Symtuza 800 mg - 150 mg - 200 mg - 10 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir (sous forme d'éthanolate), 150 mg de
cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé ovale de couleur jaune à brun-jaunâtre, de 22 mm x 11 mm, portant les inscriptions
« 8121 » sur une face et « JG » sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Symtuza est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de
type 1 (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 40 kg).
L'utilisation de Symtuza doit être guidée par un test de résistance génotypique (voir rubriques 4.2, 4.4
et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH-1.
Posologie
La posologie recommandée chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins
40 kg, est d'un comprimé une fois par jour avec de la nourriture.
Patients naïfs de traitement antirétroviral (ARV)
La posologie recommandée est d'un comprimé pelliculé de Symtuza une fois par jour avec de la
nourriture.
Patients pré-traités par des ARV
La posologie d'un comprimé pelliculé de Symtuza une fois par jour avec de la nourriture peut être
utilisée chez les patients déjà exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans mutations
associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,
I84V, L89V) et avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/mL et un taux de
CD4+ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 5.1).
Conseils en cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses
En cas d'oubli d'une dose de Symtuza dans les 12 heures qui suivent l'horaire habituel de la prise, les
patients doivent être informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de Symtuza
avec de la nourriture. Si l'oubli a été constaté plus de 12 heures après l'horaire habituel de la prise, la
dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise du médicament, une autre dose de Symtuza doit être
prise avec de la nourriture dès que possible. Si le patient vomit plus d'1 heure après la prise du
Populations particulières
Sujets âgés
L'information disponible est limitée dans cette population, par conséquent Symtuza doit être utilisé
avec précaution chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose de Symtuza n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B) ; cependant, Symtuza doit
être utilisé avec précaution chez ces patients car le darunavir et le cobicistat, composants de Symtuza,
sont métabolisés par le système hépatique.
Symtuza n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh
classe C) et ne doit donc pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose de Symtuza n'est nécessaire chez les patients présentant un débit de
filtration glomérulaire (DFGe) estimé selon la formule de Cockcroft-Gault (DFGeCG) 30 mL/min.
Le traitement par Symtuza ne doit pas être instauré chez les patients dont le DFGeCG est < 30 mL/min,
car aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Symtuza dans cette population (voir
rubriques 5.1 et 5.2).
La prise de Symtuza doit être interrompue chez les patients dont le DFGeCG chute en dessous de
30 mL/min en cours de traitement (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Symtuza chez les enfants âgés de 3 à 11 ans, ou pesant moins de 40 kg,
n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Pour des raisons de sécurité, Symtuza ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans
(voir rubriques 4.4 et 5.3).
Grossesse et période post-partum
Le traitement par darunavir/cobicistat (deux des composants du Symtuza) pendant la grossesse
entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Par conséquent, le traitement
par Symtuza ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse
pendant un traitement par Symtuza doivent changer de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Mode d'administration
Symtuza doit être pris par voie orale, une fois par jour, avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Le
comprimé ne doit pas être écrasé.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).
La co-administration avec des inducteurs puissants de CYP3A tels que les médicaments indiqués ci-
dessous en raison du risque de perte de l'effet thérapeutique (voir rubrique 4.5) :
-
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
- rifampicine
- lopinavir/ritonavir
- millepertuis (Hypericum perforatum)
alfusozine
- amiodarone, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine
- colchicine utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir
rubrique 4.5)
- rifampicine
- dérivés de l'ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine,
méthylergonovine)
- dapoxétine
- dompéridone
- naloxegol
- pimozide, quétiapine, sertindole, lurasidone (voir rubrique 4.5)
- elbasvir/grazoprévir
- triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le
midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)
- sildénafil utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, avanafil,
- simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)
- dabigatran, ticagrelor
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un ARV réduit substantiellement le risque de
transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions
doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Patients pré-traités par des ARV
Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités présentant une ou plus d'une mutation
associée à une résistance au darunavir (voir rubrique 5.1) ou ayant un taux d'ARN du VIH-1
plasmatique 100 000 copies/mL ou un taux de CD4+ < 100 x 106 cellules/L.
Grossesse
Il a été montré qu'un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg au cours des deuxième et
troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d'environ 90 %
des concentrations Cmin (voir rubrique 5.2). Les concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne
pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l'exposition au darunavir peut
entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l'infection VIH de la mère à
l'enfant. Par conséquent, le traitement par Symtuza ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les
femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par Symtuza doivent changer de traitement
(voir rubriques 4.2 et 4.6).
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals.
La sécurité et l'efficacité de Symtuza chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de
l'hépatite C (VHC) n'ont pas été établies. Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de
l'hépatite B (VHB).
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite C, veuillez également
consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
L'arrêt du traitement par Symtuza chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé
à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le
traitement par Symtuza doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant
plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement. S'il y a lieu, l'initiation d'un traitement de
Symtuza ne doit pas être administré en même temps que des médicaments contenant du ténofovir
disoproxil (sous forme de fumarate, phosphate ou succinate, par exemple), de la lamivudine ou de
l'adéfovir dipivoxil, utilisés pour le traitement de l'infection par le VHB.
Dysfonctionnement mitochondrial
Il a été démontré in vitro et in vivo que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques provoquent un
degré variable de dégradation mitochondriale. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été
rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH ayant été exposés à des analogues
nucléosidiques in utero et/ou en période postnatale. Les principaux effets indésirables qui ont été
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques
d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le
caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant
exposé in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, y compris les enfants non infectés
par le VIH, doit faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'une recherche complète d'un
possible dysfonctionnement mitochondrial en cas de signes ou de symptômes significatifs. Ces
constatations ne modifient pas les recommandations nationales en vigueur préconisant l'utilisation du
traitement antirétroviral chez les femmes enceintes afin de prévenir la transmission verticale du VIH.
Sujets âgés
L'information disponible sur l'utilisation de Symtuza chez les patients âgés de 65 ans et plus étant
limitée, Symtuza doit être utilisé avec précaution, étant donné que la diminution de la fonction
hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Hépatotoxicité
Une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec
darunavir/ritonavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir
(N = 3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un traitement par une
association d'antirétroviraux incluant darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré-existants
de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C, présentent un risque plus élevé
d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être
fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez
consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Des examens de laboratoire adaptés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par Symtuza
et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des ASAT/ALAT
doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par Symtuza, chez les
patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une
élévation des transaminases pré-existante avant le traitement.
En cas d'apparition ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation
cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie,
nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant
Symtuza, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés (voir rubrique 5.3).
Néphrotoxicité
Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant de l'exposition chronique à de faibles doses de
ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu (voir
rubrique 5.3). Une évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients avant, ou à
l'instauration du traitement par Symtuza. Pendant le traitement, une surveillance de la fonction rénale
est également recommandée chez tous les patients, selon l'appréciation clinique. L'arrêt de Symtuza
Insuffisance rénale
Il a été montré que le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine en raison de l'inhibition
de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Cet effet sur la créatinine sérique, qui entraîne une
diminution de la clairance estimée de la créatinine, doit être pris en compte lorsque Symtuza est
administré à des patients chez lesquels la clairance estimée de la créatinine est utilisée pour guider
certaines conditions de leur prise en charge clinique, y compris l'adaptation des doses de médicaments
co- administrés. Pour plus d'informations consultez le Résumé des Caractéristiques du Produit du
cobicistat.
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de Symtuza ou de ses composants n'ont pas été établies chez les patients
présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Symtuza est donc contre-indiqué chez les
patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. En raison de l'augmentation des concentrations
plasmatiques du darunavir non lié, Symtuza devra être utilisé avec précaution chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs
de protéase du VIH. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été
nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase du
VIH a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été
évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles
doivent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Réactions cutanées sévères
Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (N = 3 063), des réactions
cutanées sévères, pouvant s'accompagner de fièvre et/ou d'augmentations des transaminases, ont été
signalées chez 0,4% des patients. Des syndromes DRESS (éruption cutanée médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques) et des syndromes de Stevens-Johnson ont été signalés dans de
rares cas (< 0,1%) et, dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de
syndrome de Lyell et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été signalés. La prise de
Symtuza doit être interrompue immédiatement si des signes ou symptômes d'une réaction cutanée
sévère apparaissent. Il peut s'agir notamment, mais pas exclusivement, d'une éruption cutanée sévère
ou d'une éruption cutanée accompagnée de fièvre, d'un malaise général, de fatigue, de douleurs
musculaires ou articulaires, de lésions cutanées bulleuses, de lésions buccales, d'une conjonctivite,
d'une hépatite et/ou d'une éosinophilie.
Allergie aux sulfamides
Le darunavir possède un radical sulfonamide. Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients
présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur sur les traitements contre le VIH. Les
troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (SIRI)
Chez les patients infectés par le VIH et traités par association d'antirétroviraux, des cas de SIRI ont été
rapportés. Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment
de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées
classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par
association d'antirétroviraux. Les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes
généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous
le nom de Pneumocystis carinii) sont des exemples pertinents. Tout symptôme inflammatoire doit être
évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes
simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec du darunavir co-administré avec
une faible dose de ritonavir.
Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d'une SIRI ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces
événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique 4.8).
Infections opportunistes
Les patients traités par Symtuza ou tout autre traitement antirétroviral peuvent développer des
infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH. Par conséquent, ils
doivent rester sous la surveillance clinique étroite d'un médecin expérimenté dans le traitement des
pathologies associées à l'infection par le VIH.
Interactions médicamenteuses
Administration concomitante d'autres médicaments
Symtuza est un traitement complet de l'infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré avec
d'autres antirétroviraux (voir rubrique 4.5). Symtuza ne doit pas être administré en même temps que
des médicaments nécessitant l'utilisation d'un potentialisateur pharmacocinétique comme le ritonavir
ou le cobicistat. Symtuza ne doit pas être administré en même temps que des médicaments contenant
du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, de phosphate ou de succinate), de la lamivudine ou
de l'adéfovir dipivoxil, utilisés pour le traitement de l'infection par le VHB.
Population pédiatrique
Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans (voir
rubriques 4.2 et 5.3).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Symtuza. Les interactions qui ont été identifiées au
cours des études menées avec chacun des composants de Symtuza, c'est-à-dire avec le darunavir (en
association avec une faible dose de ritonavir), le cobicistat, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide,
définissent les interactions pouvant survenir avec Symtuza.
L'administration concomitante de Symtuza et de médicaments métabolisés principalement par le
CYP3A peut conduire à une augmentation de l'exposition systémique à ces médicaments, ce qui
pourrait amplifier ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Par conséquent,
Symtuza ne doit pas être associé à des médicaments dont l'élimination dépend fortement du CYP3A et
qui, en cas d'augmentation de l'exposition systémique, sont susceptibles de provoquer des effets
graves et/ou engageant le pronostic vital (marge thérapeutique étroite) (voir rubrique 4.3 ou le tableau
ci-dessous).
La co-administration de Symtuza et de médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A
peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant
potentiellement une perte de leur effet thérapeutique. Ces interactions sont décrites dans le tableau
d'interactions ci-dessous.
Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs du CYP3A
sont susceptibles d'augmenter la clairance du darunavir et du cobicistat, entraînant une diminution des
concentrations plasmatiques du darunavir et du cobicistat (par exemple, éfavirenz, carbamazépine,
phénytoïne, phénobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, millepertuis) (voir rubrique 4.3 et
tableau d'interactions ci-dessous).
L'administration concomitante de Symtuza avec d'autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut
diminuer la clairance du darunavir et du cobicistat et entraîner une augmentation des concentrations
plasmatiques du darunavir et du cobicistat (par exemple, antifongiques azolés tels que clotrimazole).
Ces interactions sont décrites dans le tableau d'interactions ci-dessous.
Contrairement au ritonavir, le cobicistat n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 ou de l'UGT1A1. En cas de passage du ritonavir, utilisé comme potentialisateur
pharmacocinétique, à ce traitement comportant du cobicistat, la prudence est nécessaire pendant les
deux premières semaines de traitement par Symtuza, en particulier si les doses des médicaments co-
administrés ont fait l'objet d'une titration ou d'un ajustement pendant l'utilisation du ritonavir.
Emtricitabine
Les études d'interactions in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que le risque
d'interactions liées au CYP, impliquant l'emtricitabine, avec d'autres médicaments est faible.
L'emtricitabine n'a pas inhibé la réaction de glucuroconjugaison d'un substrat non spécifique de
l'UGT in vitro. L'administration concomitante d'emtricitabine et de médicaments éliminés par
sécrétion tubulaire active peut entraîner une augmentation des concentrations de l'emtricitabine et/ou
du médicament co-administré. Les médicaments réduisant la fonction rénale peuvent conduire à une
augmentation des concentrations de l'emtricitabine.
Ténofovir alafénamide
Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance du
cancer du sein (BCRP). Les médicaments altérant fortement l'activité de la P-gp et la BCRP peuvent
provoquer des modifications de l'absorption du ténofovir alafénamide. Avec les médicaments ayant un
effet inducteur sur l'activité de la P-gp (par exemple, rifampicine, rifabutine, carbamazépine,
phénobarbital), une réduction de l'absorption du ténofovir alafénamide et donc une diminution de la
concentration plasmatique en ténofovir alafénamide peut être attendue, ce qui peut aboutir à une perte
In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo, ce n'est pas un inhibiteur du CYP3A4. In vitro, le ténofovir
alafénamide est un substrat de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. La distribution du ténofovir alafénamide
dans l'organisme peut être affectée par l'activité de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3.
Tableau des interactions
Le tableau 1 ci-dessous présente les interactions attendues entre Symtuza et les éventuels médicaments
co-administrés qui s'appuient sur les études menées avec les composants de Symtuza, utilisés
individuellement ou en association, ou correspondent aux interactions potentielles susceptibles de se
produire.
Les études d'interaction avec les composants de Symtuza n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Le profil d'interaction du darunavir dépend du potentialisateur pharmacocinétique utilisé, soit le
ritonavir soit le cobicistat, par conséquent les recommandations concernant l'utilisation du darunavir
en association avec d'autres médicaments peuvent être différentes. Se reporter à l'information produit
du darunavir pour plus d'informations.
La liste ci-dessous d'exemples d'interactions n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de
consulter l'information produit de chaque médicament co-administré avec Symtuza pour obtenir des
informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures
spécifiques à prendre en cas de co-administration.
Tableau 1 : Interactions entre les composants individuels de Symtuza et d'autres médicaments
INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES
MÉDICAMENTS
Exemples de médicaments par
Interaction
Recommandations concernant
classe thérapeutique
la co-administration
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ALPHA ADRÉNERGIQUES
Alfuzosine
En théorie, il est attendu que
La co-administration de Symtuza
DRV/COBI entraîne une
avec l'alfuzosine est contre-
augmentation des concentrations
indiquée (voir rubrique 4.3).
plasmatiques de l'alfuzosine.
(inhibition du CYP3A4)
ANESTHÉSIQUES
Alfentanil
En théorie, il est attendu que
L'utilisation concomitante de
DRV/COBI entraîne une
Symtuza peut nécessiter une
augmentation des concentrations
diminution de la dose d'alfentanil
plasmatiques de l'alfentanil.
et nécessite une surveillance des
risques de dépression respiratoire
prolongée ou retardée.
ANTIACIDES
Hydroxyde
En théorie, aucune interaction n'est
Symtuza et les antiacides peuvent
d'aluminium/magnésium
attendue.
être utilisés en même temps sans
Carbonate de calcium
adaptation posologique.
Disopyramide
En théorie, il est attendu que
Des précautions sont nécessaires
Flécaïnide
DRV/COBI entraîne une
et une surveillance des
Mexilétine
augmentation des concentrations
concentrations, si disponible, est
Propafénone
plasmatiques de ces médicaments
recommandée lors de la co-
Lidocaïne (par voie systémique)
antiarythmiques.
administration de ces
(inhibition du CYP3A)
médicaments antiarythmiques
avec Symtuza.
La co-administration de
Amiodarone
l'amiodarone, de la dronédarone,
de l'ivabradine, de la quinidine ou
Dronédarone
de la ranolazine avec Symtuza est
Ivabradine
contre-indiquée (voir rubrique
Quinidine
4.3).
Ranolazine
Digoxine
En théorie, il est attendu que
Il est recommandé d'initier le
DRV/COBI entraîne une
traitement par la dose de digoxine
augmentation des concentrations
la plus faible possible chez les
plasmatiques de digoxine.
patients traités par Symtuza. La
(inhibition de la glycoprotéine P)
dose de digoxine doit être
augmentée avec précaution
jusqu'à obtention de l'effet
clinique recherché tout en
évaluant l'état clinique général du
patient.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine
En théorie, il est attendu que la
La prudence est nécessaire
clarithromycine entraîne une
lorsque la clarithromycine est
augmentation des concentrations
associée à Symtuza.
plasmatiques du darunavir et/ou du
cobicistat.
Chez les patients présentant une
(inhibition du CYP3A)
insuffisance rénale, il est
Les concentrations de
nécessaire de consulter le Résumé
clarithromycine peuvent être
des Caractéristiques du Produit de
augmentées lors de la co-
la clarithromycine pour la
administration avec DRV/COBI.
posologie recommandée.
(inhibition du CYP3A)
ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L'AGRÉGATION PLAQUETTAIRE
Apixaban
En théorie, la co-administration de
La co-administration de Symtuza
Edoxaban
DRV/COBI avec ces médicaments
avec ces anticoagulants n'est pas
Rivaroxaban
anticoagulants peut augmenter les
recommandée.
concentrations de l'anticoagulant,
pouvant entraîner une augmentation
du risque de saignements
(inhibition du CYP3A et/ou de la
glycoprotéine P).
En théorie, la co-administration de
La co-administration de Symtuza
Ticagrelor
DRV/COBI avec le dabigatran ou le avec le dabigatran ou le ticagrelor
ticagrelor peut augmenter les
est contre-indiquée (voir
concentrations de l'anticoagulant.
rubrique 4.3).
(inhibition du CYP3A et/ou de la
glycoprotéine P)
Clopidogrel
En théorie, il est attendu que la co-
La co-administration de Symtuza
administration de DRV/COBI avec
avec le clopidogrel n'est pas
le clopidogrel diminue la
recommandée.
concentration plasmatique en
métabolites actifs du clopidogrel, ce
qui peut réduire l'activité
antiplaquettaire du clopidogrel.
Il est recommandé d'utiliser les
autres antiagrégants plaquettaires
non affectés par l'inhibition ou
l'induction du CYP (par exemple,
prasugrel).
Warfarine
En théorie, DRV/COBI peut
Il est recommandé de surveiller
modifier les concentrations
l'INR (international normalised
plasmatiques de la warfarine.
ratio) lorsque la warfarine est co-
administrée avec Symtuza.
ANTIÉPILEPTIQUES
Carbamazépine
En théorie, il est attendu que ces
La co-administration de Symtuza
Phénobarbital
médicaments antiépileptiques
avec ces médicaments
Phénytoïne
entraînent une diminution des
antiépileptiques est contre-
concentrations plasmatiques de
indiquée (voir rubrique 4.3).
darunavir et/ou cobicistat et/ou
ténofovir alafénamide.
(induction du CYP3A et/ou de la P-
gp)
Oxcarbazépine
La co-administration de Symtuza
avec l'oxcarbazépine n'est pas
recommandée. Des alternatives
avec d'autres antiépileptiques
doivent être considérées.
Clonazépam
En théorie, Symtuza devrait
Une surveillance clinique est
augmenter les concentrations de
recommandée lorsque Symtuza
clonazépam
est co-administré avec le
(inhibition du CYP3A)
clonazépam.
ANTIDÉPRESSEURS
Médicaments à base de plantes
En théorie, il est attendu que le
La co-administration du
Millepertuis
millepertuis diminue les
millepertuis avec Symtuza est
concentrations plasmatiques du
contre-indiquée (voir
darunavir et/ou du cobicistat et/ou
rubrique 4.3).
du ténofovir alafénamide.
(induction du CYP3A et/ou de la P-
gp)
En théorie, il est attendu que
Si ces antidépresseurs doivent être
Sertraline
DRV/COBI entraîne une
utilisés avec Symtuza, une
augmentation des concentrations
surveillance clinique est
plasmatiques de ces médicaments
recommandée et il peut être
antidépresseurs.
nécessaire d'adapter la posologie
(inhibition du CYP2D6 et/ou
de l'antidépresseur.
CYP3A)
Des données précédentes avec le
darunavir boosté par le ritonavir ont
cependant montré une diminution
des concentrations plasmatiques de
ces antidépresseurs (mécanisme
inconnu), ceci pouvant être
spécifique au ritonavir.
En théorie, il est attendu que
Amitriptyline
DRV/COBI entraîne une
Désipramine
augmentation des concentrations
Imipramine
plasmatiques de ces
Nortriptyline
antidépresseurs.
Trazodone
(inhibition du CYP2D6 et/ou du
CYP3A)
ANTIDIABÉTIQUES
Metformine
En théorie, il est attendu que
Une surveillance clinique
DRV/COBI entraîne une
attentive et une adaptation de la
augmentation des concentrations
dose de metformine est
plasmatiques de metformine.
recommandée chez les patients
(inhibition de MATE1)
traités par Symtuza.
ANTIÉMÉTIQUES
Dompéridone
Non étudié.
La co-administration de la
dompéridone avec Symtuza est
contre-indiquée.
ANTIFONGIQUES
Clotrimazole
En théorie, il est attendu que
Des précautions sont nécessaires
Fluconazole
DRV/COBI entraîne une
et une surveillance clinique est
Itraconazole
augmentation des concentrations
recommandée.
plasmatiques de ces antifongiques
Isavuconazole
et les concentrations plasmatiques
Lorsqu'une administration
Posaconazole
du darunavir, du cobicistat et/ou du
concomitante est nécessaire, la
ténofovir alafénamide peuvent être
dose journalière d'itraconazole ne
augmentées par ces antifongiques.
doit pas dépasser 200 mg.
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-
gp)
Voriconazole
Les concentrations du voriconazole
Le voriconazole ne doit pas être
peuvent augmenter ou diminuer en
co-administré avec Symtuza sauf
cas de co-administration avec
si une évaluation du rapport
DRV/COBI.
bénéfice/risque justifie
l'utilisation du voriconazole.
Colchicine
En théorie, il est attendu que
Si un traitement par Symtuza est
DRV/COBI entraîne une
nécessaire, une réduction de la
augmentation des concentrations
dose de colchicine ou une
plasmatiques de colchicine.
interruption du traitement par la
(inhibition du CYP3A et/ou de la
colchicine est recommandée chez
glycoprotéine P)
les patients avec une fonction
rénale ou hépatique normale.
Chez les patients présentant une
insuffisance hépatique ou rénale
la co-administration de la
colchicine avec Symtuza est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
ANTIPALUDIQUES
Artéméther/Luméfantrine
En théorie, il est attendu que
Symtuza et
DRV/COBI entraîne une
artéméther/luméfantrine peuvent
augmentation des concentrations
être utilisés sans adaptation
plasmatiques de luméfantrine.
posologique; cependant, en raison
(inhibition du CYP3A)
de l'augmentation de l'exposition
à la luméfantrine, l'association
doit être utilisée avec prudence.
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifampicine
En théorie, il est attendu que la
La co-administration de la
rifampicine entraîne une diminution rifampicine avec Symtuza est
des concentrations plasmatiques du
contre-indiquée (voir rubrique
darunavir et/ou du cobicistat et/ou
4.3).
du ténofovir alafénamide.
(induction du CYP3A et/ou de la P-
gp)
En théorie, il est attendu que ces
La co-administration de Symtuza
Rifapentine
médicaments antimycobactériens
avec la rifabutine et la rifapentine
entraînent une diminution des
n'est pas recommandée. S'il est
concentrations plasmatiques du
nécessaire de les associer, la dose
darunavir et/ou du cobicistat et/ou
recommandée de rifabutine est de
du ténofovir alafénamide.
150 mg 3 fois par semaine, à
(induction du CYP3A et/ou de la P-
administrer à jours fixes (par
gp)
exemple, lundi-mercredi-
vendredi). Une surveillance
accrue des éventuels effets
indésirables associés à la
rifabutine, notamment
neutropénie et uvéite, est
recommandée en raison de
l'augmentation attendue de
l'exposition à la rifabutine.
Aucune étude portant sur des
doses inférieures de rifabutine n'a
été réalisée. Il faut prendre en
compte qu'une dose de 150 mg
deux fois par semaine peut ne pas
conduire à une exposition
optimale à la rifabutine,
entraînant un risque de résistance
aux rifamycines et à un échec
thérapeutique. Les
recommandations officielles sur
le traitement de la tuberculose
chez les patients infectés par le
VIH doivent être prises en
compte.
Cette recommandation est
différente de celle du darunavir
boosté par le ritonavir. Pour plus
d'informations, voir le Résumé
des Caractéristiques
du Produit du darunavir.
ANTICANCÉREUX
Dasatinib
En théorie, il est attendu que
Les concentrations de ces
Nilotinib
DRV/COBI entraîne une
médicaments peuvent augmenter
Vinblastine
augmentation des concentrations
en cas de co-administration avec
Vincristine
plasmatiques de ces anticancéreux.
Symtuza, provoquant un risque
(inhibition du CYP3A)
accru d'évènements indésirables
habituellement associés à ces
médicaments.
Des précautions sont nécessaires
en cas d'association de l'un de ces
anticancéreux avec Symtuza.
Evérolimus
L'utilisation concomitante de
Irinotécan
l'évérolimus ou de l'irinotécan et
de Symtuza n'est pas
recommandée.
Perphénazine
En théorie, il est attendu que
Une surveillance clinique est
Rispéridone
DRV/COBI entraîne une
recommandée lorsque Symtuza
Thioridazine
augmentation des concentrations
est co-administré avec la
plasmatiques de ces neuroleptiques.
perphénazine, la rispéridone ou la
(inhibition du CYP3A, du CYP2D6 thioridazine. Une réduction de la
et/ou de la P-gp)
dose de ces neuroleptiques doit
être envisagée lors de la co-
administration avec Symtuza.
Lurasidone
L'association de lurasidone,
Pimozide
pimozide, quétiapine ou
Quétiapine
sertindole avec Symtuza est
Sertindole
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
-BLOQUANTS
Carvédilol
En théorie, il est attendu que
Une surveillance clinique est
Métoprolol
DRV/COBI entraîne une
recommandée lorsque Symtuza
Timolol
augmentation des concentrations
est co-administré avec des béta-
plasmatiques de ces -bloquants.
bloquants et une réduction de la
(inhibition du CYP2D6)
dose des béta-bloquants doit être
envisagée.
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES
Amlodipine
En théorie, il est attendu que
Une surveillance clinique est
Diltiazem
DRV/COBI entraîne une
recommandée lorsque ces
Félodipine
augmentation des concentrations
médicaments sont co- administrés
Nicardipine
plasmatiques de ces inhibiteurs de
avec Symtuza.
Nifédipine
canaux calciques.
Vérapamil
(inhibition du CYP3A)
CORTICOSTÉROIDES
Corticostéroïdes principalement
En théorie, il est attendu que
L'utilisation concomitante de
métabolisés par le CYP3A
DRV/COBI entraîne une
Symtuza et de corticostéroïdes
(notamment bétaméthasone,
augmentation des concentrations
(toutes voies d'administration) qui
budésonide, fluticasone,
plasmatiques de ces
sont métabolisés par le CYP3A
mométasone, prednisone,
corticostéroïdes.
peut augmenter le risque de
triamcinolone).
(inhibition du CYP3A)
développement d'effets
systémiques des corticostéroïdes,
y compris le syndrome de
Cushing et la suppression
surrénalienne.
La co-administration avec des
corticostéroïdes métabolisés par
le CYP3A n'est pas
recommandée, sauf si le bénéfice
potentiel pour le patient est
supérieur au risque, auquel cas les
patients doivent être surveillés
pour les effets systémiques des
corticostéroïdes.
Des corticostéroïdes alternatifs
qui sont moins dépendants du
métabolisme du CYP3A, par
exemple la béclométhasone,
doivent être envisagés, en
particulier pour une utilisation à
long terme.
En théorie, il est attendu que la
La dexaméthasone par voie
systémique)
dexaméthasone (par voie
systémique doit être utilisée avec
systémique) entraîne une
précaution lorsqu'elle est associée
diminution des concentrations
à Symtuza.
plasmatiques du darunavir et/ou du
cobicistat.
(induction du CYP3A)
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ENDOTHÉLINE
Bosentan
En théorie, il est attendu que le
La co-administration de Symtuza
bosentan entraîne une diminution
avec le bosentan n'est pas
des concentrations plasmatiques du
recommandée.
darunavir et/ou du cobicistat.
(induction du CYP3A)
Il est attendu que Symtuza entraîne
une augmentation des
concentrations plasmatiques du
bosentan.
(inhibition du CYP3A)
DÉRIVÉS DE L'ERGOT DE SEIGLE
Par exemple :
En théorie, il est attendu que
La co-administration de Symtuza
Dihydroergotamine
DRV/COBI entraîne une
avec les dérivés de l'ergot de
Ergométrine
augmentation de l'exposition aux
seigle est contre-indiquée (voir
Ergotamine
dérivés de l'ergot de seigle.
rubrique 4.3).
Méthylergonovine
ANTIVIRAUX À ACTION DIRECTE DU VIRUS DE L'HÉPATITE C (VHC)
Inhibiteurs de protéase NS3-4A
Elbasvir/grazoprévir
En théorie, Symtuza peut
La co-administration de Symtuza
augmenter l'exposition au
avec elbasvir/grazoprévir est
grazoprévir (inhibition de
contre-indiquée (voir
l'OATP1B et du CYP3A)
rubrique 4.3).
Glécaprévir/pibrentasvir
En théorie, DRV/COBI peut
La co-administration de Symtuza
augmenter l'exposition au
avec glécaprévir/pibrentasvir
glécaprévir et au pibrentasvir
n'est pas recommandée.
(inhibition de la P-gp, de la BCRP
et/ou de l'OATP1B1/3).
Daclatasvir
En théorie, aucune interaction
Symtuza peut être utilisé de façon
Lédipasvir
pertinente cliniquement n'est
concomitante avec le sofosbuvir,
Sofosbuvir
attendue.
sofosbuvir/lédipasvir ou le
daclatasvir sans adaptation de la
posologie.
Produits à base de plantes
Millepertuis (Hypericum
En théorie, il est attendu que le
La co-administration de Symtuza
perforatum)
millepertuis entraîne une
avec ces médicaments est contre-
diminution significative des
indiquée (voir rubrique 4.3).
expositions au DRV/COBI
(induction du CYP3A4) et au TAF.
(induction de la P-gp)
Atorvastatine
Atorvastatine (10 mg une fois par
La co-administration d'un
Fluvastatine
jour) :
inhibiteur de l'HMG-CoA
Pitavastatine
atorvastatine ASC 290%
réductase avec Symtuza peut
Pravastatine
atorvastatine Cmax 319%
entraîner une augmentation des
Rosuvastatine
atorvastatine C
concentrations plasmatiques des
min ND
agents hypolipidémiants, ce qui
Rosuvastatine (10 mg une fois par
peut provoquer des effets
jour) :
indésirables, tels que des
rosuvastatine ASC 93%
myopathies.
rosuvastatine C
Si la co-administration
max 277%
rosuvastatine C
d'inhibiteurs de l'HMG-CoA
min ND
réductase avec Symtuza est
En théorie, il est attendu que
souhaitée, il est recommandé de
DRV/COBI entraîne une
débuter avec la dose la plus faible
augmentation des concentrations
et d'augmenter la posologie
plasmatiques de la fluvastatine, la
jusqu'à obtenir l'effet clinique
pitavastatine, la pravastatine, la
souhaité, tout en surveillant la
lovastatine et la simvastatine.
tolérance.
(inhibition du CYP3A et/ou des
Lovastatine
transporteurs).
La co-administration de Symtuza
Simvastatine
avec la lovastatine et la
simvastatine est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS
Lomitapide
En théorie, Symtuza devrait
La co-administration est contre-
augmenter l'exposition au
indiquée (voir rubrique 4.3)
lomitapide en cas de co-
administration.
(inhibition du CYP3A)
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2
Cimétidine
En théorie, aucune interaction n'est
Symtuza peut être co-administré
Famotidine
attendue.
avec les antagonistes des
Nizatidine
récepteurs H2 sans adaptation
Ranitidine
posologique.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
En théorie, il est attendu que
Un suivi des concentrations de
Sirolimus
DRV/COBI entraîne une
l'agent immunosuppresseur doit
Tacrolimus
augmentation des concentrations
être réalisé en cas de co-
plasmatiques de ces
administration avec Symtuza.
immunosuppresseurs.
(inhibition du CYP3A).
Il est attendu que la co-
administration de ciclosporine
entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques du
ténofovir alafénamide.
(inhibition de la P-gp).
Evérolimus
L'utilisation concomitante de
l'évérolimus et de Symtuza n'est
pas recommandée.
AGONISTES BÊTA INHALÉS
Salmétérol
En théorie, il est attendu que
La co-administration du
DRV/COBI entraîne une
salmétérol avec Symtuza n'est pas
augmentation des concentrations
recommandée. Cette association
plasmatiques du salmétérol.
peut entraîner une augmentation
(inhibition du CYP3A).
du risque d'évènement indésirable
cardiovasculaire avec le
salmétérol, notamment un
allongement de l'intervalle QT,
des palpitations et une tachycardie
sinusale.
Buprénorphine/naloxone
En théorie, DRV/COBI peut
Une adaptation posologique de la
entraîner une augmentation des
buprénorphine lors de la co-
concentrations plasmatiques de
administration avec Symtuza
buprénorphine et/ou de
n'apparait pas nécessaire, mais
norbuprénorphine.
une surveillance clinique attentive
des signes de toxicité aux
opioïdes est recommandée.
Méthadone
En théorie, DRV/COBI peut
Aucune adaptation de la dose de
entraîner une augmentation des
méthadone n'est nécessaire lors
concentrations plasmatiques de
de l'initiation de la co-
méthadone.
administration avec Symtuza. Une
surveillance clinique est
Avec le darunavir boosté par le
recommandée car il peut être
ritonavir, une faible diminution des
nécessaire d'adapter le traitement
concentrations plasmatiques de la
d'entretien chez certains patients.
méthadone a été observée. Pour
plus d'informations, voir le Résumé
des Caractéristiques du Produit du
darunavir.
Fentanyl
En théorie, DRV/COBI peut
Une surveillance clinique est
Oxycodone
entraîner une augmentation des
recommandée lorsque Symtuza
Tramadol
concentrations plasmatiques de ces
est co-administré avec ces
analgésiques.
analgésiques.
(inhibition du CYP2D6 et/ou du
CYP3A).
CONTRACEPTIFS À BASE D'OESTROGÈNES
Drospirénone Ethinylestradiol
drospirénone ASC 58%
Des mesures contraceptives
(3 mg/0,02 mg une fois par jour)
drospirénone Cmax 15%
alternatives ou supplémentaires
drospirénone C
sont recommandées lorsque des
min ND
contraceptifs à base d'oestrogène
Ethinylestradiol
éthinylestradiol ASC 30%
sont co-administrés avec
éthinylestradiol C
Symtuza. Les signes cliniques de
max 14%
éthinylestradiol C
déficit en oestrogènes doivent être
min ND
surveillés chez les patientes
recevant des oestrogènes en tant
En théorie, DRV/COBI peut altérer
que traitement hormonal
Noréthistérone
les concentrations plasmatiques de
substitutif.
la noréthistérone.
Lorsque Symtuza est co-
administré avec un produit
contenant de la drospirénone, une
surveillance clinique est
recommandée en raison du risque
d'hyperkaliémie.
ANTAGONISTES OPIOÏDES
Naloxegol
Non étudié.
La co-administration de Symtuza
et du naloxegol est contre-
indiquée.
En théorie, il est attendu que
La co-administration des
l'érection
DRV/COBI entraîne une
inhibiteurs de la PDE-5 utilisés
Sildénafil
augmentation des concentrations
dans le traitement des troubles de
Tadalafil
plasmatiques de ces inhibiteurs de
l'érection avec Symtuza doit être
Vardénafil
PDE-5.
réalisée avec précaution. Si un
(inhibition du CYP3A).
traitement par sildénafil,
vardénafil ou tadalafil est indiqué
en association à Symtuza, les
posologies recommandées sont
les suivantes : sildénafil à dose
unique ne dépassant pas 25 mg
sur 48 heures, vardénafil à dose
unique ne dépassant pas 2,5 mg
sur 72 heures ou tadalafil à dose
unique ne dépassant pas 10 mg
sur 72 heures.
Avanafil
L'association d'avanafil avec
Symtuza est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Dans le traitement de l'hypertension
En théorie, il est attendu que
Il n'a pas été établi de dose
artérielle pulmonaire
DRV/COBI entraîne une
efficace et bien tolérée du
Sildénafil
augmentation des concentrations
sildénafil utilisé dans le traitement
Tadalafil
plasmatiques de ces inhibiteurs de
de l'hypertension artérielle
PDE-5.
pulmonaire en co- administration
(inhibition du CYP3A).
avec Symtuza.
Le risque d'évènements
indésirables associés au sildénafil
(incluant troubles visuels,
hypotension, érection prolongée
et syncope) est plus élevé. Par
conséquent, la co-administration
de Symtuza et du sildénafil
lorsqu'il est utilisé dans le
traitement de l'hypertension
artérielle pulmonaire est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration du tadalafil
utilisé dans le traitement de
l'hypertension artérielle
pulmonaire avec Symtuza n'est
pas recommandée.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Dexlansoprazole
En théorie, aucune interaction n'est
Symtuza peut être co-administré
Esoméprazole
attendue.
avec les inhibiteurs de la pompe à
Lansoprazole
protons sans adaptation
Oméprazole
posologique.
Pantoprazole
Rabéprazole
Buspirone
En théorie, il est attendu que
Une surveillance clinique est
Clorazépate
DRV/COBI entraîne une
recommandée lorsque Symtuza
Diazépam
augmentation des concentrations
est co-administré avec ces
Estazolam
plasmatiques de ces
sédatifs/hypnotiques et une dose
Flurazépam
sédatifs/hypnotiques.
plus faible des
Midazolam (par voie parentérale)
(inhibition du CYP3A)
sédatifs/hypnotiques doit être
Zolpidem
envisagée.
Des précautions doivent être
prises en cas de co-administration
de Symtuza avec le midazolam
par voie parentérale.
Si Symtuza est co-administré avec
le midazolam par voie
parentérale, cela doit être réalisé
dans une unité de soins intensifs
ou dans une structure similaire,
afin d'assurer une surveillance
clinique étroite et une prise en
charge médicale appropriée en cas
de dépression respiratoire et/ou de
sédation prolongée. Une
adaptation de la posologie du
midazolam doit être envisagée,
particulièrement si plus d'une
dose de midazolam est
administrée.
La co-administration de
Midazolam (par voie orale)
midazolam par voie orale ou de
Triazolam
triazolam avec Symtuza est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
TRAITEMENT DE L'ÉJACULATION PRÉCOCE
Dapoxétine
Non étudié.
La co-administration de Symtuza
avec la dapoxétine est contre-
indiquée.
MÉDICAMENTS UROLOGIQUES
Fésotérodine
Non étudié.
Utiliser avec précaution.
Solifénacine
Surveiller les effets indésirables
de la fésotérodine ou de la
solifénacine, une réduction de la
dose de la fésotérodine ou de la
solifénacine peut être nécessaire.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de Symtuza chez les femmes enceintes (moins de 300
évolutions de grossesse). Un nombre modéré de données chez les femmes enceintes (entre 300 et 1
000 évolutions de grossesse) n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique pour le foetus
ou le nouveau-né associé au darunavir, cobicistat ou ténofovir alafénamide. Un grand nombre de
données n'a mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique pour le foetus ou le nouveau-né
associée à l'emtricitabine chez les femmes enceintes (plus de 1 000 évolutions de grossesse).
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects de darunavir ou
de l'emtricitabine sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Les études chez l'animal n'ont
pas mis en évidence d'effets nocifs directs de cobicistat ou ténofovir alafenamide sur les fonctions de
reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si le darunavir, le cobicistat et le
ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. Des études effectuées chez l'animal ont
montré que le darunavir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait.
En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons
allaités, les mères recevant Symtuza doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir, du cobicistat, de
l'emtricitabine ou du ténofovir alafénamide concernant la fertilité. Aucun effet sur l'accouplement ou
la fertilité des animaux n'a été observé (voir rubrique 5.3). D'après les études effectuées chez l'animal,
aucun effet sur la reproduction ou la fertilité n'est attendu avec Symtuza.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Symtuza a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser les machines. Les
patients doivent être informés que des sensations vertigineuses peuvent survenir en cas de traitement
par Symtuza (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global de Symtuza s'appuie sur les données d'un essai de phase 2 GS-US-299-
0102, randomisé, comparatif, en double aveugle, (N= 103 sous
darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide [D/C/F/TAF]), les données de 2 essais de
phase 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N= 362 sous D/C/F/TAF) et TMC114IFD3013
(EMERALD, N= 763 sous D/C/F/TAF), ainsi que sur l'ensemble des données des essais cliniques et
post-commercialisation disponibles pour ses composants. Symtuza contenant du darunavir, du
cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide, les effets indésirables associés à chacun de
ses composés pris individuellement sont susceptibles de survenir.
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (> 5 %) chez les patients naïfs de traitement
dans l'étude de phase 2 (GS-US-299-0102) et dans l'étude de phase 3 (AMBER,
TMC114FD2HTX3001, analyse à la semaine 96) étaient la diarrhée (22,6 %), les céphalées (13,1 %),
les éruptions cutanées (12,7 %), les nausées (9,7 %), la fatigue (8,0 %) et les douleurs abdominales
(5,8 %).
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (> 5 %) chez les patients pré-traités contrôlés
(étude EMERALD TMC114IFD3013, analyse à la semaine 96) étaient la diarrhée (10,5 %), les
céphalées (10,4 %), l'arthralgie (7,7 %), les douleurs abdominales (7,5 %), la fatigue (5,9 %) et les
éruptions cutanées (5,1 %).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes et par catégorie de fréquence dans
le Tableau 2. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent ( 1/10),
fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effet indésirable
Catégorie de fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
anémie
Affections du système immunitaire
Fréquent
hypersensibilité (médicamenteuse)
Peu fréquent
syndrome inflammatoire de restauration
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
diabète, anorexie, hypercholestérolémie,
lipoprotéines de faible densité augmentées,
hypertriglycéridémie, hyperlipidémie,
dyslipidémie
Peu fréquent
hyperglycémie
Affections psychiatriques
Fréquent
rêves anormaux
Affections du système nerveux
Très fréquent
céphalées
Fréquent
sensations vertigineuses
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée
Fréquent
vomissements, nausées, douleurs abdominales,
distension abdominale, dyspepsie, flatulences
Peu fréquent
pancréatite aiguë, enzymes pancréatiques
augmentées
Affections hépatobiliaires
Fréquent
enzymes hépatiques augmentées
Peu fréquent
hépatite aiguëa, hépatite cytolytiquea
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruptions cutanées (comprenant le type maculaire,
maculopapulaire, papulaire, érythémateux,
prurigineux, l'éruption cutanée généralisée et la
dermatite allergique)
Fréquent
prurit, urticaire
Peu fréquent
angioedème
Rare
syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
avec éosinophilie et symptômes systémiques
(DRESS)a, syndrome de Stevens-Johnsona
Fréquence indéterminée
nécrolyse épidermique toxique (syndrome de
Lyell)a, pustulose exanthématique aiguë
généraliséea
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent
arthralgies, myalgies
Peu fréquent
ostéonécrose
gynécomastiea
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
asthénie, fatigue
Investigations
Fréquent
augmentation de la créatininémie
a
D'autres effets indésirables ont été observés uniquement avec darunavir/ritonavir dans d'autres essais cliniques ou après
commercialisation.
Description des effets indésirables particuliers
Éruption cutanée
L'éruption cutanée est un effet indésirable fréquent chez les patients traités par le darunavir. Les
éruptions cutanées, majoritairement légères à modérées, surviennent souvent dans les quatre premières
semaines du traitement et disparaissent généralement lors de la poursuite du traitement (voir
rubrique 4.4). Dans les essais de phase 2/3 chez les patients naïfs de traitement, 12,7 % (59/465) des
patients recevant Symtuza ont eu une éruption cutanée (le plus souvent de grade 1), 1,5 % (7/465) des
patients ont arrêté le traitement à cause d'une éruption cutanée, dont un cas à cause d'une éruption
cutanée et d'une hypersensibilité. Dans l'essai de phase 3 chez les patients pré-traités contrôlés (étude
EMERALD TMC114IFD3013), 5,1 % (39/763) des patients recevant Symtuza ont eu une éruption
cutanée (le plus souvent de grade 1) et aucun n'a arrêté le traitement à cause d'une éruption cutanée.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir
au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Au cours de l'essai de phase 3 mené avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des
augmentations des paramètres lipidiques à jeun (cholestérol total, lipoprotéine de faible densité (LDL)
direct, lipoprotéine de haute densité (HDL), et triglycérides) ont été observées à la semaine 48 et à la
semaine 96 (voir Tableau 3) par rapport à l'inclusion. Les augmentations médianes par rapport à
l'inclusion ont été plus importantes dans le groupe sous D/C/F/TAF que dans le groupe sous
DRV/cobicistat (COBI)+F/fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) à la semaine 48.
Tableau 3
Augmentation médiane par rapport à l'inclusion à la
Paramètre
Valeur médiane à
lipidique
l'inclusion
Semaine 48
Semaine 48
Semaine 96*
D/C/F/TAF
D/C + F/TDF
D/C/F/TAF
Cholestérol total
4,22
0,74
0,27
0,88
(mmol/L)
Cholestérol LDL
2,49
0,45
0,13
0,56
(mmol/L)
Cholestérol HDL
1,08
0,12
0,04
0,13
(mmol/L)
Triglycérides
1,09
0,28
0,16
0,33
(mmol/L)
p < 0,001 pour les 4 paramètres lipidiques lors de la comparaison de D/C/F/TAF versus D/C + F/TDF à la semaine 48
* Aucune donnée de comparaison disponible au-delà de la semaine 48
Troubles musculo-squelettiques
Une augmentation des taux de créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et, rarement,
une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l'utilisation des inhibiteurs de protéase du VIH, en
particulier lors de l'association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques
connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux
au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Saignement chez les patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles
recevant des antirétroviraux inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).
Réduction de la clairance estimée de la créatinine
Le cobicistat augmente la créatinine sérique en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la
créatinine, sans affecter la fonction glomérulaire rénale telle qu'évaluée, par exemple, en utilisant la
cystatine C (Cyst C) comme marqueur de filtration.
Lors de l'essai de phase 3 mené avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des augmentations
de la créatinine sérique et des diminutions du DFGeCG ont été notées lors de la première évaluation
sous traitement (semaine 2), puis ces paramètres sont restés stables tout au long des 96 semaines. Les
modifications observées à la semaine 48 par rapport à l'inclusion ont été plus faibles sous D/C/F/TAF
que sous D/C+F/TDF. La variation médiane du DFGeCG a été de - 5,5 mL/min sous D/C/F/TAF et
de - 12,0 mL/min sous D/C+F/TDF (p < 0,001). Les variations médianes du débit de filtration
glomérulaire estimé, mesuré en utilisant la Cyst C comme marqueur de filtration et calculé à l'aide de
la formule CKD-EPI (DFGeCKD-EPI CystC), ont été respectivement de 4,0 mL/min/1,73 m² et
de 1,6 mL/min/1,73 m² (p < 0,001). À la semaine 96, la variation médiane du DFGeCG était
de -5,2 mL/min sous D/C/F/TAF. La variation médiane du débit de filtration glomérulaire estimé,
mesuré en utilisant la Cyst C comme marqueur de filtration et calculé à l'aide de la formule CKD-EPI
(DFGeCKD-EPI CystC) (N = 22) était de +4,4 mL/min/1,73 m² sous D/C/F/TAF.
Population pédiatrique
La sécurité de Symtuza chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée. Cependant, la sécurité des
composants de Symtuza a été évaluée dans le cadre de l'essai clinique TMC114-C230 (N = 12) pour le
darunavir associé au ritonavir et dans le cadre de l'étude GS-US-292-0106 (N = 50) pour l'association
à doses fixes d'elvitégravir, de cobicistat, d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide. Les données
issues de ces études ont montré que le profil de sécurité global des composants de Symtuza chez les
patients pédiatriques âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg était similaire à celui observé
chez les patients adultes (voir rubrique 5.1).
Autres populations particulières
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C
L'information disponible sur l'utilisation des composants de Symtuza chez les patients co-infectés par
le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C est limitée.
Parmi les 1 968 patients pré-traités recevant du darunavir en association avec du ritonavir 600/100 mg,
deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C. Les patients co-
infectés présentaient plus fréquemment des augmentations des transaminases hépatiques à l'initiation
et sous traitement que ceux ne présentant pas d'hépatite virale chronique. La sécurité de
l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide associés à l'elvitégravir et au cobicistat au sein d'un
comprimé à doses fixes a été évaluée chez environ 70 patients co-infectés par le VIH et le VHB
recevant un traitement contre le VIH dans le cadre d'un essaiclinique en ouvert (GS-US-292-1249).
D'après cette expérience limitée, le profil de sécurité de l'association emtricitabine/ténofovir
alafénamide chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB semble être similaire à celui observé
chez les patients infectés uniquement par le VIH-1 (voir rubrique 4.4).
4.9
Surdosage
L'expérience en matière de surdosage aigu de Symtuza chez l'Homme est limitée.
En cas de surdosage, les signes de toxicité doivent être surveillés chez le patient (voir rubrique 4.8).
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage avec Symtuza. Le traitement du surdosage
par Symtuza comporte des mesures générales de surveillance dont la surveillance des signes vitaux et
de l'état clinique du patient.
Dans la mesure où le darunavir et le cobicistat sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est
peu probable qu'ils soient éliminés de manière significative par hémodialyse ou par dialyse
péritonéale. L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d'éliminer
environ 30% de la dose d'emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans un délai
de 1,5 heure après la prise de l'emtricitabine. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse,
avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent
être éliminés par dialyse péritonéale.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement de
l'infection par le VIH, association de substances, Code ATC : J05AR22.
Mécanisme d'action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1
(KD de 4,5 x 10-12 M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du
VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures
et infectieuses.
Le cobicistat est, par son mécanisme d'action, un inhibiteur des cytochromes P450 de la sous-famille
du CYP3A. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition
systémique aux substrats du CYP3A, comme le darunavir, dont la biodisponibilité est limitée et la
demi-vie écourtée en raison de leur métabolisme dépendant du CYP3A.
L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue
nucléosidique de la 2'-désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires
pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en
étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de
l'élongation de la chaîne d'ADN.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un
précurseur phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le
ténofovir alafénamide est capable de pénétrer à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité
plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir
alafénamide est plus efficace que le ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules
mononucléées du sang périphérique (CMSP), y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées
par le VIH, et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le
métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la
réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la TI du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de
l'élongation de la chaîne d'ADN.
Le darunavir est actif sur les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des
souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de
cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains,
avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à
5,0 ng/mL).Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats
primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50
comprises entre < 0,1 et 4,3 nM. Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration
cellulaire toxique à 50% qui est de 87 µM à > 100 µM.
Le cobicistat n'a pas d'activité antivirale détectable contre le VIH-1 et n'a pas d'activité antagoniste
sur l'effet antiviral du darunavir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre des isolats de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-
1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, sur la lignée cellulaire MAGI CCR5 et
sur des CMSP. Les valeurs de CE50 de l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 M.
L'emtricitabine a montré une activité antivirale en culture cellulaire contre les clades A, B, C, D, E, F
et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 M) et a exercé une activité spécifique
à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 M).
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre des isolats de laboratoire et des isolats cliniques
de VIH-1 de sous-type B a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des
monocytes/macrophages primitifs et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir
alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a montré une activité
antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types
A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a exercé une activité
spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Résistance
La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été
longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de
concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et
montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4
substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir
des virus émergents de cette sélection n'a pas pu être expliquée par l'apparition de ces mutations de la
protéase.
In vivo, des mutations de la protéase du VIH-1 associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) ont été mises en évidence par les données
d'essais cliniques menés chez des patients ayant déjà reçu des antirétroviraux, tous pré-traités par
inhibiteurs de protéase.
Une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la
TI du VIH-1.
Les isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide expriment
une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI
du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 avec la mutation K65R présentent
une sensibilité réduite à l'abacavir, l'emtricitabine, le ténofovir et la lamivudine.
Tableau 4 : Emergence de résistance dans les essais AMBER et EMERALD (semaine 96)
Sujets en
Sujets avec 1 mutation associée à
EVDP,
une résistance, n (%)
dont la
Protéase
Transcriptase inverse
Sujets
résistance
en
est
TDF
Groupe de
Sujets,
EVDP,
évaluée,
Primaire
/TA
Étude
traitement
n
n (%)
n (%)
IP/DRV
F
FTC
1
TMC114FD2HTX3001
Symtuza
362
15 (4,1)
9 (2,5)
0
0
(M184I/V)a
TMC114IFD3013
Symtuza
763
24 (3,1)
4 (0,5)
0
0
0
Total phase 3
Symtuza
1 125
39 (3,5)
13 (1,2)
0
0
1 (0,1)
a
À la semaine 36 M184M/I/V observé, conférant une résistance à FTC. Ce sujet présentait une mutation K103N à la sélection,
indiquant une résistance transmise aux INNTI.
DRV = darunavir ; FTC = emtricitabine ; EVDP = échec virologique selon la définition du protocole ; IP = inhibiteur de protéase ;
TDF = fumarate de ténofovir disoproxil ; TAF = ténofovir alafénamide
Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et virologiquement
contrôlés
Le virus résistant à l'emtricitabine porteur de la mutation M184M/I/V a présenté une résistance croisée
à la lamivudine, mais a conservé sa sensibilité à l'abacavir, à la stavudine, au ténofovir et à la
zidovudine.
Données cliniques
Patients VIH-1 naïfs de traitement
Dans l'étude de phase 3 en double aveugle TMC114FD2HTX3001 (AMBER), les patients naïfs de
traitement ont été randomisés pour recevoir soit Symtuza (N = 362) soit une association à doses fixes
de darunavir et de cobicistat et une association à doses fixes d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil
fumarate (F/TDF) (N = 363) une fois par jour. La réponse virologique a été définie comme étant une
charge virale < 50 copies/mL en analyse Snapshot (voir Tableau 5).
Au total, 725 patients avaient un âge médian de 34 ans (intervalle de 18 à 71 ans), 88,3 % étaient de
sexe masculin, 83,2 % étaient caucasiens, 11,1 % étaient noirs, 1,5 % étaient asiatiques. À l'inclusion,
la valeur moyenne du taux plasmatique d'ARN du VIH-1 et la valeur médiane du taux de CD4+
étaient respectivement de 4,48 log10 copies/mL (ET = 0.61) et de 453 x 106 cellules/L (intervalle de 38
à 1,456 x 106 cellules/L).
Tableau 5 : Résultats virologiques dans l'étude AMBER aux semaines 48 et 96 (Analyse FDA Snapshot)
Semaine 48
Semaine 96*
Symtuza
DRV/COBI
Symtuza
N = 362
+F/TDF
N = 362
N = 363
Réponse virologique, %
ARN du VIH-1 < 50 copies/mL
91,4 %
88,4 %
85,1 %
Différence entre les traitementsa
2,7 (IC à 95 % : -1,6 ; 7,1)
- 4,4 %
3,3 %
5,5 %
ARN du VIH-1 50 copies/mL
2,5 %
2,5 %
1,7 %
Échec virologique entraînant l'arrêt
0,3 %
0
1,4 %d
du traitement
Arrêt du médicament de l'étude pour
1,7 %
0,8 %
2,5 %
autres raisons et dernier taux d'ARN
du VIH-1 disponible 50 copies/mL
Aucune donnée virologiquec
4,1 %
8,3 %
9,4 %
Motifs
Sortie d'essai pour cause
2,2 %
4,4 %
2,2 %
d'événement indésirable ou de
décès
Arrêt du médicament de l'étude
1,1 %
2,5 %
5,8 %
pour d'autres raisons et dernier
taux d'ARN du VIH-1 disponible
< 50 copies/mL
Données manquantes pendant la
0,8 %
1,4 %
1,4 %
fenêtre, mais poursuite de l'essai
Réponse virologique (ARN du VIH-
1 < 50 copies/mL ; analyse
Snapshot) par sous-groupe, n/N (%)
Âge
< 50 ans
299/326 (91,7 %)
293/331 (88,5 %)
276/326 (84,7 %)
50 ans
32/36 (88,9 %)
28/32 (87,5 %)
32/36 (88,9 %)
Sexe
Hommes
292/318 (91,8 %)
289/322 (89,8 %)
270/318 (84,9 %)
Femmes
39/44 (88,6 %)
32/41 (78,0 %)
38/44 (86,4 %)
Ethnie
Noirs
34/40 (85,0 %)
34/40 (85,0 %)
28/40 (70,0 %)
Non-noirs
281/305 (92,1 %)
275/309 (89,0 %)
266/305 (87,2 %)
Charge virale à l'inclusion
100 000 copies/mL
278/303 (91,7 %)
265/293 (90,4 %)
260/303 (85,8 %)
> 100 000 copies/mL
53/59 (89,8 %)
56/70 (80,0 %)
48/59 (81,4 %)
Numération des CD4+ à l'inclusion
< 200 cellules/mm3
16/22 (72,7 %)
25/29 (86,2 %)
16/22 (72,7 %)
200 cellules/mm3
315/340 (92,6 %)
296/334 (88,6 %)
292/340 (85,9 %)
Variation moyenne de la
188,7
173,8
228,8
numération de CD4+ par rapport à
l'inclusion
a
D'après un test MH ajusté par strates, où les facteurs de stratification sont le taux d'ARN du VIH-1 ( 100 000 ou
> 100 000 copies/mL) et la numération de CD4+ (< 200 ou 200 cellules/µL).
b
Sont inclus les patients qui avaient un taux d'ARN du VIH-1 50 copies/mL dans la fenêtre semaine 48/96 ; les patients
qui ont arrêté prématurément en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité, d'après l'évaluation de l'investigateur ;
les patients qui ont arrêté pour des raisons autres qu'un événement indésirable, le décès ou le manque ou la perte
d'efficacité et qui avaient un taux d'ARN du VIH-1 50 copies/mL au moment de l'arrêt.
c
Fenêtre de la semaine 48 : Jour 295 ­ Jour 378 ; Fenêtre de la semaine 96 : Jour 631 ­ Jour 714
d
Cinq sujets ont arrêté l'étude pour des motifs liés à l'efficacité d'après l'évaluation de l'investigateur (décision du
médecin), dont 3 avec un dernier résultat ARN du VIH-1 sous traitement < 50 copies/mL.
* Absence de données de comparaison disponible au-delà de la semaine 48
Variations des mesures de la densité minérale osseuse
Dans l'étude de phase 3 TMC114FD2HTX3001 menée chez des patients naïfs de traitement, les
réductions de la densité minérale osseuse associées à Symtuza étaient nulles ou plus faibles
comparativement au DRV/COBI+F/TDF, telles que mesurées par analyse DXA de la hanche
(variation en pourcentage des moyennes des moindres carrés : 0,17 % vs -2,69 %, p < 0,001) et du
rachis lombaire (variation en pourcentage des moyennes des moindres carrés : -0,68 % vs -2,38 %,
p = 0,004) après 48 semaines de traitement. Après 96 semaines de traitement par Symtuza, les
pourcentages de variation de la densité minérale osseuse des hanches et de la colonne vertébrale (IC à
95 %) par rapport à l'inclusion étaient respectivement de -0,26 % (-0,96 ; 0,45) et -0,93 % (-1,82 ; -
0,05).
Patients VIH-1 pré-traités
L'essai de phase 3 TMC114IFD3013 (EMERALD) a évalué l'efficacité de Symtuza chez des patients
infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies/mL). Les
patients étaient virologiquement contrôlés depuis au moins 2 mois et n'avaient pas eu plus d'une
élévation de la charge virale au-dessus de 50 copies d'ARN du VIH-1/mL au cours de l'année
précédant l'inclusion. Les patients avaient été inclus dans l'étude s'ils avaient eu un précédent échec
virologique sous traitement ARV ne contenant pas de darunavir. Les patients n'avaient aucun
antécédent d'échec virologique sous traitement à base de darunavir, et si les génotypes antérieurs
étaient disponibles, aucune mutation associée à une résistance au darunavir. Les patients étaient sous
traitement ARV stable (depuis au moins 6 mois), composé d'un inhibiteur de protéase boosté [soit
darunavir une fois par jour soit atazanavir (tous deux boosté par ritonavir ou cobicistat), soit lopinavir
boosté par ritonavir] associé à emtricitabine et TDF. Soit ils changeaient de traitement pour Symtuza
(N = 763) soit ils continuaient leur traitement (N = 378) (randomisation 2:1).
Les patients avaient un âge médian de 46 ans (intervalle de 19 à 78 ans), 82 % étaient des hommes,
75,5 % étaient caucasiens, 20,9 % étaient noirs et 2,3 % étaient asiatiques. La numération médiane des
CD4+ à l'inclusion était de 628 x 106 cellules/mm3 (intervalle de 111 à 1 921 x 106 cellules/mm3). Les
résultats virologiques aux semaines 48 et 96 de l'essai EMERALD sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6 : Résultats virologiques aux semaines 48 et 96 dans l'essai EMERALD
Semaine 48
Semaine 96*
Symtuza
bPI+F/TDF
Symtuza
N = 763
N = 378
N = 763
Rebond virologiquea
, défini par le protocole, cumulé %
Taux de rebond virologique défini par le protocole
2,5 %
2,1 %
3,1 %
(IC à 95 %)b
(1,5 ; 3,9)
(0,9 ; 4,1)
(2,0 ; 4,6)
Différence de proportions
0,4 (IC à 95 % : -1,5 ; 2,2)
-
Résultats de l'analyse Snapshot FDA
ARN du VIH-1 < 50 copies/mL
94,9 %
93,7 %
90,7 %
Échec virologiquec
0,8 %
0,5 %
1,2 %
Différence entre les traitementsd
0,3 (IC à 95 % : -0,7 ; 1,2)
- ARN du VIH-1 50 copies/mL
0,5 %
0,5 %
0,7 %f
Échec virologique - entraînant l'arrêt
0
0
0
Échec virologique - arrêt dû à d'autres raisons et
0,3 %
0
0,5 %
dernier taux d'ARN du VIH-1 50 copies/mL
disponible
Aucune donnée virologiquee
4,3 %
5,8 %
8,1 %
Motifs
Arrêt de l'essai en raison d'un événement
1,4 %
1,1 %
2,4 %
indésirable ou du décès
Arrêt de l'essai pour d'autres raisons
2,5 %
4,2 %
5,0 %
Données manquantes au cours de la fenêtre mais
0,4 %
0,5 %
0,8 %
poursuite de l'essai
Rebond virologique, défini par le protocole, cumulé par sous-groupe, %
Âge
< 50 ans
13/507 (2,6 %)
7/252 (2,8 %)
18/507 (3,6 %)
50 ans
6/256 (2,3 %)
1/126 (0,8 %)
6/256 (2,3 %)
Sexe
Hommes
14/623 (2,2 %)
7/313 (2,2 %)
20/623 (3,2 %)
Femmes
5/140 (3,6 %)
1/65 (1,5 %)
4/140 (2,9 %)
Ethnie
Noirs
6/155 (3,9 %)
1/82 (1,2 %)
7/155 (4,5 %)
Non-noirs
13/597 (2,2 %)
7/293 (2,4 %)
17/597 (2,8 %)
0
16/647 (2,5 %)
8/325 (2,5 %)
19/647 (2,9 %)
1
3/116 (2,6 %)
0/53 (0 %)
5/116 (4,3 %)
a
2 taux d'ARN du VIH-1 50 copies/mL consécutifs, ou en cas d'arrêt ou à la semaine 48/96 quel que soit le motif, 1 seul
taux d'ARN du VIH-1 50 copies/mL à partir de l'inclusion (inclus)
b
IC à 95 % bilatéral exact de Clopper-Pearson
c
Sont inclus les patients qui avaient un taux 50 copies/mL dans la fenêtre semaine 48/96, les patients qui ont arrêté
prématurément en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité, d'après l'évaluation de l'investigateur, les patients qui
ont arrêté pour d'autres raisons qu'un événement indésirable, décès ou manque ou perte d'efficacité et qui avaient une
charge virale 50 copies/mL au moment de l'arrêt.
d
D'après un test de MH ajusté en fonction de l'IPb à la sélection (ATV avec rtv ou COBI, DRV avec rtv ou COBI, LPV
avec rtv)
e
Fenêtre de la semaine 48 : Jour 295 ­ Jour 378 ; Fenêtre de la semaine 96 : Jour 631 ­ Jour 714
f
Les valeurs de charge virale suivantes ont été observées pour ces sujets à la semaine 96 : 54 copies/mL, 78 copies/mL,
111 copies/mL, 152 copies/ml et 210 copies/mL.
* Aucune donnée de comparaison disponible au-delà de la semaine 48
Population pédiatrique
L'utilisation de Symtuza chez les patients adolescents naïfs d'ARV âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant
au moins 40 kg est étayée par deux essais menés chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1
(TMC114-C230 et GS-US-292-0106). Pour plus d'informations, voir l' information produit du
darunavir et de l'emtricitabine/ténofovir alafénamide.
Un essai de phase 2 en ouvert (TMC114-C230) a été réalisé afin d'évaluer la pharmacocinétique, la
sécurité, la tolérance et l'efficacité du darunavir associé à une faible dose de ritonavir chez 12 patients
pédiatriques infectés par le VIH-1, naïfs d'ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins
40 kg. Ces patients ont reçu darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec
d'autres antirétroviraux. La réponse virologique était définie par une diminution de la charge virale
(taux plasmatique d'ARN du VIH-1) d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion (voir Tableau 7).
Tableau 7 : Résultat virologique chez des adolescents naïfs d'ARV à la semaine 48 (algorithme
TLOVR)
TMC114-C230
Résultat à la Semaine 48
Darunavir/ritonavir
(N = 12)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mLa
83.3% (10)
Pourcentage de variation médiane des CD4+ par
14
rapport à l'inclusion
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport
221
à l'inclusionb
Diminution de la charge virale plasmatique
100%
1,0 log10 par rapport à l'inclusion
a
Imputations selon l'algorithme TLOVR.
b
imputation selon laquelle les patients qui ne terminent pas l'essai sont considérés comme des échecs : les patients qui ont
quitté l'essai prématurément sont imputés avec une variation égale à 0.
L'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été
évaluées dans l'étude GS-US-292-0106, en ouvert menée chez 50 adolescents infectés par le VIH-1,
naïfs de traitement qui ont reçu de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) en association
avec l'elvitégravir et le cobicistat sous forme de comprimé à doses fixes. Les patients avaient un âge
médian de 15 ans (intervalle : 12 à 17 ans) ; 56% étaient de sexe féminin ; 12% étaient asiatiques et
88% étaient noirs. A l'inclusion, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de
4,7 log10 copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle : 95 à 1 110) et le
% médian de CD4+ était de 23% (intervalle : 7 à 45%). Globalement, 22% des patients présentaient à
l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 > 100 000 copies/mL. À la semaine 48, 92% (46/50)
ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL, soit un taux de réponse similaire à ceux observés
lors des études menées chez des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. L'augmentation
moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm3. Il n'a été
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Symtuza dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre
du traitement de l'infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité de l'ensemble des composants de Symtuza a été comparable à celle du darunavir
800 mg, du cobicistat 150 mg et de l'emtricitabine/ténofovir alafénamide 200/10 mg co-administrés
sous formulations distinctes ; la bioéquivalence a été établie après administration d'une dose unique
avec de la nourriture chez des sujets sains (N = 96).
Absorption
La biodisponibilité absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir seul a été d'environ 37% et elle
a augmenté jusqu'à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir deux fois par jour. La
biodisponibilité absolue de l'emtricitabine en gélule à 200 mg a été de 93%.
Tous les composants ont été rapidement absorbés après administration orale de Symtuza chez des
sujets sains. Les concentrations plasmatiques maximales du darunavir, du cobicistat, de l'emtricitabine
et du ténofovir alafénamide ont été atteintes respectivement 4,00 ; 4,00 ; 2,00 et 1,50 heures après
administration. La biodisponibilité des composants de Symtuza n'a pas été modifiée après
administration orale du comprimé fractionné en comparaison à une administration du comprimé avalé
en entier.
L'exposition au darunavir et au cobicistat administrés avec Symtuza a été respectivement 30% à 45%
plus faible et 16% à 29% plus faible en cas de prise à jeun par comparaison avec une prise avec de la
nourriture. S'agissant de l'emtricitabine, la Cmax a été 1,26 fois plus élevée lors d'une prise à jeun,
tandis que l'aire sous la courbe (ASC) a été comparable à jeun et avec de la nourriture. S'agissant du
ténofovir alafénamide, la Cmax a été 1,82 fois plus élevée lors d'une prise à jeun, tandis que l'ASC a
été 20% plus faible en cas de prise à jeun par comparaison avec une prise avec de la nourriture. Les
comprimés de Symtuza doivent être pris avec de la nourriture. La nature des aliments ne modifie pas
l'exposition à Symtuza.
Distribution
Darunavir
Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à
l'1-glycoprotéine acide plasmatique.
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 L
(moyenne ± ET), et a augmenté à 131 ± 49,9 L (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir,
deux fois par jour.
Cobicistat
Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les
concentrations plasmatique et sanguine du médicament a été d'environ 2.
Emtricitabine
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4% et
indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02 - 200 µg/mL. À la concentration plasmatique
maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était
d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament
était d'environ 4,0.
Biotransformation
Darunavir
Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit
principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le
système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l'iso-enzyme
CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité
de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir
était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été
identifiés chez les humains; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du
darunavir sur le virus VIH de type sauvage.
Cobicistat
Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (voie majeure) et le CYP2D6 (voie
mineure) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [14C]-cobicistat, 99% de
la radioactivité circulante dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée. De
faibles taux de métabolites sont observés dans les urines et les fèces et ceux-ci ne contribuent pas à
l'activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.
Emtricitabine
Des études in vitro indiquent que l'emtricitabine n'est pas un inhibiteur des enzymes du CYP humain.
Après administration de [14C]-emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les
urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les
urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comporte
l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la
dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la
dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.
Ténofovir alafénamide
Le métabolisme est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'Homme,
représentant > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est
métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les
lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase-1
dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le
ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir
diphosphate.
In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le
CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.
Lors de sa co-administration avec l'éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, l'exposition au
ténofovir alafénamide n'a pas été significativement modifiée. Après administration de ténofovir
alafénamide, la radioactivité [14C] dans le plasma a présenté un profil dépendant du temps, le ténofovir
alafénamide ayant été l'espèce la plus abondante retrouvée au cours des premières heures et l'acide
urique par la suite.
Élimination
Darunavir
Après une dose de 400/100 mg de [14C]-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la
dose de [14C]-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Le
darunavir inchangé n'a été retrouvé qu'à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement
dans les fèces et dans l'urine.
Cobicistat
Après administration orale de [14C]-cobicistat, 86% de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2%,
dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après
l'administration de Symtuza est de 3,6 heures.
Emtricitabine
L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été
retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a
été en moyenne de 307 mL/min. Après administration orale de Symtuza, la demi-vie médiane
d'élimination de l'emtricitabine est de 17,2 heures.
Ténofovir alafénamide
Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après métabolisation en ténofovir. La demi-vie
d'élimination terminale médiane du ténofovir alafénamide après administration de Symtuza a été de
0,3 heure. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et
sécrétion tubulaire active. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir est d'environ 32 heures.
L'excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est une voie mineure, moins de 1% de la dose étant
éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une
demi-vie de 150 à 180 heures dans les CMSP.
Populations particulières
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de Symtuza n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques. Cependant, des
données pharmacocinétiques sont disponibles pour les différents composants de Symtuza et elles
indiquent que des doses de 800 mg de darunavir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et
10 mg de ténofovir alafénamide aboutissent à des expositions similaires chez les adultes et les
adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg.
Sujets âgés
Les informations de pharmacocinétique disponibles chez les sujets âgés (âge 65 ans) pour Symtuza
et chacun de ses composants sont limitées.
L'analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH
(n = 12, âge 65 ans) a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon
sensible dans la tranche d'âge de 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4).
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée à l'âge n'a été identifiée pour le
cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide dans la tranche d'âge 65 ans.
Sexe
L'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir
légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH-1 par rapport aux hommes. Cette
différence n'est pas cliniquement significative.
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative liée au sexe n'a été identifiée pour le
cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.
Insuffisance rénale
Symtuza n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des données
pharmacocinétiques sont disponibles pour les composants de Symtuza (pris individuellement).
Bien que le darunavir n'ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l'analyse des données
de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n'était pas
modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale
modérée (DFGeCG entre 30 et 60 mL/min, n = 20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Cobicistat
Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-
1 présentant une insuffisance rénale sévère (DFGeCG inférieur à 30 mL/min). Aucune différence
significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les sujets présentant
une insuffisance rénale sévère et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du
cobicistat.
Emtricitabine
L'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus élevée chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère (DFGeCG < 30 mL/min) (33,7 µg·h/mL) que chez les sujets ayant une
fonction rénale normale (11,8 µg·h/mL).
Ténofovir alafénamide
Aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique du
ténofovir alafénamide ou du ténofovir entre les sujets sains et les patients atteints d'insuffisance rénale
sévère (DFGeCG > 15 mais < 30 mL/min) lors des études sur le ténofovir alafénamide. Aucune donnée
pharmacocinétique n'est disponible concernant le ténofovir alafénamide chez les patients présentant
un DFGeCG < 15 mL/min.
Insuffisance hépatique
Symtuza n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Des données
pharmacocinétiques sont disponibles pour les composants de Symtuza (pris individuellement).
Darunavir
Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses
multiples de darunavir/ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les
concentrations plasmatiques totales du darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique
légère (Child-Pugh classe A, n = 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n = 8) étaient comparables à
celles observées chez des sujets sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient
augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification
clinique de cette augmentation n'est pas connue. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Cobicistat
Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique
du cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance
hépatique modérée (Child-Pugh classe B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la
pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les sujets présentant une insuffisance hépatique
modérée et les sujets sains. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) sur la
pharmacocinétique du cobicistat n'a pas été étudié.
Emtricitabine
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance
hépatique ; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de
manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique devrait être limité.
Co­infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les données pharmacocinétiques des essais cliniques sont insuffisantes pour déterminer l'effet de
l'infection par le virus de l'hépatite B et/ou C sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir, du
cobicistat, de l'emtricitabine ou du ténofovir alafénamide (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Grossesse et période post-partum
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une
faible exposition au darunavir (voir Tableau 8). Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat
pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de
l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plus basses par
rapport à la période post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de
l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par
rapport à la période post-partum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec
notamment des réductions d'environ 90% de la Cmin. La principale cause de ces faibles expositions est
une réduction importante de l'exposition au cobicistat résultant de l'induction enzymatique associée à
la grossesse (voir ci-dessous).
Tableau 8
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de
darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral,
pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période
post-partum
Pharmacocinétique du
Deuxième trimestre
Troisième trimestre
Période post-partum
darunavir total
de grossesse
de grossesse
(6-12 semaines)
(moyenne ± ET)
(n=7)
(n=6)
(n=6)
Cmax, ng/ml
4 340 ± 1 616
4 910 ± 970
7 918 ± 2 199
ASC24h, ng.h/ml
47 293 ± 19 058
47 991 ± 9 879
99 613 ± 34 862
Cmin, ng/ml
168 ± 149
184 ± 99
1 538 ± 1 344
L'exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet
booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la
Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par
rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la
Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par
rapport à la période post-partum.
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide
durant la grossesse.
5.3
Données de sécurité préclinique
Darunavir
Les données non cliniques sur le darunavir issues des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont révélé aucun
risque particulier pour l'homme. Le darunavir n'a aucun effet sur la fertilité ni sur le développement
embryonnaire précoce et ne présente aucun potentiel tératogène, à des niveaux d'exposition inférieurs
à ceux de la posologie recommandée chez l'Homme.
Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu'à l'âge de 23 à 26 jours (correspondant à un âge de
moins de 2 ans chez l'être humain), une mortalité accrue a été observée, avec des convulsions chez
certains animaux. Ces résultats ont été imputés à l'immaturité des enzymes hépatiques et de la barrière
Cobicistat
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée,
génotoxicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de
risque particulier pour l'Homme. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat et le lapin lors des
études de toxicité sur le développement. Chez le rat, des modifications de l'ossification au niveau de la
colonne vertébrale et des sternèbres des foetus se sont produites à une dose ayant engendré une toxicité
maternelle significative.
Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le
cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger
légèrement l'intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche à des
concentrations moyennes au moins 10 fois supérieures à l'exposition obtenue chez l'Homme pour la
dose quotidienne recommandée de 150 mg.
Une étude de cancérogénicité à long terme du cobicistat chez le rat a révélé un potentiel tumorigène
spécifique à cette espèce qui est considéré sans pertinence pour l'Homme. Une étude de
cancérogénicité à long terme chez la souris n'a révélé aucun potentiel cancérogène.
Emtricitabine
Les données non cliniques sur l'emtricitabine issues des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et de toxicité sur les
fonctions de reproduction et de développement n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.
L'emtricitabine a montré un faible potentiel cancérogène chez la souris et le rat.
Ténofovir alafénamide
Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que
les os et les reins étaient les principaux organes cibles de toxicité. La toxicité osseuse a été observée
sous la forme d'une réduction de la densité minérale osseuse chez le rat et le chien à des niveaux
d'exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l'administration de
Symtuza. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à des
niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 15 et 40 fois supérieurs,
respectivement, à ceux attendus après l'administration de Symtuza.
Le ténofovir alafénamide n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de
génotoxicité conventionnelles.
Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l'administration
de ténofovir alafénamide par comparaison avec le ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité et
une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le ténofovir disoproxil. Les
études conventionnelles de cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de
développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme. Des études de toxicité sur la
reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement ou de
fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation ou au foetus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans une étude de toxicité péri- et post-natale à des doses toxiques pour la mère.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale anhydre
Enrobage du comprimé
Macrogol 4000
Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
Après première ouverture : 6 semaines
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver dans l'emballage d'origine avec le dessicant à l'intérieur du flacon afin de protéger les
comprimés de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Les comprimés peuvent être
conservés hors de l'emballage d'origine jusqu'à 7 jours et doivent être jetés après cette période s'ils
n'ont pas été pris. Les comprimés conservés hors de l'emballage d'origine ne doivent pas être remis
dans l'emballage.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) comprenant un dessicant de gel de silice (contenu
dans un sachet ou dans une capsule), avec bouchon de sécurité enfant à vis en polypropylène.
Chaque flacon contient 30 comprimés.
Présentation par boîte d'un flacon ou de trois flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1225/001 - 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1225/002 - 90 comprimés pelliculés (3 x 30)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 septembre 2017
Date du dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen, Borgo San Michele
04100
Latina
Italie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimés pelliculés
darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir (sous forme d'éthanolate), 150 mg de
cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
30 comprimés pelliculés.
90 comprimés pelliculés (3 flacons contenant chacun 30 comprimés).
Les flacons ne doivent pas être délivrés séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Ne pas utiliser au-delà de 6 semaines après la première ouverture du flacon.
Date d'ouverture : __________________
Date d'élimination : _________________
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. La conservation à l'extérieur de l'emballage d'origine est possible jusqu'à 7 jours.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1225/001 - 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1225/002 - 90 comprimés pelliculés (3 x 30)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
symtuza
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ETIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimés
darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir (sous forme d'éthanolate), 150 mg de
cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés.
90 comprimés pelliculés (3 flacons contenant chacun 30 comprimés).
Les flacons ne doivent pas être délivrés séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. La conservation à l'extérieur de l'emballage d'origine est possible jusqu'à 7 jours.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1225/001 - 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1225/002 - 90 comprimés pelliculés (3 x 30)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg ­ comprimés pelliculés
darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Symtuza et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Symtuza
3.
Comment prendre Symtuza
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Symtuza
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Symtuza et dans quels cas est-il utilisé
Symtuza est un médicament antirétroviral utilisé pour traiter les infections par le virus de
l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1). Il est utilisé chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans
et plus, pesant au moins 40 kg.
Symtuza contient quatre substances actives :
le darunavir, un médicament anti-VIH de la classe des inhibiteurs de protéase ;
le cobicistat, un booster (potentialisateur) du darunavir ;
l'emtricitabine, un médicament anti-VIH de la classe des inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse ;
le ténofovir alafénamide, un médicament anti-VIH de la classe des inhibiteurs nucléotidiques de
la transcriptase inverse.
Symtuza diminue la quantité de VIH-1 dans votre corps, ce qui améliorera votre système immunitaire
(les défenses naturelles de votre corps) et diminuera le risque de développer des maladies liées à
l'infection par le VIH mais Symtuza ne guérit pas l'infection par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Symtuza
Ne prenez jamais Symtuza :
-
si vous êtes
allergique (hypersensible) au darunavir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au
tenofovir alafénamide, ou à l'un des autres composants contenus dans Symtuza (mentionnés
dans la rubrique 6).
- si vous avez des
troubles hépatiques sévères. Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas sûr
de la gravité de votre maladie hépatique. Des examens complémentaires peuvent être
nécessaires.
Parlez à votre médecin de
tous les médicaments que vous prenez, y compris des médicaments par voie
orale, inhalés, injectés ou appliqués sur la peau.
Médicament
Indication du médicament
Alfuzosine
pour traiter l'hypertrophie de la prostate
Amiodarone, dronédarone, ivabradine, quinidine
pour traiter certains troubles cardiaques, par
ou ranolazine
exemple, rythme cardiaque anormal
Carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne
pour prévenir les crises d'épilepsie
Colchicine (si vous avez des troubles
pour traiter la goutte
rénaux/hépatiques)
L'association lopinavir/ritonavir
Médicament anti-VIH
Rifampicine
pour traiter certaines infections telles que la
tuberculose
Pimozide, lurasidone, quétiapine ou sertindole
pour traiter des troubles psychiatriques
Alcaloïdes de l'ergot de seigle tels que ergotamine,
pour traiter les céphalées migraineuses
dihydroergotamine, ergométrine et
méthylergonovine
Millepertuis (Hypericum perforatum)
produit à base de plantes pour traiter la
dépression
Elbasvir/grazoprévir
pour traiter l'infection par l'hépatite C
Lovastatine, simvastatine et lomitapide
pour abaisser les taux de cholestérol
Triazolam ou midazolam (par la bouche)
pour faciliter le sommeil et/ou combattre
l'anxiété
Sildénafil
pour traiter un trouble cardiaque et pulmonaire,
appelé hypertension artérielle pulmonaire. Il
existe d'autres utilisations du sildénafil. Voir
rubrique « Autres médicaments et Symtuza ».
Avanafil
pour traiter les troubles de l'érection
Dabigatran, ticagrelor
pour aider à arrêter l'agrégation des plaquettes
chez les patients avec un antécédent de crise
cardiaque
Naloxegol
pour traiter la constipation induite par les
opioïdes
Dapoxétine
pour traiter l'éjaculation précoce
Dompéridone
pour traiter les nausées et vomissements
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Symtuza.
Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué
par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à
prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.
Les patients traités par Symtuza peuvent encore développer des infections ou d'autres maladies
associées à l'infection par le VIH. Vous devez être suivi(e) régulièrement par votre médecin.
Les personnes prenant Symtuza peuvent développer une éruption cutanée. L'éruption cutanée peut
parfois devenir sévère ou potentiellement engager le pronostic vital. Veuillez contacter votre médecin
dès que vous développez une éruption cutanée.
Bien qu'aucun problème rénal n'ait été observé avec Symtuza, on ne peut exclure que vous
développiez éventuellement des problèmes rénaux si vous prenez Symtuza sur le long terme.
Si vous avez eu
une maladie du foie, y compris une hépatite B ou C. Votre médecin pourra
évaluer la gravité de votre maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre Symtuza.
Si vous avez une
hépatite B, votre maladie du foie peut s'aggraver après l'arrêt de Symtuza. Il
est important de ne pas arrêter la prise de Symtuza sans en parler avec votre médecin
Si vous avez eu une
maladie des reins, ou si des tests ont montré des problèmes rénaux, avant
ou pendant le traitement. Avant de commencer le traitement et pendant le traitement par
Symtuza, votre médecin peut avoir besoin de vous prescrire des tests sanguins pour surveiller le
fonctionnement de vos reins. Votre médecin évaluera si Symtuza est le bon médicament pour
vous.
Si vous avez du
diabète. Symtuza est susceptible d'augmenter les taux de sucre dans le sang.
Si vous ressentez un
symptôme d'infection (par exemple ganglions lymphatiques gonflés et
fièvre). Chez certains patients ayant un stade avancé d'infection par le VIH et qui ont eu des
infections inhabituelles dues à la faiblesse du système immunitaire (infection opportuniste), des
signes et des symptômes d'inflammation provenant d'infections précédentes peuvent survenir
peu de temps après le début du traitement du VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire de l'organisme, lui permettant de combattre les
infections qui peuvent être présentes sans symptôme évident.
Si vous remarquez des symptômes tels qu'une faiblesse musculaire, une faiblesse qui
commence au niveau des mains et des pieds et qui se propage jusqu'au tronc, des palpitations,
des tremblements ou une hyperactivité, parlez-en immédiatement à votre médecin. En plus des
infections opportunistes, des
maladies auto-immunes (lorsque le système immunitaire
s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le début du
traitement contre l'infection par le VIH, du fait d'une amélioration de la réponse immunitaire de
l'organisme. Des affections auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration
du traitement
Si vous êtes
hémophile. Symtuza est susceptible d'augmenter le risque de saignement.
Si vous êtes
allergique aux sulfamides (par exemple, les médicaments utilisés pour traiter
certaines infections).
Si vous constatez des
problèmes musculaires ou osseux. Certains patients qui prennent des
médicaments contre le VIH peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose
(lésions osseuses dues à la perte de la vascularisation de l'os). Ceci est plus susceptible d'arriver
lorsque le traitement du VIH est prolongé, le système immunitaire plus gravement atteint, en cas
de surpoids, ou avec la consommation d'alcool ou l'utilisation de médicaments appelés
corticostéroïdes. Les signes d'ostéonécrose sont des raideurs articulaires, des gênes et douleurs
(particulièrement de la hanche, des genoux et des épaules) et des mouvements difficiles. Si vous
remarquez l'un de ces symptômes, parlez-en à votre médecin.
Personnes âgées
Symtuza a seulement été utilisé chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous
appartenez à cette tranche d'âge, veuillez discuter avec votre médecin de la possibilité d'utiliser
Symtuza.
Enfants et adolescents
Symtuza ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans, ou pesant moins de 40 kg,
car il n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 12 ans.
Autres médicaments et Symtuza
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Il y a des médicaments que
vous ne devez pas associer à Symtuza. Ils sont mentionnés ci-dessus sous
le titre
« Ne pas associer Symtuza avec l'un des médicaments suivants ».
Symtuza ne doit pas être utilisé avec d'autres médicaments antiviraux qui contiennent un booster ou
d'autres antiviraux qui nécessitent l'utilisation d'un booster. Dans certains cas, il peut être nécessaire
Vous ne devez également pas prendre Symtuza avec des médicaments contenant du ténofovir
disoproxil (sous forme de fumarate, phosphate ou succinate, par exemple), de la lamivudine ou de
l'adéfovir dipivoxil, ou des médicaments nécessitant un effet booster avec le ritonavir ou le cobicistat.
Les effets de Symtuza pourraient être diminués si vous prenez l'un des médicaments suivants.
Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Bosentan (pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire)
- Dexaméthasone (en injection) (un corticostéroïde)
- Rifapentine, rifabutine (pour traiter les infections bactériennes)
- Oxcarbazépine (pour prévenir les crises d'épilepsie).
Les effets des autres médicaments pourraient être modifiés si vous prenez Symtuza. Prévenez votre
médecin si vous prenez :
-
Amlodipine, diltiazem, disopyramide, félodipine, flécaïnide, mexilétine, nicardipine, nifédipine,
propafénone, lidocaïne, vérapamil (pour traiter les maladies cardiaques), l'effet thérapeutique
ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s).
- Bosentan (pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire)
- Apixaban, édoxaban, rivaroxaban, clopidogrel (pour diminuer la coagulation sanguine), l'effet
thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être altéré(s).
- Clonazépam (pour prévenir les crises d'épilepsie).
- Des contraceptifs hormonaux à base d'oestrogènes et des traitements hormonaux de substitution.
Symtuza est susceptible de diminuer leur efficacité. Quand ils sont utilisés pour la
contraception, des méthodes contraceptives non hormonales sont recommandées.
- Éthinylestradiol/drospirénone. Symtuza pourrait augmenter le risque d'élévation du taux de
potassium par la drospirénone.
- Corticostéroïdes, y compris la bétaméthasone,budésonide, fluticasone, mométasone,
prednisone, triamcinolone. Ces médicaments sont utilisés pour traiter les allergies, l'asthme, les
maladies inflammatoires de l'intestin, les affections inflammatoires de la peau, des yeux, des
articulations et des muscles et d'autres affections inflammatoires. Ces médicaments sont
généralement pris par voie orale, inhalés, injectés ou appliqués sur la peau. Si des alternatives ne
peuvent être utilisées,ce médicament ne peut être utilisé qu'après une évaluation médicale et
sous étroite surveillance par votre médecin afin de détecter d'éventuels effets secondaires des
corticostéroïdes.
- Buprénorphine/naloxone, méthadone (traitements de substitution des pharmacodépendances aux
opioïdes)
- Salmétérol (médicament pour traiter l'asthme)
- Artéméther/luméfantrine (association de médicaments pour traiter le paludisme)
- Dasatinib, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine (médicaments anticancéreux)
- Sildénafil, tadalafil, vardénafil (pour les troubles de l'érection ou pour traiter les troubles
cardiaques et pulmonaires appelés hypertension artérielle pulmonaire)
- Glécaprévir/pibrentasvir (pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C).
- Fentanyl, oxycodone, tramadol (pour traiter la douleur)
- Fésotérodine, solifénacine (pour traiter les troubles urologiques).
La dose des autres médicaments peut devoir être modifiée, leur effet thérapeutique ou leurs effets
indésirables ainsi que ceux de Symtuza pouvant être modifiés quand ils sont associés.
Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Alfentanil (analgésique injectable, puissant et à action rapide utilisé dans les interventions
chirurgicales)
- Carvédilol, métoprolol, timolol (pour les maladies cardiaques)
- Warfarine (pour diminuer la coagulation sanguine), l'effet thérapeutique ou les effets
indésirables de ce médicament pouvant être altéré(s); votre médecin devra peut-être contrôler
votre sang.
Digoxine (pour traiter certains troubles cardiaques)
- Clarithromycine (antibiotique)
- Clotrimazole, fluconazole, isavuconazole, itraconazole, posaconazole (utilisés pour le
traitement des infections fongiques). Le voriconazole ne doit être pris qu'après évaluation
médicale.
- Atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine (pour diminuer les taux de
cholestérol). Le risque de lésions musculaires peut augmenter. Votre médecin évaluera quel
traitement abaissant le cholestérol est le plus adapté à votre situation.
- Rifabutine (contre les infections bactériennes)
- Tadalafil, sildénafil, vardénafil (contre les troubles de l'érection ou l'hypertension artérielle
pulmonaire)
- Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone (pour
traiter la dépression et l'anxiété)
- Perphénazine, rispéridone, thioridazine (médicaments pour les troubles psychiatriques)
- Ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus (pour inhiber votre système immunitaire),
l'effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s).
Votre médecin peut vouloir effectuer des analyses complémentaires.
- Colchicine (pour traiter la goutte). Si vous avez une maladie des reins ou du foie, voir la
rubrique
« Ne pas associer Symtuza avec l'un des médicaments suivants ».
- Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem, midazolam lorsqu'il est
utilisé en injection (médicaments pour traiter les troubles du sommeil ou l'anxiété)
- Metformine (pour traiter le diabète de type 2)
Cette liste de médicaments n'est
pas complète. Prévenez votre médecin de
tous les médicaments que
vous prenez.
Grossesse et allaitement
Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, planifiez une grossesse ou si vous
allaitez. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne devraient pas prendre Symtuza.
Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs nourrissons en raison du
risque d'infection du bébé par le VIH par le lait maternel et des effets potentiels du médicament sur le
nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Symtuza peut entraîner des sensations de vertige. Ne pas utiliser de machine ou ne pas conduire de
véhicule en cas de sensation de vertige après la prise de Symtuza.
Symtuza contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Symtuza
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
La dose recommandée chez l'adulte et l'adolescent âgé de 12 ans et plus, pensant au moins
40 kg, est d'un comprimé par jour, avec de la nourriture.
Vous devez prendre Symtuza tous les jours et toujours
avec de la nourriture. Vous devez avoir pris
un repas ou une collation 30 minutes avant de prendre Symtuza. Le type de nourriture n'a pas
d'importance.
Le comprimé ne doit pas être écrasé, mais avalé en entier. Le comprimé peut être pris avec une
boisson telle que de l'eau, du lait ou toute autre boisson nutritionnelle. Prenez Symtuza
approximativement à la même heure chaque jour.
Ouverture du bouchon sécurité enfant
Le flacon plastique comporte un bouchon sécurité enfant et doit être ouvert de la
façon suivante :
Appuyez sur le bouchon à vis en plastique en le tournant dans le sens
inverse des aiguilles d'une montre.
Retirez le bouchon dévissé.
Si vous avez pris plus de Symtuza que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou le service d'urgence le plus proche pour demander
conseil. Gardez le flacon avec vous de manière à pouvoir montrer ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Symtuza
Il est important de ne pas oublier de dose de Symtuza.
Si vous oubliez de prendre une dose :

Si vous vous en rendez compte dans les 12 heures après l'heure de prise habituelle de
Symtuza, prenez un comprimé dès que possible avec de la nourriture. Ensuite, prenez la dose
suivante à l'heure habituelle.

Si vous vous en rendez compte plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle de
Symtuza, ne prenez pas la dose oubliée et prenez les doses suivantes avec de la nourriture à
l'heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez
oublié de prendre.
Si vous vomissez dans l'heure suivant la prise du médicament, une autre dose de Symtuza doit être
prise avec de la nourriture dès que possible. Si vous vomissez plus d'1 heure après la prise du
médicament, vous n'avez pas besoin de prendre une autre dose de Symtuza avant l'horaire habituel de
la prise suivante.
Contactez votre médecin en cas de doute sur ce que vous devez faire si vous avez oublié de prendre
une dose ou si vous avez vomis.
N'arrêtez pas de prendre Symtuza sans en parler préalablement avec votre médecin.
Il est possible que vous vous sentiez mieux après administration des médicaments contre le VIH.
Même si vous vous sentez mieux, n'arrêtez pas de prendre Symtuza. Parlez-en d'abord à votre
médecin.
Si vous commencez à manquer de Symtuza, rapprochez-vous de votre médecin ou de votre
pharmacien pour renouveler votre traitement. Cela est très important car la quantité de virus peut
commencer à augmenter si vous arrêtez de prendre le médicament, même peu de temps. Par la suite, il
pourrait même devenir plus difficile de traiter la maladie.
Si vous avez à la fois une infection par le VIH et une hépatite B, il est très important que vous
n'arrêtiez pas de prendre Symtuza sans en parler avant avec votre médecin. Il se peut que vous deviez
faire des analyses de sang pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Symtuza. Chez
certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l'arrêt du traitement
pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite, ce qui peut être fatal.
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez
remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à l'hépatite B.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables suivants.
Des troubles hépatiques pouvant occasionnellement être sévères ont été rapportés. Votre médecin vous
prescrira des examens sanguins avant que vous ne commenciez le traitement par Symtuza. Si vous
souffrez d'une hépatite chronique B ou C, votre médecin devra vérifier votre bilan sanguin plus
souvent car vous avez plus de risque de développer des maladies du foie. Discutez avec votre médecin
des signes et des symptômes des maladies du foie. Il peut s'agir d'un jaunissement de la peau ou du
blanc de vos yeux, d'urines foncées (de la couleur du thé), de selles peu colorées (défécations), de
nausées, de vomissements, de perte d'appétit ou de douleur, de courbature, ou de douleur et gêne au
côté droit sous les côtes.
Les éruptions cutanées peuvent toucher plus de 1 patient sur 10 recevant Symtuza. Bien que la plupart
des éruptions cutanées soient de faible intensité et disparaissent au bout d'un moment lors de la
poursuite du traitement, une éruption cutanée peut occasionnellement être sévère ou potentiellement
mettre la vie en danger. Il est important de parler à votre médecin si vous développez une éruption
cutanée. Votre médecin vous expliquera comment gérer vos symptômes ou vous indiquera si vous
devez arrêter de prendre Symtuza.
Les autres effets indésirables sévères qui ont été observés chez un maximum de 1 patient sur 10 sont le
diabète, l'augmentation des taux de graisses dans le sang et les symptômes d'infection. Une
inflammation du pancréas (pancréatite) a été signalée chez un maximum de 1 patient sur 100.
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
maux de tête
diarrhée
éruptions cutanées
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
faible taux de globules rouges (anémie)
réactions allergiques telles que éruption cutanée (urticaire), démangeaisons
perte d'appétit (anorexie)
rêves anormaux
vomissements, douleur ou gonflement abdominal, indigestion, flatulence (gaz)
résultats anormaux de tests sanguins tels que certaines analyses des reins. Votre médecin vous
les expliquera.
sensations vertigineuses
douleurs articulaires
douleur musculaire, crampes musculaires ou faiblesse musculaire
faiblesse
fatigue
envie de vomir (nausées)
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
gonflement sévère de la peau et des autres tissus (le plus souvent des lèvres ou des yeux)
symptômes d'infection ou de maladies auto-immunes (syndrome inflammatoire de restauration
immunitaire)
gonflement des seins
ostéonécrose (lésions osseuses causées par la perte de l'apport sanguin à l'os)
résultats anormaux de tests sanguins tels que certaines analyses du pancréas. Votre médecin
vous les expliquera.
une réaction appelée DRESS [éruption cutanée sévère, pouvant s'accompagner d'une fièvre,
d'une fatigue, d'un gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques, d'une augmentation du
nombre d'éosinophiles (un certain type de globules blancs), d'effets sur le foie, le rein ou le
poumon].
éruption cutanée sévère avec l'apparition de cloques et la peau qui pèle, en particulier autour de
la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux (syndrome de Stevens Johnson).
Effets secondaires dont la fréquence est inconnue : une éruption cutanée peut devenir sévère ou peut
potentiellement mettre la vie en danger :
·
éruption cutanée avec l'apparition de cloques et la peau qui pèle sur une grande partie du corps
- éruption générale rouge de petites boutons remplis de pus qui peuvent s'étendre sur tout le
corps, parfois accompagnée de fièvre.
Certains effets indésirables sont typiques des médicaments contre le VIH semblables à Symtuza. Ce
sont :
-
augmentation du taux de sucre dans le sang ou aggravation du diabète
- douleur musculaire, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Dans de rares cas, ces
troubles musculaires ont été rapportés comme graves.
- syndrome inflammatoire de restauration immunitaire. Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection opportuniste
(infections inhabituelles dues à la faiblesse du système immunitaire), des signes et symptômes
d'inflammation liés à des infections antérieures peuvent apparaître peu après le début du
traitement contre le VIH, y compris Symtuza. Outre les infections opportunistes, des affections
auto-immunes (maladies survenant lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains de
l'organisme) peuvent également se produire une fois que vous avez commencé à prendre des
médicaments pour traiter votre infection par le VIH. Les affections auto-immunes peuvent
apparaître plusieurs mois après le début du traitement.
Si vous remarquez l'un de ces symptômes, parlez-en à votre médecin.
Une prise de poids ainsi qu'une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci
est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin
d'évaluer ces changements.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Symtuza
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le carton et sur le flacon après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas utiliser ce médicament au-delà de 6 semaines après la première ouverture du flacon.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement
fermé. Les comprimés peuvent être conservés hors de l'emballage d'origine jusqu'à 7 jours et doivent
être jetés après cette période s'ils n'ont pas été pris. Les comprimés conservés hors de l'emballage
d'origine ne doivent pas être remis dans l'emballage.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Symtuza
Les substances actives sont le darunavir, le cobicistat, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide.
Chaque comprimé pelliculé (comprimé) contient 800 mg de darunavir (sous forme d'éthanolate),
150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (sous forme de
fumarate).
Les autres composants sont
Noyau du comprimé :
Le noyau du comprimé contient de la croscarmellose sodique, du stéarate de magnésium, de la
cellulose microcristalline et du dioxyde de silice colloïdale. (voir rubrique 2, paragraphe « Symtuza
contient du sodium »)
Pelliculage :
Le pelliculage contient du polyéthylène glycol (macrogol), de l'alcool polyvinylique (partiellement
hydrolysé), du talc, du dioxyde de titane (E171) et de l'oxyde de fer jaune (E172).
Comment se présente Symtuza et contenu de l'emballage extérieur
Comprimé pelliculé jaune à brun-jaunâtre, de forme ovale, portant l'inscription « 8121 » sur une face
et « JG » sur l'autre face.
Symtuza est présenté en flacons de 30 comprimés (avec un dessicant de gel de silice qui doit être
conservé dans le flacon afin de protéger les comprimés). Le dessicant de gel de silice est contenu dans
un sachet ou dans une capsule et ne doit pas être avalé.
Les comprimés de Symtuza sont disponibles sous forme de boîtes contenant un flacon ou trois flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgique
Fabricant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
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Magyarország
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Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
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Danmark
Malta
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.