Sycrest 10 mg subl.
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 5 mg comprimés sublinguaux
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé sublingual contient 5 mg d’asénapine (sous forme de maléate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé sublingual.
Comprimés sublinguaux ronds, blancs à blanc cassé, avec un « 5 » gravé sur une face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Sycrest est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés aux troubles
bipolaires de type I chez l’adulte.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie initiale recommandée de Sycrest en monothérapie est de 5 mg deux fois par jour. Une
dose doit être prise le matin et une dose doit être prise le soir. La posologie peut être augmentée à
10 mg deux fois par jour en se basant sur la réponse clinique individuelle et sur la tolérance. Voir
rubrique 5.1. En polythérapie, une posologie initiale de 5 mg deux fois par jour est recommandée.
Selon la réponse clinique et la tolérance de chaque patient, la posologie peut être augmentée à 10 mg
deux fois par jour.
Populations particulières
Sujets âgés
Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées. Des données limitées d’efficacité
chez des patients âgés de 65 ans et plus sont disponibles. Les données pharmacocinétiques disponibles
sont décrites à la rubrique 5.2.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale. Il
n’y a pas de donnée avec l’asénapine chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère avec une
clairance de la créatinine inférieure à 15 mL/min.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique
légère. La possibilité d’une élévation des taux plasmatiques d’asénapine ne peut être exclue chez
certains patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et il est conseillé de
prendre des précautions. Chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C),
une augmentation de l’exposition à l’asénapine d’un facteur sept a été observée. Par conséquent,
Sycrest n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.
2
Population pédiatrique
Une étude pharmacocinétique et une étude évaluant l’efficacité et la sécurité à court terme ont été
menées dans une population pédiatrique (10 à 17 ans) atteinte d’épisodes maniaques ou mixtes
associés à des troubles bipolaires de type I. La sécurité à long terme dans cette population a été étudiée
dans une étude d’extension de 50 semaines, ouverte, non contrôlée. Les données actuellement
disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie
ne peut être donnée.
Mode d’administration
Le comprimé ne doit pas être extrait de la plaquette tant que le patient n’est pas prêt à le prendre. Les
mains doivent être sèches avant de toucher le comprimé. Le comprimé ne doit pas être poussé à travers
la plaquette. La plaquette ne doit être ni découpée, ni déchirée. La languette de couleur doit être
décollée et le comprimé doit être extrait doucement. Le comprimé ne doit pas être écrasé.
Pour garantir une absorption optimale, le comprimé sublingual de Sycrest doit être placé sous la
langue jusqu’à dissolution totale. Le comprimé se dissoudra dans la salive en quelques secondes. Les
comprimés sublinguaux de Sycrest ne doivent être ni mâchés, ni avalés. Il faut éviter de manger et de
boire pendant 10 minutes après administration.
Lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres médicaments, Sycrest doit être pris en dernier.
Le traitement par Sycrest n’est pas conseillé chez les patients qui sont dans l’incapacité de respecter ce
mode d’administration, étant donné que la biodisponibilité de l’asénapine lorsqu’elle est avalée est
faible (< 2 % avec une forme comprimé oral).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Patients âgés atteints de psychose démentielle
Les patients âgés atteints de psychose démentielle traités par des antipsychotiques présentent un risque
accru de décès.
Sycrest n’est pas indiqué dans le traitement des patients atteints de psychose démentielle et son
utilisation n’est pas recommandée dans ce groupe particulier de patients.
Syndrome malin des neuroleptiques
Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), se caractérisant par une hyperthermie, une rigidité
musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, une altération de la conscience et des taux
élevés sériques de créatine phosphokinase, a été rapporté avec l’utilisation des antipsychotiques, y
compris l’asénapine. Les autres signes cliniques peuvent inclure myoglobinurie (rhabdomyolyse) et
insuffisance rénale aiguë.
Si un patient développe des signes et des symptômes représentatifs d’un SMN, le traitement par
Sycrest doit être interrompu.
Convulsions
Dans les essais cliniques, des cas de convulsions ont été rapportés occasionnellement pendant le
traitement par asénapine. En conséquence, Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les patients
présentant des antécédents de convulsions ou atteints de pathologies associées à des convulsions.
Suicide
La possibilité d’une tentative de suicide est inhérente aux maladies psychotiques et aux troubles
bipolaires et il convient de surveiller étroitement les patients à haut risque pendant le traitement.
3
Hypotension orthostatique
L’asénapine peut induire une hypotension orthostatique et une syncope, en particulier en début de
traitement, probablement du fait de ses propriétés d’antagoniste du récepteur α1-adrénergique. Les
patients âgés sont particulièrement à risque de présenter une hypotension orthostatique (voir
rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, des cas de syncope ont été occasionnellement rapportés
pendant le traitement par Sycrest. Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés et les
patients atteints d’une maladie cardiovasculaire confirmée (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde ou ischémie, anomalies de conduction), une maladie vasculaire cérébrale ou des conditions
les prédisposant à l’hypotension (par ex. déshydratation et hypovolémie).
Dyskinésie tardive
Les médicaments ayant des propriétés antagonistes du récepteur de la dopamine ont été associés à
l’induction d’une dyskinésie tardive caractérisée par des mouvements rythmiques involontaires,
essentiellement de la langue et/ou du visage. Dans les essais cliniques, des cas de dyskinésie tardive
ont été rapportés occasionnellement pendant le traitement par asénapine. L’apparition de symptômes
extrapyramidaux est un facteur de risque de dyskinésie tardive. Si des signes et des symptômes de
dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous Sycrest, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Hyperprolactinémie
Des élévations des taux de prolactine ont été observées chez certains patients sous Sycrest. Dans les
essais cliniques, quelques effets indésirables associés à des taux de prolactine anormaux ont été
signalés.
Intervalle QT
Un allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT ne semble pas être associé à l’asénapine.
Sycrest doit être prescrit avec prudence chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire
confirmée ou présentant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, et en cas
d’utilisation concomitante avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.
Hyperglycémie et diabète sucré
Une hyperglycémie ou une aggravation d’un diabète préexistant a été rapportée occasionnellement au
cours du traitement par asénapine. L’évaluation de la relation entre l’utilisation d’un antipsychotique
atypique et les anomalies glycémiques est compliquée par la possibilité d’un risque de fond augmenté
de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie ou de troubles bipolaires et par
l’augmentation de l’incidence du diabète sucré dans la population générale. Une surveillance clinique
appropriée est conseillée chez les patients diabétiques et chez les patients présentant des facteurs de
risque de développer un diabète sucré.
Dysphagie
Une dysmotilité et une aspiration œsophagiennes ont été associées au traitement antipsychotique. Des
cas de dysphagie ont été occasionnellement rapportés chez les patients traités par Sycrest.
Régulation de la température corporelle
Une perturbation de la capacité de l’organisme à réduire la température corporelle a été attribuée aux
médicaments antipsychotiques. Selon les essais cliniques, il a été conclu que la dérégulation
cliniquement pertinente de la température corporelle ne semble pas être associée à l’asénapine. Une
attention particulière est conseillée lors de la prescription de Sycrest à des patients pouvant être
confrontés à des conditions qui pourraient contribuer à une élévation de la température corporelle, par
ex. en faisant de l’exercice physique intense, en étant exposé à une chaleur extrême, en prenant des
médicaments concomitants ayant une activité anticholinergique ou en étant sujet à une déshydratation.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
L’exposition à l’asénapine est augmentée de 7 fois chez les patients atteints d’une insuffisance
hépatique sévère (Child-Pugh C). En conséquence, Sycrest n’est pas recommandé chez ces patients.
4
Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy
Les médecins doivent évaluer les risques par rapport aux bénéfices lors de la prescription de Sycrest à
des patients atteints de la maladie de Parkinson ou de démence à corps de Lewy (DCL) puisque ces
deux groupes peuvent présenter un risque accru de Syndrome Malin des Neuroleptiques ou avoir
également une sensibilité accrue aux antipsychotiques. Les manifestations de cette sensibilité accrue
peuvent inclure confusion, obnubilation, instabilité posturale avec des chutes fréquentes, en plus de
symptômes extrapyramidaux.
Chutes
L’asénapine peut provoquer des effets indésirables tels que somnolence, hypotension orthostatique,
sensations vertigineuses et symptômes extrapyramidaux qui peuvent entraîner des chutes, et par
conséquent des fractures ou d’autres blessures. Les patients à risque de chute doivent être évalués
avant la prescription d’asénapine.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
En raison des effets principaux de l’asénapine sur le système nerveux central (SNC) (voir
rubrique 4.8), l’utilisation concomitante avec d’autres médicaments agissant sur le système nerveux
central doit être réalisée avec précaution. Les patients doivent être informés qu’ils doivent éviter de
consommer de l’alcool pendant le traitement par Sycrest.
Capacité d’autres médicaments à modifier l’effet de Sycrest
L’élimination de l’asénapine est essentiellement effectuée par glucuronidation directe par le UGT1A4
et par métabolisme oxydatif par les isoenzymes du cytochrome P450 (principalement CYP1A2). Les
effets potentiels des inhibiteurs et d’un inducteur de plusieurs de ces voies enzymatiques sur la
pharmacocinétique de l’asénapine ont été étudiés, précisément la fluvoxamine (inhibiteur du
CYP1A2), la paroxétine (inhibiteur du CYP2D6), l’imipramine (inhibiteur du CYP1A2/2C19/3A4), la
cimétidine (inhibiteur du CYP3A4/2D6/1A2), la carbamazépine (inducteur du CYP3A4/1A2) et le
valproate (inhibiteur de l’UGT). À l’exception de la fluvoxamine, aucun des médicaments
interagissant n’a entraîné d’altérations cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de
l’asénapine.
L’administration combinée d’une dose unique d’asénapine 5 mg, de fluvoxamine 25 mg deux fois par
jour a entraîné une augmentation de 29 % de l’ASC de l’asénapine. La dose thérapeutique totale de
fluvoxamine devrait entraîner une augmentation plus importante des concentrations plasmatiques
d’asénapine. Par conséquent, l’administration concomitante d’asénapine et de fluvoxamine doit être
envisagée avec précaution.
Capacité de Sycrest à modifier l’effet d’autres médicaments
Compte tenu de son antagonisme α1-adrénergique susceptible d’induire une hypotension orthostatique
(voir rubrique 4.4), Sycrest peut exacerber les effets de certains médicaments antihypertenseurs.
L’asénapine peut antagoniser l’effet de la lévodopa et des agonistes dopaminergiques. Si l’association
est jugée nécessaire, la posologie efficace la plus faible de chaque traitement doit être prescrite.
Les études
in vitro
indiquent que l’asénapine inhibe faiblement le CYP2D6. Les études cliniques sur
les interactions médicamenteuses évaluant les effets de l’inhibition du CYP2D6 par l’asénapine ont
montré les résultats suivants :
−
Suite à l’administration concomitante de dextrométhorphane et d’asénapine chez des sujets
sains, le rapport dextrorphane/dextrométhorphane (DX/DM) en tant que marqueur de l’activité
du CYP2D6 a été mesuré. Le traitement par asénapine 5 mg deux fois par jour a entraîné une
baisse fractionnelle à 0,43 du rapport DX/DM, indicateur de l’inhibition du CYP2D6. Dans la
même étude, le traitement par paroxétine 20 mg par jour a réduit le rapport DX/DM à 0,032.
5
−
Dans une étude distincte, l’administration concomitante d’une dose unique de 75 mg
d’imipramine et d’une dose unique de 5 mg d’asénapine n’a pas affecté les concentrations
plasmatiques du métabolite désipramine (un substrat du CYP2D6).
L’administration concomitante d’une dose unique de 20 mg de paroxétine (un substrat et un
inhibiteur du CYP2D6) au cours d’un traitement par 5 mg d’asénapine deux fois par jour chez
15 sujets sains de sexe masculin a entraîné une augmentation d’environ 2 fois de l’exposition à
la paroxétine.
−
In vivo,
l’asénapine semble être au plus un faible inhibiteur du CYP2D6. Toutefois, l’asénapine peut
augmenter les effets inhibiteurs de la paroxétine sur son propre métabolisme.
En conséquence, Sycrest doit être co-administré avec prudence avec des médicaments qui sont à la
fois substrats et inhibiteurs du CYP2D6.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données appropriées sur l’utilisation de Sycrest chez la femme enceinte. L’asénapine
ne s’est pas avérée tératogène dans les études effectuées chez l’animal. Des effets toxiques maternels
et embryonnaires ont été révélés dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont Sycrest) pendant le troisième trimestre de
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées chez les nouveau-nés: agitation,
hypertonie, hypotonie, tremblement, somnolence, détresse respiratoire, ou trouble alimentaire.
Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.
Sycrest ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l’état clinique de la femme ne
nécessite un traitement par asénapine et uniquement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque
potentiel pour le fœtus.
Allaitement
L’asénapine était excrétée dans le lait des rates pendant l’allaitement. Il n’existe pas de données sur
l’excrétion de l’asénapine ou ses métabolites dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu
pendant le traitement par Sycrest.
Fertilité
Aucune altération de la fertilité n’a été observée dans les études non cliniques (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’asénapine peut entraîner une somnolence et une sédation. Par conséquent, les patients doivent être
prudents avant de conduire et d’utiliser des machines jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement assurés
que le traitement par Sycrest n’a pas d’effet indésirable sur eux.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables (EIs) les plus fréquemment rapportés, associés à l’utilisation de l’asénapine
dans les essais cliniques, ont été la somnolence et l’anxiété. Des réactions d’hypersensibilité graves
ont été rapportées. D’autres EIs graves sont présentés de façon plus détaillée en rubrique 4.4.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les incidences des EIs associés au traitement par asénapine sont représentées dans le tableau suivant.
Le tableau présente les effets indésirables signalés lors des essais cliniques et/ou après la
commercialisation.
6
Tous les EIs sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et fréquence ; très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe
de fréquence, les EIs sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de
systèmes
d’organes
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
Affections
psychiatriques
Affections du
système nerveux
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Neutropénie
Réactions
allergiques
Prise de poids
Augmentation de
l’appétit
Anxiété
Somnolence
Dystonie
Akathisie
Dyskinésie
Parkinsonisme
Sédation
Etourdissements
Dysgueusie
Syncope
Syndrome malin
Crise d’épilepsie des
Troubles
neuroleptiques
extrapyramidaux
Dysarthrie
Syndrome des
jambes sans
repos
Troubles de
l’accommodation
Bradycardie
sinusale
Bloc de branche
Intervalle QT
prolongé sur
l’électrocardio-
gramme
Tachycardie
sinusale
Hypotension
orthostatique
Hypotension
Embolie
pulmonaire
Hyperglycémie
Affections
oculaires
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
7
Classe de
systèmes
d’organes
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Hypoesthésie
buccale
Nausées
Hypersalivation
Langue gonflée
Dysphagie
Glossodynie
Paresthésie
buccale
Lésions de la
muqueuse
buccale
(ulcérations,
vésicules et
inflammation)
Affections
hépato-biliaires
Lésions,
intoxications et
complications
liées aux
procédures
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections
gravidiques,
puerpérales et
périnatales
Alanine
aminotransférase
augmentée
Chutes*
Rigidité
musculaire
Rhabdomyolyse
Syndrome de
sevrage
médicamenteux
néonatal (voir
section 4.6)
Dysfonctionne-
ment sexuel
Aménorrhée
Gynécomastie
Galactorrhée
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Troubles
Fatigue
généraux et
anomalies au site
d’administration
* Voir paragraphe
« Chutes »
ci-dessous
Description d’effets indésirables sélectionnés
Symptômes extrapyramidaux (SEP)
Dans les essais cliniques, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était plus élevée chez les
patients traités par asénapine par rapport à ceux traités par placebo (15,4 % vs 11,0 %).
Dans les essais à court terme (6 semaines) dans la schizophrénie, il semble y avoir une relation
dose-réponse pour l’akathisie chez les patients traités par asénapine, et pour le parkinsonisme, il y
avait une tendance augmentée avec des posologies plus élevées.
D’après une petite étude pharmacocinétique, les patients pédiatriques semblaient être plus sensibles à
la survenue de dystonies avec la dose initiale d’asénapine lorsque le schéma d’augmentation
progressive de la dose n’avait pas été suivi (voir rubrique 5.2). L’incidence des dystonies dans les
essais cliniques pédiatriques utilisant un schéma d’augmentation progressive de la dose était similaire
à celle observée dans les essais chez l’adulte.
8
Prise de poids
Dans l’ensemble des études cliniques à court terme et à long terme dans la schizophrénie et les manies
bipolaires chez l’adulte, la variation moyenne du poids corporel pour l’asénapine était de 0,8 kg. La
proportion de sujets ayant une prise de poids cliniquement significative (prise de poids ≥ 7 % entre le
début et la fin de l’essai) dans les essais à court terme sur la schizophrénie était de 5,3 % pour
l’asénapine comparée à 2,3 % pour le placebo. La proportion de sujets ayant une prise de poids
cliniquement significative (prise de poids ≥ 7 % entre le début et la fin de l’essai) dans les essais à
court terme à doses variables sur les troubles maniaques bipolaires était de 6,5 % pour l’asénapine
comparée à 0,6 % pour le placebo.
Dans une étude d’efficacité et de sécurité à dose fixe, d’une durée de 3 semaines, contrôlée versus
placebo, randomisée, menée chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de troubles
bipolaires de type I, la modification moyenne du poids, entre le début et la fin de l’essai pour le
placebo et l’asénapine 2,5 mg, 5 mg et 10 mg deux fois par jour était de 0,48, 1,72, 1,62 et 1,44 kg,
respectivement. La proportion de sujets avec une prise de poids cliniquement significative (prise de
poids ≥ 7 % entre le début et le 21
ème
jour) était de 14,1 % pour l’asénapine 2,5 mg deux fois par jour,
8,9 % pour l’asénapine 5 mg deux fois par jour et 9,2 % pour l’asénapine 10 mg deux fois par jour,
comparée à 1,1 % pour le placebo. Dans l’étude d’extension à long terme (50 semaines), un total de
34,8 % des sujets a présenté une prise de poids cliniquement significative (c’est-à-dire une prise de
poids ≥ 7 % à la fin de l’essai). La prise de poids moyenne globale (écart type) à la fin de l’étude était
de 3,5 (5,76) kg.
Hypotension orthostatique
L’incidence de l’hypotension orthostatique chez les sujets âgés était de 4,1 % comparée à 0,3 % dans
la population de l’étude combinée de phase 2/3.
Chutes
Des chutes peuvent survenir suite à un ou plusieurs effets indésirables tels que : somnolence,
hypotension orthostatique, sensations vertigineuses, symptômes extrapyramidaux.
Enzymes hépatiques
Des élévations transitoires, asymptomatiques des transaminases hépatiques, de l’alanine transférase
(ALAT), de l’aspartate transférase (ASAT) ont été fréquemment observées, particulièrement au début
du traitement.
Autres conclusions
Des effets cérébro-vasculaires ont été observés chez les patients traités par asénapine mais il n’a pas
été démontré une incidence augmentée par rapport à celle qui était attendue chez des adultes entre
18 et 65 ans.
L’asénapine a des propriétés anesthésiques. Une hypoesthésie et une paresthésie buccales peuvent
apparaître directement après administration et se dissipent habituellement en 1 heure.
Depuis la commercialisation, il a été rapporté des réactions d'hypersensibilité graves chez des patients
traités par l'asénapine, comprenant des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, des angio-
œdèmes, des gonflements de la langue et de la gorge (œdèmes pharyngés).
Population pédiatrique
L’asénapine n’est pas indiquée dans le traitement des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans
(voir rubrique 4.2).
Les effets indésirables cliniquement pertinents, identifiés dans les études pédiatriques menées dans les
troubles bipolaires et la schizophrénie, ont été similaires à ceux observés dans les études menées chez
l’adulte dans les troubles bipolaires et la schizophrénie.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 % et au moins deux fois le taux rapporté
avec le placebo) chez les patients pédiatriques atteints de troubles bipolaires de type I étaient :
9
somnolence, sédation, étourdissements, dysgueusie, hypoesthésie buccale, paresthésie buccale,
nausées, augmentation de l’appétit, fatigue et prise de poids (voir
Prise de poids
ci-dessus).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (proportion de patients ≥ 5 % et au moins deux
fois le taux rapporté avec le placebo) chez les patients pédiatriques atteints de schizophrénie étaient :
somnolence, sédation, akathisie, étourdissements et hypoesthésie buccale. Une incidence
statistiquement significative plus élevée de patients avec une prise de poids ≥ 7 % (entre l’état initial et
la fin de l’étude) a été observée avec Sycrest 2,5 mg deux fois par jour (9,5 %) et Sycrest 5 mg deux
fois par jour (13,1 %) par rapport au placebo (3,1 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Quelques cas de surdosage ont été observés dans le programme de l’asénapine. Les doses estimées
rapportées étaient comprises entre 15 et 400 mg. Dans la plupart des cas, il n’était pas évident de
savoir si l’asénapine avait été prise par voie sublinguale. Les effets indésirables associés au traitement
incluaient agitation et confusion, akathisie, dystonie orofaciale, sédation et résultats d’ECG
asymptomatiques (bradycardie, complexes supraventriculaires, retard de conduction
intraventriculaire).
Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par Sycrest. Il n’existe
aucun antidote spécifique à Sycrest. La possibilité de l’implication de plusieurs médicaments doit être
prise en compte. Un suivi cardiovasculaire est nécessaire pour déceler de possibles arythmies et la
prise en charge du surdosage doit se concentrer sur le traitement d’accompagnement en maintenant
une oxygénation et une ventilation adéquates des voies aériennes et sur la prise en charge des
symptômes. L’hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités à l’aide de mesures
appropriées, telles que des perfusions intraveineuses et/ou des agents sympathomimétiques
(l’épinéphrine et la dopamine ne doivent pas être utilisées, puisque les stimulations bêta peuvent
aggraver l’hypotension dans le contexte de blocage alpha induit par Sycrest). En présence de
symptômes extra-pyramidaux sévères, des médicaments anticholinergiques doivent être administrés.
Un suivi et une surveillance médicaux étroits doivent être maintenus jusqu’au rétablissement du
patient.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, antipsychotiques, code ATC : N05AH05
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action de l’asénapine n’est pas complètement élucidé. Cependant, selon la
pharmacologie de son récepteur, il semble que l’efficacité de l’asénapine provient de l’association de
son activité antagoniste au niveau des récepteurs D2 et 5-HT2A. Les activités sur d’autres récepteurs,
par ex. les récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 et α2-adrénergiques, peuvent
également contribuer aux effets cliniques de l’asénapine.
Effets pharmacodynamiques
L’asénapine montre une grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, 5-HT1B, 5-
HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7, les récepteurs dopaminergiques D2, D3, D4 et D1,
les récepteurs α1 et α2-adrénergiques et les récepteurs H1 de l’histamine ainsi qu’une affinité modérée
pour les récepteurs H2. Dans les essais
in vitro,
l’asénapine agit en tant qu’antagoniste de ces
récepteurs. L’asénapine n’a pas d’affinité notable pour les récepteurs cholinergiques muscariniques.
10
Efficacité clinique
Efficacité clinique sur les troubles bipolaires de type I
L’efficacité de l’asénapine dans le traitement d’un épisode maniaque ou mixte de troubles bipolaires
de type I avec ou sans composantes psychotiques selon le DSM-IV a été évaluée dans deux essais de
3 semaines au schéma similaire, randomisés, en double aveugle, à doses variables, contrôlés versus
placebo et comparateur actif (olanzapine) en monothérapie incluant respectivement 488 et 489
patients. Tous les patients répondaient aux critères diagnostiques de troubles bipolaires de type I,
d’épisode maniaque récent (DSM-IV 296.4x), ou mixte (DSM-IV 296.6x) du Manuel Diagnostique et
Statistique des Troubles Mentaux, 4ème Edition (DSM-IV) et avaient un score ≥ 20 à la sélection et à
l’inclusion selon l’échelle de manie de Young (YMRS). Les patients à cycles rapides ont été exclus de
ces études. L’asénapine a démontré une efficacité supérieure au placebo sur la réduction des
symptômes maniaques sur 3 semaines. Les estimations de point [IC 95 %] pour le changement depuis
les valeurs initiales jusqu’au critère d’évaluation selon YMRS utilisant l’analyse LOCF dans les deux
études étaient les suivantes :
-11,5 [-13,0 ; -10,0] pour l’asénapine vs -7,8 [-10,0 ; -5,6] pour le placebo et
-10 ,8 [-12,3 ; -9,3] pour l’asénapine vs -5,5 [-7,5 ; -3,5] pour le placebo.
Une différence statistiquement significative entre l’asénapine et le placebo a été observée dès le
2
ème
jour.
Les patients des deux études pivot de 3 semaines ont été observés 9 semaines supplémentaires au
cours d’une étude d’extension. Le maintien de l’effet pendant l’épisode après 12 semaines de
traitement randomisé a été démontré dans cette étude.
Dans un essai en double aveugle, à dose fixe, en groupes parallèles, contrôlé versus placebo, d’une
durée de 3 semaines, menée chez des sujets atteints de troubles bipolaires de type I avec un épisode
maniaque aigu ou mixte concernant 367 patients, parmi lesquels 126 recevaient un placebo, 122
recevaient de l’asénapine 5 mg deux fois par jour et 119 recevaient de l’asénapine 10 mg deux fois par
jour, l’hypothèse principale d’efficacité a été atteinte. Les deux doses d’asénapine (5 mg deux fois par
jour et 10 mg deux fois par jour) ont été supérieures au placebo et ont montré une amélioration
statistiquement significative de la variation du score total YMRS entre le 21
ème
jour et la valeur initiale
par rapport au placebo. Basée sur une analyse LOCF incluant tous les patients traités, la différence par
les moindres carrés de la variation moyenne du score total YMRS, entre les valeurs initiales et le 21
ème
jour, entre l’asénapine 5 mg deux fois par jour et le placebo, était -3,1 points (IC 95 % [-5,7 ; -0,5] ;
p = 0,0183). La différence par les moindres carrés de la variation moyenne du score total YMRS, entre
les valeurs initiales et le 21
ème
jour, entre l’asénapine 10 mg deux fois par jours et le placebo, était
-3,0 points (IC 95 % [-5,6 ; -0,4] ; p = 0,0244). Une différence statistiquement significative entre
l’asénapine et le placebo a été observée dès le 2
ème
jour. Dans cet essai à court terme, contrôlé à dose
fixe, il n’a pas été mis en évidence de bénéfice supplémentaire avec une dose de 10 mg deux fois par
jour comparée à une dose de 5 mg deux fois par jour.
Dans un essai contrôlé versus placebo sur 12 semaines incluant 326 patients atteints d’un épisode
maniaque ou mixte de troubles bipolaires de type I, avec ou sans composantes psychotiques, qui
étaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate, en monothérapie, pendant 2 semaines
à des concentrations sériques thérapeutiques, l’ajout d’asénapine en traitement adjuvant a entrainé une
efficacité supérieure par rapport au lithium ou au valproate en monothérapie à la semaine 3 (les
estimations de point [IC 95 %] pour le changement depuis les valeurs initiales jusqu’au critère
d’évaluation selon YMRS utilisant l’analyse LOCF étaient -10,3 [-11,9 ; -8,8] pour l’asénapine et
-7,9 [-9,4 ; -6,4] pour le placebo) et à la semaine 12 (-12,7 [-14,5 ; -10,9] pour l’asénapine et
-9,3 [-11,8 ; -7,6] pour le placebo) sur la réduction des symptômes maniaques.
Population pédiatrique
L’asénapine n’est pas indiquée dans le traitement des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans
(voir rubrique 4.2).
11
La sécurité et l’efficacité de Sycrest a été évaluée chez 403 patients pédiatriques atteints de troubles
bipolaires de type I, inclus dans une seule étude d’une durée de 3 semaines, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, parmi lesquels 302 patients ont reçu Sycrest à des doses fixes de 2,5 à 10 mg
deux fois par jour. Les résultats d’étude ont montré une supériorité statistiquement significative, pour
les trois doses de Sycrest, dans l’amélioration du score total de l’échelle de manie de Young (YMRS)
par rapport au placebo, entre l’état initial et le 21
ème
jour. L’efficacité à long terme n’a pu être établie
dans une étude d’extension ouverte, de 50 semaines, non contrôlée. Les effets indésirables
cliniquement significatifs identifiés dans les études pédiatriques ont été généralement similaires à ceux
observés dans les études menées chez les adultes. Cependant, les effets indésirables du traitement
relatifs à la prise de poids et au profil lipidique ont semblé être plus importants que les effets observés
dans les études menées chez l’adulte.
L’efficacité de Sycrest n’a pas été démontrée dans une étude de 8 semaines, à doses fixes de 2,5 et
5 mg deux fois par jour, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez
306 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de schizophrénie.
Les études pédiatriques avec Sycrest ont été réalisées en utilisant des comprimés sublinguaux
aromatisés. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats
d'études réalisées avec Sycrest dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les
troubles bipolaires de type I (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Suite à l’administration sublinguale, l’asénapine est rapidement absorbée avec un pic des
concentrations plasmatiques survenant entre 0,5 et 1,5 heures. La biodisponibilité absolue de
l’asénapine par voie sublinguale à 5 mg est de 35 %. La biodisponibilité absolue de l’asénapine avalée
est faible (< 2 % sous forme de comprimé oral). L’absorption d’eau quelques (2 ou 5) minutes après
l’administration de l’asénapine a entraîné une exposition réduite (19 % et 10 %, respectivement) à
l’asénapine. En conséquence, il faut éviter de manger et de boire pendant 10 minutes après
administration (voir rubrique 4.2).
Distribution
L’asénapine est rapidement distribuée et possède un large volume de distribution (environ 20-
25 L/kg), ce qui indique une vaste distribution extravasculaire. L’asénapine est fortement liée (95 %)
aux protéines plasmatiques, y compris l’albumine et l’α1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
L’asénapine est largement métabolisée. La glucuronidation directe (médiée par UGT1A4) et le
cytochrome P450 (essentiellement CYP1A2, avec les contributions de 2D6 et 3A4) médiés par
l’oxydation et la déméthylation sont les principales voies métaboliques de l’asénapine. Dans une étude
in vivo
menée chez l’homme avec de l’asénapine radio-marquée, l’entité médicamenteuse
prédominante dans le plasma était l’asénapine N
+
-glucuronide ; les autres incluaient la
N-desméthylasénapine, la N-desméthylasénapine N-carbamoyl glucuronide, et l’asénapine inchangée
en plus faibles quantités. L’activité de Sycrest est principalement due à la molécule mère.
L’asénapine est un faible inhibiteur du CYP2D6. L’asénapine n’induit pas d’activités de CYP1A2 ou
CYP3A4 dans les hépatocytes humaines en culture. L’administration concomitante d’asénapine et
d’inhibiteurs, d’inducteurs ou de substrats connus de ces voies métaboliques a été étudiée dans une
série d’essais sur les interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5).
Élimination
L’asénapine est un composé à clairance élevée, avec une clairance après administration intraveineuse
de 52 L/h. Dans une étude sur le bilan pondéral, la majorité de la dose radioactive était récupérée dans
les urines (environ 50 %) et les selles (environ 40 %), avec seulement une faible quantité éliminée
dans les selles (5-16 %) sous forme de composé inchangé. Suite à une phase de distribution initiale
plus rapide, la demi-vie terminale de l’asénapine est d’environ 24 h.
12
Linéarité/non-linéarité
L’augmentation de la dose de 5 à 10 mg deux fois par jour (un doublement de la dose) entraîne des
augmentations moindres que la linéarité (1,7 fois) à la fois sur l’étendue de l’exposition et sur la
concentration maximum. Cette augmentation moindre qu’une augmentation proportionnelle de la
Cmax et de l’ASC avec la dose peut être attribuée aux limitations de la capacité d’absorption de la
muqueuse buccale après administration sublinguale.
Lors d’une administration deux fois par jour, l’équilibre est atteint dans les 3 jours. Globalement, le
profil pharmacocinétique de l’asénapine à l’état d’équilibre est similaire au profil pharmacocinétique
d’une dose unique.
Profil pharmacocinétique dans les populations particulières
Insuffisance hépatique
Le profil pharmacocinétique de l’asénapine était similaire chez les sujets atteint d’une insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) et chez les sujets ayant une fonction
hépatique normale. Chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), il a été
observé une augmentation de 7 fois de l’exposition à l’asénapine (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Le profil pharmacocinétique de l’asénapine suite à une dose unique de 5 mg d’asénapine était similaire
parmi les sujets atteints de différents degrés d’insuffisance rénale et parmi les sujets ayant une
fonction rénale normale.
Il n’y a aucune donnée avec l’asénapine chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère dont la
clairance à la créatinine est inférieure à 15 mL/min.
Sujets âgés
Chez les patients âgés (entre 65 et 85 ans), l’exposition à l’asénapine est environ 30 % supérieure à
celle chez les adultes plus jeunes.
Population pédiatrique (enfants et adolescents)
Dans une étude pharmacocinétique réalisée avec des comprimés sublinguaux non aromatisés à la dose
de 5 mg deux fois par jour, le profil pharmacocinétique de l’asénapine chez les patients adolescents
(12 à 17 ans, inclus) est similaire à celui observé chez les adultes. Chez les adolescents, la dose de
10 mg deux fois par jour n’a pas entraîné d’augmentation de l’exposition par rapport à la dose de 5 mg
deux fois par jour.
Dans une seconde étude pharmacocinétique réalisée avec des comprimés sublinguaux aromatisés, la
dose de 10 mg deux fois par jour dans une population pédiatrique (âgée 10 à 17 ans inclus) a entraîné
une augmentation approximativement proportionnelle de l’exposition à l’asénapine par rapport à la
dose de 5 mg deux fois par jour.
Sexe
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu’il n’y a aucune preuve de différence liée
au sexe dans le profil pharmacocinétique de l’asénapine.
Origine ethnique
Une analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucun effet clinique pertinent de l’origine
ethnique sur le profil pharmacocinétique de l’asénapine.
Statut tabagique
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le tabagisme, qui induit le CYP1A2, n’a
aucun effet sur la clairance de l’asénapine. Dans une étude dédiée, le tabagisme concomitant pendant
l’administration d’une dose sublinguale unique de 5 mg n’a eu aucun effet sur le profil
pharmacocinétique de l’asénapine.
13
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme selon les études
conventionnelles de pharmacologie de sécurité. Des études de toxicité en administration répétée
menées chez le rat et le chien ont révélé essentiellement des effets pharmacologiques dose-limitant tels
qu’une sédation. En outre, des effets médiés par la prolactine sur les glandes mammaires et des
troubles du cycle oestrogénique ont été observés. Chez les chiens, des doses orales élevées ont
entraîné une hépatotoxicité non observée après administration intraveineuse chronique. L’asénapine
possède une affinité pour les tissus contenant de la mélanine. Cependant, les expérimentations
in vitro
n’ont dénoté aucune phototoxicité. De plus, l’examen histopathologique des yeux des chiens recevant
un traitement chronique par asénapine n’a révélé aucun signe de toxicité oculaire, ce qui démontre
l’absence de danger phototoxique. L’asénapine n’était pas génotoxique dans une batterie de tests.
Dans les études sur la carcinogénicité sous-cutanée menées chez des rats et des souris, aucune
augmentation des incidences tumorales n’a été observée. Dans des études non-cliniques, des effets
n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées largement supérieures à l'exposition
maximale observée chez l'homme, relevant un faible intérêt à l’utilisation clinique.
L’asénapine n’a pas altéré la fécondité chez les rats et ne s’est pas avéré tératogène chez le rat et le
lapin. Une embryotoxicité a été observée dans des études toxicologiques sur la reproduction menées
chez des rats et des lapins. L’asénapine a entraîné une toxicité maternelle légère et un léger retard de
développement du squelette fœtal. Suite à l’administration orale à des lapines gravides pendant la
phase d’organogenèse, l’asénapine a eu un effet néfaste sur le poids corporel à une dose élevée de
15 mg.kg
-1
deux fois par jour. À cette dose, le poids corporel du fœtus a diminué. Lorsque l’asénapine
était administrée par voie intraveineuse à des lapines gravides, aucun signe d’embryotoxicité n’a été
observé. Chez les rats, une toxicité embryo-fœtale (pertes post-implantation accrues, perte de poids
fœtal et retard de l’ossification) a été observée suite à l’administration orale ou intraveineuse pendant
l’organogenèse ou la gestation. Une mortalité néonatale accrue a été observée parmi la progéniture des
rates traitées pendant la gestation et la lactation. Une étude d’adoption croisée a conclu que
l’asénapine induit des pertes péri- et post-natales dues à la dégradation des nouveaux-nés plutôt que
par l’altération du comportement de lactation des mères.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Gélatine
Mannitol (E421)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/aluminium pelables dans des boîtes de 20, 60 ou 100 comprimés sublinguaux
par boîte.
14
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
7.
N.V. Organon,
Kloosterstraat 6,
NL-5349 AB Oss,
Pays-Bas
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
EU/1/10/640/001
EU/1/10/640/002
EU/1/10/640/003
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 01 septembre 2010
Date de dernier renouvellement : 05 mai 2015
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
15
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 10 mg comprimés sublinguaux
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé sublingual contient 10 mg d’asénapine (sous forme de maléate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé sublingual.
Comprimés sublinguaux ronds, blancs à blanc cassé, avec un « 10 » gravé sur une face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Sycrest est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés aux troubles
bipolaires de type I chez l’adulte.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie initiale recommandée de Sycrest en monothérapie est de 5 mg deux fois par jour. Une
dose doit être prise le matin et une dose doit être prise le soir. La posologie peut être augmentée à
10 mg deux fois par jour en se basant sur la réponse clinique individuelle et sur la tolérance. Voir
rubrique 5.1. En polythérapie, une posologie initiale de 5 mg deux fois par jour est recommandée.
Selon la réponse clinique et la tolérance de chaque patient, la posologie peut être augmentée à 10 mg
deux fois par jour.
Populations particulières
Sujets âgés
Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées. Des données limitées d’efficacité
chez des patients âgés de 65 ans et plus sont disponibles. Les données pharmacocinétiques disponibles
sont décrites à la rubrique 5.2.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale. Il
n’y a pas de donnée avec l’asénapine chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère avec une
clairance de la créatinine inférieure à 15 mL/min.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique
légère. La possibilité d’une élévation des taux plasmatiques d’asénapine ne peut être exclue chez
certains patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et il est conseillé de
prendre des précautions. Chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C),
une augmentation de l’exposition à l’asénapine d’un facteur sept a été observée. Par conséquent,
Sycrest n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.
16
Population pédiatrique
Une étude pharmacocinétique et une étude évaluant l’efficacité et la sécurité à court terme ont été
menées dans une population pédiatrique (10 à 17 ans) atteinte d’épisodes maniaques ou mixtes
associés à des troubles bipolaires de type I. La sécurité à long terme dans cette population a été étudiée
dans une étude d’extension de 50 semaines, ouverte, non contrôlée. Les données actuellement
disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie
ne peut être donnée.
Mode d’administration
Le comprimé ne doit pas être extrait de la plaquette tant que le patient n’est pas prêt à le prendre. Les
mains doivent être sèches avant de toucher le comprimé. Le comprimé ne doit pas être poussé à travers
la plaquette. La plaquette ne doit être ni découpée, ni déchirée. La languette de couleur doit être
décollée et le comprimé doit être extrait doucement. Le comprimé ne doit pas être écrasé.
Pour garantir une absorption optimale, le comprimé sublingual de Sycrest doit être placé sous la
langue jusqu’à dissolution totale. Le comprimé se dissoudra dans la salive en quelques secondes. Les
comprimés sublinguaux de Sycrest ne doivent être ni mâchés, ni avalés. Il faut éviter de manger et de
boire pendant 10 minutes après administration.
Lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres médicaments, Sycrest doit être pris en dernier.
Le traitement par Sycrest n’est pas conseillé chez les patients qui sont dans l’incapacité de respecter ce
mode d’administration, étant donné que la biodisponibilité de l’asénapine lorsqu’elle est avalée est
faible (< 2 % avec une forme comprimé oral).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Patients âgés atteints de psychose démentielle
Les patients âgés atteints de psychose démentielle traités par des antipsychotiques présentent un risque
accru de décès.
Sycrest n’est pas indiqué dans le traitement des patients atteints de psychose démentielle et son
utilisation n’est pas recommandée dans ce groupe particulier de patients.
Syndrome malin des neuroleptiques
Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), se caractérisant par une hyperthermie, une rigidité
musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, une altération de la conscience et des taux
élevés sériques de créatine phosphokinase, a été rapporté avec l’utilisation des antipsychotiques, y
compris l’asénapine. Les autres signes cliniques peuvent inclure myoglobinurie (rhabdomyolyse) et
insuffisance rénale aiguë.
Si un patient développe des signes et des symptômes représentatifs d’un SMN, le traitement par
Sycrest doit être interrompu.
Convulsions
Dans les essais cliniques, des cas de convulsions ont été rapportés occasionnellement pendant le
traitement par asénapine. En conséquence, Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les patients
présentant des antécédents de convulsions ou atteints de pathologies associées à des convulsions.
Suicide
La possibilité d’une tentative de suicide est inhérente aux maladies psychotiques et aux troubles
bipolaires et il convient de surveiller étroitement les patients à haut risque pendant le traitement.
17
Hypotension orthostatique
L’asénapine peut induire une hypotension orthostatique et une syncope, en particulier en début de
traitement, probablement du fait de ses propriétés d’antagoniste du récepteur α1-adrénergique. Les
patients âgés sont particulièrement à risque de présenter une hypotension orthostatique (voir
rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, des cas de syncope ont été occasionnellement rapportés
pendant le traitement par Sycrest. Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés et les
patients atteints d’une maladie cardiovasculaire confirmée (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde ou ischémie, anomalies de conduction), une maladie vasculaire cérébrale ou des conditions
les prédisposant à l’hypotension (par ex. déshydratation et hypovolémie).
Dyskinésie tardive
Les médicaments ayant des propriétés antagonistes du récepteur de la dopamine ont été associés à
l’induction d’une dyskinésie tardive caractérisée par des mouvements rythmiques involontaires,
essentiellement de la langue et/ou du visage. Dans les essais cliniques, des cas de dyskinésie tardive
ont été rapportés occasionnellement pendant le traitement par asénapine. L’apparition de symptômes
extrapyramidaux est un facteur de risque de dyskinésie tardive. Si des signes et des symptômes de
dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous Sycrest, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Hyperprolactinémie
Des élévations des taux de prolactine ont été observées chez certains patients sous Sycrest. Dans les
essais cliniques, quelques effets indésirables associés à des taux de prolactine anormaux ont été
signalés.
Intervalle QT
Un allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT ne semble pas être associé à l’asénapine.
Sycrest doit être prescrit avec prudence chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire
confirmée ou présentant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, et en cas
d’utilisation concomitante avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.
Hyperglycémie et diabète sucré
Une hyperglycémie ou une aggravation d’un diabète préexistant a été rapportée occasionnellement au
cours du traitement par asénapine. L’évaluation de la relation entre l’utilisation d’un antipsychotique
atypique et les anomalies glycémiques est compliquée par la possibilité d’un risque de fond augmenté
de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie ou de troubles bipolaires et par
l’augmentation de l’incidence du diabète sucré dans la population générale. Une surveillance clinique
appropriée est conseillée chez les patients diabétiques et chez les patients présentant des facteurs de
risque de développer un diabète sucré.
Dysphagie
Une dysmotilité et une aspiration œsophagiennes ont été associées au traitement antipsychotique. Des
cas de dysphagie ont été occasionnellement rapportés chez les patients traités par Sycrest.
Régulation de la température corporelle
Une perturbation de la capacité de l’organisme à réduire la température corporelle a été attribuée aux
médicaments antipsychotiques. Selon les essais cliniques, il a été conclu que la dérégulation
cliniquement pertinente de la température corporelle ne semble pas être associée à l’asénapine. Une
attention particulière est conseillée lors de la prescription de Sycrest à des patients pouvant être
confrontés à des conditions qui pourraient contribuer à une élévation de la température corporelle, par
ex. en faisant de l’exercice physique intense, en étant exposé à une chaleur extrême, en prenant des
médicaments concomitants ayant une activité anticholinergique ou en étant sujet à une déshydratation.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
L’exposition à l’asénapine est augmentée de 7 fois chez les patients atteints d’une insuffisance
hépatique sévère (Child-Pugh C). En conséquence, Sycrest n’est pas recommandé chez ces patients.
18
Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy
Les médecins doivent évaluer les risques par rapport aux bénéfices lors de la prescription de Sycrest à
des patients atteints de la maladie de Parkinson ou de démence à corps de Lewy (DCL) puisque ces
deux groupes peuvent présenter un risque accru de Syndrome Malin des Neuroleptiques ou avoir
également une sensibilité accrue aux antipsychotiques. Les manifestations de cette sensibilité accrue
peuvent inclure confusion, obnubilation, instabilité posturale avec des chutes fréquentes, en plus de
symptômes extrapyramidaux.
Chutes
L’asénapine peut provoquer des effets indésirables tels que somnolence, hypotension orthostatique,
sensations vertigineuses et symptômes extrapyramidaux qui peuvent entraîner des chutes, et par
conséquent des fractures ou d’autres blessures. Les patients à risque de chute doivent être évalués
avant la prescription d’asénapine.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
En raison des effets principaux de l’asénapine sur le système nerveux central (SNC) (voir
rubrique 4.8), l’utilisation concomitante avec d’autres médicaments agissant sur le système nerveux
central doit être réalisée avec précaution. Les patients doivent être informés qu’ils doivent éviter de
consommer de l’alcool pendant le traitement par Sycrest.
Capacité d’autres médicaments à modifier l’effet de Sycrest
L’élimination de l’asénapine est essentiellement effectuée par glucuronidation directe par le UGT1A4
et par métabolisme oxydatif par les isoenzymes du cytochrome P450 (principalement CYP1A2). Les
effets potentiels des inhibiteurs et d’un inducteur de plusieurs de ces voies enzymatiques sur la
pharmacocinétique de l’asénapine ont été étudiés, précisément la fluvoxamine (inhibiteur du
CYP1A2), la paroxétine (inhibiteur du CYP2D6), l’imipramine (inhibiteur du CYP1A2/2C19/3A4), la
cimétidine (inhibiteur du CYP3A4/2D6/1A2), la carbamazépine (inducteur du CYP3A4/1A2) et le
valproate (inhibiteur de l’UGT). À l’exception de la fluvoxamine, aucun des médicaments
interagissant n’a entraîné d’altérations cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de
l’asénapine.
L’administration combinée d’une dose unique d’asénapine 5 mg, de fluvoxamine 25 mg deux fois par
jour a entraîné une augmentation de 29 % de l’ASC de l’asénapine. La dose thérapeutique totale de
fluvoxamine devrait entraîner une augmentation plus importante des concentrations plasmatiques
d’asénapine. Par conséquent, l’administration concomitante d’asénapine et de fluvoxamine doit être
envisagée avec précaution.
Capacité de Sycrest à modifier l’effet d’autres médicaments
Compte tenu de son antagonisme α1-adrénergique susceptible d’induire une hypotension orthostatique
(voir rubrique 4.4), Sycrest peut exacerber les effets de certains médicaments antihypertenseurs.
L’asénapine peut antagoniser l’effet de la lévodopa et des agonistes dopaminergiques. Si l’association
est jugée nécessaire, la posologie efficace la plus faible de chaque traitement doit être prescrite.
Les études
in vitro
indiquent que l’asénapine inhibe faiblement le CYP2D6. Les études cliniques sur
les interactions médicamenteuses évaluant les effets de l’inhibition du CYP2D6 par l’asénapine ont
montré les résultats suivants :
−
Suite à l’administration concomitante de dextrométhorphane et d’asénapine chez des sujets
sains, le rapport dextrorphane/dextrométhorphane (DX/DM) en tant que marqueur de l’activité
du CYP2D6 a été mesuré. Le traitement par asénapine 5 mg deux fois par jour a entraîné une
baisse fractionnelle à 0,43 du rapport DX/DM, indicateur de l’inhibition du CYP2D6. Dans la
même étude, le traitement par paroxétine 20 mg par jour a réduit le rapport DX/DM à 0,032.
19
−
Dans une étude distincte, l’administration concomitante d’une dose unique de 75 mg
d’imipramine et d’une dose unique de 5 mg d’asénapine n’a pas affecté les concentrations
plasmatiques du métabolite désipramine (un substrat du CYP2D6).
L’administration concomitante d’une dose unique de 20 mg de paroxétine (un substrat et un
inhibiteur du CYP2D6) au cours d’un traitement par 5 mg d’asénapine deux fois par jour chez
15 sujets sains de sexe masculin a entraîné une augmentation d’environ 2 fois de l’exposition à
la paroxétine.
−
In vivo,
l’asénapine semble être au plus un faible inhibiteur du CYP2D6. Toutefois, l’asénapine peut
augmenter les effets inhibiteurs de la paroxétine sur son propre métabolisme.
En conséquence, Sycrest doit être co-administré avec prudence avec des médicaments qui sont à la
fois substrats et inhibiteurs du CYP2D6.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données appropriées sur l’utilisation de Sycrest chez la femme enceinte. L’asénapine
ne s’est pas avérée tératogène dans les études effectuées chez l’animal. Des effets toxiques maternels
et embryonnaires ont été révélés dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont Sycrest) pendant le troisième trimestre de
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées chez les nouveau-nés: agitation,
hypertonie, hypotonie, tremblement, somnolence, détresse respiratoire, ou trouble alimentaire.
Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.
Sycrest ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l’état clinique de la femme ne
nécessite un traitement par asénapine et uniquement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque
potentiel pour le fœtus.
Allaitement
L’asénapine était excrétée dans le lait des rates pendant l’allaitement. Il n’existe pas de données sur
l’excrétion de l’asénapine ou ses métabolites dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu
pendant le traitement par Sycrest.
Fertilité
Aucune altération de la fertilité n’a été observée dans les études non cliniques (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’asénapine peut entraîner une somnolence et une sédation. Par conséquent, les patients doivent être
prudents avant de conduire et d’utiliser des machines jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement assurés
que le traitement par Sycrest n’a pas d’effet indésirable sur eux.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables (EIs) les plus fréquemment rapportés, associés à l’utilisation de l’asénapine
dans les essais cliniques, ont été la somnolence et l’anxiété. Des réactions d’hypersensibilité graves
ont été rapportées. D’autres EIs graves sont présentés de façon plus détaillée en rubrique 4.4.
20
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les incidences des EIs associés au traitement par asénapine sont représentées dans le tableau suivant.
Le tableau présente les effets indésirables signalés lors des essais cliniques et/ou après la
commercialisation.
Tous les EIs sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et fréquence ; très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe
de fréquence, les EIs sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de
systèmes
d’organes
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Affections
psychiatriques
Affections du
système nerveux
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Neutropénie
Réactions
allergiques
Prise de poids
Augmentation de
l’appétit
Anxiété
Somnolence
Dystonie
Akathisie
Dyskinésie
Parkinsonisme
Sédation
Etourdissements
Dysgueusie
Syncope
Syndrome malin
Crise d’épilepsie des
Troubles
neuroleptiques
extrapyramidaux
Dysarthrie
Syndrome des
jambes sans
repos
Troubles de
l’accommodation
Bradycardie
sinusale
Bloc de branche
Intervalle QT
prolongé sur
l’électrocardio-
gramme
Tachycardie
sinusale
Hypotension
orthostatique
Hypotension
Embolie
pulmonaire
Hyperglycémie
Affections
oculaires
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
21
Classe de
systèmes
d’organes
Affections
gastro-
intestinales
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Hypoesthésie
buccale
Nausées
Hypersalivation
Langue gonflée
Dysphagie
Glossodynie
Paresthésie
buccale
Lésions de la
muqueuse
buccale
(ulcérations,
vésicules et
inflammation)
Affections
hépato-biliaires
Lésions,
intoxications et
complications
liées aux
procédures
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections
gravidiques,
puerpérales et
périnatales
Alanine
aminotransférase
augmentée
Chutes*
Rigidité
musculaire
Rhabdomyolyse
Syndrome de
sevrage
médicamenteux
néonatal (voir
section 4.6)
Dysfonctionne-
ment sexuel
Aménorrhée
Gynécomastie
Galactorrhée
Affections des
organes de
reproduction et
du sein
Troubles
Fatigue
généraux et
anomalies au
site
d’administration
* Voir paragraphe
« Chutes »
ci-dessous
Description d’effets indésirables sélectionnés
Symptômes extrapyramidaux (SEP)
Dans les essais cliniques, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était plus élevée chez les
patients traités par asénapine par rapport à ceux traités par placebo (15,4 % vs 11,0 %).
Dans les essais à court terme (6 semaines) dans la schizophrénie, il semble y avoir une relation
dose-réponse pour l’akathisie chez les patients traités par asénapine, et pour le parkinsonisme, il y
avait une tendance augmentée avec des posologies plus élevées.
D’après une petite étude pharmacocinétique, les patients pédiatriques semblaient être plus sensibles à
la survenue de dystonies avec la dose initiale d’asénapine lorsque le schéma d’augmentation
progressive de la dose n’avait pas été suivi (voir rubrique 5.2). L’incidence des dystonies dans les
essais cliniques pédiatriques utilisant un schéma d’augmentation progressive de la dose était similaire
à celle observée dans les essais chez l’adulte.
22
Prise de poids
Dans l’ensemble des études cliniques à court terme et à long terme dans la schizophrénie et les manies
bipolaires chez l’adulte, la variation moyenne du poids corporel pour l’asénapine était de 0,8 kg. La
proportion de sujets ayant une prise de poids cliniquement significative (prise de poids ≥ 7 % entre le
début et la fin de l’essai) dans les essais à court terme sur la schizophrénie était de 5,3 % pour
l’asénapine comparée à 2,3 % pour le placebo. La proportion de sujets ayant une prise de poids
cliniquement significative (prise de poids ≥ 7 % entre le début et la fin de l’essai) dans les essais à
court terme à doses variables sur les troubles maniaques bipolaires était de 6,5 % pour l’asénapine
comparée à 0,6 % pour le placebo.
Dans une étude d’efficacité et de sécurité à dose fixe, d’une durée de 3 semaines, contrôlée versus
placebo, randomisée, menée chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de troubles
bipolaires de type I, la modification moyenne du poids, entre le début et la fin de l’essai pour le
placebo et l’asénapine 2,5 mg, 5 mg et 10 mg deux fois par jour était de 0,48, 1,72, 1,62 et 1,44 kg,
respectivement. La proportion de sujets avec une prise de poids cliniquement significative (prise de
poids ≥ 7 % entre le début et le 21
ème
jour) était de 14,1 % pour l’asénapine 2,5 mg deux fois par jour,
8,9 % pour l’asénapine 5 mg deux fois par jour et 9,2 % pour l’asénapine 10 mg deux fois par jour,
comparée à 1,1 % pour le placebo. Dans l’étude d’extension à long terme (50 semaines), un total de
34,8 % des sujets a présenté une prise de poids cliniquement significative (c’est-à-dire une prise de
poids ≥ 7 % à la fin de l’essai). La prise de poids moyenne globale (écart type) à la fin de l’étude était
de 3,5 (5,76) kg.
Hypotension orthostatique
L’incidence de l’hypotension orthostatique chez les sujets âgés était de 4,1 % comparée à 0,3 % dans
la population de l’étude combinée de phase 2/3.
Chutes
Des chutes peuvent survenir suite à un ou plusieurs effets indésirables tels que : somnolence,
hypotension orthostatique, sensations vertigineuses, symptômes extrapyramidaux.
Enzymes hépatiques
Des élévations transitoires, asymptomatiques des transaminases hépatiques, de l’alanine transférase
(ALAT), de l’aspartate transférase (ASAT) ont été fréquemment observées, particulièrement au début
du traitement.
Autres conclusions
Des effets cérébro-vasculaires ont été observés chez les patients traités par asénapine mais il n’a pas
été démontré une incidence augmentée par rapport à celle qui était attendue chez des adultes entre
18 et 65 ans.
L’asénapine a des propriétés anesthésiques. Une hypoesthésie et une paresthésie buccales peuvent
apparaître directement après administration et se dissipent habituellement en 1 heure.
Depuis la commercialisation, il a été rapporté des réactions d'hypersensibilité graves chez des patients
traités par l'asénapine, comprenant des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, des angio-
œdèmes, des gonflements de la langue et de la gorge (œdèmes pharyngés).
Population pédiatrique
L’asénapine n’est pas indiquée dans le traitement des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans
(voir rubrique 4.2).
Les effets indésirables cliniquement pertinents, identifiés dans les études pédiatriques menées dans les
troubles bipolaires et la schizophrénie, ont été similaires à ceux observés dans les études menées chez
l’adulte dans les troubles bipolaires et la schizophrénie.
23
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 % et au moins deux fois le taux rapporté
avec le placebo) chez les patients pédiatriques atteints de troubles bipolaires de type I étaient :
somnolence, sédation, étourdissements, dysgueusie, hypoesthésie buccale, paresthésie buccale,
nausées, augmentation de l’appétit, fatigue et prise de poids (voir
Prise de poids
ci-dessus).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (proportion de patients ≥ 5 % et au moins deux
fois le taux rapporté avec le placebo) chez les patients pédiatriques atteints de schizophrénie étaient :
somnolence, sédation, akathisie, étourdissements et hypoesthésie buccale. Une incidence
statistiquement significative plus élevée de patients avec une prise de poids ≥ 7 % (entre l’état initial et
la fin de l’étude) a été observée avec Sycrest 2,5 mg deux fois par jour (9,5 %) et Sycrest 5 mg deux
fois par jour (13,1 %) par rapport au placebo (3,1 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Quelques cas de surdosage ont été observés dans le programme de l’asénapine. Les doses estimées
rapportées étaient comprises entre 15 et 400 mg. Dans la plupart des cas, il n’était pas évident de
savoir si l’asénapine avait été prise par voie sublinguale. Les effets indésirables associés au traitement
incluaient agitation et confusion, akathisie, dystonie orofaciale, sédation et résultats d’ECG
asymptomatiques (bradycardie, complexes supraventriculaires, retard de conduction
intraventriculaire).
Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par Sycrest. Il n’existe
aucun antidote spécifique à Sycrest. La possibilité de l’implication de plusieurs médicaments doit être
prise en compte. Un suivi cardiovasculaire est nécessaire pour déceler de possibles arythmies et la
prise en charge du surdosage doit se concentrer sur le traitement d’accompagnement en maintenant
une oxygénation et une ventilation adéquates des voies aériennes et sur la prise en charge des
symptômes. L’hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités à l’aide de mesures
appropriées, telles que des perfusions intraveineuses et/ou des agents sympathomimétiques
(l’épinéphrine et la dopamine ne doivent pas être utilisées, puisque les stimulations bêta peuvent
aggraver l’hypotension dans le contexte de blocage alpha induit par Sycrest). En présence de
symptômes extra-pyramidaux sévères, des médicaments anticholinergiques doivent être administrés.
Un suivi et une surveillance médicaux étroits doivent être maintenus jusqu’au rétablissement du
patient.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, antipsychotiques, code ATC : N05AH05
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action de l’asénapine n’est pas complètement élucidé. Cependant, selon la
pharmacologie de son récepteur, il semble que l’efficacité de l’asénapine provient de l’association de
son activité antagoniste au niveau des récepteurs D2 et 5-HT2A. Les activités sur d’autres récepteurs,
par ex. les récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 et α2-adrénergiques, peuvent
également contribuer aux effets cliniques de l’asénapine.
Effets pharmacodynamiques
L’asénapine montre une grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, 5-HT1B, 5-
HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7, les récepteurs dopaminergiques D2, D3, D4 et D1,
les récepteurs α1 et α2-adrénergiques et les récepteurs H1 de l’histamine ainsi qu’une affinité modérée
24
pour les récepteurs H2. Dans les essais
in vitro,
l’asénapine agit en tant qu’antagoniste de ces
récepteurs. L’asénapine n’a pas d’affinité notable pour les récepteurs cholinergiques muscariniques.
Efficacité clinique
Efficacité clinique sur les troubles bipolaires de type I
L’efficacité de l’asénapine dans le traitement d’un épisode maniaque ou mixte de troubles bipolaires
de type I avec ou sans composantes psychotiques selon le DSM-IV a été évaluée dans deux essais de
3 semaines au schéma similaire, randomisés, en double aveugle, à doses variables, contrôlés versus
placebo et comparateur actif (olanzapine) en monothérapie incluant respectivement 488 et 489
patients. Tous les patients répondaient aux critères diagnostiques de troubles bipolaires de type I,
d’épisode maniaque récent (DSM-IV 296.4x), ou mixte (DSM-IV 296.6x) du Manuel Diagnostique et
Statistique des Troubles Mentaux, 4ème Edition (DSM-IV) et avaient un score ≥ 20 à la sélection et à
l’inclusion selon l’échelle de manie de Young (YMRS). Les patients à cycles rapides ont été exclus de
ces études. L’asénapine a démontré une efficacité supérieure au placebo sur la réduction des
symptômes maniaques sur 3 semaines. Les estimations de point [IC 95 %] pour le changement depuis
les valeurs initiales jusqu’au critère d’évaluation selon YMRS utilisant l’analyse LOCF dans les deux
études étaient les suivantes :
-11,5 [-13,0 ; -10,0] pour l’asénapine vs -7,8 [-10,0 ; -5,6] pour le placebo et
-10 ,8 [-12,3 ; -9,3] pour l’asénapine vs -5,5 [-7,5 ; -3,5] pour le placebo.
Une différence statistiquement significative entre l’asénapine et le placebo a été observée dès le
2
ème
jour.
Les patients des deux études pivot de 3 semaines ont été observés 9 semaines supplémentaires au
cours d’une étude d’extension. Le maintien de l’effet pendant l’épisode après 12 semaines de
traitement randomisé a été démontré dans cette étude.
Dans un essai en double aveugle, à dose fixe, en groupes parallèles, contrôlé versus placebo, d’une
durée de 3 semaines, menée chez des sujets atteints de troubles bipolaires de type I avec un épisode
maniaque aigu ou mixte concernant 367 patients, parmi lesquels 126 recevaient un placebo, 122
recevaient de l’asénapine 5 mg deux fois par jour et 119 recevaient de l’asénapine 10 mg deux fois par
jour, l’hypothèse principale d’efficacité a été atteinte. Les deux doses d’asénapine (5 mg deux fois par
jour et 10 mg deux fois par jour) ont été supérieures au placebo et ont montré une amélioration
statistiquement significative de la variation du score total YMRS entre le 21
ème
jour et la valeur initiale
par rapport au placebo. Basée sur une analyse LOCF incluant tous les patients traités, la différence par
les moindres carrés de la variation moyenne du score total YMRS, entre les valeurs initiales et le 21
ème
jour, entre l’asénapine 5 mg deux fois par jour et le placebo, était -3,1 points (IC 95 % [-5,7 ; -0,5] ;
p = 0,0183). La différence par les moindres carrés de la variation moyenne du score total YMRS, entre
les valeurs initiales et le 21
ème
jour, entre l’asénapine 10 mg deux fois par jours et le placebo, était
-3,0 points (IC 95 % [-5,6 ; -0,4] ; p = 0,0244). Une différence statistiquement significative entre
l’asénapine et le placebo a été observée dès le 2
ème
jour. Dans cet essai à court terme, contrôlé à dose
fixe, il n’a pas été mis en évidence de bénéfice supplémentaire avec une dose de 10 mg deux fois par
jour comparée à une dose de 5 mg deux fois par jour.
Dans un essai contrôlé versus placebo sur 12 semaines incluant 326 patients atteints d’un épisode
maniaque ou mixte de troubles bipolaires de type I, avec ou sans composantes psychotiques, qui
étaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate, en monothérapie, pendant 2 semaines
à des concentrations sériques thérapeutiques, l’ajout d’asénapine en traitement adjuvant a entrainé une
efficacité supérieure par rapport au lithium ou au valproate en monothérapie à la semaine 3 (les
estimations de point [IC 95 %] pour le changement depuis les valeurs initiales jusqu’au critère
d’évaluation selon YMRS utilisant l’analyse LOCF étaient -10,3 [-11,9 ; -8,8] pour l’asénapine et
-7,9 [-9,4 ; -6,4] pour le placebo) et à la semaine 12 (-12,7 [-14,5 ; -10,9] pour l’asénapine et
-9,3 [-11,8 ; -7,6] pour le placebo) sur la réduction des symptômes maniaques.
Population pédiatrique
L’asénapine n’est pas indiquée dans le traitement des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans
(voir rubrique 4.2).
25
La sécurité et l’efficacité de Sycrest a été évaluée chez 403 patients pédiatriques atteints de troubles
bipolaires de type I, inclus dans une seule étude d’une durée de 3 semaines, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, parmi lesquels 302 patients ont reçu Sycrest à des doses fixes de 2,5 à 10 mg
deux fois par jour. Les résultats d’étude ont montré une supériorité statistiquement significative, pour
les trois doses de Sycrest, dans l’amélioration du score total de l’échelle de manie de Young (YMRS)
par rapport au placebo, entre l’état initial et le 21
ème
jour. L’efficacité à long terme n’a pu être établie
dans une étude d’extension ouverte, de 50 semaines, non contrôlée. Les effets indésirables
cliniquement significatifs identifiés dans les études pédiatriques ont été généralement similaires à ceux
observés dans les études menées chez les adultes. Cependant, les effets indésirables du traitement
relatifs à la prise de poids et au profil lipidique ont semblé être plus importants que les effets observés
dans les études menées chez l’adulte.
L’efficacité de Sycrest n’a pas été démontrée dans une étude de 8 semaines, à doses fixes de 2,5 et
5 mg deux fois par jour, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez
306 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de schizophrénie.
Les études pédiatriques avec Sycrest ont été réalisées en utilisant des comprimés sublinguaux
aromatisés. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats
d'études réalisées avec Sycrest dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les
troubles bipolaires de type I (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Suite à l’administration sublinguale, l’asénapine est rapidement absorbée avec un pic des
concentrations plasmatiques survenant entre 0,5 et 1,5 heures. La biodisponibilité absolue de
l’asénapine par voie sublinguale à 5 mg est de 35 %. La biodisponibilité absolue de l’asénapine avalée
est faible (< 2 % sous forme de comprimé oral). L’absorption d’eau quelques (2 ou 5) minutes après
l’administration de l’asénapine a entraîné une exposition réduite (19 % et 10 %, respectivement) à
l’asénapine. En conséquence, il faut éviter de manger et de boire pendant 10 minutes après
administration (voir rubrique 4.2).
Distribution
L’asénapine est rapidement distribuée et possède un large volume de distribution (environ 20-
25 L/kg), ce qui indique une vaste distribution extravasculaire. L’asénapine est fortement liée (95 %)
aux protéines plasmatiques, y compris l’albumine et l’α1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
L’asénapine est largement métabolisée. La glucuronidation directe (médiée par UGT1A4) et le
cytochrome P450 (essentiellement CYP1A2, avec les contributions de 2D6 et 3A4) médiés par
l’oxydation et la déméthylation sont les principales voies métaboliques de l’asénapine. Dans une étude
in vivo
menée chez l’homme avec de l’asénapine radio-marquée, l’entité médicamenteuse
prédominante dans le plasma était l’asénapine N
+
-glucuronide ; les autres incluaient la
N-desméthylasénapine, la N-desméthylasénapine N-carbamoyl glucuronide, et l’asénapine inchangée
en plus faibles quantités. L’activité de Sycrest est principalement due à la molécule mère.
L’asénapine est un faible inhibiteur du CYP2D6. L’asénapine n’induit pas d’activités de CYP1A2 ou
CYP3A4 dans les hépatocytes humaines en culture. L’administration concomitante d’asénapine et
d’inhibiteurs, d’inducteurs ou de substrats connus de ces voies métaboliques a été étudiée dans une
série d’essais sur les interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5).
Élimination
L’asénapine est un composé à clairance élevée, avec une clairance après administration intraveineuse
de 52 L/h. Dans une étude sur le bilan pondéral, la majorité de la dose radioactive était récupérée dans
les urines (environ 50 %) et les selles (environ 40 %), avec seulement une faible quantité éliminée
26
dans les selles (5-16 %) sous forme de composé inchangé. Suite à une phase de distribution initiale
plus rapide, la demi-vie terminale de l’asénapine est d’environ 24 h.
Linéarité/non-linéarité
L’augmentation de la dose de 5 à 10 mg deux fois par jour (un doublement de la dose) entraîne des
augmentations moindres que la linéarité (1,7 fois) à la fois sur l’étendue de l’exposition et sur la
concentration maximum. Cette augmentation moindre qu’une augmentation proportionnelle de la
Cmax et de l’ASC avec la dose peut être attribuée aux limitations de la capacité d’absorption de la
muqueuse buccale après administration sublinguale.
Lors d’une administration deux fois par jour, l’équilibre est atteint dans les 3 jours. Globalement, le
profil pharmacocinétique de l’asénapine à l’état d’équilibre est similaire au profil pharmacocinétique
d’une dose unique.
Profil pharmacocinétique dans les populations particulières
Insuffisance hépatique
Le profil pharmacocinétique de l’asénapine était similaire chez les sujets atteint d’une insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) et chez les sujets ayant une fonction
hépatique normale. Chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), il a été
observé une augmentation de 7 fois de l’exposition à l’asénapine (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Le profil pharmacocinétique de l’asénapine suite à une dose unique de 5 mg d’asénapine était similaire
parmi les sujets atteints de différents degrés d’insuffisance rénale et parmi les sujets ayant une
fonction rénale normale.
Il n’y a aucune donnée avec l’asénapine chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère dont la
clairance à la créatinine est inférieure à 15 mL/min.
Sujets âgés
Chez les patients âgés (entre 65 et 85 ans), l’exposition à l’asénapine est environ 30 % supérieure à
celle chez les adultes plus jeunes.
Population pédiatrique (enfants et adolescents)
Dans une étude pharmacocinétique réalisée avec des comprimés sublinguaux non aromatisés à la dose
de 5 mg deux fois par jour, le profil pharmacocinétique de l’asénapine chez les patients adolescents
(12 à 17 ans, inclus) est similaire à celui observé chez les adultes. Chez les adolescents, la dose de
10 mg deux fois par jour n’a pas entraîné d’augmentation de l’exposition par rapport à la dose de 5 mg
deux fois par jour.
Dans une seconde étude pharmacocinétique réalisée avec des comprimés sublinguaux aromatisés, la
dose de 10 mg deux fois par jour dans une population pédiatrique (âgée 10 à 17 ans inclus) a entraîné
une augmentation approximativement proportionnelle de l’exposition à l’asénapine par rapport à la
dose de 5 mg deux fois par jour.
Sexe
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu’il n’y a aucune preuve de différence liée
au sexe dans le profil pharmacocinétique de l’asénapine.
Origine ethnique
Une analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucun effet clinique pertinent de l’origine
ethnique sur le profil pharmacocinétique de l’asénapine.
Statut tabagique
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le tabagisme, qui induit le CYP1A2, n’a
aucun effet sur la clairance de l’asénapine. Dans une étude dédiée, le tabagisme concomitant pendant
27
l’administration d’une dose sublinguale unique de 5 mg n’a eu aucun effet sur le profil
pharmacocinétique de l’asénapine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme selon les études
conventionnelles de pharmacologie de sécurité. Des études de toxicité en administration répétée
menées chez le rat et le chien ont révélé essentiellement des effets pharmacologiques dose-limitant tels
qu’une sédation. En outre, des effets médiés par la prolactine sur les glandes mammaires et des
troubles du cycle oestrogénique ont été observés. Chez les chiens, des doses orales élevées ont
entraîné une hépatotoxicité non observée après administration intraveineuse chronique. L’asénapine
possède une affinité pour les tissus contenant de la mélanine. Cependant, les expérimentations
in vitro
n’ont dénoté aucune phototoxicité. De plus, l’examen histopathologique des yeux des chiens recevant
un traitement chronique par asénapine n’a révélé aucun signe de toxicité oculaire, ce qui démontre
l’absence de danger phototoxique. L’asénapine n’était pas génotoxique dans une batterie de tests.
Dans les études sur la carcinogénicité sous-cutanée menées chez des rats et des souris, aucune
augmentation des incidences tumorales n’a été observée. Dans des études non-cliniques, des effets
n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées largement supérieures à l'exposition
maximale observée chez l'homme, relevant un faible intérêt à l’utilisation clinique.
L’asénapine n’a pas altéré la fécondité chez les rats et ne s’est pas avéré tératogène chez le rat et le
lapin. Une embryotoxicité a été observée dans des études toxicologiques sur la reproduction menées
chez des rats et des lapins. L’asénapine a entraîné une toxicité maternelle légère et un léger retard de
développement du squelette fœtal. Suite à l’administration orale à des lapines gravides pendant la
phase d’organogenèse, l’asénapine a eu un effet néfaste sur le poids corporel à une dose élevée de
15 mg.kg
-1
deux fois par jour. À cette dose, le poids corporel du fœtus a diminué. Lorsque l’asénapine
était administrée par voie intraveineuse à des lapines gravides, aucun signe d’embryotoxicité n’a été
observé. Chez les rats, une toxicité embryo-fœtale (pertes post-implantation accrues, perte de poids
fœtal et retard de l’ossification) a été observée suite à l’administration orale ou intraveineuse pendant
l’organogenèse ou la gestation. Une mortalité néonatale accrue a été observée parmi la progéniture des
rates traitées pendant la gestation et la lactation. Une étude d’adoption croisée a conclu que
l’asénapine induit des pertes péri- et post-natales dues à la dégradation des nouveaux-nés plutôt que
par l’altération du comportement de lactation des mères.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Gélatine
Mannitol (E421)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
28
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/aluminium pelables dans des boîtes de 20, 60 ou 100 comprimés sublinguaux
par boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
7.
N.V. Organon,
Kloosterstraat 6,
NL-5349 AB Oss,
Pays-Bas
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
EU/1/10/640/004
EU/1/10/640/005
EU/1/10/640/006
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 01 septembre 2010
Date de dernier renouvellement : 05 mai 2015
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
29
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
B.
C.
D.
30
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgique
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
C.
•
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
•
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
31
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
32
A. ETIQUETAGE
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR (5 mg)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 5 mg comprimés sublinguaux
asénapine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé sublingual contient 5 mg d’asénapine (sous forme de maléate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
20 comprimés sublinguaux
60 comprimés sublinguaux
100 comprimés sublinguaux
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sublinguale.
Plaquette pelable. Ne pas écraser, mâcher ou avaler.
Laisser fondre le comprimé sous la langue jusqu’à dissolution.
Ne pas manger ou boire pendant 10 minutes suivant la prise du comprimé.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
34
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Pays-Bas
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/10/640/001 20 comprimés sublinguaux
EU/1/10/640/002 60 comprimés sublinguaux
EU/1/10/640/003 100 comprimés sublinguaux
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Sycrest 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
35
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDES
PLAQUETTE (5 mg)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 5 mg comprimés sublinguaux
asénapine
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
2.
N.V. Organon
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
36
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR (10 mg)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 10 mg comprimés sublinguaux
asénapine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé sublingual contient 10 mg d’asénapine (sous forme de maléate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
20 comprimés sublinguaux
60 comprimés sublinguaux
100 comprimés sublinguaux
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sublinguale.
Plaquette pelable. Ne pas écraser, mâcher ou avaler.
Laisser fondre le comprimé sous la langue jusqu’à dissolution.
Ne pas manger ou boire pendant 10 minutes suivant la prise du comprimé.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
37
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Pays-Bas
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/10/640/004 20 comprimés sublinguaux
EU/1/10/640/005 60 comprimés sublinguaux
EU/1/10/640/006 100 comprimés sublinguaux
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Sycrest 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
38
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDES
PLAQUETTE (10 mg)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 10 mg comprimés sublinguaux
asénapine
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
2.
N.V. Organon
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
39
B. NOTICE
40
Notice : information du patient
Sycrest 5 mg comprimés sublinguaux
Sycrest 10 mg comprimés sublinguaux
asénapine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Sycrest et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sycrest
3.
Comment prendre Sycrest
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Sycrest
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Sycrest et dans quel cas est-il utilisé ?
Sycrest contient la substance active asénapine. Ce médicament appartient à une classe de médicaments
appelés antipsychotiques. Sycrest est utilisé dans le traitement des épisodes maniaques modérés à
sévères associés aux troubles bipolaires de type I chez l’adulte. Les médicaments antipsychotiques
agissent sur les substances chimiques qui permettent la communication entre les cellules nerveuses
(neurotransmetteurs). Les maladies qui touchent le cerveau, telles que les troubles bipolaires de type I,
peuvent être dues au déséquilibre de certaines substances chimiques dans le cerveau, telles que la
dopamine et la sérotonine, et ces déséquilibres peuvent donner lieu aux symptômes dont vous souffrez.
Le mécanisme d’action précis de ce médicament est méconnu, mais, il semblerait rééquilibrer ces
substances chimiques.
Les épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires de type I constituent un état dont les
symptômes sont la sensation d’être drogué, une énergie excessive, le besoin de beaucoup moins de
sommeil que d’habitude, une élocution très rapide avec des idées qui fusent et parfois une irritabilité
intense.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sycrest ?
Ne prenez jamais Sycrest
Si vous êtes allergique à l’asénapine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Sycrest.
Sycrest n’a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence. Cependant, les patients âgés
atteints de démence qui reçoivent d’autres types de médicaments similaires peuvent présenter un
risque accru d’attaque ou de décès. Sycrest n’est pas indiqué pour le traitement des patients âgés
atteints de démence et son utilisation n’est pas recommandée dans ce groupe particulier de patients.
41
Sycrest peut entraîner une pression artérielle basse. Pendant les premiers stades de traitement, certains
patients peuvent s’évanouir, en particulier en se relevant après avoir été en position couchée ou assise.
Ce phénomène se dissipe généralement de lui-même mais parlez-en à votre médecin si tel n’est pas le
cas. Il pourrait être nécessaire d’adapter votre posologie.
L’asénapine peut provoquer une somnolence, des baisses soudaines de la pression artérielle lorsque
vous vous mettez debout, des sensations vertigineuses et des modifications de votre capacité à bouger
et à garder l’équilibre, qui peuvent entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d’autres
blessures. Les patients à risque de chute doivent être évalués avant la prescription d’asénapine.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous ressentez
−
des mouvements rythmiques involontaires de la langue, de la bouche et du visage. L’arrêt de
Sycrest pourrait être nécessaire.
−
de la fièvre, une raideur musculaire sévère, de la transpiration ou un niveau de conscience
diminué (un trouble appelé « syndrome malin des neuroleptiques »). Un traitement médical
immédiat pourrait être nécessaire.
Vérifier avec votre médecin ou pharmacien avant de prendre Sycrest :
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
si on vous a déjà diagnostiqué une maladie dont les symptômes incluent une température
corporelle élevée et une raideur musculaire (également connue sous le nom de « Syndrome
Malin des Neuroleptiques »).
si vous avez déjà souffert de mouvements anormaux de la langue ou du visage (dyskinésie
tardive).
Vous devez savoir que ces deux maladies peuvent être dues à ce type de médicament.
si vous souffrez d’une maladie cardiaque ou que vous recevez un traitement pour une maladie
cardiaque qui vous rend sujet à une pression artérielle basse
si vous êtes diabétique ou sujet au diabète
si vous souffrez de la maladie de Parkinson ou de démence
si vous êtes épileptique (crises d’épilepsie)
si vous éprouvez des difficultés à avaler (dysphagie)
si vous souffrez de troubles hépatiques graves. Si tel est le cas, vous ne devez pas prendre
Sycrest
si vous avez des difficultés à contrôler votre température corporelle
si vous avez des pensées suicidaires
si vous avez des taux anormalement élevés de prolactine dans le sang (hyperprolactinémie)
Si vous souffrez de l’une de ces maladies, pensez à le signaler à votre médecin puisqu’il/elle voudra
peut-être ajuster votre posologie ou vous surveiller pendant quelque temps. Contactez également votre
médecin immédiatement si l’une de ces maladies se développe ou s’aggrave pendant le traitement par
Sycrest.
Enfants et adolescents
L’utilisation de Sycrest n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Sycrest
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Certains médicaments peuvent réduire ou augmenter l’effet de Sycrest.
Si vous prenez d’autres médicaments, Sycrest doit être pris en dernier.
Vous devez indiquer à votre médecin si vous prenez des antidépresseurs (particulièrement la
fluvoxamine, la paroxétine ou la fluoxétine), puisqu’il peut être nécessaire de modifier votre posologie
de Sycrest ou d’antidépresseur.
42
Vous devez indiquer à votre médecin si vous prenez des médicaments contre la maladie de Parkinson
(comme de la lévodopa), puisque ce médicament pourrait les rendre moins efficaces.
Comme Sycrest agit principalement sur le cerveau, des interactions provenant d’autres médicaments
(ou alcool) qui agissent sur le cerveau pourraient survenir en raison d’un effet additif sur la fonction
cérébrale.
Comme Sycrest peut abaisser la pression artérielle, Sycrest doit être utilisé avec précaution quand il
est pris avec d'autres médicaments abaissant la pression artérielle.
Sycrest avec des aliments, boissons et de l'alcool
Ne mangez et ne buvez pas pendant 10 minutes après avoir pris ce médicament.
Vous devez éviter de boire de l’alcool lorsque vous prenez ce médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de contracter une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Ne prenez pas Sycrest si vous êtes enceinte, sauf si votre médecin vous le prescrit. Si vous prenez ce
médicament et que vous tombez enceinte ou prévoyez de tomber enceinte, demandez dès que possible
à votre médecin si vous pouvez continuer de prendre Sycrest.
Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveau-nés dont les mères ont utilisé Sycrest
durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse): tremblement, raideur et/ou
faiblesse musculaire, somnolence, agitation, problèmes de respiration et difficulté à s'alimenter. Si
votre bébé développe l'un de ces symptômes, vous devez contacter votre médecin.
N’allaitez pas pendant le traitement par Sycrest.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Sycrest peut entraîner une somnolence ou une sédation. Par conséquent, assurez-vous que votre
concentration et votre attention ne sont pas affectées avant de conduire ou d’utiliser des machines.
3.
Comment prendre Sycrest
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est d’un comprimé sublingual de 5 mg ou de 10 mg deux fois par jour. Une
dose doit être prise le matin et une dose doit être prise le soir.
Instructions d’utilisation
Sycrest est destiné à un usage sublingual.
Sycrest est déconseillé si vous êtes incapable de prendre le comprimé comme décrit ci-dessous. Si
vous êtes incapable de prendre le médicament comme décrit ci-dessous, le traitement peut ne pas être
efficace pour vous.
-
Ne sortez pas de comprimé sublingual de la plaquette avant d’être prêt(e) à le prendre.
-
Veillez à avoir les mains sèches avant de toucher le comprimé.
-
N’appuyez pas sur le comprimé à travers la plaquette. Ne découpez, ni ne déchirez la plaquette.
-
Décollez la languette de couleur (Figure 1).
-
Sortez délicatement le comprimé (Figure 2). N’écrasez pas le comprimé.
-
Pour garantir une absorption optimale, placez le comprimé sous la langue et attendez qu’il se
dissolve complètement (Figure 3). Le comprimé se dissoudra dans la salive en quelques
secondes.
-
N’avalez pas ou ne mâchez pas le comprimé.
-
Ne mangez et ne buvez pas pendant 10 minutes après avoir pris le comprimé.
43
Figure 1
Figure 2
Figure 3
Si vous avez pris plus de Sycrest que vous n’auriez dû
Si vous avez pris trop de Sycrest, contactez un médecin immédiatement. Prenez votre boîte de
médicament avec vous. En cas de surdosage, vous pourriez vous sentir endormi(e) ou fatigué(e), ou
faire des mouvements corporels anormaux, avoir des problèmes pour vous tenir debout et pour
marcher, vous sentir étourdi(e) à cause d’une pression artérielle basse et vous sentir agité(e) ou
confus(e).
Si vous oubliez de prendre Sycrest
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous avez
oublié une dose, prenez la dose suivante comme d’habitude. Si vous oubliez deux doses ou plus,
contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Sycrest
Si vous arrêtez de prendre Sycrest, vous perdrez les effets de ce médicament. Vous ne devez pas
arrêter de prendre ce médicament sauf si votre médecin vous le demande au risque de voir vos
symptômes réapparaître.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des effets indésirables graves ont été rapportés avec ce médicament. Demandez immédiatement un
avis médical si vous avez l’un des symptômes suivants :
–
réactions allergiques (il s'agit habituellement d'une association d'effets tels que difficulté à
respirer ou à avaler, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, rash cutané,
démangeaisons et augmentation du rythme cardiaque
–
augmentation soudaine de la température du corps avec transpiration, rythme cardiaque rapide,
raideur musculaire sévère, confusion et variation de la pression artérielle pouvant entraîner le
coma
–
convulsions, crises d’épilepsie
–
évanouissement
–
chutes pouvant survenir suite à un ou plusieurs effets indésirables tels que : somnolence, baisses
soudaines de la pression artérielle lorsque vous vous mettez debout, sensations vertigineuses et
modifications de votre capacité à bouger et à garder l’équilibre.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez :
–
des signes d’augmentation du taux de sucre dans le sang tels que soif, faim ou urines excessives,
faiblesse ou aggravation d’un diabète
–
mouvements répétitifs involontaires de la langue ou autres mouvements incontrôlables de la
langue, de la bouche, des joues ou de la mâchoire qui peuvent s’étendre aux bras ou aux jambes
D’autres effets indésirables rapportés avec ce médicament incluent :
44
Effets indésirables très fréquents
(peuvent toucher plus d’1 patient sur 10)
–
anxiété
–
somnolence
Effets indésirables fréquents
(peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10)
–
prise de poids
–
augmentation de l’appétit
–
contractions musculaires lentes ou soutenues
–
agitation
–
contractions musculaires involontaires
–
mouvements lents, tremblements
–
sédation
–
étourdissements
–
nausées
–
modification du goût
–
sensation d’engourdissement de la langue ou dans la bouche
–
augmentation de la salive (écoulement de bave)
–
rigidité musculaire
–
fatigue
–
augmentation du taux de protéines du foie
Effets indésirables peu fréquents
(peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 100)
–
mouvements musculaires anormaux : un grand nombre de symptômes connus sous le nom de
symptômes extrapyramidaux (SEP) qui peuvent inclure un ou plusieurs des symptômes
suivants : mouvements anormaux des muscles, de la langue ou de la mâchoire, contractions
musculaires lentes ou soutenues, spasmes musculaires, tremblements (frissonnements),
mouvements anormaux des yeux, contractions musculaires involontaires, mouvements
ralentis, ou agitation
–
sensations désagréables dans les jambes (aussi appelées syndrome des jambes sans repos)
–
problèmes d’élocution
–
rythme cardiaque anormalement ralenti ou accéléré
–
bloc cardiaque
–
électrocardiogramme anormal (allongement de l’intervalle QT)
–
pression artérielle basse après s’être levé
–
pression artérielle basse
–
picotements de la langue ou dans la bouche
–
langue gonflée ou douloureuse
–
difficulté à avaler
–
ulcères, douleurs, rougeurs, gonflements et cloques à l’intérieur de la bouche
–
dysfonctionnement sexuel
–
irregularité des règles
Effets indésirables rares
(peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1000)
–
modifications des taux de globules blancs
–
difficultés d’accomodation des yeux
–
caillots sanguins dans les vaisseaux pulmonaires sanguins entraînant une douleur à la poitrine
et une difficulté respiratoire
–
trouble musculaire se présentant comme des douleurs et des maux inexpliqués
–
hypertrophie mammaire masculine
–
écoulement de lait ou de liquide des seins
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
45
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Sycrest
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Sycrest
–
La substance active est l’asénapine.
–
Chaque comprimé sublingual de Sycrest 5 mg contient 5 mg d’asénapine.
–
Chaque comprimé sublingual de Sycrest 10 mg contient 10 mg d’asénapine.
–
La quantité exacte est indiquée sur votre boîte de comprimés Sycrest.
–
Les autres composants sont la gélatine et le mannitol (E421).
Qu’est-ce que Sycrest et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés sublinguaux de 5 mg sont des comprimés ronds blancs à blanc cassé portant un « 5 »
sur une face.
Les comprimés sublinguaux de 10 mg sont des comprimés ronds blancs à blanc cassé portant un
« 10 » sur une face.
Les comprimés sublinguaux se présentent dans des plaquettes pelables contenant 10 comprimés
chacune. Les boîtes peuvent contenir 20, 60 ou 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
NL-5349 AB Oss
Pays-Bas
Fabricant
Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
46
België/Belgique/Belgien
Organon Belgium
Tél/Tel: 0080066550123 (+32 2 2418100)
dpoc.benelux@organon.com
България
Орга½о½ (И.А.) Б.В. - кло½ България
Тел.: +359 2 806 3030
dpoc.bulgaria@organon.com
Česká republika
Organon Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 233 010 300
dpoc.czech@organon.com
Danmark
Organon Denmark ApS
Tlf: +45 4484 6800
info.denmark@organon.com
Deutschland
Organon Healthcare GmbH
Tel.: 0800 3384 726 (+49 (0) 89 2040022 10)
dpoc.germany@organon.com
Lietuva
Organon Pharma B.V. Lithuania atstovybėTel.:
+370 52041693
dpoc.lithuania@organon.com
Luxembourg/Luxemburg
Organon Belgium
Tél/Tel: 0080066550123 (+32 2 2418100)
dpoc.benelux@organon.com
Magyarország
Organon Hungary Kft.
Tel.: +36 1 766 1963
dpoc.hungary@organon.com
Malta
Organon Pharma B.V., Cyprus branch
Tel: +356 2277 8116
dpoc.cyprus@organon.com
Nederland
N.V. Organon
Tel: 00800 66550123
(+32 2 2418100)
dpoc.benelux@organon.com
Norge
Organon Norway AS
Tlf: +47 24 14 56 60
info.norway@organon.com
Österreich
Organon Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 263 28 65
medizin-austria@organon.com
Polska
Organon Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 105 50 01
organonpolska@organon.com
Portugal
Organon Portugal, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: +351 218705500
geral_pt@organon.com
România
Organon Biosciences S.R.L.
Tel: +40 21 527 29 90
info.romania@organon.com
Eesti
Organon Pharma B.V. Estonian RO
Tel: +372 66 61 300
dpoc.estonia@organon.com
Ελλάδα
BIANEΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 80091 11
Mailbox@vianex.gr
España
Organon Salud, S.L.
Tel: +34 91 591 12 79
organon_info@organon.com
France
Organon France
Tél: +33 (0) 1 57 77 32 00
Hrvatska
Organon Pharma d.o.o.
Tel: +385 1 638 4530
dpoc.croatia@organon.com
Ireland
Organon Pharma (Ireland) Limited
Tel: +353 15828260
medinfo.ROI@organon.com
Slovenija
Organon Pharma B.V., Oss, podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 300 10 80
info.slovenia@organon.com
47
Ísland
Vistor hf.
Sími:
+354 535 7000
Italia
Organon Italia S.r.l.
Tel: +39 06 3336407
dpoc.italy@organon.com
Κύπρος
Organon Pharma B.V., Cyprus branch
Τηλ
: +357 22866730
dpoc.cyprus@organon.com
Latvija
Ārvalsts komersanta “Organon Pharma B.V.”
pārstāvniecība
Tel: +371 66968876
dpoc.latvia@organon.com
Slovenská republika
Organon Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 44 88 98 88
dpoc.slovakia@organon.com
Suomi/Finland
Organon Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 29 170 3520
dpoc.finland@organon.com
Sverige
Organon Sweden AB
Tel: +46 8 502 597 00
dpoc.sweden@organon.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Organon Pharma (Ireland) Limited
Tel: +353 15828260
medinfo.ROI@organon.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
48
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 5 mg comprimés sublinguaux
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé sublingual contient 5 mg d'asénapine (sous forme de maléate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé sublingual.
Comprimés sublinguaux ronds, blancs à blanc cassé, avec un « 5 » gravé sur une face.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Sycrest est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés aux troubles
bipolaires de type I chez l'adulte.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie initiale recommandée de Sycrest en monothérapie est de 5 mg deux fois par jour. Une
dose doit être prise le matin et une dose doit être prise le soir. La posologie peut être augmentée à
10 mg deux fois par jour en se basant sur la réponse clinique individuelle et sur la tolérance. Voir
rubrique 5.1. En polythérapie, une posologie initiale de 5 mg deux fois par jour est recommandée.
Selon la réponse clinique et la tolérance de chaque patient, la posologie peut être augmentée à 10 mg
deux fois par jour.
Populations particulières
Sujets âgés
Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées. Des données limitées d'efficacité
chez des patients âgés de 65 ans et plus sont disponibles. Les données pharmacocinétiques disponibles
sont décrites à la rubrique 5.2.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale. Il
n'y a pas de donnée avec l'asénapine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère avec une
clairance de la créatinine inférieure à 15 mL/min.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
légère. La possibilité d'une élévation des taux plasmatiques d'asénapine ne peut être exclue chez
certains patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et il est conseillé de
prendre des précautions. Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C),
une augmentation de l'exposition à l'asénapine d'un facteur sept a été observée. Par conséquent,
Sycrest n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère.
Suite à l'administration concomitante de dextrométhorphane et d'asénapine chez des sujets
sains, le rapport dextrorphane/dextrométhorphane (DX/DM) en tant que marqueur de l'activité
du CYP2D6 a été mesuré. Le traitement par asénapine 5 mg deux fois par jour a entraîné une
baisse fractionnelle à 0,43 du rapport DX/DM, indicateur de l'inhibition du CYP2D6. Dans la
même étude, le traitement par paroxétine 20 mg par jour a réduit le rapport DX/DM à 0,032.
Dans une étude distincte, l'administration concomitante d'une dose unique de 75 mg
d'imipramine et d'une dose unique de 5 mg d'asénapine n'a pas affecté les concentrations
plasmatiques du métabolite désipramine (un substrat du CYP2D6).
-
L'administration concomitante d'une dose unique de 20 mg de paroxétine (un substrat et un
inhibiteur du CYP2D6) au cours d'un traitement par 5 mg d'asénapine deux fois par jour chez
15 sujets sains de sexe masculin a entraîné une augmentation d'environ 2 fois de l'exposition à
la paroxétine.
In vivo, l'asénapine semble être au plus un faible inhibiteur du CYP2D6. Toutefois, l'asénapine peut
augmenter les effets inhibiteurs de la paroxétine sur son propre métabolisme.
En conséquence, Sycrest doit être co-administré avec prudence avec des médicaments qui sont à la
fois substrats et inhibiteurs du CYP2D6.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de Sycrest chez la femme enceinte. L'asénapine
ne s'est pas avérée tératogène dans les études effectuées chez l'animal. Des effets toxiques maternels
et embryonnaires ont été révélés dans les études effectuées chez l'animal (voir rubrique 5.3).
Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont Sycrest) pendant le troisième trimestre de
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
l'accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées chez les nouveau-nés: agitation,
hypertonie, hypotonie, tremblement, somnolence, détresse respiratoire, ou trouble alimentaire.
Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.
Sycrest ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne
nécessite un traitement par asénapine et uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque
potentiel pour le foetus.
Allaitement
L'asénapine était excrétée dans le lait des rates pendant l'allaitement. Il n'existe pas de données sur
l'excrétion de l'asénapine ou ses métabolites dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu
pendant le traitement par Sycrest.
Fertilité
Aucune altération de la fertilité n'a été observée dans les études non cliniques (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'asénapine peut entraîner une somnolence et une sédation. Par conséquent, les patients doivent être
prudents avant de conduire et d'utiliser des machines jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement assurés
que le traitement par Sycrest n'a pas d'effet indésirable sur eux.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables (EIs) les plus fréquemment rapportés, associés à l'utilisation de l'asénapine
dans les essais cliniques, ont été la somnolence et l'anxiété. Des réactions d'hypersensibilité graves
ont été rapportées. D'autres EIs graves sont présentés de façon plus détaillée en rubrique 4.4.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les incidences des EIs associés au traitement par asénapine sont représentées dans le tableau suivant.
Le tableau présente les effets indésirables signalés lors des essais cliniques et/ou après la
commercialisation.
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
indéterminée
d'organes
Affections
Neutropénie
hématologiques et
du système
lymphatique
Affections du
Réactions
système
allergiques
immunitaire
Troubles du
Prise de poids
Hyperglycémie
métabolisme et de
Augmentation de
la nutrition
l'appétit
Affections
Anxiété
psychiatriques
Affections du
Somnolence
Dystonie
Syncope
Syndrome malin
système nerveux
Akathisie
Crise d'épilepsie des
Dyskinésie
Troubles
neuroleptiques
Parkinsonisme
extrapyramidaux
Sédation
Dysarthrie
Etourdissements
Syndrome des
Dysgueusie
jambes sans
repos
Affections
Troubles de
oculaires
l'accommodation
Affections
Bradycardie
cardiaques
sinusale
Bloc de branche
Intervalle QT
prolongé sur
l'électrocardio-
gramme
Tachycardie
sinusale
Affections
Hypotension
vasculaires
orthostatique
Hypotension
Affections
Embolie
respiratoires,
pulmonaire
thoraciques et
médiastinales
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
indéterminée
d'organes
Affections gastro-
Hypoesthésie
Langue gonflée
intestinales
buccale
Dysphagie
Nausées
Glossodynie
Hypersalivation
Paresthésie
buccale
Lésions de la
muqueuse
buccale
(ulcérations,
vésicules et
inflammation)
Affections
Alanine
hépato-biliaires
aminotransférase
augmentée
Lésions,
Chutes*
intoxications et
complications
liées aux
procédures
Affections
Rigidité
Rhabdomyolyse
musculo-
musculaire
squelettiques et
systémiques
Affections
Syndrome de
gravidiques,
sevrage
puerpérales et
médicamenteux
périnatales
néonatal (voir
section 4.6)
Affections des
Dysfonctionne-
Gynécomastie
organes de
ment sexuel
Galactorrhée
reproduction et du
Aménorrhée
sein
Troubles
Fatigue
généraux et
anomalies au site
d'administration
* Voir paragraphe « Chutes » ci-dessous
Description d'effets indésirables sélectionnés
Symptômes extrapyramidaux (SEP)
Dans les essais cliniques, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était plus élevée chez les
patients traités par asénapine par rapport à ceux traités par placebo (15,4 % vs 11,0 %).
Dans les essais à court terme (6 semaines) dans la schizophrénie, il semble y avoir une relation
dose-réponse pour l'akathisie chez les patients traités par asénapine, et pour le parkinsonisme, il y
avait une tendance augmentée avec des posologies plus élevées.
D'après une petite étude pharmacocinétique, les patients pédiatriques semblaient être plus sensibles à
la survenue de dystonies avec la dose initiale d'asénapine lorsque le schéma d'augmentation
progressive de la dose n'avait pas été suivi (voir rubrique 5.2). L'incidence des dystonies dans les
essais cliniques pédiatriques utilisant un schéma d'augmentation progressive de la dose était similaire
à celle observée dans les essais chez l'adulte.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, antipsychotiques, code ATC : N05AH05
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de l'asénapine n'est pas complètement élucidé. Cependant, selon la
pharmacologie de son récepteur, il semble que l'efficacité de l'asénapine provient de l'association de
son activité antagoniste au niveau des récepteurs D2 et 5-HT2A. Les activités sur d'autres récepteurs,
par ex. les récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 et 2-adrénergiques, peuvent
également contribuer aux effets cliniques de l'asénapine.
Effets pharmacodynamiques
L'asénapine montre une grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, 5-HT1B, 5-
HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7, les récepteurs dopaminergiques D2, D3, D4 et D1,
les récepteurs 1 et 2-adrénergiques et les récepteurs H1 de l'histamine ainsi qu'une affinité modérée
pour les récepteurs H2. Dans les essais in vitro, l'asénapine agit en tant qu'antagoniste de ces
récepteurs. L'asénapine n'a pas d'affinité notable pour les récepteurs cholinergiques muscariniques.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Gélatine
Mannitol (E421)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/aluminium pelables dans des boîtes de 20, 60 ou 100 comprimés sublinguaux
par boîte.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
N.V. Organon,
Kloosterstraat 6,
NL-5349 AB Oss,
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/10/640/001
EU/1/10/640/002
EU/1/10/640/003
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 01 septembre 2010
Date de dernier renouvellement : 05 mai 2015
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 10 mg comprimés sublinguaux
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé sublingual contient 10 mg d'asénapine (sous forme de maléate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé sublingual.
Comprimés sublinguaux ronds, blancs à blanc cassé, avec un « 10 » gravé sur une face.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Sycrest est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés aux troubles
bipolaires de type I chez l'adulte.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie initiale recommandée de Sycrest en monothérapie est de 5 mg deux fois par jour. Une
dose doit être prise le matin et une dose doit être prise le soir. La posologie peut être augmentée à
10 mg deux fois par jour en se basant sur la réponse clinique individuelle et sur la tolérance. Voir
rubrique 5.1. En polythérapie, une posologie initiale de 5 mg deux fois par jour est recommandée.
Selon la réponse clinique et la tolérance de chaque patient, la posologie peut être augmentée à 10 mg
deux fois par jour.
Populations particulières
Sujets âgés
Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées. Des données limitées d'efficacité
chez des patients âgés de 65 ans et plus sont disponibles. Les données pharmacocinétiques disponibles
sont décrites à la rubrique 5.2.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale. Il
n'y a pas de donnée avec l'asénapine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère avec une
clairance de la créatinine inférieure à 15 mL/min.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
légère. La possibilité d'une élévation des taux plasmatiques d'asénapine ne peut être exclue chez
certains patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et il est conseillé de
prendre des précautions. Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C),
une augmentation de l'exposition à l'asénapine d'un facteur sept a été observée. Par conséquent,
Sycrest n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère.
Suite à l'administration concomitante de dextrométhorphane et d'asénapine chez des sujets
sains, le rapport dextrorphane/dextrométhorphane (DX/DM) en tant que marqueur de l'activité
du CYP2D6 a été mesuré. Le traitement par asénapine 5 mg deux fois par jour a entraîné une
baisse fractionnelle à 0,43 du rapport DX/DM, indicateur de l'inhibition du CYP2D6. Dans la
même étude, le traitement par paroxétine 20 mg par jour a réduit le rapport DX/DM à 0,032.
Dans une étude distincte, l'administration concomitante d'une dose unique de 75 mg
d'imipramine et d'une dose unique de 5 mg d'asénapine n'a pas affecté les concentrations
plasmatiques du métabolite désipramine (un substrat du CYP2D6).
-
L'administration concomitante d'une dose unique de 20 mg de paroxétine (un substrat et un
inhibiteur du CYP2D6) au cours d'un traitement par 5 mg d'asénapine deux fois par jour chez
15 sujets sains de sexe masculin a entraîné une augmentation d'environ 2 fois de l'exposition à
la paroxétine.
In vivo, l'asénapine semble être au plus un faible inhibiteur du CYP2D6. Toutefois, l'asénapine peut
augmenter les effets inhibiteurs de la paroxétine sur son propre métabolisme.
En conséquence, Sycrest doit être co-administré avec prudence avec des médicaments qui sont à la
fois substrats et inhibiteurs du CYP2D6.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de Sycrest chez la femme enceinte. L'asénapine
ne s'est pas avérée tératogène dans les études effectuées chez l'animal. Des effets toxiques maternels
et embryonnaires ont été révélés dans les études effectuées chez l'animal (voir rubrique 5.3).
Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont Sycrest) pendant le troisième trimestre de
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
l'accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées chez les nouveau-nés: agitation,
hypertonie, hypotonie, tremblement, somnolence, détresse respiratoire, ou trouble alimentaire.
Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.
Sycrest ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne
nécessite un traitement par asénapine et uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque
potentiel pour le foetus.
Allaitement
L'asénapine était excrétée dans le lait des rates pendant l'allaitement. Il n'existe pas de données sur
l'excrétion de l'asénapine ou ses métabolites dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu
pendant le traitement par Sycrest.
Fertilité
Aucune altération de la fertilité n'a été observée dans les études non cliniques (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'asénapine peut entraîner une somnolence et une sédation. Par conséquent, les patients doivent être
prudents avant de conduire et d'utiliser des machines jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement assurés
que le traitement par Sycrest n'a pas d'effet indésirable sur eux.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables (EIs) les plus fréquemment rapportés, associés à l'utilisation de l'asénapine
dans les essais cliniques, ont été la somnolence et l'anxiété. Des réactions d'hypersensibilité graves
ont été rapportées. D'autres EIs graves sont présentés de façon plus détaillée en rubrique 4.4.
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
indéterminée
d'organes
Affections
Neutropénie
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections du
Réactions
système
allergiques
immunitaire
Troubles du
Prise de poids
Hyperglycémie
métabolisme et
Augmentation de
de la nutrition
l'appétit
Affections
Anxiété
psychiatriques
Affections du
Somnolence
Dystonie
Syncope
Syndrome malin
système nerveux
Akathisie
Crise d'épilepsie des
Dyskinésie
Troubles
neuroleptiques
Parkinsonisme
extrapyramidaux
Sédation
Dysarthrie
Etourdissements
Syndrome des
Dysgueusie
jambes sans
repos
Affections
Troubles de
oculaires
l'accommodation
Affections
Bradycardie
cardiaques
sinusale
Bloc de branche
Intervalle QT
prolongé sur
l'électrocardio-
gramme
Tachycardie
sinusale
Affections
Hypotension
vasculaires
orthostatique
Hypotension
Affections
Embolie
respiratoires,
pulmonaire
thoraciques et
médiastinales
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
indéterminée
d'organes
Affections
Hypoesthésie
Langue gonflée
gastro-
buccale
Dysphagie
intestinales
Nausées
Glossodynie
Hypersalivation
Paresthésie
buccale
Lésions de la
muqueuse
buccale
(ulcérations,
vésicules et
inflammation)
Affections
Alanine
hépato-biliaires
aminotransférase
augmentée
Lésions,
Chutes*
intoxications et
complications
liées aux
procédures
Affections
Rigidité
Rhabdomyolyse
musculo-
musculaire
squelettiques et
systémiques
Affections
Syndrome de
gravidiques,
sevrage
puerpérales et
médicamenteux
périnatales
néonatal (voir
section 4.6)
Affections des
Dysfonctionne-
Gynécomastie
organes de
ment sexuel
Galactorrhée
reproduction et
Aménorrhée
du sein
Troubles
Fatigue
généraux et
anomalies au
site
d'administration
* Voir paragraphe « Chutes » ci-dessous
Description d'effets indésirables sélectionnés
Symptômes extrapyramidaux (SEP)
Dans les essais cliniques, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était plus élevée chez les
patients traités par asénapine par rapport à ceux traités par placebo (15,4 % vs 11,0 %).
Dans les essais à court terme (6 semaines) dans la schizophrénie, il semble y avoir une relation
dose-réponse pour l'akathisie chez les patients traités par asénapine, et pour le parkinsonisme, il y
avait une tendance augmentée avec des posologies plus élevées.
D'après une petite étude pharmacocinétique, les patients pédiatriques semblaient être plus sensibles à
la survenue de dystonies avec la dose initiale d'asénapine lorsque le schéma d'augmentation
progressive de la dose n'avait pas été suivi (voir rubrique 5.2). L'incidence des dystonies dans les
essais cliniques pédiatriques utilisant un schéma d'augmentation progressive de la dose était similaire
à celle observée dans les essais chez l'adulte.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, antipsychotiques, code ATC : N05AH05
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de l'asénapine n'est pas complètement élucidé. Cependant, selon la
pharmacologie de son récepteur, il semble que l'efficacité de l'asénapine provient de l'association de
son activité antagoniste au niveau des récepteurs D2 et 5-HT2A. Les activités sur d'autres récepteurs,
par ex. les récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 et 2-adrénergiques, peuvent
également contribuer aux effets cliniques de l'asénapine.
Effets pharmacodynamiques
L'asénapine montre une grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, 5-HT1B, 5-
HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7, les récepteurs dopaminergiques D2, D3, D4 et D1,
les récepteurs 1 et 2-adrénergiques et les récepteurs H1 de l'histamine ainsi qu'une affinité modérée
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Gélatine
Mannitol (E421)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
N.V. Organon,
Kloosterstraat 6,
NL-5349 AB Oss,
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/10/640/004
EU/1/10/640/005
EU/1/10/640/006
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 01 septembre 2010
Date de dernier renouvellement : 05 mai 2015
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
A. ETIQUETAGE
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 5 mg comprimés sublinguaux
asénapine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé sublingual contient 5 mg d'asénapine (sous forme de maléate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
20 comprimés sublinguaux
60 comprimés sublinguaux
100 comprimés sublinguaux
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sublinguale.
Plaquette pelable. Ne pas écraser, mâcher ou avaler.
Laisser fondre le comprimé sous la langue jusqu'à dissolution.
Ne pas manger ou boire pendant 10 minutes suivant la prise du comprimé.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/10/640/001 20 comprimés sublinguaux
EU/1/10/640/002 60 comprimés sublinguaux
EU/1/10/640/003 100 comprimés sublinguaux
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Sycrest 5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 5 mg comprimés sublinguaux
asénapine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
N.V. Organon
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 10 mg comprimés sublinguaux
asénapine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé sublingual contient 10 mg d'asénapine (sous forme de maléate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
20 comprimés sublinguaux
60 comprimés sublinguaux
100 comprimés sublinguaux
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sublinguale.
Plaquette pelable. Ne pas écraser, mâcher ou avaler.
Laisser fondre le comprimé sous la langue jusqu'à dissolution.
Ne pas manger ou boire pendant 10 minutes suivant la prise du comprimé.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/10/640/004 20 comprimés sublinguaux
EU/1/10/640/005 60 comprimés sublinguaux
EU/1/10/640/006 100 comprimés sublinguaux
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Sycrest 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sycrest 10 mg comprimés sublinguaux
asénapine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
N.V. Organon
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
B. NOTICE
Sycrest 5 mg comprimés sublinguaux
Sycrest 10 mg comprimés sublinguaux
asénapine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Sycrest et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sycrest
3.
Comment prendre Sycrest
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Sycrest
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Sycrest et dans quel cas est-il utilisé ?
Sycrest contient la substance active asénapine. Ce médicament appartient à une classe de médicaments
appelés antipsychotiques. Sycrest est utilisé dans le traitement des épisodes maniaques modérés à
sévères associés aux troubles bipolaires de type I chez l'adulte. Les médicaments antipsychotiques
agissent sur les substances chimiques qui permettent la communication entre les cellules nerveuses
(neurotransmetteurs). Les maladies qui touchent le cerveau, telles que les troubles bipolaires de type I,
peuvent être dues au déséquilibre de certaines substances chimiques dans le cerveau, telles que la
dopamine et la sérotonine, et ces déséquilibres peuvent donner lieu aux symptômes dont vous souffrez.
Le mécanisme d'action précis de ce médicament est méconnu, mais, il semblerait rééquilibrer ces
substances chimiques.
Les épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires de type I constituent un état dont les
symptômes sont la sensation d'être drogué, une énergie excessive, le besoin de beaucoup moins de
sommeil que d'habitude, une élocution très rapide avec des idées qui fusent et parfois une irritabilité
intense.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sycrest ?
Ne prenez jamais Sycrest
Si vous êtes allergique à l'asénapine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Sycrest.
Sycrest n'a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence. Cependant, les patients âgés
atteints de démence qui reçoivent d'autres types de médicaments similaires peuvent présenter un
risque accru d'attaque ou de décès. Sycrest n'est pas indiqué pour le traitement des patients âgés
atteints de démence et son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe particulier de patients.
-
des mouvements rythmiques involontaires de la langue, de la bouche et du visage. L'arrêt de
Sycrest pourrait être nécessaire.
-
de la fièvre, une raideur musculaire sévère, de la transpiration ou un niveau de conscience
diminué (un trouble appelé « syndrome malin des neuroleptiques »). Un traitement médical
immédiat pourrait être nécessaire.
Vérifier avec votre médecin ou pharmacien avant de prendre Sycrest :
-
si on vous a déjà diagnostiqué une maladie dont les symptômes incluent une température
corporelle élevée et une raideur musculaire (également connue sous le nom de « Syndrome
Malin des Neuroleptiques »).
-
si vous avez déjà souffert de mouvements anormaux de la langue ou du visage (dyskinésie
tardive).
Vous devez savoir que ces deux maladies peuvent être dues à ce type de médicament.
-
si vous souffrez d'une maladie cardiaque ou que vous recevez un traitement pour une maladie
cardiaque qui vous rend sujet à une pression artérielle basse
-
si vous êtes diabétique ou sujet au diabète
-
si vous souffrez de la maladie de Parkinson ou de démence
-
si vous êtes épileptique (crises d'épilepsie)
-
si vous éprouvez des difficultés à avaler (dysphagie)
-
si vous souffrez de troubles hépatiques graves. Si tel est le cas, vous ne devez pas prendre
Sycrest
-
si vous avez des difficultés à contrôler votre température corporelle
-
si vous avez des pensées suicidaires
-
si vous avez des taux anormalement élevés de prolactine dans le sang (hyperprolactinémie)
Si vous souffrez de l'une de ces maladies, pensez à le signaler à votre médecin puisqu'il/elle voudra
peut-être ajuster votre posologie ou vous surveiller pendant quelque temps. Contactez également votre
médecin immédiatement si l'une de ces maladies se développe ou s'aggrave pendant le traitement par
Sycrest.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Sycrest n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Sycrest
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Certains médicaments peuvent réduire ou augmenter l'effet de Sycrest.
Si vous prenez d'autres médicaments, Sycrest doit être pris en dernier.
Vous devez indiquer à votre médecin si vous prenez des antidépresseurs (particulièrement la
fluvoxamine, la paroxétine ou la fluoxétine), puisqu'il peut être nécessaire de modifier votre posologie
de Sycrest ou d'antidépresseur.
Comment prendre Sycrest
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est d'un comprimé sublingual de 5 mg ou de 10 mg deux fois par jour. Une
dose doit être prise le matin et une dose doit être prise le soir.
Instructions d'utilisation
Sycrest est destiné à un usage sublingual.
Sycrest est déconseillé si vous êtes incapable de prendre le comprimé comme décrit ci-dessous. Si
vous êtes incapable de prendre le médicament comme décrit ci-dessous, le traitement peut ne pas être
efficace pour vous.
-
Ne sortez pas de comprimé sublingual de la plaquette avant d'être prêt(e) à le prendre.
-
Veillez à avoir les mains sèches avant de toucher le comprimé.
-
N'appuyez pas sur le comprimé à travers la plaquette. Ne découpez, ni ne déchirez la plaquette.
-
Décollez la languette de couleur (Figure 1).
-
Sortez délicatement le comprimé (Figure 2). N'écrasez pas le comprimé.
-
Pour garantir une absorption optimale, placez le comprimé sous la langue et attendez qu'il se
dissolve complètement (Figure 3). Le comprimé se dissoudra dans la salive en quelques
secondes.
-
N'avalez pas ou ne mâchez pas le comprimé.
-
Ne mangez et ne buvez pas pendant 10 minutes après avoir pris le comprimé.
Figure 1
Figure 2
Figure 3
Si vous avez pris plus de Sycrest que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Sycrest, contactez un médecin immédiatement. Prenez votre boîte de
médicament avec vous. En cas de surdosage, vous pourriez vous sentir endormi(e) ou fatigué(e), ou
faire des mouvements corporels anormaux, avoir des problèmes pour vous tenir debout et pour
marcher, vous sentir étourdi(e) à cause d'une pression artérielle basse et vous sentir agité(e) ou
confus(e).
Si vous oubliez de prendre Sycrest
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous avez
oublié une dose, prenez la dose suivante comme d'habitude. Si vous oubliez deux doses ou plus,
contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Sycrest
Si vous arrêtez de prendre Sycrest, vous perdrez les effets de ce médicament. Vous ne devez pas
arrêter de prendre ce médicament sauf si votre médecin vous le demande au risque de voir vos
symptômes réapparaître.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des effets indésirables graves ont été rapportés avec ce médicament. Demandez immédiatement un
avis médical si vous avez l'un des symptômes suivants :
réactions allergiques (il s'agit habituellement d'une association d'effets tels que difficulté à
respirer ou à avaler, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, rash cutané,
démangeaisons et augmentation du rythme cardiaque
augmentation soudaine de la température du corps avec transpiration, rythme cardiaque rapide,
raideur musculaire sévère, confusion et variation de la pression artérielle pouvant entraîner le
coma
convulsions, crises d'épilepsie
évanouissement
chutes pouvant survenir suite à un ou plusieurs effets indésirables tels que : somnolence, baisses
soudaines de la pression artérielle lorsque vous vous mettez debout, sensations vertigineuses et
modifications de votre capacité à bouger et à garder l'équilibre.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez :
des signes d'augmentation du taux de sucre dans le sang tels que soif, faim ou urines excessives,
faiblesse ou aggravation d'un diabète
mouvements répétitifs involontaires de la langue ou autres mouvements incontrôlables de la
langue, de la bouche, des joues ou de la mâchoire qui peuvent s'étendre aux bras ou aux jambes
D'autres effets indésirables rapportés avec ce médicament incluent :
anxiété
somnolence
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10)
prise de poids
augmentation de l'appétit
contractions musculaires lentes ou soutenues
agitation
contractions musculaires involontaires
mouvements lents, tremblements
sédation
étourdissements
nausées
modification du goût
sensation d'engourdissement de la langue ou dans la bouche
augmentation de la salive (écoulement de bave)
rigidité musculaire
fatigue
augmentation du taux de protéines du foie
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 100)
mouvements musculaires anormaux : un grand nombre de symptômes connus sous le nom de
symptômes extrapyramidaux (SEP) qui peuvent inclure un ou plusieurs des symptômes
suivants : mouvements anormaux des muscles, de la langue ou de la mâchoire, contractions
musculaires lentes ou soutenues, spasmes musculaires, tremblements (frissonnements),
mouvements anormaux des yeux, contractions musculaires involontaires, mouvements
ralentis, ou agitation
sensations désagréables dans les jambes (aussi appelées syndrome des jambes sans repos)
problèmes d'élocution
rythme cardiaque anormalement ralenti ou accéléré
bloc cardiaque
électrocardiogramme anormal (allongement de l'intervalle QT)
pression artérielle basse après s'être levé
pression artérielle basse
picotements de la langue ou dans la bouche
langue gonflée ou douloureuse
difficulté à avaler
ulcères, douleurs, rougeurs, gonflements et cloques à l'intérieur de la bouche
dysfonctionnement sexuel
irregularité des règles
Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1000)
modifications des taux de globules blancs
difficultés d'accomodation des yeux
caillots sanguins dans les vaisseaux pulmonaires sanguins entraînant une douleur à la poitrine
et une difficulté respiratoire
trouble musculaire se présentant comme des douleurs et des maux inexpliqués
hypertrophie mammaire masculine
écoulement de lait ou de liquide des seins
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
Comment conserver Sycrest
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Sycrest
La substance active est l'asénapine.
Chaque comprimé sublingual de Sycrest 5 mg contient 5 mg d'asénapine.
Chaque comprimé sublingual de Sycrest 10 mg contient 10 mg d'asénapine.
La quantité exacte est indiquée sur votre boîte de comprimés Sycrest.
Les autres composants sont la gélatine et le mannitol (E421).
Qu'est-ce que Sycrest et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés sublinguaux de 5 mg sont des comprimés ronds blancs à blanc cassé portant un « 5 »
sur une face.
Les comprimés sublinguaux de 10 mg sont des comprimés ronds blancs à blanc cassé portant un
« 10 » sur une face.
Les comprimés sublinguaux se présentent dans des plaquettes pelables contenant 10 comprimés
chacune. Les boîtes peuvent contenir 20, 60 ou 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
NL-5349 AB Oss
Pays-Bas
Fabricant
Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Lietuva
Organon Belgium
Organon Pharma B.V. Lithuania atstovybTel.:
Tél/Tel: 0080066550123 (+32 2 2418100)
+370 52041693
dpoc.benelux@organon.com
dpoc.lithuania@organon.com
Luxembourg/Luxemburg
(..) .. -
Organon Belgium
.: +359 2 806 3030
Tél/Tel: 0080066550123 (+32 2 2418100)
dpoc.bulgaria@organon.com
dpoc.benelux@organon.com
Ceská republika
Magyarország
Organon Czech Republic s.r.o.
Organon Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 300
Tel.: +36 1 766 1963
dpoc.czech@organon.com
dpoc.hungary@organon.com
Danmark
Malta
Organon Denmark ApS
Organon Pharma B.V., Cyprus branch
Tlf: +45 4484 6800
Tel: +356 2277 8116
info.denmark@organon.com
dpoc.cyprus@organon.com
Deutschland
Nederland
Organon Healthcare GmbH
N.V. Organon
Tel.: 0800 3384 726 (+49 (0) 89 2040022 10)
Tel: 00800 66550123
dpoc.germany@organon.com
(+32 2 2418100)
dpoc.benelux@organon.com
Eesti
Norge
Organon Pharma B.V. Estonian RO
Organon Norway AS
Tel: +372 66 61 300
Tlf: +47 24 14 56 60
dpoc.estonia@organon.com
info.norway@organon.com
Österreich
BIANE ..
Organon Austria GmbH
: +30 210 80091 11
Tel: +43 (0) 1 263 28 65
Mailbox@vianex.gr
medizin-austria@organon.com
España
Polska
Organon Salud, S.L.
Organon Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 591 12 79
Tel.: +48 22 105 50 01
organon_info@organon.com
organonpolska@organon.com
France
Portugal
Organon France
Organon Portugal, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: +33 (0) 1 57 77 32 00
Tel: +351218705500
geral_pt@organon.com
Hrvatska
România
Organon Pharma d.o.o.
Organon Biosciences S.R.L.
Tel: +385 1 638 4530
Tel: +40 21 527 29 90
dpoc.croatia@organon.com
info.romania@organon.com
Ireland
Slovenija
Organon Pharma (Ireland) Limited
Organon Pharma B.V., Oss, podruznica Ljubljana
Tel: +353 15828260
Tel: +386 1 300 10 80
medinfo.ROI@organon.com
info.slovenia@organon.com
Slovenská republika
Vistor hf.
Organon Slovakia s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 44 88 98 88
dpoc.slovakia@organon.com
Italia
Suomi/Finland
Organon Italia S.r.l.
Organon Finland Oy
Tel: +39 06 3336407
Puh/Tel: +358 (0) 29 170 3520
dpoc.italy@organon.com
dpoc.finland@organon.com
Sverige
Organon Pharma B.V., Cyprus branch
Organon Sweden AB
: +357 22866730
Tel: +46 8 502 597 00
dpoc.cyprus@organon.com
dpoc.sweden@organon.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
rvalsts komersanta 'Organon Pharma B.V.'
Organon Pharma (Ireland) Limited
prstvniecba
Tel: +353 15828260
Tel: +371 66968876
medinfo.ROI@organon.com
dpoc.latvia@organon.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS