Tafinlar 75 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tafinlar 50 mg gélules
Tafinlar 75 mg gélules

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tafinlar 50 mg gélules
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 50 mg de dabrafenib.
Tafinlar 75 mg gélules
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 75 mg de dabrafenib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Tafinlar 50 mg gélules
Gélule rouge foncé opaque, d'environ 18 mm de long, portant l'inscription « GS TEW » et « 50 mg ».
Tafinlar 75 mg gélules
Gélule rose foncé opaque, d'environ 19 mm de long, portant l'inscription « GS LHF » et « 75 mg ».

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Mélanome
Le dabrafenib est indiqué en monothérapie ou en association au trametinib dans le traitement des
patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF
V600 (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Traitement adjuvant du mélanome
Le dabrafenib en association avec le trametinib est indiqué dans le traitement adjuvant des patients
adultes atteints d'un mélanome de stade III porteur d'une mutation BRAF V600, après résection
complète.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Le dabrafenib est indiqué en association au trametinib dans le traitement des patients adultes atteints
d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d'une mutation BRAF V600.


Paliers de dose
Posologie de dabrafenib
Posologie de trametinib*
Utilisé en monothérapie ou en
Uniquement lorsqu'il est utilisé en
association au trametinib
association au dabrafenib
Dose initiale
150 mg 2 fois par jour
2 mg 1 fois par jour
1ère réduction de dose
100 mg 2 fois par jour
1,5 mg 1 fois par jour
2nde réduction de dose
75 mg 2 fois par jour
1 mg 1 fois par jour
3ème réduction de dose
50 mg 2 fois par jour
1 mg 1 fois par jour
L'adaptation de posologie de dabrafenib en dessous de 50 mg 2 fois par jour, qu'il soit utilisé en
monothérapie ou en association au trametinib, n'est pas recommandée. L'adaptation de posologie
de trametinib en dessous de 1 mg 1 fois par jour, lorsqu'il est utilisé en association au dabrafenib,
n'est pas recommandée.
*Pour les instructions sur la posologie du traitement par le trametinib en monothérapie, veuillez-vous
référer au RCP du trametinib, Posologie et Méthode d'administration.
Tableau 2 Schéma d'adaptation posologique selon le grade des effets indésirables (excepté la
pyrexie)

Grade (CTC-AE)*
Recommandations de modifications de posologie du dabrafenib
Utilisé en monothérapie ou en association au trametinib
Grade 1 ou Grade 2
Maintien de la dose et surveillance clinique appropriée.
(Tolérable)
Grade 2 (Intolérable) Interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à une toxicité de
ou Grade 3
Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier
Grade 4
Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à
un Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier
*L'intensité des événements indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de
terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events ;
CTC-AE) v4.0.
Lorsque les effets indésirables d'un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut
être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de
dabrafenib ne doit pas excéder 150 mg deux fois par jour.
Pyrexie
Si la température corporelle du patient est 38oC, le traitement doit être interrompu (le dabrafenib en
monothérapie, et le dabrafenib en association avec le trametinib). En cas de récurrence, le traitement
peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels
que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L'utilisation de corticostéroïdes par voie orale
doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s'avèrent insuffisants. Des signes et symptômes
d'infection doivent être recherchés et si nécessaire, les patients doivent être traités conformément aux
pratiques locales (voir rubrique 4.4). Le dabrafenib, ou le dabrafenib en association avec le trametinib,
sont à reprendre si le patient n'a pas eu de symptôme pendant au moins 24 heures, soit (1) à la même
dose, soit (2) au palier de dose inférieur, si la fièvre est récurrente et/ou était accompagnée d'autres
symptômes sévères dont une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.

analgésiques (par exemple : fentanyl, méthadone)
antibiotiques (par exemple : clarithromycine, doxycycline)
agents anti-cancéreux (par exemple : cabazitaxel)
anticoagulants (par exemple : acénocoumarol, warfarine, voir rubrique 4.4)
antiépileptiques (par exemple : carbamazépine, phénytoïne, primidone, acide valproïque)
antispychotiques (par exemple : halopéridol)
inhibiteurs des canaux calciques (par exemple : diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine,
vérapamil)
glycosides cardiotoniques (par exemple : digoxine -voir rubrique 4.4)
corticoïdes (par exemple : dexaméthasone, méthylprednisolone)
médicaments antiviraux pour le traitement du VIH (par exemple : amprénavir, atazanavir,
darunavir, délavirdine, éfavirenz, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir,
tipranavir)
contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6)
hypnotiques (par exemple : diazépam, midazolam, zolpidem)
immunosuppresseurs (par exemple : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)
statines métabolisées par le cytochrome CYP3A4 (par exemple : atorvastatine, simvastatine)
L'induction est susceptible de survenir après 3 jours d'administration du dabrafenib à doses répétées.
A l'arrêt du dabrafenib, l'induction disparaît graduellement, les concentrations des cytochromes
sensibles CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, de l'UDP glycuronosyl transférase
(UGT) et des substrats de transporteurs (par exemple : Pgp ou MRP-2) peuvent augmenter ; les
patients devront faire l'objet d'une recherche de toxicité et les doses de ces agents sont susceptibles de
devoir être ajustées.
In vitro, le dabrafenib est un inhibiteur suicide du cytochrome CYP3A4. Par conséquent, une
inhibition transitoire du CYP3A4 peut être observée au cours des premiers jours de traitement.
Effets du dabrafenib sur les systèmes de transport de substances médicamenteuses
In vitro, le dabrafenib est un inhibiteur du polypeptide humain de transport d'anions organiques
(OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 et de la BCRP. Suite à l'administration concomitante d'une
dose unique de rosuvastatine (substrat de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et de la BCRP) avec des doses
répétées de dabrafenib à 150 mg deux fois par jour chez 16 patients, la Cmax de la rosuvastatine a été
augmentée 2,6 fois alors que l'ASC n'a été modifiée que de façon minime (augmentation de 7%). Il
est peu probable que l'augmentation de la Cmax de la rosuvastatine ait un impact clinique.
Association au trametinib
La co-administration de doses répétées de trametinib 2 mg une fois par jour et de dabrafenib 150 mg
deux fois par jours, n'a donné lieu à aucune modification significative de la Cmax et de l'ASC de
trametinib ou de dabrafenib avec des augmentations de la Cmax et de l'ASC de dabrafenib de 16 et
23 % respectivement. Une faible diminution de la biodisponibilité de trametinib, correspondant à une
diminution de l'ASC de 12 %, a été estimée lorsque trametinib est administré en association au
dabrafenib, un inducteur du CYP3A4, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population.
Lorsque dabrafenib est utilisé en association au trametinib veuillez-vous référer aux instructions sur
les interactions avec les médicaments en rubriques 4.4 et 4.5 du RCP de dabrafenib et de trametinib.

de sécurité traitée par le dabrafenib en monothérapie dans les études BRF113683
(BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220, et
BRF112680 (n=578)

Classe de systèmes d'organes
Fréquence
Effets indésirables
(MedDRA)
(tout grade)
Très fréquent
Papillome
Carcinome épidermoïde cutané
Tumeurs bénignes, malignes et
Kératose séborrhéique
non précisées (dont kystes et
Fréquent
Acrochordon (excroissance bénigne
polypes)
cutanée)
Carcinome basocellulaire
Peu fréquent
Nouveau mélanome primitif
Affections du système
Peu fréquent
Hypersensibilité
immunitaire
Très fréquent
Diminution de l'appétit
Troubles du métabolisme et de
Hypophosphatémie
la nutrition
Fréquent
Hyperglycémie
Affections du système nerveux Très fréquent
Céphalées
Affections oculaires
Peu fréquent
Uvéite
Affections respiratoires,
Très fréquent
Toux
thoraciques et médiastinales
Nausées
Très fréquent
Vomissements
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Fréquent
Constipation
Peu fréquent
Pancréatite
Hyperkératose
Alopécie
Très fréquent
Eruption cutanée
Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-
plantaire
Affections de la peau et du
Sécheresse cutanée
tissu sous-cutané
Prurit
Kératose actinique
Fréquent
Lésions cutanées
Erythème
Photosensibilité
Peu fréquent
Panniculite
Affections
Arthralgie
musculo-squelettiques et
Très fréquent
Myalgie
systémiques
Douleur dans les extrémités
Insuffisance rénale, insuffisance rénale
Affections rénales et urinaires
Peu fréquent
aigue
Néphrite
Fièvre
Troubles généraux et
Fatigue
Très fréquent
anomalies au site
Frissons
d'administration
Asthénie
Fréquent
Syndrome pseudo-grippal
de sécurité traitée par le dabrafenib en association au trametinib dans les études
MEK115306, MEK116513a, BRF113928, et BRF115532 (n=1 076)

Classe de systèmes d'organes Fréquence
Effets indésirables
(MedDRA)
(tout grade)
Très fréquent
Rhinopharyngite
Infection urinaire
Cellulite
Infections et infestations
Fréquent
Folliculite
Paronychie
Eruption pustuleuse
Carcinome épidermoïde cutanéb
Fréquent
Papillomec
Tumeurs bénignes, malignes
Kératose séborrhéique
et non précisées (incluant les
Nouveau mélanome primitifd
kystes et polypes)
Peu fréquent
Acrochordon (excroissance bénigne
cutanée)
Neutropénie
Affections hématologiques et
Anémie
Fréquent
du système lymphatique
Thrombocytopénie
Leucopénie
Affections du système
Hypersensibilitée
Peu fréquent
immunitaire
Sarcoïdose
Très fréquent
Diminution de l'appétit
Déshydratation
Troubles du métabolisme et
Hyponatrémie
de la nutrition
Fréquent
Hypophosphatémie
Hyperglycémie
Affections du système
Céphalée
Très fréquent
nerveux
Sensations vertigineuses
Vision floue
Fréquent
Trouble de l'acuité visuelle
Uvéite
Affections oculaires
Choriorétinopathie
Peu fréquent
Décollement de la rétine
OEdème periorbitaire
Fréquent
Fraction d'éjection diminuée
Affections cardiaques
Peu fréquent
Bradycardie
Fréquence indéterminée
Myocardite
Hypertension
Très fréquent
Hémorragief
Affections vasculaires
Hypotension
Fréquent
Lymphoedème
Très fréquent
Toux
Affections respiratoires,
Fréquent
Dyspnée
thoraciques et médiastinales
Peu fréquent
Pneumopathie interstitielle
Très fréquent
Diarrhée
Nausée
Vomissement
Affections gastro-intestinales
Sécheresse buccale
Fréquent
Stomatite
Pancréatite
Peu fréquent
Colite
Rare
Perforation gastro-intestinale
Sécheresse cutanée
Prurit
Très fréquent
Eruption cutanée
Erythèmeh
Dermatite acnéiforme
Kératose actinique
Sueur nocturne
Hyperkératose
Alopécie
Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-
Affections de la peau et du
Fréquent
plantaire
tissu sous-cutané
Lésion cutanée
Hyperhidrose
Panniculite
Gerçures
Photosensibilité
Syndrome de Stevens-Johnson
Hypersensibilité médicamenteuse avec
Fréquence indéterminée
éosinophilie et symptômes
systémiques (DRESS)
Dermatite exfoliative généralisée
Arthralgie
Affections
Myalgie
musculo-squelettiques et
Très fréquent
Douleur des extrémités
systémiques
Spasmes musculairesi
Affections du rein et des
Insuffisance rénale
Peu fréquent
voies urinaires
Néphrite
Fatigue
Frissons
Asthénie
Troubles généraux et
Très fréquent
OEdème périphérique
anomalies au site
Pyrexie
d'administration
Syndrome pseudo-grippal
Inflammation des muqueuses
Fréquent
OEdème du visage
Très fréquent
Augmentation des ASAT
Augmentation des phosphatases
Investigations
alcalines sanguines
Fréquent
Augmentation des gamma-GT
Augmentation de la créatine
phosphokinase sérique (CPK)
a Le profil de tolérance issu de l'étude MEK116513 a généralement été similaire à celui issu de l'étude
MEK115306 avec les exceptions suivantes : 1) Les effets indésirables suivants avaient une fréquence
de survenue plus élevée que dans l'étude MEK115306 : spasmes musculaires (très fréquent) ;
insuffisance rénale et lymphoedème (fréquent), insuffisance rénale aiguë (peu fréquent) ; 2) Les effets
indésirables suivants sont survenus lors de l'étude MEK116513 mais pas lors de l'étude MEK115306 :
insuffisance cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, pneumopathie interstitielle (peu fréquent). 3)
L'effet indésirable suivant est survenu lors des études MEK116513 et BRF115532 mais pas lors des
études MEK115306 et BRF113928 : rhabdomyolyse (peu fréquent)
b Carcinome épidermoïde cutané : CEC de la peau, CEC in situ (Maladie de Bowen) et
kératoacanthome
c Papillome, papillome de la peau
d Mélanome, mélanome métastatique, et mélanome superficiel extensif de stade III
e Inclut l'hypersensibilité médicamenteuse
f Hémorragies de sites divers, incluant une hémorragie intracrânienne et hémorragie d'issue fatale
g Douleur de la partie supérieure et basse de l'abdomen
h Erythème, érythème généralisé
i Spasmes musculaires, rigidité musculo-squelettique
Description de certains effets indésirables
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Dans le bras évaluant le dabrafenib en monothérapie dans l'étude MEK115306, des cas de carcinome
épidermoïde cutané (incluant ceux classés comme appartenant au sous-type kératoacanthome ou
kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez 10 % des patients et environ 70 % des évènements sont
survenus dans les 12 premières semaines de traitement avec un délai médian d'apparition de
8 semaines. Dans la population totale poolée pour l'analyse de sécurité, traitée par le dabrafenib en
association au trametinib, 2 % des patients ont développé des CEC et ces évènements sont survenus
plus tard comparés aux patients traités par dabrafenib en monothérapie avec un délai médian
d'apparition de 18-31 semaines. Tous les patients ayant reçu le dabrafenib en monothérapie ou en
association au trametinib ayant développé des CEC ont poursuivi le traitement sans modification de
dose.
Nouveau mélanome primitif
Des cas de nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le
dabrafenib en monothérapie et en association au trametinib au cours des études dans le mélanome. Ces
cas ont été traités par exérèse chirurgicale sans qu'il ait été nécessaire de modifier le traitement (voir
rubrique 4.4). Aucun cas de nouveau mélanome primitif n'a été rapporté lors de l'essai de phase II
(BRF113928) dans le CBNPC.
Tumeur maligne non cutanée
L'activation de la voie de signalisation des MAP-kinases dans des cellules ne présentant pas de
mutation BRAF exposées à des inhibiteurs de BRAF peut entraîner une augmentation du risque de
tumeurs malignes non cutanées, dont certaines avec mutation RAS (voir rubrique 4.4). Des tumeurs
non cutanées avaient été rapportées chez 1 % (6/586) des patients traités par dabrafenib en
monothérapie dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité et <1% (8/1 076)
des patients traités avec dabrafenib en association au trametinib dans la population totale des études
poolées pour l'analyse de sécurité. Des cas de tumeurs malignes liées à une mutation RAS ont été
observés avec le dabrafenib en monothérapie et en association au trametinib. Les patients doivent
bénéficier d'une surveillance clinique appropriée.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, inhibiteurs de
la sérine-thréonine kinase B-Raf (BRAF), code ATC : L01EC02
Mécanisme d'action
Le dabrafenib est un inhibiteur des protéines kinases RAF. Les mutations oncogéniques de BRAF
conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK. La fréquence des mutations
BRAF est très élevée dans certains cancers, dont environ 50 % dans les mélanomes. La mutation
BRAF la plus couramment observée est la mutation V600E, qui représente près de 90 % des mutations
BRAF observées dans les mélanomes.
Les données précliniques issues de tests biochimiques ont démontré que le dabrafenib inhibait la
forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de mutations au niveau du codon 600
(Tableau 5).
Tableau 5 Activité inhibitrice du dabrafenib sur les protéines kinases RAF
Protéine kinase
Concentration inhibitrice 50 (nM)
BRAF V600E
0,65
BRAF V600K
0,50
BRAF V600D
1,8
BRAF WT
3,2
CRAF WT
5,0
Le dabrafenib a démontré la suppression d'un biomarqueur pharmacodynamique d'aval (ERK
phosphorylé) et une inhibition de la prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la
mutation BRAF V600, in vitro et dans les modèles animaux.
Chez les sujets atteints de mélanome porteurs d'une mutation BRAF V600, l'administration du
dabrafenib a entraîné l'inhibition de la phosphorylation de ERK dans les cellules tumorales
comparativement à l'activité initiale.
Association au trametinib
Trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation du signal
régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l'activité
des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK
(extracellular signal related kinase). Ainsi, trametinib et dabrafenib inhibent deux kinases de cette
voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l'inhibition concomitante par l'association de la voie de
signalisation. L'association de dabrafenib au trametinib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur
les lignées cellulaires de mélanome BRAF V600 mutées et retarde l'apparition de résistance in vivo
des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.
Détermination du statut mutationnel BRAF
Avant le début du traitement par le dabrafenib ou en association au trametinib, la présence d'une
mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé. Dans les essais cliniques de phase II et
III, les patients éligibles étaient identifiés par un test de recherche de la mutation BRAF effectué de
façon centralisée et réalisé sur l'échantillon tumoral le plus récent. La tumeur primitive ou issue d'un
site métastatique était testée par un dispositif réservé à un usage expérimental (IUO : investigational
use only assay). Ce test était une réaction en chaîne par polymérase en temps réel (PCR) spécifique de
l'allèle réalisée sur l'ADN provenant d'un tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la
paraffine (FFPE). Le test a été spécialement conçu pour différencier les mutations V600E et V600K.
Seuls les sujets ayant des tumeurs avec mutations BRAF V600E ou V600K étaient éligibles pour
participer à l'étude.
Dabrafenib en association au trametinib
Traitement des patients naïfs
L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de trametinib (2 mg 1 fois par jour) en association
au dabrafenib (150 mg 2 fois par jour) pour le traitement des patients adultes présentant un mélanome
BRAF V600 muté non résécable ou métastatique ont été étudiées au cours de deux essais de phase III
et une étude de support de phase I/II.
MEK115306 (COMBI-d) :
MEK115306 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l'association
dabrafenib et trametinib avec le dabrafenib et placebo en première ligne de traitement chez les patients
atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur d'une
mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression
(PFS), la survie globale (OS) étant un critère secondaire. Les sujets ont été stratifiés en fonction de
leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus ULN) et
en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Un total de 423 patients a été randomisé 1:1 dans le bras associant dabrafenib au trametinib (N = 211)
ou dans le bras dabrafenib (N = 212). La majorité des sujets étaient des hommes (53 %) de type
caucasien (> 99 %), avec un âge médian de 56 ans (dont 28 % 65 ans). La majorité des sujets avaient
une maladie M1c de stade IV (67 %). La plupart des sujets avaient à l'inclusion, un taux de
LDH ULN (65 %), un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0
(72 %), et une maladie viscérale (73 %). La majorité des sujets avaient une mutation BRAF V600E
(85 %). Les sujets présentant des métastases cérébrales n'ont pas été inclus dans l'essai.
La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont
présentés dans le tableau 6. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec
l'association était environ 7 mois plus longue que celle du bras avec le dabrafenib en monothérapie
(25,8 mois versus 18,7 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 32 % pour l'association versus 27 %
pour le dabrafenib en monothérapie (Tableau 6, Figure 1). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble
se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 1). Le taux de survie globale à 5 ans était de 40 % (IC à 95 %:
31,2 ; 48,4) pour le bras avec l'association versus 33 % (IC à 95 %: 25,0 ; 41,0) pour le bras avec le
dabrafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase
normal à l'inclusion, et 16 % (IC à 95 %: 8,4 ; 26,0) pour le bras avec l'association versus 14 % (IC à
95 %: 6,8, 23,1) pour le bras avec le dabrafenib en monothérapie chez les patients présentant un taux
élevé de lactate déshydrogénase à l'inclusion.
Analyse de la SG
Analyse de la SG à 5 ans

(date de cut-off : 12-jan-2015)
(date de cut-off : 10-dec-2018)
Dabrafenib +
Dabrafenib +
Dabrafenib +
Dabrafenib+

Trametinib
Placebo
Trametinib
Placebo
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n
99 (47)
123 (58)
135 (64)
151 (71)
(%)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à
25,1
18,7
25,8
18,7
95%)
(19,2 ; na)
(15,2 ; 23,7)
(19,2 ; 38,2)
(15,2 ; 23,1)
Hazard ratio (IC à
0,71
0,80
95%)
(0,55 ; 0,92)
(0,63 ; 1,01)
Valeur de p
0,011
NA
Estimation de la
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Survie Globale, %
(n=211)
(n=212)
(IC à 95%)
A 1 an
74 (66,8 ; 79,0)
68 (60,8 ; 73,5)
A 2 ans
52 (44,7 ; 58,6)
42 (35,4 ; 48,9)
A 3 ans
43 (36,2 ; 50,1)
31 (25,1 ; 37,9)
A 4 ans
35 (28,2 ; 41,8)
29 (22,7 ; 35,2)
A 5 ans
32 (25,1 ; 38,3)
27 (20,7 ; 33,0)
na =non atteint, NA = Non applicable
Figure 1
Courbes de Kaplan-Meier de survie globale pour l'étude MEK115306 (population en
intention de traiter)

1,0
Dabrafenib + Trametinib

Dabrafenib + Placebo

ée
0,8

stim
e

ie
0,6

de surv
0,4

n

ctio

n
o
0,2

F
0,0
0
6
1 2
1 8
2 4
3 0
3 6
4 2
4 8
5 4
6 0
6 6
7 2
78
Temps depuis la randomisation (mois)
Sujets à risque
Dabrafenib + Trametinib
211
188
145
113
98
86
79
71
63
60
57
54
12
0
Dabrafenib + Placebo
212
175
137
104
84
69
60
56
54
51
50
46
10
0


Analyse principale (date de
Analyse mise à jour (date
Analyse à 5 ans (date de
cut-off : 26-aou-2013
de cut-off : 12-jan-2015)
cut-off : 10-déc-2018)
Critère
dabrafenib
dabrafenib
dabrafenib
dabrafenib
dabrafenib dabrafenib
d'évaluation
+
+
+
+
+
+
trametinib
placebo
trametinib
placebo
trametinib
placebo
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
SSPa

Progression de
102 (48)
109 (51)
139 (66)
162 (76)
160 (76)
166 (78)
la maladie ou
décès, n (%)
SSP médiane
9,3
8,8
11,0
8,8
10,2
8,8
(mois) (IC à
(7,7 ; 11,1)
(5,9 ; 10,9)
(8,0 ; 13,9)
(5,9 ; 9,3)
(8,1 ; 12,8)
(5,9 ; 9,3)
95 % )
Hazard Ratio
0,75
0,67f
0,73
(IC à 95 %)
(0,57 ; 0,99)
(0,53 ; 0,84)
(0,59 ; 0,91)
Valeur
0,035
< 0,001
NA
de p

TRGb
67
51
69
53
69
54
% (IC à 95 % )
(59,9 ; 73,0)
(44,5 ; 58,4)
(61,8 ;74,8)
(46,3 ; 60,2)
(62,5 ;
(46,8 ;
75,4)
60,6)
Différence de
15e
15e
NA
TRG
(5,9 ; 24,5)
(6,0 ; 24,5)
(IC à 95 %)
Valeur
0,0015
0,0014f
NA
de p

DdRc (mois)



Médiane
9,2d
10,2d
12,9
10,6
12,9
10,2
(IC à 95 %)
(7,4 ; na)
(7,5 ; na)
(9,4 ; 19,5)
(9,1 ; 13,8)
(9,3 ; 18,4)
(8,3 ; 13,8)
a ­ Survie sans progression (évaluée par les investigateurs)
b ­ Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle
c ­ Durée de la Réponse
d ­ A la date du rapport, la majorité des réponses ( 59 %) évaluées par les investigateurs se poursuivaient
e ­ Différence entre les taux de réponse globale calculée sur la base du résultat des TRG non arrondis
f ­ La mise à jour de l'analyse n'était pas planifiée et la valeur de p n'a pas été ajustée pour les tests multiples
na = non atteint
NA = Non applicable


Analyse de la SG
Analyse de la SG à 5 ans
(date de cut-off : 13-mar-2015)
(date de cut-off : 08-oct-2018)

Dabrafenib +
Dabrafenib +
Vemurafenib
Vemurafenib
Trametinib
Trametinib
(n=352)
(n=352)
(n=352)
(n=352)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n
155 (44)
194 (55)
216 (61)
246 (70)
(%)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à
25,6
18,0
26,0
17,8
95%)
(22,6 ; na)
(15,6 ; 20,7)
(22,1 ; 33,8)
(15,6 ; 20,7)
Hazard ratio
0,66
0,70
ajusté (IC à 95%)
(0,53 ; 0,81)
(0,58 ; 0,84)
Valeur de p
<0,001
NA
Estimation de la
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib
Survie Globale, %
(n=352)
(n=352)
(IC à 95% )
A 1 an
72 (67, 77)
65 (59, 70)
A 2 ans
53 (47,1 ; 57,8)
39 (33,8 ; 44,5)
A 3 ans
44 (38,8 ; 49,4)
31 (25,9 ; 36,2)
A 4 ans
39 (33,4 ; 44,0)
26 (21,3 ; 31,0)
A 5 ans
36 (30,5 ; 40,9)
23 (18,1 ; 27,4)
na = non atteint, NA = Non applicable
Figure 2
Courbes de Kaplan-Meier d'analyse de la survie globale pour l'étude MEK116513
1,0
Dabrafenib + Trametinib


Vemurafenib
ée
0,8
stim
e
0,6
ie
0,4
de surv
n
0,2
ctio
n
o
F
0,0
0
6
1 2
1 8
2 4
3 0
3 6
4 2
4 8
5 4
6 0
6 6
7 2
78
Temps depuis la randomisation (mois)
Sujets à risque:
Dabrafenib + Trametinib 352
311
246
201
171
151
140
130
118
109
104
49
4
0
Vemurafenib 352
287
201
154
120
104
94
86
78
72
65
30
1
0



Analyse primaire (date de cut-off :
Analyse à 5 ans (date de cut-off : 08-
17-avr-2014)
oct-2018)
Critère
dabrafenib +
vemurafenib
dabrafenib +
vemurafenib
d'évaluation
trametinib
(n=352)
trametinib
(n=352)
(n=352)
(n=352)
SSPa
Progression de la
166 (47)
217 (62)
257 (73)
259 (74)
maladie ou décès
n (%)
SSP médiane
11,4
7,3
12,1
7,3
(mois)
(9,9 ; 14,9)
(5,8 ; 7,8)
(9,7 ; 14,7)
(6,0 ; 8,1)
(IC à 95 % )

Hazard Ratio
0,56
0,62
(IC à 95 % )
(0,46 ; 0,69)
(0,52 ; 0,74)

Valeur de p
< 0,001
NA
TRGb%
64
51
67
53
(IC à 95 % )
(59,1 ; 69,4)
(46,1 ; 56,8)
(62,2 ; 72,2°
(47,2 ; 57,9)
Différence de
13
NA
TRG
(5,7 ; 20,2)
(IC à 95 % )
Valeur de p
0,0005
NA
DdR (mois)c


Médiane
13,8d
7,5 d
13,8
8,5
(IC à 95 % )
(11,0 ; na)
(7,3 ; 9,3)
(11,3 ; 18,6)
(7,4 ; 9,3)
a ­ Survie sans progression (évaluée par l'investigateur)
b ­ Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle
c ­ Durée de la Réponse
d ­ A la date du rapport, la majorité des réponses (59 % de dabrafenib+trametinib et 42% de
vemurafenib) évaluées par l'investigateur se poursuivaient
na = non atteint
NA = Non applicable
Traitement préalable par un inhibiteur de BRAF
Les données chez les patients traités par l'association de trametinib avec dabrafenib ayant progressé
sous un premier inhibiteur de BRAF sont limitées.
La Partie B de l'étude BRF113220 a inclus une cohorte de 26 patients qui avaient progressé sous un
inhibiteur de BRAF. Trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg deux fois par jour en
association ont montré une activité clinique limitée chez les patients ayant progressé sous un inhibiteur
de BRAF. L'évaluation de l'investigateur a confirmé un taux de réponse de 15 % (95 % CI : 4,4 ;
34,9) et une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 1,9 ; 5,2). Des résultats similaires ont été observés
chez les 45 patients qui sont passés (cross-over) du dabrafenib en monothérapie au trametinib 2 mg
1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association dans la Partie C de l'étude. Chez ces
patients, un taux de réponse confirmé de 13 % (95 % CI : 5,0 ; 27,0) a été observé avec une PFS
médiane de 3,6 mois (95 % CI : 2, 4).
Cohorte A : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600E avec des
métastases cérébrales asymptomatiques, sans traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral
et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
Cohorte B : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600E avec des
métastases cérébrales asymptomatiques ayant reçu un traitement antérieur local ciblé au niveau
cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
Cohorte C : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600D/K/R avec des
métastases cérébrales asymptomatiques, ayant ou n'ayant pas reçu de traitement antérieur ciblé
au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
Cohorte D : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600D/E/K/R avec
des métastases cérébrales symptomatiques, ayant ou n'ayant pas reçu de traitement antérieur
local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
Le critère principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la Cohorte A, définie comme le
pourcentage de patients présentant une réponse intracrânienne confirmée, évaluée par l'investigateur
selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La réponse
intracrânienne évaluée par l'investigateur dans les cohortes B, C et D étaient des critères secondaires
de l'étude. En raison de la faible taille de l'échantillon reflétée par des IC larges à 95%, les résultats des
cohortes B, C et D doivent être interprétés avec prudence. Les résultats d'efficacité sont résumés dans
le tableau 10.
Tableau 10 Données d'efficacité de l'étude COMBI-MB selon l'évaluation de l'investigateur

Tous les patients traités
Critères /
Cohort A
Cohort B
Cohort C
Cohort D
évaluation
N=76
N=16
N=16
N=17
Taux de réponse intracrânienne, (IC à 95 %)
59%
56%
44%
59%
(47,3 ; 70,4)
(29,9 ; 80,2)
(19,8 ; 70,1)
(32,9 ; 81,6)
Durée de la réponse intracrânienne, médiane, mois (IC à 95%)

6,5
7,3
8,3
4,5
(4,9 ; 8,6)
(3,6 ; 12,6)
(1.3 ; 15,0)
(2,8 ; 5,9)
Taux de réponse globale ,% (IC à 95%)

59%
56%
44%
65%
(47,3 ; 70,4)
(29,9 ; 80,2)
(19,8 ; 70,1)
(38,3 ; 85,8)
Survie sans progression, médiane, mois (IC à 95%)

5,7
7,2
3,7
5,5
(5,3 ; 7,3)
(4,7 ; 14,6)
(1,7 ; 6,5)
(3,7 ; 11,6)
Survie globale, médiane, mois (IC à 95%)
10,8
24,3
10,1
11,5
(8,7 ; 17,9)
(7,9 ; NA)
(4,6 ; 17,6)
(6,8 ; 22,4)
IC = Intervalle de Confiance
NA = Non atteint


Dabrafenib en monothérapie
L'efficacité du dabrafenib dans le traitement de patients adultes présentant un mélanome non résécable
ou métastatique ayant une mutation BRAF V600 a été évaluée dans 3 essais cliniques (BRF113683
[BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] et BRF113710 [BREAK-2]) incluant des patients porteurs
d'une mutation BRAF V600E et/ou V600K.
Au total, 402 sujets porteurs d'une mutation BRAF V600E et 49 d'une mutation BRAF V600K étaient
inclus dans ces essais cliniques. Les patients ayant un mélanome porteur de mutations BRAF autres
que V600E étaient exclus de l'étude pivot. Pour les patients ayant une tumeur avec mutation V600K,
inclus dans les essais cliniques non comparatives, l'activité semblait plus faible que pour les patients
ayant une tumeur V600E.
Aucune donnée n'est disponible chez des patients présentant un mélanome porteur de mutations
BRAF V600 autres que V600E et V600K. L'efficacité du dabrafenib chez les sujets préalablement
traités par un inhibiteur de protéines kinases n'a pas été étudiée.
Patients non préalablement traités (résultats de l'étude de phase III [BREAK-3])
L'efficacité et la tolérance du dabrafenib ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée,
menée en ouvert [BREAK 3] comparant le dabrafenib à la dacarbazine (DTIC) chez des patients
atteints d'un mélanome avancé (stade III non résécable) ou métastatique (stade IV) porteur d'une
mutation BRAF V600E et non préalablement traités. Les patients ayant un mélanome porteur d'une
mutation BRAF autres que V600E étaient exclus.
L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité du dabrafenib comparativement à celle du
DTIC, en termes de PFS évaluée par les investigateurs. Les patients du bras DTIC étaient autorisés à
recevoir le dabrafenib (cross-over) après confirmation radiographique indépendante d'une progression
initiale. Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Soixante
pour cent des patients étaient des hommes et 99,6 % étaient caucasiens ; l'âge médian était de 52 ans,
21 % des patients étaient âgés d'au moins 65 ans, 98,4 % avaient un indice de performance ECOG de
0 ou 1 et 97 % présentaient une maladie métastatique.
L'analyse prédéfinie incluant les données recueillies jusqu'au 19 décembre 2011 montrait une
amélioration significative du critère principal de PFS (HR = 0,30 ; IC à 95 % 0,18, 0,51 ; p < 0,0001).
Les résultats d'efficacité de l'analyse principale et d'une analyse post-hoc avec un suivi
supplémentaire de 6 mois sont résumés dans le Tableau 11. Les données de survie globale (OS) d'une
analyse post-hoc ultérieure basée sur les données recueillies jusqu'au 18 décembre 2012 sont
présentées dans la Figure 3.

Données au
Données au
19 décembre 2011
25 juin 2012

Dabrafenib
DTIC
Dabrafenib
DTIC
N = 187
N = 63
N = 187
N = 63
Survie sans progression

Médiane, mois
5,1 (4,9 - 6,9)
2,7 (1,5 - 3,2)
6,9 (5,2 - 9,0)
2,7 (1,5 - 3,2)
(IC à 95 %)
HR (IC à 95 %)
0,30 (0,18 - 0,51)
0,37 (0,24 - 0,58)
P < 0,0001
P < 0,0001
Réponse globalea

% (IC à 95 %)
53
19
59
24
(45,5 - 60,3)
(10,2 - 30,9)
(51,4 - 66,0)
(14 - 36,2)
Durée de la réponse

Médiane, mois
N = 99
N = 12
N = 110
N = 15
(IC à 95 %)
5,6 (4,8 - NA)
NA
8,0
7,6
(5,0 - NA)
(6,6 - 11,5)
(5,0 - 9,7)
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; DTIC : dacarbazine; HR : hazard ratio ; NA : non atteint
a Définie comme une réponse confirmée complète + partielle.
Jusqu'à la date limite de recueil des données (cut-off) du 25 juin 2012, trente-cinq sujets (55,6 %) sur
les 63 randomisés pour recevoir le DTIC avaient effectué un cross-over vers le bras dabrafenib et
63 % de ceux randomisés pour recevoir le dabrafenib et 79 % pour recevoir le DTIC avaient présenté
une progression ou étaient décédés. La PFS médiane après cross-over était de 4,4 mois.
Tableau 12 Données de survie de l'analyse principale et des analyses post-hoc.
Date limite de recueil des Traitement
Nombre de
Hazard ratio
données (« cut-off »)
décès (%)
(IC à 95 %)
19 décembre 2011
DTIC
9 (14 %)
0,61 (0,25 - 1,48) (a)
dabrafenib
21 (11 %)
25 juin 2012
DTIC
21 (33 %)
0,75 (0,44 - 1,29) (a)
dabrafenib
55 (29 %)
18 décembre 2012
DTIC
28 (44 %)
0,76 (0,48 - 1,21) (a)
dabrafenib
78 (42 %)
(a) Patients non censurés au moment du cross-over
Les données de survie globale (OS) issues d'une analyse post-hoc supplémentaire basée sur les
données recueillies jusqu'au 18 décembre 2012 ont montré un taux de survie globale à 12 mois de
respectivement 63 % et de 70 % pour les traitements DTIC et dabrafenib.
Figure 3
Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (BREAK-3) (18 décembre 2012)


ie
rv
Su
Temps depuis la randomisation (Mois)
Patients avec métastases cérébrales (résultats de l'étude de phase II [BREAK-MB])
BREAK-MB était une étude de phase II en ouvert, multicentrique, constituée de deux cohortes,
destinée à évaluer la réponse intracrânienne du dabrafenib chez les patients atteints de mélanome
histologiquement confirmé (stade IV) porteur d'une mutation BRAF (V600E ou V600K) et avec
métastases cérébrales. Les patients étaient inclus dans la Cohorte A (sujets n'ayant pas reçu de
traitement local préalable pour des métastases cérébrales) ou dans la Cohorte B (sujets ayant reçu
préalablement un traitement local pour des métastases cérébrales).
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse intracrânienne globale (OIRR),
évalué par les investigateurs, dans la population de patients avec mutation BRAF V600E. L'OIRR
confirmé et les autres résultats d'efficacité évalués par les investigateurs sont présentés dans le
Tableau 13.
BREAK-MB)


Population incluant tous les sujets traités

BRAF V600E (Principal)
BRAF V600K

Cohorte A
Cohorte B
Cohorte A
Cohorte B
N = 74
N = 65
N = 15
N = 18
Taux de réponse intracrânienne globale, % (IC à 95 %)a

39 % (28,0 - 51,2)
31 %
7 %
22 %
P < 0,001b
(19,9 - 43,4)
(0,2 - 31,9)
(6,4 - 47,6)
P < 0,001b
Durée de la réponse intracrânienne, médiane, mois (IC à 95 %)
N = 29
N = 20
N = 1
N = 4
4,6 (2,8 - NA)
6,5 (4,6 - 6,5)
2,9 (NA - NA)
3,8 (NA - NA)
Réponse globale, % (IC à 95 %)a
38 % (26,8 - 49,9)
31 %
0 (0 - 21,8)
28 % (9,7 - 53,5)
(19,9 - 43,4)
Durée de la réponse, médiane, mois (IC à 95 %)
N = 28
N = 20
s/o
N = 5
5,1 (3,7 - NA)
4,6 (4,6 - 6,5)
3,1 (2,8 - NA)
Survie sans progression, médiane, mois (IC à 95 %)

3,7 (3,6 - 5,0)
3,8 (3,6 - 5,5)
1,9
3,6 (1,8 - 5,2)
(0,7 - 3,7)
Survie globale, médiane, mois (IC à 95 %)
Médiane, mois
7,6 (5,9 - NA)
7,2 (5,9 - NA)
3,7
5,0 (3,5 - NA)
(1,6 - 5,2)
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; NA : non atteint ; s/o : sans objet
a
Réponse confirmée.
b
Cette étude était conçue pour confirmer ou rejeter l'hypothèse nulle d'un OIRR 10 % (basée
sur les résultats historiques) en faveur de l'hypothèse alternative d'un OIRR 30 %, chez les
sujets porteurs d'une mutation BRAF V600E.
Patients non préalablement traités ou pour lesquels au moins un traitement systémique préalable a
échoué (résultats de l'étude de phase II [BREAK-2])
L'étude BRF113710 (BREAK-2) était une étude multicentrique, avec un seul bras de traitement ayant
recruté 92 sujets présentant un mélanome métastatique (stade IV) avec une mutation BRAF V600E ou
V600K confirmée.
Le taux de réponses confirmées évalué par les investigateurs chez les patients présentant un mélanome
métastatique avec mutation BRAF V600E (n = 76) était de 59 % (IC à 95 % : 48,2 - 70,3) et la durée
de la réponse médiane (DoR) était de 5,2 mois (IC à 95 % : 3,9, non évaluable) sur la base d'un temps
de suivi médian de 6,5 mois. Chez les patients présentant un mélanome métastatique avec mutation
BRAF V600K (n = 16) le taux de réponse était de 13 % (IC à 95 % : 0,0 - 28,7) avec une durée de
réponse (DoR ) médiane de 5,3 mois (IC à 95 % : 3,7 - 6.8). Bien que limitées par le faible nombre de
patients, les données de survie globale médiane semblaient corroborer celles provenant des patients
porteurs de tumeurs avec mutation BRAF V600E.


de COMBI-AD)


Dabrafenib + Trametinib
Placebo
Paramètres de la SSR
N=438
N=432
Nombre d'évènements, n (%)
166 (38 %)
248 (57 %)
Récidive
163 (37 %)
247 (57 %)
Rechute avec métastases à
103 (24 %)
133 (31 %)
distance

Décès
3 (<1 %)
1 (<1 %)
Médiane (mois)
NE
16,6
(IC à 95 %)
(44,5 ; NE)
(12,7 ; 22,1)
Hazard-ratio[1]
0,47
(IC à 95 %)
(0,39 , 0,58)
valeur du p[2]
1,53×10-14
Taux de SSR à 1 an (IC à 95 %)
0,88 (0,85 ; 0,91)
0,56 (0,51 ; 0,61)
Taux de SSR à 2 ans (IC à 95 %)
0,67 (0,63; 0,72)
0,44 (0,40 ; 0,49)
Taux de SSR à 3 ans (IC à 95 %)
0,58 (0,54 ; 0,64)
0,39 (0,35 ; 0,44)
[1] Le Hazard-ratio est obtenu à partir du modèle Pike stratifié.
[2] La valeur p est obtenue à partir du test du logrank stratifié bilatéral (les facteurs de stratification sont
les stades de la maladie ­ IIIA vs. IIIB vs. IIIC ­ et le type de mutation BRAF V600 ­ V600E vs.
V600K)
NE = non estimable
Sur la base des données mises à jour avec un suivi additionnel de 29 mois comparé à l'analyse
principale (suivi minimal de 59 mois), le bénéfice de la SSR a été maintenu avec un HR estimé de
0,51 (IC à 95% : 0,42 ; 0,61) (Figure 4). Le taux de SSR à 5 ans était de 52 % (IC à 95 % : 48 ; 58)
dans le bras avec l'association comparé à 36 % (IC à 95 % : 32 ; 41) dans le bras placebo.
Figure 4
Courbes de Kaplan-Meier de SSR pour l'Etude BRF115532 (population en intention de
traiter ITT, résultats mis à jour)
1.0
0.9
0.8

e
iv
id 0.7
c
é
r
s
n 0.6
a

s
t
e
ie 0.5
v
n
e
n 0.4
io
t
r
o
p 0.3
o

r
P
0.2
Groupe
N Evénements Médiane, mois (IC à 95 %)
Dabrafenib + trametinib 438 190 NA (47,9 ; NA)
0.1
Placebo
432 262 16,6 (12,7 ; 22,1)
HR de récidive = 0,51
0.0
IC à 95 % (0,42 ; 0,61)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
Temps depuis la randomisation (mois)

Suje
ts à risque
Dabrafenib+ Trametinib


199 195 176
156
133 109 92
80
45
38
256 249 242
236
233 229 228
221 217 213
438 413 405
391
381 372 354
335 324 298
281 275 262
210 204 202
17
8
6
2
0
Placebo


133 132 121
115
99
80
69
56
35
26
166 164 158
157
151 147 146
143 140 139
432 387 322
280
263 243 219
204 199 185
178 175 168
137 136 133
13
1
1
2
0

Cohorte A: Monothérapie (dabrafenib 150 mg deux fois par jour), 84 patients recrutés.
78 patients avaient préalablement reçu un traitement systémique pour leur cancer métastatique.
Cohorte B : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg
une fois par jour), 59 patients recrutés parmi lesquels 57 avaient reçu au préalable 1 à 3 lignes
de traitements systémiques pour leur cancer métastatique et 2 étaient naïfs de tout traitement.
Ces derniers ont été inclus dans l'analyse de la cohorte C.
Cohorte C : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg
une fois par jour). 34 patients. Tous les patients ont reçu le traitement étudié comme première
ligne de traitement pour leur cancer métastatique.
Parmi les 93 patients au total qui ont été traités dans les cohortes B et C par l'association trametinib et
dabarafenib, la plupart étaient caucasiens (> 90 %), le nombre de femmes et d'hommes était similaire
(54 % versus 46 %), l'âge médian était de 64 ans chez les patients traités en deuxième ligne ou plus et
de 68 ans chez les patients traités en première ligne. La plupart des patients (94%) avaient un indice de
performance ECOG de 0 ou 1, et 26 (28 %) n'avaient jamais fumé. La majorité des patients
présentaient une histologie non épidermoïde. Dans la population prétraitée, 38 patients (67 %) avaient
reçu une seule ligne de traitement systémique anti-cancéreux pour leur cancer métastatique.
Lors de l'analyse principale, le critère principal TRG évalué par les investigateurs était de 61,1 % (IC
à 95 %, 43,5 % ; 76,9 %) dans la population traitée en première ligne, et de 66,7 % (IC à 95 %,
52,9 % ; 78,6 %) dans la population prétraitée. Ces résultats ont atteint la significativité statistique
permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un TRG inférieur ou égal à 30 % pour le
traitement par le dabrafenib en association au trametinib dans la population de patients atteints de
CBNPC. Les résultats du TRG évalués par le CRI étaient concordants avec l'évaluation faite par les
investigateurs. L'efficacité de l'association avec le trametinib était supérieure lorsqu'elle est
indirectement comparée au dabrafenib en monothérapie dans la Cohorte A. L'analyse finale de
l'efficacité effectuée 5 ans après la première administration du traitement chez le dernier patient est
présentée dans le tableau 15.
base de l'analyse par les investigateurs et par la revue radiologique indépendante

Critère
Analyse
Association en 1ère ligne Association en 2nde ligne ou
d'évaluation
N=361
plus
N=571
Réponse globale
Par les
23 (63,9 %)
39 (68,4 %)
confirmée n (%)
investigateurs
(46,2; 79,2)
(54,8 ; 80,1)
(IC à 95 %)

Par le CRI
23 (63,9 %)
36 (63,2 %)
(46,2; 79,2)
(49,3; 75,6)
DR médiane
Par les
10,2 (8,3; 15,2)
9,8 (6,9; 18,3)
Mois (IC à 95 %)
investigateurs

Par le CRI
15,2 (7,8; 23,5)
12,6 (5,8; 26,2)
SSP médiane
Par les
10,8 (7,0; 14,5)
10,2 (6,9; 16,7)
Mois (IC à 95 %)
investigateurs

Par le CRI
14,6 (7,0; 22,1)
8,6 (5,2; 16,8)
SG médiane
-
17,3 (12,3; 40,2)
18,2 (14,3; 28,6)
Mois (IC à 95 %)
1 Date de cut-off: 7 janvier 2021
Allongement de l'intervalle QT
Des cas d'allongement de l'intervalle QT > 60 millisecondes (ms) ont été observés chez 3 % des
patients traités par le dabrafenib (un cas de QTc > 500 ms dans la population totale des études poolées
pour l'analyse des données de sécurité). Dans l'étude de phase III MEK115306 aucun des patients
traités avec trametinib en association au dabrafenib n'a présenté un allongement de l'intervalle
QTcB > 500 ms, l'intervalle QTcB a été augmenté de plus de 60 ms par rapport à l'inclusion chez 1 %
des patients (3/209). Dans l'étude de phase III MEK116513, quatre patients (1 %) traités par
trametinib en association au dabrafenib ont présenté un allongement de l'intervalle QTcB de Grade 3
(> 500 ms). Chez deux de ces patients, l'augmentation de l'intervalle QTcB était aussi > 60 ms par
rapport à la valeur initiale.
L'effet potentiel du dabrafenib sur l'allongement de l'intervalle QT a été évalué dans une étude à
doses multiples consacrée à l'intervalle QT. Une dose de 300 mg de dabrafenib deux fois par jour,
supérieure à la dose thérapeutique, a été administrée à 32 patients porteurs de tumeurs avec mutation
BRAF V600. Aucun effet cliniquement significatif du dabrafenib ou de ses métabolites sur l'intervalle
QT n'a été observé.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Enveloppe de la gélule
Oxyde de fer rouge (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Hypromellose (E464)
Encre d'impression
Oxyde de fer noir (E172)
Gomme laque
Propylène glycol
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) blanc opaque équipé d'un bouchon à vis en
polypropylène et d'un dessicant en gel de silice.
Chaque flacon contient 28 ou 120 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.



TITULAIRE DE L'AUTORISISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Tafinlar 50 mg gélules
EU/1/13/865/001
EU/1/13/865/002
Tafinlar 75 mg gélules
EU/1/13/865/003
EU/1/13/865/004

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 août 2013
Date du dernier renouvellement : 08 mai 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.



ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
GLAXO WELLCOME, S.A.
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero
09400, Aranda de Duero (Burgos)
Espagne
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 57
1526, Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tafinlar 50 mg gélules
dabrafenib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 50 mg de dabrafenib.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
28 gélules
120 gélules

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Contient un dessicant, ne pas le retirer ni l'avaler.

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/865/001
28 gélules
EU/1/13/865/002
120 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tafinlar 50 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tafinlar 50 mg gélules
dabrafenib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 50 mg de dabrafenib.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
28 gélules
120 gélules

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/865/001
28 gélules
EU/1/13/865/002
120 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tafinlar 75 mg gélules
dabrafenib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 75 mg de dabrafenib.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
28 gélules
120 gélules

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Contient un dessicant, ne pas le retirer ni l'avaler.

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/865/003
28 gélules
EU/1/13/865/004
120 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tafinlar 75 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN


DÉNOMINATION DU MEDICAMENT
Tafinlar 75 mg gélules
dabrafenib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 75 mg de dabrafenib.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
28 gélules
120 gélules

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/865/003
28 gélules
EU/1/13/865/004
120 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS



B. NOTICE

Tafinlar 50 mg, gélules
Tafinlar 75 mg, gélules
dabrafenib

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :

1.
Qu'est-ce que Tafinlar et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tafinlar
3.
Comment prendre Tafinlar
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Tafinlar
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Tafinlar et dans quels cas est-il utilisé
Tafinlar est un médicament contenant une substance active appelée dabrafenib. Il est utilisé chez
l'adulte seul ou en association avec un autre produit contenant du trametinib pour traiter un type de
cancer de la peau appelé mélanome lorsqu'il s'est étendu à d'autres parties du corps, ou ne peut être
retiré par une chirurgie.
Tafinlar en association au trametinib est également utilisé pour éviter que le mélanome ne revienne
après qu'il ait été retiré par chirurgie.
Tafinlar en association au trametinib est également utilisé pour traiter un type de cancer du poumon
appelé cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC).
Ces deux cancers présentent une modification particulière (mutation) en position V600 d'un gène
appelé BRAF. Cette mutation au niveau du gène peut être à l'origine du développement du cancer.
Votre médicament cible les protéines produites par ce gène muté et ralentit voire arrête la progression
de votre cancer.



Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tafinlar
Tafinlar ne doit être utilisé que dans le traitement des mélanomes et des CBNPC avec mutation BRAF.
Par conséquent, votre médecin doit d'abord faire un test pour rechercher cette mutation.
Dans le cas où votre médecin décide que vous devez recevoir un traitement avec l'association de
Tafinlar et trametinib,
veuillez lire attentivement la notice de trametinib, ainsi que cette notice.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre infirmier/ère ou à votre pharmacien.
Ne prenez jamais Tafinlar

si vous êtes allergique au dabrafenib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être dans ce cas.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Tafinlar. Votre médecin a besoin de savoir si vous :
avez des
problèmes au niveau du foie.
avez ou avez déjà eu des
problèmes au niveau des reins.
Votre médecin peut être amené à effectuer des prélèvements sanguins afin de surveiller le
fonctionnement de votre foie et de vos reins pendant votre traitement par Tafinlar.

avez eu un autre type de cancer que le mélanome ou le CBNPC, car vous avez plus de risque
de développer d'autres cancers cutanées et non-cutanés pendant votre traitement par Tafinlar.

Avant de prendre Tafinlar en association au trametinib, votre médecin a également besoin de
savoir si vous :
avez des problèmes au niveau du coeur comme une insuffisance cardiaque ou un problème avec
votre rythme cardiaque.
avez des problèmes aux yeux, y compris une obstruction de la veine drainant votre oeil
(occlusion de la veine rétinienne) ou un gonflement dans l'oeil pouvant être causé par une fuite
de liquide (choriorétinopathie).
avez des problèmes au niveau des poumons ou de la respiration, tels qu'une difficulté à respirer,
souvent accompagnée d'une bouche sèche, d'un essoufflement et d'une fatigue.
avez ou avez eu des problèmes gastro-intestinaux tels que des diverticulites (poches inflammées
dans le côlon) ou des métastases dans l'appareil gastro-intestinal.

Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être dans l'un de ces cas.
Situations devant vous alerter
Certaines personnes traitées par Tafinlar développent d'autres maladies, qui peuvent être graves. Vous
devez être informé des signes et symptômes importants devant vous alerter durant votre traitement par
ce médicament. Certains de ces symptômes (saignements, fièvre, modifications de votre peau et
problèmes au niveau des yeux) sont brièvement mentionnés dans cette rubrique, mais des informations
plus détaillées sont renseignées à la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ?».



maux de tête, sensations vertigineuses, ou sensation de faiblesse
sang dans les selles ou selles noires
sang dans les urines
douleurs d'estomac
toux / vomissements de sang

Prévenez dès que possible votre médecin si vous présentez un de ces symptômes.
Fièvre
La prise de Tafinlar ou de l'association de Tafinlar au trametinib peut causer de la fièvre, bien qu'elle
soit plus fréquente lors de la prise du traitement en association (voir également la rubrique 4). Dans
certains cas, la fièvre peut entraîner une diminution de la tension artérielle, des sensations de vertiges
ou d'autres symptômes.
Informez immédiatement votre médecin si vous avez une température supérieure à 38°C ou si vous
sentez une montée de fièvre pendant votre traitement.
Problèmes au niveau du coeur
Tafinlar peut causer des problèmes cardiaques, ou aggraver des problèmes déjà existants au niveau du
coeur (voir également « Problèmes au niveau du coeur » dans la rubrique 4) chez les personnes prenant
Tafinlar en association au trametinib.
Prévenez votre médecin si vous avez un problème cardiaque. Votre médecin procèdera à des
examens avant et pendant votre traitement par Tafinlar en association au trametinib afin de vérifier que
votre coeur fonctionne correctement. Informez immédiatement votre médecin s'il vous semble que
votre coeur bat plus fort, que votre rythme cardiaque s'accélère ou qu'il devient irrégulier, ou si vous
présentez une sensation de vertiges, une fatigue générale, des étourdissements, un essoufflement, ou
des gonflements au niveau des jambes. Si nécessaire, votre médecin peut décider d'interrompre ou
d'arrêter votre traitement.
Modifications de votre peau qui peuvent indiquer un nouveau cancer de la peau
Votre médecin examinera votre peau avant que vous ne commenciez votre traitement par ce
médicament, puis à intervalles réguliers tout au long de votre traitement.
Informez immédiatement votre médecin si vous constatez une modification de votre peau, que ce
soit au cours du traitement par ce médicament ou bien après l'arrêt du traitement (voir également la
rubrique 4).



problèmes au niveau des yeux se trouvant à la rubrique 4 de cette notice.
Informez votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous constatez n'importe lequel des
signes et symptômes qui y sont listés.

Problèmes au niveau du foie
Tafinlar en association au trametinib, peut causer des problèmes au niveau de votre foie pouvant
évoluer en complications graves comme une hépatite et une insuffisance hépatique, qui peuvent être
fatales. Votre médecin vous surveillera régulièrement. Les signes indiquant que votre foie pourrait ne
pas fonctionner correctement peuvent inclure :
perte d'appétit
envie de vomir (nausées)
vomissements
douleur de l'estomac (abdomen)
jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux (jaunisse)
urine foncée
démangeaisons (la peau qui gratte)

Prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez l'un de ces symptômes.
Douleurs musculaires
Tafinlar en association au trametinib peut entraîner une dégradation des muscles (rhabdomyolyse),
prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez l'un de ces symptômes.
douleurs musculaires
urine foncée due à une atteinte des reins
Si nécessaire, votre médecin peut décider d'interrompre votre traitement ou de l'arrêter complètement.
Trou dans l'estomac ou l'intestin (perforation)
La prise de l'association Tafinlar et trametinib peut augmenter le risque de développer des trous dans
la paroi de l'intestin.
Prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez des douleurs
abdominales sévères.
Réactions cutanées graves
Des réactions cutanées graves ont été rapportées chez des patients prenant Tafinlar en association au
trametinib. Prévenez votre médecin immédiatement si vous remarquez tout changement au niveau de
votre peau (voir la rubrique 4 concernant le symptômes dont vous devez avoir connaissance).



les médicaments à visée contraceptive (contraceptifs) à base d'hormones, tels que les pilules
contraceptives, les contraceptifs injectables ou les patchs contraceptifs
la warfarine et l'acénocoumarol, médicaments utilisés pour
fluidifier le sang
la digoxine, utilisée dans le traitement de
maladies cardiaques
des médicaments utilisés dans le traitement des infections causées par des champignons
(
infections fongiques), tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le
posaconazole
certains inhibiteurs des canaux calciques, utilisés pour traiter une
pression artérielle élevée, tels
que le diltiazem, la félodipine, la nicardipine, la nifédipine ou le vérapamil
des médicaments utilisés pour traiter le
cancer, tels que le cabazitaxel
certains médicaments utilisés pour
réduire le taux de graisses (lipides) dans la circulation
sanguine, tel que le gemfibrozil
certains médicaments utilisés pour traiter certaines
affections psychiatriques, tels que
l'halopéridol
certains
antibiotiques, tels que la clarithromycine, la doxycycline et la télithromycine
certains médicaments contre la
tuberculose, tels que la rifampicine
certains médicaments destinés à réduire les taux de
cholestérol, tels que l'atorvastatine et la
simvastatine
certains
immunosuppresseurs, tels que la ciclosporine, le tacrolimus et le sirolimus
certains médicaments
anti-inflammatoires, tels que la dexaméthasone et la méthylprednisolone
certains médicaments utilisés dans le traitement du
VIH, tel que le ritonavir, l'amprénavir,
l'indinavir, le darunavir, la delavirdine, l'éfavirenz, le fosamprénavir, le lopinavir, le nelfinavir,
le tipranavir, le saquinavir et l'atazanavir
certains médicaments utilisés pour
soulager la douleur, tels que le fentanyl et la méthadone
des médicaments utilisés dans le traitement des convulsions (
épilepsie), tels que la phénytoïne,
le phénobartital, la primidone, l'acide valproïque ou la carbamazépine
des médicaments
anti-dépresseurs tels que la néfazodone et des préparations à base de plantes
contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez l'un de ces
médicaments (ou si vous avez un doute). Votre médecin peut décider d'adapter votre traitement.
Etablissez la liste des médicaments que vous prenez, de façon à pouvoir la montrer à votre médecin, à
votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte, ou si vous planifiez une grossesse, demandez
conseil à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce
médicament. Tafinlar n'est pas recommandé pendant la grossesse, car il peut potentiellement
causer des dommages au foetus.
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode efficace de
contraception pendant votre traitement par Tafinlar, et pendant au moins 2 semaines après
l'arrêt de votre traitement et pendant au moins les 16 semaines suivant la dernière prise de
trametinib lorsqu'il est administré en association au Tafinlar.
Les médicaments contraceptifs à base d'hormones (sous forme de pilules, d'injections ou de
patchs) peuvent être moins efficaces pendant votre traitement par Tafinlar ou par l'association
(Tafinlar ainsi que trametinib). Vous devrez utiliser une autre méthode de contraception
efficace, afin d'éviter toute grossesse pendant votre traitement. Demandez conseil à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par ce médicament,
prévenez immédiatement votre médecin.

Tafinlar n'est pas recommandé pendant l'allaitement.
Le passage des composants de ce médicament dans le lait maternel n'est pas connu.
Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter votre enfant, vous devez en informer votre médecin. Vous et
votre médecin déciderez conjointement s'il est préférable pour vous de prendre ce médicament ou
d'allaiter.
Fertilité ­ masculine et féminine
Des études réalisées chez l'animal ont montré que le dabrafenib, la substance active de ce
médicament, pouvait diminuer la fertilité chez les mâles, et ce de manière définitive. De plus, chez les
hommes prenant Tafinlar, une diminution du nombre de spermatozoïdes peut être observée et il est
possible que le nombre de spermatozoïdes ne revienne pas à la normale après l'arrêt du traitement.
Avant de commencer un traitement par Tafinlar, discutez avec votre médecin des options possibles
pour accroître vos chances d'avoir des enfants dans le futur.
Prendre Tafinlar avec trametinib : trametinib peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes.
Si vous avez d'autres questions relatives aux effets de ce médicament sur le nombre de
spermatozoïdes, demandez à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Tafinlar peut provoquer des effets indésirables susceptibles de compromettre votre aptitude à conduire
des véhicules ou à utiliser des machines.
Evitez de conduire ou d'utiliser des machines si vous avez des problèmes de vision, si vous vous
sentez fatigué ou faible, ou si vous manquez d'énergie.
Ces effets indésirables sont décrits aux rubriques 2 et 4.
Si vous avez le moindre doute, adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Votre maladie en elle-même, les symptômes que vous ressentez, ainsi que votre
traitement peuvent altérer votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines.



Comment prendre Tafinlar
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, de
votre pharmacien ou de votre infirmier/ère
. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou
de votre infirmier/ère en cas de doute.
Quelle quantité de Tafinlar prendre
La dose habituelle de Tafinlar qu'il soit utilisé seul ou en association au trametinib, est de deux gélules
de 75 mg deux fois par jour (ce qui correspond à une dose journalière de 300 mg). La dose
recommandée de trametinib, lorsqu'il est utilisé en association au Tafinlar, est de 2 mg une fois par
jour.
Votre médecin peut décider de poursuivre votre traitement à une dose plus faible en cas de survenue
d'effets indésirables.
Tafinlar est également disponible sous forme de gélules de 50 mg au cas où une réduction de la dose
serait recommandée.
Ne dépassez pas la dose de Tafinlar que votre médecin vous a prescrite, car cela peut augmenter le
risque de survenue d'effets indésirables.
Comment prendre Tafinlar
Avalez les gélules entières avec de l'eau, l'une après l'autre.
Les gélules ne doivent être ni croquées, ni ouvertes, car elles perdraient leur effet.
Prenez Tafinlar deux fois par jour, l'estomac vide, ce qui signifie :
après avoir pris Tafinlar, vous devrez attendre
au moins 1 heure avant de manger, ou
après avoir mangé, vous devrez attendre
au moins 2 heures avant de prendre Tafinlar.
Tafinlar doit être pris le matin et le soir, à environ 12 heures d'intervalle. Prenez vos doses de Tafinlar
tous les jours, à la même heure, ce qui diminuera le risque d'oublier de prendre vos gélules.
Ne prenez pas vos doses du matin et du soir en même temps.
Si vous avez pris plus de Tafinlar que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de gélules de Tafinlar
, demandez conseil à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Si possible, montrez-leur la boîte de Tafinlar ainsi que cette
notice.
Si vous oubliez de prendre Tafinlar
Si vous avez oublié une dose et s'il reste plus de 6 heures avant votre prochaine dose, prenez votre
dose dès que vous vous en apercevez.
S'il reste moins de 6 heures avant votre prochaine dose, ignorez la dose oubliée et prenez la dose
suivante à l'heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement à heures régulières, comme
d'habitude.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Tafinlar
Prenez Tafinlar tant que votre médecin vous le recommande. N'arrêtez pas votre traitement, à moins
que votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère ne vous le conseille.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Prenez Tafinlar en association au trametinib en suivant exactement les instructions de votre
médecin, infirmier/ère ou pharmacien. Ne modifiez pas votre dose ou n'arrêtez pas Tafinlar ou
trametinib sauf si votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien vous l'a demandé.
Prenez
Tafinlar deux fois par
jour et prenez
trametinib une fois par jour. Il peut être bien
pour vous de garder l'habitude de prendre les deux médicaments à la même heure chaque jour.
L'intervalle entre les prises de Tafinlar doit être d'environ 12 heures. Trametinib lorsqu'il est
pris en association au Tafinlar doit être pris
soit avec la prise du matin de Tafinlar
soit avec la
prise du soir de Tafinlar.
Prenez Tafinlar et trametinib l'estomac vide, au moins une heure avant ou deux heures après un
repas. Prenez le traitement avec un grand verre d'eau.
Si vous oubliez une prise de Tafinlar ou de trametinib, prenez-la dès que vous vous en
apercevez : ne compensez pas la prise oubliée et prenez seulement votre prochaine prise à
l'heure habituelle dans les situations suivantes :
o
S'il reste moins de 6 heures avant votre prochaine prise de Tafinlar, qui est pris deux fois
par jour.
o
S'il reste moins de 12 heures avant votre prochaine prise de trametinib, qui est pris une
fois par jour.
Si vous prenez trop de Tafinlar ou de trametinib, contactez immédiatement votre médecin,
infirmier/ère ou pharmacien. Prenez les gélules de Tafinlar et les comprimés de trametinib avec
vous lorsque cela est possible. Si possible, montrez-leur les boîtes de Tafinlar et de trametinib
avec chaque notice.
Si vous présentez des effets indésirables, votre médecin peut décider de réduire la dose de
Tafinlar et / ou trametinib que vous devez prendre. Prenez les doses de Tafinlar et de trametinib
en suivant exactement les instructions de votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.


Effets indésirables graves possibles
Problèmes de saignement
Tafinlar peut causer de graves problèmes de saignement, particulièrement au niveau du cerveau
lorsqu'il est pris en association au trametinib. Appelez votre médecin ou votre infirmier/ère afin
d'obtenir une assistance médicale immédiatement si vous remarquez un signe inhabituel pouvant
indiquer un saignement, parmi lesquels :
maux de tête, sensation de vertige ou faiblesse
toux avec expectorations de sang ou de caillots de sang
vomissements contenant du sang ou ayant l'apparence de "café moulu"
selles de couleur rouge ou noire ayant l'apparence du goudron.
Fièvre
La prise de Tafinlar peut causer de la fièvre chez plus d'une personne sur 10.
Informez
immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez de la fièvre
(température corporelle de 38°C ou plus) ou si vous sentez une montée de fièvre
pendant votre
traitement par ce médicament. Il procédera à des examens afin d'identifier les éventuelles autres
causes de votre fièvre et traiter la cause de votre fièvre.
Dans certains cas, la fièvre peut entraîner une diminution de la pression sanguine et une sensation de
vertige. En cas de fièvre sévère, votre médecin peut vous recommander d'arrêter votre traitement par
Tafinlar, ou par Tafinlar et trametinib, le temps nécessaire pour traiter votre fièvre avec d'autres
médicaments. Une fois la fièvre contrôlée, votre médecin peut vous recommander de reprendre votre
traitement par Tafinlar.
une sensation que votre coeur bat plus fort, que votre rythme cardiaque s'accélère ou qu'il
devient irrégulier
une sensation de vertige
une fatigue générale
des étourdissements
un essoufflement
des gonflements au niveau des jambes

Prévenez votre médecin le plus rapidement possible si vous ressentez l'un de ces symptômes que ce
soit pour la première fois ou qu'il s'agisse d'une aggravation d'un symptôme préexistant.
Modifications de votre peau
Des réactions cutanées graves ont été rapportées chez des patients prenant Tafinlar en association avec
le trametinib (fréquence indéterminée). Si vous remarquez l'un des symptômes suivants :
tâches rouges sur le tronc qui sont circulaires ou en forme de cible avec une vésicule centrale.
Peau qui pèle. Ulcérations de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux.
Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées par de la fièvre et de symptômes grippaux
(syndrome de Stevens-Johnson).
Eruption cutanée étendue, fièvre, et augmentation du volume des ganglions (syndrome
d'hypersensibilité médicamenteuse).

arrêtez ce médicament et contactez immédiatement votre médecin.
Les patients prenant Tafinlar peuvent fréquemment développer (pouvant concerner jusqu'à 1 personne
sur 10) d'autres types de cancer de la peau appelés carcinome épidermoïde cutané ou encore un autre
type, appelé carcinome basocellulaire. Habituellement, ces lésions de la peau restent localisées et
peuvent être retirées chirurgicalement, sans qu'il soit nécessaire d'interrompre le traitement par
Tafinlar.
Certaines personnes traitées par Tafinlar peuvent également constater l'apparition de nouveaux
mélanomes qui sont généralement retirés chirurgicalement, sans qu'il soit nécessaire d'interrompre le
traitement par Tafinlar.
Votre médecin examinera votre peau avant que vous ne commenciez votre traitement par Tafinlar,
puis tous les mois pendant toute la durée de votre traitement, et enfin 6 mois après l'arrêt du
traitement. Ces examens ont pour objectif de détecter l'apparition de tout nouveau cancer de la peau.
Votre médecin procédera également à des examens de votre tête, de votre cou, de votre bouche, de vos
ganglions lymphatiques et vous demandera de passer régulièrement des scanners de la région
thoracique et abdominale. Vous pouvez également être amené à réaliser des analyses de sang. Ces
contrôles ont pour but de détecter un éventuel autre cancer, y compris un carcinome épidermoïde, à
l'intérieur de votre corps. Des examens pelvien (pour les femmes) et anale sont également
recommandés avant le début et à la fin de votre traitement.


apparition de verrues
peau douloureuse ou bosse rougeâtre sur la peau, accompagnée de saignements ou ne cicatrisant
pas
changement de taille ou de couleur d'un grain de beauté
Informez dès que possible votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si
vous constatez l'un de ces symptômes, qu'il s'agisse d'une première apparition ou de
l'aggravation d'une lésion préexistante.

Les éruptions cutanées peuvent survenir au cours du traitement par Tafinlar en association au
trametinib.
Prévenez votre médecin si vous développez une éruption cutanée pendant la prise de
Tafinlar en association au trametinib.
Problèmes au niveau des yeux
Les patients prenant Tafinlar seul peuvent peu fréquemment développer (pouvant concerner jusqu'à
1 personne sur 100) un problème oculaire appelé uvéite, qui peut endommager votre vision s'il n'est
pas traité. Cela peut se développer fréquemment (pouvant concerner jusqu'à 1 personne sur 10) chez
les patients prenant Tafinlar en association avec le trametinib.
L'uvéite peut se développer rapidement et les symptômes incluent :
yeux rouges et irrités
vision floue
douleur au niveau des yeux
sensibilité accrue à la lumière
vision de taches flottantes devant les yeux

Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si
vous constatez l'un de ces symptômes.
Tafinlar peut causer des problèmes oculaires lorsqu'il est pris en association au trametinib. Trametinib
n'est pas recommandé si vous avez déjà eu une obstruction de la veine drainant l'oeil (occlusion de la
veine de la rétine). Votre médecin peut vous conseiller un examen ophtalmologique avant de prendre
Tafinlar en association au trametinib et pendant votre traitement. Votre médecin peut vous demander
d'arrêter le traitement par trametinib ou d'aller voir un spécialiste, si vous développez des signes et
symptômes visuels qui incluent :
une perte de la vision
des yeux rouges et irrités
des points colorés dans votre champ de vision
des halos (présence de lignes troubles autour des objets)
une vision floue

Informez dès que possible votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si
vous ressentez l'un de ces symptômes.

Il est très important que vous contactiez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère si ces symptômes se développent, en particulier si votre oeil devient rouge et
douloureux et que la situation ne s'améliore pas rapidement, afin qu'il/elle vous adresse à un
ophtalmologue pour un examen complet de vos yeux.


Papillome (un type de cancer de la peau qui n'est habituellement pas dangereux)
Diminution de l'appétit
Maux de tête
Toux
Envie de vomir (nausées), vomissements
Diarrhée
Epaississement de la peau
Perte inhabituelle de cheveux ou cheveux devenant anormalement fins
Eruption cutanée
Rougeur et gonflement au niveau des paumes des mains, des doigts ou des plantes de pieds (voir
le paragraphe « Modifications de votre peau » mentionné précédemment dans cette rubrique 4)
Douleurs articulaires, musculaires ou douleur au niveau des mains ou des pieds
Fièvre (voir le paragraphe « Fièvre » mentionné précédemment dans cette rubrique 4)
Manque d'énergie
Frissons
Affaiblissement
Effets indésirables fréquents (pouvant concerner jusqu'à 1 personne sur 10)

Lésions touchant la peau, incluant carcinome épidermoïde cutané (un type de cancer de la peau),
des excroissances de type verrues, des excroissances de la peau, des lésions ou des
excroissances incontrôlées de la peau (carcinome basocellulaire), une peau sèche, des
démangeaisons ou rougeur de la peau, des plaques de peau épaisse, écailleuse ou croûteuse
(kératose actinique), des lésions de la peau, rougeur de la peau, augmentation de la sensibilité de
la peau au soleil (photosensibilité)
Constipation
Syndrome pseudo-grippal
Effets indésirables fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang
Faible taux de phosphate dans le sang (hypophosphatémie)
Augmentation du taux de sucre dans le sang (hyperglycémie)
Effets indésirables peu fréquents (pouvant concerner jusqu'à 1 personne sur 100)
Nouveau mélanome
Réactions allergiques (hypersensibilité)
Inflammation des yeux (uvéite, voir le paragraphe « Problèmes au niveau des yeux » mentionné
précédemment dans cette rubrique 4)
Inflammation du pancréas (causant de fortes douleurs abdominales)
Inflammation de la couche de graisse sous la peau (panniculite)
Problèmes au niveau des reins, insuffisance rénale
Inflammation des reins



Inflammation du nez et de la gorge
Diminution de l'appétit
Maux de tête
Sensation de vertige
Tension artérielle élevée (hypertension)
Saignements, pouvant survenir à différents endroits du corps, qui peuvent être légers ou graves
(hémorragie)
Toux
Mal au ventre
Constipation
Diarrhée
Envie de vomir (nausées), vomissements
Eruption cutanée, sécheresse de la peau, démangeaisons, rougeur de la peau
Douleur articulaire, musculaire ou douleur au niveau des mains ou des pieds
Spasmes musculaires
Manque d'énergie, sensation de faiblesse
Frissons
Gonflement des mains ou des pieds (oedème périphérique)
Fièvre
Syndrome pseudo-grippal
Effets indésirables très fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang
Des résultats anormaux des tests sanguins liés au foie


Infection urinaire
Lésions touchant la peau incluant infection de la peau (cellulite), inflammation des follicules
pileux de la peau, problèmes au niveau des ongles tels que des changements à la base de l'ongle,
douleur de l'ongle, infection et gonflement des cuticules, éruption cutanée avec vésicules
purulentes, carcinome épidermoïde cutané (un type de cancer de la peau), papillome (un type de
cancer de la peau qui n'est habituellement pas dangereux), des excroissances de type verrues,
augmentation de la sensibilité de la peau au soleil (photosensibilité) (voir aussi « Modifications
de votre peau » mentionné précédemment dans cette rubrique)
Déshydratation (faible quantité d'eau ou de liquides corporels)
Vision floue, troubles de la vision, inflammation de l'oeil (uvéite)
Diminution de l'efficacité de votre coeur pour pomper
Tension artérielle basse (hypotension)
Gonflement localisé des tissus
Essoufflement
Bouche sèche
Bouche douloureuse ou plaies buccales (aphtes), inflammation de la muqueuse buccale
Problèmes de peau qui ressemblent à de l'acné
Epaississement de la couche externe de la peau (hyperkératose), plaques de peau épaisse,
écailleuse ou croûteuse (kératose actinique), gerçure ou craquellement de la peau
Transpiration abondante, sueurs nocturnes
Perte inhabituelle de cheveux ou cheveux devenant anormalement fins
Mains et pieds rouges et douloureux
Inflammation de la couche de graisse sous la peau (panniculite)
Inflammation des muqueuses
Gonflement du visage
Effets indésirables fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang
Taux faibles de globules blancs
Diminution du nombre de globules rouges (anémie), de plaquettes sanguines (cellules qui aident
le sang à coaguler), et d'un type de globules blancs (leucopénie)
Faible taux de sodium (hyponatrémie) ou de phosphate (hypophosphatémie) dans le sang
Augmentation du taux de sucre dans le sang
Augmentation du taux de créatine phosphokinase, une enzyme trouvée principalement dans le
coeur, le cerveau, et les muscles du squelette
Augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie
Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)

Apparition d'un nouveau cancer de la peau (mélanome)
Excroissances de la peau
Réactions allergiques (hypersensibilité)
Atteintes au niveau des yeux, comme un gonflement dans l'oeil provoqué par une fuite de
liquide (choriorétinopathie), séparation de la membrane sensible à la lumière à l'arrière de l'oeil
(la rétine) des couches intérieures (décollement de la rétine) et gonflement autour des yeux.
Rythme cardiaque inférieur à la normale et/ou diminution du rythme cardiaque
Inflammation des poumons (pneumopathies)
Inflammation du pancréas
Inflammation des intestins (colite)
Insuffisance rénale
Inflammation des reins
Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions
lymphatiques (sarcoïdose)


Un trou (perforation) dans l'estomac ou les intestins
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

Inflammation du muscle du coeur (myocardite) qui peut entraîner essoufflement, fièvre,
palpitations et douleur thoracique
Peau enflammée et qui pèle (dermatite exfoliative)

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver Tafinlar
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et sur la
boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Tafinlar

-
La substance active est le dabrafenib. Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib
correspondant à 50 mg ou 75 mg de dabrafenib.
-
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, dioxyde de
silice colloïdale, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171) et hypromellose (E464).
De plus, l'encre noire utilisée pour l'impression des gélules contient de l'oxyde de fer noir
(E172), de la gomme laque et du propylèneglycol.

Comment se présente Tafinlar et contenu de l'emballage extérieur

Les gélules de Tafinlar 50 mg sont de couleur rouge foncé opaque et portent l'inscription « GS TEW »
et « 50 mg ».
Les gélules de Tafinlar 75 mg sont de couleur rose foncé opaque et portent l'inscription « GS LHF »
et « 75 mg ».
Les flacons sont en plastique blanc opaque, avec un bouchon fileté en plastique.
Un petit cylindre contenant un dessicant en gel de silice est également inclus dans le flacon. Le
dessicant doit être conservé à l'intérieur du flacon et ne pas être ingéré.
Les gélules de Tafinlar 50 mg et 75 mg sont disponibles dans des boîtes contenant 28 ou 120 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50


Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00


Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888

France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01

Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.