Tandemact 45 mg - 4 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tandemact 30 mg/2 mg, comprimés
Tandemact 30 mg/4 mg, comprimés
Tandemact 45 mg/4 mg, comprimés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tandemact 30 mg/2 mg, comprimés
Chaque comprimé contient 30 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 2 mg de
glimépiride.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient environ 125 mg de lactose monohydrate (voir rubrique 4.4).
Tandemact 30 mg/4 mg, comprimés
Chaque comprimé contient 30 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 4 mg de
glimépiride.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient environ 177 mg de lactose monohydrate (voir rubrique 4.4).
Tandemact 45 mg/4 mg, comprimés
Chaque comprimé contient 45 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 4 mg de
glimépiride.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient environ 214 mg de lactose monohydrate (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Tandemact 30 mg/2 mg, comprimés
Les comprimés sont « blancs » à « blanc cassé », ronds, convexes, marqués `4833 G' sur une face et
`30/2' sur l'autre.
Tandemact 30 mg/4 mg, comprimés
Les comprimés sont « blancs » à « blanc cassé », ronds, convexes, marqués `4833 G' sur une face et
`30/4' sur l'autre.
Tandemact 45 mg/4 mg, comprimés
Les comprimés sont « blancs » à « blanc cassé », ronds, plats, marqués `4833 G' sur une face et `45/4'
sur l'autre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1
Indications thérapeutiques
Tandemact est indiqué en seconde intention dans le traitement du diabète de type 2 chez les patients
adultes déjà traités par l'association pioglitazone et glimépiride et pour lesquels la metformine est
contre-indiquée ou mal tolérée.
afin d'évaluer l'adéquation de la réponse au traitement (réduction de l'HbA1c). Pour les patients qui ne
montrent pas une réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des
risques potentiels d'un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer lors des visites de
routine ultérieures que le bénéfice de la pioglitazone est maintenu (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée de Tandemact est de 1 comprimé une fois par jour.
En cas de survenue d'hypoglycémie, la posologie de Tandemact doit être diminuée ou un traitement en
association libre doit être envisagé.
Si les patients étaient préalablement traités par pioglitazone et un sulfamide hypoglycémiant autre que
le glimépiride, ils devront être stabilisés avec de la pioglitazone et du glimépiride concomitants avant
le passage à un traitement par Tandemact.
Populations particulières
Patient âgé
Les médecins doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et augmenter la dose
progressivement, en particulier quand la pioglitazone est utilisée en association avec l'insuline (voir
section 4.4 Rétention hydrique et insuffisance cardiaque).
Insuffisance rénale
Tandemact ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance
de la créatinine < 30 mL/min, voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique
Tandemact ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Tandemact chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont
pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés sont à prendre immédiatement avant ou pendant le premier repas principal de la
journée. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau.

4.3
Contre-indications
Tandemact est contre-indiqué chez les patients présentant :
-
une hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
ou à d'autres sulfamides hypoglycémiants
-
une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (classe I à IV de la
NYHA)
-
un cancer de la vessie ou des antécédents de cancer de la vessie
-
une hématurie macroscopique non explorée
-
une insuffisance hépatique
-
un diabète sucré de type 1
-
un coma diabétique
une acidocétose diabétique
-
une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
-
un cas de grossesse
-
un cas d'allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il n'existe pas d'expérience clinique de l'administration de Tandemact ou de l'administration
concomitante de glimépiride et de pioglitazone avec d'autres antidiabétiques oraux.
Hypoglycémie
En cas de repas pris à intervalles irréguliers, en particulier en cas de saut d'un repas, le traitement par
Tandemact peut entraîner une hypoglycémie en raison de la présence du sulfamide hypoglycémiant.
Les symptômes disparaissent en général après absorption immédiate d'hydrates de carbone (sucre).
Les édulcorants artificiels n'ont aucun effet.
L'expérience avec les autres sulfonylurées montre que malgré des mesures initialement efficaces une
hypoglycémie peut récidiver.
Un traitement médical immédiat, voire une hospitalisation, peuvent être nécessaires en cas
d'hypoglycémie sévère ou prolongée, même si elle est temporairement contrôlée par une absorption de
sucre.
Des contrôles réguliers de la glycémie sont nécessaires avec traitement par Tandemact.
Rétention hydrique et insuffisance cardiaque
La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d'accélérer
l'évolution vers une insuffisance cardiaque. Chez les patients présentant au moins un facteur de risque
de développer une insuffisance cardiaque, (par ex. antécédent d'infarctus du myocarde, maladie
coronaire symptomatique ou chez les sujets âgés) les médecins doivent initier la pioglitazone à la plus
faible dose disponible et l'augmenter graduellement. Il conviendra de rechercher les signes et
symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'oedème; en particulier chez les patients
ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés, après
commercialisation, lorsque l'insuline était associée à la pioglitazone, ou chez des patients ayant des
antécédents d'insuffisance cardiaque. L'insuline et la pioglitazone étant toutes deux associées à une
rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'oedème. Des cas
d'oedème périphérique et d'insuffisance cardiaque ont également été observés, après
commercialisation, chez des patients utilisant de façon concomitante la pioglitazone et des
médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs COX-2 sélectifs.
Tandemact doit être arrêté en cas de dégradation de l'état cardiaque.
Une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la pioglitazone a été réalisée chez des patients
diabétiques de type 2 de moins de 75 ans, avec une atteinte macrovasculaire majeure préexistante. La
pioglitazone ou un placebo ont été ajoutés aux traitements antidiabétiques et cardiovasculaires
préexistants, pour une durée allant jusqu'à 3,5 ans. Cette étude a montré une augmentation des cas
d'insuffisance cardiaque rapportés, cependant sans augmentation de la mortalité.
Sujet âgé
L'association avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du
risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.
Au vu des risques liés à l'âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le
rapport bénéfice/risque doit être considéré avec attention à la fois avant et pendant le traitement chez
les sujets âgés.

Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés
plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12 506 patients, 0,15 %) que dans les groupes
témoins (7 cas pour 10 212 patients, 0,07 %) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95 %, 1.11-6.31,
p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été
inférieure à un an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il y a eu 7 cas (0,06 %) pour le groupe
pioglitazone et 2 cas (0,02 %) pour le groupe témoin. Les études épidémiologiques ont également
suggéré un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la
pioglitazone, même si les études n'ont pas toutes identifié une augmentation statistiquement
significative du risque.
Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant d'initier le traitement avec la
pioglitazone (ces risques comprennent l'âge, les antécédents de tabagisme, l'exposition à certains
agents professionnels ou de chimiothérapie, par exemple cyclophosphamide ou une radiothérapie
antérieure dans la région pelvienne). Toute hématurie macroscopique doit être explorée avant de
débuter le traitement avec la pioglitazone.
Les patients doivent être avisés de consulter rapidement leur médecin si une hématurie macroscopique
ou d'autres symptômes tels que la dysurie ou une miction impérieuse surviennent pendant le
traitement.
Surveillance de la fonction hépatique
De rares cas d'élévations des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépato-cellulaire ont été
rapportés après commercialisation de la pioglitazone et du glimépiride (voir rubrique 4.8). Bien que
l'issue ait été fatale dans de très rares cas, la relation de causalité n'a pas été établie.
Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est donc recommandée. Chez tous les patients,
un dosage des enzymes hépatiques devra être effectué avant l'instauration du traitement par
Tandemact. Un traitement par Tandemact ne doit pas être instauré chez les patients ayant des enzymes
hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe
évocateur d'une pathologie hépatique.
Après l'instauration du traitement par Tandemact, un contrôle périodique des enzymes hépatiques est
recommandé sur la base de l'examen clinique. Si le taux d'ALAT est augmenté sous traitement (plus
de 3 fois la limite supérieure de la normale), un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible.
Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être
arrêté. Lorsqu'un patient présente des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique (nausées
d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines foncées), un
contrôle des enzymes hépatiques devra être effectué. Dans l'attente des résultats, la décision de
maintenir le patient sous Tandemact devra reposer sur l'examen clinique. En cas d'ictère, le traitement
doit être arrêté.
Prise de poids
Les essais cliniques conduits avec la pioglitazone et un sulfamide hypoglycémiant, en monothérapie
ou en association, ont mis en évidence une prise de poids dose-dépendante.
Cette prise de poids serait liée à l'accumulation de graisses associée dans certains cas à une rétention
hydrique. Dans certains cas, l'augmentation de poids peut être un symptôme d'insuffisance cardiaque.
De ce fait, le poids doit être surveillé attentivement. Le traitement du diabète reposant également sur le
régime alimentaire, les patients devront suivre attentivement leur prescription diététique.
Hématologie
De rares modifications hématologiques ont été observées lors d'un traitement par glimépiride (voir
rubrique 4.8). Le traitement par Tandemact nécessite donc un contrôle hématologique régulier (en
particulier des leucocytes et des plaquettes).
sous traitement par pioglitazone. Elle peut être expliquée par une hémodilution. Des modifications
similaires ont également été observées avec la metformine (diminution de l'hémoglobine 3-4 % et de
l'hématocrite 3,6-4,1 %) et dans une moindre mesure avec les sulfamides hypoglycémiants et
l'insuline (diminution de l'hémoglobine 1-2 % et de l'hématocrite 1-3,2 %) dans des essais cliniques
randomisées versus pioglitazone.

Le traitement des patients atteints d'un déficit en G6PD par des sulfamides hypoglycémiants peut
provoquer une anémie hémolytique. Comme le glimépiride appartient à cette classe chimique des
sulfamides hypoglycémiants, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un déficit en
G6PD et le recours à un traitement alternatif excluant les sulfamides hypoglycémiants doit être
envisagé.

Troubles oculaires
Des cas de survenue ou d'aggravation d'oedèmes maculaires avec diminution de l'acuité visuelle ont
été observés après la commercialisation des thiazolidinediones, y compris la pioglitazone. Certains de
ces patients présentaient également des oedèmes périphériques concomitants. Une relation directe entre
la pioglitazone et les oedèmes maculaires n'a pas été clairement établie. Les prescripteurs doivent être
cependant avertis de la possible survenue d'oedèmes maculaires chez les patients présentant des
troubles de l'acuité visuelle ; dans ce cas, une consultation ophtalmologique doit être envisagée.
Syndrome des ovaires polykystiques
Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut survenir chez les
patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors un risque de grossesse.
Les patientes doivent être informées de ce risque de grossesse et en cas de désir ou de survenue d'une
grossesse, le traitement devra être interrompu (voir rubrique 4.6).
Autres
Une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les femmes, a été observée lors d'une
analyse des notifications d'effets indésirables issues des essais cliniques randomisés, contrôlés, en
double aveugle (voir rubrique 4.8).


L'incidence des fractures calculée pour 100 patient-années a été de 1,9 fractures chez les femmes
traitées par la pioglitazone et de 1,1 fractures chez les femmes traitées par un comparateur. Dans cette
analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture
pour 100 patient-années d'utilisation.
Certaines études épidémiologiques ont suggéré une augmentation du risque de fracture similaire chez
les hommes et les femmes.
Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en charge au long cours des
patients traités par la pioglitazone (voir rubrique 4.8).

La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex.
gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Un contrôle glycémique strict
devra être effectué. Une modification de la dose de pioglitazone (en respectant la posologie
recommandée) ou une modification du traitement antidiabétique devront être envisagées (voir
rubrique 4.5).
Tandemact contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose (maladies héréditaires rares).
essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Tandemact ; cependant aucune interaction inattendue
n'a été observée avec les deux principes actifs chez les patients traités pendant les essais cliniques. Les
informations décrites ci-après concernent les interactions connues avec chacune des substances actives
(pioglitazone et glimépiride).
Pioglitazone
Au cours de l'administration concomitante de pioglitazone et de gemfibrozil (inhibiteur du cytochrome
P450 2C8), une augmentation d'un facteur 3 de l'aire sous courbe (ASC) de la pioglitazone a été
observée. Une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration
concomitante de gemfibrozil. Un contrôle strict de la glycémie devra être envisagé (voir rubrique 4.4).
À l'inverse, au cours de l'administration concomitante de pioglitazone et de rifampicine (inducteur du
cytochrome P450 2C8), une diminution de 54 % de l'ASCde la pioglitazone a été observée. Une
augmentation de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration
concomitante de rifampicine. Un contrôle strict de la glycémie devra également être envisagé (voir
rubrique 4.4).
Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés
pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone
et de la metformine. L'administration concomitante de pioglitazone et de sulfamide hypoglycémiants
ne modifie pas la cinétique du sulfamide. Aucune induction des principales isoenzymes du cytochrome
P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4 n'est suggérée par les études réalisées chez l'homme. Aucune inhibition d'un
sous-type du cytochrome P450 n'a été observée dans des études in vitro. De ce fait, des interactions
avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, ciclosporine, inhibiteurs
calciques et inhibiteurs de la HMG CoA-réductase) ne sont pas attendues.
Glimépiride
En cas d'association du glimépiride avec certains autres médicaments, une augmentation ou une
diminution non voulue de l'effet hypoglycémiant du glimépiride peuvent survenir. De ce fait, tout
autre médicament associé à Tandemact ne devra se faire qu'avec l'accord du médecin ou uniquement
dans le cadre d'une prescription médicale.
Sur la base de l'expérience acquise avec le glimépiride et les autres sulfamides hypoglycémiants, les
interactions suivantes doivent être soulignées.
La potentialisation de l'effet hypoglycémiant et donc dans certains cas des hypoglycémies peut
survenir en cas de prise de l'un des principes actifs suivants, par exemple:
phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone
insuline et antidiabétiques oraux
metformine
salicylates et acide para-amino-salicylique
hormones stéroïdes anaboliques et hormone sexuelle masculine
chloramphénicol
clarithromycine
anticoagulants à base de coumarine
disopyramide
fenfluramine
fibrates
inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)
fluoxétine
sympatholytiques
cyclo-, tro- et isophosphamides
sulphinpyrazone
certains sulphonamides à action longue
tétracyclines
inhibiteurs de la MAO
antibiotiques à base de quinolone
probénécide
miconazole
pentoxyfylline (par voie parentérale à forte dose)
tritoqualine
fluconazole
Une diminution de l'effet hypoglycémiant et donc une élévation de la glycémie peuvent survenir en
cas de prise de l'un des principes actifs suivants, par exemple:
oestrogènes et progestérone,
diurétiques de l'anse, diurétiques thiazidiques,
agents stimulant la thyroïde, glucocorticoïdes,
dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,
adrénaline et sympathicomimétiques,
acide nicotinique (à fortes doses) et dérivés de l'acide nicotinique,
laxatifs (utilisation à long terme),
phénytoïne, diazoxide,
glucagon, barbituriques et rifampicine,
acétazolamide.
Les antagonistes H2, les bêtabloquants, la clonidine et la réserpine peuvent entraîner une
potentialisation ou une diminution de l'effet hypoglycémiant.
Les symptômes de contre-régulation adrénergique accompagnant l'hypoglycémie peuvent être
diminués voire absents en cas de traitement par certains principes actifs sympatholytiques tels que les
bêtabloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine.
La prise d'alcool peut potentialiser ou diminuer l'effet hypoglycémiant du glimépiride de manière
imprévisible.
Le glimépiride peut soit potentialiser soit diminuer les effets des dérivés de la coumarine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez l'homme et la femme
Tandemact n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Si une patiente souhaite avoir un enfant, le traitement doit être arrêté.
Grossesse
Risques liés à la pioglitazone
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de pioglitazone chez la femme enceinte. Les études
avec la pioglitazone effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu.
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de glimépiride chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction qui était essentiellement
liée à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du glimépiride.
Tandemact est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). En cas de survenue de
grossesse, le traitement par Tandemact doit être arrêté.
Allaitement
Les dérivés des sulphonylurées tels que le glimépiride passent dans le lait maternel. Chez l'animal
(rate), la pioglitazone a été détectée dans le lait.
Tandemact est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Aucun effet sur l'accouplement, la fécondation et l'indice de fertilité n'a été observé dans les études
de fertilité chez l'animal.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tandemact a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les capacités de concentration et les réflexes peuvent être diminués en cas d'hypoglycémie due au
traitement de glimépiride ou en cas d'hyperglycémie, entre autres en cas de troubles visuels. Dans des
situations où ces facultés sont de première importance (par exemple, la conduite automobile ou
l'utilisation de machines), cela peut représenter un risque pour les patients.
Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire afin d'éviter toute
hypoglycémie. Cela est important chez les patients qui ne savent pas ou peu identifier les symptômes
précurseurs d'hypoglycémie, ou qui ont des épisodes fréquents d'hypoglycémie. Dans ces
circonstances, il n'est pas recommandé de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.
La prudence est recommandée lors de la conduite et de l'utilisation de machines, chez les patients qui
ont des troubles de la vision.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Des essais cliniques ont été menés avec une association libre de pioglitazone et de glimépiride (voir
rubrique 5.1). Des réactions d'hypoglycémie apparaissent le plus souvent immédiatement en raison de
la composante sulfonylurée de Tandemact. Les symptômes peuvent toujours être rapidement contrôlés
par une prise de carbohydrates (sucre). C'est un effet grave qui survient peu fréquemment ( 1/1 000,
< 1/100) (voir rubrique 4.4). Des cas modérés à sévères de thrombocytopénie, leucopénie,
érythrocytopénie, granulocytopénie, agranulocytose, anémie hémolytique et pancytopénie peuvent
survenir rarement ( 1/10 000, < 1/1 000) (voir rubrique 4.4). D'autres réactions comme une fracture,
une prise de poids et un oedème peuvent survenir fréquemment ( 1/100, < 1/10) (voir rubrique 4.4).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans le cadre d'études en double aveugle et durant la
commercialisation sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA, par classe de systèmes
d'organes et par fréquence en valeur absolue. Les fréquences sont définies par : très fréquent ( 1/10) ;
fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans
décroissant de fréquence puis de gravité.
Effets indésirables
Fréquence des effets indésirables

Pioglitazone
Glimépiride
Tandemact
Infections et


infestations
infection de l'appareil
fréquent
fréquent
respiratoire haut
sinusite
peu fréquent
peu fréquent
Tumeurs bénignes,


malignes et non
précisées (incl kystes
et polypes)
cancer de la vessie
peu fréquent
peu fréquent
Affections


hématologiques et du
système lymphatique
modifications
rare
rare
hématologiques1

Affections du


système immunitaire
choc allergique2
très rare
très rare
vascularite allergique2
très rare
très rare
hypersensibilité et
fréquence
fréquence
réactions allergiques3
indéterminée
indéterminée
Troubles du


métabolisme et de la
nutrition
hypoglycémie

peu fréquent
augmentation de

peu fréquent
l'appétit
Affections du


système nerveux
étourdissements

fréquent
hypoesthésie
fréquent
fréquent
maux de tête

peu fréquent
insomnie
peu fréquent
peu fréquent
Affections oculaires

troubles de la vision4
fréquent
peu fréquent
oedème maculaire
fréquence
fréquence
indéterminée
indéterminée
Affections de l'oreil e


et du labyrinthe
vertiges

peu fréquent
Affections gastro-


intestinales5
flatulence

fréquent
vomissement

très rare
très rare
diarrhée

très rare
très rare
nausée

très rare
très rare
douleur abdominale

très rare
très rare
pression abdominale
très rare
très rare
sensation de plénitude
très rare
très rare
stomacale

Fréquence des effets indésirables

Pioglitazone
Glimépiride
Tandemact
Affections


hépatobiliaires6
hépatite
très rare
très rare
altération de la
très rare
très rare
fonction hépatique
(avec cholestase et
ictère)
Affections de la peau


et du tissu sous-
cutané
sudation

peu fréquent
hypersensibilité à la
très rare
très rare
lumière
urticaire2

fréquence
fréquence
indéterminée
indéterminée
démangeaisons2

fréquence
fréquence
indéterminée
indéterminée
éruption cutanée2

fréquence
fréquence
indéterminée
indéterminée
Affections musculo-


squelettiques et
systémiques
fracture7
fréquent
fréquent
Affections du rein et


des voies urinaires
glycosurie

peu fréquent
protéinurie

peu fréquent
Troubles généraux et


anomalies au site
d'administration
oedème8

fréquent
fatigue

peu fréquent
Investigations

prise de poids9
fréquent
fréquent
fréquent
augmentation de la

peu fréquent
déshydrogénase
lactique
diminution des
très rare
très rare
concentrations
sériques en sodium
augmentation de
fréquence
fréquence
l'alanine
indéterminée
indéterminée
aminotransferase10
Description de certains effets indésirables
1Des cas modérés à sévères de thrombocytopénie, leucopénie, érythrocytopénie, granulocytopénie,
agranulocytose, anémie hémolytique et pancytopénie peuvent survenir. Ceux-ci sont généralement
réversibles à l'arrêt du traitement.
2Dans de très rares cas, des réactions d'hypersensibilités légères pouvant évoluer vers des réactions
graves avec dyspnée, chute de la pression artérielle et quelquefois choc ont été observées. Des
réactions d'hypersensibilité cutanée telles démangeaisons, éruption cutanée et urticaire peuvent
leurs substances apparentées est possible.
3Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients
traités avec la pioglitazone. Ces réactions incluent des cas d'anaphylaxie, d'oedème de Quincke et
d'urticaire.
4Des troubles visuels ont été observés en particulier en début de traitement et sont liés aux
modifications de la glycémie, responsables d'une altération temporaire de la turgescence et de l'indice
de réfraction du cristallin comme cela a été observé avec d'autres hypoglycémiants.
5Les symptômes gastro-intestinaux sont très rares, imposant rarement un arrêt du traitement.
6Une élévation des enzymes hépatiques peut être observée. Dans de très rares cas, un
dysfonctionnement hépatique (comme une cholestase ou un ictère) peut survenir ainsi qu'une hépatite
pouvant évoluer vers une insuffisance hépatique.
7Une analyse des effets indésirables en terme de fractures osseuses issus des essais cliniques
randomisés en double aveugle et contrôlés versus comparateurs (placebo ou comparateur actif), et
portant sur plus de 8 100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7 400 patients traités par des
comparateurs suivis jusqu'à 3,5 ans a été réalisée. Un taux plus élevé de fractures a été observé chez
les femmes traitées par la pioglitazone (2,6 %) par rapport à celles traitées par un comparateur (1,7 %).
Aucune augmentation du taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone
(1,3 %) versus un comparateur (1,5 %).
Dans l'étude PROactive menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1 %; 1,0 fracture pour 100 patients-années) des
patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures comparé à 23/905 (2,5 %; 0,5 fracture
pour 100 patients-années) des patientes traitées par un comparateur. L'excès de risque de fractures
observé chez les femmes sous pioglitazone dans cette étude est donc de 0,5 fracture pour
100 patients-années d'utilisation. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les
hommes traités par la pioglitazone (1,7 %) versus comparateur (2,1 %). Post-commercialisation, des
fractures osseuses ont été rapportées aussi bien chez des hommes que chez des femmes (voir
rubrique 4.4).
8Des oedèmes ont été reportés chez 6 à 9 % des patients ayant reçu de la pioglitazone pendant plus
d'un an au cours d'essais cliniques contrôlés. Le taux d'oedèmes dans les groupes comparateurs
(sulfamides hypoglycémiants, metformine) était de 2 à 5 %. Les oedèmes étaient en général légers à
modérés et ne nécessitaient généralement pas l'arrêt du traitement.
9Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la
prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an, identique à ce qui a été observé avec le groupe
comparateur traité par sulfamide hypoglycémiant. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone était
associée à un sulfamide hypoglycémiant, la prise de poids moyenne après un an était de 2,8 kg.
10Dans les études cliniques, l'incidence de l'augmentation des ALAT était supérieure à 3 fois la limite
supérieure de la normale chez les patients traités par pioglitazone, équivalente à celle observée avec le
du placebo mais inférieure à celle observée avec les traitements comparateurs comme la metformine
ou les sulfamides hypoglycémiants.
Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence des insuffisances cardiaques rapportées avec la
pioglitazone était similaire à celle des groupes placebo, metformine et sulfamides hypoglycémiants,
mais elle était augmentée quand la pioglitazone était utilisée en association avec l'insuline. Dans une
étude de morbi-mortalité cardiovasculaire réalisée chez des patients ayant une pathologie
macrovasculaire majeure préexistante, l'incidence de l'insuffisance cardiaque sévère, quand la
pioglitazone a été ajoutée à un traitement comprenant de l'insuline, était de 1,6 % supérieure à celle du
groupe placebo. Cependant, ceci n'a pas conduit à une augmentation de la mortalité dans l'étude. Dans
cette étude chez les patients recevant la pioglitazone avec de l'insuline, un pourcentage plus élevé de
patients souffrant d'insuffisance cardiaque a été observé chez les patients âgés de 65 ans par rapport
pioglitazone, l'incidence de l'insuffisance cardiaque était de 8,2 % chez les 65 ans contre 4,0 % chez
les patients de moins de 65 ans. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés depuis la
commercialisation de la pioglitazone, et plus fréquemment quand la pioglitazone était utilisée en
association avec l'insuline ou chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque (voir
rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Dans les études cliniques, des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à
la dose maximale recommandée de 45 mg. Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone
a été rapporté chez un patient ayant pris 120 mg/jour pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant
sept jours, sans qu'aucun symptôme ne soit observé.
À la suite d'un surdosage oral de glimépiride, une hypoglycémie peut se produire pendant 12 à
72 heures et récidiver après récupération. Les symptômes peuvent survenir jusqu'à 24 heures après
l'ingestion. En général, une surveillance en milieu hospitalier est recommandée. Des nausées, des
vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuvent survenir. L'hypoglycémie peut
généralement s'accompagner de symptômes neurologiques tels qu'agitation, tremblements, troubles
visuels, problèmes de coordination, somnolence, coma et convulsions.
Le traitement d'un surdosage de Tandemact consiste d'abord à empêcher l'absorption gastrique du
glimépiride en provoquant des vomissements, puis, à faire boire au patient de l'eau ou de la limonade
contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif). En cas d'ingestion de
quantités importantes, un lavage gastrique est indiqué, suivi par l'administration de charbon activé et
de sulfate de sodium.
En cas de surdosage (sévère), une hospitalisation dans un service de soins intensifs est indiquée. Une
administration de glucose devra été effectuée dès que possible en débutant, le cas échéant, par 50 ml
d'une solution à 50 % en bolus, suivie d'une solution à 10 % sous contrôle strict de la glycémie.
Poursuivre ensuite par un traitement symptomatique.
Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle de Tandemact chez les
nourrissons et les jeunes enfants, la quantité de glucose ingérée doit être soigneusement contrôlée afin
d'éviter la survenue d'une hyperglycémie dangereuse pour l'enfant. Une surveillance étroite de la
glycémie doit être effectuée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments du diabète, associations d'antidiabétiques oraux, Code
ATC : A10BD06.
Tandemact associe 2 substances actives hypoglycémiantes aux mécanismes d'action complémentaires
qui améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la pioglitazone, de la
classe des thiazolidinediones, et le glimépiride, une molécule de la classe des sulfamides
hypoglycémiants. Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance ; les
sulfamides hypoglycémiants en induisant une libération d'insuline à partir des cellules pancréatiques
bêta.

La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La
pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR- (peroxisomal proliferator
activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxisomes gamma)
induisant chez l'animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du
muscle squelettique. Une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de
l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance ont également été observées.
Le contrôle de la glycémie à jeun et post-prandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète
de type 2 ; il est associé à une réduction des concentrations d'insuline plasmatiques à jeun et
post-prandiales. Une étude clinique évaluant la pioglitazone versus le gliclazide en monothérapie a été
prolongée à deux ans afin d'évaluer le délai de survenue de l'échec au traitement (défini comme
l'apparition d'une HbA1c 8,0 % après les six premiers mois de traitement). L'analyse de
Kaplan-Meier a montré un délai plus court de survenue de l'échec au traitement chez les patients
traités avec le gliclazide, comparé à la pioglitazone. À deux ans, le contrôle glycémique (défini par
une HbA1c < 8,0 %) était maintenu chez 69 % des patients traités par la pioglitazone, comparé à 50 %
des patients traités par le gliclazide. Dans une étude d'une durée de 2 ans, en association à la
metformine, comparant la pioglitazone au gliclazide, le contrôle glycémique, évalué par la variation
moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur de base, était semblable entre les groupes de traitement
après un an. Le taux de détérioration de l'HbA1c pendant la deuxième année était inférieur avec la
pioglitazone par rapport au gliclazide.
Dans une étude contrôlée contre placebo, des patients avec un contrôle glycémique insuffisant malgré
une période d'optimisation de trois mois sous insuline, ont été randomisés dans les groupes
pioglitazone ou placebo pendant 12 mois. Les patients recevant la pioglitazone avaient une réduction
moyenne d'HbA1c de 0,45 % comparativement au groupe qui recevait uniquement l'insuline, et une
réduction des doses d'insuline dans le groupe pioglitazone a été notée.
L'analyse HOMA a montré que la pioglitazone améliore le fonctionnement des cellules bêta et
augmente la sensibilité à l'insuline. Des études cliniques sur deux ans montrent le maintien de cet
effet.
Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone entraîne uniformément une réduction
statistiquement significative du ratio albumine/créatinine par rapport à la valeur de base.
Les effets de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) ont été étudiés dans un essai de
18 semaines chez des patients diabétiques de type 2. Une prise de poids significative a été observée
sous pioglitazone. Une diminution significative de la graisse abdominale a été observée en même
temps qu'une augmentation de la graisse sous-cutanée. Des changements similaires de la distribution
de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone se sont accompagnés d'une amélioration de
l'insulinosensibilité. Une diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants
ainsi qu'une augmentation du HDL-cholestérol ont été observées dans la plupart des essais cliniques en
comparaison au placebo, avec une augmentation légère, mais non cliniquement significative du
LDL-cholestérol. Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à deux ans, la pioglitazone a
réduit comparativement au placebo, à la metformine, ou au gliclazide, les triglycérides plasmatiques
totaux, les acides gras libres, et a augmenté le taux du HDL-cholestérol. La pioglitazone n'a pas
entraîné d'augmentation statistiquement significative du niveau de LDL-cholestérol comparée au
placebo, alors que des réductions «étaient observées avec la metformine et le gliclazide. Dans une
étude de 20 semaines, la pioglitazone a diminué l'hypertriglycéridémie post-prandiale, ainsi que les
triglycérides à jeun, par un effet sur les triglycérides absorbés et ceux synthétisés par le foie. Ces effets
étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et avaient une différence
statistiquement significative comparativement au glibenclamide.
Dans PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire, 5 238 patients diabétiques de type 2 avec
atteinte macrovasculaire majeure préexistante ont reçu de façon randomisée de la pioglitazone ou un
durée allant jusqu'à 3,5 ans. L'âge moyen de la population étudiée était de 62 ans et l'ancienneté
moyenne du diabète était de 9,5 ans. Environ un tiers des patients ont reçu de l'insuline en association
avec la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant.
Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient présenter un ou plusieurs des antécédents suivants :
infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention coronarienne transcutanée ou
pontage coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronaire, artériopathie périphérique
obstructive. Environ 50 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et 20 %
d'accident vasculaire cérébral. Environ 50 % de la population étudiée avaient au moins deux des
antécédents cardiovasculaires retenus comme critères d'inclusion. Presque tous les patients (95 %)
recevaient des traitements à visée cardiovasculaire (bêtabloquants, IEC, antagonistes de
l'angiotensine II, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, diurétiques, acide acétylsalicylique, statines,
fibrates).
Bien que l'étude n'ait pas atteint son objectif principal qui était un critère composite incluant toutes les
causes de mortalité, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome
coronarien aigu, amputation majeure du membre inferieur, revascularisation coronarienne et
revascularisation de la jambe, les résultats suggèrent qu'il n'y a pas de risque cardiovasculaire lié à
l'utilisation à long terme de la pioglitazone. Cependant l'incidence des oedèmes, de la prise de poids et
de l'insuffisance cardiaque ont été augmentées. Il n'a pas été observé une augmentation de la mortalité
par insuffisance cardiaque.

Glimépiride
Le glimépiride agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta des îlots
de Langerhans pancréatiques. Comme les autres sulfamides hypoglycémiants, cet effet repose sur une
augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique dû au glucose.
De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfamides hypoglycémiants semble exercer d'importants
effets extrapancréatiques.
Effets sur la libération d'insuline
Les sulfamides hypoglycémiants régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques
ATP dépendants au niveau de la membrane de la cellule bêta. La fermeture de ces canaux potassiques
induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la
cellule (par ouverture des canaux calciques). L'augmentation de la concentration du calcium
intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose.
Le glimépiride se lie (avec un taux de renouvellement rapide) à une protéine membranaire de la cellule
bêta ; cette protéine de liaison, associée aux canaux potassiques ATP dépendants est différente de celle
des autres sulfamides hypoglycémiants.
Effets extra pancréatiques
Les effets extra pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à
l'insuline ainsi qu'une diminution de la captation d'insuline par le foie.
La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se fait par l'intermédiaire de
protéines de transport localisées dans les membranes cellulaires, la captation du glucose constituant le
facteur limitant à l'utilisation du glucose. Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de
transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la
captation du glucose. Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du
glycosylphosphatidylinositol ; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la
glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées. Le
glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire
de fructose 2,6-diphosphate, qui, à son tour, inhibe la néoglucogenèse.
Chez l'homme sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg. L'effet du glimépiride est
dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à l'effort, c'est-à-dire une diminution de
l'insulinosécrétion, persiste sous glimépiride.
L'effet est similaire, si le médicament est administré 30 minutes avant le repas ou au moment du repas.
Chez le diabétique, une dose quotidienne unique permet un contrôle métabolique satisfaisant pendant
toute la durée du nycthémère.
Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un faible effet hypoglycémiant et ne contribue que pour
une faible part à l'effet hypoglycémiant total.

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Tandemact dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteinte de diabète sucré de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Tandemact
Les études de bioéquivalence chez le sujet sain ont montré une bioéquivalence entre Tandemact et de
la pioglitazone et du glimépiride en comprimés pris en association libre.
Les informations ci-après concernent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances
actives de Tandemact

Pioglitazone
Absorption
Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée; le pic de concentration
plasmatique de pioglitazone est atteint se produit 2 heures après la prise. Les concentrations
plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint 4 à
7 jours après la prise. L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de ses
métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est
supérieure à 80 %.
Distribution
Chez l'homme, le volume de distribution estimé est de 0,25 L/kg.
La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %).
Biotransformation
La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène
aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P450 2C8, et peut être à de nombreux autres isoformes
mais dans une moindre mesure. Trois des six métabolites identifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV).
En prenant à la fois en compte les concentrations plasmatiques et la liaison aux protéines
plasmatiques, la pioglitazone et le métabolite M-III contribuent de façon équivalente à l'efficacité.
Selon les mêmes critères, la contribution du métabolite M-IV à l'efficacité est environ trois fois plus
importante que celle de la pioglitazone, alors que l'efficacité relative de M-II est minime.


Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'une sous-unité quelconque du cytochrome P450
par la pioglitazone. Chez l'homme, il n'y a pas d'induction des principales isoenzymes inductibles du
cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4.
pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et
de la metformine. Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un
inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), il a
été observé, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique de
la pioglitazone (voir rubrique 4.5).
Élimination
Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a
été retrouvée essentiellement dans les selles (55 %) et à un moindre degré dans les urines (45 %). Chez
l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée a pu être détectée dans les urines ou les
selles. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l'homme est
de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.
Linéarité/non-linéarité
Les études à dose unique ont montré une linéarité de la pharmacocinétique dans la gamme de doses
thérapeutiques.
Sujet âgé
À l'état d'équilibre, la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez
les sujets jeunes.
Insuffisant rénal
Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont
plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance
orale de la molécule mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre (non liée) est
inchangée.
Insuffisant hépatique
La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution est
supérieur. Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée avec une fraction libre plus importante de
pioglitazone.

Glimépiride
Absorption
La biodisponibilité du glimépiride est totale. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de
manière significative, seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie. La concentration
plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2 h 30 après la prise (en moyenne 0,3 µg/mL après
administration répétée d'une dose journalière de 4 mg).
Distribution
Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 L), comparable à celui de
l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiques importante (> 99 %) ainsi qu'une faible clairance
(approximativement 48 mL/min).
Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel.
Le glimépiride franchit la barrière placentaire ; le passage de la barrière hémato-encéphalique est
faible.
Biotransformation et élimination
En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination est de 5 à 8 heures. Cependant, à très
fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont été observées.
Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de la radioactivité est retrouvé dans les urines
et 35 % dans les selles. Les urines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites,
probablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant le CYP2C9), ont été
du glimépiride. Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'élimination des
deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et 5 et 6 heures.
Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques après administration orale unique ou
répétée de glimépiride (1 prise quotidienne), la variabilité intra-individuelle étant très faible.
Aucune donnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observée.
Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge (plus
de 65 ans). Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du
glimépiride augmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raison d'une
élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique. Ainsi, l'élimination rénale des
deux métabolites est diminuée. Cependant, il ne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces
patients.
La cinétique du glimépiride chez 5 patients non diabétiques ayant subi une intervention chirurgicale au
niveau des canaux biliaires est identique à celle observée chez des sujets sains.
Linéarité/non-linéarité
Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur de la Cmax et l'aire sous la courbe des
concentrations en fonction du temps (ASC).

5.3 Données de sécurité préclinique
Aucune étude animale n'a été réalisée avec Tandemact. Les données présentées ci-après proviennent
d'études réalisées soit avec la pioglitazone seule soit avec le glimépiride seul.
Pioglitazone
Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le singe ont montré une
augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque
excentrique réversible. De plus, une augmentation des infiltrations et dépôts graisseux a été observée. Ces
résultats ont été observés d'une espèce à l'autre à des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à
4 fois celles utilisées en clinique. Une diminution de la croissance foetale a été observée dans les études
animales avec la pioglitazone. Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue
l'hyperinsulinémie maternelle et à une augmentation de l'insulinorésistance qui apparaît durant la
grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance foetale.
Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une
incidence accrue d'hyperplasie (chez le mâle et la femelle) et de tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium
de la vessie a été observée chez les rats traités jusqu'à 2 ans par la pioglitazone.
La formation et la présence de calculs urinaires avec pour conséquence une irritation et une
hyperplasie ont été définies comme le mécanisme de base de la réponse tumorigène observée chez le
rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l'administration de
pioglitazone provoquait une augmentation de l'incidence des modifications hyperplasiques de la
vessie. Une acidification des aliments a diminué significativement l'incidence des tumeurs sans
toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais elle
n'était pas considérée comme la cause première des modifications hyperplasiques. La pertinence chez
l'homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue.
Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez la souris quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la
vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu'à 12 mois par la pioglitazone.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres
thiazolidinediones a augmenté le nombre de tumeurs du colon. La pertinence de cette découverte est
inconnue.
Les effets observés chez l'animal l'ont été avec des expositions bien plus importantes que l'exposition
maximale chez l'homme. Ces effets sont dus à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du produit.
Les données non cliniques sont issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, carcinogénicité et de reproduction.
Les effets observés dans les études de reproduction (études d'embryotoxicité, de tératogénicité, et de
développement foetal) sont considérés comme secondaires aux effets hypoglycémiants induits par le
produit chez les mères et les nouveau-nés.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hydroxypropylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Polysorbate 80.

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium) : boites de 14, 28, 30, 50, 90 et 98 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Allemagne

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/366/005
EU/1/06/366/006
EU/1/06/366/008
EU/1/06/366/009
EU/1/06/366/010
EU/1/06/366/011
EU/1/06/366/012
EU/1/06/366/013
EU/1/06/366/014
EU/1/06/366/015
EU/1/06/366/016
EU/1/06/366/017
EU/1/06/366/018
EU/1/06/366/019
EU/1/06/366/020
EU/1/06/366/021
EU/1/06/366/022
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 08 janvier 2007
Date de dernier renouvellement : 09 septembre 2016
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Delpharm Novara S.r.l.
Via Crosa,
28065 Cerano (NO)
Italie
Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery
County Wicklow
Irlande
Takeda GmbH
Production Site Oranienburg
Lehnitzstrasse 70 ­ 98
16515 Oranienburg,
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tandemact 30 mg/2 mg, comprimés
pioglitazone/glimépiride
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 30 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 2 mg de
glimépiride.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
50 comprimés
90 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION

EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/366/017 14 comprimés
EU/1/06/366/018 28 comprimés
EU/1/06/366/019 30 comprimés
EU/1/06/366/020 50 comprimés
EU/1/06/366/021 90 comprimés
EU/1/06/366/022 98 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Tandemact 30 mg/2 mg


17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tandemact 30 mg/4 mg, comprimés
pioglitazone/glimépiride
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 30 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 4 mg de
glimépiride.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
50 comprimés
90 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION

EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/366/005 14 comprimés
EU/1/06/366/006 28 comprimés
EU/1/06/366/007 30 comprimés
EU/1/06/366/008 50 comprimés
EU/1/06/366/009 90 comprimés
EU/1/06/366/010 98 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Tandemact 30 mg/4 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tandemact 45 mg/4 mg, comprimés
pioglitazone/glimépiride
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 45 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 4 mg de
glimépiride.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
50 comprimés
90 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION

EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/366/011 14 comprimés
EU/1/06/366/012 28 comprimés
EU/1/06/366/013 30 comprimés
EU/1/06/366/014 50 comprimés
EU/1/06/366/015 90 comprimés
EU/1/06/366/016 98 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Tandemact 45 mg/4 mg


17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tandemact 30 mg/2 mg tablets
pioglitazone/glimépiride
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT

Lot

5.
AUTRES

POUR LES CONDITIONNEMENTS CALENDAIRES :
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di


THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tandemact 30 mg/4 mg tablets
pioglitazone/glimépiride
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT

Lot

5.
AUTRES

POUR LES CONDITIONNEMENTS CALENDAIRES :

Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tandemact 45 mg/4 mg tablets
pioglitazone/glimépiride
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT

Lot

5.
AUTRES

POUR LES CONDITIONNEMENTS CALENDAIRES :

Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
B. NOTICE
Notice : Information du patient

Tandemact 30 mg/2 mg, comprimés
Tandemact 30 mg/4 mg, comprimés
Tandemact 45 mg/4 mg, comprimés
pioglitazone /glimépiride

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?
1.
Qu'est-ce que Tandemact et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tandemact
3.
Comment prendre Tandemact
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Tandemact
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Tandemact et dans quels cas est-il utilisé
Tandemact contient de la pioglitazone et du glimépiride qui sont des substances antidiabétiques,
utilisées pour le contrôle du niveau de sucre dans le sang.
Il est utilisé chez l'adulte dans le traitement du diabète sucré de type 2 (non insulinodépendant)
lorsque la metformine ne convient pas. Ce diabète de type 2 survient habituellement à l'âge adulte
lorsque le corps ne produit pas assez d'insuline (une hormone qui contrôle le niveau de sucre dans le
sang), ou qu'il n'est pas capable d'utiliser efficacement l'insuline qu'il produit.
Tandemact aide à contrôler le niveau de sucre de votre sang, si vous avez un diabète de type 2, en
augmentant la quantité d'insuline disponible et en aidant votre corps à mieux l'utiliser. Votre médecin
devra vérifier si Tandemact est efficace 3 à 6 mois après le début du traitement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tandemact

Ne prenez jamais Tandemact
-
si vous êtes allergique à la pioglitazone, au glimépiride, aux autres sulfamides hypoglycémiants
ou sulphonamides ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés
dans la rubrique 6).
-
si vous avez ou avez déjà eu une insuffisance cardiaque
-
si vous avez une maladie du foie
-
si vous avez une acidocétose diabétique (une complication du diabète accompagnée d'une
rapide perte de poids, de nausées ou de vomissements).
-
si vous présentez des troubles rénaux sévères.
-
si vous avez ou avez eu un cancer de la vessie.
-
si vous avez du sang dans vos urines et que votre médecin n'en a pas vérifié la cause.
-
si vous avez un diabète insulinodépendant (type 1).
-
si vous êtes en coma diabétique.
si vous êtes enceinte
-
si vous allaitez.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Tandemact (voir également
rubrique 4)
-
si vous avez un problème au niveau du coeur. La survenue d'insuffisance cardiaque a été
observée chez certains patients souffrant depuis longtemps d'un diabète sucré de type 2 et d'une
maladie cardiaque et ayant été traités par une association de pioglitazone et d'insuline. Informez
dès que possible votre médecin, en cas d'apparition de signes d'insuffisance cardiaque tels
qu'une inhabituelle difficulté à respirer ou une prise de poids rapide ou un gonflement localisé
(oedème).
-
si vous faîtes de la rétention d'eau (rétention hydrique) ou si vous avez des problèmes
d'insuffisance cardiaque notamment si vous avez plus de 75 ans. Si vous prenez des
médicaments anti-inflammatoires pouvant également provoquer une rétention d'eau et un
gonflement, vous devez aussi en parler à votre médecin.
-
si vous avez une maladie particulière des yeux liée au diabète nommée oedème maculaire
(gonflement à l'arrière de l'oeil), contactez votre médecin si vous remarquez un changement de
votre vue.
-
si vous avez un problème au niveau du foie. Avant de commencer à prendre Tandemact, vous
devez subir un prélèvement sanguin pour analyser le fonctionnement de votre foie. Ce contrôle
sera répété à intervalles réguliers. Informez dès que possible votre médecin, en cas d'apparition
de symptômes suggérant un problème de votre foie afin d'en contrôler son fonctionnement
(sensation d'être malade sans explications, vomissements, maux d'estomac, fatigue, perte
d'appétit et/ou urines foncées).
-
si vous avez des kystes sur vos ovaires (syndrome des ovaires polykystiques).Vous avez une
plus grande possibilité d'être enceinte car vous pouvez continuez d'ovuler lors de la prise de
Tandemact. Si cela est votre cas, vous devez utiliser une méthode de contraception appropriée
afin d'éviter une grossesse non prévue.
-
si vous prenez déjà un autre médicament pour traiter votre diabète.
-
si vous avez un problème avec l'enzyme appelée Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase qui
peut diminuer votre taux de globules rouges.
Vous pouvez également être sujet à une diminution du nombre de cellules dans le sang (anémie).Votre
médecin doit vous prescrire des prélèvements sanguins pour contrôler votre taux de cellules et le
fonctionnement de votre foie.

Hypoglycémie
Lorsque vous prenez Tandemact, le taux de sucre dans votre sang peut baisser en dessous du niveau
normal (hypoglycémie). Si vous ressentez des symptômes d'hypoglycémie tels que des sueurs froides,
la fatigue, des maux de tête, une accélération des battements du coeur, des crampes d'estomac, une
irritabilité, une nervosité ou des nausées, vous devez prendre du sucre pour faire remonter votre taux
de sucre dans le sang. Demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien si vous
avez du mal à reconnaître ces symptômes. Il est recommandé d'emporter avec vous quelques
morceaux de sucre, des bonbons, des gâteaux ou des jus de fruits sucrés.

Fractures osseuses
Un taux plus élevé de fractures osseuses a été observé chez les patients, en particulier les femmes, qui
prenaient de la pioglitazone. Votre médecin tiendra compte de ce risque lors de la prise en charge de
votre diabète.

Enfants et adolescents
L'utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. En effet, certains médicaments peuvent diminuer ou majorer les actions de
Tandemact sur le taux de sucre dans votre sang.
Les médicaments suivants peuvent augmenter l'action de Tandemact sur la diminution du taux de
sucre dans le sang. Ceci peut conduire à un risque d'hypoglycémie (taux faible de sucre dans le sang):
-
gemfibrozile et fibrates (pour diminuer le taux de cholestérol)
-
insuline, metformine ou autres médicaments traitant le diabète sucré
-
phénylbutazone, azopropazone, oxyphenbutazone, médicaments type aspirine (pour traiter la
douleur et l'inflammation)
-
sulfonamides à durée d'action longue, tétracyclines, chloramphénicol, fluconazole, miconazole,
quinolones, clarithromycine (pour traiter les infections bactériennes ou à champignons)
-
stéroïdes anabolisants (favorisant le développement des muscles) ou traitement de substitution
des hormones sexuelles mâles
-
fluoxétine, inhibiteurs de la MAO (pour traiter la dépression)
-
inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), sympatholytiques, disopramide,
pentoxifylline, dérivés coumariniques tels que la warfarine (pour traiter les problèmes du coeur
ou du sang)
-
allopurinol, probenécide, sulfinpyrazone (pour traiter la goutte)
-
cyclophosphamide, ifosfamide, trofosfamide (pour traiter le cancer)
-
fenfluramine (pour la perte de poids)
-
tritoqualine (pour traiter les allergies)
Les médicaments suivants peuvent diminuer l'action de Tandemact sur la diminution du taux de sucre
dans le sang. Ceci peut conduire à un risque d'hyperglycémie (taux élevé de sucre dans le sang) :
-
oestrogènes, progestogènes (hormones sexuelles de la femme)
-
diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse (pour traiter l'hypertension artérielle)
-
levothyroxine (pour stimuler la glande thyroïdienne)
-
glucocorticoïdes (pour traiter les allergies et l'inflammation)
-
chlorpromazine et autres dérivés de la phénothiazine (pour traiter les troubles mentaux sévères)
-
adrénaline et sympathomimétiques (pour augmenter le rythme du coeur, pour traiter l'asthme ou
les congestions nasales, la toux et les rhumes ou utiliser en cas d'urgence vitale)
-
acide nicotinique (pour traiter les taux élevés de cholestérol)
-
utilisation au long cours des laxatifs (pour traiter la constipation)
-
phénytoine (pour traiter les convulsions)
-
barbituriques (pour traiter les problèmes de nervosité et de sommeil)
-
acétazolamide (pour traiter l'augmentation de pression au niveau de l'oeil appelée glaucome)
-
diazoxide (pour traiter l'hypertension artérielle et la diminution du taux de sucre dans le sang)
-
rifampicine (pour traiter les infections, la tuberculose)
-
glucagon (pour traiter les taux très faibles de sucre dans le sang)
Les médicaments suivants peuvent augmenter ou diminuer l'action de Tandemact sur la diminution du
taux de sucre dans le sang :
-
antagonistes H2 (pour traiter les ulcères de l'estomac)
-
bêtabloquants, clonidine, guanethidine et réserpine (pour traiter l'hypertension artérielle ou
l'insuffisance cardiaque). Ils peuvent aussi masquer les signes de l'hypoglycémie d'où une
grande prudence lors de l'association avec ces médicaments
Tandemact peut soit augmenter soit diminuer les effets des médicaments suivants :
-
dérivés coumariniques comme la warfarine (pour ralentir ou stopper les saignements)
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un de ces médicaments. Votre taux de
sucre dans le sang sera contrôlé et votre dose de Tandemact pourra être modifiée en conséquence.
Eviter l'alcool durant la prise de Tandemact car l'alcool peut augmenter ou diminuer de façon
aléatoire l'action de Tandemact sur la diminution du taux de sucre dans le sang.

Grossesse et allaitement
Ne prenez pas Tandemact si vous êtes enceinte. Vous devez informer votre médecin si vous êtes
enceinte, si vous pensez l'être ou planifiez une grossesse. Votre médecin vous conseillera d'arrêter le
traitement.
Ne prenez pas Tandemact si vous allaitez ou si vous avez prévu d'allaiter (voir rubrique « Ne prenez
jamais Tandemact »).

Conduite de véhicules et utilisation de machines
La vigilance et le délai de réaction peuvent être altérés en raison d'un taux de sucre dans le sang trop
faible ou trop élevé, occasionné par le glimépiride, en particulier au début du traitement, après toute
modification de celui-ci ou en cas de prise irrégulière de Tandemact. Ceci peut altérer votre capacité à
la conduite ou à l'utilisation de machines.
La prudence est recommandée en cas de troubles de la vision.

Tandemact contient du lactose
monohydraté
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
Tandemact.

Tandemact contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Tandemact?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de un comprimé une fois par jour, peu de temps avant le premier repas
principal ou en même temps que celui-ci. Votre médecin vous indiquera la posologie à suivre ou s'il
est nécessaire de la modifier. Vous devez avaler les comprimés avec un verre d'eau.
Si vous avez l'impression que l'effet de Tandemact est trop faible, parlez-en à votre médecin.
Si vous suivez un régime alimentaire spécifique pour votre diabète, vous devez poursuivre celui-ci
pendant que vous prenez Tandemact.
Votre poids devra être surveillé régulièrement ; en cas de prise de poids, informez votre médecin.
Votre médecin vous demandera de réaliser des dosages sanguins périodiquement pendant la durée du
traitement avec Tandemact.

Si vous avez pris plus de Tandemact que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés ou si une autre personne ou un enfant a pris
votre médicament, informez-en immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Votre taux de
sucre dans le sang peut chuter en dessous du taux normal. Les symptômes peuvent être du type :
sueurs froides, fatigue, maux de tête, accélération des battements du coeur, crampes d'estomac,
irritabilité, nervosité, nausée, coma ou convulsions. Votre taux de sucre dans le sang peut être remonté
en mangeant du sucre. Il est recommandé que vous ayez avec vous quelques morceaux de sucre, des
bonbons, des biscuits ou des jus de fruits sucrés.

Si vous oubliez de prendre Tandemact
Prenez Tandemact comprimé tous les jours selon la prescription de votre médecin.
pour reprendre votre traitement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Tandemact
Tandemact doit être pris tous les jours pour être efficace. Si vous arrêtez Tandemact, votre taux de
sucre dans le sang pourra augmenter rapidement. Informez votre médecin avant d'arrêter le traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables graves suivants ont notamment été observés:
Un cancer de la vessie a été peu fréquemment observé (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) chez
les patients prenant Tandemact. Les signes et les symptômes comprennent du sang dans vos urines,
une douleur en urinant ou un besoin urgent d'uriner. Si vous rencontrez un de ces symptômes,
consultez votre médecin dès que possible.
Une hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) a été peu fréquemment observée (peut affecter
jusqu'à 1 personne sur 100) chez les patients prenant Tandemact. Les symptômes peuvent être du
type : sueurs froides, fatigue, maux de tête, accélération des battements du coeur, crampes d'estomac,
irritabilité, nervosité ou nausée. Il vous faut connaître les symptômes attendus lorsque le niveau de
sucre dans le sang est faible (hypoglycémie). Demandez à votre médecin ou votre pharmacien plus
d'informations si vous n'êtes pas certain de savoir les reconnaître et que faire si ces symptômes
apparaissent.
Des diminutions du taux de plaquettes dans le sang (ce qui augmente le risque de saignement ou de
bleus), du taux de globules rouges (ce qui donne une peau pâle et peut entraîner une faiblesse et un
essoufflement), du taux de globules blancs (ce qui favorise les infections) ont été rapportées rarement
(peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) chez les patients prenant Tandemact. En cas de survenue
de cet effet indésirable, consultez votre médecin dès que possible. Ces problèmes disparaissent en
général à l'arrêt du traitement par Tandemact.
Un gonflement localisé (oedème) a été rapporté fréquemment (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
chez les patients prenant Tandemact en association avec de l'insuline. En cas de survenue de cet effet
indésirable, consultez votre médecin dès que possible.
Une fracture des os a été rapportée fréquemment (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) chez des
femmes prenant Tandemact, et ont également été rapportées chez des hommes prenant Tandemact
(fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). En cas de survenue de cet
effet indésirable, consultez votre médecin dès que possible.
Une vision trouble due à un gonflement (accumulation de liquide) à l'arrière de l'oeil (oedème
maculaire) a également été rapportée chez les patients prenant Tandemact (la fréquence ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). En cas de survenue pour la première fois, consultez votre
médecin immédiatement. D'autre part, si vous avez déjà une vision trouble et que les symptômes
s'aggravent, consultez votre médecin dès que possible.
Des réactions allergiques ont été rapportées mais leur fréquence n'est pas connue (elle ne peut être
estimée sur la base des données disponibles) chez les patients prenant Tandemact. Si vous présentez
une réaction allergique grave, incluant de l'urticaire et un gonflement du visage, des lèvres, de la
médicament et consultez votre médecin immédiatement.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez certains patients traités par pioglitazone et
sulfamides hypoglycémiants, dont le glimépiride :
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
-
prise de poids
-
vertiges
-
gaz
-
infection respiratoire
-
engourdissement
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
maux de tête
-
inflammation des sinus (sinusite)
-
vertige
-
vision anormale
-
sudation
-
fatigue
-
troubles du sommeil (insomnie)
-
diminution du taux de sucre dans le sang
-
sucre dans les urines
-
protéines dans les urines
-
augmentation de l'appétit
-
augmentation de l'enzyme appelée lactate-déshydrogénase (LDH)
Rare (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 1000)
-
changement notable de la formulation du sang
Très rare (peut affecter moins de 1 patient sur 10000)
-
maladie du foie
-
réactions allergiques y compris choc allergique
-
mal au coeur (nausées), vomissement et diarrhée
-
maux d'estomac
-
pression au niveau de l'abdomen
-
sensation d'estomac rempli
-
sensibilité des yeux à la lumière
-
diminution de la concentration de sel (sodium) dans le sang
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
augmentations des enzymes du foie
-
peau qui démange
-
éruption de boutons et démangeaison (urticaire)

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Tandemact
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.


Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.


6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Tandemact
-
Les substances actives des comprimés de Tandemact sont la pioglitazone et le glimépiride.
Chaque comprimé de Tandemact 30 mg/2 mg contient 30 mg de pioglitazone (sous forme de
chlorhydrate) et de 2 mg de glimépiride.
Chaque comprimé de Tandemact 30 mg/4 mg contient 30 mg de pioglitazone (sous forme de
chlorhydrate) et de 4 mg de glimépiride.
Chaque comprimé de Tandemact 45 mg/4 mg contient 45 mg de pioglitazone (sous forme de
chlorhydrate) et de 4 mg de glimépiride.
-
Les autres excipients sont la cellulose microcristalline, la croscarmellose sodique,
l'hydroxypropylcellulose, le lactose monohydraté (voir rubrique 2 « Tandemact contient du
lactose monohydraté », le stéarate de magnésium et le polysorbate 80.

Qu'est ce que Tandemact et contenu de l'emballage extérieur
-
Les comprimés de Tandemact 30 mg/2 mg sont blancs à blanc cassé, ronds, convexes, marqués
`4833 G' d'un côté et `30/2' de l'autre.
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Les comprimés Tandemact 30 mg/4 mg sont blancs à blanc cassé, ronds, convexes, marqués
`4833 G' d'un côté et `30/4' de l'autre.
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Les comprimés de Tandemact 45 mg/4 mg sont blancs à blanc cassé, ronds, plats, marqués
`4833 G' d'un côté et `45/4' de l'autre.
Les comprimés sont présentés sous plaquettes aluminium/aluminium en boîtes contenant 14, 28, 30,
50, 90 ou 98 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Allemagne

Fabricant
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irlande
Delpharm Novara S.r.l., Via Crosa, 86, 28065 Cerano (NO), Italie
Takeda GmbH, Production Site Oranienburg, Lehnitzstrasse 70 ­ 98, 16515 Oranienburg, Allemagne


Autres sources d'informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles dans le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.