Symkevi 100 mg - 150 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT




de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés
Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 50 mg de tezacaftor et 75 mg d'ivacaftor.
Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 100 mg de tezacaftor et 150 mg d'ivacaftor.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs blancs, portant la mention « V50 » sur une face et unis sur l'autre face
(dimensions 12,7 mm x 6,78 mm).
Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs jaunes, portant la mention « V100 » sur une face et unis sur l'autre face
(dimensions 15,9 mm x 8,5 mm).


4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Symkevi est indiqué en association avec l'ivacaftor comprimés dans le traitement des patients atteints
de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour
la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator) : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A
G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5GA, 3272-26AG et
3849+10kbCT.

4.2 Posologie et mode d'administration
La prescription de Symkevi est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la
mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et
validée devra être réalisé pour confirmer la présence d'une mutation entrant dans l'indication.

La posologie chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus doit être déterminée
conformément au tableau 1.

Tableau 1 : Recommandations posologiques chez les patients âgés de 6 ans et plus
Âge
Matin
Soir
(1 comprimé)
(1 comprimé)
6 à < 12 ans, poids < 30 kg
tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg
ivacaftor 75 mg
6 à < 12 ans, poids 30 kg
tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg
ivacaftor 150 mg
12 ans
tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg
ivacaftor 150 mg

Les doses du matin et du soir doivent être prises en respectant un intervalle d'environ 12 heures, avec
un repas riche en graisses (voir Mode d'administration).
Oubli d'une prise

S'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le
patient doit prendre la dose le plus tôt possible et poursuivre le traitement selon le schéma posologique
habituel.
Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir
oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose suivante doit être prise à l'heure
habituelle.
Les patients ne doivent pas prendre plus d'une dose de l'un des médicaments en même temps.
Administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A
La posologie de Symkevi et de l'ivacaftor doit être adaptée en cas d'administration concomitante avec
des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A.
En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole,
érythromycine, vérapamil) ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole,
itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être
réduite conformément au tableau 2 (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Tableau 2 : Recommandations posologiques en cas d'administration concomitante avec des
inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A

Inhibiteurs modérés du CYP3A
Inhibiteurs puissants du CYP3A
6 ans à < 12 ans,
En alternance chaque matin :
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
< 30 kg
- un comprimé de
50 mg/75 mg le matin deux fois par
tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg semaine à 3 ou 4 jours d'intervalle.
une fois par jour le premier jour,
- un comprimé d'ivacaftor 75 mg le Pas de prise le soir.
lendemain.
Poursuivre en alternant les comprimés
chaque jour.
Pas de prise le soir.
inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A

Inhibiteurs modérés du CYP3A
Inhibiteurs puissants du CYP3A
6 ans à < 12 ans,
En alternance chaque matin :
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
30 kg
- un comprimé de
100 mg/150 mg le matin deux fois par
tezacaftor/ivacaftor
semaine à 3 ou 4 jours d'intervalle.
100 mg/150 mg une fois par jour le
premier jour,
Pas de prise le soir.
- un comprimé d'ivacaftor 150 mg
le lendemain.
Poursuivre en alternant les comprimés
chaque jour.
Pas de prise le soir.
12 ans et plus
En alternance chaque matin :
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
- un comprimé de
100 mg/150 mg le matin deux fois par
tezacaftor/ivacaftor
semaine à 3 ou 4 jours d'intervalle.
100 mg/150 mg le premier jour,
- un comprimé d'ivacaftor 150 mg Pas de prise le soir.
le lendemain.
Poursuivre en alternant les comprimés
chaque jour.
Pas de prise le soir.
Populations particulières

Sujets âgés
La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Symkevi ont été évaluées chez un nombre limité de
patients âgés. Aucune adaptation de la posologie spécifique à cette population de patients n'est
nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez des patients présentant une insuffisance
rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le
tableau 3. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation de Symkevi chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C) ; par conséquent, son utilisation n'est pas
recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Dans ce cas, Symkevi doit être utilisé à
une dose réduite (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune adaptation de la posologie de Symkevi n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A).

insuffisance hépatique

Modérée (Child-Pugh de classe B)
Sévère (Child-Pugh de classe C)
6 ans à < 12 ans,
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
< 30 kg
50 mg/75 mg le matin une fois par
50 mg/75 mg le matin une fois par
jour.
jour ou moins fréquemment.

Pas de prise le soir.
L'intervalle entre chaque prise doit
être modifié en fonction de la réponse
clinique et de la tolérance.
Pas de prise le soir.
6 ans à < 12 ans,
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
30 kg
100 mg/150 mg le matin une fois par 100 mg/150 mg le matin une fois par
jour.
jour ou moins fréquemment.

Pas de prise le soir.
L'intervalle entre chaque prise doit
être modifié en fonction de la réponse
clinique et de la tolérance.
Pas de prise le soir.
12 ans et plus
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg le matin une fois par 100 mg/150 mg le matin une fois par
jour.
jour ou moins fréquemment.

Pas de prise le soir.
L'intervalle entre chaque prise doit
être modifié en fonction de la réponse
clinique et de la tolérance.
Pas de prise le soir.
Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Symkevi n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de
6 ans. Aucune donnée n'est disponible (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Mode d'administration
Voie orale. Il convient de préciser aux patients qu'ils doivent avaler les comprimés en entier. Les
comprimés ne doivent pas être croqués, cassés ou fractionnés dans la mesure où il n'existe pas
actuellement de données cliniques documentant ces modalités d'emploi.
Les comprimés de Symkevi et d'ivacaftor doivent être pris avec un repas riche en graisses, tel que les
repas recommandés dans les conseils généraux de nutrition (voir rubrique 5.2).
La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le
traitement (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Symkevi ne doit pas être prescrit chez les patients atteints de mucoviscidose qui sont hétérozygotes
pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation du gène CFTR non mentionnée dans la
liste figurant à la rubrique 4.1.
Des cas de décompensation hépatique, y compris d'insuffisance hépatique nécessitant une
transplantation ou d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose
présentant une cirrhose préexistante et une hypertension portale recevant d'autres traitements
modulateurs de la protéine CFTR. Le tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor doit être
utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique avancée, et uniquement si les
bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Si le tezacaftor/ivacaftor est utilisé chez ces patients,
ceux-ci doivent être étroitement surveillés après l'instauration du traitement (voir rubriques 4.2, 4.8 et
5.2).
Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et
ont été observées chez certains patients traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor, ainsi que
par l'ivacaftor en monothérapie. Par conséquent, un bilan hépatique est recommandé chez tous les
patients avant l'instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année de traitement,
puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatiques doit être envisagée chez
les patients ayant des antécédents d'augmentations des transaminases. En cas d'augmentation
significative des transaminases (par exemple ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la
normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN), le traitement doit être
interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision
d'une éventuelle reprise du traitement après normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des
risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
L'utilisation de Symkevi n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère, sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques (voir rubriques 4.2 et
5.2).
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase
terminale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Patients greffés
Symkevi en association avec l'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose
ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas
recommandée. Voir la rubrique 4.5 pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
Interactions avec d'autres médicaments

Inducteurs du CYP3A
L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer l'exposition systémique du
tezacaftor et de l'ivacaftor, ce qui peut entraîner la diminution de l'efficacité de Symkevi et de
l'ivacaftor. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs du CYP3A
La posologie de Symkevi et de l'ivacaftor doit être adaptée en cas d'utilisation concomitante
d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir la rubrique 4.5 et les tableaux 2 et 3 à la
rubrique 4.2).

Cataracte
Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez
des enfants et adolescents recevant des traitements comportant l'ivacaftor. Bien que d'autres facteurs
de risque aient été présents dans certains cas (par exemple : corticothérapie et exposition à des
rayonnements), un risque possible imputable au traitement ne peut être exclu. Des examens
ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d'instauration du traitement
par Symkevi en association avec l'ivacaftor chez des patients pédiatriques (voir rubrique 5.3).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Médicaments modifiant la pharmacocinétique du tezacaftor et de l'ivacaftor

Inducteurs du CYP3A
Le tezacaftor et l'ivacaftor sont des substrats du CYP3A (l'ivacaftor est un substrat de forte affinité du
CYP3A). L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer les expositions
systémiques et donc entraîner une diminution de l'efficacité de Symkevi et de l'ivacaftor.
L'administration concomitante d'ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a
diminué significativement de 89 % l'exposition systémique [aire sous la courbe (ASC)] de l'ivacaftor.
Une diminution significative de l'exposition systémique du tezacaftor est également attendue en cas
d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A. Par conséquent, l'association
avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée.
Les inducteurs puissants du CYP3A sont par exemple la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la
carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum).
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 4 fois
l'exposition systémique du tezacaftor (mesurée par l'ASC) et de 15,6 fois l'ASC de l'ivacaftor. La
dose de Symkevi doit être adaptée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants
du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique 4.2).
Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple le kétoconazole, l'itraconazole, le
posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine.
Un modèle pharmacocinétique physiologique a semblé indiquer que l'administration concomitante
avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, peut augmenter d'environ 2 fois l'exposition
systémique (ASC) du tezacaftor. L'administration concomitante de fluconazole a augmenté de 3 fois
l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Symkevi et de l'ivacaftor doit être adaptée en cas
d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 3 à la
rubrique 4.2).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple le fluconazole, l'érythromycine et le vérapamil.
L'administration concomitante avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants
inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition de l'ivacaftor et du tezacaftor ; par
conséquent, les aliments ou boissons contenant du pamplemousse doivent être évités pendant le
traitement (voir rubrique 4.2).
Les études in vitro ont montré que le tezacaftor est un substrat du transporteur d'influx OATP1B1 et
des transporteurs d'efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (protéine de résistance du cancer du sein).
Le tezacaftor n'est pas un substrat d'OATP1B3. L'exposition systémique du tezacaftor ne devrait pas
être significativement modifiée par l'administration concomitante d'inhibiteurs d'OATP1B1, de la
P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée du tezacaftor et de la faible
probabilité de son élimination sous forme inchangée. Cependant, l'exposition de M2-TEZ (un
métabolite du tezacaftor) peut être augmentée par les inhibiteurs de la P-gp. Par conséquent, la
prudence s'impose en cas d'utilisation d'inhibiteurs de la P-gp avec Symkevi.
Les études in vitro ont montré que l'ivacaftor n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3 ou de la
P-gp. L'ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. Du fait de la perméabilité
intrinsèque élevée de l'ivacaftor et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée,
l'administration concomitante d'inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier les expositions de
l'ivacaftor et de M1-IVA, et les éventuelles modifications de l'exposition de M6-IVA ne devraient pas
être cliniquement significatives.
Ciprofloxacine
L'administration concomitante de ciprofloxacine n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique de
l'ivacaftor ou du tezacaftor. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation de la posologie en cas de
traitement concomitant par Symkevi et la ciprofloxacine.
Médicaments affectés par le tezacaftor et l'ivacaftor

Substrats du CYP2C9
L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international
(INR) est recommandée pendant l'administration concomitante de warfarine avec Symkevi en
association avec l'ivacaftor. Les autres médicaments dont l'exposition systémique peut être augmentée
sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.
CYP3A, digoxine et autres substrats de la P-gp

Substrats du CYP3A
L'administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A,
n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique du midazolam. Aucune adaptation de la posologie des
substrats du CYP3A n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec Symkevi en
association avec l'ivacaftor.
Digoxine et autres substrats de la P-gp
L'administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné
une augmentation de l'exposition systémique de la digoxine d'un facteur 1,3, ce qui correspond à une
inhibition faible de la P-gp par l'ivacaftor. L'administration de Symkevi en association avec
l'ivacaftor peut augmenter l'exposition systémique des médicaments substrats de forte affinité de la
P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables.
La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec la
digoxine ou avec d'autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine,
l'évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.

Il n'a pas été mis en évidence d'effet significatif de Symkevi en association avec l'ivacaftor sur les
expositions systémiques d'un contraceptif oestro-progestatif administré par voie orale. Symkevi et
l'ivacaftor ne devraient pas modifier l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
Substrats d'OATP1B1
Symkevi en association avec l'ivacaftor a été étudié avec la pitavastatine, un substrat d'OATP1B1, et
il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique de la pitavastatine
(augmentation de 1,24 fois de l'exposition systémique mesurée par l'ASC). Aucun ajustement de la
dose des substrats d'OATP1B1 n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec Symkevi.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation
du tezacaftor ou de l'ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas
mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par
mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du traitement pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le tezacaftor, l'ivacaftor ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
données pharmacocinétiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion
du tezacaftor et de l'ivacaftor dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre
l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de
l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité

Tezacaftor
Il n'existe pas de données sur l'effet du tezacaftor sur la fertilité humaine. Le tezacaftor n'a pas eu
d'effets sur la fertilité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles à
des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.
Ivacaftor
Il n'existe pas de données sur l'effet de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. Chez le rat, l'ivacaftor a eu
un effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Symkevi en association avec l'ivacaftor a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez des patients
recevant Symkevi en association avec l'ivacaftor, ainsi que l'ivacaftor en monothérapie (voir
rubrique 4.8). Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses de ne
pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents présentés par les patients âgés de 12 ans et plus ayant reçu
Symkevi associé à l'ivacaftor au cours des études cliniques de phase III étaient : céphalées (14 %
contre 11 % avec le placebo) et rhinopharyngite (12 % contre 10 % avec le placebo).
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 4 présente les effets indésirables observés avec Symkevi associé à l'ivacaftor et avec
l'ivacaftor en monothérapie au cours des études cliniques. Les effets indésirables sont présentés par
classe de système d'organes MedDRA et fréquence : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100,
< 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10,000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4 : Effets indésirables
Classe de système d'organes
Effets indésirables
Fréquence
MedDRA
Infections et infestations
Infections des voies respiratoires
très fréquent
supérieures, rhinopharyngite*
Rhinite
fréquent
Affections du système nerveux Céphalées*, sensations
très fréquent
vertigineuses*
Affections de l'oreille et du
Otalgie, sensation anormale au
fréquent
labyrinthe
niveau de l'oreille, acouphènes,
hyperhémie du tympan, trouble
vestibulaire
Congestion de l'oreille
peu fréquent
Affections respiratoires,
Douleur oro-pharyngée,
très fréquent
thoraciques et médiastinales
congestion nasale
Congestion des sinus*, érythème
fréquent
pharyngé
Affections gastro-intestinales Douleur abdominale, diarrhée
très fréquent
Nausées*
fréquent
Affections hépatobiliaires
Augmentations des transaminases
très fréquent
Affections de la peau et du tissu Rash cutané
très fréquent
sous-cutané
Affections des organes de
Masse dans le sein
fréquent
reproduction et du sein
Inflammation du sein,
peu fréquent
gynécomastie, affection du
mamelon, douleur au niveau du
mamelon
Investigations
Contamination bactérienne de
très fréquent
l'expectoration
* Effets indésirables observés au cours des études cliniques conduites avec IVA/TEZ associé à
l'ivacaftor.
Les données de sécurité chez 1 042 adultes et 130 enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans traités par
Symkevi en association avec l'ivacaftor pendant une durée allant jusqu'à 96 semaines supplémentaires
dans deux études d'extension de la sécurité et de l'efficacité à long terme (études 661-110 et 661-116
partie A respectivement) concordaient avec les données de sécurité des études de phase III contrôlées
contre placebo.

Élévations des transaminases
Au cours des études de phase III contrôlées contre placebo menées chez les adultes (d'une durée allant
jusqu'à 24 semaines), l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou
ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était comparable chez les patients traités par Symkevi et chez les
patients recevant le placebo : 0,2 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients traités par Symkevi et 0,4 %,
1,0 % et 3,4 % chez les patients recevant le placebo. Un patient (0,2 %) recevant le traitement actif et
deux patients (0,4 %) recevant le placebo ont arrêté définitivement le traitement en raison de
transaminases élevées. Aucun des patients traités par Symkevi n'a présenté d'augmentation des
transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 x LSN.
Population pédiatrique
La sécurité de Symkevi en association avec l'ivacaftor a été évaluée chez 124 patients âgés de 6 ans à
moins de 12 ans. Les doses de 100 mg de tezacaftor/150 mg d'ivacaftor et de 150 mg d'ivacaftor n'ont
pas été évaluées dans les études cliniques conduites chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans
pesant de 30 kg à moins de 40 kg.
En général, le profil de sécurité est similaire chez les enfants et chez les adolescents et est également
similaire à celui observé chez les patients adultes.
Au cours de l'étude de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés
de 6 ans à moins de 12 ans (étude 661-113 partie B, n = 70), l'incidence de l'augmentation maximale
des transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était respectivement de 1,4 %, 4,3 % et
10,0 %. Aucun des patients traités par Symkevi n'a présenté d'augmentation des transaminases
> 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 x LSN et aucun n'a arrêté le
traitement en raison d'une augmentation des transaminases. Le traitement par Symkevi a été
interrompu chez un patient en raison de transaminases élevées et a ensuite été repris avec succès (voir
la rubrique 4.4 pour la prise en charge des augmentations des transaminases).
Autres populations particulières
Le profil d'effets indésirables de Symkevi en association avec l'ivacaftor, incluant les événements
respiratoires (par exemple gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale), était généralement
similaire dans tous les sous-groupes de patients, y compris dans les analyses en fonction de l'âge, du
sexe et du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique lors de l'inclusion.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Il n'existe pas de risques connus dus à un surdosage de Symkevi et il n'existe pas d'antidote
spécifique en cas de surdosage. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en mesures de soutien
générales, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX31
Mécanisme d'action
Le tezacaftor est un correcteur sélectif de la protéine CFTR qui se lie au premier domaine
transmembranaire MSD-1 (Membrane Spanning Domain) de la protéine CFTR. Le tezacaftor facilite
la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes
mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) afin d'augmenter la quantité de protéines CFTR amenées
à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures in vitro.
L'ivacaftor est un activateur de la protéine CFTR qui potentialise la probabilité d'ouverture (ou de
régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire pour augmenter le transport des ions
chlorures. Pour que l'ivacaftor agisse, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire.
L'ivacaftor peut potentialiser l'activité de la protéine CFTR amenée à la surface cellulaire par l'action
du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par
rapport à chaque substance active seule. L'association de tezacaftor et d'ivacaftor cible la protéine
CFTR anormale en augmentant la quantité de protéines CFTR et leur fonction à la surface cellulaire et
en augmentant par conséquent le poids du liquide de surface des voies respiratoires et la fréquence de
battements ciliaires in vitro dans des cellules d'épithélium bronchique humain (HBE) provenant de
patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del. Les mécanismes exacts par
lesquels le tezacaftor améliore la maturation et le trafic intracellulaire de la protéine F508del-CFTR et
l'ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.
Effets pharmacodynamiques

Effets sur le taux de chlorures dans la sueur
Dans l'étude 661-106 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence
entre le groupe Symkevi associé à l'ivacaftor et le groupe placebo de la variation absolue moyenne du
taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était
de -10,1 mmol/l (IC à 95 % : -11,4 ; -8,8 ; valeur P nominale < 0,0001*).
Dans l'étude 661-108 (ayant inclus des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs
d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la différence de la
variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 8 par rapport à la
valeur initiale était de -9,5 mmol/l (IC à 95 % : -11,7 ; -7,3 ; valeur P nominale < 0,0001*) entre le
groupe Symkevi associé à l'ivacaftor et le groupe placebo et de -4,5 mmol/l (IC à 95 % : -6,7 ; -2,3 ;
valeur P nominale < 0,0001*) entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo.
Dans l'étude 661-115 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la
mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation
associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne intragroupe du
taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale était de -12,3 mmol/l (IC
à 95 % : -15,3 ; -9,3 ; valeur P nominale < 0,0001). Dans les analyses en sous-groupes, la variation
absolue moyenne était de -12,9 mmol/l (IC à 95 % : -16,0 ; -9,9) chez les patients porteurs du
génotype F/F et de -10,9 mmol/l (IC à 95 % : -20,8 ; -0,9) chez les patients porteurs du génotype F/RF.
* Valeur de P nominale, basée sur la procédure de tests hiérarchisés.
Dans l'étude 661-116 partie A (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus qui avaient participé à
l'étude 661-113 partie B ou à l'étude 661-115), les variations du taux de chlorures dans la sueur
observées dans l'étude 661-113 partie B et dans l'étude 661-115 se sont maintenues pendant
96 semaines de traitement par Symkevi en association avec l'ivacaftor. À la semaine 96, la variation
absolue de la moyenne des moindres carrés du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur à
de l'étude 661-113 partie B et de -13,8 mmol/l (IC à 95 % : -17,7 ; -9,9) chez les patients de
l'étude 661-115.
Électrocardiographie
Ni le tezacaftor ni l'ivacaftor n'ont entraîné d'allongement de l'intervalle QTcF chez des volontaires
sains à une dose représentant trois fois la dose thérapeutique.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Symkevi en association avec l'ivacaftor 150 mg comprimés chez les adultes et
adolescents atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase III contrôlées en
double aveugle (étude 661-106 et étude 661-108) et une étude d'extension de phase III en ouvert
(étude 661-110).

L'étude 661-106 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée
de 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 26,3 ans) homozygotes pour
la mutation F508del du gène CFTR ont été randomisés (randomisation 1:1 : 248 patients dans le
groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor, 256 patients dans le groupe recevant le
placebo). Les patients avaient un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) allant de 40 % à
90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Lors de l'inclusion, le VEMS moyen était de 60 % de
la valeur théorique (valeurs extrêmes : 27,8 % à 96,2 %).
L'étude 661-108 était une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, à
deux périodes, trois traitements, d'une durée de 8 semaines. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et
plus (âge moyen : 34,8 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une
seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR ont été randomisés et ont reçu
un traitement séquentiel consistant en Symkevi en association avec l'ivacaftor, en ivacaftor et en
placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la
sélection. Lors de l'inclusion, le VEMS moyen était de 62,3 % de la valeur théorique (valeurs
extrêmes : 34,6 % à 93,5 %).
Dans les études 661-106 et 661-108, les patients poursuivaient leurs traitements conventionnels de la
mucoviscidose pendant l'étude (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et
solution de chlorure de sodium hypertonique) et étaient éligibles pour entrer dans une étude
d'extension en ouvert de 96 semaines (étude 661-110). Les patients avaient un génotype confirmé de
mutation du gène CFTR spécifiée par le protocole et un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes associés à une
dégradation plus rapide de l'état pulmonaire tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa
ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus
lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA, GGT 3 x LSN ou bilirubine totale 2 x LSN) ou des taux
d'ASAT ou d'ALAT 5 x LSN étaient exclus des deux études.
Étude 661-106

Dans l'étude 661-106, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symkevi en association
avec l'ivacaftor (tableau 5). La différence entre Symkevi (en association avec l'ivacaftor) et le placebo
pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24, était de 4,0 % (IC à 95 % :
3,1 ; 4,8 ; P < 0,0001). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première
évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des
améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que
soit l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation
concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le
secondaires.

population complète d'analyse (étude 661-106)
Symkevi en
Analyse
Statistique
Placebo
association avec
N = 256
l'ivacaftor
N = 248
Critère principal :
VEMS

Valeur initiale
n/N
256/256
247/248
Moyenne (ET)
60,4 (15,7)
59,6 (14,7)
n/N
256/256
245/248
Moyenne des MC de la -0,6 (-1,3 ; 0,0)
3,4 (2.7 ; 4,0)
variation intragroupe
Variation absolue moyenne
(IC à 95 %)
de l'inclusion jusqu'à la
Moyenne des MC de la
4,0 (3,1 ; 4,8)
semaine 24 (%)**
différence entre les
traitements

(IC à 95 %)
P < 0,0001*
Valeur de P
Principaux critères secondaires
VEMS

Valeur initiale
n/N
256/256
247/248
Moyenne (ET)
60,4 (15,7)
59,6 (14,7)
n/N
256/256
245/248
Moyenne des MC de la -0,5 (-1,7 ; 0,6)
6,3 (5.1 ; 7,4)
variation intragroupe (IC à
95 %)
Variation relative de
Moyenne des MC de la
6,8 (5,3, 8,3)
l'inclusion jusqu'à la
différence entre les
semaine 24 (%)**
traitements
(IC à 95 %)
P < 0,0001*
Valeur de P
Exacerbations pulmonaires
Nombre de patients ayant
88/256
62/248
présenté des événements

(n)/N
122 (0,99)
78 (0,64)
Nombre d'événements (taux
Nombre d'exacerbations
d'événements annuel estimé)
pulmonaires de l'inclusion
Rapport des taux (RR) (IC à
0,65 (0,48 ; 0,88)
jusqu'à la semaine 24
95 %)

Valeur de P
P=0,0054*
IMC

Valeur initiale
n/N
256/256
248/248
Moyenne (ET)
21,12 (2,88)
20,96 (2,95)
n/N
245/256
237/248
Moyenne des MC de la
0,12 (0,03 ;
0,18 (0,08 ; 0,28)
variation intragroupe (IC à
0,22)
95 %)
Variation absolue à la
Moyenne des MC de la
0,06 (-0,08 ; 0,19)
semaine 24 par rapport à la
différence entre les
valeur initiale (kg/m2)**
traitements

(IC à 95 %)
P=0,4127#
Valeur de P


n/N
256/256
248/248
Moyenne (ET)
69,9 (16,6)
70,1 (16,8)
population complète d'analyse (étude 661-106)
Symkevi en
Analyse
Statistique
Placebo
association avec
N = 256
l'ivacaftor
N = 248
n/N
256/256
246/248
Score du domaine
Moyenne des MC de la -0,1 (-1,6 ; 1,4)
5,0 (3,5 ; 6,5)
respiratoire CFQ-R
variation intragroupe (IC à
Valeur initiale
95 %)
Moyenne des MC de la
5,1 (3,2 ; 7,0)
Variation absolue de
différence entre les
l'inclusion jusqu'à la
traitements

semaine 24 (points)**
(IC à 95 %)
Valeur de P nominale < 0,0001±
Valeur de P
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur
théorique ; ET : écart-type ; moyenne des MC : moyenne des moindres carrés ; IC : intervalle de
confiance ; IMC : indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised.
** Modèle à effets mixtes pour mesures répétées avec le traitement, la visite, l'interaction
traitement x visite, le sexe, la tranche d'âge (< 18, 18 ans) lors de la sélection, la valeur initiale et
l'interaction valeur x visite initiale comme effets fixes.
* Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés.
Taux annuel d'événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an.
# Valeur de P non statistiquement significative.
± Valeur de P nominale basée sur la procédure de tests hiérarchisés.
Symkevi en association avec l'ivacaftor a été associé à un taux annuel plus faible d'événements
d'exacerbations pulmonaires sévères nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie
intraveineuse (0,29) par rapport au placebo (0,54). Le rapport des taux versus placebo était de 0,53 (IC
à 95 % : 0,34 ; 0,82 ; valeur P nominale = 0,0042). Le taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant
une antibiothérapie par voie IV était plus faible dans le groupe recevant le traitement actif que dans le
groupe recevant le placebo (rapport des taux [RR] : 0,53 [IC à 95 % : 0,34 ; 0,82] ; valeur P
nominale = 0,0042). Les taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation étaient
similaires dans les deux groupes de traitement (RR : 0,78 [IC à 95 % : 0,44 ; 1,36] ; P = 0,3801).
Une augmentation de l'IMC a été observée dans les deux groupes de traitement (Symkevi en
association avec l'ivacaftor : 0,18 kg/m2, placebo : 0,12 kg/m2). La différence entre les traitements de
la variation moyenne de l'IMC de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (0,06 kg/m2, IC à 95 % : -0,08 ;
0,19) n'était pas statistiquement significative (P = 0,4127).
Pour le score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (une mesure des symptômes
respiratoires pertinente pour les patients atteints de mucoviscidose, comprenant toux, expectorations et
difficultés respiratoires), le pourcentage de patients présentant une augmentation d'au moins 4 points
par rapport au score initial (différence minimale cliniquement significative) était de 51,1 % dans le
groupe Symkevi et de 35,7 % dans le groupe placebo à la semaine 24.
Étude 661-108

Chez les 244 patients inclus dans l'étude 661-108, les mutations suivantes associées à une activité
résiduelle de la protéine CFTR et pour lesquelles Symkevi est indiqué étaient représentées : P67L,
R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3AG, S945L, S977F, R1070W, D1152H,
2789+5GA, 3272-26AG et 3849+10kbCT.
Dans l'étude 661-108, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symkevi en association
avec l'ivacaftor (tableau 6). La différence entre Symkevi en association avec l'ivacaftor et le placebo
pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage
8 était de 6,8 % (IC à 95 % : 5,7 ; 7,8 ; P < 0,0001). La différence était de 4,7 % (IC à 95 % : 3,7 ;
5,8 ; P < 0,0001) entre l'ivacaftor administré seul et le placebo et de 2,1 % (IC à 95 % : 1,2 ; 2,9) entre
Symkevi en association avec l'ivacaftor et l'ivacaftor administré seul. L'amélioration moyenne du
VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de
traitement de 8 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique
ont été observées quels que soit l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe, la classe de la mutation, le
statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de
la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 6 pour une synthèse des résultats sur le
critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.
Tableau 6 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires,
population complète d'analyse (étude 661-108)
Symkevi en
association
Analyse
Statistique
Placebo
Ivacaftor
N=161
N=156
avec
l'ivacaftor
N = 161
VEMS


Valeur initiale
n/N
161/161
156/156
161/161
Moyenne (ET)
62,2 (14,3)
62,1 (14,6)
62,1 (14,7)
n/N
160/161
156/156
159/161
Moyenne des MC de la -0,3 (-1,2 ; 0,6) 4,4 (3,5 ; 5,3) 6,5 (5,6 ; 7,3)
variation intragroupe
(IC à 95 %)
Variation absolue
Moyenne des MC de la
S/O
4,7 (3,7 ; 5,8) 6,8 (5,7 ; 7,8)
entre la valeur à
différence entre les

l'inclusion dans
traitements versus

l'étude et la valeur
placebo

moyenne des
(IC à 95 %)
S/O
P < 0,0001*
P < 0,0001*
semaines 4 et 8
Valeur de P
(%)**
Moyenne des MC de la
S/O
S/O
2,1 (1,2, 2 ; 9)
différence entre les
traitements versus IVA
(IC à 95 %)
Score du domaine


respiratoire du


questionnaire


CFQ-R


Valeur initiale
n/N
161/161
156/156
161/161
67,9 (16,9)
Moyenne (ET)
68,7 (18,3)
68,2 (17,5)
n/N
160/161
156/156
161/161
Moyenne des MC de la -1,0 (-2,9 ; 1,0)
8,7 (6,8 ;
10,1 (8,2 ; 12,1)
variation intragroupe
10,7)
(IC à 95 %)
Variation absolue
Moyenne des MC de la
S/O
9,7 (7,2 ;
11,1 (8,7 ; 13,6)
entre la valeur à
différence entre les
12,2)
l'inclusion dans
traitements versus

l'étude et la valeur
placebo

moyenne des
(IC à 95 %)
S/O
P < 0,0001*
P < 0,0001*
semaines 4 et 8
Valeur de P
(points)**
Moyenne des MC de la
S/O
S/O
1,4 (-1,0 ; 3,9)
différence entre les

traitements versus IVA
(IC à 95 %))
population complète d'analyse (étude 661-108)
Symkevi en
association
Analyse
Statistique
Placebo
Ivacaftor
N=161
N=156
avec
l'ivacaftor
N = 161
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur
théorique ; ET : écart-type ; moyenne des MC : moyenne des moindres carrés ; IC : intervalle de
confiance ; S/O : sans objet ; IVA : ivacaftor ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised.
** Modèle linéaire à effets mixtes avec le traitement, la période et le VEMS à l'inclusion dans
l'étude comme effets fixes et le patient comme effet aléatoire.
* Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés.
Analyse en sous-groupe de patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire sévère
(VEMS < 40 % de la valeur théorique)
Dans les études 661-106 et 661-108, 39 patients au total ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique
ont été traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor. Vingt-trois patients ayant un VEMS < 40 %
de la valeur théorique à l'inclusion ont reçu Symkevi et 24 patients ont reçu le placebo dans
l'étude 661-106. Dans ce sous-groupe, la différence moyenne entre Symkevi et le placebo de la
variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 était
de 3,5 % (IC à 95 % : 1,0 ; 6,1). Seize patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique à
l'inclusion ont reçu Symkevi, 13 patients ont reçu l'ivacaftor et 15 patients ont reçu le placebo dans
l'étude 661-108. La différence moyenne entre Symkevi et le placebo de la variation absolue du VEMS
exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur initiale et la valeur moyenne des
semaines 4 et 8 était de 4,4 % (IC à 95 % : 1,1 ; 7,8). La différence moyenne entre l'ivacaftor et le
placebo était de 4,4 % (IC à 95 % : 0,9 ; 7,9).
Étude 661-110

L'étude 661-110 était une étude d'extension de phase III multicentrique en ouvert de 96 semaines
visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Symkevi en association avec
l'ivacaftor chez les patients des études 661-106 (n = 462) et 661-108 (n = 227). L'efficacité était un
critère d'évaluation secondaire dans l'étude 661-110 et il n'a pas été effectué d'ajustement pour
multiplicité des critères d'efficacité.
Les patients qui avaient reçu le placebo dans l'étude 661-106 ou dans l'étude 661-108 et qui étaient
traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-110 ont présenté des
améliorations du VEMS [patients de l'étude 661-106 : variation intragroupe = 2,1 % (IC à 95 % :
0,8 % ; 3,3 %) ; patients de l'étude 661-108 : variation intragroupe = 4,1 % (IC à 95 % : 2,2 % ;
6,0 %)]. Chez les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec l'ivacaftor dans les études
précédentes et qui poursuivaient le traitement, il a été observé une légère atténuation de l'effet sur le
VEMS dans l'étude d'extension ; cependant, l'effet du traitement global était toujours positif jusqu'à
la semaine 120 et jusqu'à la semaine 104 dans l'étude 661-106 et l'étude 661-108 respectivement.
Des tendances similaires ont été observées pour le score du domaine respiratoire du questionnaire
CFQ-R, le taux d'exacerbations pulmonaires et l'IMC.
Population pédiatrique
Adolescents âgés de 12 ans et plus
Les adolescents étaient inclus avec les adultes dans les études.
(étude 661-106)
La variation absolue moyenne (ET) du VEMS par rapport à la valeur initiale était de 3,5 (0,6) % dans
le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor et de -0,4 (0,6) % dans le groupe qui avait
reçu le placebo dans l'étude 661-106. Les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec
l'ivacaftor dans l'étude 661-106 et qui poursuivaient le traitement ont présenté des améliorations
maintenues du VEMS jusqu'à la semaine 96 dans l'étude 661-110 [variation
intragroupe = -1,5 (1,6) %]. Les patients qui avaient reçu antérieurement le placebo et qui étaient
traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-110 ont présenté une
augmentation de 0,9 (1,7) %.
La variation absolue moyenne (ET) du Z-score d'IMC par rapport à la valeur initiale était
de -0,01 (0,05) kg/m2 dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor et de
0,00 (0,05) kg/m2 dans le groupe qui avait reçu le placebo dans l'étude 661-106. Dans
l'étude 661-110, la variation du Z-score d'IMC a été maintenue dans le groupe traité par Symkevi en
association avec l'ivacaftor et les patients qui avaient reçu antérieurement le placebo ont présenté une
augmentation de 0,120 (0,07) kg/m2.
Adolescents atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une
seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude 661-108)
La variation absolue moyenne (ET) du VEMS par rapport à la valeur initiale était de 11,7 (1,2) % dans
le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor, de 7,6 (1,2) % dans le groupe dans le
groupe traité par l'ivacaftor et de -0,4 (1,2) % dans le groupe qui avait reçu le placebo dans
l'étude 661-108.
Les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec l'ivacaftor dans l'étude 661-108 et qui
poursuivaient le traitement ont présenté des améliorations maintenues du VEMS jusqu'à la semaine 96
dans l'étude 661-110 [variation intragroupe = 16,9 (4,0) %]. Les patients qui avaient reçu
antérieurement l'ivacaftor ou le placebo et qui étaient traités par Symkevi en association avec
l'ivacaftor dans l'étude 661-110 ont présenté une augmentation de 4,1 (4,5) % et 6,0 (3,5) %
respectivement.
La variation absolue moyenne (ET) du Z-score d'IMC par rapport à la valeur initiale était de
0,24 (0,07) kg/m2 dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor, de
0,20 (0,07) kg/m2 dans le groupe traité par l'ivacaftor et de 0,04 (0,07) kg/m2 dans le groupe qui avait
reçu le placebo dans l'étude 661-108. Dans l'étude 661-110, les variations du Z-score d'IMC ont été
maintenues dans le groupe traité par Symkevi en association avec l'ivacaftor [0,29 (0,22) kg/m2], dans
le groupe traité par l'ivacaftor [0,23 (0,27) kg/m2] et dans le groupe recevant le placebo
[0,23 (0,19) kg/m2].
Enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans
Étude 661-115

L'étude 661-115 était une étude de phase III en double aveugle d'une durée de 8 semaines conduite
chez 67 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (âge moyen, 8,6 ans) ayant été randomisés selon un
rapport 4:1 dans le groupe recevant Symkevi ou dans un groupe recevant un traitement comparateur en
aveugle. Le groupe Symkevi incluait des patients homozygotes pour la mutation F508del (F/F)
(n = 42) ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une
activité résiduelle de la protéine CFTR (F/RF) (n = 12). Les traitements comparateurs en aveugle
étaient le placebo chez les patients homozygotes F/F (n = 10) ou l'ivacaftor chez les patients
hétérozygotes F/RF (n = 3). Cinquante-quatre patients ont reçu le tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg et
l'ivacaftor 75 mg (patients pesant moins de 40 kg à l'inclusion) ou le tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg et l'ivacaftor 150 mg (patients pesant 40 kg et plus à l'inclusion), administrés à
12 heures d'intervalle. Les patients recevant le tezacaftor/ivacaftor avaient un VEMS 70 % lors de la
sélection [VEMS moyen initial de 86,5 % (valeurs extrêmes : 57,9 % à 124,1 %)], un index de
15 kg. Les patients présentant une fonction hépatique ou rénale anormale étaient exclus de l'étude.
La fonction hépatique anormale était définie par la présence d'au moins deux des critères suivants :
ASAT, ALAT, GGT, PA 3 x LSN, ou bilirubine totale 2 x LSN ou ALAT ou ASAT 5 x LSN.
La fonction rénale anormale était définie par un DFG 45 ml/min/1,73 m2, calculé selon l'équation de
Counahan-Barratt.
Dans l'étude 661-115, le traitement par Symkevi en association avec l'ivacaftor a entraîné une
réduction intragroupe statistiquement significative de l'ICP2,5 de l'inclusion jusqu'à la semaine 8. La
réduction de l'ICP2,5 a été observée à la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 8. Voir le
tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères
secondaires. Les paramètres de croissance, qui étaient des critères d'évaluation exploratoires, sont
restés stables pendant les 8 semaines de traitement par Symkevi.
Tableau 7 : Effet de Symkevi sur les paramètres d'efficacité (étude 661-115)
Paramètre
Moyenne
Variation absolue jusqu'à
à l'inclusion (ET)
la semaine 8*
N = 54
Moyenne (IC à 95 %)
N = 54
Critère principal
ICP
2,5
9,56 (2,06)
-0,51 (-0,74 ; -0,29)
P < 0,0001
Principaux critères secondaires et autres

critères d'intérêt
Score du domaine respiratoire du
84,6 (11,4)
2,3 (-0,1 ; 4,6)
questionnaire CFQ-R (points)
VEMS
86,5 (12,9)
2,8 (1,0 ; 4,6)
ET : écart-type ; IC : intervalle de confiance ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ;
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique.
* Variation intragroupe.
Dans les analyses en sous-groupes, la variation absolue moyenne intragroupe de l'ICP2,5 chez les
patients F/F et F/RF était respectivement de -0,39 (IC à 95 % : -0,67 ; -10,10) et -0,92 (IC à
95 % : -1,65 ; -0,20). La variation moyenne intragroupe du score du domaine respiratoire du
questionnaire CFQ-R chez les patients F/F et F/RF était respectivement de 1,4 point (IC à 95 % : -1,9 ;
4,7) et 5,6 points (IC à 95 % : -2,8 ; 13,9).
Les doses de 100 mg de tezacaftor/150 mg d'ivacaftor et de 150 mg d'ivacaftor n'ont pas été évaluées
dans les études cliniques conduites chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant de 30 kg
à moins de 40 kg.
Étude 661-116 partie A
L'étude 661-116 partie A était une étude d'extension de phase III multicentrique en ouvert de
96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité d'un traitement au long cours par Symkevi en
association avec l'ivacaftor chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients inclus dans l'étude
661-116 partie A avaient participé à l'étude 661-113 partie B (n = 64) ou à l'étude 661-115 (n = 66).
L'étude 661-113 était une étude de phase III en ouvert visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de
Symkevi en association avec l'ivacaftor chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans. Les
estimations de la moyenne des MC pour les patients entrés dans l'étude 661-115 ont été calculées sur
précédente (n = 53). L'efficacité était un critère d'évaluation secondaire pour la partie A de l'étude.
Les variations observées pendant les études précédentes se sont maintenues pendant 96 semaines de
traitement par Symkevi en association avec l'ivacaftor :
À la semaine 96, la variation absolue de la moyenne des MC de l'ICP2,5 par rapport à la valeur à
l'inclusion dans l'étude précédente était de -0,95 (IC à 95 % : -1,38 ; -0,52) chez les patients de
l'étude 661-115.
La variation absolue de la moyenne des MC du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R
par rapport à la valeur à l'inclusion dans l'étude précédente était de 6,0 points (IC à 95 % : 1,1 ; 10,8)
chez les patients de l'étude 661-113 partie B et de 6,4 points (IC à 95 % : 3,5 ; 9,3) chez les patients de
l'étude 661-115.
La variation absolue de la moyenne des MC du Z-score d'IMC par rapport à la valeur à l'inclusion
dans l'étude précédente était de -0,07 (ET : 0,61) chez les patients de l'étude 661-113 partie B et de
0,05 (ET : 0,52) chez les patients de l'étude 661-115.
Enfants âgés de moins de 6 ans
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Symkevi en association avec l'ivacaftor dans un ou plusieurs sous-groupes de la
population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes
volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration de tezacaftor une fois
par jour et d'ivacaftor deux fois par jour chez des patients atteints de mucoviscidose, les
concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du tezacaftor et de l'ivacaftor sont atteintes en 8 jours
et en 3 à 5 jours respectivement après le début du traitement. À l'état d'équilibre, le rapport
d'accumulation est d'environ 2,3 pour le tezacaftor et 3,0 pour l'ivacaftor. L'exposition systémique du
tezacaftor (administré seul ou en association avec l'ivacaftor) augmente de façon à peu près
proportionnelle à la dose aux doses allant de 10 mg à 300 mg une fois par jour. Les principaux
paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor à l'état d'équilibre sont présentés dans le
tableau 8.
Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type [
ET]
) du tezacaftor et de
l'ivacaftor à l'état d'équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose

Médicament
Cmax
(mcg/ml)
t½ (h)
ASC0-24h ou ASC0-12h
(mcgh/ml)*
Tezacaftor 100 mg une
fois par jour/ivacaftor
Tezacaftor
6,52 (1,83)
156
(52,7)
82,7 (23,3)
150 mg toutes les
12 heures
Ivacaftor
1,28
(0,440)
9,3 (1,7)
10,9 (3,89)
*ASC0-24h pour le tezacaftor et ASC0-12h pour l'ivacaftor.

Absorption
Après administration d'une dose unique avec un repas chez des volontaires sains, le tezacaftor a été
absorbé avec un temps jusqu'à la concentration maximale (tmax) médian (valeurs extrêmes) d'environ
4 heures (2 à 6 heures). Le tmax médian (valeurs extrêmes) de l'ivacaftor était d'environ 6 heures (3 à
10 heures) après administration avec un repas. L'ASC du tezacaftor n'était pas modifiée après
administration avec un repas riche en graisses par rapport à l'administration à jeun. L'ASC de
l'ivacaftor administré en association avec le tezacaftor était augmentée d'environ 3 fois après
administration avec un repas riche en graisses ; par conséquent, Symkevi et l'ivacaftor doivent être
pris avec un repas riche en graisses.

Le taux de fixation du tezacaftor aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine, est de 99 %
environ et le taux de fixation de l'ivacaftor aux protéines plasmatiques, essentiellement à
l'alpha-1 glycoprotéine acide et à l'albumine, est de 99 % environ. Après administration orale avec un
repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l'ivacaftor 150 mg toutes les
12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, le volume apparent de distribution moyen
(± ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor était de respectivement 271 (157) litres et 206 (82,9) litres. Ni le
tezacaftor ni l'ivacaftor ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines.
Biotransformation
Le tezacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro semblent indiquer que le
tezacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Après administration orale
d'une dose unique de 100 mg de 14C-tezacaftor chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ
et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites du tezacaftor circulants, contribuant à
respectivement 15 %, 31 % et 33 % de la radioactivité totale. À l'état d'équilibre, l'exposition
systémique de chacun des métabolites M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ est environ 1,5 fois plus élevée
que l'exposition du tezacaftor. L'activité de M1-TEZ est comparable à celle du tezacaftor et ce
métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité pharmacologique de M2-TEZ
est beaucoup plus faible que celle du tezacaftor ou de M1-TEZ et M5-TEZ n'est pas considéré comme
pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par
glucuronidation directe du tezacaftor.
L'ivacaftor est également fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo
indiquent que l'ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. M1-IVA et
M6-IVA sont les deux principaux métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1-IVA
correspond à un sixième environ de celle de l'ivacaftor et ce métabolite est considéré comme
pharmacologiquement actif. M6-IVA n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.
L'effet du génotype hétérozygote CYP3A4*22 sur l'exposition du tezacaftor et de l'ivacaftor
correspond à l'effet observé lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur faible du CYP3A4
qui est considéré comme cliniquement non significatif. Aucun ajustement de la dose de tezacaftor et
d'ivacaftor n'est jugé nécessaire. Il n'existe pas de données chez les patients homozygotes pour le
génotype CYP3A4*22.
Élimination
Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec
l'ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, la clairance
apparente moyenne (± ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor était respectivement de 1,31 (0,41) l/h et
15,7 (6,38) l/h. Après administration à l'état d'équilibre de tezacaftor en association avec l'ivacaftor
chez des patients atteints de mucoviscidose, les demi-vies terminales moyennes (ET) du tezacaftor et
de l'ivacaftor étaient d'environ 156 (52,7) heures et 9,3 (1,7) heures respectivement. Les demi-vies
d'élimination moyennes (ET) de M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient similaires à celle de la
molécule mère. Les demi-vies d'élimination moyennes (ET) de M1-IVA et M6-IVA étaient
respectivement de 11,3 (2,12) heures et 14,4 (6,14) heures.
Après administration orale de 14C-tezacaftor, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces
(sous forme inchangée ou sous forme du métabolite M2-TEZ) et environ 14% étaient retrouvés dans
les urines (essentiellement sous forme du métabolite M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne
de 86 % jusqu'à 21 jours post-dose. Moins de 1 % de la dose administrée était éliminé dans les urines
sous forme de tezacaftor inchangé, ce qui montre que l'excrétion rénale n'est pas la voie d'élimination
majeure du tezacaftor chez l'homme.
Après administration orale d'ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) est éliminée dans les fèces
sous forme métabolisée. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était négligeable.
Après administration répétée de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC du tezacaftor était
augmentée d'environ 36 % et la Cmax de 10 % et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 50 % chez les
patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9)
comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Sur la base de ces
résultats, une adaptation de la posologie de Symkevi est recommandée chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique modérée (voir le tableau 2 à la rubrique 4.2).
L'impact de l'insuffisance hépatique sévère (ChildPugh de classe C, score de 10 à 15) sur la
pharmacocinétique du tezacaftor et de l'ivacaftor n'a pas été étudié. L'amplitude de l'augmentation de
l'exposition chez ces patients n'est pas connue, mais elle devrait être plus importante que celle
observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'utilisation de Symkevi
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est donc pas recommandée sauf si les
bénéfices l'emportent sur les risques (voir le tableau 2 à la rubrique 4.2).
Aucune adaptation de la posologie n'est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère.
Insuffisance rénale
Le tezacaftor en monothérapie ou en association avec l'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine 30 ml/min) ou une
insuffisance rénale en phase terminale. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec
le tezacaftor administré seul, l'élimination urinaire du tezacaftor et de ses métabolites était minime
(seulement 13,7 % de la radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines, avec 0,79 % sous forme
de tezacaftor inchangé).
Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec l'ivacaftor administré seul,
l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la
radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines).
Dans une analyse pharmacocinétique de population, les données de 665 patients recevant le tezacaftor
ou le tezacaftor en association avec l'ivacaftor dans les études cliniques de phases II/III ont montré
que l'insuffisance rénale légère [N = 147 ; débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé selon
la méthode MDRD [Modification of Diet in Renal Disease] de 60 à 89 ml/min/1,73 m2] et modérée
(N = 7 ; DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) ne modifiait pas significativement la clairance du
tezacaftor. Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère
ou modérée La prudence est recommandée lors de l'administration de Symkevi en association avec
l'ivacaftor à des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale.
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les hommes et
les femmes.
Groupe ethnique
Des données pharmacocinétiques très limitées indiquent que l'exposition systémique du tezacaftor est
comparable chez les patients blancs (n = 652) et chez les patients d'autres groupes ethniques (n = 8).
Selon une analyse pharmacocinétique de population, le groupe ethnique n'avait pas d'effet
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ivacaftor chez les patients blancs (n = 379) et
chez les patients d'autres groupes ethniques (n = 29).

Aucun patient âgé de plus de 75 ans n'était inclus dans les études cliniques conduites avec Symkevi en
association avec l'ivacaftor. Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor en association avec
l'ivacaftor sont comparables chez les patients âgés (65 à 72 ans) et chez les adultes plus jeunes.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor sont présentés dans le tableau 9. La
pharmacocinétique de l'association tezacaftor/ivacaftor chez les enfants âgés de moins de 6 ans n'a
pas été étudiée.

Tableau 9. Exposition moyenne (ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor, par tranche d'âge
Tranche
Dose
ASC0-24 h
ASC0-24 h
ASC0-24 h
d'âge
(mcgh/ml)
(mcgh/ml)
(mcgh/ml)
moyenne (ET) du moyenne (ET) de moyenne (ET) de
tezacaftor
l'ivacaftor
M1-TEZ
6 à < 12 ans, Tezacaftor 50 mg
58,9 (17,5)
7,1 (1,95)
126 (30,0)
< 30 kg
1 fois par jour/
Ivacaftor 75 mg toutes
les 12 heures
6 à < 12 ans, Tezacaftor 100 mg
107 (30,1)
11,8 (3,89)
193 (45,8)
30 kg*
1 fois par jour/
Ivacaftor 150 mg
toutes les 12 heures
Adolescents Tezacaftor 100 mg
97,1 (35,8)
11,4 (5,5)
146 (35,7)
1 fois par jour/
Ivacaftor 150 mg
toutes les 12 heures
Adultes
Tezacaftor 100 mg
85,9 (28,0)
11,4 (4,14)
126 (34,9)
1 fois par jour/
Ivacaftor 150 mg
toutes les 12 heures
* Les expositions dans la tranche de poids 30 kg à < 40 kg sont des prédictions issues du modèle
pharmacocinétique de population.

5.3 Données de sécurité préclinique
Tezacaftor
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et de toxicité sur la reproduction et
le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Un passage transplacentaire du
tezacaftor a été observé chez des rates gestantes.
Ivacaftor
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme.
L'ivacaftor a été associé à de légères diminutions du poids des vésicules séminales, à une diminution
de l'indice global de fertilité et du nombre de gestations chez les femelles accouplées avec des mâles
traités et à des réductions significatives du nombre de corps jaunes et des sites d'implantation avec les
diminutions en résultant de la taille moyenne des portées et du nombre moyen d'embryons viables par
portée chez les femelles traitées. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la fertilité entraîne
un niveau d'exposition correspondant à environ 5 fois l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses
adulte à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH).
Dans l'étude du développement pré- et postnatal, l'ivacaftor a entraîné une diminution de la survie et
des indices de lactation ainsi qu'une réduction du poids des petits. La DSENO pour la viabilité et la
croissance des petits entraîne un niveau d'exposition correspondant à environ 4 fois l'exposition
systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsqu'il est administré sous forme de l'association
tezacaftor/ivacaftor chez l'humain adulte à la DMRH. Un passage transplacentaire de l'ivacaftor a été
observé chez des rates et des lapines gestantes.
Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période
postnatale des doses d'ivacaftor correspondant à 0,25 fois la dose maximale recommandée chez
l'homme selon l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsqu'il est administré
sous forme de l'association tezacaftor/ivacaftor. Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les foetus
de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés à l'ivacaftor
par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de
7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l'ivacaftor. La signification éventuelle de
ces observations pour l'homme n'est pas connue.
Tezacaftor/ivacaftor
Des études de toxicologie en administration répétée menées avec l'association chez le rat et le chien
impliquant l'administration concomitante de tezacaftor et d'ivacaftor afin d'évaluer le potentiel de
toxicités additives et/ou synergiques n'ont pas montré de toxicités ni d'interactions inattendues.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Succinate d'acétate d'hypromellose
Laurilsulfate de sodium (E487)
Hypromellose 2910 (E464)
Cellulose microcristalline (E460(i))
Croscarmellose sodique (E468)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage (Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés)
Hypromellose 2910 (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Pelliculage (Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés)
Hypromellose 2910 (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités
Sans objet.
Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés
4 ans
Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette en PCTFE (polychlorotrifluoroéthylène)/PVC (polychlorure de vinyle) avec pellicule en
aluminium sur support papier.
Boîte de 28 comprimés (4 plaquettes contenant chacune 7 comprimés dans une pochette en carton).

6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Bloc F2, Northwood Court, Santry
Dublin 9, D09 T665
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1306/001
EU/1/18/1306/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 31 octobre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.


ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
Almac Pharma Services Ltd
20 Seagoe Industrial Estate
Portadown
Craigavon
BT63 5UA
Royaume-Uni (Irlande du Nord)
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.














ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE



A. ÉTIQUETAGE




BOÎTE EXTÉRIEURE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés
tezacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de tezacaftor et 150 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Prendre les comprimés avec un repas riche en graisses.
Ouvrir
Insérer la languette ci-dessous pour refermer.
Le traitement par Symkevi peut être débuté n'importe quel jour de la semaine.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Bloc F2, Northwood Court, Santry
Dublin 9, D09 T665
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1306/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Symkevi 100/150
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN




PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés
tezacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de tezacaftor et 150 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Prendre les comprimés avec un repas riche en graisses.
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
Le traitement par Symkevi peut être débuté n'importe quel jour de la semaine.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Bloc F2, Northwood Court, Santry
Dublin 9, D09 T665
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1306/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Symkevi 100 mg/150 mg comprimés
tezacaftor/ivacaftor
2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE





BOÎTE EXTÉRIEURE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés
tezacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 50 mg de tezacaftor et 75 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Prendre les comprimés avec un repas riche en graisses.
Ouvrir
Insérer la languette ci-dessous pour refermer.
Le traitement par Symkevi peut être débuté n'importe quel jour de la semaine.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Bloc F2, Northwood Court, Santry
Dublin 9, D09 T665
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1306/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Symkevi 50/75
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN




PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés
tezacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 50 mg de tezacaftor et 75 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Prendre les comprimés avec un repas riche en graisses.
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
Le traitement par Symkevi peut être débuté n'importe quel jour de la semaine.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Bloc F2, Northwood Court, Santry
Dublin 9, D09 T665
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1306/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Symkevi 50 mg/75 mg comprimés
tezacaftor/ivacaftor
2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
















B. NOTICE




Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés
Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés
tezacaftor/ivacaftor
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Symkevi et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Symkevi
3.
Comment prendre Symkevi
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Symkevi
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-
ce que Symkevi et dans quels cas est-
il utilisé

Symkevi contient deux substances actives,
le tezacaftor et l'ivacaftor. Le médicament aide les
cellules pulmonaires à mieux fonctionner chez certains patients atteints de mucoviscidose. La
mucoviscidose est une maladie héréditaire dans laquelle les poumons et l'appareil digestif sont
obstrués par un mucus épais et collant.


Symkevi agit sur une protéine appelée CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator),
qui est défectueuse chez certaines personnes atteintes de mucoviscidose (porteuses d'une mutation du
gène CFTR). L'ivacaftor permet à la protéine de mieux fonctionner tandis que le tezacaftor augmente
la quantité de protéines présentes à la surface cellulaire. Symkevi est habituellement pris avec
l'ivacaftor, un autre médicament.
Symkevi pris avec l'ivacaftor est utilisé pour le traitement au long cours de la mucoviscidose chez les
patients âgés de 6 ans et plus porteurs de certaines mutations génétiques qui entraînent une diminution
de la quantité de protéines CFTR et/ou de leur fonction.
Symkevi pris avec l'ivacaftor vous aide à respirer en améliorant votre fonction pulmonaire. Vous
pourrez également remarquer que vous n'êtes plus malade aussi souvent et/ou qu'il vous est plus facile
de prendre du poids.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Symkevi

Ne prenez jamais Symkevi

·
si vous êtes allergique au tezacaftor, à l'ivacaftor ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si c'est le cas,
adressez-vous à votre médecin, et ne prenez pas les comprimés.

Avertissements et précautions

·
Adressez-vous à votre médecin si vous avez une maladie du foie ou si vous en avez eu une
dans le passé. Il pourra être nécessaire d'adapter la dose de votre traitement.
·
Avant et pendant le traitement par Symkevi, votre médecin fera pratiquer
certaines analyses de
sang pour vérifier le bon fonctionnement de votre foie en particulier si vos analyses de sang
avaient montré des taux élevés des enzymes hépatiques dans le passé
. Des augmentations des
taux sanguins d'enzymes hépatiques ont été observées chez des patients traités par Symkevi.
·
Des cas d'atteinte hépatique et de détérioration de la fonction hépatique ont été observés chez
des patients présentant une maladie hépatique sévère recevant d'autres traitements modulateurs
de la protéine CTFR. La détérioration de la fonction hépatique peut être grave et nécessiter une
transplantation.

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes de problèmes hépatiques.
Ceux-ci sont énumérés à la rubrique 4.
·
Votre médecin pourra effectuer des examens ophtalmologiques avant et pendant le
traitement par Symkevi. Des cas d'opacité du cristallin de l'oeil (cataracte) sans effet sur la
vision sont survenus chez certains enfants et adolescents recevant ce traitement.
·
Adressez-vous à votre médecin si vous avez une maladie des reins ou si vous en avez eu une
dans le passé.
·
Adressez-vous à votre médecin avant le début du traitement si vous avez reçu
une greffe
d'organe.

Enfants de moins de 6 ans

Symkevi ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans. On ne sait pas si Symkevi est
sûr et efficace chez les enfants de moins de 6 ans.

Autres médicaments et Symkevi

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Certains médicaments peuvent modifier la façon dont Symkevi agit ou peuvent
augmenter la probabilité de survenue d'effets indésirables. En particulier, informez votre médecin si
vous prenez l'un des médicaments énumérés ci-dessous. Si vous prenez l'un de ces médicaments,
votre médecin en modifiera peut-être la dose.
·
médicaments antifongiques (utilisés dans le traitement des infections fongiques ou mycoses),
par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole et fluconazole ;
·
antibiotiques (utilisés dans le traitement des infections bactériennes), par exemple
télithromycine, clarithromycine, érythromycine, rifampicine et rifabutine ;
·
antiépileptiques (utilisés dans le traitement de l'épilepsie et des crises d'épilepsie, ou
convulsions), par exemple phénobarbital, carbamazépine et phénytoïne ;
·
médicaments à base de plantes, par exemple millepertuis (Hypericum perforatum) ;
immunosuppresseurs (utilisés après une greffe d'organe), par exemple ciclosporine,
tacrolimus, sirolimus et évérolimus ;
·
hétérosides cardiotoniques (utilisés dans le traitement de certaines affections cardiaques), par
exemple digoxine ;
·
anticoagulants (utilisés pour prévenir la formation de caillots de sang), par exemple warfarine ;
·
antidiabétiques, par exemple glimépiride et glipizide.

Symkevi avec des aliments et boissons

Évitez les aliments ou boissons contenant du pamplemousse pendant le traitement, car ils peuvent
augmenter les effets indésirables de Symkevi en augmentant la quantité du médicament dans votre
organisme.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
·
Grossesse : il peut être préférable d'éviter d'utiliser ce médicament pendant la grossesse. Votre
médecin vous aidera à prendre la meilleure décision pour vous et votre enfant.
·
Allaitement : on ne sait pas si le tezacaftor ou l'ivacaftor sont excrétés dans le lait maternel.
Votre médecin prendra en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du
traitement pour vous afin de vous aider à décider d'arrêter d'allaiter ou d'arrêter le traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Symkevi peut provoquer des sensations vertigineuses. Vous ne devez pas conduire de véhicules, ni
faire de la bicyclette, ni utiliser de machines si vous ressentez des sensations vertigineuses sauf si vous
n'êtes pas affecté(e).

Symkevi contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Symkevi
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Il existe deux dosages différents de Symkevi pour les différentes tranches d'âge. Vérifiez que vous
avez reçu les comprimés correspondant à la dose correcte (voir ci-dessous).

En général, Symkevi est pris avec l'ivacaftor.
Âge
Matin
Soir
(1 comprimé)
(1 comprimé)
6 à < 12 ans, poids < 30 kg
tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg
ivacaftor 75 mg
6 à < 12 ans, poids 30 kg
tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg
ivacaftor 150 mg
12 ans et plus
tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg
ivacaftor 150 mg
Prenez les comprimés à 12 heures d'intervalle environ.
repas ou collations riches en graisses sont par exemple ceux qui sont préparés avec du beurre ou des
huiles ou ceux contenant des oeufs. Les autres aliments contenant des graisses sont :
·
fromage, lait entier, laitages entiers, yaourt, chocolat ;
·
viandes, poissons gras ;
·
avocat, houmous, produits à base de soja (tofu) ;
·
fruits à coque, barres ou boissons nutritives contenant des graisses.
Les comprimés sont pris par voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas croquer, écraser ou fractionner les comprimés.
Vous devez continuer à utiliser tous vos autres médicaments, sauf si votre médecin vous dit d'arrêter
l'un d'entre eux.

Si vous avez des problèmes hépatiques modérés ou sévères, il pourra être nécessaire que votre
médecin réduise la dose de vos médicaments, car votre foie ne les éliminera pas aussi rapidement que
chez les personnes ayant une fonction hépatique normale.

Si vous avez pris plus de Symkevi que vous n'auriez dû
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien. Si possible, emportez votre médicament et cette
notice avec vous. Vous pourrez présenter des effets indésirables, notamment ceux mentionnés dans la
rubrique 4 ci-après.

Si vous oubliez de prendre Symkevi
·
Si vous avez oublié de prendre votre comprimé de Symkevi du matin ou votre comprimé
d'ivacaftor du soir et que vous vous en rendez compte
dans les 6 heures suivant votre heure de
prise habituelle, prenez le comprimé oublié immédiatement.
·
Si
un délai de plus de 6 heures s'est écoulé, ne prenez pas le comprimé oublié. Attendez et
prenez votre prochain comprimé à l'heure habituelle.
·
Ne prenez pas deux comprimés pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Symkevi

Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez continuer à prendre Symkevi. Il est
important de prendre ce médicament régulièrement. Ne modifiez pas votre traitement sans l'avis de
votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Signes possibles de problèmes hépatiques
Les augmentations des taux sanguins d'enzymes hépatiques sont très fréquentes chez les patients
atteints de mucoviscidose. Les symptômes suivants peuvent être le signe de problèmes hépatiques :
·
douleur ou gêne dans la partie supérieure droite de l'abdomen ;
·
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux ;
·
perte d'appétit ;
·
nausées ou vomissements ;
urines foncées.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes.

Effets indésirables observés avec Symkevi :

Très fréquents
(pouvant toucher plus d'1 personne sur 10)
·
maux de tête ;
·
rhume.

Fréquents
(pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
·
envie de vomir (nausées) ;
·
obstruction nasale (congestion au niveau des sinus) ;
·
sensations vertigineuses.

Effets indésirables observés avec l'ivacaftor :

Très fréquents
·
infection des voies respiratoires supérieures (rhume), y compris mal de gorge et congestion
nasale ;
·
maux de tête ;
·
sensations vertigineuses ;
·
douleurs abdominales ;
·
diarrhée ;
·
augmentation des taux sanguins d'enzymes hépatiques ;
·
rash (éruption cutanée) ;
·
modifications de la flore bactérienne présente dans les expectorations.

Fréquents
·
nez qui coule ;
·
douleur dans l'oreille, sensation anormale au niveau de l'oreille ;
·
tintements d'oreilles ;
·
rougeur dans l'oreille ;
·
troubles au niveau de l'oreille interne (sensations de vertige ou de tournoiement) ;
·
congestion au niveau des sinus ;
·
rougeur dans la gorge ;
·
masse dans le sein.

Peu fréquents
(pouvant toucher jusqu'à une personne sur 100)
·
congestion de l'oreille ;
·
inflammation au niveau des seins ;
·
gonflement des seins chez les patients de sexe masculin ;
·
modifications des mamelons ou mamelons douloureux.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et adolescents

Les effets indésirables rapportés chez les enfants et adolescents sont comparables à ceux observés chez
les adultes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Symkevi

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Symkevi
Les substances actives sont le tezacaftor et l'ivacaftor.
Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de tezacaftor et 75 mg d'ivacaftor.
Les autres composants sont :
·
Noyau du comprimé : succinate d'acétate d'hypromellose, laurilsulfate de sodium (E487),
hypromellose 2910 (E464), cellulose microcristalline (E460(i)), croscarmellose sodique (E468)
et stéarate de magnésium (E470b).
·
Pelliculage : hypromellose 2910 (E464), hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde de titane
(E171), talc (E553b).
Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de tezacaftor et 150 mg d'ivacaftor.
Les autres composants sont :
·
Noyau du comprimé : succinate d'acétate d'hypromellose, laurilsulfate de sodium (E487),
hypromellose (E464), cellulose microcristalline (E460(i)), croscarmellose sodique (E468) et
stéarate de magnésium (E470b).
·
Pelliculage : hypromellose 2910 (E464), hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde de titane
(E171), talc (E553b) et oxyde de fer jaune (E172).

Comment se présente Symkevi et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Symkevi 50 mg/75 mg sont des comprimés ovales de couleur blanche
portant la mention « V50 » sur une face et unis sur l'autre face.
Les comprimés pelliculés de Symkevi 100 mg/150 mg sont des comprimés ovales de couleur jaune
portant la mention « V100 » sur une face et unis sur l'autre face.
Symkevi est disponible dans la présentation suivante :
Boîte de 28 comprimés (4 plaquettes contenant chacune 7 comprimés dans une pochette en carton).

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry
Dublin 9, D09 T665
Irlande
Tél. : +353 (0)1 761 7299

Fabricant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
County Armagh
BT63 5UA
Royaume-Uni (Irlande du Nord)

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.

Annexe IV
Conclusions scientifiques et motifs de la modification des termes
des autorisations de mise sur le marché
Compte tenu du rapport d'évaluation du PRAC sur les PSUR concernant le tezacaftor/ivacaftor, les
conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Des cas très graves d'insuffisance hépatique nécessitant une transplantation ou d'issue fatale ont été
rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une maladie hépatique avancée
recevant les traitements modulateurs de la protéine CFTR ELX/TEZ/IVA (en association avec
l'IVA) et LUM/IVA. Du fait de la nature très sérieuse des événements en question, et malgré
l'absence de données spécifiques pour le tezacaftor/ivacaftor, il est considéré que ces informations
doivent être reflétées dans les informations sur le produit de Symkevi pour sensibiliser à la possibilité
de détérioration de la fonction hépatique, afin que les patients puissent être surveillés et que des
mesures puissent être prises en temps opportun pour réduire le risque d'évolution grave.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au tezacaftor/ivacaftor, le CHMP estime que le
rapport bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant le tezacaftor/ivacaftor demeure inchangé,
sous réserve des modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) sur le marché soient modifiés.