Sustiva 50 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Approved v1.0
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 50 mg, gélules
SUSTIVA 100 mg, gélules
SUSTIVA 200 mg, gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
SUSTIVA 50 mg, gélules
Chaque gélule contient 50 mg d’éfavirenz.
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 28,5 mg de lactose (sous forme monohydratée).
SUSTIVA 100 mg, gélules
Chaque gélule contient 100 mg d’éfavirenz.
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 57,0 mg de lactose (sous forme monohydratée).
SUSTIVA 200 mg, gélules
Chaque gélule contient 200 mg d’éfavirenz.
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 114,0 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
Gélule
SUSTIVA 50 mg, gélules
Jaune foncé et blanche : la partie supérieure de la gélule est jaune foncé et porte l'inscription "SUSTIVA", la
partie inférieure est blanche et porte l'inscription "50 mg".
SUSTIVA 100 mg, gélules
Blanche : la partie supérieure de la gélule porte l'inscription "SUSTIVA", la partie inférieure porte l'inscription
"100 mg".
SUSTIVA 200 mg, gélules
Blanche : la partie supérieure de la gélule porte l'inscription "SUSTIVA", la partie inférieure porte l'inscription
"200 mg".
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
FORME PHARMACEUTIQUE
SUSTIVA est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1
de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant au
moins 3,5 kg.
SUSTIVA n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment
chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm
3
ou dont les traitements antérieurs à base
d’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n’ait été
documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations
thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant SUSTIVA.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
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Approved v1.0
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
L'éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre
le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Adultes
La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
avec ou sans un IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.
Ajustement posologique
Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à
400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. En cas
d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).
Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la
dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Enfants et adolescents (3 mois à 17 ans)
Associée à un IP et/ou à des INTI, la posologie d'éfavirenz recommandée pour les patients âgés de 3 mois
à 17 ans est décrite dans le Tableau 1. Les gélules intactes d'éfavirenz ne doivent être administrées qu'aux enfants
capables de les avaler.
Tableau 1: Posologie pédiatrique à administrer en dose quotidienne unique*
Poids corporel
kg
3,5 à < 5
5 à < 7,5
Efavirenz
Dose (mg)
100
150
Nombre de Gélules ou de
Comprimés et Dose à
Administrer
une gélule de 100 mg
une gélule de 100 mg + une
gélule de 50 mg
7,5 à < 15
200
une gélule de 200 mg
15 à < 20
250
une gélule de 200 mg + une
gélule de 50 mg
20 à < 25
300
trois gélule de 100 mg
25 à < 32,5
350
trois gélules de 100 mg + une
gélule de 50 mg
32,5 à < 40
400
deux gélules de 200 mg
≥
40
600
un comprimé de 600 mg OU
trois gélules de 200 mg
* Pour des informations sur la biodisponibilité du contenu des gélules mélangé avec de la nourriture, voir
rubrique 5.2.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme
moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne
devrait avoir qu’un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).
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Insuffisance hépatique
Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement
recommandée d’éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-dépendants de ces patients,
notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni
chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d’éfavirenz observée suite
à l'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets
indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Patients ne pouvant pas avaler
Mélange du contenu de la gélule : Chez les patients âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 3,5 kg qui ne
peuvent pas avaler les gélules, le contenu de la gélule peut être administré avec une faible quantité de nourriture
en utilisant la méthode de mélange du contenu de la gélule (voir la rubrique 6.6 pour les instructions
d’utilisation). Aucune nourriture supplémentaire ne doit être consommée pendant au moins 2 heures après
l'administration de l'éfavirenz.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le
bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la
méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant
susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire
mortels [par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec l'elbasvir et le grazoprévir en raison du risque potentiel de diminution significative des
concentrations plasmiques d’elbasvir et de grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum
perforatum)
en raison du risque de
diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir
rubrique 4.5).
Patients avec :
- des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc sur
l’électrocardiogramme, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l’intervalle QTc ;
- des antécédents d’arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan clinique, ou avec une
insuffisance cardiaque congestive accompagnée d’une réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche ;
- de fortes perturbations de l’équilibre électrolytique, telles que hypokaliémie ou hypomagnésémie.
Patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (pro-arythmiques). Ces médicaments
comprennent :
- des anti-arythmiques de classes IA et III ;
- des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
- certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones,
antifongiques imidazolés et triazolés ;
- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
- le cisapride ;
- la flécaïnide ;
- certains antipaludéens ;
- la méthadone.
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Approved v1.0
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un
traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est
administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en
association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique 5.1).
La co-administration d’éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un ajustement
posologique (par exemple avec la rifampicine).
La co-administration de l’association sofosbuvir/velpatasvir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
L’administration conconmittante de l’association velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir avec l’éfavirenz n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration de l’association glecaprevir/pibrentasvir avec l’éfavirenz peut diminuer significativement
les concentrations plasmatiques du glecaprevir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de l’effet
thérapeutique. La co-administration de l’association glecaprevir/pibrentasvir avec l’éfavirenz n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'extraits de
Ginkgo biloba
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec de l'éfavirenz, les médecins doivent consulter les
résumés des caractéristiques des produits concernés.
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le
risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions
doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d’être administré en raison
d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres
antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque
les problèmes d’intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction
séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection
d’un virus résistant.
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées,
cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes
appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions
cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ont été signalées chez moins de
1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-
Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une
éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En
cas d’interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d’interrompre tous les autres antirétroviraux afin de
prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).
L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI
est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée
mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un
autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les
patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru
d’effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez
ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires et comportements de
type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que s’ils
éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur
médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de
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Approved v1.0
l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques d’une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les
bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients
recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Les symptômes affectant le
système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent
après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents,
ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure
de troubles psychiatriques plus rares.
Epilepsie
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz,
généralement chez des patients ayant des antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante
des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une
étude d’interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration
avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents
d’épilepsie.
Evènements hépatiques
Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont
survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable
(voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans
dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Allongement de l’intervalle QTc
Un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’éfavirenz (voir rubriques 4.5 et 5.1). Une
alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors de l’administration concomitante d’un médicament
présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients présentant un risque élevé de torsade de
pointes.
Effet de la nourriture
L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et
peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de
prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du
traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une
aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines
ou mois suivant l'instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les
rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être
évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de
Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ;
cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie
et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe
un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement
Approved v1.0
6
antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en
vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction
du tableau clinique.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool,
une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été
rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement
par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils
éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique
L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3
et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure
où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du
métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d’une expérience clinique
limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec
prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets
indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés
attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction
hépatique des patients (voir rubrique 4.2).
Les données de tolérance et d’efficacité de l'éfavirenz n’ont pas été établies chez des patients présentant des
troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C
et traités par une association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements
indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction
hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association
d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une
surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des
transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d’un traitement par
éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients,
l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de
l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins
de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait
avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.2). Comme il n’existe aucune donnée
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population
attentivement.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de
déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L'éfavirenz n’a fait l'objet d’aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant
moins de 3,5 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 mois.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et étaient sévères
chez six d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement prophylactique à base
d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.
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Approved v1.0
Lactose
Les patients présentant un problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, une déficience en lactase LAPP
ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
L’éfavirenz est un inducteur
in vivo
de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1.Les composés qui sont des substrats
de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co-
administrés avec l'éfavirenz.
In vitro,
l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz
peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est
recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3).
L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée
in vitro
et l'effet final de la co-administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique
5.2).
La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ce produit est administré en association à
d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent
l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de
Ginkgo biloba
et le
Millepertuis)
qui sont inducteurs de ces enzymes, peuvent induire une diminution des
concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de
Ginkgo biloba
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Médicaments qui allongent l’intervalle QT
Efavirenz est contre-indiqué en cas d’administration concomitante de médicaments pouvant entraîner un
allongement de l’intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III,
des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes :
macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs
(terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains antipaludéens (chloroquine) et la méthadone (voir
rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.
Usage concomitant contre-indiqué
L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le
midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves,
potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprévir
L’administration concomittante d’éfavirenz avec l’association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle
peut conduire à une perte de la réponse virologique de l’association elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à
une diminution significative des concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprévir causée par l’induction
du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.3).
Millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du
millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par
l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant
les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être
arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations
d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d’éfavirenz
peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt
du traitement (voir rubrique 4.3).
Approved v1.0
8
Autres interactions
Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et
autres médicaments) sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiquée par
“↑”, une
diminution par “↓”, une
absence
de changement par “↔”). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à
90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites
chez des sujets sains.
Tableau 2 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux VIH
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/ ritonavir/Efavirenz
(400 mg une fois par jour/100 mg
une fois par jour/600 mg une fois
par jour, tous administrés avec de
la nourriture)
Atazanavir/ritonavir/ Efavirenz
(400 mg une fois par jour/200 mg
une fois par jour/600 mg une fois
par jour, tous administrés avec de
la nourriture)
Atazanavir (pm) :
ASC : ↔* (↓9 à ↑10)
C
max
: ↑17%* (↑8 à ↑27)
C
min
: ↓42%* (↓31 à ↓51)
Atazanavir (pm) :
ASC :
↔*/** (↓10 à ↑26)
C
max
: ↔*/** (↓5 à ↑26)
C
min
: ↑ 12%*/** (↓16 à ↑49)
(induction du CYP3A4).
* comparé à l'atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg une fois par
jour dans la soirée sans éfavirenz. Cette
diminution de la Cmin d’atazanavir
pourrait impacter négativement
l'efficacité de l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques
Darunavir :
ASC :
↓ 13%
C
min
: ↓ 31%
C
max
: ↓ 15%
(induction du CYP3A4)
Efavirenz :
ASC : ↑ 21%
C
min
: ↑ 17%
C
max
: ↑ 15%
(inhibition du CYP3A4)
La co-administration de
l'éfavirenz avec
l'atazanavir/ritonavir n’est pas
recommandée. Si la co-
administration de l'atazanavir
avec les INNTIs est nécessaire,
une augmentation à la fois de la
dose d’atazanavir et de ritonavir
respectivement à 400 mg et à
200 mg, en association avec
l'éfavirenz peut être envisagée
sous surveillance médicale
étroite.
Darunavir/ritonavir/ Efavirenz
(300 mg deux fois par
jour*/100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
* plus faibles que la dose
recommandée ; des résultats
similaires sont attendus avec les
posologies recommandées.
Fosamprenavir/ritonavir/
Efavirenz
(700 mg deux fois par
jour/100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Fosamprenavir/Nelfinavir/
Efavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
L'éfavirenz en association avec
le darunavir/ritonavir à 800
mg/100 mg une fois par jour
peut résulter en une C
min
du
darunavir sous optimale. Si
l'éfavirenz doit être utilisé en
association avec
darunavir/ritonavir, la posologie
de darunavir/ritonavir doit être
de 600 mg / 100 mg deux fois
par jour. Cette association doit
être utilisée avec précaution. Se
référer également à la rubrique
ci-dessous relative au ritonavir.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments. Se référer
également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Aucun ajustment posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Interaction non étudiée.
Approved v1.0
9
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Fosamprenavir/Saquinavir/
Efavirenz
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Interaction non étudiée.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Non recommandé car on
s’attend à ce que l'exposition
aux deux IPs soit diminuée
significativement.
Bien que les conséquences
cliniques d’une diminution des
concentrations en indinavir
n'aient pas été établies,
l'importance de l'interaction
pharmacocinétique observée
doit être prise en considération
lorsque le traitement associe
l'éfavirenz et l'indinavir.
Indinavir/ Efavirenz
(800 mg toutes les 8 h/200 mg
une fois par jour)
Indinavir/Ritonavir/ Efavirenz
(800 mg deux fois par
jour/100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Indinavir :
ASC :
↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47)
C
min
: ↓ 40%
Une baisse similaire de l'exposition à
l'indinavir a été observée lorsque
1000 mg d’indinavir ont été administrés
toutes les 8 heures avec 600 mg
d’éfavirenz par jour.
(induction du CYP3A4
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Indinavir :
ASC : ↓ 25% (↓ 16 à ↓ 32)
b
C
max
: ↓ 17% (↓ 6 à ↓ 26)
b
C
min
: ↓ 50% (↓ 40 à ↓ 59)
b
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
La moyenne géométrique de la C
min
de
l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une
administration concomitante avec le
ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée
que la moyenne historique de la C
min
(0,15 mg/l) de l'indinavir administré seul
à la dose de 800 mg toutes les 8 heures.
Chez les patients infectés par le VIH-1
(n= 6), les paramètres
pharmacocinétiques de l'indinavir et de
l'éfavirenz ont été dans l'ensemble
comparables à ceux obtenus chez les
volontaires sains.
Aucun ajustement posologique
de l'éfavirenz n’est nécessaire
quand il est administré en
association avec l'indinavir ou
avec l'indinavir/ritonavir.
Se référer également à la
rubrique ci-dessous relative au
ritonavir.
Approved v1.0
10
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Capsules molles ou solution
buvable de lopinavir/ritonavir/
Efavirenz
Comprimés de
Lopinavir/ritonavir/ Efavirenz
(400/100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
(500/125 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Diminution substantielle de l'exposition
au lopinavir.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Concentrations du lopinavir :
↓ 30-40%
Concentrations du lopinavir : similaires à
lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois
par jour sans éfavirenz.
Nelfinavir/ Efavirenz
(750 mg toutes les 8 h/600 mg
une fois par jour)
Ritonavir/ Efavirenz
(500 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Nelfinavir :
ASC : ↑ 20% (↑ 8 à ↑ 34)
C
max
: ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 33)
L’association a été généralement bien
tolérée.
Ritonavir :
Matin ASC : ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33)
Soir ASC : ↔
Matin C
max
: ↑ 24% (↑ 12 à ↑ 38)
Soir C
max
: ↔
Matin C
min
: ↑ 42% (↑ 9 à ↑ 86)
b
Soir C
min
: ↑ 24% (↑ 3 à ↑ 50)
b
Efavirenz :
ASC : ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 34)
C
max
: ↑ 14% (↑ 4 à ↑ 26)
C
min
: ↑ 25% (↑ 7 à ↑ 46)
b
(inhibition du métabolisme oxydatif
médié par les CYP)
L’administration d’éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois
par jour, n’était pas bien tolérée
(survenue par exemple de sensations
vertigineuses, nausées, paresthésie et
élévation des enzymes hépatiques). Il
n’y a pas suffisamment de données
disponibles sur la tolérance de l'éfavirenz
administré avec de faibles doses de
ritonavir (100 mg une ou deux fois par
jour).
Lors d'une association avec
éfavirenz, une augmentation de
la posologie de
lopinavir/ritonavir en capsules
molles ou en solution buvable
de 33% devra être envisagée
(4 gélules ou ~6,5 ml de
solution buvable deux fois par
jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml
de solution buvable deux fois
par jour). Une attention est
recommandée car cet
ajustement posologique pourrait
s’avérer insuffisant chez
certains patients. La posologie
des comprimés
lopinavir/ritonavir doit être
augmentée à 500/125 mg deux
fois par jour lors de la
coadministration avec
l'éfavirenz 600 mg une fois par
jour. Se référer également à la
rubrique ci-dessous relative au
ritonavir.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Lors de l'utilisation de
l'éfavirenz avec de faibles doses
de ritonavir, la possibilité d’une
augmentation de l'incidence des
effets indésirables liés à
l'éfavirenz doit être prise en
compte du fait de possibles
interactions
pharmacodynamiques.
Approved v1.0
11
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Saquinavir/ritonavir/ Efavirenz
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Interaction non étudiée.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/ Efavirenz
(100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Inhibiteur d’intégrase
Raltegravir/ Efavirenz
(400 mg dose unique/ -)
Aucune donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
posologique. Se référer
également à la rubrique ci-
dessus relative au ritonavir.
L'utilisation de l'éfavirenz
associé au saquinavir comme
seul inhibiteur de protéase n’est
pas recommandée.
Se référer au Résumé des
Caractéristiques des Produits
contenant du maraviroc.
Maraviroc :
ASC
12
:
↓ 45% (↓ 38 à ↓ 51)
C
max
:
↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62)
Les concentrations d’éfavirenz n’ont pa
été mesurée, aucun effet n’est attendu.
Raltegravir :
ASC
: ↓ 36%
C
12
: ↓ 21%
C
max
:
↓ 36%
(induction de l'UGT1A1)
Aucune étude d’interaction spécifique
n’a été réalisée avec l'éfavirenz et des
INTIs autres que la lamivudine, la
zidovudine et le ténofovir disoproxil.
Aucune interaction cliniquement
significative n’est attendue puisque les
INTIs sont métabolisés par une autre
voie que l'éfavirenz et ne devraient pas
entrer en compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et voies
d’élimination.
Interaction non étudiée.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour le
raltegravir.
INTIs et INNTIs
INTIs/ Efavirenz
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
INNTIs/ Efavirenz
Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/Efavirenz
(800 mg 3 fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Etant donné que l'utilisation de
deux INNTIs n’a pas montré de
bénéfice en termes d’efficacité
et de sécurité d’emploi, la co-
administration de l'éfavirenz et
d’un autre INNTI n’est pas
recommandée.
Les concentrations plasmatiques
minimales du bocéprévir sont
diminuées lors de
l'administration concomitante
d'éfavirenz. Le résultat clinique
de cette diminution n'a pas été
évalué directement.
Bocéprévir:
ASC : ↔ 19%*
C
max
: ↔ 8%
C
min
: ↓ 44%
Efavirenz:
ASC : ↔ 20%
C
max
: ↔ 11%
(induction du CYP3A - effet sur
bocéprévir)
*0-8 heures
L'absence d'effet (↔) équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen ≤20 % ou une augmentation de
l'estimation du rapport moyen
≤25%
Approved v1.0
12
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Télaprévir/Efavirenz
(1.125 mg toutes les 8h/600 mg
une fois par jour)
Siméprévir/Efavirenz
(150 mg une fois par jour /600
mg une fois par jour)
Sofosbuvir/velpatasvir
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Télaprévir (par rapport à une posologie
de 750 mg toutes les 8h):
ASC : ↓ 18% (↓ 8 to ↓ 27)
C
max
: ↓ 14% (↓ 3 to ↓ 24)
C
min
: ↓ 25% (↓ 14 to ↓ 34)
Efavirenz:
ASC : ↓ 18% (↓ 10 to ↓ 26)
C
max
: ↓ 24% (↓ 15 to ↓ 32)
C
min
: ↓ 10% (↑ 1 to ↓
19)
(induction du CYP3A par l'éfavirenz)
Siméprévir:
ASC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74)
C
max
: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56)
C
min
: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92)
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
L'absence d'effet (↔) équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen ≤20 % ou une augmentation de
l'estimation du rapport moyen ≤25%
(induction enzymatique du CYP3A4)
↔sofosbuvir
↓velpatasvir
↔éfavirenz
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
En cas de coadministration
d'éfavirenz et de télaprévir, on
doit utiliser 1.125 mg de
télaprévir toutes les 8 heures.
Velpatasvir/ sofosbuvir/
voxilaprevir
↓velpatasvir
↓voxilaprevir
L'administration concomitante
de siméprévir avec de
l'éfavirenz induit une
diminution significative des
concentrations plasmatiques du
siméprévir du fait d'une
induction du CYP3A par
l'éfavirenz, qui peut conduire à
une perte de l'efficacité
thérapeutique du siméprévir. La
co-administration du siméprévir
et de l'éfavirenz n'est pas
recommandée.
L'administration concomitante
de sofosbuvir/velpatasvir avec
de l'éfavirenz a induit une
diminution (environ 50%) de
l’exposition systémique du
velpatasvir. L’effet sur le
velpatasvir est lié à l’induction
du CYP3A et du CYP2B6 par
l’éfavirenz. La co-
administration du
sofosbuvir/velpatasvir et de
l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé
des caractéristiques de
l’association
sofosbuvir/velpatasvir pour plus
d’information.
L'administration concomitante
de velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir avec de l'éfavirenz
n’est pas recommandée car elle
peut diminuer les
concentrations de velpatasvir et
de voxilaprevir. Voir le résumé
des caractéristiques de
l’association
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir pour plus
d’information.
Approved v1.0
13
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Inhibiteur de la protéase :
Elbasvir/ grazoprévir
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
↓elbasvir
↓grazoprévir
↔éfavirenz
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Glecaprevir/pibrentasvir
↓glecaprevir
↓
pibrentasvir
Antibiotiques
Azithromycine/ Efavirenz
(600 mg en dose unique/400 mg
une fois par jour)
Clarithromycine/ Efavirenz
(500 mg toutes les 12 h/400 mg
une fois par jour)
L'administration concomitante
de elbasvir/grazoprévir avec de
l'éfavirenz est contre-indiquée
car elle peut induire une perte
de la réponse virologique à
elbasvir/grazoprévir. Cette perte
est due à une diminution
significative des concentrations
plasmatiques de elbasvir et de
grazoprévir causée par
l’induction du CYP3A4. Voir le
résumé des caractéristiques de
l’association
elbasvir/grazoprévir pour plus
d’information.
L'administration concomitante
de glecaprevir/pibrentasvir avec
de l'éfavirenz peut diminuer
significativement les
concentrations plasmatiques de
glecaprevir et de pibrentasvir
conduisant à une réduction de
l’effet thérapeutique. La co-
administration de
glecaprevir/pibrentasvir et de
l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé
des caractéristiques de
l’association
glecaprevir/pibrentasvir pour
plus d’information.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
La signification clinique de ces
variations de concentrations
plasmatiques de clarithromycine
n’est pas connue. Un traitement
alternatif à la clarithromycine
(par exemple l'azithromycine)
peut être envisagé. Aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Clarithromycine :
ASC : ↓ 39% (↓ 30 à ↓ 46)
C
max :
↓ 26% (↓ 15 à ↓ 35)
métabolite 14-hydroxy de la
clarithromycine :
ASC : ↑ 34% (↑ 18 à ↑ 53)
C
max
:
↑ 49% (↑ 32 à ↑ 69)
Efavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19)
(induction du CYP3A4)
Un rash s’est développé chez 46% des
volontaires non infectés lors d’un
traitement associant l'éfavirenz à la
clarithromycine.
Interaction non étudiée.
Autres antibiotiques macrolides
(i.e. érythromycine)/ Efavirenz
Aucune donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
posologique.
Approved v1.0
14
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Antimycobactériens
Rifabutine/ Efavirenz
(300 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Rifabutine :
ASC : ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47)
C
max
:
↓ 32 (↓ 15 à ↓ 46)
C
min
: ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56)
Efavirenz :
ASC : ↔
C
max
:
↔
C
min
: ↓ 12% (↓ 24 à ↑
1)
(induction du CYP3A4)
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Rifampicine/ Efavirenz
(600 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Efavirenz :
ASC : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36)
C
max
:
↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28)
C
min
: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46)
(induction du CYP3A4 et du CYP2B6)
Antifongiques
Itraconazole/ Efavirenz
(200 mg toutes les 12 h/600 mg
une fois par jour)
La dose journalière de
rifabutine doit être augmentée
de 50% si elle est administrée
en association avec l'éfavirenz.
Il faudra envisager de doubler la
dose de rifabutine lorsqu’elle
est administrée 2 ou 3 fois par
semaine en association avec
l'éfavirenz. L'effet clinique de
cet ajustement posologique n'a
pas été suffisamment évalué. La
tolérance individuelle et la
réponse virologique doivent être
prises en compte lors de
l'ajustement posologique (voir
rubrique 5.2).
En cas d’association avec la
rifampicine chez les patients
pesant 50 kg ou plus, une
augmentation de la posologie
journalière d’éfavirenz jusqu’à
800 mg peut induire une
exposition comparable à une
posologie journalière de 600 mg
prise sans rifampicine. L'effet
clinique de cet ajustement
posologique n’a pas été évalué
de façon adéquate. Pour
l'adaptation posologique il faut
prendre en compte la tolérance
et la réponse virologique
individuelles. (voir rubrique
5.2). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
pour la rifampicine, y compris à
600 mg.
Aucune recommandation
posologique d’itraconazole ne
pouvant être faite, un autre
traitement antifongique devra
être envisagé.
Posaconazole/ Efavirenz
--/400 mg une fois par jour
Itraconazole :
ASC : ↓ 39% (↓ 21% à ↓ 53%)
C
max
:
↓ 37% (↓ 20% à ↓ 51%)
C
min
: ↓ 44% (↓ 27% à ↓ 58%)
(diminution des concentrations
d’itraconazole : induction du CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole :
ASC : ↓ 37% (↓ 14% à ↓ 55%)
C
max
: ↓ 35% (↓ 12% à ↓ 52%)
C
min
: ↓ 43% (↓ 18% à ↓ 60%)
Efavirenz :
Aucune modification pharmacocinétique
cliniquement significative.
Posaconazole :
ASC : ↓ 50%
C
max
:
↓ 45%
(induction de l'UDP-G)
L’utilisation concomitante de
posaconazole avec l'éfavirenz
doit être évitée, à moins que le
bénéfice soit supérieur au
risque.
Approved v1.0
15
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Voriconazole/ Efavirenz
(200 mg deux fois par
jour/400 mg une fois par jour)
Voriconazole/ Efavirenz
(400 mg deux fois par
jour/300 mg une fois par jour)
Fluconazole/ Efavirenz
(200 mg une fois par jour/400 mg
une fois par jour)
Kétoconazole et autres
antifongiques imidazolés
Antipaludéens
Artémether/luméfantrine/
Efavirenz
(4 comprimés d'antipaludéen
20/120 mg deux fois par jour
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg
une fois par jour)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Voriconazole :
ASC : ↓ 77%
C
max
:
↓ 61%
Efavirenz :
ASC : ↑
44%
C
max
:
↑ 38%
Voriconazole :
ASC : ↓ 7% (↓ 23 à ↑ 13) *
C
max
:
↑ 23% (↓ 1 à ↑ 53) *
Efavirenz :
ASC : ↑ 17% (↑ 6 à ↑ 29) **
C
max
:
↔**
*comparé à 200 mg deux fois par jour
seul
** comparé à 600 mg une fois par jour
seul
(inhibition compétitive du métabolisme
oxydatif)
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Interaction non étudiée.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Lorsque l'éfavirenz est co-
administré avec le voriconazole,
la dose d’entretien du
voriconazole doit être
augmentée à 400 mg deux fois
par jour et celle de l'éfavirenz
doit être réduite de 50%, soit
300 mg une fois par jour. En cas
d’arrêt du traitement par le
voriconazole, la posologie
initiale d’éfavirenz doit être
réintroduite.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Aucune donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
posologique.
Une diminution des
concentrations d’artémether, de
dihydroartémisinine ou de
luméfantrine pouvant entraîner
une diminution de l’efficacité
antipaludique, une attention est
recommandée quand l’éfavirenz
et les comprimés
d'artémether/luméfantrine sont
coadministrés.
Atovaquone et hydrochlorure de
proguanil /Efavirenz
(250 mg /100 mg en dose
unique/600 mg une fois par jour)
Artémether :
ASC: ↓
51%
C
max
: ↓
21%
Dihydroartémisinine :
ASC: ↓
46%
C
max
: ↓
38%
Luméfantrine :
ASC: ↓
21%
C
max
: ↔
Efavirenz :
ASC: ↓
17%
C
max
: ↔
(induction du CYP3A4)
Atovaquone:
ASC:
↓ 75% (↓ 62 to ↓
84)
C
max
: ↓ 44% (↓ 20 to ↓
61)
Proguanil:
ASC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓
65)
C
max
: ↔
L'absorption de l'éfavirenz n’a été
affectée ni par les antiacides à base
d’hydroxyde d’aluminium/de
magnésium, ni par la famotidine.
L'administration concomitante
d'atovaquone/proguanil
avecl'éfavirenz doit être évitée.
ANTI-ACIDES
Anti-acides à base d’hydroxyde
d’aluminium, d’hydroxyde de
magnésium ou de siméthicone/
Efavirenz
(30 ml en dose unique/400 mg en
dose unique)
Famotidine/ Efavirenz
(40 mg en dose unique/400 mg en
dose unique)
La co-administration de
l'éfavirenz avec les
médicaments modifiant le pH
gastrique ne devrait pas affecter
l'absorption de l'éfavirenz.
Approved v1.0
16
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
ANXIOLYTIQUES
Lorazepam/ Efavirenz
(2 mg en dose unique/600 mg une
fois par jour)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Lorazepam :
ASC : ↑ 7% (↑ 1 à ↑ 14)
C
max
:
↑ 16% (↑ 2 à ↑ 32)
Ces modifications n’ont pas été
considérées comme cliniquement
significatives.
Interaction non étudiée. Les
concentrations plasmatiques et les effets
de la warfarine ou de l'acénocoumarol
sont potentiellement augmentés ou
diminués par l’éfavirenz.
Carbamazépine :
ASC :
↓ 27% (↓ 20 à ↓ 33)
C
max
: ↓ 20% (↓ 15 à ↓ 24)
C
min
: ↓ 35% (↓ 24 à ↓ 44)
Efavirenz :
ASC : ↓ 36% (↓ 32 à ↓ 40)
C
max
: ↓ 21% (↓ 15 à ↓ 26)
C
min
: ↓ 47% (↓ 41 à ↓ 53)
(diminution des concentrations de
carbamazépine : induction du CYP3A4 ;
diminution des concentrations
d’éfavirenz : induction du CYP3A4 et du
CYP2B6).
A l'état d’équilibre, l'aire sous la courbe
(ASC), la C
max
et la C
min
du métabolite
époxyde actif de la carbamazépine sont
demeurées inchangées. La co-
administration de posologies plus
élevées d’éfavirenz ou de carbamazépine
n’a pas été étudiée.
Interaction non étudiée. Il peut y avoir
une réduction ou une augmentation des
concentrations plasmatiques de
phénytoïne, de phénobarbital ou d’autres
médicaments anticonvulsivants qui sont
des substrats des isoenzymes du CYP450
lors de la co-administration avec
l'éfavirenz.
Aucune effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique d’éfavirenz.
Des données limitées suggèrent qu’il n’y
a pas d’effet cliniquement significatif sur
la pharmacocinétique de l'acide
valproïque.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/ Efavirenz
Acénocoumarol/Efavirenz
Un ajustement posologique de
la warfarine ou de
l'acénocoumarol peut être
nécessaire.
Aucune recommandation
posologique ne peut être faite.
Un autre traitement
anticonvulsivant devrait être
envisagé. Les concentrations
plasmatiques de carbamazépine
devront être surveillées
régulièrement.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/ Efavirenz
(400 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Phénytoïne, Phénobarbital, et
autres anticonvulsivants qui sont
des substrats des isoenzymes du
CYP450
Acide valproïque/ Efavirenz
(250 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Lorsque l'éfavirenz est co-
administré avec un
anticonvulsivant qui est un
substrat des isoenzymes du
CYP450, des contrôles réguliers
des concentrations
d’anticonvulsivants devront être
effectués.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour
l'éfavirenz. Les patients doivent
être suivis pour le contrôle des
crises d’épilepsie.
Approved v1.0
17
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Vigabatrine/ Efavirenz
Gabapentine/ Efavirenz
ANTIDEPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/ Efavirenz
Sertraline :
L’augmentation de la dose de
(50 mg une fois par jour/600 mg
ASC : ↓ 39%
(↓
27 à ↓ 50)
sertraline doit être guidée par la
une fois par jour)
C
max
: ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40)
réponse clinique. Aucun
C
min
: ↓ 46%
(↓
31 à ↓ 58)
ajustement posologique n’est
Efavirenz :
nécessaire pour l'éfavirenz.
ASC : ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 6 à ↑ 16)
C
min
: ↔
(induction du CYP3A4)
Paroxétine/ Efavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique
Aucun ajustement posologique
(20 mg une fois par jour/600 mg
cliniquement significative.
n’est nécessaire pour ces
une fois par jour)
médicaments.
Fluoxétine/ Efavirenz
Interaction non étudiée. Puisque la
Aucun ajustement posologique
fluoxétine présente un profil
n’est nécessaire pour ces
métabolique similaire à la paroxétine,
médicaments.
c’est à dire un effet inhibiteur puissant
sur le CYP2D6, une absence
d’interaction est également attendue
pour la fluoxétine.
NOREPINEPHRINE ET INHIBITEUR DE RECAPTURE DE LA DOPAMINE
Bupropion/Efavirenz
Bupropion:
Les augmentations
[150 mg en dose unique
ASC:
↓ 55%
(↓
48 to ↓ 62)
posologiques de bupropion
(libération prolongée)/600 mg
doivent être guidées par la
C
max
: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47)
une fois par jour ]
réponse clinique, mais la
Hydroxybupropion:
posologie maximale
ASC: ↔
recommandée de bupropion ne
C
max
: ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80)
doit pas être dépassée. Aucun
(induction du CYP2B6)
ajustement posologique n'est
nécessaire pour l'éfavirenz.
ANTI-HISTAMINIQUES
Cétirizine/ Efavirenz
Cétirizine :
Aucun ajustement posologique
(10 mg en dose unique/600 mg
ASC : ↔
n’est nécessaire pour ces
une fois par jour)
C
max
: ↓ 24% (↓ 18 à ↓ 30)
médicaments.
Ces modifications ne sont pas
considérées comme cliniquement
significatives.
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Interaction non étudiée. Aucune
interaction cliniquement significative
n’est attendue puisque la vigabatrine et
la gabapentine sont éliminées
exclusivement sous forme inchangée par
voie urinaire et ne devraient pas entrer
en compétition avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d’élimination que
l'éfavirenz.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Approved v1.0
18
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/ Efavirenz
(240 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Vérapamil, Félodipine,
Nifédipine et Nicardipine
HYPOLIPEMIANTS
Diltiazem :
ASC :
↓
69% (↓
55 à ↓ 79)
C
max
: ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68)
C
min
: ↓
63% (↓
44 à ↓ 75)
Désacetyl diltiazem :
ASC :
↓
75% (↓
59 à ↓ 84)
C
max
: ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69)
C
min
: ↓
62% (↓
44 à ↓ 75)
N-monodesméthyl diltiazem :
ASC :
↓
37% (↓
17 à ↓ 52)
C
max
: ↓ 28%
(↓
7 à ↓
44)
C
min
: ↓
37% (↓
17 à ↓ 52)
Efavirenz :
ASC : ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18)
C
max
: ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26)
C
min
: ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26)
(induction du CYP3A4)
L’augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l'éfavirenz n’est
pas considérée comme cliniquement
significative.
Interaction non étudiée. Quand
l'éfavirenz est co-administré avec un
inhibiteur calcique qui est un substrat de
l'enzyme CYP3A4, il existe un risque
potentiel de réduction de la
concentration plasmatique de l'inhibiteur
calcique.
Un ajustement posologique du
diltiazem doit être guidé par la
réponse clinique (se référer au
Résumé des Caractéristiques du
Produit du diltiazem). Aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Un ajustement posologique des
inhibiteurs calciques doit être
guidé par la réponse clinique (se
référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de
l'inhibiteur calcique).
Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase
Atorvastatine/ Efavirenz
Atorvastatine :
(10 mg une fois par jour/600 mg
ASC :
↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50)
une fois par jour)
C
max
: ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26)
2-hydroxy atorvastatine :
ASC : ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40)
C
max
: ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23)
4-hydroxy atorvastatine :
ASC : ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31)
C
max
: ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51)
Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA-
réductase sous forme active :
ASC : ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41)
C
max
: ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26)
Pravastatine/ Efavirenz
Pravastatine :
(40 mg une fois par jour/600 mg
ASC : ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57)
une fois par jour)
C
max
: ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12)
Les taux de cholestérol devront
être surveillés régulièrement.
Un ajustement posologique de
l'atorvastatine peut être
nécessaire (voir le Résumé des
Caractéristiques de
l'atorvastatine). Aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Les taux de cholestérol devront
être surveillés régulièrement.
Un ajustement posologique de
la pravastatine peut être
nécessaire (voir le Résumé des
Caractéristiques de la
pravastatine). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire
pour l'éfavirenz.
Approved v1.0
19
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Simvastatine/ Efavirenz
Simvastatine :
(40 mg une fois par jour/600 mg
ASC :
↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73)
une fois par jour)
C
max
: ↓ 76% (↓ 63 à ↓
79)
Simvastatine sous forme acide :
ASC : ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68)
C
max
: ↓ 51% (↓ 32 à ↓
58)
Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA-
réductase sous forme active :
ASC : ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68)
C
max
: ↓ 62% (↓ 55 à ↓
78)
(induction du CYP3A4)
La co-administration de l'éfavirenz avec
l'atorvastatine, la pravastatine ou la
simvastatine n’a pas modifié l'ASC ou la
C
max
de l'éfavirenz.
Rosuvastatine/ Efavirenz
Interaction non étudiée. La rosuvastatine
est largement excrétée par les féces; par
conséquent, aucune interaction avec
l'éfavirenz n’est attendue.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral :
Ethinyloestradiol :
Ethinyloestradiol + Norgestimate/
ASC : ↔
Efavirenz
C
max
: ↔
(0,035 mg + 0,25 mg une fois par C
min
: ↓ 8% (↑ 14 to ↓
25)
Norelgestromine (métabolite actif) :
jour/600 mg une fois par jour)
ASC : ↓ 64% (↓ 62 to ↓
67)
C
max
: ↓ 46% (↓ 39 to ↓
52)
C
min
: ↓ 82% (↓ 79 to ↓
85)
Lévonorgestrel (métabolite actif) :
ASC : ↓ 83% (↓ 79 to ↓
87)
C
max
: ↓ 80% (↓ 77 to ↓
83)
C
min
: ↓ 86% (↓ 80 to ↓
90)
(induction du métabolisme)
Efavirenz : aucune interaction
cliniquement significative.
La signification clinique de ces effets
n’est pas connue.
Injection : Acétate de
Lors d'une étude d'interaction
médroxyprogestérone / Efavirenz médicamenteuse sur 3 mois, aucune
(Dose unique de 150 mg
différence significative des paramètres
d’ADMP par voie IM)
pharmacocinétiques de l'acétate de
médroxyprogestérone n'a été observée
entre les sujets recevant un traitement
antirétroviral contenant de l'éfavirenz et
les sujets ne recevant pas de traitement
antirétroviral. Des résultats comparables
ont été observés par d’autres
investigateurs, bien que les taux
plasmatiques d'acétate de
médroxyprogestérone étaient plus
variables dans la deuxième étude. Dans
les deux études, les taux plasmatiques de
progestérone sont restés bas chez les
sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate de
médroxyprogestérone ce qui est
compatible avec la suppression de
l'ovulation.
Approved v1.0
20
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Les taux de cholestérol devront
être surveillés régulièrement.
Un ajustement posologique de
la simvastatine peut être
nécessaire (voir le Résumé des
Caractéristiques de la
simvastatine). Aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Une méthode de contraception
mécanique fiable doit être
utilisée en plus des contraceptifs
hormonaux (voir rubrique 4.6).
Etant donné que les données
disponibles sont limitées, une
méthode de contraception
mécanique fiable doit être
utilisée en plus des contraceptifs
hormonaux (voir rubrique 4.6).
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Implant : Etonogestrel/ Efavirenz
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés
par le CYP3A4 (par exemple
ciclosporine, tacrolimus,
sirolimus)/ Efavirenz
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance si disponibles
a
(mécanisme)
Une diminution de l'exposition à
l'étonogestrel est attendue (induction de
CYP3A4). Il y a eu des notifications
post-commercialisation occasionnelles
d’échecs à la contraception chez les
patientes traitées par l'etonogestrel et
exposées à l'éfavirenz.
Interaction non étudiée. La diminution
de l'exposition à l'immunosuppresseur
est possible (induction du CYP34). On
ne s’attend pas à ce que les
immunosuppresseurs aient un impact sur
l'exposition à l'éfavirenz.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Une méthode de contraception
mécanique fiable doit être
utilisée en plus des contraceptifs
hormonaux (voir rubrique 4.6).
ANALGÉSIQUES NON OPIACÉS
Métamizole/Éfavirenz
La co-administration de l’éfavirenz avec
le métamizole, qui est un inducteur des
enzymes métabolisantes, notamment le
CYP2B6 et le CYP3A4, peut entraîner
une diminution des concentrations
plasmatiques de l’éfavirenz avec une
diminution potentielle de l’efficacité
clinique.
OPIACES
Méthadone/ Efavirenz
Méthadone :
(Dose d’entretien, 35-100 mg une
ASC : ↓ 52% (↓ 33% à ↓ 66%)
fois par jour/600 mg une fois par
C
max
: ↓ 45% (↓ 25% à ↓
59%)
(induction du CYP3A4)
jour)
Dans une étude chez des toxicomanes
infectés par le VIH, la co-administration
d’éfavirenz et de méthadone a montré
une diminution des concentrations
plasmatiques de méthadone et des
symptômes de sevrage aux opiacés sont
survenus. La dose de méthadone a été
augmentée de 22% en moyenne pour
atténuer les symptômes de sevrage.
Buprénorphine/naloxone/
Buprénorphine :
Efavirenz
ASC : ↓ 50%
Norbuprénorphine :
ASC : ↓ 71%
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement siginificative
Un ajustement posologique de
l'immunosuppresseur peut être
nécessaire. Il est recommandé
de surveiller étroitement les
concentrations de
l'immunosuppresseur pendant
au moins deux semaines,
(jusqu’à ce que des
concentrations stables soient
atteintes) lors de l'instauration
ou de l'arrêt du traitement avec
l'éfavirenz.
Par conséquent, la prudence est
recommandée lorsque le
métamizole et l’éfavirenz sont
administrés simultanément ; la
réponse clinique et/ou les
concentrations de médicament
doivent être surveillées de façon
appropriée.
L’administration concomitante
avec l’éfavirenz doit être évitée
en raison du risque
d’allongement de l’intervalle
QTc (voir rubrique 4.3).
En dépit de la diminution des
concentrations de
buprénorhpine, aucun patient
n’a présenté de syndrome de
sevrage. Un ajustement
posologique de la
buprénorphine ou de l'éfavirenz
peut ne pas être nécessaire
quand ils sont co-administrés
a
b
Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire.
Intervalles de confiance à 95%.
Approved v1.0
21
Autres interactions : L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-positifs pour
le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et
non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de
confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de
masse.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Voir ci-dessous et la rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau
clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de
grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.
Contraception des hommes et des femmes
Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes
contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la
longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant
12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.
Grossesse
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez
des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des comprimés de l’association
médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1
rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe
contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de
ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que
les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de
fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier
trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives
de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse,
aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type
des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne
comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence
des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de
l'éfavirenz chez les nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut être
exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par SUSTIVA. Il est recommandé que les femmes
infectées par le VIH évitent d’allaiter, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter de transmettre le VIH à
leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des
expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de
l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement
et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le
sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la
capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
Approved v1.0
22
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence.
Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite
ou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu
600 mg d’éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d’études cliniques
contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les
suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%), sensations vertigineuses (8,5%), nausées
(8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz
sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système
nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après
les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème
multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un
comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par
éfavirenz, L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut
entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).
Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique
contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée
médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir +
zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant
sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n’a pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de
l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de
l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-dessous. Les effets indésirables observés avec
un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également
listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent
(≥
1/100 à <
1/10); peu fréquent (≥
1/1 000 à <
1/100); rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000); ou très rare (< 1/10 000).
Affections du système immunitaire
peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
peu fréquent
Affections psychiatriques
fréquent
peu fréquent
hypersensibilité
hypertriglyceridémie*
hypercholesterolémie*
rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*
labilité émotionnelle, comportement agressif,
confusion, euphorie, hallucination, réactions
maniaques, réactions paranoïdes,
psychose
†
,
tentative de suicide, idée suicidaire, catatonie*
délire
‡
, névrose
‡
, suicide
‡,*
rare
Approved v1.0
23
Affections du système nerveux
fréquent
troubles de la coordination et de l'équilibre
d'origine cérébelleuse
†
, troubles de la
concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5
%), céphalée (5,7 %), somnolence (2,0 %)*
agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale,
convulsions, troubles de la pensée*,
tremblement
†
vision floue
acouphènes
†
, vertige
bouffées congestives
†
douleurs abdominales, diarrhées, nausées,
vomissements
pancréatite
Augmentation de l'aspartate aminotransférase
(ASAT)*, augmentation de l'alanine
aminotransferase (ALAT)*, augmentation de la
gamma-glutamyltransférase (GGT)*
hépatite aiguë
insuffisance hépatique
†,*
éruptions cutanées (11,6 %)*
prurit
érythème multiforme, syndrome de Stevens-
Johnson*
dermatites photo allergiques
†
gynécomastie
peu fréquent
Affections oculaires
peu fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent
Affections vasculaires
fréquent
Affections gastro-intestinales
fréquent
peu fréquent
Affections hépatobiliaires
fréquent
peu fréquent
rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très fréquent
fréquent
peu fréquent
rare
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
fatigue
*,
†
,
‡
voir rubrique
Description de certains effets indésirables
pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Informations relatives à la surveillance après commercialisation
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament ;
toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à partir des données de 16
essais cliniques (n=3 969).
†
‡
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament
mais ils n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités par éfavirenz et inclus
dans l’un des 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie selon les recommandations
européennes sur le Résumé des Caracteristiques du Produit
“Guideline on Summary of Product Characteristics
24
Approved v1.0
(SmPC) (version 2 Sept 2009)"
sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à
95% pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz au cours des essais
cliniques (n=3 969).
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600 mg d’éfavirenz ont présenté des éruptions
cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par éfavirenz, les éruptions
cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des patients traités par éfavirenz ont
présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont interrompu le traitement en raison de ces
éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent lors des deux
premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout
d’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du
traitement pour cause d’éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou
des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe
des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature
publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la nevirapine par
l'éfavirenz variaient de 13% à 18%, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz
dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz.
Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :
Traitement par éfavirenz
(n=1 008)
1,6%
0,6%
0,4%
0,4%
0,4%
0,1%
Traitement contrôle
(n=635)
0,6%
0,3%
0%
0,3%
0,3%
0%
- dépression sévère
- idée suicidaire
- tentative de suicide non fatale
- comportement agressif
- réactions paranoïdes
- réactions maniaques
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de
survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3% pour les
réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté
lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires, de
comportements de type psychotique et de: catatonie.
Symptômes affectant le système nerveux
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres :
vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant
le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont 2% sévères) des patients
recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours des
études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.
Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent
après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue
d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes
neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la
nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2).
La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les
premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il
n’a pas été démontré que la réduction ou le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
Approved v1.0
25
L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition
de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralement
semblables à ceux du bras contrôle.
Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament,
dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable,
ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du
traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et
l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et
ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque
connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long
cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des
valeurs normales ont été observées chez 3% des 1 008 patients traités par 600 mg d’éfavirenz (5 à 8% après
traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans
le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite
supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600 mg
d’éfavirenz et chez 1,5 à 2% des patients dans le bras contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% des
patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les
augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique.
Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur
traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.
Amylase : lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations asymptomatiques
des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe témoin. La signification
clinique des augmentations asymptomatiques des taux d’amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des patients adultes. Des éruptions
cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 % des 182 (32 %) traités par l'éfavirenz) et
étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3
%) des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le
début du traitement par l'éfavirenz.
Autres populations particulières
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C
: d'après les données à long terme de
l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et
84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B
(Antigène de surface positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-
infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs
normales ont été observées respectivement chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients
Approved v1.0
26
dans le bras contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs
normales ont été observées respectivement chez 20% et 7% des patients. Parmi les patients co-infectés, 3% de
ceux traités par éfavirenz et 2% de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies
hépatiques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une
surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg de SUSTIVA, deux fois par jour, ont signalé une intensification
des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’assistance générale avec
surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est
susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n’a pas d’antidote
spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne
une élimination significative du produit dans le sang.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03
Mécanisme d’action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe
pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases (α,
β, γ
ou
δ).
Electrophysiologie cardiaque
L’effet de l’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo
avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains présentant un
polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patiens dont le génotype était CYP2B6 *6/*6, la valeur
moyenne du Cmax d’éfavirenz, après administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, était
2,25 fois plus élevée que celle observée chez les patients dont le géntotype était CYP2B6 *1/*1. Une association
entre la concentration de l’éfavirenz et l’allongement QTc a été observée. Sur la base de la relation entre
concentration et allongement de l’intervalle QTc, la valeur moyenne de l’allongement de l’intervalle QTc et la
valeur de la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90% étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez les sujets dont
le géntotype était CYP2B6*6/*6 après administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours ( voir
rubrique 4.5).
Activité antivirale
La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de type sauvage
ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie,
in vitro,
entre 0,46 et 6,8 nM sur les
lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée
macrophages/monocytes.
Résistance
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d’acides
aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des
substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type
sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures
cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance
de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N,
Approved v1.0
27
résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des
mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminées dans la
transcriptase inverse.
Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus
fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de
leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90% des patients
recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des
codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et
elles ne se manifestaient souvent qu’en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à
l'éfavirenz dû à des substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres
traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine
ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats
cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et
contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de
la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études
cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge
virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s’étaient antérieurement révélés
résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats
résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I)
de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à
l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles
enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en
raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action.
Efficacité clinique
L’éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de
la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm
3
, ni chez les patients ayant
été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations
incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d’un an environ où l'éfavirenz
était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la
charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez
les patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI.
L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par
des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose
d’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en
l'absence d’un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour.
Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine
ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais
été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A
la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm
3
et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de
60 250 copies/ml. Les résultats d’efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été
inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 3. Dans l'analyse des taux de
réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au
moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour
une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou
suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH
supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.
Approved v1.0
28
Tableau 3 : Résultats d’efficacité de l'étude 006
Taux de réponse (NC = F
a
)
ARN-VIH plasmatique
< 400 copies/ml
(95% I.C.
b
)
48 semaines
67%
(60%, 73%)
54%
(47%, 61%)
45%
(38%, 52%)
< 50 copies/ml
(95% I.C.
b
)
48 semaines
62%
(55%, 69%)
48%
(41%, 55%)
40%
(34%, 47%)
Médiane des variations par
rapport à la valeur de base
des CD4
cellules/mm
3
(E.S.M.
c
)
48 semaines
187
(11,8)
177
(11,3)
153
(12,3)
Traitements
d
EFV + ZDV + 3TC
EFV + IDV
IDV + ZDV + 3TC
a
b
n
202
206
206
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
I.C., intervalle de confiance.
c
E.S.M., erreur standard de la médiane.
d
EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant
EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la
durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400
copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme
d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le Tableau 4. L'étude ACTG 364 a
inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des
antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients
qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les
taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse ont été modifiés.
Tableau 4 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020
Taux de réponse (NC = F
a
)
ARN-VIH plasmatique
Numéro de l'étude/
Traitements
b
Etude ACTG 364
48 semaines
EFV + NFV + INTIs
EFV + INTIs
NFV + INTIs
Etude 020
24 semaines
EFV + IDV + INTIs
IDV + INTIs
a
b
EFV,
n
%
(95% I.C.
c
)
%
(95% I.C.
c
)
< 500 copies/ml
65
65
66
70
58
30
(59, 82)
(46, 70)
(19, 42)
< 50 copies/ml
---
---
---
---
---
---
Médiane des variations par
rapport à la valeur de base
des CD4
cellules/m
(E.S.M.
d
)
m
3
107
114
94
(17,9)
(21,0)
(13,6)
< 400 copies/ml
157
170
60
51
(52, 68)
(43, 59)
< 50 copies/ml
49
38
(41, 58)
(30, 45)
104
77
(9,1)
(9,9)
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse; NFV, nelfinavir.
c
I.C., Intervalle de Confiance.
d
E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
Approved v1.0
29
Population pédiatrique
L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la
tolérance et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez
des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients
pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec SUSTIVA. A l'initiation du
traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log
10
copies/mL, le taux médian de
lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm
3
et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée
médiane de traitement de l’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement
avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH
< 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 %
(17/37). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine
48 a été de 215 cellules/mm
3
et l’augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de
6 %.
L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et
l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients
pédiatriques naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans)
étaient traités avec SUSTIVA. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8
log
10
copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm
3
et le pourcentage médian de
CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont
arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH
< 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43).
L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de
238 cellules/mm
3
et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.
L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et
l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs
de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patients
pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) on été traités avec SUSTIVA. Quatre-vingt-sept
pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral antérieur. A l'initiation du traitement, le taux
médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log
10
copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de
755 cellules/mm
3
et le pourcentage médian de CD4 était de 30%. La durée médiane de traitement de l’étude était
de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les
pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient
respectivement de 57% (58/102) et de 43% (44/102). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre
l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm
3
et l’augmentation médiane du pourcentage de
CD4 a été de 5%.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d’éfavirenz, les
concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM.
L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la C
max
et de l'aire sous la courbe pour les doses allant
jusqu’à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère
que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations
plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations
plasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’équilibre de la C
max
, de la C
min
et de l'aire
sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg
d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la C
max
à l'état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%)
[moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la C
min
à l'état d’équilibre était de
5,6 ± 3,2 µM (57%). Quant à l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73
μM·h
(40%).
Approved v1.0
30
Effet de la nourriture
La biodisponibilité d’une dose unique de 600 mg d’éfavirenz en gélules chez les volontaires non infectés a
augmenté de 22% et 17%, respectivement, après un repas riche en graisses ou un repas normal, par rapport à la
biodisponibilité d’une dose de 600 mg administrée à jeun (voir rubrique 4.4).
Biodisponibilité du contenu des gélules mélangé aux aliments
Chez l'adulte sain, l'ASC de l'éfavirenz lorsqu’il est administré sous la forme du contenu de 3 gélules dosées à
200 mg mélangé avec 2 cuillères à café de certains aliments (compote de pomme, gelée de raisin, yaourt ou lait
maternisé) a rempli le critère de bioéquivalence pour l'ASC de la forme gélule intacte administrée à jeun.
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et surtout à
l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’éfavirenz par jour
pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et
1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois
fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains ont montré que
l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec
glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-1. Les études
in
vitro
suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de
l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études
in
vitro,
l'éfavirenz n’a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des
concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante
génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues ;
cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être
exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu’il induit son propre métabolisme,
ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés,
l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une accumulation
inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparées à
l'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1.
Les concentrations du raltegravir (un substrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir
rubrique 4.5, table 2). Bien que les données
in vitro
suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il
existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de
ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz
in vivo.
L'effet final de la co-administration n'est pas
clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d’élimination relativement longue, d’au moins 52
heures, tandis que la demi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée.
Environ 14 à 34% d’une dose d’éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose
d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une
insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d’une accumulation bien
supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de
l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux
contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère
(Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
Approved v1.0
31
Sexe, population et âge
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique et des îles
pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une
tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l'objet d’études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques ont été
estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 5 en fonction du poids
corporel correspondant aux doses recommandées.
Tableau 5 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d’éfavirenz à l’état d’équilibre (gélule entière
ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH
Poids corporel
3,5-5 kg
5-7,5 kg
7,5-10 kg
10-15 kg
15-20 kg
20-25 kg
25-32,5 kg
32,5-40 kg
>40 kg
5.3
Dose
100 mg
150 mg
200 mg
200 mg
250 mg
300 mg
350 mg
400 mg
600 mg
ASC
(0-24)
µM·h moyenne
220,52
262,62
284,28
238,14
233,98
257,56
262,37
259,79
254,78
C
max
µg/mL moyenne
5,81
7,07
7,75
6,54
6,47
7,04
7,12
6,96
6,57
C
min
µg/mL moyenne
2,43
2,71
2,87
2,32
2,3
2,55
2,68
2,69
2,82
Données de sécurité précliniques
L’éfavirenz ne s’est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Des malformations ont été observées chez 3 des
20 f
œ
tus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des
concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une
anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un f
œ
tus et une
microphtalmie a été décelée chez un deuxième f
œ
tus tandis qu’un troisième a présenté une division palatine.
Aucune malformation n’a été observée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou
égales à un an, une dose d’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbe environ 2 fois
supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à
l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été
observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses
correspondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez
l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et
pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des
tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien
que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique
attendu soit supérieur au risque carcinogène.
Approved v1.0
32
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
SUSTIVA 50 mg, gélules
Corps de la gélule
Laurylsulfate de sodium
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Carboxyméthylamidon sodique.
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Laurylsulfate sodique
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Dioxyde de silicium (E551)
Encres d'impression
Acide carminique de cochenille (E120)
Carmin d’indigo (E132)
Dioxyde de titane (E171)
SUSTIVA 100 mg, gélules
Corps de la gélule : Laurylsulfate de sodium, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium,
Carboxyméthylamidon sodique
Enveloppe de la gélule : Gélatine, Laurylsulfate de sodium, Dioxyde de titane (E171), Dioxyde de silicium
(E551)
Encres d'impression : Acide carminique de cochenille (E120), Carmin d’indigo (E132), Dioxyde de titane (E171)
SUSTIVA 200 mg, gélules
Corps de la gélule : Laurylsulfate de sodium, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium
Carboxyméthylamidon sodique.
Enveloppe de la gélule : Gélatine, Laurylsulfate de sodium, Oxyde de fer jaune (E172), Dioxyde de silicium
(E551)
Encres d'impression : Acide carminique de cochenille (E120), Carmin d’indigo (E132), Dioxyde de titane (E171)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
SUSTIVA 50 mg, gélules
SUSTIVA 100 mg, gélules
3 ans.
SUSTIVA 200 mg, gélules
Flacons: 3 ans
Plaquettes thermoformées: 2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
Approved v1.0
33
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
SUSTIVA 50 mg, gélules
Flacons en polyéthylène haute densité munis de bouchon en plastique avec fermeture de sécurité enfant. Chaque
emballage contient 1 flacon de 30 gélules.
SUSTIVA 100 mg, gélules
Flacons en polyéthylène haute densité munis de bouchon en plastique avec fermeture de sécurité enfant. Chaque
emballage contient 1 flacon de 30 gélules.
SUSTIVA 200 mg, gélules
Flacons en polyéthylène haute densité munis de bouchon en plastique avec fermeture de sécurité enfant. Chaque
emballage contient 1 flacon de 90 gélules.
Présentations de 42 x 1 gélules en plaquettes thermoformées d'aluminium/PVC pour délivrance à l'unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières pour l'utilisation et la manipulation
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
Utilisation dans la population pédiatrique
Chez les patients âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 3,5 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules, le
contenu de la gélule peut être administré avec une faible quantité de nourriture (1-2 cuillères à café) en utilisant
la méthode de mélange du contenu de la gélule. Les patients et les personnes administrant le médicament doivent
ouvrir soigneusement les gélules afin d’éviter que le contenu de la gélule ne se renverse ou ne se disperse dans
l'air. Il est recommandé de tenir la gélule avec la coiffe vers le haut, d’enlever la coiffe du corps de la gélule et de
mélanger le contenu de la gélule avec de la nourriture dans un petit récipient. Le mélange doit être administré dès
que possible, mais pas plus de 30 minutes après avoir effectué le mélange. Après administration du mélange
éfavirenz-nourriture, une petite quantité supplémentaire de nourriture (environ 2 cuillères à café) doit être ajoutée
dans le récipient vide utilisé pour le mélange, et mélangée afin de récupérer tout résidu de médicament, puis
administrée au patient. Aucune nourriture supplémentaire ne doit être consommée pendant au moins 2 heures
après l'administration de l'éfavirenz.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/001-004
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 mai 1999
Date du dernier renouvellement : 23 April 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des formations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
Européenne du médicament: http://www.ema.europa.eu
34
Approved v1.0
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 600 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz.
Excipient à effet notoire: chaque comprimé pelliculé contient 249,6 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
dorés, oblongs, avec l'inscription “SUSTIVA” sur les deux faces.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
SUSTIVA est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1
de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant au
moins 3,5 kg.
SUSTIVA n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment
chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm
3
ou dont les traitements antérieurs à base
d’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n’ait été
documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations
thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant SUSTIVA.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
L'éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre
le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Adultes et adolescents de plus de 40 kg
La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
avec ou sans IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.
Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg.L'éfavirenz est
disponible pour ces patients sous forme de gélules.
Ajustement posologique
Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à
400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. En cas
d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).
Approved v1.0
35
Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la
dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme
moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne
devrait avoir qu’un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement
recommandée d’éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-dépendants de ces patients,
notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni
chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d’éfavirenz observée suite
à l'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets
indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le
bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la
méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant
susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire
mortels [par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec l'elbasvir et le grazoprévir en raison du risque potentiel de diminution significative des
concentrations plasmiques d’elbasvir et de grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum
perforatum)
en raison du risque de
diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir
rubrique 4.5).
Patients avec :
- des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc sur
l’électrocardiogramme, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l’intervalle QTc ;
- des antécédents d’arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan clinique, ou avec une
insuffisance cardiaque congestive accompagnée d’une réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche ;
- de fortes perturbations de l’équilibre électrolytique, telles que hypokaliémie ou hypomagnésémie.
Patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (pro-arythmiques). Ces médicaments
comprennent :
- des anti-arythmiques de classes IA et III ;
- des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
- certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques
imidazolés et triazolés ;
- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
- le cisapride ;
- la flécaïnide ;
Approved v1.0
36
- certains antipaludéens ;
- la méthadone.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un
traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est
administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en
association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique 5.1).
La co-administration d’éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, n’est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un ajustement
posologique (par exemple avec la rifampicine).
La co-administration de l’association sofosbuvir/velpatasvir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
L’administration conconmittante de l’association velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir avec l’éfavirenz n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration de l’association glecaprevir/pibrentasvir avec l’éfavirenz peut diminuer significativement
les concentrations plasmatiques du glecaprevir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de l’effet
thérapeutique. La co-administration de l’association glecaprevir/pibrentasvir avec l’éfavirenz n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'extraits de
Ginkgo biloba
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l'éfavirenz, les médecins doivent consulter les
résumés des caractéristiques des produits concernés.
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le
risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions
doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d’être administré en raison
d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres
antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque
les problèmes d’intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction
séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection
d’un virus résistant.
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées,
cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes
appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions
cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ont été signalées chez moins de
1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-
Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une
éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En
cas d’interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d’interrompre tous les autres antirétroviraux afin de
prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).
L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI
est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée
mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un
autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les
patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru
d’effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez
ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires, comportements de
type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que s’ils
Approved v1.0
37
éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur
médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de
l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques d’une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les
bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients
recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Les symptômes affectant le
système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent
après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents,
ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure
de troubles psychiatriques plus rares.
Epilepsie
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz,
généralement chez des patients ayant des antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante
des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une
étude d’interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration
avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents
d’épilepsie.
Evènements hépatiques
Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont
survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable
(voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans
dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Allongement de l’intervalle QTc
Un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’éfavirenz (voir rubriques 4.5 et 5.1). Une
alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors de l’administration concomitante d’un médicament
présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients présentant un risque plus élevé de torsade
de pointes.
Effet de la nourriture
L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et
peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de
prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du
traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une
aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines
ou mois suivant l'instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les
rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
à
Pneumocystis jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être
évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de
Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ;
cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement.
Approved v1.0
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Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie
et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un
effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement
antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en
vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction
du tableau clinique.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool,
une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été
rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement
par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils
éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique
L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3
et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure
où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du
métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d’une expérience clinique
limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec
prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets
indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés
attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction
hépatique des patients (voir rubrique 4.2).
Les données de tolérance et d’efficacité de l'éfavirenz n’ont pas été établies chez des patients présentant des
troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C
et traités par une association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements
indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction
hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association
d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une
surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des
transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d’un traitement par
éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients,
l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de
l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins
de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait
avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.2). Comme il n’existe aucune donnée
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population
attentivement.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de
déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Approved v1.0
39
Population pédiatrique
L'éfavirenz n’a fait l'objet d’aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant
moins de 3,5 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 mois. Les
comprimés pelliculés d'éfavirenz ne sont pas adaptés pour les enfants pesant moins de 40 kg.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et étaient sévères
chez six d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement prophylactique à base
d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.
Lactose
Les patients présentant un problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, une déficience en lactase LAPP
ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
L’éfavirenz est un inducteur
in vivo
de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats
de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co-
administrés avec l'éfavirenz.
In vitro,
l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz
peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est
recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3).
L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée
in vitro
et l'effet final de la co-administration avec des susbstrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique
5.2).
La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ce produit est administré en association à
d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent
l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de
Ginkgo biloba
et le
Millepertuis)
qui sont inducteurs de ces enzymes, peuvent induire une diminution des
concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de
Ginkgo biloba
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Médicaments qui allongent l’intervalle QT
Efavirenz est contre-indiqué en cas d’administration concomitante de médicaments pouvant entraîner un
allongement de l’intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III,
des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes :
macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs
(terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains antipaludéens (chloroquine) et la méthadone (voir
rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.
Usage concomitant contre-indiqué
L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le
midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves,
potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprévir
L’administration concomittante d’éfavirenz avec l’association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle
peut conduire à une perte de la réponse virologique de l’association elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à
une diminution significative des concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprévir causée par l’induction
du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.3).
Approved v1.0
40
Millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du
millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par
l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant
les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être
arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations
d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d’éfavirenz
peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt
du traitement (voir rubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et
autres médicaments) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par
“↑”, une
diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à
90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites
chez des sujets sains.
Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux VIH
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/ ritonavir/Efavirenz
(400 mg une fois par jour/100 mg
une fois par jour/600 mg une fois
par jour, tous administrés avec de
la nourriture)
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
(400 mg une fois par jour/200 mg
une fois par jour/600 mg une fois
par jour, tous administrés avec de
la nourriture)
Atazanavir (pm) :
ASC : ↔* (↓9 à ↑10)
C
max
: ↑17%* (↑8 à ↑27)
C
min
: ↓42%* (↓31 à ↓51)
Atazanavir (pm) :
ASC :
↔*/** (↓10 à ↑26)
C
max
: ↔*/** (↓5 à ↑26)
C
min
: ↑ 12%*/** (↓16 à ↑49)
(induction du CYP3A4).
* comparé à l'atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg une fois par
jour dans la soirée sans éfavirenz. Cette
diminution de la Cmin d’atazanavir
pourrait impacter négativement
l'efficacité de l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques
La co-administration de
l'éfavirenz avec
l'atazanavir/ritonavir n’est pas
recommandée. Si la co-
administration de l'atazanavir
avec les INNTIs est nécessaire,
une augmentation à la fois de la
dose d’atazanavir et de ritonavir
respectivement à 400 mg et à
200 mg, en association avec
l'éfavirenz peut être envisagée
sous surveillance médicale
étroite.
Approved v1.0
41
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Darunavir/ritonavir/Efavirenz
(300 mg deux fois par
jour*/100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
* plus faibles que la dose
recommandée ; des résultats
similaires sont attendus avec les
posologies recommandées.
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Darunavir :
ASC :
↓ 13%
C
min
: ↓ 31%
C
max
: ↓ 15%
(induction du CYP3A4)
Efavirenz :
ASC : ↑ 21%
C
min
: ↑ 17%
C
max
: ↑ 15%
(inhibition du CYP3A4)
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz
(700 mg deux fois par jour/100 mg
deux fois par jour/600 mg une fois
par jour)
Fosamprenavir/Nelfinavir/
Efavirenz
Fosamprenavir/Saquinavir/
Efavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
L'éfavirenz en association avec
le darunavir/ritonavir à 800
mg/100 mg une fois par jour
peut résulter en une C
min
du
darunavir sous optimale. Si
l'éfavirenz doit être utilisé en
association avec
darunavir/ritonavir, la posologie
darunavir/ritonavir doit être de
600 mg / 100 mg deux fois par
jour. Cette association doit être
utilisée avec précaution. Se
référer également à la rubrique
ci-dessous relative au ritonavir.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments. Se référer
également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Aucun ajustment posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Non recommandé car on
s’attend à ce que l'exposition
aux deux IPs soit diminuée
significativement.
Bien que les conséquences
cliniques d’une diminution des
concentrations en indinavir
n'aient pas été établies,
l'importance de l'interaction
pharmacocinétique observée
doit être prise en considération
lorsque le traitement associe
l'éfavirenz et l'indinavir.
Aucun ajustement posologique
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Indinavir/Efavirenz
(800 mg toutes les 8 h/200 mg une
fois par jour)
Indinavir :
ASC :
↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47)
C
min
: ↓ 40%
Une baisse similaire de l'exposition à
l'indinavir a été observée lorsque
1000 mg d’indinavir ont été
administrés toutes les 8 heures avec
600 mg d’éfavirenz par jour.
(induction du CYP3A4
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Approved v1.0
42
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Indinavir/Ritonavir/Efavirenz
(800 mg deux fois par jour/100 mg
deux fois par jour/600 mg une fois
par jour)
Capsules molles ou solution
buvable de
lopinavir/ritonavir/Efavirenz
Comprimés de
Lopinavir/ritonavir/Efavirenz
(400/100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
(500/125 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Indinavir :
ASC : ↓ 25% (↓ 16 à ↓ 32)
b
C
max
: ↓ 17% (↓ 6 à ↓ 26)
b
C
min
: ↓ 50% (↓ 40 à ↓ 59)
b
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
La moyenne géométrique de la C
min
de
l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une
administration concomitante avec le
ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée
que la moyenne historique de la C
min
(0,15 mg/l) de l'indinavir administré
seul à la dose de 800 mg toutes les
8 heures. Chez les patients infectés par
le VIH-1 (n= 6), les paramètres
pharmacocinétiques de l'indinavir et de
l'éfavirenz ont été dans l'ensemble
comparables à ceux obtenus chez les
volontaires sains.
Diminution substantielle de l'exposition
au lopinavir.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
de l'éfavirenz n’est nécessaire
quand il est administré en
association avec l'indinavir ou
avec l'indinavir/ritonavir.
Se référer également à la
rubrique ci-dessous relative au
ritonavir.
Concentrations du lopinavir :
↓ 30-40%
Concentrations du lopinavir : similaires
à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour sans éfavirenz.
Nelfinavir/Efavirenz
(750 mg toutes les 8 h/600 mg une
fois par jour)
Nelfinavir :
ASC : ↑ 20% (↑ 8 à ↑ 34)
C
max
: ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 33)
L’association a été généralement bien
tolérée.
Lors d'une association avec
éfavirenz, une augmentation de
la posologie de
lopinavir/ritonavir en capsules
molles ou en solution buvable
de 33% devra être envisagée
(4 gélules ou ~6,5 ml de
solution buvable deux fois par
jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml
de solution buvable deux fois
par jour). Une attention est
recommandée car cet
ajustement posologique pourrait
s’avérer insuffisant chez
certains patients. La posologie
des comprimés
lopinavir/ritonavir doit être
augmentée à 500/125 mg deux
fois par jour lors de la
coadministration avec
l'éfavirenz 600 mg une fois par
jour. Se référer également à la
rubrique ci-dessous relative au
ritonavir.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Approved v1.0
43
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Ritonavir/Efavirenz
(500 mg deux fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Ritonavir :
Matin ASC : ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33)
Soir ASC : ↔
Matin C
max
: ↑ 24% (↑ 12 à ↑ 38)
Soir C
max
: ↔
Matin C
min
: ↑ 42% (↑ 9 à ↑ 86)
b
Soir C
min
: ↑ 24% (↑ 3 à ↑ 50)
b
Efavirenz :
ASC : ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 34)
C
max
: ↑ 14% (↑ 4 à ↑ 26)
C
min
: ↑ 25% (↑ 7 à ↑ 46)
b
(inhibition du métabolisme oxydatif
médié par les CYP)
L’administration d’éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois
par jour, n’était pas bien tolérée
(survenue par exemple de sensations
vertigineuses, nausées, paresthésie et
élévation des enzymes hépatiques). Il
n’y a pas suffisamment de données
disponibles sur la tolérance de
l'éfavirenz administré avec de faibles
doses de ritonavir (100 mg une ou deux
fois par jour).
Interaction non étudiée.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Lors de l'utilisation de
l'éfavirenz avec de faibles doses
de ritonavir, la possibilité d’une
augmentation de l'incidence des
effets indésirables liés à
l'éfavirenz doit être prise en
compte du fait de possibles
interactions
pharmacodynamiques.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Efavirenz
(100 mg deux fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Inhibiteur d’intégrase
Raltegravir/Efavirenz
(400 mg dose unique/ -)
Aucune donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
posologique. Se référer
également à la rubrique ci-
dessus relative au ritonavir.
L'utilisation de l'éfavirenz
associé au saquinavir comme
seul inhibiteur de protéase n’est
pas recommandée.
Se référer au Résumé des
Caractéristiques des Produits
contenant du maraviroc.
Maraviroc :
ASC
12
:
↓ 45% (↓ 38 à ↓ 51)
C
max
:
↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62)
Les concentrations d’éfavirenz n’ont pa
été mesurée, aucun effet n’est attendu.
Raltegravir :
ASC
: ↓ 36%
C
12
: ↓ 21%
C
max
:
↓ 36%
(induction de l'UGT1A1)
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour le
raltegravir.
Approved v1.0
44
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
INTIs et INNTIs
INTIs/Efavirenz
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Aucune étude d’interaction spécifique
n’a été réalisée avec l'éfavirenz et des
INTIs autres que la lamivudine, la
zidovudine et le ténofovir disoproxil.
Aucune interaction cliniquement
significative n’est attendue puisque les
INTIs sont métabolisés par une autre
voie que l'éfavirenz et ne devraient pas
entrer en compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et voies
d’élimination.
Interaction non étudiée.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
INNTIs/Efavirenz
Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/Efavirenz
(800 mg 3 fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Etant donné que l'utilisation de
deux INNTIs n’a pas montré de
bénéfice en termes d’efficacité
et de sécurité d’emploi, la co-
administration de l'éfavirenz et
d’un autre INNTI n’est pas
recommandée.
Les concentrations plasmatiques
minimales du bocéprévir sont
diminuées lors de
l'administration concomitante
d'éfavirenz. Le résultat clinique
de cette diminution n'a pas été
évalué directement.
Télaprévir/Efavirenz
(1.125 mg toutes les 8h/600 mg
une fois par jour)
Bocéprévir:
ASC : ↔ 19%*
C
max
: ↔
8%
C
min
: ↓ 44%
Efavirenz:
ASC : ↔ 20%
C
max
: ↔ 11%
(induction du CYP3A - effet sur
bocéprévir)
*0-8 heures
L'absence d'effet (↔) équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen ≤20 % ou une augmentation de
l'estimation du rapport moyen ≤25%
Télaprévir (par rapport à une posologie
de 750 mg toutes les 8h):
ASC :
↓ 18% (↓ 8 to ↓ 27)
C
max
: ↓ 14% (↓ 3 to ↓ 24)
C
min
: ↓ 25% (↓ 14 to ↓ 34)
Efavirenz:
ASC : ↓ 18% (↓ 10 to ↓ 26)
C
max
: ↓ 24% (↓ 15 to ↓ 32)
C
min
: ↓ 10% (↑ 1 to ↓ 19)
(induction du CYP3A par l'éfavirenz)
En cas de coadministration
d'éfavirenz et de télaprévir, on
doit utiliser 1.125 mg de
télaprévir toutes les 8 heures.
Approved v1.0
45
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Siméprévir/Efavirenz
(150 mg une fois par jour /600 mg
une fois par jour)
Sofosbuvir/velpatasvir
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Siméprévir:
ASC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74)
C
max
: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56)
C
min
: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92)
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
L'absence d'effet (↔) équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen ≤20 % ou une augmentation de
l'estimation du rapport moyen ≤25%
(induction enzymatique du CYP3A4)
↔sofosbuvir
↓velpatasvir
↔éfavirenz
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Velpatasvir/ sofosbuvir/
voxilaprevir
↓velpatasvir
↓voxilaprevir
L'administration concomitante
de siméprévir avec de
l'éfavirenz induit une
diminution significative des
concentrations plasmatiques du
siméprévir du fait d'une
induction du CYP3A par
l'éfavirenz, qui peut conduire à
une perte de l'efficacité
thérapeutique du siméprévir. La
co-administration du siméprévir
et de l'éfavirenz n'est pas
recommandée.
L'administration concomitante
de sofosbuvir/velpatasvir avec
de l'éfavirenz a induit une
diminution (environ 50%) de
l’exposition systémique du
velpatasvir. L’effet sur le
velpatasvir est lié à l’induction
du CYP3A et du CYP2B6 par
l’éfavirenz. La co-
administration du
sofosbuvir/velpatasvir et de
l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé
des caractéristiques de
l’association
sofosbuvir/velpatasvir pour plus
d’information.
L'administration concomitante
de velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir avec de l'éfavirenz
n’est pas recommandée car elle
peut diminuer les
concentrations de velpatasvir et
de voxilaprevir. Voir le résumé
des caractéristiques de
l’association
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir pour plus
d’information.
Approved v1.0
46
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Inhibiteur de la protéase :
Elbasvir/ grazoprévir
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
↓elbasvir
↓grazoprévir
↔éfavirenz
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Glecaprevir/pibrentasvir
↓glecaprevir
↓
pibrentasvir
Antibiotiques
Azithromycine/Efavirenz
(600 mg en dose unique/400 mg
une fois par jour)
Clarithromycine/Efavirenz
(500 mg toutes les 12 h/400 mg
une fois par jour)
L'administration concomitante
de elbasvir/grazoprévir avec de
l'éfavirenz est contre-indiquée
car elle peut induire une perte
de la réponse virologique à
elbasvir/grazoprévir. Cette perte
est due à une diminution
significative des concentrations
plasmatiques de elbasvir et de
grazoprévir causée par
l’induction du CYP3A4. Voir le
résumé des caractéristiques de
l’association
elbasvir/grazoprévir pour plus
d’information.
L'administration concomitante
de glecaprevir/pibrentasvir avec
de l'éfavirenz peut diminuer
significativement les
concentrations plasmatiques de
glecaprevir et de pibrentasvir
conduisant à une réduction de
l’effet thérapeutique. La co-
administration de
glecaprevir/pibrentasvir et de
l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé
des caractéristiques de
l’association
glecaprevir/pibrentasvir pour
plus d’information.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
La signification clinique de ces
variations de concentrations
plasmatiques de clarithromycine
n’est pas connue. Un traitement
alternatif à la clarithromycine
(par exemple l'azithromycine)
peut être envisagé. Aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Clarithromycine :
ASC
: ↓ 39% (↓ 30 à ↓ 46)
C
max :
↓ 26% (↓ 15 à ↓ 35)
métabolite 14-hydroxy de la
clarithromycine :
ASC : ↑ 34% (↑ 18 à ↑ 53)
C
max
:
↑ 49% (↑ 32 à ↑ 69)
Efavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19)
(induction du CYP3A4)
Un rash s’est développé chez 46% des
volontaires non infectés lors d’un
traitement associant l'éfavirenz à la
clarithromycine.
Interaction non étudiée.
Autres antibiotiques macrolides
(i.e. érythromycine)/Efavirenz
Aucune donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
posologique.
Approved v1.0
47
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz
(300 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Rifabutine :
ASC : ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47)
C
max
:
↓ 32 (↓ 15 à ↓ 46)
C
min
: ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56)
Efavirenz :
ASC : ↔
C
max
:
↔
C
min
: ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1)
(induction du CYP3A4)
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Rifampicine/Efavirenz
(600 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Efavirenz :
ASC : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36)
C
max
:
↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28)
C
min
: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46)
(induction du CYP3A4 et du CYP2B6)
Antifongiques
Itraconazole/Efavirenz
(200 mg toutes les 12 h/600 mg
une fois par jour)
La dose journalière de
rifabutine doit être augmentée
de 50% si elle est administrée
en association avec l'éfavirenz.
Il faudra envisager de doubler la
dose de rifabutine lorsqu’elle
est administrée 2 ou 3 fois par
semaine en association avec
l'éfavirenz. L'effet clinique de
cet ajustement posologique n'a
pas été suffisamment évalué. La
tolérance individuelle et la
réponse virologique doivent être
prises en compte lors de
l'ajustement posologique (voir
rubrique 5.2).
En cas d’association avec la
rifampicine chez les patients
pesant 50 kg ou plus, une
augmentation de la posologie
journalière d’éfavirenz jusqu’à
800 mg peut induire une
exposition comparable à une
posologie journalière de 600 mg
prise sans rifampicine. L'effet
clinique de cet ajustement
posologique n’a pas été évalué
de façon adéquate. Pour
l'adaptation posologique il faut
prendre en compte la tolérance
et la réponse virologique
individuelles. (voir rubrique
5.2). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
pour la rifampicine, y compris à
600 mg.
Aucune recommandation
posologique d’itraconazole ne
pouvant être faite, un autre
traitement antifongique devra
être envisagé.
Itraconazole :
ASC : ↓ 39% (↓ 21% à ↓ 53%)
C
max
:
↓ 37% (↓ 20% à ↓ 51%)
C
min
: ↓ 44% (↓ 27% à ↓ 58%)
(diminution des concentrations
d’itraconazole : induction du CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole :
ASC : ↓ 37% (↓ 14% à ↓ 55%)
C
max
: ↓ 35% (↓ 12% à ↓ 52%)
C
min
: ↓ 43% (↓ 18% à ↓ 60%)
Efavirenz :
Aucune modification
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Approved v1.0
48
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Posaconazole/Efavirenz
--/400 mg une fois par jour
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Posaconazole :
ASC : ↓ 50%
C
max
:
↓ 45%
(induction de l'UDP-G)
Voriconazole :
ASC : ↓ 77%
C
max
:
↓ 61%
Efavirenz :
ASC : ↑ 44%
C
max
:
↑ 38%
Voriconazole :
ASC : ↓ 7% (↓ 23 à ↑ 13) *
C
max
:
↑ 23% (↓ 1 à ↑ 53) *
Efavirenz :
ASC : ↑ 17% (↑ 6 à ↑ 29) **
C
max
:
↔**
*comparé à 200 mg deux fois par jour
seul
** comparé à 600 mg une fois par jour
seul
(inhibition compétitive du métabolisme
oxydatif)
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Interaction non étudiée.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
L’utilisation concomitante de
posaconazole avec l'éfavirenz
doit être évitée, à moins que le
bénéfice soit supérieur au
risque.
Lorsque l'éfavirenz est co-
administré avec le voriconazole,
la dose d’entretien du
voriconazole doit être
augmentée à 400 mg deux fois
par jour et celle de l'éfavirenz
doit être réduite de 50%, soit
300 mg une fois par jour. En cas
d’arrêt du traitement par le
voriconazole, la posologie
initiale d’éfavirenz doit être
réintroduite.
Voriconazole/Efavirenz
(200 mg deux fois par jour/400 mg
une fois par jour)
Voriconazole/Efavirenz
(400 mg deux fois par jour/300 mg
une fois par jour)
Fluconazole/Efavirenz
(200 mg une fois par jour/400 mg
une fois par jour)
Kétoconazole et autres
antifongiques imidazolés
Antipaludéens
Artémether/luméfantrine/
Efavirenz
(4 comprimés d'antipaludéen
20/120 mg deux fois par jour
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg
une fois par jour)
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Aucune donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
posologique.
Une diminution des
concentrations d’artémether, de
dihydroartémisinine ou de
luméfantrine pouvant entraîner
une diminution de l’efficacité
antipaludique, une attention est
recommandée lorsque
l’éfavirenz et les comprimés
d'artémether/luméfantrine sont
coadministrés.
Atovaquone et hydrochlorure de
proguanil /Efavirenz
(250 mg /100 mg en dose
unique/600 mg une fois par jour)
Artémether :
ASC: ↓
51%
C
max
: ↓
21%
Dihydroartémisinine :
ASC: ↓
46%
C
max
: ↓
38%
Luméfantrine :
ASC: ↓
21%
C
max
: ↔
Efavirenz :
ASC: ↓
17%
C
max
: ↔
(induction du CYP3A4)
Atovaquone:
ASC:
↓ 75% (↓ 62 to ↓
84)
C
max
: ↓ 44% (↓ 20 to ↓
61)
Proguanil:
ASC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓
65)
C
max
: ↔
L'administration concomitante
d'atovaquone/proguanil
avecl'éfavirenz doit être évitée.
Approved v1.0
49
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
ANTI-ACIDES
Anti-acides à base d’hydroxyde
d’aluminium, d’hydroxyde de
magnésium ou de
siméthicone/Efavirenz
(30 ml en dose unique/400 mg en
dose unique)
Famotidine/Efavirenz
(40 mg en dose unique/400 mg en
dose unique)
ANXIOLYTIQUES
Lorazepam/Efavirenz
(2 mg en dose unique/600 mg une
fois par jour)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
L'absorption de l'éfavirenz n’a été
affectée ni par les antiacides à base
d’hydroxyde d’aluminium/de
magnésium, ni par la famotidine.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
La co-administration de
l'éfavirenz avec les
médicaments modifiant le pH
gastrique ne devrait pas affecter
l'absorption de l'éfavirenz.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Efavirenz
Acénocoumarol/Efavirenz
Lorazepam :
ASC : ↑ 7% (↑ 1 à ↑ 14)
C
max
:
↑ 16% (↑ 2 à ↑ 32)
Ces modifications n’ont pas été
considérées comme cliniquement
significatives.
Interaction non étudiée. Les
concentrations plasmatiques et les
effets de la warfarine ou de
l'acénocoumarol sont potentiellement
augmentés ou diminués par l’éfavirenz.
Carbamazépine :
ASC :
↓ 27% (↓ 20 à ↓ 33)
C
max
: ↓ 20% (↓ 15 à ↓ 24)
C
min
: ↓ 35% (↓ 24 à ↓ 44)
Efavirenz :
ASC : ↓ 36% (↓ 32 à ↓ 40)
C
max
: ↓ 21% (↓ 15 à ↓ 26)
C
min
: ↓ 47% (↓ 41 à ↓ 53)
(diminution des concentrations de
carbamazépine : induction du
CYP3A4 ; diminution des
concentrations d’éfavirenz : induction
du CYP3A4 et du CYP2B6).
A l'état d’équilibre, l'aire sous la courbe
(ASC), la C
max
et la C
min
du métabolite
époxyde actif de la carbamazépine sont
demeurées inchangées. La co-
administration de posologies plus
élevées d’éfavirenz ou de
carbamazépine n’a pas été étudiée.
Interaction non étudiée. Il peut y avoir
une réduction ou une augmentation des
concentrations plasmatiques de
phénytoïne, de phénobarbital ou
d’autres médicaments
anticonvulsivants qui sont des substrats
des isoenzymes du CYP450 lors de la
co-administration avec l'éfavirenz.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Un ajustement posologique de
la warfarine ou de
l'acénocoumarol peut être
nécessaire.
Aucune recommandation
posologique ne peut être faite.
Un autre traitement
anticonvulsivant devrait être
envisagé. Les concentrations
plasmatiques de carbamazépine
devront être surveillées
régulièrement.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz
(400 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Phénytoïne, Phénobarbital, et
autres anticonvulsivants qui sont
des substrats des isoenzymes du
CYP450
Lorsque l'éfavirenz est co-
administré avec un
anticonvulsivant qui est un
substrat des isoenzymes du
CYP450, des contrôles réguliers
des concentrations
d’anticonvulsivants devront être
effectués.
Approved v1.0
50
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Acide valproïque/Efavirenz
(250 mg deux fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Vigabatrine/Efavirenz
Gabapentine/Efavirenz
ANTIDEPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz
Sertraline :
L’augmentation de la dose de
(50 mg une fois par jour/600 mg
ASC : ↓ 39%
(↓
27 à ↓ 50)
sertraline doit être guidée par la
une fois par jour)
C
max
: ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40)
réponse clinique. Aucun
C
min
: ↓ 46%
(↓
31 à ↓ 58)
ajustement posologique n’est
Efavirenz :
nécessaire pour l'éfavirenz.
ASC : ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 6 à ↑ 16)
C
min
: ↔
(induction du CYP3A4)
Paroxétine/Efavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique
Aucun ajustement posologique
(20 mg une fois par jour/600 mg
cliniquement significative.
n’est nécessaire pour ces
une fois par jour)
médicaments.
Fluoxétine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Puisque la
Aucun ajustement posologique
fluoxétine présente un profil
n’est nécessaire pour ces
métabolique similaire à la paroxétine,
médicaments.
c’est à dire un effet inhibiteur puissant
sur le CYP2D6, une absence
d’interaction est également attendue
pour la fluoxétine.
NOREPINEPHRINE ET INHIBITEUR DE RECAPTURE DE LA DOPAMINE
Bupropion/Efavirenz
Bupropion:
Les augmentations
[150 mg en dose unique (libération ASC:
↓ 55%
(↓
48 to ↓ 62)
posologiques de bupropion
prolongée)/600 mg une fois par
doivent être guidées par la
C
max
: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47)
jour ]
réponse clinique, mais la
Hydroxybupropion:
posologie maximale
ASC: ↔
recommandée de bupropion ne
C
max
: ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80)
doit pas être dépassée. Aucun
(induction du CYP2B6)
ajustement posologique n'est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Aucune effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique d’éfavirenz.
Des données limitées suggèrent qu’il
n’y a pas d’effet cliniquement
significatif sur la pharmacocinétique de
l'acide valproïque.
Interaction non étudiée. Aucune
interaction cliniquement significative
n’est attendue puisque la vigabatrine et
la gabapentine sont éliminées
exclusivement sous forme inchangée
par voie urinaire et ne devraient pas
entrer en compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et voies
d’élimination que l'éfavirenz.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour
l'éfavirenz. Les patients doivent
être suivis pour le contrôle des
crises d’épilepsie.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Approved v1.0
51
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
ANTI-HISTAMINIQUES
Cétirizine/Efavirenz
(10 mg en dose unique/600 mg une
fois par jour)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Cétirizine :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 24% (↓ 18 à ↓ 30)
Ces modifications ne sont pas
considérées comme cliniquement
significatives.
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Diltiazem :
ASC :
↓
69% (↓
55 à ↓ 79)
C
max
: ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68)
C
min
: ↓
63% (↓
44 à ↓ 75)
Désacetyl diltiazem :
ASC :
↓
75% (↓
59 à ↓ 84)
C
max
: ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69)
C
min
: ↓
62% (↓
44 à ↓ 75)
N-monodesméthyl diltiazem :
ASC :
↓
37% (↓
17 à ↓ 52)
C
max
: ↓ 28%
(↓
7 à ↓
44)
C
min
: ↓
37% (↓
17 à ↓ 52)
Efavirenz :
ASC : ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18)
C
max
: ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26)
C
min
: ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26)
(induction du CYP3A4)
L’augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l'éfavirenz
n’est pas considérée comme
cliniquement significative.
Interaction non étudiée. Quand
l'éfavirenz est co-administré avec un
inhibiteur calcique qui est un substrat
de l'enzyme CYP3A4, il existe un
risque potentiel de réduction de la
concentration plasmatique de
l'inhibiteur calcique.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/Efavirenz
(240 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Un ajustement posologique du
diltiazem doit être guidé par la
réponse clinique (se référer au
Résumé des Caractéristiques du
Produit du diltiazem). Aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine
et Nicardipine
Un ajustement posologique des
inhibiteurs calciques doit être
guidé par la réponse clinique (se
référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de
l'inhibiteur calcique).
HYPOLIPEMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase
Atorvastatine/Efavirenz
Atorvastatine :
(10 mg une fois par jour/600 mg
ASC :
↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50)
une fois par jour)
C
max
: ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26)
2-hydroxy atorvastatine :
ASC : ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40)
C
max
: ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23)
4-hydroxy atorvastatine :
ASC : ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31)
C
max
: ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51)
Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA-
réductase sous forme active :
ASC : ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41)
C
max
: ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26)
52
Les taux de cholestérol devront
être surveillés régulièrement.
Un ajustement posologique de
l'atorvastatine peut être
nécessaire (voir le Résumé des
Caractéristiques de
l'atorvastatine). Aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Approved v1.0
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Pravastatine/Efavirenz
(40 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Pravastatine :
ASC : ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57)
C
max
: ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12)
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Simvastatine/Efavirenz
(40 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Rosuvastatine/Efavirenz
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral :
Ethinyloestradiol :
Ethinyloestradiol +
ASC : ↔
Norgestimate/Efavirenz
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 8% (↑ 14 to ↓
25)
(0,035 mg + 0,25 mg une fois par
Norelgestromine (métabolite actif) :
jour/600 mg une fois par jour)
ASC : ↓ 64% (↓ 62 to ↓
67)
C
max
: ↓ 46% (↓ 39 to ↓
52)
C
min
: ↓ 82% (↓ 79 to ↓
85)
Lévonorgestrel (métabolite actif) :
ASC : ↓ 83% (↓ 79 to ↓
87)
C
max
: ↓ 80% (↓ 77 to ↓
83)
C
min
: ↓ 86% (↓ 80 to ↓
90)
(induction du métabolisme)
Efavirenz : aucune interaction
cliniquement significative.
La signification clinique de ces effets
n’est pas connue.
Les taux de cholestérol devront
être surveillés régulièrement.
Un ajustement posologique de
la pravastatine peut être
nécessaire (voir le Résumé des
Caractéristiques de la
pravastatine). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire
pour l'éfavirenz.
Simvastatine :
Les taux de cholestérol devront
ASC :
↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73)
être surveillés régulièrement.
C
max
: ↓ 76% (↓ 63 à ↓
79)
Un ajustement posologique de
Simvastatine sous forme acide :
la simvastatine peut être
ASC : ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68)
nécessaire (voir le Résumé des
C
max
: ↓ 51% (↓ 32 à ↓
58)
Caractéristiques de la
Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- simvastatine). Aucun
ajustement posologique n’est
réductase sous forme active :
nécessaire pour l'éfavirenz.
ASC : ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68)
C
max
: ↓ 62% (↓ 55 à ↓
78)
(induction du CYP3A4)
La co-administration de l'éfavirenz
avec l'atorvastatine, la pravastatine ou
la simvastatine n’a pas modifié l'ASC
ou la C
max
de l'éfavirenz.
Interaction non étudiée. La
Aucun ajustement posologique
rosuvastatine est largement excrétée
n’est nécessaire pour ces
par les féces; par conséquent, aucune
médicaments.
interaction avec l'éfavirenz n’est
attendue.
Une méthode de contraception
mécanique fiable doit être
utilisée en plus des contraceptifs
hormonaux (voir rubrique 4.6).
Approved v1.0
53
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Injection : Acétate de
médroxyprogestérone /Efavirenz
(Dose unique de 150 mg d’ADMP
par voie IM)
Implant : Etonogestrel/Efavirenz
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés
par le CYP3A4 (par exemple
ciclosporine, tacrolimus,
sirolimus)/Efavirenz
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Lors d'une étude d'interaction
médicamenteuse sur 3 mois, aucune
différence significative des paramètres
pharmacocinétiques de l'acétate de
médroxyprogestérone n'a été observée
entre les sujets recevant un traitement
antirétroviral contenant de l'éfavirenz et
les sujets ne recevant pas de traitement
antirétroviral. Des résultats
comparables ont été observés par
d’autres investigateurs, bien que les
taux plasmatiques d'acétate de
médroxyprogestérone étaient plus
variables dans la deuxième étude. Dans
les deux études, les taux plasmatiques
de progestérone sont restés bas chez les
sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate
de médroxyprogestérone, ce qui est
compatible avec la suppression de
l'ovulation.
Une diminution de l'exposition à
l'étonogestrel est attendue (induction de
CYP3A4). Il y a eu des notifications
post-commercialisation occasionnelles
d’échecs à la contraception chez les
patientes traitées par l'etonogestrel et
exposées à l'éfavirenz.
Interaction non étudiée. La diminution
de l'exposition à l'immunosuppresseur
est possible (induction du CYP34). On
ne s’attend pas à ce que les
immunosuppresseurs aient un impact
sur l'exposition à l'éfavirenz.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
Etant donné que les données
disponibles sont limitées, une
méthode de contraception
mécanique fiable doit être
utilisée en plus des contraceptifs
hormonaux (voir rubrique 4.6).
Une méthode de contraception
mécanique fiable doit être
utilisée en plus des contraceptifs
hormonaux (voir rubrique 4.6).
ANALGÉSIQUES NON OPIACÉS
Métamizole/Éfavirenz
La co-administration de l’éfavirenz
avec le métamizole, qui est un
inducteur des enzymes métabolisantes,
notamment le CYP2B6 et le CYP3A4,
peut entraîner une diminution des
concentrations plasmatiques de
l’éfavirenz avec une diminution
potentielle de l’efficacité clinique.
Un ajustement posologique de
l'immunosuppresseur peut être
nécessaire. Il est recommandé
de surveiller étroitement les
concentrations de
l'immunosuppresseur pendant
au moins deux semaines,
(jusqu’à ce que des
concentrations stables soient
atteintes) lors de l'instauration
ou de l'arrêt du traitement avec
l'éfavirenz.
Par conséquent, la prudence est
recommandée lorsque le
métamizole et l’éfavirenz sont
administrés simultanément ; la
réponse clinique et/ou les
concentrations de médicament
doivent être surveillées de façon
appropriée.
Approved v1.0
54
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
OPIACES
Méthadone/Efavirenz
(Dose d’entretien, 35-100 mg une
fois par jour/600 mg une fois par
jour)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Méthadone :
ASC : ↓ 52% (↓ 33% à ↓ 66%)
C
max
: ↓ 45% (↓ 25% à ↓
59%)
(induction du CYP3A4)
Dans une étude chez des toxicomanes
infectés par le VIH, la co-
administration d’éfavirenz et de
méthadone a montré une diminution
des concentrations plasmatiques de
méthadone et des symptômes de
sevrage aux opiacés sont survenus. La
dose de méthadone a été augmentée de
22% en moyenne pour atténuer les
symptômes de sevrage.
Buprénorphine :
ASC : ↓ 50%
Norbuprénorphine :
ASC : ↓ 71%
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement siginificative.
Recommandations concernant
la co-administration avec
l'éfavirenz
L’administration concomitante
avec l’éfavirenz doit être évitée
en raison du risque
d’allongement de l’intervalle
QTc (voir rubrique 4.3).
Buprénorphine/naloxone/Efavirenz
En dépit de la diminution des
concentrations de
buprénorhpine, aucun patient
n’a présenté de syndrome de
sevrage. Un ajustement
posologique de la
buprénorphine ou de l'éfavirenz
peut ne pas être nécessaire
quand ils sont co-administrés
a
b
Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire.
Intervalles de confiance à 95%.
Autres interactions : L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-positifs pour
le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et
non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de
confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de
masse.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Voir ci-dessous et la rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau
clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de
grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.
Contraception des hommes et des femmes
Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes
contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la
longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant
12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.
Grossesse
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez
des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des comprimés de l’association
médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1
rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe
contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de
Approved v1.0
55
ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que
les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de
fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier
trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives
de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse,
aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type
des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne
comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence
des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de
l'éfavirenz chez les nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut être
exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par SUSTIVA. Il est recommandé que les femmes
infectées par le VIH évitent d’allaiter, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter de transmettre le VIH à
leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des
expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de
l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement
et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le
sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la
capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence.
Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite
ou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L’éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu
600 mg d’éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d’études cliniques
contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les
suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%), sensations vertigineuses (8,5%), nausées
(8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz
sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système
nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après
les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème
multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un
comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par
éfavirenz, L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut
entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).
Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique
contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée
médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir +
zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant
sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n’a pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.
Approved v1.0
56
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de
l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de
l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-dessous. Les effets indésirables observés avec
un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également
listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent
(≥
1/100 à <
1/10); peu fréquent (≥
1/1 000 à <
1/100); rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000); ou très rare (< 1/10 000).
Affections du système immunitaire
peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
peu fréquent
Affections psychiatriques
fréquent
peu fréquent
hypersensibilité
hypertriglyceridémie*
hypercholesterolémie*
rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*
labilité émotionnelle, comportement agressif, confusion,
euphorie, hallucination, réactions maniaques, réactions
paranoïdes,
psychose
†
,
tentative de suicide, idée suicidaire,
catatonie*
délire
‡
, névrose
‡
, suicide
‡,*
troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine
cérébelleuse
†
, troubles de la concentration (3,6 %),
sensation vertigineuse (8,5 %), céphalée (5,7 %),
somnolence (2,0 %)*
agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale,
convulsions, troubles de la pensée*,
tremblement
†
vision floue
acouphènes
†
, vertige
bouffées congestives
†
douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements
pancréatite
Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)*,
augmentation de l'alanine aminotransferase (ALAT)*,
augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT)*
hépatite aiguë
insuffisance hépatique
†,*
rare
Affections du système nerveux
fréquent
peu fréquent
Affections oculaires
peu fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent
Affections vasculaires
fréquent
Affections gastro-intestinales
fréquent
peu fréquent
Affections hépatobiliaires
fréquent
peu fréquent
rare
Approved v1.0
57
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très fréquent
fréquent
peu fréquent
rare
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
éruptions cutanées (11,6 %)*
prurit
érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson*
dermatites photo allergiques
†
gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
fatigue
*,
†
,
‡
voir rubrique
Description de certains effets indésirables
pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Informations relatives à la surveillance après commercialisation
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament ;
toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à partir des données de 16
essais cliniques (n=3 969).
†
‡
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament
mais n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités par éfavirenz et inclus
dans l’un des 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie selon les recommandations
européennes sur le Résumé des Caractéristiques du Produit "Guideline
on Summary of Product Characteristics
(SmPC) (version 2, Sept 2009)"
sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à
95% pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz dans ces essais
cliniques (n=3 969).
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600 mg d’éfavirenz ont présenté des éruptions
cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par éfavirenz, les éruptions
cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des patients traités par éfavirenz ont
présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont interrompu le traitement en raison de ces
éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent lors des deux
premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout
d’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du
traitement pour cause d’éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou
des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe
des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature
publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la nevirapine par
l'éfavirenz variaient de 13% à 18%, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz
dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz.
Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :
Approved v1.0
58
- dépression sévère
- idée suicidaire
- tentative de suicide non fatale
- comportement agressif
- réactions paranoïdes
- réactions maniaques
Traitement par éfavirenz
(n=1 008)
1,6%
0,6%
0,4%
0,4%
0,4%
0,1%
Traitement contrôle
(n=635)
0,6%
0,3%
0%
0,3%
0,3%
0%
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de
survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3% pour les
réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté
lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires, de
comportements de type psychotique et de catatonie.
Symptômes affectant le système nerveux
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres :
vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant
le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont 2% sévères) des patients
recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère)des patients recevant des traitements témoins. Au cours des
études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.
Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent
après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue
d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes
neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la
nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2).
La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les
premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il
n’a pas été démontré que la réduction ou le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition
de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralement
semblables à ceux du bras contrôle.
Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament,
dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable,
ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du
traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et
l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et
ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque
connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long
cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des
valeurs normales ont été observées chez 3% des 1 008 patients traités par 600 mg d’éfavirenz (5 à 8% après
traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans
le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite
supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600 mg
Approved v1.0
59
d’éfavirenz et chez 1,5 à 2% des patients dans le bras contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% des
patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les
augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique.
Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur
traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.
Amylase : lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations asymptomatiques
des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe témoin. La signification
clinique des augmentations asymtomatiques des taux d’amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des patients adultes. Des éruptions
cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 des 182 (32 %) traités par de l'éfavirenz) et
étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3
%) des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le
début du traitement par éfavirenz.
Autres populations particulières
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C :
d'après les données à long terme de
l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et
84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B
(Antigène de surface positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-
infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs
normales ont été observées chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras
contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées respectivement chez 20% et 7%. Parmi les patients co-infectés, 3% de ceux traités par éfavirenz et 2%
de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une
surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg, deux fois par jour, ont signalé une intensification des
symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’assistance générale avec
surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est
susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n’a pas d’antidote
spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne
une élimination significative du produit dans le sang.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03
Approved v1.0
60
Mécanisme d’action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe
pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2,
ni les ADN polymérases α, β, γ ou δ cellulaires.
Electrophysiologie cardiaque
L’effet d’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo avec
une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains présentant un
polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patiens dont le génotype était CYP2B6 *6/*6, la valeur
moyenne du Cmax d’éfavirenz, après administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, était
2,25 fois plus élevée que chez les patients dont le géntotype était CYP2B6 *1/*1. Une association entre la
concentration d’éfavirenz et l’allongement QTc a été observée. Sur la base de la relation entre concentration et
prolongement de l’intervalle QTc, la valeur moyenne de l’intervalle QTc et la valeur à la limite supérieure de
l’intervalle de confidence à 90% étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez les sujets dont le géntotype était
CYP2B6*6/*6 (voir rubrique 4.5).
Activité antivirale
La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de type sauvage
ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie,
in vitro,
entre 0,46 et 6,8 nM sur les
lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée
macrophages/monocytes.
Résistance
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d’acides
aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des
substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type
sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures
cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance
de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N,
résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des
mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminées dans la
transcriptase inverse.
Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus
fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de
leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90% des patients
recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des
codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et
elles ne se manifestaient souvent qu’en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à
l'éfavirenz dû à des substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres
traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine
ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats
cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et
contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de
la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études
cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge
virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s’étaient antérieurement révélés
résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats
résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I)
de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à
l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
Approved v1.0
61
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IPest faible car ces molécules font appel à des cibles
enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en
raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action.
Efficacité clinique
L'éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la
maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm
3
, ni chez les patients ayant été
antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations
incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d’un an environ où l'éfavirenz
était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la
charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez
les patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI.
L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par
des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose
d’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en
l'absence d’un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour.
Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine
ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais
été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A
la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm
3
et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de
60 250 copies/ml. Les résultats d’efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été
inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 2. Dans l'analyse des taux de
réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au
moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour
une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou
suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH
supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.
Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l'étude 006
Taux de réponse (NC = F
a
)
ARN-VIH plasmatique
< 400 copies/ml
(95% I.C.
b
)
48 semaines
67%
(60%, 73%)
54%
(47%, 61%)
45%
(38%, 52%)
< 50 copies/ml
(95% I.C.
b
)
48 semaines
62%
(55%, 69%)
48%
(41%, 55%)
40%
(34%, 47%)
Médiane des variations par
rapport à la valeur de base
des CD4
cellules/mm
3
(E.S.M.
c
)
48 semaines
187
(11,8)
177
(11,3)
153
(12,3)
Traitements
d
EFV + ZDV + 3TC
EFV + IDV
IDV + ZDV + 3TC
a
b
n
202
206
206
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
I.C., intervalle de confiance.
c
E.S.M., erreur standard de la médiane.
d
EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant
EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la
durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400
copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme
d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 3. L'étude ACTG 364 a
inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des
antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients
qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des
Approved v1.0
62
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les
taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse ont été modifiés.
Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020
Taux de réponse (NC = F
a
)
ARN-VIH plasmatique
Numéro de l'étude/
Traitements
b
Etude ACTG 364
48 semaines
EFV + NFV + INTIs
EFV + INTIs
NFV + INTIs
Etude 020
24 semaines
EFV + IDV + INTIs
IDV + INTIs
a
b
n
%
(95% I.C.
c
)
%
(95% I.C.
c
)
< 500 copies/ml
65
65
66
70
58
30
(59, 82)
(46, 70)
(19, 42)
< 50 copies/ml
---
---
---
---
---
---
Médiane des variations par
rapport à la valeur de base
des CD4
cellules/m
(E.S.M.
d
)
m
3
107
114
94
(17,9)
(21,0)
(13,6)
< 400 copies/ml
157
170
60
51
(52, 68)
(43, 59)
< 50 copies/ml
49
38
(41, 58)
(30, 45)
104
77
(9,1)
(9,9)
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse; NFV, nelfinavir.
c
I.C., Intervalle de Confiance.
d
E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
Population pédiatrique
L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la
tolérance et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez
des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients
pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec SUSTIVA. A l'initiation du
traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log
10
copies/mL, le taux médian de
lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm
3
et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée
médiane de traitement de l’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement
avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH
< 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 %
(17/37). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine
48 a été de 215 cellules/mm
3
et l’augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de
6 %.
L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et
l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients
pédiatriques qui étaient naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans
(médiane : 9,6 ans) étaient traités avec SUSTIVA. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1
plasmatique était de 4,8 log
10
copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm
3
et le
pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 181 semaines ;
16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients
avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 %
(33/43) et de 70 % (30/43). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la
semaine 48 a été de 238 cellules/mm
3
et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.
L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la
tolérance et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des
patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par
un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) on été traités
avec SUSTIVA. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral
Approved v1.0
63
antérieur. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de
4,57 log
10
copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm
3
et le pourcentage
médian de CD4 était de 30%. La durée médiane de traitement de l’étude était de 118 semaines ; 25 %
des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients
avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de
57% (58/102) et de 43% (44/102). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du
traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm
3
et l’augmentation médiane du pourcentage de
CD4 a été de 5%.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d’éfavirenz, les
concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM.
L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la C
max
et de l'aire sous la courbe pour les doses allant
jusqu’à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère
que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations
plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations
plasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’équilibre de la C
max
, de la C
min
et de l'aire
sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg
d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la C
max
à l' l'état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%)
[moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la C
min
à l' l'état d’équilibre était de
5,6 ± 3,2 µM (57%). Quant à l' l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73
μM·h (40%).
Effet de la nourriture
L'aire sous la courbe et la C
max
après
une dose unique de 600 mg d’éfavirenz comprimé pelliculé chez les
volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28% (I.C. 90% : 22 à 33%) et 79% (I.C. 90% : 58
à 102%) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun
(voir rubrique 4.4).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et surtout à
l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’éfavirenz par jour
pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et
1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois
fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains ont montré que
l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec
glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-1. Les études
in
vitro
suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de
l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études
in
vitro,
l'éfavirenz n’a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des
concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante
génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues;
cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être
exclue
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu’il induit son propre métabolisme,
ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés,
l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une accumulation
inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparées à
l'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1.
Approved v1.0
64
Les concentrations du raltegravir (un substrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir
rubrique 4.5, table 1). Bien que les données
in vitro
suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il
existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de
ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz
in vivo.
L'effet final de la co-administration n'est pas
clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d’élimination relativement longue, d’au moins 52
heures, tandis que la demi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée.
Environ 14 à 34% d’une dose d’éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose
d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une
insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d’une accumulation bien
supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de
l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux
contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère
(Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
Sexe, population et âge
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique et des îles
pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une
tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l'objet d’études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques ont été
estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 en fonction du poids
corporel correspondant aux doses recommandées.
Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d’éfavirenz à l’état d’équilibre (gélule entière
ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH
Poids corporel
3,5-5 kg
5-7,5 kg
7,5-10 kg
10-15 kg
15-20 kg
20-25 kg
25-32,5 kg
32,5-40 kg
>40 kg
5.3
Dose
100 mg
150 mg
200 mg
200 mg
250 mg
300 mg
350 mg
400 mg
600 mg
ASC
(0-24)
µM·h moyenne
220,52
262,62
284,28
238,14
233,98
257,56
262,37
259,79
254,78
C
max
µg/mL moyenne
5,81
7,07
7,75
6,54
6,47
7,04
7,12
6,96
6,57
C
min
µg/mL moyenne
2,43
2,71
2,87
2,32
2,3
2,55
2,68
2,69
2,82
Données de sécurité précliniques
L’éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Des malformations ont été observées chez 3 des
20 f
œ
tus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des
concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une
anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un f
œ
tus et une
microphtalmie a été décelée chez un deuxième foetus tandis qu’un troisième a présenté une division palatine.
Aucune malformation n’a été observée chez les f
œ
tus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou
égales à un an, une dose d’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbe environ 2 fois
Approved v1.0
65
supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à
l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été
observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses
correspondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez
l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et
pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des
tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien
que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique
attendu soit supérieur au risque carcinogène.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Comprimé nu
Croscarmellose de sodium
Cellulose microcristalline
Laurylsulfate de sodium
Hydroxypropylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium.
Pelliculage
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Oxyde de fer jaune (E172)
Cire de carnauba.
Encres d'impression
Hypromellose (E464)
Propylène glycol
Acide carminique de cochenille (E120)
Carmin d’indigo (E132)
Dioxyde de titane (E171).
6.2
Incompatibilités
Sans objet
6.3
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité munis d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de sécurité enfant.
Chaque emballage contient 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.
Boîtes de 30 x 1 ou multi boîtes de 90 (3 x 30 x 1) comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées
d'aluminium/PVC pour délivrance à l'unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Approved v1.0
66
6.6
Précautions particulières pour l'utilisation et la manipulation
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/008 - flacon
EU/1/99/110/009 - plaquette thermoformée
EU/1/99/110/010 - plaquette thermoformée
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 28 mai 1999
Date du dernier renouvellement: 23 avril 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du
médicament: http://www.ema.europa.eu
Approved v1.0
67
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A
L'UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
Approved v1.0
68
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsablede la libération des lots
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italie
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Royaume-Uni
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du
médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit,
rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce médicament sont
définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7,
de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SURE ET EFFICACE DU
MEDICAMENT
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché réalisera les activités et interventions décrites dans le PGR
adopté et présenté dans le Module 1.8.2. de l'Autorisation de Mise sur le Marché, ainsi que toutes actualisations
ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu'une étapde
importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Approved v1.0
69
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Approved v1.0
70
A. ÉTIQUETAGE
Approved v1.0
71
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET DE L'ETIQUETAGE DES FLACONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 50 mg, gélules
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque gélule contient 50 mg d’éfavirenz
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: contient du lactose monohydraté (voir notice pour plus d’informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portéedes enfants.
7.
8.
EXP:
9.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
11.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
Approved v1.0
72
D15 T867
Irlande
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/001
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATIONS D'UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
SUSTIVA 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro}
[code CIP]
SN: {numéro}
[numéro de série]
Approved v1.0
73
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET DE L'ETIQUETAGE DES FLACONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 100 mg, gélules
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque gélule contient 100 mg d’éfavirenz
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: contient du lactose monohydraté (voir notice pour plus d’informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portéedes enfants.
7.
8.
EXP:
9.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
11.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
Approved v1.0
74
D15 T867
Irlande
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/002
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATIONS D'UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
SUSTIVA 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro}
[code CIP]
SN: {numéro}
[numéro de série]
Approved v1.0
75
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET DE L'ETIQUETAGE DES FLACONS
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR DES PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 200 mg, gélules
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque gélule contient 200 mg d'éfavirenz
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: contient du lactose monohydraté (voir notice pour plus d’informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 gélules: flacon
42 x 1 gélules: plaquette thermoformée
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portéedes enfants.
7.
8.
EXP:
9.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
11.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Approved v1.0
76
Dublin 15
D15 T867
Irlande
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/003: flacon
EU/1/99/110/004: plaquette thermoformée
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
SUSTIVA 200 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro}
[code CIP]
SN: {numéro}
[numéro de série]
Approved v1.0
77
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU
LES FILMS THERMOSOUDES
ETIQUETAGE DES PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 200 mg, gélules
éfavirenz
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
Approved v1.0
78
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET DE ETIQUETAGE DES FLACONS
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR DES PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : lactose monohydraté. Voir notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Flacon
30 comprimés pelliculés
Plaquette thermoformée
30 x 1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
Approved v1.0
79
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Flacon
EU/1/99/110/008
Plaquette thermoformée
EU/1/99/110/009
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro}
[code CIP]
SN: {numéro}
[numéro de série]
Approved v1.0
80
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR DES PLAQUETTES THERMOFORMEES EN
MULTIBOITE (AVEC CADRE BLEU)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : lactose monohydraté. Voir notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Multiboîte : 90 (3 boîtes de 30 x 1) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
11.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
Approved v1.0
81
D15 T867
Irlande
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/010
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro}
[code CIP]
SN: {numéro}
[numéro de série]
Approved v1.0
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT EXTERIEUR
TEXTE DU CARTON INTERMEDIAIRE POUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES EN
MULTIBOITE (SANS CADRE BLEU)
30 X 1 COMPRIMES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : lactose monohydraté. Voir notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 x 1 comprimés pelliculés
La composition d’une multiboîte ne peut être vendue séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
11.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Approved v1.0
83
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/010
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro}
[code CIP]
SN: {numéro}
[numéro de série]
Approved v1.0
84
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU
LES FILMS THERMOSOUDES
ETIQUETAGE DES PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 600 mg, comprimé pelliculé
éfavirenz
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
Approved v1.0
85
B. NOTICE
Approved v1.0
86
Notice: Information de l'utilisateur
SUSTIVA 50 mg, gélules
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient
des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Comment prendre SUSTIVA
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver SUSTIVA
Contenu de l'emballage et autres informations
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
SUSTIVA, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C’est un
médicament antirétroviral qui agit contre
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH-1) en réduisant la quantité de virus présente dans
le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5kg.
Votre médecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous êtes infecté(e) par le VIH.
Pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, SUSTIVA réduit la quantité de virus présente
dans le sang. Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Ne prenez jamais SUSTIVA
si vous êtes allergique
à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d’une maladie cardiaque, telle que des changements de votre rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort soudainement
des suites d’un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d’electrolytes dans le sang tels que
potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement
l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et SUSTIVA):
-
astémizole ou terfénadine
(utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil
(utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride
(utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle
(par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et
méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam
(utilisés pour vous aider à dormir)
Approved v1.0
87
-
-
-
-
-
-
-
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine
(utilisé pour traiter certains troubles
mentaux)
elbasvir ou grazoprévir
(utilisés pour traiter l’hépatite C)
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
(remède à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression ou l'anxiété)
flécaïnide, métoprolol
(utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
certains antibiotiques
(macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
antifongiques triazolés
certains
traitements antipaludéens
méthadone
(utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.
La prise de ces
médicaments en association avec SUSTIVA risque d’engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher SUSTIVA d’agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre SUSTIVA.
SUSTIVA doit être pris avec d’autres médicaments agissant contre le virus VIH.
Si vous avez
commencé un traitement à base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel n’était pas en mesure de
prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que vous n’avez jamais
pris auparavant.
Vous pouvez toujours transmettre le VIH
même en prenant ce médicament, bien que le risque soit
réduit par un traitement antirétroviral efficace. Parlez avec votre médecin des précautions nécessaires
pour éviter d’infecter d’autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale,
y compris de dépression ou de toxicomanie ou
d’abus d’alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous sentez déprimé(e), si vous
avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges (voir rubrique 4,
Quels sont les
effets indésirables éventuels).
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d’épilepsie),
ou si vous êtes traité(e)
par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si vous prenez l'un
de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la concentration du médicament
anticonvulsivant dans votre sang pour s’assurer que celle-ci n’est pas affectée par la prise de
SUSTIVA. Votre médecin pourra aussi vous prescrire un anticonvulsivant différent.
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active.
Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux
présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre
médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre
foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d’une maladie sévère du
foie, ne prenez jamais SUSTIVA
(voir rubrique 2, Ne prenez jamais SUSTIVA).
si vous êtes atteint d’un trouble cardiaque, tel qu’une anomalie de l'activité électrique du coeur
appelée allongement de l'intervalle QT.
-
-
-
Pendant votre traitement par SUSTIVA, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à se
concentrer ou des rêves anormaux.
Ces effets indésirables peuvent commencer au cours des deux
premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux à quatre premières
semaines de traitement.
des signes d’éruptions cutanées.
Si vous constatez des signes d’éruptions cutanées sévères avec
des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre SUSTIVA et contactez immédiatement votre
88
-
Approved v1.0
médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un autre INNTI, vous pouvez
présenter un risque plus important d’avoir une éruption cutanée avec SUSTIVA.
-
tout signe d’inflammation ou d’infection.
Chez certains patients présentant une infection par le
VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d’infection opportuniste, les signes et symptômes
inflammatoires provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes
évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection, veuillez en informer immédiatement votre
médecin.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque
le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir
après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs
mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre
symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds
puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en
informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
problèmes osseux.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux
peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation
de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette
maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier
de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un de
ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
-
Enfants et adolescents
SUSTIVA n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 3,5 kg car il n’a
pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et SUSTIVA
Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains médicaments.
La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe « Ne prenez jamais SUSTIVA », au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
SUSTIVA peut interagir avec d’autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que des
extraits de
Ginkgo biloba.
Ainsi les quantités de SUSTIVA ou d’autres médicaments dans votre sang peuvent
être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d’agir correctement ou en aggraver les effets indésirables.
Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines.
Il est important
d’indiquer à votre médecin
ou à votre pharmacien
si vous prenez actuellement l'un des médicaments
suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir associé au
ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra envisager de vous donner
un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne doit pas
être pris avec SUSTIVA à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il contient de
l'éfavirenz, le même principe actif que SUSTIVA.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C :
bocéprévir,
télaprévir,elbasvir/grazoprévir, siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes,
y compris la tuberculose et les infections
liées au SIDA du type
Mycobacterium avium
: clarithromycine, rifabutine, rifampicine. Votre médecin
pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique. De plus, votre médecin
pourra envisager de vous prescrire une dose supplémentaire de SUSTIVA.
Approved v1.0
89
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques)
:
-
voriconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration de voriconazoledans votre sang et le
voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang. Si vous prenez ces
deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la dose d’éfavirenz
doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre médecin.
-
itraconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration d’itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d’artémether/luméfantrine
dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil dans
votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d’épilepsie (anticonvulsivants)
:
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. SUSTIVA peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant dans
votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de SUSTIVA. Votre médecin pourra
envisager de vous prescrire un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA peut réduire la quantité de statines dans votre sang. Votre médecin
vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose de votre statine, si besoin.
La méthadone,
un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin pourrait
vous recommander un traitement alternatif.
Le métamizole,
un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
La sertraline,
un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être changer
votre dose de sertraline.
Le bupropion
(un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) : votre
médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des médicaments
généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes cardiaques)
: lorsque
vous commencez votre traitement par SUSTIVA, votre médecin devra peut-être changer votre dose
d’inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus
(médicaments utilisés pour la
prévention du rejet des greffes d’organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de prendre
SUSTIVA, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques d’immunosuppresseur
et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive par
injection (par exemple, Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) :
vous devez
également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse et Allaitement).
SUSTIVA peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux moins efficaces. Des grossesses ont été
rapportées chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif; cependant il n'a pas
été démontré que le traitement par SUSTIVA a été la cause de l'échec de la contraception.
La warfarine ou acénocoumarol
(médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang), votre
médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de
Ginkgo biloba
(une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque
:
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que flécaïnide ou
métropolol.
Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine, amitriptyline ou
clomipramine.
Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Approved v1.0
90
SUSTIVA avec les aliments et les boissons
La prise de SUSTIVA à jeun peut diminuer les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité quand
vous prenez SUSTIVA.
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse
pendant le traitement par SUSTIVA, ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement.
Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse
pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par SUSTIVA,
vous devez utiliser une méthode de
contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d’autres méthodes contraceptives, dont
les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple : implants, injections).
L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. C’est pourquoi vous
devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre SUSTIVA.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être.
Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement
est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout
médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés de femmes
traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du
ténofovir pendant la grossesse. Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimé d'association contenant de
l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre médecin peut vous prescrire des
analyses sanguines régulières et d’autres examens diagnostiques pour surveiller le développement de votre
enfant.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé
si vous prenez SUSTIVA.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
SUSTIVA contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et une
somnolence.
Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines.
SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg.
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter avant de
prendre ce médicament.
3.
Comment prendre SUSTIVA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin vous informera de
la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de SUSTIVA peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d’autres médicaments (Voir
Autres médicaments et SUSTIVA).
SUSTIVA doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre SUSTIVA à jeun, de préférence
au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges, somnolence) moins
gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Il est recommandé d'avaler la gélule en entier avec de l'eau.
SUSTIVA doit être pris tous les jours.
SUSTIVA ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. SUSTIVA doit toujours être
associé à d’autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
SUSTIVA 50 mg, gélules, peut être pris par les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant
au moins 3,5 kg qui sont capables d'avaler les gélules. Ouvrir la gélule et prendre le contenu avec une
petite quantité de nourriture peut être envisagé chez les enfants qui ne peuvent pas avaler une gélule.
91
Approved v1.0
Pour les enfants et les adolescents la dose est calculée sur le poids corporel et doit être administrée en une
seule prise quotidienne, comme suit :
Poids corporel
kg
3,5 à < 5
5 à < 7,5
7,5 à < 15
15 à < 20
20 à < 25
25 à < 32,5
32,5 à < 40
≥
40
SUSTIVA
Dose (mg)
100
150
200
250
300
350
400
600
Nombre de Gélules ou de
Comprimés et Dose à
Administrer
une gélule de 100 mg
une gélule de 100 mg + une
gélule de 50 mg
une gélule de 200 mg
une gélule de 200 mg + une
gélule de 50 mg
trois gélules de 100 mg
trois gélules de 100 mg + une
gélule de 50 mg
deux gélules de 200 mg
un comprimé de 600 mg OU trois
gélules de 200 mg
Chez les enfants qui ne sont pas capables d’avaler les gélules, le médecin peut recommander l'ouverture de la
gélule et le mélange de son contenu avec une faible quantité de nourriture (1-2 cuillères à café) (par exemple,
yaourt). Les gélules doivent être soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se
disperse pas dans l'air. Tenir la gélule avec la tête vers le haut et enlever la tête du corps de la gélule. Utiliser un
petit récipient pour le mélange. Donner le mélange à l'enfant dès que possible mais pas plus de 30 minutes après
avoir effectué le mélange. S’assurer que l'enfant mange tout le mélange de nourriture et du contenu de la gélule.
Ajouter une autre petite quantité de nourriture (environ 2 cuillères à café) dans le récipient vide utilisé pour le
mélange, et mélanger afin de s’assurer qu’il ne reste plus de médicament résiduel dans le récipient puis donner à
nouveau la quantité totale à manger à l'enfant. Pendant 2 heures, ne pas donner de nourriture supplémentaire à
l'enfant. Le médecin peut aussi recommander cette méthode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne
pouvant pas avaler les gélules.
Indication pour la méthode d’ouverture et de mélange du contenu de la gélule
:
1
2
3
4
Évitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans l'heure qui suit l’allaitement ou un repas.
Lavez et séchez vos mains avant et après la préparation du mélange du contenu de la gélule.
Choisissez un aliment mou que l'enfant aime. Des exemples d'aliments mous sont la compote de
pommes, la gelée de raisin, le yaourt ou les préparations pour nourrissons. Dans une étude de palatabilité
chez les adultes, SUSTIVA mélangé avec de la gelée de raisin a obtenu le meilleur score d’appréciation.
Placez 1-2 cuillères à café de nourriture dans un petit récipient (illustration
a).
5
6
Les gélules de SUSTIVA doivent être ouvertes avec précaution au-dessus du récipient alimentaire,
tel que décrit dans les étapes 6-7,
de sorte que le contenu ne se renverse pas.
Avec vos mains sur le corps de la gélule, maintenir la gélule avec la tête de
la gélule vers le haut (voir illustration b).
7
Tirez doucement la tête de la gélule loin du corps de la gélule (illustration
c).
Approved v1.0
92
8
Saupoudrer le contenu de la gélule sur la nourriture (illustration d).
9
10
Si la dose quotidienne comporte plus d'une gélule, suivre les étapes 5-8 pour chaque gélule.
Ne pas
ajouter plus de nourriture.
Mélanger le contenu de la gélule et la nourriture ensemble (illustration e).
Les étapes 11-14 doivent être réalisées dans les 30 minutes après le mélange :
11
Donnez le mélange alimentaire et le contenu de la gélule à l'enfant, en
s’assurant qu'il ou elle mange la totalité (illustration f).
12
13
14
15
Ajouter une autre petite quantité (environ 2 cuillères à café) de nourriture dans le récipient vide
(illustration a).
Remuer pour s’assurer qu'il n'y a pas de médicament résiduel restant dans le récipient (illustration e).
Veillez à ce que l’enfant ait mangé la totalité du mélange (illustration f).
Ne pas donner à l’enfant de nourriture complémentaire dans les 2 heures qui suivent.
Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de SUSTIVA, contactez votre médecin ou le service d’urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre SUSTIVA
Essayez de ne pas oublier de prendre vos gélules.
En cas d’oubli,
prenez la prochaine dose le plus rapidement
possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous
avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises, interrogez votre médecin ou votre
pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre SUSTIVA
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA,
consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la
quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus
difficile à traiter.
Si vous avez d’autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables, bien que tous les
patients n’y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n’est pas toujours possible de dire
quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par SUSTIVA ou par les autres médicaments que vous
prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et
du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre
le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
Approved v1.0
93
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec SUSTIVA associé à d’autres médicaments anti-VIH
sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d’éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être graves.
Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du traitement par
SUSTIVA. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes traités par
SUSTIVA.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais diminuent
généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le système nerveux sont
apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher
et à jeun. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d’affecter leur humeur ou leur
capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces problèmes semblent arriver
plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux. Informez immédiatement votre
médecin de ces symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents
(affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir, somnolence,
problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème multiforme,
syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par
une inflammation du foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
(hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité, d'exaltation ou
d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient reste momentanément sans
parole et sans mouvement)
-
sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Rare
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)
-
éruption cutanée étendue avec démangeaison provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il y a eu
quelques cas de patients qui ne présentaient pas initialement de maladie hépatique.
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la clarté et la
sensibilité de la pensée
-
suicide
94
Approved v1.0
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver SUSTIVA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur le flacon et sur l'emballage extérieur
après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce
qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient SUSTIVA
Chaque gélule de SUSTIVA contient 50 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants de la poudre contenue dans la gélule sont : laurylsulfate sodique, lactose
monohydraté, stéarate de magnésium et carboxyméthylamidon sodique.
L'enveloppe de la gélule contient : gélatine, laurylsulfate sodique, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de
titane (E171) et dioxyde de silicium.
Les gélules sont imprimées avec des encres contenant de l'acide carminique de cochenille (E120), du
carmin d'indigo (E132), et du dioxyde de titane (E171).
Qu’est-ce que SUSTIVA et contenu de l'emballage extérieur
SUSTIVA 50 mg gélules est présenté en flacons de 30 gélules.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
Fabricant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italie
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Royaume-Uni
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Allemagne
Approved v1.0
95
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant
local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
dpoc_belux@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak @merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44 82 40 00
dkmail@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & C
O
. KGaA
Tel: +49 89 121 42-0
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ:
+ 30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
France
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc.
Tel: +353 (0)1 483 3625
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
clic@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
96
Approved v1.0
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du
médicament: http://www.ema.europa.eu
Approved v1.0
97
Notice: Information de l'utilisateur
SUSTIVA 100 mg, gélules
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient
des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Comment prendre SUSTIVA
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver SUSTIVA
Contenu de l'emballage et autres informations
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
SUSTIVA, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C’est un
médicament antirétroviral qui agit contre
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH-1) en réduisant la quantité de virus présente dans
le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5kg.
Votre médecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous êtes infecté(e) par le VIH.
Pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, SUSTIVA réduit la quantité de virus présente
dans le sang. Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Ne prenez jamais SUSTIVA
si vous êtes allergique
à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d’une maladie cardiaque, telle que des changements de votre rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort soudainement
des suites d’un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d’electrolytes dans le sang tels que
potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement
l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et SUSTIVA):
-
astémizole ou terfénadine
(utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil
(utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride
(utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle
(par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et
méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam
(utilisés pour vous aider à dormir)
Approved v1.0
98
-
-
-
-
-
-
-
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine
(utilisé pour traiter certains troubles
mentaux)
elbasvir ou grazoprévir
(utilisés pour traiter l’hépatite C)
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
(remède à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression ou l'anxiété)
flécaïnide, métoprolol
(utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
certains antibiotiques
(macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
antifongiques triazolés
certains
traitements antipaludéens
méthadone
(utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.
La prise de ces
médicaments en association avec SUSTIVA risque d’engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher SUSTIVA d’agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre SUSTIVA.
SUSTIVA doit être pris avec d’autres médicaments agissant contre le virus VIH.
Si vous avez
commencé un traitement à base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel n’était pas en mesure de
prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que vous n’avez jamais
pris auparavant.
Vous pouvez toujours transmettre le VIH
même en prenant ce médicament, bien que le risque soit
réduit par un traitement antirétroviral efficace. Parlez avec votre médecin des précautions nécessaires
pour éviter d’infecter d’autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale,
y compris de dépression ou de toxicomanie ou
d’abus d’alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous sentez déprimé(e), si vous
avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges (voir rubrique 4,
Quels sont les
effets indésirables éventuels).
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d’épilepsie),
ou si vous êtes traité(e)
par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si vous prenez l'un
de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la concentration du médicament
anticonvulsivant dans votre sang pour s’assurer que celle-ci n’est pas affectée par la prise de
SUSTIVA. Votre médecin pourra aussi vous prescrire un anticonvulsivant différent.
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active.
Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux
présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre
médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre
foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d’une maladie sévère du
foie, ne prenez jamais SUSTIVA
(voir rubrique 2, Ne prenez jamais SUSTIVA).
-
-
- si vous êtes atteint d’un trouble cardiaque, tel qu’une anomalie de l'activité électrique du coeur appelée
allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à se
concentrer ou des rêves anormaux.
Ces effets indésirables peuvent commencer au cours des deux
premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux à quatre premières
semaines de traitement.
des signes d’éruptions cutanées.
Si vous constatez des signes d’éruptions cutanées sévères avec
des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre SUSTIVA et contactez immédiatement votre
99
-
Approved v1.0
médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un autre INNTI, vous pouvez
présenter un risque plus important d’avoir une éruption cutanée avec SUSTIVA.
-
tout signe d’inflammation ou d’infection.
Chez certains patients présentant une infection par le
VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d’infection opportuniste, les signes et symptômes
inflammatoires provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes
évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection, veuillez en informer immédiatement votre
médecin.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque
le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir
après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs
mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre
symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds
puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en
informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
problèmes osseux.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux
peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation
de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette
maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier
de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un de
ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
-
Enfants et adolescents
SUSTIVA n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 3,5 kg car il n’a
pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et SUSTIVA
Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains médicaments.
La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe « Ne prenez jamais SUSTIVA », au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
SUSTIVA peut interagir avec d’autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que des
extraits de
Ginkgo biloba.
Ainsi les quantités de SUSTIVA ou d’autres médicaments dans votre sang peuvent
être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d’agir correctement ou en aggraver les effets indésirables.
Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines.
Il est important
d’indiquer à votre médecin
ou à votre pharmacien
si vous prenez actuellement l'un des médicaments
suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir associé au
ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra envisager de vous donner
un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne doit pas
être pris avec SUSTIVA à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il contient de
l'éfavirenz, le même principe actif que SUSTIVA.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C :
bocéprévir, télaprévir,
elbasvir/grazoprévir, siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes,
y compris la tuberculose et les infections
liées au SIDA du type
Mycobacterium avium
: clarithromycine, rifabutine, rifampicine. Votre médecin
pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique. De plus, votre médecin
pourra envisager de vous prescrire une dose supplémentaire de SUSTIVA.
Approved v1.0
100
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques)
:
-
voriconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang et le
voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang. Si vous prenez ces
deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la dose d’éfavirenz
doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre médecin.
-
itraconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration d’itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d’artémether/luméfantrine
dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil dans
votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d’épilepsie (anticonvulsivants)
:
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. SUSTIVA peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant dans
votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de SUSTIVA. Votre médecin pourra
envisager de vous prescrire un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA peut réduire la quantité de statines dans votre sang. Votre médecin
vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose de votre statine, si besoin.
La méthadone,
un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin pourrait
vous recommander un traitement alternatif.
Le métamizole,
un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
La sertraline,
un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être changer
votre dose de sertraline.
Le bupropion
(un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) : votre
médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des médicaments
généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes cardiaques)
: lorsque
vous commencez votre traitement par SUSTIVA, votre médecin devra peut-être changer votre dose
d’inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus
(médicaments utilisés pour la
prévention du rejet des greffes d’organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de prendre
SUSTIVA, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques d’immunosuppresseur
et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive par
injection (par exemple, Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) :
vous devez
également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse et Allaitement).
SUSTIVA peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux moins efficaces. Des grossesses ont été
rapportées chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif; cependant il n'a pas
été démontré que le traitement par SUSTIVA a été la cause de l'échec de la contraception.
La warfarine ou acénocoumarol
(médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang), votre
médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de
Ginkgo biloba
(une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque
:
- Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que flécaïnide ou métropolol.
- Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine, amitriptyline ou clomipramine.
- Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Approved v1.0
101
SUSTIVA avec les aliments et les boissons
La prise de SUSTIVA à jeun peut diminuer les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité quand
vous prenez SUSTIVA.
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse
pendant le traitement par SUSTIVA, ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement.
Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse
pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par SUSTIVA,
vous devez utiliser une méthode de
contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d’autres méthodes contraceptives, dont
les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple : implants, injections).
L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. C’est pourquoi vous
devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre SUSTIVA.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être.
Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement
est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout
médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés de femmes
traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du
ténofovir pendant la grossesse. Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimé d'association contenant de
l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre médecin peut vous prescrire des
analyses sanguines régulières et d’autres examens diagnostiques pour surveiller le développement de votre
enfant.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé
si vous prenez SUSTIVA.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
SUSTIVA contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et une
somnolence.
Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines.
SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg.
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter avant de
prendre ce médicament.
3.
Comment prendre SUSTIVA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin vous informera de
la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de SUSTIVA peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d’autres médicaments (Voir
Autres médicaments et SUSTIVA).
SUSTIVA doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre SUSTIVA à jeun, de préférence
au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges, somnolence) moins
gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Il est recommandé d'avaler la gélule en entier avec de l'eau.
SUSTIVA doit être pris tous les jours.
SUSTIVA ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. SUSTIVA doit toujours être
associé à d’autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
SUSTIVA 100 mg, gélules, peut être pris par les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et
pesant au moins 3,5 kg qui sont capables d'avaler les gélules. Ouvrir la gélule et prendre le contenu avec
une petite quantité de nourriture peut être envisagé chez les enfants qui ne peuvent pas avaler une gélule.
Pour les enfants et les adolescents la dose est calculée sur le poids corporel et doit être administrée en une
seule prise quotidienne, comme suit :
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102
Poids corporel
kg
3,5 à < 5
5 à < 7,5
7,5 à < 15
15 à < 20
20 à < 25
25 à < 32,5
32,5 à < 40
≥
40
SUSTIVA
Dose (mg)
100
150
200
250
300
350
400
600
Nombre de Gélules ou de
Comprimés et Dose à
Administrer
une gélule de 100 mg
une gélule de 100 mg + une
gélule de 50 mg
une gélule de 200 mg
une gélule de 200 mg + une
gélule de 50 mg
trois gélules de 100 mg
trois gélules de 100 mg + une
gélule de 50 mg
deux gélules de 200 mg
un comprimé de 600 mg OU trois
gélules de 200 mg
Chez les enfants qui ne sont pas capables d’avaler les gélules, le médecin peut recommander l'ouverture de la
gélule et le mélange de son contenu avec une faible quantité de nourriture (1-2 cuillères à café) (par exemple,
yaourt). Les gélules doivent être soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se
disperse pas dans l'air. Tenir la gélule avec la tête vers le haut et enlever la tête du corps de la gélule. Utiliser un
petit récipient pour le mélange. Donner le mélange à l'enfant dès que possible mais pas plus de 30 minutes après
avoir effectué le mélange. S’assurer que l'enfant mange tout le mélange de nourriture et du contenu de la gélule.
Ajouter une autre petite quantité de nourriture (environ 2 cuillères à café) dans le récipient vide utilisé pour le
mélange, et mélanger afin de s’assurer qu’il ne reste plus de médicament résiduel dans le récipient puis donner à
nouveau la quantité totale à manger à l'enfant. Pendant 2 heures, ne pas donner de nourriture supplémentaire à
l'enfant. Le médecin peut aussi recommander cette méthode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne
pouvant pas avaler les gélules.
Indication pour la méthode d’ouverture et de mélange du contenu de la gélule
:
1
2
3
4
Évitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans l'heure qui suit l’allaitement ou un repas.
Lavez et séchez vos mains avant et après la préparation du mélange du contenu de la gélule.
Choisissez un aliment mou que l'enfant aime. Des exemples d'aliments mous sont la compote de
pommes, la gelée de raisin, le yaourt ou les préparations pour nourrissons. Dans une étude de palatabilité
chez les adultes, SUSTIVA mélangé avec de la gelée de raisin a obtenu le meilleur score d’appréciation.
Placez 1-2 cuillères à café de nourriture dans un petit récipient (illustration
a).
5
6
Les gélules de SUSTIVA doivent être ouvertes avec précaution au-dessus du récipient alimentaire,
tel que décrit dans les étapes 6-7,
de sorte que le contenu ne se renverse pas.
Avec vos mains sur le corps de la gélule, maintenir la gélule avec la tête de
la gélule vers le haut (voir illustration b).
7
Tirez doucement la tête de la gélule loin du corps de la gélule (illustration
c).
Approved v1.0
103
8
Saupoudrer le contenu de la gélule sur la nourriture (illustration d).
9
10
Si la dose quotidienne comporte plus d'une gélule, suivre les étapes 5-8 pour chaque gélule.
Ne pas
ajouter plus de nourriture.
Mélanger le contenu de la gélule et la nourriture ensemble (illustration e).
Les étapes 11-14 doivent être réalisées dans les 30 minutes après le mélange :
11
Donnez le mélange alimentaire et le contenu de la gélule à l'enfant, en
s’assurant qu'il ou elle mange la totalité (illustration f).
12
13
14
15
Ajouter une autre petite quantité (environ 2 cuillères à café) de nourriture dans le récipient vide
(illustration a).
Remuer pour s’assurer qu'il n'y a pas de médicament résiduel restant dans le récipient (illustration e).
Veillez à ce que l’enfant ait mangé la totalité du mélange (illustration f).
Ne pas donner à l’enfant de nourriture complémentaire dans les 2 heures qui suivent.
Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de SUSTIVA, contactez votre médecin ou le service d’urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre SUSTIVA
Essayez de ne pas oublier de prendre vos gélules.
En cas d’oubli,
prenez la prochaine dose le plus rapidement
possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous
avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises, interrogez votre médecin ou votre
pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre SUSTIVA
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA,
consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la
quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus
difficile à traiter.
Si vous avez d’autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables, bien que tous les
patients n’y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n’est pas toujours possible de dire
quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par SUSTIVA ou par les autres médicaments que vous
prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et
du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre
le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
Approved v1.0
104
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec SUSTIVA associé à d’autres médicaments anti-VIH
sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d’éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être graves.
Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du traitement par
SUSTIVA. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes traités par
SUSTIVA.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais diminuent
généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le système nerveux sont
apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher
et à jeun. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d’affecter leur humeur ou leur
capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces problèmes semblent arriver
plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux. Informez immédiatement votre
médecin de ces symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents
(affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir, somnolence,
problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème multiforme,
syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par
une inflammation du foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
(hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité, d'exaltation ou
d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient reste momentanément sans
parole et sans mouvement)
-
sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Rare
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)
-
éruption cutanée étendue avec démangeaison provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il y a eu
quelques cas de patients qui ne présentaient pas initialement de maladie hépatique.
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la clarté et la
sensibilité de la pensée
-
suicide
105
Approved v1.0
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver SUSTIVA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur le flacon et sur l'emballage extérieur
après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce
qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient SUSTIVA
Chaque gélule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants de la poudre contenue dans la gélule sont : laurylsulfate sodique, lactose
monohydraté, stéarate de magnésium et carboxyméthylamidon sodique.
L'enveloppe de la gélule contient : gélatine, laurylsulfate sodique, dioxyde de titane (E171) et dioxyde de
silicium.
Les gélules sont imprimées avec des encres contenant de l'acide carminique de cochenille (E120), du
carmin d'indigo (E132), et du dioxyde de titane (E171).
Qu’est-ce que SUSTIVA et contenu de l'emballage extérieur
SUSTIVA 100 mg gélules est présenté en flacons de 30 gélules.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
Fabricant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italie
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Royaume-Uni
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Allemagne
Approved v1.0
106
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant
local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
dpoc_belux@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak @merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44 82 40 00
dkmail@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & C
O
. KGaA
Tel: +49 89 121 42-0
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ:
+ 30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
France
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: +353 (0)1 483 3625
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
clic@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
107
Approved v1.0
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du
médicament: http://www.ema.europa.eu
Approved v1.0
108
Notice: Information de l'utilisateur
SUSTIVA 200 mg, gélules
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient
des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Comment prendre SUSTIVA
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver SUSTIVA
Contenu de l'emballage et autres informations
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
SUSTIVA, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C’est un
médicament antirétroviral qui agit contre
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH-1) en réduisant la quantité de virus présente dans
le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5kg.
Votre médecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous êtes infecté(e) par le VIH.
Pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, SUSTIVA réduit la quantité de virus présente
dans le sang. Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Ne prenez jamais SUSTIVA
si vous êtes allergique
à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d’une maladie cardiaque, telle que des changements de votre rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort soudainement
des suites d’un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d’electrolytes dans le sang tels que
potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement
l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et SUSTIVA):
-
astémizole ou terfénadine
(utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil
(utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride
(utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle
(par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et
méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam
(utilisés pour vous aider à dormir)
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109
-
-
-
-
-
-
-
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine
(utilisé pour traiter certains troubles
mentaux)
elbasvir ou grazoprévir
(utilisés pour traiter l’hépatite C)
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
(remède à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression ou l'anxiété)
flécaïnide, métoprolol
(utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
certains antibiotiques
(macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
antifongiques triazolés
certains
traitements antipaludéens
méthadone
(utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.
La prise de ces
médicaments en association avec SUSTIVA risque d’engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher SUSTIVA d’agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre SUSTIVA.
SUSTIVA doit être pris avec d’autres médicaments agissant contre le virus VIH.
Si vous avez
commencé un traitement à base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel n’était pas en mesure de
prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que vous n’avez jamais
pris auparavant.
Vous pouvez toujours transmettre le VIH
même en prenant ce médicament, bien que le risque soit
réduit par un traitement antirétroviral efficace. Parlez avec votre médecin des précautions nécessaires
pour éviter d’infecter d’autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale,
y compris de dépression ou de toxicomanie ou
d’abus d’alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous sentez déprimé(e), si vous
avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges (voir rubrique 4,
Quels sont les
effets indésirables éventuels).
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d’épilepsie),
ou si vous êtes traité(e)
par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si vous prenez l'un
de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la concentration du médicament
anticonvulsivant dans votre sang pour s’assurer que celle-ci n’est pas affectée par la prise de
SUSTIVA. Votre médecin pourra aussi vous prescrire un anticonvulsivant différent.
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active.
Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux
présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre
médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre
foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d’une maladie sévère du
foie, ne prenez jamais SUSTIVA
(voir rubrique 2, Ne prenez jamais SUSTIVA).
-
-
-
si vous êtes atteint d’un trouble cardiaque, tel qu’une anomalie de l'activité électrique du coeur
appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à se
concentrer ou des rêves anormaux.
Ces effets indésirables peuvent commencer au cours des deux
premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux à quatre premières
semaines de traitement.
des signes d’éruptions cutanées.
Si vous constatez des signes d’éruptions cutanées sévères avec
des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre SUSTIVA et contactez immédiatement votre
110
-
Approved v1.0
médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un autre INNTI, vous pouvez
présenter un risque plus important d’avoir une éruption cutanée avec SUSTIVA.
-
tout signe d’inflammation ou d’infection.
Chez certains patients présentant une infection par le
VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d’infection opportuniste, les signes et symptômes
inflammatoires provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes
évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection, veuillez en informer immédiatement votre
médecin.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque
le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir
après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs
mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre
symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds
puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en
informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
problèmes osseux.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux
peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation
de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette
maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier
de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un de
ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
-
Enfants et adolescents
SUSTIVA n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 3,5 kg car il n’a
pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et SUSTIVA
Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains médicaments.
La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe « Ne prenez jamais SUSTIVA », au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
SUSTIVA peut interagir avec d’autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que des
extraits de
Ginkgo biloba.
Ainsi les quantités de SUSTIVA ou d’autres médicaments dans votre sang peuvent
être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d’agir correctement ou en aggraver les effets indésirables.
Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines.
Il est important
d’indiquer à votre médecin
ou à votre pharmacien
si vous prenez actuellement l'un des médicaments
suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir associé au
ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra envisager de vous donner
un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne doit pas
être pris avec SUSTIVA à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il contient de
l'éfavirenz, le même principe actif que SUSTIVA.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C :
bocéprévir, télaprévir,
elbasvir/grazoprévir, siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes,
y compris la tuberculose et les infections
liées au SIDA du type
Mycobacterium avium
: clarithromycine, rifabutine, rifampicine. Votre médecin
pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique. De plus, votre médecin
pourra envisager de vous prescrire une dose supplémentaire de SUSTIVA.
Approved v1.0
111
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques)
:
-
voriconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration de voriconazoledans votre sang et le
voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang. Si vous prenez ces
deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la dose d’éfavirenz
doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre médecin.
-
itraconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration d’itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d’artémether/luméfantrine
dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil dans
votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d’épilepsie (anticonvulsivants)
:
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. SUSTIVA peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant dans
votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de SUSTIVA. Votre médecin pourra
envisager de vous prescrire un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA peut réduire la quantité de statines dans votre sang. Votre médecin
vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose de votre statine, si besoin.
La méthadone,
un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin pourrait
vous recommander un traitement alternatif.
Le métamizole,
un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
La sertraline,
un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être changer
votre dose de sertraline.
Le bupropion
(un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) : votre
médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des médicaments
généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes cardiaques)
: lorsque
vous commencez votre traitement par SUSTIVA, votre médecin devra peut-être changer votre dose
d’inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus
(médicaments utilisés pour la
prévention du rejet des greffes d’organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de prendre
SUSTIVA, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques d’immunosuppresseur
et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive par
injection (par exemple, Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) :
vous devez
également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse etAllaitement).
SUSTIVA peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux moins efficaces. Des grossesses ont été
rapportées chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif; cependant il n'a pas
été démontré que le traitement par SUSTIVA a été la cause de l'échec de la contraception.
La warfarine ou acénocoumarol
(médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang), votre
médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de
Ginkgo biloba
(une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque
:
- Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que flécaïnide ou métropolol.
- Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine, amitriptyline ou clomipramine.
- Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
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SUSTIVA avec les aliments et les boissons
La prise de SUSTIVA à jeun peut diminuer les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité quand
vous prenez SUSTIVA.
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse
pendant le traitement par SUSTIVA, ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement.
Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse
pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par SUSTIVA,
vous devez utiliser une méthode de
contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d’autres méthodes contraceptives, dont
les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple : implants, injections).
L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. C’est pourquoi vous
devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre SUSTIVA.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être.
Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement
est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout
médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés de femmes
traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du
ténofovir pendant la grossesse. Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimé d'association contenant de
l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre médecin peut vous prescrire des
analyses sanguines régulières et d’autres examens diagnostiques pour surveiller le développement de votre
enfant.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé
si vous prenez SUSTIVA.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
SUSTIVA contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et une
somnolence.
Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines.
SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg.
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter avant de
prendre ce médicament.
3.
Comment prendre SUSTIVA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin vous informera de
la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de SUSTIVA peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d’autres médicaments (Voir
Autres médicaments et SUSTIVA).
SUSTIVA doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre SUSTIVA à jeun, de préférence
au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges, somnolence) moins
gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Il est recommandé d'avaler la gélule en entier avec de l'eau.
SUSTIVA doit être pris tous les jours.
SUSTIVA ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. SUSTIVA doit toujours être
associé à d’autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
SUSTIVA 200 mg, gélules, peut être pris par les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et
pesant au moins 3,5 kg qui sont capables d'avaler les gélules. Ouvrir la gélule et prendre le contenu avec
une petite quantité de nourriture peut être envisagé chez les enfants qui ne peuvent pas avaler une gélule.
Pour les enfants et les adolescents la dose est calculée sur le poids corporel et doit être administrée en une
seule prise quotidienne, comme suit :
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Poids corporel
kg
3,5 à < 5
5 à < 7,5
7,5 à < 15
15 à < 20
20 à < 25
25 à < 32,5
32,5 à < 40
≥
40
SUSTIVA
Dose (mg)
100
150
200
250
300
350
400
600
Nombre de Gélules ou de
Comprimés et Dose à
Administrer
une gélule de 100 mg
une gélule de 100 mg + une
gélule de 50 mg
une gélule de 200 mg
une gélule de 200 mg + une
gélule de 50 mg
trois gélules de 100 mg
trois gélules de 100 mg + une
gélule de 50 mg
deux gélules de 200 mg
un comprimé de 600 mg OU trois
gélules de 200 mg
Chez les enfants qui ne sont pas capables d’avaler les gélules, le médecin peut recommander l'ouverture de la
gélule et le mélange de son contenu avec une faible quantité de nourriture (1-2 cuillères à café) (par exemple,
yaourt). Les gélules doivent être soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se
disperse pas dans l'air. Tenir la gélule avec la tête vers le haut et enlever la tête du corps de la gélule. Utiliser un
petit récipient pour le mélange. Donner le mélange à l'enfant dès que possible mais pas plus de 30 minutes après
avoir effectué le mélange. S’assurer que l'enfant mange tout le mélange de nourriture et du contenu de la gélule.
Ajouter une autre petite quantité de nourriture (environ 2 cuillères à café) dans le récipient vide utilisé pour le
mélange, et mélanger afin de s’assurer qu’il ne reste plus de médicament résiduel dans le récipient puis donner à
nouveau la quantité totale à manger à l'enfant. Pendant 2 heures, ne pas donner de nourriture supplémentaire à
l'enfant. Le médecin peut aussi recommander cette méthode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne
pouvant pas avaler les gélules.
Indication pour la méthode d’ouverture et de mélange du contenu de la gélule
:
1
2
3
4
Évitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans l'heure qui suit l’allaitement ou un repas.
Lavez et séchez vos mains avant et après la préparation du mélange du contenu de la gélule.
Choisissez un aliment mou que l'enfant aime. Des exemples d'aliments mous sont la compote de
pommes, la gelée de raisin, le yaourt ou les préparations pour nourrissons. Dans une étude de palatabilité
chez les adultes, SUSTIVA mélangé avec de la gelée de raisin a obtenu le meilleur score d’appréciation.
Placez 1-2 cuillères à café de nourriture dans un petit récipient (illustration
a).
5
6
Les gélules de SUSTIVA doivent être ouvertes avec précaution au-dessus du récipient alimentaire,
tel que décrit dans les étapes 6-7,
de sorte que le contenu ne se renverse pas.
Avec vos mains sur le corps de la gélule, maintenir la gélule avec la tête de
la gélule vers le haut (voir illustration b).
7
Tirez doucement la tête de la gélule loin du corps de la gélule (illustration
c).
Approved v1.0
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8
Saupoudrer le contenu de la gélule sur la nourriture (illustration d).
9
10
Si la dose quotidienne comporte plus d'une gélule, suivre les étapes 5-8 pour chaque gélule.
Ne pas
ajouter plus de nourriture.
Mélanger le contenu de la gélule et la nourriture ensemble (illustration e).
Les étapes 11-14 doivent être réalisées dans les 30 minutes après le mélange :
11
Donnez le mélange alimentaire et le contenu de la gélule à l'enfant, en
s’assurant qu'il ou elle mange la totalité (illustration f).
12
13
14
15
Ajouter une autre petite quantité (environ 2 cuillères à café) de nourriture dans le récipient vide
(illustration a).
Remuer pour s’assurer qu'il n'y a pas de médicament résiduel restant dans le récipient (illustration e).
Veillez à ce que l’enfant ait mangé la totalité du mélange (illustration f).
Ne pas donner à l’enfant de nourriture complémentaire dans les 2 heures qui suivent.
Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de SUSTIVA, contactez votre médecin ou le service d’urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre SUSTIVA
Essayez de ne pas oublier de prendre vos gélules.
En cas d’oubli,
prenez la prochaine dose le plus rapidement
possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous
avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises, interrogez votre médecin ou votre
pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre SUSTIVA
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA,
consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la
quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus
difficile à traiter.
Si vous avez d’autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables, bien que tous les
patients n’y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n’est pas toujours possible de dire
quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par SUSTIVA ou par les autres médicaments que vous
prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et
du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre
le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
Approved v1.0
115
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec SUSTIVA associé à d’autres médicaments anti-VIH
sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d’éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être graves.
Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du traitement par
SUSTIVA. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes traités par
SUSTIVA.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais diminuent
généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le système nerveux sont
apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher
et à jeun. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d’affecter leur humeur ou leur
capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces problèmes semblent arriver
plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux. Informez immédiatement votre
médecin de ces symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents
(affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir, somnolence,
problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème multiforme,
syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par
une inflammation du foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
(hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité, d'exaltation ou
d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient reste momentanément sans
parole et sans mouvement)
-
sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Rare
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)
-
éruption cutanée étendue avec démangeaison provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il y a eu
quelques cas de patients qui ne présentaient pas initialement de maladie hépatique.
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la clarté et la
sensibilité de la pensée
-
suicide
116
Approved v1.0
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver SUSTIVA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur le flacon ou la plaquette
thermoformée et sur l'emballage extérieur après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce
qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient SUSTIVA
Chaque gélule de SUSTIVA contient 200 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants de la poudre contenue dans la gélule sont : laurylsulfate sodique, lactose
monohydraté, stéarate de magnésium et carboxyméthylamidon sodique.
L'enveloppe de la gélule contient : gélatine, laurylsulfate sodique, oxyde de fer jaune (E172) et dioxyde de
silicium.
Les gélules sont imprimées avec des encres contenant de l'acide carminique de cochenille (E120), du
carmin d'indigo (E132), et du dioxyde de titane (E171).
Qu’est-ce que SUSTIVA et contenu de l'emballage extérieur
SUSTIVA 200 mg gélules est présenté en flacons de 90 gélules et dans des présentations de 42 x 1 gélules en
plaquettes thermoformées d'aluminium/PVC pour délivrance à l'unité. Toutes les présentations peuvent ne pas
être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
Fabricant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italie
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Royaume-Uni
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Allemagne
Approved v1.0
117
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant
local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
dpoc_belux@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak @merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44 82 40 00
dkmail@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & C
O
. KGaA
Tel: +49 89 121 42-0
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ:
+ 30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
France
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: +353 (0)1 483 3625
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
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Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
clic@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
118
Approved v1.0
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du
médicament: http://www.ema.europa.eu
Approved v1.0
119
Notice: Information de l'utilisateur
SUSTIVA 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient
des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Comment prendre SUSTIVA
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver SUSTIVA
Contenu de l'emballage et autres informations
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
SUSTIVA, qui contient la substance active éfavirenz, est un médicament antirétroviral de la classe des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C’est un
médicament antirétroviral qui agit
contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH-1) en réduisant la quantité de virus
présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant
au moins 3,5 kg.
Votre médecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous êtes infecté par le VIH.
SUSTIVA pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux réduit la quantité de virus présente dans
le sang. Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l’infection par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Ne prenez jamais SUSTIVA
si vous êtes allergique
à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d’une maladie cardiaque, telle que des changements de votre rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort soudainement
des suites d’un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d’electrolytes dans le sang tels que
potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement
l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et SUSTIVA):
-
l'astémizole, ou terfénadine,
(utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil
(utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride
(utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle
(par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et
méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face
-
midazolam ou triazolam
(utilisés pour vous aider à dormir)
Approved v1.0
120
-
-
-
-
-
-
-
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine
(utilisé pour traiter certains troubles
mentaux)
elbasvir ou grazoprévir
(utilisés pour traiter l’hépatite C)
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
(remède à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression ou l'anxiété)
flécaïnide, métoprolol
(utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
certains antibiotiques
(macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
antifongiques triazolés
certains
traitements antipaludéens
méthadone
(utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.
La prise de ces
médicaments en association avec SUSTIVA risque d’engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher SUSTIVA d’agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre SUSTIVA.
SUSTIVA doit être pris avec d’autres médicaments agissant contre le virus VIH.
Si vous avez
commencé un traitement à base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel n’était pas en mesure de
prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que vous n’avez jamais
pris auparavant.
Vous pouvez toujours transmettre le VIH
même en prenant ce médicament, bien que le risque soit
réduit par un traitement antirétroviral efficace. Parlez avec votre médecin des précautions nécessaires pour
éviter d’infecter d’autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH, et vous
pouvez continuer à présenter des infections ou d’autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale,
y compris de dépression ou de toxicomanie ou
d’abus d’alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous sentez déprimé(e), si vous
avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges (voir rubrique 4,
Quels sont les
effets indésirables éventuels).
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d’épilepsie),
ou si vous êtes traité(e)
par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si vous prenez l'un
de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la concentration du médicament
anticonvulsivant dans votre sang pour s’assurer que celle-ci n’est pas affectée par prise de
SUSTIVA. Votre médecin pourra aussi vous prescrire un anticonvulsivant différent.
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique active.
Les
patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent
un risque plus élévé de problèmes hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre médecin
pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il
peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d’une maladie sévère du foie, ne
prenez jamais SUSTIVA
(voir rubrique 2, Ne prenez jamais SUSTIVA).
-
-
-
si vous êtes atteint d’un trouble cardiaque, tel qu’une anomalie de l'activité électrique du coeur
appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif à la survenue de certains signes
:
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à se
concentrer ou des rêves anormaux.
Ces effets indésirables peuvent commencer au cours des deux
premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux à quatre premières
semaines de traitement.
des signes d’éruptions cutanées.
Si vous constatez des signes d’éruptions cutanées sévères avec
des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre SUSTIVA et contactez immédiatement votre
121
-
Approved v1.0
médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un autre INNTI, vous pouvez
présenter un risque plus important d’avoir une éruption cutanée avec SUSTIVA
-
tout signe d’inflammation ou d’infection.
Chez certains patients présentant une infection par le
VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d’infection opportuniste, les signes et symptômes
inflammatoires provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes
évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection, veuillez en informer immédiatement votre
médecin.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque
le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir
après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs
mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre
symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds
puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en
informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
problèmes osseux.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux
peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation
de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette
maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier
de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un de
ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
-
Enfants et adolescents
SUSTIVA n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 3,5 kg car il n’a
pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et SUSTIVA
Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains médicaments.
La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe « Ne prenez jamais SUSTIVA », au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
SUSTIVA peut interagir avec d’autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que des
extraits de
Ginkgo biloba.
Ainsi les quantités de SUSTIVA ou d’autres médicaments dans votre sang peuvent
être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d’agir correctement ou en aggraver les effets indésirables.
Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines.
Il est important
d’indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez actuellement l'un des médicaments
suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH
:
-
les inhibiteurs de protéase : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir associé
au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourrra envisager de vous
donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d’association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne doit pas
être pris avec SUSTIVA à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il contient de
l'éfavirenz, le même principe actif que SUSTIVA.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C :
bocéprévir, télaprévir,
elbasvir/grazoprévir, siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes,
y compris la tuberculose et les infections
liées au SIDA du type
Mycobacterium avium
: clarithromycine, rifabutine, rifampicine. Votre médecin
pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique. De plus, votre médecin
pourra envisager de vous prescrire une dose supplémentaire de SUSTIVA.
Approved v1.0
122
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques)
:
-
voriconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang et le
voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang. Si vous prenez ces
deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la dose d’éfavirenz
doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre médecin.
-
itraconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration d’itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d’artémether/luméfantrine
dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil dans
votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d’épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. SUSTIVA peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant dans
votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de SUSTIVA. Votre médecin pourra
envisager de vous prescrire un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA peut réduire la quantité de statines dans votre sang. Votre médecin
vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose de votre statine, si besoin.
La méthadone
(un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés) : votre médecin pourrait
vous recommander un traitement alternatif.
Le métamizole,
un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
La sertraline
(un médicament utilisé pour traiter la dépression) : votre médecin devra peut-être changer
votre dose de sertraline.
Le bupropion
(un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) : votre
médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des médicaments
généralement utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou des problèmes cardiaques) :
lorsque
vous commencez votre traitement par SUSTIVA, votre médecin devra peut-être changer votre dose
d’inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus
(médicaments utilisés pour la
prévention du rejet des greffes d’organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de prendre
SUSTIVA, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques d’immunosuppreseur
et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive par
injection (par exemple, Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) :
vous devez
également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse et Allaitement).
SUSTIVA peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux moins efficaces. Des grossesses ont été
rapportées chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif; cependant il n'a pas
été démontré que le traitement par SUSTIVA a été la cause de l'échec de la contraception.
La warfarine
ou acénocoumarol (médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang), votre
médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de
Ginkgo biloba
(une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque
:
- Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que flécaïnide ou métropolol.
- Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine, amitriptyline ou clomipramine.
- Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Approved v1.0
123
SUSTIVA avec les aliments et les boissons
La prise de SUSTIVA à jeun peut diminuer les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité quand
vous prenez SUSTIVA.
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse
pendant le traitement par SUSTIVA, ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement.
Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse
pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par SUSTIVA,
vous devez utiliser une méthode de
contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d’autres méthodes contraceptives, dont
les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple : implants, injections).
L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. C’est pourquoi vous
devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre SUSTIVA.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être.
Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement
est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout
médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés de femmes
traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du
ténofovir, pendant la grossesse. Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimé d'association contenant de
l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre médecin peut vous prescrire des
analyses sanguines régulières et d’autres examens diagnostiques pour surveiller le développement de votre
enfant.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé
si vous prenez SUSTIVA.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
SUSTIVA contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et une
somnolence.
Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines.
SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg.
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter avant de
prendre ce médicament.
3.
Comment prendre SUSTIVA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin vous informera de
la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de SUSTIVA peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d’autres médicaments ( voir
Autres médicaments et SUSTIVA).
SUSTIVA doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre SUSTIVA à jeun, de préférence
au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges, somnolence) moins
gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Il est recommandé d’avaler le comprimé en entier avec de l’eau.
SUSTIVA doit être pris tous les jours.
SUSTIVA ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. SUSTIVA doit toujours être pris
en association avec d’autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
SUSTIVA comprimés pélliculés n’est pas adapté pour les enfants pesant moins de 40 kg.
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 600 mg par jour.
Approved v1.0
124
Si vous avez pris plus SUSTIVA que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de SUSTIVA, contactez votre médecin ou le service d’urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre SUSTIVA
Essayez de ne pas oublier de prendre vos comprimés.
En cas d’oubli,
prenez la prochaine dose le plus
rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de
prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises, interrogez votre médecin
ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre SUSTIVA
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA,
consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la
quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus
difficile à traiter.
Si vous avez d’autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d’entraîner des effets indésirables, bien que tous
les patients n’y soient pas sujets.
Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n’est pas toujours possible de dire quels sont les effets indésirables
qui sont provoqués par SUSTIVA ou par les autres médicaments que vous prenez en même temps ou par la
maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et
du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre
le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec SUSTIVA associé à d’autres médicaments anti-VIH
sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d’éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être graves.
Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du traitement par
SUSTIVA. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes traités par
SUSTIVA.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais diminuent
généralement au bout de quelques semaines.
Dans une étude, les symptômes affectant le système
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher
et à jeun. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d’affecter leur humeur ou leur
capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces problèmes semblent arriver
plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux. Informez immédiatement votre
médecin de ces symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents
(affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir, somnolence,
problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
125
nerveux sont apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Approved v1.0
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème multiforme,
syndrome de Stevens-Johnson)
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par
une inflammation du foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
(hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité, d'exaltation ou
d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient reste momentanément sans
parole et sans mouvement)
-
sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Rare
(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)
-
éruption cutanée avec démangeaisons provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il y a eu
quelques cas de patients qui ne présentaient pas de maladie hépatique.
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la clarté et la
sensibilité de la pensée
-
suicide
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver SUSTIVA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur le flacon ou la plaquette
thermoformée et sur l'emballage extérieur après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce
qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient SUSTIVA
Chaque comprimé pelliculé de SUSTIVA contient 600 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants du comprimé nu sont : croscarmellose de sodium, cellulose microcristalline,
laurylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté et stéarate de magnésium.
Le pelliculage contient comme excipients : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol
400, oxyde de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
126
Approved v1.0
Les comprimés sont imprimés avec des encres contenant de l'hypromellose (E464), du propylène glycol,
de l'acide carminique de cochenille (E120), du carmin d’indigo (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Qu’est-ce que SUSTIVA et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés SUSTIVA 600 mg sont présentés en flacons de 30 comprimés.
Les comprimés pelliculés SUSTIVA 600 mg sont également présentés en boîtes contenant 30 x 1 ou multi boîtes
de 90 (3 x 30 x 1) comprimés sous plaquettes thermoformées d'aluminium/PVC pour délivrance à l'unité. Toutes
les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
Fabricant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italie
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Royaume-Uni
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant
local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
dpoc_belux@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak @merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44 82 40 00
dkmail@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & C
O
. KGaA
Tel: +49 89 121 42-0
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Approved v1.0
127
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ:
+ 30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
France
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: +353 (0)1 483 3625
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
clic@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du
médicament :
http://www.ema.europa.eu
Approved v1.0
128
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES
DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Approved v1.0
129
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant l’éfavirenz, les conclusions
scientifiques du CHMP sont les suivantes :
En ce qui concerne l’interaction médicament/médicament avec l’implant d’étonogestrel, le PRAC a
noté que les données disponibles sont issues de 16 rapports de cas et des articles publiés dans la
littérature par Vieira
et al.,
2014 et Chappel
et al.,
2017. En se fondant sur ces nouvelles données, le
PRAC considère que l’affirmation selon laquelle l’interaction entre l’étonogestrel et l’éfavirenz n’a
pas été étudiée n’est plus valide et que cette affirmation doit être supprimée du RCP de tous les
produits contenant de l’éfavirenz.
Au vu des données présentées dans le PSUR révisé, le rapport bénéfice-risque global de l’éfavirenz
est, par conséquent, considéré comme inchangé dans les indications autorisées, à condition que les
termes de l’autorisation de mise sur le marché soient modifiés comme il se doit.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à l’éfavirenz, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant de l’éfavirenz demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient
modifiés.
Approved v1.0
130
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 50 mg, gélules
SUSTIVA 100 mg, gélules
SUSTIVA 200 mg, gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
SUSTIVA 50 mg, gélules
Chaque gélule contient 50 mg d'éfavirenz.
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 28,5 mg de lactose (sous forme monohydratée).
SUSTIVA 100 mg, gélules
Chaque gélule contient 100 mg d'éfavirenz.
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 57,0 mg de lactose (sous forme monohydratée).
SUSTIVA 200 mg, gélules
Chaque gélule contient 200 mg d'éfavirenz.
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 114,0 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
SUSTIVA 50 mg, gélules
Jaune foncé et blanche : la partie supérieure de la gélule est jaune foncé et porte l'inscription "SUSTIVA", la
partie inférieure est blanche et porte l'inscription "50 mg".
SUSTIVA 100 mg, gélules
Blanche : la partie supérieure de la gélule porte l'inscription "SUSTIVA", la partie inférieure porte l'inscription
"100 mg".
SUSTIVA 200 mg, gélules
Blanche : la partie supérieure de la gélule porte l'inscription "SUSTIVA", la partie inférieure porte l'inscription
"200 mg".
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
SUSTIVA est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1
de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant au
moins 3,5 kg.
SUSTIVA n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment
chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à base
d'inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu'aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n'ait été
documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations
thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant SUSTIVA.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
2
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
L'éfavirenz doit être pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre
le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Adultes
La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
avec ou sans un IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.
Ajustement posologique
Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à
400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. En cas
d'arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).
Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la
dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Enfants et adolescents (3 mois à 17 ans)
Associée à un IP et/ou à des INTI, la posologie d'éfavirenz recommandée pour les patients âgés de 3 mois
à 17 ans est décrite dans le Tableau 1. Les gélules intactes d'éfavirenz ne doivent être administrées qu'aux enfants
capables de les avaler.
Tableau 1: Posologie pédiatrique à administrer en dose quotidienne unique*
Poids corporel
Efavirenz
Nombre de Gélules ou de
Comprimés et Dose à
Administrer
kg
Dose (mg)
3,5 à < 5
100
une gélule de 100 mg
5 à < 7,5
150
une gélule de 100 mg + une
gélule de 50 mg
7,5 à < 15
200
une gélule de 200 mg
15 à < 20
250
une gélule de 200 mg + une
gélule de 50 mg
20 à < 25
300
trois gélule de 100 mg
25 à < 32,5
350
trois gélules de 100 mg + une
gélule de 50 mg
32,5 à < 40
400
deux gélules de 200 mg
40
600
un comprimé de 600 mg OU
trois gélules de 200 mg
* Pour des informations sur la biodisponibilité du contenu des gélules mélangé avec de la nourriture, voir
rubrique 5.2.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme
moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne
devrait avoir qu'un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).
3
Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement
recommandée d'éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-dépendants de ces patients,
notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni
chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d'éfavirenz observée suite
à l'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets
indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Patients ne pouvant pas avaler
Mélange du contenu de la gélule : Chez les patients âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 3,5 kg qui ne
peuvent pas avaler les gélules, le contenu de la gélule peut être administré avec une faible quantité de nourriture
en utilisant la méthode de mélange du contenu de la gélule (voir la rubrique 6.6 pour les instructions
d'utilisation). Aucune nourriture supplémentaire ne doit être consommée pendant au moins 2 heures après
l'administration de l'éfavirenz.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le
bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la
méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant
susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire
mortels [par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec l'elbasvir et le grazoprévir en raison du risque potentiel de diminution significative des
concentrations plasmiques d'elbasvir et de grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque de
diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir
rubrique 4.5).
Patients avec :
- des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur
l'électrocardiogramme, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc ;
- des antécédents d'arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan clinique, ou avec une
insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche ;
- de fortes perturbations de l'équilibre électrolytique, telles que hypokaliémie ou hypomagnésémie.
Patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (pro-arythmiques). Ces médicaments
comprennent :
- des anti-arythmiques de classes IA et III ;
- des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
- certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones,
antifongiques imidazolés et triazolés ;
- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
- le cisapride ;
- la flécaïnide ;
- certains antipaludéens ;
- la méthadone.
4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un
traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est
administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en
association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique 5.1).
La co-administration d'éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un ajustement
posologique (par exemple avec la rifampicine).
La co-administration de l'association sofosbuvir/velpatasvir avec l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
L'administration conconmittante de l'association velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir avec l'éfavirenz n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration de l'association glecaprevir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer significativement
les concentrations plasmatiques du glecaprevir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de l'effet
thérapeutique. La co-administration de l'association glecaprevir/pibrentasvir avec l'éfavirenz n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec de l'éfavirenz, les médecins doivent consulter les
résumés des caractéristiques des produits concernés.
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le
risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions
doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d'être administré en raison
d'une suspicion d'intolérance, il convient d'envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres
antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque
les problèmes d'intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction
séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection
d'un virus résistant.
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées,
cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes
appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions
cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été signalées chez moins de
1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-
Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une
éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En
cas d'interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d'interrompre tous les autres antirétroviraux afin de
prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).
L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI
est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée
mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un
autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les
patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru
d'effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez
ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires et comportements de
type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que s'ils
éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur
médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de
5
bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients
recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques (voir rubrique 4.8). Les symptômes affectant le
système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent
après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents,
ceux-ci sont de nature à s'améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure
de troubles psychiatriques plus rares.
Epilepsie
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz,
généralement chez des patients ayant des antécédents d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante
des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une
étude d'interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration
avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents
d'épilepsie.
Evènements hépatiques
Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont
survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable
(voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans
dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Allongement de l'intervalle QTc
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir rubriques 4.5 et 5.1). Une
alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors de l'administration concomitante d'un médicament
présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients présentant un risque élevé de torsade de
pointes.
Effet de la nourriture
L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et
peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de
prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du
traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une
aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines
ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les
rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être
évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de
Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ;
cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie
et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe
un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement
6
vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction
du tableau clinique.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool,
une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été
rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement
par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils
éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique
L'éfavirenz
est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3
et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure
où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du
métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d'une expérience clinique
limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec
prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets
indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés
attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction
hépatique des patients (voir rubrique 4.2).
Les données de tolérance et d'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas été établies chez des patients présentant des
troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C
et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements
indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction
hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association
d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une
surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des
transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d'un traitement par
éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients,
l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de
l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins
de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait
avoir que peu d'influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.2). Comme il n'existe aucune donnée
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population
attentivement.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de
déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L'éfavirenz n'a fait l'objet d'aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant
moins de 3,5 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 mois.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et étaient sévères
chez six d'entre eux. Chez les enfants, il conviendra d'administrer un traitement prophylactique à base
d'antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.
7
Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en lactase LAPP
ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
L'éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1.Les composés qui sont des substrats
de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-
administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz
peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est
recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3).
L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée
in vitro et l'effet final de la co-administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique
5.2).
La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d'être augmentée lorsque ce produit est administré en association à
d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent
l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de
Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes, peuvent induire une diminution des
concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Médicaments qui al ongent l'interval e QT
Efavirenz est contre-indiqué en cas d'administration concomitante de médicaments pouvant entraîner un
allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III,
des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes :
macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs
(terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains antipaludéens (chloroquine) et la méthadone (voir
rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.
Usage concomitant contre-indiqué
L'éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le
midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves,
potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprévir
L'administration concomittante d'éfavirenz avec l'association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle
peut conduire à une perte de la réponse virologique de l'association elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à
une diminution significative des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir causée par l'induction
du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.3).
Millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du
millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par
l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant
les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être
arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations
d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d'éfavirenz
peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt
du traitement (voir rubrique 4.3).
8
Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et
autres médicaments) sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiquée par '', une
diminution par '', une absence de changement par ''). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à
90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites
chez des sujets sains.
Tableau 2 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux VIH
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/ ritonavir/Efavirenz
Atazanavir (pm) :
La co-administration de
(400 mg une fois par jour/100 mg ASC : * (9 à 10)
l'éfavirenz avec
une fois par jour/600 mg une fois Cmax : 17%* (8 à 27)
l'atazanavir/ritonavir n'est pas
par jour, tous administrés avec de Cmin : 42%* (31 à 51)
recommandée. Si la co-
la nourriture)
administration de l'atazanavir
avec les INNTIs est nécessaire,
Atazanavir/ritonavir/ Efavirenz
Atazanavir (pm) :
une augmentation à la fois de la
(400 mg une fois par jour/200 mg ASC : */** (10 à 26)
dose d'atazanavir et de ritonavir
une fois par jour/600 mg une fois Cmax : */** (5 à 26)
respectivement à 400 mg et à
par jour, tous administrés avec de Cmin : 12%*/** (16 à 49)
200 mg, en association avec
la nourriture)
(induction du CYP3A4).
l'éfavirenz peut être envisagée
* comparé à l'atazanavir
sous surveillance médicale
300 mg/ritonavir 100 mg une fois par
étroite.
jour dans la soirée sans éfavirenz. Cette
diminution de la Cmin d'atazanavir
pourrait impacter négativement
l'efficacité de l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques
Darunavir/ritonavir/ Efavirenz
Darunavir :
L'éfavirenz en association avec
(300 mg deux fois par
ASC : 13%
le darunavir/ritonavir à 800
jour*/100 mg deux fois par
Cmin : 31%
mg/100 mg une fois par jour
jour/600 mg une fois par jour)
Cmax : 15%
peut résulter en une Cmin du
(induction du CYP3A4)
darunavir sous optimale. Si
* plus faibles que la dose
Efavirenz :
l'éfavirenz doit être utilisé en
recommandée ; des résultats
ASC : 21%
association avec
similaires sont attendus avec les
Cmin : 17%
darunavir/ritonavir, la posologie
posologies recommandées.
Cmax : 15%
de darunavir/ritonavir doit être
(inhibition du CYP3A4)
de 600 mg / 100 mg deux fois
par jour. Cette association doit
être utilisée avec précaution. Se
référer également à la rubrique
ci-dessous relative au ritonavir.
Fosamprenavir/ritonavir/
Aucune interaction pharmacocinétique
Aucun ajustement posologique
Efavirenz
cliniquement significative.
n'est nécessaire pour ces
(700 mg deux fois par
médicaments. Se référer
jour/100 mg deux fois par
également à la rubrique ci-
jour/600 mg une fois par jour)
dessous relative au ritonavir.
Fosamprenavir/Nelfinavir/
Interaction non étudiée.
Aucun ajustment posologique
Efavirenz
n'est nécessaire pour ces
médicaments.
9
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
Fosamprenavir/Saquinavir/
Interaction non étudiée.
Non recommandé car on
Efavirenz
s'attend à ce que l'exposition
aux deux IPs soit diminuée
significativement.
Indinavir/ Efavirenz
Indinavir :
Bien que les conséquences
(800 mg toutes les 8 h/200 mg
ASC : 31% ( 8 à 47)
cliniques d'une diminution des
une fois par jour)
Cmin : 40%
concentrations en indinavir
Une baisse similaire de l'exposition à
n'aient pas été établies,
l'indinavir a été observée lorsque
l'importance de l'interaction
1000 mg d'indinavir ont été administrés pharmacocinétique observée
toutes les 8 heures avec 600 mg
doit être prise en considération
d'éfavirenz par jour.
lorsque le traitement associe
(induction du CYP3A4
l'éfavirenz et l'indinavir.
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Indinavir/Ritonavir/ Efavirenz
Indinavir :
Aucun ajustement posologique
(800 mg deux fois par
ASC : 25% ( 16 à 32)b
de l'éfavirenz n'est nécessaire
jour/100 mg deux fois par
Cmax : 17% ( 6 à 26)b
quand il est administré en
jour/600 mg une fois par jour)
Cmin : 50% ( 40 à 59)b
association avec l'indinavir ou
Efavirenz :
avec l'indinavir/ritonavir.
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
La moyenne géométrique de la Cmin de
l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une
administration concomitante avec le
ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée
que la moyenne historique de la Cmin
(0,15 mg/l) de l'indinavir administré seul Se référer également à la
à la dose de 800 mg toutes les 8 heures.
rubrique ci-dessous relative au
Chez les patients infectés par le VIH-1
ritonavir.
(n= 6), les paramètres
pharmacocinétiques de l'indinavir et de
l'éfavirenz ont été dans l'ensemble
comparables à ceux obtenus chez les
volontaires sains.
10
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
Capsules molles ou solution
Diminution substantielle de l'exposition
Lors d'une association avec
buvable de lopinavir/ritonavir/
au lopinavir.
éfavirenz, une augmentation de
Efavirenz
la posologie de
lopinavir/ritonavir en capsules
Comprimés de
molles ou en solution buvable
Lopinavir/ritonavir/ Efavirenz
Concentrations du lopinavir : 30-40%
de 33% devra être envisagée
(400/100 mg deux fois par
(4 gélules ou ~6,5 ml de
jour/600 mg une fois par jour)
Concentrations du lopinavir : similaires à solution buvable deux fois par
(500/125 mg deux fois par
lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml
jour/600 mg une fois par jour)
par jour sans éfavirenz.
de solution buvable deux fois
par jour). Une attention est
recommandée car cet
ajustement posologique pourrait
s'avérer insuffisant chez
certains patients. La posologie
des comprimés
lopinavir/ritonavir doit être
augmentée à 500/125 mg deux
fois par jour lors de la
coadministration avec
l'éfavirenz 600 mg une fois par
jour. Se référer également à la
rubrique ci-dessous relative au
ritonavir.
Nelfinavir/ Efavirenz
Nelfinavir :
Aucun ajustement posologique
(750 mg toutes les 8 h/600 mg
ASC : 20% ( 8 à 34)
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
Cmax : 21% ( 10 à 33)
médicaments.
L'association a été généralement bien
tolérée.
Ritonavir/ Efavirenz
Ritonavir :
Lors de l'utilisation de
(500 mg deux fois par
Matin ASC : 18% ( 6 à 33)
l'éfavirenz avec de faibles doses
jour/600 mg une fois par jour)
Soir ASC :
de ritonavir, la possibilité d'une
Matin Cmax : 24% ( 12 à 38)
augmentation de l'incidence des
Soir Cmax :
effets indésirables liés à
Matin Cmin : 42% ( 9 à 86) b
l'éfavirenz doit être prise en
Soir Cmin : 24% ( 3 à 50) b
compte du fait de possibles
Efavirenz :
interactions
ASC : 21% ( 10 à 34)
pharmacodynamiques.
Cmax : 14% ( 4 à 26)
Cmin : 25% ( 7 à 46) b
(inhibition du métabolisme oxydatif
médié par les CYP)
L'administration d'éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois
par jour, n'était pas bien tolérée
(survenue par exemple de sensations
vertigineuses, nausées, paresthésie et
élévation des enzymes hépatiques). Il
n'y a pas suffisamment de données
disponibles sur la tolérance de l'éfavirenz
administré avec de faibles doses de
ritonavir (100 mg une ou deux fois par
jour).
11
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
Saquinavir/ritonavir/ Efavirenz
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible
pour faire une recommandation
posologique. Se référer
également à la rubrique ci-
dessus relative au ritonavir.
L'utilisation de l'éfavirenz
associé au saquinavir comme
seul inhibiteur de protéase n'est
pas recommandée.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/ Efavirenz
Maraviroc :
Se référer au Résumé des
(100 mg deux fois par
ASC12 : 45% ( 38 à 51)
Caractéristiques des Produits
jour/600 mg une fois par jour)
Cmax : 51% ( 37 à 62)
contenant du maraviroc.
Les concentrations d'éfavirenz n'ont pa
été mesurée, aucun effet n'est attendu.
Inhibiteur d'intégrase
Raltegravir/ Efavirenz
Raltegravir :
Aucun ajustement posologique
(400 mg dose unique/ -)
ASC : 36%
n'est nécessaire pour le
C12 : 21%
raltegravir.
Cmax : 36%
(induction de l'UGT1A1)
INTIs et INNTIs
INTIs/ Efavirenz
Aucune étude d'interaction spécifique
Aucun ajustement posologique
n'a été réalisée avec l'éfavirenz et des
n'est nécessaire pour ces
INTIs autres que la lamivudine, la
médicaments.
zidovudine et le ténofovir disoproxil.
Aucune interaction cliniquement
significative n'est attendue puisque les
INTIs sont métabolisés par une autre
voie que l'éfavirenz et ne devraient pas
entrer en compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et voies
d'élimination.
INNTIs/ Efavirenz
Interaction non étudiée.
Etant donné que l'utilisation de
deux INNTIs n'a pas montré de
bénéfice en termes d'efficacité
et de sécurité d'emploi, la co-
administration de l'éfavirenz et
d'un autre INNTI n'est pas
recommandée.
Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/Efavirenz
Bocéprévir:
Les concentrations plasmatiques
(800 mg 3 fois par jour/600 mg
ASC : 19%*
minimales du bocéprévir sont
une fois par jour)
Cmax : 8%
diminuées lors de
Cmin : 44%
l'administration concomitante
Efavirenz:
d'éfavirenz. Le résultat clinique
ASC : 20%
de cette diminution n'a pas été
Cmax : 11%
évalué directement.
(induction du CYP3A - effet sur
bocéprévir)
*0-8 heures
L'absence d'effet () équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen 20 % ou une augmentation de
l'estimation du rapport moyen 25%
12
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
Télaprévir/Efavirenz
Télaprévir (par rapport à une posologie
En cas de coadministration
(1.125 mg toutes les 8h/600 mg
de 750 mg toutes les 8h):
d'éfavirenz et de télaprévir, on
une fois par jour)
ASC : 18% ( 8 to 27)
doit utiliser 1.125 mg de
Cmax : 14% ( 3 to 24)
télaprévir toutes les 8 heures.
Cmin : 25% ( 14 to 34)
Efavirenz:
ASC : 18% ( 10 to 26)
Cmax : 24% ( 15 to 32)
Cmin : 10% ( 1 to 19)
(induction du CYP3A par l'éfavirenz)
Siméprévir/Efavirenz
Siméprévir:
L'administration concomitante
(150 mg une fois par jour /600
ASC: 71% ( 67 to 74)
de siméprévir avec de
mg une fois par jour)
Cmax: 51% ( 46 to 56)
l'éfavirenz induit une
Cmin: 91% ( 88 to 92)
diminution significative des
Efavirenz:
concentrations plasmatiques du
ASC:
siméprévir du fait d'une
Cmax:
induction du CYP3A par
Cmin:
l'éfavirenz, qui peut conduire à
L'absence d'effet () équivaut à une
une perte de l'efficacité
diminution de l'estimation du rapport
thérapeutique du siméprévir. La
moyen 20 % ou une augmentation de
co-administration du siméprévir
l'estimation du rapport moyen 25%
et de l'éfavirenz n'est pas
(induction enzymatique du CYP3A4)
recommandée.
Sofosbuvir/velpatasvir
sofosbuvir
L'administration concomitante
velpatasvir
de sofosbuvir/velpatasvir avec
éfavirenz
de l'éfavirenz a induit une
diminution (environ 50%) de
l'exposition systémique du
velpatasvir. L'effet sur le
velpatasvir est lié à l'induction
du CYP3A et du CYP2B6 par
l'éfavirenz. La co-
administration du
sofosbuvir/velpatasvir et de
l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé
des caractéristiques de
l'association
sofosbuvir/velpatasvir pour plus
d'information.
Velpatasvir/ sofosbuvir/
velpatasvir
L'administration concomitante
voxilaprevir
voxilaprevir
de velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir avec de l'éfavirenz
n'est pas recommandée car elle
peut diminuer les
concentrations de velpatasvir et
de voxilaprevir. Voir le résumé
des caractéristiques de
l'association
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir pour plus
d'information.
13
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
Inhibiteur de la protéase :
elbasvir
L'administration concomitante
Elbasvir/ grazoprévir
grazoprévir
de elbasvir/grazoprévir avec de
éfavirenz
l'éfavirenz est contre-indiquée
car elle peut induire une perte
de la réponse virologique à
elbasvir/grazoprévir. Cette perte
est due à une diminution
significative des concentrations
plasmatiques de elbasvir et de
grazoprévir causée par
l'induction du CYP3A4. Voir le
résumé des caractéristiques de
l'association
elbasvir/grazoprévir pour plus
d'information.
Glecaprevir/pibrentasvir
glecaprevir
L'administration concomitante
pibrentasvir
de glecaprevir/pibrentasvir avec
de l'éfavirenz peut diminuer
significativement les
concentrations plasmatiques de
glecaprevir et de pibrentasvir
conduisant à une réduction de
l'effet thérapeutique. La co-
administration de
glecaprevir/pibrentasvir et de
l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé
des caractéristiques de
l'association
glecaprevir/pibrentasvir pour
plus d'information.
Antibiotiques
Azithromycine/ Efavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique
Aucun ajustement posologique
(600 mg en dose unique/400 mg
cliniquement significative.
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
médicaments.
Clarithromycine/ Efavirenz
Clarithromycine :
La signification clinique de ces
(500 mg toutes les 12 h/400 mg
ASC : 39% ( 30 à 46)
variations de concentrations
une fois par jour)
Cmax : 26% ( 15 à 35)
plasmatiques de clarithromycine
métabolite 14-hydroxy de la
n'est pas connue. Un traitement
clarithromycine :
alternatif à la clarithromycine
ASC : 34% ( 18 à 53)
(par exemple l'azithromycine)
Cmax : 49% ( 32 à 69)
peut être envisagé. Aucun
Efavirenz :
ajustement posologique n'est
ASC :
nécessaire pour l'éfavirenz.
Cmax : 11% ( 3 à 19)
(induction du CYP3A4)
Un rash s'est développé chez 46% des
volontaires non infectés lors d'un
traitement associant l'éfavirenz à la
clarithromycine.
Autres antibiotiques macrolides
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible
(i.e. érythromycine)/ Efavirenz
pour faire une recommandation
posologique.
14
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
Antimycobactériens
Rifabutine/ Efavirenz
Rifabutine :
La dose journalière de
(300 mg une fois par jour/600 mg ASC : 38% ( 28 à 47)
rifabutine doit être augmentée
une fois par jour)
Cmax : 32 ( 15 à 46)
de 50% si elle est administrée
Cmin : 45% ( 31 à 56)
en association avec l'éfavirenz.
Efavirenz :
Il faudra envisager de doubler la
ASC :
dose de rifabutine lorsqu'elle
Cmax :
est administrée 2 ou 3 fois par
Cmin : 12% ( 24 à 1)
semaine en association avec
(induction du CYP3A4)
l'éfavirenz. L'effet clinique de
cet ajustement posologique n'a
pas été suffisamment évalué. La
tolérance individuelle et la
réponse virologique doivent être
prises en compte lors de
l'ajustement posologique (voir
rubrique 5.2).
Rifampicine/ Efavirenz
Efavirenz :
En cas d'association avec la
(600 mg une fois par jour/600 mg ASC : 26% ( 15 à 36)
rifampicine chez les patients
une fois par jour)
Cmax : 20% ( 11 à 28)
pesant 50 kg ou plus, une
Cmin : 32% ( 15 à 46)
augmentation de la posologie
(induction du CYP3A4 et du CYP2B6)
journalière d'éfavirenz jusqu'à
800 mg peut induire une
exposition comparable à une
posologie journalière de 600 mg
prise sans rifampicine. L'effet
clinique de cet ajustement
posologique n'a pas été évalué
de façon adéquate. Pour
l'adaptation posologique il faut
prendre en compte la tolérance
et la réponse virologique
individuelles. (voir rubrique
5.2). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
pour la rifampicine, y compris à
600 mg.
Antifongiques
Itraconazole/ Efavirenz
Itraconazole :
Aucune recommandation
(200 mg toutes les 12 h/600 mg
ASC : 39% ( 21% à 53%)
posologique d'itraconazole ne
une fois par jour)
Cmax : 37% ( 20% à 51%)
pouvant être faite, un autre
Cmin : 44% ( 27% à 58%)
traitement antifongique devra
(diminution des concentrations
être envisagé.
d'itraconazole : induction du CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole :
ASC : 37% ( 14% à 55%)
Cmax : 35% ( 12% à 52%)
Cmin : 43% ( 18% à 60%)
Efavirenz :
Aucune modification pharmacocinétique
cliniquement significative.
Posaconazole/ Efavirenz
Posaconazole :
L'utilisation concomitante de
--/400 mg une fois par jour
ASC : 50%
posaconazole avec l'éfavirenz
Cmax : 45%
doit être évitée, à moins que le
(induction de l'UDP-G)
bénéfice soit supérieur au
risque.
15
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
Voriconazole/ Efavirenz
Voriconazole :
Lorsque l'éfavirenz est co-
(200 mg deux fois par
ASC : 77%
administré avec le voriconazole,
jour/400 mg une fois par jour)
Cmax : 61%
la dose d'entretien du
Efavirenz :
voriconazole doit être
ASC : 44%
augmentée à 400 mg deux fois
Cmax : 38%
par jour et celle de l'éfavirenz
Voriconazole :
doit être réduite de 50%, soit
Voriconazole/ Efavirenz
ASC : 7% ( 23 à 13) *
300 mg une fois par jour. En cas
(400 mg deux fois par
Cmax : 23% ( 1 à 53) *
d'arrêt du traitement par le
jour/300 mg une fois par jour)
Efavirenz :
voriconazole, la posologie
ASC : 17% ( 6 à 29) **
initiale d'éfavirenz doit être
Cmax : **
réintroduite.
*comparé à 200 mg deux fois par jour
seul
** comparé à 600 mg une fois par jour
seul
(inhibition compétitive du métabolisme
oxydatif)
Fluconazole/ Efavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique
Aucun ajustement posologique
(200 mg une fois par jour/400 mg cliniquement significative.
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
médicaments.
Kétoconazole et autres
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible
antifongiques imidazolés
pour faire une recommandation
posologique.
Antipaludéens
Artémether/luméfantrine/
Artémether :
Une diminution des
Efavirenz
ASC: 51%
concentrations d'artémether, de
(4 comprimés d'antipaludéen
Cmax: 21%
dihydroartémisinine ou de
20/120 mg deux fois par jour
Dihydroartémisinine :
luméfantrine pouvant entraîner
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg ASC: 46%
une diminution de l'efficacité
une fois par jour)
Cmax: 38%
antipaludique, une attention est
Luméfantrine :
recommandée quand l'éfavirenz
ASC: 21%
et les comprimés
Cmax:
d'artémether/luméfantrine sont
Efavirenz :
coadministrés.
ASC: 17%
Cmax:
(induction du CYP3A4)
Atovaquone et hydrochlorure de
Atovaquone:
L'administration concomitante
proguanil /Efavirenz
ASC: 75% ( 62 to 84)
d'atovaquone/proguanil
(250 mg /100 mg en dose
Cmax: 44% ( 20 to 61)
avecl'éfavirenz doit être évitée.
unique/600 mg une fois par jour) Proguanil:
ASC: 43% ( 7 to 65)
Cmax:
ANTI-ACIDES
Anti-acides à base d'hydroxyde
L'absorption de l'éfavirenz n'a été
La co-administration de
d'aluminium, d'hydroxyde de
affectée ni par les antiacides à base
l'éfavirenz avec les
magnésium ou de siméthicone/
d'hydroxyde d'aluminium/de
médicaments modifiant le pH
Efavirenz
magnésium, ni par la famotidine.
gastrique ne devrait pas affecter
(30 ml en dose unique/400 mg en
l'absorption de l'éfavirenz.
dose unique)
Famotidine/ Efavirenz
(40 mg en dose unique/400 mg en
dose unique)
16
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
ANXIOLYTIQUES
Lorazepam/ Efavirenz
Lorazepam :
Aucun ajustement posologique
(2 mg en dose unique/600 mg une ASC : 7% ( 1 à 14)
n'est nécessaire pour ces
fois par jour)
Cmax : 16% ( 2 à 32)
médicaments.
Ces modifications n'ont pas été
considérées comme cliniquement
significatives.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/ Efavirenz
Interaction non étudiée. Les
Un ajustement posologique de
Acénocoumarol/Efavirenz
concentrations plasmatiques et les effets
la warfarine ou de
de la warfarine ou de l'acénocoumarol
l'acénocoumarol peut être
sont potentiellement augmentés ou
nécessaire.
diminués par l'éfavirenz.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/ Efavirenz
Carbamazépine :
Aucune recommandation
(400 mg une fois par jour/600 mg ASC : 27% ( 20 à 33)
posologique ne peut être faite.
une fois par jour)
Cmax : 20% ( 15 à 24)
Un autre traitement
Cmin : 35% ( 24 à 44)
anticonvulsivant devrait être
Efavirenz :
envisagé. Les concentrations
ASC : 36% ( 32 à 40)
plasmatiques de carbamazépine
Cmax : 21% ( 15 à 26)
devront être surveillées
Cmin : 47% ( 41 à 53)
régulièrement.
(diminution des concentrations de
carbamazépine : induction du CYP3A4 ;
diminution des concentrations
d'éfavirenz : induction du CYP3A4 et du
CYP2B6).
A l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe
(ASC), la Cmax et la Cmin du métabolite
époxyde actif de la carbamazépine sont
demeurées inchangées. La co-
administration de posologies plus
élevées d'éfavirenz ou de carbamazépine
n'a pas été étudiée.
Phénytoïne, Phénobarbital, et
Interaction non étudiée. Il peut y avoir
Lorsque l'éfavirenz est co-
autres anticonvulsivants qui sont
une réduction ou une augmentation des
administré avec un
des substrats des isoenzymes du
concentrations plasmatiques de
anticonvulsivant qui est un
CYP450
phénytoïne, de phénobarbital ou d'autres substrat des isoenzymes du
médicaments anticonvulsivants qui sont
CYP450, des contrôles réguliers
des substrats des isoenzymes du CYP450 des concentrations
lors de la co-administration avec
d'anticonvulsivants devront être
l'éfavirenz.
effectués.
Acide valproïque/ Efavirenz
Aucune effet cliniquement significatif
Aucun ajustement posologique
(250 mg deux fois par
sur la pharmacocinétique d'éfavirenz.
n'est nécessaire pour
jour/600 mg une fois par jour)
Des données limitées suggèrent qu'il n'y l'éfavirenz. Les patients doivent
a pas d'effet cliniquement significatif sur être suivis pour le contrôle des
la pharmacocinétique de l'acide
crises d'épilepsie.
valproïque.
17
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
Vigabatrine/ Efavirenz
Interaction non étudiée. Aucune
Aucun ajustement posologique
Gabapentine/ Efavirenz
interaction cliniquement significative
n'est nécessaire pour ces
n'est attendue puisque la vigabatrine et
médicaments.
la gabapentine sont éliminées
exclusivement sous forme inchangée par
voie urinaire et ne devraient pas entrer
en compétition avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d'élimination que
l'éfavirenz.
ANTIDEPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/ Efavirenz
Sertraline :
L'augmentation de la dose de
(50 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 39% ( 27 à 50)
sertraline doit être guidée par la
une fois par jour)
Cmax : 29% ( 15 à 40)
réponse clinique. Aucun
Cmin : 46% ( 31 à 58)
ajustement posologique n'est
Efavirenz :
nécessaire pour l'éfavirenz.
ASC :
Cmax : 11% ( 6 à 16)
Cmin :
(induction du CYP3A4)
Paroxétine/ Efavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique
Aucun ajustement posologique
(20 mg une fois par jour/600 mg
cliniquement significative.
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
médicaments.
Fluoxétine/ Efavirenz
Interaction non étudiée. Puisque la
Aucun ajustement posologique
fluoxétine présente un profil
n'est nécessaire pour ces
métabolique similaire à la paroxétine,
médicaments.
c'est à dire un effet inhibiteur puissant
sur le CYP2D6, une absence
d'interaction est également attendue
pour la fluoxétine.
NOREPINEPHRINE ET INHIBITEUR DE RECAPTURE DE LA DOPAMINE
Bupropion/Efavirenz
Bupropion:
Les augmentations
[150 mg en dose unique
ASC: 55% ( 48 to 62)
posologiques de bupropion
(libération prolongée)/600 mg
Cmax: 34% ( 21 to 47)
doivent être guidées par la
une fois par jour ]
Hydroxybupropion:
réponse clinique, mais la
ASC:
posologie maximale
Cmax: 50% ( 20 to 80)
recommandée de bupropion ne
(induction du CYP2B6)
doit pas être dépassée. Aucun
ajustement posologique n'est
nécessaire pour l'éfavirenz.
ANTI-HISTAMINIQUES
Cétirizine/ Efavirenz
Cétirizine :
Aucun ajustement posologique
(10 mg en dose unique/600 mg
ASC :
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
Cmax : 24% ( 18 à 30)
médicaments.
Ces modifications ne sont pas
considérées comme cliniquement
significatives.
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
18
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/ Efavirenz
Diltiazem :
Un ajustement posologique du
(240 mg une fois par jour/600 mg ASC : 69% ( 55 à 79)
diltiazem doit être guidé par la
une fois par jour)
Cmax : 60% ( 50 à 68)
réponse clinique (se référer au
Cmin : 63% ( 44 à 75)
Résumé des Caractéristiques du
Désacetyl diltiazem :
Produit du diltiazem). Aucun
ASC : 75% ( 59 à 84)
ajustement posologique n'est
Cmax : 64% ( 57 à 69)
nécessaire pour l'éfavirenz.
Cmin : 62% ( 44 à 75)
N-monodesméthyl diltiazem :
ASC : 37% ( 17 à 52)
Cmax : 28% ( 7 à 44)
Cmin : 37% ( 17 à 52)
Efavirenz :
ASC : 11% ( 5 à 18)
Cmax : 16% ( 6 à 26)
Cmin : 13% ( 1 à 26)
(induction du CYP3A4)
L'augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l'éfavirenz n'est
pas considérée comme cliniquement
significative.
Vérapamil, Félodipine,
Interaction non étudiée. Quand
Un ajustement posologique des
Nifédipine et Nicardipine
l'éfavirenz est co-administré avec un
inhibiteurs calciques doit être
inhibiteur calcique qui est un substrat de guidé par la réponse clinique (se
l'enzyme CYP3A4, il existe un risque
référer au Résumé des
potentiel de réduction de la
Caractéristiques du Produit de
concentration plasmatique de l'inhibiteur l'inhibiteur calcique).
calcique.
HYPOLIPEMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase
Atorvastatine/ Efavirenz
Atorvastatine :
Les taux de cholestérol devront
(10 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 43% ( 34 à 50)
être surveillés régulièrement.
une fois par jour)
Cmax : 12% ( 1 à 26)
Un ajustement posologique de
2-hydroxy atorvastatine :
l'atorvastatine peut être
ASC : 35% ( 13 à 40)
nécessaire (voir le Résumé des
Cmax : 13% ( 0 à 23)
Caractéristiques de
4-hydroxy atorvastatine :
l'atorvastatine). Aucun
ASC : 4% ( 0 à 31)
ajustement posologique n'est
Cmax : 47% ( 9 à 51)
nécessaire pour l'éfavirenz.
Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA-
réductase sous forme active :
ASC : 34% ( 21 à 41)
Cmax : 20% ( 2 à 26)
Pravastatine/ Efavirenz
Pravastatine :
Les taux de cholestérol devront
(40 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 40% ( 26 à 57)
être surveillés régulièrement.
une fois par jour)
Cmax : 18% ( 59 à 12)
Un ajustement posologique de
la pravastatine peut être
nécessaire (voir le Résumé des
Caractéristiques de la
pravastatine). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire
pour l'éfavirenz.
19
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
Simvastatine/ Efavirenz
Simvastatine :
Les taux de cholestérol devront
(40 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 69% ( 62 à 73)
être surveillés régulièrement.
une fois par jour)
Cmax : 76% ( 63 à 79)
Un ajustement posologique de
Simvastatine sous forme acide :
la simvastatine peut être
ASC : 58% ( 39 à 68)
nécessaire (voir le Résumé des
Cmax : 51% ( 32 à 58)
Caractéristiques de la
Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- simvastatine). Aucun
réductase sous forme active :
ajustement posologique n'est
ASC : 60% ( 52 à 68)
nécessaire pour l'éfavirenz.
Cmax : 62% ( 55 à 78)
(induction du CYP3A4)
La co-administration de l'éfavirenz avec
l'atorvastatine, la pravastatine ou la
simvastatine n'a pas modifié l'ASC ou la
Cmax de l'éfavirenz.
Rosuvastatine/ Efavirenz
Interaction non étudiée. La rosuvastatine Aucun ajustement posologique
est largement excrétée par les féces; par n'est nécessaire pour ces
conséquent, aucune interaction avec
médicaments.
l'éfavirenz n'est attendue.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral :
Ethinyloestradiol :
Une méthode de contraception
Ethinyloestradiol + Norgestimate/ ASC :
mécanique fiable doit être
Efavirenz
Cmax :
utilisée en plus des contraceptifs
(0,035 mg + 0,25 mg une fois par Cmin : 8% ( 14 to 25)
hormonaux (voir rubrique 4.6).
jour/600 mg une fois par jour)
Norelgestromine (métabolite actif) :
ASC : 64% ( 62 to 67)
Cmax : 46% ( 39 to 52)
Cmin : 82% ( 79 to 85)
Lévonorgestrel (métabolite actif) :
ASC : 83% ( 79 to 87)
Cmax : 80% ( 77 to 83)
Cmin : 86% ( 80 to 90)
(induction du métabolisme)
Efavirenz : aucune interaction
cliniquement significative.
La signification clinique de ces effets
n'est pas connue.
Injection : Acétate de
Lors d'une étude d'interaction
Etant donné que les données
médroxyprogestérone / Efavirenz médicamenteuse sur 3 mois, aucune
disponibles sont limitées, une
(Dose unique de 150 mg
différence significative des paramètres
méthode de contraception
d'ADMP par voie IM)
pharmacocinétiques de l'acétate de
mécanique fiable doit être
médroxyprogestérone n'a été observée
utilisée en plus des contraceptifs
entre les sujets recevant un traitement
hormonaux (voir rubrique 4.6).
antirétroviral contenant de l'éfavirenz et
les sujets ne recevant pas de traitement
antirétroviral. Des résultats comparables
ont été observés par d'autres
investigateurs, bien que les taux
plasmatiques d'acétate de
médroxyprogestérone étaient plus
variables dans la deuxième étude. Dans
les deux études, les taux plasmatiques de
progestérone sont restés bas chez les
sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate de
médroxyprogestérone ce qui est
compatible avec la suppression de
l'ovulation.
20
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec interval es
de confiance si disponiblesa
(mécanisme)
Implant : Etonogestrel/ Efavirenz Une diminution de l'exposition à
Une méthode de contraception
l'étonogestrel est attendue (induction de
mécanique fiable doit être
CYP3A4). Il y a eu des notifications
utilisée en plus des contraceptifs
post-commercialisation occasionnelles
hormonaux (voir rubrique 4.6).
d'échecs à la contraception chez les
patientes traitées par l'etonogestrel et
exposées à l'éfavirenz.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés Interaction non étudiée. La diminution
Un ajustement posologique de
par le CYP3A4 (par exemple
de l'exposition à l'immunosuppresseur
l'immunosuppresseur peut être
ciclosporine, tacrolimus,
est possible (induction du CYP34). On
nécessaire. Il est recommandé
sirolimus)/ Efavirenz
ne s'attend pas à ce que les
de surveiller étroitement les
immunosuppresseurs aient un impact sur concentrations de
l'exposition à l'éfavirenz.
l'immunosuppresseur pendant
au moins deux semaines,
(jusqu'à ce que des
concentrations stables soient
atteintes) lors de l'instauration
ou de l'arrêt du traitement avec
l'éfavirenz.
ANALGÉSIQUES NON OPIACÉS
Métamizole/Éfavirenz
La co-administration de l'éfavirenz avec Par conséquent, la prudence est
le métamizole, qui est un inducteur des
recommandée lorsque le
enzymes métabolisantes, notamment le
métamizole et l'éfavirenz sont
CYP2B6 et le CYP3A4, peut entraîner
administrés simultanément ; la
une diminution des concentrations
réponse clinique et/ou les
plasmatiques de l'éfavirenz avec une
concentrations de médicament
diminution potentielle de l'efficacité
doivent être surveillées de façon
clinique.
appropriée.
OPIACES
Méthadone/ Efavirenz
Méthadone :
L'administration concomitante
(Dose d'entretien, 35-100 mg une ASC : 52% ( 33% à 66%)
avec l'éfavirenz doit être évitée
fois par jour/600 mg une fois par Cmax : 45% ( 25% à 59%)
en raison du risque
jour)
(induction du CYP3A4)
d'allongement de l'intervalle
Dans une étude chez des toxicomanes
QTc (voir rubrique 4.3).
infectés par le VIH, la co-administration
d'éfavirenz et de méthadone a montré
une diminution des concentrations
plasmatiques de méthadone et des
symptômes de sevrage aux opiacés sont
survenus. La dose de méthadone a été
augmentée de 22% en moyenne pour
atténuer les symptômes de sevrage.
Buprénorphine/naloxone/
Buprénorphine :
En dépit de la diminution des
Efavirenz
ASC : 50%
concentrations de
Norbuprénorphine :
buprénorhpine, aucun patient
ASC : 71%
n'a présenté de syndrome de
Efavirenz :
sevrage. Un ajustement
Aucune interaction pharmacocinétique
posologique de la
cliniquement siginificative
buprénorphine ou de l'éfavirenz
peut ne pas être nécessaire
quand ils sont co-administrés
a Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire.
b Intervalles de confiance à 95%.
21
le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et
non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de
confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de
masse.
4.6 Fertilité, grossesse et al aitement
Femmes en âge de procréer
Voir ci-dessous et la rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau
clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de
grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.
Contraception des hommes et des femmes
Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes
contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la
longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant
12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.
Grossesse
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez
des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association
médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1
rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe
contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de
ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que
les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de
fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier
trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives
de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse,
aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type
des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne
comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence
des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de
l'éfavirenz chez les nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut être
exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par SUSTIVA. Il est recommandé que les femmes
infectées par le VIH évitent d'allaiter, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter de transmettre le VIH à
leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des
expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de
l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement
et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le
sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la
capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
22
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence.
Il est conseillé aux patients d'éviter d'entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite
ou l'utilisation de machines s'ils présentent ces symptômes.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu
600 mg d'éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d'études cliniques
contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les
suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%), sensations vertigineuses (8,5%), nausées
(8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz
sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système
nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après
les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème
multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un
comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par
éfavirenz, L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut
entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).
Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique
contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée
médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir +
zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant
sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n'a pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de
l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de
l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-dessous. Les effets indésirables observés avec
un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également
listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent ( 1/10); fréquent
( 1/100 à < 1/10); peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100); rare ( 1/10 000 à < 1/1 000); ou très rare (< 1/10 000).
Affections du système immunitaire
peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
hypertriglyceridémie*
peu fréquent
hypercholesterolémie*
Affections psychiatriques
fréquent
rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*
peu fréquent
labilité émotionnelle, comportement agressif,
confusion, euphorie, hallucination, réactions
maniaques, réactions paranoïdes, psychose,
tentative de suicide, idée suicidaire, catatonie*
rare
délire, névrose, suicide,*
23
fréquent
troubles de la coordination et de l'équilibre
d'origine cérébelleuse, troubles de la
concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5
%), céphalée (5,7 %), somnolence (2,0 %)*
peu fréquent
agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale,
convulsions, troubles de la pensée*, tremblement
Affections oculaires
peu fréquent
vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent
acouphènes, vertige
Affections vasculaires
fréquent
bouffées congestives
Affections gastro-intestinales
fréquent
douleurs abdominales, diarrhées, nausées,
vomissements
peu fréquent
pancréatite
Affections hépatobiliaires
fréquent
Augmentation de l'aspartate aminotransférase
(ASAT)*, augmentation de l'alanine
aminotransferase (ALAT)*, augmentation de la
gamma-glutamyltransférase (GGT)*
peu fréquent
hépatite aiguë
rare
insuffisance hépatique,*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très fréquent
éruptions cutanées (11,6 %)*
fréquent
prurit
peu fréquent
érythème multiforme, syndrome de Stevens-
Johnson*
rare
dermatites photo allergiques
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
fatigue
*, , voir rubrique Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Informations relatives à la surveillance après commercialisation
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament ;
toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à partir des données de 16
essais cliniques (n=3 969).
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament
mais ils n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités par éfavirenz et inclus
dans l'un des 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie selon les recommandations
européennes sur le Résumé des Caracteristiques du Produit 'Guideline on Summary of Product Characteristics
24
95% pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz au cours des essais
cliniques (n=3 969).
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont présenté des éruptions
cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par éfavirenz, les éruptions
cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des patients traités par éfavirenz ont
présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont interrompu le traitement en raison de ces
éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent lors des deux
premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout
d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du
traitement pour cause d'éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou
des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe
des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature
publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la nevirapine par
l'éfavirenz variaient de 13% à 18%, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz
dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz.
Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :
Traitement par éfavirenz
Traitement contrôle
(n=1 008)
(n=635)
- dépression sévère
1,6%
0,6%
- idée suicidaire
0,6%
0,3%
- tentative de suicide non fatale
0,4%
0%
- comportement agressif
0,4%
0,3%
- réactions paranoïdes
0,4%
0,3%
- réactions maniaques
0,1%
0%
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de
survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3% pour les
réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté
lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires, de
comportements de type psychotique et de: catatonie.
Symptômes affectant le système nerveux
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres :
vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant
le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont 2% sévères) des patients
recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours des
études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.
Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent
après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue
d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes
neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la
nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2).
La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les
premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il
n'a pas été démontré que la réduction ou le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
25
de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralement
semblables à ceux du bras contrôle.
Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament,
dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable,
ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du
traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et
l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et
ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque
connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long
cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des
valeurs normales ont été observées chez 3% des 1 008 patients traités par 600 mg d'éfavirenz (5 à 8% après
traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans
le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite
supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600 mg
d'éfavirenz et chez 1,5 à 2% des patients dans le bras contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% des
patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les
augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique.
Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur
traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.
Amylase : lors d'études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations asymptomatiques
des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe témoin. La signification
clinique des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des patients adultes. Des éruptions
cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 % des 182 (32 %) traités par l'éfavirenz) et
étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3
%) des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le
début du traitement par l'éfavirenz.
Autres populations particulières
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C : d'après les données à long terme de
l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et
84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B
(Antigène de surface positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-
infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs
normales ont été observées respectivement chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients
26
normales ont été observées respectivement chez 20% et 7% des patients. Parmi les patients co-infectés, 3% de
ceux traités par éfavirenz et 2% de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies
hépatiques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une
surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg de SUSTIVA, deux fois par jour, ont signalé une intensification
des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
Le traitement d'un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d'assistance générale avec
surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est
susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d'éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n'a pas d'antidote
spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une dialyse entraîne
une élimination significative du produit dans le sang.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe
pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03
Mécanisme d'action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n'inhibe
pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases (, , ou ).
Electrophysiologie cardiaque
L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo
avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains présentant un
polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patiens dont le génotype était CYP2B6 *6/*6, la valeur
moyenne du Cmax d'éfavirenz, après administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, était
2,25 fois plus élevée que celle observée chez les patients dont le géntotype était CYP2B6 *1/*1. Une association
entre la concentration de l'éfavirenz et l'allongement QTc a été observée. Sur la base de la relation entre
concentration et allongement de l'intervalle QTc, la valeur moyenne de l'allongement de l'intervalle QTc et la
valeur de la borne supérieure de l'intervalle de confiance à 90% étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez les sujets dont
le géntotype était CYP2B6*6/*6 après administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours ( voir
rubrique 4.5).
Activité antivirale
La concentration d'éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de type sauvage
ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les
lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée
macrophages/monocytes.
Résistance
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d'acides
aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des
substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type
sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures
cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance
de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N,
27
mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d'autres substitutions d'acides aminées dans la
transcriptase inverse.
Au cours d'essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus
fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de
leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90% des patients
recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des
codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et
elles ne se manifestaient souvent qu'en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à
l'éfavirenz dû à des substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres
traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine
ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats
cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et
contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de
la transcriptase inverse, n'a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études
cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d'échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge
virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s'étaient antérieurement révélés
résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats
résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I)
de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à
l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles
enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en
raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d'action.
Efficacité clinique
L'éfavirenz n'a pas été étudié dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de
la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni chez les patients ayant
été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations
incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d'essais contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d'un an environ où l'éfavirenz
était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la
charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez
les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI.
L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par
des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose
d'indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en
l'absence d'un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour.
Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine
ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais
été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A
la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de
60 250 copies/ml. Les résultats d'efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été
inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 3. Dans l'analyse des taux de
réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au
moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour
une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou
suivie d'une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d'ARN-VIH
supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.
28
Taux de réponse (NC = Fa)
Médiane des variations par
ARN-VIH plasmatique
rapport à la valeur de base
des CD4
< 400 copies/ml
< 50 copies/ml
cellules/mm3
(95% I.C.b)
(95% I.C.b)
(E.S.M.c)
Traitementsd
n
48 semaines
48 semaines
48 semaines
EFV + ZDV + 3TC
202
67%
62%
187
(60%, 73%)
(55%, 69%)
(11,8)
EFV + IDV
206
54%
48%
177
(47%, 61%)
(41%, 55%)
(11,3)
IDV + ZDV + 3TC
206
45%
40%
153
(38%, 52%)
(34%, 47%)
(12,3)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b I.C., intervalle de confiance.
c E.S.M., erreur standard de la médiane.
d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant
EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la
durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400
copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme
d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le Tableau 4. L'étude ACTG 364 a
inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des
antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients
qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les
taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse ont été modifiés.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020
Taux de réponse (NC = Fa)
Médiane des variations par
ARN-VIH plasmatique
rapport à la valeur de base
des CD4
Numéro de l'étude/
n
%
(95% I.C.c)
%
(95% I.C.c)
cellules/m
(E.S.M.d)
Traitementsb
m3
Etude ACTG 364
< 500 copies/ml
< 50 copies/ml
48 semaines
EFV + NFV + INTIs
65
70
(59, 82)
---
---
107
(17,9)
EFV + INTIs
65 58
(46, 70)
---
---
114
(21,0)
NFV + INTIs
66
30
(19, 42)
---
---
94
(13,6)
Etude 020
< 400 copies/ml
< 50 copies/ml
24 semaines
EFV + IDV + INTIs
157 60
(52, 68)
49
(41, 58)
104
(9,1)
IDV + INTIs
170 51
(43, 59)
38
(30, 45)
77
(9,9)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse; NFV, nelfinavir.
c I.C., Intervalle de Confiance.
d E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
29
L'étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la
tolérance et l'activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez
des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients
pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec SUSTIVA. A l'initiation du
traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10 copies/mL, le taux médian de
lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée
médiane de traitement de l'étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement
avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH
< 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 %
(17/37). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine
48 a été de 215 cellules/mm3 et l'augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de
6 %.
L'étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et
l'activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez des patients
pédiatriques naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans)
étaient traités avec SUSTIVA. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8
log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm3 et le pourcentage médian de
CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l'étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont
arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH
< 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43).
L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de
238 cellules/mm3 et l'augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.
L'étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et
l'activité antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs
de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patients
pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) on été traités avec SUSTIVA. Quatre-vingt-sept
pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral antérieur. A l'initiation du traitement, le taux
médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de
755 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 30%. La durée médiane de traitement de l'étude était
de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les
pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient
respectivement de 57% (58/102) et de 43% (44/102). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre
l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm3 et l'augmentation médiane du pourcentage de
CD4 a été de 5%.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Cinq heures après l'ingestion d'une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d'éfavirenz, les
concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM.
L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe pour les doses allant
jusqu'à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n'est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère
que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations
plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations
plasmatiques atteignent l'état d'équilibre au bout de 6 à 7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire
sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg
d'éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%)
[moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin à l'état d'équilibre était de
5,6 ± 3,2 µM (57%). Quant à l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 M·h (40%).
30
La biodisponibilité d'une dose unique de 600 mg d'éfavirenz en gélules chez les volontaires non infectés a
augmenté de 22% et 17%, respectivement, après un repas riche en graisses ou un repas normal, par rapport à la
biodisponibilité d'une dose de 600 mg administrée à jeun (voir rubrique 4.4).
Biodisponibilité du contenu des gélules mélangé aux aliments
Chez l'adulte sain, l'ASC de l'éfavirenz lorsqu'il est administré sous la forme du contenu de 3 gélules dosées à
200 mg mélangé avec 2 cuillères à café de certains aliments (compote de pomme, gelée de raisin, yaourt ou lait
maternisé) a rempli le critère de bioéquivalence pour l'ASC de la forme gélule intacte administrée à jeun.
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et surtout à
l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d'éfavirenz par jour
pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et
1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois
fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que
l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec
glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-1. Les études in
vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de
l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in
vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des
concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique d'éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante
génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d'une telle association ne sont pas connues ;
cependant, la probabilité d'une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être
exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu'il induit son propre métabolisme,
ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés,
l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation
inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies d'élimination plus courtes comparées à
l'administration d'une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1.
Les concentrations du raltegravir (un substrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir
rubrique 4.5, table 2). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il
existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de
ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration n'est pas
clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination relativement longue, d'au moins 52
heures, tandis que la demi-vie d'élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée.
Environ 14 à 34% d'une dose d'éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose
d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une
insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d'une accumulation bien
supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de
l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux
contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère
(Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
31
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d'origine asiatique et des îles
pacifiques soient susceptibles d'avoir des taux d'éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une
tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n'ont pas fait l'objet d'études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques ont été
estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 5 en fonction du poids
corporel correspondant aux doses recommandées.
Tableau 5 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d'éfavirenz à l'état d'équilibre (gélule entière
ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH
Poids corporel
Dose
ASC(0-24)
Cmax
Cmin
µM·h moyenne
µg/mL moyenne
µg/mL moyenne
3,5-5 kg
100 mg
220,52
5,81
2,43
5-7,5 kg
150 mg
262,62
7,07
2,71
7,5-10 kg
200 mg
284,28
7,75
2,87
10-15 kg
200 mg
238,14
6,54
2,32
15-20 kg
250 mg
233,98
6,47
2,3
20-25 kg
300 mg
257,56
7,04
2,55
25-32,5 kg
350 mg
262,37
7,12
2,68
32,5-40 kg
400 mg
259,79
6,96
2,69
>40 kg
600 mg
254,78
6,57
2,82
5.3 Données de sécurité précliniques
L'éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions foetales. Des malformations ont été observées chez 3 des
20 foetus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des
concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une
anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un foetus et une
microphtalmie a été décelée chez un deuxième foetus tandis qu'un troisième a présenté une division palatine.
Aucune malformation n'a été observée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou
égales à un an, une dose d'éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d'aire sous la courbe environ 2 fois
supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à
l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été
observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses
correspondant à des valeurs plasmatiques d'aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez
l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et
pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des
tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien
que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique
attendu soit supérieur au risque carcinogène.
32
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
SUSTIVA 50 mg, gélules
Corps de la gélule
Laurylsulfate de sodium
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Carboxyméthylamidon sodique.
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Laurylsulfate sodique
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Dioxyde de silicium (E551)
Encres d'impression
Acide carminique de cochenille (E120)
Carmin d'indigo (E132)
Dioxyde de titane (E171)
SUSTIVA 100 mg, gélules
Corps de la gélule : Laurylsulfate de sodium, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium,
Carboxyméthylamidon sodique
Enveloppe de la gélule : Gélatine, Laurylsulfate de sodium, Dioxyde de titane (E171), Dioxyde de silicium
(E551)
Encres d'impression : Acide carminique de cochenille (E120), Carmin d'indigo (E132), Dioxyde de titane (E171)
SUSTIVA 200 mg, gélules
Corps de la gélule : Laurylsulfate de sodium, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium
Carboxyméthylamidon sodique.
Enveloppe de la gélule : Gélatine, Laurylsulfate de sodium, Oxyde de fer jaune (E172), Dioxyde de silicium
(E551)
Encres d'impression : Acide carminique de cochenille (E120), Carmin d'indigo (E132), Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
SUSTIVA 50 mg, gélules
SUSTIVA 100 mg, gélules
3 ans.
SUSTIVA 200 mg, gélules
Flacons: 3 ans
Plaquettes thermoformées: 2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
33
SUSTIVA 50 mg, gélules
Flacons en polyéthylène haute densité munis de bouchon en plastique avec fermeture de sécurité enfant. Chaque
emballage contient 1 flacon de 30 gélules.
SUSTIVA 100 mg, gélules
Flacons en polyéthylène haute densité munis de bouchon en plastique avec fermeture de sécurité enfant. Chaque
emballage contient 1 flacon de 30 gélules.
SUSTIVA 200 mg, gélules
Flacons en polyéthylène haute densité munis de bouchon en plastique avec fermeture de sécurité enfant. Chaque
emballage contient 1 flacon de 90 gélules.
Présentations de 42 x 1 gélules en plaquettes thermoformées d'aluminium/PVC pour délivrance à l'unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières pour l'utilisation et la manipulation
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
Utilisation dans la population pédiatrique
Chez les patients âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 3,5 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules, le
contenu de la gélule peut être administré avec une faible quantité de nourriture (1-2 cuillères à café) en utilisant
la méthode de mélange du contenu de la gélule. Les patients et les personnes administrant le médicament doivent
ouvrir soigneusement les gélules afin d'éviter que le contenu de la gélule ne se renverse ou ne se disperse dans
l'air. Il est recommandé de tenir la gélule avec la coiffe vers le haut, d'enlever la coiffe du corps de la gélule et de
mélanger le contenu de la gélule avec de la nourriture dans un petit récipient. Le mélange doit être administré dès
que possible, mais pas plus de 30 minutes après avoir effectué le mélange. Après administration du mélange
éfavirenz-nourriture, une petite quantité supplémentaire de nourriture (environ 2 cuillères à café) doit être ajoutée
dans le récipient vide utilisé pour le mélange, et mélangée afin de récupérer tout résidu de médicament, puis
administrée au patient. Aucune nourriture supplémentaire ne doit être consommée pendant au moins 2 heures
après l'administration de l'éfavirenz.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/001-004
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 mai 1999
Date du dernier renouvellement : 23 April 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des formations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
Européenne du médicament: http://www.ema.europa.eu
34
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 600 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'éfavirenz.
Excipient à effet notoire: chaque comprimé pelliculé contient 249,6 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
dorés, oblongs, avec l'inscription 'SUSTIVA' sur les deux faces.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
SUSTIVA est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1
de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant au
moins 3,5 kg.
SUSTIVA n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment
chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à base
d'inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu'aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n'ait été
documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations
thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant SUSTIVA.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
L'éfavirenz doit être pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre
le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Adultes et adolescents de plus de 40 kg
La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
avec ou sans IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.
Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg.L'éfavirenz est
disponible pour ces patients sous forme de gélules.
Ajustement posologique
Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à
400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. En cas
d'arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).
35
dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme
moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne
devrait avoir qu'un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement
recommandée d'éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-dépendants de ces patients,
notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni
chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d'éfavirenz observée suite
à l'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets
indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le
bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la
méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant
susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire
mortels [par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec l'elbasvir et le grazoprévir en raison du risque potentiel de diminution significative des
concentrations plasmiques d'elbasvir et de grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque de
diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir
rubrique 4.5).
Patients avec :
- des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur
l'électrocardiogramme, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc ;
- des antécédents d'arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan clinique, ou avec une
insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche ;
- de fortes perturbations de l'équilibre électrolytique, telles que hypokaliémie ou hypomagnésémie.
Patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (pro-arythmiques). Ces médicaments
comprennent :
- des anti-arythmiques de classes IA et III ;
- des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
- certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques
imidazolés et triazolés ;
- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
- le cisapride ;
- la flécaïnide ;
36
- la méthadone.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un
traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est
administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en
association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique 5.1).
La co-administration d'éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, n'est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un ajustement
posologique (par exemple avec la rifampicine).
La co-administration de l'association sofosbuvir/velpatasvir avec l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
L'administration conconmittante de l'association velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir avec l'éfavirenz n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration de l'association glecaprevir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer significativement
les concentrations plasmatiques du glecaprevir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de l'effet
thérapeutique. La co-administration de l'association glecaprevir/pibrentasvir avec l'éfavirenz n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l'éfavirenz, les médecins doivent consulter les
résumés des caractéristiques des produits concernés.
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le
risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions
doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d'être administré en raison
d'une suspicion d'intolérance, il convient d'envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres
antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque
les problèmes d'intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction
séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection
d'un virus résistant.
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées,
cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes
appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions
cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été signalées chez moins de
1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-
Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une
éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En
cas d'interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d'interrompre tous les autres antirétroviraux afin de
prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).
L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI
est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée
mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un
autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les
patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru
d'effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez
ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires, comportements de
type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que s'ils
37
médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de
l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques d'une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les
bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients
recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques (voir rubrique 4.8). Les symptômes affectant le
système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent
après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents,
ceux-ci sont de nature à s'améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure
de troubles psychiatriques plus rares.
Epilepsie
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz,
généralement chez des patients ayant des antécédents d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante
des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une
étude d'interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration
avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents
d'épilepsie.
Evènements hépatiques
Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont
survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable
(voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans
dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Al ongement de l'interval e QTc
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir rubriques 4.5 et 5.1). Une
alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors de l'administration concomitante d'un médicament
présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients présentant un risque plus élevé de torsade
de pointes.
Effet de la nourriture
L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et
peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de
prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du
traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une
aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines
ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les
rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être
évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de
Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ;
cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement.
38
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie
et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un
effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement
antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en
vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction
du tableau clinique.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool,
une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été
rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement
par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils
éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique
L'éfavirenz
est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3
et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure
où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du
métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d'une expérience clinique
limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec
prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets
indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés
attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction
hépatique des patients (voir rubrique 4.2).
Les données de tolérance et d'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas été établies chez des patients présentant des
troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C
et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements
indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction
hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association
d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une
surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des
transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d'un traitement par
éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients,
l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de
l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins
de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait
avoir que peu d'influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.2). Comme il n'existe aucune donnée
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population
attentivement.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de
déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
39
L'éfavirenz n'a fait l'objet d'aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant
moins de 3,5 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 mois. Les
comprimés pelliculés d'éfavirenz ne sont pas adaptés pour les enfants pesant moins de 40 kg.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et étaient sévères
chez six d'entre eux. Chez les enfants, il conviendra d'administrer un traitement prophylactique à base
d'antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.
Lactose
Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en lactase LAPP
ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
L'éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats
de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-
administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz
peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est
recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3).
L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée
in vitro et l'effet final de la co-administration avec des susbstrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique
5.2).
La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d'être augmentée lorsque ce produit est administré en association à
d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent
l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de
Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes, peuvent induire une diminution des
concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Médicaments qui allongent l'intervalle QT
Efavirenz est contre-indiqué en cas d'administration concomitante de médicaments pouvant entraîner un
allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III,
des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes :
macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs
(terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains antipaludéens (chloroquine) et la méthadone (voir
rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.
Usage concomitant contre-indiqué
L'éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le
midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves,
potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprévir
L'administration concomittante d'éfavirenz avec l'association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle
peut conduire à une perte de la réponse virologique de l'association elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à
une diminution significative des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir causée par l'induction
du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.3).
40
La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du
millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par
l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant
les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être
arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations
d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d'éfavirenz
peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt
du traitement (voir rubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et
autres médicaments) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par '', une
diminution par '', une absence de changement par ''). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à
90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites
chez des sujets sains.
Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux VIH
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/ ritonavir/Efavirenz
Atazanavir (pm) :
La co-administration de
(400 mg une fois par jour/100 mg
ASC : * (9 à 10)
l'éfavirenz avec
une fois par jour/600 mg une fois
Cmax : 17%* (8 à 27)
l'atazanavir/ritonavir n'est pas
par jour, tous administrés avec de
Cmin : 42%* (31 à 51)
recommandée. Si la co-
la nourriture)
administration de l'atazanavir
avec les INNTIs est nécessaire,
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
Atazanavir (pm) :
une augmentation à la fois de la
(400 mg une fois par jour/200 mg
ASC : */** (10 à 26)
dose d'atazanavir et de ritonavir
une fois par jour/600 mg une fois
Cmax : */** (5 à 26)
respectivement à 400 mg et à
par jour, tous administrés avec de
Cmin : 12%*/** (16 à 49)
200 mg, en association avec
la nourriture)
(induction du CYP3A4).
l'éfavirenz peut être envisagée
* comparé à l'atazanavir
sous surveillance médicale
300 mg/ritonavir 100 mg une fois par
étroite.
jour dans la soirée sans éfavirenz. Cette
diminution de la Cmin d'atazanavir
pourrait impacter négativement
l'efficacité de l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques
41
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
Darunavir/ritonavir/Efavirenz
Darunavir :
L'éfavirenz en association avec
(300 mg deux fois par
ASC : 13%
le darunavir/ritonavir à 800
jour*/100 mg deux fois par
Cmin : 31%
mg/100 mg une fois par jour
jour/600 mg une fois par jour)
Cmax : 15%
peut résulter en une Cmin du
(induction du CYP3A4)
darunavir sous optimale. Si
* plus faibles que la dose
Efavirenz :
l'éfavirenz doit être utilisé en
recommandée ; des résultats
ASC : 21%
association avec
similaires sont attendus avec les
Cmin : 17%
darunavir/ritonavir, la posologie
posologies recommandées.
Cmax : 15%
darunavir/ritonavir doit être de
(inhibition du CYP3A4)
600 mg / 100 mg deux fois par
jour. Cette association doit être
utilisée avec précaution. Se
référer également à la rubrique
ci-dessous relative au ritonavir.
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz Aucune interaction pharmacocinétique Aucun ajustement posologique
(700 mg deux fois par jour/100 mg cliniquement significative.
n'est nécessaire pour ces
deux fois par jour/600 mg une fois
médicaments. Se référer
par jour)
également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Fosamprenavir/Nelfinavir/
Interaction non étudiée.
Aucun ajustment posologique
Efavirenz
n'est nécessaire pour ces
médicaments.
Fosamprenavir/Saquinavir/
Interaction non étudiée.
Non recommandé car on
Efavirenz
s'attend à ce que l'exposition
aux deux IPs soit diminuée
significativement.
Indinavir/Efavirenz
Indinavir :
Bien que les conséquences
(800 mg toutes les 8 h/200 mg une ASC : 31% ( 8 à 47)
cliniques d'une diminution des
fois par jour)
Cmin : 40%
concentrations en indinavir
Une baisse similaire de l'exposition à
n'aient pas été établies,
l'indinavir a été observée lorsque
l'importance de l'interaction
1000 mg d'indinavir ont été
pharmacocinétique observée
administrés toutes les 8 heures avec
doit être prise en considération
600 mg d'éfavirenz par jour.
lorsque le traitement associe
(induction du CYP3A4
l'éfavirenz et l'indinavir.
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Aucun ajustement posologique
42
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
Indinavir/Ritonavir/Efavirenz
Indinavir :
de l'éfavirenz n'est nécessaire
(800 mg deux fois par jour/100 mg ASC : 25% ( 16 à 32)b
quand il est administré en
deux fois par jour/600 mg une fois Cmax : 17% ( 6 à 26)b
association avec l'indinavir ou
par jour)
Cmin : 50% ( 40 à 59)b
avec l'indinavir/ritonavir.
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
La moyenne géométrique de la Cmin de
l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une
administration concomitante avec le
ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée
que la moyenne historique de la Cmin
Se référer également à la
(0,15 mg/l) de l'indinavir administré
rubrique ci-dessous relative au
seul à la dose de 800 mg toutes les
ritonavir.
8 heures. Chez les patients infectés par
le VIH-1 (n= 6), les paramètres
pharmacocinétiques de l'indinavir et de
l'éfavirenz ont été dans l'ensemble
comparables à ceux obtenus chez les
volontaires sains.
Capsules molles ou solution
Diminution substantielle de l'exposition Lors d'une association avec
buvable de
au lopinavir.
éfavirenz, une augmentation de
lopinavir/ritonavir/Efavirenz
la posologie de
lopinavir/ritonavir en capsules
Comprimés de
molles ou en solution buvable
Lopinavir/ritonavir/Efavirenz
Concentrations du lopinavir : 30-40% de 33% devra être envisagée
(400/100 mg deux fois par
(4 gélules ou ~6,5 ml de
jour/600 mg une fois par jour)
Concentrations du lopinavir : similaires solution buvable deux fois par
(500/125 mg deux fois par
à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux
jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml
jour/600 mg une fois par jour)
fois par jour sans éfavirenz.
de solution buvable deux fois
par jour). Une attention est
recommandée car cet
ajustement posologique pourrait
s'avérer insuffisant chez
certains patients. La posologie
des comprimés
lopinavir/ritonavir doit être
augmentée à 500/125 mg deux
fois par jour lors de la
coadministration avec
l'éfavirenz 600 mg une fois par
jour. Se référer également à la
rubrique ci-dessous relative au
ritonavir.
Nelfinavir/Efavirenz
Nelfinavir :
Aucun ajustement posologique
(750 mg toutes les 8 h/600 mg une ASC : 20% ( 8 à 34)
n'est nécessaire pour ces
fois par jour)
Cmax : 21% ( 10 à 33)
médicaments.
L'association a été généralement bien
tolérée.
43
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
Ritonavir/Efavirenz
Ritonavir :
Lors de l'utilisation de
(500 mg deux fois par jour/600 mg Matin ASC : 18% ( 6 à 33)
l'éfavirenz avec de faibles doses
une fois par jour)
Soir ASC :
de ritonavir, la possibilité d'une
Matin Cmax : 24% ( 12 à 38)
augmentation de l'incidence des
Soir Cmax :
effets indésirables liés à
Matin Cmin : 42% ( 9 à 86) b
l'éfavirenz doit être prise en
Soir Cmin : 24% ( 3 à 50) b
compte du fait de possibles
Efavirenz :
interactions
ASC : 21% ( 10 à 34)
pharmacodynamiques.
Cmax : 14% ( 4 à 26)
Cmin : 25% ( 7 à 46) b
(inhibition du métabolisme oxydatif
médié par les CYP)
L'administration d'éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois
par jour, n'était pas bien tolérée
(survenue par exemple de sensations
vertigineuses, nausées, paresthésie et
élévation des enzymes hépatiques). Il
n'y a pas suffisamment de données
disponibles sur la tolérance de
l'éfavirenz administré avec de faibles
doses de ritonavir (100 mg une ou deux
fois par jour).
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible
pour faire une recommandation
posologique. Se référer
également à la rubrique ci-
dessus relative au ritonavir.
L'utilisation de l'éfavirenz
associé au saquinavir comme
seul inhibiteur de protéase n'est
pas recommandée.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Efavirenz
Maraviroc :
Se référer au Résumé des
(100 mg deux fois par jour/600 mg ASC12 : 45% ( 38 à 51)
Caractéristiques des Produits
une fois par jour)
Cmax : 51% ( 37 à 62)
contenant du maraviroc.
Les concentrations d'éfavirenz n'ont pa
été mesurée, aucun effet n'est attendu.
Inhibiteur d'intégrase
Raltegravir/Efavirenz
Raltegravir :
Aucun ajustement posologique
(400 mg dose unique/ -)
ASC : 36%
n'est nécessaire pour le
C12 : 21%
raltegravir.
Cmax : 36%
(induction de l'UGT1A1)
44
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
INTIs et INNTIs
INTIs/Efavirenz
Aucune étude d'interaction spécifique
Aucun ajustement posologique
n'a été réalisée avec l'éfavirenz et des
n'est nécessaire pour ces
INTIs autres que la lamivudine, la
médicaments.
zidovudine et le ténofovir disoproxil.
Aucune interaction cliniquement
significative n'est attendue puisque les
INTIs sont métabolisés par une autre
voie que l'éfavirenz et ne devraient pas
entrer en compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et voies
d'élimination.
INNTIs/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Etant donné que l'utilisation de
deux INNTIs n'a pas montré de
bénéfice en termes d'efficacité
et de sécurité d'emploi, la co-
administration de l'éfavirenz et
d'un autre INNTI n'est pas
recommandée.
Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/Efavirenz
Bocéprévir:
Les concentrations plasmatiques
(800 mg 3 fois par jour/600 mg
ASC : 19%*
minimales du bocéprévir sont
une fois par jour)
Cmax : 8%
diminuées lors de
Cmin : 44%
l'administration concomitante
Efavirenz:
d'éfavirenz. Le résultat clinique
ASC : 20%
de cette diminution n'a pas été
Cmax : 11%
évalué directement.
(induction du CYP3A - effet sur
bocéprévir)
*0-8 heures
L'absence d'effet () équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen 20 % ou une augmentation de
l'estimation du rapport moyen 25%
Télaprévir/Efavirenz
Télaprévir (par rapport à une posologie En cas de coadministration
(1.125 mg toutes les 8h/600 mg
de 750 mg toutes les 8h):
d'éfavirenz et de télaprévir, on
une fois par jour)
ASC : 18% ( 8 to 27)
doit utiliser 1.125 mg de
Cmax : 14% ( 3 to 24)
télaprévir toutes les 8 heures.
Cmin : 25% ( 14 to 34)
Efavirenz:
ASC : 18% ( 10 to 26)
Cmax : 24% ( 15 to 32)
Cmin : 10% ( 1 to 19)
(induction du CYP3A par l'éfavirenz)
45
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
Siméprévir/Efavirenz
Siméprévir:
L'administration concomitante
(150 mg une fois par jour /600 mg ASC: 71% ( 67 to 74)
de siméprévir avec de
une fois par jour)
Cmax: 51% ( 46 to 56)
l'éfavirenz induit une
Cmin: 91% ( 88 to 92)
diminution significative des
Efavirenz:
concentrations plasmatiques du
ASC:
siméprévir du fait d'une
Cmax:
induction du CYP3A par
Cmin:
l'éfavirenz, qui peut conduire à
L'absence d'effet () équivaut à une
une perte de l'efficacité
diminution de l'estimation du rapport
thérapeutique du siméprévir. La
moyen 20 % ou une augmentation de
co-administration du siméprévir
l'estimation du rapport moyen 25%
et de l'éfavirenz n'est pas
(induction enzymatique du CYP3A4)
recommandée.
Sofosbuvir/velpatasvir
sofosbuvir
L'administration concomitante
velpatasvir
de sofosbuvir/velpatasvir avec
éfavirenz
de l'éfavirenz a induit une
diminution (environ 50%) de
l'exposition systémique du
velpatasvir. L'effet sur le
velpatasvir est lié à l'induction
du CYP3A et du CYP2B6 par
l'éfavirenz. La co-
administration du
sofosbuvir/velpatasvir et de
l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé
des caractéristiques de
l'association
sofosbuvir/velpatasvir pour plus
d'information.
Velpatasvir/ sofosbuvir/
velpatasvir
L'administration concomitante
voxilaprevir
voxilaprevir
de velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir avec de l'éfavirenz
n'est pas recommandée car elle
peut diminuer les
concentrations de velpatasvir et
de voxilaprevir. Voir le résumé
des caractéristiques de
l'association
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir pour plus
d'information.
46
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
Inhibiteur de la protéase :
elbasvir
L'administration concomitante
Elbasvir/ grazoprévir
grazoprévir
de elbasvir/grazoprévir avec de
éfavirenz
l'éfavirenz est contre-indiquée
car elle peut induire une perte
de la réponse virologique à
elbasvir/grazoprévir. Cette perte
est due à une diminution
significative des concentrations
plasmatiques de elbasvir et de
grazoprévir causée par
l'induction du CYP3A4. Voir le
résumé des caractéristiques de
l'association
elbasvir/grazoprévir pour plus
d'information.
Glecaprevir/pibrentasvir
glecaprevir
L'administration concomitante
pibrentasvir
de glecaprevir/pibrentasvir avec
de l'éfavirenz peut diminuer
significativement les
concentrations plasmatiques de
glecaprevir et de pibrentasvir
conduisant à une réduction de
l'effet thérapeutique. La co-
administration de
glecaprevir/pibrentasvir et de
l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé
des caractéristiques de
l'association
glecaprevir/pibrentasvir pour
plus d'information.
Antibiotiques
Azithromycine/Efavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique Aucun ajustement posologique
(600 mg en dose unique/400 mg
cliniquement significative.
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
médicaments.
Clarithromycine/Efavirenz
Clarithromycine :
La signification clinique de ces
(500 mg toutes les 12 h/400 mg
ASC : 39% ( 30 à 46)
variations de concentrations
une fois par jour)
Cmax : 26% ( 15 à 35)
plasmatiques de clarithromycine
métabolite 14-hydroxy de la
n'est pas connue. Un traitement
clarithromycine :
alternatif à la clarithromycine
ASC : 34% ( 18 à 53)
(par exemple l'azithromycine)
Cmax : 49% ( 32 à 69)
peut être envisagé. Aucun
Efavirenz :
ajustement posologique n'est
ASC :
nécessaire pour l'éfavirenz.
Cmax : 11% ( 3 à 19)
(induction du CYP3A4)
Un rash s'est développé chez 46% des
volontaires non infectés lors d'un
traitement associant l'éfavirenz à la
clarithromycine.
Autres antibiotiques macrolides
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible
(i.e. érythromycine)/Efavirenz
pour faire une recommandation
posologique.
47
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz
Rifabutine :
La dose journalière de
(300 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 38% ( 28 à 47)
rifabutine doit être augmentée
une fois par jour)
Cmax : 32 ( 15 à 46)
de 50% si elle est administrée
Cmin : 45% ( 31 à 56)
en association avec l'éfavirenz.
Efavirenz :
Il faudra envisager de doubler la
ASC :
dose de rifabutine lorsqu'elle
Cmax :
est administrée 2 ou 3 fois par
Cmin : 12% ( 24 à 1)
semaine en association avec
(induction du CYP3A4)
l'éfavirenz. L'effet clinique de
cet ajustement posologique n'a
pas été suffisamment évalué. La
tolérance individuelle et la
réponse virologique doivent être
prises en compte lors de
l'ajustement posologique (voir
rubrique 5.2).
Rifampicine/Efavirenz
Efavirenz :
En cas d'association avec la
(600 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 26% ( 15 à 36)
rifampicine chez les patients
une fois par jour)
Cmax : 20% ( 11 à 28)
pesant 50 kg ou plus, une
Cmin : 32% ( 15 à 46)
augmentation de la posologie
(induction du CYP3A4 et du CYP2B6) journalière d'éfavirenz jusqu'à
800 mg peut induire une
exposition comparable à une
posologie journalière de 600 mg
prise sans rifampicine. L'effet
clinique de cet ajustement
posologique n'a pas été évalué
de façon adéquate. Pour
l'adaptation posologique il faut
prendre en compte la tolérance
et la réponse virologique
individuelles. (voir rubrique
5.2). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
pour la rifampicine, y compris à
600 mg.
Antifongiques
Itraconazole/Efavirenz
Itraconazole :
Aucune recommandation
(200 mg toutes les 12 h/600 mg
ASC : 39% ( 21% à 53%)
posologique d'itraconazole ne
une fois par jour)
Cmax : 37% ( 20% à 51%)
pouvant être faite, un autre
Cmin : 44% ( 27% à 58%)
traitement antifongique devra
(diminution des concentrations
être envisagé.
d'itraconazole : induction du CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole :
ASC : 37% ( 14% à 55%)
Cmax : 35% ( 12% à 52%)
Cmin : 43% ( 18% à 60%)
Efavirenz :
Aucune modification
pharmacocinétique cliniquement
significative.
48
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
Posaconazole/Efavirenz
Posaconazole :
L'utilisation concomitante de
--/400 mg une fois par jour
ASC : 50%
posaconazole avec l'éfavirenz
Cmax : 45%
doit être évitée, à moins que le
(induction de l'UDP-G)
bénéfice soit supérieur au
risque.
Voriconazole/Efavirenz
Voriconazole :
Lorsque l'éfavirenz est co-
(200 mg deux fois par jour/400 mg ASC : 77%
administré avec le voriconazole,
une fois par jour)
Cmax : 61%
la dose d'entretien du
Efavirenz :
voriconazole doit être
ASC : 44%
augmentée à 400 mg deux fois
Cmax : 38%
par jour et celle de l'éfavirenz
Voriconazole :
doit être réduite de 50%, soit
Voriconazole/Efavirenz
ASC : 7% ( 23 à 13) *
300 mg une fois par jour. En cas
(400 mg deux fois par jour/300 mg Cmax : 23% ( 1 à 53) *
d'arrêt du traitement par le
une fois par jour)
Efavirenz :
voriconazole, la posologie
ASC : 17% ( 6 à 29) **
initiale d'éfavirenz doit être
Cmax : **
réintroduite.
*comparé à 200 mg deux fois par jour
seul
** comparé à 600 mg une fois par jour
seul
(inhibition compétitive du métabolisme
oxydatif)
Fluconazole/Efavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique Aucun ajustement posologique
(200 mg une fois par jour/400 mg
cliniquement significative.
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
médicaments.
Kétoconazole et autres
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible
antifongiques imidazolés
pour faire une recommandation
posologique.
Antipaludéens
Artémether/luméfantrine/
Artémether :
Une diminution des
Efavirenz
ASC: 51%
concentrations d'artémether, de
(4 comprimés d'antipaludéen
Cmax: 21%
dihydroartémisinine ou de
20/120 mg deux fois par jour
Dihydroartémisinine :
luméfantrine pouvant entraîner
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg
ASC: 46%
une diminution de l'efficacité
une fois par jour)
Cmax: 38%
antipaludique, une attention est
Luméfantrine :
recommandée lorsque
ASC: 21%
l'éfavirenz et les comprimés
Cmax:
d'artémether/luméfantrine sont
Efavirenz :
coadministrés.
ASC: 17%
Cmax:
(induction du CYP3A4)
Atovaquone et hydrochlorure de
Atovaquone:
L'administration concomitante
proguanil /Efavirenz
ASC: 75% ( 62 to 84)
d'atovaquone/proguanil
(250 mg /100 mg en dose
Cmax: 44% ( 20 to 61)
avecl'éfavirenz doit être évitée.
unique/600 mg une fois par jour)
Proguanil:
ASC: 43% ( 7 to 65)
Cmax:
49
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
ANTI-ACIDES
Anti-acides à base d'hydroxyde
L'absorption de l'éfavirenz n'a été
La co-administration de
d'aluminium, d'hydroxyde de
affectée ni par les antiacides à base
l'éfavirenz avec les
magnésium ou de
d'hydroxyde d'aluminium/de
médicaments modifiant le pH
siméthicone/Efavirenz
magnésium, ni par la famotidine.
gastrique ne devrait pas affecter
(30 ml en dose unique/400 mg en
l'absorption de l'éfavirenz.
dose unique)
Famotidine/Efavirenz
(40 mg en dose unique/400 mg en
dose unique)
ANXIOLYTIQUES
Lorazepam/Efavirenz
Lorazepam :
Aucun ajustement posologique
(2 mg en dose unique/600 mg une
ASC : 7% ( 1 à 14)
n'est nécessaire pour ces
fois par jour)
Cmax : 16% ( 2 à 32)
médicaments.
Ces modifications n'ont pas été
considérées comme cliniquement
significatives.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Les
Un ajustement posologique de
Acénocoumarol/Efavirenz
concentrations plasmatiques et les
la warfarine ou de
effets de la warfarine ou de
l'acénocoumarol peut être
l'acénocoumarol sont potentiellement
nécessaire.
augmentés ou diminués par l'éfavirenz.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz
Carbamazépine :
Aucune recommandation
(400 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 27% ( 20 à 33)
posologique ne peut être faite.
une fois par jour)
Cmax : 20% ( 15 à 24)
Un autre traitement
Cmin : 35% ( 24 à 44)
anticonvulsivant devrait être
Efavirenz :
envisagé. Les concentrations
ASC : 36% ( 32 à 40)
plasmatiques de carbamazépine
Cmax : 21% ( 15 à 26)
devront être surveillées
Cmin : 47% ( 41 à 53)
régulièrement.
(diminution des concentrations de
carbamazépine : induction du
CYP3A4 ; diminution des
concentrations d'éfavirenz : induction
du CYP3A4 et du CYP2B6).
A l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe
(ASC), la Cmax et la Cmin du métabolite
époxyde actif de la carbamazépine sont
demeurées inchangées. La co-
administration de posologies plus
élevées d'éfavirenz ou de
carbamazépine n'a pas été étudiée.
Phénytoïne, Phénobarbital, et
Interaction non étudiée. Il peut y avoir
Lorsque l'éfavirenz est co-
autres anticonvulsivants qui sont
une réduction ou une augmentation des administré avec un
des substrats des isoenzymes du
concentrations plasmatiques de
anticonvulsivant qui est un
CYP450
phénytoïne, de phénobarbital ou
substrat des isoenzymes du
d'autres médicaments
CYP450, des contrôles réguliers
anticonvulsivants qui sont des substrats des concentrations
des isoenzymes du CYP450 lors de la
d'anticonvulsivants devront être
co-administration avec l'éfavirenz.
effectués.
50
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
Acide valproïque/Efavirenz
Aucune effet cliniquement significatif
Aucun ajustement posologique
(250 mg deux fois par jour/600 mg sur la pharmacocinétique d'éfavirenz.
n'est nécessaire pour
une fois par jour)
Des données limitées suggèrent qu'il
l'éfavirenz. Les patients doivent
n'y a pas d'effet cliniquement
être suivis pour le contrôle des
significatif sur la pharmacocinétique de crises d'épilepsie.
l'acide valproïque.
Vigabatrine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Aucune
Aucun ajustement posologique
Gabapentine/Efavirenz
interaction cliniquement significative
n'est nécessaire pour ces
n'est attendue puisque la vigabatrine et médicaments.
la gabapentine sont éliminées
exclusivement sous forme inchangée
par voie urinaire et ne devraient pas
entrer en compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et voies
d'élimination que l'éfavirenz.
ANTIDEPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz
Sertraline :
L'augmentation de la dose de
(50 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 39% ( 27 à 50)
sertraline doit être guidée par la
une fois par jour)
Cmax : 29% ( 15 à 40)
réponse clinique. Aucun
Cmin : 46% ( 31 à 58)
ajustement posologique n'est
Efavirenz :
nécessaire pour l'éfavirenz.
ASC :
Cmax : 11% ( 6 à 16)
Cmin :
(induction du CYP3A4)
Paroxétine/Efavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique Aucun ajustement posologique
(20 mg une fois par jour/600 mg
cliniquement significative.
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
médicaments.
Fluoxétine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Puisque la
Aucun ajustement posologique
fluoxétine présente un profil
n'est nécessaire pour ces
métabolique similaire à la paroxétine,
médicaments.
c'est à dire un effet inhibiteur puissant
sur le CYP2D6, une absence
d'interaction est également attendue
pour la fluoxétine.
NOREPINEPHRINE ET INHIBITEUR DE RECAPTURE DE LA DOPAMINE
Bupropion/Efavirenz
Bupropion:
Les augmentations
[150 mg en dose unique (libération ASC: 55% ( 48 to 62)
posologiques de bupropion
prolongée)/600 mg une fois par
Cmax: 34% ( 21 to 47)
doivent être guidées par la
jour ]
Hydroxybupropion:
réponse clinique, mais la
ASC:
posologie maximale
Cmax: 50% ( 20 to 80)
recommandée de bupropion ne
(induction du CYP2B6)
doit pas être dépassée. Aucun
ajustement posologique n'est
nécessaire pour l'éfavirenz.
51
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
ANTI-HISTAMINIQUES
Cétirizine/Efavirenz
Cétirizine :
Aucun ajustement posologique
(10 mg en dose unique/600 mg une ASC :
n'est nécessaire pour ces
fois par jour)
Cmax : 24% ( 18 à 30)
médicaments.
Ces modifications ne sont pas
considérées comme cliniquement
significatives.
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/Efavirenz
Diltiazem :
Un ajustement posologique du
(240 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 69% ( 55 à 79)
diltiazem doit être guidé par la
une fois par jour)
Cmax : 60% ( 50 à 68)
réponse clinique (se référer au
Cmin : 63% ( 44 à 75)
Résumé des Caractéristiques du
Désacetyl diltiazem :
Produit du diltiazem). Aucun
ASC : 75% ( 59 à 84)
ajustement posologique n'est
Cmax : 64% ( 57 à 69)
nécessaire pour l'éfavirenz.
Cmin : 62% ( 44 à 75)
N-monodesméthyl diltiazem :
ASC : 37% ( 17 à 52)
Cmax : 28% ( 7 à 44)
Cmin : 37% ( 17 à 52)
Efavirenz :
ASC : 11% ( 5 à 18)
Cmax : 16% ( 6 à 26)
Cmin : 13% ( 1 à 26)
(induction du CYP3A4)
L'augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l'éfavirenz
n'est pas considérée comme
cliniquement significative.
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine Interaction non étudiée. Quand
Un ajustement posologique des
et Nicardipine
l'éfavirenz est co-administré avec un
inhibiteurs calciques doit être
inhibiteur calcique qui est un substrat
guidé par la réponse clinique (se
de l'enzyme CYP3A4, il existe un
référer au Résumé des
risque potentiel de réduction de la
Caractéristiques du Produit de
concentration plasmatique de
l'inhibiteur calcique).
l'inhibiteur calcique.
HYPOLIPEMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase
Atorvastatine/Efavirenz
Atorvastatine :
Les taux de cholestérol devront
(10 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 43% ( 34 à 50)
être surveillés régulièrement.
une fois par jour)
Cmax : 12% ( 1 à 26)
Un ajustement posologique de
2-hydroxy atorvastatine :
l'atorvastatine peut être
ASC : 35% ( 13 à 40)
nécessaire (voir le Résumé des
Cmax : 13% ( 0 à 23)
Caractéristiques de
4-hydroxy atorvastatine :
l'atorvastatine). Aucun
ASC : 4% ( 0 à 31)
ajustement posologique n'est
Cmax : 47% ( 9 à 51)
nécessaire pour l'éfavirenz.
Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA-
réductase sous forme active :
ASC : 34% ( 21 à 41)
Cmax : 20% ( 2 à 26)
52
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
Pravastatine/Efavirenz
Pravastatine :
Les taux de cholestérol devront
(40 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 40% ( 26 à 57)
être surveillés régulièrement.
une fois par jour)
Cmax : 18% ( 59 à 12)
Un ajustement posologique de
la pravastatine peut être
nécessaire (voir le Résumé des
Caractéristiques de la
pravastatine). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire
pour l'éfavirenz.
Simvastatine/Efavirenz
Simvastatine :
Les taux de cholestérol devront
(40 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 69% ( 62 à 73)
être surveillés régulièrement.
une fois par jour)
Cmax : 76% ( 63 à 79)
Un ajustement posologique de
Simvastatine sous forme acide :
la simvastatine peut être
ASC : 58% ( 39 à 68)
nécessaire (voir le Résumé des
Cmax : 51% ( 32 à 58)
Caractéristiques de la
Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- simvastatine). Aucun
réductase sous forme active :
ajustement posologique n'est
ASC : 60% ( 52 à 68)
nécessaire pour l'éfavirenz.
Cmax : 62% ( 55 à 78)
(induction du CYP3A4)
La co-administration de l'éfavirenz
avec l'atorvastatine, la pravastatine ou
la simvastatine n'a pas modifié l'ASC
ou la Cmax de l'éfavirenz.
Rosuvastatine/Efavirenz
Interaction non étudiée. La
Aucun ajustement posologique
rosuvastatine est largement excrétée
n'est nécessaire pour ces
par les féces; par conséquent, aucune
médicaments.
interaction avec l'éfavirenz n'est
attendue.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral :
Ethinyloestradiol :
Une méthode de contraception
Ethinyloestradiol +
ASC :
mécanique fiable doit être
Norgestimate/Efavirenz
Cmax :
utilisée en plus des contraceptifs
(0,035 mg + 0,25 mg une fois par
Cmin : 8% ( 14 to 25)
hormonaux (voir rubrique 4.6).
jour/600 mg une fois par jour)
Norelgestromine (métabolite actif) :
ASC : 64% ( 62 to 67)
Cmax : 46% ( 39 to 52)
Cmin : 82% ( 79 to 85)
Lévonorgestrel (métabolite actif) :
ASC : 83% ( 79 to 87)
Cmax : 80% ( 77 to 83)
Cmin : 86% ( 80 to 90)
(induction du métabolisme)
Efavirenz : aucune interaction
cliniquement significative.
La signification clinique de ces effets
n'est pas connue.
53
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
Injection : Acétate de
Lors d'une étude d'interaction
Etant donné que les données
médroxyprogestérone /Efavirenz
médicamenteuse sur 3 mois, aucune
disponibles sont limitées, une
(Dose unique de 150 mg d'ADMP différence significative des paramètres méthode de contraception
par voie IM)
pharmacocinétiques de l'acétate de
mécanique fiable doit être
médroxyprogestérone n'a été observée
utilisée en plus des contraceptifs
entre les sujets recevant un traitement
hormonaux (voir rubrique 4.6).
antirétroviral contenant de l'éfavirenz et
les sujets ne recevant pas de traitement
antirétroviral. Des résultats
comparables ont été observés par
d'autres investigateurs, bien que les
taux plasmatiques d'acétate de
médroxyprogestérone étaient plus
variables dans la deuxième étude. Dans
les deux études, les taux plasmatiques
de progestérone sont restés bas chez les
sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate
de médroxyprogestérone, ce qui est
compatible avec la suppression de
l'ovulation.
Implant : Etonogestrel/Efavirenz
Une diminution de l'exposition à
Une méthode de contraception
l'étonogestrel est attendue (induction de mécanique fiable doit être
CYP3A4). Il y a eu des notifications
utilisée en plus des contraceptifs
post-commercialisation occasionnelles hormonaux (voir rubrique 4.6).
d'échecs à la contraception chez les
patientes traitées par l'etonogestrel et
exposées à l'éfavirenz.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés
Interaction non étudiée. La diminution
Un ajustement posologique de
par le CYP3A4 (par exemple
de l'exposition à l'immunosuppresseur
l'immunosuppresseur peut être
ciclosporine, tacrolimus,
est possible (induction du CYP34). On nécessaire. Il est recommandé
sirolimus)/Efavirenz
ne s'attend pas à ce que les
de surveiller étroitement les
immunosuppresseurs aient un impact
concentrations de
sur l'exposition à l'éfavirenz.
l'immunosuppresseur pendant
au moins deux semaines,
(jusqu'à ce que des
concentrations stables soient
atteintes) lors de l'instauration
ou de l'arrêt du traitement avec
l'éfavirenz.
ANALGÉSIQUES NON OPIACÉS
Métamizole/Éfavirenz
La co-administration de l'éfavirenz
Par conséquent, la prudence est
avec le métamizole, qui est un
recommandée lorsque le
inducteur des enzymes métabolisantes, métamizole et l'éfavirenz sont
notamment le CYP2B6 et le CYP3A4, administrés simultanément ; la
peut entraîner une diminution des
réponse clinique et/ou les
concentrations plasmatiques de
concentrations de médicament
l'éfavirenz avec une diminution
doivent être surveillées de façon
potentielle de l'efficacité clinique.
appropriée.
54
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant
thérapeutiques
médicament
la co-administration avec
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
interval es de confiance si
disponiblesa
(mécanisme)
OPIACES
Méthadone/Efavirenz
Méthadone :
L'administration concomitante
(Dose d'entretien, 35-100 mg une
ASC : 52% ( 33% à 66%)
avec l'éfavirenz doit être évitée
fois par jour/600 mg une fois par
Cmax : 45% ( 25% à 59%)
en raison du risque
jour)
(induction du CYP3A4)
d'allongement de l'intervalle
Dans une étude chez des toxicomanes
QTc (voir rubrique 4.3).
infectés par le VIH, la co-
administration d'éfavirenz et de
méthadone a montré une diminution
des concentrations plasmatiques de
méthadone et des symptômes de
sevrage aux opiacés sont survenus. La
dose de méthadone a été augmentée de
22% en moyenne pour atténuer les
symptômes de sevrage.
Buprénorphine/naloxone/Efavirenz Buprénorphine :
En dépit de la diminution des
ASC : 50%
concentrations de
Norbuprénorphine :
buprénorhpine, aucun patient
ASC : 71%
n'a présenté de syndrome de
Efavirenz :
sevrage. Un ajustement
Aucune interaction pharmacocinétique posologique de la
cliniquement siginificative.
buprénorphine ou de l'éfavirenz
peut ne pas être nécessaire
quand ils sont co-administrés
a Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire.
b Intervalles de confiance à 95%.
Autres interactions : L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-positifs pour
le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et
non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de
confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de
masse.
4.6 Fertilité, grossesse et al aitement
Femmes en âge de procréer
Voir ci-dessous et la rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau
clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de
grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.
Contraception des hommes et des femmes
Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes
contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la
longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant
12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.
Grossesse
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez
des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association
médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1
rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe
contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de
55
les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de
fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier
trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives
de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse,
aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type
des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne
comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence
des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de
l'éfavirenz chez les nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut être
exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par SUSTIVA. Il est recommandé que les femmes
infectées par le VIH évitent d'allaiter, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter de transmettre le VIH à
leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des
expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de
l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement
et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le
sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la
capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence.
Il est conseillé aux patients d'éviter d'entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite
ou l'utilisation de machines s'ils présentent ces symptômes.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu
600 mg d'éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d'études cliniques
contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les
suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%), sensations vertigineuses (8,5%), nausées
(8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz
sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système
nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après
les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème
multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un
comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par
éfavirenz, L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut
entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).
Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique
contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée
médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir +
zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant
sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n'a pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.
56
Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de
l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de
l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-dessous. Les effets indésirables observés avec
un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également
listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent ( 1/10); fréquent
( 1/100 à < 1/10); peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100); rare ( 1/10 000 à < 1/1 000); ou très rare (< 1/10 000).
Affections du système immunitaire
peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
hypertriglyceridémie*
peu fréquent
hypercholesterolémie*
Affections psychiatriques
fréquent
rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*
peu fréquent
labilité émotionnelle, comportement agressif, confusion,
euphorie, hallucination, réactions maniaques, réactions
paranoïdes, psychose, tentative de suicide, idée suicidaire,
catatonie*
rare
délire, névrose, suicide,*
Affections du système nerveux
fréquent
troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine
cérébelleuse, troubles de la concentration (3,6 %),
sensation vertigineuse (8,5 %), céphalée (5,7 %),
somnolence (2,0 %)*
peu fréquent
agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale,
convulsions, troubles de la pensée*, tremblement
Affections oculaires
peu fréquent
vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent
acouphènes, vertige
Affections vasculaires
fréquent
bouffées congestives
Affections gastro-intestinales
fréquent
douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements
peu fréquent
pancréatite
Affections hépatobiliaires
fréquent
Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)*,
augmentation de l'alanine aminotransferase (ALAT)*,
augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT)*
peu fréquent
hépatite aiguë
rare
insuffisance hépatique,*
57
très fréquent
éruptions cutanées (11,6 %)*
fréquent
prurit
peu fréquent
érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson*
rare
dermatites photo allergiques
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
fatigue
*, , voir rubrique Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Informations relatives à la surveillance après commercialisation
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament ;
toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à partir des données de 16
essais cliniques (n=3 969).
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament
mais n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités par éfavirenz et inclus
dans l'un des 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie selon les recommandations
européennes sur le Résumé des Caractéristiques du Produit "Guideline on Summary of Product Characteristics
(SmPC) (version 2, Sept 2009)" sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à
95% pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz dans ces essais
cliniques (n=3 969).
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont présenté des éruptions
cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par éfavirenz, les éruptions
cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des patients traités par éfavirenz ont
présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont interrompu le traitement en raison de ces
éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent lors des deux
premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout
d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du
traitement pour cause d'éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou
des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe
des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature
publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la nevirapine par
l'éfavirenz variaient de 13% à 18%, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz
dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz.
Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :
58
Traitement par éfavirenz
Traitement contrôle
(n=1 008)
(n=635)
- dépression sévère
1,6%
0,6%
- idée suicidaire
0,6%
0,3%
- tentative de suicide non fatale
0,4%
0%
- comportement agressif
0,4%
0,3%
- réactions paranoïdes
0,4%
0,3%
- réactions maniaques
0,1%
0%
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de
survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3% pour les
réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté
lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires, de
comportements de type psychotique et de catatonie.
Symptômes affectant le système nerveux
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres :
vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant
le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont 2% sévères) des patients
recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère)des patients recevant des traitements témoins. Au cours des
études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.
Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent
après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue
d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes
neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la
nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2).
La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les
premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il
n'a pas été démontré que la réduction ou le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition
de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralement
semblables à ceux du bras contrôle.
Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament,
dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable,
ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du
traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes
asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et
l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et
ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque
connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long
cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des
valeurs normales ont été observées chez 3% des 1 008 patients traités par 600 mg d'éfavirenz (5 à 8% après
traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans
le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite
supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600 mg
59
patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les
augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique.
Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur
traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.
Amylase : lors d'études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations asymptomatiques
des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe témoin. La signification
clinique des augmentations asymtomatiques des taux d'amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des patients adultes. Des éruptions
cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 des 182 (32 %) traités par de l'éfavirenz) et
étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3
%) des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le
début du traitement par éfavirenz.
Autres populations particulières
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C : d'après les données à long terme de
l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et
84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B
(Antigène de surface positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-
infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs
normales ont été observées chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras
contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées respectivement chez 20% et 7%. Parmi les patients co-infectés, 3% de ceux traités par éfavirenz et 2%
de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une
surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg, deux fois par jour, ont signalé une intensification des
symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
Le traitement d'un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d'assistance générale avec
surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est
susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d'éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n'a pas d'antidote
spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une dialyse entraîne
une élimination significative du produit dans le sang.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe
pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03
60
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n'inhibe
pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases , , ou cellulaires.
Electrophysiologie cardiaque
L'effet d'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo avec
une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains présentant un
polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patiens dont le génotype était CYP2B6 *6/*6, la valeur
moyenne du Cmax d'éfavirenz, après administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, était
2,25 fois plus élevée que chez les patients dont le géntotype était CYP2B6 *1/*1. Une association entre la
concentration d'éfavirenz et l'allongement QTc a été observée. Sur la base de la relation entre concentration et
prolongement de l'intervalle QTc, la valeur moyenne de l'intervalle QTc et la valeur à la limite supérieure de
l'intervalle de confidence à 90% étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez les sujets dont le géntotype était
CYP2B6*6/*6 (voir rubrique 4.5).
Activité antivirale
La concentration d'éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de type sauvage
ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les
lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée
macrophages/monocytes.
Résistance
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d'acides
aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des
substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type
sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures
cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance
de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N,
résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des
mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d'autres substitutions d'acides aminées dans la
transcriptase inverse.
Au cours d'essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus
fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de
leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90% des patients
recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des
codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et
elles ne se manifestaient souvent qu'en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à
l'éfavirenz dû à des substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres
traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine
ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats
cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et
contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de
la transcriptase inverse, n'a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études
cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d'échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge
virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s'étaient antérieurement révélés
résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats
résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I)
de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à
l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
61
enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en
raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d'action.
Efficacité clinique
L'éfavirenz n'a pas été étudié dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la
maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni chez les patients ayant été
antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations
incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d'essais contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d'un an environ où l'éfavirenz
était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la
charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez
les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI.
L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par
des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose
d'indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en
l'absence d'un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour.
Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine
ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais
été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A
la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de
60 250 copies/ml. Les résultats d'efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été
inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 2. Dans l'analyse des taux de
réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au
moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour
une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou
suivie d'une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d'ARN-VIH
supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité de l'étude 006
Taux de réponse (NC = Fa)
Médiane des variations par
ARN-VIH plasmatique
rapport à la valeur de base
des CD4
< 400 copies/ml
< 50 copies/ml
cellules/mm3
(95% I.C.b)
(95% I.C.b)
(E.S.M.c)
Traitementsd
n
48 semaines
48 semaines
48 semaines
EFV + ZDV + 3TC
202
67%
62%
187
(60%, 73%)
(55%, 69%)
(11,8)
EFV + IDV
206
54%
48%
177
(47%, 61%)
(41%, 55%)
(11,3)
IDV + ZDV + 3TC
206
45%
40%
153
(38%, 52%)
(34%, 47%)
(12,3)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b I.C., intervalle de confiance.
c E.S.M., erreur standard de la médiane.
d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant
EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la
durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400
copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme
d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 3. L'étude ACTG 364 a
inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des
antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients
qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des
62
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les
taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse ont été modifiés.
Tableau 3 :
Résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020
Taux de réponse (NC = Fa)
Médiane des variations par
ARN-VIH plasmatique
rapport à la valeur de base
des CD4
Numéro de l'étude/
n
%
(95% I.C.c)
%
(95% I.C.c)
cellules/m
(E.S.M.d)
Traitementsb
m3
Etude ACTG 364
< 500 copies/ml
< 50 copies/ml
48 semaines
EFV + NFV + INTIs
65
70
(59, 82)
---
---
107
(17,9)
EFV + INTIs
65 58
(46, 70)
---
---
114
(21,0)
NFV + INTIs
66
30
(19, 42)
---
---
94
(13,6)
Etude 020
< 400 copies/ml
< 50 copies/ml
24 semaines
EFV + IDV + INTIs
157 60
(52, 68)
49
(41, 58)
104
(9,1)
IDV + INTIs
170 51
(43, 59)
38
(30, 45)
77
(9,9)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse; NFV, nelfinavir.
c I.C., Intervalle de Confiance.
d E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
Population pédiatrique
L'étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la
tolérance et l'activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez
des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients
pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec SUSTIVA. A l'initiation du
traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10 copies/mL, le taux médian de
lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée
médiane de traitement de l'étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement
avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH
< 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 %
(17/37). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine
48 a été de 215 cellules/mm3 et l'augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de
6 %.
L'étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et
l'activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez des patients
pédiatriques qui étaient naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans
(médiane : 9,6 ans) étaient traités avec SUSTIVA. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1
plasmatique était de 4,8 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm3 et le
pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l'étude était de 181 semaines ;
16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients
avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 %
(33/43) et de 70 % (30/43). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la
semaine 48 a été de 238 cellules/mm3 et l'augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.
L'étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la
tolérance et l'activité antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des
patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par
un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) on été traités
avec SUSTIVA. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral
63
4,57 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm3 et le pourcentage
médian de CD4 était de 30%. La durée médiane de traitement de l'étude était de 118 semaines ; 25 %
des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients
avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de
57% (58/102) et de 43% (44/102). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du
traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm3 et l'augmentation médiane du pourcentage de
CD4 a été de 5%.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Cinq heures après l'ingestion d'une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d'éfavirenz, les
concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM.
L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe pour les doses allant
jusqu'à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n'est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère
que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations
plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations
plasmatiques atteignent l'état d'équilibre au bout de 6 à 7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire
sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg
d'éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l' l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%)
[moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin à l' l'état d'équilibre était de
5,6 ± 3,2 µM (57%). Quant à l' l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 M·h (40%).
Effet de la nourriture
L'aire sous la courbe et la
Cmax après une dose unique de 600 mg d'éfavirenz comprimé pelliculé chez les
volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28% (I.C. 90% : 22 à 33%) et 79% (I.C. 90% : 58
à 102%) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun
(voir rubrique 4.4).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et surtout à
l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d'éfavirenz par jour
pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et
1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois
fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que
l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec
glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-1. Les études in
vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de
l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in
vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des
concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique d'éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante
génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d'une telle association ne sont pas connues;
cependant, la probabilité d'une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être
exclue
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu'il induit son propre métabolisme,
ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés,
l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation
inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies d'élimination plus courtes comparées à
l'administration d'une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1.
64
rubrique 4.5, table 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il
existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de
ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration n'est pas
clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination relativement longue, d'au moins 52
heures, tandis que la demi-vie d'élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée.
Environ 14 à 34% d'une dose d'éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose
d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une
insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d'une accumulation bien
supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de
l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux
contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère
(Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
Sexe, population et âge
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d'origine asiatique et des îles
pacifiques soient susceptibles d'avoir des taux d'éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une
tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n'ont pas fait l'objet d'études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques ont été
estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 en fonction du poids
corporel correspondant aux doses recommandées.
Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d'éfavirenz à l'état d'équilibre (gélule entière
ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH
Poids corporel
Dose
ASC(0-24)
Cmax
Cmin
µM·h moyenne
µg/mL moyenne
µg/mL moyenne
3,5-5 kg
100 mg
220,52
5,81
2,43
5-7,5 kg
150 mg
262,62
7,07
2,71
7,5-10 kg
200 mg
284,28
7,75
2,87
10-15 kg
200 mg
238,14
6,54
2,32
15-20 kg
250 mg
233,98
6,47
2,3
20-25 kg
300 mg
257,56
7,04
2,55
25-32,5 kg
350 mg
262,37
7,12
2,68
32,5-40 kg
400 mg
259,79
6,96
2,69
>40 kg
600 mg
254,78
6,57
2,82
5.3 Données de sécurité précliniques
L'éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions foetales. Des malformations ont été observées chez 3 des
20 foetus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des
concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une
anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un foetus et une
microphtalmie a été décelée chez un deuxième foetus tandis qu'un troisième a présenté une division palatine.
Aucune malformation n'a été observée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou
égales à un an, une dose d'éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d'aire sous la courbe environ 2 fois
65
l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été
observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses
correspondant à des valeurs plasmatiques d'aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez
l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et
pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des
tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien
que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique
attendu soit supérieur au risque carcinogène.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé nu
Croscarmellose de sodium
Cellulose microcristalline
Laurylsulfate de sodium
Hydroxypropylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium.
Pelliculage
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Oxyde de fer jaune (E172)
Cire de carnauba.
Encres d'impression
Hypromellose (E464)
Propylène glycol
Acide carminique de cochenille (E120)
Carmin d'indigo (E132)
Dioxyde de titane (E171).
6.2 Incompatibilités
Sans objet
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'embal age extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité munis d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de sécurité enfant.
Chaque emballage contient 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.
Boîtes de 30 x 1 ou multi boîtes de 90 (3 x 30 x 1) comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées
d'aluminium/PVC pour délivrance à l'unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
66
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/008 - flacon
EU/1/99/110/009 - plaquette thermoformée
EU/1/99/110/010 - plaquette thermoformée
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 28 mai 1999
Date du dernier renouvellement: 23 avril 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du
médicament: http://www.ema.europa.eu
67
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A
L'UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
68
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsablede la libération des lots
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italie
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Royaume-Uni
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du
médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit,
rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce médicament sont
définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7,
de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SURE ET EFFICACE DU
MEDICAMENT
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché réalisera les activités et interventions décrites dans le PGR
adopté et présenté dans le Module 1.8.2. de l'Autorisation de Mise sur le Marché, ainsi que toutes actualisations
ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu'une étapde
importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
69
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
70
A. ÉTIQUETAGE
71
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET DE L'ETIQUETAGE DES FLACONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 50 mg, gélules
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque gélule contient 50 mg d'éfavirenz
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: contient du lactose monohydraté (voir notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portéedes enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
72
Irlande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/001
13. NUMERO DU LOT
Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
SUSTIVA 50 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro} [code CIP]
SN: {numéro} [numéro de série]
73
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET DE L'ETIQUETAGE DES FLACONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 100 mg, gélules
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque gélule contient 100 mg d'éfavirenz
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: contient du lactose monohydraté (voir notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portéedes enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
74
Irlande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/002
13. NUMERO DU LOT
Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
SUSTIVA 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro} [code CIP]
SN: {numéro} [numéro de série]
75
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET DE L'ETIQUETAGE DES FLACONS
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR DES PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 200 mg, gélules
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque gélule contient 200 mg d'éfavirenz
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: contient du lactose monohydraté (voir notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 gélules: flacon
42 x 1 gélules: plaquette thermoformée
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portéedes enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
76
D15 T867
Irlande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/003: flacon
EU/1/99/110/004: plaquette thermoformée
13. NUMERO DU LOT
Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
SUSTIVA 200 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro} [code CIP]
SN: {numéro} [numéro de série]
77
LES FILMS THERMOSOUDES
ETIQUETAGE DES PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 200 mg, gélules
éfavirenz
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRES
78
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR ET DE ETIQUETAGE DES FLACONS
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR DES PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : lactose monohydraté. Voir notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Flacon
30 comprimés pelliculés
Plaquette thermoformée
30 x 1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU
79
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Flacon
EU/1/99/110/008
Plaquette thermoformée
EU/1/99/110/009
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro} [code CIP]
SN: {numéro} [numéro de série]
80
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR DES PLAQUETTES THERMOFORMEES EN
MULTIBOITE (AVEC CADRE BLEU)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : lactose monohydraté. Voir notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Multiboîte : 90 (3 boîtes de 30 x 1) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
81
Irlande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/010
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro} [code CIP]
SN: {numéro} [numéro de série]
82
TEXTE DU CARTON INTERMEDIAIRE POUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES EN
MULTIBOITE (SANS CADRE BLEU)
30 X 1 COMPRIMES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : lactose monohydraté. Voir notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 x 1 comprimés pelliculés
La composition d'une multiboîte ne peut être vendue séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVE
HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES
OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
83
Dublin 15
D15 T867
Irlande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/110/010
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur : code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC: {numéro} [code CIP]
SN: {numéro} [numéro de série]
84
LES FILMS THERMOSOUDES
ETIQUETAGE DES PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
SUSTIVA 600 mg, comprimé pelliculé
éfavirenz
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DE LOT
Lot
5.
AUTRES
85
B. NOTICE
86
SUSTIVA 50 mg, gélules
éfavirenz
Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient
des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
3.
Comment prendre SUSTIVA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver SUSTIVA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
SUSTIVA, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C'est un
médicament antirétroviral qui agit contre
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) en réduisant la quantité de virus présente dans
le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5kg.
Votre médecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous êtes infecté(e) par le VIH.
Pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, SUSTIVA réduit la quantité de virus présente
dans le sang. Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quel es sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Ne prenez jamais SUSTIVA
si vous êtes al ergique à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d'une maladie cardiaque, telle que des changements de votre rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort soudainement
des suites d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d'electrolytes dans le sang tels que
potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et SUSTIVA):
-
astémizole ou terfénadine (utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et
méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam (utilisés pour vous aider à dormir)
87
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine (utilisé pour traiter certains troubles
mentaux)
-
elbasvir ou grazoprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
-
mil epertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques
triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone (utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de ces
médicaments en association avec SUSTIVA risque d'engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher SUSTIVA d'agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre SUSTIVA.
SUSTIVA doit être pris avec d'autres médicaments agissant contre le virus VIH. Si vous avez
commencé un traitement à base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel n'était pas en mesure de
prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que vous n'avez jamais
pris auparavant.
Vous pouvez toujours transmettre le VIH même en prenant ce médicament, bien que le risque soit
réduit par un traitement antirétroviral efficace. Parlez avec votre médecin des précautions nécessaires
pour éviter d'infecter d'autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre médecin.
Veuil ez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de toxicomanie ou
d'abus d'alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous sentez déprimé(e), si vous
avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges (voir rubrique 4, Quels sont les
effets indésirables éventuels).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d'épilepsie), ou si vous êtes traité(e)
par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si vous prenez l'un
de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la concentration du médicament
anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci n'est pas affectée par la prise de
SUSTIVA. Votre médecin pourra aussi vous prescrire un anticonvulsivant différent.
-
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux
présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre
médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre
foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d'une maladie sévère du
foie, ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2, Ne prenez jamais SUSTIVA).
-
si vous êtes atteint d'un trouble cardiaque, tel qu'une anomalie de l'activité électrique du coeur
appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à se
concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au cours des deux
premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux à quatre premières
semaines de traitement.
-
des signes d'éruptions cutanées. Si vous constatez des signes d'éruptions cutanées sévères avec
des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre SUSTIVA et contactez immédiatement votre
88
présenter un risque plus important d'avoir une éruption cutanée avec SUSTIVA.
-
tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une infection par le
VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection opportuniste, les signes et symptômes
inflammatoires provenant d'infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes
évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection, veuillez en informer immédiatement votre
médecin.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque
le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir
après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs
mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre
symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds
puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en
informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux
peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation
de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette
maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier
de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un de
ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Enfants et adolescents
SUSTIVA n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 3,5 kg car il n'a
pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et SUSTIVA
Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains médicaments. La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe « Ne prenez jamais SUSTIVA », au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
SUSTIVA
peut interagir avec d'autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que des
extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités de SUSTIVA ou d'autres médicaments dans votre sang peuvent
être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les effets indésirables.
Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines.
Il est important
d'indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien
si vous prenez actuellement l'un des médicaments
suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir associé au
ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra envisager de vous donner
un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne doit pas
être pris avec SUSTIVA à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il contient de
l'éfavirenz, le même principe actif que SUSTIVA.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C : bocéprévir,
télaprévir,elbasvir/grazoprévir, siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et les infections
liées au SIDA du type Mycobacterium avium : clarithromycine, rifabutine, rifampicine. Votre médecin
pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique. De plus, votre médecin
pourra envisager de vous prescrire une dose supplémentaire de SUSTIVA.
89
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
-
voriconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration de voriconazoledans votre sang et le
voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang. Si vous prenez ces
deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la dose d'éfavirenz
doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre médecin.
-
itraconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration d'itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'artémether/luméfantrine
dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil dans
votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. SUSTIVA
peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant dans
votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de SUSTIVA. Votre médecin pourra
envisager de vous prescrire un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) : atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA
peut réduire la quantité de statines dans votre sang. Votre médecin
vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose de votre statine, si besoin.
La méthadone, un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin pourrait
vous recommander un traitement alternatif.
Le métamizole, un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
La sertraline, un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être changer
votre dose de sertraline.
Le bupropion (un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) : votre
médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des médicaments
généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes cardiaques) : lorsque
vous commencez votre traitement par SUSTIVA, votre médecin devra peut-être changer votre dose
d'inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus (médicaments utilisés pour la
prévention du rejet des greffes d'organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de prendre
SUSTIVA, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques d'immunosuppresseur
et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive par
injection (par exemple, Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) : vous devez
également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse et Allaitement).
SUSTIVA peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux moins efficaces. Des grossesses ont été
rapportées chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif; cependant il n'a pas
été démontré que le traitement par SUSTIVA a été la cause de l'échec de la contraception.
La warfarine ou acénocoumarol (médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang), votre
médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de Ginkgo biloba (une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque :
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que flécaïnide ou
métropolol.
Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine, amitriptyline ou
clomipramine.
Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
90
La prise de SUSTIVA à jeun peut diminuer les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité quand
vous prenez SUSTIVA.
Grossesse et al aitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA, ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse
pour s'assurer que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par SUSTIVA, vous devez utiliser une méthode de
contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d'autres méthodes contraceptives, dont
les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple : implants, injections).
L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. C'est pourquoi vous
devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre SUSTIVA.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être. Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement
est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout
médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés de femmes
traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du
ténofovir pendant la grossesse. Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimé d'association contenant de
l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre médecin peut vous prescrire des
analyses sanguines régulières et d'autres examens diagnostiques pour surveiller le développement de votre
enfant.
Vous ne devez pas al aiter votre bébé si vous prenez SUSTIVA.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
SUSTIVA
contient de l'éfavirenz et
peut provoquer des vertiges, des
difficultés de concentration et une
somnolence. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils ou machines.
SUSTIVA contient
du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg.
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d'une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter avant de
prendre ce médicament.
3.
Comment prendre SUSTIVA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin vous informera de
la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de SUSTIVA peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d'autres médicaments (Voir
Autres médicaments et SUSTIVA).
SUSTIVA doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre SUSTIVA à jeun, de préférence
au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges, somnolence) moins
gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Il est recommandé d'avaler la gélule en entier avec de l'eau.
SUSTIVA doit être pris tous les jours.
SUSTIVA ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. SUSTIVA doit toujours être
associé à d'autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
SUSTIVA 50 mg, gélules, peut être pris par les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant
au moins 3,5 kg qui sont capables d'avaler les gélules. Ouvrir la gélule et prendre le contenu avec une
petite quantité de nourriture peut être envisagé chez les enfants qui ne peuvent pas avaler une gélule.
91
Pour les enfants et les adolescents la dose est calculée sur le poids corporel et doit être administrée en une
seule prise quotidienne, comme suit :
Poids corporel
SUSTIVA
Nombre de Gélules ou de
Comprimés et Dose à
Administrer
kg
Dose (mg)
3,5 à < 5
100
une gélule de 100 mg
5 à < 7,5
150
une gélule de 100 mg + une
gélule de 50 mg
7,5 à < 15
200
une gélule de 200 mg
15 à < 20
250
une gélule de 200 mg + une
gélule de 50 mg
20 à < 25
300
trois gélules de 100 mg
25 à < 32,5
350
trois gélules de 100 mg + une
gélule de 50 mg
32,5 à < 40
400
deux gélules de 200 mg
40
600
un comprimé de 600 mg OU trois
gélules de 200 mg
Chez les enfants qui ne sont pas capables d'avaler les gélules, le médecin peut recommander l'ouverture de la
gélule et le mélange de son contenu avec une faible quantité de nourriture (1-2 cuillères à café) (par exemple,
yaourt). Les gélules doivent être soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se
disperse pas dans l'air. Tenir la gélule avec la tête vers le haut et enlever la tête du corps de la gélule. Utiliser un
petit récipient pour le mélange. Donner le mélange à l'enfant dès que possible mais pas plus de 30 minutes après
avoir effectué le mélange. S'assurer que l'enfant mange tout le mélange de nourriture et du contenu de la gélule.
Ajouter une autre petite quantité de nourriture (environ 2 cuillères à café) dans le récipient vide utilisé pour le
mélange, et mélanger afin de s'assurer qu'il ne reste plus de médicament résiduel dans le récipient puis donner à
nouveau la quantité totale à manger à l'enfant. Pendant 2 heures, ne pas donner de nourriture supplémentaire à
l'enfant. Le médecin peut aussi recommander cette méthode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne
pouvant pas avaler les gélules.
Indication pour la méthode d'ouverture et de mélange du contenu de la gélule :
1 Évitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans l'heure qui suit l'allaitement ou un repas.
2
Lavez et séchez vos mains avant et après la préparation du mélange du contenu de la gélule.
3
Choisissez un aliment mou que l'enfant aime. Des exemples d'aliments mous sont la compote de
pommes, la gelée de raisin, le yaourt ou les préparations pour nourrissons. Dans une étude de palatabilité
chez les adultes, SUSTIVA mélangé avec de la gelée de raisin a obtenu le meilleur score d'appréciation.
4
Placez 1-2 cuillères à café de nourriture dans un petit récipient (illustration
a).
5
Les gélules de SUSTIVA doivent être ouvertes avec précaution au-dessus du récipient alimentaire,
tel que décrit dans les étapes 6-7,
de sorte que le contenu ne se renverse pas.
6
Avec vos mains sur le corps de la gélule, maintenir la gélule avec la tête de
la gélule vers le haut (voir illustration b).
7
Tirez doucement la tête de la gélule loin du corps de la gélule (illustration
c).
92
8
Saupoudrer le contenu de la gélule sur la nourriture (illustration d).
9
Si la dose quotidienne comporte plus d'une gélule, suivre les étapes 5-8 pour chaque gélule.
Ne pas ajouter plus de nourriture.
10
Mélanger le contenu de la gélule et la nourriture ensemble (illustration e).
Les étapes 11-14 doivent être réalisées dans les 30 minutes après le mélange :
11
Donnez le mélange alimentaire et le contenu de la gélule à l'enfant, en
s'assurant qu'il ou elle mange la totalité (illustration f).
12
Ajouter une autre petite quantité (environ 2 cuillères à café) de nourriture dans le récipient vide
(illustration a).
13
Remuer pour s'assurer qu'il n'y a pas de médicament résiduel restant dans le récipient (illustration e).
14
Veillez à ce que l'enfant ait mangé la totalité du mélange (illustration f).
15
Ne pas donner à l'enfant de nourriture complémentaire dans les 2 heures qui suivent.
Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de SUSTIVA, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre SUSTIVA
Essayez de ne pas oublier de prendre vos gélules.
En cas d'oubli, prenez la prochaine dose le plus rapidement
possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous
avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises, interrogez votre médecin ou votre
pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre SUSTIVA
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la
quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus
difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables, bien que tous les
patients n'y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de dire
quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par SUSTIVA ou par les autres médicaments que vous
prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et
du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre
le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
93
sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d'éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être graves.
Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du traitement par
SUSTIVA. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes traités par
SUSTIVA.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais diminuent
généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le système nerveux sont
apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher
et à jeun. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d'affecter leur humeur ou leur
capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces problèmes semblent arriver
plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux. Informez immédiatement votre
médecin de ces symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir, somnolence,
problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème multiforme,
syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par
une inflammation du foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
(hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité, d'exaltation ou
d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient reste momentanément sans
parole et sans mouvement)
-
sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)
-
éruption cutanée étendue avec démangeaison provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il y a eu
quelques cas de patients qui ne présentaient pas initialement de maladie hépatique.
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la clarté et la
sensibilité de la pensée
-
suicide
94
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver SUSTIVA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur le flacon et sur l'emballage extérieur
après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce
qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'embal age et autres informations
Ce que contient SUSTIVA
Chaque gélule de SUSTIVA contient 50 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants de la poudre contenue dans la gélule sont : laurylsulfate sodique, lactose
monohydraté, stéarate de magnésium et carboxyméthylamidon sodique.
L'enveloppe de la gélule contient : gélatine, laurylsulfate sodique, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de
titane (E171) et dioxyde de silicium.
Les gélules sont imprimées avec des encres contenant de l'acide carminique de cochenille (E120), du
carmin d'indigo (E132), et du dioxyde de titane (E171).
Qu'est-ce que SUSTIVA et contenu de l'embal age extérieur
SUSTIVA 50 mg gélules est présenté en flacons de 30 gélules.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
Fabricant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italie
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Royaume-Uni
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Allemagne
95
local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium BVBA/SPRL
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak @merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44 82 40 00
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: +49 89 121 42-0
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Bristol-Myers Squibb, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 456 53 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
Portugal
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Tel: +351 21 4465700
clic@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc.
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +353 (0)1 483 3625
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
96
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67364 224
Tel: +44 (0800) 731 1736
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du
médicament: http://www.ema.europa.eu
97
SUSTIVA 100 mg, gélules
éfavirenz
Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient
des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
3.
Comment prendre SUSTIVA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver SUSTIVA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
SUSTIVA, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C'est un
médicament antirétroviral qui agit contre
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) en réduisant la quantité de virus présente dans
le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5kg.
Votre médecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous êtes infecté(e) par le VIH.
Pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, SUSTIVA réduit la quantité de virus présente
dans le sang. Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Ne prenez jamais SUSTIVA
si vous êtes al ergique à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d'une maladie cardiaque, telle que des changements de votre rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort soudainement
des suites d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d'electrolytes dans le sang tels que
potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et SUSTIVA):
-
astémizole ou terfénadine (utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et
méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam (utilisés pour vous aider à dormir)
98
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine (utilisé pour traiter certains troubles
mentaux)
-
elbasvir ou grazoprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
-
mil epertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques
triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone (utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de ces
médicaments en association avec SUSTIVA risque d'engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher SUSTIVA d'agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre SUSTIVA.
SUSTIVA doit être pris avec d'autres médicaments agissant contre le virus VIH. Si vous avez
commencé un traitement à base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel n'était pas en mesure de
prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que vous n'avez jamais
pris auparavant.
Vous pouvez toujours transmettre le VIH même en prenant ce médicament, bien que le risque soit
réduit par un traitement antirétroviral efficace. Parlez avec votre médecin des précautions nécessaires
pour éviter d'infecter d'autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre médecin.
Veuil ez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de toxicomanie ou
d'abus d'alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous sentez déprimé(e), si vous
avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges (voir rubrique 4, Quels sont les
effets indésirables éventuels).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d'épilepsie), ou si vous êtes traité(e)
par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si vous prenez l'un
de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la concentration du médicament
anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci n'est pas affectée par la prise de
SUSTIVA. Votre médecin pourra aussi vous prescrire un anticonvulsivant différent.
-
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux
présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre
médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre
foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d'une maladie sévère du
foie, ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2, Ne prenez jamais SUSTIVA).
- si vous êtes atteint d'un trouble cardiaque, tel qu'une anomalie de l'activité électrique du coeur appelée
allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à se
concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au cours des deux
premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux à quatre premières
semaines de traitement.
-
des signes d'éruptions cutanées. Si vous constatez des signes d'éruptions cutanées sévères avec
des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre SUSTIVA et contactez immédiatement votre
99
présenter un risque plus important d'avoir une éruption cutanée avec SUSTIVA.
-
tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une infection par le
VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection opportuniste, les signes et symptômes
inflammatoires provenant d'infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes
évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection, veuillez en informer immédiatement votre
médecin.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque
le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir
après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs
mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre
symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds
puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en
informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux
peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation
de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette
maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier
de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un de
ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Enfants et adolescents
SUSTIVA n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 3,5 kg car il n'a
pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et SUSTIVA
Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains médicaments. La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe « Ne prenez jamais SUSTIVA », au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
SUSTIVA
peut interagir avec d'autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que des
extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités de SUSTIVA ou d'autres médicaments dans votre sang peuvent
être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les effets indésirables.
Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines.
Il est important
d'indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien
si vous prenez actuellement l'un des médicaments
suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir associé au
ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra envisager de vous donner
un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne doit pas
être pris avec SUSTIVA à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il contient de
l'éfavirenz, le même principe actif que SUSTIVA.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C : bocéprévir, télaprévir,
elbasvir/grazoprévir, siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et les infections
liées au SIDA du type Mycobacterium avium : clarithromycine, rifabutine, rifampicine. Votre médecin
pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique. De plus, votre médecin
pourra envisager de vous prescrire une dose supplémentaire de SUSTIVA.
100
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
-
voriconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang et le
voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang. Si vous prenez ces
deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la dose d'éfavirenz
doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre médecin.
-
itraconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration d'itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'artémether/luméfantrine
dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil dans
votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. SUSTIVA
peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant dans
votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de SUSTIVA. Votre médecin pourra
envisager de vous prescrire un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) : atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA
peut réduire la quantité de statines dans votre sang. Votre médecin
vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose de votre statine, si besoin.
La méthadone, un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin pourrait
vous recommander un traitement alternatif.
Le métamizole, un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
La sertraline, un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être changer
votre dose de sertraline.
Le bupropion (un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) : votre
médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des médicaments
généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes cardiaques) : lorsque
vous commencez votre traitement par SUSTIVA, votre médecin devra peut-être changer votre dose
d'inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus (médicaments utilisés pour la
prévention du rejet des greffes d'organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de prendre
SUSTIVA, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques d'immunosuppresseur
et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive par
injection (par exemple, Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) : vous devez
également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse et Allaitement).
SUSTIVA peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux moins efficaces. Des grossesses ont été
rapportées chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif; cependant il n'a pas
été démontré que le traitement par SUSTIVA a été la cause de l'échec de la contraception.
La warfarine ou acénocoumarol (médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang), votre
médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de Ginkgo biloba (une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque :
- Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que flécaïnide ou métropolol.
- Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine, amitriptyline ou clomipramine.
- Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
101
La prise de SUSTIVA à jeun peut diminuer les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité quand
vous prenez SUSTIVA.
Grossesse et al aitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA, ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse
pour s'assurer que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par SUSTIVA, vous devez utiliser une méthode de
contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d'autres méthodes contraceptives, dont
les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple : implants, injections).
L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. C'est pourquoi vous
devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre SUSTIVA.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être. Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement
est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout
médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés de femmes
traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du
ténofovir pendant la grossesse. Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimé d'association contenant de
l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre médecin peut vous prescrire des
analyses sanguines régulières et d'autres examens diagnostiques pour surveiller le développement de votre
enfant.
Vous ne devez pas al aiter votre bébé si vous prenez SUSTIVA.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
SUSTIVA
contient de l'éfavirenz et
peut provoquer des vertiges, des
difficultés de concentration et une
somnolence. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils ou machines.
SUSTIVA contient
du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg.
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d'une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter avant de
prendre ce médicament.
3.
Comment prendre SUSTIVA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin vous informera de
la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de SUSTIVA peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d'autres médicaments (Voir
Autres médicaments et SUSTIVA).
SUSTIVA doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre SUSTIVA à jeun, de préférence
au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges, somnolence) moins
gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Il est recommandé d'avaler la gélule en entier avec de l'eau.
SUSTIVA doit être pris tous les jours.
SUSTIVA ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. SUSTIVA doit toujours être
associé à d'autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
SUSTIVA 100 mg, gélules, peut être pris par les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et
pesant au moins 3,5 kg qui sont capables d'avaler les gélules. Ouvrir la gélule et prendre le contenu avec
une petite quantité de nourriture peut être envisagé chez les enfants qui ne peuvent pas avaler une gélule.
Pour les enfants et les adolescents la dose est calculée sur le poids corporel et doit être administrée en une
seule prise quotidienne, comme suit :
102
Poids corporel
SUSTIVA
Nombre de Gélules ou de
Comprimés et Dose à
Administrer
kg
Dose (mg)
3,5 à < 5
100
une gélule de 100 mg
5 à < 7,5
150
une gélule de 100 mg + une
gélule de 50 mg
7,5 à < 15
200
une gélule de 200 mg
15 à < 20
250
une gélule de 200 mg + une
gélule de 50 mg
20 à < 25
300
trois gélules de 100 mg
25 à < 32,5
350
trois gélules de 100 mg + une
gélule de 50 mg
32,5 à < 40
400
deux gélules de 200 mg
40
600
un comprimé de 600 mg OU trois
gélules de 200 mg
Chez les enfants qui ne sont pas capables d'avaler les gélules, le médecin peut recommander l'ouverture de la
gélule et le mélange de son contenu avec une faible quantité de nourriture (1-2 cuillères à café) (par exemple,
yaourt). Les gélules doivent être soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se
disperse pas dans l'air. Tenir la gélule avec la tête vers le haut et enlever la tête du corps de la gélule. Utiliser un
petit récipient pour le mélange. Donner le mélange à l'enfant dès que possible mais pas plus de 30 minutes après
avoir effectué le mélange. S'assurer que l'enfant mange tout le mélange de nourriture et du contenu de la gélule.
Ajouter une autre petite quantité de nourriture (environ 2 cuillères à café) dans le récipient vide utilisé pour le
mélange, et mélanger afin de s'assurer qu'il ne reste plus de médicament résiduel dans le récipient puis donner à
nouveau la quantité totale à manger à l'enfant. Pendant 2 heures, ne pas donner de nourriture supplémentaire à
l'enfant. Le médecin peut aussi recommander cette méthode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne
pouvant pas avaler les gélules.
Indication pour la méthode d'ouverture et de mélange du contenu de la gélule :
1 Évitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans l'heure qui suit l'allaitement ou un repas.
2
Lavez et séchez vos mains avant et après la préparation du mélange du contenu de la gélule.
3
Choisissez un aliment mou que l'enfant aime. Des exemples d'aliments mous sont la compote de
pommes, la gelée de raisin, le yaourt ou les préparations pour nourrissons. Dans une étude de palatabilité
chez les adultes, SUSTIVA mélangé avec de la gelée de raisin a obtenu le meilleur score d'appréciation.
4
Placez 1-2 cuillères à café de nourriture dans un petit récipient (illustration
a).
5
Les gélules de SUSTIVA doivent être ouvertes avec précaution au-dessus du récipient alimentaire,
tel que décrit dans les étapes 6-7,
de sorte que le contenu ne se renverse pas.
6
Avec vos mains sur le corps de la gélule, maintenir la gélule avec la tête de
la gélule vers le haut (voir illustration b).
7
Tirez doucement la tête de la gélule loin du corps de la gélule (illustration
c).
103
8
Saupoudrer le contenu de la gélule sur la nourriture (illustration d).
9
Si la dose quotidienne comporte plus d'une gélule, suivre les étapes 5-8 pour chaque gélule.
Ne pas ajouter plus de nourriture.
10
Mélanger le contenu de la gélule et la nourriture ensemble (illustration e).
Les étapes 11-14 doivent être réalisées dans les 30 minutes après le mélange :
11
Donnez le mélange alimentaire et le contenu de la gélule à l'enfant, en
s'assurant qu'il ou elle mange la totalité (illustration f).
12
Ajouter une autre petite quantité (environ 2 cuillères à café) de nourriture dans le récipient vide
(illustration a).
13
Remuer pour s'assurer qu'il n'y a pas de médicament résiduel restant dans le récipient (illustration e).
14
Veillez à ce que l'enfant ait mangé la totalité du mélange (illustration f).
15
Ne pas donner à l'enfant de nourriture complémentaire dans les 2 heures qui suivent.
Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de SUSTIVA, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre SUSTIVA
Essayez de ne pas oublier de prendre vos gélules.
En cas d'oubli, prenez la prochaine dose le plus rapidement
possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous
avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises, interrogez votre médecin ou votre
pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre SUSTIVA
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la
quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus
difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables, bien que tous les
patients n'y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de dire
quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par SUSTIVA ou par les autres médicaments que vous
prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et
du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre
le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
104
sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d'éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être graves.
Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du traitement par
SUSTIVA. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes traités par
SUSTIVA.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais diminuent
généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le système nerveux sont
apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher
et à jeun. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d'affecter leur humeur ou leur
capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces problèmes semblent arriver
plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux. Informez immédiatement votre
médecin de ces symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir, somnolence,
problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème multiforme,
syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par
une inflammation du foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
(hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité, d'exaltation ou
d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient reste momentanément sans
parole et sans mouvement)
-
sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)
-
éruption cutanée étendue avec démangeaison provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il y a eu
quelques cas de patients qui ne présentaient pas initialement de maladie hépatique.
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la clarté et la
sensibilité de la pensée
-
suicide
105
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver SUSTIVA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur le flacon et sur l'emballage extérieur
après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce
qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'embal age et autres informations
Ce que contient SUSTIVA
Chaque gélule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants de la poudre contenue dans la gélule sont : laurylsulfate sodique, lactose
monohydraté, stéarate de magnésium et carboxyméthylamidon sodique.
L'enveloppe de la gélule contient : gélatine, laurylsulfate sodique, dioxyde de titane (E171) et dioxyde de
silicium.
Les gélules sont imprimées avec des encres contenant de l'acide carminique de cochenille (E120), du
carmin d'indigo (E132), et du dioxyde de titane (E171).
Qu'est-ce que SUSTIVA et contenu de l'embal age extérieur
SUSTIVA 100 mg gélules est présenté en flacons de 30 gélules.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
Fabricant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italie
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Royaume-Uni
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Allemagne
106
local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium BVBA/SPRL
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak @merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44 82 40 00
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: +49 89 121 42-0
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Bristol-Myers Squibb, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 456 53 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
Portugal
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Tel: +351 21 4465700
clic@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +353 (0)1 483 3625
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
107
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67364 224
Tel: +44 (0800) 731 1736
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du
médicament: http://www.ema.europa.eu
108
SUSTIVA 200 mg, gélules
éfavirenz
Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient
des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
3.
Comment prendre SUSTIVA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver SUSTIVA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
SUSTIVA, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C'est un
médicament antirétroviral qui agit contre
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) en réduisant la quantité de virus présente dans
le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5kg.
Votre médecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous êtes infecté(e) par le VIH.
Pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, SUSTIVA réduit la quantité de virus présente
dans le sang. Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Ne prenez jamais SUSTIVA
si vous êtes al ergique à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d'une maladie cardiaque, telle que des changements de votre rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort soudainement
des suites d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d'electrolytes dans le sang tels que
potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et SUSTIVA):
-
astémizole ou terfénadine (utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et
méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam (utilisés pour vous aider à dormir)
109
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine (utilisé pour traiter certains troubles
mentaux)
-
elbasvir ou grazoprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
-
mil epertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques
triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone (utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de ces
médicaments en association avec SUSTIVA risque d'engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher SUSTIVA d'agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre SUSTIVA.
SUSTIVA doit être pris avec d'autres médicaments agissant contre le virus VIH. Si vous avez
commencé un traitement à base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel n'était pas en mesure de
prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que vous n'avez jamais
pris auparavant.
Vous pouvez toujours transmettre le VIH même en prenant ce médicament, bien que le risque soit
réduit par un traitement antirétroviral efficace. Parlez avec votre médecin des précautions nécessaires
pour éviter d'infecter d'autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre médecin.
Veuil ez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de toxicomanie ou
d'abus d'alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous sentez déprimé(e), si vous
avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges (voir rubrique 4, Quels sont les
effets indésirables éventuels).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d'épilepsie), ou si vous êtes traité(e)
par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si vous prenez l'un
de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la concentration du médicament
anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci n'est pas affectée par la prise de
SUSTIVA. Votre médecin pourra aussi vous prescrire un anticonvulsivant différent.
-
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux
présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre
médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre
foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d'une maladie sévère du
foie, ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2, Ne prenez jamais SUSTIVA).
-
si vous êtes atteint d'un trouble cardiaque, tel qu'une anomalie de l'activité électrique du coeur
appelée al ongement de l'interval e QT.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à se
concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au cours des deux
premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux à quatre premières
semaines de traitement.
-
des signes d'éruptions cutanées. Si vous constatez des signes d'éruptions cutanées sévères avec
des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre SUSTIVA et contactez immédiatement votre
110
présenter un risque plus important d'avoir une éruption cutanée avec SUSTIVA.
-
tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une infection par le
VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection opportuniste, les signes et symptômes
inflammatoires provenant d'infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes
évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection, veuillez en informer immédiatement votre
médecin.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque
le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir
après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs
mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre
symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds
puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en
informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux
peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation
de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette
maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier
de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un de
ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Enfants et adolescents
SUSTIVA n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 3,5 kg car il n'a
pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et SUSTIVA
Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains médicaments. La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe « Ne prenez jamais SUSTIVA », au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
SUSTIVA
peut interagir avec d'autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que des
extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités de SUSTIVA ou d'autres médicaments dans votre sang peuvent
être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les effets indésirables.
Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines.
Il est important
d'indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien
si vous prenez actuellement l'un des médicaments
suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir associé au
ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra envisager de vous donner
un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne doit pas
être pris avec SUSTIVA à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il contient de
l'éfavirenz, le même principe actif que SUSTIVA.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C : bocéprévir, télaprévir,
elbasvir/grazoprévir, siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et les infections
liées au SIDA du type Mycobacterium avium : clarithromycine, rifabutine, rifampicine. Votre médecin
pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique. De plus, votre médecin
pourra envisager de vous prescrire une dose supplémentaire de SUSTIVA.
111
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
-
voriconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration de voriconazoledans votre sang et le
voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang. Si vous prenez ces
deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la dose d'éfavirenz
doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre médecin.
-
itraconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration d'itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'artémether/luméfantrine
dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil dans
votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. SUSTIVA
peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant dans
votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de SUSTIVA. Votre médecin pourra
envisager de vous prescrire un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) : atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA
peut réduire la quantité de statines dans votre sang. Votre médecin
vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose de votre statine, si besoin.
La méthadone, un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin pourrait
vous recommander un traitement alternatif.
Le métamizole, un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
La sertraline, un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être changer
votre dose de sertraline.
Le bupropion (un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) : votre
médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des médicaments
généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes cardiaques) : lorsque
vous commencez votre traitement par SUSTIVA, votre médecin devra peut-être changer votre dose
d'inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus (médicaments utilisés pour la
prévention du rejet des greffes d'organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de prendre
SUSTIVA, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques d'immunosuppresseur
et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive par
injection (par exemple, Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) : vous devez
également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse etAllaitement).
SUSTIVA peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux moins efficaces. Des grossesses ont été
rapportées chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif; cependant il n'a pas
été démontré que le traitement par SUSTIVA a été la cause de l'échec de la contraception.
La warfarine ou acénocoumarol (médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang), votre
médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de Ginkgo biloba (une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque :
- Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que flécaïnide ou métropolol.
- Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine, amitriptyline ou clomipramine.
- Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
112
La prise de SUSTIVA à jeun peut diminuer les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité quand
vous prenez SUSTIVA.
Grossesse et al aitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA, ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse
pour s'assurer que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par SUSTIVA, vous devez utiliser une méthode de
contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d'autres méthodes contraceptives, dont
les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple : implants, injections).
L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. C'est pourquoi vous
devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre SUSTIVA.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être. Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement
est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout
médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés de femmes
traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du
ténofovir pendant la grossesse. Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimé d'association contenant de
l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre médecin peut vous prescrire des
analyses sanguines régulières et d'autres examens diagnostiques pour surveiller le développement de votre
enfant.
Vous ne devez pas al aiter votre bébé si vous prenez SUSTIVA.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
SUSTIVA
contient de l'éfavirenz et
peut provoquer des vertiges, des
difficultés de concentration et une
somnolence. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils ou machines.
SUSTIVA contient
du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg.
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d'une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter avant de
prendre ce médicament.
3.
Comment prendre SUSTIVA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin vous informera de
la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de SUSTIVA peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d'autres médicaments (Voir
Autres médicaments et SUSTIVA).
SUSTIVA doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre SUSTIVA à jeun, de préférence
au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges, somnolence) moins
gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Il est recommandé d'avaler la gélule en entier avec de l'eau.
SUSTIVA doit être pris tous les jours.
SUSTIVA ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. SUSTIVA doit toujours être
associé à d'autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
SUSTIVA 200 mg, gélules, peut être pris par les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et
pesant au moins 3,5 kg qui sont capables d'avaler les gélules. Ouvrir la gélule et prendre le contenu avec
une petite quantité de nourriture peut être envisagé chez les enfants qui ne peuvent pas avaler une gélule.
Pour les enfants et les adolescents la dose est calculée sur le poids corporel et doit être administrée en une
seule prise quotidienne, comme suit :
113
Poids corporel
SUSTIVA
Nombre de Gélules ou de
Comprimés et Dose à
Administrer
kg
Dose (mg)
3,5 à < 5
100
une gélule de 100 mg
5 à < 7,5
150
une gélule de 100 mg + une
gélule de 50 mg
7,5 à < 15
200
une gélule de 200 mg
15 à < 20
250
une gélule de 200 mg + une
gélule de 50 mg
20 à < 25
300
trois gélules de 100 mg
25 à < 32,5
350
trois gélules de 100 mg + une
gélule de 50 mg
32,5 à < 40
400
deux gélules de 200 mg
40
600
un comprimé de 600 mg OU trois
gélules de 200 mg
Chez les enfants qui ne sont pas capables d'avaler les gélules, le médecin peut recommander l'ouverture de la
gélule et le mélange de son contenu avec une faible quantité de nourriture (1-2 cuillères à café) (par exemple,
yaourt). Les gélules doivent être soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se
disperse pas dans l'air. Tenir la gélule avec la tête vers le haut et enlever la tête du corps de la gélule. Utiliser un
petit récipient pour le mélange. Donner le mélange à l'enfant dès que possible mais pas plus de 30 minutes après
avoir effectué le mélange. S'assurer que l'enfant mange tout le mélange de nourriture et du contenu de la gélule.
Ajouter une autre petite quantité de nourriture (environ 2 cuillères à café) dans le récipient vide utilisé pour le
mélange, et mélanger afin de s'assurer qu'il ne reste plus de médicament résiduel dans le récipient puis donner à
nouveau la quantité totale à manger à l'enfant. Pendant 2 heures, ne pas donner de nourriture supplémentaire à
l'enfant. Le médecin peut aussi recommander cette méthode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne
pouvant pas avaler les gélules.
Indication pour la méthode d'ouverture et de mélange du contenu de la gélule :
1 Évitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans l'heure qui suit l'allaitement ou un repas.
2
Lavez et séchez vos mains avant et après la préparation du mélange du contenu de la gélule.
3
Choisissez un aliment mou que l'enfant aime. Des exemples d'aliments mous sont la compote de
pommes, la gelée de raisin, le yaourt ou les préparations pour nourrissons. Dans une étude de palatabilité
chez les adultes, SUSTIVA mélangé avec de la gelée de raisin a obtenu le meilleur score d'appréciation.
4
Placez 1-2 cuillères à café de nourriture dans un petit récipient (illustration
a).
5
Les gélules de SUSTIVA doivent être ouvertes avec précaution au-dessus du récipient alimentaire,
tel que décrit dans les étapes 6-7,
de sorte que le contenu ne se renverse pas.
6
Avec vos mains sur le corps de la gélule, maintenir la gélule avec la tête de
la gélule vers le haut (voir illustration b).
7
Tirez doucement la tête de la gélule loin du corps de la gélule (illustration
c).
114
8
Saupoudrer le contenu de la gélule sur la nourriture (illustration d).
9
Si la dose quotidienne comporte plus d'une gélule, suivre les étapes 5-8 pour chaque gélule.
Ne pas ajouter plus de nourriture.
10
Mélanger le contenu de la gélule et la nourriture ensemble (illustration e).
Les étapes 11-14 doivent être réalisées dans les 30 minutes après le mélange :
11
Donnez le mélange alimentaire et le contenu de la gélule à l'enfant, en
s'assurant qu'il ou elle mange la totalité (illustration f).
12
Ajouter une autre petite quantité (environ 2 cuillères à café) de nourriture dans le récipient vide
(illustration a).
13
Remuer pour s'assurer qu'il n'y a pas de médicament résiduel restant dans le récipient (illustration e).
14
Veillez à ce que l'enfant ait mangé la totalité du mélange (illustration f).
15
Ne pas donner à l'enfant de nourriture complémentaire dans les 2 heures qui suivent.
Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de SUSTIVA, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre SUSTIVA
Essayez de ne pas oublier de prendre vos gélules.
En cas d'oubli, prenez la prochaine dose le plus rapidement
possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous
avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises, interrogez votre médecin ou votre
pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre SUSTIVA
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la
quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus
difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables, bien que tous les
patients n'y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de dire
quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par SUSTIVA ou par les autres médicaments que vous
prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et
du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre
le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
115
sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d'éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être graves.
Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du traitement par
SUSTIVA. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes traités par
SUSTIVA.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais diminuent
généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le système nerveux sont
apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher
et à jeun. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d'affecter leur humeur ou leur
capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces problèmes semblent arriver
plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux. Informez immédiatement votre
médecin de ces symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir, somnolence,
problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème multiforme,
syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par
une inflammation du foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
(hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité, d'exaltation ou
d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient reste momentanément sans
parole et sans mouvement)
-
sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)
-
éruption cutanée étendue avec démangeaison provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il y a eu
quelques cas de patients qui ne présentaient pas initialement de maladie hépatique.
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la clarté et la
sensibilité de la pensée
-
suicide
116
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver SUSTIVA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur le flacon ou la plaquette
thermoformée et sur l'emballage extérieur après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce
qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'embal age et autres informations
Ce que contient SUSTIVA
Chaque gélule de SUSTIVA contient 200 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants de la poudre contenue dans la gélule sont : laurylsulfate sodique, lactose
monohydraté, stéarate de magnésium et carboxyméthylamidon sodique.
L'enveloppe de la gélule contient : gélatine, laurylsulfate sodique, oxyde de fer jaune (E172) et dioxyde de
silicium.
Les gélules sont imprimées avec des encres contenant de l'acide carminique de cochenille (E120), du
carmin d'indigo (E132), et du dioxyde de titane (E171).
Qu'est-ce que SUSTIVA et contenu de l'embal age extérieur
SUSTIVA 200 mg gélules est présenté en flacons de 90 gélules et dans des présentations de 42 x 1 gélules en
plaquettes thermoformées d'aluminium/PVC pour délivrance à l'unité. Toutes les présentations peuvent ne pas
être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
Fabricant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italie
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Royaume-Uni
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Allemagne
117
local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium BVBA/SPRL
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak @merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44 82 40 00
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: +49 89 121 42-0
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Bristol-Myers Squibb, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 456 53 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
Portugal
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Tel: +351 21 4465700
clic@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +353 (0)1 483 3625
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
118
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67364 224
Tel: +44 (0800) 731 1736
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du
médicament: http://www.ema.europa.eu
119
SUSTIVA 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient
des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
3.
Comment prendre SUSTIVA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver SUSTIVA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utilisé
SUSTIVA, qui contient la substance active éfavirenz, est un médicament antirétroviral de la classe des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C'est un
médicament antirétroviral qui agit
contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) en réduisant la quantité de virus
présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant
au moins 3,5 kg.
Votre médecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous êtes infecté par le VIH.
SUSTIVA pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux réduit la quantité de virus présente dans
le sang. Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SUSTIVA
Ne prenez jamais SUSTIVA
si vous êtes al ergique à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d'une maladie cardiaque, telle que des changements de votre rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort soudainement
des suites d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d'electrolytes dans le sang tels que
potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et SUSTIVA):
-
l'astémizole,
ou terfénadine, (utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et
méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face
-
midazolam ou triazolam (utilisés pour vous aider à dormir)
120
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine (utilisé pour traiter certains troubles
mentaux)
-
elbasvir ou grazoprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
-
mil epertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques
triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone (utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de ces
médicaments en association avec SUSTIVA risque d'engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher SUSTIVA d'agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre SUSTIVA.
SUSTIVA doit être pris avec d'autres médicaments agissant contre le virus VIH. Si vous avez
commencé un traitement à base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel n'était pas en mesure de
prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que vous n'avez jamais
pris auparavant.
Vous pouvez toujours transmettre le VIH même en prenant ce médicament, bien que le risque soit
réduit par un traitement antirétroviral efficace. Parlez avec votre médecin des précautions nécessaires pour
éviter d'infecter d'autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH, et vous
pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par SUSTIVA, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre médecin.
Veuil ez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de toxicomanie ou
d'abus d'alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous sentez déprimé(e), si vous
avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges (voir rubrique 4, Quels sont les
effets indésirables éventuels).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d'épilepsie), ou si vous êtes traité(e)
par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si vous prenez l'un
de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la concentration du médicament
anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci n'est pas affectée par prise de
SUSTIVA. Votre médecin pourra aussi vous prescrire un anticonvulsivant différent.
-
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique active. Les
patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent
un risque plus élévé de problèmes hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre médecin
pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il
peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d'une maladie sévère du foie, ne
prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2, Ne prenez jamais SUSTIVA).
-
si vous êtes atteint d'un trouble cardiaque, tel qu'une anomalie de l'activité électrique du coeur
appelée al ongement de l'interval e QT.
Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à se
concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au cours des deux
premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux à quatre premières
semaines de traitement.
-
des signes d'éruptions cutanées. Si vous constatez des signes d'éruptions cutanées sévères avec
des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre SUSTIVA et contactez immédiatement votre
121
présenter un risque plus important d'avoir une éruption cutanée avec SUSTIVA
-
tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une infection par le
VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection opportuniste, les signes et symptômes
inflammatoires provenant d'infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes
évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection, veuillez en informer immédiatement votre
médecin.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque
le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir
après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs
mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre
symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds
puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en
informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux
peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation
de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette
maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier
de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un de
ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Enfants et adolescents
SUSTIVA n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 3,5 kg car il n'a
pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et SUSTIVA
Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains médicaments. La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe « Ne prenez jamais SUSTIVA », au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
SUSTIVA peut interagir avec d'autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que des
extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités de SUSTIVA ou d'autres médicaments dans votre sang peuvent
être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les effets indésirables.
Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines.
Il est important
d'indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez actuellement l'un des médicaments
suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir associé
au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourrra envisager de vous
donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne doit pas
être pris avec SUSTIVA à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il contient de
l'éfavirenz, le même principe actif que SUSTIVA.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C : bocéprévir, télaprévir,
elbasvir/grazoprévir, siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,
glecaprevir/pibrentasvir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et les infections
liées au SIDA du type Mycobacterium avium : clarithromycine, rifabutine, rifampicine. Votre médecin
pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique. De plus, votre médecin
pourra envisager de vous prescrire une dose supplémentaire de SUSTIVA.
122
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
-
voriconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang et le
voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang. Si vous prenez ces
deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la dose d'éfavirenz
doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre médecin.
-
itraconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration d'itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. SUSTIVA
peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'artémether/luméfantrine
dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : SUSTIVA peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil dans
votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. SUSTIVA
peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant dans
votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de SUSTIVA. Votre médecin pourra
envisager de vous prescrire un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) : atorvastatine,
pravastatine, simvastatine. SUSTIVA
peut réduire la quantité de statines dans votre sang. Votre médecin
vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose de votre statine, si besoin.
La méthadone (un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés) : votre médecin pourrait
vous recommander un traitement alternatif.
Le métamizole, un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
La sertraline (un médicament utilisé pour traiter la dépression) : votre médecin devra peut-être changer
votre dose de sertraline.
Le bupropion (un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) : votre
médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des médicaments
généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes cardiaques) : lorsque
vous commencez votre traitement par SUSTIVA, votre médecin devra peut-être changer votre dose
d'inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus (médicaments utilisés pour la
prévention du rejet des greffes d'organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de prendre
SUSTIVA, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques d'immunosuppreseur
et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive par
injection (par exemple, Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) : vous devez
également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse et Allaitement).
SUSTIVA peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux moins efficaces. Des grossesses ont été
rapportées chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif; cependant il n'a pas
été démontré que le traitement par SUSTIVA a été la cause de l'échec de la contraception.
La warfarine ou acénocoumarol (médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang), votre
médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de Ginkgo biloba (une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque :
- Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que flécaïnide ou métropolol.
- Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine, amitriptyline ou clomipramine.
- Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
123
La prise de SUSTIVA à jeun peut diminuer les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité quand
vous prenez SUSTIVA.
Grossesse et al aitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA, ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse
pour s'assurer que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par SUSTIVA, vous devez utiliser une méthode de
contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d'autres méthodes contraceptives, dont
les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple : implants, injections).
L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. C'est pourquoi vous
devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre SUSTIVA.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être. Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement
est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout
médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés de femmes
traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du
ténofovir, pendant la grossesse. Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimé d'association contenant de
l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre médecin peut vous prescrire des
analyses sanguines régulières et d'autres examens diagnostiques pour surveiller le développement de votre
enfant.
Vous ne devez pas al aiter votre bébé si vous prenez SUSTIVA.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
SUSTIVA contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et une
somnolence. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils ou machines.
SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg.
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d'une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter avant de
prendre ce médicament.
3.
Comment prendre SUSTIVA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin vous informera de
la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de SUSTIVA peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d'autres médicaments ( voir
Autres médicaments et SUSTIVA).
SUSTIVA doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre SUSTIVA à jeun, de préférence
au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges, somnolence) moins
gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Il est recommandé d'avaler le comprimé en entier avec de l'eau.
SUSTIVA doit être pris tous les jours.
SUSTIVA ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. SUSTIVA doit toujours être pris
en association avec d'autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
SUSTIVA comprimés pélliculés n'est pas adapté pour les enfants pesant moins de 40 kg.
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 600 mg par jour.
124
Si vous avez pris trop de SUSTIVA, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre SUSTIVA
Essayez de ne pas oublier de prendre vos comprimés.
En cas d'oubli, prenez la prochaine dose le plus
rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de
prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises, interrogez votre médecin
ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre SUSTIVA
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la
quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus
difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables, bien que tous
les patients n'y soient pas sujets.
Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de dire quels sont les effets indésirables
qui sont provoqués par SUSTIVA ou par les autres médicaments que vous prenez en même temps ou par la
maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et
du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre
le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec SUSTIVA associé à d'autres médicaments anti-VIH
sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d'éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être graves.
Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du traitement par
SUSTIVA. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes traités par
SUSTIVA.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais diminuent
généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le système
nerveux sont apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher
et à jeun. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d'affecter leur humeur ou leur
capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces problèmes semblent arriver
plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux. Informez immédiatement votre
médecin de ces symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir, somnolence,
problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
125
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème multiforme,
syndrome de Stevens-Johnson)
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par
une inflammation du foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
(hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité, d'exaltation ou
d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient reste momentanément sans
parole et sans mouvement)
-
sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)
-
éruption cutanée avec démangeaisons provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il y a eu
quelques cas de patients qui ne présentaient pas de maladie hépatique.
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la clarté et la
sensibilité de la pensée
-
suicide
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver SUSTIVA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur le flacon ou la plaquette
thermoformée et sur l'emballage extérieur après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce
qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'embal age et autres informations
Ce que contient SUSTIVA
Chaque comprimé pelliculé de SUSTIVA contient 600 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants du comprimé nu sont : croscarmellose de sodium, cellulose microcristalline,
laurylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté et stéarate de magnésium.
Le pelliculage contient comme excipients : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol
400, oxyde de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
126
Les comprimés sont imprimés avec des encres contenant de l'hypromellose (E464), du propylène glycol,
de l'acide carminique de cochenille (E120), du carmin d'indigo (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Qu'est-ce que SUSTIVA et contenu de l'embal age extérieur
Les comprimés pelliculés SUSTIVA 600 mg sont présentés en flacons de 30 comprimés.
Les comprimés pelliculés SUSTIVA 600 mg sont également présentés en boîtes contenant 30 x 1 ou multi boîtes
de 90 (3 x 30 x 1) comprimés sous plaquettes thermoformées d'aluminium/PVC pour délivrance à l'unité. Toutes
les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15
D15 T867
Irlande
Fabricant
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italie
Aesica Queenborough Limited
North Road, Queenborough
Kent, ME11 5EL
Royaume-Uni
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim,
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim,
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant
local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium BVBA/SPRL
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
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MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
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hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
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Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
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Deutschland
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Merck Sharp & Dohme BV
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127
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MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
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Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
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Tel.: +421 2 58282010
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talia
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
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Sverige
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Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
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Latvija
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Tel: +44 (0800) 731 1736
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du
médicament : http://www.ema.europa.eu
128
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES
DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
129
Compte tenu du rapport d'évaluation du PRAC sur les PSUR concernant l'éfavirenz, les conclusions
scientifiques du CHMP sont les suivantes :
En ce qui concerne l'interaction médicament/médicament avec l'implant d'étonogestrel, le PRAC a
noté que les données disponibles sont issues de 16 rapports de cas et des articles publiés dans la
littérature par Vieira et al., 2014 et Chappel et al., 2017. En se fondant sur ces nouvelles données, le
PRAC considère que l'affirmation selon laquelle l'interaction entre l'étonogestrel et l'éfavirenz n'a
pas été étudiée n'est plus valide et que cette affirmation doit être supprimée du RCP de tous les
produits contenant de l'éfavirenz.
Au vu des données présentées dans le PSUR révisé, le rapport bénéfice-risque global de l'éfavirenz
est, par conséquent, considéré comme inchangé dans les indications autorisées, à condition que les
termes de l'autorisation de mise sur le marché soient modifiés comme il se doit.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à l'éfavirenz, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant de l'éfavirenz demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient
modifiés.
130
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS