Targretin 75 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Targretin 75 mg, capsules molles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque capsule molle contient 75 mg de bexarotène.
Excipient(s) à effet notoire : sorbitol
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Capsule molle
Capsule molle blanc-cassé contenant une suspension liquide.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Targretin est indiqué pour le traitement des manifestations cutanées des lymphomes cutanés T
épidermotropes (LCT) de l’adulte, au stade avancé et réfractaires à au moins un traitement
systémique.
4.2
Posologie et mode d’administration
La thérapie par bexarotène ne doit être commencée et poursuivie que par des médecins ayant
acquis une expérience suffisante dans le traitement des patients atteints de LCT.
Posologie
La dose initiale recommandée est de 300 mg/m
2
/jour. Le calcul de la dose initiale est fait d’après
la surface corporelle du patient :
Tableau 1
Dose initiale recommandée
Concentration initiale de la dose
(300 mg/m
2
/jour)
Zone de surface corporelle
Dose quotidienne totale
2
(m )
(mg/jour)
0,88 - 1,12
300
1,13 - 1,37
375
1,38 - 1,62
450
1,63 - 1,87
525
1,88 - 2,12
600
2,13 - 2,37
675
2,38 - 2,62
750
Nombre de capsules de
75 mg de Targretin
4
5
6
7
8
9
10
Recommandations concernant la modification de la dose
La dose de 300 mg/m
2
/jour peut être diminuée à 200 mg/m
2
/jour puis à 100 mg/m
2
/jour ou le
traitement interrompu temporairement, en cas de toxicité. Lorsque la toxicité est contrôlée, la
2
posologie peut être à nouveau prudemment augmentée. Avec un suivi clinique approprié,
certains patients peuvent être traités par des doses supérieures à 300 mg/m
2
/jour. Chez les
patients atteints de LTC, des doses supérieures à 650 mg/m
2
/jour n’ont pas été évaluées. Chez
ces patients, lors d’essais cliniques, le bexarotène a été administré jusqu’à 118 semaines.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du bexarotène chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Personnes âgées
Sur le nombre total de patients atteints de LCT dans les études cliniques, 61 % avaient 60 ans ou
plus, tandis que 30 % avaient 70 ans ou plus. Dans l’ensemble, il n’y avait pas de différence de
tolérance entre les patients de 70 ans ou plus et les patients plus jeunes mais une plus grande
sensibilité au bexarotène chez des personnes plus âgées ne put être exclue. La dose standard peut
être utilisée chez les personnes âgées.
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les
données pharmacocinétiques cliniques indiquent que l’élimination urinaire du bexarotène et de
ses métabolites est une voie mineure d’excrétion pour le bexarotène. Chez tous les patients
évalués, la clairance rénale du bexarotène était estimée inférieure à 1 ml / minute. Les données
étant limitées, les patients avec une insuffisance rénale seront étroitement surveillés lors du
traitement par bexarotène.
Mode d’administration
Voie orale.
Les capsules molles de Targretin doivent être administrées par voie orale en une prise par jour
avec un repas. Il ne faut pas croquer les capsules molles.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer sans contraception efficace
Antécédents de pancréatite
Hypercholestérolémie incontrôlée
Hypertriglycéridémie incontrôlée
Hypervitaminose A
Maladie thyroïdienne incontrôlée
Insuffisance hépatique
Infection systémique en cours
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Généralité
Ce traitement sera utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue
aux rétinoïdes. Aucun signe clinique de réactivité croisée n’a été noté. Les patients sous
bexarotène ne doivent pas donner de sang pour une transfusion. L’hydroxyanisole butylé, un des
constituants de Targretin, peut causer une irritation des muqueuses. Les capsules molles intactes
doivent être avalées et non croquées.
3
Lipides
L’hyperlipidémie a été identifiée comme un effet associé à l’utilisation du bexarotène dans des
études cliniques. Les taux des lipides (triglycérides et cholestérol) seront dosés à jeun avant le
début du traitement par bexarotène ainsi qu’à intervalles hebdomadaires jusqu'à ce que la
réponse des lipides au bexarotène soit établie, ce qui se produit le plus souvent entre deux et
quatre semaines et, ensuite, à des intervalles d’au moins un mois. Le taux des triglycérides à jeun
doit être normal ou normalisé avant d’administrer le bexarotène. Il devrait être maintenu en
dessous de 4,52 mmol/l afin de réduire le risque de séquelles cliniques. Si le taux des
triglycérides à jeun est élevé ou augmente pendant le traitement, il est recommandé de
commencer un traitement antilipémique et, le cas échéant, de diminuer les doses de bexarotène
(de 300 mg/m
2
/jour de bexarotène à 200 mg/m
2
/jour, voire à 100 mg/m
2
/jour, en cas de
nécessité) ou d’arrêter le traitement. Les données provenant des études cliniques indiquent que
les concentrations plasmatiques de bexarotène n’ont pas été affectées par l’administration
concomitante d’atorvastatine. Toutefois, l’administration concomitante de gemfibrozil a entraîné
une importante augmentation de la concentration plasmatique de bexarotène et n’est pas
recommandée ; (voir rubrique 4.5). L’augmentation du cholestérol sérique sera traitée selon la
pratique médicale en vigueur.
Pancréatite
La pancréatite aiguë associée à l’augmentation des triglycérides sériques a été rapportée dans les
études cliniques. Les patients atteints de LCT et présentant des facteurs de risques de pancréatite
(antécédents d’épisodes de pancréatite, hyperlipidémie incontrôlée, une consommation excessive
d’alcool, diabète sucré incontrôlé, maladie des voies biliaires et traitement hyperlipémiant ou
associé à une toxicité pancréatique) ne seront traités avec le bexarotène, que si le bénéfice
potentiel apporté au patient dépasse les risques encourus.
Anomalies du bilan hépatique
Une élévation des transaminases au cours du traitement par bexarotène a été rapportée. D’après
les données d’études cliniques en cours, l’élévation observée s’est normalisée en un mois, après
une diminution de la dose ou un arrêt de la thérapie chez 80 % des patients. Le bilan hépatique
sera fait avant le début du traitement, toutes les semaines pendant le premier mois et ensuite
mensuellement. Le traitement par bexarotène sera temporairement interrompu ou arrêté si les
valeurs des SGPT/ALT, SGOT/AST ou de la bilirubine dépassent trois fois les valeurs normales
(3N).
Modifications de la fonction thyroïdienne (TFT)
Les modifications de la fonction thyroïdienne observées chez les patients sous bexarotène ;
étaient le plus souvent une diminution réversible des taux des hormones thyroïdiennes
(thyroxine T4) et en thyrotropine (TSH). Ces hormones doivent être dosées avant le début du
traitement, ensuite surveillées au moins mensuellement pendant le traitement et, par la suite, en
fonction de l’apparition de symptômes de l’hypothyroïdie. Les patients avec une hypothyroïdie
symptomatique due au bexarotène ont été traités avec des suppléments d’hormones
thyroïdiennes, ce qui a entraîné la résolution des symptômes.
Leucopénie
Lors d’études cliniques, une leucopénie associée à la thérapie par bexarotène a été rapportée.
Dans la plupart des cas, elle a été normalisée après la diminution de la dose ou l’arrêt du
traitement. La numération des globules blancs avec la formule leucocytaire sera effectuée avant
le début du traitement, chaque semaine pendant le premier mois et, par la suite, mensuellement.
Anémie
Lors d’études cliniques, une anémie associée à la thérapie par bexarotène a été rapportée. Le
taux de l’hémoglobine sera analysé, avant le début du traitement, ensuite chaque semaine
pendant le premier mois et, par la suite, mensuellement. La baisse de l’hémoglobine sera traitée
selon la pratique médicale en vigueur.
4
Troubles psychiatriques
Des cas de dépression, de dépression aggravée, d’anxiété et de changementde l’humeur ont été
rapportés chez des patients traités par des rétinoïdes systémiques, dont le bexarotène. Une
attention particulière est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de dépression. Les
patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter des signes éventuels de
dépression et mettre en œuvre un traitement approprié si nécessaire. La sensibilisation de la
famille et des amis peut être utile pour détecter une détérioration éventuelle de la santé mentale.
Opacité du cristallin
Chez certains patients, et suite au traitement par bexarotène, une opacité cristallinienne non
détectée au préalable ou un changement de l’opacité préexistante du cristallin ont été constatés ;
ces lésions n’ont pas été associées à la durée du traitement ou à la dose administrée. Etant donné
la forte prévalence et l’augmentation naturelle du taux de formation d’une cataracte chez les
patients plus âgés, il n’y avait pas d’association apparente entre l’incidence de la formation
d’une opacité cristallinienne et l’administration du bexarotène chez ces patients inclus dans les
études cliniques. Toutefois, un effet indésirable du traitement à long terme par bexarotène sur la
formation d’une opacité cristallinienne n’est pas exclu chez l’homme. Tout patient traité par
bexarotène et ayant des troubles visuels doit avoir un examen ophtalmologique approprié.
Supplément en vitamine A
Étant donné la relation entre le bexarotène et la vitamine A, les patients devraient restreindre les
suppléments en vitamine A à
15 000 UI/jour pour éviter tout effet toxique cumulatif potentiel.
Patients atteints d’un diabète sucré
Le bexarotène doit être prudemment administré aux patients sous insuline, sous agents
améliorant la sécrétion de l’insuline (par exemple les sulfonylurées) ou sous sensibilisateurs à
l’insuline (par exemple les thiazolidinediones). D’après son mécanisme d’action connu, le
bexarotène peut potentialiser l’action de ces agents, ce qui entraîne une hypoglycémie. Aucun
cas d’hypoglycémie associé à l’utilisation du bexarotène sous forme de monothérapie n’a été
rapporté.
Photosensibilité
L’utilisation de certains rétinoïdes a été associée à la photosensibilité. Il est conseillé aux
patients de minimiser leur exposition au soleil et d’éviter les lampes à bronzer pendant le
traitement par bexarotène, les données
in vitro
indiquant que le bexarotène ne peut avoir un effet
photosensibilisant.
Contraceptifs oraux
Le bexarotène est un inducteur potentiel du métabolisme enzymatique et peut théoriquement
réduire l’efficacité des contraceptifs œstro-progestatifs. Si le traitement par bexarotène est
prescrit chez une femme en âge de procréer, une méthode de contraception non-hormonale doit
être ajoutée du fait que le bexarotène appartient à une classe thérapeutique dont le risque de
malformation est élevé chez l’homme.
Population pédiatrique
Targretin n’est pas recommandé chez les enfants (âgés de moins de 18 ans).
