE est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L’usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il
convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact
d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il convient de
laver immédiatement la région souillée, à grande eau.
Préparation pour l’administration intraveineuse
Préparation de la solution pour perfusion
NE PAS utiliser d’autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement.
Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, laisser reposer le nombre requis de boîtes de
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion à une température ne dépassant pas 25°C pendant 5
minutes avant utilisation.
Plus d’un flacon de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour obtenir
la dose prescrite à un patient. Extraire de façon aseptique la quantité requise de TAXOTERE solution
à diluer pour perfusion à l’aide d’une seringue graduée adaptée avec une aiguille de 21G.
Dans un flacon de TAXOTERE 80 mg/4 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
Le volume requis de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion doit être injecté en une injection
unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une
solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection.
Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est requise, utiliser un volume plus important de vecteur
de perfusion de sorte que la concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
205
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
La poche de solution pour perfusion doit être utilisée dans les 6 heures à une température ne dépassant
pas 25°C incluant l’heure de perfusion au patient.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion de
TAXOTERE doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un
précipité doivent être éliminées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
8.
NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/004
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 novembre 1995
Date de dernier renouvellement : 27 novembre 2005
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
206
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 160 mg/8 ml, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel (en tant que trihydrate) .
Un flacon de 8 ml de solution à diluer contient 160 mg de docétaxel.
Excipient à effet notoire:
Chaque flacon de solution à diluer contient 4 ml d’éthanol anhydre (3,16 g).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution à diluer se présente sous forme d’une solution jaune pâle à jaune marron.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Cancer du sein
TAXOTERE en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement
adjuvant du :
•
cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire
•
Cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire
Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement
adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères
internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique
5.1).
TAXOTERE en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique
antérieure dans cette affection.
TAXOTERE est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une
anthracycline ou un agent alkylant.
TAXOTERE en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein
métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
TAXOTERE en association à la capecitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une
anthracycline.
207
Cancer du poumon non à petites cellules
TAXOTERE est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.
TAXOTERE en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de
chimiothérapie antérieure dans cette indication.
Cancer de la prostate
TAXOTERE en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du
cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
TAXOTERE en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avec ou sans prednisone ou
prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Cancer gastrique
TAXOTERE, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de
l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction oesogastrique,
chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Cancer des voies aéro-digestives supérieures
TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement
d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.
4.2
Posologie et mode d'administration
L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation
des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).
Posologie :
Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives
supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel
que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours
en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf. paragraphe 4.4).
Dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, compte tenu de l’utilisation
concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone
recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel
(cf.paragraphe 4.4). Dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible, indépendemment de
l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone
recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf.
paragraphe 4.4).
Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.
Docétaxel est administré en une perfusion d’une heure, toutes les trois semaines.
Cancer du sein :
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable présentant un envahissement ganglionnaire et
sans envahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m
2
administrée 1 heure après 50 mg/m
2
de doxorubicine et 500 mg/m
2
de cyclophosphamide, toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (protocole TAC) (cf. Ajustement posologique).
208
Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la
posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m
2
. En première ligne, le
docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).
En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m
2
toutes les
3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l’étude pivotale, la première
perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les
cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du
trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode
d’administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
toutes les
trois semaines, associé à 1250 mg/m
2
de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui
suivent un repas) pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine. Pour le
calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des
caractéristiques du produit de la capécitabine.
Cancer du poumon non à petites cellules :
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n’ayant reçu aucune
chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi
immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à
base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.
Cancer de la prostate :
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
. La prednisone ou la prednisolone orale est
administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (cf. paragraphe 5.1).
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m
2
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La
prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.
Cancer gastrique :
La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1
à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de
cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de
750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-
émétiques et une hydratation adéquate préalable à l’administration de cisplatine devront être réalisées.
Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique
(Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).
Cancer des voies aéro-digestives supérieures :
Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate
(avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour
diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323
et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables
des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxelest de 75 mg/m²
en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à
J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours.
Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les
patients doivent être traités par radiothérapie.
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
209
•
Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement
avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible
probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d’organe), la posologie recommandée de
docétaxel est de 75 mg/m
2
en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la
posologie de 100 mg/m
2
en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000
mg/m
2
/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à
raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par
chimioradiothérapie.
Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des
caractéristiques du produit correspondant.
Ajustement posologique :
Généralités
Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm
3
.
Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un
nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm
3
pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées
sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de
100 mg/m
2
à 75 mg/m
2
et/ou de 75 à 60 mg/m
2
. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement
doit être interrompu.
Traitement adjuvant du cancer du sein
Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patientes qui reçoivent docétaxel,
doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les
patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une
réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m
2
pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée
à 60 mg/m
2
.
En association avec le cisplatine
Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine,
pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm
3
, ou
présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel
doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l’ajustement posologique du cisplatine, se
reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.
En association avec la capécitabine
•
Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du
produit.
•
Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste
jusqu’à l’administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu’au
retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales
•
Chez les patients qui présentent une 2
ème
apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1
ère
apparition
de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement
jusqu’au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m
2
de docétaxel.
•
Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par
docétaxel.
Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile
Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient
malgré l’utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Si d’autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être
réduite de 60 à 45 mg/m².
En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
210
Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires
neutrophiles est >1500/mm
3
et le nombre de plaquettes est >100 000/mm
3
. Si ces toxicités
hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (cf paragraphe 4.4).
En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association
avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :
Toxicité – grade
Ajustements posologiques
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
Diarrhée – grade 3
2
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.
Diarrhée – grade 4
2
ème
épisode : arrêt du traitement.
1
er
épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
Stomatites/mucites –
ème
2 épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 3
3
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Stomatites/mucites – 1
er
épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 4
2
ème
épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des
caractéristiques des produits.
Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d’induction pour un cancer des
VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie
fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6
ème
au 15
ème
jour) était recommandée pour
les cycles suivants.
Populations à risque
:
Patients avec insuffisance hépatique
:
D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m
2
administré en
monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT
et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois
la LSN, est de 75 mg/m
2
(cf. paragraphes 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >LSN
et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alkalines
supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne
doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Populations pédiatriques
La tolérance et l’efficacité de TAXOTERE dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de
plus d’un mois et de moins de 18 ans n’est pas encore établi.
L’utilisation de TAXOTERE dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du
poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-
digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n’est
pas pertinent.
Sujets âgés :
Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre
chez le sujet âgé.
211
En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de
capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du
produit de capécitabine).
Méthode d’administration
Pour les instructions sur la préparation et l’administration du produit, voir le paragraphe 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm
3
.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. paragraphes 4. 2 et 4.4).
Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral,
tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant
3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire
l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le
cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et
1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.2).
Hématologie
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé
en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients
prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients
traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de
neutrophiles n’est pas remonté
≥1500/mm
3
(cf. paragraphe 4.2).
En cas de neutropénie sévère (<500/mm
3
durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est
recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques
appropriées (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole
TCF), l’administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies
fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir
du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées
(neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).
Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l’objet d’une surveillance attentive
(cf. paragraphes 4.2 et 4.8).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC),
la neutropénie fébrile et/ou l’infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les
patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait
être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein
pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée
ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir
rubrique 4.2 et 4.8).
212
Réactions gastro-intestinales
Une précaution est recommandée pour les patients présentant une neutropénie, particulièrement à
risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu
durant le premier ou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites peuvent se
développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premier jour de la survenue. Les patients doivent
être étroitement surveillés en raison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale
grave (cf. paragraphes 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité,
particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent
survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le
matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Les
manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne
justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension
sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et
l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients
ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé
une réaction d’hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction
d’hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d’hypersensibilité plus sévères. Ces patients
doivent être surveillés étroitement lors de l’initiation d’un traitement par le docétaxel.
Réactions cutanées
Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds),
accompagnés d’œdème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que
des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du
traitement par le docétaxel ont été rapportés (cf. paragraphe 4.2).
Des effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes
de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs
de ces réactions apparaissent, l’interruption du docétaxel doit être considérée.
Rétention liquidienne
Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu’épanchement pleural, épanchement
cardiaque et ascite devront être particulièrement surveillés.
Affections respiratoires
Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois
d’évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des
patients traités de manière concomitante par radiothérapie.
En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place
une surveillance étroite, d’effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est
recommandé d’interrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissement d’un diagnostic. Le
recours précose aux soins de support peut contribuer à l’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice
de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.
213
Patients avec insuffisance hépatique
Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m
2
en monothérapie et présentant des taux de
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de
phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables
sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent
être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En
conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction
hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m
2
et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en
début de traitement et avant chaque cure (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la
LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut
être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5 fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Patients avec insuffisance rénale
Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par
docétaxel.
Système nerveux
L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf. paragraphe
4.2).
Toxicité cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec
du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou
épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (cf. paragraphe 4.8).
Quand les patientes sont susceptibles d’être traitées par le docétaxel en association avec le
trastuzumab, elles doivent bénéficier d’une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction
cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre
d’identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de
détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (parfois d’issue
fatale) ont été rapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements
tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section 4.8).
Une évaluation cardiaque préalable à la mise en œuvre du traitement par docétaxel est recommandée.
Affections oculaires
Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.
Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et
214
complet. En cas de diagnostic d’OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement
approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
Cancers secondaires
Des cancers secondaires ont été rapportés lors de l’association de docétaxel avec des traitements
anticancéreux connus pour être associés à des cancers secondaires.
Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome
non hodgkinien) pourraient survenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant le
docétaxel.
Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires (voir rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le second cycle
(voir rubrique 4.8). Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une
fonction rénale altérée, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent être
étroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitement des taux d’acide urique
élevés sont recommandés avant l’initiation du traitement.
Divers
Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de
traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique
4.6).
L’administration concomitante du docétaxel et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières pour l’utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein
Neutropénie compliquée
Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une
neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être
envisagées (cf. paragraphe 4.2).
Effets gastro-intestinaux
Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans
neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale sévère et
doivent être évalués et traités rapidement.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive
pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un
cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC était
plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis
Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’était pas
statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport
bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été
complètement démontré par l’analyse finale (cf. paragraphe 5.1.)
Personnes âgées
Précautions pour l’utilisation en traitement adjuvant dans le cancer du sein
215
Il existe des données limitées disponibles sur l’utilisation du docétaxel en association avec la
doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.
Précautions pour l’ultilisation dans le cancer de la prostate métastatique resistant à la castration
Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327) sur les 333 patients traités avec docétaxel
toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de
75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d’incidence
d’altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d’au moins 10% chez les patients
âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.
Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au
médicament étaient supérieurs d’au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés
chez les sujets de moins de 65 ans.
Précautions pour l’utilisation dans le cancer de la prostate métastatique hormone-sensible
Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE), sur les 545
patients traités par docétaxel toutes les 3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient
âgés de 75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactions d’hypersensibilité, de
neutropénie, d’anémie, de rétention hydrique, de dyspnée, et de modifications des ongles chez les
patients
≥
65 ans que chez les patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquence
n’a atteint 10% de différence par rapport au bras contrôle. Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les
cas de neutropénie, d’anémie, de diarrhée, de dyspnée ou d’infection des voies aériennes supérieures
ont été rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).
Précautions pour l’utilisation dans l’adénocarcinome gastrique
Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient
âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidence des effets indésirables
graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets
indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d’au
moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus
jeunes.
Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l’objet d’une surveillance attentive.
Excipients
Ce médicament contient 50% (en volume) d’éthanol anhydre (alcool), c.-à-d. jusqu’à 3,16 g d’éthanol
anhydre par flacon, équivalent à 80 ml de bière ou 33 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d’alcoolisme.
A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à
haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie.
Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Des études
in vitro
ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration
concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de
manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et
l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de
ces composés du fait de la possibilité d’interactions significatives.
En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables liés au docétaxel
peut s’accroître, conséquence d’une réduction du métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un
inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,
216
néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée,
une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être
appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-
administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une
diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients
atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la
prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la
prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles
in vivo
du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées
formellement, les interactions
in vitro
avec des agents fortement liés aux protéines, comme
l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le
sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré
une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine
est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en
monothérapie.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur l’utilisation du docétaxel chez la femme enceinte n’est disponible. Le
docétaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le
rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux
quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré
au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.
Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomber enceinte et informer
immédiatement le médecin si cela arrivait.
Allaitement:
Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas
connu. Par conséquent, étant donné les risques d’effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement
devra être arrêté, durant le traitement par le docétaxel.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Fertilité
Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité
masculine (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement
et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le
traitement.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
217
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La
quantité d’alcool contenue dans ce médicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la
capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients
doivent être avertis de l’impact potentiel de la quantité d’alcool et des effets secondaires du
médicament sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines et doivent être conseillés
de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines s’ils ressentent ces effets secondaires durant
le traitement.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications
Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à
l’administration de docétaxel ont été rapportées chez :
•
1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en
monothérapie.
•
258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.
•
406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.
•
92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.
•
255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.
•
332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la
prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont
présentés).
•
1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant
reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par
docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables
cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
•
545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association à la prednisone ou la
prednisolone et un ADT.
Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ;
grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont
définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ;
rare (≥1/10 000 à, <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’utilisation du docétaxel en
monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi
que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm
3
) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées,
vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.
La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l’association avec d’autres
cytotoxiques.
Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés
dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40% vs.
31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l’association avec le
trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.
218
Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5%)
dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d’un
traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).
Pour l’association à l’ADT et à la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets
indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence d’au
moins 2% supérieure dans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sont
présentés et gradés selon l’échelle CTCAE.
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :
Affections du système immunitaire :
Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début
d’une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus
fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de
constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions
intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème
généralisé (cf. paragraphe 4.4).
Affections du système nerveux :
L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf. paragraphes
4.2 et 4.4).
Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou
des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement
caractérisées par une faiblesse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme
légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées
principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais
également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces
éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des
symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation, conduisant rarement à
l’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment
rapportés (cf. paragraphes 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou
une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une
hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une
extravasation et une tuméfaction de la veine.
La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, un
épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème
périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une
prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (cf.
paragraphe 4.4).
219
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en monothérapie
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d’organe
Infections et
infestations
Infections (G3/4: 5,7%;
incluant septicémie et
pneumonie, d’évolution
fatale dans 1,7% des
cas)
Neutropénie (G4:
76,4%);
Anémie (G3/4: 8,9%);
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (G3/4:
5,3%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
périphérique
(G3: 4,1%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
4%) ;
Dysgueusie (sévère
0,07%)
Fréquent
Peu fréquent
Infection associée à une
neutropénie de grade 4
(G3/4: 4,6%)
Thrombopénie (G4:
0,2%)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Dyspnée (sévère :
2,7%)
Stomatite (G3/4: 5,3%);
Diarrhée (G3/4: 4%);
Nausées (G3/4: 4%);
Vomissements (G3/4:
3%)
Arythmie (G3/4: 0,7%)
Hypotension;
Hypertension;
Hémorragie
Insuffisance cardiaque
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Réactions cutanées
(G3/4: 5,9%);
Altération des ongles
(sévère : 2,6%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 1,4%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Rétention hydrique
anomalies au site
(sévère: 6,5%);
d’administration
Asthénie (sévère:
11,2%);
Douleurs
Constipation (sévère:
0,2%); Douleur
abdominale (sévère:
1%);
Hémorragies gastro-
intestinales (sévère:
0,3%)
Œsophagite (sévère:
0,4%)
Arthralgie
Réaction au site
d’injection;
Douleur thoracique
d’origine non cardiaque
(sévère: 0,4%)
220
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d’organe
Investigations
Fréquent
Peu fréquent
Elévation de la
bilirubine (G3/4 <5%);
Elévation des
phosphatases alcalines
(G3/4 <4%);
Elévation des ASAT
(G3/4 <3%);
Elévation des ALAT
(G3/4 <2%)
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
monothérapie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.
Affections du système nerveux :
Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations
neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces
effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73% des réactions cutanées ont été
réversibles dans les 21 jours.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à
1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).
L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane :
818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas
reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez
certains patients pendant les premiers cycles de traitement.
221
Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour TAXOTERE
75 mg/m² en monothérapie
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Très fréquent
Fréquent
Infections et infestations
Infections (G3/4: 5%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G4: 54,2%);
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10,8%);
Thrombopénie (G4: 1,7%)
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections du système nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 0,8%)
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 3,3%);
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomissements (G3/4: 0,8%);
Diarrhée (G3/4: 1,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
sous-cutané
Réactions cutanées (G3/4: 0,8%)
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies Asthénie (sévère : 12,4%);
au site d’administration
Rétention hydrique (sévère:
0,8%);
Douleurs
Investigations
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (jamais sévère)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 2,5%)
Arythmie (jamais sévère);
Hypotension
Constipation
Altération des ongles
(sévère : 0,8%)
Myalgie
Elévation de la bilirubine
(G3/4 <2%)
222
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la doxorubicine
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Infection (G3/4: 7,8%)
Neutropénie (G4:
91,7%); Anémie (G3/4:
9,4%);
Neutropénie fébrile;
Thrombopénie (G4:
0,8%)
Fréquent
Peu fréquent
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Hypersensibilité (G3/4:
1,2%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3: 0,4%) périphérique (G3/4:
0,4%)
Insuffisance cardiaque;
Arythmie (jamais
sévère)
Nausées (G3/4: 5%);
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrhée (G3/4: 6,2%);
Vomissements (G3/4:
5%); Constipation
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère: 0,4%);
Réactions cutanées
(jamais sévères)
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
anomalies au site
8,1%);
d’administration
Rétention hydrique
(sévère: 1.2%);
Douleurs
Investigations
Hypotension
Myalgie
Réactions au site
d’injection
Augmentation de la
bilirubine (G3/4<2,5%);
Augmentation des
phosphatases alcalines
(G3/4<2,5%)
Augmentation des
ASAT (G3/4<1%);
Augmentation des
ALAT (G3/4<1%)
223
Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine
Base de données
Très fréquent
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Infection (G3/4: 5,7%)
Neutropénie (G4:
Neutropénie fébrile
51,5%); Anémie (G3/4:
6,9%);
Thrombopénie
(G4:0,5%)
Hypersensibilité (G3/4:
2,5%)
Anorexie
Neuropathie sensitive
périphérique (G3:
3,7%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
2%)
Fréquent
Peu fréquent
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Nausées (G3/4: 9,6%);
Vomissements (G3/4:
7,6%); Diarrhée (G3/4:
6,4 %); Stomatite
(G3/4: 2%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère : 0,7%);
Réactions cutanées
(G3/4: 0,2%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère: 0,5%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
anomalies au site
9,9%);
d’administration
Rétention hydrique
(sévère: 0,7%);
Fièvre (G3/4: 1,2%)
Investigations
Arythmie (G3/4: 0,7%)
Hypotension (G3/4:
0,7%)
Constipation
Insuffisance cardiaque
Réactions au site
d’injection;
Douleurs
Augmentation de la
bilirubine (G3/4: 2,1%);
Augmentation des
ALAT (G3/4 : 1,3%)
Augmentation des
ASAT (G3/4 : 0,5%);
Augmentation des
phosphatases alcalines
(G3/4 : 0,3%)
224
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en association
avec le trastuzumab
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Très fréquent
Fréquent
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
système lymphatique
Neutropénie fébrile (incluant la
neutropénie associée à de la
fièvre et à l’utilisation
d’antibiotiques) ou neutropénie
avec sepsis
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections psychiatriques
Insomnie
Affections du système nerveux
Paresthésie; Céphalée;
Dysgueusie; Hypoesthésie
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement ;
Conjonctivite
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Lymphoedème
Affections respiratoires,
Epistaxis; Douleurs pharyngo-
thoraciques et médiastinales
laryngée; Rhinopharyngite;
Dyspnée;
Toux; Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Nausées; Diarrhée;
Vomissements; Constipation;
Stomatite; Dyspepsie; Douleurs
abdominales
Affections de la peau et du tissu Alopécie; Erythème; Rash;
sous-cutané
Altération des ongles
Affections musculo-
Myalgie; Arthralgie; Douleurs
squelettiques et systémiques
des extrémités; Douleurs
osseuses, Douleurs dorsales
Troubles généraux et anomalies Asthénie; Œdème périphérique;
au site d’administration
Fièvre; Fatigue; Inflammation
des muqueuses; Douleurs;
syndrome pseudo-grippal;
Douleur thoracique; Frissons
Investigations
Augmentation du poids
Insuffisance cardiaque
Léthargie
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
association avec le trastuzumab
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab
et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs.22%, selon les
critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule
sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une
neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/
neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en
association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).
Affections cardiaques :
Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du
225
docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patientes ayant reçu du docétaxel seul.
Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une
anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la capécitabine
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Neutropénie (G3/4: 63%);
Anémie (G3/4: 10%)
Anorexie (G3/4: 1%);
Diminution de l’appétit
Dysgueusie (G3/4: <1%);
Paresthésie (G3/4: <1%)
Augmentation du larmoiement
Douleurs pharyngo-laryngées
(G3/4: 2%)
Stomatite (G3/4: 18%);
Diarrhée (G3/4: 14%);
Nausées (G3/4: 6%);
Vomissements(G3/4: 4%);
Constipation (G3/4: 1%);
Douleurs abdominales (G3/4:
2%); Dyspepsie
Syndrome main-pieds (G3/4:
24%) ;
Alopécie (G3/4: 6%);
Altération des ongles (G3/4: 2%)
Myalgie (G3/4: 2%);
Arthralgie (G3/4: 1%)
Asthénie (G3/4: 3%);
Fièvre (G3/4: 1%);
Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);
Œdème périphérique (G3/4:
1%);
Très fréquent
Fréquent
Candidoses buccales (G3/4:
<1%)
Thrombopénie (G3/4: 3%)
Déshydratation (G3/4: 2%)
Vertiges ;
Céphalées (G3/4: <1%);
Neuropathie périphérique
Dyspnée (G3/4: 1%);
Toux (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Douleurs épigastriques;
Sécheresse de la bouche
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Dermatites;
Eruption érythémateuse (G3/4:
<1%); Décoloration des ongles;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Douleurs des extrémités (G3/4:
<1%);
Douleurs dorsales (G3/4: 1%);
Léthargie;
Douleurs
Investigations
Diminution du poids;
Augmentation de la bilirubine
(G3/4 : 9%)
226
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration pour
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 2,4%);
Diarrhée (G3/4: 1,2%);
Stomatite/Pharyngite (G3/4:
0,9%);
Vomissements (G3/4: 1,2%)
Alopécie;
Altération des ongles (jamais
sévère)
Fatigue (G3/4: 3,9%);
Rétention hydrique
(sévère : 0,6%)
Très fréquent
Infection (G3/4: 3,3%)
Neutropénie (G3/4: 32%);
Anémie (G3/4: 4,9%)
Anorexie (G3/4: 0,6%)
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 1,2%);
Dysgueusie (G3/4: 0%)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 0%)
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0,6%)
Diminution de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspnée (G3/4: 0,6%);
Toux (G3/4: 0%)
Fréquent
Thrombopénie; (G3/4: 0,6%);
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Eruption avec desquamation
(G3/4: 0,3%)
Arthralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou le
cancer de la prostate métastatique hormonosensible pour TAXOTERE 75 mg/m² en association à la
prednisone ou la prednisolone et à un ADT (étude STAMPEDE)
Base de données MeDRA
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d’organe
Affections hématologiques et Neutropénie (G3-4: 12 %)
Anémie
du système lymphatique
Neutroénie fébrile (G3-4: 15%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3-4: 1%)
immunitaire
Affections endocriniennes
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
227
Diabète (G3-4: 1%)
Anorexie
Base de données MeDRA
des classes de système
d’organe
Affections psychiatriques
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastrointestinales
Très fréquent
Insomnie (G3: 1%)
Neuropathie sensitive
périphérique
(≥G3: 2%)
a
Céphalées
Vertiges
Fréquent
Vision troule
Hypotension (G3: 0%)
Dyspnée (G3: 1%)
Toux (G3: 0%)
Infection des voies aériennes
supérieures (G3: 1%)
Diarrhée (G3: 3%)
Stomatite (G3: 0%)
Constipation (G3: 0%)
Nausées (G3: 1%)
Dyspepsie
Douleur abdominal (G3: 0%)
Flatulences
Alopécie (G3: 3%)
a
Altération des ongles (G3: 1%)
Myalgie
Léthargie (G3-4: 2%)
Syndrôme pseudo-grippal (G3:
0%)
Asthénie (G3: 0%)
Rétention hydrique
Fièvre (G3: 1%)
Candidose orale
Hypocalcémie (G3: 0%)
Hypophosphatémie (G3-4: 1%)
Hypokaliémie (G3: 0%)
Pharyngite (G3: 0%)
Vomissements (G3: 1%)
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
a
Eruption cutanée
étude GETUG AFU15
228
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE
75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes avec cancer
du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM
9805) – données poolées
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Infections et infestations Infection (G3/4: 2,4%);
Infection neutropénique
(G3/4 : 2,6%).
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Anémie (G3/4: 3%);
Neutropénie (G3/4:
59,2%); Thrombopénie
(G3/4: 1,6%);
Neutropénie fébrile
(G3/4 : non déterminé)
Anorexie (G3/4: 1,5%)
Dysgueusie (G3/4:
0.6%);
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
<0,1%)
Conjonctivite (G3/4:
<0,1%)
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Hypersensibilité (G3/4:
0,6%)
Neuropathie motrice
périphérique
(G3/4: 0%);
Larmoiement (G3/4:
<0,1%);
Arythmie (G3/4: 0,2%);
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Syncope (G3/4: 0%)
Neurotoxicité (G3/4 :
0%)
Somnolence (G3/4 :
0%)
Vasodilatation (G3/4:
0.5%);
Hypotension (G3/4: 0%)
Phlébite (G3/4: 0%)
Toux (G3/4: 0%)
Douleurs abdominales
(G3/4: 0,4%)
Lymphoedème (G3/4:
0%)
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Nausées (G3/4: 5,0%);
Stomatite (G3/4: 6,0%);
Vomissements (G3/4:
4,2%); Diarrhées (G3/4:
3,4%);
Constipation (G3/4:
0,5%)
Alopécie (persistante:
<3%);
Toxicité cutanée (G3/4:
0,6%);
Altération des ongles
(G3/4: 0,4%)
Myalgie (G3/4: 0,7%);
Arthralgie (G3/4: 0,2%)
229
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Investigations
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Aménorrhée (G3/4: non
déterminé);
Asthénie (G3/4: 10,0%);
Fièvre (G3/4: non
déterminé);
Œdème périphérique
(G3/4: 0,2%)
Prise de poids (G3/4: 0%)
Perte de poids ((G3/4:
0,2%);
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour le traitement adjuvant avec
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes
avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement
ganglionnaire (GEICAM 9805)
Affections du système nerveux :
Dans l’étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sont apparues pendant la période de
traitement et ont persisté pendant la période de suivi chez 84 patientes (11,3%) dans le bras TAC et
chez 15 patientes (2%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de
suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 10 patientes (1,3%) dans le
bras TAC et chez 2 patientes (0,3%) dans le bras FAC.
Dans l’étude GEICAM9805, des neuropathies sensitives périphériques qui étaient apparues pendant la
période de traitement ont persisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9%) dans le bras
TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, (temps médian de
période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 3
patientes (0,6%) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections cardiaques :
Dans l’étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%)
présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été
diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l’exception
d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont
décédées à cause d’une insuffisance cardiaque.
Dans l’étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras
FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la
période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente ne
présentait d’insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC, et 1 patiente dans le bras TAC est
décédée à cause d’une cardiomyopathie dilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez
une 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Dans l’étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après
la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC (92,3%) et chez 645 des 736 patientes
FAC (87,6%).
A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 8 ans), l’alopécie persistait
chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).
Dans l’étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période de traitement ont persisté
pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%)
dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la
230
période de suivi chez 42 patientes (7,9%) dans le bras TAC et chez 30 patientes (5,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l’alopécie
persistait chez 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Dans l’étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744
patientes TAC (27.2%) et 125 des 736 patientes FAC (17,0%). L’aménorrhée persistait à la fin de la
période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans) chez 121 des 744 patientes TAC (16,3%)
et 86 patientes FAC (11,7%).
Dans l’étude GEICAM9805, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi, ont perduré chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes
(1,0%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans
et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3%) dans le bras TAC, et chez 4 patientes (0
,8) dans le bras FAC.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Dans l’étude TAX316, un œdème périphérique survenant pendant la période de traitement et
persistant pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été observé chez 119
patientes TAC sur 744 (16,0%) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1%). A la fin de la période de
suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un œdème périphérique persistait chez 19
patientes TAC (2,6%) et 4 patientes FAC (0,5%).
Dans l’étude TAX316, des lymphœdèmes qui se sont développés pendant la période de traitement et
qui persistaient pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11
des 744 patientes TAC (1,5%) et 1 des 736 patientes FAC (0,1%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphœdème persistait chez 6 patientes TAC
(0,8%) et 1 patiente FAC (0,1%).
Dans l’étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période de traitement et persistant pendant la
période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras
TAC (31,7%) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de suivi de 8 ans), l’asthénie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et 16
patientes FAC (2,2%).
Dans l’étude GEICAM 9805, des œdèmes périphériques qui se sont développés pendant la période de
traitement, ont persisté pendant la période de suivi chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC et chez 2
patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi
de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dans le bras TAC n’avait développé d’œdème périphérique
et un œdème périphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC. Un lymphœdème
étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendant la période de suivi chez 5 patientes
(0,9%) dans le bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,
un lymphœdème avait persisté chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%)
dans le bras FAC.
Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayant persisté pendant la période de
suivi a perduré chez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi, l’asthénie persistait chez 2 patientes (0,4%) dans le bras TAC, et
chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC.
Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique
Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX316, une leucémie aigüe a été rapportée chez 3 des 744
patientes TAC (0,4%) et chez 1 des 736 patientes FAC (0,1%). Une patiente TAC (0,1%) et 1 patiente
FAC (0,1%) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant la période de suivi (temps
médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur
744 (0,3%) et 1 patiente FAC sur 736 (0,1%).
Après un suivi de 10 ans dans l’étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë
231
dans le bras TAC (0,2%). Aucun cas n’a été rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun
syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.
Complications neutropéniques
Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles
et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par
G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC –
Etude GEICAM.
Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans
prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).
Sans prophylaxie
primaire par G-CSF
(n=111)
n(%)
Neutropénie (Grade 4)
Neutropénie fébrile
Infection neutropénique
Infection neutropénique
(Grade 3-4)
104 (93,7)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
Avec prophylaxie
primaire par G-CSF
(n=421)
n(%)
135 (32,1)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
232
Tableau des effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Base de données MeDRA des
classes de système d’organe
Infections et infestations
Très fréquent
Fréquent
Infection neutropénique;
Infection (G3/4: 11,7%)
Affections hématologiques et du Anémie (G3/4: 20,9%);
système lymphatique
Neutropénie (G3/4: 83,2%);
Thrombopénie (G3/4: 8,8%);
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 11,7%)
nutrition
Affections du système nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4: 8,7%)
Affections oculaires
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections gastro-intestinales
Diarrhée (G3/4: 19,7%);
Nausées (G3/4: 16%);
Stomatite (G3/4: 23,7%);
Vomissements (G3/4: 14,3%)
Alopécie (G3/4: 4,0%)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Léthargie (G3/4: 19,0%);
Fièvre (G3/4: 2,3%);
Rétention hydrique
(sévère/menaçant le pronostic
vital: 1%)
Vertiges (G3/4: 2,3%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,3%)
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0%)
Troubles de l’audition (G3/4:
0%)
Arythmie (G3/4: 1,0%)
Constipation (G3/4: 1.0 %);
Douleurs gastro-intestinales
(G3/4: 1,0%);
Œsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4: 0,7%)
Rash, démangeaison (G3/4:
0,7%);
Altération des ongles (G3/4:
0,7%);
Desquamation (G3/4: 0%)
Description de certains effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5%
des patients sans tenir compte de l’utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie
secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et
l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du
G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n’ayant pas reçu de G-CSF (cf. paragraphe
4.2).
233
Tableau des effets indésirables dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures pour
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et infestations Infections (G3/4: 6,3%) ;
Infections
neutropéniques
Tumeurs bénignes et
malignes (incluant
kystes et polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
hématologiques et du
76,3%) ;
système lymphatique
Anémie (G3/4: 9,2%) ;
Thrombopénie (G3/4:
5,2%)
Affections du système
immunitaire
Troubles du
Anorexie (G3/4 : 0,6%)
métabolisme et de la
nutrition
Affection du système
Dysgueusie/Parosmie ;
nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
0,6%)
Affections oculaires
Affections de l’oreille et
du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Nausées (G3/4: 0,6%) ;
Stomatite (G3/4: 4,0%) ;
Diarrhées (G3/4: 2,9%) ;
Vomissements (G3/4:
0,6%)
Alopécie (G3/4: 10,9%)
Douleur cancéreuse
(G3/4: 0,6%)
Neutropénie fébrile
Hypersensibilité (jamais
sévère)
Vertige
Augmentation du
larmoiement ;
Conjonctivite
Troubles de l’audition
Ischémie myocardique
Arythmie (G3/4:
(G3/4: 1,7%)
0,6%)
Troubles veineux (G3/4 :
0,6%)
Constipation ;
Œsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4 :
0,6%) ; Douleur
abdominale ; Dyspepsie ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4: 0,6%)
Rash avec prurit ;
Peau sèche ;
Desquamation (G3/4:
0,6%)
Myalgies (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Léthargie (G3/4 : 3,4%) ;
Fièvre (G3/4: 0,6%) ;
Rétention hydrique ;
Œdème
234
Investigations
•
Augmentation du poids
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Très fréquent
Infection (G3/4: 3,6%)
Fréquent
Infection avec
neutropénie
Douleur cancéreuse
(G3/4: 1,2%)
Peu fréquent
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Infections et
infestations
Tumeurs bénignes,
malignes et non précisé
(incluant kystes et
polypes)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
nerveux
Neutropénie (G3/4:
83,5%); anémie (G3/4 :
12,4%); thrombopénie
(G3/4: 4,0%) ;
Neutropénie fébrile
Anorexie (G3/4:
12,0%)
Dysgueusie/parosmie
(G3/4: 0,4%);
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4 :
1,2%)
Trouble de l’audition
(G3/4: 1,2%)
Nausées (G3/4:
13,9%);
Stomatite (G3/4:
20,7%);
Vomissements (G3/4:
8,4%);
Diarrhées (G3/4:
6,8%);
Oesophagite/dysphagie
/ odynophagie (G3/4:
12,0%);
Constipation (G3/4 :
0,4%)
Alopécie (G3/4 :
4,0%) ;
Rash avec prurit
Vertiges (G3/4: 2,0%) ;
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4 :
0,4%)
Augmentation du
larmoiement
Arythmie (G3/4: 2,0%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%) ;
Douleurs gastro-
intestinales (G3/4 :
1,2%) ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4:
0,4%)
Hypersensibilité
Affections oculaires
Affections de l’oreille
et du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections gastro-
intestinales
Conjonctivite
Ischémie myocardique
Troubles veineux
Affections de la peau et
du tissu sous-cutanée
Affections musqulo-
squelettiques et
systémiques
Peau sèche ;
Desquamation
Myalgies (G3/4: 0,4%)
235
Base de données
MeDRA des classes de
système d’organe
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Léthargie (G3/4:
4,0%) ;
Fièvre (G3/4: 3,6%) ;
Rétention hydrique
(G3/4: 1,2%) ;
Oedèmes (G3/4: 1,2%)
Perte de poids
Fréquent
Peu fréquent
Investigations
Augmentation du poids
Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome non hodgkinien, ont été
rapportés avec le docétaxel lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres traitements anticancéreux
connus pour être associés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome
myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les études cliniques pivotales dans le cancer
du sein avec le schéma posologique TAC.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Une myelosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance
multiviscérale, ont été rapportés.
Affections du système immunitaire :
Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.
Des réactions d’hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez
des patients ayant auparavant développé des réactions d’hypersensibilité au paclitaxel.
Affections du système nerveux :
De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de
l’administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du
médicament.
Affections oculaires :
De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant
typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d’hypersensibilité
ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement,
avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été
rapportés. Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par
docétaxel.
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.
Affections cardiaques :
De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (fréquence non
déterminée), parfois d’issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le docetaxel en
associations avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le
cyclophosphamide.
Affections vasculaires :
Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.
236
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
:
De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire d’évolution
parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les
patients recevant une radiothérapie concomitante.
Affections gastro-intestinales :
De rares cas d’entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites
neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux, incluant
des entérocolites et des perforations intestinales. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été
rapportés.
Affections hépatobiliaires :
De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des
atteintes hépatiques pré-existantes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
De cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe et des
effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées
par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie permanente
(fréquence indéterminée) ont été rapportés.
Affections rénales et urinaires
Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés.
Dans environ 20% de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aiguë tels
qu’une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-
intestinaux.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.
Réaction de rappel au niveau du site d’injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au
niveau d’un précédent site d’extravasation de docétaxel ont été observés au décours d’une
administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).
Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou
d’hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés, le
plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie,
une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement associées à des troubles
gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Des cas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement
fatals, ont été rapportés (fréquence indéterminée).
Troubles musculosquelettiques
Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquence indéterminée).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
237
4.9
Surdosage
Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par
le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de
surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables
pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un surdosage se traduiraient par une
myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du
G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D’autres mesures
symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés Pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD02
Mécanisme d’action
Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en
microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la
tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
In vitro,
le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux
fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Effets pharmacodynamiques
Le docétaxel s’est révélé cytotoxique
in vitro
sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et
humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais
clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations
élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur
beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine
p
codée par le gène
de multirésistance.
In vivo,
l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et
les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées,
d’origine murine ou humaine.
Efficacité et tolérance cliniques
Cancer du sein
TAXOTERE en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant
Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)
L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein
opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou
égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après
stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été
randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de
doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie
par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements
ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxela été administré en perfusion
d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du
G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie
compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du
238
bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois
par jour pendant 10 jours, en commençant le 5
ème
jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux
estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une
radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres
participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.
Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire
a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse
intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a
permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient
fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d’évènements de SSM ou patientes perdues du vue).
La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le
critère secondaire d’efficacité.
Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois Une survie sans maladie
significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence
des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45%
respectivement), soit une réduction du risque absolu 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a été
significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice
observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif
en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec
au moins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré à l’analyse finale.
Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé
à FAC.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés.
Sous-groupe de
patientes
No de ganglions
envahis
Total
Nombre
de
patientes
745
Survie sans maladie
Risque
IC 95%
p=
Relatif*
Survie globale
Risque
IC 95%
Relatif*
p=
0,68-
0,0043
0,74
0,61-
0,0020
0,93
0,90
1-3
467
0,72
0,58-
0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,91
0,82
4+
278
0,87
0,70-
0,2290
0,87
0,67-
0,2746
1,09
1,12
*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans maladie et une survie
globale plus longue que FAC.
0,80
239
Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une
chimiothérapie (GEICAM 9805)
L’utilisation de TAXOTERE dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein
opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s’appuie sur les données
d’une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit
TAXOTERE 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de
cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par
500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces
patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement
ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille
tumorale>2cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age
<35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.
TAXOTERE a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés
en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a
été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L’incidence des
neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez
les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu
20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon
les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3%
des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.
Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L’analyse primaire a été menée
lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois).
L’analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10
ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu’elles aient eu un évènement de SSM ou
qu’elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère
principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.
Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été
démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une
réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68,
95% IC (0,49-0,93), p=0,01).
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC,
(0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives mais étaient
encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.
Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec
une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC
(hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n’a pas
montré de différence significative dans les 2 groupes.
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-
1,32)).
Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de
suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.
Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés dans l’analyse primaire (au temps médian de suivi de 77
mois) (voir tableau ci-dessous) :
240
Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein
sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)
Sous-groupe de
Nombre de patientes
Survie sans maladie
patientes
dans le groupe TAC
Hazard ratio*
95% IC
Globale
539
0,68
0,49-0,93
Age Catégorie1
<50ans
260
0,67
0,43-1,05
>50ans
279
0,67
0,43-1,05
Age Catégorie2
<35ans
42
0,31
0,11-0,89
>35ans
497
0,73
0,52-1,01
Statut des récepteurs
hormonaux
195
0,7
0,45-1,1
Négatif
Positif
344
0,62
0,4-0,97
Taille tumorale
<2cm
285
0,69
0,43-1,1
>2cm
254
0,68
0,45-1,04
Grade histologique
Grade 1 (inclus grade
64
0,79
0,24-2,6
non évalué)
Grade 2
216
0,77
0,46-1,3
Grade 3
259
0,59
0,39-0,9
Statut ménopause
Pré-ménopause
285
0,64
0,40-1
Post-ménopause
254
0,72
0,47-1,12
*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus
longue comparé à TAC.
Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères
d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 – (population en intention de traiter) ont été
réalisées et présentées ci-dessous :
TAC
Sous-groupes
Conformité à
l’indication d’une
chimiothérapie
a
Non
Oui
(n=539)
FAC
(N=521)
Hazard ratio
(TAC/FAC)
(95% IC)
Valeur de p
18/214
(8.4%)
48/325
(14.8%)
26/227
(11.5%)
69/294
(23.5%)
0.796 (0.434 -
1.459)
0.606 (0.42 -
0.877)
0.4593
0.0072
TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide
FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide
IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes
RP = récepteurs à la progestérone
a
RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm
Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.
TAXOTERE en monothérapie
241
Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de
cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un
agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le
docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les
3 semaines.
Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la
doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois
versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus
doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%,
p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).
Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que
15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque
(3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une
association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes
les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001), la survie sans
progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois,
p = 0,01)
Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui
observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).
Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en
monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de
449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en
perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont
été administrés toutes les trois semaines.
Sans modifier l’objectif primaire (taux de réponse global : 32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a
prolongé le temps médian jusqu’à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane
(15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),
Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie
(55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE en association à la doxorubicine
Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer
métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras
AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les
deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.
Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans
le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,4–42,1) dans le bras AT versus
31,9 semaines (IC 95%: 27,4–36,0) dans le bras AC.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras
AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95% : 52,8–65,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC95%: 39,8–53,2)
dans le bras AC.
Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une
neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection
(8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur
(2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le
bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque
242
sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG
≥20%
(13,1%
versus 6,1%), baisse absolue de FEVG
≥30%
(6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés
chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC
(1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).
Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable
pendant le traitement et la période de suivi.
TAXOTERE en association avec le trastuzumab
Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer
du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour
leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du
docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie
adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes
qu’elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude
pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été
l’immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c’est la Fluorescence in-situ Hybridation
(FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes
incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau
suivant :
Paramètres
docétaxel plus trastuzumab
1
n = 92
61%
(50-71)
docétaxel
n = 94
34%
(25-45)
Taux de réponse
(IC 95%)
Durée médiane de la réponse
(mois)
11,4
5,1
(IC 95%)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Temps médian jusqu’à
10.6
5.7
progression (mois)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
(IC 95%)
Durée médiane de survie
30,5
2
22,1
2
(mois)
(26,8-na)
(17,6-28,9)
(IC 95%)
“na” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.
1
Analyse de toute la population (en intention de traiter)
2
Médiane de survie estimée
TAXOTERE en association avec la capécitabine
Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de
docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patients
ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m
2
de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes
les 3 semaines et 1250 mg/m
2
deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une
période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul
(100 mg/m
2
en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure
dans le bras avec l’association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de
442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population
randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association)
vs
29,7% (docétaxel seul);
p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association docétaxel/capécitabine
(p<0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (association)
vs
128 jours
(docétaxel seul).
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
243
Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie
Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à
progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs
pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an
était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs
traitements palliatifs (16%).
L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01),
d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez
les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs
traitements palliatifs.
Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses
était de 26,1 semaines.
TAXOTERE en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie
antérieure
Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites
cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou
plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le
bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à
75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en
perfusion d’une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes
toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1,
J 8, J 15 et J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les
4 semaines (VCis).
Les données de survie, de temps médian jusqu’à progression et de taux de réponse sont présentées,
pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-dessous :
TCis
n = 408
11,3
46
21
22,0
31,6
VCis
n = 404
10,1
41
14
23,0
24,5
Analyse statistique
Survie globale
(objectif primaire) :
Survie médiane (mois)
Taux de Survie à 1 an (%)
Taux de Survie à 2 ans (%)
Temps médian jusqu’à progression
(semaines)
Taux de réponse global (%)
Risque relatif : 1,122
[IC97,2% : 0,937 ; 1,342]*
Différence entre les traitements : 5,4%
[IC95% : -1,1 ; 12,0]
Différence entre les traitements : 6,2%
[IC95% : 0,2 ; 12,3]
Risque relatif : 1,032
[IC95% : 0,876 ; 1,216]
Différence entre les traitements : 7,1%
[IC95% : 0,7 ; 13,5]
*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la
maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.
Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie
évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements
de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs
primaires.
L’association docétaxel-Carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme
d’efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.
244
Cancer de la prostate
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La tolérance et l’efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les
patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lors
d’une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de 1006 patients avec un
score de Karnofsky
≥60
ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :
•
Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
•
Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d’une semaine de
repos pendant 5 cycles.
•
Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à
raison de 5 mg deux fois par jour.
Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du
docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la
mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas
été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d’efficacité pour les bras
TAXOTERE comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Critères
docétaxel toutes les 3
semaines
335
18,9
(17,0 – 21,2)
0,761
(0,619 – 0,936)
0,0094
291
45,4
(39,5 – 51,3)
0,0005
153
34,6
(27,1 – 42,7)
0,0107
docétaxel toutes les
semaines
334
17,4
(15,7 – 19,0)
0,912
(0,747 – 1, 113)
0,3624
282
47,9
(41,9 – 53,9)
< 0,0001
154
31,2
(24,0 – 39,1)
0,0798
134
8,2
(4,2 – 14,2)
0,5853
Mitoxantrone toutes
les trois semaines
337
16,5
(14,4 – 18,6)
--
--
--
300
31,7
(26,4 – 37,3)
--
157
21,7
(15,5 – 28,9)
--
137
6,6
(3,0 – 12,1)
--
Nombre de patients
Survie médiane (mois)
IC 95%
Risque relatif
IC 95%
Valeur du p
†*
Nombre de patients
Taux de réponse du PSA** (%)
IC 95%
Valeur du p*
Nombre de patients
Taux de réponse à la douleur
(%)
IC 95%
Valeur du p*
Nombre de patients
141
Taux de réponse tumoral (%)
12,1
IC 95%
(7,2 – 18,6)
Valeur du p*
0,1112
†
test log rank stratifié
*Seuil de signification statistique = 0,0175
**PSA: antigène spécifique de la prostate
Etant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance
sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients
puissent bénéficier de ce schéma.
En termes de qualité de vie, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de
traitement.
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
Etude STAMPEDE
L’efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitement standard (ADT) chez les patients
avec un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique
245
hormono-sensible ont été évaluées lors d’une étude randomisée, multicentrique, multi-bras, multi-
stades, avec un design homogène de phase II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Au total, 1776 patients
masculins ont été randomisés dans les bras de traitements suivants :
•
Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles
•
Traitement standard seul
Le docetaxel était administré en association à la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de
5 mg deux fois par jour.
Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été
randomisés dans le bras docétaxel en association au traitement standard et 724 ont reçu le traitement
standard.
Chez ces patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était
significativement plus longue dans le groupe traité avec docétaxel que dans le groupe recevant le
traitement standard avec une survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel au
traitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62-0.92, p=0.005).
Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique dans le bras
docétaxel versus bras standard sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, et du traitement standard
chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)
Critère d’évaluation
Docétaxel + traitement
standard
362
62
51-73
Traitement standard seul
Nombre de patients atteints d’un
cancer de la prostate métastatique
Survie globale médiane (mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a
Médiane
de
Survie
sans
progression
b
(mois)
IC à 95%
724
43
40-48
0.76
(0.62-0.92)
0.005
20.4
16.8-25.2
12
9.6-12
Hazard ratio ajusté
0.66
IC à 95%
(0.57-0.76)
< 0.001
p
a
a
p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous les facteurs de stratification (à
l’exception du centre et du traitement hormonal prévu) et stratifié par phase de l’essai.
b
Survie sans progression: temps entre la randomisation et la caractérisation biochimique d’une
progression (définie par une augmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24
semaines et au dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ;
progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décès lié au
cancer de la prostate.
Etude CHAARTED
L’efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d’un traitement antiandrogénique (ADT)
ont été évaluées chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
246
dans une étude de phase III multicentrique (CHAARTED).Au total, 790 patients masculins ont été
randomisés dans les 2 groupes de traitements ci-dessous :
•
ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles
•
ADT seul
La survie médiane globale était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que
dans le groupe traité par ADT seul, avec une médiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en
ajoutant docetaxel à l’ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) = 0.47-0.80,
p=0.0003).
Les résultats d’efficaité du bras docétaxel versus bras contrôle sont résumés dans le tableau suivant :
Efficacité du docétaxel et de l’ADT dans le traitement de patients atteints d’un cancer de la prostate
métastatique hormone-sensible (CHAARTED)
Critère d’évaluation
Nombre de patients
Médiane de survie globale tous patients
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95% CI
p
a
Médiane de survie sans progression
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio adjusté
IC à 95%
p*
Réponse du PSA** à 6 mois – N(%)
p
a*
Réponse du PSA** à 12 months – N(%)
a*
Délai médian d’apparition de la resistance à la
castration du cancer
b
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a*
Délian median de progression clinique
c
(mois)
IC à 95%
Hazard ratio ajusté
IC à 95%
p
a*
Docétaxel +ADT
397
57.6
49.1-72.8
0.61
(0.47-0.80)
0.0003
19.8
16.7-22.8
0.60
0.51-0.72
P<0.0001
127 (32.0)
<0.0001
110 (27.7)
<0.0001
20.2
(17.2-23.6)
0.61
(0.51-0.72)
<0.0001
33.0
(27.3-41.2)
0.61
(0.50-0.75)
<0.0001
ADT seul
393
44.0
34.4-49.1
--
--
--
11.6
10.8-14.3
--
--
--
77 (19.6)
--
66 (16.8)
--
11.7
(10.8-14.7)
--
--
--
19.8
(17.9-22.8)
--
--
--
247
Critère d’évaluation
Docétaxel +ADT
ADT seul
a
Variable du délai d’apparition des évènements: test log-rank stratifié.
Variable du taux de réponse : test exact de Fisher
* p à valeur descriptive
** Réponse du
PSA
: Réponse de l’antigène spécifique de la prostate : PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2
dosage distants d’au moins 4 semaines
b
Délai d’apparition de la résistance à la castration du cancer de la prostate = temps depuis la
randomisation jusqu’à la progression du PSA ou progression clinique (c’est-à-dire croissance
symptomatique de métastases osseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de
l’investigateur) quel que soit celui survenant en premier.
c
Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu’à la progression clinique (c’est-à-
dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progressIon selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le
jugement de l’investigateur)
Adénocarcinome gastrique
L’étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l’efficacité du
docétaxel dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome
de la jonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie
métastatique.
Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :
-
docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;
-
cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.
La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.
Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF
comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.
Le critère principal de cette étude était le temps jusqu’à progression. La réduction du risque de
progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu’à progression significativement plus long
(p = 0,0004) en faveur du bras TCF.
La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF
avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le
tableau suivant :
Efficacité du docétaxel
dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique
248
Critères
Temps médian jusqu’à progression (mois)
(95% IC)
Risque relatif
(95% IC)
* valeur de p
Survie médiane (mois)
(95% IC)
Estimation à 2 ans (%)
Risque relatif
(95% IC)
*valeur de p
Taux de réponse global (RC+RP) (%)
valeur de p
Taux de progression de la maladie
*
test log rank stratifié
CF
n = 224
3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
9,2
8,6
(8,38-10,58) (7,16-9,46)
18,4
8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
36,7
25,4
0,0106
16,7
25,9
TCF
n = 221
5,6
(4,86-5,91)
Des analyses en sous groupe en fonction de l’âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du
bras TCF par rapport au bras CF.
Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la
différence en faveur du bras TCF n’est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du
bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18
ème
et le 30
ème
mois de suivi.
Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras
TCF.
Le temps écoulé jusqu’à détérioration définitive de 5% de l’état de santé global déterminé par le
questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à
l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans
le bras TCF par rapport bras CF.
Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures
•
Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)
L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de
phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant
un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras
docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m
2
suivi de cisplatine (P) 75 mg/m
2
suivi de 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m
2
/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3
semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure
(≥
25% de réduction de
la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a
pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une
radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans
les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100
mg/m
2
suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m
2
/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma
était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins
mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2
cycles.
Les patients dont la tumeur n’a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et
7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux
recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est
réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy–2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une
dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un
minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour
la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.
249
Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie.
Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par
voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5
ème
jour de chaque cycle ou équivalent.
La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue
dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois
respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.
La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport
au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de
mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures.
(Analyse en intention de traiter)
Critère d’évaluation
docétaxel + Cis + 5-FU
n = 177
11,4
Cis + 5-FU
n = 181
8,3
Médiane de survie sans
progression (mois)
(95% IC)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Risque relatif ajusté
0,70
(95% IC)
(0,55-0,89)
*valeur de p
0,0042
Médiane de survie (mois)
18,6
14,5
(95% IC)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,56-0,93)
** valeur de p
0,0128
Réponse objective à la
67,8
53,6
chimiothérapie (%)
(95% IC)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
*** valeur de p
0,006
Réponse objective au traitement
72,3
58,6
[chimiothérapie +/-
radiothérapie](%)
(95% IC)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***valeur de p
0,006
Durée médiane de réponse au
n = 128
n = 106
traitement [chimiothérapie +/-
15,7
11,7
radiothérapie (mois)
(95% IC)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,52-0,99)
**valeur de p
0,0457
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU
* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de
la tumeur primitive et le stade clinique T et N)
** Test Logrank
*** Test du Chi²
Paramètres de qualité de vie
Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de
santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l’EORTC QLQ C30)
Paramètres de bénéfices cliniques
Les paramètres de bénéfices cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS HN, spécifique
250
des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l’intelligibilité de la voix, la capacité de
manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par
rapport au bras PF.
Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus long
dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux
bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.
•
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au
cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501
patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude
incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible
probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d’organe. L’évaluation
de l’efficacité et de la tolérance s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une
préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du
docétaxel (T) 75 mg/m
2
en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m
2
administré
en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000
mg/m
2
/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3
semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie
devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les
patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m
2
à J1 en perfusion intraveineuse de
30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m
2
/jour en perfusion intraveineuse
continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les
patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie
(CRT) conformément au protocole (PF/CRT).
Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la
chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après
le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine
(AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un
maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant
un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une
dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à
tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une
prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, était
significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que
dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de
30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à
95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),
critère d’évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès
et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La
significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
251
Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde
localement avancé des VADS
(Analyse en intention de traiter)
Critère d’évaluation
Survie globale médiane (mois)
(95% IC)
Risque relatif
(95% IC)
*valeur de p
Médiane de survie sans
progression (mois)
(95% IC)
Docétaxel + Cis + 5-FU
N = 255
70,6
(49,0-NA)
Cis + 5-FU
N = 246
30,1
(20,9-51,5)
35,5
(19,3-NA)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
13,1
(10,6-20,2)
Risque relatif
0,71
(95% IC)
(0,56-0,90)
** valeur de p
0,004
Réponse objective à la
71,8
64,2
chimiothérapie (RC + RP) (%)
(65,8-77,2)
(57,9-70,2)
(95% IC)
*** valeur de p
0,070
Réponse objective au traitement
76,5
71,5
(RC + RP) [chimiothérapie +/-
(70,8-81,5)
(65,5-77,1)
chimioradiothérapie](%)
(95% IC)
***valeur de p
0,209
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile
* test du log-rank non ajusté
** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples
*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples
NA Non atteint
Population pédiatrique
L’Agence du Médicament Européenne a dérogé à l’obligation de soumettre les résultats des études
avec TAXOTERE dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le
cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des
voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins
différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l’utilisation dans les populations
pédiatriques).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après
administration d'une dose de 20 à 115 mg/m
2
, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est
indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn,
36 mn et 11,1 heures pour les phases
α,
ß et
γ,
respectivement. La phase tardive est due en partie à une
sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.
Distribution
Après administration d'une dose de 100 mg/m
2
, sous forme d'une perfusion d'une heure, la
concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de
252
4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre
étaient respectivement égales à 21 l/h/m
2
et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance
totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines
plasmatiques.
Elimination
Une étude portant sur le docétaxel marqué au C
14
a été menée chez trois sujets cancéreux. Le
docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme
oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale
correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la
radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de
métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles
quantités de produit inchangé.
Populations particulières
Age et sexe
Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres
pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des
essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge
ni du sexe.
Insuffisance hépathique
Chez
quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5
fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale
moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).
Rétention hydrique
La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à
modérée et il n’y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
Chimiothérapie associée
Doxorubicine
Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau
plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration.
Capecitabine
Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et
réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel
(C
max
et ASC) ni d’effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’ DFUR, un métabolite significatif
de la capecitabine.
Cisplatine
La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le
profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à
celui observé avec le cisplatine seul.
Cisplatine et 5-fluorouracile
L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des
tumeurs solides n’a pas montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.
Prednisone et dexamethasone
253
L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication
standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.
Prednisone
Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.
Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique
in
vitro
sur des cellules CHO K
1
ainsi que dans le test du micronoyau
in vivo
chez la souris. Ni le test
d’Ames ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène du
produit. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et
suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l’homme.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Polysorbate 80
Ethanol anhydre
Acide citrique
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon avant ouverture
3 ans
Après ouverture du flacon
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de
l’utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
contrôlées et aseptiques et le médicament devrait être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette solution
doit être utilisée dans le 6 heures (incluant l’heure d’administration intraveineuse de la perfusion ).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d’utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exempte de PVC, jusqu’à
48heures conservées entre 2 et 8°C.
254
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser dans le
temps. En cas d’apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre (type I) incolore de 15 ml recouvert d’une capsule bleue en aluminium et d’une sur-
capsule bleue en plastique de type flip-off contenant 8 ml de solution à diluer.
Chaque boite contient un flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
TAXOTERE est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L’usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il
convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact
d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il convient de
laver immédiatement la région souillée, à grande eau.
Préparation pour l’administration intraveineuse
Préparation de la solution pour perfusion
NE PAS utiliser d’autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement.
Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, laisser reposer le nombre requis de boîtes de
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion à une température ne dépassant pas 25°C pendant 5
minutes avant utilisation.
Plus d’un flacon de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour obtenir
la dose prescrite à un patient. Extraire de façon aseptique la quantité requise de TAXOTERE solution
à diluer pour perfusion à l’aide d’une seringue graduée adaptée avec une aiguille de 21G.
Dans un flacon de TAXOTERE 160 mg/8 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
Le volume requis de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion doit être injecté en une injection
unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une
solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection.
Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est requise, utiliser un volume plus important de vecteur
de perfusion de sorte que la concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
255
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
La poche de solution pour perfusion doit être utilisée dans les 6 heures à une température ne dépassant
pas 25°C incluant l’heure de perfusion au patient.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion de
TAXOTERE doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un
précipité doivent être éliminées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
8.
NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/005
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 novembre 1995
Date de dernier renouvellement : 27 novembre 2005
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
256
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
257
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongrie
La notice du médicament doit faire état du nom et de l’adresse du fabricant responsable de la
libération des lots concernés.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des PSURs pour ce produit
conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD)
prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web
européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de Gestion des Risques (PGR)
•
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis:
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.
Un PGR actualisé sera soumis d’ici le 31 octobre 2019.
258
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
259
A. ETIQUETAGE
260
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI/TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer pour perfusion
20mg de docétaxel dans 0,5 ml de polysorbate 80 (40 mg/ml)
rempli à 24,4 mg/0,61 ml
1 flacon de solvant pour TAXOTERE
13% (m/m) d'éthanol à 95% dans eau pour préparations injectables
rempli à 1,98 ml
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Flacon de TAXOTERE : polysorbate 80, acide citrique.
Flacon de solvant : éthanol à 95% (voir la notice pour plus d’informations) dans eau pour préparations
injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Chaque barquette thermoformée de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml solution à diluer et solvant pour
solution pour perfusion contient :
•
un flacon unidose de solution à diluer,
•
un flacon unidose de solvant.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
ATTENTION : la dilution nécessite l'utilisation de la totalité du contenu du flacon de solvant. Se
référer au guide de préparation joint.
Voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LAPORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
261
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
CYTOTOXIQUE
A administrer sous contrôle d'un spécialiste ayant l'expérience de l'utilisation de cytostatiques.
8.
EXP:
9.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
DATE DE PEREMPTION
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C ou inférieure à 2°C.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Flacons à usage unique - Eliminer de façon appropriée les produits inutilisés.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/001
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Non applicable
262
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable
263
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
SOLUTION A DILUER ET SOLVANT TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
TAXOTERE, solution à diluer
SOLVANT pour TAXOTERE
264
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON/TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml solution à diluer pour perfusion
docétaxel
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
0,5 ml (rempli à 0,61 ml).
6.
AUTRES
265
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON/SOLVANT pour TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
SOLVANT pour TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
2.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
MODE D’ADMINISTRATION
DATE DE PEREMPTION
NUMERO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
13% (m/m) d’éthanol à 95% dans eau pour préparations injectables.
1,5 ml (rempli à 1,98 ml).
6.
AUTRES
266
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 80 mg/2 ml solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion
80 mg de docétaxel dans 2 ml de polysorbate 80 (40 mg/ml)
rempli à 94,4 mg/2,36 ml
1 flacon de solvant pour TAXOTERE
13% (m/m) d'éthanol à 95% dans eau pour préparations injectables
rempli à 7,33 ml
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Flacon de TAXOTERE : polysorbate 80, acide citrique.
Flacon de solvant : éthanol à 95% (voir la notice pour plus d’informations) dans eau pour préparations
injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Chaque barquette thermoformée de TAXOTERE 80 mg/2 ml solution à diluer et solvant pour solution
pour perfusion contient :
•
un flacon unidose de solution à diluer,
•
un flacon unidose de solvant .
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
ATTENTION : la dilution nécessite l'utilisation de la totalité du contenu du flacon de solvant. Se
référer au guide de préparation joint.
Voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE LA V UE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
267
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
CYTOTOXIQUE
A administrer sous contrôle d'un spécialiste ayant l'expérience de l'utilisation de cytostatiques.
8.
EXP:
9.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
DATE DE PEREMPTION
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C ou inférieure à 2°C.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Flacons à usage unique - Eliminer de façon appropriée les produits inutilisés.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/002
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Non applicable
268
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable
269
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
SOLUTION A DILUER ET SOLVANT/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
TAXOTERE, solution à diluer
SOLVANT pour TAXOTERE
270
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
TAXOTERE 80 mg/2 ml solution à diluer pour perfusion
Docétaxel
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
2 ml (rempli à 2,36 ml)
6.
AUTRES
271
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON/SOLVANT pour TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
SOLVANT pour TAXOTERE 80 mg/2 ml
2.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
NUMERO DE LOT
MODE D’ADMINISTRATION
DATE DE PEREMPTION
13% (m/m) d’éthanol à 95% dans eau pour préparations injectables
2 ml (rempli à 7,33 ml).
6.
AUTRES
272
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI/ TAXOTERE 20 mg/1 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer pour perfusion
docétaxel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
Un flacon de 1 ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : polysorbate 80, éthanol anhydre (voir la notice pour plus d’informations) et acide citrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
ATTENTION
: Extraire du flacon la quantité requise de cette solution à diluer de docétaxel (20
mg/
ml)
et l’ajouter directement à la solution pour perfusion. Voir le guide de préparation joint.
Flacon à usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
CYTOTOXIQUE
A administrer sous contrôle d'un spécialiste ayant l'expérience de l'utilisation de cytostatiques.
273
8.
EXP:
DATE DE PEREMPTION
Durée de conservation dans la poche de perfusion : voir la notice.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminer de façon appropriée les produits inutilisés conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/003
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Non applicable
274
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable
275
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU FLACON/TAXOTERE 20 mg/1 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer
docétaxel
Voie intraveineuse
2.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
6.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
AUTRES
NUMERO DE LOT
MODE D’ADMINISTRATION
DATE DE PEREMPTION
276
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI/ TAXOTERE 80 mg/4 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer pour perfusion
docétaxel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 80 mg de docétaxel
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : polysorbate 80, éthanol anhydre (voir la notice pour plus d’informations) et acide citrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
ATTENTION
: Extraire du flacon la quantité requise de cette solution à diluer de docétaxel (20
mg/
ml)
et l’ajouter directement à la solution pour perfusion. Voir le guide de préparation joint.
Flacon à usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
CYTOTOXIQUE
A administrer sous contrôle d'un spécialiste ayant l'expérience de l'utilisation de cytostatiques.
277
8.
EXP:
DATE DE PEREMPTION
Durée de conservation dans la poche de perfusion : voir la notice.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminer de façon appropriée les produits inutilisés conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/004
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Non applicable
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable
278
279
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU FLACON/TAXOTERE 80 mg/4 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer
docétaxel
Voie intraveineuse
2.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
NUMERO DE LOT
MODE D’ADMINISTRATION
DATE DE PEREMPTION
6.
AUTRES
280
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI/ TAXOTERE 160 mg/8 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer pour perfusion
docétaxel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
Un flacon de 8 ml de solution à diluer contient 160 mg de docétaxel
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : polysorbate 80, éthanol anhydre (voir la notice pour plus d’informations) et acide citrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
ATTENTION
: Extraire du flacon la quantité requise de cette solution à diluer de docétaxel (20
mg/
ml)
et l’ajouter directement à la solution pour perfusion. Voir le guide de préparation joint.
Flacon à usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
CYTOTOXIQUE
A administrer sous contrôle d'un spécialiste ayant l'expérience de l'utilisation de cytostatiques.
8.
DATE DE PEREMPTION
281
EXP:
Durée de conservation dans la poche de perfusion : voir la notice.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminer de façon appropriée les produits inutilisés conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/005
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Non applicable
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
282
Non applicable
283
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU FLACON/TAXOTERE 160 mg/8 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer
docétaxel
Voie intraveineuse
2.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
NUMERO DE LOT
MODE D’ADMINISTRATION
DATE DE PEREMPTION
6.
AUTRES
284
B. NOTICE
285
Notice : Information du patient
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
3.
Comment utiliser TAXOTERE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver TAXOTERE
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Le nom de ce médicament est TAXOTERE. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel
est une substance extraite des aiguilles d’if.
Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.
TAXOTERE a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines
formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du
cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, TAXOTERE peut être administré soit
seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions
lymphatiques, TAXOTERE peut être administré en association à la doxorubicine et au
cyclophosphamide.
-
Pour le traitement du cancer du poumon, TAXOTERE peut être administré soit seul, soit en
association au cisplatine.
-
Pour le traitement du cancer de la prostate, TAXOTERE est administré en association avec la
prednisone ou la prednisolone.
-
Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, TAXOTERE est administré en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
-
Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, TAXOTERE est administré
en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TAXOTERE
Vous ne devez pas utiliser TAXOTERE :
•
•
•
Si vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l’un des autres composants contenus
dans TAXOTERE (listés en rubrique 6).
Si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.
286
Avertissements et précautions
Vous aurez avant chaque traitement par TAXOTERE des examens sanguins pour vérifier que vous
avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du
TAXOTERE. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de
la fièvre ou des infections.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
douleurs ou une sensibilité abdominale, des diarrhées, des hémorragies rectales, du sang dans les
selles ou de la fièvre. Ces symptômes peuvent être les premiers signes d’une toxicité gastro-
intestinale grave, pouvant être fatale. Votre médecin doit les évaluer immédiatement.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement
avoir un examen des yeux et de la vue.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes cardiaques.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez déjà
développé une réaction allergique à la suite d’un traitement par le paclitaxel.
En cas d’apparition ou d’aggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement
ou toux), veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière. Votre
médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.
Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la
dexaméthasone, un jour avant l'administration de TAXOTERE et de continuer 1 ou 2 jours après
l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion
de TAXOTERE, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains,
des pieds, des jambes ou prise de poids).
Pendant le traitement, il se peut que d’autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le
nombre de vos cellules sanguines.
Des problèmes de peau sévères tel qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec TAXOTERE :
- Les symptômes de SSJ/NET peuvent inclure des cloques, un décollement ou un saignement sur
n’importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les
organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez
également avoir des symptômes pseudo-grippaux, tels que fièvre, frissons ou des douleurs
dans les muscles.
- Les symptomes de PEAG peuvent inclure une éruption étendue rouge, squameuse avec des
bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques
accompagniées de fièvre.
Si vous présentez des réactions cutanées sévères ou l’une des réactions listées ci-dessus, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes rénaux ou des taux élevés d’acide urique dans le sang avant l’initiation de TAXOTERE.
TAXOTERE contient de l’alcool. Si vous souffrez de dépendance alcoolique, d’épilepsie ou
d’insuffisance hépatique, parlez-en à votre médecin. Voir aussi la rubrique « TAXOTERE contient de
l’éthanol (alcool) » ci-dessous.
Autres médicaments et TAXOTERE
287
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet,
TAXOTERE ou l’autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus
facilement des effets indésirables.
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Grossesse, fertilité et allaitement
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
TAXOTERE
NE DOIT PAS
vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l’a
clairement indiqué.
Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que TAXOTERE peut être dommageable
pour le bébé à venir.
Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par TAXOTERE.
Si vous êtes un homme traité par TAXOTERE, il vous est déconseillé de procréer pendant le
traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme
avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TAXOTERE contient de l’éthanol (alcool)
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou
utiliser des machines.
Vous pouvez ressentir des effets secondaires de ce médicament pouvant altérer votre capacité à
conduire ou utiliser des outils ou des machines (voir la rubrique 4). Si cela se produit, ne pas conduire
ou ne pas utiliser d’outils ou de machines avant d’avoir discuté avec votre médecin, votre infirmière
ou votre pharmacien hospitalier.
Ce médicament contient 13% (m/m) d’éthanol à 95% v/v (alcool), c.-à-d. jusqu’à 252 mg d’éthanol à
95% v/v par flacon de solvant, équivalent à 6 ml de bière ou 2,6 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d’alcoolisme.
A prendre en compte en cas de grossesse ou d’allaitement, chez les enfants et chez les groupes de
patients à haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie.
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir des effets sur le système nerveux central
(la partie du système nerveux qui inclut le cerveau et la moelle épinière).
3.
Comment utiliser TAXOTERE
TAXOTERE vous sera administré par un professionnel de santé.
Posologie recommandée
La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface
corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose qu’il convient de vous administrer.
288
Mode et voie d’administration
TAXOTERE vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La
perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.
Fréquence d’administration
Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.
Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats
des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au TAXOTERE.
Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de
sensation d’engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos
résultats d’analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de
posologie doit être envisagée.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les autres médicaments anti-cancéreux, ce médicament peut provoquer des effets
indésirables bien que tous n’y soient pas sujets.
Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre
traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’administration du TAXOTERE utilisé
seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux,
les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.
La sévérité des effets indésirables du TAXOTERE peut être majorée en cas d’association avec
d’autres médicaments anticancéreux.
A l'hôpital, pendant la perfusion de TAXOTERE, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir
(pouvant affecter plus d’une personne sur 10):
•
bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,
•
oppression thoracique, difficulté respiratoire,
•
fièvre ou frissons,
•
douleurs dorsales,
•
hypotension.
Des réactions plus sévères peuvent survenir.
Si vous avez déjà développé une reaction allergique au paclitaxel, vous êtes susceptible de développer
une réaction allergique au docétaxel, qui peut s’avérer plus sévère.
Vous ferez l’objet d’une surveillance attentive par l’équipe médicale lors de la perfusion. Signalez
immédiatement si vous constatez l’un de ces effets indésirables.
Entre les perfusions de TAXOTERE, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable
en fonction des autres médicaments anticancéreux associés :
Très fréquents
(peuvent affecter plus d’une personne sur 10)
•
infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui
jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes
289
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
fièvre : en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement
réactions allergiques décrites ci-dessus
perte de l’appétit (anorexie)
insomnie
sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles
maux de tête
altération du goût
inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)
gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique
respiration courte
écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux
saignement du nez
plaies de la bouche
troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation
douleur abdominale
indigestion
perte des cheveux : dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l’arrêt du
traitement. Dans certains cas (fréquence indéterminée) la perte permanente des cheveux a été
observée.
rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également
des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau
changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller
douleurs musculaires, dorsales et osseuses
modification ou absence des règles
gonflement des mains, pieds et jambes
fatigue ou syndrome pseudo-grippal
prise ou perte de poids
infection des voies aériennes supérieures.
Fréquents
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 10) :
•
infection buccale à champignons (muguet)
•
déshydratation
•
vertiges
•
troubles de l’audition
•
diminution de la pression artérielle, battements du cœur rapides ou irréguliers
•
insuffisance cardiaque
•
œsophagite
•
sécheresse de la bouche
•
difficultés à avaler ou douleur à l’ingestion
•
hémorragie
•
augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers)
•
augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
•
diminution du potassium, du calcium et /ou des phosphates dans votre sang.
Peu fréquents
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 100) :
•
évanouissement
•
réactions cutanées au site d’injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement
•
caillots sanguins
•
La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome myélodysplasique (types de cancers du sang)
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
Rares
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 1000) :
•
inflammation du colon, de l’intestin grêle, pouvant être fatale (fréquence non déterminée),
290
perforation intestinale.
Fréquence non déterminée
(ne peut pas être estimée à partir des données existantes):
•
maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des
difficultés respiratoire. L’inflammation des poumons peut aussi survenir quand le traitement
par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie)
•
pneumonie (infection des poumons)
•
fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement).
•
vision trouble due à un gonflement de la rétine de l’œil (œdème maculaire cystoïde)
•
diminution du sodium et/ou du magnésium dans votre sang (troubles de l’équilibre
électrolytique)
•
Arythmie ventriculaire ou tachycardie ventriculaire (se traduisant par un rythme cardiaque
irrégulier et/ou rapide, un essouflement important, des vertiges et/ou des évanouissements).
Certains de ces symptômes peuvent être graves. Si vous souffrez de l’un d’entre eux, prévenez
immédiatement votre médecin.
•
Réaction cutanée au niveau des précédents sites d’injection.
•
Le lymphome non hodgkinien (cancer affectant le système immunitaire) et d’autres cancers
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
•
Syndrome de Stevens-Johnson (SJJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cloques,
décollement, ou saignement sur n’importe quelle partie de votre peau - incluant les lèvres, les
yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds - avec ou sans éruption.
En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux tels que
fièvre, frissons, ou douleur dans les muscles.)
•
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (éruption étendue, rouge, squameuse,
avec des bosses sous une peau gonflée -incluant les plis, le tronc et les mains et les bras- et des
cloques accompagnées de fièvre.)
•
Le syndrome de lyse tumorale est un problème grave révélé par des changements dans votre
bilan sanguin tels qu’une augmentation du taux d’acide urique, de potassium, de phosphore et
une diminution du taux de calcium; cela entraîne des symptômes tels que des convulsions, une
insuffisance rénale (réduction de la quantité ou obscurcissement de l’urine) et des troubles du
rythme cardiaque. Si cela se produit, vous devez en informer immédiatement votre médecin.
•
Myosite (inflammation des muscles -chaleur, rougeur, gonflement- qui induit une douleur et
une faiblesse musculaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TAXOTERE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce médicament ne doit pas être utilisé après la date d’expiration marquée sur l’étui, la barquette
thermoformée et les flacons.
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C
A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.
291
La solution de prémélange doit être utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité
physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.
La solution pour perfusion, à température ambiante (ne dépassant pas 25°C), doit être utilisée dans les
4 heures.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient TAXOTERE flacon de solution à diluer
- Le principe actif est le docétaxel (en tant que trihydrate). Chaque ml de solution de docétaxel
contient 40 mg de docétaxel . Un flacon contient 20 mg/0,5 ml de docétaxel.
- Les autres composants sont le polysorbate 80 et l’acide citrique.
Que contient le flacon de solvant
13% (m/m) d’éthanol à 95% (voir rubrique 2) dans eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble TAXOTERE et contenu de l’emballage extérieur
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer pour perfusion est une solution visqueuse, limpide, jaune à
jaune marron.
Chaque barquette thermoformée contient :
•
un flacon unidose de solution à diluer et,
•
un flacon unidose de solvant.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
Fabricant
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
SanofiBelgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
SanofiBelgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
292
Danmark
S A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
sanofi S.r.l.
Tel: +39 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Malta
sanofi S.r.l.
Tel: +39.800.536389
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
293
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé.
GUIDE DE PRÉPARATION DE TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, SOLUTION À DILUER ET
SOLVANT POUR SOLUTION POUR PERFUSION POUR TAXOTERE
Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation ou du prémélange de
TAXOTERE ou de la solution pour perfusion de TAXOTERE.
1.
COMPOSITION
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer pour perfusion est une solution visqueuse, limpide, jaune
à jaune marron contenant 40 mg/ml de docétaxel (anhydre) dans du polysorbate 80. Le solvant pour
TAXOTERE est une solution à 13% (m/m) d'éthanol à 95%dans de l'eau pour préparations injectables.
2.
PRÉSENTATION
TAXOTERE est disponible en flacon unidose.
Chaque boîte contient un flacon de TAXOTERE (20 mg/0,5 ml) et un flacon correspondant de solvant
pour TAXOTERE dans une barquette thermoformée.
Les flacons de TAXOTERE doivent être conservés entre +2°C et +25°C et à l'abri de la lumière.
TAXOTERE ne doit pas être utilisé après la date d’expiration marquée sur, l’étui, la barquette
thermoformée et les flacons.
2.1
•
•
•
Flacon de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
Le flacon de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml est un flacon en verre incolore de 7 ml avec un
bouchon recouvert d'une capsule verte.
Le flacon de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml contient une solution de docétaxel dans du
polysorbate 80 à la concentration de 40 mg/ml.
Chaque flacon de TAXOTERE 20 m/0,5 ml g contient 0,5 ml d'une solution de docétaxel à
40 mg/ml dans du polysorbate 80 (rempli à 24,4 mg/0,61 ml). Ce volume a été établi au cours
du développement du TAXOTERE pour compenser les pertes lors de la préparation du
prémélange (cf. section 4) dues à la formation de mousse, à l'adhésion sur les parois du flacon et
aux "volumes morts". Ce surremplissage permet d'assurer qu'après dilution avec la totalité du
flacon de solvant accompagnant le flacon de TAXOTERE que le volume minimal extractible de
prémélange de 2 ml contient 10 mg/ml de docétaxel ce qui correspond à la quantité indiquée de
20 mg/0,5 ml par flacon.
Flacon de solvant pour TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
Le flacon de solvant pour TAXOTERE 20 mg/0,5 ml est un flacon en verre incolore de 7 ml
avec un bouchon recouvert d'une capsule transparente.
La composition du solvant de TAXOTERE est une solution à 13% (m/m) d'éthanol à 95% dans
l'eau pour préparations injectables.
2.2
•
•
294
•
Chaque flacon de solvant pour TAXOTERE 20 mg/0,5 ml contient 1,98 ml de solvant. Ce
volume a été établi sur la base du contenu réel des flacons de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml.
L'ajout de la totalité du contenu du flacon de solvant au contenu du flacon de TAXOTERE
20 mg/0,5 ml assure pour le prémélange une concentration de 10 mg/ml en docétaxel.
RECOMMANDATIONS POUR UNE MANIPULATION SURE
3.
TAXOTERE est un agent antinéoplasique et comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation de la solution de
TAXOTERE. L'utilisation de gants est recommandée.
En cas de contact cutané par la préparation à diluer de TAXOTERE, la solution de prémélange ou la
solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l'eau et du savon. En
cas de contact avec une muqueuse par la préparation à diluer, la solution de prémélange ou la solution
pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement à grande eau la muqueuse contaminée.
4.
4.1
4.1.1
PRÉPARATION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE
Préparation de la solution de prémélange de TAXOTERE (10 mg de docétaxel/ml)
Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le
nombre requis de boîtes de TAXOTERE à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.
4.1.2
Extraire de façon aseptique, à l’aide d’une seringue munie
d’une aiguille, la totalité du contenu du flacon de solvant pour
TAXOTERE en retournant en partie le flacon.
4.1.3
Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de
TAXOTERE correspondant.
4.1.4
Sortir l’aiguille et la seringue et mélanger manuellement par
renversements répétés pendant au moins 45 secondes. Ne pas
agiter.
295
4.1.5
Laisser reposer le flacon de prémélange pendant 5 minutes à
température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et ensuite
vérifier que la solution est homogène et claire (la formation
de mousse est normale même après 5 minutes en raison de la
présence de polysorbate 80 dans la formule du produit).
La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et
doit être utilisée immédiatement après reconstitution;
cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de
prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une
période de 8 heures.
4.2
4.2.1
Préparation de la solution pour perfusion
Plusieurs flacons de prémélange peuvent être nécessaires
pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte
de la dose prescrite exprimée en mg, prélever de façon
aseptique, à l'aide d'une seringue graduée munie d'une
aiguille, le volume correspondant de prémélange contenant
10 mg/ml de docétaxel, à partir du nombre approprié de
flacons de prémélange. Par exemple, une dose de 140 mg de
docétaxel nécessitera 14 ml de solution de prémélange de
docétaxel.
Injecter le volume de prémélange à administrer dans une
poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit
une solution glucosée à 5% soit une solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Si une dose
supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une
quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte
qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas
dépassée.
Mélanger la poche ou le flacon de perfusion par rotation
manuelle.
4.2.2
4.2.3
4.2.4
La solution pour perfusion de TAXOTERE doit être utilisée dans les 4 heures et doit être
administrée de façon aseptique en perfusion intraveineuse d'une heure à température ambiante
(ne dépassant pas 25°C) et dans des conditions normales de lumière.
Comme tous les médicaments administrés par voie
parentérale, la solution de prémélange et la solution à
perfuser de TAXOTERE doivent être contrôlées de façon
visuelle avant leur utilisation, toutes les solutions contenant
un précipité doivent être éliminées.
4.2.5
296
5.
ÉLIMINATION DES DÉCHETS
Tout le matériel utilisé pour la reconstitution et l'administration de TAXOTERE doit être détruit
conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques. Ne jetez aucun
médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous
n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
297
Notice : Information du patient
TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
-
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
Comment utiliser TAXOTERE
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver TAXOTERE
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Le nom de ce médicament est TAXOTERE. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel
est une substance extraite des aiguilles d’if.
Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.
TAXOTERE a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines
formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du
cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, TAXOTERE peut être administré soit
seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions
lymphatiques, TAXOTERE peut être administré en association à la doxorubicine et au
cyclophosphamide.
-
Pour le traitement du cancer du poumon, TAXOTERE peut être administré soit seul, soit en
association au cisplatine.
-
Pour le traitement du cancer de la prostate, TAXOTERE est administré en association avec la
prednisone ou la prednisolone.
-
Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, TAXOTERE est administré en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
-
Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, TAXOTERE est administré
en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TAXOTERE
Vous ne devez pas utiliser TAXOTERE :
•
Sious êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l’un des autres composants contenus
dans TAXOTERE (listés dans la rubrique 6.6).
298
•
•
Si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.
Avertissements et précautions
Vous aurez avant chaque traitement par TAXOTERE des examens sanguins pour vérifier que vous
avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du
TAXOTERE. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de
la fièvre ou des infections.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
douleurs ou une sensibilité abdominale, des diarrhées, des hémorragies rectales, du sang dans les
selles ou de la fièvre. Ces symptômes peuvent être les premiers signes d’une toxicité gastro-
intestinale grave, pouvant être fatale. Votre médecin doit les évaluer immédiatement.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement
avoir un examen des yeux et de la vue.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes cardiaques.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez déjà
développé une réaction allergique à la suite d’un traitement par le paclitaxel.
En cas d’apparition ou d’aggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement
ou toux), veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière. Votre
médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.
Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la
déxaméthasone, un jour avant l'administration de TAXOTERE et de continuer 1 ou 2 jours après
l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion
de TAXOTERE, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains,
des pieds, des jambes ou prise de poids).
Pendant le traitement, il se peut que d’autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le
nombre de vos cellules sanguines.
Des problèmes de peau sévères tel qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec TAXOTERE :
- Les symptômes de SSJ/NET peuvent inclure des cloques, un décollement ou un saignement sur
n’importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les
organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez
également avoir des symptômes pseudo-grippaux, tels que fièvre, frissons ou des douleurs
dans les muscles.
- Les symptomes de PEAG peuvent inclure une éruption étendue rouge, squameuse avec des
bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques
accompagniées de fièvre.
Si vous présentez des réactions cutanées sévères ou l’une des réactions listées ci-dessus, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes rénaux ou des taux élevés d’acide urique dans le sang avant l’initiation de TAXOTERE.
299
TAXOTERE contient de l’alcool. Si vous souffrez de dépendance alcoolique, d’épilepsie ou
d’insuffisance hépatique, parlez-en à votre médecin. Voir aussi la rubrique « TAXOTERE contient de
l’éthanol (alcool) » ci-dessous.
Autres médicaments et TAXOTERE
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet,
TAXOTERE ou l’autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus
facilement des effets indésirables.
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Grossesse, fertilité et allaitement
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
TAXOTERE
NE DOIT PAS
vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l’a
clairement indiqué.
Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que TAXOTERE peut être dommageable
pour le bébé à venir.
Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par TAXOTERE.
Si vous êtes un homme traité par TAXOTERE, il vous est déconseillé de procréer pendant le
traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme
avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TAXOTERE contient de l’éthanol (alcool)
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou
utiliser des machines.
Vous pouvez ressentir des effets secondaires de ce médicament pouvant altérer votre capacité à
conduire ou utiliser des outils ou des machines (voir la rubrique 4). Si cela se produit, ne pas conduire
ou ne pas utiliser d’outils ou de machines avant d’avoir discuteé avec votre médecin, votre infirmière
ou votre pharmacien hospitalier.
Ce médicament contient 13% (m/m) d’éthanol à 95% v/v (alcool), c.-à-d. jusqu’à 932 mg d’éthanol à
95% v/v par flacon de solvant, équivalent à 23 ml de bière ou 9,5 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d’alcoolisme.
A prendre en compte en cas de grossesse ou d’allaitement, chez les enfants et chez les groupes de
patients à haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie.
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir des effets sur le système nerveux central
(la partie du système nerveux qui inclut le cerveau et la moelle épinière).
3.
Comment utiliser TAXOTERE
TAXOTERE vous sera administré par un professionnel de santé.
300
Posologie recommandée
La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface
corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose qu’il convient de vous administrer.
Mode et voie d’administration
TAXOTERE vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La
perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.
Fréquence d’administration
Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.
Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats
des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au TAXOTERE.
Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de
sensation d’engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos
résultats d’analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de
posologie doit être envisagée.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, ou à votre pharmacien hospitalier.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les autres médicaments anti-cancéreux, ce médicament peut provoquer des effets
indésirables bien que tous n’y soient pas sujets.
Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre
traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’administration du TAXOTERE utilisé
seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux,
les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.
La sévérité des effets indésirables du TAXOTERE peut être majorée en cas d’association avec
d’autres médicaments anticancéreux.
A l'hôpital, pendant la perfusion de TAXOTERE, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir
(pouvant affecter plus d’une personne sur 10):
•
bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,
•
oppression thoracique, difficulté respiratoire,
•
fièvre ou frissons,
•
douleurs dorsales,
•
hypotension.
Des réactions plus sévères peuvent survenir.
Si vous avez déjà développé une reaction allergique au paclitaxel, vous êtes susceptible de développer
une réaction allergique au docétaxel, qui peut s’avérer plus sévère.
Vous ferez l’objet d’une surveillance attentive par l’équipe médicale lors de la perfusion. Signalez
immédiatement si vous constatez l’un de ces effets indésirables.
Entre les perfusions de TAXOTERE, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable
301
en fonction des autres médicaments anticancéreux associés :
Très fréquents
(peuvent affecter plus d’une personne sur 10)
•
infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui
jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes
•
fièvre : en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement
•
réactions allergiques décrites ci-dessus
•
perte de l’appétit (anorexie)
•
insomnie
•
sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles
•
maux de tête
•
altération du goût
•
inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)
•
gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique
•
respiration courte
•
écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux
•
saignement du nez
•
plaies de la bouche
•
troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation
•
douleur abdominale
•
indigestion
•
perte des cheveux : dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l’arrêt du
traitement. Dans certains cas (fréquence indéterminée) la perte permanente des cheveux a été
observée.
•
rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également
des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau
•
changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller
•
douleurs musculaires, dorsales et osseuses
•
modification ou absence des règles
•
gonflement des mains, pieds et jambes
•
fatigue ou syndrome pseudo-grippal
•
prise ou perte de poids
•
infection des voies aériennes supérieures.
Fréquents
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 10) :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
infection buccale à champignons (muguet)
déshydratation
vertiges
troubles de l’audition
diminution de la pression artérielle, battements du cœur rapides ou irréguliers
insuffisance cardiaque
œsophagite
sécheresse de la bouche
difficultés à avaler ou douleur à l’ingestion
hémorragie
augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers)
augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
diminution du potassium, du calcium et /ou des phosphates dans votre sang.
Peu fréquents
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 100):
•
évanouissement
•
réactions cutanées au site d’injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement
•
caillots sanguins
302
La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome myélodysplasique (types de cancers du sang)
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
Rares
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 1000) :
•
inflammation du colon, de l’intestin grêle, pouvant être fatale (fréquence non déterminée),
perforation intestinale.
Fréquence non déterminée
(ne peut pas être estimée à partir des données existantes) :
•
maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des
difficultés respiratoire. L’inflammation des poumons peut aussi survenir quand le traitement
par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie)
•
pneumonie (infection des poumons)
•
fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement)
•
vision trouble due à un gonflement de la rétine de l’œil (œdème maculaire cystoïde)
•
diminution du sodium et /ou du magnésium dans votre sang (troubles de l’équilibre
électrolytique)
•
Arythmie ventriculaire ou tachycardie ventriculaire (se traduisant par un rythme cardiaque
irrégulier et/ou rapide, un essouflement important, des vertiges et/ou des évanouissements).
Certains de ces symptômes peuvent être graves. Si vous souffrez de l’un d’entre eux, prévenez
immédiatement votre médecin.
•
Réaction cutanée au niveau des précédents sites d’injection.
•
Le lymphome non hodgkinien (cancer affectant le système immunitaire) et d’autres cancers
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
•
Syndrome de Stevens-Johnson (SJJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cloques,
décollement, ou saignement sur n’importe quelle partie de votre peau - incluant les lèvres, les
yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds - avec ou sans éruption.
En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux tels que
fièvre, frissons, ou douleur dans les muscles.)
•
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (éruption étendue, rouge, squameuse,
avec des bosses sous une peau gonflée -incluant les plis, le tronc et les mains et les bras- et des
cloques accompagnées de fièvre.)
•
Le syndrome de lyse tumorale est un problème grave révélé par des changements dans votre
bilan sanguin tels qu’une augmentation du taux d’acide urique, de potassium, de phosphore et
une diminution du taux de calcium; cela entraîne des symptômes tels que des convulsions, une
insuffisance rénale (réduction de la quantité ou obscurcissement de l’urine) et des troubles du
rythme cardiaque. Si cela se produit, vous devez en informer immédiatement votre médecin.
•
Myosite (inflammation des muscles -chaleur, rougeur, gonflement- qui induit une douleur et
une faiblesse musculaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TAXOTERE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
303
Ce médicament ne doit pas être utilisé après la date d’expiration marquée sur l’étui, la barquette
thermoformée et les flacons.
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C ou inférieure à 2°C.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.
La solution de prémélange doit être utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité
physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.
La solution pour perfusion, à température ambiante (ne dépassant pas 25°C), doit être utilisée dans les
4 heures.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient TAXOTERE flacon de solution à diluer
- Le principe actif est le docétaxel (en tant que trihydrate). Chaque ml de solution de docétaxel
contient 40 mg de docétaxel anhydre. Un flacon contient 80 mg/2 ml de docétaxel.
- Les autres composants sont le polysorbate 80 et l’acide citrique.
Que contient le flacon de solvant
13% (m/m) d’éthanol à 95% (voir rubrique 2) dans eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble TAXOTERE et contenu de l’emballage extérieur
TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion est une solution visqueuse, limpide, jaune à
jaune marron.
Chaque barquette thermoformée contient :
•
un flacon unidose de solution à diluer et,
•
un flacon unidose de solvant.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
Fabricant
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
304
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
sanofi S.r.l.
Tel: +39.800.536389
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
305
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
306
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
GUIDE DE PRÉPARATION DE TAXOTERE 80 mg/2 ml, SOLUTION À DILUER ET SOLVANT
POUR SOLUTION POUR PERFUSION POUR TAXOTERE
Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation ou du prémélange de
TAXOTERE ou de la solution pour perfusion de TAXOTERE
1.
COMPOSITION
TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion est une solution visqueuse, limpide, jaune à
jaune marron contenant 40 mg/ml de docétaxel (anhydre) dans du polysorbate 80. Le solvant pour
TAXOTERE est une solution à 13% (m/m) d'éthanol à 95% dans de l'eau pour préparations
injectables.
2.
PRÉSENTATION
TAXOTERE est disponible en flacon unidose.
Chaque boîte contient un flacon de TAXOTERE (80 mg/2 ml) et un flacon correspondant de solvant
pour TAXOTERE dans une barquette thermoformée.
Les flacons de TAXOTERE doivent être conservés entre +2°C et +25°C et à l'abri de la lumière.
TAXOTERE ne doit pas être utilisé après la date d’expiration marquée sur l’étui, la barquette
thermoformée et les flacons.
2.1
•
•
•
Flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml
Le flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml est un flacon en verre incolore de 15 ml avec un
bouchon recouvert d'une capsule rouge.
Le flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml contient une solution de docétaxel dans du
polysorbate 80 à la concentration de 40 mg/ml.
Chaque flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml contient 2 ml d'une solution de docétaxel à
40 mg/ml dans du polysorbate 80 (rempli à 94,4 mg/2,36 ml). Ce volume a été établi au cours
du développement du TAXOTERE pour compenser les pertes lors de la préparation du
prémélange (cf. section 4) dues à la formation de mousse, à l'adhésion sur les parois du flacon et
aux "volumes morts". Ce surremplissage permet d'assurer qu'après dilution avec la totalité du
flacon de solvant accompagnant le flacon de TAXOTERE que le volume minimal extractible de
prémélange de 8 ml contient 10 mg/ml de docétaxel ce qui correspond à la quantité indiquée de
80 mg/2 ml par flacon.
Flacon de solvant pour TAXOTERE 80 mg/2 ml
Le flacon de solvant pour TAXOTERE 80 mg/2 ml est un flacon en verre incolore de 15 ml
avec un bouchon recouvert d'une capsule transparente.
La composition du solvant de TAXOTERE est une solution à 13% (m/m) d'éthanol à 95% dans
l'eau pour préparations injectables.
Chaque flacon de solvant pour TAXOTERE 80 mg/2 ml contient 7,33 ml de solvant. Ce
volume a été établi sur la base du contenu réel des flacons de TAXOTERE 80 mg/2 ml. L'ajout
307
2.2
•
•
•
de la totalité du contenu du flacon de solvant au contenu du flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml
assure pour le prémélange une concentration de 10 mg/ml en docétaxel.
3.
RECOMMANDATIONS POUR UNE MANIPULATION SURE
TAXOTERE est un agent antinéoplasique et comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation de la solution de
TAXOTERE. L'utilisation de gants est recommandée.
En cas de contact cutané par la préparation à diluer de TAXOTERE, la solution de prémélange ou la
solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l'eau et du savon. En
cas de contact avec une muqueuse par la préparation à diluer, la solution de prémélange ou la solution
pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement à grande eau la muqueuse contaminée.
4.
4.1
4.1.1
PRÉPARATION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE
Préparation de la solution de prémélange de TAXOTERE (10 mg de docétaxel/ml).
Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le
nombre requis de boîtes de TAXOTERE à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.
4.1.2
Extraire de façon aseptique, à l’aide d’une seringue munie
d’une aiguille, la totalité du contenu du flacon de solvant pour
TAXOTERE en retournant en partie le flacon.
4.1.3
Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de
TAXOTERE correspondant.
4.1.4
Sortir l’aiguille et la seringue et mélanger manuellement par
renversements répétés pendant au moins 45 secondes. Ne pas
agiter.
308
4.1.5
Laisser reposer le flacon de prémélange pendant 5 minutes à
température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et ensuite
vérifier que la solution est homogène et claire (la formation
de mousse est normale même après 5 minutes en raison de la
présence de polysorbate 80 dans la formule du produit).
La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et
doit être utilisée immédiatement après reconstitution;
cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de
pré-mélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une
période de 8 heures.
4.2
4.2.1
Préparation de la solution pour perfusion
Plusieurs flacons de prémélange peuvent être nécessaires pour
obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la
dose prescrite exprimée en mg, prélever, de façon aseptique, à
l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille, le volume
correspondant de prémélange contenant 10 mg/ml de
docétaxel, à partir du nombre approprié de flacons de
prémélange. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel
nécessitera 14 ml de solution de prémélange de docétaxel.
Injecter le volume de prémélange à administrer dans une
poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une
solution glucosée à 5% soit une solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Si une dose
supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une
quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte
qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas
dépassée.
Mélanger la poche ou le flacon de perfusion par rotation
manuelle.
4.2.2
4.2.3
4.2.4
La solution pour perfusion de TAXOTERE doit être utilisée dans les 4 heures et doit être
administrée de façon aseptique en perfusion intraveineuse d'une heure à température ambiante
(ne dépassant pas 25°C) et dans des conditions normales de lumière.
Comme tous les médicaments administrés par voie
parentérale, la solution de prémélange et la solution à perfuser
de TAXOTERE doivent être contrôlées de façon visuelle
avant leur utilisation, toutes les solutions contenant un
précipité doivent être éliminées.
4.2.5
309
5.
ÉLIMINATION DES DÉCHETS
Tout le matériel utilisé pour la reconstitution et l'administration de TAXOTERE doit être détruit
conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques. Ne jetez aucun
médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous
n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
310
Notice : Information du patient
TAXOTERE 20 mg/1 ml, solution à diluer pour perfusion
docétaxel
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
-
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
Comment utiliser TAXOTERE
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver TAXOTERE
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Le nom de ce médicament est TAXOTERE. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel
est une substance extraite des aiguilles d’if.
Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.
TAXOTERE a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines
formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du
cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, TAXOTERE peut être administré soit
seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions
lymphatiques, TAXOTERE peut être administré en association à la doxorubicine et au
cyclophosphamide.
-
Pour le traitement du cancer du poumon, TAXOTERE peut être administré soit seul, soit en
association au cisplatine.
-
Pour le traitement du cancer de la prostate, TAXOTERE est administré en association avec la
prednisone ou la prednisolone.
-
Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, TAXOTERE est administré en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
-
Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, TAXOTERE est administré
en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TAXOTERE
Vous ne devez pas utiliser TAXOTERE :
•
Si vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l’un des autres composants contenus
dans TAXOTERE (listés dans la rubrique 6.6).
311
•
•
Si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.
Avertissements et précautions
Vous aurez avant chaque traitement par TAXOTERE des examens sanguins pour vérifier que vous
avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du
TAXOTERE. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de
la fièvre ou des infections.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
douleurs ou une sensibilité abdominale, des diarrhées, des hémorragies rectales, du sang dans les
selles ou de la fièvre. Ces symptômes peuvent être les premiers signes d’une toxicité gastro-
intestinale grave, pouvant être fatale. Votre médecin doit les évaluer immédiatement.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement
avoir un examen des yeux et de la vue.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes cardiaques.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez déjà
développé une réaction allergique à la suite d’un traitement par le paclitaxel.
En cas d’apparition ou d’aggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement
ou toux), veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière. Votre
médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.
Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la
dexaméthasone, un jour avant l'administration de TAXOTERE et de continuer 1 ou 2 jours après
l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion
de TAXOTERE, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains,
des pieds, des jambes ou prise de poids).
Pendant le traitement, il se peut que d’autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le
nombre de vos cellules sanguines.
Des problèmes de peau sévères tel qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec TAXOTERE :
- Les symptômes de SSJ/NET peuvent inclure des cloques, un décollement ou un saignement sur
n’importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les
organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez
également avoir des symptômes pseudo-grippaux, tels que fièvre, frissons ou des douleurs
dans les muscles.
- Les symptomes de PEAG peuvent inclure une éruption étendue rouge, squameuse avec des
bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques
accompagniées de fièvre.
Si vous présentez des réactions cutanées sévères ou l’une des réactions listées ci-dessus, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes rénaux ou des taux élevés d’acide urique dans le sang avant l’initiation de TAXOTERE.
312
TAXOTERE contient de l’alcool. Si vous souffrez de dépendance alcoolique, d’épilepsie ou
d’insuffisance hépatique, parlez-en à votre médecin. Voir aussi la rubrique « TAXOTERE contient de
l’éthanol (alcool) » ci-dessous.
Autres médicaments et TAXOTERE
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet,
TAXOTERE ou l’autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus
facilement des effets indésirables.
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Grossesse, fertilité et allaitement
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
TAXOTERE
NE DOIT PAS
vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l’a
clairement indiqué.
Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que TAXOTERE peut être dommageable
pour le bébé à venir.
Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par TAXOTERE.
Si vous êtes un homme traité par TAXOTERE, il vous est déconseillé de procréer pendant le
traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme
avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TAXOTERE contient de l’éthanol (alcool)
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou
utiliser des machines.
Ce médicament contient 50 % (en volume) d’éthanol anhydre (alcool), c’est à dire jusqu’à 395 mg
d’éthanol anhydre par flacon, équivalent à 10 ml de bière ou 4 ml de vin.
Délétère pour les patients souffrant d’alcoolisme.
A prendre en compte en cas de grossesse ou d’allaitement, chez les enfants et chez les groupes de
patients à haut risque tels que les patients souffrant de troubles hépatiques ou d’épilepsie.
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir des effets sur le système nerveux central
(la partie du système nerveux qui inclut le cerveau et la moelle épinière).
3.
Comment utiliser TAXOTERE
TAXOTERE vous sera administré par un professionnel de santé.
313
Posologie recommandée
La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface
corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose qu’il convient de vous administrer.
Mode et voie d’administration
TAXOTERE vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La
perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.
Fréquence d’administration
Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.
Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats
des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au TAXOTERE.
Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de
sensation d’engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos
résultats d’analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de
posologie doit être envisagée.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables bien que tous n’y
soient pas sujets.
Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre
traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’administration du TAXOTERE utilisé
seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux,
les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.
La sévérité des effets indésirables du TAXOTERE peut être majorée en cas d’association avec
d’autres médicaments anticancéreux.
A l'hôpital, pendant la perfusion de TAXOTERE, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir
(pouvant affecter plus d’une personne sur 10):
•
bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,
•
oppression thoracique, difficulté respiratoire,
•
fièvre ou frissons,
•
douleurs dorsales,
•
hypotension.
Des réactions plus sévères peuvent survenir.
Si vous avez déjà développé une reaction allergique au paclitaxel, vous êtes susceptible de développer
une réaction allergique au docétaxel, qui peut s’avérer plus sévère.
Vous ferez l’objet d’une surveillance attentive par l’équipe médicale lors de la perfusion. Signalez
immédiatement si vous constatez l’un de ces effets indésirables.
Entre les perfusions de TAXOTERE, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable
314
en fonction des autres médicaments anticancéreux associés :
Très fréquents
(peuvent affecter plus d’une personne sur 10)
•
infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui
jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes
•
fièvre : en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement
•
réactions allergiques décrites ci-dessus
•
perte de l’appétit (anorexie)
•
insomnie
•
sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles
•
maux de tête
•
altération du goût
•
inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)
•
gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique
•
respiration courte
•
écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux
•
saignement du nez
•
plaies de la bouche
•
troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation
•
douleur abdominale
•
indigestion
•
perte des cheveux : dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l’arrêt du
traitement. Dans certains cas (fréquence indéterminée) la perte permanente des cheveux a été
observée.
•
rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également
des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau
•
changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller
•
douleurs musculaires, dorsales et osseuses
•
modification ou absence des règles
•
gonflement des mains, pieds et jambes
•
fatigue ou syndrome pseudo-grippal
•
prise ou perte de poids
•
infection des voies aériennes supérieures.
Fréquents
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 10) :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
infection buccale à champignons (muguet)
déshydratation
vertiges
troubles de l’audition
diminution de la pression artérielle, battements du cœur rapides ou irréguliers
insuffisance cardiaque
œsophagite
sécheresse de la bouche
difficultés à avaler ou douleur à l’ingestion
hémorragie
augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers)
augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
diminution du potassium, du calcium et /ou des phosphates dans votre sang.
Peu fréquents
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 100) :
•
évanouissement
•
réactions cutanées au site d’injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement
•
caillots sanguins
315
•
La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome myélodysplasique (types de cancers du sang)
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
Rares
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 1000) :
•
inflammation du colon, de l’intestin grêle, pouvant être fatale (fréquence non déterminée),
performation intestinale.
Fréquence non déterminée
(ne peut pas être estimée à partir des données existantes) :
•
maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des
difficultés respiratoire. L’inflammation des poumons peut aussi survenir quand le traitement
par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie)
•
pneumonie (infection des poumons)
•
fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement)
•
vision trouble due à un gonflement de la rétine de l’œil (œdème maculaire cystoïde)
•
diminution du sodium, et/ou du magnésium dans votre sang (troubles de l’équilibre
électrolytique).
•
Arythmie ventriculaire ou tachycardie ventriculaire (se traduisant par un rythme cardiaque
irrégulier et/ou rapide, un essouflement important, des vertiges et/ou des évanouissements).
Certains de ces symptômes peuvent être graves. Si vous souffrez de l’un d’entre eux, prévenez
immédiatement votre médecin.
•
Réaction cutanée au niveau des précédents sites d’injection
•
Le lymphome non hodgkinien (cancer affectant le système immunitaire) et d’autres cancers
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
•
Syndrome de Stevens-Johnson (SJJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cloques,
décollement, ou saignement sur n’importe quelle partie de votre peau - incluant les lèvres, les
yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds - avec ou sans éruption.
En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux tels que
fièvre, frissons, ou douleur dans les muscles.)
•
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (éruption étendue, rouge, squameuse,
avec des bosses sous une peau gonflée -incluant les plis, le tronc et les mains et les bras- et des
cloques accompagnées de fièvre.)
•
Le syndrome de lyse tumorale est un problème grave révélé par des changements dans votre
bilan sanguin tels qu’une augmentation du taux d’acide urique, de potassium, de phosphore et
une diminution du taux de calcium; cela entraîne des symptômes tels que des convulsions, une
insuffisance rénale (réduction de la quantité ou obscurcissement de l’urine) et des troubles du
rythme cardiaque. Si cela se produit, vous devez en informer immédiatement votre médecin.
•
Myosite (inflammation des muscles -chaleur, rougeur, gonflement- qui induit une douleur et
une faiblesse musculaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TAXOTERE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
316
Ne pas utiliser ce médicament après la date d’expiration marquée sur l’étui et sur l’étiquette du flacon
après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.
Utilisez immédiatement le flacon après son ouverture. En cas d’utilisation non immédiate, les durées
et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.
D’un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
contrôlées et aseptiques.
Utilisez immédiatement le médicament dès son ajout dans la poche de perfusion. En cas d’utilisation
non immédiate, les durées et conditions de conservation en condition d’utilisation sont de la
responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 6 heures à une température
inférieure à 25°C incluant l’heure de perfusion.
La stabilité physico-chimique en condition d’utilisation, de la solution pour perfusion, préparée selon
les recommandations, a été démontrée dans des poches exemptes de PVC, jusqu’à 48 heures
conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser dans le
temps. En cas d’apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient TAXOTERE
- Le principe actif est le docétaxel (en tant que trihydrate). Chaque ml de solution à diluer pour
perfusion contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
- Les autres composants sont le polysorbate 80, l’éthanol anhydre (voir rubrique 2) et l’acide citrique.
A quoi ressemble TAXOTERE et contenu de l’emballage extérieur
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion est une solution jaune pâle à jaune marron.
La solution à diluer est fournie dans un flacon en verre incolore de 7 ml muni d’une capsule verte en
aluminium et d’une sur-capsule verte en plastique de type flip-off.
Chaque boite contient un flacon de 1 ml de solution (20 mg de docétaxel).
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
Fabricants
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
ou
317
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongrie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
sanofi S.r.l.
Tel: +39.800.536389
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
318
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
sanofi S.r.l.
Tel: +39 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu/
319
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé.
GUIDE DE PRÉPARATION DE TAXOTERE 20 mg/1 ml, SOLUTION À DILUER POUR
PERFUSION
Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation de la solution pour
perfusion de TAXOTERE.
Recommandations pour une manipulation sûre :
Docétaxel est un agent anticancéreux et, comme pour tous les autres composés potentiellement
toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation des solutions de
docétaxel. L’usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, rincer
immédiatement et soigneusement la peau au savon et à l’eau. En cas de contact d’une muqueuse,
rincer immédiatement et soigneusement la muqueuse contaminée à l’eau.
Préparation pour l’administration intraveineuse :
Préparation de la solution pour perfusion :
NE PAS utiliser d’autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
•
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité
de l’utilisateur. Plus d’un flacon de solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour
obtenir la dose prescrite à un patient. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel
nécessiterait 7 ml de solution à diluer de docétaxel.
•
Extraire de façon aseptique la quantité requise de solution à diluer à l’aide d’une seringue
graduée adaptée avec une aiguille de 21G pour l’injection dans la poche de perfusion.
Dans un flacon de TAXOTERE 20 mg/1 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
•
Puis, injecter en une injection unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de
perfusion de 250 ml contenant soit une solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure
de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est
requise, utiliser un volume plus important de vecteur de perfusion de sorte que la concentration
en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
•
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
•
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des
conditions contrôlées et aseptiques et la solution de perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la
responsabilité de l’utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette
solution doit être utilisée dans les 6 heures (incluant l’heure d’administration de la perfusion
intraveineuse).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d’utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exempt de PVC, jusqu’à
48 heures conservées entre 2 et 8°C.
320
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser
dans le temps. En cas d’apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra
être jetée.
•
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion
doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité
doivent être éliminées.
Elimination
Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux
procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques. Ne jetez aucun médicament au tout-
à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces
mesures contribueront à protéger l’environnement.
321
Notice : Information du patient
TAXOTERE 80 mg/4 ml, solution à diluer pour perfusion
docétaxel
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
-
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
Comment utiliser TAXOTERE
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver TAXOTERE
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Le nom de ce médicament est TAXOTERE. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel
est une substance extraite des aiguilles d’if.
Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.
TAXOTERE a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines
formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du
cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, TAXOTERE peut être administré soit
seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions
lymphatiques, TAXOTERE peut être administré en association à la doxorubicine et au
cyclophosphamide.
-
Pour le traitement du cancer du poumon, TAXOTERE peut être administré soit seul, soit en
association au cisplatine.
-
Pour le traitement du cancer de la prostate, TAXOTERE est administré en association avec la
prednisone ou la prednisolone.
-
Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, TAXOTERE est administré en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
-
Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, TAXOTERE est administré
en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TAXOTERE
Vous ne devez pas utiliser TAXOTERE :
•
Si vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l’un des autres composants contenus
dans TAXOTERE (listés dans la rubrique 6.6).
322
•
•
Si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.
Avertissements et précautions
Vous aurez avant chaque traitement par TAXOTERE des examens sanguins pour vérifier que vous
avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du
TAXOTERE. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de
la fièvre ou des infections.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
douleurs ou une sensibilité abdominale, des diarrhées, des hémorragies rectales, du sang dans les
selles ou de la fièvre. Ces symptômes peuvent être les premiers signes d’une toxicité gastro-
intestinale grave, pouvant être fatale. Votre médecin doit les évaluer immédiatement.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement
avoir un examen des yeux et de la vue.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes cardiaques.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez déjà
développé une réaction allergique à la suite d’un traitement par le paclitaxel.
En cas d’apparition ou d’aggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement
ou toux), veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière. Votre
médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.
Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la
dexaméthasone, un jour avant l'administration de TAXOTERE et de continuer 1 ou 2 jours après
l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion
de TAXOTERE, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains,
des pieds, des jambes ou prise de poids).
Pendant le traitement, il se peut que d’autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le
nombre de vos cellules sanguines.
Des problèmes de peau sévères tel qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec TAXOTERE :
- Les symptômes de SSJ/NET peuvent inclure des cloques, un décollement ou un saignement sur
n’importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les
organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez
également avoir des symptômes pseudo-grippaux, tels que fièvre, frissons ou des douleurs
dans les muscles.
- Les symptomes de PEAG peuvent inclure une éruption étendue rouge, squameuse avec des
bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques
accompagniées de fièvre.
Si vous présentez des réactions cutanées sévères ou l’une des réactions listées ci-dessus, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes rénaux ou des taux élevés d’acide urique dans le sang avant l’initiation de TAXOTERE.
323
TAXOTERE contient de l’alcool. Si vous souffrez de dépendance alcoolique, d’épilepsie ou
d’insuffisance hépatique, parlez-en à votre médecin. Voir aussi la rubrique « TAXOTERE contient de
l’éthanol (alcool) » ci-dessous.
Autres médicaments et TAXOTERE
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet,
TAXOTERE ou l’autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus
facilement des effets indésirables.
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Grossesse, fertilité et allaitement
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
TAXOTERE
NE DOIT PAS
vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l’a
clairement indiqué.
Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que TAXOTERE peut être dommageable
pour le bébé à venir.
Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par TAXOTERE.
Si vous êtes un homme traité par TAXOTERE, il vous est déconseillé de procréer pendant le
traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme
avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TAXOTERE contient de l’éthanol (alcool)
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou
utiliser des machines.
Vous pouvez ressentir des effets secondaires de ce médicament pouvant altérer votre capacité à
conduire ou utiliser des outils ou des machines (voir la rubrique 4). Si cela se produit, ne pas conduire
ou ne pas utiliser d’outils ou de machines avant d’avoir discuté avec votre médecin, votre infirmière
ou votre pharmacien hospitalier.
Ce médicament contient 50 % (en volume) d’éthanol anhydre (alcool), c’est à dire jusqu’à 1,58 g
d’éthanol anhydre par flacon, équivalent à 40 ml de bière ou 17 ml de vin.
Délétère pour les patients souffrant d’alcoolisme.
A prendre en compte en cas de grossesse ou d’allaitement, chez les enfants et chez les groupes de
patients à haut risque tels que les patients souffrant de troubles hépatiques ou d’épilepsie.
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir des effets sur le système nerveux central
(la partie du système nerveux qui inclut le cerveau et la moelle épinière).
3.
Comment utiliser TAXOTERE
TAXOTERE vous sera administré par un professionnel de santé.
324
Posologie recommandée
La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface
corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose qu’il convient de vous administrer.
Mode et voie d’administration
TAXOTERE vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La
perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.
Fréquence d’administration
Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.
Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats
des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au TAXOTERE.
Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de
sensation d’engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos
résultats d’analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de
posologie doit être envisagée.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables bien que tous n’y
soient pas sujets.
Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre
traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’administration du TAXOTERE utilisé
seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux,
les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.
La sévérité des effets indésirables du TAXOTERE peut être majorée en cas d’association avec
d’autres médicaments anticancéreux.
A l'hôpital, pendant la perfusion de TAXOTERE, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir
(pouvant affecter plus d’une personne sur 10):
•
bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,
•
oppression thoracique, difficulté respiratoire,
•
fièvre ou frissons,
•
douleurs dorsales,
•
hypotension.
Des réactions plus sévères peuvent survenir.
Si vous avez déjà développé une reaction allergique au paclitaxel, vous êtes susceptible de développer
une réaction allergique au docétaxel, qui peut s’avérer plus sévère.
Vous ferez l’objet d’une surveillance attentive par l’équipe médicale lors de la perfusion. Signalez
immédiatement si vous constatez l’un de ces effets indésirables.
Entre les perfusions de TAXOTERE, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable
325
en fonction des autres médicaments anticancéreux associés :
Très fréquents
(peuvent affecter plus d’une personne sur 10)
•
infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui
jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes
•
fièvre : en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement
•
réactions allergiques décrites ci-dessus
•
perte de l’appétit (anorexie)
•
insomnie
•
sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles
•
maux de tête
•
altération du goût
•
inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)
•
gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique
•
respiration courte
•
écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux
•
saignement du nez
•
plaies de la bouche
•
troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation
•
douleur abdominale
•
indigestion
•
perte des cheveux : dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l’arrêt du
traitement. Dans certains cas (fréquence indéterminée) la perte permanente des cheveux a été
observée.
•
rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également
des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau
•
changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller
•
douleurs musculaires, dorsales et osseuses
•
modification ou absence des règles
•
gonflement des mains, pieds et jambes
•
fatigue ou syndrome pseudo-grippal
•
prise ou perte de poids
•
infection des voies aériennes supérieures.
Fréquents
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 10) :
•
infection buccale à champignons (muguet)
•
déshydratation
•
vertiges
•
troubles de l’audition
•
diminution de la pression artérielle, battements du cœur rapides ou irréguliers
•
insuffisance cardiaque
•
œsophagite
•
sécheresse de la bouche
•
difficultés à avaler ou douleur à l’ingestion
•
hémorragie
•
augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers)
•
augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
•
diminution du potassium, du calcium et /ou des phosphates dans votre sang.
Peu fréquents
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 100):
•
évanouissement
•
réactions cutanées au site d’injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement
•
caillots sanguins
•
La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome myélodysplasique (types de cancers du sang)
326
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
Rares
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 1000) :
•
inflammation du colon, de l’intstin grêle, pouvant être fatale (fréquence non déterminée),
perforation intestinale.
Fréquence non déterminée
(ne peut pas être estimée à partir des données existantes) :
•
maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des
difficultés respiratoire. L’inflammation des poumons peut aussi survenir quand le traitement
par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie)
•
pneumonie (infection des poumons)
•
fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement)
•
vision trouble due à un gonflement de la rétine de l’œil (œdème maculaire cystoïde)
•
diminution du sodium, et/ou du magnésium dans votre sang (troubles de l’équilibre
électrolytique).
•
Arythmie ventriculaire ou tachycardie ventriculaire (se traduisant par un rythme cardiaque
irrégulier et/ou rapide, un essouflement important, des vertiges et/ou des évanouissements).
Certains de ces symptômes peuvent être graves. Si vous souffrez de l’un d’entre eux, prévenez
immédiatement votre médecin.
•
Réaction cutanée au niveau des précédents sites d’injection.
•
Le lymphome non hodgkinien (cancer affectant le système immunitaire) et d’autres cancers
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
•
Syndrome de Stevens-Johnson (SJJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cloques,
décollement, ou saignement sur n’importe quelle partie de votre peau - incluant les lèvres, les
yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds - avec ou sans éruption.
En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux tels que
fièvre, frissons, ou douleur dans les muscles.)
•
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (éruption étendue, rouge, squameuse,
avec des bosses sous une peau gonflée -incluant les plis, le tronc et les mains et les bras- et des
cloques accompagnées de fièvre.)
•
Le syndrome de lyse tumorale est un problème grave révélé par des changements dans votre
bilan sanguin tels qu’une augmentation du taux d’acide urique, de potassium, de phosphore et
une diminution du taux de calcium; cela entraîne des symptômes tels que des convulsions, une
insuffisance rénale (réduction de la quantité ou obscurcissement de l’urine) et des troubles du
rythme cardiaque. Si cela se produit, vous devez en informer immédiatement votre médecin.
Myosite (inflammation des muscles -chaleur, rougeur, gonflement- qui induit une douleur et une
faiblesse musculaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TAXOTERE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date d’expiration marquée sur l’étui et sur l’étiquette du flacon
après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C.
327
A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.
Utilisez immédiatement le flacon après son ouverture. En cas d’utilisation non immédiate, les durées
et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.
D’un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
bcontrôlées et aseptiques.
Utilisez immédiatement le médicament dès son ajout dans la poche de perfusion. En cas d’utilisation
non immédiate, les durées et conditions de conservation en condition d’utilisation sont de la
responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 6 heures à une température
inférieure à 25°C incluant l’heure de perfusion.
La stabilité physico-chimique en condition d’utilisation, de la solution pour perfusion, préparée selon
les recommandations, a été démontrée dans des poches exemptes de PVC, jusqu’à 48 heures
conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser dans le
temps. En cas d’apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient TAXOTERE
- Le principe actif est le docétaxel (en tant que trihydrate). Chaque ml de solution à diluer pour
perfusion contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
- Les autres composants sont le polysorbate 80, l’éthanol anhydre (voir rubrique 2) et l’acide citrique.
A quoi ressemble TAXOTERE et contenu de l’emballage extérieur
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion est une solution jaune pâle à jaune marron.
La solution à diluer est fournie dans un flacon en verre incolore de 7 ml muni d’une capsule magenta en
aluminium et d’une sur-capsule magenta en plastique de type flip-off.
Chaque boite contient un flacon de 4 ml de solution à diluer (80 mg de docétaxel).
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
Fabricants
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
ou
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
328
Budapest 1225
Hongrie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofik A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
sanofi S.r.l.
Tel: +39.800.536389
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
329
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
sanofi S.r.l.
Tel: +39 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu/
330
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé.
GUIDE DE PRÉPARATION DE TAXOTERE 80 mg/4 ml, SOLUTION À DILUER POUR
PERFUSION
Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation de la solution pour
perfusion de TAXOTERE.
Recommandations pour une manipulation sûre :
Docétaxel est un agent anticancéreux et, comme pour tous les autres composés potentiellement
toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation des solutions de
docétaxel. L’usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, rincer
immédiatement et soigneusement la peau au savon et à l’eau. En cas de contact d’une muqueuse,
rincer immédiatement et soigneusement la muqueuse contaminée à l’eau.
Préparation pour l’administration intraveineuse :
Préparation de la solution pour perfusion :
NE PAS utiliser d’autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
•
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité
de l’utilisateur. Plus d’un flacon de solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour
obtenir la dose prescrite à un patient. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel
nécessiterait 7 ml de solution à diluer de docétaxel.
•
Extraire de façon aseptique la quantité requise de solution à diluer à l’aide d’une seringue
graduée adaptée avec une aiguille de 21G pour l’injection dans la poche de perfusion.
Dans un flacon de TAXOTERE 80 mg/4 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
•
Puis, injecter en une injection unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de
perfusion de 250 ml contenant soit une solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure
de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est
requise, utiliser un volume plus important de vecteur de perfusion de sorte que la concentration
en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
•
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
•
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des
conditions contrôlées et aseptiques et la solution de perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la
responsabilité de l’utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette
solution doit être utilisée dans les 6 heures (incluant l’heure d’administration de la perfusion
intraveineuse).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d’utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exempte de PVC, jusqu’à
48 heures conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser
dans le temps. En cas d’apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra
être jetée.
331
•
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion
doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité
doivent être éliminées.
Elimination
Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux
procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques. Ne jetez aucun médicament au tout-
à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces
mesures contribueront à protéger l’environnement.
332
Notice : Information du patient
TAXOTERE 160 mg/8 ml, solution à diluer pour perfusion
docétaxel
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
-
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
Comment utiliser TAXOTERE
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver TAXOTERE
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Le nom de ce médicament est TAXOTERE. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel
est une substance extraite des aiguilles d’if.
Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.
TAXOTERE a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines
formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du
cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, TAXOTERE peut être administré soit
seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions
lymphatiques, TAXOTERE peut être administré en association à la doxorubicine et au
cyclophosphamide.
-
Pour le traitement du cancer du poumon, TAXOTERE peut être administré soit seul, soit en
association au cisplatine.
-
Pour le traitement du cancer de la prostate, TAXOTERE est administré en association avec la
prednisone ou la prednisolone.
-
Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, TAXOTERE est administré en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
-
Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, TAXOTERE est administré
en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TAXOTERE
Vous ne devez pas utiliser TAXOTERE :
•
Si vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l’un des autres composants contenus
dans TAXOTERE (listés dans la rubrique 6.6).
333
•
•
Si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.
Avertissements et précautions
Vous aurez avant chaque traitement par TAXOTERE des examens sanguins pour vérifier que vous
avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du
TAXOTERE. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de
la fièvre ou des infections.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
douleurs ou une sensibilité abdominale, des diarrhées, des hémorragies rectales, du sang dans les
selles ou de la fièvre. Ces symptômes peuvent être les premiers signes d’une toxicité gastro-
intestinale grave, pouvant être fatale. Votre médecin doit les évaluer immédiatement.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement
avoir un examen des yeux et de la vue.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes cardiaques.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez déjà
développé une réaction allergique à la suite d’un traitement par le paclitaxel.
En cas d’apparition ou d’aggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement
ou toux), veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière. Votre
médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.
Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la
dexaméthasone, un jour avant l'administration de TAXOTERE et de continuer 1 ou 2 jours après
l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion
de TAXOTERE, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains,
des pieds, des jambes ou prise de poids).
Pendant le traitement, il se peut que d’autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le
nombre de vos cellules sanguines.
Des problèmes de peau sévères tel qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec TAXOTERE :
- Les symptômes de SSJ/NET peuvent inclure des cloques, un décollement ou un saignement sur
n’importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les
organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez
également avoir des symptômes pseudo-grippaux, tels que fièvre, frissons ou des douleurs
dans les muscles.
- Les symptomes de PEAG peuvent inclure une éruption étendue rouge, squameuse avec des
bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques
accompagniées de fièvre.
Si vous présentez des réactions cutanées sévères ou l’une des réactions listées ci-dessus, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes rénaux ou des taux élevés d’acide urique dans le sang avant l’initiation de TAXOTERE.
334
TAXOTERE contient de l’alcool. Si vous souffrez de dépendance alcoolique, d’épilepsie ou
d’insuffisance hépatique, parlez-en à votre médecin. Voir aussi la rubrique « TAXOTERE contient de
l’éthanol (alcool) » ci-dessous.
Autres médicaments et TAXOTERE
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet,
TAXOTERE ou l’autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus
facilement des effets indésirables.
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Grossesse, fertilité et allaitement
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
TAXOTERE
NE DOIT PAS
vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l’a
clairement indiqué.
Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que TAXOTERE peut être dommageable
pour le bébé à venir.
Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par TAXOTERE.
Si vous êtes un homme traité par TAXOTERE, il vous est déconseillé de procréer pendant le
traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme
avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TAXOTERE contient de l’éthanol (alcool)
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou
utiliser des machines.
Vous pouvez ressentir des effets secondaires de ce médicament pouvant altérer votre capacité à
conduire ou utiliser des outils ou des machines (voir la rubrique 4). Si cela se produit, ne pas conduire
ou ne pas utiliser d’outils ou de machines avant d’avoir discuté avec votre médecin, votre infirmière
ou votre pharmacien hospitalier.
Ce médicament contient 50 % (en volume) d’éthanol anhydre (alcool), c’est à dire jusqu’à 3,16 g
d’éthanol anhydre par flacon, équivalent à 80 ml de bière ou 33 ml de vin.
Délétère pour les patients souffrant d’alcoolisme.
A prendre en compte en cas de grossesse ou d’allaitement, chez les enfants et chez les groupes de
patients à haut risque tels que les patients souffrant de troubles hépatiques ou d’épilepsie.
La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir des effets sur le système nerveux central
(la partie du système nerveux qui inclut le cerveau et la moelle épinière).
3.
Comment utiliser TAXOTERE
335
TAXOTERE vous sera administré par un professionnel de santé.
Posologie recommandée
La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface
corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose qu’il convient de vous administrer.
Mode et voie d’administration
TAXOTERE vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La
perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.
Fréquence d’administration
Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.
Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats
des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au TAXOTERE.
Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de
sensation d’engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos
résultats d’analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de
posologie doit être envisagée.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables bien que tous n’y
soient pas sujets.
Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre
traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’administration du TAXOTERE utilisé
seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux,
les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.
La sévérité des effets indésirables du TAXOTERE peut être majorée en cas d’association avec
d’autres médicaments anticancéreux.
A l'hôpital, pendant la perfusion de TAXOTERE, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir
(pouvant affecter plus d’une personne sur 10):
•
bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,
•
oppression thoracique, difficulté respiratoire,
•
fièvre ou frissons,
•
douleurs dorsales,
•
hypotension.
Des réactions plus sévères peuvent survenir.
Si vous avez déjà développé une réaction allergique au paclitaxel, vous êtes susceptible de développer
une réaction allergique au docétaxel, qui peut s’avérer plus sévère.
Vous ferez l’objet d’une surveillance attentive par l’équipe médicale lors de la perfusion. Signalez
immédiatement si vous constatez l’un de ces effets indésirables.
Entre les perfusions de TAXOTERE, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable
336
en fonction des autres médicaments anticancéreux associés :
Très fréquents
(peuvent affecter plus d’une personne sur 10)
•
infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui
jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes
•
fièvre : en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement
•
réactions allergiques décrites ci-dessus
•
perte de l’appétit (anorexie)
•
insomnie
•
sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles
•
maux de tête
•
altération du goût
•
inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)
•
gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique
•
respiration courte
•
écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux
•
saignement du nez
•
plaies de la bouche
•
troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation
•
douleur abdominale
•
indigestion
•
perte des cheveux : dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l’arrêt du
traitement. Dans certains cas (fréquence indéterminée) la perte permanente des cheveux a été
observée.
•
rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également
des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau
•
changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller
•
douleurs musculaires, dorsales et osseuses
•
modification ou absence des règles
•
gonflement des mains, pieds et jambes
•
fatigue ou syndrome pseudo-grippal
•
prise ou perte de poids
•
infection des voies aériennes supérieures.
Fréquents
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 10) :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
infection buccale à champignons (muguet)
déshydratation
vertiges
troubles de l’audition
diminution de la pression artérielle, battements du cœur rapides ou irréguliers
insuffisance cardiaque
œsophagite
sécheresse de la bouche
difficultés à avaler ou douleur à l’ingestion
hémorragie
augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers)
augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
diminution du potassium, du calcium et /ou des phosphates dans votre sang.
Peu fréquents
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 100) :
•
évanouissement
•
réactions cutanées au site d’injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement
•
caillots sanguins
337
•
La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome myélodysplasique (types de cancers du sang)
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
Rares
(peuvent affecter au plus 1 personne sur 1000) :
•
inflammation du colon, de l’intestin grêle, pouvant être fatale (fréquence non déterminée),
perforation intestinale.
Fréquence non déterminée
(ne peut pas être estimée à partir des données existantes) :
•
maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des
difficultés respiratoire. L’inflammation des poumons peut aussi survenir quand le traitement
par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie)
•
pneumonie (infection des poumons)
•
fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement)
•
vision trouble due à un gonflement de la rétine de l’œil (œdème maculaire cystoïde)
•
diminution du sodium, et/ou du magnésium dans votre sang (troubles de l’équilibre
électrolytique)
•
Arythmie ventriculaire ou tachycardie ventriculaire (se traduisant par un rythme cardiaque
irrégulier et/ou rapide, un essouflement important, des vertiges et/ou des évanouissements).
Certains de ces symptômes peuvent être graves. Si vous souffrez de l’un d’eux, prévenez
immédiatement votre médecin.
•
Réaction cutanées au niveau des précédents sites d’injection.
•
Le lymphome non hodgkinien (cancer affectant le système immunitaire) et d’autres cancers
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
•
Syndrome de Stevens-Johnson (SJJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cloques,
décollement, ou saignement sur n’importe quelle partie de votre peau - incluant les lèvres, les
yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds - avec ou sans éruption.
En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux tels que
fièvre, frissons, ou douleur dans les muscles.)
•
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (éruption étendue, rouge, squameuse,
avec des bosses sous une peau gonflée -incluant les plis, le tronc et les mains et les bras- et des
cloques accompagnées de fièvre.)
•
Le syndrome de lyse tumorale est un problème grave révélé par des changements dans votre
bilan sanguin tels qu’une augmentation du taux d’acide urique, de potassium, de phosphore et
une diminution du taux de calcium; cela entraîne des symptômes tels que des convulsions, une
insuffisance rénale (réduction de la quantité ou obscurcissement de l’urine) et des troubles du
rythme cardiaque. Si cela se produit, vous devez en informer immédiatement votre médecin.
•
Myosite (inflammation des muscles -chaleur, rougeur, gonflement- qui induit une douleur et
une faiblesse musculaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TAXOTERE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
338
Ne pas utiliser ce médicament après la date d’expiration marquée sur l’étui et sur l’étiquette du flacon
après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.
Utilisez immédiatement le flacon après son ouverture. En cas d’utilisation non immédiate, les durées
et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.
D’un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
contrôlées et aseptiques.
Utilisez immédiatement le médicament dès son ajout dans la poche de perfusion. En cas d’utilisation
non immédiate, les durées et conditions de conservation en condition d’utilisation sont de la
responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 6 heures à une température
inférieure à 25°C incluant l’heure de perfusion.
La stabilité physico-chimique en condition d’utilisation, de la solution pour perfusion, préparée selon
les recommandations, a été démontrée dans des poches exempte de PVC, jusqu’à 48 heures
conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser dans le
temps. En cas d’apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient TAXOTERE
- Le principe actif est le docétaxel (en tant que trihydrate). Chaque ml de solution à diluer pour
perfusion contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
- Les autres composants sont le polysorbate 80, l’éthanol anhydre (voir rubrique 2) et l’acide citrique.
A quoi ressemble TAXOTERE et contenu de l’emballage extérieur
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion est une solution jaune pâle à jaune marron.
La solution à diluer est fournie dans un flacon en verre incolore de 15 ml muni d’une capsule bleue en
aluminium et d’une sur-capsule bleue en plastique de type flip-off.
Chaque boite contient un flacon de 8 ml de solution à diluer (160 mg de docétaxel).
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
Fabricants
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
339
ou
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongrie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
sanofi S.r.l.
Tel: +39.800.536389
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
340
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
sanofi S.r.l.
Tel: +39 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
341
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé.
GUIDE DE PRÉPARATION DE TAXOTERE 160 mg/8 ml, SOLUTION À DILUER POUR
PERFUSION
Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation de la solution pour
perfusion de TAXOTERE.
Recommandations pour une manipulation sûre :
Docétaxel est un agent anticancéreux et, comme pour tous les autres composés potentiellement
toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation des solutions de
docétaxel. L’usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, rincer
immédiatement et soigneusement la peau au savon et à l’eau. En cas de contact d’une muqueuse,
rincer immédiatement et soigneusement la muqueuse contaminée à l’eau.
Préparation pour l’administration intraveineuse :
Préparation de la solution pour perfusion :
NE PAS utiliser d’autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
•
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité
de l’utilisateur. Plus d’un flacon de solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour
obtenir la dose prescrite à un patient. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel
nécessiterait 7 ml de solution à diluer de docétaxel.
•
Extraire de façon aseptique la quantité requise de solution à diluer à l’aide d’une seringue
graduée adaptée avec une aiguille de 21G pour l’injection dans la poche de perfusion.
Dans un flacon de TAXOTERE 160 mg/8 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
•
Puis, injecter en une injection unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de
perfusion de 250 ml contenant soit une solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure
de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est
requise, utiliser un volume plus important de vecteur de perfusion de sorte que la concentration
en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
•
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
•
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des
conditions contrôlées et aseptiques et la solution de perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la
responsabilité de l’utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette
solution doit être utilisée dans les 6 heures (incluant l’heure d’administration de la perfusion
intraveineuse).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d’utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exempte de PVC, jusqu’à
48 heures conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser
dans le temps. En cas d’apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra
être jetée.
342
•
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion
doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité
doivent être éliminées.
Elimination
Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux
procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques. Ne jetez aucun médicament au tout-
à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces
mesures contribueront à protéger l’environnement.
343
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon unidose de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer contient du docétaxel (en tant
que trihydrate) correspondant à 20 mg de docétaxel (anhydre). La solution visqueuse contient
40 mg/ml de docétaxel (anhydre).
Excipients à effet notoire:
Chaque flacon unidose de solvant contient 13% (m/m) d'éthanol à 95% v/v dans de l'eau pour
préparations injectables (252 mg d'éthanol à 95% v/v).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion.
La solution à diluer se présente sous forme d'une solution visqueuse, limpide, jaune à jaune marron.
Le solvant est une solution incolore.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein
TAXOTERE en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement
adjuvant du
· cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire
· cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire
Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement
adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères
internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique
5.1).
TAXOTERE en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique
antérieure dans cette affection.
TAXOTERE est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une
anthracycline ou un agent alkylant.
TAXOTERE en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein
métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
2
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une
anthracycline.
Cancer du poumon non à petites cellules
TAXOTERE est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.
TAXOTERE en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de
chimiothérapie antérieure dans cette indication.
Cancer de la prostate
TAXOTERE en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du
cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
TAXOTERE en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avec ou sans prednisone ou
prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Cancer gastrique
TAXOTERE, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de
l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction oesogastrique,
chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Cancer des voies aéro-digestives supérieures
TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement
d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.
4.2 Posologie et mode d'administration
L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation
des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).
Posologie :
Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives
supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel
que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours
en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf. paragraphe 4.4). Dans le cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration, compte tenu de l'utilisation concomitante de prednisone
ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,
3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf.paragraphe 4.4). Dans le cancer de la prostate
métastatique hormono-sensible, indépendemment de l'utilisation concomitante de prednisone ou de
prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3
heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.4).
Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.
Docétaxel est administré en une perfusion d'une heure, toutes les trois semaines.
Cancer du sein :
3
posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 administrée 1 heure après 50 mg/m2 de
doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma
TAC) (cf. Ajustement posologique).
Pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la
posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m2. En première ligne, le
docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).
En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 toutes les
3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l'étude pivotale, la première
perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les
cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du
trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode
d'administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les
trois semaines, associé à 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui
suivent un repas) pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. Pour le
calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des
caractéristiques du produit de la capécitabine.
Cancer du poumon non à petites cellules :
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n'ayant reçu aucune
chimiothérapie antérieure,
les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi
immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d'une chimiothérapie à
base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.
Cancer de la prostate :
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2. La prednisone ou la prednisolone orale est
administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (cf. paragraphe 5.1).
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La
prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.
Cancer gastrique :
La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1
à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de
cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de
750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-
émétiques et une hydratation adéquate préalable à l'administration de cisplatine devront être réalisées.
Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique
(Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).
Cancer des voies aéro-digestives supérieures :
Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate
(avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour
diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323
et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables
des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxelest de 75 mg/m²
en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à
J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours.
4
patients doivent être traités par radiothérapie.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement
avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible
probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d'organe), la posologie recommandée de
docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la
posologie de 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000
mg/m2/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à
raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par
chimioradiothérapie.
Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des
caractéristiques du produit correspondant.
Ajustement posologique :
Généralités
Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3.
Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un
nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm3 pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées
sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de
100 mg/m2 à 75 mg/m2 et/ou de 75 à 60 mg/m2. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement
doit être interrompu.
Traitement adjuvant du cancer du sein
Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patientes qui reçoivent docétaxel,
doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les
patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une
réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m2 pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée
à 60 mg/m2.
En association avec le cisplatine
Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine,
pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm3, ou
présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel
doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l'ajustement posologique du cisplatine, se
reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.
En association avec la capécitabine
·
Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du
produit.
·
Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste
jusqu'à l'administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu'au
retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales
·
Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1ère apparition
de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement
jusqu'au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel.
·
Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par
docétaxel.
Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile
5
malgré l'utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Si d'autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être
réduite de 60 à 45 mg/m².
En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires
neutrophiles est >1500/mm3 et le nombre de plaquettes est >100 000/mm3. Si ces toxicités
hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (cf paragraphe 4.4).
En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association
avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :
Toxicité grade
Ajustements posologiques
Diarrhée grade 3 1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Diarrhée grade 4 1er épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.
2ème épisode : arrêt du traitement.
Stomatites/mucites 1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
grade 3
2ème épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
3ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Stomatites/mucites 1er épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 4
2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des
caractéristiques des produits.
Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d'induction pour un cancer des
VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie
fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6ème au 15ème jour) était recommandée pour
les cycles suivants.
Populations à risque
:
Patients avec insuffisance hépatique : D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel
à 100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant
des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases
alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m2 (cf. paragraphes 4.4 et 5.2). Chez les patients
ayant une bilirubinémie >LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des
phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Populations pédiatriques
La tolérance et l'efficacité de TAXOTERE dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de
plus d'un mois et de moins de 18 ans n'est pas encore établi.
L'utilisation de TAXOTERE dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du
poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-
digestives supérieures, n'incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n'est
pas pertinent.
6
n'est à prendre chez le sujet âgé.
En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de
capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du
produit de capécitabine).
Méthode d'administration
Pour les instructions sur la préparation et l'administration du produit, voir le paragraphe 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles
est <1500/mm3.
En l'absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant
une insuffisance hépatique sévère (cf. paragraphes 4. 2 et 4.4).
Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral,
tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant
3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire
l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d'hypersensibilité. Pour le
cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et
1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.2).
Hématologie
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé
en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients
prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients
traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de
neutrophiles n'est pas remonté 1500/mm3 (cf. paragraphe 4.2).
En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est
recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques
appropriées (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole
TCF), l'administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies
fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir
du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées
(neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).
Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l'objet d'une surveillance attentive
(cf. paragraphes 4.2 et 4.8).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC),
la neutropénie fébrile et/ou l'infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les
patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait
être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein
pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée
7
rubrique 4.2 et 4.8).
Réactions gastro-intestinales
Une précaution est recommandée pour les patients présentant une neutropénie, particulièrement à
risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu
durant le premier ou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites peuvent se
développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premier jour de la survenue. Les patients doivent
être étroitement surveillés en raison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale
grave (cf. paragraphes 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d'hypersensibilité,
particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent
survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le
matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l'hypotension et le bronchospasme. Les
manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne
justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension
sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et
l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients
ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé
une réaction d'hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction
d'hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d'hypersensibilité plus sévères. Ces patients
doivent être surveillés étroitement lors de l'initiation d'un traitement par le docétaxel.
Réactions cutanées
Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds),
accompagnés d'oedème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que
des éruptions suivies de desquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive du
traitement par le docétaxel ont été rapportés (cf. paragraphe 4.2).
Des effets indésirables cutanés sévères tels qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes
de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs
de ces réactions apparaissent, l'interruption du docétaxel doit être considérée.
Rétention liquidienne
Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu'épanchement pleural, épanchement
cardiaque et ascite devront être particulièrement surveillés.
Affections respiratoires
Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d'atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d'insuffisance respiratoire, parfois
d'évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des
patients traités de manière concomitante par radiothérapie.
En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place
une surveillance étroite, d'effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est
recommandé d'interrompre le traitement par docétaxel jusqu'à l'établissement d'un diagnostic. Le
recours précose aux soins de support peut contribuer à l'amélioration de l'état du patient. Le bénéfice
de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.
8
Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapie et présentant des taux de
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de
phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables
sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent
être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En
conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction
hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en
début de traitement et avant chaque cure (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la
LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut
être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5 fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Patients avec insuffisance rénale
Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère traités par
docétaxel.
Système nerveux
L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf. paragraphe
4.2).
Toxicité cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec
du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou
épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (cf. paragraphe 4.8).
Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel en association avec le
trastuzumab, elles doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction
cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre
d'identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de
détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (parfois d'issue
fatale) ont été rapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements
tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section 4.8).
Une évaluation cardiaque préalable à la mise en oeuvre du traitement par docétaxel est recommandée.
Affections oculaires
Des cas d'oedème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.
Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et
complet. En cas de diagnostic d'OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement
approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
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Des cancers secondaires ont été rapportés lors de l'association de docétaxel avec des traitements
anticancéreux connus pour être associés à des cancers secondaires.
Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome
non hodgkinien) pourraient survenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant le
docétaxel.
Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires (voir rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le second cycle
(voir rubrique 4.8). Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une la
fonction rénale altérée, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent être
étroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitement des taux d'acide urique
élevés sont recommandés avant l'initiation du traitement.
Divers
Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de
traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique
4.6).
L'administration concomitante du docétaxel et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières pour l'utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein
Neutropénie compliquée
Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une
neutropénie fébrile ou une infection), l'utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être
envisagées (cf. paragraphe 4.2).
Effets gastro-intestinaux
Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans
neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et
doivent être évalués et traités rapidement.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive
pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un
cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d'ICC était
plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis
Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n'était pas
statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport
bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'a pas été
complètement démontré par l'analyse finale (cf. paragraphe 5.1.).
Personnes âgées
Précautions pour l'utilisation en traitement adjuvant dans le cancer du sein
10
doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.
Précautions pour l'ultilisation dans le cancer de la prostate métastatique resistant à la castration
Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327) sur les 333 patients traités avec docétaxel
toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de
75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d'incidence
d'altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d'au moins 10% chez les patients
âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.
Les taux d'incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et oedème périphérique attribués au
médicament étaient supérieurs d'au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés
chez les sujets de moins de 65 ans.
Précautions pour l'utilisation dans le cancer de la prostate métastatique hormone-sensible
Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE), sur les 545
patients traités par docétaxel toutes les 3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient
âgés de 75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactions d'hypersensibilité, de
neutropénie, d'anémie, de rétention hydrique, de dyspnée, et de modifications des ongles chez les
patients 65 ans que chez les patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquence
n'a atteint 10% de différence par rapport au bras contrôle. Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les
cas de neutropénie, d'anémie, de diarrhée, de dyspnée ou d'infection des voies aériennes supérieures
ont été rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).
Précautions pour l'utilisation dans l'adénocarcinome gastrique
Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient
âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables
graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L'incidence des effets
indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d'au
moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus
jeunes.
Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l'objet d'une surveillance attentive.
Excipients
Ce médicament contient 13% (m/m) d'éthanol à 95% v/v (alcool), c.-à-d. jusqu'à 252 mg d'éthanol à
95% v/v par flacon de solvant, équivalent à 6 ml de bière ou 2,6 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d'alcoolisme.
A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à
haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration
concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de
manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et
l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de
ces composés du fait de la possibilité d'interactions significatives.
En cas d'association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d'effets indésirables liés au docétaxel
peut s'accroître, conséquence d'une réduction du métabolisme. Si l'utilisation concomitante d'un
11
néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée,
une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être
appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-
administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une
diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients
atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la
prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la
prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles
in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées
formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme
l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le
sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d'une étude non contrôlée ont suggéré
une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine
est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en
monothérapie.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur l'utilisation du docetaxel chez la femme enceinte n'est disponible. Le
docétaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le
rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages foetaux
quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré
au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.
Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomber enceinte et informer
immédiatement le médecin si cela arrivait.
Allaitement
Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas
connu. Par conséquent, étant donné le risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson,
l'allaitement devra être interrompu pendant la durée du traitement par le docétaxel.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Fertilité
Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité
masculine (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement
et jusqu'à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le
traitement.
12
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La
quantité d'alcool contenue dans ce médicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la
capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients
doivent être avertis de l'impact potentiel de la quantité d'alcool et des effets secondaires du
médicament sur l'aptitude à conduire ou utiliser des machines, et doivent être conseillés de ne pas
conduire ou utiliser des machines s'ils ressentent ces effets secondaires durant le traitement.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications
Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à
l'administration de docétaxel ont été rapportées chez :
·
1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en
monothérapie.
·
258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.
·
406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.
·
92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.
·
255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.
·
332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la
prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont
présentés).
·
1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant
reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par
docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables
cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association à la prednisone ou la
prednisolone et un ADT.
Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ;
grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont
définies comme : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1000 à <1/100) ;
rare (1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation du docétaxel en
monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi
que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm3) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées,
vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.
La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l'association avec d'autres
cytotoxiques.
Pour l'association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés
dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40% vs.
31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l'association avec le
trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.
13
dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d'un
traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).
Pour l'association à l'ADT et à la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets
indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence d'au
moins 2% supérieure dans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sont
présentés et gradés selon l'échelle CTCAE.
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :
Affections du système immunitaire :
Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début
d'une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus
fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de
constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions
intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème
généralisé (cf. paragraphe 4.4).
Affections du système nerveux :
L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf. paragraphes
4.2 et 4.4).
Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou
des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement
caractérisées par une faiblesse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme
légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées
principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais
également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces
éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des
symptômes sévères tels que des éruptions suivies d'une desquamation, conduisant rarement à
l'interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment
rapportés (cf. paragraphes 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou
une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une
hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une
extravasation et une tuméfaction de la veine.
La rétention hydrique peut se traduire par un oedème périphérique et, moins fréquemment, un
épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L'oedème
périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une
prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (cf.
paragraphe 4.4).
14
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infections (G3/4: 5,7%; Infection associée à une
infestations
incluant septicémie et
neutropénie de grade 4
pneumonie, d'évolution (G3/4: 4,6%)
fatale dans 1,7% des
cas)
Affections
Neutropénie (G4:
Thrombopénie (G4:
hématologiques et du
76,4%);
0,2%)
système lymphatique
Anémie (G3/4: 8,9%);
Neutropénie fébrile
Affections du système Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
5,3%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
nerveux
périphérique
(G3: 4,1%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
4%) ;
Dysgueusie (sévère
0,07%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,7%) Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Hypotension;
Hypertension;
Hémorragie
Affections respiratoires, Dyspnée (sévère :
thoraciques et
2,7%)
médiastinales
Affections gastro-
Stomatite (G3/4: 5,3%); Constipation (sévère:
OEsophagite (sévère:
intestinales
Diarrhée (G3/4: 4%);
0,2%); Douleur
0,4%)
Nausées (G3/4: 4%);
abdominale (sévère:
Vomissements (G3/4:
1%);
3%)
Hémorragies gastro-
intestinales (sévère:
0,3%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Réactions cutanées
(G3/4: 5,9%);
Altération des ongles
(sévère : 2,6%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 1,4%) Arthralgie
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Rétention hydrique
Réaction au site
anomalies au site
(sévère: 6,5%);
d'injection;
d'administration
Asthénie (sévère:
Douleur thoracique
11,2%);
d'origine non cardiaque
Douleurs
(sévère: 0,4%)
15
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Investigations
Elévation de la
bilirubine (G3/4 <5%);
Elévation des
phosphatases alcalines
(G3/4 <4%);
Elévation des ASAT
(G3/4 <3%);
Elévation des ALAT
(G3/4 <2%)
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
monothérapie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.
Affections du système nerveux :
Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations
neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces
effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73% des réactions cutanées ont été
réversibles dans les 21 jours.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était supérieure à
1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).
L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane :
818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas
reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez
certains patients pendant les premiers cycles de traitement.
16
75 mg/m² en monothérapie
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infections (G3/4: 5%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G4: 54,2%);
Neutropénie fébrile
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10,8%);
Thrombopénie (G4: 1,7%)
Affections du système
Hypersensibilité (jamais sévère)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 0,8%)
périphérique (G3/4: 2,5%)
Affections cardiaques
Arythmie (jamais sévère);
Affections vasculaires
Hypotension
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 3,3%);
Constipation
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomissements (G3/4: 0,8%);
Diarrhée (G3/4: 1,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
Altération des ongles
sous-cutané
Réactions cutanées (G3/4: 0,8%) (sévère : 0,8%)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies Asthénie (sévère : 12,4%);
au site d'administration
Rétention hydrique (sévère:
0,8%);
Douleurs
Investigations
Elévation de la bilirubine
(G3/4 <2%)
17
la doxorubicine
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 7,8%)
infestations
Affections
Neutropénie (G4:
hématologiques et du
91,7%); Anémie (G3/4:
système lymphatique
9,4%);
Neutropénie fébrile;
Thrombopénie (G4:
0,8%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
1,2%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
nerveux
périphérique (G3: 0,4%) périphérique (G3/4:
0,4%)
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque;
Arythmie (jamais
sévère)
Affections vasculaires
Hypotension
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5%);
intestinales
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrhée (G3/4: 6,2%);
Vomissements (G3/4:
5%); Constipation
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère: 0,4%);
Réactions cutanées
(jamais sévères)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
Réactions au site
anomalies au site
8,1%);
d'injection
d'administration
Rétention hydrique
(sévère: 1.2%);
Douleurs
Investigations
Augmentation de la
Augmentation des
bilirubine (G3/4<2,5%); ASAT (G3/4<1%);
Augmentation des
Augmentation des
phosphatases alcalines ALAT (G3/4<1%)
(G3/4<2,5%)
18
75 mg/m² en association avec le cisplatine
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 5,7%)
infestations
Affections
Neutropénie (G4:
Neutropénie fébrile
hématologiques et du
51,5%); Anémie (G3/4:
système lymphatique
6,9%);
Thrombopénie
(G4:0,5%)
Affections du système Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
2,5%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
nerveux
périphérique (G3:
3,7%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
2%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,7%) Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Hypotension (G3/4:
0,7%)
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 9,6%); Constipation
intestinales
Vomissements (G3/4:
7,6%); Diarrhée (G3/4:
6,4 %); Stomatite
(G3/4: 2%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère : 0,7%);
Réactions cutanées
(G3/4: 0,2%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère: 0,5%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
Réactions au site
anomalies au site
9,9%);
d'injection;
d'administration
Rétention hydrique
Douleurs
(sévère: 0,7%);
Fièvre (G3/4: 1,2%)
Investigations
Augmentation de la
Augmentation des
bilirubine (G3/4: 2,1%); ASAT (G3/4 : 0,5%);
Augmentation des
Augmentation des
ALAT (G3/4 : 1,3%)
phosphatases alcalines
(G3/4 : 0,3%)
19
avec le trastuzumab
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
système lymphatique
Neutropénie fébrile (incluant la
neutropénie associée à de la
fièvre et à l'utilisation
d'antibiotiques) ou neutropénie
avec sepsis
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections psychiatriques
Insomnie
Affections du système nerveux Paresthésie; Céphalée;
Dysgueusie; Hypoesthésie
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement ;
Conjonctivite
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Lymphoedème
Affections respiratoires,
Epistaxis; Douleurs pharyngo-
thoraciques et médiastinales
laryngée; Rhinopharyngite;
Dyspnée;
Toux; Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Nausées; Diarrhée;
Vomissements; Constipation;
Stomatite; Dyspepsie; Douleurs
abdominales
Affections de la peau et du tissu Alopécie; Erythème; Rash;
sous-cutané
Altération des ongles
Affections musculo-
Myalgie; Arthralgie; Douleurs
squelettiques et systémiques
des extrémités; Douleurs
osseuses, Douleurs dorsales
Troubles généraux et anomalies Asthénie; OEdème périphérique; Léthargie
au site d'administration
Fièvre; Fatigue; Inflammation
des muqueuses; Douleurs;
syndrome pseudo-grippal;
Douleur thoracique; Frissons
Investigations
Augmentation du poids
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
association avec le trastuzumab
Affections cardiaques :
Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du
docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patientes ayant reçu du docétaxel seul.
Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une
anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab
et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs.22%, selon les
critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule
sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une
neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L'incidence des neutropénies fébriles/
20
association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la capécitabine
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Candidoses buccales (G3/4:
<1%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 63%);
Thrombopénie (G3/4: 3%)
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10%)
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 1%);
Déshydratation (G3/4: 2%)
nutrition
Diminution de l'appétit
Affections du système nerveux Dysgueusie (G3/4: <1%);
Vertiges ;
Paresthésie (G3/4: <1%)
Céphalées (G3/4: <1%);
Neuropathie périphérique
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
Affections respiratoires,
Douleurs pharyngo-laryngées
Dyspnée (G3/4: 1%);
thoraciques et médiastinales
(G3/4: 2%)
Toux (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Affections gastro-intestinales
Stomatite (G3/4: 18%);
Douleurs épigastriques;
Diarrhée (G3/4: 14%);
Sécheresse de la bouche
Nausées (G3/4: 6%);
Vomissements(G3/4: 4%);
Constipation (G3/4: 1%);
Douleurs abdominales (G3/4:
2%); Dyspepsie
Affections de la peau et du tissu Syndrome main-pieds (G3/4:
Dermatites;
sous-cutané
24%) ;
Eruption érythémateuse (G3/4:
Alopécie (G3/4: 6%);
<1%); Décoloration des ongles;
Altération des ongles (G3/4: 2%) Onycholyse (G3/4: 1%)
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 2%);
Douleurs des extrémités (G3/4:
squelettiques et systémiques
Arthralgie (G3/4: 1%)
<1%);
Douleurs dorsales (G3/4: 1%);
Troubles généraux et anomalies Asthénie (G3/4: 3%);
Léthargie;
au site d'administration
Fièvre (G3/4: 1%);
Douleurs
Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);
OEdème périphérique (G3/4:
1%);
Investigations
Diminution du poids;
Augmentation de la bilirubine
(G3/4 : 9%)
21
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infection (G3/4: 3,3%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
Thrombopénie; (G3/4: 0,6%);
système lymphatique
Anémie (G3/4: 4,9%)
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 0,6%)
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,2%);
périphérique (G3/4: 0%)
Dysgueusie (G3/4: 0%)
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0,6%)
Affections cardiaques
Diminution de la fraction
d'éjection ventriculaire gauche
(G3/4: 0,3%)
Affections respiratoires,
Epistaxis (G3/4: 0%);
thoraciques et médiastinales
Dyspnée (G3/4: 0,6%);
Toux (G3/4: 0%)
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 2,4%);
Diarrhée (G3/4: 1,2%);
Stomatite/Pharyngite (G3/4:
0,9%);
Vomissements (G3/4: 1,2%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
Eruption avec desquamation
sous-cutané
Altération des ongles (jamais
(G3/4: 0,3%)
sévère)
Affections musculo-
Arthralgie (G3/4: 0,3%);
squelettiques et systémiques
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Troubles généraux et anomalies Fatigue (G3/4: 3,9%);
au site d'administration
Rétention hydrique
(sévère : 0,6%)
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou le
cancer de la prostate métastatique hormonosensible pour TAXOTERE 75 mg/m² en association à la
prednisone ou la prednisolone et à un ADT (étude STAMPEDE)
Base de données MeDRA
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d'organe
Affections hématologiques et Neutropénie (G3-4: 12 %)
du système lymphatique
Anémie
Neutroénie fébrile (G3-4: 15%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3-4: 1%)
immunitaire
Affections endocriniennes
Diabète (G3-4: 1%)
Troubles du métabolisme et
Anorexie
de la nutrition
22
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d'organe
Affections psychiatriques
Insomnie (G3: 1%)
Affections du système
Neuropathie sensitive
Vertiges
nerveux
périphérique (G3: 2%)a
Céphalées
Affections oculaires
Vision troule
Affections cardiaques
Hypotension (G3: 0%)
Affections respiratoires,
Dyspnée (G3: 1%)
Pharyngite (G3: 0%)
thoraciques et médiastinales
Toux (G3: 0%)
Infection des voies aériennes
supérieures (G3: 1%)
Affections gastrointestinales
Diarrhée (G3: 3%)
Vomissements (G3: 1%)
Stomatite (G3: 0%)
Constipation (G3: 0%)
Nausées (G3: 1%)
Dyspepsie
Douleur abdominal (G3: 0%)
Flatulences
Affections de la peau et du
Alopécie (G3: 3%)a
Eruption cutanée
tissu sous-cutané
Altération des ongles (G3: 1%)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et
Léthargie (G3-4: 2%)
Fièvre (G3: 1%)
anomalies au site
Syndrôme pseudo-grippal (G3:
Candidose orale
d'administration
0%)
Hypocalcémie (G3: 0%)
Asthénie (G3: 0%)
Hypophosphatémie (G3-4: 1%)
Rétention hydrique
Hypokaliémie (G3: 0%)
a étude GETUG AFU15
23
avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)
données poolées
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 2,4%);
infestations
Infection neutropénique
(G3/4 : 2,6%).
Affections
Anémie (G3/4: 3%);
hématologiques et du
Neutropénie (G3/4:
système lymphatique
59,2%); Thrombopénie
(G3/4: 1,6%);
Neutropénie fébrile
(G3/4 : non déterminé)
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
0,6%)
Troubles du
Anorexie (G3/4: 1,5%)
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Dysgueusie (G3/4:
Neuropathie motrice
Syncope (G3/4: 0%)
nerveux
0.6%);
périphérique
Neurotoxicité (G3/4 :
Neuropathie sensitive
(G3/4: 0%);
0%)
périphérique (G3/4:
Somnolence (G3/4 :
<0,1%)
0%)
Affections oculaires
Conjonctivite (G3/4:
Larmoiement (G3/4:
<0,1%)
<0,1%);
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,2%);
Affections vasculaires Vasodilatation (G3/4:
Hypotension (G3/4:
Lymphoedème (G3/4:
0,5%);
0%)
0%)
Phlébite (G3/4: 0%)
Affections respiratoires,
Toux (G3/4: 0%)
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5,0%); Douleurs abdominales
intestinales
Stomatite (G3/4: 6,0%); (G3/4: 0,4%)
Vomissements (G3/4:
4,2%); Diarrhées (G3/4:
3,4%);
Constipation (G3/4:
0,5%)
Affections de la peau et Alopécie (persistante:
du tissu sous-cutané
<3%);
Toxicité cutanée (G3/4:
0,6%);
Altération des ongles
(G3/4: 0,4%)
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
squelettiques et
Arthralgie (G3/4: 0,2%)
systémiques
24
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Affections des organes Aménorrhée (G3/4: non
de reproduction et du
déterminé);
sein
Troubles généraux et
Asthénie (G3/4:
anomalies au site
10,0%);
d'administration
Fièvre (G3/4: non
déterminé);
OEdème périphérique
(G3/4: 0,2%)
Investigations
Prise de poids (G3/4:
0%)
Perte de poids ((G3/4:
0,2%);
Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)
Affections du système nerveux :
Dans l'étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sont apparues pendant la période de
traitement et ont persisté pendant la période de suivi chez 84 patientes (11,3%) dans le bras TAC et
chez 15 patientes (2%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de
suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 10 patientes (1,3%) dans le
bras TAC et chez 2 patientes (0,3%) dans le bras FAC.
Dans l'étude GEICAM9805, des neuropathies sensitives périphériques qui étaient apparues pendant la
période de traitement ont persisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9%) dans le bras
TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, (temps médian de
période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 3
patientes (0,6%) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections cardiaques :
Dans l'étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%)
présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été
diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l'exception
d'une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont
décédées à cause d'une insuffisance cardiaque.
Dans l'étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras
FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la
période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente ne
présentait d'insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC, et 1 patiente dans le bras TAC est
décédée à cause d'une cardiomyopathie dilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez
une 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Dans l'étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après
la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC (92,3%) et chez 645 des 736 patientes
FAC (87,6%).
A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 8 ans), l'alopécie persistait
chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).
Dans l'étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période de traitement ont persisté
pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%)
dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la
25
FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l'alopécie
persistait chez 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Dans l'étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744
patientes TAC (27.2%) et 125 des 736 patientes FAC (17,0%). L'aménorrhée persistait à la fin de la
période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans) chez 121 des 744 patientes TAC (16,3%)
et 86 patientes FAC (11,7%).
Dans l'étude GEICAM9805, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persitant
pendant la période de suivi, ont perduré chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes
(1,0%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans
et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3%) dans le bras TAC, et chez 4 patientes
(0 ,8) dans le bras FAC.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Dans l'étude TAX316, un oedème périphérique survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été observé chez 119 patientes TAC sur
744 (16,0%) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1%). A la fin de la période de suivi (temps médian
réel de période de suivi de 8 ans), un oedème périphérique persistait chez 19 patientes TAC (2,6%) et 4
patientes FAC (0,5%).
Dans l'étude TAX316, des lymphoedèmes qui se sont développés pendant la période de traitement et
qui persistaient pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11
des 744 patientes TAC (1,5%) et 1 des 736 patientes FAC (0,1%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphoedème persistait chez 6 patientes TAC
(0,8%) et 1 patiente FAC (0,1%).
Dans l'étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période de traitement et persistant pendant la
période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras
TAC (31,7%) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de suivi de 8 ans), l'asthénie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et 16
patientes FAC (2,2%).
Dans l'étude GEICAM 9805, des oedèmes périphériques qui se sont développés pendant la période de
traitement, ont persisté pendant la période de suivi chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC et chez 2
patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi
de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dans le bras TAC n'avait développé d'oedème périphérique
et un oedème périphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC. Un lymphoedème
étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendant la période de suivi chez 5 patientes
(0,9%) dans le bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,
un lymphoedème avait persisté chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%)
dans le bras FAC.
Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayant persisté pendant la période de
suivi a perduré chez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi, l'asthénie persistait chez 2 patientes (0,4%) dans le bras TAC, et
chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC.
Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique
Après un suivi de 10 ans dans l'étude TAX316, une leucémie aigüe a été rapportée chez 3 des 744
patientes TAC (0,4%) et chez 1 des 736 patientes FAC (0,1%). Une patiente TAC (0,1%) et 1 patiente
FAC (0,1%) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant la période de suivi (temps
médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur
744 (0,3%) et 1 patiente FAC sur 736 (0,1%).
Après un suivi de 10 ans dans l'étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë
26
syndrome myélodysplasique n'a été diagnostiqué dans l'un des deux groupes de traitement.
Complications neutropéniques
Le tableau ci-dessous montre que l'incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles
et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par
G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC
Etude GEICAM.
Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans
prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).
Sans prophylaxie
Avec prophylaxie
primaire par G-CSF
primaire par G-CSF
(n=111)
(n=421)
n(%)
n(%)
Neutropénie (Grade 4)
104 (93,7)
135 (32,1)
Neutropénie fébrile
28 (25,2)
23 (5,5)
Infection neutropénique
14 (12,6)
21 (5,0)
Infection neutropénique
2 (1,8)
5 (1,2)
(Grade 3-4)
27
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infection neutropénique;
Infection (G3/4: 11,7%)
Affections hématologiques et du Anémie (G3/4: 20,9%);
système lymphatique
Neutropénie (G3/4: 83,2%);
Thrombopénie (G3/4: 8,8%);
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 11,7%)
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Vertiges (G3/4: 2,3%);
périphérique (G3/4: 8,7%)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,3%)
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0%)
Affections de l'oreille et du
Troubles de l'audition (G3/4:
labyrinthe
0%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 1,0%)
Affections gastro-intestinales
Diarrhée (G3/4: 19,7%);
Constipation (G3/4: 1.0 %);
Nausées (G3/4: 16%);
Douleurs gastro-intestinales
Stomatite (G3/4: 23,7%);
(G3/4: 1,0%);
Vomissements (G3/4: 14,3%)
OEsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4: 0,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie (G3/4: 4,0%)
Rash, démangeaison (G3/4:
sous-cutané
0,7%);
Altération des ongles (G3/4:
0,7%);
Desquamation (G3/4: 0%)
Troubles généraux et anomalies Léthargie (G3/4: 19,0%);
au site d'administration
Fièvre (G3/4: 2,3%);
Rétention hydrique
(sévère/menaçant le pronostic
vital: 1%)
Description de certains effets indésirables dans l'adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5%
des patients sans tenir compte de l'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie
secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et
l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du
G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n'ayant pas reçu de G-CSF (cf. paragraphe
4.2).
28
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et infestations Infections (G3/4: 6,3%) ;
Infections
neutropéniques
Tumeurs bénignes et
Douleur cancéreuse
malignes (incluant
(G3/4: 0,6%)
kystes et polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
Neutropénie fébrile
hématologiques et du
76,3%) ;
système lymphatique
Anémie (G3/4: 9,2%) ;
Thrombopénie (G3/4:
5,2%)
Affections du système
Hypersensibilité (jamais
immunitaire
sévère)
Troubles du
Anorexie (G3/4 : 0,6%)
métabolisme et de la
nutrition
Affection du système
Dysgueusie/Parosmie ;
Vertige
nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
0,6%)
Affections oculaires
Augmentation du
larmoiement ;
Conjonctivite
Affections de l'oreille et
Troubles de l'audition
du labyrinthe
Affections cardiaques
Ischémie myocardique
Arythmie (G3/4:
(G3/4: 1,7%)
0,6%)
Affections vasculaires
Troubles veineux (G3/4 :
0,6%)
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 0,6%) ; Constipation ;
intestinales
Stomatite (G3/4: 4,0%) ; OEsophagite/dysphagie/
Diarrhées (G3/4: 2,9%) ; odynophagie (G3/4 :
Vomissements (G3/4:
0,6%) ; Douleur
0,6%)
abdominale ; Dyspepsie ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et Alopécie (G3/4: 10,9%) Rash avec prurit ;
du tissu sous-cutané
Peau sèche ;
Desquamation (G3/4:
0,6%)
Affections musculo-
Myalgies (G3/4: 0,6%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Léthargie (G3/4 : 3,4%) ;
anomalies au site
Fièvre (G3/4: 0,6%) ;
d'administration
Rétention hydrique ;
OEdème
29
Augmentation du poids
· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 3,6%) Infection avec
infestations
neutropénie
Tumeurs bénignes,
Douleur cancéreuse
malignes et non précisé
(G3/4: 1,2%)
(incluant kystes et
polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
hématologiques et du
83,5%); anémie (G3/4 :
système lymphatique
12,4%); thrombopénie
(G3/4: 4,0%) ;
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité
immunitaire
Troubles du
Anorexie (G3/4:
métabolisme et de la
12,0%)
nutrition
Affections du système Dysgueusie/parosmie
Vertiges (G3/4: 2,0%) ;
nerveux
(G3/4: 0,4%);
Neuropathie motrice
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4 :
périphérique (G3/4 :
0,4%)
1,2%)
Affections oculaires
Augmentation du
Conjonctivite
larmoiement
Affections de l'oreille
Trouble de l'audition
et du labyrinthe
(G3/4: 1,2%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 2,0%) Ischémie myocardique
Affections vasculaires
Troubles veineux
Affections gastro-
Nausées (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
intestinales
13,9%);
0,8%) ;
Stomatite (G3/4:
Douleurs gastro-
20,7%);
intestinales (G3/4 :
Vomissements (G3/4:
1,2%) ;
8,4%);
Hémorragie gastro-
Diarrhées (G3/4:
intestinale (G3/4:
6,8%);
0,4%)
Oesophagite/dysphagie
/ odynophagie (G3/4:
12,0%);
Constipation (G3/4 :
0,4%)
Affections de la peau et Alopécie (G3/4 :
Peau sèche ;
du tissu sous-cutanée
4,0%) ;
Desquamation
Rash avec prurit
Affections musqulo-
Myalgies (G3/4: 0,4%)
squelettiques et
systémiques
30
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Troubles généraux et
Léthargie (G3/4:
anomalies au site
4,0%) ;
d'administration
Fièvre (G3/4: 3,6%) ;
Rétention hydrique
(G3/4: 1,2%) ;
Oedèmes (G3/4: 1,2%)
Investigations
Perte de poids
Augmentation du poids
Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome non hodgkinien, ont été
rapportés avec le docétaxel lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres traitements anticancéreux
connus pour être associés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome
myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les études cliniques pivotales dans le cancer
du sein avec le schéma posologique TAC.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Une myelosuppression et d'autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance
multiviscérale, ont été rapportés.
Affections du système immunitaire :
Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.
Des réactions d'hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez
des patients ayant auparavant développé des réactions d'hypersensibilité au paclitaxel.
Affections du système nerveux :
De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de
l'administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du
médicament.
Affections oculaires :
De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant
typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d'hypersensibilité
ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement,
avec ou sans conjonctivite, et d'obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été
rapportés. Des cas d'oedème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par
docétaxel.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.
Affections cardiaques :
De rares cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (fréquence non
déterminée), parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le docetaxel en
associations avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le
cyclophosphamide.
Affections vasculaires :
Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.
31
De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d'atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d'insuffisance respiratoire d'évolution
parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les
patients recevant une radiothérapie concomitante.
Affections gastro-intestinales :
De rares cas d'entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites
neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux incluant des
entérocolites et des perforations intestinales. De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont été
rapportés.
Affections hépatobiliaires :
De très rares cas d'hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des
atteintes hépatiques pré-existantes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe et des
effets indésirables cutanés sévères tels qu'un un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET) et et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été
rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées
par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d'alopécie permanente
(fréquence indéterminée) ont été rapportés.
Affections rénales et urinaires
Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés.
Dans environ 20% de ces cas, il n'y avait aucun facteur de risque d'insuffisance rénale aiguë tels
qu'une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-
intestinaux.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.
Réaction de rappel au niveau du site d'injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au
niveau d'un précédent site d'extravasation de docétaxel ont été observés au décours d'une
administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).
Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigus d'oligurie ou
d'hypotension. Une déshydratation et un oedème pulmonaire ont rarement été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés, le
plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie,
une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement associées à des troubles
gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Des cas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement
fatals, ont été rapportés (fréquence indéterminée).
Troubles musculosquelettiques
Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquence indéterminée).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
32
Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par
le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de
surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables
pourra être observée. Les principales complications prévisibles d'un surdosage se traduiraient par une
myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du
G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures
symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés Pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD 02
Mécanisme d'action
Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l'assemblage de la tubuline en
microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la
tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux
fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Effets pharmacodynamiques
Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et
humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais
clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations
élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur
beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène
de multirésistance. In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et
les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées,
d'origine murine ou humaine.
Efficacité et tolérance cliniques
Cancer du sein
TAXOTERE en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant
Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)
L'utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein
opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou
égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après
stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été
randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de
doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie
par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements
ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxela été administré en perfusion
d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du
G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie
compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du
bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois
33
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux
estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une
radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres
participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.
Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire
a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse
intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a
permis un suivi médian de 55 mois. L'analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient
fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d'évènements de SSM ou patientes perdues du vue).
La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d'efficacité et la survie globale (SG) était le
critère secondaire d'efficacité.
Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans maladie
significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L'incidence
des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a
été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice
observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'était pas statistiquement significatif
en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec
au moins 4 ganglions envahis, n'a pas été complètement démontré à l'analyse finale.
Globalement, les résultats de l'étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé
à FAC.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés.
Survie sans maladie
Survie globale
Sous-groupe de
Nombre Risque
IC 95%
p =
Risque
IC 95%
p =
patientes
de
Relatif*
Relatif*
patientes
No de ganglions
envahis
Total
745
0,80
0,68-
0,0043
0,74
0,61-
0,0020
0,93
0,90
1-3
467
0,72
0,58-
0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,91
0,82
4+
278
0,87
0,70-
0,2290
0,87
0,67-
0,2746
1,09
1,12
*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans rechute et une survie
globale plus longue que FAC.
34
chimiothérapie (GEICAM 9805)
L'utilisation de TAXOTERE dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d'un cancer du sein
opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s'appuie sur les données
d'une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit
TAXOTERE 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de
cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par
500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces
patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement
ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille
tumorale>2cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age
<35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.
TAXOTERE a été administré en perfusion d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés
en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a
été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L'incidence des
neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez
les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu
20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon
les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3%
des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.
Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L'analyse primaire a été menée
lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois).
L'analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10
ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu'elles aient eu un évènement de SSM ou
qu'elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère
principal d'efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d'efficacité.
Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été
démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une
réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68,
95% IC (0,49-0,93), p=0,01).
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC,
(0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n'étaient pas statistiquement significatives mais étaient
encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.
Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec
une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC
(hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n'a pas
montré de différence significative dans les 2 groupes.
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-
1,32)).
Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de
suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.
Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.
35
définis prospectivement ont été analysés dans l'analyse primaire (au temps médian de suivi de 77
mois) (voir tableau ci-dessous) :
Analyse en sous-groupe de l'étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein
sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)
Sous-groupe de
Nombre de patientes
Survie sans maladie
patientes
dans le groupe TAC
Hazard ratio*
95% IC
Globale
539
0,68
0,49-0,93
Age Catégorie1
<50ans
260
0,67
0,43-1,05
>50ans
279
0,67
0,43-1,05
Age Catégorie2
<35ans
42
0,31
0,11-0,89
>35ans
497
0,73
0,52-1,01
Statut des récepteurs
hormonaux
Négatif
195
0,7
0,45-1,1
Positif
344
0,62
0,4-0,97
Taille tumorale
<2cm
285
0,69
0,43-1,1
>2cm
254
0,68
0,45-1,04
Grade histologique
Grade 1 (inclus grade
64
0,79
0,24-2,6
non évalué)
Grade 2
216
0,77
0,46-1,3
Grade 3
259
0,59
0,39-0,9
Statut ménopause
Pré-ménopause
285
0,64
0,40-1
Post-ménopause
254
0,72
0,47-1,12
*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus
longue comparé à TAC.
Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères
d'indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 (population en intention de traiter) ont été
réalisées et présentées ci-dessous :
TAC
FAC
Hazard ratio
(TAC/FAC)
Sous-groupes
(n=539)
(N=521)
(95% IC)
Valeur de p
Conformité à
l'indication d'une
chimiothérapiea
Non
18/214
26/227
0.796 (0.434 -
0.4593
(8.4%)
(11.5%)
1.459)
Oui
48/325
69/294
0.606 (0.42 -
0.0072
(14.8%)
(23.5%)
0.877)
TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide
FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide
IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes
RP = récepteurs à la progestérone
a RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm
Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.
TAXOTERE en monothérapie
36
cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un
agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le
docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les
3 semaines.
Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la
doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois
versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus
doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%,
p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).
Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que
15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque
(3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une
association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes
les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001), la survie sans
progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois,
p = 0,01)
Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui
observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).
Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en
monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de
449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en
perfusion d'une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont
été administrés toutes les trois semaines.
Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global : 32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a
prolongé le temps médian jusqu'à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane
(15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),
Plus d'effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie
(55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE en association à la doxorubicine
Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer
métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras
AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les
deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.
Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans
le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,442,1) dans le bras AT versus
31,9 semaines (IC 95%: 27,436,0) dans le bras AC.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras
AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95% : 52,865,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC95%: 39,853,2)
dans le bras AC.
Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une
neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection
(8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur
(2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le
bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque
37
versus 6,1%), baisse absolue de FEVG 30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés
chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC
(1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).
Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable
pendant le traitement et la période de suivi.
TAXOTERE en association avec le trastuzumab
Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer
du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour
leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du
docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie
adjuvante à base d'anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes
qu'elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude
pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été
l'immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c'est la Fluorescence in-situ Hybridation
(FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes
incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau
suivant :
Paramètres
docétaxel plus trastuzumab1
docétaxel
n = 92
n = 94
Taux de réponse
61%
34%
(IC 95%)
(50-71)
(25-45)
Durée médiane de la réponse
(mois)
11,4
5,1
(IC 95%)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Temps médian jusqu'à
10.6
5.7
progression (mois)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
(IC 95%)
Durée médiane de survie
30,52
22,12
(mois)
(26,8-na)
(17,6-28,9)
(IC 95%)
'na' indique qu'il n'a pas pu être estimé ou qu'il n'a pas encore été atteint.
1 Analyse de toute la population (en intention de traiter)
2 Médiane de survie estimée
TAXOTERE en association avec la capécitabine
Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de
docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cette étude,
255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de
1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines,
suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le
docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était
supérieure dans le bras avec l'association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était
de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la
population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association) vs 29,7%
(docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans l'association
docétaxel/capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours
(association) vs 128 jours (docétaxel seul).
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
38
Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à
progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs
pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an
était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs
traitements palliatifs (16%).
L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01),
d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez
les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs
traitements palliatifs.
Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses
était de 26,1 semaines.
TAXOTERE en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie
antérieure
Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites
cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou
plus, et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le
bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d'une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à
75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion
d'une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes toutes les
3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1, J 8, J 15 et
J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines.
Les données de survie, de temps médian jusqu'à progression et de taux de réponse sont présentées,
pour deux bras de l'étude, dans le tableau ci-dessous :
TCis
VCis
Analyse statistique
n = 408
n = 404
Survie globale
(objectif primaire) :
Survie médiane (mois)
11,3
10,1
Risque relatif : 1,122
[IC97,2% : 0,937 ; 1,342]*
Taux de Survie à 1 an (%)
46
41
Différence entre les traitements : 5,4%
[IC95% : -1,1 ; 12,0]
Taux de Survie à 2 ans (%)
21
14
Différence entre les traitements : 6,2%
[IC95% : 0,2 ; 12,3]
Temps médian jusqu'à progression
22,0
23,0
Risque relatif : 1,032
(semaines)
[IC95% : 0,876 ; 1,216]
Taux de réponse global (%)
31,6
24,5
Différence entre les traitements : 7,1%
[IC95% : 0,7 ; 13,5]
*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la
maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.
Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie
évalué par l'EuroQoL-5D, l'échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements
de l'indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs
primaires.
L'association docétaxel-Carboplatine n'a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme
d'efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.
Cancer de la prostate
39
La tolérance et l'efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les
patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lors
d'une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de 1006 patients avec un
score de Karnofsky 60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :
·
Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
·
Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d'une semaine de
repos pendant 5 cycles.
·
Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à
raison de 5 mg deux fois par jour.
Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du
docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la
mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'a pas
été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d'efficacité pour les bras
TAXOTERE comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Critères
docétaxel toutes les 3 docétaxel toutes les Mitoxantrone toutes
semaines
semaines
les trois semaines
Nombre de patients
335
334
337
Survie médiane (mois)
18,9
17,4
16,5
IC 95%
(17,0 21,2)
(15,7 19,0)
(14,4 18,6)
Risque relatif
0,761
0,912
--
IC 95%
(0,619 0,936)
(0,747 1, 113)
--
Valeur du p
*
0,0094
0,3624
--
Nombre de patients
291
282
300
Taux de réponse du PSA** (%)
45,4
47,9
31,7
IC 95%
(39,5 51,3)
(41,9 53,9)
(26,4 37,3)
Valeur du p*
0,0005
< 0,0001
--
Nombre de patients
153
154
157
Taux de réponse à la douleur
34,6
31,2
21,7
(%)
(27,1 42,7)
(24,0 39,1)
(15,5 28,9)
IC 95%
0,0107
0,0798
--
Valeur du p*
Nombre de patients
141
134
137
Taux de réponse tumoral (%)
12,1
8,2
6,6
IC 95%
(7,2 18,6)
(4,2 14,2)
(3,0 12,1)
Valeur du p*
0,1112
0,5853
--
test log rank stratifié
*Seuil de signification statistique = 0,0175
**PSA: antigène spécifique de la prostate
Etant donné que l'administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance
sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients
puissent bénéficier de ce schéma.
En termes de qualité de vie, il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de
traitement.
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
Etude STAMPEDE
L'efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitement standard (ADT) chez les patients
avec un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique
hormono-sensible ont été évaluées lors d'une étude randomisée, multicentrique, multi-bras, multi-
40
masculins ont été randomisés dans les bras de traitements suivants :
· Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles
· Traitement standard seul
Le docetaxel était administré en association à la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de
5 mg deux fois par jour.
Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été
randomisés dans le bras docétaxel en association au traitement standard et 724 ont reçu le traitement
standard.
Chez ces patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était
significativement plus longue dans le groupe traité avec docétaxel que dans le groupe recevant le
traitement standard avec une survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel au
traitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62-0.92, p=0.005).
Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique dans le bras
docétaxel versus bras standard sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, et du traitement standard
chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)
Critère d'évaluation
Docétaxel + traitement
Traitement standard seul
standard
Nombre de patients atteints d'un
362
724
cancer de la prostate métastatique
Survie globale médiane (mois)
62
43
IC à 95%
51-73
40-48
Hazard ratio ajusté
0.76
IC à 95%
(0.62-0.92)
pa
0.005
Médiane de Survie
sans
progression b
(mois)
20.4
12
IC à 95%
16.8-25.2
9.6-12
Hazard ratio ajusté
0.66
IC à 95%
(0.57-0.76)
pa
< 0.001
a p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous les facteurs de stratification (à
l'exception du centre et du traitement hormonal prévu) et stratifié par phase de l'essai.
b Survie sans progression: temps entre la randomisation et la caractérisation biochimique d'une
progression (définie par une augmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24
semaines et au dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ;
progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décès lié au
cancer de la prostate.
Etude CHAARTED
L'efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d'un traitement antiandrogénique (ADT)
ont été évaluées chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
dans une étude de phase III multicentrique (CHAARTED).Au total, 790 patients masculins ont été
41
· ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles
· ADT seul
La survie médiane globale était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que
dans le groupe traité par ADT seul, avec une médiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en
ajoutant docetaxel à l'ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) = 0.47-0.80,
p=0.0003).
Les résultats d'efficaité du bras docétaxel versus bras contrôle sont résumés dans le tableau suivant :
Efficacité du docétaxel et de l'ADT dans le traitement de patients atteints d'un cancer de la prostate
métastatique hormone-sensible (CHAARTED)
Critère d'évaluation
Docétaxel +ADT
ADT seul
Nombre de patients
397
393
Médiane de survie globale tous patients
(mois)
57.6
44.0
IC à 95%
49.1-72.8
34.4-49.1
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95% CI
(0.47-0.80)
--
pa
0.0003
--
Médiane de survie sans progression
(mois)
19.8
11.6
IC à 95%
16.7-22.8
10.8-14.3
Hazard ratio adjusté
0.60
--
IC à 95%
0.51-0.72
--
p*
P<0.0001
--
Réponse du PSA** à 6 mois N(%)
127 (32.0)
77 (19.6)
pa*
<0.0001
--
Réponse du PSA** à 12 months N(%)a*
110 (27.7)
66 (16.8)
<0.0001
--
Délai médian d'apparition de la resistance à la
castration du cancer b
(mois)
20.2
11.7
IC à 95%
(17.2-23.6)
(10.8-14.7)
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95%
(0.51-0.72)
--
pa*
<0.0001
--
Délian median de progression clinique c
(mois)
33.0
19.8
IC à 95%
(27.3-41.2)
(17.9-22.8)
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95%
(0.50-0.75)
--
pa*
<0.0001
--
42
Docétaxel +ADT
ADT seul
a Variable du délai d'apparition des évènements: test log-rank stratifié.
Variable du taux de réponse : test exact de Fisher
* p à valeur descriptive
** Réponse du PSA: Réponse de l'antigène spécifique de la prostate : PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2
dosage distants d'au moins 4 semaines
b Délai d'apparition de la résistance à la castration du cancer de la prostate = temps depuis la
randomisation jusqu'à la progression du PSA ou progression clinique (c'est-à-dire croissance
symptomatique de métastases osseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de
l'investigateur) quel que soit celui survenant en premier.
c Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu'à la progression clinique (c'est-à-
dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progressIon selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le
jugement de l'investigateur)
Adénocarcinome gastrique
L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l'efficacité du
docétaxel
dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome
de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie
métastatique.
Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :
-
docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;
-
cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.
La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.
Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF
comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.
Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression. La réduction du risque de
progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu'à progression significativement plus long
(p = 0,0004) en faveur du bras TCF.
La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF
avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le
tableau suivant :
Efficacité du docétaxel
dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique
43
TCF
CF
n = 221
n = 224
Temps médian jusqu'à progression (mois)
5,6
3,7
(95% IC)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risque relatif
1,473
(95% IC)
(1,189-1,825)
* valeur de p
0,0004
Survie médiane (mois)
9,2
8,6
(95% IC)
(8,38-10,58) (7,16-9,46)
Estimation à 2 ans (%)
18,4
8,8
Risque relatif
1,293
(95% IC)
(1,041-1,606)
*valeur de p
0,0201
Taux de réponse global (RC+RP) (%)
36,7
25,4
valeur de p
0,0106
Taux de progression de la maladie
16,7
25,9
* test log rank stratifié
Des analyses en sous groupe en fonction de l'âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du
bras TCF par rapport au bras CF.
Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la
différence en faveur du bras TCF n'est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du
bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.
Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d'une amélioration pour le bras
TCF.
Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5% de l'état de santé global déterminé par le
questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à
l'aggravation définitive de l'indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans
le bras TCF par rapport bras CF.
Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures
·
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de
phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant
un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients du bras
docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3
semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure ( 25% de réduction de
la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n'a
pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une
radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans
les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100
mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma
était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins
mineure ( 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2
cycles.
Les patients dont la tumeur n'a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et
7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux
recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est
réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une
dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un
minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour
la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.
44
Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par
voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent.
La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue
dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois
respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.
La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport
au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de
mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité du docétaxel dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures.
(Analyse en intention de traiter)
Critère d'évaluation
docétaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n = 177
n = 181
Médiane de survie sans
11,4
8,3
progression (mois)
(95% IC)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Risque relatif ajusté
0,70
(95% IC)
(0,55-0,89)
*valeur de p
0,0042
Médiane de survie (mois)
18,6
14,5
(95% IC)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,56-0,93)
** valeur de p
0,0128
Réponse objective à la
67,8
53,6
chimiothérapie (%)
(95% IC)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
*** valeur de p
0,006
Réponse objective au traitement
72,3
58,6
[chimiothérapie +/-
radiothérapie](%)
(95% IC)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***valeur de p
0,006
Durée médiane de réponse au
n = 128
n = 106
traitement [chimiothérapie +/-
15,7
11,7
radiothérapie (mois)
(95% IC)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,52-0,99)
**valeur de p
0,0457
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU
* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de
la tumeur primitive et le stade clinique T et N)
** Test Logrank
*** Test du Chi²
Paramètres de qualité de vie
Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de
santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l'EORTC QLQ C30)
Paramètres de bénéfices cliniques
Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation de l'état physique PSS HN, spécifique
45
manger en public et à s'alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par
rapport au bras PF.
Le temps médian avant détérioration de l'état général (échelle OMS) était significativement plus long
dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d'intensité de la douleur était amélioré dans les deux
bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au
cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501
patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La population de l'étude
incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible
probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d'organe. L'évaluation
de l'efficacité et de la tolérance s'est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d'une
préservation d'organe n'a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du
docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré
en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000
mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3
semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie
devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les
patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 à J1 en perfusion intraveineuse de
30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse
continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les
patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie
(CRT) conformément au protocole (PF/CRT).
Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l'issue de la
chimiothérapie d'induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après
le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine
(AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heure pour un
maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'un équipement à mégavoltage utilisant
un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une
dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à
tout moment à l'issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une
prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était
significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que
dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de
30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à
95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),
critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès
et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La
significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
46
localement avancé des VADS
(Analyse en intention de traiter)
Critère d'évaluation
Docétaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
N = 255
N = 246
Survie globale médiane (mois)
70,6
30,1
(95% IC)
(49,0-NA)
(20,9-51,5)
Risque relatif
0,70
(95% IC)
(0,54-0,90)
*valeur de p
0,0058
Médiane de survie sans
35,5
13,1
progression (mois)
(19,3-NA)
(10,6-20,2)
(95% IC)
Risque relatif
0,71
(95% IC)
(0,56-0,90)
** valeur de p
0,004
Réponse objective à la
71,8
64,2
chimiothérapie (RC + RP) (%)
(65,8-77,2)
(57,9-70,2)
(95% IC)
*** valeur de p
0,070
Réponse objective au traitement
76,5
71,5
(RC + RP) [chimiothérapie +/-
(70,8-81,5)
(65,5-77,1)
chimioradiothérapie](%)
(95% IC)
***valeur de p
0,209
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile
* test du log-rank non ajusté
** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples
*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples
NA Non atteint
Population pédiatrique
L'Agence du Médicament Européenne a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études
avec TAXOTERE dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le
cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des
voies aéro-digestives supérieures, n'incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins
différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l'utilisation dans les populations
pédiatriques).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après
administration d'une dose de 20 à 115 mg/m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est
indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn,
36 mn et 11,1 heures pour les phases , ß et , respectivement. La phase tardive est due en partie à une
sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.
Distribution
Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la
concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de
47
étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance
totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines
plasmatiques.
Elimination
Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le
docétaxel a été éliminé en sept jours dans l'urine et les fèces, après un processus de métabolisme
oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L'excrétion urinaire et fécale
correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la
radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de
métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles
quantités de produit inchangé.
Populations particulières
Age et sexe
Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres
pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des
essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge
ni du sexe.
Insuffisance hépatique
Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT ( 1,5
fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines ( 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale
moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).
Rétention hydrique
La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à
modérée et il n'y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
Chimiothérapie associée
Doxorubicine
Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau
plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration.
Capecitabine
Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et
réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel
(Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5' DFUR, un métabolite significatif
de la capecitabine.
Cisplatine
La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le
profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à
celui observé avec le cisplatine seul.
48
L'association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des
tumeurs solides n'a pas montré d'influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.
Prednisone et dexamethasone
L'effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication
standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.
Prednisone
Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.
Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in
vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test
d'Ames ni l'essai de mutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène du
produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique du docétaxel.
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et
suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l'homme.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Flacon de solution à diluer :
Polysorbate 80
Acide citrique
Flacon de solvant :
Éthanol à 95%
Eau pour préparations injectables.
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
·
2 ans
·
Solution de prémélange : la solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être
utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité physico-chimique de cette
solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant
pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.
·
Solution à perfuser : la solution à perfuser doit être administrée dans les 4 heures à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C).
6.4 Précautions particulières de conservation
49
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Chaque barquette thermoformée contient :
·
un flacon unidose de solution à diluer et,
·
un flacon unidose de solvant.
Flacon de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer pour perfusion:
Flacon en verre (type I) incolore de 7 ml avec un bouchon recouvert d'une capsule verte.
Ce flacon contient 0,5 ml d'une solution de docétaxel à la concentration de 40 mg/ml dans du
polysorbate 80 (volume de remplissage: 24,4 mg/0,61 ml). Ce volume de remplissage a été établi
pendant le développement de TAXOTERE pour compenser les pertes liquidiennes pendant la
préparation du prémélange dues à la formation de mousse, à l'adhésion sur la paroi du flacon et au
"volume mort". Ce surremplissage permet d'assurer qu'après dilution avec la totalité du flacon de
solvant accompagnant le flacon de TAXOTERE que le volume minimal extractible de prémélange de
2 ml contient 10 mg/ml de docétaxel, ce qui correspond à la quantité indiquée de 20 mg/0,5 ml par
flacon.
Flacon de solvant :
Flacon en verre (type I) incolore de 7 ml avec un bouchon recouvert d'une capsule transparente.
Le flacon de solvant contient 1,5 ml d'une solution à 13% m/m d'une solution d'éthanol à 95% dans de
l'eau pour préparations injectables (volume de remplissage: 1,98 ml). L'ajout de la totalité du contenu
du flacon du solvant au flacon du TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer pour perfusion assure
au prémélange une concentration de 10 mg/ml en docétaxel.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
TAXOTERE
est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L'emploi de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il
convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact
d'une muqueuse avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de
laver immédiatement la région souillée, à grande eau.
Préparation pour l'administration intraveineuse
a)
Préparation du prémélange de TAXOTERE (10 mg de docétaxel/ml)
Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le nombre requis de boîtes de TAXOTERE à
température ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.
Extraire de façon aseptique, à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille, la totalité du contenu du
flacon de solvant pour TAXOTERE en retournant en partie le flacon.
Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de TAXOTERE
correspondant.
50
45 secondes. Ne pas agiter.
Laisser reposer le flacon de solution de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante (ne
dépassant pas 25°C) et vérifier ensuite que la solution est claire et limpide. (La formation de mousse
est normale même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80 dans la composition du
médicament).
La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après
reconstitution ; cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de prémélange conservée
entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une
période de 8 heures.
b)
Préparation de la solution à perfuser
Plus d'un flacon de prémélange peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En
tenant compte de la posologie requise pour le patient exprimée en mg, extraire de façon aseptique, le
volume correspondant de solution de prémélange contenant 10 mg/ml de docétaxel du nombre
approprié de flacons de solution de prémélange à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille.
Par exemple une posologie de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de solution de prémélange.
Injecter la quantité de volume de la solution de prémélange dans une poche ou un flacon pour
perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5% soit une solution de chlorure de sodium
à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion.
Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de
vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
La solution pour perfusion de TAXOTERE doit être utilisée dans les 4 heures et doit être administrée
de façon aseptique en perfusion d'une heure à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et dans
des conditions normales de lumière.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la
solution à perfuser de TAXOTERE
doivent être contrôlées visuellement avant toute utilisation et les
solutions contenant un précipité doivent être éliminées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
8.
NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/001
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 novembre 1995
Date du dernier renouvellement : 27 novembre 2005
51
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
52
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon unidose de TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer contient du docétaxel (en tant
que trihydrate) correspondant à 80 mg de docétaxel (anhydre). La solution visqueuse contient
40 mg/ml de docétaxel (anhydre).
Excipient à effet notoire:
Chaque flacon unidose de solvant contient 13% (m/m) d'éthanol à 95% v/v dans de l'eau pour
préparations injectables (932 mg d'éthanol à 95% v/v).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion.
La solution à diluer se présente sous forme d'une solution visqueuse, limpide, jaune à jaune marron.
Le solvant est une solution incolore.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein
TAXOTERE en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement
adjuvant du :
· cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire
· cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire
Pour des patients opérables ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant
devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement
établis pour le traitement initial du cancer du sein précoce (voir rubrique 5.1).
TAXOTERE en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique
antérieure dans cette affection.
TAXOTERE est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une
anthracycline ou un agent alkylant.
TAXOTERE en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein
métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
TAXOTERE en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une
anthracycline.
53
TAXOTERE est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.
TAXOTERE en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de
chimiothérapie antérieure dans cette indication.
Cancer de la prostate
TAXOTERE en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du
cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
TAXOTERE en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avec ou sans prednisone ou
prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Cancer gastrique
TAXOTERE, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de
l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction oesogastrique,
chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Cancer des voies aéro-digestives supérieures
TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement
d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.
4.2 Posologie et mode d'administration
L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation
des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).
Posologie
:
Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives
supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel
que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours
en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf. paragraphe 4.4).
Dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, compte tenu de l'utilisation
concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone
recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel
(cf.paragraphe 4.4). Dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible, indépendemment de
l'utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone
recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf.
paragraphe 4.4).
Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.
Docétaxel est administré en une perfusion d'une heure, toutes les trois semaines.
Cancer du sein :
54
posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 administrée 1 heure après 50 mg/m2 de
doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma
TAC) (cf. Ajustement posologique).
Pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la
posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m2.. En première ligne, le
docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).
En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 toutes les
3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l'étude pivotale, la première
perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les
cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du
trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode
d'administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les
trois semaines, associé à 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui
suivent un repas) pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. Pour le
calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des
caractéristiques du produit de la capécitabine.
Cancer du poumon non à petites cellules :
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n'ayant reçu aucune
chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi
immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d'une chimiothérapie à
base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.
Cancer de la prostate :
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castrationLa posologie recommandée du docétaxel
est de 75 mg/m2. La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg
deux fois par jour (cf. paragraphe 5.1).
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La
prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.
Cancer gastrique :
La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1 à
3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de
cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5-fluorouracile à la posologie de 75 mg/m²/jour.
Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-émétiques et une
hydratation adéquate préalable à l'administration de cisplatine devront être réalisées. Une prophylaxie
par G-CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. (Voir aussi les
ajustements de doses pendant le traitement)
Cancer des voies aéro-digestives supérieures :
Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate
(avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour
diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323
et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
55
des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m²
en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à
J1, suivi de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours.
Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les
patients doivent être traités par radiothérapie.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement
avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible
probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d'organe), la posologie recommandée de
docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la
posologie de 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000
mg/m2/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à
raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par
chimioradiothérapie.
Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des
caractéristiques du produit correspondant.
Ajustement posologique :
Généralités
Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3.
Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un
nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm3 pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées
sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de
100 mg/m2 à 75 mg/m2 et/ou de 75 à 60 mg/m2. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement
doit être interrompu.
Traitement adjuvant du cancer du sein
Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée, chez les patientes qui reçoivent docétaxel,
doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les
patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une
réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m2
pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée
à 60 mg/m2.
En association avec le cisplatine:
Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine,
pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm3, ou
présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel
doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l'ajustement posologique du cisplatine, se
reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
En association avec la capécitabine:
·
Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du
produit.
·
Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste
jusqu'à l'administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu'au
retour au Grade 0 1, puis continuer à 100% des posologies initiales
56
Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1ère apparition
de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement
jusqu'au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel.
·
Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par
docétaxel.
Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile :
Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient
malgré l'utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Si d'autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être
réduite de 60 à 45 mg/m².
En cas de thrombopénie de grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires
neutrophiles est >1500/mm3 et le nombre de plaquettes est >100 000/mm3. Si ces toxicités
hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (cf. paragraphe 4.4).
En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxelen association
avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :
Toxicité grade
Ajustements posologiques
Diarrhée grade 3 1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Diarrhée grade 4 1er épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.
2ème épisode : arrêt du traitement.
Stomatites/mucites 1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
grade 3
2ème épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
3ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Stomatites/mucites 1er épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 4
2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des
caractéristiques des produits.
Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d'induction avec docétaxel pour
un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée,
neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6ème au 15ème jour) était
recommandée pour les cycles suivants.
Populations à risque :
Patients avec insuffisance hépatique: D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à
100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines
supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m2 (cf. paragraphes 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une
bilirubinémie >LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des
phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine
>1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
57
Populations pédiatriques
La tolérance et l'efficacité de TAXOTERE dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de
plus d'un mois et de moins de 18 ans n'est pas encore établi.
L'utilisation de TAXOTERE dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du
poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-
digestives supérieures, n'incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n'est
pas pertinent.
Sujets âgés : Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière
n'est à prendre chez le sujet âgé.
En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de
capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du
produit de capécitabine).
Méthode d'administration
Pour les instructions sur la préparation et l'administration du produit, voir le paragraphe 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est
< 1500/mm3.
En l'absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant
une insuffisance hépatique sévère (cf. paragraphes 4.2 et 4.4).
Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral,
tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant
3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire
l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d'hypersensibilité. Pour le
cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et
1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.2).
Hématologie
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé
en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients
prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients
traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de
neutrophiles n'est pas remonté 1500/mm3 (cf. paragraphe 4.2).
En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est
recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques
appropriées (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole
TCF), l'administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies
fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir
58
(neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).
Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l'objet d'une surveillance attentive
(cf. paragraphes 4.2 et 4.8).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC),
la neutropénie fébrile et/ou l'infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les
patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait
être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein
pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée
ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir
rubrique 4.2 et 4.8).
Réactions gastro-intestinales
Une précaution est recommandée pour les patients présentant une neutropénie, particulièrement à
risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu
durant le premier ou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites peuvent se
développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premier jour de la survenue. Les patients doivent
être étroitement surveillés en raison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale
grave (cf. paragraphes 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d'hypersensibilité,
particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent
survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le
matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l'hypotension et le bronchospasme. Les
manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne
justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension
sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et
l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients
ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé
une réaction d'hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction
d'hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d'hypersensibilité plus sévères. Ces patients
doivent être surveillés étroitement lors de l'initiation d'un traitement par le docétaxel.
Réactions cutanées
Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds),
accompagnés d'oedème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que
des éruptions suivies de desquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive du
traitement par le docétaxel ont été rapportés (cf. paragraphe 4.2).
Des effets indésirables cutanés sévères tels qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes
de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs
de ces réactions apparaissent, l'interruption du docétaxel doit être considérée.
Rétention liquidienne
Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu'épanchement pleural, épanchement
cardiaque et ascite devront être particulièrement surveillés.
59
Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d'atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d'insuffisance respiratoire, parfois
d'évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des
patients traités de manière concomitante par radiothérapie.
En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place
une surveillance étroite, d'effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est
recommandé d'interrompre le traitement par docétaxel jusqu'à l'établissement d'un diagnostic. Le
recours précose aux soins de support peut contribuer à l'amélioration de l'état du patient. Le bénéfice
de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.
Patients avec insuffisance hépatique
Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapie et présentant des taux de
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de
phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables
sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent
être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En
conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction
hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en
début de traitement et avant chaque cure (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la
LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut
être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines>2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine
>1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Patients avec insuffisance rénale
Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère traités par
docétaxel.
Système nerveux
L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf. paragraphe
4.2).
Toxicité cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec
du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou
épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (cf. paragraphe 4.8).
Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel en association avec le
trastuzumab, elles doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction
cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre d'identifier
les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le
résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.
60
fatale) ont été rapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements
tels que la doxorubicine, le 5 fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section 4.8).
Une évaluation cardiaque préalable à la mise en oeuvre du traitement par docétaxel est recommandée.
Affections oculaires
Des cas d'oedème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.
Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et
complet. En cas de diagnostic d'OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement
approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
Cancers secondaires
Des cancers secondaires ont été rapportés lors de l'association de docétaxel avec des traitements
anticancéreux connus pour être associés à des cancers secondaires.
Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome
non hodgkinien) pourraient survenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant le
docétaxel.
Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires (voir rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le second cycle
(voir rubrique 4.8). Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une
fonction rénale altérée, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent être
étroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitement des taux d'acide urique
élevés sont recommandés avant l'initiation du traitement.
Divers
Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de
traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique
4.6).
L'administration concomitante du docétaxel et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières pour l'utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein
Neutropénie compliquée
Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une
neutropénie fébrile ou une infection), l'utilisation de G- CSF et une réduction de dose devraient être
envisagées (cf. paragraphe 4.2).
Effets gastro-intestinaux
Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans
neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et
doivent être évalués et traités rapidement.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive
pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un
61
plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis
Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n'était pas
statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport
bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'a pas été
complètement démontré par l'analyse finale (cf. paragraphe 5.1.)
Personnes âgées
Précautions pour l'utilisation en traitement adjuvant dans le cancer du sein
Il existe des données limitées disponibles sur l'utilisation du docétaxel en association avec la
doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.
Précautions pour l'ultilisation dans le cancer de la prostate métastatique resistant à la castration
Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327) sur les 333 patients traités avec docétaxel
toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de
75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d'incidence
d'altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d'au moins 10% chez les patients
âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.
Les taux d'incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et oedème périphérique attribués au
médicament étaient supérieurs d'au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés
chez les sujets de moins de 65 ans.
Précautions pour l'utilisation dans le cancer de la prostate métastatique hormone-sensible
Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE), sur les 545
patients traités par docétaxel toutes les 3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient
âgés de 75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactions d'hypersensibilité, de
neutropénie, d'anémie, de rétention hydrique, de dyspnée, et de modifications des ongles chez les
patients 65 ans que chez les patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquence
n'a atteint 10% de différence par rapport au bras contrôle. Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les
cas de neutropénie, d'anémie, de diarrhée, de dyspnée ou d'infection des voies aériennes supérieures
ont été rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).
Précautions pour l'utilisation dans l'adénocarcinome gastrique
Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient
âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables
graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L'incidence des effets
indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d'au
moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus
jeunes.
Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l'objet d'une surveillance attentive.
Excipients
Ce médicament contient 13% (m/m) d'éthanol à 95% v/v (alcool), c.-à-d. jusqu'à 932 mg d'éthanol à
95% v/v par flacon de solvant, équivalent à 23 ml de bière ou 9,5 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d'alcoolisme.
A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à
haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.
62
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration
concomitante de composés qui induisent, inhibent, ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de
manière compétitive) le cytochrome P450 3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et
l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de
ces composés du fait de la possibilité d'interactions significatives.
En cas d'association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d'effets indésirables liés au docétaxel
peut s'accroître, conséquence d'une réduction du métabolisme. Si l'utilisation concomitante d'un
inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,
néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée,
une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être
appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-
administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une
diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients
atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la
prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la
prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles
in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées
formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme
l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le
sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d'une étude non contrôlée ont suggéré
une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine
est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en
monothérapie.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur l'utilisation de docétaxel chez la femme enceinte n'est disponible. Le
docétaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le
rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages foetaux
quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré
au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.
Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomber enceinte et informer
immédiatement le médecin si cela arrivait.
Allaitement
Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas
connu. Par conséquent, étant donné le risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson,
l'allaitement devra être interrompu pendant la durée du traitement par le docétaxel.
63
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Fertilité
Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité
masculine (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement
et jusqu'à 6 mois après, et de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La
quantité d'alcool contenue dans ce médicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la
capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients
doivent être avertis de l'impact potentiel de la quantité d'alcool et des effets secondaires du
médicament sur l'aptitude à conduire ou utiliser des machines, et doivent être conseillés de ne pas
conduire ou utiliser des machines s'ils ressentent ces effets secondaires durant le traitement.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications
Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à
l'administration de TAXOTERE ont été rapportées chez :
·
1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en
monothérapie.
·
258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.
·
406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.
·
92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.
·
255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.
·
332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la
prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont
présentés).
·
1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant
reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par
docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables
cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association à la prednisone ou la
prednisolone et un ADT.
Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ;
grade 3 4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont
définies comme : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1000 à <1/100) ;
rare (1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
64
monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi
que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm3) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées,
vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.
La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l'association avec d'autres
cytotoxiques.
Pour l'association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés
dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40%
vs.31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l'association avec le
trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.
Pour l'association avec la capecitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (5%)
dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d'un
traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).
Pour l'association à l'ADT et à la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets
indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence d'au
moins 2% supérieure dans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sont
présentés et gradés selon l'échelle CTCAE.
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel:
Affections du système immunitaire :
Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début
d'une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus
fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de
constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions
intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème
généralisé (cf. paragraphe 4.4).
Affections du système nerveux :
L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf. paragraphes
4.2 et 4.4).
Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou
des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement
caractérisées par une faiblesse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme
légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées
principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais
également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces
éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des
symptômes sévères tels que des éruptions suivies d'une desquamation, conduisant rarement à
l'interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment
rapportés (cf. paragraphes 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou
une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une
hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une
65
La rétention hydrique peut se traduire par un oedème périphérique et, moins fréquemment, un
épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L'oedème
périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une
prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (cf.
paragraphe 4.4).
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en monothérapie
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infections (G3/4: 5,7%; Infection associée à une
infestations
incluant septicémie et
neutropénie de grade 4
pneumonie, d'évolution (G3/4: 4,6%)
fatale dans 1,7% des
cas)
Affections
Neutropénie (G4:
Thrombopénie (G4:
hématologiques et du
76,4%);
0,2%)
système lymphatique
Anémie (G3/4: 8,9%);
Neutropénie fébrile
Affections du système Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
5,3%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
nerveux
périphérique
(G3: 4,1%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
4%) ;
Dysgueusie (sévère :
0,07%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,7%) Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Hypotension;
Hypertension;
Hémorragie
Affections respiratoires, Dyspnée (sévère: 2,7%)
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Stomatite (G3/4: 5,3%); Constipation (sévère :
OEsophagite (sévère:
intestinales
Diarrhée (G3/4: 4%);
0,2%); Douleur
0,4%)
Nausées (G3/4: 4%);
abdominale (sévère :
Vomissements (G3/4:
1%);
3%)
Hémorragies gastro-
intestinales (sévère :
0,3%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Réactions cutanées
(G3/4: 5,9%);
Altération des ongles
(sévère : 2,6%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 1,4%) Arthralgie
squelettiques et
66
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
systémiques
Troubles généraux et
Rétention hydrique
Réaction au site
anomalies au site
(sévère: 6,5%) ;
d'injection;
d'administration
Asthénie (sévère:
Douleur thoracique
11,2%);
d'origine non cardiaque
Douleurs
(sévère: 0,4%)
Investigations
Elévation de la
bilirubine (G3/4 <5%);
Elévation des
phosphatases alcalines
(G3/4 <4%);
Elévation des ASAT
(G3/4 <3%);
Elévation des ALAT
(G3/4 <2%)
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
monothérapie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.
Affections du système nerveux :
Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations
neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces
effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73% des réactions cutanées ont été
réversibles dans les 21 jours.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était supérieure à
1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).
L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane :
818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas
reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez
certains patients pendant les premiers cycles de traitement.
67
75 mg/m² en monothérapie
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infections (G3/4: 5%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G4: 54,2%);
Neutropénie fébrile
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10,8%);
Thrombopénie (G4: 1,7%)
Affections du système
Hypersensibilité (jamais sévère)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 0,8%)
périphérique (G3/4: 2,5%)
Affections cardiaques
Arythmie (jamais sévère);
Affections vasculaires
Hypotension
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 3,3%);
Constipation
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomissements (G3/4: 0,8%);
Diarrhée (G3/4: 1,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
Altération des ongles (sévère:
sous-cutané
Réactions cutanées (G3/4: 0,8%) 0,8%)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies Asthénie (sévère: 12,4%);
au site d'administration
Rétention hydrique (sévère:
0,8%);
Douleurs
Investigations
Elévation de la bilirubine
(G3/4 <2%)
68
la doxorubicine
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 7,8%)
infestations
Affections
Neutropénie (G4:
hématologiques et du
91,7%); Anémie (G3/4:
système lymphatique
9,4%);
Neutropénie fébrile;
Thrombopénie (G4:
0,8%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
1,2%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
nerveux
périphérique (G3: 0,4%) périphérique (G3/4:
0,4%)
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque;
Arythmie (jamais
sévère)
Affections vasculaires
Hypotension
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5%);
intestinales
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrhée (G3/4: 6,2%);
Vomissements (G3/4:
5%); Constipation
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère 0,4%);
Réactions cutanées
(jamais sévères)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
Réactions au site
anomalies au site
8,1%);
d'injection
d'administration
Rétention hydrique
(sévère : 1.2%);
Douleurs
Investigations
Augmentation de la
Augmentation des
bilirubine
ASAT (G3/4 <1%);
(G3/4 <2,5%);
Augmentation des
Augmentation des
ALAT (G3/4 <1%)
phosphatases alcalines
(G3/4 <2,5%)
69
75 mg/m² en association avec le cisplatine
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 5,7%)
infestations
Affections
Neutropénie (G4:
Neutropénie fébrile
hématologiques et du
51,5%); Anémie (G3/4:
système lymphatique
6,9%);
Thrombopénie
(G4:0,5%)
Affections du système Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
2,5%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
nerveux
périphérique (G3:
3,7%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
2%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,7%) Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Hypotension (G3/4:
0,7%)
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 9,6%); Constipation
intestinales
Vomissements (G3/4:
7,6%); Diarrhée (G3/4:
6,4%); Stomatite (G3/4:
2%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère : 0,7%);
Réactions cutanées
(G3/4: 0,2%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 0,5%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
Réactions au site
anomalies au site
9,9%);
d'injection;
d'administration
Rétention hydrique
Douleurs
(sévère : 0,7%);
Fièvre (G3/4: 1,2%)
Investigations
Augmentation de la
Augmentation des
bilirubine (G3/4: 2,1%); ASAT (G3/4 : 0,5%);
Augmentation des
Augmentation des
ALAT (G3/4 : 1,3%)
phosphatases alcalines
(G3/4 : 0,3%)
70
avec le trastuzumab
Base de données MeDRA
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d'organe
Affections hématologiques et Neutropénie (G3/4: 32%);
du système lymphatique
Neutropénie fébrile (incluant la
neutropénie associée à de la fièvre
et à l'utilisation d'antibiotiques)
ou neutropénie avec sepsis;
Troubles du métabolisme et Anorexie
de la nutrition
Affections psychiatriques
Insomnie
Affections du système
Paresthésie; Céphalée;
nerveux
Dysgueusie; Hypoesthésie
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement ;
Conjonctivite
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Lymphoedème
Affections respiratoires,
Epistaxis; Douleurs pharyngo-
thoraciques et médiastinales laryngée; Rhinopharyngite;
Dyspnée;
Toux; Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales Nausées; Diarrhée;
Vomissements; Constipation;
Stomatite; Dyspepsie; Douleurs
abdominales
Affections de la peau et du
Alopécie; Erythème; Rash;
tissu sous-cutané
Altération des ongles
Affections musculo-
Myalgie; Arthralgie; Douleurs des
squelettiques et systémiques extrémités; Douleurs osseuses,
Douleurs dorsales
Troubles généraux et
Asthénie; OEdème périphérique;
Léthargie
anomalies au site
Fièvre; Fatigue; Inflammation des
d'administration
muqueuses; Douleurs; syndrome
pseudo-grippal; Douleur
thoracique; Frissons
Investigations
Augmentation du poids
Investigations
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
association avec le trastuzumab
Affections cardiaques :
Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du
docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patientes ayant reçu du docétaxel seul.
Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une
anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab
et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs. 22%, selon les
critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule
sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une
neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L'incidence des neutropénies fébriles/
71
association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la capécitabine
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Candidoses buccales (G3/4:
<1%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 63%);
Thrombopénie (G3/4: 3%)
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10%)
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 1%);
Déshydratation (G3/4: 2%);
nutrition
Diminution de l'appétit
Affections du système nerveux Dysgueusie (G3/4: <1%);
Vertiges ;
Paresthésie (G3/4: <1%)
Céphalées (G3/4: <1%);
Neuropathie périphérique
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
Affections respiratoires,
Douleurs pharyngo-laryngées
Dyspnée (G3/4: 1%);
thoraciques et médiastinales
(G3/4: 2%)
Toux (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Affections gastro-intestinales
Stomatite (G3/4: 18%);
Douleurs épigastriques;
Diarrhée (G3/4: 14%);
Sécheresse de la bouche
Nausées (G3/4: 6%);
Vomissements(G3/4: 4%);
Constipation (G3/4: 1%);
Douleurs abdominales (G3/4:
2%); Dyspepsie
Affections de la peau et du tissu Syndrome main-pieds (G3/4:
Dermatites;
sous-cutané
24%) ;
Eruption érythémateuse (G3/4:
Alopécie (G3/4: 6%);
<1%); Décoloration des ongles;
Altération des ongles (G3/4: 2%) Onycholyse (G3/4: 1%)
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 2%);
Douleurs des extrémités (G3/4:
squelettiques et systémiques
Arthralgie (G3/4: 1%)
<1%);
Douleurs dorsales (G3/4: 1%);
Troubles généraux et anomalies Asthénie (G3/4: 3%);
Léthargie;
au site d'administration
Fièvre(G3/4: 1%);
Douleurs
Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);
OEdème périphérique (G3/4:
1%);
Investigations
Diminution du poids;
Augmentation de la bilirubine
(G3/4 : 9%)
72
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infection (G3/4: 3,3%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
Thrombopénie; (G3/4: 0,6%);
système lymphatique
Anémie (G3/4: 4.9%)
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 0,6%)
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,2%);
périphérique (G3/4: 0%)
Dysgueusie (G3/4: 0%)
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0,6%)
Affections cardiaques
Diminution de la fraction
d'éjection ventriculaire gauche
(G3/4: 0,3%)
Affections respiratoires,
Epistaxis (G3/4: 0%);
thoraciques et médiastinales
Dyspnée (G3/4: 0,6%);
Toux (G3/4: 0%)
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 2,4%);
Diarrhée (G3/4: 1,2%);
Stomatite/Pharyngite (G3/4:
0,9%);
Vomissements (G3/4: 1,2%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
Eruption avec desquamation
sous-cutané
Altération des ongles (jamais
(G3/4: 0,3%)
sévère)
Affections musculo-
Arthralgie (G3/4: 0,3%);
squelettiques et systémiques
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Troubles généraux et anomalies Fatigue (G3/4: 3,9%);
au site d'administration
Rétention hydrique (sévère :
0,6%)
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou le
cancer de la prostate métastatique hormonosensible pour TAXOTERE 75 mg/m² en association à la
prednisone ou la prednisolone et à un ADT (étude STAMPEDE)
Base de données MeDRA
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d'organe
Affections hématologiques et Neutropénie (G3-4: 12 %)
du système lymphatique
Anémie
Neutroénie fébrile (G3-4: 15%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3-4: 1%)
immunitaire
Affections endocriniennes
Diabète (G3-4: 1%)
Troubles du métabolisme et
Anorexie
de la nutrition
73
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d'organe
Affections psychiatriques
Insomnie (G3: 1%)
Affections du système
Neuropathie sensitive
Vertiges
nerveux
périphérique (G3: 2%)a
Céphalées
Affections oculaires
Vision troule
Affections cardiaques
Hypotension (G3: 0%)
Affections respiratoires,
Dyspnée (G3: 1%)
Pharyngite (G3: 0%)
thoraciques et médiastinales
Toux (G3: 0%)
Infection des voies aériennes
supérieures (G3: 1%)
Affections gastrointestinales
Diarrhée (G3: 3%)
Vomissements (G3: 1%)
Stomatite (G3: 0%)
Constipation (G3: 0%)
Nausées (G3: 1%)
Dyspepsie
Douleur abdominal (G3: 0%)
Flatulences
Affections de la peau et du
Alopécie (G3: 3%)a
Eruption cutanée
tissu sous-cutané
Altération des ongles (G3: 1%)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et
Léthargie (G3-4: 2%)
Fièvre (G3: 1%)
anomalies au site
Syndrôme pseudo-grippal (G3:
Candidose orale
d'administration
0%)
Hypocalcémie (G3: 0%)
Asthénie (G3: 0%)
Hypophosphatémie (G3-4: 1%)
Rétention hydrique
Hypokaliémie (G3: 0%)
a étude GETUG AFU15
74
75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer
du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM
9805) données poolées
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 2,4%);
infestations
Infection
neutropénique.
(G3/4 : 2,6%).
Affections
Anémie (G3/4: 3%);
hématologiques et du
Neutropénie (G3/4:
système lymphatique
59,2%); Thrombopénie
(G3/4: 1,6%);
Neutropénie fébrile
(G3/4 : non déterminé)
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
0,6%)
Troubles du
Anorexie (G3/4: 1,5%)
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Dysgueusie (G3/4:
Neuropathie motrice
Syncope (G3/4: 0%)
nerveux
0,6%);
périphérique
Neurotoxicité (G3/4 :
Neuropathie sensitive
(G3/4: 0%);
0%)
périphérique (G3/4:
Somnolence (G3/4 :
<0,1%)
0%)
Affections oculaires
Conjonctivite (G3/4:
Larmoiement (G3/4:
<0,1%)
<0,1%);
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,2%);
Insuffisance cardiaque
congestive
Affections vasculaires Vasodilatation (G3/4:
Hypotension (G3/4:
Lymphoedème (G3/4:
0.5%)
0%) Phlébite (G3/4:
0%)
0%);
Affections respiratoires,
Toux (G3/4: 0%)
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5,0%); Douleurs abdominales
intestinales
Stomatite (G3/4: 6,0%); (G3/4: 0,4%)
Vomissements (G3/4:
4,2%); Diarrhées (G3/4:
3,4%);
Constipation (G3/4:
0,5%)
Affections de la peau et Alopécie (persistante:
du tissu sous-cutané
<3%);
Toxicité cutanée (G3/4:
0,6%);
Altération des ongles
(G3/4: 0,4%)
75
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
squelettiques et
Arthralgie (G3/4: 0,2%)
systémiques
Affections des organes Aménorrhée
de reproduction et du
(G3/4: non déterminé);
sein
Troubles généraux et
Asthénie (G3/4:
anomalies au site
10,0%);
d'administration
Fièvre (G3/4: non
déterminé);
OEdème périphérique
(G3/4: 0,2%)
Investigations
Prise de poids (G3/4:
0%)
Perte de poids ((G3/4:
0,2%);
Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)
Affections du système nerveux :
Dans l'étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sont apparues pendant la période de
traitement et ont persisté pendant la période de suivi chez 84 patientes (11,3%) dans le bras TAC et
chez 15 patientes (2%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de
suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 10 patientes (1,3%) dans le
bras TAC et chez 2 patientes (0,3%) dans le bras FAC.
Dans l'étude GEICAM9805, des neuropathies sensitives périphériques qui étaient apparues pendant la
période de traitement ont persisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9%) dans le bras
TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, (temps médian de
période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 3
patientes (0,6%) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections cardiaques :
Dans l'étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%)
présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été
diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l'exception
d'une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont
décédées à cause d'une insuffisance cardiaque.
Dans l'étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras
FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la
période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente ne
présentait d'insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC, et 1 patiente dans le bras TAC est
décédée à cause d'une cardiomyopathie dilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez
une 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Dans l'étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après
la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC (92,3%) et chez 645 des 736 patientes
FAC (87,6%).
A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 8 ans), l'alopécie persistait
chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).
76
pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%)
dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la
période de suivi chez 42 patientes (7,9%) dans le bras TAC et chez 30 patientes (5,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l'alopécie
persistait chez 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Dans l'étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744
patientes TAC (27.2%) et 125 des 736 patientes FAC (17,0%). L'aménorrhée persistait à la fin de la
période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans) chez 121 des 744 patientes TAC (16,3%)
et 86 patientes FAC (11,7%).
Dans l'étude GEICAM9805, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi, ont perduré chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes
(1,0%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans
et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3%) dans le bras TAC, et chez 4 patientes (0
,8) dans le bras FAC.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Dans l'étude TAX316, un oedème périphérique survenant pendant la période de traitement et
persistant pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été observé chez 119
patientes TAC sur 744 (16,0%) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1%). A la fin de la période de
suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un oedème périphérique persistait chez 19
patientes TAC (2,6%) et 4 patientes FAC (0,5%).
Dans l'étude TAX316, des lymphoedèmes qui se sont développés pendant la période de traitement et
qui persistaient pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11
des 744 patientes TAC (1,5%) et 1 des 736 patientes FAC (0,1%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphoedème persistait chez 6 patientes TAC
(0,8%) et 1 patiente FAC (0,1%).
Dans l'étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période de traitement et persistant pendant la
période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras
TAC (31,7%) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de suivi de 8 ans), l'asthénie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et 16
patientes FAC (2,2%).
Dans l'étude GEICAM 9805, des oedèmes périphériques qui se sont développés pendant la période de
traitement, ont persisté pendant la période de suivi chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC et chez 2
patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi
de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dans le bras TAC n'avait développé d'oedème périphérique
et un oedème périphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC. Un lymphoedème
étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendant la période de suivi chez 5 patientes
(0,9%) dans le bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,
un lymphoedème avait persisté chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%)
dans le bras FAC.
Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayant persisté pendant la période de
suivi a perduréchez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi, l'asthénie persistait chez 2 patientes (0,4%) dans le bras TAC, et
chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC.
Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique
Après un suivi de 10 ans dans l'étude TAX316, une leucémie aigüe a été rapportée chez 3 des 744
patientes TAC (0,4%) et chez 1des 736 patientes FAC (0,1%). Une patiente TAC (0,1%) et 1 patiente
FAC (0,1%) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant la période de suivi (temps
77
744 (0,3%) et 1 patiente FAC sur 736 (0,1%).
Après un suivi de 10 ans dans l'étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë
dans le bras TAC (0,2%). Aucun cas n'a été rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun
syndrome myélodysplasique n'a été diagnostiqué dans l'un des deux groupes de traitement.
Complications neutropéniques
Le tableau ci-dessous montre que l'incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles
et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par
G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC
Etude GEICAM.
Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans
prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).
Sans prophylaxie
Avec prophylaxie
primaire par G-CSF
primaire par G-CSF
(n=111)
(n=421)
n(%)
n(%)
Neutropénie (Grade 4)
104 (93,7)
135 (32,1)
Neutropénie fébrile
28 (25,2)
23 (5,5)
Infection neutropénique
14 (12,6)
21 (5,0)
Infection neutropénique
2 (1,8)
5 (1,2)
(Grade 3-4)
78
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infection neutropénique;
Infection (G3/4: 11,7%)
Affections hématologiques et du Anémie (G3/4: 20,9%);
système lymphatique
Neutropénie (G3/4: 83,2%);
Thrombopénie (G3/4: 8,8%);
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 11,7%)
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Vertiges (G3/4: 2,3%);
périphérique (G3/4: 8,7%)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,3%)
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0%)
Affections de l'oreille et du
Troubles de l'audition (G3/4:
labyrinthe
0%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 1,0%)
Affections gastro-intestinales
Diarrhée (G3/4: 19,7%);
Constipation (G3/4: 1.0%);
Nausées (G3/4: 16%);
Douleurs gastro-intestinales
Stomatite (G3/4: 23,7%);
(G3/4: 1,0%);
Vomissements (G3/4: 14,3%)
Oesophagite/dysphagie/odynoph
agie (G3/4: 0,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie (G3/4: 4,0%)
Rash, démangeaison (G3/4:
sous-cutané
0,7%);
Altération des ongles (G3/4:
0,7%);
Desquamation (G3/4: 0%)
Troubles généraux et anomalies Léthargie (G3/4: 19,0%);
au site d'administration
Fièvre (G3/4: 2,3%);
Rétention hydrique
(sévère/menaçant le pronostic
vital: 1%)
Description de certains effets indésirables dans l'adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5%
des patients sans tenir compte de l'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie
secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et
l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du
G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n'ayant pas reçu de G-CSF (cf. paragraphe
4.2).
79
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infections (G3/4:
infestations
6,3%) ;
Infections
neutropéniques
Tumeurs bénignes et
Douleur cancéreuse
malignes (incluant
(G3/4: 0,6%)
kystes et polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
Neutropénie fébrile
hématologiques et du
76,3%) ;
système lymphatique
Anémie (G3/4: 9,2%) ;
Thrombopénie (G3/4:
5,2%)
Affections du système
Hypersensibilité (jamais
immunitaire
sévère)
Troubles du
Anorexie (G3/4 : 0,6%)
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Dysgueusie/Parosmie; Vertige
nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
0,6%)
Affections oculaires
Augmentation du
larmoiement ;
Conjonctivite
Affections de l'oreille et
Troubles de l'audition
du labyrinthe
Affections cardiaques
Ischémie myocardique Arythmie (G3/4 : 0,6%)
(G3/4: 1,7%)
Affections vasculaires
Troubles veineux
(G3/4 : 0,6%)
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 0,6%) ; Constipation ;
intestinales
Stomatite (G3/4:
OEsophagite/dysphagie/
4,0%) ;
odynophagie (G3/4 :
Diarrhées (G3/4:
0,6%) ;
2,9%) ;
Douleur abdominale ;
Vomissements (G3/4:
Dyspepsie ;
0,6%)
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et Alopécie (G3/4: 10,9%) Rash avec prurit ;
du tissu sous-cutané
Peau sèche ;
Desquamation (G3/4:
0,6%)
Affections musculo-
Myalgies (G3/4: 0,6%)
squelettiques et
systémiques
80
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Troubles généraux et
Léthargie (G3/4 :
anomalies au site
3,4%) ;
d'administration
Fièvre (G3/4: 0,6%) ;
Rétention hydrique ;
OEdème
Investigations
Augmentation du poids
· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 3,6%) Infection avec
infestations
neutropénie
Tumeurs bénignes,
Douleur cancéreuse
malignes et non précisé
(G3/4: 1,2%)
(incluant kystes et
polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
hématologiques et du
83,5%); anémie (G3/4 :
système lymphatique
12,4%); thrombopénie
(G3/4: 4,0%)
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité
immunitaire
Troubles du
Anorexie (G3/4:
métabolisme et de la
12,0%)
nutrition
Affections du système Dysgueusie/parosmie
Vertiges (G3/4: 2,0%) ;
nerveux
(G3/4: 0,4%);
Neuropathie motrice
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4 :
périphérique (G3/4 :
0,4%)
1,2%)
Affections oculaires
Augmentation du
Conjonctivite
larmoiement
Affections de l'oreille
Trouble de l'audition
et du labyrinthe
(G3/4: 1,2%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 2,0%) Ischémie myocardique
Affections vasculaires
Troubles veineux
Affections gastro-
Nausées (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
intestinales
13,9%);
0,8%) ;
Stomatite (G3/4:
Douleurs gastro-
20,7%);
intestinales (G3/4 :
Vomissements (G3/4:
1,2%) ;
8,4%);
Hémorragie gastro-
Diarrhées (G3/4:
intestinale (G3/4:
6,8%);
0,4%)
Oesophagite/dysphagie
/ odynophagie (G3/4:
12,0%);
Constipation (G3/4 :
0,4%)
81
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Affections de la peau et Alopécie (G3/4 :
Peau sèche ;
du tissu sous-cutanée
4,0%) ;
Desquamation
Eruption prurigineuse
Affections musqulo-
Myalgies (G3/4: 0,4%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Léthargie (G3/4:
anomalies au site
4,0%) ;
d'administration
Fièvre (G3/4: 3,6%) ;
Rétention hydrique
(G3/4: 1,2%) ;
Oedèmes (G3/4: 1,2%)
Investigations
Perte de poids
Augmentation du poids
Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome non hodgkinien, ont été
rapportés avec le docétaxel lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres traitements anticancéreux
connus pour être associés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome
myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les études cliniques pivotales dans le cancer
du sein avec le schéma posologique TAC.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Une myelosuppression et d'autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance
multiviscérale, ont été rapportés.
Affections du système immunitaire :
Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.
Des réactions d'hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez
des patients ayant auparavant développé des réactions d'hypersensibilité au paclitaxel.
Affections du système nerveux :
De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de
l'administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du
médicament.
Affections oculaires :
De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant
typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d'hypersensibilité
ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement,
avec ou sans conjonctivite, et d'obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été
rapportés. Des cas d'oedème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par
docétaxel.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.
Affections cardiaques :
De rares cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés.
82
déterminée), parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le docetaxel en
associations avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le
cyclophosphamide.
Affections vasculaires :
Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d'atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d'insuffisance respiratoire d'évolution
parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les
patients recevant une radiothérapie concomitante.
Affections gastro-intestinales :
De rares cas d'entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites
neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux incluant des
entérocolites et des perforations intestinales. De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont été
rapportés.
Affections hépatobiliaires :
De très rares cas d'hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des
atteintes hépatiques pré-existantes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe et des
effets indésirables cutanés sévères tels qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées
par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d'alopécie permanente
(fréquence indéterminée) ont été rapportés.
Affections rénales et urinaires
Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés.
Dans environ 20% de ces cas, il n'y avait aucun facteur de risque d'insuffisance rénale aiguë tels
qu'une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-
intestinaux.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.
Réaction de rappel au niveau du site d'injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au
niveau d'un précédent site d'extravasation de docétaxel ont été observées au décours d'une
administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).
Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigus d'oligurie ou
d'hypotension. Une déshydratation et un oedème pulmonaire ont rarement été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés, le
plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie,
une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement associées à des troubles
gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Des cas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement
fatals, ont été rapportés (fréquence indéterminée).
83
Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquence indéterminée).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par
le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de
surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables
pourra être observée. Les principales complications prévisibles d'un surdosage se traduiraient par une
myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du
G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures
symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés Pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD 02
Mécanisme d'action
Données pré cliniques
Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l'assemblage de la tubuline en
microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la
tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux
fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Effets pharmacodynamiques
Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et
humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais
clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations
élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur
beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène
de multirésistance. In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et
les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées,
d'origine murine ou humaine.
Efficacité et tolérance cliniques
Cancer du sein
TAXOTERE en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant
Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)
84
opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou
égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après
stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été
randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de
doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie
par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements
ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. TAXOTERE a été administré en perfusion
d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du
G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie
compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du
bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois
par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux
estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une
radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres
participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.
Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire
a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse
intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a
permis un suivi médian de 55 mois. L'analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient
fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d'évènements de SSM ou patientes perdues du vue).
La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d'efficacité et la survie globale (SG) était le
critère secondaire d'efficacité.
Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans maladie
significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L'incidence
des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a
été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice
observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'était pas statistiquement significatif
en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec
au moins 4 ganglions envahis, n'a pas été complètement démontré à l'analyse finale.
Globalement, les résultats de l'étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé
à FAC.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés.
Survie sans maladie
Survie globale
Sous-groupe de
Nombre Risque
IC 95%
p =
Risque
IC 95%
p =
patientes
de
Relatif*
Relatif*
patientes
No de ganglions
envahis
Total
745
0,80
0,68-
0,0043
0,74
0,61-
0,0020
0,93
0,90
1-3
467
0,72
0,58-
0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,91
0,82
4+
278
0,87
0,70-
0,2290
0,87
0,67-
0,2746
1,09
1,12
*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans maladie et une survie
globale plus longue que FAC.
85
86
chimiothérapie (GEICAM 9805)
L'utilisation de TAXOTERE dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d'un cancer du sein
opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s'appuie sur les données
d'une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit
TAXOTERE 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de
cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par
500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces
patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement
ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille
tumorale>2cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age
<35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.
TAXOTERE a été administré en perfusion d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés
en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a
été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L'incidence des
neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez
les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu
20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon
les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3%
des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.
Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L'analyse primaire a été menée
lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois).
L'analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10
ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu'elles aient eu un évènement de SSM ou
qu'elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère
principal d'efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d'efficacité.
Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été
démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une
réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68,
95% IC (0,49-0,93), p=0,01).
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC,
(0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n'étaient pas statistiquement significatives mais étaient
encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.
Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec
une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC
(hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n'a pas
montré de différence significative dans les 2 groupes.
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-
1,32)).
Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de
suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.
Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés dans l'analyse primaire (au temps médian de suivi de 77
mois) (voir tableau ci-dessous) :
87
sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)
Sous-groupe de
Nombre de patientes
Survie sans maladie
patientes
dans le groupe TAC
Hazard ratio*
95% IC
Globale
539
0,68
0,49-0,93
Age Catégorie1
<50ans
260
0,67
0,43-1,05
>50ans
279
0,67
0,43-1,05
Age Catégorie2
<35ans
42
0,31
0,11-0,89
>35ans
497
0,73
0,52-1,01
Statut des récepteurs
hormonaux
Négatif
195
0,7
0,45-1,1
Positif
344
0,62
0,4-0,97
Taille tumorale
<2cm
285
0,69
0,43-1,1
>2cm
254
0,68
0,45-1,04
Grade histologique
Grade 1 (inclus grade
64
0,79
0,24-2,6
non évalué)
Grade 2
216
0,77
0,46-1,3
Grade 3
259
0,59
0,39-0,9
Statut ménopause
Pré-ménopause
285
0,64
0,40-1
Post-ménopause
254
0,72
0,47-1,12
*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus
longue comparé à TAC.
Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères
d'indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 (population en intention de traiter) ont été
réalisées et présentées ci-dessous :
TAC
FAC
Hazard ratio
(TAC/FAC)
Sous-groupes
(n=539)
(N=521)
(95% IC)
Valeur de p
Conformité à
l'indication d'une
chimiothérapiea
Non
18/214
26/227
0.796 (0.434 -
0.4593
(8.4%)
(11.5%)
1.459)
Oui
48/325
69/294
0.606 (0.42 -
0.0072
(14.8%)
(23.5%)
0.877)
TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide
FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide
IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes
RP = récepteurs à la progestérone
a RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm
Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.
TAXOTERE en monothérapie
88
cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un
agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le
docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les
3 semaines.
Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la
doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois
versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus
doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%,
p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).
Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que
15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque
(3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une
association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes
les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p < 0,0001), la survie sans
progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois,
p = 0,01)
Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui
observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).
Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en
monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de
449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en
perfusion d'une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures . Les deux traitements
ont été administrés toutes les trois semaines.
Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global :32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a
prolongé le temps médian jusqu'à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p < 0,01) et la survie médiane
(15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),
Plus d'effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie
(55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE en association à la doxorubicine
Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer
métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras
AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les
deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.
Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans
le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,4 42,1) dans le bras AT versus
31,9 semaines (IC 95%: 27,4 36,0) dans le bras AC.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras
AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95%: 52,8 65,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC 95%: 39,8
53,2) dans le bras AC.
Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC : une
neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection
(8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur
(2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence, plus fréquemment dans le bras AC que dans le
bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque
89
versus 6,1%), baisse absolue de FEVG 30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés
chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC
(1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).
Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable
pendant le traitement et la période de suivi.
TAXOTERE en association avec le trastuzumab
Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer
du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour
leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir docétaxel
(100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante
à base d'anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu'elles
aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude pivotale, la
principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l'immunohistochimie (IHC).
Pour une minorité de patientes, c'est la Fluorescence in-situ Hybridation (FISH) qui a été utilisée.
Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou
FISH positive. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau suivant :
Paramètres
docétaxel plus trastuzumab1
docétaxel1
n = 92
n = 94
Taux de réponse
61%
34%
(IC 95%)
(50-71)
(25-45)
Durée médiane de la réponse
(mois)
11,4
5,1
(IC 95%)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Temps médian jusqu'à
10,6
5,7
progression (mois)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
(IC 95%)
Durée médiane de survie
30,52
22,12
(mois)
(26,8-na)
(17,6-28,9)
(IC 95%)
'na' indique qu'il n'a pas pu être estimé ou qu'il n'a pas encore été atteint.
1 Analyse de toute la population (en intention de traiter)
2 Médiane de survie estimée
TAXOTERE en association avec la capécitabine
Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de
docétaxel en association avec la capécitabine
pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cette étude,
255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de
1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines,
suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le
docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était
supérieure dans le bras avec l'association docétaxel/capécitabine (p = 0,0126). La survie médiane était
de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse
global dans la
population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association) vs 29,7%
(docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans l'association
docétaxel/capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours
(association) vs 128 jours (docétaxel seul).
90
Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie
Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à
progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs
pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an
était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs
traitements palliatifs (16%).
L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p<0,01), d'analgésiques non morphiniques (p<0,01),
d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p<0,01) étaient moindre chez
les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs
traitements palliatifs.
Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses
était de 26,1 semaines.
TAXOTERE en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie
antérieure
Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites
cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou
plus, et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le
bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d'une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à
75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion
d'une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes toutes les
3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1, J 8, J 15 et
J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines.
Les données de survie, de temps médian jusqu'à progression et de taux de réponse sont présentées,
pour deux bras de l'étude, dans le tableau ci-dessous :
TCis
VCis
Analyse statistique
n = 408
n = 404
Survie globale
(objectif primaire) :
Survie médiane (mois)
11,3
10,1
Risque relatif : 1,122
[IC97,2% : 0,937 ; 1,342]*
Taux de
Survie à 1 an (%)
46
41
Différence entre les traitements : 5,4%
[IC95% : -1,1 ; 12,0]
Taux de Survie à 2 ans (%)
21
14
Différence entre les traitements : 6,2%
[IC95% : 0,2 ; 12,3]
Temps médian jusqu'à progression
22,0
23,0
Risque relatif : 1,032
(semaines)
[IC95% : 0,876 ; 1,216]
Taux de réponse global (%)
31,6
24,5
Différence entre les traitements : 7,1%
[IC95% : 0,7 ; 13,5]
*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la
maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.
Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie
évalué par l'EuroQoL-5D, l'échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements
de l'indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs
primaires.
L'association docétaxel -Carboplatine n'a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme
d'efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.
91
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La tolérance et l'efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les
patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lors
d'une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de 1006 patients avec un
score de Karnofsky 60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :
·
docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
·
docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d'une semaine de
repos pendant 5 cycles.
·
Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à
raison de 5 mg deux fois par jour.
Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du
docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la
mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'a pas
été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d'efficacité pour les bras
docétaxel comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Critères
docétaxel toutes les 3 docétaxel toutes les Mitoxantrone toutes
semaines
semaines
les trois semaines
Nombre de patients
335
334
337
Survie médiane (mois)
18,9
17,4
16,5
IC 95%
(17,0 21,2)
(15,7 19,0)
(14,4 18,6)
Risque relatif
0,761
0,912
--
IC 95%
(0,619 0,936)
(0,747 1, 113)
--
Valeur du p
*
0,0094
0,3624
--
Nombre de patients
291
282
300
Taux de réponse du PSA** (%)
45,4
47,9
31,7
IC 95%
(39,5 51,3)
(41,9 53,9)
(26,4 37,3)
Valeur du p*
0,0005
<0,0001
--
Nombre de patients
153
154
157
Taux de réponse à la douleur
34,6
31,2
21,7
(%)
(27,1 42,7)
(24,0 39,1)
(15,5 28,9)
IC 95%
0,0107
0,0798
--
Valeur du p*
Nombre de patients
141
134
137
Taux de réponse tumoral (%)
12,1
8,2
6,6
IC 95%
(7,2 18,6)
(4,2 14,2)
(3,0 12,1)
Valeur du p*
0,1112
0,5853
--
test log rank stratifié
*Seuil de signification statistique = 0,0175
**PSA: antigène spécifique de la prostate
Etant donné que l'administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance
sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients
puissent bénéficier de ce schéma.
En termes de qualité de vie, il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de
traitement.
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
Etude STAMPEDE
92
avec un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique
hormono-sensible ont été évaluées lors d'une étude randomisée, multicentrique, multi-bras, multi-
stades, avec un design homogène de phase II/III (STAMPEDE MRC PR08). Au total, 1776 patients
masculins ont été randomisés dans les bras de traitements suivants :
· Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles
· Traitement standard seul
Le docetaxel était administré en association à la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de
5 mg deux fois par jour.
Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été
randomisés dans le bras docétaxel en association au traitement standard et 724 ont reçu le traitement
standard.
Chez ces patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était
significativement plus longue dans le groupe traité avec docétaxel que dans le groupe recevant le
traitement standard avec une survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel au
traitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62-0.92, p=0.005).
Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique dans le bras
docétaxel versus bras standard sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, et du traitement standard
chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)
Critère d'évaluation
Docétaxel + traitement
Traitement standard seul
standard
Nombre de patients atteints d'un
362
724
cancer de la prostate métastatique
Survie globale médiane (mois)
62
43
IC à 95%
51-73
40-48
Hazard ratio ajusté
0.76
IC à 95%
(0.62-0.92)
pa
0.005
Médiane de Survie
sans
progression b
(mois)
20.4
12
IC à 95%
16.8-25.2
9.6-12
Hazard ratio ajusté
0.66
IC à 95%
(0.57-0.76)
pa
< 0.001
a p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous les facteurs de stratification (à
l'exception du centre et du traitement hormonal prévu) et stratifié par phase de l'essai.
b Survie sans progression: temps entre la randomisation et la caractérisation biochimique d'une
progression (définie par une augmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24
semaines et au dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ;
progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décès lié au
cancer de la prostate.
Etude CHAARTED
93
· ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles
· ADT seul
La survie médiane globale était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que
dans le groupe traité par ADT seul, avec une médiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en
ajoutant docetaxel à l'ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) = 0.47-0.80,
p=0.0003).
Les résultats d'efficaité du bras docétaxel versus bras contrôle sont résumés dans le tableau suivant :
Efficacité du docétaxel et de l'ADT dans le traitement de patients atteints d'un cancer de la prostate
métastatique hormone-sensible (CHAARTED)
Critère d'évaluation
Docétaxel +ADT
ADT seul
Nombre de patients
397
393
Médiane de survie globale tous patients
(mois)
57.6
44.0
IC à 95%
49.1-72.8
34.4-49.1
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95% CI
(0.47-0.80)
--
pa
0.0003
--
Médiane de survie sans progression
(mois)
19.8
11.6
IC à 95%
16.7-22.8
10.8-14.3
Hazard ratio adjusté
0.60
--
IC à 95%
0.51-0.72
--
p*
P<0.0001
--
Réponse du PSA** à 6 mois N(%)
127 (32.0)
77 (19.6)
pa*
<0.0001
--
Réponse du PSA** à 12 months N(%)a*
110 (27.7)
66 (16.8)
<0.0001
--
Délai médian d'apparition de la resistance à la
castration du cancer b
(mois)
20.2
11.7
IC à 95%
(17.2-23.6)
(10.8-14.7)
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95%
(0.51-0.72)
--
pa*
<0.0001
--
Délian median de progression clinique c
(mois)
33.0
19.8
IC à 95%
(27.3-41.2)
(17.9-22.8)
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95%
(0.50-0.75)
--
pa*
<0.0001
--
94
Docétaxel +ADT
ADT seul
a Variable du délai d'apparition des évènements: test log-rank stratifié.
Variable du taux de réponse : test exact de Fisher
* p à valeur descriptive
** Réponse du PSA: Réponse de l'antigène spécifique de la prostate : PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2
dosage distants d'au moins 4 semaines
b Délai d'apparition de la résistance à la castration du cancer de la prostate = temps depuis la
randomisation jusqu'à la progression du PSA ou progression clinique (c'est-à-dire croissance
symptomatique de métastases osseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de
l'investigateur) quel que soit celui survenant en premier.
c Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu'à la progression clinique (c'est-à-
dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progressIon selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le
jugement de l'investigateur)
Adénocarcinome gastrique
L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l'efficacité du
docétaxel
dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome
de la jonction oesogastrique chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie
métastatique.
Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :
-
docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;
-
cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.
La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.
Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF
comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.
Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression. La réduction du risque de
progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu'à progression significativement plus long
(p = 0,0004) en faveur du bras TCF.
La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF
avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le
tableau suivant :
Efficacité du docétaxel
dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique
Critères
TCF
CF
n = 221
n = 224
Temps médian jusqu'à progression (mois)
5,6
3,7
(95% IC)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risque relatif
1,473
(95% IC)
(1,189-1,825)
* valeur de p
0,0004
Survie médiane (mois)
9,2
8,6
(95%IC)
(8,38-10,58) (7,16-9,46)
Estimation à 2 ans (%)
18,4
8,8
Risque relatif
1,293
(95% IC)
(1,041-1,606)
* valeur de p
0,0201
95
36,7
25,4
Valeur de p
0,0106
Taux de progression de la maladie
16,7
25,9
* test log rank stratifié
Des analyses en sous groupe en fonction de l'âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du
bras TCF par rapport au bras CF.
Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la
différence en faveur du bras TCF n'est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du
bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.
Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d'une amélioration pour le bras
TCF.
Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5% de l'état de santé global déterminé par le
questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à
l'aggravation définitive de l'indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans
le bras TCF par rapport bras CF.
Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures
·
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de
phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant
un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients du bras
docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3
semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure ( 25% de réduction de
la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n'a
pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une
radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans
les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100
mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma
était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins
mineure ( 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2
cycles.
Les patients dont la tumeur n'a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et
7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux
recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est
réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy 2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une
dose totale de 66 à 70 Gy), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un
minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour
la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.
Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie.
Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par
voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent.
La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue
dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois
respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.
La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport
au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de
mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
96
épidermoïde, localement avancé et inopérable des voies aéro-digestives supérieures.
(Analyse en intention de traiter)
Critère d'évaluation
docétaxel
+ Cis + 5 FU
Cis + 5 FU
n = 177
n = 181
Médiane de survie sans
11,4
8,3
progression (mois)
(95% IC)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Risque relatif ajusté
0,70
(95% IC)
(0,55-0,89)
*valeur de p
0,0042
Médiane de survie (mois)
18,6
14,5
(95% IC)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,56-0,93)
** valeur de p
0,0128
Réponse objective à la
67,8
53,6
chimiothérapie (%)
(95% IC)
(60,4-74.6)
(46,0-61,0)
*** valeur de p
0,006
Réponse objective au traitement
72,3
58,6
[chimiothérapie +/-
radiothérapie](%)
(95% IC)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***valeur de p
0,006
Durée médiane de réponse au
n = 128
n = 106
traitement [chimiothérapie +/-
15,7
11,7
radiothérapie (mois)
(95% IC)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,52-0,99)
**valeur de p
0,0457
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-FU
* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de
la tumeur primitive et le stade clinique T et N)
** Test Logrank
*** Test du Chi²
Paramètres de qualité de vie
Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de
santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l'EORTC-QLQ C30)
Paramètres de bénéfices cliniques
Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation de l'état physique PSS-HN, spécifique
des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l'intelligibilité de la voix, la capacité de
manger en public et à s'alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par
rapport au bras PF.
Le temps médian avant détérioration de l'état général (échelle OMS) était significativement plus
longue dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d'intensité de la douleur était amélioré dans
les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.
97
Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au
cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501
patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La population de l'étude
incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible
probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d'organe. L'évaluation
de l'efficacité et de la tolérance s'est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d'une
préservation d'organe n'a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du
docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré
en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000
mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3
semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie
devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les
patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 à J1 en perfusion intraveineuse de
30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse
continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les
patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie
(CRT) conformément au protocole (PF/CRT).
Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l'issue de la
chimiothérapie d'induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après
le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine
(AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heure pour un
maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'un équipement à mégavoltage utilisant
un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une
dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à
tout moment à l'issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une
prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était
significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que
dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de
30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à
95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),
critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès
et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La
significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
98
localement avancé des VADS
(Analyse en intention de traiter)
Critère d'évaluation
Docétaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
N = 255
N = 246
Survie globale médiane (mois)
70,6
30,1
(95% IC)
(49,0-NA)
(20,9-51,5)
Risque relatif
0,70
(95% IC)
(0,54-0,90)
*valeur de p
0,0058
Médiane de survie sans
35,5
13,1
progression (mois)
(19,3-NA)
(10,6-20,2)
(95% IC)
Risque relatif
0,71
(95% IC)
(0,56-0,90)
** valeur de p
0,004
Réponse objective à la
71,8
64,2
chimiothérapie (RC + RP) (%)
(65,8-77,2)
(57,9-70,2)
(95% IC)
*** valeur de p
0,070
Réponse objective au traitement
76,5
71,5
(RC + RP) [chimiothérapie +/-
(70,8-81,5)
(65,5-77,1)
chimioradiothérapie](%)
(95% IC)
***valeur de p
0,209
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile
* test du log-rank non ajusté
** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples
*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples
NA Non atteint
Population pédiatrique
L'Agence du Médicament Européenne a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études
avec TAXOTERE dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le
cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des
voies aéro-digestives supérieures, n'incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins
différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l'utilisation dans les populations
pédiatriques).
99
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après
administration d'une dose de 20 à 115 mg/m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est
indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn,
36 mn et 11,1 heures pour les phases , ß et , respectivement. La phase tardive est due en partie à une
sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.
Distribution
Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la
concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de
4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre
étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance
totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines
plasmatiques.
Elimination
Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le
docétaxel a été éliminé en sept jours dans l'urine et les fèces, après un processus de métabolisme
oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L'excrétion urinaire et fécale
correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la
radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de
métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles
quantités de produit inchangé.
Populations particulières
Age et sexe
Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres
pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des
essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge
ni du sexe.
Insuffisance hépatique
Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (
1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale
moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).
Rétention hydrique
La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à
modérée et il n'y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
Doxorubicine
Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau
plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques
de docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-
administration.
Capecitabine
Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et
réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel
100
de la capecitabine.
Cisplatine
La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le
profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à
celui observé avec le cisplatine seul.
Cisplatine et 5-fluorouracile
L'association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des
tumeurs solides n'a pas montré d'influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.
Prednisone et dexamethasone
L'effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication
standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.
Prednisone
Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.
Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in
vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test
d'Ames ni l'essai de mutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène du
produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique du docétaxel.
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et
suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l'homme.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Flacon de solution à diluer :
Polysorbate 80
Acide citrique.
Flacon de solvant :
Éthanol à 95%
Eau pour préparations injectables.
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
101
·
3 ans
·
Solution de prémélange : la solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être
utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité physico-chimique de cette
solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant
pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.
·
Solution à perfuser : la solution à perfuser doit être administrée dans les 4 heures à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C).
6.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C ou inférieure à 2°C.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Chaque barquette thermoformée contient :
·
un flacon unidose solution à diluer et,
·
un flacon unidose de solvant.
Flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion :
Flacon en verre (type I) incolore de 15 ml avec un bouchon recouvert d'une capsule rouge.
Ce flacon contient 2 ml d'une solution de docétaxel à la concentration de 40 mg/ml dans du
polysorbate 80 (volume de remplissage : 94,4 mg/2,36 ml). Ce volume de remplissage a été établi
pendant le développement de TAXOTERE pour compenser les pertes liquidiennes pendant la
préparation du prémélange dues à la formation de mousse, à l'adhésion sur la paroi du flacon et au
"volume mort". Ce surremplissage permet d'assurer qu'après dilution avec la totalité du flacon de
solvant accompagnant le flacon de TAXOTERE que le volume minimal extractible de prémélange
de 8 ml contient 10 mg/ml de docétaxel, ce qui correspond à la quantité indiquée de 80 mg/2 ml par
flacon.
Flacon de solvant :
Flacon en verre (type I) incolore de 15 ml avec un bouchon recouvert d'une capsule transparente.
Le flacon de solvant contient 6 ml d'une solution à 13% m/m d'une solution d'éthanol à 95% dans de
l'eau pour préparations injectables (volume de remplissage : 7,33 ml). L'ajout de la totalité du contenu
du flacon du solvant au flacon du TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion assure au
prémélange une concentration de 10 mg/ml en docétaxel.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
TAXOTERE
est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L'emploi de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il
convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact
d'une muqueuse avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de
laver immédiatement la région souillée, à grande eau.
102
a)
Préparation du prémélange de TAXOTERE (10 mg de docétaxel/ml)
Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le nombre requis de boîtes de TAXOTERE à
température ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.
Extraire de façon aseptique, à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille, la totalité du contenu du
flacon de solvant pour TAXOTERE en retournant en partie le flacon.
Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de TAXOTERE
correspondant.
Sortir l'aiguille et la seringue et mélanger manuellement par renversements répétés pendant au moins
45 secondes. Ne pas agiter.
Laisser reposer le flacon de solution de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante (ne
dépassant pas 25°C) et vérifier ensuite que la solution est claire et limpide. (La formation de mousse
est normale même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80 dans la composition du
médicament).
La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après
reconstitution ; cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de pré-mélange conservée
entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une
période de 8 heures.
b)
Préparation de la solution à perfuser
Plus d'un flacon de prémélange peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En
tenant compte de la posologie requise pour le patient exprimée en mg, extraire de façon aseptique, le
volume correspondant de solution de prémélange contenant 10 mg/ml de docétaxel du nombre
approprié de flacons de solution de prémélange à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille.
Par exemple une posologie de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de solution de prémélange.
Injecter la quantité de volume de la solution de prémélange dans une poche ou un flacon pour
perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5% soit une solution de chlorure de sodium
à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion.
Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de
vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
La solution pour perfusion de TAXOTERE doit être utilisée dans les 4 heures et doit être administrée
de façon aseptique en perfusion d'une heure à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et dans
des conditions normales de lumière.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la
solution à perfuser de TAXOTERE
doivent être contrôlées visuellement avant toute utilisation et les
solutions contenant un précipité doivent être éliminées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
103
NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/002
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 novembre 1995
Date du dernier renouvellement : 27 novembre 2005
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
104
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 20 mg/1 ml, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel (en tant que trihydrate).
Un flacon de 1 ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel.
Excipients à effet notoire :
Chaque flacon de solution à diluer contient 0,5 ml d'éthanol anhydre (395 mg).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution à diluer se présente sous forme d'une solution jaune pâle à jaune marron.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein
TAXOTERE en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement
adjuvant du :
· cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire
· cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire
Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement
adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères
internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique
5.1).
TAXOTERE en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique
antérieure dans cette affection.
TAXOTERE est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une
anthracycline ou un agent alkylant.
TAXOTERE en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein
métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
TAXOTERE en association à la capecitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une
anthracycline.
105
TAXOTERE est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.
TAXOTERE en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de
chimiothérapie antérieure dans cette indication.
Cancer de la prostate
TAXOTERE en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du
cancer de la prostate métastatique résistant résistant à la castration.
TAXOTERE en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avec ou sans prednisone ou
prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Cancer gastrique
TAXOTERE, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de
l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction oesogastrique,
chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Cancer des voies aéro-digestives supérieures
TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement
d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.
4.2 Posologie et mode d'administration
L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation
des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).
Posologie :
Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives
supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel
que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours
en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf. paragraphe 4.4). Dans le cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration, compte tenu de l'utilisation concomitante de prednisone
ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,
3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf.paragraphe 4.4). Dans le cancer de la prostate
métastatique hormono-sensible, indépendemment de l'utilisation concomitante de prednisone ou de
prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3
heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.4).
Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.
Docétaxel est administré en une perfusion d'une heure, toutes les trois semaines.
Cancer du sein :
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la
posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 administrée 1 heure après 50 mg/m2 de
doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma
TAC) (cf. Ajustement posologique).
106
posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m2. En première ligne, le
docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).
En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 toutes les
3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l'étude pivotale, la première
perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les
cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du
trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode
d'administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les
trois semaines, associé à 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui
suivent un repas) pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. Pour le
calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des
caractéristiques du produit de la capécitabine.
Cancer du poumon non à petites cellules :
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n'ayant reçu aucune
chimiothérapie antérieure,
les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi
immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d'une chimiothérapie à
base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.
Cancer de la prostate :
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2. La prednisone ou la prednisolone orale est
administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (cf. paragraphe 5.1).
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La
prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.
Cancer gastrique :
La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1
à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de
cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de
750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-
émétiques et une hydratation adéquate préalable à l'administration de cisplatine devront être réalisées.
Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique
(Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).
Cancer des voies aéro-digestives supérieures :
Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate
(avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour
diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323
et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables
des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxelest de 75 mg/m²
en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à
J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours.
Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les
patients doivent être traités par radiothérapie.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
107
avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible
probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d'organe), la posologie recommandée de
docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la
posologie de 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000
mg/m2/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à
raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par
chimioradiothérapie.
Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des
caractéristiques du produit correspondant.
Ajustement posologique :
Généralités
Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3.
Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un
nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm3 pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées
sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de
100 mg/m2 à 75 mg/m2 et/ou de 75 à 60 mg/m2. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement
doit être interrompu.
Traitement adjuvant du cancer du sein
Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée, chez les patientes qui reçoivent docétaxel,
doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les
patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une
réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m2 pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée
à 60 mg/m2.
En association avec le cisplatine
Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine,
pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm3, ou
présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel
doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l'ajustement posologique du cisplatine, se
reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.
En association avec la capécitabine
·
Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du
produit.
·
Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste
jusqu'à l'administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu'au
retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales
·
Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1ère apparition
de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement
jusqu'au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel.
·
Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par
docétaxel.
Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile
Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient
malgré l'utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Si d'autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être
108
En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires
neutrophiles est >1500/mm3 et le nombre de plaquettes est >100 000/mm3. Si ces toxicités
hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (cf paragraphe 4.4).
En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association
avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :
Toxicité grade
Ajustements posologiques
Diarrhée grade 3 1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Diarrhée grade 4 1er épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.
2ème épisode : arrêt du traitement.
Stomatites/mucites 1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
grade 3
2ème épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
3ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Stomatites/mucites 1er épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 4
2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des
caractéristiques des produits.
Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d'induction pour un cancer des
VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie
fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6ème au 15ème jour) était recommandée pour
les cycles suivants.
Populations à risque
:
Patients avec insuffisance hépatique :
D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m2 administré en
monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT
et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois
la LSN, est de 75 mg/m2 (cf. paragraphes 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >LSN
et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alkalines
supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne
doit pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Populations pédiatriques
La tolérance et l'efficacité de TAXOTERE dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de
plus d'un mois et de moins de 18 ans n'est pas encore établi.
L'utilisation de TAXOTERE dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du
poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-
digestives supérieures, n'incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n'est
pas pertinent.
Sujets âgés :
109
chez le sujet âgé.
En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de
capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du
produit de capécitabine).
Méthode d'administration
Pour les instructions sur la préparation et l'administration du produit, voir le paragraphe 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm3.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. paragraphes 4. 2 et 4.4).
Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral,
tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant
3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire
l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d'hypersensibilité. Pour le
cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et
1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.2).
Hématologie
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé
en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients
prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients
traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de
neutrophiles n'est pas remonté 1500/mm3 (cf. paragraphe 4.2).
En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est
recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques
appropriées (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole
TCF), l'administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies
fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir
du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées
(neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).
Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l'objet d'une surveillance attentive
(cf. paragraphes 4.2 et 4.8).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC),
la neutropénie fébrile et/ou l'infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les
patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait
être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein
pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée
110
rubrique 4.2 et 4.8).
Réactions gastro-intestinales
Une précaution est recommandée pour les patients présentant une neutropénie, particulièrement à
risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu
durant le premier ou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites peuvent se
développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premier jour de la survenue. Les patients doivent
être étroitement surveillés en raison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale
grave (cf. paragraphes 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d'hypersensibilité,
particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent
survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le
matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l'hypotension et le bronchospasme. Les
manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne
justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension
sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et
l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients
ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé
une réaction d'hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction
d'hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d'hypersensibilité plus sévères. Ces patients
doivent être surveillés étroitement lors de l'initiation d'un traitement par le docétaxel.
Réactions cutanées
Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds),
accompagnés d'oedème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que
des éruptions suivies de desquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive du
traitement par le docétaxel ont été rapportés (cf. paragraphe 4.2).
Des effets indésirables cutanés sévères tels qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes
de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs
de ces réactions apparaissent, l'interruption du docétaxel doit être considérée.
Rétention liquidienne
Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu'épanchement pleural, épanchement
cardiaque et ascite devront être particulièrement surveillés.
Affections respiratoires
Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d'atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d'insuffisance respiratoire, parfois
d'évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des
patients traités de manière concomitante par radiothérapie.
En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place
une surveillance étroite, d'effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est
recommandé d'interrompre le traitement par docétaxel jusqu'à l'établissement d'un diagnostic. Le
recours précose aux soins de support peut contribuer à l'amélioration de l'état du patient. Le bénéfice
de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.
111
Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapie et présentant des taux de
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de
phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables
sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent
être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En
conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction
hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en
début de traitement et avant chaque cure (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la
LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut
être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5 fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Patients avec insuffisance rénale
Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère traités par
docétaxel.
Système nerveux
L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf. paragraphe
4.2).
Toxicité cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec
du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou
épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (cf. paragraphe 4.8).
Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel en association avec le
trastuzumab, elles doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction
cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre
d'identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de
détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (parfois d'issue
fatale) ont été rapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements
tels que la doxorubicine, le 5 fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section 4.8).
Une évaluation cardiaque préalable à la mise en oeuvre du traitement par docétaxel est recommandée.
Affections oculaires
Des cas d'oedème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.
Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et
112
approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
Cancers secondaires
Des cancers secondaires ont été rapportés lors de l'association de docétaxel avec des traitements
anticancéreux connus pour être associés à des cancers secondaires.
Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome
non hodgkinien) pourraient survenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant le
docétaxel.
Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires (voir rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le second cycle
(voir rubrique 4.8). Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une
fonction rénale altérée, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent être
étroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitement des taux d'acide urique
élevés sont recommandés avant l'initiation du traitement.
Divers
Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de
traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique
4.6).
L'administration concomitante du docétaxel et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières pour l'utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein
Neutropénie compliquée
Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une
neutropénie fébrile ou une infection), l'utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être
envisagées (cf. paragraphe 4.2).
Effets gastro-intestinaux
Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans
neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et
doivent être évalués et traités rapidement.
Insuffisance cardiaque congestive(ICC)
Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive
pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un
cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d'ICC était
plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis
Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n'était pas
statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport
bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'a pas été
complètement démontré par l'analyse finale (cf. paragraphe 5.1.)
Personnes âgées
113
Il existe des données limitées disponibles sur l'utilisation du docétaxel en association avec la
doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.
Précautions pour l'ultilisation dans le cancer de la prostate métastatique resistant à la castration
Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327) sur les 333 patients traités avec docétaxel
toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de
75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d'incidence
d'altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d'au moins 10% chez les patients
âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.
Les taux d'incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et oedème périphérique attribués au
médicament étaient supérieurs d'au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés
chez les sujets de moins de 65 ans.
Précautions pour l'utilisation dans le cancer de la prostate métastatique hormone-sensible
Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE), sur les 545
patients traités par docétaxel toutes les 3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient
âgés de 75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactions d'hypersensibilité, de
neutropénie, d'anémie, de rétention hydrique, de dyspnée, et de modifications des ongles chez les
patients 65 ans que chez les patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquence
n'a atteint 10% de différence par rapport au bras contrôle. Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les
cas de neutropénie, d'anémie, de diarrhée, de dyspnée ou d'infection des voies aériennes supérieures
ont été rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).
Précautions pour l'utilisation dans l'adénocarcinome gastrique
Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient
âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables
graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L'incidence des effets
indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d'au
moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus
jeunes.
Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l'objet d'une surveillance attentive.
Excipients
Ce médicament contient 50% (en volume) d'éthanol anhydre (alcool), c.-à-d. jusqu'à 395 mg
d'éthanol anhydre par flacon, équivalent à 10 ml de bière ou 4 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d'alcoolisme.
A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à
haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration
concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de
manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et
l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de
ces composés du fait de la possibilité d'interactions significatives.
114
peut s'accroître, conséquence d'une réduction du métabolisme. Si l'utilisation concomitante d'un
inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,
néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée,
une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être
appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-
administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une
diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients
atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la
prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la
prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles
in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées
formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme
l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le
sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d'une étude non contrôlée ont suggéré
une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine
est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en
monothérapie.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur l'utilisation di docétaxel chez la femme enceinte n'est disponible. Le
docétaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le
rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages foetaux
quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré
au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.
Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter toute grossesse et informer
immédiatement le médecin si elles venaient à être enceintes.
Allaitement
Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas
connu. Par conséquent, étant donné le risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson,
l'allaitement devra être interrompu pendant la durée du traitement par le docétaxel.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Fertilité
Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité
masculine (voir rubrique 5.3).
115
et jusqu'à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le
traitement.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La
quantité d'alcool contenue dans ce médicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la
capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients
doivent être avertis de l'impact potentiel de la quantité d'alcool et des effets secondaires du
médicament sur la capacité à conduire ou utiliser des machines, et doivent être conseillés de ne pas
conduire ou utiliser des machines s'ils ressentent ces effets secondaires durant le traitement.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications
Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à
l'administration de docétaxel ont été rapportées chez :
·
1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en
monothérapie.
·
258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.
·
406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.
·
92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.
·
255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.
·
332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la
prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont
présentés).
·
1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant
reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par
docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables
cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association à la prednisone ou la
prednisolone et un ADT.
Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ;
grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MEDRA. Les fréquences sont
définies comme : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1000 à <1/100) ;
rare (1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation du docétaxel en
monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi
que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm3) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées,
vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.
La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l'association avec d'autres
cytotoxiques.
116
dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40% vs.
31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l'association avec le
trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.
Pour l'association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (5%)
dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d'un
traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).
Pour l'association à l'ADT et à la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets
indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence d'au
moins 2% supérieure dans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sont
présentés et gradés selon l'échelle CTCAE.
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :
Affections du système immunitaire :
Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début
d'une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus
fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de
constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions
intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème
généralisé (cf. paragraphe 4.4).
Affections du système nerveux :
L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf. paragraphes
4.2 et 4.4).
Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou
des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement
caractérisées par une faiblesse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme
légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées
principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais
également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces
éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des
symptômes sévères tels que des éruptions suivies d'une desquamation, conduisant rarement à
l'interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment
rapportés (cf. paragraphes 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou
une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une
hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une
extravasation et une tuméfaction de la veine.
La rétention hydrique peut se traduire par un oedème périphérique et, moins fréquemment, un
épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L'oedème
périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une
prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (cf.
paragraphe 4.4).
117
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d'organe
Infections et
Infections (G3/4: 5,7%; Infection associée à une
infestations
incluant septicémie et
neutropénie de grade 4
pneumonie, d'évolution (G3/4: 4,6%)
fatale dans 1,7% des
cas)
Affections
Neutropénie (G4:
Thrombopénie (G4:
hématologiques et du
76,4%);
0,2%)
système lymphatique
Anémie (G3/4: 8,9%);
Neutropénie fébrile
Affections du système Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
5,3%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
nerveux
périphérique
(G3: 4,1%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
4%) ;
Dysgueusie (sévère
0,07%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,7%) Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Hypotension;
Hypertension;
Hémorragie
Affections respiratoires, Dyspnée (sévère :
thoraciques et
2,7%)
médiastinales
Affections gastro-
Stomatite (G3/4: 5,3%); Constipation (sévère:
OEsophagite (sévère:
intestinales
Diarrhée (G3/4: 4%);
0,2%); Douleur
0,4%)
Nausées (G3/4: 4%);
abdominale (sévère:
Vomissements (G3/4:
1%);
3%)
Hémorragies gastro-
intestinales (sévère:
0,3%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Réactions cutanées
(G3/4: 5,9%);
Altération des ongles
(sévère : 2,6%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 1,4%) Arthralgie
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Rétention hydrique
Réaction au site
anomalies au site
(sévère: 6,5%);
d'injection;
d'administration
Asthénie (sévère:
Douleur thoracique
11,2%);
d'origine non cardiaque
118
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d'organe
Douleurs
(sévère: 0,4%)
Investigations
Elévation de la
bilirubine (G3/4 <5%);
Elévation des
phosphatases alcalines
(G3/4 <4%);
Elévation des ASAT
(G3/4 <3%);
Elévation des ALAT
(G3/4 <2%)
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
monothérapie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.
Affections du système nerveux :
Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations
neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces
effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73% des réactions cutanées ont été
réversibles dans les 21 jours.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était supérieure à
1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).
L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane :
818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas
reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez
certains patients pendant les premiers cycles de traitement.
119
75 mg/m² en monothérapie
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infections (G3/4: 5%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G4: 54,2%);
Neutropénie fébrile
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10,8%);
Thrombopénie (G4: 1,7%)
Affections du système
Hypersensibilité (jamais sévère)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 0,8%)
périphérique (G3/4: 2,5%)
Affections cardiaques
Arythmie (jamais sévère);
Affections vasculaires
Hypotension
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 3,3%);
Constipation
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomissements (G3/4: 0,8%);
Diarrhée (G3/4: 1,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
Altération des ongles
sous-cutané
Réactions cutanées (G3/4: 0,8%) (sévère : 0,8%)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies Asthénie (sévère : 12,4%);
au site d'administration
Rétention hydrique (sévère:
0,8%);
Douleurs
Investigations
Elévation de la bilirubine
(G3/4 <2%)
120
la doxorubicine
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 7,8%)
infestations
Affections
Neutropénie (G4:
hématologiques et du
91,7%); Anémie (G3/4:
système lymphatique
9,4%);
Neutropénie fébrile;
Thrombopénie (G4:
0,8%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
1,2%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
nerveux
périphérique (G3: 0,4%) périphérique (G3/4:
0,4%)
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque;
Arythmie (jamais
sévère)
Affections vasculaires
Hypotension
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5%);
intestinales
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrhée (G3/4: 6,2%);
Vomissements (G3/4:
5%); Constipation
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère: 0,4%);
Réactions cutanées
(jamais sévères)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
Réactions au site
anomalies au site
8,1%);
d'injection
d'administration
Rétention hydrique
(sévère: 1.2%);
Douleurs
Investigations
Augmentation de la
Augmentation des
bilirubine (G3/4<2,5%); ASAT (G3/4<1%);
Augmentation des
Augmentation des
phosphatases alcalines ALAT (G3/4<1%)
(G3/4<2,5%)
121
75 mg/m² en association avec le cisplatine
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 5,7%)
infestations
Affections
Neutropénie (G4:
Neutropénie fébrile
hématologiques et du
51,5%); Anémie (G3/4:
système lymphatique
6,9%);
Thrombopénie
(G4:0,5%)
Affections du système Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
2,5%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
nerveux
périphérique (G3:
3,7%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
2%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,7%) Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Hypotension (G3/4:
0,7%)
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 9,6%); Constipation
intestinales
Vomissements (G3/4:
7,6%); Diarrhée (G3/4:
6,4 %); Stomatite
(G3/4: 2%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère : 0,7%);
Réactions cutanées
(G3/4: 0,2%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère: 0,5%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
Réactions au site
anomalies au site
9,9%);
d'injection;
d'administration
Rétention hydrique
Douleurs
(sévère: 0,7%);
Fièvre (G3/4: 1,2%)
Investigations
Augmentation de la
Augmentation des
bilirubine (G3/4: 2,1%); ASAT (G3/4 : 0,5%);
Augmentation des
Augmentation des
ALAT (G3/4 : 1,3%)
phosphatases alcalines
(G3/4 : 0,3%)
122
avec le trastuzumab
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
système lymphatique
Neutropénie fébrile (incluant la
neutropénie associée à de la
fièvre et à l'utilisation
d'antibiotiques) ou neutropénie
avec sepsis
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections psychiatriques
Insomnie
Affections du système nerveux Paresthésie; Céphalée;
Dysgueusie; Hypoesthésie
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement ;
Conjonctivite
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Lymphoedème
Affections respiratoires,
Epistaxis; Douleurs pharyngo-
thoraciques et médiastinales
laryngée; Rhinopharyngite;
Dyspnée;
Toux; Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Nausées; Diarrhée;
Vomissements; Constipation;
Stomatite; Dyspepsie; Douleurs
abdominales
Affections de la peau et du tissu Alopécie; Erythème; Rash;
sous-cutané
Altération des ongles
Affections musculo-
Myalgie; Arthralgie; Douleurs
squelettiques et systémiques
des extrémités; Douleurs
osseuses, Douleurs dorsales
Troubles généraux et anomalies Asthénie; OEdème périphérique; Léthargie
au site d'administration
Fièvre; Fatigue; Inflammation
des muqueuses; Douleurs;
syndrome pseudo-grippal;
Douleur thoracique; Frissons
Investigations
Augmentation du poids
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
association avec le trastuzumab
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab
et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs.22%, selon les
critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule
sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une
neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L'incidence des neutropénies fébriles/
neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en
association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).
Affections cardiaques :
Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du
123
Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une
anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la capécitabine
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Candidoses buccales (G3/4:
<1%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 63%);
Thrombopénie (G3/4: 3%)
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10%)
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 1%);
Déshydratation (G3/4: 2%)
nutrition
Diminution de l'appétit
Affections du système nerveux Dysgueusie (G3/4: <1%);
Vertiges ;
Paresthésie (G3/4: <1%)
Céphalées (G3/4: <1%);
Neuropathie périphérique
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
Affections respiratoires,
Douleurs pharyngo-laryngées
Dyspnée (G3/4: 1%);
thoraciques et médiastinales
(G3/4: 2%)
Toux (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Affections gastro-intestinales
Stomatite (G3/4: 18%);
Douleurs épigastriques;
Diarrhée (G3/4: 14%);
Sécheresse de la bouche
Nausées (G3/4: 6%);
Vomissements(G3/4: 4%);
Constipation (G3/4: 1%);
Douleurs abdominales (G3/4:
2%); Dyspepsie
Affections de la peau et du tissu Syndrome main-pieds (G3/4:
Dermatites;
sous-cutané
24%) ;
Eruption érythémateuse (G3/4:
Alopécie (G3/4: 6%);
<1%); Décoloration des ongles;
Altération des ongles (G3/4: 2%) Onycholyse (G3/4: 1%)
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 2%);
Douleurs des extrémités (G3/4:
squelettiques et systémiques
Arthralgie (G3/4: 1%)
<1%);
Douleurs dorsales (G3/4: 1%);
Troubles généraux et anomalies Asthénie (G3/4: 3%);
Léthargie;
au site d'administration
Fièvre (G3/4: 1%);
Douleurs
Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);
OEdème périphérique (G3/4:
1%);
Investigations
Diminution du poids;
Augmentation de la bilirubine
(G3/4 : 9%)
124
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infection (G3/4: 3,3%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
Thrombopénie; (G3/4: 0,6%);
système lymphatique
Anémie (G3/4: 4,9%)
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 0,6%)
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,2%);
périphérique (G3/4: 0%)
Dysgueusie (G3/4: 0%)
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0,6%)
Affections cardiaques
Diminution de la fraction
d'éjection ventriculaire gauche
(G3/4: 0,3%)
Affections respiratoires,
Epistaxis (G3/4: 0%);
thoraciques et médiastinales
Dyspnée (G3/4: 0,6%);
Toux (G3/4: 0%)
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 2,4%);
Diarrhée (G3/4: 1,2%);
Stomatite/Pharyngite (G3/4:
0,9%);
Vomissements (G3/4: 1,2%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
Eruption avec desquamation
sous-cutané
Altération des ongles (jamais
(G3/4: 0,3%)
sévère)
Affections musculo-
Arthralgie (G3/4: 0,3%);
squelettiques et systémiques
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Troubles généraux et anomalies Fatigue (G3/4: 3,9%);
au site d'administration
Rétention hydrique
(sévère : 0,6%)
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou le
cancer de la prostate métastatique hormonosensible pour TAXOTERE 75 mg/m² en association à la
prednisone ou la prednisolone et à un ADT (étude STAMPEDE)
Base de données MeDRA
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d'organe
Affections hématologiques et Neutropénie (G3-4: 12 %)
du système lymphatique
Anémie
Neutroénie fébrile (G3-4: 15%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3-4: 1%)
immunitaire
Affections endocriniennes
Diabète (G3-4: 1%)
Troubles du métabolisme et
Anorexie
de la nutrition
125
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d'organe
Affections psychiatriques
Insomnie (G3: 1%)
Affections du système
Neuropathie sensitive
Vertiges
nerveux
périphérique (G3: 2%)a
Céphalées
Affections oculaires
Vision troule
Affections cardiaques
Hypotension (G3: 0%)
Affections respiratoires,
Dyspnée (G3: 1%)
Pharyngite (G3: 0%)
thoraciques et médiastinales
Toux (G3: 0%)
Infection des voies aériennes
supérieures (G3: 1%)
Affections gastrointestinales
Diarrhée (G3: 3%)
Vomissements (G3: 1%)
Stomatite (G3: 0%)
Constipation (G3: 0%)
Nausées (G3: 1%)
Dyspepsie
Douleur abdominal (G3: 0%)
Flatulences
Affections de la peau et du
Alopécie (G3: 3%)a
Eruption cutanée
tissu sous-cutané
Altération des ongles (G3: 1%)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et
Léthargie (G3-4: 2%)
Fièvre (G3: 1%)
anomalies au site
Syndrôme pseudo-grippal (G3:
Candidose orale
d'administration
0%)
Hypocalcémie (G3: 0%)
Asthénie (G3: 0%)
Hypophosphatémie (G3-4: 1%)
Rétention hydrique
Hypokaliémie (G3: 0%)
a étude GETUG AFU15
126
75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer
du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM
9805) données poolées
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 2,4%);
infestations
Infection neutropénique
(G3/4 : 2,6%).
Affections
Anémie (G3/4: 3%);
hématologiques et du
Neutropénie (G3/4:
système lymphatique
59,2%); Thrombopénie
(G3/4: 1,6%);
Neutropénie fébrile
(G3/4 : non déterminé)
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
0,6%)
Troubles du
Anorexie (G3/4: 1,5%)
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Dysgueusie (G3/4:
Neuropathie motrice
Syncope (G3/4: 0%)
nerveux
0.6%);
périphérique
Neurotoxicité (G3/4 :
Neuropathie sensitive
(G3/4: 0%);
0%)
périphérique (G3/4:
Somnolence (G3/4 :
<0,1%)
0%)
Affections oculaires
Conjonctivite (G3/4:
Larmoiement (G3/4:
<0,1%)
<0,1%);
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,2%);
Affections vasculaires Vasodilatation (G3/4:
Hypotension (G3/4: 0%) Lymphoedème (G3/4:
0.5%);
Phlébite (G3/4: 0%)
0%)
Affections respiratoires,
Toux (G3/4: 0%)
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5,0%); Douleurs abdominales
intestinales
Stomatite (G3/4: 6,0%); (G3/4: 0,4%)
Vomissements (G3/4:
4,2%); Diarrhées
(G3/4: 3,4%);
Constipation (G3/4:
0,5%)
Affections de la peau et Alopécie (persistante:
du tissu sous-cutané
<3%);
Toxicité cutanée (G3/4:
0,6%);
Altération des ongles
(G3/4: 0,4%)
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
squelettiques et
Arthralgie (G3/4: 0,2%)
systémiques
127
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Affections des organes Aménorrhée (G3/4: non
de reproduction et du
déterminé);
sein
Troubles généraux et
Asthénie (G3/4:
anomalies au site
10,0%);
d'administration
Fièvre (G3/4: non
déterminé);
OEdème périphérique
(G3/4: 0,2%)
Investigations
Prise de poids (G3/4:
0%)
Perte de poids ((G3/4:
0,2%);
Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)
Affections du système nerveux :
Dans l'étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sont apparues pendant la période de
traitement et ont persisté pendant la période de suivi chez 84 patientes (11,3%) dans le bras TAC et
chez 15 patientes (2%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de
suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 10 patientes (1,3%) dans le
bras TAC et chez 2 patientes (0,3%) dans le bras FAC.
Dans l'étude GEICAM9805, des neuropathies sensitives périphériques qui étaient apparues pendant la
période de traitement ont persisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9%) dans le bras
TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, (temps médian de
période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 3
patientes (0,6%) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections cardiaques :
Dans l'étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%)
présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été
diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l'exception
d'une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont
décédées à cause d'une insuffisance cardiaque.
Dans l'étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras
FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la
période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente ne
présentait d'insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC, et 1 patiente dans le bras TAC est
décédée à cause d'une cardiomyopathie dilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez
une 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Dans l'étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après
la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC (92,3%) et chez 645 des 736 patientes
FAC (87,6%).
A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 8 ans), l'alopécie persistait
chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).
Dans l'étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période de traitement ont persisté
pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%)
dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la
128
FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l'alopécie
persistait chez 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Dans l'étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744
patientes TAC (27.2%) et 125 des 736 patientes FAC (17,0%). L'aménorrhée persistait à la fin de la
période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans) chez 121 des 744 patientes TAC (16,3%)
et 86 patientes FAC (11,7%).
Dans l'étude GEICAM9805, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi, ont perduré chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes
(1,0%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans
et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3%) dans le bras TAC, et chez 4 patientes (0
,8) dans le bras FAC.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Dans l'étude TAX316, un oedème périphérique survenant pendant la période de traitement et
persistant pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été observé chez 119
patientes TAC sur 744 (16,0%) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1%). A la fin de la période de
suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un oedème périphérique persistait chez 19
patientes TAC (2,6%) et 4 patientes FAC (0,5%).
Dans l'étude TAX316, des lymphoedèmes qui se sont développés pendant la période de traitement et
qui persistaient pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11
des 744 patientes TAC (1,5%) et 1 des 736 patientes FAC (0,1%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphoedème persistait chez 6 patientes TAC
(0,8%) et 1 patiente FAC (0,1%).
Dans l'étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période de traitement et persistant pendant la
période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras
TAC (31,7%) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de suivi de 8 ans), l'asthénie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et 16
patientes FAC (2,2%).
Dans l'étude GEICAM 9805, des oedèmes périphériques qui se sont développés pendant la période de
traitement, ont persisté pendant la période de suivi chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC et chez 2
patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi
de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dans le bras TAC n'avait développé d'oedème périphérique
et un oedème périphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC. Un lymphoedème
étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendant la période de suivi chez 5 patientes
(0,9%) dans le bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,
un lymphoedème avait persisté chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%)
dans le bras FAC.
Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayant persisté pendant la période de
suivi a perduré chez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi, l'asthénie persistait chez 2 patientes (0,4%) dans le bras TAC, et
chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC.
Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique
Après un suivi de 10 ans dans l'étude TAX316, une leucémie aigüe a été rapportée chez 3 des 744
patientes TAC (0,4%) et chez 1 des 736 patientes FAC (0,1%). Une patiente TAC (0,1%) et 1 patiente
FAC (0,1%) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant la période de suivi (temps
médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur
744 (0,3%) et 1 patiente FAC sur 736 (0,1%).
Après un suivi de 10 ans dans l'étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë
129
syndrome myélodysplasique n'a été diagnostiqué dans l'un des deux groupes de traitement.
Complications neutropéniques
Le tableau ci-dessous montre que l'incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles
et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par
G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC
Etude GEICAM.
Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans
prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).
Sans prophylaxie
Avec prophylaxie
primaire par G-CSF
primaire par G-CSF
(n=111)
(n=421)
n(%)
n(%)
Neutropénie (Grade 4)
104 (93,7)
135 (32,1)
Neutropénie fébrile
28 (25,2)
23 (5,5)
Infection neutropénique
14 (12,6)
21 (5,0)
Infection neutropénique
2 (1,8)
5 (1,2)
(Grade 3-4)
130
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infection neutropénique;
Infection (G3/4: 11,7%)
Affections hématologiques et du Anémie (G3/4: 20,9%);
système lymphatique
Neutropénie (G3/4: 83,2%);
Thrombopénie (G3/4: 8,8%);
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 11,7%)
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Vertiges (G3/4: 2,3%);
périphérique (G3/4: 8,7%)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,3%)
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0%)
Affections de l'oreille et du
Troubles de l'audition (G3/4:
labyrinthe
0%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 1,0%)
Affections gastro-intestinales
Diarrhée (G3/4: 19,7%);
Constipation (G3/4: 1.0 %);
Nausées (G3/4: 16%);
Douleurs gastro-intestinales
Stomatite (G3/4: 23,7%);
(G3/4: 1,0%);
Vomissements (G3/4: 14,3%)
OEsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4: 0,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie (G3/4: 4,0%)
Rash, démangeaison (G3/4:
sous-cutané
0,7%);
Altération des ongles (G3/4:
0,7%);
Desquamation (G3/4: 0%)
Troubles généraux et anomalies Léthargie (G3/4: 19,0%);
au site d'administration
Fièvre (G3/4: 2,3%);
Rétention hydrique
(sévère/menaçant le pronostic
vital: 1%)
Description de certains effets indésirables dans l'adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5%
des patients sans tenir compte de l'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie
secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et
l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du
G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n'ayant pas reçu de G-CSF (cf. paragraphe
4.2).
131
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans les cancers des voies aéro-
digestives supérieures
· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et infestations Infections (G3/4: 6,3%) ;
Infections
neutropéniques
Tumeurs bénignes et
Douleur cancéreuse
malignes (incluant
(G3/4: 0,6%)
kystes et polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
Neutropénie fébrile
hématologiques et du
76,3%) ;
système lymphatique
Anémie (G3/4: 9,2%) ;
Thrombopénie (G3/4:
5,2%)
Affections du système
Hypersensibilité (jamais
immunitaire
sévère)
Troubles du
Anorexie (G3/4 : 0,6%)
métabolisme et de la
nutrition
Affection du système
Dysgueusie/Parosmie ;
Vertige
nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
0,6%)
Affections oculaires
Augmentation du
larmoiement ;
Conjonctivite
Affections de l'oreille et
Troubles de l'audition
du labyrinthe
Affections cardiaques
Ischémie myocardique
Arythmie (G3/4:
(G3/4: 1,7%)
0,6%)
Affections vasculaires
Troubles veineux (G3/4 :
0,6%)
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 0,6%) ; Constipation ;
intestinales
Stomatite (G3/4: 4,0%) ; OEsophagite/dysphagie/
Diarrhées (G3/4: 2,9%) ; odynophagie (G3/4 :
Vomissements (G3/4:
0,6%) ; Douleur
0,6%)
abdominale ; Dyspepsie ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et Alopécie (G3/4: 10,9%) Rash avec prurit ;
du tissu sous-cutané
Peau sèche ;
Desquamation (G3/4:
0,6%)
Affections musculo-
Myalgies (G3/4: 0,6%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Léthargie (G3/4 : 3,4%) ;
anomalies au site
Fièvre (G3/4: 0,6%) ;
d'administration
Rétention hydrique ;
132
Investigations
Augmentation du poids
· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 3,6%) Infection avec
infestations
neutropénie
Tumeurs bénignes,
Douleur cancéreuse
malignes et non précisé
(G3/4: 1,2%)
(incluant kystes et
polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
hématologiques et du
83,5%); anémie (G3/4 :
système lymphatique
12,4%); thrombopénie
(G3/4: 4,0%) ;
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité
immunitaire
Troubles du
Anorexie (G3/4:
métabolisme et de la
12,0%)
nutrition
Affections du système Dysgueusie/parosmie
Vertiges (G3/4: 2,0%) ;
nerveux
(G3/4: 0,4%);
Neuropathie motrice
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4 :
périphérique (G3/4 :
0,4%)
1,2%)
Affections oculaires
Augmentation du
Conjonctivite
larmoiement
Affections de l'oreille
Trouble de l'audition
et du labyrinthe
(G3/4: 1,2%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 2,0%) Ischémie myocardique
Affections vasculaires
Troubles veineux
Affections gastro-
Nausées (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
intestinales
13,9%);
0,8%) ;
Stomatite (G3/4:
Douleurs gastro-
20,7%);
intestinales (G3/4 :
Vomissements (G3/4:
1,2%) ;
8,4%);
Hémorragie gastro-
Diarrhées (G3/4:
intestinale (G3/4:
6,8%);
0,4%)
Oesophagite/dysphagie
/ odynophagie (G3/4:
12,0%);
Constipation (G3/4 :
0,4%)
Affections de la peau et Alopécie (G3/4 :
Peau sèche ;
du tissu sous-cutanée
4,0%) ;
Desquamation
Rash avec prurit
Affections musqulo-
Myalgies (G3/4: 0,4%)
squelettiques et
systémiques
133
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Troubles généraux et
Léthargie (G3/4:
anomalies au site
4,0%) ;
d'administration
Fièvre (G3/4: 3,6%) ;
Rétention hydrique
(G3/4: 1,2%) ;
Oedèmes (G3/4: 1,2%)
Investigations
Perte de poids
Augmentation du poids
Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome non hodgkinien, ont été
rapportés avec le docétaxel lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres traitements anticancéreux
connus pour être associés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome
myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les études cliniques pivotales dans le cancer
du sein avec le schéma posologique TAC.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Une myelosuppression et d'autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance
multiviscérale, ont été rapportés.
Affections du système immunitaire :
Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.
Des réactions d'hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez
des patients ayant auparavant développé des réactions d'hypersensibilité au paclitaxel.
Affections du système nerveux :
De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de
l'administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du
médicament.
Affections oculaires :
De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant
typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d'hypersensibilité
ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement,
avec ou sans conjonctivite, et d'obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été
rapportés. Des cas d'oedème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par
docétaxel.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.
Affections cardiaques :
De rares cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (fréquence non
déterminée), parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le docetaxel en
associations avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le
cyclophosphamide.
Affections vasculaires :
Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.
134
De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d'atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d'insuffisance respiratoire d'évolution
parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les
patients recevant une radiothérapie concomitante.
Affections gastro-intestinales :
De rares cas d'entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites
neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux incluant
des entérocolites et des perforations intestinales.De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont été
rapportés.
Affections hépatobiliaires :
De très rares cas d'hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des
atteintes hépatiques pré-existantes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe et des
effets indésirables cutanés sévères tels qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées
par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d'alopécie permanente
(fréquence indéterminée) ont été rapportés.
Affections rénales et urinaires
Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés.
Dans environ 20% de ces cas, il n'y avait aucun facteur de risque d'insuffisance rénale aiguë tels
qu'une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-
intestinaux.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.
Réaction de rappel au niveau du site d'injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au
niveau d'un précédent site d'extravasation de docétaxel ont été observés au décours d'une
administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).
Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigus d'oligurie ou
d'hypotension. Une déshydratation et un oedème pulmonaire ont rarement été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés, le
plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie,
une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement associées à des troubles
gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Des cas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement
fatals, ont été rapportés (fréquence indéterminée).
Troubles musculosquelettiques
Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquence indéterminée).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
135
Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par
le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de
surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables
pourra être observée. Les principales complications prévisibles d'un surdosage se traduiraient par une
myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du
G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures
symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés Pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD02
Mécanisme d'action
Données précliniques
Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l'assemblage de la tubuline en
microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la
tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux
fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Effets pharmacodynamiques
Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et
humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais
clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations
élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur
beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène
de multirésistance. In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et
les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées,
d'origine murine ou humaine.
136
Cancer du sein
TAXOTERE en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant
Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)
L'utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein
opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou
égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après
stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été
randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de
doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie
par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements
ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxela été administré en perfusion
d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du
G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie
compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du
bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois
par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux
estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une
radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres
participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.
Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire
a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse
intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a
permis un suivi médian de 55 mois. L'analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient
fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d'évènements de SSM ou patientes perdues du vue).
La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d'efficacité et la survie globale (SG) était le
critère secondaire d'efficacité.
Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans maladie
significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L'incidence
des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a
été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice
observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'était pas statistiquement significatif
en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec
au moins 4 ganglions envahis, n'a pas été complètement démontré à l'analyse finale.
Globalement, les résultats de l'étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé
à FAC.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés.
Survie sans maladie
Survie globale
Sous-groupe de
Nombre Risque
IC 95%
p =
Risque
IC 95%
p =
patientes
de
Relatif*
Relatif*
patientes
No de ganglions
envahis
Total
745
0,80
0,68-
0,0043
0,74
0,61-
0,0020
137
0,90
1-3
467
0,72
0,58-
0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,91
0,82
4+
278
0,87
0,70-
0,2290
0,87
0,67-
0,2746
1,09
1,12
*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans maladie et une survie
globale plus longue que FAC.
138
chimiothérapie (GEICAM 9805)
L'utilisation de TAXOTERE dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d'un cancer du sein
opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s'appuie sur les données
d'une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit
TAXOTERE 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de
cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par
500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces
patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement
ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille
tumorale>2cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age
<35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.
TAXOTERE a été administré en perfusion d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés
en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a
été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L'incidence des
neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez
les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu
20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon
les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3%
des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.
Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L'analyse primaire a été menée
lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois).
L'analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10
ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu'elles aient eu un évènement de SSM ou
qu'elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère
principal d'efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d'efficacité.
Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été
démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une
réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68,
95% IC (0,49-0,93), p=0,01).
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC,
(0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n'étaient pas statistiquement significatives mais étaient
encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.
Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec
une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC
(hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n'a pas
montré de différence significative dans les 2 groupes.
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-
1,32)).
Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de
suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.
Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés dans l'analyse primaire (au temps médian de suivi de 77
mois) (voir tableau ci-dessous) :
139
sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)
Sous-groupe de
Nombre de patientes
Survie sans maladie
patientes
dans le groupe TAC
Hazard ratio*
95% IC
Globale
539
0,68
0,49-0,93
Age Catégorie1
<50ans
260
0,67
0,43-1,05
>50ans
279
0,67
0,43-1,05
Age Catégorie2
<35ans
42
0,31
0,11-0,89
>35ans
497
0,73
0,52-1,01
Statut des récepteurs
hormonaux
Négatif
195
0,7
0,45-1,1
Positif
344
0,62
0,4-0,97
Taille tumorale
<2cm
285
0,69
0,43-1,1
>2cm
254
0,68
0,45-1,04
Grade histologique
Grade 1 (inclus grade
64
0,79
0,24-2,6
non évalué)
Grade 2
216
0,77
0,46-1,3
Grade 3
259
0,59
0,39-0,9
Statut ménopause
Pré-ménopause
285
0,64
0,40-1
Post-ménopause
254
0,72
0,47-1,12
*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus
longue comparé à TAC.
Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères
d'indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 (population en intention de traiter) ont été
réalisées et présentées ci-dessous :
TAC
FAC
Hazard ratio
(TAC/FAC)
Sous-groupes
(n=539)
(N=521)
(95% IC)
Valeur de p
Conformité à
l'indication d'une
chimiothérapiea
Non
18/214
26/227
0.796 (0.434 -
0.4593
(8.4%)
(11.5%)
1.459)
Oui
48/325
69/294
0.606 (0.42 -
0.0072
(14.8%)
(23.5%)
0.877)
TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide
FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide
IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes
RP = récepteurs à la progestérone
a RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm
Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.
140
Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de
cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un
agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le
docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les
3 semaines.
Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la
doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois
versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus
doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%,
p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).
Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que
15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque
(3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une
association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes
les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001), la survie sans
progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois,
p = 0,01)
Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui
observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).
Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en
monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de
449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en
perfusion d'une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont
été administrés toutes les trois semaines.
Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global : 32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a
prolongé le temps médian jusqu'à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane
(15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),
Plus d'effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie
(55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE en association à la doxorubicine
Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer
métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras
AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les
deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.
Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans
le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,442,1) dans le bras AT versus
31,9 semaines (IC 95%: 27,436,0) dans le bras AC.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras
AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95% : 52,865,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC95%: 39,853,2)
dans le bras AC.
Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une
neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection
(8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur
(2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le
141
sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG 20% (13,1%
versus 6,1%), baisse absolue de FEVG 30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés
chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC
(1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).
Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable
pendant le traitement et la période de suivi.
TAXOTERE en association avec le trastuzumab
Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer
du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour
leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du
docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie
adjuvante à base d'anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes
qu'elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude
pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été
l'immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c'est la Fluorescence in-situ Hybridation
(FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes
incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau
suivant :
Paramètres
docétaxel plus trastuzumab1
docétaxel
n = 92
n = 94
Taux de réponse
61%
34%
(IC 95%)
(50-71)
(25-45)
Durée médiane de la réponse
(mois)
11,4
5,1
(IC 95%)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Temps médian jusqu'à
10.6
5.7
progression (mois)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
(IC 95%)
Durée médiane de survie
30,52
22,12
(mois)
(26,8-na)
(17,6-28,9)
(IC 95%)
'na' indique qu'il n'a pas pu être estimé ou qu'il n'a pas encore été atteint.
1 Analyse de toute la population (en intention de traiter)
2 Médiane de survie estimée
TAXOTERE en association avec la capécitabine
Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de
docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patients
ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes
les 3 semaines et 1250 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une
période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul
(100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure
dans le bras avec l'association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de
442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population
randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association) vs 29,7% (docétaxel seul);
p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans l'association docétaxel/capécitabine
(p<0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours (association) vs 128 jours
(docétaxel seul).
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
142
Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à
progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs
pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an
était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs
traitements palliatifs (16%).
L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01),
d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez
les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs
traitements palliatifs.
Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses
était de 26,1 semaines.
TAXOTERE en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie
antérieure
Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites
cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou
plus, et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le
bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d'une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à
75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en
perfusion d'une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes
toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1,
J 8, J 15 et J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les
4 semaines (VCis).
Les données de survie, de temps médian jusqu'à progression et de taux de réponse sont présentées,
pour deux bras de l'étude, dans le tableau ci-dessous :
TCis
VCis
Analyse statistique
n = 408
n = 404
Survie globale
(objectif primaire) :
Survie médiane (mois)
11,3
10,1
Risque relatif : 1,122
[IC97,2% : 0,937 ; 1,342]*
Taux de Survie à 1 an (%)
46
41
Différence entre les traitements : 5,4%
[IC95% : -1,1 ; 12,0]
Taux de Survie à 2 ans (%)
21
14
Différence entre les traitements : 6,2%
[IC95% : 0,2 ; 12,3]
Temps médian jusqu'à progression
22,0
23,0
Risque relatif : 1,032
(semaines)
[IC95% : 0,876 ; 1,216]
Taux de réponse global (%)
31,6
24,5
Différence entre les traitements : 7,1%
[IC95% : 0,7 ; 13,5]
*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la
maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.
Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie
évalué par l'EuroQoL-5D, l'échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements
de l'indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs
primaires.
L'association docétaxel-Carboplatine n'a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme
d'efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.
143
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La tolérance et l'efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les
patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lors
d'une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de 1006 patients avec un
score de Karnofsky 60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :
·
Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
·
Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d'une semaine de
repos pendant 5 cycles.
·
Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à
raison de 5 mg deux fois par jour.
Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du
docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la
mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'a pas
été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d'efficacité pour les bras
TAXOTERE comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Critères
docétaxel toutes les 3 docétaxel toutes les Mitoxantrone toutes
semaines
semaines
les trois semaines
Nombre de patients
335
334
337
Survie médiane (mois)
18,9
17,4
16,5
IC 95%
(17,0 21,2)
(15,7 19,0)
(14,4 18,6)
Risque relatif
0,761
0,912
--
IC 95%
(0,619 0,936)
(0,747 1, 113)
--
Valeur du p
*
0,0094
0,3624
--
Nombre de patients
291
282
300
Taux de réponse du PSA** (%)
45,4
47,9
31,7
IC 95%
(39,5 51,3)
(41,9 53,9)
(26,4 37,3)
Valeur du p*
0,0005
< 0,0001
--
Nombre de patients
153
154
157
Taux de réponse à la douleur
34,6
31,2
21,7
(%)
(27,1 42,7)
(24,0 39,1)
(15,5 28,9)
IC 95%
0,0107
0,0798
--
Valeur du p*
Nombre de patients
141
134
137
Taux de réponse tumoral (%)
12,1
8,2
6,6
IC 95%
(7,2 18,6)
(4,2 14,2)
(3,0 12,1)
Valeur du p*
0,1112
0,5853
--
test log rank stratifié
*Seuil de signification statistique = 0,0175
**PSA: antigène spécifique de la prostate
Etant donné que l'administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance
sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients
puissent bénéficier de ce schéma.
En termes de qualité de vie, il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de
traitement.
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
Etude STAMPEDE
144
avec un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique
hormono-sensible ont été évaluées lors d'une étude randomisée, multicentrique, multi-bras, multi-
stades, avec un design homogène de phase II/III (STAMPEDE MRC PR08). Au total, 1776 patients
masculins ont été randomisés dans les bras de traitements suivants :
· Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles
· Traitement standard seul
Le docetaxel était administré en association à la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de
5 mg deux fois par jour.
Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été
randomisés dans le bras docétaxel en association au traitement standard et 724 ont reçu le traitement
standard.
Chez ces patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était
significativement plus longue dans le groupe traité avec docétaxel que dans le groupe recevant le
traitement standard avec une survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel au
traitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62-0.92, p=0.005).
Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique dans le bras
docétaxel versus bras standard sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, et du traitement standard
chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)
Critère d'évaluation
Docétaxel + traitement
Traitement standard seul
standard
Nombre de patients atteints d'un
362
724
cancer de la prostate métastatique
Survie globale médiane (mois)
62
43
IC à 95%
51-73
40-48
Hazard ratio ajusté
0.76
IC à 95%
(0.62-0.92)
pa
0.005
Médiane de Survie
sans
progression b
(mois)
20.4
12
IC à 95%
16.8-25.2
9.6-12
Hazard ratio ajusté
0.66
IC à 95%
(0.57-0.76)
pa
< 0.001
a p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous les facteurs de stratification (à
l'exception du centre et du traitement hormonal prévu) et stratifié par phase de l'essai.
b Survie sans progression: temps entre la randomisation et la caractérisation biochimique d'une
progression (définie par une augmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24
semaines et au dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ;
progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décès lié au
cancer de la prostate.
Etude CHAARTED
145
· ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles
· ADT seul
La survie médiane globale était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que
dans le groupe traité par ADT seul, avec une médiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en
ajoutant docetaxel à l'ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) = 0.47-0.80,
p=0.0003).
Les résultats d'efficaité du bras docétaxel versus bras contrôle sont résumés dans le tableau suivant :
Efficacité du docétaxel et de l'ADT dans le traitement de patients atteints d'un cancer de la prostate
métastatique hormone-sensible (CHAARTED)
Critère d'évaluation
Docétaxel +ADT
ADT seul
Nombre de patients
397
393
Médiane de survie globale tous patients
(mois)
57.6
44.0
IC à 95%
49.1-72.8
34.4-49.1
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95% CI
(0.47-0.80)
--
pa
0.0003
--
Médiane de survie sans progression
(mois)
19.8
11.6
IC à 95%
16.7-22.8
10.8-14.3
Hazard ratio adjusté
0.60
--
IC à 95%
0.51-0.72
--
p*
P<0.0001
--
Réponse du PSA** à 6 mois N(%)
127 (32.0)
77 (19.6)
pa*
<0.0001
--
Réponse du PSA** à 12 months N(%)a*
110 (27.7)
66 (16.8)
<0.0001
--
Délai médian d'apparition de la resistance à la
castration du cancer b
(mois)
20.2
11.7
IC à 95%
(17.2-23.6)
(10.8-14.7)
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95%
(0.51-0.72)
--
pa*
<0.0001
--
Délian median de progression clinique c
(mois)
33.0
19.8
IC à 95%
(27.3-41.2)
(17.9-22.8)
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95%
(0.50-0.75)
--
pa*
<0.0001
--
146
Docétaxel +ADT
ADT seul
a Variable du délai d'apparition des évènements: test log-rank stratifié.
Variable du taux de réponse : test exact de Fisher
* p à valeur descriptive
** Réponse du PSA: Réponse de l'antigène spécifique de la prostate : PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2
dosage distants d'au moins 4 semaines
b Délai d'apparition de la résistance à la castration du cancer de la prostate = temps depuis la
randomisation jusqu'à la progression du PSA ou progression clinique (c'est-à-dire croissance
symptomatique de métastases osseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de
l'investigateur) quel que soit celui survenant en premier.
c Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu'à la progression clinique (c'est-à-
dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progressIon selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le
jugement de l'investigateur)
Adénocarcinome gastrique
L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l'efficacité du
docétaxel
dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome
de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie
métastatique.
Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :
-
docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;
-
cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.
La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.
Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF
comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.
Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression. La réduction du risque de
progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu'à progression significativement plus long
(p = 0,0004) en faveur du bras TCF.
La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF
avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le
tableau suivant :
Efficacité du docétaxel
dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique
147
TCF
CF
n = 221
n = 224
Temps médian jusqu'à progression (mois)
5,6
3,7
(95% IC)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risque relatif
1,473
(95% IC)
(1,189-1,825)
* valeur de p
0,0004
Survie médiane (mois)
9,2
8,6
(95% IC)
(8,38-10,58) (7,16-9,46)
Estimation à 2 ans (%)
18,4
8,8
Risque relatif
1,293
(95% IC)
(1,041-1,606)
*valeur de p
0,0201
Taux de réponse global (RC+RP) (%)
36,7
25,4
valeur de p
0,0106
Taux de progression de la maladie
16,7
25,9
* test log rank stratifié
Des analyses en sous groupe en fonction de l'âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du
bras TCF par rapport au bras CF.
Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la
différence en faveur du bras TCF n'est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du
bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.
Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d'une amélioration pour le bras
TCF.
Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5% de l'état de santé global déterminé par le
questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à
l'aggravation définitive de l'indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans
le bras TCF par rapport bras CF.
Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures
·
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de
phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant
un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients du bras
docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3
semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure ( 25% de réduction de
la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n'a
pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une
radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans
les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100
mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma
était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins
mineure ( 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2
cycles.
Les patients dont la tumeur n'a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et
7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux
recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est
réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une
dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un
148
la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.
Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie.
Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par
voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent.
La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue
dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois
respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.
La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport
au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de
mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité du docétaxel dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures.
(Analyse en intention de traiter)
Critère d'évaluation
docétaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n = 177
n = 181
Médiane de survie sans
11,4
8,3
progression (mois)
(95% IC)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Risque relatif ajusté
0,70
(95% IC)
(0,55-0,89)
*valeur de p
0,0042
Médiane de survie (mois)
18,6
14,5
(95% IC)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,56-0,93)
** valeur de p
0,0128
Réponse objective à la
67,8
53,6
chimiothérapie (%)
(95% IC)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
*** valeur de p
0,006
Réponse objective au traitement
72,3
58,6
[chimiothérapie +/-
radiothérapie](%)
(95% IC)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***valeur de p
0,006
Durée médiane de réponse au
n = 128
n = 106
traitement [chimiothérapie +/-
15,7
11,7
radiothérapie (mois)
(95% IC)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,52-0,99)
**valeur de p
0,0457
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU
* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de
la tumeur primitive et le stade clinique T et N)
** Test Logrank
*** Test du Chi²
Paramètres de qualité de vie
Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de
santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l'EORTC QLQ C30)
149
Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation de l'état physique PSS HN, spécifique
des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l'intelligibilité de la voix, la capacité de
manger en public et à s'alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par
rapport au bras PF.
Le temps médian avant détérioration de l'état général (échelle OMS) était significativement plus long
dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d'intensité de la douleur était amélioré dans les deux
bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au
cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501
patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La population de l'étude
incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible
probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d'organe. L'évaluation
de l'efficacité et de la tolérance s'est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d'une
préservation d'organe n'a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du
docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré
en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000
mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3
semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie
devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les
patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 à J1 en perfusion intraveineuse de
30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse
continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les
patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie
(CRT) conformément au protocole (PF/CRT).
Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l'issue de la
chimiothérapie d'induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après
le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine
(AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heure pour un
maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'un équipement à mégavoltage utilisant
un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une
dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à
tout moment à l'issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une
prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était
significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que
dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de
30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à
95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),
critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès
et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La
significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
150
localement avancé des VADS
(Analyse en intention de traiter)
Critère d'évaluation
Docétaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
N = 255
N = 246
Survie globale médiane (mois)
70,6
30,1
(95% IC)
(49,0-NA)
(20,9-51,5)
Risque relatif
0,70
(95% IC)
(0,54-0,90)
*valeur de p
0,0058
Médiane de survie sans
35,5
13,1
progression (mois)
(19,3-NA)
(10,6-20,2)
(95% IC)
Risque relatif
0,71
(95% IC)
(0,56-0,90)
** valeur de p
0,004
Réponse objective à la
71,8
64,2
chimiothérapie (RC + RP) (%)
(65,8-77,2)
(57,9-70,2)
(95% IC)
*** valeur de p
0,070
Réponse objective au traitement
76,5
71,5
(RC + RP) [chimiothérapie +/-
(70,8-81,5)
(65,5-77,1)
chimioradiothérapie](%)
(95% IC)
***valeur de p
0,209
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile
* test du log-rank non ajusté
** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples
*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples
NA Non atteint
Population pédiatrique
L'Agence du Médicament Européenne a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études
avec TAXOTERE dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le
cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des
voies aéro-digestives supérieures, n'incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins
différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l'utilisation dans les populations
pédiatriques).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après
administration d'une dose de 20 à 115 mg/m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est
indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn,
36 mn et 11,1 heures pour les phases , ß et , respectivement. La phase tardive est due en partie à une
sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.
Distribution
Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la
concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de
151
étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance
totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines
plasmatiques.
Elimination
Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le
docétaxel a été éliminé en sept jours dans l'urine et les fèces, après un processus de métabolisme
oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L'excrétion urinaire et fécale
correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la
radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de
métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles
quantités de produit inchangé.
Populations particulières
Age et sexe
Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres
pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des
essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge
ni du sexe.
Insuffisance hépathique
Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT ( 1,5
fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines ( 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale
moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).
Rétention hydrique
La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à
modérée et il n'y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
Chimiothérapie associée
Doxorubicine
Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau
plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).
152
pas modifiés par leur co-administration.
Capecitabine
Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et
réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel
(Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5' DFUR, un métabolite significatif
de la capecitabine.
Cisplatine
La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le
profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à
celui observé avec le cisplatine seul.
Cisplatine et 5-fluorouracile
L'association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des
tumeurs solides n'a pas montré d'influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.
Prednisone et dexamethasone
L'effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication
standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.
Prednisone
Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.
Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in
vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test
d'Ames ni l'essai de mutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène du
produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique du docétaxel.
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et
suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l'homme.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polysorbate 80
Ethanol anhydre
Acide citrique
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
153
Flacon avant ouverture
2 ans
Après ouverture du flacon
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de
l'utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
contrôlées et aseptiques et le médicament devrait être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette solution
doit être utilisée dans le 6 heures (incluant l'heure d'administration intraveineuse de la perfusion IV).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d'utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exemptes de PVC, jusqu'à 48
heures conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser dans le
temps. En cas d'apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre (type I) incolore de 7 ml recouvert d'une capsule verte en aluminium et d'une sur-
capsule verte en plastique de type flip-off contenant 1 ml de solution à diluer.
Chaque boite contient un flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
TAXOTERE
est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L'usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il
convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact
d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il convient de
laver immédiatement la région souillée, à grande eau.
154
Préparation de la solution pour perfusion
NE PAS utiliser d'autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement.
Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, laisser reposer le nombre requis de boîtes de
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion à une température ne dépassant pas 25°C pendant 5
minutes avant utilisation.
Plus d'un flacon de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour obtenir
la dose prescrite à un patient. Extraire de façon aseptique la quantité requise de TAXOTERE solution
à diluer pour perfusion à l'aide d'une seringue graduée adaptée avec une aiguille de 21G.
Dans un flacon de TAXOTERE 20 mg/1 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
Le volume requis de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion doit être injecté en une injection
unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une
solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection.
Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est requise, utiliser un volume plus important de vecteur
de perfusion de sorte que la concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
La poche de solution pour perfusion doit être utilisée dans les 6 heures à une température ne dépassant
pas 25°C incluant l'heure de perfusion au patient.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion de
TAXOTERE
doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un
précipité doivent être éliminées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
8.
NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/003
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 novembre 1995
Date du dernier renouvellement : 27 novembre 2005
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
155
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
156
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 80 mg/4 ml, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 80 mg de docétaxel.
Excipient à effet notoire:
Chaque flacon de solution à diluer contient 2 ml d'éthanol anhydre (1,58 g).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution à diluer se présente sous forme d'une solution jaune pâle à jaune marron.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein
TAXOTERE en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement
adjuvant du :
· cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire
· cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire
Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement
adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères
internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique
5.1).
TAXOTERE en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique
antérieure dans cette affection.
TAXOTERE est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une
anthracycline ou un agent alkylant.
TAXOTERE en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein
métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
TAXOTERE en association à la capecitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une
anthracycline.
157
TAXOTERE est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.
TAXOTERE en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de
chimiothérapie antérieure dans cette indication.
Cancer de la prostate
TAXOTERE en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du
cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
TAXOTERE en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avec ou sans prednisone ou
prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Cancer gastrique
TAXOTERE, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de
l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction oesogastrique,
chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Cancer des voies aéro-digestives supérieures
TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement
d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.
4.2 Posologie et mode d'administration
L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation
des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).
Posologie :
Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives
supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel
que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours
en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf. paragraphe 4.4). Dans le cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration, compte tenu de l'utilisation concomitante de prednisone
ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,
3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf.paragraphe 4.4). Dans le cancer de la prostate
métastatique hormono-sensible, indépendemment de l'utilisation concomitante de prednisone ou de
prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3
heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.4).
Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.
Docétaxel est administré en une perfusion d'une heure, toutes les trois semaines.
Cancer du sein :
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la
posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 administrée 1 heure après 50 mg/m2 de
doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma
TAC) (cf. Ajustement posologique).
158
posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m2. En première ligne, le
docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).
En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 toutes les
3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l'étude pivotale, la première
perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les
cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du
trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode
d'administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les
trois semaines, associé à 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui
suivent un repas) pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. Pour le
calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des
caractéristiques du produit de la capécitabine.
Cancer du poumon non à petites cellules :
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n'ayant reçu aucune
chimiothérapie antérieure,
les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi
immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d'une chimiothérapie à
base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.
Cancer de la prostate :
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2. La prednisone ou la prednisolone orale est
administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (cf. paragraphe 5.1).
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La
prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.
Cancer gastrique :
La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1
à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de
cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de
750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-
émétiques et une hydratation adéquate préalable à l'administration de cisplatine devront être réalisées.
Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique
(Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).
Cancer des voies aéro-digestives supérieures :
Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate
(avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour
diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323
et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables
des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxelest de 75 mg/m²
en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à
J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours.
Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les
patients doivent être traités par radiothérapie.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
159
avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible
probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d'organe), la posologie recommandée de
docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la
posologie de 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000
mg/m2/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à
raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par
chimioradiothérapie.
Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des
caractéristiques du produit correspondant.
Ajustement posologique :
Généralités
Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3.
Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un
nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm3 pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées
sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de
100 mg/m2 à 75 mg/m2 et/ou de 75 à 60 mg/m2. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement
doit être interrompu.
Traitement adjuvant du cancer du sein
Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée, chez les patientes qui reçoivent docétaxel,
doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les
patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une
réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m2 pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée
à 60 mg/m2.
En association avec le cisplatine
Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine,
pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm3, ou
présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel
doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l'ajustement posologique du cisplatine, se
reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.
En association avec la capécitabine
·
Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du
produit.
·
Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste
jusqu'à l'administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu'au
retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales
·
Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1ère apparition
de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement
jusqu'au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel.
·
Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par
docétaxel.
Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile
Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient
malgré l'utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Si d'autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être
160
En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires
neutrophiles est >1500/mm3 et le nombre de plaquettes est >100 000/mm3. Si ces toxicités
hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (cf paragraphe 4.4).
En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association
avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :
Toxicité grade
Ajustements posologiques
Diarrhée grade 3 1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Diarrhée grade 4 1er épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.
2ème épisode : arrêt du traitement.
Stomatites/mucites 1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
grade 3
2ème épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
3ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Stomatites/mucites 1er épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 4
2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des
caractéristiques des produits.
Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d'induction pour un cancer des
VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie
fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6ème au 15ème jour) était recommandée pour
les cycles suivants.
Populations à risque
:
Patients avec insuffisance hépatique :
D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m2 administré en
monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT
et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois
la LSN, est de 75 mg/m2 (cf. paragraphes 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >LSN
et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alkalines
supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne
doit pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Populations pédiatriques
La tolérance et l'efficacité de TAXOTERE dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de
plus d'un mois et de moins de 18 ans n'est pas encore établi.
L'utilisation de TAXOTERE dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du
poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-
digestives supérieures, n'incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n'est
pas pertinent.
Sujets âgés :
161
chez le sujet âgé.
En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de
capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du
produit de capécitabine).
Méthode d'administration
Pour les instructions sur la préparation et l'administration du produit, voir le paragraphe 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm3.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. paragraphes 4. 2 et 4.4).
Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral,
tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant
3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire
l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d'hypersensibilité. Pour le
cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et
1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.2).
Hématologie
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé
en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients
prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients
traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de
neutrophiles n'est pas remonté 1500/mm3 (cf. paragraphe 4.2).
En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est
recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques
appropriées (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole
TCF), l'administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies
fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir
du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées
(neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).
Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l'objet d'une surveillance attentive
(cf. paragraphes 4.2 et 4.8).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC),
la neutropénie fébrile et/ou l'infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les
patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait
être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein
pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée
ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir
rubrique 4.2 et 4.8).
162
Une précaution est recommandée pour les patients présentant une neutropénie, particulièrement à
risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu
durant le premier ou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites peuvent se
développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premier jour de la survenue. Les patients doivent
être étroitement surveillés en raison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale
grave (cf. paragraphes 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d'hypersensibilité,
particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent
survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le
matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l'hypotension et le bronchospasme. Les
manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne
justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension
sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et
l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients
ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé
une réaction d'hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction
d'hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d'hypersensibilité plus sévères. Ces patients
doivent être surveillés étroitement lors de l'initiation d'un traitement par le docétaxel.
Réactions cutanées
Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds),
accompagnés d'oedème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que
des éruptions suivies de desquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive du
traitement par le docétaxel ont été rapportés (cf. paragraphe 4.2).
Des effets indésirables cutanés sévères tels qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes
de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs
de ces réactions apparaissent, l'interruption du docétaxel doit être considérée.
Rétention liquidienne
Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu'épanchement pleural, épanchement
cardiaque et ascite devront être particulièrement surveillés.
Affections respiratoires
Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d'atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d'insuffisance respiratoire, parfois
d'évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des
patients traités de manière concomitante par radiothérapie.
En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place
une surveillance étroite, d'effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est
recommandé d'interrompre le traitement par docétaxel jusqu'à l'établissement d'un diagnostic. Le
recours précose aux soins de support peut contribuer à l'amélioration de l'état du patient. Le bénéfice
de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.
163
Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapie et présentant des taux de
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de
phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables
sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent
être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En
conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction
hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en
début de traitement et avant chaque cure (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la
LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut
être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5 fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Patients avec insuffisance rénale
Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère traités par
docétaxel.
Système nerveux
L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf. paragraphe
4.2).
Toxicité cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec
du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou
épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (cf. paragraphe 4.8).
Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel en association avec le
trastuzumab, elles doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction
cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre
d'identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de
détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (parfois d'issue
fatale) ont été rapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements
tels que la doxorubicine, le 5 fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section 4.8).
Une évaluation cardiaque préalable à la mise en oeuvre du traitement par docétaxel est recommandée.
Affections oculaires
Des cas d'oedème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.
Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et
complet. En cas de diagnostic d'OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement
approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
Cancers secondaires
164
anticancéreux connus pour être associés à des cancers secondaires.
Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome
non hodgkinien) pourraient survenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant le
docétaxel.
Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires (voir rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le second cycle
(voir rubrique 4.8). Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une
fonction rénale altérée, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent être
étroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitement des taux d'acide urique
élevés sont recommandés avant l'initiation du traitement.
Divers
Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de
traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique
4.6).
L'administration concomitante du docétaxel et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières pour l'utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein
Neutropénie compliquée
Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une
neutropénie fébrile ou une infection), l'utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être
envisagées (cf. paragraphe 4.2).
Effets gastro-intestinaux
Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans
neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et
doivent être évalués et traités rapidement.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive
pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un
cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d'ICC était
plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis
Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n'était pas
statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport
bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'a pas été
complètement démontré par l'analyse fianle (cf. paragraphe 5.1.).
Personnes âgées
Précautions pour l'utilisation en traitement adjuvant dans le cancer du sein
Il existe des données limitées disponibles sur l'utilisation du docétaxel en association avec la
doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.
165
Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327) sur les 333 patients traités avec docétaxel
toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de
75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d'incidence
d'altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d'au moins 10% chez les patients
âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.
Les taux d'incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et oedème périphérique attribués au
médicament étaient supérieurs d'au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés
chez les sujets de moins de 65 ans.
Précautions pour l'utilisation dans le cancer de la prostate métastatique hormone-sensible
Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE), sur les 545
patients traités par docétaxel toutes les 3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient
âgés de 75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactions d'hypersensibilité, de
neutropénie, d'anémie, de rétention hydrique, de dyspnée, et de modifications des ongles chez les
patients 65 ans que chez les patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquence
n'a atteint 10% de différence par rapport au bras contrôle. Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les
cas de neutropénie, d'anémie, de diarrhée, de dyspnée ou d'infection des voies aériennes supérieures
ont été rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).
Précautions pour l'utilisation dans l'adénocarcinome gastrique
Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient
âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables
graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L'incidence des effets
indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d'au
moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus
jeunes.
Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l'objet d'une surveillance attentive.
Excipients
Ce médicament contient 50% (en volume) d'éthanol anhydre (alcool), c.-à-d. jusqu'à 1,58 g d'éthanol
anhydre par flacon, équivalent à 40 ml de bière ou 17 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d'alcoolisme.
A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à
haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration
concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de
manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et
l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de
ces composés du fait de la possibilité d'interactions significatives.
En cas d'association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d'effets indésirables liés au docétaxel
peut s'accroître, conséquence d'une réduction du métabolisme. Si l'utilisation concomitante d'un
inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,
néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée,
une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être
166
administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une
diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients
atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la
prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la
prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles
in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées
formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme
l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le
sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d'une étude non contrôlée ont suggéré
une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine
est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en
monothérapie.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur l'utilisation du docétaxel chez la femme enceinte n'est disponible. Le
docétaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le
rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages foetaux
quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré
au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.
Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomber enceinte et informer
immédiatement le médecin si cela arrivait.
Allaitement:
Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas
connu. Par conséquent, étant donné les risques d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement
devra être arrêté, durant le traitement par le docétaxel.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Fertilité
Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité
masculine (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement
et jusqu'à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le
traitement.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
167
quantité d'alcool contenue dans ce médicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la
capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients
doivent être avertis de l'impact potentiel de la quantité d'alcool et des effets secondaires du
médicament sur la capacité à conduire ou utiliser des machines, et doivent être conseillés de ne pas
conduire ou utiliser des machines s'ils ressentent ces effets secondaires durant le traitement.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications
Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à
l'administration de docétaxel ont été rapportées chez :
·
1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en
monothérapie.
·
258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.
·
406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.
·
92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.
·
255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.
·
332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la
prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont
présentés).
·
1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant
reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par
docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables
cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association à la prednisone ou la
prednisolone et un ADT.
Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ;
grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedRA. Les fréquences sont
définies comme : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1000 à <1/100) ;
rare (1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation du docétaxel en
monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi
que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm3) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées,
vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.
La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l'association avec d'autres
cytotoxiques.
Pour l'association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés
dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40% vs.
31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l'association avec le
trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.
168
dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d'un
traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).
Pour l'association à l'ADT et à la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets
indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence d'au
moins 2% supérieure dans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sont
présentés et gradés selon l'échelle CTCAE.
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :
Affections du système immunitaire :
Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début
d'une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus
fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de
constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions
intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème
généralisé (cf. paragraphe 4.4).
Affections du système nerveux :
L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf. paragraphes
4.2 et 4.4).
Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou
des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement
caractérisées par une faiblesse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme
légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées
principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais
également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces
éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des
symptômes sévères tels que des éruptions suivies d'une desquamation, conduisant rarement à
l'interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment
rapportés (cf. paragraphes 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou
une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une
hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une
extravasation et une tuméfaction de la veine.
La rétention hydrique peut se traduire par un oedème périphérique et, moins fréquemment, un
épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L'oedème
périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une
prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (cf.
paragraphe 4.4).
169
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d'organe
Infections et
Infections (G3/4: 5,7%; Infection associée à une
infestations
incluant septicémie et
neutropénie de grade 4
pneumonie, d'évolution (G3/4: 4,6%)
fatale dans 1,7% des
cas)
Affections
Neutropénie (G4:
Thrombopénie (G4:
hématologiques et du
76,4%);
0,2%)
système lymphatique
Anémie (G3/4: 8,9%);
Neutropénie fébrile
Affections du système Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
5,3%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
nerveux
périphérique
(G3: 4,1%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
4%) ;
Dysgueusie (sévère
0,07%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,7%) Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Hypotension;
Hypertension;
Hémorragie
Affections respiratoires, Dyspnée (sévère :
thoraciques et
2,7%)
médiastinales
Affections gastro-
Stomatite (G3/4: 5,3%); Constipation (sévère:
OEsophagite (sévère:
intestinales
Diarrhée (G3/4: 4%);
0,2%); Douleur
0,4%)
Nausées (G3/4: 4%);
abdominale (sévère:
Vomissements (G3/4:
1%);
3%)
Hémorragies gastro-
intestinales (sévère:
0,3%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Réactions cutanées
(G3/4: 5,9%);
Altération des ongles
(sévère : 2,6%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 1,4%) Arthralgie
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Rétention hydrique
Réaction au site
anomalies au site
(sévère: 6,5%);
d'injection;
d'administration
Asthénie (sévère:
Douleur thoracique
11,2%);
d'origine non cardiaque
Douleurs
(sévère: 0,4%)
170
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d'organe
Investigations
Elévation de la
bilirubine (G3/4 <5%);
Elévation des
phosphatases alcalines
(G3/4 <4%);
Elévation des ASAT
(G3/4 <3%);
Elévation des ALAT
(G3/4 <2%)
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en
monothérapie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.
Affections du système nerveux :
Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations
neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces
effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73% des réactions cutanées ont été
réversibles dans les 21 jours.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était supérieure à
1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).
L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane :
818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas
reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez
certains patients pendant les premiers cycles de traitement.
171
75 mg/m² en monothérapie
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infections (G3/4: 5%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G4: 54,2%);
Neutropénie fébrile
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10,8%);
Thrombopénie (G4: 1,7%)
Affections du système
Hypersensibilité (jamais sévère)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 0,8%)
périphérique (G3/4: 2,5%)
Affections cardiaques
Arythmie (jamais sévère);
Affections vasculaires
Hypotension
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 3,3%);
Constipation
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomissements (G3/4: 0,8%);
Diarrhée (G3/4: 1,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
Altération des ongles
sous-cutané
Réactions cutanées (G3/4: 0,8%) (sévère : 0,8%)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies Asthénie (sévère : 12,4%);
au site d'administration
Rétention hydrique (sévère:
0,8%);
Douleurs
Investigations
Elévation de la bilirubine
(G3/4 <2%)
172
la doxorubicine
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 7,8%)
infestations
Affections
Neutropénie (G4:
hématologiques et du
91,7%); Anémie (G3/4:
système lymphatique
9,4%);
Neutropénie fébrile;
Thrombopénie (G4:
0,8%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
1,2%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
nerveux
périphérique (G3: 0,4%) périphérique (G3/4:
0,4%)
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque;
Arythmie (jamais
sévère)
Affections vasculaires
Hypotension
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5%);
intestinales
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrhée (G3/4: 6,2%);
Vomissements (G3/4:
5%); Constipation
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère: 0,4%);
Réactions cutanées
(jamais sévères)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
Réactions au site
anomalies au site
8,1%);
d'injection
d'administration
Rétention hydrique
(sévère: 1.2%);
Douleurs
Investigations
Augmentation de la
Augmentation des
bilirubine (G3/4<2,5%); ASAT (G3/4<1%);
Augmentation des
Augmentation des
phosphatases alcalines ALAT (G3/4<1%)
(G3/4<2,5%)
173
75 mg/m² en association avec le cisplatine
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 5,7%)
infestations
Affections
Neutropénie (G4:
Neutropénie fébrile
hématologiques et du
51,5%); Anémie (G3/4:
système lymphatique
6,9%);
Thrombopénie
(G4:0,5%)
Affections du système Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
2,5%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
nerveux
périphérique (G3:
3,7%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
2%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,7%) Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Hypotension (G3/4:
0,7%)
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 9,6%); Constipation
intestinales
Vomissements (G3/4:
7,6%); Diarrhée (G3/4:
6,4 %); Stomatite
(G3/4: 2%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère : 0,7%);
Réactions cutanées
(G3/4: 0,2%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère: 0,5%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
Réactions au site
anomalies au site
9,9%);
d'injection;
d'administration
Rétention hydrique
Douleurs
(sévère: 0,7%);
Fièvre (G3/4: 1,2%)
Investigations
Augmentation de la
Augmentation des
bilirubine (G3/4: 2,1%); ASAT (G3/4 : 0,5%);
Augmentation des
Augmentation des
ALAT (G3/4 : 1,3%)
phosphatases alcalines
(G3/4 : 0,3%)
174
avec le trastuzumab
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
système lymphatique
Neutropénie fébrile (incluant la
neutropénie associée à de la
fièvre et à l'utilisation
d'antibiotiques) ou neutropénie
avec sepsis
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections psychiatriques
Insomnie
Affections du système nerveux Paresthésie; Céphalée;
Dysgueusie; Hypoesthésie
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement ;
Conjonctivite
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Lymphoedème
Affections respiratoires,
Epistaxis; Douleurs pharyngo-
thoraciques et médiastinales
laryngée; Rhinopharyngite;
Dyspnée;
Toux; Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Nausées; Diarrhée;
Vomissements; Constipation;
Stomatite; Dyspepsie; Douleurs
abdominales
Affections de la peau et du tissu Alopécie; Erythème; Rash;
sous-cutané
Altération des ongles
Affections musculo-
Myalgie; Arthralgie; Douleurs
squelettiques et systémiques
des extrémités; Douleurs
osseuses, Douleurs dorsales
Troubles généraux et anomalies Asthénie; OEdème périphérique; Léthargie
au site d'administration
Fièvre; Fatigue; Inflammation
des muqueuses; Douleurs;
syndrome pseudo-grippal;
Douleur thoracique; Frissons
Investigations
Augmentation du poids
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
association avec le trastuzumab
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab
et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs.22%, selon les
critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule
sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une
neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L'incidence des neutropénies fébriles/
neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en
association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).
Affections cardiaques :
Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du
docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patientes ayant reçu du docétaxel seul.
175
anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la capécitabine
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Candidoses buccales (G3/4:
<1%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 63%);
Thrombopénie (G3/4: 3%)
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10%)
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 1%);
Déshydratation (G3/4: 2%)
nutrition
Diminution de l'appétit
Affections du système nerveux Dysgueusie (G3/4: <1%);
Vertiges ;
Paresthésie (G3/4: <1%)
Céphalées (G3/4: <1%);
Neuropathie périphérique
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
Affections respiratoires,
Douleurs pharyngo-laryngées
Dyspnée (G3/4: 1%);
thoraciques et médiastinales
(G3/4: 2%)
Toux (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Affections gastro-intestinales
Stomatite (G3/4: 18%);
Douleurs épigastriques;
Diarrhée (G3/4: 14%);
Sécheresse de la bouche
Nausées (G3/4: 6%);
Vomissements(G3/4: 4%);
Constipation (G3/4: 1%);
Douleurs abdominales (G3/4:
2%); Dyspepsie
Affections de la peau et du tissu Syndrome main-pieds (G3/4:
Dermatites;
sous-cutané
24%) ;
Eruption érythémateuse (G3/4:
Alopécie (G3/4: 6%);
<1%); Décoloration des ongles;
Altération des ongles (G3/4: 2%) Onycholyse (G3/4: 1%)
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 2%);
Douleurs des extrémités (G3/4:
squelettiques et systémiques
Arthralgie (G3/4: 1%)
<1%);
Douleurs dorsales (G3/4: 1%);
Troubles généraux et anomalies Asthénie (G3/4: 3%);
Léthargie;
au site d'administration
Fièvre (G3/4: 1%);
Douleurs
Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);
OEdème périphérique (G3/4:
1%);
Investigations
Diminution du poids;
Augmentation de la bilirubine
(G3/4 : 9%)
176
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infection (G3/4: 3,3%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
Thrombopénie; (G3/4: 0,6%);
système lymphatique
Anémie (G3/4: 4,9%)
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 0,6%)
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,2%);
périphérique (G3/4: 0%)
Dysgueusie (G3/4: 0%)
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0,6%)
Affections cardiaques
Diminution de la fraction
d'éjection ventriculaire gauche
(G3/4: 0,3%)
Affections respiratoires,
Epistaxis (G3/4: 0%);
thoraciques et médiastinales
Dyspnée (G3/4: 0,6%);
Toux (G3/4: 0%)
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 2,4%);
Diarrhée (G3/4: 1,2%);
Stomatite/Pharyngite (G3/4:
0,9%);
Vomissements (G3/4: 1,2%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
Eruption avec desquamation
sous-cutané
Altération des ongles (jamais
(G3/4: 0,3%)
sévère)
Affections musculo-
Arthralgie (G3/4: 0,3%);
squelettiques et systémiques
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Troubles généraux et anomalies Fatigue (G3/4: 3,9%);
au site d'administration
Rétention hydrique
(sévère : 0,6%)
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou le
cancer de la prostate métastatique hormonosensible pour TAXOTERE 75 mg/m² en association à la
prednisone ou la prednisolone et à un ADT (étude STAMPEDE)
Base de données MeDRA
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d'organe
Affections hématologiques et Neutropénie (G3-4: 12 %)
du système lymphatique
Anémie
Neutroénie fébrile (G3-4: 15%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3-4: 1%)
immunitaire
Affections endocriniennes
Diabète (G3-4: 1%)
Troubles du métabolisme et
Anorexie
de la nutrition
177
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d'organe
Affections psychiatriques
Insomnie (G3: 1%)
Affections du système
Neuropathie sensitive
Vertiges
nerveux
périphérique (G3: 2%)a
Céphalées
Affections oculaires
Vision troule
Affections cardiaques
Hypotension (G3: 0%)
Affections respiratoires,
Dyspnée (G3: 1%)
Pharyngite (G3: 0%)
thoraciques et médiastinales
Toux (G3: 0%)
Infection des voies aériennes
supérieures (G3: 1%)
Affections gastrointestinales
Diarrhée (G3: 3%)
Vomissements (G3: 1%)
Stomatite (G3: 0%)
Constipation (G3: 0%)
Nausées (G3: 1%)
Dyspepsie
Douleur abdominal (G3: 0%)
Flatulences
Affections de la peau et du
Alopécie (G3: 3%)a
Eruption cutanée
tissu sous-cutané
Altération des ongles (G3: 1%)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et
Léthargie (G3-4: 2%)
Fièvre (G3: 1%)
anomalies au site
Syndrôme pseudo-grippal (G3:
Candidose orale
d'administration
0%)
Hypocalcémie (G3: 0%)
Asthénie (G3: 0%)
Hypophosphatémie (G3-4: 1%)
Rétention hydrique
Hypokaliémie (G3: 0%)
a étude GETUG AFU15
178
avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)
données poolées
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et infestations Infection (G3/4: 2,4%);
Infection neutropénique
(G3/4 : 2,6%).
Affections
Anémie (G3/4: 3%);
hématologiques et du
Neutropénie (G3/4:
système lymphatique
59,2%); Thrombopénie
(G3/4: 1,6%);
Neutropénie fébrile
(G3/4 : non déterminé)
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
0,6%)
Troubles du
Anorexie (G3/4: 1,5%)
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
Dysgueusie (G3/4:
Neuropathie motrice
Syncope (G3/4: 0%)
nerveux
0.6%);
périphérique
Neurotoxicité (G3/4 :
Neuropathie sensitive
(G3/4: 0%);
0%)
périphérique (G3/4:
Somnolence (G3/4 :
<0,1%)
0%)
Affections oculaires
Conjonctivite (G3/4:
Larmoiement (G3/4:
<0,1%)
<0,1%);
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,2%);
Affections vasculaires
Vasodilatation (G3/4:
Hypotension (G3/4: 0%)
Lymphoedème (G3/4:
0.5%);
Phlébite (G3/4: 0%)
0%)
Affections respiratoires,
Toux (G3/4: 0%)
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5,0%);
Douleurs abdominales
intestinales
Stomatite (G3/4: 6,0%); (G3/4: 0,4%)
Vomissements (G3/4:
4,2%); Diarrhées (G3/4:
3,4%);
Constipation (G3/4:
0,5%)
Affections de la peau et Alopécie (persistante:
du tissu sous-cutané
<3%);
Toxicité cutanée (G3/4:
0,6%);
Altération des ongles
(G3/4: 0,4%)
179
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
squelettiques et
Arthralgie (G3/4: 0,2%)
systémiques
Affections des organes
Aménorrhée (G3/4: non
de reproduction et du
déterminé);
sein
Troubles généraux et
Asthénie (G3/4: 10,0%);
anomalies au site
Fièvre (G3/4: non
d'administration
déterminé);
OEdème périphérique
(G3/4: 0,2%)
Investigations
Prise de poids (G3/4: 0%)
Perte de poids ((G3/4:
0,2%);
Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec TAXOTERE 75 mg/m² en
association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec
envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)
Affections du système nerveux :
Dans l'étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sont apparues pendant la période de
traitement et ont persisté pendant la période de suivi chez 84 patientes (11,3%) dans le bras TAC et
chez 15 patientes (2%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de
suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 10 patientes (1,3%) dans le
bras TAC et chez 2 patientes (0,3%) dans le bras FAC.
Dans l'étude GEICAM9805, des neuropathies sensitives périphériques qui étaient apparues pendant la
période de traitement ont persisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9%) dans le bras
TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, (temps médian de
période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 3
patientes (0,6%) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections cardiaques :
Dans l'étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%)
présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été
diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l'exception
d'une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont
décédées à cause d'une insuffisance cardiaque.
Dans l'étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras
FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la
période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente ne
présentait d'insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC, et 1 patiente dans le bras TAC est
décédée à cause d'une cardiomyopathie dilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez
une 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Dans l'étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après
la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC (92,3%) et chez 645 des 736 patientes
FAC (87,6%).
A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de8 ans), l'alopécie persistait
chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).
Dans l'étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période de traitement ont persisté
180
dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la
période de suivi chez 42 patientes (7,9%) dans le bras TAC et chez 30 patientes (5,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l'alopécie
persistait chez 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Dans l'étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744
patientes TAC (27.2%) et 125 des 736 patientes FAC (17,0%). L'aménorrhée persistait à la fin de la
période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans) chez 121 des 744 patientes TAC (16,3%)
et 86 patientes FAC (11,7%).
Dans l'étude GEICAM9805, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi, ont perduré chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes
(1,0%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans
et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3%) dans le bras TAC, et chez 4 patientes
(0 ,8) dans le bras FAC.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Dans l'étude TAX316, un oedème périphérique survenant pendant la période de traitement et
persistant pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été observé chez 119
patientes TAC sur 744 (16,0%) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1%). A la fin de la période de
suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un oedème périphérique persistait chez 19
patientes TAC (2,6%) et 4 patientes FAC (0,5%).
Dans l'étude TAX316, des lymphoedèmes qui se sont développés pendant la période de traitement et
qui persistaient pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11
des 744 patientes TAC (1,5%) et 1 des 736 patientes FAC (0,1%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphoedème persistait chez 6 patientes TAC
(0,8%) et 1 patiente FAC (0,1%).
Dans l'étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période de traitement et persistant pendant la
période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras
TAC (31,7%) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de suivi de 8 ans), l'asthénie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et 16
patientes FAC (2,2%).
Dans l'étude GEICAM 9805, des oedèmes périphériques qui se sont développés pendant la période de
traitement, ont persisté pendant la période de suivi chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC et chez 2
patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi
de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dans le bras TAC n'avait développé d'oedème périphérique
et un oedème périphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC. Un lymphoedème
étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendant la période de suivi chez 5 patientes
(0,9%) dans le bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,
un lymphoedème avait persisté chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%)
dans le bras FAC.
Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayant persisté pendant la période de
suivi et a perduré chez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi, l'asthénie persistait chez 2 patientes (0,4%) dans le bras TAC, et
chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC.
Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique
Après un suivi de 10 ans dans l'étude TAX316, une leucémie aigüe a été rapportée chez 3 des 744
patientes TAC (0,4%)et chez 1des 736 patientes FAC (0,1%) . Une patiente TAC (0,1%) et 1 patiente
FAC (0,1%) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant la période de suivi (temps
médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur
181
Après un suivi de 10 ans dans l'étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë
dans le bras TAC (0,2%). Aucun cas n'a été rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun
syndrome myélodysplasique n'a été diagnostiqué dans l'un des deux groupes de traitement.
Complications neutropéniques
Le tableau ci-dessous montre que l'incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles
et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par
G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC
Etude GEICAM.
Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans
prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).
Sans prophylaxie
Avec prophylaxie
primaire par G-CSF
primaire par G-CSF
(n=111)
(n=421)
n(%)
n(%)
Neutropénie (Grade 4)
104 (93,7)
135 (32,1)
Neutropénie fébrile
28 (25,2)
23 (5,5)
Infection neutropénique
14 (12,6)
21 (5,0)
Infection neutropénique
2 (1,8)
5 (1,2)
(Grade 3-4)
182
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infection neutropénique;
Infection (G3/4: 11,7%)
Affections hématologiques et du Anémie (G3/4: 20,9%);
système lymphatique
Neutropénie (G3/4: 83,2%);
Thrombopénie (G3/4: 8,8%);
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 11,7%)
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Vertiges (G3/4: 2,3%);
périphérique (G3/4: 8,7%)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,3%)
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0%)
Affections de l'oreille et du
Troubles de l'audition (G3/4:
labyrinthe
0%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 1,0%)
Affections gastro-intestinales
Diarrhée (G3/4: 19,7%);
Constipation (G3/4: 1.0 %);
Nausées (G3/4: 16%);
Douleurs gastro-intestinales
Stomatite (G3/4: 23,7%);
(G3/4: 1,0%);
Vomissements (G3/4: 14,3%)
OEsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4: 0,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie (G3/4: 4,0%)
Rash, démangeaison (G3/4:
sous-cutané
0,7%);
Altération des ongles (G3/4:
0,7%);
Desquamation (G3/4: 0%)
Troubles généraux et anomalies Léthargie (G3/4: 19,0%);
au site d'administration
Fièvre (G3/4: 2,3%);
Rétention hydrique
(sévère/menaçant le pronostic
vital: 1%)
Description de certains effets indésirables dans l'adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5%
des patients sans tenir compte de l'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie
secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et
l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du
G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n'ayant pas reçu de G-CSF (cf. paragraphe
4.2).
183
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et infestations Infections (G3/4: 6,3%) ;
Infections
neutropéniques
Tumeurs bénignes et
Douleur cancéreuse
malignes (incluant
(G3/4: 0,6%)
kystes et polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
Neutropénie fébrile
hématologiques et du
76,3%) ;
système lymphatique
Anémie (G3/4: 9,2%) ;
Thrombopénie (G3/4:
5,2%)
Affections du système
Hypersensibilité (jamais
immunitaire
sévère)
Troubles du
Anorexie (G3/4 : 0,6%)
métabolisme et de la
nutrition
Affection du système
Dysgueusie/Parosmie ;
Vertige
nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
0,6%)
Affections oculaires
Augmentation du
larmoiement ;
Conjonctivite
Affections de l'oreille et
Troubles de l'audition
du labyrinthe
Affections cardiaques
Ischémie myocardique
Arythmie (G3/4:
(G3/4: 1,7%)
0,6%)
Affections vasculaires
Troubles veineux (G3/4 :
0,6%)
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 0,6%) ; Constipation ;
intestinales
Stomatite (G3/4: 4,0%) ; OEsophagite/dysphagie/
Diarrhées (G3/4: 2,9%) ; odynophagie (G3/4 :
Vomissements (G3/4:
0,6%) ; Douleur
0,6%)
abdominale ; Dyspepsie ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et Alopécie (G3/4: 10,9%) Rash avec prurit ;
du tissu sous-cutané
Peau sèche ;
Desquamation (G3/4:
0,6%)
Affections musculo-
Myalgies (G3/4: 0,6%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Léthargie (G3/4 : 3,4%) ;
anomalies au site
Fièvre (G3/4: 0,6%) ;
d'administration
Rétention hydrique ;
OEdème
184
Augmentation du poids
· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 3,6%) Infection avec
infestations
neutropénie
Tumeurs bénignes,
Douleur cancéreuse
malignes et non précisé
(G3/4: 1,2%)
(incluant kystes et
polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
hématologiques et du
83,5%); anémie (G3/4 :
système lymphatique
12,4%); thrombopénie
(G3/4: 4,0%) ;
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité
immunitaire
Troubles du
Anorexie (G3/4:
métabolisme et de la
12,0%)
nutrition
Affections du système Dysgueusie/parosmie
Vertiges (G3/4: 2,0%) ;
nerveux
(G3/4: 0,4%);
Neuropathie motrice
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4 :
périphérique (G3/4 :
0,4%)
1,2%)
Affections oculaires
Augmentation du
Conjonctivite
larmoiement
Affections de l'oreille
Trouble de l'audition
et du labyrinthe
(G3/4: 1,2%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 2,0%) Ischémie myocardique
Affections vasculaires
Troubles veineux
Affections gastro-
Nausées (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
intestinales
13,9%);
0,8%) ;
Stomatite (G3/4:
Douleurs gastro-
20,7%);
intestinales (G3/4 :
Vomissements (G3/4:
1,2%) ;
8,4%);
Hémorragie gastro-
Diarrhées (G3/4:
intestinale (G3/4:
6,8%);
0,4%)
Oesophagite/dysphagie
/ odynophagie (G3/4:
12,0%);
Constipation (G3/4 :
0,4%)
Affections de la peau et Alopécie (G3/4 :
Peau sèche ;
du tissu sous-cutanée
4,0%) ;
Desquamation
Rash avec prurit
Affections musqulo-
Myalgies (G3/4: 0,4%)
squelettiques et
systémiques
185
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Troubles généraux et
Léthargie (G3/4:
anomalies au site
4,0%) ;
d'administration
Fièvre (G3/4: 3,6%) ;
Rétention hydrique
(G3/4: 1,2%) ;
Oedèmes (G3/4: 1,2%)
Investigations
Perte de poids
Augmentation du poids
Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome non hodgkinien, ont été
rapportés avec le docétaxel lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres traitements anticancéreux
connus pour être associés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome
myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les études cliniques pivotales dans le cancer
du sein avec le schéma posologique TAC.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Une myelosuppression et d'autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance
multiviscérale, ont été rapportés.
Affections du système immunitaire :
Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.
Des réactions d'hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez
des patients ayant auparavant développé des réactions d'hypersensibilité au paclitaxel.
Affections du système nerveux :
De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de
l'administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du
médicament.
Affections oculaires :
De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant
typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d'hypersensibilité
ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement,
avec ou sans conjonctivite, et d'obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été
rapportés. Des cas d'oedème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par
docétaxel.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.
Affections cardiaques :
De rares cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (fréquence non
déterminée), parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le docetaxel en
associations avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le
cyclophosphamide.
Affections vasculaires :
Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.
186
De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d'atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d'insuffisance respiratoire d'évolution
parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les
patients recevant une radiothérapie concomitante.
Affections gastro-intestinales :
De rares cas d'enterocolites, incluant des colites, des colites ischémiques, et des entérocolites
neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux, incluant
des entérocolites et des perforations intestinales.De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont été
rapportés.
Affections hépatobiliaires :
De très rares cas d'hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des
atteintes hépatiques pré-existantes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
De cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe et des
effets indésirables cutanés sévères tels qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées
par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d'alopécie permanente
(fréquence indéterminée) ont été rapportés.
Affections rénales et urinaires
Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés.
Dans environ 20% de ces cas, il n'y avait aucun facteur de risque d'insuffisance rénale aiguë tels
qu'une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-
intestinaux.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.
Réaction de rappel au niveau du site d'injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au
niveau d'un précédent site d'extravasation de docétaxel ont été observés au décours d'une
administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).
Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigus d'oligurie ou
d'hypotension. Une déshydratation et un oedème pulmonaire ont rarement été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés, le
plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie,
une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement associées à des troubles
gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Des cas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement
fatals, ont été rapportés (fréquence indéterminée).
Troubles musculosquelettiques
Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquence indéterminée).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
187
le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de
surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables
pourra être observée. Les principales complications prévisibles d'un surdosage se traduiraient par une
myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du
G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures
symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés Pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD02
Mécanisme d'action
Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l'assemblage de la tubuline en
microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la
tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux
fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Effets pharmacodynamiques
Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et
humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais
clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations
élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur
beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène
de multirésistance. In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et
les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées,
d'origine murine ou humaine.
Efficacité et tolérance cliniques
Cancer du sein
TAXOTERE en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant
Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)
L'utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein
opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou
égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après
stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été
randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de
doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie
par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements
ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxela été administré en perfusion
d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du
G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie
compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du
bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois
par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux
188
radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres
participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.
Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire
a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse
intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a
permis un suivi médian de 55 mois. L'analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient
fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d'évènements de SSR ou patientes perdues du vue).
La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d'efficacité et la survie globale (SG) était le
critère secondaire d'efficacité.
Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans maladie
significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L'incidence
des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a
été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice
observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'était pas statistiquement significatif
en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec
au moins 4 ganglions envahis, n'a pas été complètement démontré à l'analyse finale.
Globalement, les résultats de l'étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé
à FAC.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés.
Survie sans maladie
Survie globale
Sous-groupe de
Nombre Risque
IC 95%
p =
Risque
IC 95%
p =
patientes
de
Relatif*
Relatif*
patientes
No de ganglions
envahis
Total
745
0,80
0,68-
0,0043
0,74
0,61-
0,0020
0,93
0,90
1-3
467
0,72
0,58-
0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,91
0,82
4+
278
0,87
0,70-
0,2290
0,87
0,67-
0,2746
1,09
1,12
*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans maladie et une survie
globale plus longue que FAC.
189
chimiothérapie (GEICAM 9805)
L'utilisation de TAXOTERE dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d'un cancer du sein
opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s'appuie sur les données
d'une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit
TAXOTERE 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de
cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par
500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces
patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement
ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille
tumorale>2cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age
<35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.
TAXOTERE a été administré en perfusion d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés
en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a
été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L'incidence des
neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez
les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu
20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon
les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3%
des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.
Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L'analyse primaire a été menée
lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois).
L'analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10
ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu'elles aient eu un évènement de SSM ou
qu'elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère
principal d'efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d'efficacité.
Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été
démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une
réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68,
95% IC (0,49-0,93), p=0,01).
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC,
(0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n'étaient pas statistiquement significatives mais étaient
encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.
Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec
une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC
(hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n'a pas
montré de différence significative dans les 2 groupes.
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-
1,32)).
Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de
suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.
Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés dans l'analyse primaire (au temps médian de suivi de 77
mois) (voir tableau ci-dessous) :
190
sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)
Sous-groupe de
Nombre de patientes
Survie sans maladie
patientes
dans le groupe TAC
Hazard ratio*
95% IC
Globale
539
0,68
0,49-0,93
Age Catégorie1
<50ans
260
0,67
0,43-1,05
>50ans
279
0,67
0,43-1,05
Age Catégorie2
<35ans
42
0,31
0,11-0,89
>35ans
497
0,73
0,52-1,01
Statut des récepteurs
hormonaux
Négatif
195
0,7
0,45-1,1
Positif
344
0,62
0,4-0,97
Taille tumorale
<2cm
285
0,69
0,43-1,1
>2cm
254
0,68
0,45-1,04
Grade histologique
Grade 1 (inclus grade
64
0,79
0,24-2,6
non évalué)
Grade 2
216
0,77
0,46-1,3
Grade 3
259
0,59
0,39-0,9
Statut ménopause
Pré-ménopause
285
0,64
0,40-1
Post-ménopause
254
0,72
0,47-1,12
*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus
longue comparé à TAC.
Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères
d'indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 (population en intention de traiter) ont été
réalisées et présentées ci-dessous :
TAC
FAC
Hazard ratio
(TAC/FAC)
Sous-groupes
(n=539)
(N=521)
(95% IC)
Valeur de p
Conformité à
l'indication d'une
chimiothérapiea
Non
18/214
26/227
0.796 (0.434 -
0.4593
(8.4%)
(11.5%)
1.459)
Oui
48/325
69/294
0.606 (0.42 -
0.0072
(14.8%)
(23.5%)
0.877)
TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide
FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide
IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes
RP = récepteurs à la progestérone
a RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm
Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.
TAXOTERE en monothérapie
191
cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un
agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le
docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les
3 semaines.
Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la
doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois
versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus
doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%,
p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).
Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que
15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque
(3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une
association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes
les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001), la survie sans
progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois,
p = 0,01)
Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui
observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).
Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en
monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de
449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en
perfusion d'une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont
été administrés toutes les trois semaines.
Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global : 32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a
prolongé le temps médian jusqu'à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane
(15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),
Plus d'effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie
(55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE en association à la doxorubicine
Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer
métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras
AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les
deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.
Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans
le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,442,1) dans le bras AT versus
31,9 semaines (IC 95%: 27,436,0) dans le bras AC.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras
AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95% : 52,865,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC95%: 39,853,2)
dans le bras AC.
Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une
neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection
(8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur
(2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le
bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque
192
versus 6,1%), baisse absolue de FEVG 30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés
chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC
(1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).
Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable
pendant le traitement et la période de suivi.
TAXOTERE en association avec le trastuzumab
Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer
du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour
leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du
docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie
adjuvante à base d'anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes
qu'elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude
pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été
l'immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c'est la Fluorescence in-situ Hybridation
(FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes
incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau
suivant :
Paramètres
docétaxel plus trastuzumab1
docétaxel
n = 92
n = 94
Taux de réponse
61%
34%
(IC 95%)
(50-71)
(25-45)
Durée médiane de la réponse
(mois)
11,4
5,1
(IC 95%)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Temps médian jusqu'à
10.6
5.7
progression (mois)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
(IC 95%)
Durée médiane de survie
30,52
22,12
(mois)
(26,8-na)
(17,6-28,9)
(IC 95%)
'na' indique qu'il n'a pas pu être estimé ou qu'il n'a pas encore été atteint.
1 Analyse de toute la population (en intention de traiter)
2 Médiane de survie estimée
TAXOTERE en association avec la capécitabine
Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de
docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patients
ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes
les 3 semaines et 1250 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une
période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul
(100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure
dans le bras avec l'association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de
442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population
randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association) vs 29,7% (docétaxel seul);
p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans l'association docétaxel/capécitabine
(p<0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours (association) vs 128 jours
(docétaxel seul).
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
193
Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à
progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs
pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an
était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs
traitements palliatifs (16%).
L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01),
d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez
les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs
traitements palliatifs.
Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses
était de 26,1 semaines.
TAXOTERE en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie
antérieure
Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites
cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou
plus, et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le
bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d'une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à
75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en
perfusion d'une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes
toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1,
J 8, J 15 et J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les
4 semaines (VCis).
Les données de survie, de temps médian jusqu'à progression et de taux de réponse sont présentées,
pour deux bras de l'étude, dans le tableau ci-dessous :
TCis
VCis
Analyse statistique
n = 408
n = 404
Survie globale
(objectif primaire) :
Survie médiane (mois)
11,3
10,1
Risque relatif : 1,122
[IC97,2% : 0,937 ; 1,342]*
Taux de Survie à 1 an (%)
46
41
Différence entre les traitements : 5,4%
[IC95% : -1,1 ; 12,0]
Taux de Survie à 2 ans (%)
21
14
Différence entre les traitements : 6,2%
[IC95% : 0,2 ; 12,3]
Temps médian jusqu'à progression
22,0
23,0
Risque relatif : 1,032
(semaines)
[IC95% : 0,876 ; 1,216]
Taux de réponse global (%)
31,6
24,5
Différence entre les traitements : 7,1%
[IC95% : 0,7 ; 13,5]
*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la
maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.
Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie
évalué par l'EuroQoL-5D, l'échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements
de l'indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs
primaires.
L'association docétaxel-Carboplatine n'a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme
d'efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.
194
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La tolérance et l'efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les
patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lors
d'une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de 1006 patients avec un
score de Karnofsky 60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :
·
Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
·
Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d'une semaine de
repos pendant 5 cycles.
·
Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à
raison de 5 mg deux fois par jour.
Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du
docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la
mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'a pas
été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d'efficacité pour les bras
TAXOTERE comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Critères
docétaxel toutes les 3 docétaxel toutes les Mitoxantrone toutes
semaines
semaines
les trois semaines
Nombre de patients
335
334
337
Survie médiane (mois)
18,9
17,4
16,5
IC 95%
(17,0 21,2)
(15,7 19,0)
(14,4 18,6)
Risque relatif
0,761
0,912
--
IC 95%
(0,619 0,936)
(0,747 1, 113)
--
Valeur du p
*
0,0094
0,3624
--
Nombre de patients
291
282
300
Taux de réponse du PSA** (%)
45,4
47,9
31,7
IC 95%
(39,5 51,3)
(41,9 53,9)
(26,4 37,3)
Valeur du p*
0,0005
< 0,0001
--
Nombre de patients
153
154
157
Taux de réponse à la douleur
34,6
31,2
21,7
(%)
(27,1 42,7)
(24,0 39,1)
(15,5 28,9)
IC 95%
0,0107
0,0798
--
Valeur du p*
Nombre de patients
141
134
137
Taux de réponse tumoral (%)
12,1
8,2
6,6
IC 95%
(7,2 18,6)
(4,2 14,2)
(3,0 12,1)
Valeur du p*
0,1112
0,5853
--
test log rank stratifié
*Seuil de signification statistique = 0,0175
**PSA: antigène spécifique de la prostate
Etant donné que l'administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance
sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients
puissent bénéficier de ce schéma.
En termes de qualité de vie, il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de
traitement.
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
Etude STAMPEDE
L'efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitement standard (ADT) chez les patients
avec un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique
195
stades, avec un design homogène de phase II/III (STAMPEDE MRC PR08). Au total, 1776 patients
masculins ont été randomisés dans les bras de traitements suivants :
· Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles
· Traitement standard seul
Le docetaxel était administré en association à la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de
5 mg deux fois par jour.
Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été
randomisés dans le bras docétaxel en association au traitement standard et 724 ont reçu le traitement
standard.
Chez ces patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était
significativement plus longue dans le groupe traité avec docétaxel que dans le groupe recevant le
traitement standard avec une survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel au
traitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62-0.92, p=0.005).
Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique dans le bras
docétaxel versus bras standard sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, et du traitement standard
chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)
Critère d'évaluation
Docétaxel + traitement
Traitement standard seul
standard
Nombre de patients atteints d'un
362
724
cancer de la prostate métastatique
Survie globale médiane (mois)
62
43
IC à 95%
51-73
40-48
Hazard ratio ajusté
0.76
IC à 95%
(0.62-0.92)
pa
0.005
Médiane de Survie
sans
progression b
(mois)
20.4
12
IC à 95%
16.8-25.2
9.6-12
Hazard ratio ajusté
0.66
IC à 95%
(0.57-0.76)
pa
< 0.001
a p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous les facteurs de stratification (à
l'exception du centre et du traitement hormonal prévu) et stratifié par phase de l'essai.
b Survie sans progression: temps entre la randomisation et la caractérisation biochimique d'une
progression (définie par une augmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24
semaines et au dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ;
progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décès lié au
cancer de la prostate.
Etude CHAARTED
L'efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d'un traitement antiandrogénique (ADT)
ont été évaluées chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
196
· ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles
· ADT seul
La survie médiane globale était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que
dans le groupe traité par ADT seul, avec une médiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en
ajoutant docetaxel à l'ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) = 0.47-0.80,
p=0.0003).
Les résultats d'efficaité du bras docétaxel versus bras contrôle sont résumés dans le tableau suivant :
Efficacité du docétaxel et de l'ADT dans le traitement de patients atteints d'un cancer de la prostate
métastatique hormone-sensible (CHAARTED)
Critère d'évaluation
Docétaxel +ADT
ADT seul
Nombre de patients
397
393
Médiane de survie globale tous patients
(mois)
57.6
44.0
IC à 95%
49.1-72.8
34.4-49.1
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95% CI
(0.47-0.80)
--
pa
0.0003
--
Médiane de survie sans progression
(mois)
19.8
11.6
IC à 95%
16.7-22.8
10.8-14.3
Hazard ratio adjusté
0.60
--
IC à 95%
0.51-0.72
--
p*
P<0.0001
--
Réponse du PSA** à 6 mois N(%)
127 (32.0)
77 (19.6)
pa*
<0.0001
--
Réponse du PSA** à 12 months N(%)a*
110 (27.7)
66 (16.8)
<0.0001
--
Délai médian d'apparition de la resistance à la
castration du cancer b
(mois)
20.2
11.7
IC à 95%
(17.2-23.6)
(10.8-14.7)
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95%
(0.51-0.72)
--
pa*
<0.0001
--
Délian median de progression clinique c
(mois)
33.0
19.8
IC à 95%
(27.3-41.2)
(17.9-22.8)
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95%
(0.50-0.75)
--
pa*
<0.0001
--
197
Docétaxel +ADT
ADT seul
a Variable du délai d'apparition des évènements: test log-rank stratifié.
Variable du taux de réponse : test exact de Fisher
* p à valeur descriptive
** Réponse du PSA: Réponse de l'antigène spécifique de la prostate : PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2
dosage distants d'au moins 4 semaines
b Délai d'apparition de la résistance à la castration du cancer de la prostate = temps depuis la
randomisation jusqu'à la progression du PSA ou progression clinique (c'est-à-dire croissance
symptomatique de métastases osseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de
l'investigateur) quel que soit celui survenant en premier.
c Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu'à la progression clinique (c'est-à-
dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progressIon selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le
jugement de l'investigateur)
Adénocarcinome gastrique
L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l'efficacité du
docétaxel
dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome
de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie
métastatique.
Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :
-
docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;
-
cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.
La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.
Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF
comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.
Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression. La réduction du risque de
progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu'à progression significativement plus long
(p = 0,0004) en faveur du bras TCF.
La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF
avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le
tableau suivant :
Efficacité du docétaxel
dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique
198
TCF
CF
n = 221
n = 224
Temps médian jusqu'à progression (mois)
5,6
3,7
(95% IC)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risque relatif
1,473
(95% IC)
(1,189-1,825)
* valeur de p
0,0004
Survie médiane (mois)
9,2
8,6
(95% IC)
(8,38-10,58) (7,16-9,46)
Estimation à 2 ans (%)
18,4
8,8
Risque relatif
1,293
(95% IC)
(1,041-1,606)
*valeur de p
0,0201
Taux de réponse global (RC+RP) (%)
36,7
25,4
valeur de p
0,0106
Taux de progression de la maladie
16,7
25,9
* test log rank stratifié
Des analyses en sous groupe en fonction de l'âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du
bras TCF par rapport au bras CF.
Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la
différence en faveur du bras TCF n'est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du
bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.
Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d'une amélioration pour le bras
TCF.
Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5% de l'état de santé global déterminé par le
questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à
l'aggravation définitive de l'indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans
le bras TCF par rapport bras CF.
Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures
·
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de
phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant
un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients du bras
docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3
semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure ( 25% de réduction de
la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n'a
pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une
radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans
les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100
mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma
était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins
mineure ( 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2
cycles.
Les patients dont la tumeur n'a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et
7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux
recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est
réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une
dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un
minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour
la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.
199
Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par
voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent.
La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue
dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois
respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.
La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport
au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de
mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité du docétaxel dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures.
(Analyse en intention de traiter)
Critère d'évaluation
docétaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n = 177
n = 181
Médiane de survie sans
11,4
8,3
progression (mois)
(95% IC)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Risque relatif ajusté
0,70
(95% IC)
(0,55-0,89)
*valeur de p
0,0042
Médiane de survie (mois)
18,6
14,5
(95% IC)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,56-0,93)
** valeur de p
0,0128
Réponse objective à la
67,8
53,6
chimiothérapie (%)
(95% IC)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
*** valeur de p
0,006
Réponse objective au traitement
72,3
58,6
[chimiothérapie +/-
radiothérapie](%)
(95% IC)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***valeur de p
0,006
Durée médiane de réponse au
n = 128
n = 106
traitement [chimiothérapie +/-
15,7
11,7
radiothérapie (mois)
(95% IC)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,52-0,99)
**valeur de p
0,0457
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU
* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de
la tumeur primitive et le stade clinique T et N)
** Test Logrank
*** Test du Chi²
Paramètres de qualité de vie
Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de
santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l'EORTC QLQ C30)
Paramètres de bénéfices cliniques
Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation de l'état physique PSS HN, spécifique
200
manger en public et à s'alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par
rapport au bras PF.
Le temps médian avant détérioration de l'état général (échelle OMS) était significativement plus long
dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d'intensité de la douleur était amélioré dans les deux
bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au
cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501
patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La population de l'étude
incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible
probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d'organe. L'évaluation
de l'efficacité et de la tolérance s'est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d'une
préservation d'organe n'a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du
docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré
en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000
mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3
semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie
devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les
patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 à J1 en perfusion intraveineuse de
30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse
continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les
patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie
(CRT) conformément au protocole (PF/CRT).
Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l'issue de la
chimiothérapie d'induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après
le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine
(AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heure pour un
maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'un équipement à mégavoltage utilisant
un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une
dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à
tout moment à l'issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une
prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était
significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que
dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de
30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à
95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),
critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès
et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La
significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
201
localement avancé des VADS
(Analyse en intention de traiter)
Critère d'évaluation
Docétaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
N = 255
N = 246
Survie globale médiane (mois)
70,6
30,1
(95% IC)
(49,0-NA)
(20,9-51,5)
Risque relatif
0,70
(95% IC)
(0,54-0,90)
*valeur de p
0,0058
Médiane de survie sans
35,5
13,1
progression (mois)
(19,3-NA)
(10,6-20,2)
(95% IC)
Risque relatif
0,71
(95% IC)
(0,56-0,90)
** valeur de p
0,004
Réponse objective à la
71,8
64,2
chimiothérapie (RC + RP) (%)
(65,8-77,2)
(57,9-70,2)
(95% IC)
*** valeur de p
0,070
Réponse objective au traitement
76,5
71,5
(RC + RP) [chimiothérapie +/-
(70,8-81,5)
(65,5-77,1)
chimioradiothérapie](%)
(95% IC)
***valeur de p
0,209
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile
* test du log-rank non ajusté
** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples
*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples
NA Non atteint
Population pédiatrique
L'Agence du Médicament Européenne a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études
avec TAXOTERE dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le
cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des
voies aéro-digestives supérieures, n'incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins
différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l'utilisation dans les populations
pédiatriques).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après
administration d'une dose de 20 à 115 mg/m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est
indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn,
36 mn et 11,1 heures pour les phases , ß et , respectivement. La phase tardive est due en partie à une
sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.
Distribution
Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la
concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de
202
étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance
totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines
plasmatiques.
Elimination
Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le
docétaxel a été éliminé en sept jours dans l'urine et les fèces, après un processus de métabolisme
oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L'excrétion urinaire et fécale
correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la
radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de
métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles
quantités de produit inchangé.
Populations particulières
Age et sexe
Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres
pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des
essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge
ni du sexe.
Insuffisance hépathique
Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT ( 1,5
fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines ( 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale
moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).
Rétention hydrique
La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à
modérée et il n'y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
Chimiothérapie associée
Doxorubicine
Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau
plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration.
Capecitabine
Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et
réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel
(Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5' DFUR, un métabolite significatif
de la capecitabine.
Cisplatine
La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le
profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à
celui observé avec le cisplatine seul.
Cisplatine et 5-fluorouracile
L'association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des
tumeurs solides n'a pas montré d'influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.
203
L'effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication
standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.
Prednisone
Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.
Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in
vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test
d'Ames ni l'essai de mutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène du
produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique du docétaxel.
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et
suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l'homme.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polysorbate 80
Ethanol anhydre
Acide citrique
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon avant ouverture
3 ans
Après ouverture du flacon
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de
l'utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
contrôlées et aseptiques et le médicament devrait être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette solution
doit être utilisée dans le 6 heures (incluant l'heure d'administration intraveineuse de la perfusion ).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d'utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exemptes de PVC, jusqu'à
48heures conservées entre 2 et 8°C.
204
temps. En cas d'apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre (type I) incolore de 7 ml recouvert d'une capsule magenta en aluminium et d'une sur-
capsule magenta en plastique de type flip-off contenant 4 ml de solution à diluer.
Chaque boite contient un flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
TAXOTERE
est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L'usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il
convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact
d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il convient de
laver immédiatement la région souillée, à grande eau.
Préparation pour l'administration intraveineuse
Préparation de la solution pour perfusion
NE PAS utiliser d'autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement.
Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, laisser reposer le nombre requis de boîtes de
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion à une température ne dépassant pas 25°C pendant 5
minutes avant utilisation.
Plus d'un flacon de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour obtenir
la dose prescrite à un patient. Extraire de façon aseptique la quantité requise de TAXOTERE solution
à diluer pour perfusion à l'aide d'une seringue graduée adaptée avec une aiguille de 21G.
Dans un flacon de TAXOTERE 80 mg/4 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
Le volume requis de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion doit être injecté en une injection
unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une
solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection.
Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est requise, utiliser un volume plus important de vecteur
de perfusion de sorte que la concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
205
La poche de solution pour perfusion doit être utilisée dans les 6 heures à une température ne dépassant
pas 25°C incluant l'heure de perfusion au patient.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion de
TAXOTERE
doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un
précipité doivent être éliminées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
8.
NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/004
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 novembre 1995
Date de dernier renouvellement : 27 novembre 2005
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
206
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 160 mg/8 ml, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel (en tant que trihydrate) .
Un flacon de 8 ml de solution à diluer contient 160 mg de docétaxel.
Excipient à effet notoire:
Chaque flacon de solution à diluer contient 4 ml d'éthanol anhydre (3,16 g).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution à diluer se présente sous forme d'une solution jaune pâle à jaune marron.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein
TAXOTERE en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement
adjuvant du :
· cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire
· Cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire
Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement
adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères
internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique
5.1).
TAXOTERE en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique
antérieure dans cette affection.
TAXOTERE est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une
anthracycline ou un agent alkylant.
TAXOTERE en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein
métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
TAXOTERE en association à la capecitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une
anthracycline.
207
TAXOTERE est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.
TAXOTERE en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de
chimiothérapie antérieure dans cette indication.
Cancer de la prostate
TAXOTERE en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du
cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
TAXOTERE en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avec ou sans prednisone ou
prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Cancer gastrique
TAXOTERE, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de
l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction oesogastrique,
chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Cancer des voies aéro-digestives supérieures
TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement
d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.
4.2 Posologie et mode d'administration
L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation
des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).
Posologie :
Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives
supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel
que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours
en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf. paragraphe 4.4).
Dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, compte tenu de l'utilisation
concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone
recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel
(cf.paragraphe 4.4). Dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible, indépendemment de
l'utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone
recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf.
paragraphe 4.4).
Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.
Docétaxel est administré en une perfusion d'une heure, toutes les trois semaines.
Cancer du sein :
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable présentant un envahissement ganglionnaire et
sans envahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2
administrée 1 heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide, toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (protocole TAC) (cf. Ajustement posologique).
208
posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m2. En première ligne, le
docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).
En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 toutes les
3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l'étude pivotale, la première
perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les
cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du
trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode
d'administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les
trois semaines, associé à 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui
suivent un repas) pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. Pour le
calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des
caractéristiques du produit de la capécitabine.
Cancer du poumon non à petites cellules :
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n'ayant reçu aucune
chimiothérapie antérieure,
les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi
immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d'une chimiothérapie à
base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.
Cancer de la prostate :
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2. La prednisone ou la prednisolone orale est
administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (cf. paragraphe 5.1).
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La
prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.
Cancer gastrique :
La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1
à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de
cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de
750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-
émétiques et une hydratation adéquate préalable à l'administration de cisplatine devront être réalisées.
Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique
(Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).
Cancer des voies aéro-digestives supérieures :
Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate
(avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour
diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323
et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables
des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxelest de 75 mg/m²
en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à
J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours.
Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les
patients doivent être traités par radiothérapie.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
209
avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible
probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d'organe), la posologie recommandée de
docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la
posologie de 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000
mg/m2/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à
raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par
chimioradiothérapie.
Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des
caractéristiques du produit correspondant.
Ajustement posologique :
Généralités
Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3.
Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un
nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm3 pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées
sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de
100 mg/m2 à 75 mg/m2 et/ou de 75 à 60 mg/m2. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement
doit être interrompu.
Traitement adjuvant du cancer du sein
Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patientes qui reçoivent docétaxel,
doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les
patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une
réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m2 pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée
à 60 mg/m2.
En association avec le cisplatine
Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine,
pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm3, ou
présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel
doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l'ajustement posologique du cisplatine, se
reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.
En association avec la capécitabine
·
Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du
produit.
·
Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste
jusqu'à l'administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu'au
retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales
·
Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1ère apparition
de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement
jusqu'au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel.
·
Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par
docétaxel.
Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.
En association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile
Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient
malgré l'utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
Si d'autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être
réduite de 60 à 45 mg/m².
En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².
210
neutrophiles est >1500/mm3 et le nombre de plaquettes est >100 000/mm3. Si ces toxicités
hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (cf paragraphe 4.4).
En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association
avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :
Toxicité grade
Ajustements posologiques
Diarrhée grade 3 1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Diarrhée grade 4 1er épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.
2ème épisode : arrêt du traitement.
Stomatites/mucites 1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.
grade 3
2ème épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
3ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Stomatites/mucites 1er épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.
grade 4
2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.
Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des
caractéristiques des produits.
Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d'induction pour un cancer des
VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie
fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6ème au 15ème jour) était recommandée pour
les cycles suivants.
Populations à risque
:
Patients avec insuffisance hépatique :
D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m2 administré en
monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT
et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois
la LSN, est de 75 mg/m2 (cf. paragraphes 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >LSN
et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alkalines
supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne
doit pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le
5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Populations pédiatriques
La tolérance et l'efficacité de TAXOTERE dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de
plus d'un mois et de moins de 18 ans n'est pas encore établi.
L'utilisation de TAXOTERE dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du
poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-
digestives supérieures, n'incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n'est
pas pertinent.
Sujets âgés :
Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre
chez le sujet âgé.
211
capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du
produit de capécitabine).
Méthode d'administration
Pour les instructions sur la préparation et l'administration du produit, voir le paragraphe 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm3.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. paragraphes 4. 2 et 4.4).
Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral,
tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant
3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire
l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d'hypersensibilité. Pour le
cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et
1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.2).
Hématologie
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé
en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients
prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients
traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de
neutrophiles n'est pas remonté 1500/mm3 (cf. paragraphe 4.2).
En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est
recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques
appropriées (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole
TCF), l'administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies
fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir
du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées
(neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).
Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l'objet d'une surveillance attentive
(cf. paragraphes 4.2 et 4.8).
Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC),
la neutropénie fébrile et/ou l'infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les
patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait
être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein
pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée
ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir
rubrique 4.2 et 4.8).
212
Une précaution est recommandée pour les patients présentant une neutropénie, particulièrement à
risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu
durant le premier ou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites peuvent se
développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premier jour de la survenue. Les patients doivent
être étroitement surveillés en raison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale
grave (cf. paragraphes 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d'hypersensibilité,
particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent
survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le
matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l'hypotension et le bronchospasme. Les
manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne
justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension
sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et
l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients
ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé
une réaction d'hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction
d'hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d'hypersensibilité plus sévères. Ces patients
doivent être surveillés étroitement lors de l'initiation d'un traitement par le docétaxel.
Réactions cutanées
Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds),
accompagnés d'oedème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que
des éruptions suivies de desquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive du
traitement par le docétaxel ont été rapportés (cf. paragraphe 4.2).
Des effets indésirables cutanés sévères tels qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes
de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs
de ces réactions apparaissent, l'interruption du docétaxel doit être considérée.
Rétention liquidienne
Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu'épanchement pleural, épanchement
cardiaque et ascite devront être particulièrement surveillés.
Affections respiratoires
Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d'atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d'insuffisance respiratoire, parfois
d'évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des
patients traités de manière concomitante par radiothérapie.
En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place
une surveillance étroite, d'effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est
recommandé d'interrompre le traitement par docétaxel jusqu'à l'établissement d'un diagnostic. Le
recours précose aux soins de support peut contribuer à l'amélioration de l'état du patient. Le bénéfice
de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.
213
Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapie et présentant des taux de
transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de
phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables
sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent
être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En
conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction
hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en
début de traitement et avant chaque cure (cf. paragraphe 4.2).
Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la
LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut
être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.
Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le
5 fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou
ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de
bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être
recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué.
On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association
dans les autres indications.
Patients avec insuffisance rénale
Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère traités par
docétaxel.
Système nerveux
L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf. paragraphe
4.2).
Toxicité cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec
du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou
épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (cf. paragraphe 4.8).
Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel en association avec le
trastuzumab, elles doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction
cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre
d'identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de
détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (parfois d'issue
fatale) ont été rapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec des traitements
tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section 4.8).
Une évaluation cardiaque préalable à la mise en oeuvre du traitement par docétaxel est recommandée.
Affections oculaires
Des cas d'oedème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.
Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et
214
approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
Cancers secondaires
Des cancers secondaires ont été rapportés lors de l'association de docétaxel avec des traitements
anticancéreux connus pour être associés à des cancers secondaires.
Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome
non hodgkinien) pourraient survenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant le
docétaxel.
Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires (voir rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le second cycle
(voir rubrique 4.8). Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une
fonction rénale altérée, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent être
étroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitement des taux d'acide urique
élevés sont recommandés avant l'initiation du traitement.
Divers
Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de
traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique
4.6).
L'administration concomitante du docétaxel et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières pour l'utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein
Neutropénie compliquée
Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une
neutropénie fébrile ou une infection), l'utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être
envisagées (cf. paragraphe 4.2).
Effets gastro-intestinaux
Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans
neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et
doivent être évalués et traités rapidement.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive
pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un
cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d'ICC était
plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis
Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n'était pas
statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport
bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'a pas été
complètement démontré par l'analyse finale (cf. paragraphe 5.1.)
Personnes âgées
Précautions pour l'utilisation en traitement adjuvant dans le cancer du sein
215
doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.
Précautions pour l'ultilisation dans le cancer de la prostate métastatique resistant à la castration
Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327) sur les 333 patients traités avec docétaxel
toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de
75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d'incidence
d'altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d'au moins 10% chez les patients
âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.
Les taux d'incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et oedème périphérique attribués au
médicament étaient supérieurs d'au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés
chez les sujets de moins de 65 ans.
Précautions pour l'utilisation dans le cancer de la prostate métastatique hormone-sensible
Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE), sur les 545
patients traités par docétaxel toutes les 3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient
âgés de 75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactions d'hypersensibilité, de
neutropénie, d'anémie, de rétention hydrique, de dyspnée, et de modifications des ongles chez les
patients 65 ans que chez les patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquence
n'a atteint 10% de différence par rapport au bras contrôle. Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les
cas de neutropénie, d'anémie, de diarrhée, de dyspnée ou d'infection des voies aériennes supérieures
ont été rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).
Précautions pour l'utilisation dans l'adénocarcinome gastrique
Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient
âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables
graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L'incidence des effets
indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d'au
moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus
jeunes.
Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l'objet d'une surveillance attentive.
Excipients
Ce médicament contient 50% (en volume) d'éthanol anhydre (alcool), c.-à-d. jusqu'à 3,16 g d'éthanol
anhydre par flacon, équivalent à 80 ml de bière ou 33 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d'alcoolisme.
A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à
haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration
concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de
manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et
l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de
ces composés du fait de la possibilité d'interactions significatives.
En cas d'association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d'effets indésirables liés au docétaxel
peut s'accroître, conséquence d'une réduction du métabolisme. Si l'utilisation concomitante d'un
inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,
216
une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être
appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-
administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une
diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients
atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la
prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la
prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles
in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées
formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme
l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le
sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines
plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d'une étude non contrôlée ont suggéré
une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine
est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en
monothérapie.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur l'utilisation du docétaxel chez la femme enceinte n'est disponible. Le
docétaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le
rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages foetaux
quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré
au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.
Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomber enceinte et informer
immédiatement le médecin si cela arrivait.
Allaitement:
Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas
connu. Par conséquent, étant donné les risques d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement
devra être arrêté, durant le traitement par le docétaxel.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Fertilité
Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité
masculine (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement
et jusqu'à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le
traitement.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
217
quantité d'alcool contenue dans ce médicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la
capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients
doivent être avertis de l'impact potentiel de la quantité d'alcool et des effets secondaires du
médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines et doivent être conseillés
de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines s'ils ressentent ces effets secondaires durant
le traitement.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications
Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à
l'administration de docétaxel ont été rapportées chez :
·
1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en
monothérapie.
·
258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.
·
406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.
·
92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.
·
255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.
·
332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la
prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont
présentés).
·
1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant
reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en
phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets
indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par
docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables
cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).
·
545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association à la prednisone ou la
prednisolone et un ADT.
Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ;
grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont
définies comme : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1000 à <1/100) ;
rare (1/10 000 à, <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation du docétaxel en
monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi
que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm3) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées,
vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.
La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l'association avec d'autres
cytotoxiques.
Pour l'association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés
dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40% vs.
31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l'association avec le
trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.
218
dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d'un
traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).
Pour l'association à l'ADT et à la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets
indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence d'au
moins 2% supérieure dans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sont
présentés et gradés selon l'échelle CTCAE.
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :
Affections du système immunitaire :
Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début
d'une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus
fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de
constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions
intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème
généralisé (cf. paragraphe 4.4).
Affections du système nerveux :
L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf. paragraphes
4.2 et 4.4).
Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou
des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement
caractérisées par une faiblesse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme
légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées
principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais
également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces
éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des
symptômes sévères tels que des éruptions suivies d'une desquamation, conduisant rarement à
l'interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment
rapportés (cf. paragraphes 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou
une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une
hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une
extravasation et une tuméfaction de la veine.
La rétention hydrique peut se traduire par un oedème périphérique et, moins fréquemment, un
épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L'oedème
périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une
prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (cf.
paragraphe 4.4).
219
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d'organe
Infections et
Infections (G3/4: 5,7%; Infection associée à une
infestations
incluant septicémie et
neutropénie de grade 4
pneumonie, d'évolution (G3/4: 4,6%)
fatale dans 1,7% des
cas)
Affections
Neutropénie (G4:
Thrombopénie (G4:
hématologiques et du
76,4%);
0,2%)
système lymphatique
Anémie (G3/4: 8,9%);
Neutropénie fébrile
Affections du système Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
5,3%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
nerveux
périphérique
(G3: 4,1%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
4%) ;
Dysgueusie (sévère
0,07%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,7%) Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Hypotension;
Hypertension;
Hémorragie
Affections respiratoires, Dyspnée (sévère :
thoraciques et
2,7%)
médiastinales
Affections gastro-
Stomatite (G3/4: 5,3%); Constipation (sévère:
OEsophagite (sévère:
intestinales
Diarrhée (G3/4: 4%);
0,2%); Douleur
0,4%)
Nausées (G3/4: 4%);
abdominale (sévère:
Vomissements (G3/4:
1%);
3%)
Hémorragies gastro-
intestinales (sévère:
0,3%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Réactions cutanées
(G3/4: 5,9%);
Altération des ongles
(sévère : 2,6%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère : 1,4%) Arthralgie
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Rétention hydrique
Réaction au site
anomalies au site
(sévère: 6,5%);
d'injection;
d'administration
Asthénie (sévère:
Douleur thoracique
11,2%);
d'origine non cardiaque
Douleurs
(sévère: 0,4%)
220
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
systèmes d'organe
Investigations
Elévation de la
bilirubine (G3/4 <5%);
Elévation des
phosphatases alcalines
(G3/4 <4%);
Elévation des ASAT
(G3/4 <3%);
Elévation des ALAT
(G3/4 <2%)
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
monothérapie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.
Affections du système nerveux :
Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations
neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces
effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73% des réactions cutanées ont été
réversibles dans les 21 jours.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était supérieure à
1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).
L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane :
818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas
reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez
certains patients pendant les premiers cycles de traitement.
221
75 mg/m² en monothérapie
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infections (G3/4: 5%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G4: 54,2%);
Neutropénie fébrile
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10,8%);
Thrombopénie (G4: 1,7%)
Affections du système
Hypersensibilité (jamais sévère)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 0,8%)
périphérique (G3/4: 2,5%)
Affections cardiaques
Arythmie (jamais sévère);
Affections vasculaires
Hypotension
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 3,3%);
Constipation
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomissements (G3/4: 0,8%);
Diarrhée (G3/4: 1,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
Altération des ongles
sous-cutané
Réactions cutanées (G3/4: 0,8%) (sévère : 0,8%)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et anomalies Asthénie (sévère : 12,4%);
au site d'administration
Rétention hydrique (sévère:
0,8%);
Douleurs
Investigations
Elévation de la bilirubine
(G3/4 <2%)
222
la doxorubicine
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 7,8%)
infestations
Affections
Neutropénie (G4:
hématologiques et du
91,7%); Anémie (G3/4:
système lymphatique
9,4%);
Neutropénie fébrile;
Thrombopénie (G4:
0,8%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
1,2%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
nerveux
périphérique (G3: 0,4%) périphérique (G3/4:
0,4%)
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque;
Arythmie (jamais
sévère)
Affections vasculaires
Hypotension
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5%);
intestinales
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrhée (G3/4: 6,2%);
Vomissements (G3/4:
5%); Constipation
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère: 0,4%);
Réactions cutanées
(jamais sévères)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
Réactions au site
anomalies au site
8,1%);
d'injection
d'administration
Rétention hydrique
(sévère: 1.2%);
Douleurs
Investigations
Augmentation de la
Augmentation des
bilirubine (G3/4<2,5%); ASAT (G3/4<1%);
Augmentation des
Augmentation des
phosphatases alcalines ALAT (G3/4<1%)
(G3/4<2,5%)
223
75 mg/m² en association avec le cisplatine
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 5,7%)
infestations
Affections
Neutropénie (G4:
Neutropénie fébrile
hématologiques et du
51,5%); Anémie (G3/4:
système lymphatique
6,9%);
Thrombopénie
(G4:0,5%)
Affections du système Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
2,5%)
Troubles du
Anorexie
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système Neuropathie sensitive
nerveux
périphérique (G3:
3,7%);
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4:
2%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,7%) Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Hypotension (G3/4:
0,7%)
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 9,6%); Constipation
intestinales
Vomissements (G3/4:
7,6%); Diarrhée (G3/4:
6,4 %); Stomatite
(G3/4: 2%)
Affections de la peau et Alopécie;
du tissu sous-cutané
Altération des ongles
(sévère : 0,7%);
Réactions cutanées
(G3/4: 0,2%)
Affections musculo-
Myalgie (sévère: 0,5%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Asthénie (sévère :
Réactions au site
anomalies au site
9,9%);
d'injection;
d'administration
Rétention hydrique
Douleurs
(sévère: 0,7%);
Fièvre (G3/4: 1,2%)
Investigations
Augmentation de la
Augmentation des
bilirubine (G3/4: 2,1%); ASAT (G3/4 : 0,5%);
Augmentation des
Augmentation des
ALAT (G3/4 : 1,3%)
phosphatases alcalines
(G3/4 : 0,3%)
224
avec le trastuzumab
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
système lymphatique
Neutropénie fébrile (incluant la
neutropénie associée à de la
fièvre et à l'utilisation
d'antibiotiques) ou neutropénie
avec sepsis
Troubles du métabolisme et de la Anorexie
nutrition
Affections psychiatriques
Insomnie
Affections du système nerveux Paresthésie; Céphalée;
Dysgueusie; Hypoesthésie
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement ;
Conjonctivite
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Lymphoedème
Affections respiratoires,
Epistaxis; Douleurs pharyngo-
thoraciques et médiastinales
laryngée; Rhinopharyngite;
Dyspnée;
Toux; Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Nausées; Diarrhée;
Vomissements; Constipation;
Stomatite; Dyspepsie; Douleurs
abdominales
Affections de la peau et du tissu Alopécie; Erythème; Rash;
sous-cutané
Altération des ongles
Affections musculo-
Myalgie; Arthralgie; Douleurs
squelettiques et systémiques
des extrémités; Douleurs
osseuses, Douleurs dorsales
Troubles généraux et anomalies Asthénie; OEdème périphérique; Léthargie
au site d'administration
Fièvre; Fatigue; Inflammation
des muqueuses; Douleurs;
syndrome pseudo-grippal;
Douleur thoracique; Frissons
Investigations
Augmentation du poids
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 100 mg/m² en
association avec le trastuzumab
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab
et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs.22%, selon les
critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule
sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une
neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L'incidence des neutropénies fébriles/
neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en
association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).
Affections cardiaques :
Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du
225
Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une
anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.
Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec
la capécitabine
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Candidoses buccales (G3/4:
<1%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 63%);
Thrombopénie (G3/4: 3%)
système lymphatique
Anémie (G3/4: 10%)
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 1%);
Déshydratation (G3/4: 2%)
nutrition
Diminution de l'appétit
Affections du système nerveux Dysgueusie (G3/4: <1%);
Vertiges ;
Paresthésie (G3/4: <1%)
Céphalées (G3/4: <1%);
Neuropathie périphérique
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
Affections respiratoires,
Douleurs pharyngo-laryngées
Dyspnée (G3/4: 1%);
thoraciques et médiastinales
(G3/4: 2%)
Toux (G3/4: <1%);
Epistaxis (G3/4: <1%)
Affections gastro-intestinales
Stomatite (G3/4: 18%);
Douleurs épigastriques;
Diarrhée (G3/4: 14%);
Sécheresse de la bouche
Nausées (G3/4: 6%);
Vomissements(G3/4: 4%);
Constipation (G3/4: 1%);
Douleurs abdominales (G3/4:
2%); Dyspepsie
Affections de la peau et du tissu Syndrome main-pieds (G3/4:
Dermatites;
sous-cutané
24%) ;
Eruption érythémateuse (G3/4:
Alopécie (G3/4: 6%);
<1%); Décoloration des ongles;
Altération des ongles (G3/4: 2%) Onycholyse (G3/4: 1%)
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 2%);
Douleurs des extrémités (G3/4:
squelettiques et systémiques
Arthralgie (G3/4: 1%)
<1%);
Douleurs dorsales (G3/4: 1%);
Troubles généraux et anomalies Asthénie (G3/4: 3%);
Léthargie;
au site d'administration
Fièvre (G3/4: 1%);
Douleurs
Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);
OEdème périphérique (G3/4:
1%);
Investigations
Diminution du poids;
Augmentation de la bilirubine
(G3/4 : 9%)
226
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infection (G3/4: 3,3%)
Affections hématologiques et du Neutropénie (G3/4: 32%);
Thrombopénie; (G3/4: 0,6%);
système lymphatique
Anémie (G3/4: 4,9%)
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 0,6%)
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,2%);
périphérique (G3/4: 0%)
Dysgueusie (G3/4: 0%)
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0,6%)
Affections cardiaques
Diminution de la fraction
d'éjection ventriculaire gauche
(G3/4: 0,3%)
Affections respiratoires,
Epistaxis (G3/4: 0%);
thoraciques et médiastinales
Dyspnée (G3/4: 0,6%);
Toux (G3/4: 0%)
Affections gastro-intestinales
Nausées (G3/4: 2,4%);
Diarrhée (G3/4: 1,2%);
Stomatite/Pharyngite (G3/4:
0,9%);
Vomissements (G3/4: 1,2%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie;
Eruption avec desquamation
sous-cutané
Altération des ongles (jamais
(G3/4: 0,3%)
sévère)
Affections musculo-
Arthralgie (G3/4: 0,3%);
squelettiques et systémiques
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Troubles généraux et anomalies Fatigue (G3/4: 3,9%);
au site d'administration
Rétention hydrique
(sévère : 0,6%)
Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou le
cancer de la prostate métastatique hormonosensible pour TAXOTERE 75 mg/m² en association à la
prednisone ou la prednisolone et à un ADT (étude STAMPEDE)
Base de données MeDRA
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d'organe
Affections hématologiques et Neutropénie (G3-4: 12 %)
du système lymphatique
Anémie
Neutroénie fébrile (G3-4: 15%)
Affections du système
Hypersensibilité (G3-4: 1%)
immunitaire
Affections endocriniennes
Diabète (G3-4: 1%)
Troubles du métabolisme et
Anorexie
de la nutrition
227
Très fréquent
Fréquent
des classes de système
d'organe
Affections psychiatriques
Insomnie (G3: 1%)
Affections du système
Neuropathie sensitive
Vertiges
nerveux
périphérique (G3: 2%)a
Céphalées
Affections oculaires
Vision troule
Affections cardiaques
Hypotension (G3: 0%)
Affections respiratoires,
Dyspnée (G3: 1%)
Pharyngite (G3: 0%)
thoraciques et médiastinales
Toux (G3: 0%)
Infection des voies aériennes
supérieures (G3: 1%)
Affections gastrointestinales
Diarrhée (G3: 3%)
Vomissements (G3: 1%)
Stomatite (G3: 0%)
Constipation (G3: 0%)
Nausées (G3: 1%)
Dyspepsie
Douleur abdominal (G3: 0%)
Flatulences
Affections de la peau et du
Alopécie (G3: 3%)a
Eruption cutanée
tissu sous-cutané
Altération des ongles (G3: 1%)
Affections musculo-
Myalgie
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et
Léthargie (G3-4: 2%)
Fièvre (G3: 1%)
anomalies au site
Syndrôme pseudo-grippal (G3:
Candidose orale
d'administration
0%)
Hypocalcémie (G3: 0%)
Asthénie (G3: 0%)
Hypophosphatémie (G3-4: 1%)
Rétention hydrique
Hypokaliémie (G3: 0%)
a étude GETUG AFU15
228
75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes avec cancer
du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM
9805) données poolées
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et infestations Infection (G3/4: 2,4%);
Infection neutropénique
(G3/4 : 2,6%).
Affections
Anémie (G3/4: 3%);
hématologiques et du
Neutropénie (G3/4:
système lymphatique
59,2%); Thrombopénie
(G3/4: 1,6%);
Neutropénie fébrile
(G3/4 : non déterminé)
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4:
immunitaire
0,6%)
Troubles du
Anorexie (G3/4: 1,5%)
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
Dysgueusie (G3/4:
Neuropathie motrice
Syncope (G3/4: 0%)
nerveux
0.6%);
périphérique
Neurotoxicité (G3/4 :
Neuropathie sensitive
(G3/4: 0%);
0%)
périphérique (G3/4:
Somnolence (G3/4 :
<0,1%)
0%)
Affections oculaires
Conjonctivite (G3/4:
Larmoiement (G3/4:
<0,1%)
<0,1%);
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 0,2%);
Affections vasculaires
Vasodilatation (G3/4:
Hypotension (G3/4: 0%)
Lymphoedème (G3/4:
0.5%);
Phlébite (G3/4: 0%)
0%)
Affections respiratoires,
Toux (G3/4: 0%)
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 5,0%);
Douleurs abdominales
intestinales
Stomatite (G3/4: 6,0%); (G3/4: 0,4%)
Vomissements (G3/4:
4,2%); Diarrhées (G3/4:
3,4%);
Constipation (G3/4:
0,5%)
Affections de la peau et Alopécie (persistante:
du tissu sous-cutané
<3%);
Toxicité cutanée (G3/4:
0,6%);
Altération des ongles
(G3/4: 0,4%)
Affections musculo-
Myalgie (G3/4: 0,7%);
squelettiques et
Arthralgie (G3/4: 0,2%)
systémiques
229
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Affections des organes
Aménorrhée (G3/4: non
de reproduction et du
déterminé);
sein
Troubles généraux et
Asthénie (G3/4: 10,0%);
anomalies au site
Fièvre (G3/4: non
d'administration
déterminé);
OEdème périphérique
(G3/4: 0,2%)
Investigations
Prise de poids (G3/4: 0%)
Perte de poids ((G3/4:
0,2%);
Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour le traitement adjuvant avec
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes
avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement
ganglionnaire (GEICAM 9805)
Affections du système nerveux :
Dans l'étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sont apparues pendant la période de
traitement et ont persisté pendant la période de suivi chez 84 patientes (11,3%) dans le bras TAC et
chez 15 patientes (2%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de
suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 10 patientes (1,3%) dans le
bras TAC et chez 2 patientes (0,3%) dans le bras FAC.
Dans l'étude GEICAM9805, des neuropathies sensitives périphériques qui étaient apparues pendant la
période de traitement ont persisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9%) dans le bras
TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, (temps médian de
période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 3
patientes (0,6%) dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections cardiaques :
Dans l'étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%)
présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été
diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l'exception
d'une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont
décédées à cause d'une insuffisance cardiaque.
Dans l'étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras
FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la
période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente ne
présentait d'insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC, et 1 patiente dans le bras TAC est
décédée à cause d'une cardiomyopathie dilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez
une 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Dans l'étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après
la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC (92,3%) et chez 645 des 736 patientes
FAC (87,6%).
A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 8 ans), l'alopécie persistait
chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).
Dans l'étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période de traitement ont persisté
pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%)
dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la
230
FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l'alopécie
persistait chez 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Dans l'étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744
patientes TAC (27.2%) et 125 des 736 patientes FAC (17,0%). L'aménorrhée persistait à la fin de la
période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans) chez 121 des 744 patientes TAC (16,3%)
et 86 patientes FAC (11,7%).
Dans l'étude GEICAM9805, des aménorrhées survenant pendant la période de traitement et persistant
pendant la période de suivi, ont perduré chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes
(1,0%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 10 ans
et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3%) dans le bras TAC, et chez 4 patientes (0
,8) dans le bras FAC.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Dans l'étude TAX316, un oedème périphérique survenant pendant la période de traitement et
persistant pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été observé chez 119
patientes TAC sur 744 (16,0%) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1%). A la fin de la période de
suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un oedème périphérique persistait chez 19
patientes TAC (2,6%) et 4 patientes FAC (0,5%).
Dans l'étude TAX316, des lymphoedèmes qui se sont développés pendant la période de traitement et
qui persistaient pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11
des 744 patientes TAC (1,5%) et 1 des 736 patientes FAC (0,1%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphoedème persistait chez 6 patientes TAC
(0,8%) et 1 patiente FAC (0,1%).
Dans l'étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période de traitement et persistant pendant la
période de suivi après la fin de la chimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras
TAC (31,7%) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5%). A la fin de la période de suivi
(temps médian réel de suivi de 8 ans), l'asthénie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et 16
patientes FAC (2,2%).
Dans l'étude GEICAM 9805, des oedèmes périphériques qui se sont développés pendant la période de
traitement, ont persisté pendant la période de suivi chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC et chez 2
patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi
de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dans le bras TAC n'avait développé d'oedème périphérique
et un oedème périphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC. Un lymphoedème
étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendant la période de suivi chez 5 patientes
(0,9%) dans le bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,
un lymphoedème avait persisté chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%)
dans le bras FAC.
Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayant persisté pendant la période de
suivi a perduré chez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras
FAC. A la fin de la période de suivi, l'asthénie persistait chez 2 patientes (0,4%) dans le bras TAC, et
chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC.
Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique
Après un suivi de 10 ans dans l'étude TAX316, une leucémie aigüe a été rapportée chez 3 des 744
patientes TAC (0,4%) et chez 1 des 736 patientes FAC (0,1%). Une patiente TAC (0,1%) et 1 patiente
FAC (0,1%) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant la période de suivi (temps
médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur
744 (0,3%) et 1 patiente FAC sur 736 (0,1%).
Après un suivi de 10 ans dans l'étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë
231
syndrome myélodysplasique n'a été diagnostiqué dans l'un des deux groupes de traitement.
Complications neutropéniques
Le tableau ci-dessous montre que l'incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles
et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par
G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC
Etude GEICAM.
Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans
prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).
Sans prophylaxie
Avec prophylaxie
primaire par G-CSF
primaire par G-CSF
(n=111)
(n=421)
n(%)
n(%)
Neutropénie (Grade 4)
104 (93,7)
135 (32,1)
Neutropénie fébrile
28 (25,2)
23 (5,5)
Infection neutropénique
14 (12,6)
21 (5,0)
Infection neutropénique
2 (1,8)
5 (1,2)
(Grade 3-4)
232
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Base de données MeDRA des Très fréquent
Fréquent
classes de système d'organe
Infections et infestations
Infection neutropénique;
Infection (G3/4: 11,7%)
Affections hématologiques et du Anémie (G3/4: 20,9%);
système lymphatique
Neutropénie (G3/4: 83,2%);
Thrombopénie (G3/4: 8,8%);
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la Anorexie (G3/4: 11,7%)
nutrition
Affections du système nerveux Neuropathie sensitive
Vertiges (G3/4: 2,3%);
périphérique (G3/4: 8,7%)
Neuropathie motrice
périphérique (G3/4: 1,3%)
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement
(G3/4: 0%)
Affections de l'oreille et du
Troubles de l'audition (G3/4:
labyrinthe
0%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 1,0%)
Affections gastro-intestinales
Diarrhée (G3/4: 19,7%);
Constipation (G3/4: 1.0 %);
Nausées (G3/4: 16%);
Douleurs gastro-intestinales
Stomatite (G3/4: 23,7%);
(G3/4: 1,0%);
Vomissements (G3/4: 14,3%)
OEsophagite/dysphagie/
odynophagie (G3/4: 0,7%)
Affections de la peau et du tissu Alopécie (G3/4: 4,0%)
Rash, démangeaison (G3/4:
sous-cutané
0,7%);
Altération des ongles (G3/4:
0,7%);
Desquamation (G3/4: 0%)
Troubles généraux et anomalies Léthargie (G3/4: 19,0%);
au site d'administration
Fièvre (G3/4: 2,3%);
Rétention hydrique
(sévère/menaçant le pronostic
vital: 1%)
Description de certains effets indésirables dans l'adénocarcinome gastrique pour TAXOTERE
75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5%
des patients sans tenir compte de l'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie
secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et
l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du
G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n'ayant pas reçu de G-CSF (cf. paragraphe
4.2).
233
TAXOTERE 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et infestations Infections (G3/4: 6,3%) ;
Infections
neutropéniques
Tumeurs bénignes et
Douleur cancéreuse
malignes (incluant
(G3/4: 0,6%)
kystes et polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
Neutropénie fébrile
hématologiques et du
76,3%) ;
système lymphatique
Anémie (G3/4: 9,2%) ;
Thrombopénie (G3/4:
5,2%)
Affections du système
Hypersensibilité (jamais
immunitaire
sévère)
Troubles du
Anorexie (G3/4 : 0,6%)
métabolisme et de la
nutrition
Affection du système
Dysgueusie/Parosmie ;
Vertige
nerveux
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4:
0,6%)
Affections oculaires
Augmentation du
larmoiement ;
Conjonctivite
Affections de l'oreille et
Troubles de l'audition
du labyrinthe
Affections cardiaques
Ischémie myocardique
Arythmie (G3/4:
(G3/4: 1,7%)
0,6%)
Affections vasculaires
Troubles veineux (G3/4 :
0,6%)
Affections gastro-
Nausées (G3/4: 0,6%) ; Constipation ;
intestinales
Stomatite (G3/4: 4,0%) ; OEsophagite/dysphagie/
Diarrhées (G3/4: 2,9%) ; odynophagie (G3/4 :
Vomissements (G3/4:
0,6%) ; Douleur
0,6%)
abdominale ; Dyspepsie ;
Hémorragie gastro-
intestinale (G3/4: 0,6%)
Affections de la peau et Alopécie (G3/4: 10,9%) Rash avec prurit ;
du tissu sous-cutané
Peau sèche ;
Desquamation (G3/4:
0,6%)
Affections musculo-
Myalgies (G3/4: 0,6%)
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
Léthargie (G3/4 : 3,4%) ;
anomalies au site
Fièvre (G3/4: 0,6%) ;
d'administration
Rétention hydrique ;
OEdème
234
Augmentation du poids
· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
Base de données
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Infections et
Infection (G3/4: 3,6%) Infection avec
infestations
neutropénie
Tumeurs bénignes,
Douleur cancéreuse
malignes et non précisé
(G3/4: 1,2%)
(incluant kystes et
polypes)
Affections
Neutropénie (G3/4:
hématologiques et du
83,5%); anémie (G3/4 :
système lymphatique
12,4%); thrombopénie
(G3/4: 4,0%) ;
Neutropénie fébrile
Affections du système
Hypersensibilité
immunitaire
Troubles du
Anorexie (G3/4:
métabolisme et de la
12,0%)
nutrition
Affections du système Dysgueusie/parosmie
Vertiges (G3/4: 2,0%) ;
nerveux
(G3/4: 0,4%);
Neuropathie motrice
Neuropathie sensitive
périphérique (G3/4 :
périphérique (G3/4 :
0,4%)
1,2%)
Affections oculaires
Augmentation du
Conjonctivite
larmoiement
Affections de l'oreille
Trouble de l'audition
et du labyrinthe
(G3/4: 1,2%)
Affections cardiaques
Arythmie (G3/4: 2,0%) Ischémie myocardique
Affections vasculaires
Troubles veineux
Affections gastro-
Nausées (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
intestinales
13,9%);
0,8%) ;
Stomatite (G3/4:
Douleurs gastro-
20,7%);
intestinales (G3/4 :
Vomissements (G3/4:
1,2%) ;
8,4%);
Hémorragie gastro-
Diarrhées (G3/4:
intestinale (G3/4:
6,8%);
0,4%)
Oesophagite/dysphagie
/ odynophagie (G3/4:
12,0%);
Constipation (G3/4 :
0,4%)
Affections de la peau et Alopécie (G3/4 :
Peau sèche ;
du tissu sous-cutanée
4,0%) ;
Desquamation
Rash avec prurit
Affections musqulo-
Myalgies (G3/4: 0,4%)
squelettiques et
systémiques
235
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MeDRA des classes de
système d'organe
Troubles généraux et
Léthargie (G3/4:
anomalies au site
4,0%) ;
d'administration
Fièvre (G3/4: 3,6%) ;
Rétention hydrique
(G3/4: 1,2%) ;
Oedèmes (G3/4: 1,2%)
Investigations
Perte de poids
Augmentation du poids
Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome non hodgkinien, ont été
rapportés avec le docétaxel lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres traitements anticancéreux
connus pour être associés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome
myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les études cliniques pivotales dans le cancer
du sein avec le schéma posologique TAC.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Une myelosuppression et d'autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance
multiviscérale, ont été rapportés.
Affections du système immunitaire :
Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.
Des réactions d'hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez
des patients ayant auparavant développé des réactions d'hypersensibilité au paclitaxel.
Affections du système nerveux :
De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de
l'administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du
médicament.
Affections oculaires :
De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant
typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d'hypersensibilité
ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement,
avec ou sans conjonctivite, et d'obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été
rapportés. Des cas d'oedème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par
docétaxel.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.
Affections cardiaques :
De rares cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés.
Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (fréquence non
déterminée), parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le docetaxel en
associations avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le
cyclophosphamide.
Affections vasculaires :
Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.
236
De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle,
d'atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d'insuffisance respiratoire d'évolution
parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les
patients recevant une radiothérapie concomitante.
Affections gastro-intestinales :
De rares cas d'entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites
neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux, incluant
des entérocolites et des perforations intestinales. De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont été
rapportés.
Affections hépatobiliaires :
De très rares cas d'hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des
atteintes hépatiques pré-existantes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
De cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe et des
effets indésirables cutanés sévères tels qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées
par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d'alopécie permanente
(fréquence indéterminée) ont été rapportés.
Affections rénales et urinaires
Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés.
Dans environ 20% de ces cas, il n'y avait aucun facteur de risque d'insuffisance rénale aiguë tels
qu'une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-
intestinaux.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.
Réaction de rappel au niveau du site d'injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au
niveau d'un précédent site d'extravasation de docétaxel ont été observés au décours d'une
administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).
Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigus d'oligurie ou
d'hypotension. Une déshydratation et un oedème pulmonaire ont rarement été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés, le
plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie,
une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement associées à des troubles
gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Des cas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement
fatals, ont été rapportés (fréquence indéterminée).
Troubles musculosquelettiques
Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquence indéterminée).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
237
Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par
le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de
surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables
pourra être observée. Les principales complications prévisibles d'un surdosage se traduiraient par une
myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du
G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures
symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés Pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD02
Mécanisme d'action
Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l'assemblage de la tubuline en
microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la
tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux
fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Effets pharmacodynamiques
Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et
humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais
clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations
élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur
beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène
de multirésistance. In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et
les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées,
d'origine murine ou humaine.
Efficacité et tolérance cliniques
Cancer du sein
TAXOTERE en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant
Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)
L'utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein
opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou
égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après
stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été
randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de
doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie
par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements
ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxela été administré en perfusion
d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du
G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie
compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du
238
par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux
estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une
radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres
participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.
Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire
a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse
intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a
permis un suivi médian de 55 mois. L'analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient
fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d'évènements de SSM ou patientes perdues du vue).
La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d'efficacité et la survie globale (SG) était le
critère secondaire d'efficacité.
Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois Une survie sans maladie
significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L'incidence
des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45%
respectivement), soit une réduction du risque absolu 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a été
significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69%
respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice
observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'était pas statistiquement significatif
en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec
au moins 4 ganglions envahis, n'a pas été complètement démontré à l'analyse finale.
Globalement, les résultats de l'étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé
à FAC.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés.
Survie sans maladie
Survie globale
Sous-groupe de
Nombre Risque
IC 95%
p =
Risque
IC 95%
p =
patientes
de
Relatif*
Relatif*
patientes
No de ganglions
envahis
Total
745
0,80
0,68-
0,0043
0,74
0,61-
0,0020
0,93
0,90
1-3
467
0,72
0,58-
0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,91
0,82
4+
278
0,87
0,70-
0,2290
0,87
0,67-
0,2746
1,09
1,12
*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans maladie et une survie
globale plus longue que FAC.
239
chimiothérapie (GEICAM 9805)
L'utilisation de TAXOTERE dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d'un cancer du sein
opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s'appuie sur les données
d'une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit
TAXOTERE 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de
cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par
500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces
patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement
ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille
tumorale>2cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age
<35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.
TAXOTERE a été administré en perfusion d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés
en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a
été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L'incidence des
neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez
les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des
bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu
20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon
les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3%
des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.
Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L'analyse primaire a été menée
lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois).
L'analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10
ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu'elles aient eu un évènement de SSM ou
qu'elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère
principal d'efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d'efficacité.
Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été
démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une
réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68,
95% IC (0,49-0,93), p=0,01).
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC,
(0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n'étaient pas statistiquement significatives mais étaient
encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.
Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec
une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC
(hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n'a pas
montré de différence significative dans les 2 groupes.
Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du
risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-
1,32)).
Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de
suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.
Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.
Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs
définis prospectivement ont été analysés dans l'analyse primaire (au temps médian de suivi de 77
mois) (voir tableau ci-dessous) :
240
sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)
Sous-groupe de
Nombre de patientes
Survie sans maladie
patientes
dans le groupe TAC
Hazard ratio*
95% IC
Globale
539
0,68
0,49-0,93
Age Catégorie1
<50ans
260
0,67
0,43-1,05
>50ans
279
0,67
0,43-1,05
Age Catégorie2
<35ans
42
0,31
0,11-0,89
>35ans
497
0,73
0,52-1,01
Statut des récepteurs
hormonaux
Négatif
195
0,7
0,45-1,1
Positif
344
0,62
0,4-0,97
Taille tumorale
<2cm
285
0,69
0,43-1,1
>2cm
254
0,68
0,45-1,04
Grade histologique
Grade 1 (inclus grade
64
0,79
0,24-2,6
non évalué)
Grade 2
216
0,77
0,46-1,3
Grade 3
259
0,59
0,39-0,9
Statut ménopause
Pré-ménopause
285
0,64
0,40-1
Post-ménopause
254
0,72
0,47-1,12
*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus
longue comparé à TAC.
Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères
d'indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 (population en intention de traiter) ont été
réalisées et présentées ci-dessous :
TAC
FAC
Hazard ratio
(TAC/FAC)
Sous-groupes
(n=539)
(N=521)
(95% IC)
Valeur de p
Conformité à
l'indication d'une
chimiothérapiea
Non
18/214
26/227
0.796 (0.434 -
0.4593
(8.4%)
(11.5%)
1.459)
Oui
48/325
69/294
0.606 (0.42 -
0.0072
(14.8%)
(23.5%)
0.877)
TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide
FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide
IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes
RP = récepteurs à la progestérone
a RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm
Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.
TAXOTERE en monothérapie
241
cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un
agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le
docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les
3 semaines.
Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la
doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois
versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus
doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%,
p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).
Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que
15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque
(3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une
association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes
les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001), la survie sans
progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois,
p = 0,01)
Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui
observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).
Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en
monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de
449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en
perfusion d'une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont
été administrés toutes les trois semaines.
Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global : 32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a
prolongé le temps médian jusqu'à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane
(15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),
Plus d'effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie
(55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE en association à la doxorubicine
Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer
métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras
AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les
deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.
Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans
le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,442,1) dans le bras AT versus
31,9 semaines (IC 95%: 27,436,0) dans le bras AC.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras
AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95% : 52,865,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC95%: 39,853,2)
dans le bras AC.
Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une
neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection
(8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur
(2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le
bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque
242
versus 6,1%), baisse absolue de FEVG 30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés
chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC
(1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).
Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable
pendant le traitement et la période de suivi.
TAXOTERE en association avec le trastuzumab
Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer
du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour
leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du
docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie
adjuvante à base d'anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes
qu'elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude
pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été
l'immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c'est la Fluorescence in-situ Hybridation
(FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes
incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau
suivant :
Paramètres
docétaxel plus trastuzumab1
docétaxel
n = 92
n = 94
Taux de réponse
61%
34%
(IC 95%)
(50-71)
(25-45)
Durée médiane de la réponse
(mois)
11,4
5,1
(IC 95%)
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Temps médian jusqu'à
10.6
5.7
progression (mois)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
(IC 95%)
Durée médiane de survie
30,52
22,12
(mois)
(26,8-na)
(17,6-28,9)
(IC 95%)
'na' indique qu'il n'a pas pu être estimé ou qu'il n'a pas encore été atteint.
1 Analyse de toute la population (en intention de traiter)
2 Médiane de survie estimée
TAXOTERE en association avec la capécitabine
Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de
docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patients
ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes
les 3 semaines et 1250 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une
période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul
(100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure
dans le bras avec l'association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de
442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population
randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association) vs 29,7% (docétaxel seul);
p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans l'association docétaxel/capécitabine
(p<0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours (association) vs 128 jours
(docétaxel seul).
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
243
Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à
progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs
pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an
était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs
traitements palliatifs (16%).
L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01),
d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez
les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs
traitements palliatifs.
Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses
était de 26,1 semaines.
TAXOTERE en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie
antérieure
Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites
cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou
plus, et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le
bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d'une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à
75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en
perfusion d'une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes
toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1,
J 8, J 15 et J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les
4 semaines (VCis).
Les données de survie, de temps médian jusqu'à progression et de taux de réponse sont présentées,
pour deux bras de l'étude, dans le tableau ci-dessous :
TCis
VCis
Analyse statistique
n = 408
n = 404
Survie globale
(objectif primaire) :
Survie médiane (mois)
11,3
10,1
Risque relatif : 1,122
[IC97,2% : 0,937 ; 1,342]*
Taux de Survie à 1 an (%)
46
41
Différence entre les traitements : 5,4%
[IC95% : -1,1 ; 12,0]
Taux de Survie à 2 ans (%)
21
14
Différence entre les traitements : 6,2%
[IC95% : 0,2 ; 12,3]
Temps médian jusqu'à progression
22,0
23,0
Risque relatif : 1,032
(semaines)
[IC95% : 0,876 ; 1,216]
Taux de réponse global (%)
31,6
24,5
Différence entre les traitements : 7,1%
[IC95% : 0,7 ; 13,5]
*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la
maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.
Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie
évalué par l'EuroQoL-5D, l'échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements
de l'indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs
primaires.
L'association docétaxel-Carboplatine n'a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme
d'efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.
244
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
La tolérance et l'efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les
patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lors
d'une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de 1006 patients avec un
score de Karnofsky 60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :
·
Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
·
Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d'une semaine de
repos pendant 5 cycles.
·
Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.
Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à
raison de 5 mg deux fois par jour.
Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du
docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la
mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'a pas
été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d'efficacité pour les bras
TAXOTERE comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Critères
docétaxel toutes les 3 docétaxel toutes les Mitoxantrone toutes
semaines
semaines
les trois semaines
Nombre de patients
335
334
337
Survie médiane (mois)
18,9
17,4
16,5
IC 95%
(17,0 21,2)
(15,7 19,0)
(14,4 18,6)
Risque relatif
0,761
0,912
--
IC 95%
(0,619 0,936)
(0,747 1, 113)
--
Valeur du p
*
0,0094
0,3624
--
Nombre de patients
291
282
300
Taux de réponse du PSA** (%)
45,4
47,9
31,7
IC 95%
(39,5 51,3)
(41,9 53,9)
(26,4 37,3)
Valeur du p*
0,0005
< 0,0001
--
Nombre de patients
153
154
157
Taux de réponse à la douleur
34,6
31,2
21,7
(%)
(27,1 42,7)
(24,0 39,1)
(15,5 28,9)
IC 95%
0,0107
0,0798
--
Valeur du p*
Nombre de patients
141
134
137
Taux de réponse tumoral (%)
12,1
8,2
6,6
IC 95%
(7,2 18,6)
(4,2 14,2)
(3,0 12,1)
Valeur du p*
0,1112
0,5853
--
test log rank stratifié
*Seuil de signification statistique = 0,0175
**PSA: antigène spécifique de la prostate
Etant donné que l'administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance
sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients
puissent bénéficier de ce schéma.
En termes de qualité de vie, il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de
traitement.
Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
Etude STAMPEDE
L'efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitement standard (ADT) chez les patients
avec un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique
245
stades, avec un design homogène de phase II/III (STAMPEDE MRC PR08). Au total, 1776 patients
masculins ont été randomisés dans les bras de traitements suivants :
· Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles
· Traitement standard seul
Le docetaxel était administré en association à la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de
5 mg deux fois par jour.
Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été
randomisés dans le bras docétaxel en association au traitement standard et 724 ont reçu le traitement
standard.
Chez ces patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était
significativement plus longue dans le groupe traité avec docétaxel que dans le groupe recevant le
traitement standard avec une survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel au
traitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62-0.92, p=0.005).
Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique dans le bras
docétaxel versus bras standard sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, et du traitement standard
chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)
Critère d'évaluation
Docétaxel + traitement
Traitement standard seul
standard
Nombre de patients atteints d'un
362
724
cancer de la prostate métastatique
Survie globale médiane (mois)
62
43
IC à 95%
51-73
40-48
Hazard ratio ajusté
0.76
IC à 95%
(0.62-0.92)
pa
0.005
Médiane de Survie
sans
progression b
(mois)
20.4
12
IC à 95%
16.8-25.2
9.6-12
Hazard ratio ajusté
0.66
IC à 95%
(0.57-0.76)
pa
< 0.001
a p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous les facteurs de stratification (à
l'exception du centre et du traitement hormonal prévu) et stratifié par phase de l'essai.
b Survie sans progression: temps entre la randomisation et la caractérisation biochimique d'une
progression (définie par une augmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24
semaines et au dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ;
progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décès lié au
cancer de la prostate.
Etude CHAARTED
L'efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d'un traitement antiandrogénique (ADT)
ont été évaluées chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible
246
· ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles
· ADT seul
La survie médiane globale était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que
dans le groupe traité par ADT seul, avec une médiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en
ajoutant docetaxel à l'ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) = 0.47-0.80,
p=0.0003).
Les résultats d'efficaité du bras docétaxel versus bras contrôle sont résumés dans le tableau suivant :
Efficacité du docétaxel et de l'ADT dans le traitement de patients atteints d'un cancer de la prostate
métastatique hormone-sensible (CHAARTED)
Critère d'évaluation
Docétaxel +ADT
ADT seul
Nombre de patients
397
393
Médiane de survie globale tous patients
(mois)
57.6
44.0
IC à 95%
49.1-72.8
34.4-49.1
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95% CI
(0.47-0.80)
--
pa
0.0003
--
Médiane de survie sans progression
(mois)
19.8
11.6
IC à 95%
16.7-22.8
10.8-14.3
Hazard ratio adjusté
0.60
--
IC à 95%
0.51-0.72
--
p*
P<0.0001
--
Réponse du PSA** à 6 mois N(%)
127 (32.0)
77 (19.6)
pa*
<0.0001
--
Réponse du PSA** à 12 months N(%)a*
110 (27.7)
66 (16.8)
<0.0001
--
Délai médian d'apparition de la resistance à la
castration du cancer b
(mois)
20.2
11.7
IC à 95%
(17.2-23.6)
(10.8-14.7)
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95%
(0.51-0.72)
--
pa*
<0.0001
--
Délian median de progression clinique c
(mois)
33.0
19.8
IC à 95%
(27.3-41.2)
(17.9-22.8)
Hazard ratio ajusté
0.61
--
IC à 95%
(0.50-0.75)
--
pa*
<0.0001
--
247
Docétaxel +ADT
ADT seul
a Variable du délai d'apparition des évènements: test log-rank stratifié.
Variable du taux de réponse : test exact de Fisher
* p à valeur descriptive
** Réponse du PSA: Réponse de l'antigène spécifique de la prostate : PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2
dosage distants d'au moins 4 semaines
b Délai d'apparition de la résistance à la castration du cancer de la prostate = temps depuis la
randomisation jusqu'à la progression du PSA ou progression clinique (c'est-à-dire croissance
symptomatique de métastases osseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de
l'investigateur) quel que soit celui survenant en premier.
c Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu'à la progression clinique (c'est-à-
dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progressIon selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le
jugement de l'investigateur)
Adénocarcinome gastrique
L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l'efficacité du
docétaxel
dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome
de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie
métastatique.
Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :
-
docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;
-
cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.
La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.
Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF
comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.
Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression. La réduction du risque de
progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu'à progression significativement plus long
(p = 0,0004) en faveur du bras TCF.
La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF
avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le
tableau suivant :
Efficacité du docétaxel
dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique
248
TCF
CF
n = 221
n = 224
Temps médian jusqu'à progression (mois)
5,6
3,7
(95% IC)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risque relatif
1,473
(95% IC)
(1,189-1,825)
* valeur de p
0,0004
Survie médiane (mois)
9,2
8,6
(95% IC)
(8,38-10,58) (7,16-9,46)
Estimation à 2 ans (%)
18,4
8,8
Risque relatif
1,293
(95% IC)
(1,041-1,606)
*valeur de p
0,0201
Taux de réponse global (RC+RP) (%)
36,7
25,4
valeur de p
0,0106
Taux de progression de la maladie
16,7
25,9
* test log rank stratifié
Des analyses en sous groupe en fonction de l'âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du
bras TCF par rapport au bras CF.
Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la
différence en faveur du bras TCF n'est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du
bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.
Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d'une amélioration pour le bras
TCF.
Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5% de l'état de santé global déterminé par le
questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à
l'aggravation définitive de l'indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans
le bras TCF par rapport bras CF.
Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures
·
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de
phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant
un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients du bras
docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile
(F) 750 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3
semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure ( 25% de réduction de
la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n'a
pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une
radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans
les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100
mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma
était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins
mineure ( 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2
cycles.
Les patients dont la tumeur n'a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et
7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux
recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est
réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une
dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un
minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour
la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.
249
Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par
voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent.
La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue
dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois
respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.
La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport
au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de
mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité du docétaxel dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures.
(Analyse en intention de traiter)
Critère d'évaluation
docétaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n = 177
n = 181
Médiane de survie sans
11,4
8,3
progression (mois)
(95% IC)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Risque relatif ajusté
0,70
(95% IC)
(0,55-0,89)
*valeur de p
0,0042
Médiane de survie (mois)
18,6
14,5
(95% IC)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,56-0,93)
** valeur de p
0,0128
Réponse objective à la
67,8
53,6
chimiothérapie (%)
(95% IC)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
*** valeur de p
0,006
Réponse objective au traitement
72,3
58,6
[chimiothérapie +/-
radiothérapie](%)
(95% IC)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***valeur de p
0,006
Durée médiane de réponse au
n = 128
n = 106
traitement [chimiothérapie +/-
15,7
11,7
radiothérapie (mois)
(95% IC)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Risque relatif
0,72
(95% IC)
(0,52-0,99)
**valeur de p
0,0457
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU
* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de
la tumeur primitive et le stade clinique T et N)
** Test Logrank
*** Test du Chi²
Paramètres de qualité de vie
Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de
santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l'EORTC QLQ C30)
Paramètres de bénéfices cliniques
Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation de l'état physique PSS HN, spécifique
250
manger en public et à s'alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par
rapport au bras PF.
Le temps médian avant détérioration de l'état général (échelle OMS) était significativement plus long
dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d'intensité de la douleur était amélioré dans les deux
bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.
·
Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome
épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au
cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501
patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle
OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La population de l'étude
incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible
probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d'organe. L'évaluation
de l'efficacité et de la tolérance s'est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d'une
préservation d'organe n'a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du
docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré
en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000
mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3
semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie
devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les
patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 à J1 en perfusion intraveineuse de
30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse
continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les
patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie
(CRT) conformément au protocole (PF/CRT).
Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l'issue de la
chimiothérapie d'induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après
le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine
(AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heure pour un
maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'un équipement à mégavoltage utilisant
un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une
dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à
tout moment à l'issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une
prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était
significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que
dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de
30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à
95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),
critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès
et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La
significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.
251
localement avancé des VADS
(Analyse en intention de traiter)
Critère d'évaluation
Docétaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
N = 255
N = 246
Survie globale médiane (mois)
70,6
30,1
(95% IC)
(49,0-NA)
(20,9-51,5)
Risque relatif
0,70
(95% IC)
(0,54-0,90)
*valeur de p
0,0058
Médiane de survie sans
35,5
13,1
progression (mois)
(19,3-NA)
(10,6-20,2)
(95% IC)
Risque relatif
0,71
(95% IC)
(0,56-0,90)
** valeur de p
0,004
Réponse objective à la
71,8
64,2
chimiothérapie (RC + RP) (%)
(65,8-77,2)
(57,9-70,2)
(95% IC)
*** valeur de p
0,070
Réponse objective au traitement
76,5
71,5
(RC + RP) [chimiothérapie +/-
(70,8-81,5)
(65,5-77,1)
chimioradiothérapie](%)
(95% IC)
***valeur de p
0,209
Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile
* test du log-rank non ajusté
** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples
*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples
NA Non atteint
Population pédiatrique
L'Agence du Médicament Européenne a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études
avec TAXOTERE dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le
cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des
voies aéro-digestives supérieures, n'incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins
différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l'utilisation dans les populations
pédiatriques).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après
administration d'une dose de 20 à 115 mg/m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est
indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn,
36 mn et 11,1 heures pour les phases , ß et , respectivement. La phase tardive est due en partie à une
sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.
Distribution
Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la
concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de
252
étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance
totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines
plasmatiques.
Elimination
Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le
docétaxel a été éliminé en sept jours dans l'urine et les fèces, après un processus de métabolisme
oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L'excrétion urinaire et fécale
correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la
radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de
métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles
quantités de produit inchangé.
Populations particulières
Age et sexe
Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres
pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des
essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge
ni du sexe.
Insuffisance hépathique
Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT ( 1,5
fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines ( 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale
moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).
Rétention hydrique
La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à
modérée et il n'y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
Chimiothérapie associée
Doxorubicine
Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau
plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont
pas modifiés par leur co-administration.
Capecitabine
Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et
réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel
(Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5' DFUR, un métabolite significatif
de la capecitabine.
Cisplatine
La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le
profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à
celui observé avec le cisplatine seul.
Cisplatine et 5-fluorouracile
L'association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des
tumeurs solides n'a pas montré d'influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.
Prednisone et dexamethasone
253
standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.
Prednisone
Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.
Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in
vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test
d'Ames ni l'essai de mutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène du
produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique du docétaxel.
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et
suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l'homme.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polysorbate 80
Ethanol anhydre
Acide citrique
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon avant ouverture
3 ans
Après ouverture du flacon
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de
l'utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
contrôlées et aseptiques et le médicament devrait être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette solution
doit être utilisée dans le 6 heures (incluant l'heure d'administration intraveineuse de la perfusion ).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d'utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exempte de PVC, jusqu'à
48heures conservées entre 2 et 8°C.
254
temps. En cas d'apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre (type I) incolore de 15 ml recouvert d'une capsule bleue en aluminium et d'une sur-
capsule bleue en plastique de type flip-off contenant 8 ml de solution à diluer.
Chaque boite contient un flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
TAXOTERE
est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L'usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il
convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact
d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, il convient de
laver immédiatement la région souillée, à grande eau.
Préparation pour l'administration intraveineuse
Préparation de la solution pour perfusion
NE PAS utiliser d'autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement.
Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, laisser reposer le nombre requis de boîtes de
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion à une température ne dépassant pas 25°C pendant 5
minutes avant utilisation.
Plus d'un flacon de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour obtenir
la dose prescrite à un patient. Extraire de façon aseptique la quantité requise de TAXOTERE solution
à diluer pour perfusion à l'aide d'une seringue graduée adaptée avec une aiguille de 21G.
Dans un flacon de TAXOTERE 160 mg/8 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
Le volume requis de TAXOTERE solution à diluer pour perfusion doit être injecté en une injection
unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une
solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection.
Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est requise, utiliser un volume plus important de vecteur
de perfusion de sorte que la concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
255
La poche de solution pour perfusion doit être utilisée dans les 6 heures à une température ne dépassant
pas 25°C incluant l'heure de perfusion au patient.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion de
TAXOTERE
doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un
précipité doivent être éliminées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
8.
NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/005
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 novembre 1995
Date de dernier renouvellement : 27 novembre 2005
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
256
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS
DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET
OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
257
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongrie
La notice du médicament doit faire état du nom et de l'adresse du fabricant responsable de la
libération des lots concernés.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumettra des PSURs pour ce produit
conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD)
prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web
européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
·
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis:
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.
Un PGR actualisé sera soumis d'ici le 31 octobre 2019.
258
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
259
A. ETIQUETAGE
260
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI/TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer pour perfusion
20mg de docétaxel dans 0,5 ml de polysorbate 80 (40 mg/ml)
rempli à 24,4 mg/0,61 ml
1 flacon de solvant pour TAXOTERE
13% (m/m) d'éthanol à 95% dans eau pour préparations injectables
rempli à 1,98 ml
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Flacon de TAXOTERE : polysorbate 80, acide citrique.
Flacon de solvant : éthanol à 95% (voir la notice pour plus d'informations) dans eau pour préparations
injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Chaque barquette thermoformée de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml solution à diluer et solvant pour
solution pour perfusion contient :
·
un flacon unidose de solution à diluer,
·
un flacon unidose de solvant.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
ATTENTION : la dilution nécessite l'utilisation de la totalité du contenu du flacon de solvant. Se
référer au guide de préparation joint.
Voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LAPORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
261
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
CYTOTOXIQUE
A administrer sous contrôle d'un spécialiste ayant l'expérience de l'utilisation de cytostatiques.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
9.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C ou inférieure à 2°C.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Flacons à usage unique - Eliminer de façon appropriée les produits inutilisés.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/001
13. NUMERO DU LOT
Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Non applicable
262
Non applicable
263
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
SOLUTION A DILUER ET SOLVANT TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
, solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRES
TAXOTERE, solution à diluer
SOLVANT pour TAXOTERE
264
PRIMAIRES
FLACON/TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml solution à diluer pour perfusion
docétaxel
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
0,5 ml (rempli à 0,61 ml).
6.
AUTRES
265
PRIMAIRES
FLACON/SOLVANT pour TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
SOLVANT pour TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
13% (m/m) d'éthanol à 95% dans eau pour préparations injectables.
1,5 ml (rempli à 1,98 ml).
6.
AUTRES
266
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 80 mg/2 ml solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion
80 mg de docétaxel dans 2 ml de polysorbate 80 (40 mg/ml)
rempli à 94,4 mg/2,36 ml
1 flacon de solvant pour TAXOTERE
13% (m/m) d'éthanol à 95% dans eau pour préparations injectables
rempli à 7,33 ml
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Flacon de TAXOTERE : polysorbate 80, acide citrique.
Flacon de solvant : éthanol à 95% (voir la notice pour plus d'informations) dans eau pour préparations
injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Chaque barquette thermoformée de TAXOTERE 80 mg/2 ml solution à diluer et solvant pour solution
pour perfusion contient :
·
un flacon unidose de solution à diluer,
·
un flacon unidose de solvant .
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
ATTENTION : la dilution nécessite l'utilisation de la totalité du contenu du flacon de solvant. Se
référer au guide de préparation joint.
Voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE LA V UE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
267
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
CYTOTOXIQUE
A administrer sous contrôle d'un spécialiste ayant l'expérience de l'utilisation de cytostatiques.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
9.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C ou inférieure à 2°C.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Flacons à usage unique - Eliminer de façon appropriée les produits inutilisés.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, France
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/002
13. NUMERO DU LOT
Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Non applicable
268
Non applicable
269
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
SOLUTION A DILUER ET SOLVANT/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Mature IP
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRES
TAXOTERE, solution à diluer
SOLVANT pour TAXOTERE
270
PRIMAIRES
FLACON/TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
TAXOTERE 80 mg/2 ml solution à diluer pour perfusion
Docétaxel
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
2 ml (rempli à 2,36 ml)
6.
AUTRES
271
PRIMAIRES
FLACON/SOLVANT pour TAXOTERE 80 mg/2 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
SOLVANT pour TAXOTERE 80 mg/2 ml
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
13% (m/m) d'éthanol à 95% dans eau pour préparations injectables
2 ml (rempli à 7,33 ml).
6.
AUTRES
272
ETUI/ TAXOTERE 20 mg/1 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer pour perfusion
docétaxel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
Un flacon de 1 ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : polysorbate 80, éthanol anhydre (voir la notice pour plus d'informations) et acide citrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
ATTENTION : Extraire du flacon la quantité requise de cette solution à diluer de docétaxel (
20 mg/
ml) et l'ajouter directement à la solution pour perfusion. Voir le guide de préparation joint.
Flacon à usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
CYTOTOXIQUE
A administrer sous contrôle d'un spécialiste ayant l'expérience de l'utilisation de cytostatiques.
273
DATE DE PEREMPTION
EXP:
Durée de conservation dans la poche de perfusion : voir la notice.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Eliminer de façon appropriée les produits inutilisés conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/003
13. NUMERO DU LOT
Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Non applicable
274
Non applicable
275
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU FLACON/TAXOTERE 20 mg/1 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer
docétaxel
Voie intraveineuse
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
6.
AUTRES
276
ETUI/ TAXOTERE 80 mg/4 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer pour perfusion
docétaxel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 80 mg de docétaxel
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : polysorbate 80, éthanol anhydre (voir la notice pour plus d'informations) et acide citrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
ATTENTION : Extraire du flacon la quantité requise de cette solution à diluer de docétaxel (
20 mg/
ml) et l'ajouter directement à la solution pour perfusion. Voir le guide de préparation joint.
Flacon à usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
CYTOTOXIQUE
A administrer sous contrôle d'un spécialiste ayant l'expérience de l'utilisation de cytostatiques.
277
DATE DE PEREMPTION
EXP:
Durée de conservation dans la poche de perfusion : voir la notice.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Eliminer de façon appropriée les produits inutilisés conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/004
13. NUMERO DU LOT
Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Non applicable
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable
278
279
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU FLACON/TAXOTERE 80 mg/4 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer
docétaxel
Voie intraveineuse
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
6.
AUTRES
280
ETUI/ TAXOTERE 160 mg/8 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer pour perfusion
docétaxel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
Un flacon de 8 ml de solution à diluer contient 160 mg de docétaxel
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : polysorbate 80, éthanol anhydre (voir la notice pour plus d'informations) et acide citrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
ATTENTION : Extraire du flacon la quantité requise de cette solution à diluer de docétaxel (
20 mg/
ml) et l'ajouter directement à la solution pour perfusion. Voir le guide de préparation joint.
Flacon à usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
CYTOTOXIQUE
A administrer sous contrôle d'un spécialiste ayant l'expérience de l'utilisation de cytostatiques.
8.
DATE DE PEREMPTION
281
Durée de conservation dans la poche de perfusion : voir la notice.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Eliminer de façon appropriée les produits inutilisés conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/95/002/005
13. NUMERO DU LOT
Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Non applicable
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
282
283
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU FLACON/TAXOTERE 160 mg/8 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer
docétaxel
Voie intraveineuse
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
6.
AUTRES
284
B. NOTICE
285
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
3.
Comment utiliser TAXOTERE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver TAXOTERE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Le nom de ce médicament est TAXOTERE. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel
est une substance extraite des aiguilles d'if.
Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.
TAXOTERE a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines
formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du
cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, TAXOTERE peut être administré soit
seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions
lymphatiques, TAXOTERE peut être administré en association à la doxorubicine et au
cyclophosphamide.
-
Pour le traitement du cancer du poumon, TAXOTERE peut être administré soit seul, soit en
association au cisplatine.
-
Pour le traitement du cancer de la prostate, TAXOTERE est administré en association avec la
prednisone ou la prednisolone.
-
Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, TAXOTERE est administré en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
-
Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, TAXOTERE est administré
en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
Vous ne devez pas utiliser TAXOTERE :
·
Si vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l'un des autres composants contenus
dans TAXOTERE (listés en rubrique 6).
·
Si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
·
Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.
286
Vous aurez avant chaque traitement par TAXOTERE des examens sanguins pour vérifier que vous
avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du
TAXOTERE. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de
la fièvre ou des infections.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
douleurs ou une sensibilité abdominale, des diarrhées, des hémorragies rectales, du sang dans les
selles ou de la fièvre. Ces symptômes peuvent être les premiers signes d'une toxicité gastro-
intestinale grave, pouvant être fatale. Votre médecin doit les évaluer immédiatement.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement
avoir un examen des yeux et de la vue.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes cardiaques.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez déjà
développé une réaction allergique à la suite d'un traitement par le paclitaxel.
En cas d'apparition ou d'aggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement
ou toux), veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière. Votre
médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.
Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la
dexaméthasone, un jour avant l'administration de TAXOTERE et de continuer 1 ou 2 jours après
l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion
de TAXOTERE, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains,
des pieds, des jambes ou prise de poids).
Pendant le traitement, il se peut que d'autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le
nombre de vos cellules sanguines.
Des problèmes de peau sévères tel qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec TAXOTERE :
- Les symptômes de SSJ/NET peuvent inclure des cloques, un décollement ou un saignement sur
n'importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les
organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez
également avoir des symptômes pseudo-grippaux, tels que fièvre, frissons ou des douleurs
dans les muscles.
- Les symptomes de PEAG peuvent inclure une éruption étendue rouge, squameuse avec des
bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques
accompagniées de fièvre.
Si vous présentez des réactions cutanées sévères ou l'une des réactions listées ci-dessus, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes rénaux ou des taux élevés d'acide urique dans le sang avant l'initiation de TAXOTERE.
TAXOTERE contient de l'alcool. Si vous souffrez de dépendance alcoolique, d'épilepsie ou
d'insuffisance hépatique, parlez-en à votre médecin. Voir aussi la rubrique « TAXOTERE contient de
l'éthanol (alcool) » ci-dessous.
Autres médicaments et TAXOTERE
287
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet,
TAXOTERE ou l'autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus
facilement des effets indésirables.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Grossesse, fertilité et allaitement
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
TAXOTERE NE DOIT PAS vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l'a
clairement indiqué.
Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que TAXOTERE peut être dommageable
pour le bébé à venir.
Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par TAXOTERE.
Si vous êtes un homme traité par TAXOTERE, il vous est déconseillé de procréer pendant le
traitement et jusqu'à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme
avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TAXOTERE contient de l'éthanol (alcool)
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou
utiliser des machines.
Vous pouvez ressentir des effets secondaires de ce médicament pouvant altérer votre capacité à
conduire ou utiliser des outils ou des machines (voir la rubrique 4). Si cela se produit, ne pas conduire
ou ne pas utiliser d'outils ou de machines avant d'avoir discuté avec votre médecin, votre infirmière
ou votre pharmacien hospitalier.
Ce médicament contient 13% (m/m) d'éthanol à 95% v/v (alcool), c.-à-d. jusqu'à 252 mg d'éthanol à
95% v/v par flacon de solvant, équivalent à 6 ml de bière ou 2,6 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d'alcoolisme.
A prendre en compte en cas de grossesse ou d'allaitement, chez les enfants et chez les groupes de
patients à haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut avoir des effets sur le système nerveux central
(la partie du système nerveux qui inclut le cerveau et la moelle épinière).
3.
Comment utiliser TAXOTERE
TAXOTERE vous sera administré par un professionnel de santé.
Posologie recommandée
La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface
corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose qu'il convient de vous administrer.
288
TAXOTERE vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La
perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.
Fréquence d'administration
Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.
Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats
des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au TAXOTERE.
Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de
sensation d'engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos
résultats d'analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de
posologie doit être envisagée.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les autres médicaments anti-cancéreux, ce médicament peut provoquer des effets
indésirables bien que tous n'y soient pas sujets.
Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre
traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration du TAXOTERE utilisé
seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux,
les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.
La sévérité des effets indésirables du TAXOTERE peut être majorée en cas d'association avec
d'autres médicaments anticancéreux.
A l'hôpital, pendant la perfusion de TAXOTERE, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir
(pouvant affecter plus d'une personne sur 10):
· bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,
· oppression thoracique, difficulté respiratoire,
· fièvre ou frissons,
· douleurs dorsales,
· hypotension.
Des réactions plus sévères peuvent survenir.
Si vous avez déjà développé une reaction allergique au paclitaxel, vous êtes susceptible de développer
une réaction allergique au docétaxel, qui peut s'avérer plus sévère.
Vous ferez l'objet d'une surveillance attentive par l'équipe médicale lors de la perfusion. Signalez
immédiatement si vous constatez l'un de ces effets indésirables.
Entre les perfusions de TAXOTERE, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable
en fonction des autres médicaments anticancéreux associés :
Très fréquents (peuvent affecter plus d'une personne sur 10)
· infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui
jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes
289
· réactions allergiques décrites ci-dessus
· perte de l'appétit (anorexie)
· insomnie
· sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles
· maux de tête
· altération du goût
· inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)
· gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique
· respiration courte
· écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux
· saignement du nez
· plaies de la bouche
· troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation
· douleur abdominale
· indigestion
· perte des cheveux : dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l'arrêt du
traitement. Dans certains cas (fréquence indéterminée) la perte permanente des cheveux a été
observée.
· rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également
des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau
· changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller
· douleurs musculaires, dorsales et osseuses
· modification ou absence des règles
· gonflement des mains, pieds et jambes
· fatigue ou syndrome pseudo-grippal
· prise ou perte de poids
· infection des voies aériennes supérieures.
Fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 10) :
· infection buccale à champignons (muguet)
· déshydratation
· vertiges
· troubles de l'audition
· diminution de la pression artérielle, battements du coeur rapides ou irréguliers
· insuffisance cardiaque
· oesophagite
· sécheresse de la bouche
· difficultés à avaler ou douleur à l'ingestion
· hémorragie
· augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers)
· augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
· diminution du potassium, du calcium et /ou des phosphates dans votre sang.
Peu fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 100) :
· évanouissement
· réactions cutanées au site d'injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement
· caillots sanguins
· La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome myélodysplasique (types de cancers du sang)
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
Rares (peuvent affecter au plus 1 personne sur 1000) :
· inflammation du colon, de l'intestin grêle, pouvant être fatale (fréquence non déterminée),
290
Fréquence non déterminée (ne peut pas être estimée à partir des données existantes):
· maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des
difficultés respiratoire. L'inflammation des poumons peut aussi survenir quand le traitement
par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie)
· pneumonie (infection des poumons)
· fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement).
· vision trouble due à un gonflement de la rétine de l'oeil (oedème maculaire cystoïde)
· diminution du sodium et/ou du magnésium dans votre sang (troubles de l'équilibre
électrolytique)
· Arythmie ventriculaire ou tachycardie ventriculaire (se traduisant par un rythme cardiaque
irrégulier et/ou rapide, un essouflement important, des vertiges et/ou des évanouissements).
Certains de ces symptômes peuvent être graves. Si vous souffrez de l'un d'entre eux, prévenez
immédiatement votre médecin.
· Réaction cutanée au niveau des précédents sites d'injection.
· Le lymphome non hodgkinien (cancer affectant le système immunitaire) et d'autres cancers
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
· Syndrome de Stevens-Johnson (SJJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cloques,
décollement, ou saignement sur n'importe quelle partie de votre peau - incluant les lèvres, les
yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds - avec ou sans éruption.
En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux tels que
fièvre, frissons, ou douleur dans les muscles.)
· Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (éruption étendue, rouge, squameuse,
avec des bosses sous une peau gonflée -incluant les plis, le tronc et les mains et les bras- et des
cloques accompagnées de fièvre.)
· Le syndrome de lyse tumorale est un problème grave révélé par des changements dans votre
bilan sanguin tels qu'une augmentation du taux d'acide urique, de potassium, de phosphore et
une diminution du taux de calcium; cela entraîne des symptômes tels que des convulsions, une
insuffisance rénale (réduction de la quantité ou obscurcissement de l'urine) et des troubles du
rythme cardiaque. Si cela se produit, vous devez en informer immédiatement votre médecin.
· Myosite (inflammation des muscles -chaleur, rougeur, gonflement- qui induit une douleur et
une faiblesse musculaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TAXOTERE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce médicament ne doit pas être utilisé après la date d'expiration marquée sur l'étui, la barquette
thermoformée et les flacons.
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
291
physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.
La solution pour perfusion, à température ambiante (ne dépassant pas 25°C), doit être utilisée dans les
4 heures.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient TAXOTERE flacon de solution à diluer
- Le principe actif est le docétaxel (en tant que trihydrate). Chaque ml de solution de docétaxel
contient 40 mg de docétaxel . Un flacon contient 20 mg/0,5 ml de docétaxel.
- Les autres composants sont le polysorbate 80 et l'acide citrique.
Que contient le flacon de solvant
13% (m/m) d'éthanol à 95% (voir rubrique 2) dans eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble TAXOTERE et contenu de l'emballage extérieur
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer pour perfusion est une solution visqueuse, limpide, jaune à
jaune marron.
Chaque barquette thermoformée contient :
·
un flacon unidose de solution à diluer et,
·
un flacon unidose de solvant.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
Fabricant
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SanofiBelgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
SanofiBelgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050
292
Malta
S A/S
sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39.800.536389
Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 0
España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600
Italia
Suomi/Finland
sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: +39 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
293
GUIDE DE PRÉPARATION DE TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, SOLUTION À DILUER ET
SOLVANT POUR SOLUTION POUR PERFUSION POUR TAXOTERE
Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation ou du prémélange de
TAXOTERE ou de la solution pour perfusion de TAXOTERE.
1.
COMPOSITION
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, solution à diluer pour perfusion est une solution visqueuse, limpide, jaune
à jaune marron contenant 40 mg/ml de docétaxel (anhydre) dans du polysorbate 80. Le solvant pour
TAXOTERE est une solution à 13% (m/m) d'éthanol à 95%dans de l'eau pour préparations injectables.
2.
PRÉSENTATION
TAXOTERE est disponible en flacon unidose.
Chaque boîte contient un flacon de TAXOTERE (20 mg/0,5 ml) et un flacon correspondant de solvant
pour TAXOTERE dans une barquette thermoformée.
Les flacons de TAXOTERE doivent être conservés entre +2°C et +25°C et à l'abri de la lumière.
TAXOTERE ne doit pas être utilisé après la date d'expiration marquée sur, l'étui, la barquette
thermoformée et les flacons.
2.1 Flacon de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
·
Le flacon de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml est un flacon en verre incolore de 7 ml avec un
bouchon recouvert d'une capsule verte.
·
Le flacon de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml contient une solution de docétaxel dans du
polysorbate 80 à la concentration de 40 mg/ml.
·
Chaque flacon de TAXOTERE 20 m/0,5 ml g contient 0,5 ml d'une solution de docétaxel à
40 mg/ml dans du polysorbate 80 (rempli à 24,4 mg/0,61 ml). Ce volume a été établi au cours
du développement du TAXOTERE pour compenser les pertes lors de la préparation du
prémélange (cf. section 4) dues à la formation de mousse, à l'adhésion sur les parois du flacon et
aux "volumes morts". Ce surremplissage permet d'assurer qu'après dilution avec la totalité du
flacon de solvant accompagnant le flacon de TAXOTERE que le volume minimal extractible de
prémélange de 2 ml contient 10 mg/ml de docétaxel ce qui correspond à la quantité indiquée de
20 mg/0,5 ml par flacon.
2.2 Flacon de solvant pour TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
·
Le flacon de solvant pour TAXOTERE 20 mg/0,5 ml est un flacon en verre incolore de 7 ml
avec un bouchon recouvert d'une capsule transparente.
·
La composition du solvant de TAXOTERE est une solution à 13% (m/m) d'éthanol à 95% dans
l'eau pour préparations injectables.
294
Chaque flacon de solvant pour TAXOTERE 20 mg/0,5 ml contient 1,98 ml de solvant. Ce
volume a été établi sur la base du contenu réel des flacons de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml.
L'ajout de la totalité du contenu du flacon de solvant au contenu du flacon de TAXOTERE
20 mg/0,5 ml assure pour le prémélange une concentration de 10 mg/ml en docétaxel.
3.
RECOMMANDATIONS POUR UNE MANIPULATION SURE
TAXOTERE est un agent antinéoplasique et comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation de la solution de
TAXOTERE. L'utilisation de gants est recommandée.
En cas de contact cutané par la préparation à diluer de TAXOTERE, la solution de prémélange ou la
solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l'eau et du savon. En
cas de contact avec une muqueuse par la préparation à diluer, la solution de prémélange ou la solution
pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement à grande eau la muqueuse contaminée.
4.
PRÉPARATION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE
4.1 Préparation de la solution de prémélange de TAXOTERE (10 mg de docétaxel/ml)
4.1.1 Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le
nombre requis de boîtes de TAXOTERE à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.
4.1.2 Extraire de façon aseptique, à l'aide d'une seringue munie
d'une aiguille, la totalité du contenu du flacon de solvant pour
TAXOTERE en retournant en partie le flacon.
4.1.3 Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de
TAXOTERE correspondant.
4.1.4 Sortir l'aiguille et la seringue et mélanger manuellement par
renversements répétés pendant au moins 45 secondes. Ne pas
agiter.
295
4.1.5 Laisser reposer le flacon de prémélange pendant 5 minutes à
température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et ensuite
vérifier que la solution est homogène et claire (la formation
de mousse est normale même après 5 minutes en raison de la
présence de polysorbate 80 dans la formule du produit).
La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et
doit être utilisée immédiatement après reconstitution;
cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de
prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une
période de 8 heures.
4.2 Préparation de la solution pour perfusion
4.2.1 Plusieurs flacons de prémélange peuvent être nécessaires
pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte
de la dose prescrite exprimée en mg, prélever de façon
aseptique, à l'aide d'une seringue graduée munie d'une
aiguille, le volume correspondant de prémélange contenant
10 mg/ml de docétaxel, à partir du nombre approprié de
flacons de prémélange. Par exemple, une dose de 140 mg de
docétaxel nécessitera 14 ml de solution de prémélange de
docétaxel.
4.2.2 Injecter le volume de prémélange à administrer dans une
poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit
une solution glucosée à 5% soit une solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Si une dose
supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une
quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte
qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas
dépassée.
4.2.3 Mélanger la poche ou le flacon de perfusion par rotation
manuelle.
4.2.4 La solution pour perfusion de TAXOTERE doit être utilisée dans les 4 heures et doit être
administrée de façon aseptique en perfusion intraveineuse d'une heure à température ambiante
(ne dépassant pas 25°C) et dans des conditions normales de lumière.
4.2.5 Comme tous les médicaments administrés par voie
parentérale, la solution de prémélange et la solution à
perfuser de TAXOTERE doivent être contrôlées de façon
visuelle avant leur utilisation, toutes les solutions contenant
un précipité doivent être éliminées.
296
ÉLIMINATION DES DÉCHETS
Tout le matériel utilisé pour la reconstitution et l'administration de TAXOTERE doit être détruit
conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques. Ne jetez aucun
médicament au tout-à-l'égout. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous
n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
297
TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion
docétaxel
Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
3.
Comment utiliser TAXOTERE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver TAXOTERE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Le nom de ce médicament est TAXOTERE. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel
est une substance extraite des aiguilles d'if.
Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.
TAXOTERE a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines
formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du
cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, TAXOTERE peut être administré soit
seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions
lymphatiques, TAXOTERE peut être administré en association à la doxorubicine et au
cyclophosphamide.
-
Pour le traitement du cancer du poumon, TAXOTERE peut être administré soit seul, soit en
association au cisplatine.
-
Pour le traitement du cancer de la prostate, TAXOTERE est administré en association avec la
prednisone ou la prednisolone.
-
Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, TAXOTERE est administré en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
-
Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, TAXOTERE est administré
en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
Vous ne devez pas utiliser TAXOTERE :
·
Sious êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l'un des autres composants contenus
dans TAXOTERE (listés dans la rubrique 6.6).
298
Si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
·
Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.
Avertissements et précautions
Vous aurez avant chaque traitement par TAXOTERE des examens sanguins pour vérifier que vous
avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du
TAXOTERE. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de
la fièvre ou des infections.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
douleurs ou une sensibilité abdominale, des diarrhées, des hémorragies rectales, du sang dans les
selles ou de la fièvre. Ces symptômes peuvent être les premiers signes d'une toxicité gastro-
intestinale grave, pouvant être fatale. Votre médecin doit les évaluer immédiatement.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement
avoir un examen des yeux et de la vue.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes cardiaques.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez déjà
développé une réaction allergique à la suite d'un traitement par le paclitaxel.
En cas d'apparition ou d'aggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement
ou toux), veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière. Votre
médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.
Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la
déxaméthasone, un jour avant l'administration de TAXOTERE et de continuer 1 ou 2 jours après
l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion
de TAXOTERE, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains,
des pieds, des jambes ou prise de poids).
Pendant le traitement, il se peut que d'autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le
nombre de vos cellules sanguines.
Des problèmes de peau sévères tel qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec TAXOTERE :
- Les symptômes de SSJ/NET peuvent inclure des cloques, un décollement ou un saignement sur
n'importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les
organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez
également avoir des symptômes pseudo-grippaux, tels que fièvre, frissons ou des douleurs
dans les muscles.
- Les symptomes de PEAG peuvent inclure une éruption étendue rouge, squameuse avec des
bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques
accompagniées de fièvre.
Si vous présentez des réactions cutanées sévères ou l'une des réactions listées ci-dessus, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes rénaux ou des taux élevés d'acide urique dans le sang avant l'initiation de TAXOTERE.
299
d'insuffisance hépatique, parlez-en à votre médecin. Voir aussi la rubrique « TAXOTERE contient de
l'éthanol (alcool) » ci-dessous.
Autres médicaments et TAXOTERE
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet,
TAXOTERE ou l'autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus
facilement des effets indésirables.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Grossesse, fertilité et allaitement
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
TAXOTERE NE DOIT PAS vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l'a
clairement indiqué.
Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que TAXOTERE peut être dommageable
pour le bébé à venir.
Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par TAXOTERE.
Si vous êtes un homme traité par TAXOTERE, il vous est déconseillé de procréer pendant le
traitement et jusqu'à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme
avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TAXOTERE contient de l'éthanol (alcool)
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou
utiliser des machines.
Vous pouvez ressentir des effets secondaires de ce médicament pouvant altérer votre capacité à
conduire ou utiliser des outils ou des machines (voir la rubrique 4). Si cela se produit, ne pas conduire
ou ne pas utiliser d'outils ou de machines avant d'avoir discuteé avec votre médecin, votre infirmière
ou votre pharmacien hospitalier.
Ce médicament contient 13% (m/m) d'éthanol à 95% v/v (alcool), c.-à-d. jusqu'à 932 mg d'éthanol à
95% v/v par flacon de solvant, équivalent à 23 ml de bière ou 9,5 ml de vin.
Délétère pour les personnes souffrant d'alcoolisme.
A prendre en compte en cas de grossesse ou d'allaitement, chez les enfants et chez les groupes de
patients à haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut avoir des effets sur le système nerveux central
(la partie du système nerveux qui inclut le cerveau et la moelle épinière).
3.
Comment utiliser TAXOTERE
TAXOTERE vous sera administré par un professionnel de santé.
300
La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface
corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose qu'il convient de vous administrer.
Mode et voie d'administration
TAXOTERE vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La
perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.
Fréquence d'administration
Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.
Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats
des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au TAXOTERE.
Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de
sensation d'engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos
résultats d'analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de
posologie doit être envisagée.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, ou à votre pharmacien hospitalier.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les autres médicaments anti-cancéreux, ce médicament peut provoquer des effets
indésirables bien que tous n'y soient pas sujets.
Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre
traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration du TAXOTERE utilisé
seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux,
les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.
La sévérité des effets indésirables du TAXOTERE peut être majorée en cas d'association avec
d'autres médicaments anticancéreux.
A l'hôpital, pendant la perfusion de TAXOTERE, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir
(pouvant affecter plus d'une personne sur 10):
· bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,
· oppression thoracique, difficulté respiratoire,
· fièvre ou frissons,
· douleurs dorsales,
· hypotension.
Des réactions plus sévères peuvent survenir.
Si vous avez déjà développé une reaction allergique au paclitaxel, vous êtes susceptible de développer
une réaction allergique au docétaxel, qui peut s'avérer plus sévère.
Vous ferez l'objet d'une surveillance attentive par l'équipe médicale lors de la perfusion. Signalez
immédiatement si vous constatez l'un de ces effets indésirables.
Entre les perfusions de TAXOTERE, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable
301
Très fréquents (peuvent affecter plus d'une personne sur 10)
· infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui
jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes
· fièvre : en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement
· réactions allergiques décrites ci-dessus
· perte de l'appétit (anorexie)
· insomnie
· sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles
· maux de tête
· altération du goût
· inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)
· gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique
· respiration courte
· écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux
· saignement du nez
· plaies de la bouche
· troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation
· douleur abdominale
· indigestion
· perte des cheveux : dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l'arrêt du
traitement. Dans certains cas (fréquence indéterminée) la perte permanente des cheveux a été
observée.
· rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également
des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau
· changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller
· douleurs musculaires, dorsales et osseuses
· modification ou absence des règles
· gonflement des mains, pieds et jambes
· fatigue ou syndrome pseudo-grippal
· prise ou perte de poids
· infection des voies aériennes supérieures.
Fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 10) :
· infection buccale à champignons (muguet)
· déshydratation
· vertiges
· troubles de l'audition
· diminution de la pression artérielle, battements du coeur rapides ou irréguliers
· insuffisance cardiaque
· oesophagite
· sécheresse de la bouche
· difficultés à avaler ou douleur à l'ingestion
· hémorragie
· augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers)
· augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
· diminution du potassium, du calcium et /ou des phosphates dans votre sang.
Peu fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 100):
· évanouissement
· réactions cutanées au site d'injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement
· caillots sanguins
302
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
Rares (peuvent affecter au plus 1 personne sur 1000) :
· inflammation du colon, de l'intestin grêle, pouvant être fatale (fréquence non déterminée),
perforation intestinale.
Fréquence non déterminée (ne peut pas être estimée à partir des données existantes) :
· maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des
difficultés respiratoire. L'inflammation des poumons peut aussi survenir quand le traitement
par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie)
· pneumonie (infection des poumons)
· fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement)
· vision trouble due à un gonflement de la rétine de l'oeil (oedème maculaire cystoïde)
· diminution du sodium et /ou du magnésium dans votre sang (troubles de l'équilibre
électrolytique)
· Arythmie ventriculaire ou tachycardie ventriculaire (se traduisant par un rythme cardiaque
irrégulier et/ou rapide, un essouflement important, des vertiges et/ou des évanouissements).
Certains de ces symptômes peuvent être graves. Si vous souffrez de l'un d'entre eux, prévenez
immédiatement votre médecin.
· Réaction cutanée au niveau des précédents sites d'injection.
· Le lymphome non hodgkinien (cancer affectant le système immunitaire) et d'autres cancers
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
· Syndrome de Stevens-Johnson (SJJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cloques,
décollement, ou saignement sur n'importe quelle partie de votre peau - incluant les lèvres, les
yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds - avec ou sans éruption.
En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux tels que
fièvre, frissons, ou douleur dans les muscles.)
· Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (éruption étendue, rouge, squameuse,
avec des bosses sous une peau gonflée -incluant les plis, le tronc et les mains et les bras- et des
cloques accompagnées de fièvre.)
· Le syndrome de lyse tumorale est un problème grave révélé par des changements dans votre
bilan sanguin tels qu'une augmentation du taux d'acide urique, de potassium, de phosphore et
une diminution du taux de calcium; cela entraîne des symptômes tels que des convulsions, une
insuffisance rénale (réduction de la quantité ou obscurcissement de l'urine) et des troubles du
rythme cardiaque. Si cela se produit, vous devez en informer immédiatement votre médecin.
· Myosite (inflammation des muscles -chaleur, rougeur, gonflement- qui induit une douleur et
une faiblesse musculaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TAXOTERE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
303
thermoformée et les flacons.
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C ou inférieure à 2°C.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
La solution de prémélange doit être utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité
physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.
La solution pour perfusion, à température ambiante (ne dépassant pas 25°C), doit être utilisée dans les
4 heures.
6.
Contenu de l'embal age et autres informations
Que contient TAXOTERE flacon de solution à diluer
- Le principe actif est le docétaxel (en tant que trihydrate). Chaque ml de solution de docétaxel
contient 40 mg de docétaxel anhydre. Un flacon contient 80 mg/2 ml de docétaxel.
- Les autres composants sont le polysorbate 80 et l'acide citrique.
Que contient le flacon de solvant
13% (m/m) d'éthanol à 95% (voir rubrique 2) dans eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble TAXOTERE et contenu de l'emballage extérieur
TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion est une solution visqueuse, limpide, jaune à
jaune marron.
Chaque barquette thermoformée contient :
·
un flacon unidose de solution à diluer et,
·
un flacon unidose de solvant.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
Fabricant
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
304
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Malta
sanofi A/S
sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39.800.536389
Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 0
España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600
Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: +39 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525
305
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
306
GUIDE DE PRÉPARATION DE TAXOTERE 80 mg/2 ml, SOLUTION À DILUER ET SOLVANT
POUR SOLUTION POUR PERFUSION POUR TAXOTERE
Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation ou du prémélange de
TAXOTERE ou de la solution pour perfusion de TAXOTERE
1.
COMPOSITION
TAXOTERE 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion est une solution visqueuse, limpide, jaune à
jaune marron contenant 40 mg/ml de docétaxel (anhydre) dans du polysorbate 80. Le solvant pour
TAXOTERE est une solution à 13% (m/m) d'éthanol à 95% dans de l'eau pour préparations
injectables.
2.
PRÉSENTATION
TAXOTERE est disponible en flacon unidose.
Chaque boîte contient un flacon de TAXOTERE (80 mg/2 ml) et un flacon correspondant de solvant
pour TAXOTERE dans une barquette thermoformée.
Les flacons de TAXOTERE doivent être conservés entre +2°C et +25°C et à l'abri de la lumière.
TAXOTERE ne doit pas être utilisé après la date d'expiration marquée sur l'étui, la barquette
thermoformée et les flacons.
2.1 Flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml
·
Le flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml est un flacon en verre incolore de 15 ml avec un
bouchon recouvert d'une capsule rouge.
·
Le flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml contient une solution de docétaxel dans du
polysorbate 80 à la concentration de 40 mg/ml.
·
Chaque flacon de TAXOTERE 80 mg/2 ml contient 2 ml d'une solution de docétaxel à
40 mg/ml dans du polysorbate 80 (rempli à 94,4 mg/2,36 ml). Ce volume a été établi au cours
du développement du TAXOTERE pour compenser les pertes lors de la préparation du
prémélange (cf. section 4) dues à la formation de mousse, à l'adhésion sur les parois du flacon et
aux "volumes morts". Ce surremplissage permet d'assurer qu'après dilution avec la totalité du
flacon de solvant accompagnant le flacon de TAXOTERE que le volume minimal extractible de
prémélange de 8 ml contient 10 mg/ml de docétaxel ce qui correspond à la quantité indiquée de
80 mg/2 ml par flacon.
2.2 Flacon de solvant pour TAXOTERE 80 mg/2 ml
·
Le flacon de solvant pour TAXOTERE 80 mg/2 ml est un flacon en verre incolore de 15 ml
avec un bouchon recouvert d'une capsule transparente.
·
La composition du solvant de TAXOTERE est une solution à 13% (m/m) d'éthanol à 95% dans
l'eau pour préparations injectables.
·
Chaque flacon de solvant pour TAXOTERE 80 mg/2 ml contient 7,33 ml de solvant. Ce
volume a été établi sur la base du contenu réel des flacons de TAXOTERE 80 mg/2 ml. L'ajout
307
assure pour le prémélange une concentration de 10 mg/ml en docétaxel.
3.
RECOMMANDATIONS POUR UNE MANIPULATION SURE
TAXOTERE est un agent antinéoplasique et comme tous les autres composés potentiellement
toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation de la solution de
TAXOTERE. L'utilisation de gants est recommandée.
En cas de contact cutané par la préparation à diluer de TAXOTERE, la solution de prémélange ou la
solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l'eau et du savon. En
cas de contact avec une muqueuse par la préparation à diluer, la solution de prémélange ou la solution
pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement à grande eau la muqueuse contaminée.
4.
PRÉPARATION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE
4.1 Préparation de la solution de prémélange de TAXOTERE (10 mg de docétaxel/ml).
4.1.1 Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le
nombre requis de boîtes de TAXOTERE à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.
4.1.2 Extraire de façon aseptique, à l'aide d'une seringue munie
d'une aiguille, la totalité du contenu du flacon de solvant pour
TAXOTERE en retournant en partie le flacon.
4.1.3 Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de
TAXOTERE correspondant.
4.1.4 Sortir l'aiguille et la seringue et mélanger manuellement par
renversements répétés pendant au moins 45 secondes. Ne pas
agiter.
308
température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et ensuite
vérifier que la solution est homogène et claire (la formation
de mousse est normale même après 5 minutes en raison de la
présence de polysorbate 80 dans la formule du produit).
La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et
doit être utilisée immédiatement après reconstitution;
cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de
pré-mélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température
ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une
période de 8 heures.
4.2 Préparation de la solution pour perfusion
4.2.1 Plusieurs flacons de prémélange peuvent être nécessaires pour
obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la
dose prescrite exprimée en mg, prélever, de façon aseptique, à
l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille, le volume
correspondant de prémélange contenant 10 mg/ml de
docétaxel, à partir du nombre approprié de flacons de
prémélange. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel
nécessitera 14 ml de solution de prémélange de docétaxel.
4.2.2 Injecter le volume de prémélange à administrer dans une
poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une
solution glucosée à 5% soit une solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Si une dose
supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une
quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte
qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas
dépassée.
4.2.3 Mélanger la poche ou le flacon de perfusion par rotation
manuelle.
4.2.4 La solution pour perfusion de TAXOTERE doit être utilisée dans les 4 heures et doit être
administrée de façon aseptique en perfusion intraveineuse d'une heure à température ambiante
(ne dépassant pas 25°C) et dans des conditions normales de lumière.
4.2.5 Comme tous les médicaments administrés par voie
parentérale, la solution de prémélange et la solution à perfuser
de TAXOTERE doivent être contrôlées de façon visuelle
avant leur utilisation, toutes les solutions contenant un
précipité doivent être éliminées.
309
ÉLIMINATION DES DÉCHETS
Tout le matériel utilisé pour la reconstitution et l'administration de TAXOTERE doit être détruit
conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques. Ne jetez aucun
médicament au tout-à-l'égout. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous
n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
310
TAXOTERE 20 mg/1 ml, solution à diluer pour perfusion
docétaxel
Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
3.
Comment utiliser TAXOTERE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver TAXOTERE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Le nom de ce médicament est TAXOTERE. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel
est une substance extraite des aiguilles d'if.
Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.
TAXOTERE a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines
formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du
cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, TAXOTERE peut être administré soit
seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions
lymphatiques, TAXOTERE peut être administré en association à la doxorubicine et au
cyclophosphamide.
-
Pour le traitement du cancer du poumon, TAXOTERE peut être administré soit seul, soit en
association au cisplatine.
-
Pour le traitement du cancer de la prostate, TAXOTERE est administré en association avec la
prednisone ou la prednisolone.
-
Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, TAXOTERE est administré en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
-
Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, TAXOTERE est administré
en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
Vous ne devez pas utiliser TAXOTERE :
·
Si vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l'un des autres composants contenus
dans TAXOTERE (listés dans la rubrique 6.6).
311
Si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
·
Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.
Avertissements et précautions
Vous aurez avant chaque traitement par TAXOTERE des examens sanguins pour vérifier que vous
avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du
TAXOTERE. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de
la fièvre ou des infections.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
douleurs ou une sensibilité abdominale, des diarrhées, des hémorragies rectales, du sang dans les
selles ou de la fièvre. Ces symptômes peuvent être les premiers signes d'une toxicité gastro-
intestinale grave, pouvant être fatale. Votre médecin doit les évaluer immédiatement.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement
avoir un examen des yeux et de la vue.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes cardiaques.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez déjà
développé une réaction allergique à la suite d'un traitement par le paclitaxel.
En cas d'apparition ou d'aggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement
ou toux), veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière. Votre
médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.
Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la
dexaméthasone, un jour avant l'administration de TAXOTERE et de continuer 1 ou 2 jours après
l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion
de TAXOTERE, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains,
des pieds, des jambes ou prise de poids).
Pendant le traitement, il se peut que d'autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le
nombre de vos cellules sanguines.
Des problèmes de peau sévères tel qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec TAXOTERE :
- Les symptômes de SSJ/NET peuvent inclure des cloques, un décollement ou un saignement sur
n'importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les
organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez
également avoir des symptômes pseudo-grippaux, tels que fièvre, frissons ou des douleurs
dans les muscles.
- Les symptomes de PEAG peuvent inclure une éruption étendue rouge, squameuse avec des
bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques
accompagniées de fièvre.
Si vous présentez des réactions cutanées sévères ou l'une des réactions listées ci-dessus, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes rénaux ou des taux élevés d'acide urique dans le sang avant l'initiation de TAXOTERE.
312
d'insuffisance hépatique, parlez-en à votre médecin. Voir aussi la rubrique « TAXOTERE contient de
l'éthanol (alcool) » ci-dessous.
Autres médicaments et TAXOTERE
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet,
TAXOTERE ou l'autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus
facilement des effets indésirables.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Grossesse, fertilité et allaitement
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
TAXOTERE NE DOIT PAS vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l'a
clairement indiqué.
Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que TAXOTERE peut être dommageable
pour le bébé à venir.
Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par TAXOTERE.
Si vous êtes un homme traité par TAXOTERE, il vous est déconseillé de procréer pendant le
traitement et jusqu'à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme
avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TAXOTERE contient de l'éthanol (alcool)
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou
utiliser des machines.
Ce médicament contient 50 % (en volume) d'éthanol anhydre (alcool), c'est à dire jusqu'à 395 mg
d'éthanol anhydre par flacon, équivalent à 10 ml de bière ou 4 ml de vin.
Délétère pour les patients souffrant d'alcoolisme.
A prendre en compte en cas de grossesse ou d'allaitement, chez les enfants et chez les groupes de
patients à haut risque tels que les patients souffrant de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut avoir des effets sur le système nerveux central
(la partie du système nerveux qui inclut le cerveau et la moelle épinière).
3.
Comment utiliser TAXOTERE
TAXOTERE vous sera administré par un professionnel de santé.
313
La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface
corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose qu'il convient de vous administrer.
Mode et voie d'administration
TAXOTERE vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La
perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.
Fréquence d'administration
Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.
Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats
des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au TAXOTERE.
Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de
sensation d'engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos
résultats d'analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de
posologie doit être envisagée.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables bien que tous n'y
soient pas sujets.
Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre
traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration du TAXOTERE utilisé
seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux,
les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.
La sévérité des effets indésirables du TAXOTERE peut être majorée en cas d'association avec
d'autres médicaments anticancéreux.
A l'hôpital, pendant la perfusion de TAXOTERE, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir
(pouvant affecter plus d'une personne sur 10):
·
bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,
·
oppression thoracique, difficulté respiratoire,
·
fièvre ou frissons,
·
douleurs dorsales,
·
hypotension.
Des réactions plus sévères peuvent survenir.
Si vous avez déjà développé une reaction allergique au paclitaxel, vous êtes susceptible de développer
une réaction allergique au docétaxel, qui peut s'avérer plus sévère.
Vous ferez l'objet d'une surveillance attentive par l'équipe médicale lors de la perfusion. Signalez
immédiatement si vous constatez l'un de ces effets indésirables.
Entre les perfusions de TAXOTERE, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable
314
Très fréquents (peuvent affecter plus d'une personne sur 10)
· infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui
jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes
· fièvre : en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement
· réactions allergiques décrites ci-dessus
· perte de l'appétit (anorexie)
· insomnie
· sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles
· maux de tête
· altération du goût
· inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)
· gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique
· respiration courte
· écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux
· saignement du nez
· plaies de la bouche
· troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation
· douleur abdominale
· indigestion
· perte des cheveux : dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l'arrêt du
traitement. Dans certains cas (fréquence indéterminée) la perte permanente des cheveux a été
observée.
· rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également
des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau
· changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller
· douleurs musculaires, dorsales et osseuses
· modification ou absence des règles
· gonflement des mains, pieds et jambes
· fatigue ou syndrome pseudo-grippal
· prise ou perte de poids
· infection des voies aériennes supérieures.
Fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 10) :
· infection buccale à champignons (muguet)
· déshydratation
· vertiges
· troubles de l'audition
· diminution de la pression artérielle, battements du coeur rapides ou irréguliers
· insuffisance cardiaque
· oesophagite
· sécheresse de la bouche
· difficultés à avaler ou douleur à l'ingestion
· hémorragie
· augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers)
· augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
· diminution du potassium, du calcium et /ou des phosphates dans votre sang.
Peu fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 100) :
· évanouissement
· réactions cutanées au site d'injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement
· caillots sanguins
315
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
Rares (peuvent affecter au plus 1 personne sur 1000) :
· inflammation du colon, de l'intestin grêle, pouvant être fatale (fréquence non déterminée),
performation intestinale.
Fréquence non déterminée (ne peut pas être estimée à partir des données existantes) :
· maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des
difficultés respiratoire. L'inflammation des poumons peut aussi survenir quand le traitement
par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie)
· pneumonie (infection des poumons)
· fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement)
· vision trouble due à un gonflement de la rétine de l'oeil (oedème maculaire cystoïde)
· diminution du sodium, et/ou du magnésium dans votre sang (troubles de l'équilibre
électrolytique).
· Arythmie ventriculaire ou tachycardie ventriculaire (se traduisant par un rythme cardiaque
irrégulier et/ou rapide, un essouflement important, des vertiges et/ou des évanouissements).
Certains de ces symptômes peuvent être graves. Si vous souffrez de l'un d'entre eux, prévenez
immédiatement votre médecin.
· Réaction cutanée au niveau des précédents sites d'injection
· Le lymphome non hodgkinien (cancer affectant le système immunitaire) et d'autres cancers
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
· Syndrome de Stevens-Johnson (SJJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cloques,
décollement, ou saignement sur n'importe quelle partie de votre peau - incluant les lèvres, les
yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds - avec ou sans éruption.
En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux tels que
fièvre, frissons, ou douleur dans les muscles.)
· Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (éruption étendue, rouge, squameuse,
avec des bosses sous une peau gonflée -incluant les plis, le tronc et les mains et les bras- et des
cloques accompagnées de fièvre.)
· Le syndrome de lyse tumorale est un problème grave révélé par des changements dans votre
bilan sanguin tels qu'une augmentation du taux d'acide urique, de potassium, de phosphore et
une diminution du taux de calcium; cela entraîne des symptômes tels que des convulsions, une
insuffisance rénale (réduction de la quantité ou obscurcissement de l'urine) et des troubles du
rythme cardiaque. Si cela se produit, vous devez en informer immédiatement votre médecin.
· Myosite (inflammation des muscles -chaleur, rougeur, gonflement- qui induit une douleur et
une faiblesse musculaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TAXOTERE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
316
après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Utilisez immédiatement le flacon après son ouverture. En cas d'utilisation non immédiate, les durées
et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
contrôlées et aseptiques.
Utilisez immédiatement le médicament dès son ajout dans la poche de perfusion. En cas d'utilisation
non immédiate, les durées et conditions de conservation en condition d'utilisation sont de la
responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 6 heures à une température
inférieure à 25°C incluant l'heure de perfusion.
La stabilité physico-chimique en condition d'utilisation, de la solution pour perfusion, préparée selon
les recommandations, a été démontrée dans des poches exemptes de PVC, jusqu'à 48 heures
conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser dans le
temps. En cas d'apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les
médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient TAXOTERE
- Le principe actif est le docétaxel (en tant que trihydrate). Chaque ml de solution à diluer pour
perfusion contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
- Les autres composants sont le polysorbate 80, l'éthanol anhydre (voir rubrique 2) et l'acide citrique.
A quoi ressemble TAXOTERE et contenu de l'emballage extérieur
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion est une solution jaune pâle à jaune marron.
La solution à diluer est fournie dans un flacon en verre incolore de 7 ml muni d'une capsule verte en
aluminium et d'une sur-capsule verte en plastique de type flip-off.
Chaque boite contient un flacon de 1 ml de solution (20 mg de docétaxel).
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
Fabricants
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
ou
317
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongrie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Malta
Sanofi A/S
sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39.800.536389
Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 0
España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00
318
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600
Italia
Suomi/Finland
sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: +39 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu/
319
GUIDE DE PRÉPARATION DE TAXOTERE 20 mg/1 ml, SOLUTION À DILUER POUR
PERFUSION
Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation de la solution pour
perfusion de TAXOTERE.
Recommandations pour une manipulation sûre :
Docétaxel est un agent anticancéreux et, comme pour tous les autres composés potentiellement
toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation des solutions de
docétaxel. L'usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, rincer
immédiatement et soigneusement la peau au savon et à l'eau. En cas de contact d'une muqueuse,
rincer immédiatement et soigneusement la muqueuse contaminée à l'eau.
Préparation pour l'administration intraveineuse :
Préparation de la solution pour perfusion :
NE PAS utiliser d'autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 20 mg/1 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
· Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité
de l'utilisateur. Plus d'un flacon de solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour
obtenir la dose prescrite à un patient. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel
nécessiterait 7 ml de solution à diluer de docétaxel.
· Extraire de façon aseptique la quantité requise de solution à diluer à l'aide d'une seringue
graduée adaptée avec une aiguille de 21G pour l'injection dans la poche de perfusion.
Dans un flacon de TAXOTERE 20 mg/1 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
· Puis, injecter en une injection unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de
perfusion de 250 ml contenant soit une solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure
de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est
requise, utiliser un volume plus important de vecteur de perfusion de sorte que la concentration
en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
· Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
· D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des
conditions contrôlées et aseptiques et la solution de perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la
responsabilité de l'utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette
solution doit être utilisée dans les 6 heures (incluant l'heure d'administration de la perfusion
intraveineuse).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d'utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exempt de PVC, jusqu'à
48 heures conservées entre 2 et 8°C.
320
dans le temps. En cas d'apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra
être jetée.
· Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion
doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité
doivent être éliminées.
Elimination
Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux
procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques. Ne jetez aucun médicament au tout-
à-l'égout. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces
mesures contribueront à protéger l'environnement.
321
TAXOTERE 80 mg/4 ml, solution à diluer pour perfusion
docétaxel
Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
3.
Comment utiliser TAXOTERE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver TAXOTERE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Le nom de ce médicament est TAXOTERE. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel
est une substance extraite des aiguilles d'if.
Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.
TAXOTERE a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines
formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du
cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, TAXOTERE peut être administré soit
seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions
lymphatiques, TAXOTERE peut être administré en association à la doxorubicine et au
cyclophosphamide.
-
Pour le traitement du cancer du poumon, TAXOTERE peut être administré soit seul, soit en
association au cisplatine.
-
Pour le traitement du cancer de la prostate, TAXOTERE est administré en association avec la
prednisone ou la prednisolone.
-
Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, TAXOTERE est administré en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
-
Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, TAXOTERE est administré
en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
Vous ne devez pas utiliser TAXOTERE :
·
Si vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l'un des autres composants contenus
dans TAXOTERE (listés dans la rubrique 6.6).
322
Si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
·
Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.
Avertissements et précautions
Vous aurez avant chaque traitement par TAXOTERE des examens sanguins pour vérifier que vous
avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du
TAXOTERE. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de
la fièvre ou des infections.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
douleurs ou une sensibilité abdominale, des diarrhées, des hémorragies rectales, du sang dans les
selles ou de la fièvre. Ces symptômes peuvent être les premiers signes d'une toxicité gastro-
intestinale grave, pouvant être fatale. Votre médecin doit les évaluer immédiatement.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement
avoir un examen des yeux et de la vue.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes cardiaques.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez déjà
développé une réaction allergique à la suite d'un traitement par le paclitaxel.
En cas d'apparition ou d'aggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement
ou toux), veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière. Votre
médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.
Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la
dexaméthasone, un jour avant l'administration de TAXOTERE et de continuer 1 ou 2 jours après
l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion
de TAXOTERE, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains,
des pieds, des jambes ou prise de poids).
Pendant le traitement, il se peut que d'autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le
nombre de vos cellules sanguines.
Des problèmes de peau sévères tel qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec TAXOTERE :
- Les symptômes de SSJ/NET peuvent inclure des cloques, un décollement ou un saignement sur
n'importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les
organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez
également avoir des symptômes pseudo-grippaux, tels que fièvre, frissons ou des douleurs
dans les muscles.
- Les symptomes de PEAG peuvent inclure une éruption étendue rouge, squameuse avec des
bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques
accompagniées de fièvre.
Si vous présentez des réactions cutanées sévères ou l'une des réactions listées ci-dessus, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes rénaux ou des taux élevés d'acide urique dans le sang avant l'initiation de TAXOTERE.
323
d'insuffisance hépatique, parlez-en à votre médecin. Voir aussi la rubrique « TAXOTERE contient de
l'éthanol (alcool) » ci-dessous.
Autres médicaments et TAXOTERE
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet,
TAXOTERE ou l'autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus
facilement des effets indésirables.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Grossesse, fertilité et allaitement
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
TAXOTERE NE DOIT PAS vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l'a
clairement indiqué.
Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que TAXOTERE peut être dommageable
pour le bébé à venir.
Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par TAXOTERE.
Si vous êtes un homme traité par TAXOTERE, il vous est déconseillé de procréer pendant le
traitement et jusqu'à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme
avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TAXOTERE contient de l'éthanol (alcool)
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou
utiliser des machines.
Vous pouvez ressentir des effets secondaires de ce médicament pouvant altérer votre capacité à
conduire ou utiliser des outils ou des machines (voir la rubrique 4). Si cela se produit, ne pas conduire
ou ne pas utiliser d'outils ou de machines avant d'avoir discuté avec votre médecin, votre infirmière
ou votre pharmacien hospitalier.
Ce médicament contient 50 % (en volume) d'éthanol anhydre (alcool), c'est à dire jusqu'à 1,58 g
d'éthanol anhydre par flacon, équivalent à 40 ml de bière ou 17 ml de vin.
Délétère pour les patients souffrant d'alcoolisme.
A prendre en compte en cas de grossesse ou d'allaitement, chez les enfants et chez les groupes de
patients à haut risque tels que les patients souffrant de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut avoir des effets sur le système nerveux central
(la partie du système nerveux qui inclut le cerveau et la moelle épinière).
3.
Comment utiliser TAXOTERE
TAXOTERE vous sera administré par un professionnel de santé.
324
La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface
corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose qu'il convient de vous administrer.
Mode et voie d'administration
TAXOTERE vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La
perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.
Fréquence d'administration
Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.
Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats
des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au TAXOTERE.
Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de
sensation d'engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos
résultats d'analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de
posologie doit être envisagée.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables bien que tous n'y
soient pas sujets.
Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre
traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration du TAXOTERE utilisé
seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux,
les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.
La sévérité des effets indésirables du TAXOTERE peut être majorée en cas d'association avec
d'autres médicaments anticancéreux.
A l'hôpital, pendant la perfusion de TAXOTERE, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir
(pouvant affecter plus d'une personne sur 10):
· bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,
· oppression thoracique, difficulté respiratoire,
· fièvre ou frissons,
· douleurs dorsales,
· hypotension.
Des réactions plus sévères peuvent survenir.
Si vous avez déjà développé une reaction allergique au paclitaxel, vous êtes susceptible de développer
une réaction allergique au docétaxel, qui peut s'avérer plus sévère.
Vous ferez l'objet d'une surveillance attentive par l'équipe médicale lors de la perfusion. Signalez
immédiatement si vous constatez l'un de ces effets indésirables.
Entre les perfusions de TAXOTERE, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable
325
Très fréquents (peuvent affecter plus d'une personne sur 10)
· infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui
jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes
· fièvre : en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement
· réactions allergiques décrites ci-dessus
· perte de l'appétit (anorexie)
· insomnie
· sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles
· maux de tête
· altération du goût
· inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)
· gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique
· respiration courte
· écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux
· saignement du nez
· plaies de la bouche
· troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation
· douleur abdominale
· indigestion
· perte des cheveux : dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l'arrêt du
traitement. Dans certains cas (fréquence indéterminée) la perte permanente des cheveux a été
observée.
· rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également
des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau
· changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller
· douleurs musculaires, dorsales et osseuses
· modification ou absence des règles
· gonflement des mains, pieds et jambes
· fatigue ou syndrome pseudo-grippal
· prise ou perte de poids
· infection des voies aériennes supérieures.
Fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 10) :
· infection buccale à champignons (muguet)
· déshydratation
· vertiges
· troubles de l'audition
· diminution de la pression artérielle, battements du coeur rapides ou irréguliers
· insuffisance cardiaque
· oesophagite
· sécheresse de la bouche
· difficultés à avaler ou douleur à l'ingestion
· hémorragie
· augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers)
· augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
· diminution du potassium, du calcium et /ou des phosphates dans votre sang.
Peu fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 100):
· évanouissement
· réactions cutanées au site d'injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement
· caillots sanguins
· La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome myélodysplasique (types de cancers du sang)
326
anticancéreux.
Rares (peuvent affecter au plus 1 personne sur 1000) :
· inflammation du colon, de l'intstin grêle, pouvant être fatale (fréquence non déterminée),
perforation intestinale.
Fréquence non déterminée (ne peut pas être estimée à partir des données existantes) :
· maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des
difficultés respiratoire. L'inflammation des poumons peut aussi survenir quand le traitement
par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie)
· pneumonie (infection des poumons)
· fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement)
· vision trouble due à un gonflement de la rétine de l'oeil (oedème maculaire cystoïde)
· diminution du sodium, et/ou du magnésium dans votre sang (troubles de l'équilibre
électrolytique).
· Arythmie ventriculaire ou tachycardie ventriculaire (se traduisant par un rythme cardiaque
irrégulier et/ou rapide, un essouflement important, des vertiges et/ou des évanouissements).
Certains de ces symptômes peuvent être graves. Si vous souffrez de l'un d'entre eux, prévenez
immédiatement votre médecin.
· Réaction cutanée au niveau des précédents sites d'injection.
· Le lymphome non hodgkinien (cancer affectant le système immunitaire) et d'autres cancers
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
· Syndrome de Stevens-Johnson (SJJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cloques,
décollement, ou saignement sur n'importe quelle partie de votre peau - incluant les lèvres, les
yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds - avec ou sans éruption.
En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux tels que
fièvre, frissons, ou douleur dans les muscles.)
· Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (éruption étendue, rouge, squameuse,
avec des bosses sous une peau gonflée -incluant les plis, le tronc et les mains et les bras- et des
cloques accompagnées de fièvre.)
· Le syndrome de lyse tumorale est un problème grave révélé par des changements dans votre
bilan sanguin tels qu'une augmentation du taux d'acide urique, de potassium, de phosphore et
une diminution du taux de calcium; cela entraîne des symptômes tels que des convulsions, une
insuffisance rénale (réduction de la quantité ou obscurcissement de l'urine) et des troubles du
rythme cardiaque. Si cela se produit, vous devez en informer immédiatement votre médecin.
Myosite (inflammation des muscles -chaleur, rougeur, gonflement- qui induit une douleur et une
faiblesse musculaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TAXOTERE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date d'expiration marquée sur l'étui et sur l'étiquette du flacon
après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C.
327
Utilisez immédiatement le flacon après son ouverture. En cas d'utilisation non immédiate, les durées
et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
bcontrôlées et aseptiques.
Utilisez immédiatement le médicament dès son ajout dans la poche de perfusion. En cas d'utilisation
non immédiate, les durées et conditions de conservation en condition d'utilisation sont de la
responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 6 heures à une température
inférieure à 25°C incluant l'heure de perfusion.
La stabilité physico-chimique en condition d'utilisation, de la solution pour perfusion, préparée selon
les recommandations, a été démontrée dans des poches exemptes de PVC, jusqu'à 48 heures
conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser dans le
temps. En cas d'apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les
médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient TAXOTERE
- Le principe actif est le docétaxel (en tant que trihydrate). Chaque ml de solution à diluer pour
perfusion contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
- Les autres composants sont le polysorbate 80, l'éthanol anhydre (voir rubrique 2) et l'acide citrique.
A quoi ressemble TAXOTERE et contenu de l'emballage extérieur
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion est une solution jaune pâle à jaune marron.
La solution à diluer est fournie dans un flacon en verre incolore de 7 ml muni d'une capsule magenta en
aluminium et d'une sur-capsule magenta en plastique de type flip-off.
Chaque boite contient un flacon de 4 ml de solution à diluer (80 mg de docétaxel).
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
Fabricants
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
ou
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
328
Hongrie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Malta
Sanofik A/S
sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39.800.536389
Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 0
España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00
329
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600
Italia
Suomi/Finland
sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: +39 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquel e cette notice a été révisée est MM/AAAA
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu/
330
GUIDE DE PRÉPARATION DE TAXOTERE 80 mg/4 ml, SOLUTION À DILUER POUR
PERFUSION
Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation de la solution pour
perfusion de TAXOTERE.
Recommandations pour une manipulation sûre :
Docétaxel est un agent anticancéreux et, comme pour tous les autres composés potentiellement
toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation des solutions de
docétaxel. L'usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, rincer
immédiatement et soigneusement la peau au savon et à l'eau. En cas de contact d'une muqueuse,
rincer immédiatement et soigneusement la muqueuse contaminée à l'eau.
Préparation pour l'administration intraveineuse :
Préparation de la solution pour perfusion :
NE PAS utiliser d'autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 80 mg/4 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
· Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité
de l'utilisateur. Plus d'un flacon de solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour
obtenir la dose prescrite à un patient. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel
nécessiterait 7 ml de solution à diluer de docétaxel.
· Extraire de façon aseptique la quantité requise de solution à diluer à l'aide d'une seringue
graduée adaptée avec une aiguille de 21G pour l'injection dans la poche de perfusion.
Dans un flacon de TAXOTERE 80 mg/4 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
· Puis, injecter en une injection unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de
perfusion de 250 ml contenant soit une solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure
de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est
requise, utiliser un volume plus important de vecteur de perfusion de sorte que la concentration
en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
· Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
· D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des
conditions contrôlées et aseptiques et la solution de perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la
responsabilité de l'utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette
solution doit être utilisée dans les 6 heures (incluant l'heure d'administration de la perfusion
intraveineuse).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d'utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exempte de PVC, jusqu'à
48 heures conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser
dans le temps. En cas d'apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra
être jetée.
331
doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité
doivent être éliminées.
Elimination
Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux
procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques. Ne jetez aucun médicament au tout-
à-l'égout. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces
mesures contribueront à protéger l'environnement.
332
TAXOTERE 160 mg/8 ml, solution à diluer pour perfusion
docétaxel
Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
3.
Comment utiliser TAXOTERE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver TAXOTERE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que TAXOTERE et dans quel cas est-il utilisé
Le nom de ce médicament est TAXOTERE. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel
est une substance extraite des aiguilles d'if.
Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.
TAXOTERE a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines
formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du
cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, TAXOTERE peut être administré soit
seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.
-
Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions
lymphatiques, TAXOTERE peut être administré en association à la doxorubicine et au
cyclophosphamide.
-
Pour le traitement du cancer du poumon, TAXOTERE peut être administré soit seul, soit en
association au cisplatine.
-
Pour le traitement du cancer de la prostate, TAXOTERE est administré en association avec la
prednisone ou la prednisolone.
-
Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, TAXOTERE est administré en
association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
-
Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, TAXOTERE est administré
en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TAXOTERE
Vous ne devez pas utiliser TAXOTERE :
·
Si vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l'un des autres composants contenus
dans TAXOTERE (listés dans la rubrique 6.6).
333
Si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
·
Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.
Avertissements et précautions
Vous aurez avant chaque traitement par TAXOTERE des examens sanguins pour vérifier que vous
avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du
TAXOTERE. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de
la fièvre ou des infections.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
douleurs ou une sensibilité abdominale, des diarrhées, des hémorragies rectales, du sang dans les
selles ou de la fièvre. Ces symptômes peuvent être les premiers signes d'une toxicité gastro-
intestinale grave, pouvant être fatale. Votre médecin doit les évaluer immédiatement.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement
avoir un examen des yeux et de la vue.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes cardiaques.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez déjà
développé une réaction allergique à la suite d'un traitement par le paclitaxel.
En cas d'apparition ou d'aggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement
ou toux), veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière. Votre
médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.
Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la
dexaméthasone, un jour avant l'administration de TAXOTERE et de continuer 1 ou 2 jours après
l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion
de TAXOTERE, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains,
des pieds, des jambes ou prise de poids).
Pendant le traitement, il se peut que d'autres médicaments vous soient administrés pour maintenir le
nombre de vos cellules sanguines.
Des problèmes de peau sévères tel qu'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse
épidermique toxique (NET), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été
rapportés avec TAXOTERE :
- Les symptômes de SSJ/NET peuvent inclure des cloques, un décollement ou un saignement sur
n'importe quelle partie de votre peau (incluant les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les
organes génitaux, les mains ou les pieds) avec ou sans éruption. En même temps, vous pouvez
également avoir des symptômes pseudo-grippaux, tels que fièvre, frissons ou des douleurs
dans les muscles.
- Les symptomes de PEAG peuvent inclure une éruption étendue rouge, squameuse avec des
bosses sous une peau gonflée (incluant les plis, le tronc et les mains et les bras) et des cloques
accompagniées de fièvre.
Si vous présentez des réactions cutanées sévères ou l'une des réactions listées ci-dessus, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des
problèmes rénaux ou des taux élevés d'acide urique dans le sang avant l'initiation de TAXOTERE.
334
d'insuffisance hépatique, parlez-en à votre médecin. Voir aussi la rubrique « TAXOTERE contient de
l'éthanol (alcool) » ci-dessous.
Autres médicaments et TAXOTERE
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet,
TAXOTERE ou l'autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus
facilement des effets indésirables.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.
Grossesse, fertilité et allaitement
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
TAXOTERE NE DOIT PAS vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l'a
clairement indiqué.
Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que TAXOTERE peut être dommageable
pour le bébé à venir.
Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par TAXOTERE.
Si vous êtes un homme traité par TAXOTERE, il vous est déconseillé de procréer pendant le
traitement et jusqu'à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme
avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
TAXOTERE contient de l'éthanol (alcool)
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou
utiliser des machines.
Vous pouvez ressentir des effets secondaires de ce médicament pouvant altérer votre capacité à
conduire ou utiliser des outils ou des machines (voir la rubrique 4). Si cela se produit, ne pas conduire
ou ne pas utiliser d'outils ou de machines avant d'avoir discuté avec votre médecin, votre infirmière
ou votre pharmacien hospitalier.
Ce médicament contient 50 % (en volume) d'éthanol anhydre (alcool), c'est à dire jusqu'à 3,16 g
d'éthanol anhydre par flacon, équivalent à 80 ml de bière ou 33 ml de vin.
Délétère pour les patients souffrant d'alcoolisme.
A prendre en compte en cas de grossesse ou d'allaitement, chez les enfants et chez les groupes de
patients à haut risque tels que les patients souffrant de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut avoir des effets sur le système nerveux central
(la partie du système nerveux qui inclut le cerveau et la moelle épinière).
3.
Comment utiliser TAXOTERE
335
Posologie recommandée
La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface
corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose qu'il convient de vous administrer.
Mode et voie d'administration
TAXOTERE vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La
perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.
Fréquence d'administration
Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.
Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats
des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au TAXOTERE.
Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de
sensation d'engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos
résultats d'analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de
posologie doit être envisagée.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables bien que tous n'y
soient pas sujets.
Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre
traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration du TAXOTERE utilisé
seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux,
les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.
La sévérité des effets indésirables du TAXOTERE peut être majorée en cas d'association avec
d'autres médicaments anticancéreux.
A l'hôpital, pendant la perfusion de TAXOTERE, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir
(pouvant affecter plus d'une personne sur 10):
· bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,
· oppression thoracique, difficulté respiratoire,
· fièvre ou frissons,
· douleurs dorsales,
· hypotension.
Des réactions plus sévères peuvent survenir.
Si vous avez déjà développé une réaction allergique au paclitaxel, vous êtes susceptible de développer
une réaction allergique au docétaxel, qui peut s'avérer plus sévère.
Vous ferez l'objet d'une surveillance attentive par l'équipe médicale lors de la perfusion. Signalez
immédiatement si vous constatez l'un de ces effets indésirables.
Entre les perfusions de TAXOTERE, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable
336
Très fréquents (peuvent affecter plus d'une personne sur 10)
· infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui
jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes
· fièvre : en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement
· réactions allergiques décrites ci-dessus
· perte de l'appétit (anorexie)
· insomnie
· sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles
· maux de tête
· altération du goût
· inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)
· gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique
· respiration courte
· écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux
· saignement du nez
· plaies de la bouche
· troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation
· douleur abdominale
· indigestion
· perte des cheveux : dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l'arrêt du
traitement. Dans certains cas (fréquence indéterminée) la perte permanente des cheveux a été
observée.
· rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également
des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau
· changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller
· douleurs musculaires, dorsales et osseuses
· modification ou absence des règles
· gonflement des mains, pieds et jambes
· fatigue ou syndrome pseudo-grippal
· prise ou perte de poids
· infection des voies aériennes supérieures.
Fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 10) :
· infection buccale à champignons (muguet)
· déshydratation
· vertiges
· troubles de l'audition
· diminution de la pression artérielle, battements du coeur rapides ou irréguliers
· insuffisance cardiaque
· oesophagite
· sécheresse de la bouche
· difficultés à avaler ou douleur à l'ingestion
· hémorragie
· augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers)
· augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
· diminution du potassium, du calcium et /ou des phosphates dans votre sang.
Peu fréquents (peuvent affecter au plus 1 personne sur 100) :
· évanouissement
· réactions cutanées au site d'injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement
· caillots sanguins
337
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
Rares (peuvent affecter au plus 1 personne sur 1000) :
· inflammation du colon, de l'intestin grêle, pouvant être fatale (fréquence non déterminée),
perforation intestinale.
Fréquence non déterminée (ne peut pas être estimée à partir des données existantes) :
· maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des
difficultés respiratoire. L'inflammation des poumons peut aussi survenir quand le traitement
par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie)
· pneumonie (infection des poumons)
· fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement)
· vision trouble due à un gonflement de la rétine de l'oeil (oedème maculaire cystoïde)
· diminution du sodium, et/ou du magnésium dans votre sang (troubles de l'équilibre
électrolytique)
· Arythmie ventriculaire ou tachycardie ventriculaire (se traduisant par un rythme cardiaque
irrégulier et/ou rapide, un essouflement important, des vertiges et/ou des évanouissements).
Certains de ces symptômes peuvent être graves. Si vous souffrez de l'un d'eux, prévenez
immédiatement votre médecin.
· Réaction cutanées au niveau des précédents sites d'injection.
· Le lymphome non hodgkinien (cancer affectant le système immunitaire) et d'autres cancers
pourraient survenir chez les patients traités par docétaxel avec certains autres traitements
anticancéreux.
· Syndrome de Stevens-Johnson (SJJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cloques,
décollement, ou saignement sur n'importe quelle partie de votre peau - incluant les lèvres, les
yeux, la bouche, le nez, les organes génitaux, les mains ou les pieds - avec ou sans éruption.
En même temps, vous pouvez également avoir des symptômes pseudo-grippaux tels que
fièvre, frissons, ou douleur dans les muscles.)
· Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (éruption étendue, rouge, squameuse,
avec des bosses sous une peau gonflée -incluant les plis, le tronc et les mains et les bras- et des
cloques accompagnées de fièvre.)
· Le syndrome de lyse tumorale est un problème grave révélé par des changements dans votre
bilan sanguin tels qu'une augmentation du taux d'acide urique, de potassium, de phosphore et
une diminution du taux de calcium; cela entraîne des symptômes tels que des convulsions, une
insuffisance rénale (réduction de la quantité ou obscurcissement de l'urine) et des troubles du
rythme cardiaque. Si cela se produit, vous devez en informer immédiatement votre médecin.
· Myosite (inflammation des muscles -chaleur, rougeur, gonflement- qui induit une douleur et
une faiblesse musculaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver TAXOTERE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
338
après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne pas conserver à une température dépassant 25°C.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Utilisez immédiatement le flacon après son ouverture. En cas d'utilisation non immédiate, les durées
et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions
contrôlées et aseptiques.
Utilisez immédiatement le médicament dès son ajout dans la poche de perfusion. En cas d'utilisation
non immédiate, les durées et conditions de conservation en condition d'utilisation sont de la
responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 6 heures à une température
inférieure à 25°C incluant l'heure de perfusion.
La stabilité physico-chimique en condition d'utilisation, de la solution pour perfusion, préparée selon
les recommandations, a été démontrée dans des poches exempte de PVC, jusqu'à 48 heures
conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser dans le
temps. En cas d'apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les
médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient TAXOTERE
- Le principe actif est le docétaxel (en tant que trihydrate). Chaque ml de solution à diluer pour
perfusion contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.
- Les autres composants sont le polysorbate 80, l'éthanol anhydre (voir rubrique 2) et l'acide citrique.
A quoi ressemble TAXOTERE et contenu de l'emballage extérieur
TAXOTERE solution à diluer pour perfusion est une solution jaune pâle à jaune marron.
La solution à diluer est fournie dans un flacon en verre incolore de 15 ml muni d'une capsule bleue en
aluminium et d'une sur-capsule bleue en plastique de type flip-off.
Chaque boite contient un flacon de 8 ml de solution à diluer (160 mg de docétaxel).
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Sanofi Mature IP
54 rue La Boétie
75008 Paris
France
Fabricants
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
339
Sanofi-Aventis Zrt.
(Harbor Park) 1, Campona utca
Budapest 1225
Hongrie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Malta
Sanofi A/S
sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39.800.536389
Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 0
España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00
France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23
340
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600
Italia
Suomi/Finland
sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: +39 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquel e cette notice a été révisée est MM/AAAA
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
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GUIDE DE PRÉPARATION DE TAXOTERE 160 mg/8 ml, SOLUTION À DILUER POUR
PERFUSION
Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation de la solution pour
perfusion de TAXOTERE.
Recommandations pour une manipulation sûre :
Docétaxel est un agent anticancéreux et, comme pour tous les autres composés potentiellement
toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation des solutions de
docétaxel. L'usage de gants est recommandé.
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de TAXOTERE, rincer
immédiatement et soigneusement la peau au savon et à l'eau. En cas de contact d'une muqueuse,
rincer immédiatement et soigneusement la muqueuse contaminée à l'eau.
Préparation pour l'administration intraveineuse :
Préparation de la solution pour perfusion :
NE PAS utiliser d'autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons
(solution à diluer et solvant) avec ce médicament (TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer
pour perfusion, qui contient seulement 1 flacon).
TAXOTERE 160 mg/8 ml solution à diluer pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable
avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.
· Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité
de l'utilisateur. Plus d'un flacon de solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour
obtenir la dose prescrite à un patient. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel
nécessiterait 7 ml de solution à diluer de docétaxel.
· Extraire de façon aseptique la quantité requise de solution à diluer à l'aide d'une seringue
graduée adaptée avec une aiguille de 21G pour l'injection dans la poche de perfusion.
Dans un flacon de TAXOTERE 160 mg/8 ml, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.
· Puis, injecter en une injection unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de
perfusion de 250 ml contenant soit une solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure
de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est
requise, utiliser un volume plus important de vecteur de perfusion de sorte que la concentration
en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
· Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
· D'un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des
conditions contrôlées et aseptiques et la solution de perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la
responsabilité de l'utilisateur.
Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour
perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25°C. Cette
solution doit être utilisée dans les 6 heures (incluant l'heure d'administration de la perfusion
intraveineuse).
De plus, la stabilité physico-chimique en condition d'utilisation, de la solution pour perfusion,
préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exempte de PVC, jusqu'à
48 heures conservées entre 2 et 8°C.
La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser
dans le temps. En cas d'apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra
être jetée.
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doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité
doivent être éliminées.
Elimination
Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux
procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques. Ne jetez aucun médicament au tout-
à-l'égout. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces
mesures contribueront à protéger l'environnement.
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Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS