Tacforius 1 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tacforius 0,5 mg, gélule à libération prolongée
Tacforius 1 mg, gélule à libération prolongée
Tacforius 3 mg, gélule à libération prolongée
Tacforius 5 mg, gélule à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tacforius 0,5 mg, gélule à libération prolongée
Chaque gélule à libération prolongée contient 0,5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipient à effet notoire :
Chaque gélule contient 53,725 mg de lactose.
Tacforius 1 mg, gélule à libération prolongée
Chaque gélule à libération prolongée contient 1 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipient à effet notoire :
Chaque gélule contient 107,45 mg de lactose.
Tacforius 3 mg, gélule à libération prolongée
Chaque gélule à libération prolongée contient 3 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipient à effet notoire :
Chaque gélule contient 322,35 mg de lactose.
Tacforius 5 mg, gélule à libération prolongée
Chaque gélule à libération prolongée contient 5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipients à effet notoire :
Chaque gélule contient 537,25 mg de lactose et 0,0154 mg de ponceau 4R.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule à libération prolongée
Tacforius 0,5 mg, gélule à libération prolongée
Gélules de gélatine portant les inscriptions « TR » sur la coiffe jaune clair de la gélule et « 0.5 mg »
sur le corps orange clair de la gélule.
Tacforius 1 mg, gélule à libération prolongée
Gélules de gélatine portant les inscriptions « TR » sur la coiffe blanche de la gélule et « 1 mg » sur le
corps orange clair de la gélule.

Gélules de gélatine portant les inscriptions « TR » sur la coiffe orange clair de la gélule et « 3 mg » sur
le corps orange clair de la gélule.
Tacforius 5 mg, gélule à libération prolongée
Gélules de gélatine portant les inscriptions « TR » sur la coiffe gris-rouge de la gélule et « 5 mg » sur
le corps orange clair de la gélule.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.
Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments
immunosuppresseurs chez les patients adultes.

4.2 Posologie et mode d'administration
Tacforius est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Tacforius
nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des
équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs
et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce
médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
Des formulations orales différentes contenant du tacrolimus ne doivent pas être substituées sans
supervision clinique. La substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de
supervision entre des formulations orales différentes contenant du tacrolimus avec des caractéristiques
de libération différentes est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de
l'incidence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en
raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les
patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma
posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être
modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8).
À la suite de la conversion à tout autre formulation, un suivi thérapeutique pharmacologique doit être
effectué et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition
systémique au tacrolimus.
Posologie
Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif.
Tacforius est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en
période post-opératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur
choisi. La posologie de Tacforius doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de
rejet et de la tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir
ci-dessous « Suivi thérapeutique pharmacologique »). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet,
une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
Chez les patients transplantés rénaux et hépatiques de novo, l'ASC0-24 du tacrolimus pour la gélule à
libération prolongée le 1er jour était, respectivement de 30 % et de 50 % inférieure à celle obtenue pour
la gélule à libération immédiate à des doses équivalentes. Le 4e jour, l'exposition systémique mesurée
grâce aux concentrations résiduelles est similaire chez les patients transplantés rénaux et chez les
patients transplantés hépatiques avec les deux formulations. Une surveillance fréquente et attentive des
concentrations résiduelles du tacrolimus est recommandée au cours des deux premières semaines qui
dans la période post-transplantation immédiate. Étant donnée la faible clairance du tacrolimus, en cas
d'ajustement de posologie, l'état d'équilibre de Tacforius peut n'apparaître qu'après plusieurs jours.
L'immunosuppression doit être maintenue pour inhiber le rejet du greffon ; par conséquent, aucune
limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
Prévention du rejet du greffon rénal
Le traitement par Tacforius débutera à 0,20 - 0,30 mg/kg/jour, une fois par jour le matin. Le traitement
doit débuter au plus tard 24 heures après la transplantation.
En général, la posologie de Tacforius est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible
dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi
Tacforius en monothérapie. Les changements de l'état du patient après la transplantation peuvent
modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Prévention du rejet du greffon hépatique
Le traitement par Tacforius débutera à 0,10 - 0,20 mg/kg/jour, une fois par jour le matin. Le traitement
doit débuter 12 à 18 heures environ après la transplantation.
En général, la posologie de Tacforius est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible
dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi
Tacforius en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la
pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Substitution par Tacforius chez les patients sous tacrolimus, gélule à libération immédiate

La substitution par Tacforius une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie
de gélules à libération immédiate deux fois par jour devra se faire sur la base d'une posologie
quotidienne totale de 1:1 (mg:mg). Tacforius doit être administré le matin.
Chez les patients stables convertis de tacrolimus, gélule à libération immédiate (deux fois par jour) à
tacrolimus, gélule à libération prolongée (une fois par jour) sur la base d'une posologie quotidienne
totale de 1:1 (mg:mg), l'exposition systémique au tacrolimus (ASC0-24) pour tacrolimus, gélule à
libération prolongée était environ 10 % inférieure à celle de tacrolimus, gélule à libération immédiate.
Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24)
pour tacrolimus, gélule à libération prolongée est similaire à celui de tacrolimus, gélule à libération
immédiate. Lors de la substitution des gélules de tacrolimus, gélule à libération immédiate par
Tacforius, gélule à libération prolongée, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être
mesurées avant la substitution et au cours des deux semaines qui suivent la substitution. Après la
substitution, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées et si nécessaire des
ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de maintenir une exposition systémique similaire.
Des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de s'assurer qu'une exposition systémique
similaire est maintenue.
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine
par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'administration concomitante de
ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par Tacforius doit être instauré en
tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient.
L'administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En
pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12 - 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine.
La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution
car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de
corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées
pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité tels que des effets
indésirables graves (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de Tacforius.
Traitement du rejet de l'allogreffe après transplantation rénale ou hépatique
En cas de substitution d'autres immunosuppresseurs par Tacforius une fois par jour, le traitement doit
débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon, respectivement en
transplantation rénale et hépatique.
Traitement du rejet de l'allogreffe après transplantation cardiaque
Chez les patients adultes convertis à Tacforius, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être
administrée une fois par jour, le matin.
Traitement du rejet de l'allogreffe après transplantation d'autres greffons
Bien qu'il n'y ait pas d'expérience clinique avec le tacrolimus, gélule à libération prolongée en
transplantation pulmonaire, pancréatique ou intestinale, le tacrolimus, gélule à libération immédiate a
été utilisé aux doses orales initiales de 0,10 ­ 0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de
0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.
Suivi thérapeutique pharmacologique
La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la
tolérance pour chaque patient à l'aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus
sur sang total.
Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles
pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des
concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique
clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée.
Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des
méthodes d'immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et
l'exposition systémique (ASC0-24) est similaire entre les deux formulations tacrolimus, gélule à
libération prolongée et tacrolimus, gélule à libération immédiate.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées en période post-
transplantation. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent donc être déterminées
24 heures environ après l'administration de la dernière dose de Tacforius, et juste avant la dose
suivante. Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières
semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant
le traitement d'entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être
étroitement surveillées suite à la substitution de tacrolimus, gélule à libération immédiate par
Tacforius, après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole
immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les
concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5). La périodicité du suivi des
concentrations doit être basée sur l'état clinique. Étant donnée la faible clairance du tacrolimus, en cas
d'ajustement de posologie de Tacforius, l'état d'équilibre visé peut n'apparaître qu'après plusieurs
jours.
Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de
tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/mL, la majorité des patients peut être traitée
efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des
concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur
sang total sont généralement comprises entre 5 et 20 ng/mL chez les transplantés hépatiques et entre
immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement
comprises entre 5 et 15 ng/mL chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
Populations particulières

Insuffisance hépatique
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus dans les limites
recommandées.
Insuffisance rénale
Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale (voir
rubrique 5.2), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel
néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale
(notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la
surveillance du débit urinaire).
Ethnie
Par comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de
tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des
doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Personnes âgées
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les
personnes âgées.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Tacforius chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été
établies.
Des données limitées sont disponibles mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
donnée.
Mode d'administration
Tacforius est une formulation orale de tacrolimus en prise unique quotidienne. Il est recommandé
d'administrer la dose orale quotidienne de Tacforius une fois par jour, le matin. Tacforius, gélule à
libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette. Il convient
d'avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées entières avec un
liquide (de l'eau de préférence). En général, Tacforius doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant
ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique 5.2). Une dose
oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas
être prise le matin suivant.
Pour les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période post-
transplantation immédiate, un traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse (voir le
Résumé des caractéristiques du produit de tacrolimus 5 mg/mL solution à diluer pour perfusion) à la
dose d'environ 1/5e de la dose orale recommandée pour l'indication correspondante.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à d'autres macrolides.
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence
de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du
tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon
ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une
surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation
contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le
schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en
transplantation (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Tacforius n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison des données limitées de
sécurité et/ou d'efficacité.
Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez
les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à
libération prolongée de tacrolimus.
Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque, les données cliniques ne sont pas encore
disponibles pour la formulation à libération prolongée de tacrolimus.
Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être
effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun,
électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques,
hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives
de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.
Substances ayant un potentiel d'interaction
Les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 ne doivent être coadministrés avec le tacrolimus
qu'après consultation d'un spécialiste en transplantation, en raison d'interactions médicamenteuses
potentielles conduisant à des effets indésirables graves, y compris un rejet ou une toxicité (voir
rubrique 4.5).
Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations
sanguines de tacrolimus, ce qui pourrait conduire à des effets indésirables graves, tels qu'une
néphrotoxicité, une neurotoxicité et un allongement de l'intervalle QT. Il est recommandé d'éviter
l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ritonavir, cobicistat,
kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine ou
josamycine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations
sanguines du tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de
l'administration concomitante, sous la supervision d'un spécialiste en transplantation, afin d'ajuster la
posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. La
fonction rénale, l'ECG avec l'intervalle QT et l'état clinique du patient doivent également être
étroitement surveillés.
L'ajustement de la posologie doit être basé sur la situation individuelle de chaque patient. Une
réduction immédiate de la posologie peut être nécessaire au moment de l'instauration du traitement
(voir rubrique 4.5).
De même, l'interruption des inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et
conduire ainsi à des concentrations sanguines sub-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une
surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.

L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations
sanguines de tacrolimus et potentiellement augmenter le risque de rejet du greffon. Il est recommandé
d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine,
phénytoïne, carbamazépine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée,
les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des
premiers jours de l'administration concomitante, sous la supervision d'un spécialiste en
transplantation, afin d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition
similaire au tacrolimus. Le fonctionnement du greffon doit également être étroitement surveillé (voir
rubrique 4.5).
De même, l'interruption des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et
conduire ainsi à des concentrations sanguines supra-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une
surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.
Glycoprotéine P
Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante du tacrolimus et de
médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut
survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement
surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Préparations de phytothérapie
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres
préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise de tacrolimus en raison du risque
d'interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une
diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du
tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
Autres interactions
L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être
prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la
ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités
(voir rubrique 4.5).
Certaines associations de tacrolimus avec des substances connues pour avoir des effets neurotoxiques
peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).
Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le
traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être
évitée.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez les patients après la
transplantation. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer vers une
insuffisance rénale chronique. Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale doivent être
étroitement surveillés, car il peut être nécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque de
néphrotoxicité peut augmenter en cas d'administration concomitante de tacrolimus et de médicaments
associés à une néphrotoxicité (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante de tacrolimus et de
d'éviter une administration concomitante, il convient de surveiller étroitement la concentration
résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonction rénale et d'envisager une réduction de la posologie, en
cas de néphrotoxicité.
Affections gastro-intestinales
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. La
perforation gastro-intestinale étant un événement médicalement important pouvant engager le
pronostic vital ou être responsable d'un état grave, un traitement adéquat devra être considéré dès
l'apparition de signes ou symptômes suspectés.
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de
diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces
épisodes de diarrhées.
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été
observées en de rares occasions chez les patients traités par tacrolimus à libération immédiate et
pourraient être aussi observées avec le tacrolimus à libération prolongée. La plupart de ces cas étaient
réversibles, se présentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus
élevées que les taux maximums recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le
risque d'apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l'utilisation de
corticoïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge
hydrique et des oedèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression
importante doivent être surveillés par des méthodes telles que l'échocardiographie ou l'ECG avant et
après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9 - 12 mois). En cas
d'anomalies, une diminution de la posologie de Tacforius ou un changement du traitement
immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT et peut provoquer
la survenue de torsades de pointes. La prudence s'impose chez les patients présentant des facteurs de
risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou
familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et
d'anomalies électrolytiques. La prudence s'impose également chez les patients avec un diagnostic
établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital ou d'allongement de l'intervalle QT
acquis ou chez les patients recevant des traitements concomitants connus pour allonger
l'intervalle QT, provoquer des anomalies électrolytiques ou augmenter l'exposition au tacrolimus (voir
rubrique 4.5).
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'Epstein-Barr-Virus (EBV) ont été rapportés chez des
patients traités par tacrolimus (voir rubrique 4.8). L'utilisation d'immunosuppresseurs en association,
tels qu'un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple : basiliximab,
daclizumab) augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV.
Il a été rapporté que les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (VCA) de l'EBV ont un
risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. Une sérologie EBV-VCA doit donc
être vérifiée chez ces patients avant d'instaurer le traitement par Tacforius. Une surveillance étroite
avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister
pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme avec les autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est
inconnu (voir rubrique 4.8).
Comme avec les autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de
lésions cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de
vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à fort indice de protection.
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le tacrolimus, ont un risque accru de développer
des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à
protozoaires) telles que : une infection à CMV, une néphropathie à virus BK et une
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également
un risque accru d'infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les
hépatites B et C, ainsi que l'hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées
à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales,
incluant le rejet du greffon, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics
différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction hépatique ou rénale altérée ou des
symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations
cliniques appropriées.
Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)
Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalopathie
postérieure réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d'un
SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen
radiologique (par exemple, IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé
de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre
immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après
que des mesures adéquates aient été prises.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des
patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d'une résolution après le passage à un autre
traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l'acuité
visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel,
et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si
besoin.
Érythroblastopénie acquise
Des cas d'érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus.
Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'EA tels qu'une infection à parvovirus B19, une
maladie sous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec une EA.
Populations particulières
L'expérience est limitée chez les patients non caucasiens et chez les patients à risque immunologique
élevé (par exemple, retransplantation, présence d'anticorps anti-HLA [PRA]).
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère (voir rubrique 4.2).
Excipients
- Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
- Ponceau 4R
Peut provoquer des réactions allergiques.
Interactions métaboliques
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un
métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé.
L'utilisation concomitante de médicaments ou de remèdes à base de plantes connus comme étant des
inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc
augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. De même, l'interruption de tels produits ou de
remèdes à base de plantes peut modifier le métabolisme du tacrolimus et, par conséquent, les
concentrations sanguines du tacrolimus.
Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines de
tacrolimus, lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A4, résulte principalement de
l'augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus due à l'inhibition du métabolisme gastro-
intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus sous
la supervision d'un spécialiste en transplantation et de surveiller également le fonctionnement du
greffon, l'allongement de l'intervalle QT (avec ECG), la fonction rénale et les autres effets
indésirables tels qu'une neurotoxicité, lors de toute administration concomitante de substances
pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 et d'ajuster la posologie ou d'interrompre la prise du
tacrolimus, si nécessaire, de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir
rubriques 4.2 et 4.4). De même, les patients doivent être surveillés étroitement lors de l'utilisation
concomitante du tacrolimus et de plusieurs substances qui affectent le CYP3A4, car les effets sur
l'exposition au tacrolimus peuvent être augmentés ou contrecarrés.
Les médicaments ayant un effet sur le tacrolimus sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Les
exemples d'interactions médicamenteuses n'ont pas vocation à être complets ou exhaustifs et, par
conséquent, les informations concernant la voie métabolique, les voies d'interactions, les risques
potentiels et les mesures spécifiques à prendre concernant une administration concomitante doivent
être consultées dans l'information produit de chaque médicament associé au tacrolimus.
Médicaments ayant des effets sur le tacrolimus
Nom ou classe du
Effet de l'interaction
Recommandations concernant
médicament/de la substance
médicamenteuse
l'administration concomitante
Pamplemousse ou jus de
Peuvent augmenter les
Éviter le pamplemousse ou le
pamplemousse
concentrations résiduelles de
jus de pamplemousse
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
neurotoxicité, allongement de
l'intervalle QT) (voir rubrique 4.4).
Ciclosporine
Peut augmenter les concentrations
L'administration concomitante
résiduelles de tacrolimus dans le
de ciclosporine et de
sang total. En outre, des effets
tacrolimus doit être évitée
néphrotoxiques synergiques/additifs (voir rubrique 4.4).
peuvent se produire.
Effet de l'interaction
Recommandations concernant
médicament/de la substance
médicamenteuse
l'administration concomitante
Médicaments connus pour
Peuvent augmenter les effets
L'utilisation concomitante de
avoir des effets
néphrotoxiques ou neurotoxiques
tacrolimus et de médicaments
néphrotoxiques ou
du tacrolimus.
connus pour avoir des effets
neurotoxiques :
néphrotoxiques doit être
aminosides, inhibiteurs de la
évitée. S'il n'est pas possible
gyrase, vancomycine,
d'éviter une administration
sulfaméthoxazole +
concomitante, surveiller la
triméthoprime, AINS,
fonction rénale et d'autres
ganciclovir, aciclovir,
effets indésirables et ajuster la
amphotéricine B, ibuprofène,
posologie du tacrolimus si
cidofovir, foscarnet
nécessaire.
Inhibiteurs puissants du
Peuvent augmenter les
Il est recommandé d'éviter
CYP3A4 :
concentrations résiduelles de
l'utilisation concomitante. Si
agents antifongiques (p. ex.,
tacrolimus dans le sang total et
l'administration concomitante
kétoconazole, itraconazole,
augmenter le risque d'effets
d'un inhibiteur puissant du
posaconazole, voriconazole), indésirables graves (p. ex.,
CYP3A4 ne peut être évitée,
antibiotiques macrolides
néphrotoxicité, neurotoxicité,
envisager de ne pas
(p. ex., télithromycine,
allongement de l'intervalle QT), ce administrer le tacrolimus le
troléandomycine,
qui nécessite une surveillance
jour de l'instauration du
clarithromycine, josamycine), étroite (voir rubrique 4.4)
traitement par l'inhibiteur
inhibiteurs de la protéase du
Des cas d'augmentations rapides et puissant du CYP3A4.
VIH (p. ex., ritonavir,
fortes des concentrations de
Reprendre le tacrolimus le
nelfinavir, saquinavir),
tacrolimus peuvent se produire, dès lendemain à une posologie
inhibiteurs de la protéase du
1 à 3 jours après l'administration
réduite, en fonction des
VHC (p. ex., télaprévir,
concomitante, malgré une réduction concentrations sanguines de
bocéprévir, et association
immédiate de la posologie du
tacrolimus. La posologie et/ou
d'ombitasvir et de paritaprévir tacrolimus. Globalement,
la fréquence d'administration
avec le ritonavir, utilisés avec l'exposition au tacrolimus peut
du tacrolimus doivent être
ou sans dasabuvir),
augmenter plus de 5 fois. En cas
modifiées au cas par cas et
néfazodone, potentialisateur
d'association avec le ritonavir,
ajustées si nécessaire en
pharmacocinétique cobicistat, l'exposition au tacrolimus peut
fonction des concentrations
et inhibiteurs de kinases
augmenter plus de 50 fois.
résiduelles de tacrolimus, qui
idélalisib, céritinib.
Pratiquement tous les patients
doivent être évaluées à
De fortes interactions ont
peuvent nécessiter une réduction de l'instauration du traitement,
également été observées avec la posologie de tacrolimus, voire
surveillées régulièrement (dès
l'érythromycine, un
une interruption provisoire.
les premiers jours) et ré-
antibiotique macrolide.
L'effet sur les concentrations
évaluées pendant toute la durée
sanguines de tacrolimus peut
du traitement par l'inhibiteur
perdurer quelques jours après la fin du CYP3A4 et après la fin de
de l'administration concomitante.
celui-ci. Après la fin du
traitement, la posologie et la
fréquence d'administration
adéquates du tacrolimus
doivent être établies en
fonction des concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang. Surveiller étroitement
la fonction rénale,
l'allongement de
l'intervalle QT par ECG, ainsi
que d'autres effets
indésirables.
Effet de l'interaction
Recommandations concernant
médicament/de la substance
médicamenteuse
l'administration concomitante
Inhibiteurs modérés ou faibles Peuvent augmenter les
Surveiller fréquemment les
du CYP3A4 :
concentrations résiduelles de
concentrations résiduelles de
agents antifongiques (p. ex.,
tacrolimus dans le sang total et
tacrolimus dans le sang total,
fluconazole, isavuconazole,
augmenter le risque d'effets
dès les premiers jours qui
clotrimazole, miconazole),
indésirables graves (p. ex.,
suivent l'administration
antibiotiques macrolides
neurotoxicité, allongement de
concomitante. Réduire la
(p. ex., azithromycine),
l'intervalle QT) (voir rubrique 4.4). posologie du tacrolimus si
inhibiteurs calciques (p. ex.,
La concentration de tacrolimus peut nécessaire (voir rubrique 4.2).
nifédipine, nicardipine,
augmenter rapidement.
Surveiller étroitement la
diltiazem, vérapamil),
fonction rénale, l'allongement
amiodarone, danazol,
de l'intervalle QT par ECG,
éthinylestradiol, lansoprazole,
ainsi que d'autres effets
oméprazole, antiviraux ciblant
indésirables.
le VHC elbasvir/grazoprévir
et glécaprévir/pibrentasvir,
antiviral ciblant le CMV
létermovir, et inhibiteurs de la
tyrosine kinase nilotinib,
crizotinib, imatinib et
remèdes à base de plantes
(chinoises) contenant des
extraits de Schisandra
sphenanthera
Il a été montré in vitro que les Peuvent augmenter les
Surveiller les concentrations
substances suivantes sont des concentrations résiduelles de
résiduelles de tacrolimus dans
inhibiteurs potentiels du
tacrolimus dans le sang total et
le sang total et réduire la
métabolisme du tacrolimus :
augmenter le risque d'effets
posologie du tacrolimus si
bromocriptine, cortisone,
indésirables graves (p. ex.,
nécessaire (voir rubrique 4.2).
dapsone, ergotamine,
neurotoxicité, allongement de
Surveiller étroitement la
gestodène, lidocaïne,
l'intervalle QT) (voir rubrique 4.4). fonction rénale, l'allongement
méphénytoïne, midazolam,
de l'intervalle QT par ECG,
nilvadipine, noréthistérone,
ainsi que d'autres effets
quinidine, tamoxifène
indésirables.
Effet de l'interaction
Recommandations concernant
médicament/de la substance
médicamenteuse
l'administration concomitante
Inducteurs puissants du
Peuvent diminuer les concentrations Il est recommandé d'éviter
CYP3A4 :
résiduelles de tacrolimus dans le
l'utilisation concomitante. Si
rifampicine, phénytoïne
sang total et augmenter le risque de l'administration concomitante
carbamazépine, apalutamide, rejet (voir rubrique 4.4).
ne peut être évitée, les patients
enzalutamide, mitotane, ou
L'effet maximal sur les
peuvent nécessiter une
millepertuis (Hypericum
concentrations sanguines de
augmentation de la posologie
perforatum)
tacrolimus peut être atteint 1 à
du tacrolimus. Les
2 semaines après l'administration
modifications de la posologie
concomitante. L'effet peut perdurer du tacrolimus doivent être
1 à 2 semaines après la fin du
individualisées et ajustées si
traitement.
nécessaire en fonction des
concentrations de tacrolimus
résiduelles, qui doivent être
évaluées à l'instauration du
traitement, surveillées
régulièrement pendant toute la
durée du traitement (dès les
premiers jours) et ré-évaluées
pendant et après la fin du
traitement par inducteur du
CYP3A4. Après utilisation de
l'inducteur du CYP3A4, il se
peut que la posologie du
tacrolimus doive être ajustée
progressivement. Surveiller
étroitement le fonctionnement
du greffon.
Inducteurs modérés du
Peuvent diminuer les concentrations Surveiller les concentrations
CYP3A4 :
résiduelles de tacrolimus dans le
résiduelles de tacrolimus dans
métamizole, phénobarbital,
sang total et augmenter le risque de le sang total et augmenter la
isoniazide, rifabutine,
rejet (voir rubrique 4.4).
posologie du tacrolimus si
éfavirenz, étravirine,
nécessaire (voir rubrique 4.2).
névirapine
Surveiller étroitement le
Inducteurs faibles du
fonctionnement du greffon.
CYP3A4 :
flucloxacilline
Cannabidiol (inhibiteur de la
Des cas d'augmentation des taux
L'administration concomitante
P-gp)
sanguins de tacrolimus ont été
de tacrolimus et de cannabidiol
rapportés lors de l'utilisation
doit être faite avec prudence,
concomitante de tacrolimus et de
en surveillant étroitement les
cannabidiol. Cela peut être dû à
effets indésirables. Surveillez
l'inhibition de la glycoprotéine P
les concentrations résiduelles
intestinale, entraînant une
de tacrolimus dans le sang total
biodisponibilité accrue du
et ajustez la dose de tacrolimus
tacrolimus.
si nécessaire (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Médicaments connus pour
Le tacrolimus est fortement lié aux Surveiller les concentrations
avoir une forte affinité pour
protéines plasmatiques. Des
résiduelles de tacrolimus dans
les protéines plasmatiques,
interactions possibles avec d'autres le sang total et ajuster la
par exemple : AINS,
substances actives connues pour
posologie du tacrolimus si
anticoagulants oraux,
avoir une forte affinité pour les
nécessaire (voir rubrique 4.2).
antidiabétiques oraux
protéines plasmatiques doivent être
prises en considération.
Effet de l'interaction
Recommandations concernant
médicament/de la substance
médicamenteuse
l'administration concomitante
Agents procinétiques :
Peuvent augmenter les
Surveiller les concentrations
métoclopramide, cimétidine et concentrations résiduelles de
résiduelles de tacrolimus dans
hydroxyde de magnésium -
tacrolimus dans le sang total et
le sang total et réduire la
aluminium
augmenter le risque d'effets
posologie du tacrolimus si
indésirables graves (p. ex.,
nécessaire (voir rubrique 4.2).
neurotoxicité, allongement de
Surveiller étroitement la
l'intervalle QT).
fonction rénale, l'allongement
de l'intervalle QT par ECG,
ainsi que d'autres effets
indésirables.
Doses d'entretien de
Peuvent diminuer les concentrations Surveiller les concentrations
corticoïdes
résiduelles de tacrolimus dans le
résiduelles de tacrolimus dans
sang total et augmenter le risque de le sang total et augmenter la
rejet (voir rubrique 4.4).
posologie du tacrolimus si
nécessaire (voir rubrique 4.2).
Surveiller étroitement le
fonctionnement du greffon.
Doses élevées de
Peuvent avoir un impact sur les
Surveiller les concentrations
prednisolone ou de
concentrations sanguines de
résiduelles de tacrolimus dans
méthylprednisolone
tacrolimus (augmentation ou
le sang total et ajuster la
diminution) lorsqu'elles sont
posologie du tacrolimus si
administrées pour le traitement du
nécessaire.
rejet aigu.
Traitement par antiviraux à
Peut avoir un impact sur la
Surveiller les concentrations
action directe (AAD)
pharmacocinétique du tacrolimus
résiduelles de tacrolimus dans
du fait des modifications de la
le sang total et ajuster la
fonction hépatique lors d'un
posologie du tacrolimus si
traitement par AAD, liées à la
nécessaire pour garantir une
clairance du virus de l'hépatite. La
efficacité et une sécurité
concentration sanguine de
continues.
tacrolimus peut diminuer.
Toutefois, le potentiel d'inhibition
du CYP3A4 de certains AAD peut
contrecarrer cet effet ou conduire à
une augmentation des
concentrations sanguines de
tacrolimus.
Le traitement par tacrolimus pouvant être associé à une hyperkaliémie, ou pouvant augmenter une
hyperkaliémie préexistante, des apports élevés en potassium ou des diurétiques hyperkaliémiants (par
exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4). Il convient
d'être prudent lorsque le tacrolimus est co-administré avec d'autres agents qui augmentent le potassium
sérique, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), car le
triméthoprime est connu pour agir comme un diurétique hyperkaliémiant comme l'amiloride. Une
surveillance étroite du potassium sérique est recommandée.
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l'utilisation concomitante de
tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces
derniers. La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le
tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/cumulatifs peuvent se produire. Pour ces
raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il
de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une
augmentation de l'exposition hormonale, une prudence particulière est recommandée lors du choix
d'une méthode contraceptive.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les
données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en
cas d'association avec le tacrolimus.
Les études chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et
prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l'antipyrine.
Acide mycophénolique
S'il y a une association de traitements, la prudence s'impose lors du remplacement de la ciclosporine,
qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l'acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui
est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l'exposition à l'acide
mycophénolique. Les substances actives qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l'acide
mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l'efficacité de l'acide
mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut s'avérer appropriée
lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le
traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être
évitée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données
limitées issues de patientes transplantées n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets
indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus,
comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été
rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique.
Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le
bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. En cas d'exposition in utero, la surveillance
du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en
particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines)
(incidence de 66 naissances sur 123, soit 53,7 % ; cependant, les données montrent que la majorité des
nouveau-nés avaient un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel). Chez le nouveau-né, un
risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur
111, c'est-à-dire 7,2 %).
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses
materno-toxiques (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets
nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le
traitement par Tacforius.
Fertilité
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de
la motilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).

Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si
le tacrolimus est administré en association avec de l'alcool.
Les effets du tacrolimus sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été
étudiés.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir
en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres
médicaments.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont
tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie,
infections, hypertension et insomnies.
Tableau des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100,
< 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Comme avec les autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent
fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires).
L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou
localisées peuvent se développer.
Des cas d'infection à CMV, de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des
immunosuppresseurs, dont tacrolimus, gélule à libération prolongée.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des
tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes
lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le
traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires,
leucocytose
Peu fréquent :
coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et
du temps de saignement
Rare :
purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie,
microangiopathie thrombotique
Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique,
neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire
tacrolimus (voir rubrique 4.4).
Affections endocriniennes
Rare :
hirsutisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie
Fréquent :
acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie,
surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie,
hypocalcémie, diminution de l'appétit, hypercholestérolémie,
hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie
Peu fréquent :
déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie
Affections psychiatriques
Très fréquent :
insomnies
Fréquent :
confusion et désorientation, dépression, signes d'anxiété, hallucinations,
troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars
Peu fréquent :
troubles psychotiques
Affections du système nerveux
Très fréquent :
céphalées, tremblements
Fréquent :
troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience,
neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, altération
de l'écriture
Peu fréquent :
encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents
vasculaires cérébraux, coma, troubles de l'élocution et du langage,
paralysie et parésie, amnésie
Rare :
hypertonie
Très rare :
myasthénie
Fréquence indéterminée Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)
Affections oculaires
Fréquent :
troubles oculaires, vision trouble, photophobie
Peu fréquent :
cataracte
Rare :
cécité
Fréquence indéterminée : neuropathie optique
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
acouphènes
Peu fréquent :
hypoacousie
Rare :
surdité neurosensorielle
Très rare :
troubles de l'audition
Affections cardiaques
Fréquent :
coronaropathies ischémiques, tachycardie
Peu fréquent :
insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque,
arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie
ventriculaire, palpitations
Rare :
épanchements péricardiques
Très rare :
torsades de pointes
Affections vasculaires
Très fréquent :
hypertension
Fréquent :
accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires
hypotensifs, hémorragies, maladie vasculaire périphérique
Peu fréquent :
thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus, infarctus
Fréquent :
affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux,
pharyngite, congestion et inflammations nasales
Peu fréquent :
insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme
Rare :
syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
diarrhées, nausées
Fréquent :
signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-
intestinales et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies
gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, ascite,
stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques,
flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles
Peu fréquent :
pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux gastro-oesophagien,
altération de la vidange gastrique
Rare :
pseudokyste pancréatique, subiléus
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
troubles des canaux biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite,
cholestase et ictère
Rare :
maladie veino-occlusive hépatique, thrombose de l'artère hépatique
Très rare :
insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation
Peu fréquent :
dermatite, photosensibilité
Rare :
érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)
Très rare :
syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
arthralgies, dorsalgies, spasmes musculaires, douleur des extrémités
Peu fréquent :
troubles articulaires
Rare :
diminution de la mobilité
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent :
anomalies de la fonction rénale
Fréquent :
insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique,
nécrose tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux
et urétraux
Peu fréquent :
syndrome hémolytique et urémique, anurie
Très rare :
néphropathie, cystite hémorragique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
dysménorrhées et saignements utérins
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
fièvre, douleur et gêne, asthénie, oedème, altérations de la perception de la
température corporelle
Peu fréquent :
état pseudo-grippal, sensation d'énervement, impression de ne pas être
dans son état normal, défaillance multiviscérale, sensation d'oppression
thoracique, intolérance au chaud et au froid
Rare :
chutes, ulcères, oppression thoracique, soif
Très rare :
augmentation du tissu adipeux
Investigations
Très fréquent :
anomalies des tests de la fonction hépatique
augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids
Peu fréquent :
augmentation de l'amylase, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de
la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate
déshydrogénase sanguine
Très rare :
anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à
l'électrocardiogramme
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent :
dysfonction primaire du greffon
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence
de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du
tacrolimus, ont été observées. Un nombre de cas de rejet de l'organe transplanté associés ont été
rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Description des effets indésirables sélectionnés
Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant
que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste
typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs
et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une
réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une
immunosuppression alternative.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été
rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées,
nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hausse de l'azote uréique sanguin,
hypercréatininémie et augmentation des alanine-aminotransférases.
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions
vitales et assurer un traitement symptomatique.
Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux
érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Dans
des cas isolés, chez des patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l'hémofiltration
ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par
voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif)
peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.


5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine,
Code ATC : L04AD02
Mécanisme d'action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine
cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique
inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, empêchant ainsi la
transcription d'une partie des gènes des cytokines.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et
in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement
responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la
prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les
interleukines-2 et 3 et l'interféron-) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Résultats des essais cliniques réalisés avec tacrolimus, gélule à libération prolongée une fois par jour
Transplantation hépatique
L'efficacité et la sécurité du tacrolimus, gélule à libération prolongée et du tacrolimus, gélule à
libération immédiate, tous deux en association avec des corticoïdes, ont été comparées chez
471 receveurs d'une transplantation hépatique de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie
au cours des 24 premières semaines suivant la transplantation était de 32,6 % dans le groupe
tacrolimus, gélule à libération prolongée (n = 237) et de 29,3 % dans le groupe tacrolimus, gélule à
libération immédiate (n = 234). La différence entre les traitements (tacrolimus, gélule à libération
prolongée ­ tacrolimus, gélule à libération immédiate) était de 3,3 % (intervalle de confiance à 95 %
[-5,7 %, 12,3 %]). Les taux de survie des patients à 12 mois étaient de 89,2 % pour le tacrolimus,
gélule à libération prolongée et de 90,8 % pour le tacrolimus, gélule à libération immédiate ; dans le
bras tacrolimus, gélule à libération prolongée, 25 patients sont décédés (14 femmes, 11 hommes) et
dans le bras tacrolimus, gélule à libération immédiate, 24 patients sont décédés (5 femmes,
19 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 85,3 % pour le tacrolimus, gélule à libération
prolongée et de 85,6 % pour le tacrolimus, gélule à libération immédiate.
Transplantation rénale
L'efficacité et la sécurité du tacrolimus, gélule à libération prolongée et du tacrolimus, gélule à
libération immédiate, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des
corticoïdes, ont été comparées chez 667 receveurs d'une transplantation rénale de novo. Le taux de
rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines après la transplantation était de
18,6 % dans le groupe tacrolimus, gélule à libération prolongée (n = 331) et de 14,9 % dans le groupe
tacrolimus, gélule à libération immédiate (n = 336). La différence entre les traitements (tacrolimus,
gélule à libération prolongée ­ tacrolimus, gélule à libération immédiate) était de 3,8 % (intervalle de
confiance à 95 % [-2,1 %, 9,6 %]). Les taux de survie des patients à 12 mois étaient de 96,9 % pour le
tacrolimus, gélule à libération prolongée et de 97,5 % pour le tacrolimus, gélule à libération
immédiate ; dans le bras tacrolimus, gélule à libération prolongée, 10 patients sont décédés (3 femmes,
7 hommes) et dans le bras tacrolimus, gélule à libération immédiate, 8 patients sont décédés
(3 femmes, 5 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 91,5 % pour le tacrolimus, gélule à
libération prolongée et de 92,8 % pour le tacrolimus, gélule à libération immédiate.
L'efficacité et la sécurité du tacrolimus, gélule à libération immédiate, de la ciclosporine et du
tacrolimus, gélule à libération prolongée, tous trois en association avec un traitement d'induction par
basiliximab, MMF et corticoïdes, ont été comparées chez 638 receveurs d'une transplantation rénale
de novo. L'incidence de l'échec du traitement à 12 mois (défini comme le décès, la perte du greffon, le
rejet aigu confirmé par biopsie, ou les patients perdus de vue) était de 14,0 % dans le groupe
tacrolimus, gélule à libération prolongée (n = 214), de 15,1 % dans le groupe tacrolimus, gélule à
libération immédiate (n = 212) et de 17,0 % dans le groupe ciclosporine (n = 212). La différence entre
les traitements était de -3,0 % (tacrolimus, gélule à libération prolongée ­ ciclosporine) (intervalle de
confiance à 95,2 % [-9,9 %, 4,0 %]) pour tacrolimus, gélule à libération prolongée versus ciclosporine
et -1,9 % (tacrolimus, gélule à libération immédiate ­ ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2 %
[-8,9 %, 5,2 %]) pour tacrolimus, gélule à libération immédiate versus ciclosporine. Les taux de survie
tacrolimus, gélule à libération immédiate et de 97,6 % pour la ciclosporine ; dans le bras tacrolimus,
gélule à libération prolongée, 3 patients sont décédés (3 hommes), dans le bras tacrolimus, gélule à
libération immédiate, 10 patients sont décédés (3 femmes, 7 hommes) et dans le bras ciclosporine,
6 patients sont décédés (3 femmes, 3 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 96,7 % pour
tacrolimus, gélule à libération prolongée, de 92,9 % pour tacrolimus, gélule à libération immédiate et
de 95,7 % pour la ciclosporine.
Efficacité et sécurité cliniques du tacrolimus, gélule à libération immédiate deux fois par jour en
transplantation d'organes de novo
Dans des études prospectives, le tacrolimus, gélule à libération immédiate par voie orale a été étudié
en immunosuppression primaire chez environ 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients
transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l'ensemble, le profil de
sécurité du tacrolimus, gélule à libération immédiate par voie orale dans ces études publiées apparaît
similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus, gélule à libération
immédiate était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et
cardiaque. Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-
dessous.
Transplantation pulmonaire
L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente utilisant le tacrolimus, gélule à libération
immédiate par voie orale a porté sur 110 patients randomisés (1:1) dans le groupe tacrolimus ou
ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose
de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis poursuivi par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant
la première année post-transplantation, l'incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez
les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %),
tout comme l'incidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus
8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 %
dans le groupe ciclosporine.
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités
par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une
dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour
avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles
comprises entre 10 et 20 ng/mL. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe
tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les
épisodes de rejet aigu pour 100 patient-jours ont été moins nombreux sous tacrolimus (0,85 épisode)
que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une
bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients
sous ciclosporine (n = 13) ont dû être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus
convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus
24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion
intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis poursuivi par voie orale à une dose de 0,1 à
0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles
cibles comprises entre 12 et 15 ng/mL. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe
tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients
ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 %
versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %).
Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été
numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l'une d'entre elles,
l'incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le
tacrolimus.

Une étude multicentrique utilisant du tacrolimus, gélule à libération immédiate par voie orale a inclus
205 receveurs d'une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus
(n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol
était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations
résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/mL au 5e jour et entre 5 et 10 ng/mL après le 6e mois. La
survie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus
74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les
deux groupes. Au total, chez 34 patients, la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que
6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement.
Transplantation intestinale
L'expérience clinique monocentrique publiée sur l'utilisation par voie orale du tacrolimus, gélule à
libération immédiate en immunosuppression primaire après transplantation intestinale a montré que les
taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l'intestin seul ; 75 recevant le foie et l'intestin et
25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone étaient de
75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale
orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à
mesure de l'expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles
que les techniques permettant la détection précoce d'infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV,
l'augmentation de la moelle osseuse, l'utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste
du récepteur de l'interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des
concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/mL, et plus récemment l'irradiation du
greffon dans l'allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les études chez l'Homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus
gastro-intestinal.
Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Tacforius est une formulation à
libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d'absorption oral prolongé avec une
concentration maximale sanguine (Cmax) atteinte en moyenne en environ 2 heures (tmax).
L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la
formulation en gélule à libération immédiate) est comprise entre 20 % et 25 % (valeurs individuelles
allant de 6 % à 43 % chez les patients adultes). La biodisponibilité orale du tacrolimus, gélule à
libération prolongée est réduite lorsqu'il est administré après un repas. La vitesse et le taux
d'absorption du tacrolimus, gélule à libération prolongée sont diminués en présence d'aliments.
La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus et, par conséquent, le traitement par Tacforius peut
débuter par voie orale.
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l'état
d'équilibre pour le tacrolimus, gélule à libération prolongée. Le suivi thérapeutique des concentrations
résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
Distribution
Chez l'Homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un
modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un
rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le
tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine
sérique et à la -1-glycoprotéine acide.
déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1 300 L (sujets sains). La valeur
correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 L en moyenne.
Métabolisme
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et
dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une
activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu'une
activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites
inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à
l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Excrétion
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de
2,25 L/h a été observée (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients
adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 L/h, 6,7 L/h et
3,9 L/h ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de
protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ou une augmentation du
métabolisme induit par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des
taux de clairance observés après transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le
sang total est d'environ 43 heures.
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité
est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 %
du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le
tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé, principalement par voie biliaire.

5.3 Données de sécurité préclinique
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicologie
menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques
sur le système nerveux et l'oeil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin
après administration intraveineuse de tacrolimus.
Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la
dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez certaines espèces
animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150 ng/mL, ce qui
est plus que 6 fois supérieur au pic moyen de concentration observé avec le tacrolimus, gélule à
libération prolongée en transplantation clinique.
Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses
significativement maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la
parturition, ont été altérées aux doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la
croissance et du poids de naissance de la progéniture.
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de
la motilité des spermatozoïdes.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule
Éthylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule
Tacforius 0,5 mg / 1 mg / 3 mg, gélule à libération prolongée
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine

Tacforius 5 mg, gélule à libération prolongée
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer noir (E172)
Ponceau 4R (E124)
Gélatine
Encre d'impression
Gomme laque
Propylène glycol
Oxyde de fer noir (E172)
Hydroxyde de potassium

6.2 Incompatibilités
Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle). Les tubulures, seringues et
autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule de Tacforius
ne doivent pas contenir de PVC.

6.3 Durée de conservation
Tacforius 0,5 mg / 1 mg, gélule à libération prolongée
2 ans
Tacforius 3 mg / 5 mg, gélule à libération prolongée
30 mois
Après ouverture du suremballage en aluminium : 1 an

6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette transparente en PVC/PVDC et aluminium ou plaquette prédécoupée unitaire suremballée
dans un sachet en aluminium et contenant un dessicant, contenant 10 gélules par plaquette.

Présentations : 30, 50 ou 100 gélules à libération prolongée en plaquettes ou 30 x 1, 50 x 1 et
100 x 1 gélules à libération prolongée en plaquettes prédécoupées unitaires.
Tacforius 1 mg gélule à libération prolongée
Présentations : 30, 50, 60 ou 100 gélules à libération prolongée en plaquettes ou 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1
et 100 x 1 gélules à libération prolongée en plaquettes prédécoupées unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Le tacrolimus ayant des effets immunosuppresseurs, l'inhalation ou le contact direct avec la peau ou
les muqueuses par la poudre contenue dans les gélules doivent être évités. Si un tel contact se produit,
laver la peau et rincer l'oeil ou les yeux atteint(s).

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Tacforius 0,5 mg, gélule à libération prolongée
EU/1/17/1244/001
EU/1/17/1244/002
EU/1/17/1244/003
EU/1/17/1244/004
EU/1/17/1244/005
EU/1/17/1244/006
Tacforius 1 mg, gélule à libération prolongée
EU/1/17/1244/007
EU/1/17/1244/008
EU/1/17/1244/009
EU/1/17/1244/010
EU/1/17/1244/011
EU/1/17/1244/012
EU/1/17/1244/013
EU/1/17/1244/014
Tacforius 3 mg, gélule à libération prolongée
EU/1/17/1244/015
EU/1/17/1244/016
EU/1/17/1244/017
EU/1/17/1244/018
EU/1/17/1244/019
EU/1/17/1244/020
EU/1/17/1244/021
EU/1/17/1244/022
EU/1/17/1244/023
EU/1/17/1244/024
EU/1/17/1244/025
EU/1/17/1244/026
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 8 décembre 2017
Date du dernier renouvellement :
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Strasse 3
89143 Blaubeuren
Allemagne
PLIVA Hrvatska d.o.o.
Prilaz baruna Filipovica 25
10 000 Zagreb
Croatie
TEVA Czech Industries s.r.o.
Ostravská 29, c.p. 305
Opava - Komárov
747 70
République tchèque
Teva Operations Poland Sp. z o.o.
ul. Mogilska 80
31-546 Krakow
Pologne
Teva Pharma S.L.U.
C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica
ES-50016 Zaragoza
Espagne
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi Ut 13
4042 Debrecen
Hongrie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


ÉTUI CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tacforius 0,5 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 0,5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Une fois par jour.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Utiliser toutes les gélules dans l'année qui suit l'ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1244/001 30 capsules
EU/1/17/1244/002 30 x 1 capsules
EU/1/17/1244/003 50 capsules
EU/1/17/1244/004 50 x 1 capsules
EU/1/17/1244/005 100 capsules
EU/1/17/1244/006 100 x 1 capsules
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION

16, INFORMATIONS EN BRAILLE
Tacforius 0,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tacforius 0,5 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Une fois par jour.

THERMOSOUDÉS

SACHET EN ALUMINIUM
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tacforius 0,5 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Utiliser toutes les gélules dans l'année qui suit l'ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Une fois par jour.


ÉTUI CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tacforius 1 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 1 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
60 gélules à libération prolongée
60 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Une fois par jour.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
date de péremption.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1244/007 30 capsules
EU/1/17/1244/008 30 x 1 capsules
EU/1/17/1244/009 50 capsules
EU/1/17/1244/010 50 x 1 capsules
EU/1/17/1244/011 60 capsules
EU/1/17/1244/012 60 x 1 capsules
EU/1/17/1244/013 100 capsules
EU/1/17/1244/014 100 x 1 capsules
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION

16, INFORMATIONS EN BRAILLE
Tacforius 1 mg
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tacforius 1 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Une fois par jour.

THERMOSOUDÉS

SACHET EN ALUMINIUM
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tacforius 1 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Utiliser toutes les gélules dans l'année qui suit l'ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Une fois par jour.


ÉTUI CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tacforius 3 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 3 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Une fois par jour.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Utiliser toutes les gélules dans l'année qui suit l'ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1244/015 30 capsules
EU/1/17/1244/016 30 x 1 capsules
EU/1/17/1244/017 50 capsules
EU/1/17/1244/018 50 x 1 capsules
EU/1/17/1244/019 100 capsules
EU/1/17/1244/020 100 x 1 capsules
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION

16, INFORMATIONS EN BRAILLE
Tacforius 3 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tacforius 3 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Une fois par jour.

THERMOSOUDÉS

SACHET EN ALUMINIUM
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tacforius 3 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Utiliser toutes les gélules dans l'année qui suit l'ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Une fois par jour.


ÉTUI CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tacforius 5 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du ponceau 4R. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Une fois par jour.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Utiliser toutes les gélules dans l'année qui suit l'ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1244/021 30 capsules
EU/1/17/1244/022 30 x 1 capsules
EU/1/17/1244/023 50 capsules
EU/1/17/1244/024 50 x 1 capsules
EU/1/17/1244/025 100 capsules
EU/1/17/1244/026 100 x 1 capsules
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION

16, INFORMATIONS EN BRAILLE
Tacforius 5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tacforius 5 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Une fois par jour.

THERMOSOUDÉS

SACHET EN ALUMINIUM
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tacforius 5 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Utiliser toutes les gélules dans l'année qui suit l'ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Une fois par jour.


B. NOTICE

Tacforius 0,5 mg, gélule à libération prolongée
Tacforius 1 mg, gélule à libération prolongée
Tacforius 3 mg, gélule à libération prolongée
Tacforius 5 mg, gélule à libération prolongée
tacrolimus

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Tacforius et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tacforius
3.
Comment prendre Tacforius
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Tacforius
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Tacforius et dans quels cas est-il utilisé
Tacforius contient la substance active tacrolimus. C'est un immunosuppresseur. Après votre
transplantation d'organe (foie, rein), votre système immunitaire va essayer de rejeter le nouvel organe.
Tacforius est utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme, en permettant à votre
corps d'accepter l'organe transplanté.
Vous pouvez également recevoir Tacforius pour traiter le rejet de votre foie, rein, coeur ou autre
organe transplanté lorsque le traitement que vous preniez précédemment n'a pas pu contrôler cette
réponse immunitaire après votre transplantation.
Tacforius est utilisé chez l'adulte.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tacforius


Ne prenez jamais Tacforius
-
si vous êtes allergique au tacrolimus ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
-
si vous êtes allergique au sirolimus ou à tout autre antibiotique macrolide (par exemple,
érythromycine, clarithromycine, josamycine).

Avertissements et précautions
Les gélules à libération immédiate de tacrolimus (par exemple, Tacni) et Tacforius, gélule à libération
prolongée contiennent tous deux la substance active, tacrolimus. Cependant, Tacforius, gélule à
libération prolongée est pris une fois par jour, alors que les gélules à libération immédiate sont prises
deux fois par jour. En effet, les gélules de Tacforius permettent une libération prolongée (libération
plus lente sur une plus longue période) du tacrolimus. Tacforius, gélule à libération prolongée et le
tacrolimus, gélule à libération immédiate ne sont pas interchangeables.
-
si vous prenez l'un des médicaments mentionnés dans la rubrique « Autres médicaments et
Tacforius » ;
-
si vous avez ou avez eu des problèmes de foie ;
-
si vous avez des diarrhées depuis plus d'un jour ;
-
si vous ressentez de fortes douleurs abdominales associées ou non à d'autres symptômes, tels
que frissons, fièvre, nausées ou vomissements ;
-
si vous présentez une altération de l'activité électrique de votre coeur appelée « allongement de
l'intervalle QT ».
Veuillez éviter de prendre des remèdes à base de plantes, par exemple le millepertuis (Hypericum
perforatum) ou tout autre produit à base de plantes, car ils peuvent affecter l'efficacité et la posologie
de Tacforius que vous devez recevoir. En cas de doute, veuillez consulter votre médecin avant de
prendre tout produit ou remède à base de plantes.
Votre médecin peut avoir besoin d'adapter votre posologie de Tacforius.
Vous devez rester en contact régulier avec votre médecin. De temps en temps, votre médecin peut
avoir besoin de pratiquer des analyses de sang, d'urine, des examens cardiaques, des bilans visuels
afin de déterminer la posologie appropriée de Tacforius.
Vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons UV (ultra-violet) pendant que vous prenez
Tacforius. Ceci est dû au fait que les immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de cancer
cutané. Portez des vêtements protecteurs appropriés et utilisez un écran solaire à fort indice de
protection.
Précaution de manipulation :
Le contact direct avec une partie de votre corps comme la peau ou les yeux, ou l'inhalation de poudre
contenue dans les gélules doivent être évités. Si un tel contact se produit, laver la peau et les yeux.

Enfants et adolescents
L'utilisation de Tacforius n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de
18 ans.

Autres médicaments et Tacforius
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Il n'est pas recommandé de prendre Tacforius avec de la ciclosporine (un autre médicament utilisé
dans la prévention du rejet d'organes transplantés).

Si vous devez consulter un médecin autre que votre spécialiste en transplantation, indiquez au
médecin que vous prenez du tacrolimus. Votre médecin aura peut-être besoin de consulter votre
spécialiste en transplantation si vous devez utiliser un autre médicament qui pourrait augmenter
ou diminuer votre concentration sanguine de tacrolimus.
Les concentrations sanguines de Tacforius peuvent être modifiées par les autres médicaments que vous
prenez et Tacforius peut modifier les concentrations sanguines de ces autres médicaments, ce qui peut
nécessiter une interruption de prise, une augmentation ou une diminution de la posologie de Tacforius.
Chez certains patients, les concentrations sanguines de tacrolimus ont augmenté lors de la prise
d'autres médicaments. Ces augmentations pourraient conduire à des effets indésirables graves, tels que
des troubles rénaux, du système nerveux et du rythme cardiaque (voir rubrique 4).
Un effet sur les concentrations sanguines de Tacforius peut survenir très rapidement après le début de
l'utilisation d'un autre médicament, par conséquent il peut être nécessaire de surveiller fréquemment
et en continu votre concentration sanguine de Tacforius dans les premiers jours qui suivent le début de
médicament. Certains autres médicaments peuvent provoquer une diminution des concentrations
sanguines de tacrolimus, ce qui peut augmenter le risque de rejet de l'organe transplanté. Vous devez
notamment informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez récemment pris les médicaments ci-
dessous :
-
médicaments antifongiques et antibiotiques, en particulier les antibiotiques appelés macrolides,
utilisés pour traiter des infections, par exemple, kétoconazole, fluconazole, itraconazole,
posaconazole, voriconazole, clotrimazole, isavuconazole, miconazole, télithromycine,
érythromycine, clarithromycine, josamycine, azithromycine, rifampicine, rifabutine, isoniazide
et flucloxacilline ;
-
le letermovir, utilisé pour prévenir les maladies causées par le CMV (cytomégalovirus humain) ;
-
des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), le
médicament « booster » cobicistat, et les comprimés combinés, ou les inhibiteurs non-
nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH (éfavirenz, étravirine, névirapine) utilisés
pour traiter les infections à VIH ;
-
des inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple, télaprévir, bocéprévir, l'association
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, elbasvir/grazoprévir, et
glécaprévir/pibrentasvir), utilisés pour traiter les infections à hépatite C ;
-
le nilotinib et l'imatinib, l'idélalisib, le céritinib, le crizotinib, l'apalutamide, l'enzalutamide, ou
le mitotane (utilisés pour traiter certains cancers) ;
-
l'acide mycophénolique, utilisé pour inhiber le système immunitaire afin de prévenir le rejet de
greffe ;
-
les médicaments utilisés pour traiter les ulcères d'estomac et les reflux acides (par exemple,
oméprazole, lansoprazole ou cimétidine) ;
-
les antiémétiques utilisés pour traiter les nausées et les vomissements (par exemple,
métoclopramide) ;
-
le cisapride ou l'anti-acide hydroxyde de magnésium-aluminium, utilisés pour traiter les
brûlures d'estomac ;
-
la pilule contraceptive ou d'autres traitements hormonaux contenant de l'éthinylestradiol, les
traitements hormonaux contenant du danazol ;
-
les médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou les troubles cardiaques (par
exemple, nifédipine, nicardipine, diltiazem et vérapamil) ;
-
les anti-arythmiques (amiodarone) utilisés pour contrôler l'arythmie (battements irréguliers du
coeur) ;
-
les médicaments appelés « statines » utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol et de
triglycérides ;
-
la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital, utilisés pour traiter l'épilepsie ;
-
le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions) ;
-
le métamizole, utilisé pour traiter la douleur et la fièvre ;
-
les corticoïdes prednisolone et méthylprednisolone, appartenant à la classe des corticoïdes
utilisés pour traiter les inflammations ou pour affaiblir le système immunitaire (par exemple,
dans le rejet du greffon) ;
-
la néfazodone, utilisée pour traiter la dépression ;
-
les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ou des
extraits de Schisandra sphenanthera.
Prévenez votre médecin si vous recevez un traitement pour l'hépatite C. Le traitement médicamenteux
de l'hépatite C peut modifier votre fonction hépatique et affecter vos concentrations sanguines de
tacrolimus. Les concentrations sanguines de tacrolimus peuvent chuter ou augmenter selon les
médicaments prescrits pour l'hépatite C. Votre médecin peut devoir surveiller étroitement vos
concentrations sanguines de tacrolimus et procéder aux ajustements nécessaires de la posologie de
Tacforius une fois le traitement de l'hépatite C démarré.
Prévenez votre médecin si vous prenez ou si vous avez besoin de prendre de l'ibuprofène (utilisé pour
traiter la fièvre, l'inflammation et la douleur), des antibiotiques (cotrimoxazole, vancomycine, ou
aminosides comme la gentamicine), de l'amphotéricine B (utilisée pour traiter des infections
fongiques) ou des antiviraux (utilisés pour traiter des infections virales, par exemple aciclovir,
lorsqu'ils sont pris avec Tacforius.
Votre médecin doit également savoir si vous prenez des suppléments de potassium ou certains
diurétiques utilisés dans l'insuffisance cardiaque, l'hypertension et les maladies rénales (par exemple,
amiloride, triamtérène ou spironolactone), ou les antibiotiques triméthoprime ou cotrimoxazole qui
peuvent augmenter le taux de potassium dans votre sang, des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS, par exemple l'ibuprofène) utilisés pour traiter la fièvre, la douleur et l'inflammation, des
anticoagulants (fluidifiants sanguins) ou des médicaments oraux pour le diabète, pendant votre
traitement avec Tacforius.
Si vous devez recevoir une vaccination, veuillez prévenir auparavant votre médecin.

Tacforius avec des aliments et boissons
Évitez de consommer des pamplemousses (ainsi que le jus de pamplemousse) pendant le traitement
avec Tacforius, sa concentration dans le sang pouvant en être affectée.

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant d'utiliser ce médicament.
Le tacrolimus passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous utilisez
Tacforius.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils ou machines si vous avez des vertiges ou si
vous vous sentez somnolent(e), ou si vous avez des difficultés à bien voir après avoir pris Tacforius.
Ces effets sont plus fréquents si vous buvez également de l'alcool.

Tacforius contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.

Tacforius 5 mg, gélule contient du ponceau 4R
Peut provoquer des réactions allergiques.
3.
Comment prendre Tacforius
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Ce médicament doit vous être prescrit uniquement par un médecin ayant l'expérience du traitement
des patients transplantés.
Assurez-vous d'obtenir le même médicament à base de tacrolimus chaque fois que vous recevez votre
ordonnance, sauf si votre spécialiste en transplantation a accepté de changer pour un autre médicament
à base de tacrolimus. Ce médicament doit être pris une fois par jour. Si l'aspect de ce médicament
n'est pas le même que d'habitude, ou si les instructions posologiques ont changé, parlez-en dès que
possible à votre médecin ou à votre pharmacien afin de vous assurer que vous avez le bon
médicament.
La dose d'attaque pour prévenir le rejet de votre organe transplanté sera déterminée par votre médecin
et calculée en fonction de votre poids corporel. Les premières doses journalières immédiatement après
la transplantation sont généralement de :
0,10 - 0,30 mg par kg de poids corporel par jour
en fonction de l'organe transplanté. Les mêmes doses peuvent être utilisées dans le traitement du rejet.
prenez.
Suite à l'initiation de votre traitement avec Tacforius, des analyses de sang seront effectuées
fréquemment par votre médecin afin de définir la dose correcte. Ensuite, votre médecin demandera des
analyses de sang régulières pour déterminer la dose correcte et adapter la posologie périodiquement.
En général, votre médecin diminuera la dose de Tacforius lorsque votre état sera stabilisé. Il vous
expliquera avec précision combien de gélules vous devez prendre.
Vous devrez prendre Tacforius tous les jours aussi longtemps que vous aurez besoin d'une
immunosuppression pour prévenir le rejet de votre organe transplanté. Vous devez rester en contact
régulier avec votre médecin.
Tacforius doit être pris par voie orale une fois par jour le matin. Prenez Tacforius l'estomac vide ou
2 à 3 heures après un repas. Attendez au moins 1 heure avant le prochain repas. Prenez les gélules
immédiatement après les avoir sorties de la plaquette. Les gélules doivent être avalées
entières avec
un verre d'eau.
N'avalez pas le dessicant contenu dans le suremballage en aluminium.

Si vous avez pris plus de Tacforius que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, contactez votre médecin ou le service des urgences
de l'hôpital le plus proche, immédiatement.

Si vous oubliez de prendre Tacforius
Si vous avez oublié de prendre vos gélules le matin, prenez-les le plus tôt possible le même jour. Ne
prenez pas de dose double le matin suivant.

Si vous arrêtez de prendre Tacforius
L'arrêt du traitement par Tacforius peut augmenter le risque de rejet de votre organe transplanté.
N'arrêtez pas le traitement, sauf si votre médecin vous le dit.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Tacforius diminue les mécanismes de défense de votre organisme (système immunitaire) qui ne seront
pas aussi efficaces pour combattre les infections. Ainsi, vous êtes susceptible de développer davantage
d'infections pendant que vous prenez Tacforius.
Certaines infections peuvent être graves ou mortelles et peuvent inclure des infections causées par des
bactéries, des virus, des champignons, des parasites ou d'autres infections.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes d'infection, notamment :
- Fièvre, toux, maux de gorge, sensation de faiblesse ou de malaise général.
- Perte de mémoire, troubles de la pensée, difficultés à marcher ou perte de vision - ces symptômes
peuvent être dus à une infection cérébrale très rare et grave, qui peut être mortelle
(leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).
Des effets sévères peuvent apparaître, y compris des réactions allergiques et anaphylactiques. Des
tumeurs bénignes et malignes ont été observées après le traitement par Tacforius.
Veuillez informer immédiatement votre médecin si vous avez ou si vous pensez avoir un des
effets indésirables suivants :

- une perforation gastro-intestinale : forte douleur abdominale accompagnée ou non d'autres
symptômes tels que frissons, fièvre, nausées ou vomissements.
- un fonctionnement insuffisant de votre organe transplanté.
- une vision trouble.

Effets indésirables sévères peu fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 100 au maximum) :
- un syndrome hémolytique et urémique, une maladie ayant les symptômes suivants : pas ou faible
production d'urine (insuffisance rénale aiguë), fatigue extrême, jaunissement de la peau ou des
yeux (jaunisse), saignements ou bleus anormaux et signes d'infection.

Effets indésirables sévères rares (pouvant toucher 1 personne sur 1 000 au maximum) :
- un Purpura Thrombotique Thrombocytopénique (PTT), une maladie caractérisée par de la fièvre et
des bleus sous la peau, pouvant apparaître comme des points rouges localisés, avec ou sans fatigue
extrême inexpliquée, une confusion, un jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse), avec des
symptômes d'insuffisance rénale aiguë (pas ou faible production d'urine).
- un syndrome de nécrolyse épidermique toxique : lésions bulleuses et érosives de la peau ou des
muqueuses, peau rouge et gonflée qui se détache sur une grande partie du corps.
-
une cécité.

Effets indésirables sévères très rares (pouvant toucher 1 personne sur 10 000 au maximum) :
- un syndrome de Stevens-Johnson : douleur cutanée très répandue inexpliquée, gonflement de la
face, maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, la bouche, les yeux, les organes
génitaux, urticaire, gonflement de la langue, éruption cutanée rouge ou violette qui se diffuse,
desquamation de la peau.
- des torsades de pointes : modification de la fréquence cardiaque qui peut, ou pas, être accompagnée
de symptômes tels qu'une douleur dans la poitrine (angine), évanouissement, vertige ou nausées,
palpitations (sentir les battements de coeur) et difficulté à respirer.

Effets indésirables sévères ­ fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
- des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) : diarrhée
prolongée, fièvre et gorge irritée.
- des tumeurs bénignes et malignes résultant d'une immunodépression ont été rapportées.
- des cas d'érythroblastopénie acquise (réduction très importante du nombre de globules rouges),
d'anémie hémolytique (diminution du nombre de globules rouges du fait de leur dégradation
anormale accompagnée de fatigue) et de neutropénie fébrile (diminution du type de globules blancs
qui combattent les infections, accompagnée de fièvre) ont été rapportés. On ne connait pas
exactement à quelle fréquence surviennent ces effets secondaires. Vous pouvez ne pas avoir de
symptôme ou, selon la sévérité de la maladie, vous pouvez ressentir : fatigue, apathie, pâleur
anormale de la peau (teint pâle), souffle court, vertige, mal de tête, douleur dans la poitrine et
froideur dans les mains et les pieds.
- des cas d'agranulocytose (diminution très importante du nombre de globules blancs accompagnée
d'ulcères dans la bouche, de fièvre et d'infection(s)). Vous pouvez ne pas avoir de symptôme ou
vous pouvez ressentir une fièvre soudaine, une rigidité et une gorge irritée.
- des réactions allergiques et anaphylactiques avec les symptômes suivants : une éruption cutanée
soudaine qui démange (urticaire), gonflement des mains, des pieds, des chevilles, de la face, des
lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entrainer des difficultés à avaler ou à respirer) et vous
pouvez ressentir que vous allez vous évanouir.
- un syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) : maux de tête, confusion,
modifications de l'humeur, convulsions et troubles de la vision. Ils pourraient être les signes d'un
trouble appelé Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible, qui a été rapporté chez
certains patients traités par tacrolimus.
- une neuropathie optique (anomalie du nerf optique) : problèmes au niveau de votre vision tels
qu'une vision trouble, un changement de la vision des couleurs, des difficultés à voir les détails ou
restriction de votre champ de vision.
sévères :

Très fréquents (pouvant toucher plus d'1 personne sur 10) :
- Augmentation du taux de sucre dans le sang, diabète sucré, augmentation du taux de potassium
dans le sang
- Insomnies
- Tremblements, maux de tête
- Hypertension
- Anomalies des tests de la fonction hépatique
- Diarrhées, nausées
- Troubles rénaux

Fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 10 au maximum) :
- Diminution du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges ou globules blancs),
augmentation du nombre de globules blancs, modification du nombre de globules rouges (vues dans
les analyses sanguines)
- Diminution du taux sanguin de magnésium, phosphate, potassium, calcium ou sodium, surcharge
hydrique, augmentation du taux d'acide urique ou des lipides dans le sang, diminution de l'appétit,
augmentation de l'acidité dans le sang, autres modifications des sels minéraux dans le sang (vues
dans les analyses sanguines)
- Signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, modifications de l'humeur, cauchemars,
hallucinations, troubles mentaux
- Convulsions, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement (parfois douloureux)
dans les mains et les pieds, vertiges, difficultés à écrire, troubles du système nerveux
- Augmentation de la sensibilité à la lumière, troubles oculaires
- Bourdonnements dans les oreilles
- Diminution du flux sanguin dans les vaisseaux du coeur, augmentation de la fréquence cardiaque
- Saignements, obstruction partielle ou complète des vaisseaux sanguins, hypotension
- Essoufflement, modifications du tissu pulmonaire, accumulation de liquide autour des poumons,
inflammation du pharynx, toux, état pseudo-grippal
- Inflammations ou ulcères provoquant des douleurs abdominales ou des diarrhées, saignement dans
l'estomac, inflammations ou ulcères dans la bouche, accumulation de liquide dans l'abdomen,
vomissements, douleurs abdominales, indigestion, constipation, flatulences (« gaz »),
ballonnements, selles molles, troubles gastriques
- Troubles des canaux biliaires, coloration jaune de la peau due à des troubles hépatiques, atteinte du
tissu hépatique et inflammation du foie
- Démangeaisons, éruptions cutanées, perte de cheveux, acné, transpiration excessive
- Douleurs dans les articulations, les membres, le dos et les pieds, spasmes musculaires
- Insuffisance du fonctionnement des reins, diminution de la production d'urine, gêne ou douleur à la
miction
- Faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquide dans le corps, douleur et gêne, augmentation de
l'enzyme phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids, altération de la perception de la
température

Peu fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 100 au maximum) :
- Anomalies de la coagulation, diminution du nombre de tous les types de cellules sanguines (vues
dans les analyses sanguines)
- Déshydratation
- Diminution des taux de protéines ou de sucre dans le sang, augmentation du taux de phosphates
dans le sang
- Coma, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, paralysie, troubles cérébraux, troubles de
l'élocution et du langage, problèmes de mémoire
- Opacité du cristallin
- Troubles de l'audition
affection du muscle cardiaque, augmentation du volume du coeur, accélération du rythme cardiaque,
anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque
- Caillot sanguin dans une veine d'un membre, choc
- Difficultés à respirer, troubles des voies respiratoires, asthme
- Occlusion intestinale, augmentation du taux de l'enzyme amylase dans le sang, reflux du contenu
de l'estomac dans la gorge, évacuation gastrique retardée
- Inflammation de la peau, sensation de brûlure au soleil
- Troubles articulaires
- Impossibilité d'uriner, règles douloureuses et pertes menstruelles anormales
- Défaillance multiple d'organes, maladie pseudo-grippale, augmentation de la sensibilité à la chaleur
et au froid, sensation d'oppression dans la poitrine, sensation d'énervement ou impression de ne pas
être dans son état normal, augmentation de l'enzyme lactate déshydrogénase dans le sang, perte de
poids

Rares (pouvant toucher 1 personne sur 1 000 au maximum) :
- Petits saignements cutanés dus à des caillots sanguins
- Augmentation de la raideur musculaire
- Surdité
- Accumulation de liquide autour du coeur
- Essoufflement aigu
- Formation d'un kyste dans le pancréas
- Troubles de la circulation sanguine dans le foie
- Maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, dans la bouche, au niveau des yeux et des
organes génitaux, développement excessif du système pileux
- Soif, chutes, sensation d'oppression dans la poitrine, diminution de la mobilité, ulcère

Très rares (pouvant toucher 1 personne sur 10 000 au maximum) :
- Faiblesse musculaire
- Anomalies de l'imagerie cardiaque
- Insuffisance hépatique
- Miction douloureuse avec du sang dans les urines
- Augmentation du tissu adipeux

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Tacforius
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
Utilisez toutes les gélules à libération prolongée dans l'année qui suit l'ouverture du suremballage en
aluminium.
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Tacforius
-
La substance active est le tacrolimus.
Chaque gélule de Tacforius 0,5 mg contient 0,5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Chaque gélule de Tacforius 1 mg contient 1 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Chaque gélule de Tacforius 3 mg contient 3 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Chaque gélule de Tacforius 5 mg contient 5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
-
Les autres composants sont :
Contenu de la gélule
Hypromellose 2910, éthylcellulose, lactose, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule
Tacforius 0,5 mg / 1 mg / 3 mg, gélule à libération prolongée : oxyde de fer rouge (E172),
oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.
Tacforius 5 mg, gélule à libération prolongée : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune
(E172), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172), ponceau 4R (E124), gélatine.
Encre d'impression
Gomme laque, propylène glycol, oxyde de fer noir (E 172), hydroxyde de potassium.

Comment se présente Tacforius et contenu de l'emballage extérieur
Tacforius 0,5 mg, gélule à libération prolongée
Gélules en gélatine dure portant les inscriptions « TR » sur la coiffe jaune clair de la gélule et
« 0.5 mg » sur le corps orange clair de la gélule.
Tacforius 1 mg, gélule à libération prolongée
Gélules en gélatine dure portant les inscriptions « TR » sur la coiffe blanche de la gélule et « 1 mg »
sur le corps orange clair de la gélule.
Tacforius 3 mg, gélule à libération prolongée
Gélules en gélatine dure portant les inscriptions « TR » sur la coiffe orange clair de la gélule et
« 3 mg » sur le corps orange clair de la gélule.
Tacforius 5 mg, gélule à libération prolongée
Gélules en gélatine dure portant les inscriptions « TR » sur la coiffe rouge-grisâtre de la gélule et
« 5 mg » sur le corps orange clair de la gélule.
Tacforius 0,5 mg / 3 mg / 5 mg, gélule à libération prolongée
Conditionné sous plaquettes de 10 gélules ou sous plaquettes prédécoupées unitaires de 10 gélules,
dans un suremballage en aluminium contenant un dessicant. Des présentations de 30, 50 et 100 gélules
à libération prolongée sont disponibles sous plaquettes et des présentations de 30 x 1, 50 x 1 et
100 x 1 gélules à libération prolongée sont disponibles sous plaquettes prédécoupées unitaires.
Tacforius 1 mg, gélule à libération prolongée
Conditionné sous plaquettes de 10 gélules ou sous plaquettes prédécoupées unitaires de 10 gélules,
dans un suremballage en aluminium contenant un dessicant. Des présentations de 30, 50, 60 et
100 gélules à libération prolongée sont disponibles sous plaquettes et des présentations de 30 x 1,
50 x 1, 60 x 1 et 100 x 1 gélules à libération prolongée sont disponibles sous plaquettes prédécoupées
unitaires.
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Pays-Bas

Fabricant

Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Straße 3
89143 Blaubeuren
Allemagne
PLIVA Hrvatska d.o.o.
Prilaz baruna Filipovia 25
10 000 Zagreb
Croatie
Teva Czech Industries s.r.o.
Ostravská 29, c.p. 305
Opava-Komárov
74770
République tchèque
Teva Operations Poland Sp. z.o.o.
ul. Mogilska 80
31-546 Krakow
Pologne
Teva Pharma S.L.U.
C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica
ES-50016 Zaragoza
Espagne
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13
4042 Debrecen
Hongrie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203


Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
: +359 24899585
Allemagne/Deutschland
Tél/Tel: +49 73140202

Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400

Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
TEVA GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140208
Tel: +31 8000228400

Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590


Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070

España
Polska
Nordic Pharma, S.A.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel.: +34 916404041
Tel: +48 223459300

France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550


Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: + 385 13720000
Tel: +40 212306524

Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390


Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911


Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900



Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +44 2075407117

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.