Targretin contient une petite quantité de sorbitol, les patients présentant des problèmes
héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent donc pas prendre ce médicament.
4.5
Interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets d’autres substances sur le bexarotène
Aucune étude spécifique n’a été conduite pour évaluer les interactions médicamenteuses avec le
bexarotène. Etant donné le métabolisme oxydatif du bexarotène par le cytochrome P450 3A4
5
(CYP3A4), la coadministration d’autres substrats de CYP3A4 comme le kétoconazole,
l’itraconazole, les inhibiteurs de la protéase, la clarithromycine et l’érythromycine, peut
théoriquement augmenter les concentrations plasmatiques de bexarotène. En outre, la
coadministration des inducteurs de CYP3A4 comme la rifampicine, la phénytoïne, le
dexaméthasone ou le phénobarbital peut, en principe, diminuer les concentrations plasmatiques
de bexarotène.
On recommande la prudence en cas d’association à des substrats du CYP3A4 ayant un indice
thérapeutique étroit, tels que les immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) ainsi
qu’aux cytotoxiques métabolisés par le CYP3A4 tels que le cyclophosphamide, l’étoposide, le
finastéride, l’ifosfamide, le tamoxifène, les alcaloïdes de la pervenche.
Une analyse des concentrations plasmatiques de bexarotène chez les patients atteints de LCT a
démontré que l’administration concomitante de gemfibrozil provoquait d’importantes
augmentations de concentrations de bexarotène dans le plasma. Le mécanisme de cette
interaction est inconnu. Dans des conditions similaires, les concentrations de bexarotène n’ont
pas été affectées par l’administration concomitante d’atorvastatine ou de lévothyroxine.
L’administration concomitante du gemfibrozil et du bexarotène n’est pas recommandée.
Effets du bexarotène sur d’autres substances
Le bexarotène semble être l’inducteur du CYP3A4. L’administration répétée du bexarotène
pourrait entraîner une auto-induction de son propre métabolisme et, surtout à des doses
supérieures à 300 mg/m
2
/jour, et réduire les concentrations plasmatiques d’autres substances
métabolisées par le cytochrome P450 3A4, tel que le tamoxifène. Par exemple, le bexarotène
peut diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Le bexarotène peut potentialiser l’action de l’insuline, des agents stimulant la sécrétion
d’insuline (par exemple les sulfonylurées) ou des agents améliorant la sensibilité à l’insuline (par
exemple les thiazolidinediones) et entraîner une hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Interactions de tests de laboratoire
Les taux de CA125 peuvent être augmentés pendant le traitement par bexarotène chez les
patientes ayant un cancer ovarien.
Interactions alimentaires
Dans tous les essais cliniques, on a demandé aux patients de prendre les capsules molles de
Targretin pendant ou immédiatement après un repas. Dans une étude clinique, les valeurs
plasmatiques (AUC et C
max
) de bexarotène étaient nettement supérieures après l’administration
d’un repas riche en graisses que celles relevées après l’administration d’une solution de glucose.
Les données sur la sécurité et l’efficacité, provenant des essais cliniques, ont été obtenues à
partir de l’administration du médicament avec un il est recommandé d’administrer les capsules
molles de Targretin avec la nourriture.
Etant donné le métabolisme oxydatif du bexarotène par le cytochrome P450 3A4, le jus de
pamplemousse peut théoriquement augmenter les concentrations plasmatiques de bexarotène.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du bexarotène chez
la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction. La comparaison de l’exposition animale et humaine au bexarotène, n’a pas permis
de calculer une marge de sécurité quant à la tératogénicité humaine (voir rubrique 5.3). Le
bexarotène est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
6
Si ce médicament est utilisé par accident au cours de la grossesse ou si la patiente devient
enceinte pendant qu’elle suit ce traitement, elle devra être informée du danger potentiel que peut
encourir le fœtus.
Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le
traitement par bexarotène. Le dosage de ß-HCG plasmatiques doit être négatif au cours de la
semaine qui précède le début du traitement par bexarotène. Une contraception efficace sera
utilisée dès le dosage de ß-HCG plasmatiques, pendant le traitement et pendant au moins un
mois après l’arrêt de celui-ci. Lorsque la contraception est nécessaire, il est recommandé
d’utiliser simultanément deux méthodes fiables de contraception. Le bexarotène peut induire les
enzymes métaboliques et, de ce fait, réduire, en théorie, l’efficacité des contraceptifs œstro-
progestatifs (voir rubrique 4.5). Donc, si un traitement par bexarotène est envisagé chez une
femme en âge de procréer, une méthode fiable de contraception, non hormonale, est également
recommandée. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sexuelles sont enceintes,
pourraient l’être ou pourraient le devenir, utiliseront des préservatifs lors des rapports sexuels
pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose de bexarotène.
Allaitement
On ne sait pas si le bexarotène est excrété dans le lait maternel. Le bexarotène ne doit pas être
prescrit aux mères allaitant leurs enfants.
Fertilité
Il n’y a pas de données humaines sur l’effet du bexarotène sur la fertilité. Certains effets ont été
documentés chez des chiens mâles (voir rubrique 5.3). Des effets sur la fertilité ne peuvent être
exclus.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Toutefois, des cas d’étourdissements et de problèmes de vision chez les patients sous Targretin
ont été rapportés. Les patients ayant des étourdissements ou des problèmes de vision pendant la
thérapie ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité du bexarotène a été évaluée lors d’études cliniques sur 193 patients atteints de LCT
qui avaient reçu du bexarotène pendant 118 semaines et sur 420 patients atteints d’un cancer
non-LCT dans d’autres études.
Chez 109 patients atteints de LCT, traités avec la dose initiale recommandée de 300 mg/m
2
/jour,
les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient l’hyperlipémie [(principalement une
augmentation des triglycérides) 74 %)], l’hypothyroïdie (29 %), l’hypercholestérolémie (28 %),
les céphalées (27 %), la leucopénie (20 %), le prurit (20 %), l’asthénie (19 %), les éruptions
cutanées (16 %), la dermatite exfoliative (15 %) et les douleurs (12 %).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants, associés au médicament, ont été rapportés pendant les études
cliniques sur des patients atteints de LCT (N=109), traités avec la dose initiale recommandée de
300 mg/m
2
/jour. La fréquence des effets indésirables est classée comme étant très fréquente
(>1/10), fréquente (>1/100, <1/10), peu fréquente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1000)
et très rare (<1/10 000).
7
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un
ordre décroissant de gravité.
Tableau 2
Classe de
systèmes
d’organes
(terminologie
MedDRA
*
)
Effets indésirables rapportéschez les patients des essais cliniques
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections
hématologique
s et du système
lymphatique
Leucopénie
Réaction ressemblant au
lymphome
Lymphadénopathie
Anémie hypochrome
1,2,3
Dyscrasie sanguine
Purpura
Trouble de la coagulation
Augmentation du temps
de coagulation
2,3
Anémie
1
Thrombocytopénie
3
Thrombocythémie
Éosinophilie
1
Leucocytose
2
Lymphocytose
Hyperthyroïdie
Goutte
Bilirubinémie
1,3
Augmentation de
l’urémie
1
Diminution des
lipoprotéines à haute
densité (LDH)
Ataxie
Neuropathie
Vertiges
Hyperesthésie
Dépression
1,2,3
Agitation
Cataracte spécifiée
1,2,3
Amblyopie
3
Troubles du champ visuel
Lésion de la cornée
Vision anormale
1,2,3
Blépharite
Conjunctivite
3
Troubles auditifs
Tachycardie
Affections
endocrinienne
s
Hypothyroïdie
Trouble thyroïdien
Prise de poids
Augmentation de la SGOT
Augmentation de la SGPT
Augmentation de la
déshydrogénase lactique
Augmentation de la
créatinine
Hypoprotéinémie
Étourdissements
Hypoesthésie
Insomnie
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Hyperlipémie
Hypercholestérolé
mie
Affections du
système
nerveux
Affections
oculaires
Sécheresse oculaire
Troubles oculaires
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Surdité
Œdème périphérique
8
Hémorragie
Hypertension
Œdème
3
Vasodilatation
1,2,3
Classe de
systèmes
d’organes
(terminologie
MedDRA
*
)
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Varices
Vomissements
Diarrhée
1,3
Nausées
3
Anorexie
1
Anomalie du bilan
hépatique
Chéilite
2
Sècheresse buccale
2,3
Constipation
Météorisme
Ulcères cutanés
Alopécie
1
Hypertrophie cutanée
Nodules cutanés
Acné
Sueurs
Sécheresse cutanée
2,3
Troubles cutanés
Douleur osseuse
Arthralgie
Myalgie
Affections
gastro-
intestinales
Pancréatite
1,3
Insuffisance hépatique
Troubles gastro-
intestinaux
1
Affections de
la peau et du
tissu sous-
cutané
Affections
musculo-
squelettiques
et systémiques
Affections du
rein et des
voies urinaires
Dermatite
exfoliative Prurit
Éruption cutanée
Drainage séreux
1
Herpès
Éruption cutanée
pustuleuse
Décoloration cutanée
3
Affections du cuir
chevelu
1
Affections des ongles
1,3
Myasthénie
1
Albuminurie
1,3
Anomalie des fonctions
rénales
Néoplasme
Troubles
Réaction allergique
Fièvre
1,2,3
généraux et
Douleurs
Infection
Cellulite
anomalies au
1
Céphalées
Frissons
Infection parasitaire
site
Asthénie
Douleurs abdominales
Trouble des muqueuses
3
d’administratio
Modifications hormonales
1
Douleur dorsale
1,2,3
n
Anomalies biologiques
1:
effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était
administré à une dose >300 mg/m
2
/jour.
2:
effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était
administré à une dose de 300 mg/m
2
/jour chez des patients souffrant d’un cancer non-
LTC.
3:
effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était
administré à une dose de >300 mg/m
2
/jour (par rapport à l’administration à des patients
avec LTC, à raison de 300 mg/m
2
/jour) chez des patients souffrant d’un cancer non-LTC.
Autres effets indésirables observés quand le produit est utilisé en dehors des doses et des
indications recommandées (à savoir, utilisé dans le LCT à une dose initiale
> 300 mg/m
2
/jour ou pour des indications relatives au cancer non-LCT) :
9
Réactions indésirables nouvellement observées
Ecchymoses, pétéchie, anomalie des globules blancs, diminution de la thromboplastine,
anomalie érythrocytaire, déshydratation, augmentation de l’hormone gonadotrope lutéinisante,
perte de poids, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la créatinine-
phosphokinase, augmentation de la lipase, hypercalcémie, céphalées, névrite périphérique,
paresthésie, hypertonie, confusion, anxiété, labilité émotionnelle, somnolence, baisse de la
libido, nervosité, cécité nocturne, nystagmus, troubles de la sécrétion des larmes, acouphène,
perversion du goût, douleurs thoraciques, arythmie, troubles vasculaires périphériques, œdème
généralisé, hémoptysie, dyspnée, toux accrue, sinusite, pharyngite, dysphagie, ulcère buccal,
candidose orale, stomatite, dyspepsie, soif, selles anormales, éructation, éruption vésico-
bulleuse, éruption maculo-papuleuse, crampes dans les jambes, hématurie, syndrome grippal,
douleurs pelviennes et changement des odeurs corporelles.
Des observations uniques des effets suivants ont été également été rapportées : dépression
médullaire, diminution de la prothrombine, diminution de l’hormone gonadotrope lutéinisante,
augmentation de l’amylase, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperuricémie, hypocholestérolémie,
hypolipémie, hypomagnésémie, démarche anormale, stupeur, paresthésie péribuccale, troubles
de la pensée, douleur oculaire, hypovolémie, hématome sous-dural, insuffisance cardiaque
congestive, palpitations, épistaxis, anomalie vasculaire, trouble vasculaire, pâleur, pneumonie,
troubles de la respiration, trouble pulmonaire, trouble pleural, cholécystite, lésions hépatiques,
ictère, ictère cholestatique, méléna, vomissements, laryngisme, ténesme, rhinite, augmentation
de l’appétit, gingivite, zona, psoriasis, furonculose, dermatite de contact, séborrhée, dermatite
lichénoïde, arthrite, trouble des articulations, rétention des urines, insuffisance urinaire, polyurie,
nycturie, impotence, anomalie des urines, distension mammaire, carcinome, réaction de
photosensibilité, œdème du visage, malaise, infection virale, distension abdominale.
La majorité des effets indésirables ont été observés plus fréquemment avec des doses supérieures
à 300 mg/m
2
/jour. Généralement, ces effets disparaissent sans laisser de séquelles en réduisant la
dose ou en arrêtant le médicament. Toutefois, sur un total de 810 patients, y compris ceux sans
malignité traités par bexarotène, trois effets indésirables graves avec issue fatale ont été observés
(pancréatite aiguë, hématome sous-dural et insuffisance hépatique). Seule l’insuffisance
hépatique, jugée non liée au bexarotène, est survenue chez un patient atteint de LCT.
L’hypothyroïdie apparaît généralement 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle peut
être asymptomatique et répond au traitement par thyroxine ; elle disparaît après l’arrêt du
médicament.
Le bexarotène a un profil d’effets indésirables différent de celui rapporté avec les autres
rétinoïdes oraux, non-RXR (rétinoïde-X-récepteur) sélectifs. Grâce à son activité principalement
sélective pour le RXR, le bexarotène est moins susceptible de provoquer des toxicités muco-
cutanées, des affections des ongles et du cuir chevelu, de l’arthralgie et de la myalgie, effets
fréquemment rapportés avec les agents de liaison récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les
professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun surdosage avec Targretin n’a été rapporté. Tout surdosage sera traité avec les soins
appropriés correspondant aux signes et symptômes présents chez le patient.
10
Des doses allant jusqu’à 1000 mg/m
2
/jour de bexarotène ont été administrées dans des études
cliniques sans effets toxiques aigus. Des doses uniques de 1500 mg/kg (9000 mg/m
2
) et de
720 mg/kg (14 400 mg/m
2
) ont été tolérées sans toxicité significative chez le rat et le chien.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques - code ATC : L01XF03
Mécanisme d’action
Le bexarotène est un composé synthétique qui exerce son action biologique par une liaison
sélective et une activation de trois RXR :
, ,
et
.
Une fois activés, ces récepteurs fonctionnent
comme facteurs de transcription qui régulent les processus tels que la différentiation et la
prolifération cellulaires, l’apoptose et la sensibilisation à l’insuline. La capacité des RXR à
former des hétérodimères avec divers récepteurs, qui sont importants pour la fonction cellulaire
et en physiologie, indique que les activités biologiques du bexarotène sont plus variées que
celles des composés qui activent les récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR).
In vitro,
le bexarotène inhibe la croissance des lignées de cellules tumorales d’origine
hématopoïétique et épithéliale.
In vivo,
le bexarotène cause une régression tumorale dans
certains modèles animaux et empêche l’induction tumorale dans d’autres. Cependant, le
mécanisme exact de l’action du bexarotène dans le traitement des lymphomes cutanés T (LCT)
n’est pas connu.
Résultats cliniques
Le bexarotène a été évalué dans des essais cliniques chez 193 patients atteints de LCT :
93 d’entre eux étaient au stade avancé réfractaire à au moins une thérapie systémique antérieure.
Parmi les 61 patients traités initialement par 300 mg/m
2
/jour, le taux général de réponse, d’après
une évaluation globale du médecin, était de 51 % (31/61) avec un taux de réponse clinique
complète de 3 %. Les réponses ont également été déterminées par un score composé de cinq
signes cliniques (surface des lésions cibles, érythème, infiltration des plaques, desquamation, et
hypo-/hyperpigmentation) ce score tenait également compte de toutes les manifestations extra-
cutanées de LCT. Le taux de réponse globale, d’après cette évaluation composite, était de 31 %
(19/61) avec un taux réponse clinique complète de 7 % (4/61).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Absorption / proportionnalité de la dose :
la pharmacocinétique était linéaire jusqu’à une dose
de 650 mg/m
2
. Les valeurs de la demi-vie d’élimination finale étaient généralement comprises
entre une et trois heures. Après une administration répétée de doses de
230 mg/m
2
/jour, chez
certains patients la C
max
et l’ASC étaient inférieures aux valeurs obtenues après administration
des doses uniques. Aucune accumulation prolongée n’a été observée. Avec la dose initiale
recommandée (300 mg/m
2
/jour), les paramètres pharmacocinétiques obtenus après
administration des doses uniques et des doses répétées de bexarotène étaient similaires.
Distribution
Liaison aux protéines / distribution :
le bexarotène est fortement lié (>99 %) aux protéines
plasmatiques. La distribution du bexarotène dans les organes ou les tissus n’a pas été évaluée.
11
Biotransformation
Métabolisme :
parmi les métabolites plasmatiques du bexarotène, on note le 6- et 7-hydroxy-
bexarotène et le 6- et 7-oxo-bexarotène. Des études
in vitro
semblent indiquer que la
glucuroconjugaison est la voie métabolique principale et que le cytochrome P450 3A4 est le
principal isozyme cytochrome P450 responsable de la formation des métabolites oxydatifs. La
liaison
in vitro,
le profil d’activation du récepteur rétinoïde pour les métabolites et les quantités
relatives de métabolites individuels dans le plasma indiquent que les métabolites ont peu
d’impact sur le profil pharmacologique de l’activation du récepteur des rétinoïdes par le
bexarotène.
Élimination
Excrétion :
le bexarotène et ses métabolites ne sont pas excrétés dans l’urine en quantités
appréciables. La clairance rénale du bexarotène est inférieure à 1 ml/minute. L’excrétion rénale
n’est pas une voie significative d’élimination du bexarotène.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Age :
sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données de 232 patients âgés
≥ 65 ans et de 343 patients âgés < 65 ans, l’âge n’a pas d’effet statistiquement significatif sur la
pharmacocinétique du bexarotène.
Poids corporel et sexe :
sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données
de 614 patients avec un poids compris entre 26 et 145 kg, la clairance apparente du bexarotène
augmente avec l’augmentation du poids corporel. Le sexe n’a pas d’effet statistiquement
significatif sur la pharmacocinétique du bexarotène.
Origine ethnique :
sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données de
540 patients Caucasiens et de 44 patients Noirs, la pharmacocinétique du bexarotène est
similaire chez les Noirs et chez les Caucasiens. Les données sont insuffisantes pour évaluer les
différences potentielles de la pharmacocinétique du bexarotène pour d’autres origines ethniques.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le bexarotène n’est pas génotoxique. Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée. Les
études sur la fertilité n’ont pas été conduites ; toutefois, chez les chiens mâles sexuellement
immatures, l’aspermatogenèse réversible (étude de 28 jours) et la dégénérescence testiculaire
(étude de 91 jours) ont été constatées. Lorsque le bexarotène a été administré pendant six mois à
des chiens sexuellement mâtures, aucun effet testiculaire n’a été noté. Des effets sur la fertilité
ne peuvent être exclus. Le bexarotène comme la plupart des autres rétinoïdes, a une activité
tératogène et embryotoxique chez les espèces animales testées, à des expositions systémiques
qui sont atteintes cliniquement chez l’homme. Des cataractes irréversibles de la partie
postérieure du cristallin se sont développées chez des rats et des chiens traités avec le
bexarotène, à des expositions systémiques qui sont atteintes cliniquement chez l’homme.
L’étiologie de ce phénomène est inconnue. Un effet indésirable du traitement à long terme avec
le bexarotène sur la formation de la cataracte chez l’homme n’a pas été exclu.
12
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la capsule :
macrogol
polysorbate
povidone
hydroxyanisole butylé
Revêtement de la capsule :
gélatine
mélange spécial glycérine - sorbitol (glycérine, sorbitol, anhydrides de sorbitol (1,4-sorbitan),
mannitol et eau)
dioxyde de titane (E171)
encre d’imprimerie (alcool dénaturé à 35° (éthanol et acétate d’éthyle), propylène glycol
(E1520), oxyde de fer noir (E172), acétylphtalate de polyvinyle, eau purifiée, isopropanol,
macrogol 400, hydroxyde d’ammonium à 28 %)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30
o
C.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons en polyéthylène à haute densité avec fermeture inviolable, contenant 100 capsules
molles.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
e-mail : medinfo_de@eisai.net
13
8.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU//1/01/178/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 29 mars 2001
Date du dernier renouvellement de l’autorisation : 24 avril 2006
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
14
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
15
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des
Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés
de sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de
référence de l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et publiée sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
16
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
17
A. ÉTIQUETAGE
18
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DEVANT FIGURER SUR LA BOÎTE EXTÉRIEURE ET SUR L’ÉTIQUETTE
DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Capsules molles de Targretin 75 mg
Bexarotène
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Une capsule contient 75 mg de bexarotène.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du sorbitol. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 capsules molles
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
A avaler en entier
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT
ÊTRE CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
19
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30
o
C.
Maintenir le flacon bien fermé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS,
S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LR MARCHÉ
EU/1/01/178/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Targretin 75 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
20
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
21
B. NOTICE
22
Notice : Information de l’utilisateur
TARGRETIN 75 mg, capsules molles
Bexarotène
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient
des informations importantes pour vous.
-
-
-
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Targretin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Targretin
3.
Comment prendre Targretin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Targretin
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Targretin et dans quel cas est-il utilisé
La substance active du Targretin, bexarotène, appartient au groupe de médicaments connus
comme rétinoïdes qui sont apparentés à la vitamine A.
Les capsules molles de Targretin sont utilisées par des patients au stade avancé d’un lymphome
cutané T qui n’a pas répondu à au moins un traitement général. Le lymphome cutané T est une
situation où certains lymphocytes du système lymphatique du corps, appelés lymphocytes T,
deviennent cancéreux et affectent la peau.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Targretin
Ne prenez jamais Targretin :
-
-
-
si vous êtes allergique au bexarotène ou à l’un des autres composants contenu dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous êtes enceinte ou que vous allaitez votre enfant, si vous risquez de devenir enceinte
et si vous n’utilisez pas de méthodes de contraception efficace.
si vous avez des antécédents de pancréatite, d’augmentations incontrôlées en lipides dans
le sang (cholestérol ou triglycérides élevés), d’hypervitaminose A, d’une maladie
thyroïdienne incontrôlée, d’une insuffisance hépatique ou d’une infection systémique
active.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Targretin
-
si vous êtes allergique aux rétinoïdes (semblables à la vitamine A), vous souffrez d’une
maladie du foie, vous avez trop de lipides dans le sang ou vous prenez des médicaments
qui peuvent augmenter le taux des lipides dans le sang, vous avez un diabète sucré
23
-
incontrôlé, une maladie de la vésicule biliaire ou des voies biliaires ou si vous consommez
trop d’alcool.
si vous avez déjà eu des problèmes psychiatriques notamment une dépression, des
tendances agressives ou des changements de l’humeur. En effet, la prise de Targretin peut
avoir des effets sur votre humeur.
Le cas échéant, vous devrez faire une analyse de sang à jeun pour déterminer le taux de lipides
dans votre sang, avant de commencer la thérapie ; plus tard, cette analyse se fera à intervalles
hebdomadaires et ensuite mensuellement pendant que vous prenez ce médicament.
D’autres analyses de sang visant à évaluer vos fonctions hépatiques et thyroïdiennes et à
connaître vos numérations érythrocytaires et leucocytaires devront être réalisées avant de
commencer la thérapie et tout au long de la thérapie.
Des examens périodiques des yeux peuvent être nécessaires si vous avez des problèmes
oculaires pendant que vous prenez ce médicament.
Minimisez l’exposition à la lumière solaire dans la mesure du possible et n’utilisez pas des
lampes à bronzer.
Ne prenez pas plus de 15.000 unités internationales de suppléments en vitamine A par jour
pendant le traitement.
Troubles psychiatriquesVous pourriez ne pas remarquer certains changements de votre humeur
et de votre comportement. Il est donc très important que vous préveniez vos amis et votre famille
que ce médicament pourrait avoir des effets sur votre humeur et votre comportement. Ils
pourraient remarquer ces changements et vous aider à identifier des éventuels problèmes, dont
vous devrez parler à votre médecin.
Enfants et adolescents
Les capsules molles de Targretin ne doivent pas être utilisées chez les enfants ou les adolescents.
Autres médicaments et Targretin
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, tel que
le kétoconazole et l’itraconazole (utilisés contre les infections fongiques),
l’érythromycine, la clarithromycine et la rifampicine (utilisées contre les infections
bactériennes),
la phénytoïne et le phénobarbital (utilisés contre les crises d’épilepsie),
le gemfibrozil (utilisé pour réduire les taux élevés des triglycérides et du cholestérol dans
le sang),
des suppléments de vitamine A, des inhibiteurs de protéase (utilisés contre les infections
virales),
tamoxifène (utilisé dans le traitement de certaines formes de cancer),
le dexaméthasone (utilisé dans des conditions inflammatoires),
l’insuline, des agents stimulant la sécrétion d’insuline ou améliorant la sensibilité à
l’insuline (utilisés dans le traitement du diabète sucré).
Ce fait est important car l’utilisation de plus d’un médicament simultanément peut renforcer ou
atténuer l’effet des médicaments.
Targretin avec des aliments et boissons
Targretin doit être pris avec la nourriture (voir rubrique 3). Si vous prenez des pamplemousses
ou du jus de pamplemousse, veuillez consulter votre médecin car ceux-ci peuvent modifier la
réponse à la thérapie par Targretin.
24
Grossesse et allaitement
Targretin peut être nocif pour un fœtus en développement. N’UTILISEZ PAS Targretin si vous
êtes enceinte ou si vous allaitez votre bébé. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous
pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de
prendre ce médicament.
Si vous êtes en période d’activité génitale, vous devez faire un test de grossesse une semaine
avant de commencer la thérapie, pour confirmer que vous n’êtes pas enceinte. Vous devez
utiliser des méthodes de contraception efficace en permanence, à partir du mois qui précède le
début de la thérapie, tout au long de celle-ci et encore pendant un mois après avoir arrêté
Targretin. Il est recommandé d’utiliser en même temps deux méthodes fiables de contraception.
Si vous prenez des contraceptifs hormonaux (par exemple, des pilules contraceptives), vous
devez en parler à votre médecin.
Si vous êtes de sexe masculin et que votre partenaire est enceinte ou peut le devenir, vous devez
utiliser des préservatifs lors de vos rapports sexuels pendant la durée du traitement avec le
bexarotène et au moins pendant un mois après la dernière dose.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les effets de Targretin sur l’aptitude à conduire une voiture ou à utiliser une machine ne sont pas
connus. Si vous avez des étourdissements ou des problèmes de vision pendant la thérapie, ne
conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas de machine.
Targretin contient du sorbitol et de l’hydroxyanisole butylé
Targretin contient une petite quantité de sorbitol (un type de sucre). Si vous avez une intolérance
à certains sucres, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament.
L’hydroxyanisole butylé, peut causer une irritation des muqueuses. Les capsules molles doivent
être avalées et non croquées.
3.
Comment prendre Targretin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous prescrira la dose appropriée à votre cas.
La dose recommandée est généralement de 4 à 10 capsules molles à prendre une fois par jour.
Prenez le nombre prescrit de capsules molles chaque jour à la même heure, avec un repas. Les
capsules molles peuvent être prises immédiatement avant, pendant ou immédiatement après un
repas, selon la préférence. Elles seront avalées entières et ne seront pas croquées.
Durée du traitement
Bien que certains patients éprouvent une amélioration au cours des premières semaines du
traitement, la plupart des patients ont besoin de plusieurs mois de traitement voire davantage,
avant d’en bénéficier.
Si vous avez pris plus de Targretin que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus que la dose prescrite de Targretin, contactez votre médecin.
25
Si vous oubliez de prendre votre Targretin
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez votre dose quotidienne avec votre repas suivant, le
même jour, prenez ensuite votre dose normale, comme d’habitude, le jour suivant. Ne prenez pas
de dose double en un jour pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre le jour avant.
Si vous arrêtez de prendre Targretin
Votre médecin déterminera pendant combien de temps vous devez prendre Targretin et à quel
moment vous pouvez arrêter de le prendre. N’arrêtez pas votre traitement jusqu’à ce que votre
médecin vous le dise.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus
d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin le plus rapidement possible si vous ressentez une aggravation de votre
état pendant que vous êtes sous Targretin. Il est parfois nécessaire d’adapter la dose ou
d’interrompre le traitement. Votre médecin vous informera de la démarche à suivre.
Les effets secondaires suivants ont été rapportés chez des patients avec un lymphome cutané T
qui ont été traités avec la dose initiale recommandée de Targretin.
Très fréquents (pouvant survenir chez plus d’un patient sur 10 traités) :
Taux bas de globules blancs.
Baisse du taux en hormones thyroïdes.
Augmentation des graisses dans le sang (triglycérides et cholestérol).
Réactions cutanées (démangeaisons, rougeur, irritation, desquamation de la peau).
Maux de tête, fatigue, douleurs.
Fréquents (pouvant survenir chez jusqu’à un patient sur 10 traités) :
Taux bas des globules rouges, augmentation de taille des ganglions lymphatiques, aggravation
du lymphome.
Troubles thyroïdiens.
Augmentation des enzymes hépatiques, troubles des fonctions rénales, faible taux de protéines
sanguines, perte de poids.
Insomnie, étourdissements, diminution des sensations cutanées.
Sécheresse des yeux, surdité, sensations anormales dans les yeux, y compris irritation et
lourdeur.
Gonflements des jambes et des bras.
Nausées, diarrhée, sécheresse de la bouche et des lèvres, perte d’appétit, constipation, excès de
gaz, tests anormaux de la fonction hépatique, vomissements.
Peau sèche, chute de cheveux, plaies de la peau, acné, épaississement de la peau, nodules
cutanés, augmentation de la transpiration.
Douleurs articulaires, douleurs osseuses, douleurs musculaires.
Frissons, douleurs abdominales, réaction allergique, infection.
Peu fréquents (pouvant survenir chez jusqu’à un patient sur 100 traités) :
Désordres sanguins, nombre augmenté des cellules sanguines (éosinophilie, leucocytose,
lymphocytose), purpura, augmentation et diminution du nombre des plaquettes du sang.
Thyroïde hyper-active.
26
Augmentation de la bilirubine dans le sang, perturbation des fonctions rénales, goutte,
diminution du cholestérol HDL dans le sang.
Agitation, manque d’équilibre, dépression, augmentation des sensations cutanées au toucher,
sensations anormales des nerfs, étourdissements.
Vision anormale, vision trouble, inflammation des paupières, cataracte, maladies de l’œil,
troubles de l’oreille, perturbation de vision.
Gonflement des jambes, saignements, hypertension, battements cardiaques rapides, problèmes
de la circulation veineuse, dilatation des vaisseaux sanguins.
Troubles gastro-intestinaux, insuffisance hépatique, inflammation du pancréas.
Modifications capillaires et des ongles, herpès, éruption pustuleuse, écoulement, décoloration de
la peau.
Faiblesse musculaire.
Protéines dans les urines, anomalie des fonctions rénales.
Douleurs du dos, infection de la peau, fièvre, infection parasitaire, anomalie des tests de
laboratoire, trouble des muqueuses, tumeur.
Quelques effets secondaires rares et mortels comprennent l’inflammation aiguë du pancréas, les
saignements dans la tête et l’insuffisance hépatique.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez
à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Targretin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30
C.
Maintenez le flacon bien fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Targretin
Chaque capsule de Targretin contient 75 mg de la substance active bexarotène.
Les capsules contiennent aussi les autres constituants macrogol, polysorbate, povidone et
hydroxyanisole butylé.
Le revêtement de la capsule se compose de gélatine, d’un mélange spécial de glycérine et de
sorbitol (glycérine, sorbitol, anhydrides de sorbitol (1,4-sorbitan) mannitol et eau), de dioxyde
de titane (E171) et d’une encre d’imprimerie (alcool dénaturé à 35° (éthanol et acétate d’éthyle),
propylène glycol (E1520), oxyde de fer noir (E172), acétylphtalate de polyvinyle, eau purifiée,
isopropanol, macrogol 400, hydroxyde d’ammonium à 28 %).
27
Qu’est ce que Targretin et contenu de l’emballage extérieur
Targretin est disponible sous forme de capsules molles à prendre par voie orale présentées dans
un flacon en plastique blanc contenant 100 capsules molles.
Titulaire de L’Autorisation de mise sur le marché
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagnee-mail : medinfo_de@eisai.net
Fabricant
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact
avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Eisai SA/NV
Tél/Tel: +32 (0)800 158 58
България
Ewopharma AG
Teл.: +359 2 962 12 00
Česká republika
Eisai GesmbH organizačni složka
Tel: + 420 242 485 839
Danmark
Eisai AB
Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600
(Sverige)
Deutschland
Eisai GmbH
Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
Eesti
Ewopharma AG Eesti filiaal
Tel: +372 6015540
Ελλάδα
Arriani Pharmaceutical S.A.
Τηλ: + 30 210 668 3000
Lietuva
Ewopharma AG atstovybė
Tel: +370 5 2430444
Luxembourg/Luxemburg
Eisai SA/NV
Tél/Tel: +32 (0)800 158 58
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Ewopharma Hungary Ltd.
Tel: +36 1 200 46 50
Malta
Cherubino LTD
Tel: +356 21343270
Nederland
Eisai B.V.
Tel: + 31 (0) 900 575 3340
Norge
Eisai AB
Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600
(Sverige)
Österreich
Eisai GesmbH
Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0
28
España
Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: + (34) 91 455 94 55
France
Eisai SAS
Tél: + (33) 1 47 67 00 05
Hrvatska
Ewopharma d.o.o
Tel: +385 (0) 1 6646 563
Ireland
Eisai GmbH
Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
(Germany)
Ísland
Eisai AB
Sími: + 46 (0)8 501 01 600
(Svíþjóð)
Italia
Eisai S.r.l.
Tel: + 39 02 5181401
Κύπρος
Arriani Pharmaceuticals S.A.
Τηλ: + 30 210 668 3000
(Ελλάδα)
Latvija
Ewopharma AG Pārstāvniecība
Tel: +371 67450497
Polska
Ewopharma AG Sp. z o.o.
Tel: +48 (22) 620 11 71
Portugal
Eisai Farmacêtica, Unipessoal Lda
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România
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Tel: +40 21 260 13 44
Slovenija
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Suomi/Finland
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(Ruotsi)
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
29
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Targretin 75 mg, capsules molles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque capsule molle contient 75 mg de bexarotène.
Excipient(s) à effet notoire : sorbitol
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Capsule molle
Capsule molle blanc-cassé contenant une suspension liquide.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Targretin est indiqué pour le traitement des manifestations cutanées des lymphomes cutanés T
épidermotropes (LCT) de l'adulte, au stade avancé et réfractaires à au moins un traitement
systémique.
4.2
Posologie et mode d'administration
La thérapie par bexarotène ne doit être commencée et poursuivie que par des médecins ayant
acquis une expérience suffisante dans le traitement des patients atteints de LCT.
Posologie
La dose initiale recommandée est de 300 mg/m2/jour. Le calcul de la dose initiale est fait d'après
la surface corporelle du patient :
Tableau 1
Dose initiale recommandée
Concentration initiale de la dose
(300 mg/m2/jour)
Nombre de capsules de
Zone de surface corporelle
Dose quotidienne totale
75 mg de Targretin
(m2)
(mg/jour)
0,88 - 1,12
300
4
1,13 - 1,37
375
5
1,38 - 1,62
450
6
1,63 - 1,87
525
7
1,88 - 2,12
600
8
2,13 - 2,37
675
9
2,38 - 2,62
750
10
Recommandations concernant la modification de la dose
La dose de 300 mg/m2/jour peut être diminuée à 200 mg/m2/jour puis à 100 mg/m2/jour ou le
traitement interrompu temporairement, en cas de toxicité. Lorsque la toxicité est contrôlée, la
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du bexarotène chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Personnes âgées
Sur le nombre total de patients atteints de LCT dans les études cliniques, 61 % avaient 60 ans ou
plus, tandis que 30 % avaient 70 ans ou plus. Dans l'ensemble, il n'y avait pas de différence de
tolérance entre les patients de 70 ans ou plus et les patients plus jeunes mais une plus grande
sensibilité au bexarotène chez des personnes plus âgées ne put être exclue. La dose standard peut
être utilisée chez les personnes âgées.
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les
données pharmacocinétiques cliniques indiquent que l'élimination urinaire du bexarotène et de
ses métabolites est une voie mineure d'excrétion pour le bexarotène. Chez tous les patients
évalués, la clairance rénale du bexarotène était estimée inférieure à 1 ml / minute. Les données
étant limitées, les patients avec une insuffisance rénale seront étroitement surveillés lors du
traitement par bexarotène.
Mode d'administration
Voie orale.
Les capsules molles de Targretin doivent être administrées par voie orale en une prise par jour
avec un repas. Il ne faut pas croquer les capsules molles.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer sans contraception efficace
Antécédents de pancréatite
Hypercholestérolémie incontrôlée
Hypertriglycéridémie incontrôlée
Hypervitaminose A
Maladie thyroïdienne incontrôlée
Insuffisance hépatique
Infection systémique en cours
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Généralité
Ce traitement sera utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue
aux rétinoïdes. Aucun signe clinique de réactivité croisée n'a été noté. Les patients sous
bexarotène ne doivent pas donner de sang pour une transfusion. L'hydroxyanisole butylé, un des
constituants de Targretin, peut causer une irritation des muqueuses. Les capsules molles intactes
doivent être avalées et non croquées.
Pancréatite
La pancréatite aiguë associée à l'augmentation des triglycérides sériques a été rapportée dans les
études cliniques. Les patients atteints de LCT et présentant des facteurs de risques de pancréatite
(antécédents d'épisodes de pancréatite, hyperlipidémie incontrôlée, une consommation excessive
d'alcool, diabète sucré incontrôlé, maladie des voies biliaires et traitement hyperlipémiant ou
associé à une toxicité pancréatique) ne seront traités avec le bexarotène, que si le bénéfice
potentiel apporté au patient dépasse les risques encourus.
Anomalies du bilan hépatique
Une élévation des transaminases au cours du traitement par bexarotène a été rapportée. D'après
les données d'études cliniques en cours, l'élévation observée s'est normalisée en un mois, après
une diminution de la dose ou un arrêt de la thérapie chez 80 % des patients. Le bilan hépatique
sera fait avant le début du traitement, toutes les semaines pendant le premier mois et ensuite
mensuellement. Le traitement par bexarotène sera temporairement interrompu ou arrêté si les
valeurs des SGPT/ALT, SGOT/AST ou de la bilirubine dépassent trois fois les valeurs normales
(3N).
Modifications de la fonction thyroïdienne (TFT)
Les modifications de la fonction thyroïdienne observées chez les patients sous bexarotène ;
étaient le plus souvent une diminution réversible des taux des hormones thyroïdiennes
(thyroxine T4) et en thyrotropine (TSH). Ces hormones doivent être dosées avant le début du
traitement, ensuite surveillées au moins mensuellement pendant le traitement et, par la suite, en
fonction de l'apparition de symptômes de l'hypothyroïdie. Les patients avec une hypothyroïdie
symptomatique due au bexarotène ont été traités avec des suppléments d'hormones
thyroïdiennes, ce qui a entraîné la résolution des symptômes.
Leucopénie
Lors d'études cliniques, une leucopénie associée à la thérapie par bexarotène a été rapportée.
Dans la plupart des cas, elle a été normalisée après la diminution de la dose ou l'arrêt du
traitement. La numération des globules blancs avec la formule leucocytaire sera effectuée avant
le début du traitement, chaque semaine pendant le premier mois et, par la suite, mensuellement.
Anémie
Lors d'études cliniques, une anémie associée à la thérapie par bexarotène a été rapportée. Le
taux de l'hémoglobine sera analysé, avant le début du traitement, ensuite chaque semaine
pendant le premier mois et, par la suite, mensuellement. La baisse de l'hémoglobine sera traitée
selon la pratique médicale en vigueur.
Opacité du cristallin
Chez certains patients, et suite au traitement par bexarotène, une opacité cristallinienne non
détectée au préalable ou un changement de l'opacité préexistante du cristallin ont été constatés ;
ces lésions n'ont pas été associées à la durée du traitement ou à la dose administrée. Etant donné
la forte prévalence et l'augmentation naturelle du taux de formation d'une cataracte chez les
patients plus âgés, il n'y avait pas d'association apparente entre l'incidence de la formation
d'une opacité cristallinienne et l'administration du bexarotène chez ces patients inclus dans les
études cliniques. Toutefois, un effet indésirable du traitement à long terme par bexarotène sur la
formation d'une opacité cristallinienne n'est pas exclu chez l'homme. Tout patient traité par
bexarotène et ayant des troubles visuels doit avoir un examen ophtalmologique approprié.
Supplément en vitamine A
Étant donné la relation entre le bexarotène et la vitamine A, les patients devraient restreindre les
suppléments en vitamine A à 15 000 UI/jour pour éviter tout effet toxique cumulatif potentiel.
Patients atteints d'un diabète sucré
Le bexarotène doit être prudemment administré aux patients sous insuline, sous agents
améliorant la sécrétion de l'insuline (par exemple les sulfonylurées) ou sous sensibilisateurs à
l'insuline (par exemple les thiazolidinediones). D'après son mécanisme d'action connu, le
bexarotène peut potentialiser l'action de ces agents, ce qui entraîne une hypoglycémie. Aucun
cas d'hypoglycémie associé à l'utilisation du bexarotène sous forme de monothérapie n'a été
rapporté.
Photosensibilité
L'utilisation de certains rétinoïdes a été associée à la photosensibilité. Il est conseillé aux
patients de minimiser leur exposition au soleil et d'éviter les lampes à bronzer pendant le
traitement par bexarotène, les données in vitro indiquant que le bexarotène ne peut avoir un effet
photosensibilisant.
Contraceptifs oraux
Le bexarotène est un inducteur potentiel du métabolisme enzymatique et peut théoriquement
réduire l'efficacité des contraceptifs oestro-progestatifs. Si le traitement par bexarotène est
prescrit chez une femme en âge de procréer, une méthode de contraception non-hormonale doit
être ajoutée du fait que le bexarotène appartient à une classe thérapeutique dont le risque de
malformation est élevé chez l'homme.
Population pédiatrique
Targretin n'est pas recommandé chez les enfants (âgés de moins de 18 ans).
Targretin contient une petite quantité de sorbitol, les patients présentant des problèmes
héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent donc pas prendre ce médicament.
4.5
Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d'autres substances sur le bexarotène
Aucune étude spécifique n'a été conduite pour évaluer les interactions médicamenteuses avec le
bexarotène. Etant donné le métabolisme oxydatif du bexarotène par le cytochrome P450 3A4
On recommande la prudence en cas d'association à des substrats du CYP3A4 ayant un indice
thérapeutique étroit, tels que les immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) ainsi
qu'aux cytotoxiques métabolisés par le CYP3A4 tels que le cyclophosphamide, l'étoposide, le
finastéride, l'ifosfamide, le tamoxifène, les alcaloïdes de la pervenche.
Une analyse des concentrations plasmatiques de bexarotène chez les patients atteints de LCT a
démontré que l'administration concomitante de gemfibrozil provoquait d'importantes
augmentations de concentrations de bexarotène dans le plasma. Le mécanisme de cette
interaction est inconnu. Dans des conditions similaires, les concentrations de bexarotène n'ont
pas été affectées par l'administration concomitante d'atorvastatine ou de lévothyroxine.
L'administration concomitante du gemfibrozil et du bexarotène n'est pas recommandée.
Effets du bexarotène sur d'autres substances
Le bexarotène semble être l'inducteur du CYP3A4. L'administration répétée du bexarotène
pourrait entraîner une auto-induction de son propre métabolisme et, surtout à des doses
supérieures à 300 mg/m2/jour, et réduire les concentrations plasmatiques d'autres substances
métabolisées par le cytochrome P450 3A4, tel que le tamoxifène. Par exemple, le bexarotène
peut diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Le bexarotène peut potentialiser l'action de l'insuline, des agents stimulant la sécrétion
d'insuline (par exemple les sulfonylurées) ou des agents améliorant la sensibilité à l'insuline (par
exemple les thiazolidinediones) et entraîner une hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Interactions de tests de laboratoire
Les taux de CA125 peuvent être augmentés pendant le traitement par bexarotène chez les
patientes ayant un cancer ovarien.
Interactions alimentaires
Dans tous les essais cliniques, on a demandé aux patients de prendre les capsules molles de
Targretin pendant ou immédiatement après un repas. Dans une étude clinique, les valeurs
plasmatiques (AUC et Cmax) de bexarotène étaient nettement supérieures après l'administration
d'un repas riche en graisses que celles relevées après l'administration d'une solution de glucose.
Les données sur la sécurité et l'efficacité, provenant des essais cliniques, ont été obtenues à
partir de l'administration du médicament avec un il est recommandé d'administrer les capsules
molles de Targretin avec la nourriture.
Etant donné le métabolisme oxydatif du bexarotène par le cytochrome P450 3A4, le jus de
pamplemousse peut théoriquement augmenter les concentrations plasmatiques de bexarotène.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du bexarotène chez
la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction. La comparaison de l'exposition animale et humaine au bexarotène, n'a pas permis
de calculer une marge de sécurité quant à la tératogénicité humaine (voir rubrique 5.3). Le
bexarotène est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le
traitement par bexarotène. Le dosage de ß-HCG plasmatiques doit être négatif au cours de la
semaine qui précède le début du traitement par bexarotène. Une contraception efficace sera
utilisée dès le dosage de ß-HCG plasmatiques, pendant le traitement et pendant au moins un
mois après l'arrêt de celui-ci. Lorsque la contraception est nécessaire, il est recommandé
d'utiliser simultanément deux méthodes fiables de contraception. Le bexarotène peut induire les
enzymes métaboliques et, de ce fait, réduire, en théorie, l'efficacité des contraceptifs oestro-
progestatifs (voir rubrique 4.5). Donc, si un traitement par bexarotène est envisagé chez une
femme en âge de procréer, une méthode fiable de contraception, non hormonale, est également
recommandée. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sexuelles sont enceintes,
pourraient l'être ou pourraient le devenir, utiliseront des préservatifs lors des rapports sexuels
pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose de bexarotène.
Allaitement
On ne sait pas si le bexarotène est excrété dans le lait maternel. Le bexarotène ne doit pas être
prescrit aux mères allaitant leurs enfants.
Fertilité
Il n'y a pas de données humaines sur l'effet du bexarotène sur la fertilité. Certains effets ont été
documentés chez des chiens mâles (voir rubrique 5.3). Des effets sur la fertilité ne peuvent être
exclus.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Toutefois, des cas d'étourdissements et de problèmes de vision chez les patients sous Targretin
ont été rapportés. Les patients ayant des étourdissements ou des problèmes de vision pendant la
thérapie ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité du bexarotène a été évaluée lors d'études cliniques sur 193 patients atteints de LCT
qui avaient reçu du bexarotène pendant 118 semaines et sur 420 patients atteints d'un cancer
non-LCT dans d'autres études.
Chez 109 patients atteints de LCT, traités avec la dose initiale recommandée de 300 mg/m2/jour,
les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient l'hyperlipémie [(principalement une
augmentation des triglycérides) 74 %)], l'hypothyroïdie (29 %), l'hypercholestérolémie (28 %),
les céphalées (27 %), la leucopénie (20 %), le prurit (20 %), l'asthénie (19 %), les éruptions
cutanées (16 %), la dermatite exfoliative (15 %) et les douleurs (12 %).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants, associés au médicament, ont été rapportés pendant les études
cliniques sur des patients atteints de LCT (N=109), traités avec la dose initiale recommandée de
300 mg/m2/jour. La fréquence des effets indésirables est classée comme étant très fréquente
(>1/10), fréquente (>1/100, <1/10), peu fréquente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1000)
et très rare (<1/10 000).
Tableau 2
Effets indésirables rapportéschez les patients des essais cliniques
Classe de
systèmes
d'organes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
(terminologie
MedDRA*)
Dyscrasie sanguine
Purpura
Trouble de la coagulation
Augmentation du temps
Affections
Réaction ressemblant au
de coagulation2,3
hématologique
lymphome
Leucopénie
Anémie1
s et du système
Lymphadénopathie
Thrombocytopénie3
lymphatique
Anémie hypochrome1,2,3
Thrombocythémie
Éosinophilie1
Leucocytose2
Lymphocytose
Affections
endocrinienne
Hypothyroïdie
Trouble thyroïdien
Hyperthyroïdie
s
Prise de poids
Goutte
Augmentation de la SGOT
Bilirubinémie1,3
Augmentation de la SGPT
Troubles du
Hyperlipémie
Augmentation de
Augmentation de la
métabolisme et Hypercholestérolé
l'urémie1
déshydrogénase lactique
de la nutrition
mie
Diminution des
Augmentation de la
lipoprotéines à haute
créatinine
densité (LDH)
Hypoprotéinémie
Ataxie
Neuropathie
Affections du
Étourdissements
Vertiges
système
Hypoesthésie
Hyperesthésie
nerveux
Insomnie
Dépression1,2,3
Agitation
Cataracte spécifiée1,2,3
Amblyopie3
Troubles du champ visuel
Affections
Sécheresse oculaire
Lésion de la cornée
oculaires
Troubles oculaires
Vision anormale1,2,3
Blépharite
Conjunctivite3
Affections de
l'oreille et du
Surdité
Troubles auditifs
labyrinthe
Affections
Tachycardie
cardiaques
Hémorragie
Affections
Hypertension
OEdème périphérique
vasculaires
OEdème3
Vasodilatation1,2,3
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
(terminologie
MedDRA*)
Varices
Vomissements
Diarrhée1,3
Nausées3
Anorexie1
Pancréatite1,3
Affections
Anomalie du bilan
Insuffisance hépatique
gastro-
hépatique
Troubles gastro-
intestinales
Chéilite2
intestinaux1
Sècheresse buccale2,3
Constipation
Météorisme
Ulcères cutanés
Drainage séreux1
Alopécie1
Herpès
Affections de
Hypertrophie cutanée
Éruption cutanée
Dermatite
la peau et du
Nodules cutanés
pustuleuse
exfoliative Prurit
tissu sous-
Acné
Décoloration cutanée3
Éruption cutanée
cutané
Sueurs
Affections du cuir
Sécheresse cutanée2,3
chevelu1
Troubles cutanés
Affections des ongles1,3
Affections
Douleur osseuse
musculo-
Arthralgie
Myasthénie1
squelettiques
Myalgie
et systémiques
Affections du
Albuminurie1,3
rein et des
Anomalie des fonctions
voies urinaires
rénales
Néoplasme
Troubles
Réaction allergique
Fièvre1,2,3
généraux et
Douleurs
Infection
Cellulite
anomalies au
Céphalées
Frissons1
Infection parasitaire
site
Asthénie
Douleurs abdominales
Trouble des muqueuses3
d'administratio
Modifications hormonales1
Douleur dorsale1,2,3
n
Anomalies biologiques
1 :
effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était
administré à une dose >300 mg/m2/jour.
2 :
effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était
administré à une dose de 300 mg/m2/jour chez des patients souffrant d'un cancer non-
LTC.
3 :
effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était
administré à une dose de >300 mg/m2/jour (par rapport à l'administration à des patients
avec LTC, à raison de 300 mg/m2/jour) chez des patients souffrant d'un cancer non-LTC.
Autres effets indésirables observés quand le produit est utilisé en dehors des doses et des
indications recommandées (à savoir, utilisé dans le LCT à une dose initiale
> 300 mg/m2/jour ou pour des indications relatives au cancer non-LCT) :
Des observations uniques des effets suivants ont été également été rapportées : dépression
médullaire, diminution de la prothrombine, diminution de l'hormone gonadotrope lutéinisante,
augmentation de l'amylase, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperuricémie, hypocholestérolémie,
hypolipémie, hypomagnésémie, démarche anormale, stupeur, paresthésie péribuccale, troubles
de la pensée, douleur oculaire, hypovolémie, hématome sous-dural, insuffisance cardiaque
congestive, palpitations, épistaxis, anomalie vasculaire, trouble vasculaire, pâleur, pneumonie,
troubles de la respiration
, trouble pulmonaire, trouble pleural, cholécystite, lésions hépatiques,
ictère, ictère cholestatique, méléna, vomissements, laryngisme, ténesme, rhinite, augmentation
de l'appétit, gingivite, zona, psoriasis, furonculose, dermatite de contact, séborrhée, dermatite
lichénoïde, arthrite, trouble des articulations, rétention des urines, insuffisance urinaire, polyurie,
nycturie, impotence, anomalie des urines, distension mammaire, carcinome, réaction de
photosensibilité, oedème du visage, malaise, infection virale, distension abdominale.
La majorité des effets indésirables ont été observés plus fréquemment avec des doses supérieures
à 300 mg/m2/jour. Généralement, ces effets disparaissent sans laisser de séquelles en réduisant la
dose ou en arrêtant le médicament. Toutefois, sur un total de 810 patients, y compris ceux sans
malignité traités par bexarotène, trois effets indésirables graves avec issue fatale ont été observés
(pancréatite aiguë, hématome sous-dural et insuffisance hépatique). Seule l'insuffisance
hépatique, jugée non liée au bexarotène, est survenue chez un patient atteint de LCT.
L'hypothyroïdie apparaît généralement 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle peut
être asymptomatique et répond au traitement par thyroxine ; elle disparaît après l'arrêt du
médicament.
Le bexarotène a un profil d'effets indésirables différent de celui rapporté avec les autres
rétinoïdes oraux, non-RXR (rétinoïde-X-récepteur) sélectifs. Grâce à son activité principalement
sélective pour le RXR, le bexarotène est moins susceptible de provoquer des toxicités muco-
cutanées, des affections des ongles et du cuir chevelu, de l'arthralgie et de la myalgie, effets
fréquemment rapportés avec les agents de liaison récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les
professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun surdosage avec Targretin n'a été rapporté. Tout surdosage sera traité avec les soins
appropriés correspondant aux signes et symptômes présents chez le patient.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques - code ATC : L01XF03
Mécanisme d'action
Le bexarotène est un composé synthétique qui exerce son action biologique par une liaison
sélective et une activation de trois RXR : , , et . Une fois activés, ces récepteurs fonctionnent
comme facteurs de transcription qui régulent les processus tels que la différentiation et la
prolifération cellulaires, l'apoptose et la sensibilisation à l'insuline. La capacité des RXR à
former des hétérodimères avec divers récepteurs, qui sont importants pour la fonction cellulaire
et en physiologie, indique que les activités biologiques du bexarotène sont plus variées que
celles des composés qui activent les récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR).
In vitro, le bexarotène inhibe la croissance des lignées de cellules tumorales d'origine
hématopoïétique et épithéliale. In vivo, le bexarotène cause une régression tumorale dans
certains modèles animaux et empêche l'induction tumorale dans d'autres. Cependant, le
mécanisme exact de l'action du bexarotène dans le traitement des lymphomes cutanés T (LCT)
n'est pas connu.
Résultats cliniques
Le bexarotène a été évalué dans des essais cliniques chez 193 patients atteints de LCT :
93 d'entre eux étaient au stade avancé réfractaire à au moins une thérapie systémique antérieure.
Parmi les 61 patients traités initialement par 300 mg/m2/jour, le taux général de réponse, d'après
une évaluation globale du médecin, était de 51 % (31/61) avec un taux de réponse clinique
complète de 3 %. Les réponses ont également été déterminées par un score composé de cinq
signes cliniques (surface des lésions cibles, érythème, infiltration des plaques, desquamation, et
hypo-/hyperpigmentation) ce score tenait également compte de toutes les manifestations extra-
cutanées de LCT. Le taux de réponse globale, d'après cette évaluation composite, était de 31 %
(19/61) avec un taux réponse clinique complète de 7 % (4/61).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Absorption / proportionnalité de la dose : la pharmacocinétique était linéaire jusqu'à une dose
de 650 mg/m2. Les valeurs de la demi-vie d'élimination finale étaient généralement comprises
entre une et trois heures. Après une administration répétée de doses de 230 mg/m2/jour, chez
certains patients la Cmax et l'ASC étaient inférieures aux valeurs obtenues après administration
des doses uniques. Aucune accumulation prolongée n'a été observée. Avec la dose initiale
recommandée (300 mg/m2/jour), les paramètres pharmacocinétiques obtenus après
administration des doses uniques et des doses répétées de bexarotène étaient similaires
.
Distribution
Liaison aux protéines / distribution : le bexarotène est fortement lié (>99 %) aux protéines
plasmatiques. La distribution du bexarotène dans les organes ou les tissus n'a pas été évaluée.
Métabolisme : parmi les métabolites plasmatiques du bexarotène, on note le 6- et 7-hydroxy-
bexarotène et le 6- et 7-oxo-bexarotène. Des études in vitro semblent indiquer que la
glucuroconjugaison est la voie métabolique principale et que le cytochrome P450 3A4 est le
principal isozyme cytochrome P450 responsable de la formation des métabolites oxydatifs. La
liaison in vitro, le profil d'activation du récepteur rétinoïde pour les métabolites et les quantités
relatives de métabolites individuels dans le plasma indiquent que les métabolites ont peu
d'impact sur le profil pharmacologique de l'activation du récepteur des rétinoïdes par le
bexarotène.
Élimination
Excrétion : le bexarotène et ses métabolites ne sont pas excrétés dans l'urine en quantités
appréciables. La clairance rénale du bexarotène est inférieure à 1 ml/minute. L'excrétion rénale
n'est pas une voie significative d'élimination du bexarotène.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Age : sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données de 232 patients âgés
65 ans et de 343 patients âgés < 65 ans, l'âge n'a pas d'effet statistiquement significatif sur la
pharmacocinétique du bexarotène.
Poids corporel et sexe : sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données
de 614 patients avec un poids compris entre 26 et 145 kg, la clairance apparente du bexarotène
augmente avec l'augmentation du poids corporel. Le sexe n'a pas d'effet statistiquement
significatif sur la pharmacocinétique du bexarotène.
Origine ethnique : sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données de
540 patients Caucasiens et de 44 patients Noirs, la pharmacocinétique du bexarotène est
similaire chez les Noirs et chez les Caucasiens. Les données sont insuffisantes pour évaluer les
différences potentielles de la pharmacocinétique du bexarotène pour d'autres origines ethniques.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le bexarotène n'est pas génotoxique. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée. Les
études sur la fertilité n'ont pas été conduites ; toutefois, chez les chiens mâles sexuellement
immatures, l'aspermatogenèse réversible (étude de 28 jours) et la dégénérescence testiculaire
(étude de 91 jours) ont été constatées. Lorsque le bexarotène a été administré pendant six mois à
des chiens sexuellement mâtures, aucun effet testiculaire n'a été noté. Des effets sur la fertilité
ne peuvent être exclus. Le bexarotène comme la plupart des autres rétinoïdes, a une activité
tératogène et embryotoxique chez les espèces animales testées, à des expositions systémiques
qui sont atteintes cliniquement chez l'homme. Des cataractes irréversibles de la partie
postérieure du cristallin se sont développées chez des rats et des chiens traités avec le
bexarotène, à des expositions systémiques qui sont atteintes cliniquement chez l'homme.
L'étiologie de ce phénomène est inconnue. Un effet indésirable du traitement à long terme avec
le bexarotène sur la formation de la cataracte chez l'homme n'a pas été exclu.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la capsule :
macrogol
polysorbate
povidone
hydroxyanisole butylé
Revêtement de la capsule :
gélatine
mélange spécial glycérine - sorbitol (glycérine, sorbitol, anhydrides de sorbitol (1,4-sorbitan),
mannitol et eau)
dioxyde de titane (E171)
encre d'imprimerie (alcool dénaturé à 35° (éthanol et acétate d'éthyle), propylène glycol
(E1520), oxyde de fer noir (E172), acétylphtalate de polyvinyle, eau purifiée, isopropanol,
macrogol 400, hydroxyde d'ammonium à 28 %)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 oC.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène à haute densité avec fermeture inviolable, contenant 100 capsules
molles.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
e-mail : medinfo_de@eisai.net
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU//1/01/178/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 29 mars 2001
Date du dernier renouvellement de l'autorisation : 24 avril 2006
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des
Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés
de sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de
référence de l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et publiée sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
TEXTE DEVANT FIGURER SUR LA BOÎTE EXTÉRIEURE ET SUR L'ÉTIQUETTE
DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Capsules molles de Targretin 75 mg
Bexarotène
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Une capsule contient 75 mg de bexarotène.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du sorbitol. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 capsules molles
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
A avaler en entier
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT
ÊTRE CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 oC.
Maintenir le flacon bien fermé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS,
S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LR MARCHÉ
EU/1/01/178/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Targretin 75 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
TARGRETIN 75 mg, capsules molles
Bexarotène
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient
des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Targretin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Targretin
3.
Comment prendre Targretin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Targretin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Targretin et dans quel cas est-il utilisé
La substance active du Targretin, bexarotène, appartient au groupe de médicaments connus
comme rétinoïdes qui sont apparentés à la vitamine A.
Les capsules molles de Targretin sont utilisées par des patients au stade avancé d'un lymphome
cutané T qui n'a pas répondu à au moins un traitement général. Le lymphome cutané T est une
situation où certains lymphocytes du système lymphatique du corps, appelés lymphocytes T,
deviennent cancéreux et affectent la peau.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Targretin
Ne prenez jamais Targretin :
- si vous êtes allergique au bexarotène ou à l'un des autres composants contenu dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
- si vous êtes enceinte ou que vous allaitez votre enfant, si vous risquez de devenir enceinte
et si vous n'utilisez pas de méthodes de contraception efficace.
- si vous avez des antécédents de pancréatite, d'augmentations incontrôlées en lipides dans
le sang (cholestérol ou triglycérides élevés), d'hypervitaminose A, d'une maladie
thyroïdienne incontrôlée, d'une insuffisance hépatique ou d'une infection systémique
active.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Targretin
-
si vous êtes allergique aux rétinoïdes (semblables à la vitamine A), vous souffrez d'une
maladie du foie, vous avez trop de lipides dans le sang ou vous prenez des médicaments
qui peuvent augmenter le taux des lipides dans le sang, vous avez un diabète sucré
- si vous avez déjà eu des problèmes psychiatriques notamment une dépression, des
tendances agressives ou des changements de l'humeur. En effet, la prise de Targretin peut
avoir des effets sur votre humeur.
Le cas échéant, vous devrez faire une analyse de sang à jeun pour déterminer le taux de lipides
dans votre sang, avant de commencer la thérapie ; plus tard, cette analyse se fera à intervalles
hebdomadaires et ensuite mensuellement pendant que vous prenez ce médicament.
D'autres analyses de sang visant à évaluer vos fonctions hépatiques et thyroïdiennes et à
connaître vos numérations érythrocytaires et leucocytaires devront être réalisées avant de
commencer la thérapie et tout au long de la thérapie.
Des examens périodiques des yeux peuvent être nécessaires si vous avez des problèmes
oculaires pendant que vous prenez ce médicament.
Minimisez l'exposition à la lumière solaire dans la mesure du possible et n'utilisez pas des
lampes à bronzer.
Ne prenez pas plus de 15.000 unités internationales de suppléments en vitamine A par jour
pendant le traitement.
Troubles psychiatriquesVous pourriez ne pas remarquer certains changements de votre humeur
et de votre comportement. Il est donc très important que vous préveniez vos amis et votre famille
que ce médicament pourrait avoir des effets sur votre humeur et votre comportement. Ils
pourraient remarquer ces changements et vous aider à identifier des éventuels problèmes, dont
vous devrez parler à votre médecin.
Enfants et adolescents
Les capsules molles de Targretin ne doivent pas être utilisées chez les enfants ou les adolescents.
Autres médicaments et Targretin
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, tel que
le kétoconazole et l'itraconazole (utilisés contre les infections fongiques),
l'érythromycine, la clarithromycine et la rifampicine (utilisées contre les infections
bactériennes),
la phénytoïne et le phénobarbital (utilisés contre les crises d'épilepsie),
le gemfibrozil (utilisé pour réduire les taux élevés des triglycérides et du cholestérol dans
le sang),
des suppléments de vitamine A, des inhibiteurs de protéase (utilisés contre les infections
virales),
tamoxifène (utilisé dans le traitement de certaines formes de cancer),
le dexaméthasone (utilisé dans des conditions inflammatoires),
l'insuline, des agents stimulant la sécrétion d'insuline ou améliorant la sensibilité à
l'insuline (utilisés dans le traitement du diabète sucré).
Ce fait est important car l'utilisation de plus d'un médicament simultanément peut renforcer ou
atténuer l'effet des médicaments.
Targretin avec des aliments et boissons
Targretin doit être pris avec la nourriture (voir rubrique 3). Si vous prenez des pamplemousses
ou du jus de pamplemousse, veuillez consulter votre médecin car ceux-ci peuvent modifier la
réponse à la thérapie par Targretin.
Si vous êtes en période d'activité génitale, vous devez faire un test de grossesse une semaine
avant de commencer la thérapie, pour confirmer que vous n'êtes pas enceinte. Vous devez
utiliser des méthodes de contraception efficace en permanence, à partir du mois qui précède le
début de la thérapie, tout au long de celle-ci et encore pendant un mois après avoir arrêté
Targretin. Il est recommandé d'utiliser en même temps deux méthodes fiables de contraception.
Si vous prenez des contraceptifs hormonaux (par exemple, des pilules contraceptives), vous
devez en parler à votre médecin.
Si vous êtes de sexe masculin et que votre partenaire est enceinte ou peut le devenir, vous devez
utiliser des préservatifs lors de vos rapports sexuels pendant la durée du traitement avec le
bexarotène et au moins pendant un mois après la dernière dose.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les effets de Targretin sur l'aptitude à conduire une voiture ou à utiliser une machine ne sont pas
connus. Si vous avez des étourdissements ou des problèmes de vision pendant la thérapie, ne
conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine.
Targretin contient du sorbitol et de l'hydroxyanisole butylé
Targretin contient une petite quantité de sorbitol (un type de sucre). Si vous avez une intolérance
à certains sucres, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament.
L'hydroxyanisole butylé, peut causer une irritation des muqueuses. Les capsules molles doivent
être avalées et non croquées.
3.
Comment prendre Targretin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous prescrira la dose appropriée à votre cas.
La dose recommandée est généralement de 4 à 10 capsules molles à prendre une fois par jour.
Prenez le nombre prescrit de capsules molles chaque jour à la même heure, avec un repas. Les
capsules molles peuvent être prises immédiatement avant, pendant ou immédiatement après un
repas, selon la préférence. Elles seront avalées entières et ne seront pas croquées.
Durée du traitement
Bien que certains patients éprouvent une amélioration au cours des premières semaines du
traitement, la plupart des patients ont besoin de plusieurs mois de traitement voire davantage,
avant d'en bénéficier.
Si vous avez pris plus de Targretin que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus que la dose prescrite de Targretin, contactez votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre Targretin
Votre médecin déterminera pendant combien de temps vous devez prendre Targretin et à quel
moment vous pouvez arrêter de le prendre. N'arrêtez pas votre traitement jusqu'à ce que votre
médecin vous le dise.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus
d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin le plus rapidement possible si vous ressentez une aggravation de votre
état pendant que vous êtes sous Targretin. Il est parfois nécessaire d'adapter la dose ou
d'interrompre le traitement. Votre médecin vous informera de la démarche à suivre.
Les effets secondaires suivants ont été rapportés chez des patients avec un lymphome cutané T
qui ont été traités avec la dose initiale recommandée de Targretin.
Très fréquents (pouvant survenir chez plus d'un patient sur 10 traités) :
Taux bas de globules blancs.
Baisse du taux en hormones thyroïdes.
Augmentation des graisses dans le sang (triglycérides et cholestérol).
Réactions cutanées (démangeaisons, rougeur, irritation, desquamation de la peau).
Maux de tête, fatigue, douleurs.
Fréquents (pouvant survenir chez jusqu'à un patient sur 10 traités) :
Taux bas des globules rouges, augmentation de taille des ganglions lymphatiques, aggravation
du lymphome.
Troubles thyroïdiens.
Augmentation des enzymes hépatiques, troubles des fonctions rénales, faible taux de protéines
sanguines, perte de poids.
Insomnie, étourdissements, diminution des sensations cutanées.
Sécheresse des yeux, surdité, sensations anormales dans les yeux, y compris irritation et
lourdeur.
Gonflements des jambes et des bras.
Nausées, diarrhée, sécheresse de la bouche et des lèvres, perte d'appétit, constipation, excès de
gaz, tests anormaux de la fonction hépatique, vomissements.
Peau sèche, chute de cheveux, plaies de la peau, acné, épaississement de la peau, nodules
cutanés, augmentation de la transpiration.
Douleurs articulaires, douleurs osseuses, douleurs musculaires.
Frissons, douleurs abdominales, réaction allergique, infection.
Peu fréquents (pouvant survenir chez jusqu'à un patient sur 100 traités) :
Désordres sanguins, nombre augmenté des cellules sanguines (éosinophilie, leucocytose,
lymphocytose), purpura, augmentation et diminution du nombre des plaquettes du sang.
Thyroïde hyper-active.
Quelques effets secondaires rares et mortels comprennent l'inflammation aiguë du pancréas, les
saignements dans la tête et l'insuffisance hépatique.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez
à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Targretin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 C. Maintenez le flacon bien fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Targretin
Chaque capsule de Targretin contient 75 mg de la substance active bexarotène.
Les capsules contiennent aussi les autres constituants macrogol, polysorbate, povidone et
hydroxyanisole butylé.
Le revêtement de la capsule se compose de gélatine, d'un mélange spécial de glycérine et de
sorbitol (glycérine, sorbitol, anhydrides de sorbitol (1,4-sorbitan) mannitol et eau), de dioxyde
de titane (E171) et d'une encre d'imprimerie (alcool dénaturé à 35° (éthanol et acétate d'éthyle),
propylène glycol (E1520), oxyde de fer noir (E172), acétylphtalate de polyvinyle, eau purifiée,
isopropanol, macrogol 400, hydroxyde d'ammonium à 28 %).
Targretin est disponible sous forme de capsules molles à prendre par voie orale présentées dans
un flacon en plastique blanc contenant 100 capsules molles.
Titulaire de L'Autorisation de mise sur le marché
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagnee-mail : medinfo_de@eisai.net
Fabricant
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact
avec le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Eisai SA/NV
Ewopharma AG atstovyb
Tél/Tel: +32 (0)800 158 58
Tel: +370 5 2430444
Luxembourg/Luxemburg
Ewopharma AG
Eisai SA/NV
Te.: +359 2 962 12 00
Tél/Tel: +32 (0)800 158 58
(Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
Eisai GesmbH organizacni slozka
Ewopharma Hungary Ltd.
Tel: + 420 242 485 839
Tel: +36 1 200 46 50
Danmark
Malta
Eisai AB
Cherubino LTD
Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600
Tel: +356 21343270
(Sverige)
Deutschland
Nederland
Eisai GmbH
Eisai B.V.
Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
Tel: + 31 (0) 900 575 3340
Eesti
Norge
Ewopharma AG Eesti filiaal
Eisai AB
Tel: +372 6015540
Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600
(Sverige)
Österreich
Arriani Pharmaceutical S.A.
Eisai GesmbH
: + 30 210 668 3000
Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0
Polska
Eisai Farmacéutica, S.A.
Ewopharma AG Sp. z o.o.
Tel: + (34) 91 455 94 55
Tel: +48 (22) 620 11 71
France
Portugal
Eisai SAS
Eisai Farmacêtica, Unipessoal Lda
Tél: + (33) 1 47 67 00 05
Tel: + 351 214 875 540
Hrvatska
România
Ewopharma d.o.o
Ewopharma AG
Tel: +385 (0) 1 6646 563
Tel: +40 21 260 13 44
Ireland
Slovenija
Eisai GmbH
Ewopharma d.o.o.
Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
Tel: +386 590 848 40
(Germany)
Ísland
Slovenská republika
Eisai AB
Eisai GesmbH organizacni slozka
Sími: + 46 (0)8 501 01 600
Tel.: + 420 242 485 839
(Svíþjóð)
(Ceská republika)
Italia
Suomi/Finland
Eisai S.r.l.
Eisai AB
Tel: + 39 02 5181401
Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600
(Ruotsi)
Sverige
Arriani Pharmaceuticals S.A.
Eisai AB
: + 30 210 668 3000
Tel: + 46 (0) 8 501 01 600
()
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Ewopharma AG Prstvniecba
Eisai GmbH
Tel: +371 67450497
Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
(Germany)
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS